特許 5894574 有機化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5894574

(24)【登録日】2016年3月4日

(45)【発行日】2016年3月30日

(54)【発明の名称】有機化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/14 20060101AFI20160317BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20160317BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20160317BHJP

   A61P 25/22 20060101ALI20160317BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20160317BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20160317BHJP

   A61P 25/20 20060101ALI20160317BHJP

   A61P 15/10 20060101ALI20160317BHJP

   A61P 25/06 20060101ALI20160317BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20160317BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20160317BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20160317BHJP

   A61K 31/4985 20060101ALI20160317BHJP

   A61K 9/16 20060101ALI20160317BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20160317BHJP

   A61K 47/34 20060101ALI20160317BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/14 102

   C07D471/14CSP

   A61P25/00

   A61P3/04

   A61P25/22

   A61P25/24

   A61P25/18

   A61P25/20

   A61P15/10

   A61P25/06

   A61P25/28

   A61P1/04

   A61P25/16

   A61K31/4985

   A61K9/16

   A61K9/48

   A61K47/34

【請求項の数】36

【全頁数】44

(21)【出願番号】特願2013-506138(P2013-506138)

(86)(22)【出願日】2011年4月22日

(65)【公表番号】特表2013-525352(P2013-525352A)

(43)【公表日】2013年6月20日

(86)【国際出願番号】US2011000719

(87)【国際公開番号】WO2011133224

(87)【国際公開日】20111027

【審査請求日】2014年4月21日

(31)【優先権主張番号】61/327,049

(32)【優先日】2010年4月22日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/367,609

(32)【優先日】2010年7月26日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】507401225

【氏名又は名称】イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＩＮＴＲＡ−ＣＥＬＬＵＬＡＲ ＴＨＥＲＡＰＩＥＳ， ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】100062144

【弁理士】

【氏名又は名称】青山 葆

(74)【代理人】

【識別番号】100101454

【弁理士】

【氏名又は名称】山田 卓二

(74)【代理人】

【識別番号】100106518

【弁理士】

【氏名又は名称】松谷 道子

(74)【代理人】

【識別番号】100156100

【弁理士】

【氏名又は名称】西野 満

(72)【発明者】

【氏名】シャロン・メイツ

(72)【発明者】

【氏名】リ・ポン

(72)【発明者】

【氏名】ジョン・チャールズ・トメッシュ

(72)【発明者】

【氏名】ロバート・デイビス

(72)【発明者】

【氏名】ローレンス・ピー・ウェノグル

(72)【発明者】

【氏名】チアン・ジャン

【審査官】 東 裕子

(56)【参考文献】

【文献】 特開昭５０−１４０４９４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表平０８−５０８７３８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表平０９−５０５２８６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００３−５０２３３６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００３−５０２３３１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００５−５３５６８２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００２−５３２４０６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００９／１４５９００（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第９８／０４３９５６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 米国特許第０４００１２６３（ＵＳ，Ａ）

【文献】 特表２００６−５１１５６８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００８／０２８０９４１（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 KHORANA,N. et al，Bioorg.Med.Chem.，２００３年，Vol.11，pp.717-722

【文献】 BRYAN-LLUKA,L.J. et al，Naunyn-Shemiedeberg's Arch Pharmacol，１９９９年，Vol.360，pp.109-115

【文献】 HARBERT,C.A. et al，J.Med.Chem.，１９８０年，Vol.23，pp.635-643

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

遊離または塩の形態の式Ｉ：

【化1】

［式中：
Ｘは−Ｎ（Ｈ）−または−Ｎ（ＣＨ_３）であり、Ｙは−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−である］
で示される化合物。

【請求項2】

遊離または塩の形態の式：

【化2】

［式中：
Ｘは−Ｎ（Ｈ）−または−Ｎ（ＣＨ_３）であり、Ｙは−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−である］
で示される、固体である化合物。

【請求項3】

塩の形態である、請求項１または２記載の化合物。

【請求項4】

塩がトルエンスルホン酸、フマル酸およびリン酸付加塩からなる群より選択される、請求項１−３のいずれかに記載の化合物。

【請求項5】

遊離または塩の形態の

【化3】

で示される、請求項１−４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項6】

式Ｑ：

【化4】

［式中、
Ｘは−Ｎ（Ｈ）−または−Ｎ（ＣＨ_３）−であり、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−である］
で示される化合物の不含率が９０％を超える、請求項１−５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項7】

式Ｑ：

【化5】

［式中、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−を意味し、Ｘは−Ｎ（ＣＨ_３）−を意味する］
で示される化合物の不含率が９０％を超える、請求項１−６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項8】

遊離または塩の形態の、式ＩＩ−Ａ：

【化6】

［式中、Ｘは−Ｎ（ＣＨ_３）−または−Ｎ（Ｈ）−を意味する］
で示される化合物。

【請求項9】

遊離または塩の形態の、式ＩＩ−Ｂ：

【化7】

［式中、Ｘは−Ｎ（ＣＨ_３）−または−Ｎ（Ｈ）−を意味する］
で示される化合物。

【請求項10】

遊離または塩の形態の、式ＩＩＩ：

【化8】

［式中：
Ｘは−Ｎ（ＣＨ_３）−または−Ｎ（Ｈ）−であり；
Ｒ_１は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−２１アルキルであり、該アルキルは飽和であっても不飽和であってもよく、１または複数のヒドロキシまたはＣ_１−２２アルコキシ基で置換されていてもよく、かかる化合物は加水分解して天然または非天然の、飽和または不飽和の脂肪酸の残基を形成する］
で示される化合物。

【請求項11】

遊離または塩の形態の、式ＩＩＩ：

【化9】

［式中、Ｒ_１は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_３アルキルを意味する］
で示される化合物である、請求項１０記載の化合物。

【請求項12】

式ＩＩＩで示される化合物が、遊離または塩の形態の、下記式：

【化10】

で示される化合物である、請求項１０記載の化合物。

【請求項13】

Ｒ_１が、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_７アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_９アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１１アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１３アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１５アルキルである、請求項１０に記載の遊離または塩の形態の化合物。

【請求項14】

該アルキルが直鎖である、請求項１０−１３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項15】

遊離または塩の形態の、次の

【化11】

からなる群から選択される、請求項１０記載の化合物。

【請求項16】

遊離または医薬上許容される塩の形態の請求項１−１５のいずれか一項に記載の化合物を、医薬上許容される希釈体または担体と混合して含む、医薬組成物。

【請求項17】

化合物が、遊離または医薬上許容される塩の形態の、式ＩＩＩ：

【化12】

［式中：
Ｘは−Ｎ（ＣＨ_３）−または−Ｎ（Ｈ）−であり；
Ｒ_１は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−２１アルキルであり、該アルキルは飽和であっても不飽和であってもよく、１または複数のヒドロキシまたはＣ_１−２２アルコキシ基で置換されていてもよく、かかる化合物は加水分解して天然または非天然の、飽和または不飽和の脂肪酸の残基を形成する］
で示される化合物である、請求項１６記載の医薬組成物。

【請求項18】

Ｒ_１が、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_７アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_９アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１１アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１３アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１５アルキルである、請求項１７に記載の医薬組成物。

【請求項19】

該アルキルが直鎖である、請求項１７または１８に記載の医薬組成物。

【請求項20】

遊離または医薬上許容される塩の形態の、請求項１−１５のいずれか一項に記載の化合物を、ポリマーマトリックス中に含む、医薬組成物。

【請求項21】

ポリマーマトリックスが生体分解性ポリ（ｄ,ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）ミクロスフェアである、請求項２０記載の医薬組成物。

【請求項22】

医薬上許容される希釈体または担体と混合してなる、請求項２０または２１記載の医薬組成物。

【請求項23】

３０日、６０日または９０日の期間にわたって、請求項１−１５のいずれかに記載の化合物を制御して、および／または持続的に放出するために処方される、請求項１６−２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項24】

注射を介する投与用に処方される、請求項１６−２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項25】

（ａ）請求項１−１５のいずれか一項に記載の化合物または請求項１６−１９のいずれか一項に記載の医薬組成物を含有するゼラチンカプセル；（ｂ）ゼラチンカプセル上に重ねられた多層壁であって、該カプセルから外方向に、順次、（ｉ）バリア層、（ｉｉ）膨潤性層、および（ｉｉｉ）半透性の層を含む、多層壁；ならびに（ｃ）該壁を介して形成されるまたは形成可能な開口部を含む、組成物。

【請求項26】

（ａ）２層またはそれ以上の層（ここで、該２層またはそれ以上の層は第一層および第二層を含み、該第一層は、請求項１−１５のいずれか一項に記載の化合物を遊離または医薬上許容される塩の形態にて、または請求項１６−１９のいずれかに記載の医薬組成物を含み、第二層はポリマーを含む）；（ｂ）該２層またはそれ以上の層を囲う外壁；および（ｃ）該外壁における開口部、を含む組成物または装置。

【請求項27】

経口投与用に処方される、請求項２５または２６記載の組成物。

【請求項28】

中枢神経系障害の治療または予防用医薬であって、遊離または医薬上許容される塩の形態の、請求項１−１５のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１６−２７のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む、医薬。

【請求項29】

該障害が、肥満、不安、鬱病、精神病、統合失調症、睡眠障害、性的障害、片頭痛、頭部痛に伴う病態、社会恐怖症、認知症における動揺、自閉症および関連する自閉性障害における動揺、および消化管運動の機能不全などの胃腸障害からなる群より選択される、請求項２８記載の医薬。

【請求項30】

障害が、セロトニン５−ＨＴ_２Ａ、ドパミンＤ２および／またはセロトニン再摂取輸送体（ＳＥＲＴ）経路に関連する障害である、請求項２８記載の医薬。

【請求項31】

障害が、次の：（１）鬱病を患っている患者における精神病；（２）精神病を患っている患者における鬱病；（３）精神病またはパーキンソン病に付随する気分障害；および（４）精神病またはパーキンソン病に付随する睡眠障害；から選択される障害である、請求項３０記載の医薬。

【請求項32】

障害が精神病である、請求項２８−３１のいずれかに記載の医薬。

【請求項33】

障害が統合失調症である、請求項２８−３２のいずれかに記載の医薬。

【請求項34】

障害が鬱病である、請求項２８−３３のいずれかに記載の医薬。

【請求項35】

化合物が、遊離または医薬上許容される塩の形態の、

【化13】

で示される化合物、である、請求項２８−３４のいずれかに記載の医薬。

【請求項36】

化合物が、遊離または医薬上許容される塩の形態の、

【化14】

［式中：
Ｒ_１は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_３アルキルである］
で示される化合物、である、請求項２８−３４のいずれかに記載の医薬。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本願は、２０１０年４月２２日付け出願の米国仮出願６１／３２７,０４９、および２０１０年７月２６日付け出願の米国仮出願６１／３６７,６０９の利益を主張するものであり、それらの内容を出典明示により本願明細書の一部とする。
（発明の分野）
本願発明は、本願明細書に記載されるような、遊離した、固体の、医薬上許容される塩および／または実質的に純粋な形態の、特定の置換されたヘテロ環縮合ガンマ−カルボリンに、そのプロドラッグに、その医薬組成物に、および５−ＨＴ_２Ａ受容体、セロトニン輸送体（ＳＥＲＴ）および／またはドパミンＤ_２受容体シグナル伝達系の関連する経路に関与する疾患、例えば、不安、精神病、統合失調症、睡眠障害、性的障害、片頭痛、頭部痛に伴う症状、社会恐怖症、消化管運動の機能不全などの胃腸障害および肥満；精神病またはパーキンソン病に伴う鬱病および気分障害；鬱病に伴う統合失調症などの精神病；双極性障害；および他の精神医学的および神経学的症状などの疾患または障害の治療にて用いるための方法に、ならびに他の薬剤との併用に関する。

【背景技術】

【0002】

置換されたヘテロ環縮合ガンマ−カルボリンは、中枢神経系障害の治療における、５−ＨＴ２受容体、特に５−ＨＴ_２Ａおよび５−ＨＴ_２Ｃ受容体のアゴニストまたはアンタゴニストであることが分かっている。これらの化合物は、米国特許第６,５４８,４９３号；第７,２３８,６９０号；第６,５５２,０１７号；第６,７１３,４７１号；第７,１８３,２８２号；米国RE３９６８０および米国RE３９６７９にて、肥満、不安、鬱病、精神病、統合失調症、睡眠障害、性的障害 片頭痛、頭部痛に伴う症状、社会恐怖症、消化管運動の機能不全などの胃腸障害および肥満などの５−ＨＴ_２Ａ受容体調節に伴う障害の治療に有用な新規の化合物として開示されている。ＰＣＴ／ＵＳ０８／０３３４０（ＷＯ２００８／１１２２８０）および米国出願番号１０／７８６,９３５はまた、置換ヘテロ環縮合ガンマ−カルボリンの製造方法、およびこれらガンマ−カルボリンの、常習行為および睡眠障害などの中枢神経系障害の制御および防止に有用な、セロトニンアゴニストおよびアンタゴニストとしての使用を開示する。

