特許 5893155 ＣＲＴＨ２受容体拮抗薬としての窒素含有縮合環式化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5893155

(24)【登録日】2016年3月4日

(45)【発行日】2016年3月23日

(54)【発明の名称】ＣＲＴＨ２受容体拮抗薬としての窒素含有縮合環式化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 209/18 20060101AFI20160310BHJP

   C07D 231/56 20060101ALI20160310BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20160310BHJP

   A61K 31/405 20060101ALI20160310BHJP

   A61K 31/416 20060101ALI20160310BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20160310BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20160310BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20160310BHJP

   A61P 11/02 20060101ALI20160310BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20160310BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20160310BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20160310BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20160310BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20160310BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20160310BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20160310BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20160310BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20160310BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20160310BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20160310BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20160310BHJP

   A61K 9/06 20060101ALI20160310BHJP

   A61K 9/12 20060101ALI20160310BHJP

【ＦＩ】

   C07D209/18CSP

   C07D231/56 B

   C07D231/56 A

   C07D471/04 106C

   A61K31/405

   A61K31/416

   A61K31/4439

   A61K45/00

   A61P11/06

   A61P11/02

   A61P37/08

   A61P29/00

   A61P17/00

   A61P27/02

   A61P35/02

   A61P31/04

   A61P7/00

   A61P17/06

   A61P1/04

   A61P11/00

   A61P19/02

   A61P43/00 111

   A61K9/06

   A61K9/12

【請求項の数】7

【全頁数】53

(21)【出願番号】特願2014-541525(P2014-541525)

(86)(22)【出願日】2012年11月16日

(65)【公表番号】特表2014-533662(P2014-533662A)

(43)【公表日】2014年12月15日

(86)【国際出願番号】CN2012084756

(87)【国際公開番号】WO2013071880

(87)【国際公開日】20130523

【審査請求日】2014年7月16日

(31)【優先権主張番号】201110364581.3

(32)【優先日】2011年11月17日

(33)【優先権主張国】CN

(31)【優先権主張番号】201210319955.4

(32)【優先日】2012年9月3日

(33)【優先権主張国】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】514123451

【氏名又は名称】山▲東▼亨利医▲薬▼科技有限▲責▼任公司

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100064908

【弁理士】

【氏名又は名称】志賀 正武

(74)【代理人】

【識別番号】100089037

【弁理士】

【氏名又は名称】渡邊 隆

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(72)【発明者】

【氏名】▲張▼ ▲艷▼

(72)【発明者】

【氏名】▲張▼ 敏

(72)【発明者】

【氏名】▲羅▼ 浩▲賢▼

【審査官】 早乙女 智美

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１１−５０６４１５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００９／０９０４１４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１１／０９２１４０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１０−５４０５２０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１０／０７４２４４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００８−５３２９９０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 STN International，1H-Indole-1-acetamide, 3-[[4-[(cyclopentylcarbonyl)amino]-1-piperidinyl]methyl]-N-(1-methylethyl)-，File REGISTRY [online]，2011年4月29日掲載，[平成27年3月30日検索]，CAS Registry No. 1287448-23-0

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ３１

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式(I)で示される化合物、その薬学的に許容される塩、及びその立体異性体。

【化1】

前記一般式(I)中、X¹、X²、X³、X⁴はそれぞれ独立してNまたはC(R¹)であり、X⁵はNまたはC(R²)であり；
R¹は水素、フッ素、塩素またはC_1-4アルキルであり；
R²は水素、C_1-4アルキルまたはC_3-6シクロアルキルであり；

【化2】

はそれぞれ独立して−N−または−C＝であり、且つ

【化3】

のうちの一方は―N―である；
L¹は-CH₂-であり；
Wは-C(O)OHであり；
L²は-CH₂-であり；
Xはフェニルであり、Xは任意に1または2個の置換基に置換されても良い；ここの置換基は、それぞれ独立して、フッ素、塩素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルから選ばれ；
X-L³-YはX-N(R^5a)-C(O)-Yであり、R^5aは水素またはメチルであり；
Yはフェニルまたはナフチルであり、Yは任意に1、2または3個の置換基に置換されても良い；ここの置換基は、それぞれ独立してフッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチルまたはトリフルオロメチルから選ばれる。

【請求項2】

前記一般式(I)中、X¹、X²、X³はそれぞれ独立してC(R¹)であり、X⁴はNまたはC(R¹)であり、X⁵はNまたはC(R²)であり；
R¹は水素またはフッ素であり；
R²は水素またはC_1-4アルキルであり；

【化4】

はそれぞれ独立して−N−または−C＝であり、且つ

【化5】

のうちの一方は―N―である；
L¹は-CH₂-であり；
Wは-C(O)OHであり；
L²は-CH₂-であり；
Xはフェニルであり；
X-L³-YはX-N(R^5a)-C(O)-Yであり、R^5aは水素またはメチルであり；
Yはフェニルまたはナフチルであり、Yは任意に1または2個の置換基に置換されても良い；ここの置換基は、それぞれ独立して、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチルまたはトリフルオロメチルから選ばれる、
請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及びその立体異性体。

【請求項3】

下記化合物群より選ばれる請求項1または2に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及びその立体異性体。

【化6】

【請求項4】

請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及びその立体異性体と、一種または多種の薬物キャリアとを含有する薬物製剤。

【請求項5】

経口剤、注射剤、吸入剤、鼻用製剤、経皮吸収製剤、直腸投与製剤、軟膏剤またはゲル剤である、請求項4に記載の薬物製剤。

【請求項6】

喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、Churg-Strauss症候群、副鼻腔炎、好塩基性白血病、慢性風疹、好塩基性白血球増加症、乾癬、湿疹、炎症性腸疾患、潰瘍性結腸炎、クローン病、関節炎または慢性閉塞性肺疾患からなる群から選ばれる、CRTH2活性関連の疾病への治療用及び／または予防用薬物の作製のための、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及びその立体異性体の使用。

【請求項7】

請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及びその立体異性体と、
TNF-α阻害剤、COX-1/COX-2阻害剤、COX-2阻害剤、糖質コルチコイド、インターロイキン失活抗体、ケモカインレセプター調節剤、ヒスタミンH1受容体拮抗剤／抗ヒスタミン剤、ロイコトリエン拮抗剤、LTD4拮抗剤、VLA-4拮抗剤、副腎皮質ホルモン、副腎皮質ステロイド、β2-アゴニスト、テオフィリン、ロイコトリエン生物合成阻害剤、ホスホジエステラーゼIV型阻害剤、オピオイド鎮痛薬、抗凝血剤、β-遮断剤、β-アドレナリンアゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤またはHMG-CoA還元酵素阻害剤からなる群から選ばれる、治療活性物質の一種または多種と、
を含有する薬物組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は医薬技術分野に属し、CRTH2受容体拮抗薬としての窒素含有縮合環式化合物、その薬学的に許容される塩及びその立体異性体の製造方法；前記化合物を含む薬物製剤及び薬物組成物；並びに、CRTH2活性関連の疾病の治療用及び／または予防用薬物の作製のための、前記化合物、その薬学的に許容される塩及びその立体異性体の使用に関する。

【背景技術】

【0002】

CRTH2受容体はGタンパク質共役の化学誘導性受容体であり、Th2細胞、好酸球で発現される。喘息、アレルギー性鼻炎、遺伝性アレルギー性皮膚炎及びアレルギー性結膜炎等のアレルギー性疾病においては、Th2の分極が観察された。Th2細胞はTh2タイプのサイトカイン（例えばIL-4、IL-5及びIL-3）の産生を介してアレルギー性疾病をコントロールする。アレルギー性疾病においては、これらのTh2タイプのサイトカインは直接または間接的に、例えば、好酸球と好塩基球などの応答細胞の遊走、活性化、触発及び生存延長等を誘導する。

【0003】

PGD₂(プロスタグランジンD₂)は、CRTH2のリガンドであり、アレルギー性疾病においては、肥満細胞及びその他の標的細胞より産生される。人細胞では、PGD₂がCRTH2を介してTh2細胞、好酸球及び好塩基球の遊走及び活性化を誘導する。従って、CRTH2とPGD₂の結合を抑制する拮抗薬が、喘息、アレルギー性鼻炎、遺伝性アレルギー性皮膚炎及びアレルギー性結膜炎等のようなアレルギー性疾病の治療に有用であると考えられる。

【0004】

また、数々のエビデンスにより、好酸球が副鼻腔炎とChurg-Strauss症候群に関与することが証明された。これらの患者の組織では、肥満細胞と好酸球の同時発現が観察された。このことから肥満細胞より産生されたPGD₂が好酸球の集合を誘導すると考えられる。従って、CRTH2受容体拮抗薬はChurg-Strauss症候群や副鼻腔炎等の好酸球関連疾病の治療にも有用であると考えられる。また、CRTH2受容体が好塩基球で高いレベルで発現されるため、CRTH2受容体拮抗薬が好塩基球性白血病、慢性風疹及び好塩基球増加症等のようなCRTH2受容体関連する疾病の治療にも有用であると考えられる。

【0005】

ラマトロバン（Ramatroban）はトロンボキサンA2受容体の拮抗薬として市販され、強い血小板活性化作用を有するが、CRTH2受容体に対する拮抗作用が弱く、選択性が悪い。主な副作用として、紫斑、PT・APTT延長、皮下出血等がある。

【0006】

【化1】

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

現状として、有効的なCRTH2受容体拮抗薬が不足しているため、高い選択性及び高い活性を有する、理化学性質が最適化され、創薬性が向上された、新規構造を持つ化合物の開発が必要とされている。

【0008】

本発明は、CRTH2受容体拮抗薬としての窒素含有縮合環式化合物を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0009】

このような目的を達成するための手段として、以下の通りである。即ち、
一般式（I）で示される化合物、その薬学的に許容される塩及びその立体異性体である。

【0010】

【化2】

ここで、X¹、X²、X³、X⁴それぞれ独立して、NまたはC(R¹)であり、X⁵はNまたはC(R²)であり；
R¹は水素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、ハロゲン、C_1-6アルキル、ハロゲン化C_1-6アルキル、C_3-8シクロアルキル、C_1-6アルコキシ、ハロゲン化C_1-6アルコキシ、C_3-8シクロアルキルC_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_5-8シクロアルケニル、C_2-6アルキニル、C_1-6アルキルチオ、C_1-6アルキルアミノ、ジ(C_1-6アルキル)アミノ、C_1-6アルキルカルボニル、C_1-6アルキルカルバモイル、ホルムアミド基、C_1-6アルキルアミド基、C_1-6アルキルスルホニル、C_1-6アルキルアミノスルホニル、C_1-6アルキルスルホニルアミノ、ジ(C_1-6アルキル)カルバモイル、ジ(C_1-6アルキル)アミノスルホニル、C_1-6アルコキシカルボニルまたはC_1-6アルキルカルボニルオキシであり；
R²は水素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、ハロゲン、C_1-6アルキル、ハロゲン化C_1-6アルキル、C_3-8シクロアルキル、C_1-6アルコキシ、ハロゲン化C_1-6アルコキシ、C_3-8シクロアルキルC_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_3-8シクロアルキルC_2-6アルケニル、C_5-8シクロアルケニル、C_5-8シクロアルケニルC_1-6アルキル、C_2-6アルキニル、C_1-6アルキルチオ、フェニル、フェニルC_1-6アルキル、ナフチル、C_3-8ヘテロシクロアルキル、C_3-8ヘテロシクロアルキルC_1-6アルキル、C_1-6アルキルアミノ、ジ(C_1-6アルキル)アミノ、C_1-6アルキルカルボニル、C_1-6アルキルカルバモイル、ホルムアミド基、C_1-6アルキルアミド基、C_1-6アルキルスルホニル、C_1-6アルキルアミノスルホニル、C_1-6アルキルスルホニルアミノ、ジ(C_1-6アルキル)カルバモイル、ジ(C_1-6アルキル)アミノスルホニル、C_1-6アルコキシカルボニルまたはC_1-6アルキルカルボニルオキシであり；

【化3】

はそれぞれ独立して−N−または−C＝であり、且つ

【化4】

は同時に―N―であることはない；
L¹は-(C(R^1aR^1b))_p-であり、pは1、2、3、4、5または6であり；

【化5】

が−C＝である場合、R^1aとR^1bはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C_1-6アルキル、ハロゲン化C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、ハロゲン化C_1-6アルコキシまたはC_3-8シクロアルキルであり；ここで、R^1aとR^1bがそれらに結合しているC原子と、C_3-8シクロアルキルまたはO、NまたはS原子の中の少なくとも1つを含むC_3-8ヘテロシクロアルキルを形成しても良い；上記のC_3-8シクロアルキル及びC_3-8ヘテロシクロアルキルは任意に1、2、3、4、5、または6個の置換基に置換されても良い；ここの置換基は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、C_1-6アルキル、ハロゲン化C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシまたはハロゲン化C_1-6アルコキシから選ばれ；

【化6】

が−N−である場合、R^1aとR^1bはそれぞれ独立して水素、C_1-6アルキル、ハロゲン化C_1-6アルキルまたはC_3-8シクロアルキルであり；ここで、R^1aとR^1bがそれらに結合しているC原子と、C_3-8シクロアルキルまたはO、NまたはS原子の中の少なくとも1つを含むC_3-8ヘテロシクロアルキルを形成しても良い；上記のC_3-8シクロアルキル及びC_3-8ヘテロシクロアルキルは任意に1、2、3、4、5または6個の置換基に置換されても良い；ここの置換基は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、C_1-6アルキル、ハロゲン化C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシまたはハロゲン化C_1-6アルコキシから選ばれ；
WはR^2aOC(O)-、(R^2a)₂NC(O)-、R^2aC(O)NHC(O)-、テトラゾリルまたはR^2aS(O)₂NHC(O)-であり；
R^2aは水素、C_1-6アルキル、ハロゲン化C_1-6アルキル、C_3-8シクロアルキル、C_3-8ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはトリルであり；
L²は-(C(R^3aR^3b))_p-であり、pは1、2、3、4、5または6であり；

【化7】

が−C＝である場合、R^3aとR^3bはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C_1-6アルキル、ハロゲン化C_1-6アルキルまたはC_3-8シクロアルキルであり；ここで、R^3aとR^3bがそれらに結合しているC原子と、C_3-8シクロアルキルまたはO、NまたはS原子の中の少なくとも1つを含むC_3-8ヘテロシクロアルキルを形成しても良い；上記のC_3-8シクロアルキル及びC_3-8ヘテロシクロアルキルは任意に1、2、3、4、5または6個の置換基に置換されても良い；ここの置換基は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、C_1-6アルキル、ハロゲン化C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、ハロゲン化C_1-6アルコキシまたはC_3-8シクロアルキルから選ばれ；

【化8】

が−N−である場合、R^3aとR^3bはそれぞれ独立して水素、C_1-6アルキル、ハロゲン化C_1-6アルキルまたはC_3-8シクロアルキルであり；ここで、R^3aとR^3bがそれらに結合しているC原子と、C_3-8シクロアルキルまたはO、NまたはS原子の中の少なくとも1つを含むC_3-8ヘテロシクロアルキルを形成しても良い；上記のC_3-8シクロアルキル及びC_3-8ヘテロシクロアルキルは任意に1、2、3、4、5または6個の置換基に置換されても良い；ここの置換基は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、C_1-6アルキル、ハロゲン化C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、ハロゲン化C_1-6アルコキシまたはC_3-8シクロアルキルから選ばれ；
Xはアリール基またはヘテロ環基であり、Xは任意に1、2、3、4、5または6個の置換基に置換されても良い；ここの置換基は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、C_1-6アルキル、ハロゲン化C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、ハロゲン化C_1-6アルコキシまたはC_3-8シクロアルキルから選ばれ；
L³は-N(R^5a)-C(O)-であり、R^5aは水素またはC_1-6アルキルであり；
YはC_3-8シクロアルキル、アリール基または3-10員ヘテロ環基であり、Yは任意に1、2、3、4、5または6個の置換基に置換されても良い；ここの置換基は、独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C_1-6アルキル、ヒドロキシC_1-6アルキル、ハロゲン化C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、C_1-6アルコキシC_1-6アルキル、C_1-6アルコキシC_1-6アルコキシ、ハロゲン化C_1-6アルコキシ、C_3-8シクロアルキル、C_1-6アルキルアミノ、ジ(C_1-6アルキル)アミノ、C_1-6アルキルチオ、フェニル、フェノキシ、C_5-8ヘテロシクロアルキル、C_5-8ヘテロシクロアルコキシ、C_1-6アルキルカルボニル、C_1-6アルキルカルバモイル、ホルムアミド基、C_1-6アルキルアミド基、C_1-6アルキルスルホニル、C_1-6アルキルアミノスルホニル、C_1-6アルキルスルホニルアミノ、ジ(C_1-6アルキル)カルバモイル、ジ(C_1-6アルキル)アミノスルホニル、C_1-6アルコキシカルボニルまたはC_1-6アルキルカルボニルオキシから選ばれる。

【0011】

一般式（I）で示される化合物、その薬学的に許容される塩及びその立体異性体の好ましい形態として、以下の通りである。

【0012】

ここで、X1、X2、X3、X4はそれぞれ独立してNまたはC(R1)であり、X5はNまたはC(R2)であり；
R1は水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン化C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C5-8シクロアルケニル、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルキルカルバモイル、ホルムアミド基、C1-6アルキルアミド基、C1-6アルキルアミノスルホニル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)カルバモイル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、C1-6アルコキシカルボニルまたはC1-6アルキルカルボニルオキシであり；
R2は水素、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン化C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-8シクロアルキルC2-6アルケニル、C5-8シクロアルケニル、C5-8シクロアルケニルC1-6アルキル、C2-6アルキニル、フェニル、フェニルC1-6アルキル、ナフチル、C3-8ヘテロシクロアルキル、C3-8ヘテロシクロアルキルC1-6アルキル、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルキルカルバモイル、ホルムアミド基、C1-6アルキルアミド基、C1-6アルキルアミノスルホニル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)カルバモイルまたはジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルであり；

【化37】

はそれぞれ独立して−N−または−C＝であり、且つ

【化38】

は同時に―N―であることはない；
L1は-(C(R1aR1b))p-であり、pは1、2、3、4または5であり；

【化39】

が−C＝である場合、R1aとR1bはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはC3-6シクロアルキルであり；ここで、R1aとR1bがそれらに結合しているC原子と、C3-6シクロアルキルまたはO、NまたはS原子の中の少なくとも1つを含むC3-6ヘテロシクロアルキルを形成しても良い；上記のC3-6シクロアルキル及びC3-6ヘテロシクロアルキルは任意に1、2、3、4または5個の置換基に置換されても良い；ここの置換基は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシから選ばれ；

【化40】

が−N−である場合、R1aとR1bはそれぞれ独立して水素、C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり；ここで、R1aとR1bがそれらに結合しているC原子と、C3-6シクロアルキルまたはO、NまたはS原子の中の少なくとも1つを含むC3-6ヘテロシクロアルキルを形成しても良い；上記のC3-6シクロアルキル及びC3-6ヘテロシクロアルキルは任意に1、2、3、4または5個の置換基に置換されても良い；ここの置換基は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはハロゲン化C1-6アルコキシから選ばれ；
WはR2aOC(O)-、(R2a)2NC(O)-またはテトラゾリルであり、
R2aは水素、C1-6アルキルまたはC3-8シクロアルキルであり；
L2は-(C(R3aR3b))p-であり、pは1、2、3、4または5であり；

【化41】

が−C＝である場合、R3aとR3bはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり；ここで、R3aとR3bがそれらに結合しているC原子と、C3-6シクロアルキルまたはO、NまたはS原子の中の少なくとも1つを含むC3-6ヘテロシクロアルキルを形成しても良い；上記のC3-6シクロアルキル及びC3-6ヘテロシクロアルキルは任意に1、2、3、4または5個の置換基に置換されても良い；ここの置換基は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはC3-8シクロアルキルから選ばれ；

【化42】

が−N−である場合、R3aとR3bはそれぞれ独立して水素、C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり；ここで、R3aとR3bがそれらに結合しているC原子と、C3-6シクロアルキルまたはO、NまたはS原子の中の少なくとも1つを含むC3-6ヘテロシクロアルキルを形成しても良い；上記のC3-6シクロアルキル及びC3-6ヘテロシクロアルキルは任意に1、2、3、4、5または6個の置換基に置換されても良い；ここの置換基は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルから選ばれ；
Xはアリール基またはヘテロ環基であり、Xは任意に1、2、3、4または5個の置換基に置換されても良い；ここの置換基は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはC3-8シクロアルキルから選ばれ；
L3は-N(R5a)-C(O)-であり、R5aは水素またはC1-6アルキルであり；
YはC3-8シクロアルキル、アリール基または3-10員ヘテロ環基であり、Yは任意に1、2、3、4または5個の置換基に置換されても良い；ここの置換基は、独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキル、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルキルチオ、フェニル、フェノキシ、C5-8ヘテロシクロアルキル、C5-8ヘテロシクロアルコキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルカルバモイル、ホルムアミド基、C1-6アルキルアミド基、C1-6アルキルアミノスルホニル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)カルバモイルまたはジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルから選ばれる。

【0013】

一般式(I)で示される化合物、その薬学的に許容される塩及びその立体異性体の好ましい形態として、以下の通りである。

【0014】

ここで、X¹、X²、X³、X⁴それぞれ独立してNまたはC(R¹)であり、X⁵はNまたはC(R²)であり；
R¹は水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、C_3-8シクロアルキル、C_3-8シクロアルキルC_1-6アルキル、C_1-6アルキルアミノ、ジ(C_1-6アルキル)アミノ、C_1-6アルキルカルバモイル、ホルムアミド基、C_1-6アルキルアミド基、C_1-6アルキルアミノスルホニル、C_1-6アルキルスルホニルアミノ、ジ(C_1-6アルキル)カルバモイルまたはジ(C_1-6アルキル)アミノスルホニルであり；
R²は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アミノ、C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、C_3-8シクロアルキル、C_3-8シクロアルキルC_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_5-8シクロアルケニルC_1-6アルキル、フェニル、フェニルC_1-6アルキル、ナフチル、C_3-8ヘテロシクロアルキル、C_3-8ヘテロシクロアルキルC_1-6アルキル、C_1-6アルキルアミノ、ジ(C_1-6アルキル)アミノ、C_1-6アルキルカルバモイル、ホルムアミド基、C_1-6アルキルアミド基、C_1-6アルキルアミノスルホニル、C_1-6アルキルスルホニルアミノ、ジ(C_1-6アルキル)カルバモイルまたはジ(C_1-6アルキル)アミノスルホニルであり；

【化15】

はそれぞれ独立して−N−または−C＝であり、且つ

【化16】

は同時に−N−であることはない；
L¹は-(C(R^1aR^1b))_p-であり、pは1、2、3または4であり；

【化17】

である場合、R^1aとR^1bはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C_1-6アルキル、ハロゲン化C_1-6アルキルまたはC_3-6シクロアルキルであり；ここで、R^1aとR^1bがそれらに結合しているC原子と、C_3-6シクロアルキルを形成しても良い；上記のC_3-6シクロアルキルは任意に1、2、3または4個の置換基に置換されても良い；ここの置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C_1-6アルキル、ハロゲン化C_1-6アルキルまたはC_1-6アルコキシから選ばれ；

【化18】

である場合、R^1aとR^1bはそれぞれ独立して水素、C_1-6アルキル、ハロゲン化C_1-6アルキルまたはC_3-6シクロアルキルであり；ここで、R^1aとR^1bがそれらに結合しているC原子と、C_3-6シクロアルキルを形成しても良い；上記のC_3-6シクロアルキルは任意に1、2、3または4個の置換基に置換されても良い；ここの置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C_1-6アルキル、ハロゲン化C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシまたはハロゲン化C_1-6アルコキシから選ばれ；
WはR^2aOC(O)-または(R^2a)₂NC(O)-であり、
R^2aは水素、C_1-6アルキルまたはC_3-8シクロアルキルであり；
L²は-(C(R^3aR^3b))_p-であり、pは1、2、3または4であり；

【化19】

である場合、R^3aとR^3bはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C_1-6アルキルまたはC_3-6シクロアルキルであり；

【化20】

である場合、R^3aとR^3bはそれぞれ独立して水素、C_1-6アルキルまたはC_3-6シクロアルキルであり；
Xは6-10員アリール基または5-6員ヘテロ環基であり、Xは任意に1、2、3または4個の置換基に置換されても良い；ここの置換基は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、C_1-6アルキルまたはハロゲン化C_1-6アルキルから選ばれ；
L³は-N(R^5a)-C(O)-であり、R^5aは水素またはC_1-6アルキルであり；
YはC_3-8シクロアルキル、6-10員アリール基または5-10員ヘテロ環基であり、Yは任意に1、2、3または4個の置換基に置換されても良い；ここの置換基は、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン、C_1-6アルキル、ヒドロキシC_1-6アルキル、ハロゲン化C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、C_1-6アルコキシC_1-6アルキル、C_3-8シクロアルキル、C_1-6アルキルアミノ、ジ(C_1-6アルキル)アミノ、C_1-6アルキルチオ、C_5-8ヘテロシクロアルキル、C_5-8ヘテロシクロアルコキシ、C_1-6アルキルカルバモイル、ホルムアミド基、C_1-6アルキルアミド基、C_1-6アルキルアミノスルホニル、C_1-6アルキルスルホニルアミノ、ジ(C_1-6アルキル)カルバモイルまたはジ(C_1-6アルキル)アミノスルホニルから選ばれる。

【0015】

一般式(I)で示される化合物、その薬学的に許容される塩及びその立体異性体の好ましい形態として、以下の通りである。

【0016】

ここで、X¹、X²、X³、X⁴はそれぞれ独立してNまたはC(R¹)であり、X⁵はNまたはC(R²)であり；
R¹は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、C_3-8シクロアルキル、C_1-6アルキルアミノ、ジ(C_1-6アルキル)アミノ、C_1-6アルキルカルバモイル、ホルムアミド基、C_1-6アルキルアミド基、ジ(C_1-6アルキル)カルバモイルまたはジ(C_1-6アルキル)アミノスルホニルであり；
R²は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、C_3-8シクロアルキル、C_3-8シクロアルキルC_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_5-8シクロアルケニルC_1-6アルキル、フェニル、C_1-6アルキルアミノまたはジ(C_1-6アルキル)アミノであり；

【化21】

はそれぞれ独立して−N−または−C＝であり、且つ

【化22】

は同時に―N―であることはない；
L¹は-(C(R^1aR^1b))_p-であり、pは1、2または3であり；

【化23】

が−C＝である場合、R^1aとR^1bはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C_1-6アルキル、ハロゲン化C_1-6アルキルまたはC_3-6シクロアルキルであり；

【化24】

である場合、R^1aとR^1bはそれぞれ独立して水素、C_1-6アルキル、ハロゲン化C_1-6アルキルまたはC_3-6シクロアルキルであり；
WはR^2aOC(O)-であり、R^2aは水素またはC_1-4アルキルであり；
L²は-(C(R^3aR^3b))_p-であり、pは1、2または3であり；

【化25】

である場合、R^3aとR^3bはそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたはC_1-4アルキルであり；

【化26】

である場合、R^3aとR^3bはそれぞれ独立して水素またはC_1-4アルキルであり；
Xは6-10員アリール基または5-6員ヘテロ環基であり、Xは任意に1、2または3個の置換基に置換されても良い；ここの置換基は、独立してハロゲン、C_1-4アルキルまたはハロゲン化C_1-4アルキルから選ばれ；
L³は-N(R^5a)-C(O)-であり、R^5aは水素またはC_1-4アルキルであり；
Yは6-10員アリール基または5-10員ヘテロ環基であり、Yは任意に1、2または3個置換基に置換されても良い；ここの置換基は、ハロゲン、シアノ、C_1-6アルキル、ヒドロキシC_1-6アルキル、ハロゲン化C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、C_1-6アルコキシC_1-6アルキル、C_3-8シクロアルキル、C_1-6アルキルアミノまたはジ(C_1-6アルキル)アミノから選ばれる。

【0017】

一般式(I)で示される化合物、その薬学的に許容される塩及びその立体異性体の好ましい形態として、以下の通りである。

【0018】

ここで、X¹、X²、X³、X⁴はそれぞれ独立してNまたはC(R¹)であり、X⁵はNまたはC(R²)であり；
R¹は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、C_1-4アルキルアミノ、ホルムアミド基、C_1-4アルキルアミド基またはC_3-6シクロアルキルであり；
R²は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、C_3-6シクロアルキルまたはフェニルであり；

【化27】

はそれぞれ独立して−N−または−C＝であり、且つ

【化28】

は同時に−N−であることはない；
L¹は-(C(R^1aR^1b))_p-であり、pは1または2であり、

【化29】

である場合、R^1aとR^1bはそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたはC_1-4アルキルであり；

【化30】

である場合、R^1aとR^1bはそれぞれ独立して水素またはC_1-4アルキルであり；
Wは-C(O)OHであり；
L²は-(C(R^3aR^3b))_p-であり、pは1または2であり、
R^3aとR^3bはそれぞれ独立して水素またはC_1-4アルキルであり；
Xはフェニル、ピリジルまたはピラジニルであり、Xは任意に1または2個の置換基に置換されても良い；ここの置換基は、独立してハロゲン、C_1-4アルキルまたはハロゲン化C_1-4アルキルから選ばれ；
L³は-N(R^5a)-C(O)-であり、R^5aは水素またはC_1-4アルキルであり；
Yは6-10員アリール基または5-10員ヘテロ環基であり、Yは任意に1、2または3個の置換基に置換されても良い；ここの置換基は、独立してハロゲン、シアノ、C_1-4アルキルまたはハロゲン化C_1-4アルキルから選ばれる。

【0019】

一般式(I)で示される化合物、その薬学的に許容される塩及びその立体異性体の好ましい形態として、以下の通りである。

【0020】

ここで、X¹、X²、X³、X⁴はそれぞれ独立してNまたはC(R¹)であり、X⁵はNまたはC(R²)であり；
R¹は水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、メチルアミノ、ホルムアミド基、アセチルアミノまたはC_3-6シクロアルキルであり；
R²は水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、C_3-6シクロアルキルまたはフェニルであり；

【化31】

はそれぞれ独立して−N−または−C＝であり、且つ

【化32】

は同時に―N―であることはない；
L¹は-(C(R^1aR^1b))_p-であり、pは1または2であり、R^1aとR^1bはそれぞれ独立して水素であり；
Wは-C(O)OHであり；
L²は- CH₂-であり；
Xはフェニル、ピリジルまたはピラジニルであり、Xは1また2個の置換基に置換されても良い；ここの置換基は、独立してフッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルから選ばれ；
L³は-N(R^5a)-C(O)-であり、R^5aは水素またはメチルであり；
Yはフェニル、ピリジル、ピラゾリル、ナフチルまたは2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサニルであり、Yは任意に1、2または3個の置換基に置換されても良い；ここの置換基は、独立してフッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチルまたはトリフルオロメチルから選ばれる。

【0021】

一般式(I)で示される化合物、その薬学的に許容される塩及びその立体異性体の好ましい形態として、以下の通りである。

【0022】

ここで、X¹、X²、X³、X⁴はそれぞれ独立してNまたはC(R¹)であり、X⁵はNまたはC(R²)であり；
R¹は水素、フッ素、塩素またはC_1-4アルキルであり；
R²は水素、C_1-4アルキルまたはC_3-6シクロアルキルであり；