【0003】

加えて、ＷＯ／２００９／１４５９００は、精神病またはパーキンソン病を患っている患者にて、精神病と鬱障害の組み合わせ、ならびに睡眠、鬱病および／または気分障害を治療するための置換された特定のヘテロ環縮合ガンマ−カルボリンの使用を開示する。精神病および／または鬱病に伴う障害に加えて、この特許出願は、ドパミンＤ_２受容体に影響を及ぼすことなく、またはその影響を最小限で、５−ＨＴ_２Ａ受容体を、低用量で、選択的に拮抗し、それにより、限定されるものではないが、薬物依存の進行、筋緊張低下、虚弱、頭痛、かすみ目、眩暈、吐き気、嘔吐、胃部不快感、下痢、関節痛および胸痛を含む、通常の鎮痛催眠剤（例、ベンゾジアゼピン）に付随する、ドパミンＤ_２経路の副作用または他の経路（例、ＧＡＢＡ_Ａ受容体）の副作用がなく、睡眠障害を治療するのに有用である、これらの化合物の使用を開示かつ特許請求する。ＷＯ２００９／１１４１８１はまた、これらの置換されたヘテロ環縮合ガンマ−カルボリンのトルエンスルホン酸付加塩結晶の製造法を開示する。

【発明の開示】

【0004】

置換ヘテロ環縮合ガンマ−カルボリンおよびその使用は公知であるが、本願発明者らは、意外にも、置換された特定のヘテロ環縮合ガンマ−カルボリン（以下、「式Ｉの化合物」と記載される）が、エクスビボアッセイにて第一医薬（以下、「式Ｑの化合物」と記載される）よりも活性は低いが、血漿および脳の中で該第一医薬におよび該医薬から相互変換されることを見出した。これらの式Ｉの化合物は、インビボにて、式Ｑの化合物に、および該化合物から変換されるため、それらは式Ｑの化合物についてのプロドラッグと、ならびに式Ｑの化合物の代謝物と考えることができ、式Ｑの化合物が作用する持続時間を延ばす、そのためのリザバーとして供しうる。これら式Ｉの化合物の作用時間および代謝作用は、生理学的に加水分解でき、許容される部分の結合および／または長期放出製剤の使用を介して、さらに修飾され得る。かくして、本願発明者らは、薬物動態プロファイルを改変、例えば作用機構および／または吸収および分散速度を改変し、したがって製剤の改善に、および／または該薬物の体内での作用の持続時間の制御（例えば、持続放出または制御放出）に有用である、置換されている特定のヘテロ環縮合ガンマ−カルボリンのプロドラッグをさらには提供する。本願発明はさらには、上記した使用のための化合物およびそのプロドラッグ、その医薬組成物を提供する。

【0005】

その上さらに、式Ｉの化合物は、式Ｑの化合物とは異なり、神経伝達物質受容体との興味深い結合活性を有することが見出された。特に、以下に記載されるような、Ｙが−ＣＨ（ＯＨ）−である式Ｉの化合物は、式Ｑの化合物と比べて、セロトニン輸送体（ＳＥＲＴ）に対して高い選択性を有し、かくして式Ｑの化合物のＳＥＲＴに対する効果を強化しうることが分かる。この独特な特性は、鬱病、不安および鬱病または不安を伴う精神病などのＳＥＲＴ介在疾患の治療にて特定の有用性を提示する。

【0006】

理論に拘束されるものではないが、Ｙが−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−である式Ｉの化合物は、インビボにて、式Ｑの化合物に変わるが、式Ｉの化合物の投与は、式Ｑの化合物を直接投与するのに比べて、式Ｉの化合物の代謝安定性および式Ｑの化合物への連続的変換のために、該化合物がより長い作用期間を提供する点で、さらにはＳＥＲＴ受容体とのその相対的に高い活性のために、他の受容体との活性と比べてＳＥＲＴ阻害活性を強化する点で、ある利点を有しうると考えられる。

【0007】

本願発明は、遊離または塩の形態の、式Ｉ：

【化1】

［式中：
Ｘは−Ｎ（Ｈ）−または−Ｎ（ＣＨ_３）であり、Ｙは−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−であるか；
Ｙが−Ｏ−である場合、Ｘは−Ｎ（Ｈ）であるか；または
Ｙが−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−である場合、Ｘは−Ｏ−を意味する］
で示される化合物に関する。

【0008】

第一の態様にて、本願発明は、以下の処方にて記載されるような、遊離または塩の形態の、式Ｉの化合物を提供する：
１.１ 式Ｑ：

【化2】

［式中：
Ｘは−Ｎ（Ｈ）−または−Ｎ（ＣＨ_３）−であって、および／またはＹは−Ｃ（＝Ｏ）であり；
Ｘは−Ｎ（ＣＨ_３）−であり、Ｙは−Ｏ−であるか；または
Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−である］
で示される化合物の代謝作用により、哺乳動物にて、産生されないことを条件とする、式Ｉの化合物；
１.２ 固体形態である、式Ｉまたは１.１の化合物；
１.３ 塩の形態である、式Ｉ、１.１または１.２の化合物；
１.４ 医薬上許容される塩の形態である、式Ｉの化合物または処方１.１−１.３；
１.５ 医薬上許容される塩が塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パーモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸等からなる群より選択される、処方１.４；
１.６ 塩がフマル酸付加塩である、処方１.５；
１.７ 塩がリン酸付加塩である、処方１.５；
１.８ 塩がトルエンスルホン酸付加塩である、処方１.５；
１.９ 化合物が：

【化3】

である、式Ｉの化合物または処方１.１−１.８：
１.１０ 化合物が

【化4】

である、式Ｉの化合物または処方１.１−１.９：
１.１１ 化合物が

【化5】

である、式Ｉの化合物または１.１−１.９：
１.１２ Ｘが−Ｎ（ＣＨ_３）である、式Ｉの化合物または１.１−１.１１：
１.１３ Ｘが−Ｎ（Ｈ）−である、式Ｉの化合物または１.１−１.１１：
１.１４

【化6】

である、式Ｉの化合物または１.１−１.１２：
１.１５ Ｘが−Ｏ−である、式Ｉの化合物または１.１−１.１１：
１.１６ 実質的に純粋なジアステレオマーの形態（すなわち、他のジアステレオマーを実質的に含まない）である、式Ｉの化合物または１.９−１.１５の化合物：
１.１７ ７０％より大きな、好ましくは８０より大きな、より好ましくは９０％より大きな、最も好ましくは９５％より大きなジアステレオマー過剰率を有する、式Ｉの化合物または１.９−１.１６：
１.１８

【化7】

である、式Ｉの化合物または１.９−１.１６：
１.１９ 上記した式Ｑの化合物を実質的に含まない、式Ｉの化合物または１.１−１.１８：
１.２０ 式Ｉの化合物が：

【化8】

であり、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）であり、および／またはＸが−Ｎ（ＣＨ_３）−である、式Ｑの化合物を実質的に含まない、処方１.１９；
１.２１ 式Ｉの化合物が：

【化9】

であり、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）であり、および／またはＸが−Ｎ（ＣＨ_３）−または−Ｎ（Ｈ）−である、式Ｑの化合物を実質的に含まない、処方１.１９；
１.２２ 処方１.１−１.２１のいずれかに記載されるように、式Ｉの化合物の、式Ｑの化合物の不含率が、７０％を超え、好ましくは８０％を超え、より好ましくは９０％を超え、さらにより好ましくは９５％を超え、さらにより好ましくは９８％を超え、さらにより好ましくは９９％を超える、処方１.１９−１.２１。

【0009】

第二の態様において、本願発明は、式ＩＩ−Ａ：

【化10】

［式中、Ｘは−Ｎ（ＣＨ_３）−、−Ｎ（Ｈ）−または−Ｏ−を意味する］
で示される、遊離または塩の形態の化合物を提供する。第二の態様のさらなる実施態様にて、本願発明は、Ｘが−Ｎ（ＣＨ_３）−である、式ＩＩ−Ａの化合物を提供する。第二の態様のさらにもう一つ別の実施態様にて、本願発明は、Ｘが−Ｎ（Ｈ）−である、式ＩＩ−Ａの化合物を提供する。

【0010】

第三の態様にて、本願発明は、式ＩＩ−Ｂ：

【化11】

［式中、Ｘは−Ｎ（ＣＨ_３）−、−Ｎ（Ｈ）−または−Ｏ−を意味する］
で示される、遊離または塩の形態の化合物を提供する。第三の態様のさらなる実施態様にて、本願発明は、Ｘが−Ｎ（ＣＨ_３）−である、式ＩＩ−Ｂの化合物を提供する。第三の態様のさらにもう一つ別の実施態様にて、本願発明は、Ｘが−Ｎ（Ｈ）−である、式ＩＩ−Ｂの化合物を提供する。

【0011】

第四の態様にて、本願発明は、式ＩＩＩ：

【化12】

［式中：
Ｘは−Ｎ（ＣＨ_３）−、−Ｎ（Ｈ）−または−Ｏ−であり；
Ｒ_１は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−２１アルキル（例、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−５アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_６−１５アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_{１６−２１}アルキル）であり、好ましくは該アルキルは直鎖であり、所望により飽和であっても不飽和であってもよく、所望により１または複数のヒドロキシまたはＣ_１−２２アルコキシ（例、エトキシ）基で置換されていてもよく、例えばＲ_１は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_７アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_９アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１１アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１３アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１５アルキルであり、かかる化合物は加水分解して天然または非天然の、飽和または不飽和の脂肪酸の残基を形成し、例えば該化合物は加水分解して一方でヒドロキシ基を形成し、他方でオクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸またはヘキサデカン酸を形成する］
で示される、遊離または塩の形態の化合物を提供する。

【0012】

第四の態様のさらなる実施態様にて、本願発明は、以下の処方に記載されるような、遊離または塩の形態の、式ＩＩＩの化合物を提供する：
４.１ 塩が塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パーモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸等からなる群より選択される、式ＩＩＩの化合物；
４.２ 塩がフマル酸付加塩である、式ＩＩＩの化合物または処方４.１；
４.３ 塩がリン酸酸付加塩である、式ＩＩＩの化合物または処方４.１；
４.４ 塩がトルエンスルホン酸付加塩である、式ＩＩＩの化合物または処方４.１；
４.５

【化13】

である、式ＩＩＩの化合物または処方４.１−４.４；
４.６ 化合物が

【化14】

である、式ＩＩＩの化合物または処方４.１−４.４；
４.７ 実質的に純粋なジアステレオマーの形態（すなわち、他のジアステレオマーを実質的に含まない）である、式ＩＩＩの化合物または処方４.１−４.６：
４.８ ７０％より多くの、好ましくは８０％より大きな、より好ましくは９０％より大きな、最も好ましくは９５％より大きなジアステレオマー過剰率を有する、式ＩＩＩの化合物または処方４.１−４.７；
４.９ Ｘが−Ｎ（ＣＨ_３）である、式ＩＩＩの化合物または処方４.１−４.８；
４.１０ Ｘが−Ｎ（Ｈ）−である、式ＩＩＩの化合物または処方４.１−４.８；
４.１１ Ｒ_１が−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−２１アルキル（例、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−５アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_６−１５アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_{１６−２１}アルキル）であり、好ましくは該アルキルは直鎖であり、所望により飽和であっても不飽和であってもよく、所望により１または複数のヒドロキシまたはＣ_１−２２アルコキシ（例、エトキシ）基で置換されていてもよく、例えばＲ_１は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_７アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_９アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１１アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１３アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１５アルキルであり、かかる化合物は加水分解して天然または非天然の、飽和または不飽和の脂肪酸の残基を形成し、例えば該化合物は加水分解して一方でヒドロキシ基を形成し、他方でオクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸またはヘキサデカン酸を形成する、式ＩＩＩの化合物または処方４.１−４.１０；
４.１２ Ｒ_１が−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−２１アルキル（例、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−５アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_６−１５アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_{１６−２１}アルキル）であり、好ましくは該アルキルが直鎖であり、所望により飽和であっても不飽和であってもよい、式ＩＩＩの化合物または処方４.１−４.１１；
４.１３ Ｒ_１が−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−２１アルキル（例、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−５アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_６−１５アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_{１６−２１}アルキル）である、式ＩＩＩの化合物または処方４.１−４.１１；
４.１４ Ｒ_１が−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_７アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_９アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１１アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１３アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１５アルキルから選択される、式ＩＩＩの化合物または処方４.１−４.１１；
４.１５ Ｒ_１が−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_６アルキルである、式ＩＩＩの化合物または処方４.１−４.１１；
４.１６ Ｒ_１が−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_７アルキルである、式ＩＩＩの化合物または処方４.１−４.１１；
４.１７ Ｒ_１が−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_９アルキルである、式ＩＩＩの化合物または処方４.１−４.１１；
４.１８ Ｒ_１が−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１１アルキルである、式ＩＩＩの化合物または処方４.１−４.１１；
４.１９ Ｒ_１が−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１３アルキルである、式ＩＩＩの化合物または処方４.１−４.１１；
４.２０ Ｒ_１が−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１５アルキルである、式ＩＩＩの化合物または処方４.１−４.１１；
４.２１ Ｒ_１が−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１７アルキルである、式ＩＩＩの化合物または処方４.１−４.１１；
４.２２ Ｒ_１が−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_２１−アルキルである、式ＩＩＩの化合物または処方４.１−４.１１；
４.２３ Ｘが−Ｏ−である、式ＩＩＩの化合物あるいは処方４.１−４.８または４.１１−１.１４；
４.２４ 処方１.１−１.２１のいずれかのように、式Ｑの化合物を実質的に含まない、式ＩＩＩの化合物または処方４.１−４.２３；
４.２５ 式ＩＩＩの化合物が：