【化33】

はそれぞれ独立して−N−または−C＝であり、且つ

【化34】

は同時に―N―であることはない；
L¹は-CH₂-であり；
Wは-C(O)OHであり；
L²は-CH₂-であり；
Xはフェニル、ピリジルまたはピラジニルであり、Xは任意に1または2個の置換基に置換されても良い；ここの置換基は、それぞれ独立して、フッ素、塩素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルから選ばれ；
L³は-N(R^5a)-C(O)-であり、R^5aは水素またはメチルであり；
Yはフェニル、ピリジル、ピラゾリル、ナフチルまたは2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサニルであり、Yは任意に1、2または3個の置換基に置換されても良い；ここの置換基は、独立してフッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチルまたはトリフルオロメチルから選ばれる。

【0023】

一般式(I)で示される化合物、その薬学的に許容される塩及びその立体異性体の好ましい形態として、以下の通りである。

【0024】

ここで、X1、X2、X3はそれぞれ独立してC(R1)であり、X4はNまたはC(R1)であり、X5はNまたはC(R2)であり；
R1は水素またはフッ素であり；
R2は水素またはC1-4アルキルであり；

【化43】

はそれぞれ独立して−N−または−C＝であり、且つ

【化44】

は同時に―N―であることはない；
L1は-CH2-であり；
Wは-C(O)OHであり；
L2は-CH2-であり；
Xはフェニル、ピリジルまたはピラジニルであり；
L3は-N(R5a)-C(O)-であり、R5aは水素またはメチルであり；
Yはフェニル、ピリジル、ピラゾリル、ナフチルまたは2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサニルであり、Yは任意に1または2個の置換基に置換されても良い；ここの置換基は、独立してフッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチルまたはトリフルオロメチルから選ばれる。

【0025】

一般式(I)で示される化合物、その薬学的に許容される塩及びその立体異性体の好ましい形態として、下記の一部化合物が含まれる。

【0026】

【化37A】

【化37B】

【化37C】

【発明を実施するための形態】

【0027】

本明細書における「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
本明細書における「C_1-6アルキル」とは、C原子が1〜6個である直鎖または分岐鎖のアルキルを意味する。例えば「C_1-4アルキル」、「C_1-3アルキル」、「C_2-4アルキル」、「C_2-5アルキル」等が含まれる。その例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、2-メチルプロピル、1-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、n-ペンチル、3-メチルブチル、2-メチルブチル、1-メチルブチル、1-エチルプロピル、n-ヘキシル、4-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2-メチルペンチル、1-メチルペンチル、3,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、1,2-ジメチルプロピル等が挙げられるが、これらに限定するものではない。本明細書中における「C_1-4アルキル」とは、上述例中に挙げられる1〜4個C原子を含む例である。

【0028】

本明細書中における「C2-6アルケニル」とは、C原子数が2〜6個である、二重結合が含まれる直鎖または分岐鎖のアルケニルを意味する。例えば、「C2-4アルケニル」、「C2-5アルケニル」、「C2-3アルケニル」等が含まれる。その例として、ビニル基、1-プロペニル、2-プロペニル、1-メチルビニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-メチル-1-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-メチル-1-ブテニル、2-メチル-1-ブテニル、3-メチル-1-ブテニル、1-メチル-2-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-メチル-3-ブテニル、2-メチル-3-ブテニル、3-メチル-3-ブテニル、1,1-ジメチル-2-プロペニル、1,2-ジメチル-1-プロペニル、1,2-ジメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-プロペニル、1-エチル-2-プロペニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、1-メチル-1-ペンテニル、2-メチル-1-ペンテニル、3-メチル-1-ペンテニル、4-メチル-1-ペンテニル、1-メチル-2-ペンテニル、2-メチル-2-ペンテニル、3-メチル-2-ペンテニル、4-メチル-2-ペンテニル、1-メチル-3-ペンテニル、2-メチル-3-ペンテニル、3-メチル-3-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-メチル-4-ペンテニル、2-メチル-4-ペンテニル、3-メチル-4-ペンテニル、4-メチル-4-ペンテニル、1,1-ジメチル-2-ブテニル、1,1-ジメチル-3-ブテニル、1,2-ジメチル-1-ブテニル、1,2-ジメチル-2-ブテニル、1,2-ジメチル-3-ブテニル、1,3-ジメチル-1-ブテニル、2,2-ジメチル-3-ブテニル、2,3-ジメチル-1-ブテニル、2,3-ジメチル-2-ブテニル、2,3-ジメチル-3-ブテニル、3,3-ジメチル-1-ブテニル、3,3-ジメチル-2-ブテニル、1-エチル-1-ブテニル、1-エチル-2-ブテニル、1-エチル-3-ブテニル、2-エチル-1-ブテニル、2-エチル-2-ブテニル、2-エチル-3-ブテニル、1,1,2-トリメチル-2
-プロペニル、1-エチル-1-メチル-2-プロペニル、1-エチル-2-メチル-1-プロペニル、1-エチル-2-メチル-2-プロペニル、1,3-ブタジエン基、1,3-ペンタジエン基、1,4-ペンタジエン基、1,4-ヘキサジエン基等が挙げられるが、これらに限定するものではない。

【0029】

本明細書における「C_5-8シクロアルケニル」とは、C原子数が5〜8個である、二重結合が含まれる環状官能基を意味する。例えば、「C_5-6シクロアルケニル」、「C_5-7シクロアルケニル」等が含まれる。その例として、シクロペンテニル、1,3-シクロペンタジエン基、シクロヘキセニル、1,3-シクロヘキサジエン基、1,4-シクロヘプタジエン基、シクロヘプテニル、1,3-シクロヘプタジエン基、1,3,5-シクロヘプタトリエン基、シクロオクテニル、1,3,5-シクロオクタトリエン基等が挙げられるが、これらに限定するものではない。

【0030】

本明細書における「C_2-6アルキニル」とは、C原子数が2〜6個である、三重結合が含まれる直鎖または分岐鎖のアルキニルを意味する。例えば、「C_2-5アルキニル」、「C_2-4アルキニル」、「C_2-3アルキニル」等が含まれる。その例として、エチニル、2-プロピニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-メチル-2-プロピニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-メチル-2-ブチニル、1-メチル-3-ブチニル、2-メチル-3-ブチニル、1,1-ジメチル-2-プロピニル、1-エチル-2-プロピニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル、1-メチル-2-ペンチニル、1-メチル-3-ペンチニル、1-メチル-4-ペンチニル、2-メチル-3-ペンチニル、2-メチル-4-ペンチニル、3-メチル-4-ペンチニル、4-メチル-2-ペンチニル、1,1-ジメチル-2-ブチニル、1,1-ジメチル-3-ブチニル、1,2-ジメチル-3-ブチニル、2,2-ジメチル-3-ブチニル、1-エチル-2-ブチニル、1-エチル-3-ブチニル、2-エチル-3-ブチニル、1-エチル-1-メチル-2-プロピニル等が挙げられるが、これらに限定するものではない。

【0031】

本明細書における「C_1-6アルコキシ」とは、「C_1-6アルキル-O-」の形で結合している置換基であり、「C_1-6アルキル」は前述の定義である；例えば、「C_1-4アルコキシ」、「C_1-3アルコキシ」、「C_2-4アルコキシ」、「C_2-5アルコキシ」等が含まれる。

【0032】

本明細書における「C_1-6アルキルチオ」とは、「C_1-6アルキル-S-」の形で結合している置換基であり、「C_1-6アルキル」は前述の定義である；例えば「C_1-4アルキルチオ」、「C_1-3アルキルチオ」、「C_2-4アルキルチオ」、「C_2-5アルキルチオ」等が含まれる。

【0033】

本明細書における「C_3-8シクロアルキル」とは、C原子数が3〜8個であるシクロアルキルを意味する。例えば、「C_3-6シクロアルキル」、「C_4-6シクロアルキル」、「C_5-6シクロアルキル」等が含まれる。その例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられるが、これらに限定するものではない。

【0034】

本明細書における「ハロゲン化C_1-6アルキル」、「ハロゲン化C_1-6アルコキシ」とは、前述で定義された「C_1-6アルキル」、「C_1-6アルコキシ」が1個または複数個の「ハロゲン」に置換されてなる置換基であり、塩素またはフッ素置換が好ましい。

【0035】

本明細書における「C_3-8ヘテロシクロアルキル」とは、C_3-8シクロアルキルにある1個または複数個のC原子がS、O、NまたはC(O)に置換されてなる置換基であり、「C_3-8シクロアルキル」は前述の定義である。

【0036】

本明細書における「アリール基」とは、環を構成する原子が全てC原子である6〜14員環状芳香性基を意味する。6〜8員単環アリール基と8〜14員縮合環アリール基が含まれる。6〜8員単環アリール基とは、全体に不飽和であるアリール基であり、例えばフェニル、シクロオクタテトラエニル等が含まれる。8〜14員縮合環アリール基とは、二つまたは二つ以上の環が隣接している二つのC原子を共有して形成した、少なくとも一つの環が不飽和芳香環である縮合環アリール基であり、例えばナフチル、フェナントリル等のような不飽和8〜14員縮合環アリール基が含まれる。また、ベンゾC_3-8シクロアルキル、ベンゾC_4-8シクロアルケニルのような部分的飽和縮合環アリール基も含まれる。その具体的な例として、2,3-ジヒドロ-1H-インデニル、1H-インデニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、1,4-ジヒドロナフチル等が挙げられる。「6-10員アリール基」とは、環の原子が全てC原子である6-10員環状芳香性基を意味する。単環アリール基と縮合環アリールが含まれ、且つ縮合環アリール基は不飽和でも部分的に飽和でも良い。

【0037】

本明細書における「複素環基」とは、環を構成する原子が3〜14個であり、且つ、これらの原子の少なくとも1個がヘテロ原子である環基を意味する。例えば、「3-10員複素環基」、「5-10員複素環基」、「5-6員複素環基」、「5-8員複素環基」、「6-10員複素環基」、「9-10員複素環基」等が含まれる。上述のヘテロ原子にはN、O及びS原子等が含まれ、またC、N及びS原子がオキソ化されてもよい。その例として、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、ピリジル、2-ピリドン、4-ピリドン、ピリミジニル、1,4-ジオキサシクロヘキサジエニル、2H-1,2-オキサジニル、4H-1,2-オキサジニル、6H-1,2-オキサジニル、4H-1,3-オキサジニル、6H-1,3-オキサジニル、4H-1,4-オキサジニル、ピリダジニル、ピラジニル、1,2,3-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、1,3,4-トリアジニル、1,2,4,5-テトラジニル、オキサシクロヘプタトリエニル、チアシクロヘプタトリエニル、アザシクロヘプタトリエニル、1,3-ジアザシクロヘプタトリエニル、アザシクロオクタテトラエニル、1,4-ジヒドロ-1,4-ジアザシクロオクタトリエニル、1,4-ジオキサシクロオクタトリエニル、ベンゾフリル、ベンゾイソフリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、2-キノリノン、4-キノリノン、1-イソキノリノン、イソキノリル、アクリジニル、フェナントリジニル、ベンゾピリダジニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フェノキサジニル、プテリジニル、プリニル、ナフチリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン等が挙げられるが、これらに限定するものではない。

【0038】

本明細書では、式(I)の化合物の製造方法について権利を要求し、式(I)の化合物は、下記のプロセス及び／またはその他の当分野で既に知られている技術により合成されることができるが、下記の方法に限定するものではない。

【0039】

【化38】

【0040】

(1)中間体1の作製：
低温（例えば-15〜5℃）において、反応フラスコに1.5モル当量のトリフルオロ酢酸を入れ、3.0モル当量のトリエチルシランを溶かしたジクロロメタンを加えて撹拌し、反応させる。次に1モル当量の原料1と1.1モル当量の原料2を溶かしたジクロロメタン溶液を、ゆっくり反応フラスコに滴加する。滴加終了後、さらに低温（例えば-15〜5℃）を保ちながら反応させ、水酸化ナトリウム溶液でpHをアルカリ性に調整した後、塩化ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を無水ナトリウムで乾燥し、濃縮して固体を得る。ジエチルエーテルで洗浄し、中間体1を得る。

【0041】

(2)中間体2の作製：
1モル当量の中間体1をDMFに溶かし、2当量のアルカリ(例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム等)を加えて5〜30℃で撹拌し反応させ、さらに1.1当量の原料3を加えて数時間反応させる。反応終了後、ろ過し、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、回転蒸発し乾燥させる。残留物をシリカゲルカラムで分取し、中間体2を得る。

【0042】

(3)式(I)化合物の作製：
乾燥した反応容器に1モル当量の中間体2を入れ、ジクロロメタンを加えて溶かし、3モル当量のトリエチルアミンを加え、低温(例えば-15〜5℃)において1.1当量の原料4を溶かしたジクロロメタン溶液を、ゆっくり滴加した後、さらに低温を保ちながら1時間反応させる。反応液を室温でオーバーナイト撹拌する。ろ過し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を回転蒸発し乾燥させ、カラムで分取し、式(I)の化合物を得る。

【0043】

【化39】

【0044】

(1)中間体1の作製：
乾燥したフラスコに1モル当量の原料1と1.3モル当量の原料2を入れ、トルエンとトリエチルアミンで溶かし、(Ph₃P)₂PdCl₂とヨウ化銅(I)を触媒とし、窒素雰囲気中で数時間加熱反応させる。冷却した後、回転蒸発し乾燥させ、カラムで分取し中間体1を得る。

【0045】

(2)中間体2の作製：
1モル当量の中間体をDMFに溶かし、2モル当量のアルカリ(例えば炭酸セシウム、炭酸カリウム等)を加え、5〜30℃で撹拌し反応させる。1.1モル当量の原料3を加えてさらに数時間反応させる。反応終了後、ろ過し、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、回転蒸発し乾燥させ、シリカゲルカラムで分取し、中間体2を得る。

【0046】

(3)式(I)化合物の作製：
乾燥した反応容器に1モル当量の中間体2を入れ、ジクロロメタンで溶かし、3モル当量のトリエチルアミンを加えた後、低温(例えば-15〜5℃)において、1.1モル当量の原料4を溶かしたジクロロメタン溶液を、ゆっくり滴加する。滴加終了後、さらに低温(例えば-15〜5℃)において1時間反応させる。5〜30℃でオーバーナイト撹拌する。ろ過し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を回転蒸発し乾燥させ、カラムで分取し、式(I)の化合物を得る。

【0047】

【化40】

【0048】

(1)中間体1の作製：
1モル当量の原料1及び1モル当量の原料2をトルエンに入れ、1.2当量のアルカリ(例えば炭酸セシウム等)を加え、触媒(例えばヘキサデシルトリブチルホスホニウムブロミド等)を加えて数時間加熱反応させる。反応終了後、冷却し、水を加え、ジエチルエーテルで抽出する。抽出液を水で洗浄し、有機相を回転蒸発し乾燥させ、分取液体クロマトグラフィーで純化し、中間体1を得る。

【0049】

(2)式(I)化合物の作製：
乾燥した反応容器に1モル当量の中間体1を入れ、ジクロロメタンを加えて溶かし、3モル当量のトリエチルアミンを加え、低温(例えば-15〜5℃)において、1.1モル当量の原料3を溶かしたジクロロメタンを、ゆっくり滴加する。滴加終了後、低温(例えば-15〜5℃)においてさらに1時間反応させる。5〜30℃でオーバーナイト撹拌する。ろ過し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を回転蒸発し乾燥させ、カラムで分取し、式(I)の化合物を得る。

【0050】

上記の反応式におけるX¹、X²、X³、X⁴、X⁵、W、X、Y、L¹、L²、L³、A、Bは前述の定義である。必要であれば、保護が必要とする官能基を保護し、その後、また通常の方法で保護基を脱離させることができる。必要であれば、化合物の性質によって、反応溶媒を変えることができる。必要であれば、化合物の性質によって、ある化合物の作製プロセスを省略及び／または追加することができる。