【化15】

であり、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）および／またはＸが−Ｎ（ＣＨ_３）−である、式Ｑの化合物を実質的に含まない、処方４.２４；
４.２６ 式ＩＩＩの化合物が：

【化16】

であり、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）および／またはＸが−Ｎ（ＣＨ_３）−または−Ｎ（Ｈ）−である、式Ｑの化合物を実質的に含まない、処方４.２４；
４.２７ 処方１.１−１.２１のいずれかに記載されるように、式ＩＩＩの化合物の、式Ｑの化合物の不含率が、７０％を超え、好ましくは８０％を超え、より好ましくは９０％を超え、その上さらに好ましくは９５％を超え、その上より好ましくは９８％を超え、その上より好ましくは９９％を超える、遊離または塩の形態の、処方４.２４−４.２６

【0013】

第四の態様のもう一つ別のさらなる実施態様において、本願発明は、以下の処方のいずれか一つに記載されるような、遊離または塩の形態の、式ＩＩＩの化合物を提供する：
４.２８ Ｒ_１が−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_３アルキルである、式ＩＩＩの化合物あるいは処方４.１−４.１３または４.２３−４.２７；
４.２９ Ｒ_１が−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_９アルキルである、式ＩＩＩの化合物あるいは処方４.１−４.１３または４.２３−４.２７；
４.３０ 遊離または塩の形態の、次の

【化17】

のいずれか一つより選択される、式ＩＩＩの化合物。

【0014】

第五の態様において、本願発明は、以下の処方に記載されるような医薬組成物を提供する：
５.１ 遊離または医薬上許容される塩の形態の、上記されるような、式Ｉの化合物または処方１.１−１.２２を、医薬上許容される希釈体または担体と混合して含む、医薬組成物（医薬組成物５.１）；
５.２ 遊離または医薬上許容される塩の形態の、上記されるような、式ＩＩ−Ａの化合物を、医薬上許容される希釈体または担体と混合して含む、医薬組成物（医薬組成物５.２）；
５.３ 遊離または医薬上許容される塩の形態の、上記されるような、式ＩＩ−Ｂの化合物を、医薬上許容される希釈体または担体と混合して含む、医薬組成物（医薬組成物５.３）；または
５.４ 遊離または医薬上許容される塩の形態の、上記されるような、式ＩＩＩの化合物または処方４.１−４.２７を、医薬上許容される希釈体または担体と混合して含む、医薬組成物（医薬組成物５.４）；
５.４Ｐ 遊離または医薬上許容される塩の形態の、上記されるような、式ＩＩＩの化合物または処方４.２８−４.３０を、医薬上許容される希釈体または担体と混合して含む、医薬組成物（医薬組成物５.４Ｐ）。
好ましい実施態様にて、本願発明の医薬組成物は、遊離または医薬上許容される塩の形態の、Ｘが−Ｎ（ＣＨ_３）−であり、Ｙが−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−である、式Ｉの化合物を、医薬上許容される希釈体または担体と混合して含む。もう一つ別の実施態様にて、本願発明の医薬組成物は、遊離または医薬上許容される塩の形態の、式１.１４の化合物を、医薬上許容される希釈体または担体と混合して含む。さらにもう一つ別の実施態様にて、発明の医薬組成物は、遊離または医薬上許容される塩の形態の、式４.２６の化合物を、医薬上許容される希釈体または担体と混合して含む。さらにもう一つ別の実施態様において、発明の医薬組成物は、遊離または医薬上許容される塩の形態の、式４.２０の化合物を、医薬上許容される希釈体または担体と混合して含む。

【0015】

第五の態様のさらなる実施態様にて、本願発明の医薬組成物は、持続または遅延放出用であり、例えばデポ製剤である。一の実施態様にて、デポ製剤は医薬組成物５.４（デポ組成物５.５）である。さらなる実施態様にて、デポ組成物５.５は、Ｒ_１が−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_６−１５アルキルである式ＩＩＩの化合物を、遊離または医薬上許容される塩の形態にて含む（デポ製剤５.６）。例えば、デポ製剤は、遊離または医薬上許容される塩の形態の、
５.７ １−（４−フルオロ−フェニル）−４−（（６ｂＲ，１０ａＳ）−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド［３’,４’：４,５］ピロロ［１,２,３−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）−ブタン−１−エナントレート（すなわち、Ｘが−Ｎ（ＣＨ_３）−であり、Ｒ_１が−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_６アルキルである、式ＩＩＩの化合物）；（デポ組成物５.７）；
５.８ １−（４−フルオロ−フェニル）−４−（（６ｂＲ、１０ａＳ）−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド［３’,４’：４,５］ピロロ［１,２,３−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）−ブタン−１−デカノエート（すなわち、Ｘが−Ｎ（ＣＨ_３）−であり、Ｒ_１が−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１０アルキルである、式ＩＩＩの化合物）（デポ組成物５.８）；または
５.９ １−（４−フルオロ−フェニル）−４−（（６ｂＲ、１０ａＳ）−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド［３’,４’：４,５］ピロロ［１,２,３−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）−ブタン−１−パルミテート（すなわち、Ｘが−Ｎ（ＣＨ_３）−であり、Ｒ_１が−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１５アルキルである、式ＩＩＩの化合物）；（デポ組成物５.９）を、医薬上許容される希釈体または担体と混合して含む医薬組成物である。

【0016】

第五の態様のもう一つ別の実施態様にて、デポ組成物は医薬組成物５.４Ｐ（デポ組成物５.１０）である。例えば、デポ組成物は、遊離または医薬上許容される塩の形態の、
５.１１ １−（４−フルオロ−フェニル）−４−（（６ｂＲ、１０ａＳ）−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド［３’,４’：４,５］ピロロ［１,２,３−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）−ブタン−１−ブタノエート（すなわち、Ｘが−Ｎ（ＣＨ_３）−であり、Ｒ_１が−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_３アルキルである、式ＩＩＩの化合物）；（デポ組成物５.１１）を、医薬上許容される希釈体または担体と混合して含む医薬組成物である。

【0017】

第六の態様において、本願発明は、ポリマーマトリックス中に、以下の処方にて記載されるような、発明の化合物を含む組成物を提供する：
６.１ 遊離または（医薬上許容される）塩の形態の、式Ｉの化合物の組成物または処方１.１−１.２２（組成物６.１）；
６.２ 遊離または（医薬上許容される）塩の形態の、式ＩＩ−Ａの化合物の組成物（組成物６.２）；
６.３ 遊離または（医薬上許容される）塩の形態の、式ＩＩ−Ｂの化合物の組成物（組成物６.３）；または
６.４ 遊離または（医薬上許容される）塩の形態の、上記されるような、式ＩＩＩの化合物の組成物または処方４.１−４.２７（組成物６.４）；
６.５ 遊離または（医薬上許容される）塩の形態の、上記されるような、式ＩＩＩの化合物の組成物または処方４.２８−４.３０（組成物６.５）。一の実施態様にて、発明の化合物はポリマーマトリックスに分散または溶解される。さらなる実施態様にて、ポリマーマトリックスは、ヒドロキシ脂肪酸ポリエステルおよびその誘導体、またはアルキルアルファシアノアクリレート、ポリアルキレンオキサレート、ポリオルトエステル、ポリカーボネート、ポリオルトカーボネート、ポリアミノ酸、ヒアルロン酸エステルおよびその混合物より選択されるポリマーなどのデポ製剤に使用される標準的ポリマーを含む。さらなる実施態様にて、該ポリマーは、ポリラクチド、ポリｄ,ｌ−ラクチド、ポリグリコリド、ＰＬＧＡ５０：５０、ＰＬＧＡ８５：１５およびＰＬＧＡ９０：１０ポリマーからなる群より選択される。もう一つ別の実施態様にて、該ポリマーは、ポリ（グリコール酸）、ポリ−Ｄ,Ｌ−乳酸、ポリ−Ｌ−乳酸、上記ポリマーのコポリマー、ポリ（脂肪族カルボン酸）、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリジオキソノン、ポリ（オルトカーボネート）、ポリ（アセタール）、ポリ（乳酸−カプロラクトン）、ポリオルトエステル、ポリ（グリコール酸−カプロラクトン）、ポリ無水物、およびアルブミン、カゼインおよびワックス、例えばグリセロールモノ−およびジステアレート等を包含する天然ポリマーより選択される。好ましい実施態様において、該ポリマーマトリックスはポリ（ｄ,ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）を含む。例えば、いずれかの処方６.１−６.４の組成物は、発明の化合物が、Ｘが−Ｎ（ＣＨ_３）−であり、Ｙが−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−である、遊離または塩の形態の式Ｉの化合物の、組成物である。もう一つ別の例において、処方６.５の組成物は、発明の化合物が、Ｘが−Ｎ（ＣＨ_３）−であり、Ｒ_１が−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_３アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_９アルキルである、遊離または塩の形態の式ＩＩＩの化合物の、組成物である。もう一つ別の実施態様にて、発明の化合物は、遊離または塩の形態の、処方１.１４、４.２６または４.２０の化合物であり、ポリマーマトリックスはポリ（ｄ,ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）を含む。上記されるような、処方６.１−６.４の組成物はいずれも、医薬上許容される希釈体または担体との混合物である、医薬組成物であってもよい（医薬組成物６.１−６.４）。同様に、上記されるような、処方６.５の組成物はいずれも、医薬上許容される希釈体または担体との混合物である、医薬組成物であってもよい（医薬組成物６.５）。

【0018】

処方６.１−６.４の（医薬）組成物も、発明の化合物がポリマーマトリックスの崩壊で放出される、持続または遅延放出の組成物に特に有用である。これらの組成物は、１８０日間まで、例えば約１４日ないしは約３０日間から約１８０日までの期間にわたって、発明の化合物を制御放出および／または持続放出するために（例えば、デポ組成物として）処方されてもよい。例えば、ポリマーマトリックスが崩壊し、発明の化合物を約３０日、約６０日または約９０日の期間にわたって放出してもよい。もう一つ別の例において、該ポリマーマトリックスが崩壊し、発明の化合物を約１２０日、または約１８０日の期間にわたって放出してもよい。

【0019】

さらにもう一つ別の実施態様において、本願発明の医薬組成物、特に本願発明のデポ組成物（例、処方５.５−５.９のいずれかのデポ組成物あるいは処方６.１−６.４または６.５の（医薬）組成物）が注射投与用に処方される。

【0020】

第七の態様において、本願発明は、上記されるような発明の化合物；
遊離または医薬上許容される塩の形態の、上記されるような、式Ｉの化合物または処方１.１−１.２２；
遊離または医薬上許容される塩の形態の、上記されるような、式ＩＩ−Ａの化合物；
遊離または医薬上許容される塩の形態の、上記されるような、式ＩＩ−Ｂの化合物；または
遊離または医薬上許容される塩の形態の、上記されるような、式ＩＩＩの化合物または処方４.１−４.３０
を、その内容を出典明示により本願明細書の一部とする、ＷＯ２０００／３５４１９およびＥＰ１５３９１１５（米国公開番号２００９／０２０２６３１）に記載の、浸透圧制御性放出経口デリバリーシステム（ＯＲＯＳ）にて提供する。したがって、第七の態様の一の実施態様にて、本願発明は、（ａ）上記されるような、発明の化合物を遊離または医薬上許容される塩の形態にて、または本願発明の医薬組成物を含有するゼラチンカプセル；（ｂ）ゼラチンカプセル上に重ねられた、カプセルから外方向に、順次、（ｉ）バリア層、（ｉｉ）膨潤性層、および（ｉｉｉ）半透性の層を含む多層壁；および（ｃ）該壁を介して形成されるまたは形成可能な開口部からなる医薬組成物または装置（組成物Ｐ．１）を提供する。

【0021】

第七の態様のもう一つ別の実施態様にて、本願発明は、液体、発明の化合物を遊離または医薬上許容される塩の形態あるいは本願発明の医薬組成物、例えば、いずれかの医薬組成物６.１−６.５を含有するゼラチンカプセルからなる組成物であって、該ゼラチンカプセルが、ゼラチンカプセルの外面と接触するバリア層、バリア層と接触する膨潤性層、該膨潤性層を覆う半透性の層からなり、その壁に形成されるか、形成可能な開口部を含む複合壁により包囲されている、組成物（組成物Ｐ．２）を提供する。