【0051】

本明細書における上記任意の化合物の薬学的に許容される塩には、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等）、その他の金属塩（例えばアルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等）、無機アルカリ塩（例えばアンモニウム塩）、有機アルカリ塩（例えばtert-オクチルアミン塩、ジベンジルアンモニウム塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、N-メチルグルコサミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、N-ベンジル-フェニルエチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアミン塩、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩が含まれる。本発明にかかる化合物はアルカリ性である場合、無機酸と有機酸を含む薬学的に許容される無毒酸より塩を製造することができる。このような酸より製造された塩として、ハロゲン化水素酸塩（例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等）、無機酸塩（例えば、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等）、低級アルキルスルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等）、アリールスルホン酸塩（例えば、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等）、アミノ酸塩（例えば、グリシン塩、トリメチルグリシン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等）等が含まれる。本発明の化合物には1個、2個または3個の、塩を形成するカチオンを持つことができるが、カルボキシ官能基の数及びカチオンの価数によって決まる。なお、本発明化合物の薬学的に許容される塩が、当該化合物の遊離カルボキシ基において形成され、通常の方法により作製されることは、当業者にとって明らかである。

【0052】

本発明には、式(I)で示される化合物またはその薬物学的受容できる塩の立体異性体も含まれる。本発明の式(I)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩にはキラル分子が存在するため、光学異性体として存在することも可能である。従って、光学異性体及びその混合物も本発明に含まれる。本発明の式(I)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩に二重結合または小さい環状構造が含まれる場合、二重結合または環状における原子間の結合の回転が空間的に阻害されることによって、異なる空間的な配列が可能となり、立体異性体(シス−トランス異性体とも称される)が生じる。本発明には、シス−トランス異性体及びその混合物も含まれる。また、本発明には、化合物の単結合の回転に起因した、原子又は原子団の配列位置が空間的に変化することによって生じた立体異性体(配座異性体とも称される)及びその混合物も含まれる。

【0053】

本発明の式(I)で示される化合物、その薬学的に許容される塩またはその立体異性体は、1種または複数種の薬物用担体と共に薬学的に許容される薬物製剤に作製することができ、経口及びその他の方式で必要とする患者に投与できる。経口投与の場合、通常の充填剤、粘着剤、崩壊剤、潤滑剤及び希釈剤等と共に通常の固体製剤（例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤等）に作製することができ；経口投与以外の場合、注射剤（例えば、注射液、注射用無菌粉末、注射用濃溶液等）に作製することができる。注射剤に作製する際、既知の方法で作製することができ、添加剤を加えない、または薬物の性質によって添加剤を加えても良い。これらの作製方法は既知の方法であり、または当業者にとって明らかな方法である。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 16^th, Ed_., 1980に記載する方法を参照する。

【0054】

本発明は、さらに、CRTH2活性関連の疾病の治療用及び／または予防用薬物の作製のための、一般式(I)で示される化合物、その薬学的に許容される塩及びその立体異性体の使用も提供する。CRTH2活性関連の疾病には、例えば喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、Churg-Strauss症候群、副鼻腔炎、好塩基球性白血病、慢性風疹、好塩基球増加症、乾癬、湿疹、炎症性腸症候群、潰瘍性結腸炎、クローン病、関節炎または慢性閉塞性肺疾患（COPD）等が含まれる。

【0055】

本発明における「治療」とは、疾病または病症に関連する徴候や症状を軽減、改善、消除または減少することを意味する。

【0056】

本発明における「予防」とは、疾病また病症の発生または発展を防止・遅延させ、または疾病または病症に関連する徴候や病状を防止・遅延させることを意味する。

【0057】

本発明は、さらに、一般式(I)で示される化合物、その薬学的に許容される塩及びその立体異性体と、1種または複数種の治療活性物質とを含有する薬物組成物も提供する。上述の治療活性物質は、TNF-α阻害剤、COX-1/COX-2阻害剤、COX-2阻害剤、糖質コルチコイド、インターロイキン失活抗体、ケモカイン受容体調節剤、ヒスタミンH1受容体拮抗剤／抗ヒスタミン剤、ロイコトリエン受容体拮抗剤、VLA-4拮抗剤、副腎皮質ホルモン、副腎皮質ステロイド、β2-アゴニスト、テオフィリン、ロイコトリエン生物合成阻害剤、PDE4阻害剤、オピオイド鎮痛薬、抗凝血剤、β-遮断薬、β-アドレナリン作動性受容体作動薬、ACE阻害薬またはHMG-CoA還元酵素阻害薬等から選ばれる。

【0058】

本発明における「組成物」とは、活性成分と構成担体が、不活性錯化や集合、または、1種または複数種の成分の分解、或いは他の反応や相互作用により生じた如何なる混合体である。従って、本発明における薬物組成物には、一般式(I)で示される化合物と薬学的に許容される一種または複数種の賦形剤とを混合し製造された任意の組成物が含まれる。

【0059】

次に、本発明の一部の化合物の薬理学的活性試験を参照して、さらに本発明化合物の効果を説明するが、その他の本発明化合物も以下に挙げられた一部の本発明化合物と同様な効果を有し、本発明化合物は下記の効果のみを有することと理解してはならない。

【0060】

試験例1 本発明化合物In Vitroでの薬理学的活性
試料
ラマトロバン（市販品）；
本発明化合物（実施例の方法で作製）。

【0061】

試験方法
本試験は南京金斯瑞生物科技有限公司に委託してカルシウム流測定方法により行った。その方法及び結果は下記通りである。
試料を正確に量り、DMSOで溶かして50mMの溶液に調製する。次にpH7.4の20mMのHEPES緩衝液で50μMに希釈する。ここで、化合物最高濃度が10000nMである。さらに3倍系列で10個の連続の濃度に希釈する。

【0062】

FLIPR検出（Fluorometric Imaging Plate Reader）
384穴ブラックプレートに20000個CHO-K1/CRTH2/Gα15が含まれる細胞溶液20μLを入れ、37℃、5%CO₂で18hインキュベーションした後、FLIPR (登録商標) Calcium 4 assay kitにおける染色剤20μLを加え、さらに化合物溶液10μLを加えて37℃で60minインキュベーションした後、室温で15minインキュベーションする。20秒以内に作動薬PGD2のEC₈₀濃度のPGD2 HEPES緩衝液を加え、21〜120秒間の蛍光値を検出する。

【0063】

データ処理
ΔRFU（相対蛍光強度）=21〜120秒間の最大蛍光値−1〜20秒間の蛍光値の平均値
抑制率＝{1−(ΔRFU_化合物−ΔRFU_{バックグラウンド})/( ΔRFU_{作動薬対照}−ΔRFU_{バックグラウンド})} ×100
抑制率により各々の化合物のIC50を計算する（即ち、PGD₂のEC₈₀濃度下で誘導されたCRTH2受容体活性化を50％抑制するために必要とする試験化合物の濃度）

【0064】

試験結果及び考察

【表1】

以上の表1の結果から、本発明化合物のCRTH2受容体に対する拮抗作用はラマトロバンより顕著である。

【0065】

試験例2 In Vivoでの薬理学的活性（経口投与）
試料
本発明化合物（実施例の方法により作製）

【0066】

試験方法
本試験は澎立生物医薬技術（上海）有限公司に委託し、OVA誘発マウス喘息モデルに対する本発明化合物の治療作用を検証した試験を行った。具体的な試験方法及び結果は下記の通りである。
雌性BALB/cマウスをハンドリングした後、体重によりランダムに対照群、モデル群及び試料群に分ける。動物のグループ分け、薬物用量及び容積は詳しく表2を参照する。モデル群及び試料群は1日目、14日目にOVA（オボアルブミン）溶液（OVA20μgと硫酸アルミニウムカリウム2mgを含む）を0.1mL／匹の用量で腹腔内注射してアレルギーを引き起こし、対照群にはPBS（リン酸バッファー）を注射する。28、29、30日目に連続して1%のOVAをネブライザーによって投与し、30min誘発する。対照群には1%のOVAの代わりにPBSを用いる。27、28、29、30、31日目に動物へ薬物または溶媒を経口投与する。対照群には、毎日、PBS吸入の1h前と吸入の7h後に溶媒を2回ずつ投与する。モデル群には、毎日、OVA吸入誘発1h前と誘発7h後に溶媒を2回ずつ投与する。試料群には、毎日、OVA吸入誘発1h前と誘発7h後に試料を2回投与する。32日目に動物を殺処分した直後、直ちに0.5mLのPBS（1%FBSを含む）で気管支より肺を灌流洗浄し、さらに2回繰り返して洗浄し、洗浄液を併せ、遠心分離した細胞を1.5mLのPBS（1%FBSを含む）で懸濁する。気管支肺胞洗浄液の細胞をカウントする。

【0067】

【表2】

【0068】

【表3】

【0069】

結論
表3の結果より分かるように、化合物9は白血球総数を顕著に減少させ、特に好酸球の数を著しく減少させ、OVA誘発マウス喘息炎症に良い治療作用を示す。

【実施例】

【0070】

以下、具体的な実施例を用いて本発明の内容について更に詳しく説明するが、本発明は下記の実施例に限ると理解してはいけない。

【0071】

実施例1 2-[1-[4-(2-ナフトアミド)ベンジル]-2-メチル-1H-インドール-3-イル]酢酸（化合物1）の作製

【0072】

【化41】

【0073】

1．2-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)酢酸メチルの作製
2-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)酢酸（11.7g, 61.84mmol）を量り、メタノール100mLに入れ、濃塩酸0.7mLを滴加し、70℃で4時間反応させる。冷却し、回転蒸発させ、酢酸エチルで抽出し、NaHCO₃の水溶液で2回洗浄する。有機相を回転蒸発し乾燥させ、茶褐色固体を得る（11.4g、収率90.7%）。

【0074】

2．2-[2-メチル-1-(4-ニトロベンジル)-1H-インドール-3-イル]酢酸メチルの作製
トルエン100mLに2-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)酢酸メチル（4.9g, 24.1mmol）を入れ、p-ニトロベンジルブロミド（5.18g, 24.0mmol）、炭酸セシウム（9.38g, 28.8mmol）、ヘキサデシルトリブチルホスホニウムブロミド（1.58g, 3.1mmol）を加えた後、110℃で6時間反応させる。反応終了後、冷却し、水を加え、ジエチルエーテルで抽出する。抽出液を水で洗浄し、回転蒸発した後分取クロマトグラフィーで純化し、化合物を得る（300mg、収率3.7%）。

【0075】

3．2-[1-(4-アミノベンジル)-2-メチル-1H-インドール-3-イル]酢酸メチルの作製
乾燥したフラスコに2-[2-メチル-1-(4-ニトロベンジル)-1H-インドール-3-イル]酢酸メチル（300mg, 0.887mmol）を入れ、メタノール10mLで溶かし、10%のPd/C20mgを加えて水素ガス中で3時間反応させる。反応終了後、ろ過し、固体をメタノールで洗浄し、ろ液を回転蒸発して固体を得る（260mg、収率95.0%）。

【0076】

4．2-[1-[4-(2-ナフトアミド)ベンジル]-2-メチル-1H-インドール-3-イル]酢酸メチルの作製
乾燥したフラスコに2-[1-(4アミノベンジル)-2-メチル-1Hインドール-3-イル]酢酸メチル（260mg, 0.843mmol）を入れ、ジクロロメタン10mLを加えて溶かし、トリエチルアミン（0.36mL, 2.59mmol）を加えた後、氷浴でゆっくり2-ナフトイルクロリド（195mg, 1.02mmol）を加えて、氷浴で1時間反応させる。室温で3日間撹拌する。炭酸水素ナトリウム溶液を加えて消光反応させた後、ジクロロメタンで抽出する。回転蒸発し乾燥させ、カラムで分取し白色の固体を得る（150mg、収率38.4%）。

【0077】

5．2-[1-[4-(2-ナフトアミド)ベンジル]-2-メチル-1H-インドール-3-イル]酢酸の作製
乾燥したフラスコに2-[1-[4-(2-ナフトアミド)ベンジル]-2-メチル-1H-インドール-3-イル]酢酸メチル（150mg, 0.324mmol）を入れ、水酸化リチウム一水和物（55mg, 1.31mmol）、テトラヒドロフラン3mL及び水3mLを加えて室温で2時間撹拌する。TLCで反応終了を検知した後、溶媒を回転蒸発で除去し、2NのHCl溶液でpH=3〜4になるように調整する。酢酸エチルで抽出し、回転蒸発して白色の固体を得る（80mg）。酢酸エチルで再結晶し、純生成物を得る（51mg、収率35.2%）。
LC-MS（M+H）：449.2
¹H-NMR(d₆-DMSO, 400 MHz)：δ 10.40 (1H, s), 8.52 (1H, s), 8.08-7.94 (4H, m), 7.70 (2H, d), 7.65-7.56 (2H, m), 7.45 (1H, d), 7.38 (1H, d), 7.08-6.95 (4H, m), 5.37 (2H, s), 3.63 (2H, s), 2.32(3H, s).

【0078】

実施例2 2-[3-[4-(2-ナフトアミド)ベンジル]-2-メチル-1H-インドール-1-イル]酢酸(化合物2)の作製

【0079】

【化42】

【0080】

1．2-メチル-3-(4-ニトロベンジル)-1H-インドールの作製
氷浴中のフラスコにトリフルオロ酢酸（6.824g, 60mmol）、トリエチルシラン（13.9g, 120mmol）及び20mLジクロロメタンを入れ、5min撹拌した後、2-メチル-1H-インドール（5.24g, 40mmol）とp-ニトロベンズアルデヒド（6.67g, 44mmol）を溶かしたジクロロメタン溶液をゆっくり滴加した後、さらに温度を保ったまま1時間反応させる。2Mの水酸化ナトリウム溶液でpHが8〜9になるように調整し、塩化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を無水ナトリウムで乾燥し、濃縮し茶褐色固体を得る。ジエチルエーテルで洗浄し、黄色粉末の固体を得る（4.3g、収率40.3%）。

【0081】

2．2-[2-メチル-3-(4-ニトロベンジル)-1H-インドール-1-イル]酢酸エチルの作製
2-メチル-3-(4-ニトロベンジル)-1H-インドール（4.0g, 15mmol）を量り、DMF30mLで溶かし、炭酸セシウム（9.77g, 30mmol）を加え、室温で15分間撹拌する。ブロモ酢酸エチル（2.755g, 16.5mmol）を加え、室温で3時間反応させる。反応終了後、ろ過し、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、回転乾燥し、シリカゲルカラム（石油エーテル）で分取し、黄色固体を得る（2.7g、収率51.1%）。

【0082】

3．2-[3-(4-アミノベンジル)-2-メチル-1H-インドール-1-イル]酢酸エチルの作製
乾燥したフラスコに2-[2-メチル-3-(4-ニトロベンジル)-1H-インドール-1-イル]酢酸エチル（2.7g, 7.66mmol）を入れ、メタノール30mLを加えて溶かし、10%Pd/C 300mgを加え、水素ガス中でオーバーナイト反応させる。終了後ろ過し、固体をメタノールで洗浄する。ろ液を回転蒸発し白色固体を得る（2.28g、収率92.3%）。

【0083】

4．2-[3-[4-(2-ナフトアミド)ベンジル]-2-メチル-1H-インドール-1-イル]酢酸エチルの作製
乾燥したフラスコに2-[3-(4-アミノベンジル)-2-メチル-1H-インドール-1-イル]酢酸エチル（1.644g, 5.1mmol）を入れ、ジクロロメタン30mLで溶かし、トリエチルアミン（2.13mL, 15.3mmol）を加え、氷浴で2-ナフトイルクロリド（1.067g, 5.6mmol）を溶かしたジクロロメタンをゆっくり滴加し、滴加終了後、氷浴で1時間反応させる。室温でオーバーナイト撹拌する。ろ過し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を回転蒸発し乾燥させ、カラムで分取し、白色固体を得る（0.53g、収率21.8%）。

【0084】

5．2-[3-[4-(2-ナフトアミド)ベンジル]-2-メチル-1H-インドール-1-イル]酢酸の作製
乾燥したフラスコに順次に2-[3-[4-(2-ナフトアミド)ベンジル]-2-メチル-1H-インドール-1-イル]酢酸エチル（530mg, 1.11mmol）、水酸化リチウム一水和物（140mg, 3.34mmol）、テトラヒドロフラン5mL、メタノール5mL、水10mLを入れ、室温で1時間撹拌する。TLCで反応終了を検知した後、溶媒を回転蒸発させ、2NのHCl溶液でpHが3〜4になるように調整し、固体を析出させる。固体を順次に酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトニトリルで洗浄し、白色固体を得る（100mg、収率20.1%）。
LC-MS（M+H）：449.2
¹H-NMR(d₆-DMSO, 400 MHz)：δ 10.31 (1H, s), 8.53 (1H, s), 8.05 (1H, dd), 8.02-7.96 (3H, m), 7.65 (2H, d), 7.63-7.57 (2H, m), 7.32 (1H, d), 7.22-7.15 (3H, m), 6.95 (1H, t), 6.86 (1H, t),4.41 (2H, s), 3.99 (2H, s), 2.33(3H, s).