【0022】

第七の態様のさらにもう一つ別の実施態様にて、本願発明は、液体、発明の化合物を遊離または医薬上許容される塩の形態あるいは本願発明の医薬組成物、例えば、いずれかの医薬組成物６.１−６.５を含有するゼラチンカプセルからなる組成物であって、該ゼラチンカプセルが、ゼラチンカプセルの外面と接触するバリア層、バリア層と接触する膨潤性層、該膨潤性層を覆う半透性の層からなり、その壁に形成されるか、形成可能な出口開口部を含む複合壁により包囲されており、該バリア層が膨潤性層と環境との間の出口開口部にてシールを形成する、組成物（組成物Ｐ．３）を提供する。

【0023】

第七の態様のさらにもう一つ別の実施態様にて、本願発明は、液体、発明の化合物を遊離または医薬上許容される塩の形態あるいは本願発明の医薬組成物、例えば、いずれかの医薬組成物６.１−６.５を含有するゼラチンカプセルからなる組成物であって、該ゼラチンカプセルが、ゼラチンカプセルの外面と接触するバリア層、バリア層の一部と接触する膨潤性層、少なくとも該膨潤性層を覆う半透性の層により包囲されており、ゼラチンカプセルの外面から使用環境に伸びる剤形にて出口開口部が形成されるか、形成可能である、組成物（組成物Ｐ．４）を提供する。該膨潤性層は、例えば、２つの断面がゼラチンカプセルの対抗面または末端に位置するような、一または複数の別個の断面にて形成されてもよい。

【0024】

第七の態様の特定の実施態様にて、浸透圧制御性放出経口デリバリーシステム（すなわち、組成物Ｐ.１−Ｐ.４）における発明の化合物は液体処方にて存在し、その処方は液体活性剤がニートにて、液体活性剤が溶液、懸濁液または自己乳化組成物等にて存在してもよい。

【0025】

ゼラチンカプセル、バリア層、膨潤性層、半透性の層；開口部の特徴を含む、浸透圧制御性放出経口デリバリーシステム組成物に対するさらなる情報は、ＷＯ２０００／３５４１９に記載されており、その内容はすべて出典明示により本願明細書の一部とされる。

【0026】

発明の化合物および医薬組成物についての他の浸透圧制御性放出経口デリバリーシステムは、ＥＰ１ ５３９ １１５（米国特許出願公開第２００９／０２０２６３１号）に記載されており、その内容はすべて出典明示により本願明細書の一部とされる。したがって、第七の態様におけるもう一つ別の実施態様にて、本願発明は、（ａ）２層またはそれ以上の層、ここで該２層またはそれ以上の層は第一層および第二層を含み、該第一層は発明の化合物を遊離または医薬上許容される塩の形態にて、または上記されるような医薬組成物を含み、第二層はポリマーを含み；（ｂ）該２層またはそれ以上の層を囲う外壁；および（ｃ）該外壁における開口部、を含む組成物または装置を提供する（組成物Ｐ.５）。

【0027】

組成物Ｐ.５は、好ましくは、３層コアを取り囲む半透性の膜を利用し：これらの実施態様にて、第一層は第一薬物層と称され、低含有量の薬物（例、発明の化合物）および塩などの浸透圧性剤を含有し、第二薬物層と称される中間層は高含有量の薬物、賦形剤を含有し、塩は含まず；およびプッシュ層と称される第三層は浸透圧性剤を含有し、薬物を含有しない。少なくとも一つの開口部が、カプセル形の錠剤の第一の薬物層の末端にある膜を介してドリルで設けられている（組成物Ｐ.６）。

【0028】

組成物Ｐ.５またはＰ.６は、コンパートメントを規定する膜であって、該膜は内部保護サブコートを囲み、そこに形成されるまたは形成され得る少なくとも一つの流出開口部を含み、該膜の少なくとも一部は半透性のである膜と；流出開口部から遠く離れたコンパートメント内に配置され、該膜の半透過性部分と流体連絡する膨潤可能な層と；流出開口物と隣接して配置される第一の薬物層と；第一の薬物層と膨潤可能な層との間のコンパートメント内に配置される第二の薬物層とを含んでもよく、該薬物層は発明の化合物をその遊離または医薬上許容される塩の形態にて含む。第一の薬物層と第二の薬物層の相対粘度に応じて、異なる放出特性が得られる。各層の最適粘度を同定することが不可欠である。本願発明において、塩、塩化ナトリウムを添加することで粘度は調節される。コアからの放出特性は、その重量、処方および薬物層の各厚みに依存する（組成物Ｐ.７）。

【0029】

特定の実施態様にて、本願発明は組成物Ｐ.７を提供し、それは第一の薬物層は塩を含み、第二の薬物層は塩を含有しない。組成物Ｐ.５−Ｐ.７は、膜と薬物層の間に流れ促進層を含んでもよい。

【0030】

組成物Ｐ.１−Ｐ.７は、一般に、浸透圧制御性放出経口デリバリーシステム組成物と称されるであろう。

【0031】

第八の態様において、本願発明は、中枢神経系障害を治療または予防するための方法であって、その必要とする患者に：
７.１ 遊離または医薬上許容される塩の形態の、式Ｉの化合物、または処方１.１−１.２２；
７.２ 遊離または医薬上許容される塩の形態の、式ＩＩ−Ａの化合物；
７.３ 遊離または医薬上許容される塩の形態の、式ＩＩ−Ｂの化合物；
７.４ 遊離または医薬上許容される塩の形態の、上記されるような、式ＩＩＩの化合物、または処方４.１−４.２７；
７.５ 処方５.１に記載されるような医薬組成物；
７.６ 処方５.２に記載されるような医薬組成物；
７.７ 処方５.３に記載されるような医薬組成物；
７.８ 処方５.４に記載されるような医薬組成物；
７.９ 処方５.５−５.９のデポ組成物；または
７.１０ 上記されるような、処方６.１−６.４の（医薬）組成物；
を投与することを含む方法（方法Ｉ）を提供する。

【0032】

第八の態様のさらなる実施態様にて、本願発明は、さらに以下の処方にて記載される、方法Ｉまたは処方法７.１−７.１０を提供する：
７.１１ 中枢神経系障害が、肥満、不安、鬱病（例えば、難治性鬱病およびＭＤＤ）、精神病、統合失調症、睡眠障害（特に、統合失調症に付随する睡眠障害および他の精神医学および神経学疾患）、性的障害、片頭痛、頭部痛に付随する病態、社会恐怖症、認知症における動揺（例、アルツハイマー病における動揺）、自閉症および関連する自閉性障害における動揺および消化管運動の機能不全などの胃腸障害からなる群より選択される障害である、方法Ｉまたは処方法７.１−７.１０；
７.１２ 中枢神経系障害が、その内容が出典明示により本願明細書の一部とされる、ＷＯ／２００９／１４５９００に同様に記載されるセロトニン５−ＨＴ_２Ａ、ドパミンＤ２受容体系および／またはセロトニン再摂取輸送体（ＳＥＲＴ）経路と関連する障害である、方法Ｉまたは処方法７.１−７.１０；
７.１３ 中枢神経系障害が、次の：（１）鬱病を患っている患者における精神病、例、統合失調症；（２）精神病、例、統合失調症を患っている患者における鬱病；（３）精神病、例、統合失調症またはパーキンソン病に付随する気分障害；および（４）精神病、例、統合失調症またはパーキンソン病に付随する睡眠障害より選択される障害である、方法Ｉまたは処方法７.１−７.１２；
７.１４ 中枢神経系障害が精神病、例、統合失調症であり、該患者が鬱病を患っている患者である、方法Ｉまたは処方法７.１−７.１３；
７.１５ 該患者が、通常の抗精神病薬、例、クロルプロマジン、ハロペリドール、ドロペリドール、フルオフェナジン、ロキサピン、メソリダジン・モリドン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン・プロマジン、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、クロザピン、アリピパラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドンおよびジプラシドンの副作用に対する耐用性を有する、方法Ｉまたは処方法７.１−７.１４；
７.１６ 該患者が通常の抗精神病薬、例、ハロペリドール、アリピペラゾール、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドンおよびジパシドンの副作用に対する耐用性を有する、方法Ｉまたは処方法７.１−７.１５；
７.１７ 該障害が鬱病であり、該患者が精神病、例、統合失調症またはパーキンソン病を患っている患者である、方法Ｉまたは処方法７.１−７.１６；
７.１８ 該障害が睡眠障害であり、該患者が鬱病を患っている、方法Ｉまたは処方法７.１−７.１３；
７.１９ １または複数の障害が睡眠障害であり、該患者が精神病、例、統合失調症を患っている、方法Ｉまたは７.１−７.１３；
７.２０ １または複数の障害が睡眠障害であり、該患者がパーキンソン病を患っている、方法Ｉまたは７.１−７.１３；
７.２１ １または複数の障害が睡眠障害であり、該患者が鬱病および精神病、例、統合失調症またはパーキンソン病を患っている、方法Ｉまたは７.１−７.１３；
７.２２ 有効量が１ｍｇ−１０００ｍｇ、好ましくは２.５ｍｇ−５０ｍｇである、上記したいずれかの方法；
７.２３ 有効量が１ｍｇ−１００ｍｇ／日、好ましくは２.５ｍｇ−５０ｍｇ／日である、上記したいずれかの方法；
７.２４ 治療されるべき病状が、例えば、ドパミン作動性薬物、例、レボドパおよびレボドパ補助剤（カルビドパ、ＣＯＭＴ阻害剤、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤）、ドパミン作動剤および抗コリン作動剤、例、レボドパを受動する患者における運動障害である、上記したいずれかの方法；
７.２５ 患者がパーキンソン病を患っている、上記したいずれかの方法。

【0033】

第八の態様の特定の実施態様にて、本願発明は、中枢神経系障害の治療または予防のための方法（方法Ｉ_Ｐ）であって、その必要とする患者に：
７.４Ｐ 上記されるような、遊離または（医薬上許容される）塩の形態の、式ＩＩＩの化合物または処方４.２８−４.３０；
７.８Ｐ ５.４Ｐに記載されるような医薬組成物；
７.９Ｐ 処方５.１０−５.１１のデポ組成物；
７.１０Ｐ 上記されるような処方６.５の（医薬）組成物；
７.１１Ｐ 上記されるような浸透圧制御性放出経口デリバリーシステム組成物

【0034】

第八の態様のさらなる実施態様にて、本願発明は、さらには、処方７.１１−７.２５のいずれか一に記載される方法Ｉ_Ｐを提供する。

【0035】

第八の態様の好ましい実施態様において、本願発明は、化合物が式Ｉの化合物であって、ここでＸが−Ｎ（ＣＨ_３）−およびＹが−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−であり、遊離または医薬上許容される塩の形態である、方法Ｉまたは７.１−７.２５を提供する。もう一つ別の好ましい実施態様にて、本願発明は、化合物が、遊離または医薬上許容される塩の形態である、処方１.１４、４.２６または４.２０の化合物である、方法Ｉまたは７.１−７.２５を提供する。さらにもう一つ別の好ましい実施態様にて、本願発明は、障害が統合失調症または睡眠障害である、上記されるような方法を提供する。

【0036】

第八の態様のさらにもう一つ別の好ましい実施態様にて、本願発明は、本願発明のデポ組成物（いずれかの処方５.５−５.９のデポ組成物；またはいずれかの処方６.１−６.４の（医薬）組成物）を、約１４日からの期間、約３０ないし約１８０日、好ましくは約３０日、約６０日または約９０日の期間にわたって発明の化合物を制御的および／または持続的に放出する、方法Ｉまたはいずれかの７.１−７.２５を提供する。制御的および／または持続的放出が、療法、特に投薬計画に対するコンプライアンス違反または規則不遵守が通常生じる、抗精神病薬療法の早期中断を回避するのに、特に有用である。

【0037】

第八の態様のさらにもう一つ別の好ましい実施態様にて、本願発明は、上記されるような方法Ｉ_Ｐであって、ここで本願発明のデポ組成物が発明の化合物を一定期間にわたって制御的および／または持続的に放出するために投与される。

【0038】

第九の態様にて、本願発明は、一または複数の睡眠障害を予防または治療するための方法（方法ＩＩ）であって、その必要とする患者に、次の処方にて記載されるような、化合物を投与することを含む、方法が提供される：
８.１ 遊離または医薬上許容される塩の形態の式Ｉの化合物または処方１.１−１.２２；
８.２ 遊離または医薬上許容される塩の形態の式ＩＩ−Ａの化合物；
８.３ 遊離または医薬上許容される塩の形態の式ＩＩ−Ｂの化合物；
８.４ 遊離または医薬上許容される塩の形態の、上記されている式ＩＩＩまたは処方４.１−４.２７；
８.５ 処方５.１に記載されるような医薬組成物；
８.６ 処方５.２に記載されるような医薬組成物；
８.７ 処方５.３に記載されるような医薬組成物；
８.８ 処方５.４に記載されるような医薬組成物；
８.９ 処方５.５−５.９のデポ組成物；または
８.１０ 上記されるような処方６.１−６.４の（医薬）組成物。

【0039】

第九の態様のさらなる実施態様にて、本願発明は、睡眠障害が睡眠持続障害不眠症、頻回の覚醒およびリフレッシュ感のない起床を包含する、方法ＩＩ、８.１−８.１０を提供する；
８.１１ 睡眠障害が睡眠持続障害不眠症である、上記したいずれかの方法；
８.１２ 有効量が１ｍｇ−５ｍｇ／日、好ましくは２.５−５ｍｇ／日である上記したいずれかの方法；
８.１３ 有効量が２.５ｍｇまたは５ｍｇ／日である上記したいずれかの方法；
８.１４ 睡眠障害が運動障害を患っている、またはその危険のある患者にて、例、レボドパおよびレボドパ補助剤（カルビドパ、ＣＯＭＴ阻害剤、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤）、ドパミン作動剤および抗コリン作動剤から選択されるドパミン作動性医薬を受領している患者、例えば、レボドパを受領している患者にて生じる、上記したいずれかの方法；
８.１５ 患者がパーキンソン病を患っている、上記したいずれかの方法。

【0040】

第九の態様のもう一つ別の実施態様にて、本願発明は、１または複数の睡眠障害を予防または治療するための方法（方法ＩＩ_Ｐ）であって、その必要とする患者に、以下の処方にて記載の化合物を投与することを含む、方法を提供する：
８.４Ｐ 遊離または（医薬上許容される）塩の形態の、上記されるような、式ＩＩＩまたは処方４.２８−４.３０；
８.８Ｐ ５.４Ｐに記載されるような医薬組成物；
８.９Ｐ いずれかの処方５.１０−５.１１のデポ組成物；
８.１０Ｐ 上記されるような処方６.５の（医薬）組成物；
８.１１Ｐ 上記されるような浸透圧制御性放出経口デリバリーシステム組成物。

【0041】

第九の態様のさらなる実施態様にて、本願発明は、睡眠障害が睡眠持続障害不眠症、頻回の覚醒およびリフレッシュ感のない起床を包含する、方法ＩＩ_Ｐまたは８.４Ｐ、８.８Ｐ−８.１１Ｐを提供する。第九の態様のさらにもう一つ別の実施態様にて、方法ＩＩ_Ｐはいずれかの処方８.１１−８.１５に記載されているとおりである。

【0042】

発明の化合物は、上記されるような式Ｑの化合物に変換されると、その内容がすべて出典明示により本願明細書の一部とされる、ＷＯ２００９／１４５９００にて同様に開示または特許請求されるような、錐体外路系副作用を最小とした、またはしない５−ＨＴ２Ａ、ＳＥＲＴおよび／またはＤ_２受容体関連の障害の効果的な治療を提供する。したがって、発明の化合物、本願発明の医薬組成物または本願発明のデポ組成物は、特に個々の薬剤が単剤療法にて使用される場合よりも少ない投与量で、第二治療薬と組み合わせて使用されてもよく、通常の単剤療法にて一般的に生じる望ましくない副作用を惹起することなく、併用剤の治療活性を強化する。したがって、発明の化合物は、他の抗うつ剤、抗精神病剤、他の催眠剤および／またはパーキンソン病または気分障害を治療するのに使用される薬剤と同時にまたは連続的に投与されてもよい。もう一つ別の例にて、副作用は、発明の化合物を、遊離または塩の形態の一または複数の第二治療薬と組み合わせて投与することにより、ここで（ｉ）第二治療剤または（ｉｉ）発明の化合物と第二治療剤の両方の投与量が、該薬剤／化合物を単剤療法にて投与される場合よりも少なく、軽減または最小限とされてもよい。特定の実施態様にて、発明の化合物は、レボドパおよびレボドパ補助剤（カルビドパ、ＣＯＭＴ阻害剤、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤）、ドパミン作動薬および、例えばパーキンソン病の治療に用いられるような抗コリン作用薬より選択されるドパミン作用性の医薬を受領している患者にて運動障害を治療するのに有用である。

【0043】

かくして、第十の態様にて、本願発明は、方法Ｉまたはいずれかの処方７.１−７.２５、あるいは方法ＩＩまたはいずれかの８.１−８.１５を提供し、さらには、ＧＡＢＡ活性を調節する（例、その活性を強化し、ＧＡＢＡ透過を促進する）化合物、ＧＡＢＡ−Ｂアゴニスト、５−ＨＴモジュレータ（例、５−ＨＴＩａアゴニスト、５−ＨＴ_２Ａアンタゴニスト、５−ＨＴ２ａ逆作動薬など）、メラトニンアゴニスト、イオンチャネルモジュレータ（例、ブロッカー）、セロトニン−２アンタゴニスト／再吸収阻害剤（ＳＡＲＩ）、オレキシン受容体アンタゴニスト、Ｈ３アゴニストまたはアンタゴニスト、ノルアドレナリン作動性アゴニストまたはアンタゴニスト、ガラニンアゴニスト、ＣＲＨアンタゴニスト、ヒト成長ホルモン、成長ホルモンアゴニスト、エストロゲン、エストロゲンアゴニスト、ニューロキニン−１薬、抗うつ剤および抗精神病剤、例、非定型抗精神病剤より選択される一または複数の治療薬を、遊離または医薬上許容される塩の形態（各々、方法Ｉ−ＡおよびＩＩ−Ａ）にて含む。

【0044】

第十の態様のさらなる実施態様にて、本願発明は、遊離または医薬上許容される塩の形態の、以下のような、一または複数の治療薬をさらに含む、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａを提供する。
９.１ 治療剤（複数でも可）が、ＧＡＢＡ活性を調整する（例、該活性を強化、ＧＡＢＡ透過を促進する）化合物である、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.２ ＧＡＢＡ化合物が、一または複数のドクセピン、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼパート、ジアゼパム、フルニトラゼパム、フィウラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、インジプロン、ゾピクロン、エスゾピクロン、ザレプロン、ゾルピデム、ガバキサゾール、ビガバトリン、チアガビン、ＥＶＴ２０１（Evotec Pharmaceuticals）およびエスタゾラムからなる群より選択される、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは９.１；
９.３ 治療剤が付加的な５ＨＴ２ａアンタゴニストである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.４ 該付加的な５ＨＴ２ａアンタゴニストが、一または複数のケタンセリン、リスペリドン、エプリバンセリン、ボリナンセリン（Sanofi-Aventis、France）、プルバンセリン、ＭＤＬ１００９０７（Sanofi-Aventis、France）、ＨＹ１０２７５（Eli Lilly）、ＡＰＤ１２５ （Arena Pharmaceuticals、San Diego、CA）およびＡＶＥ８４８８（Sanofi-Aventis、France）より選択される、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは９.３；
９.５ 治療剤がメラトニンアゴニストである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.６ メラトニンアゴニストが、一または複数のメラトニン、ラメルテオン（ＲＯＺＥＲＥＭ（登録商標）、武田薬品、日本）、ＶＥＣ−１６２（Vanda Pharmaceuticals、Rockville、MD）、ＰＤ−６７３５（Phase II Discovery）およびアゴメラチンからなる群より選択される、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは９.５；
９.７ 治療剤がイオンチャネル遮断薬である、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.８ 該イオンチャネル遮断薬が一または複数のラモトリジン、ガバペンチンおよびプレガバリンである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは９.７；
９.９ 治療剤がオレキシン受容体アンタゴニストである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.１０ オレキシン受容体アンタゴニストが、オレキシン、１,３−ビアリールウレア、ＳＢ−３３４８６７−ａ（GlaxoSmithKline、UK）、ＧＷ６４９８６８（GlaxoSmithKline）およびベンズアミド誘導体からなる群より選択される、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは９.９；
９.１１ 治療剤がセロトニン−２アンタゴニスト／再吸収阻害剤（ＳＡＲＩ）である、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.１２ セロトニン−２アンタゴニスト／再吸収阻害剤（ＳＡＲＩ）が一または複数のＯｒｇ５００８１（Organon-Netherlands）、リタンセリン、ネファゾドン、サーゾーンおよびトラゾドンからなる群より選択される、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは９.１１；
９.１３ 治療剤が５ＨＴＩaアゴニストである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.１４ ５ＨＴＩａアゴニストが一または複数のレピノタン、サリゾタン、エプタピロン、ブスピロンおよびＭＮ−３０５（MediciNova、San Diego、CA）からなる群より選択される、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは９.１３；
９.１５ 治療剤がニューロキニン−１薬である、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.１６ ニューロキニン−１薬がカソピタン（GlaxoSmithKline）である、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは９.１５；
９.１７ 治療剤が抗精神病剤である、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.１８ 抗精神病剤がクロルプロマジン、ハロペリドール、ドロペリドール、フルフェナジン、ロキサピン、メソリダジン モリドン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン プロマジン、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、クロザピン、アリピペラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドンおよびパリペリドンからなる群より選択される、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは９.１７；
９.１９ 治療剤が抗うつ剤である、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.２０ 抗うつ剤が、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドクセピン、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、イソカルボキサジド、マプロチリン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、パロキセチン、硫酸フェネルジン、プロチプチリン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミンおよびベンラファキシンから選択される、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは９.１９；
９.２１ 抗精神病剤が非定型抗精神病剤である、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ、９.１７または９.１８；
９.２２ 非定型抗精神病剤がクロザピン、アリピペラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドンおよびパリペリドンからなる群より選択される、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたはいずれかの９.１７−９.２１；
９.２３ 治療剤がモダフィニル、アルモダフィニル、ドクセピン、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼパート、ジアゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、インジプロン、ゾピクロン、エスゾピクロン、ザレプロン、ゾルピデム、ガバキサゾール、ビガバトリン、チアガビン、ＥＶＴ２０１（Evotec Pharmaceuticals）、エスタゾラム、ケタンセリン、リスペリドン、エプリバンセリン、ボリナンセリン（Sanofi-Aventis、France）、プルバンセリン、ＭＤＬ１００９０７（Sanofi-Aventis、France）、ＨＹ１０２７５（Eli Lilly）、ＡＰＤ１２５（Arena Pharmaceuticals、San Diego、CA）、ＡＶＥ８４８８（Sanofi-Aventis、France）、レピノタン、サリゾタン、エプタピロン、ブスピロン、ＭＮ−３０５（MediciNova、San Diego、CA）、メラトニン、ラメルテオン（ＲＯＺＥＲＥＭ（登録商標）、武田薬品、日本）、ＶＥＣ−１６２（Vanda Pharmaceuticals、Rockville、MD）、ＰＤ−６７３５（Phase II Discovery）、アゴメラチン、ラモトリジン、ガバペンチン、プレガバリン、オレキシン、１,３−ビアリールウレア、ＳＢ−３３４８６７−ａ（GlaxoSmithKline、UK）、ＧＷ６４９８６８（GlaxoSmithKline）、ベンズアミド誘導体、Ｏｒｇ５００８１（Organon-Netherlands）、リタンセリン、ネファゾドン、サーゾーン、トラゾドン、カソピタン（GlaxoSmithKline）、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドクセピン、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、イソカルボキサジド、マプロチリン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、パロキセチン、硫酸フェネルジン、プロチプチリン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン、クロルプロマジン、ハロペリドール、ドロペリドール、フルフェナジン、ロキサピン、メソリダジン モリドン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン プロマジン、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、クロザピン、アリピペラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドンおよびパリペリドンからなる群より選択される、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａあるいは方法９.１−９.２２；
９.２４ 治療剤がＨ３アゴニストである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.２５ 治療剤がＨ３アンタゴニストである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.２６ 治療剤がノルアドレナリン作動性アゴニストまたはアンタゴニストである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.２７ 治療剤がガラニンアゴニストである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.２８ 治療剤がＣＲＨアンタゴニストである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.２９ 治療剤がヒト成長ホルモンである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.３０ 治療剤が成長ホルモンアゴニストである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.３１ 治療剤がエストロゲンである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.３２ 治療剤がエストロゲンアゴニストである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.３３ 治療剤がニューロキニン−１薬である、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.３４ 治療剤が式（Ｉ）の化合物と併用され、該治療剤がＬ−ドパ、コ−カレルドパ、デュオドパ、スタロバ、シムメトレル、ベンゾトロピン、ビペリデン、ブロモクリイプチン、エンタカポン、ペルゴリド、プラミペキソール、プロシクリジン、ロピニロール、セレジリンおよびトルカポンなどの抗パーキンソン剤である、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.３５ 式（Ｉ）の化合物が、睡眠障害、鬱病、精神病および／またはパーキンソン病に罹患している患者における、該疾患またはそのいずれかの組み合わせを治療するために使用されてもよい、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.３６ 障害が少なくとも一または複数の精神病、例、統合失調症、鬱病、気分障害、睡眠障害（例、睡眠持続障害および／または入眠障害）またはその障害の組み合わせから選択される、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.３７ 障害が睡眠障害である、上記したいずれかの方法；
９.３８ 障害が精神病、例、統合失調症またはパーキンソン病に付随する睡眠障害である、上記したいずれかの方法。