【0085】

実施例3 2-[2-メチル-3-[4-[4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド]ベンジル]-1H-インドール-1-ル]酢酸（化合物3）の作製

【0086】

【化43】

【0087】

1．2-[2-メチル-3-[4-[4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド]ベンジル]-1H-インドール-1-イル]酢酸エチルの作製
乾燥したフラスコに2-[3-(4-アミノベンジル)-2-メチル-1H-インドール-1-イル]酢酸エチル（1.0g, 3.11mmol）を入れ、ジクロロメタン15mLで溶かし、トリエチルアミン（1.3mL, 9.34mmol）を加え、氷浴で4-トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（0．649g, 3.11mmol）を溶かしたジクロロメタン溶液を、ゆっくり滴加した後、さらに氷浴で4時間反応させる。ろ過し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を回転蒸発した後、カラムで分取し、白色固体を得る（1.15g、収率74.9%）。

【0088】

2．2-[2-メチル-3-[4-[4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド]ベンジル]-1H-インドール-1-イル]酢酸の作製
乾燥したフラスコに2-[2-メチル-3-[4-[4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド]ベンジル-1H-インドール-1-イル]酢酸エチル（600mg, 1.21mmol）を入れ、水酸化リチウム一水和物（153mg, 3.64mmol）、テトラヒドロフラン10mL、メタノール10mL、水10mLを加え、室温で1時間撹拌する。TLCで反応終了を検知した後、回転蒸発し乾燥させ、溶媒を除去する。2NのHCl溶液でpHが3〜4になるように調整し、ろ過する。固体をメタノール20mLで洗浄し、白色固体を得る（480mg、収率85.1%）。
LC-MS（M+H）：467.2
¹H-NMR(d₆-DMSO, 400 MHz)：δ 10.36 (1H, s), 8.10 (2H, d), 7.87 (2H, d), 7.60 (2H, d), 7.33 (1H, d), 7.25 (1H, d), 7.18 (2H, d), 6.98 (1H, t), 6.89 (1H, t), 4.72 (2H, s), 3.99 (2H, s), 2.32(3H, s).

【0089】

実施例4 2-[3-[4-(3,4-ジクロロベンズアミド)ベンジル]2-メチル-1H-インドール-1-イル]酢酸（化合物4）の作製

【0090】

【化44】

【0091】

1．2-[3-[4-(3,4-ジクロロベンズアミド)ベンジル]-2-メチル-1H-インドール-1-イル]酢酸エチルの作製
乾燥したフラスコに2-[3-(4-アミノベンジル)-2-メチル-1H-インドール-1-イル]酢酸エチル（1.0g, 3.11mmol）を入れ、ジクロロメタン15mLで溶かし、トリエチルアミン（1.3mL, 9.3mmol）を加え、氷浴で3,4-ジクロロベンゾイルクロリド（0.652g, 3.11mmol）を溶かしたジクロロメタン溶液を、ゆっくり滴加した後、氷浴でさらに4時間反応させる。ろ過し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を回転蒸発し乾燥させ、カラムで分取し、白色固体を得る（1.23g、収率79.7%）。

【0092】

2．2-[3-[4-(3,4-ジクロロベンズアミド)ベンジル]-2-メチル-1H-インドール-1-イル]酢酸の作製
乾燥したフラスコに2-[3-[4-(3,4-ジクロロベンズアミド)ベンジル]-2-メチル-1H-インドール-1-イル]酢酸エチル（691mg, 1.39mmol）を入れ、水酸化リチウム一水和物（176mg, 4.19mmol）、テトラヒドロフラン10mL、メタノール10mL、水10mLを加え、室温で1時間撹拌して反応させる。TLCで反応終了を検知した後、回転蒸発し乾燥させ、溶媒を除去する。2NのHCl溶液でpHが3〜4になるように調整し、ろ過する。固体をメタノール20mLで洗浄し、白色固体を得る（551mg、収率84.9%）。
LC-MS（M+H）：467.1
¹H-NMR(d₆-DMSO, 400 MHz)：δ 10.29 (1H, s), 8.16 (1H, d), 7.89 (1H, dd), 7.78 (1H, d), 7.58 (2H, d), 7.34 (1H, d), 7.28 (1H, d), 7.18 (2H, d), 7.00 (1H, t), 6.91 (1H, t), 4.83 (2H, s), 3.99 (2H, s), 2.32(3H, s).

【0093】

実施例5 2-[3-(4-(2-ナフトアミド)ベンジル)-1H-インダゾール-1-イル]酢酸（化合物5）の作製

【0094】

【化45】

【0095】

1．(2-ヨードフェニル)ヒドラジンの作製
o-ヨードアニリン（21.9g, 100mmol）を濃塩酸40mLに溶かし、0℃で亜硝酸ナトリウム水溶液35mL（6.9g, 100mmol）を滴加し、0℃で30分間撹拌した後、SnCl₂・2H₂O（64.7g, 300mmol）を濃塩酸70mLに溶かしたものをゆっくり滴加し、3時間反応させる。ろ過し、得られた白色固体を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、さらに石油エーテルとジエチルエーテルの混合液（1:1）で洗浄する。次に、固体を水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性に調整し、ろ過し固体の不純物を除去する。水相をジクロロメタンで数回抽出し、有機相を併せる。有機相を回転蒸発し乾燥させ、無色油状物を得る（10.3g、収率44.0%）。

【0096】

2．3-(4-ニトロベンジル)-1H-インダゾールの作製
乾燥したフラスコに(2-ヨードフェニル)ヒドラジン（10.3g, 44mmol）、トルエン100mL、トリエチルアミン50mL、p-ニトロフェニルアセチレン（8.41g, 57.2mmol）、(Ph₃P)₂PdCl₂（500mg）、ヨウ化第一銅（250mg）を入れ、110℃で窒素雰囲気中において4.5時間反応させる。冷却し、溶媒を回転蒸発した後、カラムで分取し赤色の液体を得る（2.15g、8.50mmol、収率19.3%）。

【0097】

3．2-[3-(4-ニトロベンジル)-1H-インダゾール-1-イル]酢酸エチルの作製
乾燥したフラスコに3-(4-ニトロベンジル)-1H-インダゾール（2.15g, 8.49mmol）、DMF10mL、ブロモ酢酸エチル（1.70g, 10.2mmol）、炭酸セシウム（5.54g, 17.0mmol）を入れ、室温でオーバーナイト反応させる。カラムで分取し、赤色固体を得る（1.4g、収率48.5%）。

【0098】

4．2-[3-(4-アミノベンジル)-1H-インダゾール-1-イル]酢酸エチルの作製
2-[3-(4-ニトロベンジル)-1H-インダゾール-1-イル]酢酸エチル（1.3g, 3.83mmol）をメタノール40mLに溶かし、Pd-C（20mg）を加え、窒素ガス中において室温でオーバーナイト反応させる。ろ過し固体を除去する。溶媒を回転蒸発した後、分取クロマトグラフィーで白色固体を得る（630mg、収率53.3%）。

【0099】

5．2-[3-[4-(2-ナフトアミド)ベンジル]-1H-インダゾール-1-イル]酢酸エチルの作製
2-[3-(4-アミノベンジル)-1H-インダゾール-1-イル]酢酸エチル（630mg, 2.04mmol）をジクロロメタン20mLに溶かし、トリエチルアミン（0.85mL, 6.11mmol）を加え、氷浴で2-ナフトイルクロリド（428mg, 2.25mmol）を溶かしたジクロロメタン溶液を、ゆっくり滴加し、氷浴で3時間反応させる。炭酸水素ナトリウム溶液を加えて消光反応し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を回転蒸発した後カラムで分取し、白色固体を得る（850mg、収率89.7%）。

【0100】

6．2-[3-[4-(2-ナフトアミド)ベンジル]-1H-インダゾール-1-イル]酢酸の作製
2-[3-[4-(2-ナフトアミド)ベンジル]-1H-インダゾール-1-イル]酢酸エチル（575mg, 1.24mmol）を、テトラヒドロフラン10mLとメタノール3mLの混合液に溶かし、氷浴で、水酸化リチウム一水和物（333mg, 7.93mmol）を溶かした水溶液10mLを加え、室温で3時間反応させる。TLCで反応終了を検知した後、水を加え、希塩酸でpHが酸性になるように調整し、固体を析出させる。ろ過した後、乾燥し、白色固体を得る（470mg、1.08mmol、収率87.1%）。
LC-MS （M+H）：436.2
¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz) δ: 10.37 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.09-7.95 (m, 4H), 7.71 (d, 2H), 7.66-7.57 (m, 3H), 7.56 (d, 1H), 7.34 (td, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.07(td, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.25 (s, 2H).

【0101】

実施例6 2-［3-[4-(4-クロロベンズアミド)ベンジル]-2-メチル-1H-インドール-1-イル］酢酸（化合物6）の作製

【0102】

【化46】

【0103】

1．2-[3-[4-(4-クロロベンズアミド)ベンジル]-2-メチル-1H-インドール-1-イル]酢酸エチルの作製
乾燥したフラスコに、2-[3-(4-アミノベンジル)-2-メチル-1H-インドール-1-イル]酢酸エチル（1.0g, 3.10mmol）を入れ、ジクロロメタン15mLで溶かし、トリエチルアミン（1.3mL, 9.34mmol）を加え、氷浴で4-クロロベンゾイルクロリド（0.544g, 3.11mmol）を溶かしたジクロロメタン溶液をゆっくり滴加し後、さらに氷浴で4時間反応させる。ろ過し、炭酸水素ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を回転蒸発した後カラムで分取し、白色固体を得る（0.580g、収率40.6%）。

【0104】

2．2-[3-[4-(4-クロロベンズアミド)ベンジル]-2-メチル-1H-インドール-1-イル]酢酸の作製
乾燥したフラスコに、2-[3-[4-(4-クロロベンズアミド)ベンジル]-2-メチル-1H-インドール-1-イル]酢酸エチル（580mg, 1.26mmol）を入れ、水酸化リチウム一水和物（159mg, 3.79mmol）、テトラヒドロフラン10mL、メタノール10mL、水10mLを加え、室温で1時間撹拌する。TLCで反応終了を検知した後、回転蒸発し溶媒を除去する。2NのHCl溶液でpHが3〜4になるように調整した後ろ過する。固体をメタノール20mLで洗浄し、白色固体を得る（523mg、収率95.9%）。
LC-MS（M+H）：433.2
¹H-NMR(d₆-DMSO, 400 MHz)：δ 10.21 (1H, s), 7.93 (2H, d), 7.59 (2H, d), 7.57 (2H, d), 7.35 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.17 (2H, d), 7.01 (1H, t), 6.92 (1H, t), 4.93 (2H, s), 3.99 (2H, s), 2.32(3H, s).

【0105】

実施例7 2-［3-[4-(2-ナフトアミド)ベンジル]-2-エチル-1H-インドール-1-イル］酢酸（化合物7）の作製

【0106】

【化47】

【0107】

1．2-メチル-1H-インドールの作製
氷浴でフラスコに2-メチルインドール（5g, 38.1mmol）、無水ジエチルエーテル300mL、2.4Mのn-BuLi（47.5mL, 114mmol）及びカリウムtert-ブトキシド（8.5g, 75.8mmol）を入れ、窒素雰囲気中において室温で30分間を撹拌する。次に-70℃に冷却し、ヨードメタン（10.245g, 72.2mmol）を滴加した後、さらに2時間反応させる。反応終了後、-40℃に昇温し、水2mLを加えた後、室温まで昇温する。反応液を水に投入れ、pHが6になるように調整し、ジエチルエーテルで抽出する。乾燥し固体を得る（3.74g、収率67.7%）。

【0108】

2．2-エチル-3-(4-ニトロベンジル)-1H-インドールの作製
氷浴でフラスコにトリフルオロ酢酸（4.4g, 38.6mmol）、トリエチルシラン（9.02g, 77.6mmol）、ジクロロメタン15mLを入れ、5分間撹拌した後、2-エチル-1H-インドール（3.74g, 25.8mmol）とp-ニトロベンズアルデヒド（4.29g, 28.4mmol）を溶かしたジクロロメタン溶液をゆっくりと滴加した後、温度を保ちながら1時間反応させる。2Mの水酸化ナトリウム溶液でpHが8〜9になるように調整し、塩化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮し、茶褐色固体を得る。少量のジエチルエーテルで洗浄し、黄色粉末固体を得る（3g、収率41.5%）。

【0109】

3．2-[2-エチル-3-(4-ニトロベンジル)-1H-インドール-1-イル]酢酸エチルの作製
2-エチル-3-(4-ニトロベンジル)-1H-インドール（3.0g, 10.7mmol）を量り、DMF30mLで溶かし、炭酸セシウム（6.98g, 21.4mmol）を加え、室温で15分間撹拌する。ブロモ酢酸エチル（1.97g, 11.8mmol）を加え、室温で10時間反応させる。ろ過し、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、回転蒸発した後、分取クロマトグラフィーで純化し、黄色固体を得る（350mg、収率8.97%）。

【0110】

4．2-[3-(4-アミノベンジル)-2-エチル-1H-インドール-1-イル]酢酸エチルの作製
乾燥したフラスコに2-[2-エチル-3-(4-ニトロベンジル)-1H-インドール-1-イル]酢酸エチル（350mg, 0.96mmol）を入れ、メタノール10mLで溶かし、10%のPd/C50mgを加え、乾燥の水素ガス中で1時間反応させる。反応終了後、ろ過し、固体をメタノールで洗浄する。ろ液を回転蒸発し乾燥させ、白色固体を得る（288mg、収率89.6%）。

【0111】

5．2-[3-[4-(2-ナフトアミド)ベンジル]-2-エチル-1H-インドール-1-イル]酢酸エチルの作製
乾燥したフラスコに2-[3-(4-アミノベンジル)-2-エチル-1H-インドール-1-イル]酢酸エチル（288mg, 0.86mmol）を入れ、ジクロロメタン7mLで溶かし、トリエチルアミン（0.36mL, 2.59mmol）を加え、氷浴でゆっくり2-ナフトイルクロリド（163mg, 0.86mmol）を溶かしたジクロロメタン溶液2mLを滴加した後、さらに氷浴で1時間反応させ、室温でオーバーナイト撹拌する。水を加え、ジクロロメタンで抽出し、回転蒸発し乾燥させ、粗生成物を得る。さらに、少量のアセトニトリルで洗浄し、黄色固体を得る（340mg、収率80.2%）。

【0112】

6．2-[3-[4-(2-ナフトアミド)ベンジル]-2-エチル-1H-インドール-1-イル]酢酸の作製
乾燥したフラスコに2-[3-[4-(2-ナフトアミド)ベンジル]-2-エチル-1H-インドール-1-イル]酢酸エチル（340mg, 0.69mmol）、水酸化リチウム一水和物（117mg, 2.79mmol）、テトラヒドロフラン5mL、水5mLを入れ、室温で2時間撹拌する。TLCで反応終了を検知した後、水10mLを加え、2NのHC1溶液でpH=5に調整し、固体を析出させる。吸引ろ過し、ジクロロメタンで洗浄し浅黄色固体を得る（240mg、収率75.2%）。
LC-MS（M+H）：463.2
¹H-NMR(d₆-DMSO, 400 MHz)：δ 10.34 (1H, s), 8.53 (1H, s), 8.09-7.95 (4H, m), 7.70-7.58 (4H, m), 7.35 (1H, d), 7.29 (1H, d), 7.18 (2H, d), 7.03 (1H, t), 6.94 (1H, t), 4.93 (2H, s), 4.02 (2H, s), 2.77 (2H, q), 1.06 (3H, t).