【0045】

第十の態様のもう一つ別の実施態様にて、本願発明は、上記されるような方法Ｉ_Ｐまたは方法ＩＩ_Ｐを提供し、さらには遊離または医薬上許容される塩の形態（各々、方法Ｉ_Ｐ−ＡおよびＩＩ_Ｐ−Ａ）の、ＧＡＢＡ活性を調整する（例、その活性を強化し、ＧＡＢＡ透過を容易にする）化合物、ＧＡＢＡ−Ｂアゴニスト、５−ＨＴモジュレータ（例、５−ＨＴＩａアゴニスト、５−ＨＴ_２Ａ アンタゴニスト、５−ＨＴ２ａ逆作動薬等）、メラトニンアゴニスト、イオンチャネルモジュレータ（例、ブロッカー）、セロトニン−２アンタゴニスト／再吸収阻害剤（ＳＡＲＩ）、オレキシン受容体アンタゴニスト、Ｈ３アゴニストまたはアンタゴニスト、ノルアドレナリン作動性アゴニストまたはアンタゴニスト、ガラニンアゴニスト、ＣＲＨアンタゴニスト、ヒト成長ホルモン、成長ホルモンアゴニスト、エストロゲン、エストロゲンアゴニスト、ニューロキニン−１薬、抗うつ剤および抗精神病剤、例、非定型抗精神病剤から選択される一または複数の治療薬を含んでもよい。この態様のさらなる実施態様にて、本願発明は、処方９.１−９.３８のいずれか一に同様に記載されるような方法Ｉ_Ｐ−ＡまたはＩＩ_Ｐ−Ａを提供する。

【0046】

本願発明の第十一の態様にて、Ｉ−Ａ、ＩＩ−Ａまたはいずれかの９.１−９.３８に記載されるような、発明の化合物と、一または複数の第二治療剤との組み合わせは、上記されるような医薬組成物またはデポ組成物として投与されてもよい。同様に、方法Ｉ_ｐ−Ａ、ＩＩ_ｐ−Ａまたはいずれかの９.１−９.３８に記載されるような、発明の化合物と、一または複数の第二治療剤との組み合わせは、上記されるような医薬組成物またはデポ組成物として投与されてもよい。組み合わせ組成物は、組み合わされる薬物の混合物を含むことができ、ならびに２種またはそれ以上の別々の薬物の組成物であって、個々の組成物が例えば一緒に患者に共投与され得る、組成物とすることもできる。

【0047】

特定の実施態様にて、方法Ｉ−Ａ、ＩＩ−Ａ、Ｉ_ｐ−Ａ、ＩＩ_ｐ−Ａまたはいずれかの９.１−９.３８は、その必要とする患者に、発明の化合物を、非定型抗精神病剤、例、クロザピン、アリピペラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン,またはパリペリドンより選択される化合物と、遊離または医薬上許容される塩の形態にて、組み合わせて投与することを含み、例えば、ここで非定型抗精神病剤の投与量は少なくされ、および／または副作用は軽減される。

【0048】

もう一つ別の実施態様、方法Ｉ−Ａ、ＩＩ−Ａ、方法Ｉ_ｐ−Ａ、ＩＩ_ｐ−Ａまたはいずれかの９.１−９.３８は、その必要とする患者に、発明の化合物を、抗うつ剤、例、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドクセピン、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、イソカルボキサジド、マプロチリン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、パロキセチン、硫酸フェネルジン、プロチプチリン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミンまたはベンラファキシンと、遊離または医薬上許容される塩の形態にて、組み合わせて投与することを含む。あるいはまた、抗うつ剤は、発明の化合物に加えて、補助薬として使用されてもよい。

【0049】

さらにもう一つ別の実施態様にて、方法Ｉ−Ａ、ＩＩ−Ａ、Ｉ_ｐ−Ａ、ＩＩ_ｐ−Ａまたはいずれかの９.１−９.３８は、その必要とする患者に、発明の化合物を、ＧＡＢＡ活性を調整する化合物、例、ドクセピン、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼパート、ジアゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、インジプロン、ゾピクロン、エスゾピクロン、ザレプロン、ゾルピデム、ガバキサゾール、ビガバトリン、チアガビン、ＥＶＴ２０１（Evotec Pharmaceuticals）、エスタゾラムまたはそのいずれかの組み合わせから選択される化合物と、遊離または医薬上許容される塩の形態にて、組み合わせて投与することを含む。

【0050】

もう一つ別の好ましい実施態様にて、方法Ｉ−Ａ、ＩＩ−Ａ、Ｉ_ｐ−Ａ、ＩＩ_ｐ−Ａまたはいずれかの９.１−９.３８は、その必要とする患者に、発明の化合物を、ドクセピンと、遊離または医薬上許容される塩の形態にて、組み合わせて投与することを含む。ドクセピンの投与量は、当業者に公知の範囲で変化しうる。一例にて、１０ｍｇの用量のドクセピンがいずれかの用量の発明の化合物と併用されてもよい。

【0051】

もう一つ別の実施態様にて、方法Ｉ−Ａ、ＩＩ−Ａ、Ｉ_ｐ−Ａ、ＩＩ_ｐ−Ａまたはいずれかの９.１−９.３８は、その必要とする患者に、発明の化合物を、非定型刺激剤、例、モダフィニル、アドラフィニルまたはアルモダフィニルと組み合わせて投与すること（一日の投与計画の一部として包含すること）を含む。発明の化合物をかかる薬物と組み合わせる投与計画は、より規則正しい睡眠を進展させ、例えば、双極性うつ病、統合失調症に付随する認知症、パーキンソン病および癌などの病状における過度の眠気および疲労の治療にて、かかる薬物を高レベルで服用することに関連する精神病または躁病などの副作用を回避する。

【0052】

第十二の態様にて、本願発明は、上記されるような一または複数の障害を治療または予防するための（医薬の製造における）、例えば、方法Ｉ、いずれかの７.１−７.２５、方法ＩＩ、いずれかの８.１−８.１５、方法Ｉ−Ａ、ＩＩ−Ａ、いずれかの９.１−９.３８、方法Ｉ_Ｐ、方法ＩＩ_Ｐ、方法Ｉ_Ｐ−Ａ、ＩＩ_Ｐ−Ａまたは本願発明の第十一の態様に記載される方法における、以下の処方に記載されるような、化合物の使用を提供する：
１１.１ 遊離または医薬上許容される塩の形態の、式Ｉの化合物またはいずれかの処方１.１−１.２２；
１１.２ 遊離または医薬上許容される塩の形態の、式ＩＩ−Ａの化合物；
１１.３ 遊離または医薬上許容される塩の形態の、式ＩＩ−Ｂの化合物；
１１.４ 遊離または医薬上許容される塩の形態の、上記されるような、式ＩＩＩの化合物またはいずれかの処方４.１−４.２７；
１１.５ 処方５.１に記載の医薬組成物；
１１.６ 処方５.２に記載の医薬組成物；
１１.７ 処方５.３に記載の医薬組成物；
１１.８ 処方５.４に記載の医薬組成物；
１１.９ いずれかの処方５.５−５.９のデポ組成物；または
１１.１０ 上記されるようないずれかの処方６.１−６.４の（医薬）組成物、
１１.４Ｐ 遊離または（医薬上許容される）塩の形態の、上記されるような式ＩＩＩの化合物またはいずれかの処方４.２８−４.３０；
１１.８Ｐ ５.４Ｐに記載の医薬組成物；
１１.９Ｐ いずれかの処方５.１０−５.１１のデポ組成物；
１１.１０Ｐ 上記されるような処方６.５の（医薬）組成物；
８.１１Ｐ 上記されるような浸透圧制御性放出経口デリバリーシステム組成物。

【0053】

第十三の態様にて、本願発明は、上記されるような一または複数の障害を治療または予防するのに用いるための、例えば、方法Ｉ、いずれかの７.１−７.２５、方法ＩＩ、いずれかの８.１−８.１５、方法Ｉ−Ａ、ＩＩ−Ａ、いずれかの９.１−９.３８、方法Ｉ_Ｐ、方法ＩＩ_Ｐ、方法Ｉ_Ｐ−Ａ、ＩＩ_Ｐ−Ａまたは本願発明の第十一または第十二の態様に記載される方法のための、例えば、以下の処方に記載されるような、上記した医薬組成物を提供する：
１２.１ 処方５.１に記載の医薬組成物；
１２.２ 処方５.２に記載の医薬組成物；
１２.３ 処方５.３に記載の医薬組成物；
１２.４ 処方５.４に記載の医薬組成物；
１２.５ いずれかの処方５.５−５.９のデポ組成物；または
１２.６ 上記したいずれかの処方６.１−６.４の（医薬）組成物、
１２.８Ｐ ５.４Ｐに記載の医薬組成物；
１２.９Ｐ いずれかの処方５.１０−５.１１のデポ組成物；
１２.１０Ｐ 上記した処方６.５の（医薬）組成物；
１２.１１Ｐ 上記した浸透圧制御性放出経口デリバリーシステム組成物。

【図面の簡単な説明】

【0054】

【図1】実施例８に記載されるように、実施例１の化合物によるマウスでのＤＯＩ誘発の頭部痙攣の阻害を示す。

【図2】実施例９に記載されるように、実施例１の化合物を経口投与した後のマウスにおけるステップダウンレテンシーの阻害を示す。

【発明を実施するための形態】

【0055】

特記されない限り、または文脈から明らかでないならば、本願明細書にて使用される以下の用語は次の意義を有する：
ａ．本願明細書で使用される「アルキル」は、飽和または不飽和の、例えば、炭素数が１ないし２１の炭化水素基であり、特記されない限り、直鎖または分岐鎖の（例、ｎ−ブチルまたはtert−ブチル）、好ましくは直鎖の炭化水素基である。例えば、「Ｃ_１−_２１アルキル」は、１ないし２１個の炭素原子を有するアルキルを意味する。一の実施態様にて、アルキルは、所望により１または複数のヒドロキシまたはＣ_１−２２アルコキシ（例、エトキシ）基で置換されていてもよい。もう一つ別の実施態様にて、アルキルは１ないし２１個の炭素原子を有し、好ましくは直鎖であって、所望により飽和されていても、不飽和であってもよく、例えばＲ_１は、それが結合する−Ｃ（Ｏ）−と一緒になって、例えば、式（ＩＩＩ）の化合物より切断される際に、天然または非天然の、飽和または不飽和の脂肪酸の残基を形成するような、１ないし２１個の炭素原子を、好ましくは６−１５個の炭素原子を、１６−２１個の炭素原子を有するアルキル鎖である。

【0056】

特記されない限り、発明の化合物、例えば、式Ｉの化合物、１.１−１.２２のいずれかの処方、式ＩＩ−Ａ、式ＩＩ−Ｂまたは式ＩＩＩまたは４.１−４.２７または４.２８−４.３０のいずれかの処方は、遊離または塩の形態、例えば酸付加塩の形態にて存在してもよい。十分に塩基性である発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、トルエンスルホン酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸、パーモ酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸等との、例えば酸付加塩である。加えて、十分に酸性である発明の化合物の塩はアルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩、アンモニウム塩または生理学的に許容されるカチオンを付与する有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）−アミンとの塩である。特定の実施態様にて、発明の化合物の塩はトルエンスルホン酸付加塩である。もう一つ別の特定の実施態様にて、発明の化合物の塩はフマル酸付加塩である。特定の実施態様にて、発明の化合物の塩はリン酸付加塩である。

【0057】

発明の化合物は医薬としての使用を意図するものであるから、医薬上許容される塩が好ましい。医薬としての使用に適しない塩は、例えば、本願発明の遊離化合物の単離または精製に有用であるため、それらもまた包含される。

【0058】

発明の化合物は１または複数のキラル炭素原子を含んでもよい。かくして、該化合物は個々の異性体、例、エナンチオマーまたはジアステレオマー形態にて、あるいは個々の形態の混合物として、例えばラセミ体／ジアステレオマー混合物として存在する。不斉中心が（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ,Ｓ）−配置にある異性体が存在する。本願発明は個々の光学活性な異性体ならびにその混合物（例、ラセミ体／ジアステレオマー混合物）の両方を包含するものとして認識されるべきである。したがって、発明の化合物はラセミ混合物であってもよく、あるいは優勢的に、例えば純粋なまたは実質的に純粋な、異性体の形態、例、７０％より大きなエナンチオマー／ジアステレオマー過剰率（「ｅｅ」）、好ましくは８０％より大きなｅｅ、より好ましくは９０％より大きなｅｅ、最も好ましくは９５％より大きなｅｅにて存在してもよい。該異性体の精製および該異性体混合物の分離は当該分野にて公知の標準的技法（例、カラムクロマトグラフィー、分取性ＴＬＣ、分取性ＨＰＬＣ、擬似移動床等）により達成されてもよい。

【0059】

二重結合および環の回りの置換基の特性により幾何異性体は、シス（Ｚ）またはトランス（Ｅ）形態にて存在してもよく、両方の異性体の形態が本願発明の範囲内にある。

【0060】

発明の化合物は、ある場合には、プロドラッグ形態にて存在してもよい。「プロドラッグ」なる語は当該分野にて認識されている用語であり、投与前では薬物先駆体であるが、投与後に、化学的または生理学的工程を介して、インビボにて活性な代謝産物を生成または放出するものをいう。ある場合には、発明の化合物はプロドラッグならびに代謝産物であってもよい。本願発明者らは、意外にも、発明の化合物、特に、遊離ヒドロキシ基を担持する化合物、例、Ｘが−Ｎ（ＣＨ_３）およびＹが−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−である、式Ｉの化合物が、相対的に不活性な化合物であり、該化合物のヒドロキシ基がインビボにて酸化され、活性な１−（４−フルオロ−フェニル）−４−（（６ｂＲ、１０ａＳ）−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド［３’,４’：４,５］ピロロ［１,２,３−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）−ブタン−１−オン（すなわち、Ｘが−Ｎ（ＣＨ_３）−およびＹが−Ｃ（＝Ｏ）−である、式Ｑの化合物）を形成することを見出した。この活性なケトン基を担持する親化合物はまた、相対的に不活性なヒドロキシ代謝産物／プロドラッグ（例、Ｘが−Ｎ（ＣＨ_３）−およびＹが−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）である式Ｉの化合物）に代謝して戻りうる。特定の理論に拘束されるものではないが、Ｘが−Ｎ（ＣＨ_３）−およびＹが−Ｃ（＝Ｏ）である、式Ｑの活性な化合物は、Ｘが−Ｎ（ＣＨ_３）−およびＹが−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）である発明の化合物より持続的に形成されると考えられる。発明の化合物を投与することで、活性な式Ｑの化合物が投与された場合に比べて、より優れた薬物動態プロファイル（例、活性な化合物の体内、特に脳でのより長期にわたる滞留時間）が得られる。

【0061】

Ｘが−Ｎ（ＣＨ_３）−である、発明の化合物はさらに、インビボにて代謝され、デス−メチル誘導体（すなわち、Ｘが−Ｎ（Ｈ）−である化合物）を形成してもよい。特に、Ｘが−Ｎ（ＣＨ_３）およびＹが−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−または−Ｃ（＝Ｏ）である、式Ｉの化合物は代謝され、デス−メチル誘導体（例、Ｘが−Ｎ（Ｈ）−およびＹが、各々、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）または−Ｃ（＝Ｏ）−である化合物）を形成してもよく、ここで該ヒドロキシ化合物は次にインビボにて酸化され、Ｘが−Ｎ（Ｈ）−およびＹが−Ｃ（＝Ｏ）である、個々に活性な式Ｑのデスメチル化合物を形成してもよい。

【0062】

発明の化合物の独特な特性化に加えて、Ｙが−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−である、式Ｉの化合物はまた、エステル化されて生理学的に加水分解可能で、許容されるエステルプロドラッグを形成してもよい。本願明細書で用いられるように、「生理学的に加水分解可能で、許容されるエステル」は、生理学的条件下で加水分解可能であり、一方でヒドロキシを生成し、他方で、例えばカルボン酸を生成し、その化合物自体が投与される用量で生理学的に許容される、発明の化合物のエステルを意味する。例えば、Ｙが−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）である、式Ｉの化合物は、エステル化されてプロドラッグ、すなわち、式ＩＩＩの化合物またはいずれかの処方４.１−４.２７または４.２８−４.３０を形成してもよい。例えば、Ｙが−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−の化合物またはいずれかの１.１−１.１７または１.１９−１.２２はエステル化されて、式ＩＩＩの化合物を形成し、その化合物がインビボにて加水分解されて、Ｙが−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−である式Ｉの化合物を形成し、ついでインビボにて式Ｑの個々の活性な化合物に酸化されてもよい。特に、Ｒ_１が−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−２１アルキルである式ＩＩＩの化合物、例えばアシル酸エステル、例、ヘプタン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸またはヘキサデカン酸エステルを体内で加水分解し、一方でＹが−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−である式Ｉの化合物を、他方でＨＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−２１アルキルである化合物（例、各々、ヘプタン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸またはヘキサデカン酸）を形成し、ついでそのヒドロキシ化合物は、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−である、式Ｑの活性な化合物に変換されるであろう。

【0063】

同様に、発明の化合物がアミン基を含有する場合、かかるアミンのプロドラッグ、例えば、投与後にインビボにて切断されてアミン代謝産物を放出する、メチルアミンのプロドラッグが存在してもよい。

【0064】

発明の化合物のプロドラッグ、すなわち、式ＩＩＩの化合物は、特にＲ_１が−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−２１アルキル、好ましくは−Ｃ_６−２１アルキル、より好ましくはＣ_６−１５アルキル、より好ましくは直鎖の、飽和または不飽和の、所望により１または複数のヒドロキシまたはアルコキシ基で置換されていてもよい場合に、持続および／または遅延放出され、長期作用性効果を達成するのに特に有用であり、例えば、ここで発明の化合物は、例えばいずれかの処方５.５−５.９または５.１０−５.１１のデポ組成物にて記載されるように、約１４日ないし約３０日ないし約１８０日の期間にわたって、好ましくは約３０日ないし約６０日または約９０日の期間にわたって放出される。好ましくは、該持続および／または遅延放出処方は注射用処方である。

【0065】

別におよび／または付加的に、発明の化合物（例、式Ｉの化合物またはいずれかの１.１−１.２２、式ＩＩ−Ａ、式ＩＩ−Ｂまたは式ＩＩＩまたはいずれかの処方４.１−４.２７または４.２８−４.３０）は、発明の化合物を、いずれかの処方６.１−６.４または６.５に記載されるように、ポリマーマトリックスに分散、溶解またはカプセル化させることで含ませてもよく、それで該ポリマーは経時的に分解するため、該化合物は持続して放出される。発明の化合物のポリマーマトリックスからの放出は、該化合物の、例えばデポ医薬組成物から、該デポ組成物が投与される対象、例えばヒトなどの温血動物への制御および／または遅延および／または持続放出を提供する。かくして、該デポ組成物は、発明の化合物を、長期にわたって、例えば１４−１８０日、好ましくは約３０日、約６０日または約９０日にわたって、特定の疾患または病状を治療するのに効果的な濃度で対象にデリバリーする。

【0066】

本願発明の組成物（例、本願発明のデポ組成物）におけるポリマーマトリックスとして有用なポリマーは、ヒドロキシ脂肪酸およびその誘導体またはポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリクエン酸、ポリリンゴ酸、ポリ−ベータ−ヒドロキシ酪酸などの他の試剤のポリマー、エプシロン−化プロラクトン開環ポリマー、乳酸−グリコール酸コポリマー、２−ヒドロキシ酪酸−グリコール酸コポリマー、ポリ乳酸−ポリエチレングリコールコポリマーまたはポリグリコール酸−ポリエチレングリコールコポリマー、アルキルアルファ−シアノアクリレート（例えば、ポリ（ブチル ２−シアノアクリレート））、ポリアルキレンオキサレート（例えば、ポリトリメチレンオキサレートまたはポリテトラメチレンオキサレート）、ポリオルトエステル、ポリカーボネート（例えば、ポリエチレンカーボネートまたはポリエチレンプロピレンカーボネート）、ポリオルト−カーボネート、ポリアミノ酸（例えば、ポリ−ガンマ−Ｌ−アラニン、ポリ−ガンマ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸またはポリ−ｙ−メチル−Ｌ−グルタミン酸）、ヒアルロン酸エステル等を包含し、１または複数のこれらポリマーを用いることができる。

【0067】

該ポリマーがコポリマーである場合、それらはランダム、ブロックおよび／またはグラフトコポリマーのいずれであってもよい。上記したアルファ−ヒドロキシカルボン酸、ヒドロキシジカルボン酸およびヒドロキシトリカルボン酸がその分子にて最適な活性を有する場合、Ｄ−異性体、Ｌ−異性体および／またはＤＬ−異性体のいずれか一つを用いてもよい。とりわけ、アルファ−ヒドロキシカルボン酸ポリマー（好ましくは、乳酸−グリコール酸ポリマー）、そのエステル、ポリ−アルファ−シアノアクリル酸エステル等を用いてもよく、乳酸−グリコール酸コポリマー（ポリ（ラクチド−アルファ−グリコリド）またはポリ（乳酸−コ−グリコール酸）とも称され、以下、ＰＬＧＡと称される）が好ましい。かくして、一の態様にて、ポリマーマトリックスに有用なポリマーはＰＬＧＡである。本願明細書にて用いられるように、ＰＬＧＡなる語は乳酸ポリマー（ポリラクチド、ポリ（乳酸）またはＰＬＡとも称される）を包含する。最も好ましくは、該ポリマーは生分解性ポリ（ｄ,ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）ポリマーである。

【0068】

好ましい実施態様において、本願発明のポリマーマトリックスは、生体適合性および生分解性ポリマー材料である。「生体適合性」なる語は、毒性がなく、発癌性でなく、体内組織にて炎症を顕著に誘発しない、ポリマー材料として定義される。該マトリックスは、該ポリマー材料が身体過程により体内で簡単に処分可能な生成物に分解され、体内で蓄積されないような生分解性とすべきである。生分解される生成物はまた、該ポリマーマトリックスが体内で生体適合性である点で体内にて生分解性であろう。ポリマーマトリックス材料の特に有用な例として、ポリ（グリコール酸）、ポリ−Ｄ,Ｌ−乳酸、ポリ−Ｌ−乳酸、上記した酸のコポリマー、ポリ（脂肪族カルボン酸）、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリジオキソノン、ポリ（オルトカーボネート）、ポリ（アセタール）、ポリ（乳酸−カプロラクトン）、ポリオルトエステル、ポリ（グリコール酸−カプロラクトン）、ポリ無水物およびアルブミン、カゼインおよびグリセロールモノ−およびジステアレートなどのワックスを含む天然ポリマー等が挙げられる。本願発明を実施するのに好ましい使用のためのポリマーはｄｌ（ポリラクチド−コ−グリコリド）である。かかるコポリマー中のラクチドのグリコリドに対するモル比は約７５：２５から５０：５０の範囲にあることが好ましい。

【0069】

有用なＰＬＧＡ ポリマーは約５,０００〜５００,０００ダルトン、好ましくは約１５０,０００ダルトンの重量平均分子量を有してもよい。達成される分解速度に応じて、異なる分子量のポリマーが使用されてもよい。薬物を放出する拡散機構では、ポリマーは薬物がすべてポリマーマトリックスから放出されるまで無傷のままで、それから崩壊すべきである。薬物はまた、ポリマー賦形剤の生体浸食体としてポリマーマトリックスより放出される得る。

【0070】

ＰＬＧＡは一般的方法により調製されてもよく、あるいは市販されているものであってもよい。例えば、ＰＬＧＡは、環状ラクチド、グリコリドなどからの適当な触媒で開環重合に付すことで製造され得る（ＥＰ−００５８４８１Ｂ２；ＰＬＧＡ特性における変数：分子量、組成および鎖構造の重合化の効果を参照）。

【0071】

ＰＬＧＡは、生物学的状態下（例えば、水およびヒトなどの温血動物の組織にて認められる生体酵素の存在下）で、加水分解および酵素切断可能なエステル結合が崩壊し、乳酸およびグリコール酸を形成することで固体ポリマーの組成物全体が分解することにより、生分解可能であると考えられる。乳酸およびグリコール酸は共に、正常な代謝作用の水可溶性および非毒性の生成物であり、さらに生物分解され、二酸化炭素および水を形成してもよい。言い換えれば、ＰＬＧＡは、例えばヒトなどの温血動物の体内にある水の存在下でのそのエステル基の加水分解により分解され、乳酸およびグリコール酸を産生し、酸性微気候をクリエートすると考えられる。乳酸およびグリコール酸は、正常な生理学的条件下でヒトなどの温血動物の体内における種々の代謝経路の副生成物であり、したがって十分に許容され、全身的な中毒作用を最小限にて引き起こす。

【0072】

もう一つ別の実施態様にて、本願発明に有用なポリマーマトリックスは、ポリエステルの構造が星形である、星形ポリマーを含んでもよい。これらのポリエステルは中心部分が酸残基鎖により囲まれている単一のポリオール残基を有する。ポリオール部分は、例、グルコースまたは、例、マンニトールであってもよい。これらのエステルは公知であり、ＧＢ２,１４５,４２２および米国特許第５,５３８,７３９号に記載されており、その内容を出典明示により本願明細書の一部とする。

【0073】

星形ポリマーは、開始剤として、ポリヒドロキシ化合物、例、ポリオール、例、グルコースまたはマンニトールを用いて調製されてもよい。ポリオールは、少なくとも３個のヒドロキシ基を含有し、分子量が約２００００ダルトンまでで、ポリオールの少なくとも１個、好ましくは少なくとも２個、例えば、平均で３個のヒドロキシ基がエステル基の形態であり、ポリラクチドまたはコポリラクチド鎖を有する。分岐ポリエステル、例、ポリ（d、l−ラクチド−コ−グリコリド）は、放射状の線状ポリラクチド鎖を有する中心となるグルコース部分を有する。

【0074】

上記されるような本願発明のデポ組成物（例、処方６.１−６.４または６.５のいずれかの組成物）は、ポリマーを、微粒子またはナノ粒子の形態にて、あるいは液体の形態にて、その中に発明の化合物が分散またはカプセル化されるように含んでもよい。「微粒子」は、発明の化合物を液体または固体形態のいずれかで含有する固体粒子であって、該粒子のマトリックスとして供するポリマー内にかかる化合物が分散または溶解されている粒子を意味する。ポリマー材料を適宜選択することで、微粒子製剤は、得られた微粒子が拡散放出と生分解放出の両方の特性を示すことが可能となる。