【0113】

実施例8 2-[3-[4-(4-クロロベンゾイルアミノ)ベンジル]-1H-インダゾール-1-イル]酢酸（化合物8）の作製

【0114】

【化48】

【0115】

1．2-[3-[4-(4-クロロベンゾイルアミノ)ベンジル]-1H-インダゾール-1-イル]酢酸エチルの作製
2-[3-(4-アミノベンジル)-1H-インダゾール-1-イル]酢酸エチル（220mg, 0.711mmol）をジクロロメタン20mLに溶かし、トリエチルアミン（0.15mL, 1.08mmol）を加え、氷浴でp-クロロベンゾイルクロリド（137mg, 0.78mmol）をゆっくり滴加し、TLCで反応終了を検知する。水を加え、酢酸エチルで抽出し、分取クロマトグラフィーで分離し、白色固体を得る（100mg、収率31.4%）。

【0116】

2．2-[3-[4-(4-クロロベンズアミド)ベンジル]-1H-インダゾール-1-イル]酢酸の作製
2-[3-[4-(4-クロロベンズアミド)ベンジル]-1H-インダゾール-1-イル]酢酸エチル（100mg, 0.223mmol）をテトラヒドロフラン3mLに溶かし、メタノール1mL、水3mLを加え、氷浴で水酸化リチウム一水和物（47mg, 1.12mmol）を加えた後、室温で10分間反応させる。TLCで反応終了を検知した後、希塩酸でpHが酸性になるように調整する。水を加えてろ過し、乾燥し白色固体を得る（70mg、収率74.9%）。
LC-MS （M+H）：420.1
¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz) δ: 10.27 (1H, s), 7.95 (2H, d), 7.64 (2H, d), 7.57 (2H, d), 7.52 (1H, d), 7.36 (1H, d), 7.29-7.20 (3H, m), 6.97 (1H, t), 4.70 (2H, s), 4.20 (2H, s).

【0117】

実施例9 2-［1-[4-(2-ナフトアミド)ベンジル]-1H-インダゾール-3-イル］酢酸（化合物9）の作製

【0118】

【化49】

【0119】

1．3-アミノ-3-(2-ニトロフェニル)プロピオン酸の作製
o-ニトロベンズアルデヒド（20.4g, 0.135mol）、ギ酸（20.3mL, 0.539mol）及びマロン酸（18.3g, 0.176mol）を、45℃で30分間撹拌した後、ギ酸アンモニウム（21.3g, 0.338mol）を加え、70℃に昇温し、1時間撹拌する。さらに95℃で4時間撹拌した後、濃塩酸50mLを加え、該温度を保ちながら1時間撹拌する。冷却し、水25mLを加え、酢酸エチル（25mL×2）で二回洗浄し、水相を50%の水酸化カリウム溶液でpHが4.2になるように調整し、固体を析出させる。吸引ろ過し、真空乾燥して黄色固体を得る（18.33g、収率64.6%）。

【0120】

2．2-(1H-インダゾール-3-イル)酢酸の作製
3-アミノ-3-(2-ニトロフェニル)プロピオン酸（15g, 71.4mmol）を、5%の水酸化ナトリウム溶液85mLと85%ヒドラジン水化物5mLの混合液に溶かし、80℃に加熱した後、ゆっくりラネーニッケル（25mg×2）を加え30分間反応させる。冷却し、6Nの塩酸でpHが約2になるように調整し、固体を析出させる。吸引ろ過し、真空乾燥し、黄色固体を得る（6.86g、収率54.5%）。

【0121】

3．2-(1H-インダゾール-3-イル)酢酸エチルの作製
2-(1H-インダゾール-3-イル)酢酸（3.9g, 22.1mmol）を、無水エタノール100mL及び濃硫酸5mLに溶かし、16時間加熱還流する。減圧濃縮し、ほとんどのエタノールを除去した後、水30mLを加え、酢酸エチルで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し生成物を得る（3.96g、収率87.8%）。

【0122】

4．2-[1-(4-ニトロベンジル)-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチルの作製
2-(1H-インダゾール-3-イル)酢酸エチル（408mg, 2.0mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド20mLに溶かし、60%の水素化ナトリウム（96mg, 2.4mmol）を加え、室温で30分間撹拌した後、p-ニトロベンジルブロミド（475mg, 2.2mmol）を加えて1時間反応させる。反応液を氷水に入れ、酢酸エチルで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後シリカゲルカラムで分取し（石油エーテル：酢酸エチル=2:1）、黄色固体を得る（354mg、収率52.1%）。

【0123】

5．2-[1-(4-アミノベンジル)-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチルの作製
2-[1-(4-ニトロベンジル)-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチル（340mg、1.04mmol）をメタノール20mLに溶かし、10%のPd/C（20mg）を加え、窒素雰囲気中で30分間反応させる。TLC（石油エーテル：酢酸エチル=2:1）で原料がなくなることを検知した後、ろ過し固体を除去する。溶媒を回転蒸発し乾燥させ、得られた固体を直接に次の反応に用いる。

【0124】

6．2-[1-[4-(2-ナフトアミド)ベンジル]-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチルの作製
上記の反応プロセスで得られた粗生成物である2-[1-(4-アミノベンジル)-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチル（約1.04mmol）とトリエチルアミン1.4mLをジクロロメタン15mLに溶かし、氷浴でゆっくり2-ナフトイルクロリド（210mg, 1.1mmol）を溶かしたジクロロメタン10mLを滴加し、室温で16時間反応させる。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え消光反応をさせた後、酢酸エチルで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過する。減圧でろ液を除去し、残留物をシリカゲルカラムで分取し（石油エーテル：酢酸エチル=2:1）、白色固体を得る（226mg、収率46.9%）。

【0125】

7．2-[1-[4-(2-ナフトアミド)ベンジル]-1H-インダゾール-3-イル]酢酸の作製
2-[1-[4-(2-ナフトアミド)ベンジル]-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチル（226mg, 0.488mmol）をテトラヒドロフラン10mLに溶かし、氷浴で水酸化リチウム一水和物（62mg, 1.48mmol）を溶かした水溶液10mLを加え、室温で3時間反応させる。TLCで反応終了を検知した後、水を加え、希塩酸でpHが3〜4になるように調整し、固体を析出させる。ろ過し、乾燥し、白色固体を得る（123mg、収率58%）。
LC-MS （M+H）：436.2
¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz) δ: 10.42 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.08-7.94 (m, 4H), 7.76-7.68 (m, 3H), 7.66-7.55 (m, 3H), 7.35 (t, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.09 (t, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.82 (s, 2H).

【0126】

実施例10 2-［1-[4-(4-クロロベンズアミド)ベンジル]-1H-インダゾール-3-イル］酢酸（化合物10）の作製

【0127】

【化50】

【0128】

1．2-[1-(4-アミノベンジル)-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチルの作製
2-[1-(4-ニトロベンジル)-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチル（225mg, 0.663mmol）をメタノール20mLに溶かし、10%のPd/C（18mg）を加え、窒素雰囲気中で30分間反応させ、TLC（石油エーテル：酢酸エチル=2:1）で原料がなくなることを検知した後、ろ過し、固体を除去する。溶媒を回転蒸発し乾燥させ、得られた固体を直接に次の反応に用いる。

【0129】

2．2-[1-[4-(4-クロロベンズアミド)ベンジル]-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチルの作製
上記のプロセスで得られた粗生成物である2-[1-(4-アミノベンジル)-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチル（約0.663mmol）とトリエチルアミン（1.0mL）をジクロロメタン15mLに溶かし、氷浴でゆっくり4-クロロベンゾイルクロリド（117mg, 0.669mmol）のジクロロメタン溶液10mLを滴加した後、室温で16時間反応させる。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて消光反応させた後、酢酸エチルで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過する。ろ液を回転蒸発し乾燥させ、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル=2:1）で分取し、白色固体を得る（159mg、プロセス1と併せた合計収率53.5%）。

【0130】

3．2-[1-[4-(4-クロロベンズアミド)ベンジル]-1H-インダゾール-3-イル]酢酸の作製
2-[1-[4-(4-クロロベンズアミド)ベンジル]-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチル（159mg, 0.355mmol）をテトラヒドロフラン10mLに溶かし、氷浴で水酸化リチウム一水和物（42mg, 1.0mmol）の水溶液10mLを加える。室温で3時間反応させ、TLCで反応終了を検知した後、水を加え、希塩酸でpHが3〜4になるように調整し、固体を析出させる。ろ過し乾燥し、白色固体を得る（144mg、収率96.6%）。
LC-MS （M+H）：420.10
¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz) δ: 12.62 (br s, 1H), 10.30 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.78-7.63 (m, 4H), 7.58 (d, 2H), 7.36 (t, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.11 (t, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.91(s, 2H).

【0131】

実施例11 2-[1-[4-(2-ナフトアミド)ベンジル]-5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル]酢酸（化合物11）の作製

【0132】

【化51】

【0133】

1．3-アミノ-3-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)プロピオン酸の作製
5-フルオロ-2-ニトロベンズアルデヒド（16.91g, 0.10mol）、ギ酸（15.2mL, 0.40mol）及びマロン酸（13.52g, 0.13mol）を45℃で30分間撹拌した後、ギ酸アンモニウム（15.76g, 0.25mol）を加え、70℃に昇温して1時間撹拌する。さらに95℃で4時間撹拌した後、濃塩酸（38mL）を加え、温度を保ちながら1時間撹拌する。冷却し、水20mLを加え、酢酸エチル（25mL×2）で2回抽出し、水相を50%の水酸化カリウム溶液でpHが約4.2になるように調整し、固体を析出させる。吸引ろ過し、真空乾燥し、黄色固体を得る（15.32g、収率67.1%）。

【0134】

2．2-(5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)酢酸の作製
3-アミノ-3-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)プロピオン酸（15.32g, 67.1mmol）を、5%の水酸化ナトリウム水溶液80mLと85%のヒドラジン水化物5mLの混合液に溶かし、80℃に加熱し、ラネーニッケル（25mg×2）を2回加え、30分間反応させた後、冷却し、6Nの塩酸でpHが約2になるように調整し、固体を析出させる。吸引ろ過し、真空乾燥し、黄色固体を得る（1.12g、収率8.6%）。

【0135】

3．2-(5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)酢酸エチルの作製
2-(5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)酢酸（1.12g, 5.77mmol）を無水エタノール50mLと濃硫酸1.5mLに溶かし、16時間加熱還流する。減圧濃縮し、ほとんどのエタノールを除去した後、水20mLを加え、酢酸エチルで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、生成物を得る（0.48g、収率37.4%）。

【0136】

4．2-[5-フルオロ-1-(4-ニトロベンジル)-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチルの作製
2-(5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)酢酸エチル（0.48g, 2.16mmol）を無水テトラヒドロフラン30mLに溶かし、炭酸セシウム（2.11g, 6.48mmol）を加え、室温で30分間撹拌した後、p-ニトロベンジルブロミド（466mg, 2.16mmol）を加え、さらに16時間反応させる。次に、ろ過し、ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムで分取し（石油エーテル：酢酸エチル=2:1）、黄色固体を得る（295mg、収率38.2%）。

【0137】

5．2-[1-(4-アミノベンジル)-5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチルの作製
2-[5-フルオロ-1-(4-ニトロベンジル)-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチル（137mg, 0.383mmol）をメタノール20mLに溶かし、10%のPd/C10mgを加え、窒素雰囲気中で30分間反応させる。TLC（石油エーテル：酢酸エチル=2:1）で原料がなくなることを検知した後、ろ過し固体を除去する。溶媒を回転蒸発し乾燥させ、得られた固体を直接次の反応に用いる。

【0138】

6．2-[1-[4-(2-ナフトアミド)ベンジル]-5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチルの作製
上記で得られた粗生成物（約0.383mmol）とトリエチルアミン（1.4mL）をジクロロメタン15mLに溶かし、氷浴でゆっくり2-ナフトイルクロリド（72mg, 0.38mmol）のジクロロメタン溶液10mLを滴加した後、室温で16時間反応させる。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて消光反応させ、酢酸エチルで抽出する。有機相を無水ナトリウムで乾燥し、ろ過する。ろ液を減圧濃縮しシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル=2:1）で分取し、白色固体を得る（100mg、二段階反応の合計収率54.3%）。

【0139】

7．2-[1-[4-(2-ナフトアミド)ベンジル]-5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル]酢酸の作製
2-[1-[4-(2-ナフトアミド)ベンジル]-5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチル（100mg, 0.208mmol）をテトラヒドロフラン10mLに溶かし、氷浴で水酸化リチウム一水和物（44mg, 1.05mmol）を溶かした水溶液10mLを加えた後、室温で3時間反応させる。TLCで反応終了を検知した後、水を加え、希塩酸でpHが約3〜4になるように調整し、固体を析出させる。ろ過し、乾燥し、白色固体を得る（90mg、収率95.7%）。
LC-MS （M+H）：453.7
¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz) δ: 10.43 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.10-7.93 (m, 4H),7.75-7.67 (m, 3H), 7.66-7.56 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.32-7.21 (m, 3H), 5.57 (s, 2H), 3.90 (s, 2H).

【0140】

実施例12 2-[1-[4-(2-ナフトアミド)ベンジル]-6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル]酢酸（化合物12）の作製

【0141】

【化52】

【0142】

1．3-アミノ-3-(4-フルオロ-2-ニトロフェニル)プロピオン酸の作製
4-フルオロ-2-ニトロベンズアルデヒド（16.91g, 0.10mol）、ギ酸（15.2mL, 0.40mol）及びマロン酸（13.52g, 0.13mol）を45℃で30分間撹拌した後、ギ酸アンモニウム（15.76g, 0.25mol）を加え、70℃に昇温し、1時間撹拌する。さらに95℃で4時間撹拌した後、濃塩酸38mLを加え、温度を保ちながら1時間撹拌する。冷却し、水20mLを加え、酢酸エチル（25mL×2）で2回抽出し、有機相を捨てる。水相を50%水酸化カリウム溶液でpHが約4.2になるように調整し、固体を析出させる。吸引ろ過し、真空乾燥し、黄色固体を得る（16.71g、収率73.2%）。

【0143】

2．2-(6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)酢酸の作製
3-アミノ-3-(4-フルオロ-2-ニトロフェニル)プロピオン酸（16.71g, 73.2mmol）を5%の水酸化ナトリウム溶液80mLと85%ヒドラジン水化物5mLの混合液に溶かし、80℃に加熱し、ラネーニッケル（25mg×2）を加え、30分間反応させた後冷却し、6Nの塩酸でpHが約2になるように調整し、固体を析出させる。吸引ろ過し、真空乾燥し、黄色固体を得る（4.63g、収率32.5%）。

【0144】

3．2-(6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)酢酸エチルの作製
2-(6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)酢酸（4.63g, 23.8mmol）を無水エタノール60mL及び濃硫酸2.0mLに溶かし、16時間加熱還流する。減圧濃縮しほとんどのエタノールを除去した後、水20mLを加え、酢酸エチルで抽出する。無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濃縮し、生成物を得る（2.08g、収率39.3%）。

【0145】

4．2-[6-フルオロ-1-(4-ニトロベンジル)-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチルの作製
2-(6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)酢酸エチル（2.08g, 9.36mmol）を無水テトラヒドロフラン30mLに溶かし、炭酸セシウム（9.15g, 28.1mmol）を加え、室温で30分間撹拌した後、p-ニトロベンジルブロミド（2.02g, 9.35mmol）を加え、16時間反応させる。ろ過し、ろ液濃縮し、シリカゲルカラムで分取し（石油エーテル：酢酸エチル=2:1）、黄色固体を得る（1.38g、収率41.2%）。

【0146】

5．2-[1-(4-アミノベンジル)-6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチルの作製
2-[6-フルオロ-1-(4-ニトロベンジル)-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチル（357mg, 1.0mmol）をメタノール20mLに溶かし、10%のPd/C15mgを加え、窒素雰囲気中で30分間反応させる。TLC（石油エーテル：酢酸エチル=2:1）で原料がなくなることを検知した後、ろ過し、固体を除去する。溶媒を回転蒸発し乾燥させ、得られた固体は直接次の反応に用いる。

【0147】

6．2-[1-[4-(2-ナフトアミド)ベンジル]-6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチルの作製
上記で得られた粗生成物である2-[1-(4-アミノベンジル)-6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチル（約1.0mmol）とトリエチルアミン0.5mLをジクロロメタン15mLに溶かし、氷浴でゆっくり2-ナフトイルクロリド（191mg, 1.0mmol）のジクロロメタン溶液10mLを滴加した後、室温で16時間反応させる。炭酸水素ナトリウム溶液で消光反応し、酢酸エチルで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧でろ液を濃縮する。シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル=2:1）で分取し、白色固体を得る（205mg、収率42.6%）。

【0148】

7．2-[1-[4-(2-ナフトアミド)ベンジル]-6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル]酢酸の作製
2-[1-[4-(2-ナフトアミド)ベンジル]-6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチル（205mg, 0.426mmol）をテトラヒドロフラン15mLに溶かし、氷浴で水酸化リチウム一水和物（54mg, 1.29mmol）を溶かした水溶液10mLを加え、室温で3時間反応させる。TLCで反応終了を検知した後、水を加え、希塩酸でpHが約3〜4になるように調整し、固体を析出させる。ろ過し乾燥し、白色固体を得る（165mg、収率85.4%）。
LC-MS （M+H）：454.2
¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz) δ: 10.43 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.09-7.95 (m, 4H), 7.78-7.71 (m, 3H), 7.67-7.54 (m, 3H), 7.26 (d, 2H), 7.00 (t, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.91 (s, 2H).

【0149】

実施例13 2-[1-[4-(6-フルオロ-2-ナフトアミド)ベンジル]-1H-インダゾール-3-イル]酢酸（化合物13）の作製

【0150】

【化53】

【0151】

1．2-[1-(4-ニトロベンジル)-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチルの作製
2-(1H-インダゾール-3-イル)酢酸エチル（9.78g, 47.9mmol）を無水テトラヒドロフラン100mLに溶かし、炭酸セシウム（46.81g, 143.7mmol）を加え、室温で30分間撹拌した後、p-ニトロベンジルブロミド（10.36g, 47.96mmol）を加え、16時間反応させる。ろ過し、ろ液を濃縮する。シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル=2:1）で分取し、黄色固体を得る（12.68g、収率78.1%）。

【0152】

2．2-[1-(4-アミノベンジル)-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチルの作製
2-[1-(4-ニトロベンジル)-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチル（340mg, 1.0mmol）をメタノール20mLに溶かし、10％Pd/C（20mg）を加え、窒素雰囲気中で30分間反応させ、TLC（石油エーテル：酢酸エチル＝2：1）で原料がなくなることを検知した後、固体をろ過除去する。溶媒を回転蒸発し乾燥させ、得られた固体を直接次の反応に用いる。

【0153】

3. 2-[1-[4-(6-フルオロ-2-ナフトアミド)ベンジル]-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチルの作製
6-フルオロ-2-ナフトエ酸（228mg, 1.2mmol）をジクロロメタン15mLとN,N-ジメチルホルムアミド0.1mLに溶かし、氷浴で塩化オキサリル（228mg, 1.8mmol）をゆっくり滴加し、滴加終了後、室温で3時間反応させる。減圧濃縮し、白色個体の6-フルオロ-2-ナフトイルクロリドを得る。

【0154】

上記で得られた2-[1-(4-アミノベンジル)-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチルの粗生成物（約1.0mmol）とトリエチルアミン1.4mLをジクロロメタン15mLに溶かし、氷浴で6-フルオロ-2-ナフトイルクロリド（約1.2mmol）のジクロロメタン溶液15mL溶液をゆっくり滴加した後、室温で16時間反応させ、炭酸水素ナトリウム溶液で消光反応させ、酢酸エチルで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過する。ろ液を減圧で溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムで（石油エーテル：酢酸エチル＝2:1）分取し、白色固体を得る（262mg、二段階反応の合計収率は54.4%である）。

【0155】

4. 2-[1-[4-(6-フルオロ-2-ナフトアミド)ベンジル]-1H-インダゾール-3-イル]酢酸の作製
2-[1-[4-(6-フルオロ-2-ナフトアミド)ベンジル]-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチル（262mg, 0.544mmol）をテトラヒドロフラン10mLに溶かし、氷浴で水酸化リチウム一水和物（114mg, 2.71mmol）を溶かした水溶液10mLを加え、室温で3時間反応させる。TLCで反応終了を検知し、反応液に水を加え、希塩酸でpHが3〜4になるように調整し、固体を析出させる。ろ過し乾燥し、白色固体を得る（228mg、収率92.5%）。
LC-MS （M+H）：453.8
¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz) δ: 10.43 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.15 (dd, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.74-7.67 (m, 3H), 7.64 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.12 (t, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.91 (s, 2H).

【0156】

実施例14 2-[1-(4-(2,4-ジフルオロベンズアミド)ベンジル)-6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル]酢酸（化合物14）の作製

【0157】

【化54】

【0158】

1. 2-[1-(4-アミノベンジル)-6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチルの作製
2-[6-フルオロ-1-(4-ニトロベンジル)-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチル（357mg, 1.0mmol）をメタノール20mLに溶かし、10％Pd/C（15mg）を加え、窒素雰囲気中で30分間反応させ、TLC（石油エーテル：酢酸エチル=2:1）で原料がなくなることを検知し、固体をろ過除去する。溶媒を回転蒸発し乾燥させ、得られた固体を直接次の反応に用いる。

【0159】

2. 2-[1-[4-(2,4-ジフルオロベンズアミド)ベンジル]-6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチルの作製
上記で得られた粗生成物である2-[1-(4-アミノベンジル)-6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチル（約1.0mmol）とトリエチルアミン0.5mLをジクロロメタン15mLに溶かし、氷浴で2,4-ジフルオロベンゾイルクロリド（177mg, 1.0mmol）のジクロロメタン溶液10mLをゆっくり滴加した後、室温で16時間反応させる。炭酸水素ナトリウム溶液を加えて消光反応させ、酢酸エチルで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル=2:1）で分取し、白色固体を得る（213mg、併せた収率45.6%）。

【0160】

3. 2-[1-[4-(2,4-ジフルオロベンズアミド)ベンジル]-6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル]酢酸の作製
2-[1-[4-(2,4-ジフルオロベンズアミド)ベンジル]-6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチル（213mg, 0.456mmol）をテトラヒドロフラン15mLに溶かし、氷浴で水酸化リチウム一水和物（58mg, 1.38mmol）を溶かした水溶液10mLを加え、室温で3時間反応させる。TLCで反応終了を検知し、反応液に水を加えて希塩酸でpHが約3〜4になるように調整し、固体を析出させる。ろ過し乾燥し、白色固体を得る（180mg、収率89.9%）。
LC-MS （M+H）：440.2
¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz) δ: 10.44 (s, 1H), 7.77-7.66 (m, 2H), 7.62 (d, 2H),7.55 (dd, 1H), 7.38 (td, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.19 (1H, td), 6.99 (td, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.90 (s, 2H).

【0161】

実施例15 2-[1-[[6-(2-ナフトアミド)ピリジン-3-イル]メチル]-1H-インダゾール-3-イル]酢酸（化合物15）の作製

【0162】

【化55】

【0163】

1. N-(2-ナフチルホルミル)-N-(5-メチルピリジン-2-イル)-2-ナフトアミドの作製
5-メチルピリジン-2-アミン（1.08g, 10.0mmol）とトリエチルアミン（2.02g, 20.0mmol）をジクロロメタン50mLに溶かし、氷浴で2-ナフトイルクロリド（1.90g, 10.0mmol）のジクロロメタン溶液10mLをゆっくり滴加し、室温で16時間反応させる。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて消光反応させ、酢酸エチルで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過する。減圧濃縮し白色固体を得る（2.91g、収率69.9%）。

【0164】

2. N-(5-メチルピリジン-2-イル)-2-ナフトアミドの作製
N-(2-ナフチルホルミル)-N-(5-メチルピリジン-2-イル)-2-ナフトアミド（2.91g, 6.99mmol）をエタノール50mLと85%のヒドラジン水化物5mLの混合液に溶かし、室温で8時間撹拌する。減圧濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル=3:1）で分取し、白色固体を得る（1.8g、収率98.1%）。

【0165】

3. N-[5-(ブロモメチル)ピリジン-2-イル]-2-ナフトアミドの作製
N-(5-メチルピリジン-2-イル)-2-ナフトアミド（1.31g, 5.0mmol）、N-ブロモスクシンイミド（0.89g, 5.0mmol）と過酸化ジベンゾイル（0.12g, 0.5mmol）を四塩化炭素50mLに溶かし、窒素雰囲気中で16時間反応させる。反応液が温かいうちにろ過し、固体を四塩化炭素で洗浄する。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル=5:1）で分取し、白色固体を得る（0.66g、収率38.6%）。

【0166】

4. 2-[1-[[6-(2-ナフトアミドノ)ピリジン-3-イル]メチル]-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチルの作製
2-(1H-インダゾール-3-イル)酢酸エチル（320mg, 1.57mmol）を無水テトラヒドロフラン50mLに溶かし、炭酸セシウム（1.53g, 4.70mmol）を加え、室温で３０分間撹拌した後、N-[5-(ブロモメチル)ピリジン-2-イル]-2-ナフトアミド（532mg, 1.56mmol）を加え、16時間反応させる。固体をろ過し、ろ液を濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル=2:1）で分取し、淡黄色固体を得る（154mg、収率21.2%）。

【0167】

5. 2-[1-[[6-(2-ナフトアミド)ピリジン-3-イル]メチル]-1H-インダゾール-3-イル]酢酸の作製
2-[1-[[6-(2-ナフトアミド)ピリジン-3-イル]メチル]-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチル（154mg, 0.33mmol）をテトラヒドロフラン20mLに溶かし、氷浴で水酸化リチウム一水和物（70mg, 1.67mmol）の水溶液10mLを加え、室温で3時間反応させる。TLCで反応終了を検知する。反応液に水を加え、希塩酸でpHが約3〜4になるように調整し、固体を析出させる。ろ過し乾燥し、白色固体を得る（69mg、収率47.7%）。
LC-MS （M+H）：437.2
¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz) δ: 10.99 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.10-7.95 (m, 4H), 7.80-7.69 (m, 3H), 7.68-7.56 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.18-7.09 (m, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.92 (s, 2H).

【0168】

実施例16 2-[1-[4-(4-シアノベンズアミド)ベンジル]-1H-インダゾール-3-イル]酢酸（化合物16）の作製

【0169】

【化56】

【0170】

1. 2-[1-[4-(4-シアノベンズアミド)ベンジル]-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチルの作製
2-[1-(4-アミノベンジル)-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチル（176mg, 0.569mmol）とトリエチルアミン（173mg, 1.71mmol）をジクロロメタン15mLに溶かし、氷浴で4-シアノベンゾイルクロリド（95mg, 0.574mmol）のジクロロメタン溶液10mLをゆっくり滴加した後、室温で16時間反応させる。炭酸水素ナトリウム溶液で消光反応させ、酢酸エチルで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥ろ過し、ろ液を減圧濃縮する。シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル=2:1）で分取し、白色固体を得る（121mg、収率48.5%）。

【0171】

2. 2-[1-[4-(4-シアノベンズアミド)ベンジル]-1H-インダゾール-3-イル]酢酸の作製
2-[1-[4-(4-シアノベンズアミド)ベンジル]-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチル（121mg, 0.276mmol）をテトラヒドロフラン20mLに溶かし、氷浴で水酸化リチウム一水和物（58mg, 1.38mmol）の水溶液10mLを加え、室温で3時間反応させる。TLCで反応終了を検知し、反応液に水を加え、希塩酸でpHが約3〜4になるように調整し、固体を析出させる。ろ過し乾燥し、酢酸エチルで再結晶し、白色固体を得る（69mg、収率60.9%）。
LC-MS （M+H）：411.2
¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz) δ: 10.47 (s, 1H), 8..04 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.75-7.60 (m, 4H), 7.36 (t, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.11 (t, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.91 (s, 2H).

【0172】

実施例17 2-[1-[4-(6-メチルニコチンアミド)ベンジル]-1H-インダゾール-3-イル]酢酸（化合物17）の作製

【0173】

【化57】

【0174】

1. 2-[1-[4-(6-メチルニコチンアミド)ベンジル]-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチルの作製
6-メチルニコチン酸（138mg, 1.00mmol）をジクロロメタン15mLとN,N-ジメチルホルムアミド0.10mLの混合液に溶かし、氷浴で塩化オキサリル（192mg, 1.51mmol）をゆっくり滴加した後、室温で3時間反応させる。減圧濃縮し、白色固体の6-メチルニコチノイルクロリドを得る。
2-[1-(4-アミノベンジル)-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチル（258mg, 0.83mmol）とトリエチルアミン（0.4mL, 2.87mmol）をジクロロメタン15mLに溶かし、氷浴で作製した6-メチルニコチノイルクロリド（約1.0mmol）のジクロロメタン溶液10mLをゆっくり滴加した後、室温で16時間反応させる。炭酸水素ナトリウム溶液を加えて消光反応し、酢酸エチルで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル=2:1）で分取し、白色固体を得る（258mg、収率72.3%）。

【0175】

2. 2-[1-[4-(6-メチルニコチンアミド)ベンジル]-1H-インダゾール-3-イル]酢酸の作製
2-[1-[4-(6-メチルニコチンアミド)ベンジル]-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチル（258mg, 0.60mmol）をテトラヒドロフラン20mLに溶かし、氷浴で水酸化リチウム一水和物（76mg, 1.81mmol）の水溶液10mLを加えて室温で3時間反応させる。TLCで反応終了を検知した後、反応液に水を加え、希塩酸でpHが約3〜4になるように調整し、固体を析出させる。ろ過し乾燥し、白色固体を得る（230mg、収率95.4%）。
LC-MS （M+H）：401.2
¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz) δ: 10.46 (s, 1H), 8.97 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.73-7.66 (m, 3H), 7.64 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.10 (t, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.52 (s, 3H).

【0176】

実施例18 2-[1-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド)ベンジル]-1H-インダゾール-3-イル]酢酸（化合物18）の作製

【0177】

【化58】

【0178】

1. 2-[1-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド)ベンジル]-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチルの作製
1-メチル-1H-ピラゾール-4-ギ酸（151mg, 1.20mmol）をジクロロメタン15mLとN,N-ジメチルホルムアミド0.10mLの混合液に溶かし、氷浴で塩化オキサリル（229mg, 1.80mmol）をゆっくり滴加した後、室温で3時間反応させる。減圧濃縮し、白色固体の1-メチル-1H-ピラゾール-4-ホルミルクロリドを得る。
2-[1-(4-アミノベンジル)-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチル（309mg, 1.00mmol）とトリエチルアミン（0.41mL, 2.9mmol）をジクロロメタン15mLに溶かし、氷浴で作製した1-メチル-1H-ピラゾール-4-ホルミルクロリド（約1.20mmol）のジクロロメタン溶液10mLをゆっくり滴加した後、室温で16時間反応させる。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて消光反応し、酢酸エチルで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル=2:1）で分取し、白色固体を得る（279mg、収率67%）。

【0179】

2. 2-[1-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド)ベンジル]-1H-インダゾール-3-イル]酢酸の作製
2-[1-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド)ベンジル]-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチル（279mg, 0.67mmol）をテトラヒドロフラン20mLに溶かし、氷浴で水酸化リチウム一水和物（84mg, 2.0mmol）の水溶液10mLを加え、室温で3時間反応させる。TLCで反応終了を検知し、反応液に水を加え、希塩酸でpHが約3〜4になるように調整し、固体を析出させる。ろ過し乾燥し、白色固体を得る（246mg、収率94.5%）。
LC-MS （M+H）：390.2
¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz) δ: 12.96-12.05 (br s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.67-7.56 (m, 3H), 7.35 (t, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.10 (t, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).

【0180】

実施例19 2-(1-((5-(2-ナフトアミド)ピラジン-2-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-イル)酢酸（化合物19）の作製

【0181】

【化59】

【0182】

1. 5-メチルピラジン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルの作製
5-メチルピラジン-2-ギ酸（13.81g, 0.1mol）、tert-ブチルアルコール（95mL, 1mol）、トリエチルアミン（27.9mL, 0.2mol）及びジフェニルリン酸アジド（30.27g, 0.11mol）をトルエン300mLに溶かし、還流するまで昇温して8時間反応させる。シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル=20:1）で分取し、浅黄色固体を得る（15.2g、収率72.7%）。

【0183】

2. 5-メチルピラジン-2-アミンの作製
5-メチルピラジン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル（6.27g, 30.0mmol）をジクロロメタン30mLに溶かし、氷浴でトリフルオロ酢酸20mLをゆっくり加え、室温に移して1時間反応させる。溶媒を回転蒸発し乾燥させ、得られた固体を直接次の反応に用いる。

【0184】

3. N-(2-ナフチルホルミル)-N-(5-メチルピラジン-2-イル)-2-ナフトアミドの作製
上記の反応系にジクロロメタン100mL及びトリエチルアミン（12.5mL, 0.09mol）を加え、氷浴で2-ナフトイルクロリド（5.72g, 30.0mmol）のジクロロメタン溶液30mLをゆっくり加え、氷浴で2時間反応させる。溶媒を回転蒸発し乾燥させ、得られた固体を直接次の反応に用いる。

【0185】

4. N-(5-メチルピラジン-2-イル)-2-ナフトアミドの作製
上記の反応系に無水エタノール100mLを加え、85%のヒドラジン水化物15mLを滴加し、室温で12時間反応させる。溶媒を回転蒸発し乾燥させ、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル=3:1）で分取し、白色固体を得る（4.1g、三段階反応の合計収率は51.9%）。

【0186】

5. N-[5-(ブロモメチル)ピラジン-2-イル]-2-ナフトアミドの作製
N-(5-メチルピラジン-2-イル)-2-ナフトアミド（2.63g, 10.0mmol）を四塩化炭素30mLに溶かし、NBS（1.96g, 11.0mmol）、BPO（242mg, 1.0mmol）を加え、還流するまで昇温し、遮光で12時間反応させる。溶媒を回転蒸発し乾燥させ、得られた固体を直接次の反応に用いる。

【0187】

6. 2-[1-[[5-(2-ナフトアミド)ピラジン-2-イル]メチル]-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチルの作製
化合物(1H-インダゾール-3-イル)酢酸エチル（1.84g, 9.0mmol）をDMA10mLに溶かし、氷浴で水素化ナトリウム（60%, 0.44g, 11mmol）を数回に分けて加え、室温で1時間反応させる。次に上記反応で得られた生成物を全部加え、室温において遮光で12時間反応させる。水を加え消光反応させ、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を飽和食塩水で2回洗浄し、乾燥濃縮する。シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル=2:1）で分取し、黄色固体を得る（0.5g、収率11.9%）。

【0188】

7. 2-[1-[[5-(2-ナフトアミド)ピラジン-2-イル]メチル]-1H-インダゾール-3-イル]酢酸の作製
2-[1-[[5-(2-ナフトアミド)ピラジン-2-イル]メチル]-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチル（0.466g, 1.0mmol）をテトラヒドロフラン20mLに溶かし、氷浴で、水酸化リチウム一水和物（0.18g, 4.3mmol）を溶かした水溶液10mLを加え、3時間反応させる。溶媒を回転蒸発し乾燥させ、分取クロマトグラフィー（メタノール：水=50%）で純化し、白色固体を得る（130mg、収率29.7%）。
LC-MS(M+H)：438.2
¹H-NMR(d₆-DMSO, 400 MHz)：d 12.90 (1H, s), 11.35 (1H, s), 9.43 (1H, d), 8.74 (1H, s), 8.46 (1H, s), 8.12-8.02 (3H, m), 8.05-7.99 (1H, m), 7.72 (1H, d), 7.69-7.60 (2H, m), 7.49 (1H, d), 7.33 (1H, t), 7.09 (1H, t), 5.27 (2H, s), 4.14 (2H, s).

【0189】

実施例20 2-[1-[4-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-カルボキシアミド)ベンジル]-1H-インダゾール-3-イル]酢酸（化合物20）の作製

【0190】

【化60】

【0191】

1. 2-[1-[4-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-カルボキシアミド)ベンジル]-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチルの作製
2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-ギ酸（154mg, 0.85mmol）をジクロロメタン15mLとN,N-ジメチルホルムアミド（0.10mL）の混合液に溶かし、氷浴で塩化オキサリル（162mg, 1.28mmol）をゆっくり滴加した後、室温で3時間反応させる。減圧濃縮し、白色固体の2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-ベンゾイルクロリドを得る。
2-[1-(4-アミノベンジル)-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチル（175mg, 0.566mmol）とトリエチルアミン（0.22mL, 1.58mmol）をジクロロメタン15mLに溶かし、氷浴で、作製した2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-ベンゾイルクロリド（約0.85mmol）のジクロロメタン溶液10mLをゆっくり滴加した後、室温で16時間反応させる。炭酸水素ナトリウム溶液を加えて消光反応させ、酢酸エチルで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥しろ過する。ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル=2:1）で分取し、白色固体を得る（260mg、収率97.3%）。

【0192】

2. 2-[1-[4-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-カルボキシアミド)ベンジル-1H-インダゾール-3-イル]酢酸の作製
2-[1-[4-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-カルボキシアミド)ベンジル]-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチル（260mg, 0.551mmol）をテトラヒドロフラン20mLに溶かし、氷浴で水酸化リチウム一水和物（70mg, 1.67mmol）の水溶液10mLを加えて、室温で3時間反応させる。TLCで反応終了を検知し、反応系に水を加え、希塩酸でpHが3〜4になるように調整し、固体を析出させる。ろ過乾燥し、白色固体を得る（241mg、収率98.5%）。
LC-MS （M+H）：444.2
¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz) δ: 10.05 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.68-7.60 (m, 3H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.10 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.30-4.24 (m, 4H), 3.91 (s, 2H).

【0193】

実施例21 2-[1-[4-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-2-カルボキシアミド)ベンジル]-1H-インダゾール-3-イル]酢酸（化合物21）の作製

【0194】

【化61】

【0195】

1. 2-[1-[4-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-2-カルボキシアミド)ベンジル]-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチルの作製
2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-2-ギ酸（145mg, 0.80mmol）をジクロロメタン15mLとN,N-ジメチルホルムアミド0.10mLの混合液に溶かし、氷浴で塩化オキサリル（153mg, 1.21mmol）をゆっくり滴加した後、室温で3時間反応させる。減圧濃縮し、白色固体の2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-2-ベンゾイルクロリドを得る。
2-[1-(4-アミノベンジル)-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチル（165mg, 0.533mmol）とトリエチルアミン（0.22mL, 1.58mmol）をジクロロメタン15mLに溶かし、氷浴で、作製した2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-2-ベンゾイルクロリド（約0.80mmol）のジクロロメタン溶液10mLをゆっくり滴加した後、室温で16時間反応させる。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて消光反応させ、酢酸エチルで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥しろ過する。ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル=2:1）で分取し、白色固体を得る（160mg、収率63.6%）。

【0196】

2. 2-[1-[4-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-2-カルボキシアミド)ベンジル]-1H-インダゾール-3-イル]酢酸の作製
2-[1-[4-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-2-カルボキシアミド)ベンジル]-1H-インダゾール-3-イル]酢酸エチル（160mg, 0.339mmol）をテトラヒドロフラン20mLに溶かし、氷浴で水酸化リチウム一水和物（43mg, 1.02mmol）水溶液10mLを加えて、室温で3時間反応させる。TLCで反応終了を検知し、反応系に水を加えて、希塩酸でpHが約3〜4になるように調整し、固体を析出させる。ろ過し乾燥し、白色固体を得る（145mg、収率96.5%）。
LC-MS （M+H）：444.2
¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz) δ: 12.67-12.25 (1H, br s), 10.11 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.10 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.90-6.79 (m, 3H), 5.53 (s, 2H), 4.92 (dd, 1H), 4.40 (dd, 1H), 4.29 (dd, 1H), 3.90 (s, 2H).

【0197】

実施例22 2-[1-[4-(N-メチル-2-ナフトアミド)ベンジル]-1H-インダゾール-3-イル]酢酸（化合物22）の作製

【0198】

【化62】

【0199】

1. 2-[1-[4-(N-メチル-2-ナフトアミド)ベンジル]-1H-インダゾール-3-イル]酢酸メチルの作製
2-[1-[4-(2-ナフトアミド)ベンジル]-1H-インダゾール-3-イル]酢酸（435mg, 1.0mmol）を無水テトラヒドロフラン30mLに溶かし、60%の水素化ナトリウム（200mg, 5.0mmol）を加え、氷浴で30分間撹拌した後、ヨウ化メタン（284mg, 2.0mmol）を加えて、氷浴で3時間反応させる。反応液をゆっくり氷水に入れ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過し濃縮し、得られた固体は直接に次の反応に用いる。

【0200】

2. 2-[1-[4-(N-メチル-2-ナフトアミド)ベンジル]-1H-インダゾール-3-イル]酢酸の作製
2-[1-[4-(N-メチル-2-ナフトアミド)ベンジル]-1H-インダゾール-3-イル]酢酸メチル（約1.0mmol）をテトラヒドロフラン30mLに溶かし、氷浴で、水酸化リチウム一水和物（210mg, 5.0mmol）を溶かした水溶液20mLを加え、室温で3時間反応させる。TLCで反応終了を検知し、反応液に水を加え、希塩酸でpHが3〜4になるように調整し、固体を析出させる。ろ過し乾燥し、分取クロマトグラフィーで純化し、白色固体を得る（147mg、二段階反応の合計収率は32.7%）。
LC-MS （M+H）：450.2
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.84 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.52-7.40 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.19-7.13 (m, 2H), 7.04-6.98 (m 4H), 5.45 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.50 (s, 3H).

【0201】

実施例23 2-[1-[4-(2-ナフトアミド)ベンジル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]酢酸（化合物23）の作製

【0202】

【化63】

【0203】

1. 3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-ギ酸-tert-ブチルの作製
3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン（4.0g, 30.0mmol）、トリエチルアミン（6.0g, 59.3mmol）及びDMAP（366mg, 3.0mmol）をジクロロメタン200mLに入れ、氷浴で二炭酸ジ-tert-ブチル（6.55g, 30mmol）を滴加した後、室温に移してさらに12時間反応させる。反応終了後2Mのリン酸二水素ナトリウム水溶液100mLで2回洗浄し、飽和食塩水100mLで1回洗浄した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発し乾燥させ、黄色油状物を得る（6.8g、収率97%）。

【0204】

2. 3-(ブロモメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-ギ酸-tert-ブチルの作製
3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-ギ酸-tert-ブチル（6.6g, 28.3mmol）をトリフルオロトルエン300mLに加え、75℃に加熱した後NBS（5.04g, 28.3mmol）を加え、更に15分後にAIBN（465mg, 2.8mmol）を加えて80℃に昇温して1時間反応させる。室温までゆっくり冷却し、更に12時間反応させる。ろ過し固体を除去する。ろ液を回転蒸発した後、カラム（PE:EA=25:1）で分取し、白色固体を得る（730mg、収率8.3%）。

【0205】

3. 3-(シアノメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-ギ酸-tert-ブチルの作製
3-(ブロモメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-ギ酸-tert-ブチル（700mg, 2.24mmol）、炭酸カリウム（370mg, 2.68mmol）及びTMSCN（265mg, 2.67mmol）をアセトニトリル10mLに入れ、60℃に昇温して9時間反応させる。反応終了後、冷却し1Mの水酸化ナトリウム溶液100mLを加え、酢酸エチル150mLで抽出する。有機相を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。回転蒸発し乾燥させ、カラム（PE:EA=20:1）で分取し、白色固体を得る（460mg、収率79.5%）。

【0206】

4. 2-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)酢酸の作製
3-(シアノメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-ギ酸-tert-ブチル（460mg, 1.78mmol）を濃塩酸10mLに加え、100℃に昇温して30分間反応させる。LC-MSで反応終了を検知する。溶媒を回転蒸発し乾燥させ、白色固体の粗生成物を得る（317mg）。

【0207】

5. 2-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)酢酸メチルの作製
2-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)酢酸（317mg、粗生成物）をメタノール15mLに溶かし、濃硫酸0.5mLを滴加し、70℃に昇温して12時間反応させる。LC-MSで反応終了を検知し、水50mLを加え、炭酸カリウムでpHが弱酸性になるように調整し、メタノールを回転蒸発する。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、回転蒸発し乾燥させ、浅黄色固体を得る（250mg、二段階の合計収率は73.6%）。

【0208】

6. 2-[1-(4-ニトロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]酢酸メチルの作製
2-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)酢酸メチル（250mg, 1.31mmol）、炭酸セシウム（850mg, 2.61mmol）をテトラヒドロフラン30mLに入れ、室温で15分間撹拌した後4-ニトロベンジルブロミド（283mg, 1.31mmol）を加え、室温で12時間反応させる。ろ過し、ろ液を回転蒸発し乾燥させ、カラム（PE:EA=10:1）で分取し、浅黄色固体を得る（75mg、収率17.6%）。

【0209】

7. 2-[1-(4-アミノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]酢酸メチルの作製
2-[1-(4-ニトロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]酢酸メチル（75mg, 0.23mmol）をテトラヒドロフラン10mLに溶かし、10%のPd/C（5mg）を加え、窒素雰囲気中で2時間反応させる。ろ過し、ろ液を回転蒸発し乾燥させ、白色固体を得る（58mg、収率87%）。

【0210】

8. 2-[1-[4-(2-ナフトアミド)ベンジル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]酢酸メチルの作製
2-[1-(4-アミノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]酢酸メチル（58mg, 0.20mmol）及びトリエチルアミン（41mg, 0.41mmol）をジクロロメタン15mLに溶かし、氷浴で2-ナフトイルクロリド（38mg, 0.20mmol）を加えた後、室温に移してさらに1時間反応させる。溶媒を回転蒸発し乾燥させ、カラム（PE:EA=15:1）で分取し、白色油状物を得る（60mg、収率65%）。

【0211】

9. 2-[1-[4-(2-ナフトアミド)ベンジル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]酢酸の作製
2-[1-[4-(2-ナフトアミド)ベンジル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]酢酸メチル（60mg, 0.13mmol）及び水酸化リチウム一水和物（10mg, 0.24mmol）をテトラヒドロフラン5mLと水20mLの混合液に入れ、室温で2時間反応させる。テトラヒドロフランを回転蒸発して除去し、1mol/Lの塩酸でpHが3になるように調整し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。有機相を回転蒸発し乾燥させ、浅褐色固体を得る（28mg、収率49.3%）。
LC-MS（M-H）：435.2
¹H-NMR(d₆-DMSO, 400 MHz)d 10.43 (1H, s), 8.56 (1H, dd), 8.51 (1H, s), 8.22 (1H, dd), 8.10-7.98 (4H, m), 7.70 (2H, d), 7.66-7.55 (2H, m), 7.30-7.21 (3H, m), 5.60 (2H, s), 3.95 (2H, s).