【0075】

ポリマーが微粒子の形態である場合、微粒子は、溶媒蒸発または溶媒抽出法によるなどの適当な方法を用いて調製されてもよい。例えば、溶媒蒸発法にて、発明の化合物およびポリマーを揮発性有機溶媒（例えば、アセトンなどのケトン、クロロホルムまたは塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素、ハロゲン化芳香族性炭化水素、ジオキサンなどの環状エーテル、酢酸エチルなどのエステル、アセトニトリルなどのニトリルあるいはエタノールなどのアルコール）に溶かし、適当な乳化安定化剤（例えば、ポリビニルアルコール、ＰＶＡ）を含有する水相に分散させてもよい。次に、有機溶媒を蒸発させ、発明の化合物がその中にカプセル化されている微粒子を得る。溶媒抽出法では、発明の化合物およびポリマーが極性溶媒（アセトニトリル、ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチルまたはギ酸メチルなど）に溶解され、次に水相（水／ＰＶＡ溶液など）に分散されてもよい。エマルジョンを生成し、発明の化合物がその中にカプセル化されている微粒子を提供する。噴霧乾燥は微粒子を調製するための別の製造法である。

【0076】

本願発明の微粒子を調製するもう一つ別の方法もまた、米国特許第４,３８９,３３０号および米国特許第４,５３０,８４０号の両方に記載されている。

【0077】

本願発明の微粒子は、注射組成物における使用を許容する粒径の微粒子の製造能を有するいずれかの方法により調製され得る。一の好ましい製造法が、米国特許第４,３８９,３３０号に記載されている方法である。この方法では、活性薬剤を適当な溶媒に溶解または分散させる。該薬剤含有の媒体に、ポリマーマトリックス材料を、所望の負荷の活性薬剤を有する生成物を提供する量であって、活性成分に対して相対的な量にて添加する。所望により、微粒子生成物のすべての成分は、溶媒の媒体と一緒にブレンドされ得る。

【0078】

本願発明の粒子に利用することのできる、発明の化合物およびポリマーマトリックス材料に適する溶媒は、アセトンなどの有機溶媒；クロロホルム、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素；芳香族性炭化水素化合物；ハロゲン化芳香族性炭化水素化合物；環状エーテル；ベンジルアルコールなどのアルコール；酢酸エチルなどを包含する。一の実施態様において、本願発明の粒子にて用いるための溶媒は、ベンジルアルコールと酢酸エチルの混合液であってもよい。本願発明に有用な微粒子の調製に関するさらなる情報は、米国特許出願公開番号２００８／００６９８８５に記載されており、その内容を出典明示により本願明細書の一部とする。

【0079】

微粒子に配合される発明の化合物の量は、一般に、約１重量％ないし約９０重量％、好ましくは３０〜５０重量％、より好ましくは３５〜４０重量％の範囲にある。重量％とは、微粒子の全重量に対する発明の化合物の部分を意味する。

【0080】

デポ組成物は、水混和性希釈体または担体などの、医薬上許容される希釈体または担体を含んでもよい。

【0081】

浸透圧制御性放出経口デリバリーシステム用組成物の詳細は、ＥＰ１ ５３９ １１５（米国特許公開番号２００９／０２０２６３１）およびＷＯ２０００／３５４１９に記載されており、その各々の内容を出典明示により本願明細書の一部とする。

【0082】

「治療的に効果的な量」とは、疾患または障害を患っている対象に投与した場合に、治療を意図する期間にわたって疾患または障害の減少、鎮静または軽減を惹起するのに効果的な、発明の化合物の量（例えば、デポ組成物に含有されるような量）である。

【0083】

本願発明を実施するのに利用される投与量は、もちろん、例えば治療されるべき特定の疾患または病状、使用される本願発明の特定の化合物、投与方法および所望の療法に応じて変化するであろう。特記されない限り、（遊離塩基または塩の形態として投与される）発明の化合物の投与量は、発明の化合物が遊離塩基の形態である場合をいい、あるいは該化合物の量に基づく（すなわち、配合量の計算は遊離塩基の量に基づく）。

【0084】

発明の化合物は、経口、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）または経皮投与を含む満足の行く経路により投与されてもよいが、好ましくは経口投与である。ある実施態様にて、発明の化合物は、例えば、デポ組成物にて、非経口的に、例、注射により投与されることが好ましい。

【0085】

一般に、方法Ｉまたはいずれかの処方７.１−７.２５について、あるいは上記されるような、少なくとも鬱病、精神病、例、上記されるような（１）鬱病を患っている患者における精神病、例、統合失調症；（２）精神病、例、統合失調症を患っている患者における鬱病；（３）精神病、例、統合失調症またはパーキンソン病に付随する気分障害；および（４）精神病、例、統合失調症またはパーキンソン病に付随する睡眠障害の組み合わせなどの疾患の組み合わせを治療するための、方法Ｉ_Ｐまたは発明の化合物の使用についての満足のいく結果が、約１ｍｇ〜１００ｍｇを一日に１回、好ましくは２.５ｍｇ−５０ｍｇ、例、２.５ｍｇ、５ｍｇ、l０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇまたは５０ｍｇを一日に１回の投与量で経口投与して得られることが示唆される。

【0086】

上記されるような、例えば睡眠障害を単独で治療するための、方法ＩＩまたはいずれかの処方８.１−８.１５、方法ＩＩ_Ｐまたは発明の化合物の使用についての満足のいく結果が、約２.５ｍｇ−５ｍｇからの投与量で経口投与して、例、２.５ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇまたは５ｍｇの発明の化合物を遊離形態または医薬上許容される塩の形態にて、一日に１回、好ましくは経口投与を介して得られることが示唆される。

【0087】

方法Ｉ−Ａまたはいずれかの処方９.１−９.３８あるいは方法Ｉ_Ｐ−Ａについての満足のいく結果が、１００ｍｇより少ない、好ましくは５０ｍｇより少ない、例、４０ｍｇより少ない、３０ｍｇより少ない、２０ｍｇより少ない、１０ｍｇより少ない、５ｍｇより少ない、２.５ｍｇより少ない量で、一日に１回投与することで得られることが示唆される。方法ＩＩ−Ａまたはいずれかの処方９.１−９.３８の満足のいく結果が、５ｍｇより少ない、好ましくは２.５ｍｇより少ない量で得られることが示唆される。

【0088】

デポ組成物を用いて長期の作用持続時間が得られる本願明細書に開示の障害を治療するためには、該投与量は、短期作用の組成物と比べて高く、例、１−１００ｍｇ、例、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、５００ｍｇ、１,０００ｍｇより多く、１０００ｍｇよりも大きいであろう。発明の化合物の持続作用期間は、ポリマー組成物の操作、すなわちポリマー：薬物の割合および微粒子の直径を操作することにより調整されてもよい。本願発明の組成物がデポ組成物である場合、注射による投与が好ましい。

【0089】

発明の化合物の医薬上許容される塩は、通常の化学方法により、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成され得る。一般に、かかる塩は、遊離塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適当な酸と、水中、または有機溶媒中、あるいは２種の混合溶媒中、反応させることで調製され得る；一般に、エーテルなどの非水性媒体、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルが好ましい。非晶質または結晶形態のこれらの塩、例、トルエンスルホン酸塩の調製に対するさらなる詳細が、ＰＣＴ／ＵＳ０８／０３３４０および／または米国仮出願番号６１／０３６,０６９に記載されている。

【0090】

発明の化合物を含む医薬組成物は、通常の希釈体または賦形剤（一例として、ゴマ油が挙げられるが、これに限定されない）および本草薬の分野にて公知の技法を用いて調製されてもよい。かくして、経口用剤形は、錠剤、カプセル、液剤、懸濁液などを包含する。

発明の化合物の製造法：

【0091】

Ｙが−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−である発明の化合物は、還元剤を、本願明細書にて記載されるような、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）である式Ｑの化合物と反応させることにより調製されてもよく、その式Ｑの出発化合物はＷＯ ＰＣＴ／ＵＳ０８／０３３４０（ＷＯ２００８／１１２２８０）；米国特許出願番号１０／７８６,９３５；米国特許第６,５４８,４９３号；第７,２３８,６９０号；第６,５５２,０１７号；第６,７１３,４７１号；第７,１８３,２８２号；Ｕ.Ｓ.ＲＥ３９６８０およびＵ.Ｓ.ＲＥ３９６７９にさらに詳細に記載されるように調製されてもよく、その内容はすべて出典明示により本願明細書の一部とされる。還元剤は金属水素化物、例、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムであってもよい。ケトンを還元するためのさらなる試薬は、Jerry March、Advanced Organic Chemistry、Reactions Mechanisms and Structures、９１０−９１１頁、（1992、John Wiley & Sons, Inc.）、第４版に記載されており、その内容を出典明示により本願明細書の一部とする。

【0092】

Ｘが−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｙが−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）である、発明の化合物（例、式Ｉ）は、別途、Ｘが−Ｎ（ＣＨ_３）−であり、Ｙが−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−である式Ｉの化合物を、式Ｑのケトン基の還元について上記されるような還元剤と反応させることにより、例えば水素化ホウ素ナトリウムを用いることにより調製される。

【0093】

発明の化合物のジアステレオマーの単離または精製は、当該分野にて一般的な方法、例えばカラム精製、分取性薄層クロマトグラフィー、分取性ＨＰＬＣ、結晶化、トリチュレーション、擬似移動床等により達成されてもよい。

【0094】

式ＩＩＩの化合物またはいずれかの４.１−４.２７または４.２８−４.３０の化合物は、アシルハライド、無水物または活性エステルのアルコール分解などの数種の一般的に使用されるエステル化法により調製されてもよい。例えば、Ｒ_１が−Ｃ（Ｏ）−アルキルである式ＩＩＩの化合物は：
（ａ）Ｌがハロ基（例えば、クロロまたはブロモ）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ_２ＣＦ_３）、トシルオキシ（−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_６Ｈ_４−ＣＨ_３）、メチルスルホニルオキシ（−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_３）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１,２,３］トリアゾール−１−イルオキシまたはスクシンイミジルオキシ基である、Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−２１アルキルを、
（ｂ）Ｙが−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）である式Ｉの化合物と、好ましくは、塩基（例、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミンまたはピリジン）の存在下で反応させることにより調製されてもよい。例えば、Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−２１アルキルはアセチルハライド、デカノイルハライドまたはヘプタノイルハライドであり、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−２１アルキルを、例えば塩化チオニル、Ｐ（Ｘ’）_３またはＰ（Ｘ’）_５、ここでＸ’はＣｌまたはＢｒである、と反応させることにより調製されてもよい。Ｌがトシルオキシ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−２１アルキルまたはメチルスルホニルオキシ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−２１アルキルの場合、これらの化合物はＨＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−２１アルキルをトシルクロリドまたはメシルクロリドと反応させることにより、好ましくはピリジンなどの塩基の存在下で調製されてもよい。式ＩＩの化合物の合成は、以下の反応スキームにて要約されていてもよい：

【化18】

【0095】

あるいはまた、式ＩＩＩの化合物の合成は、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−２１アルキルを、（ｉ）Ｙが−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）である化合物と、ＤＩＥＰＡおよびＮＥｔ_３などの塩基の存在下で、および（ｉｉ）２−フルオロ−１−エチルピリジニウムテトラフオロボレート（ＦＥＰ）、テトラメチルフオロマミジウムヘキサフオロホスフェート（ＴＦＦＨ）または１,１,３,３−ビス（テトラメチレン）クロロウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＣＩＵ）などの脱水剤またはカップリング剤と反応させることで達成されてもよい。

【0096】

発明の化合物の塩は、米国特許第６,５４８,４９３号；７,２３８,６９０；６,５５２,０１７；６,７１３,４７１；７,１８３,２８２；米国ＲＥ３９６８０；米国ＲＥ３９６７９；およびＷＯ２００９／１１４１８１にて同様に記載されるように調製されてもよく、その各々の内容は出典明示により本願明細書の一部とされる。

実施例１
１−（４−フルオロ−フェニル）−４−（（６ｂＲ,１０ａＳ）−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド［３',４'：４,５］ピロロ［１,２,３−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）−ブタン−１−オールの合成

【化19】

【0097】

１−（４−フルオロ−フェニル）−４−（（６ｂＲ,１０ａＳ）−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド［３',４'：４,５］ピロロ［１,２,３−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）−ブタン−１−オン・トシル酸塩（８.５８ｇ、１５.２ミリモル）を１５０ｍＬのメタノールに溶かした。得られた褐色溶液を−１０℃に冷却し、ついでＮａＢＨ_４（１.７２ｇ、４５.５ミリモル）をゆっくりと添加する。添加終了後、該反応混合物を室温で１時間攪拌し、ついで２０ｍＬの水を添加することでクエンチさせる。溶媒をロータリーエバポレータで除去した後、残渣を５０ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で処理し、ついで塩化メチレンで４回抽出する。合した有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで真空下で蒸発乾固させ、６ｇの白色泡沫状固体を９７.８％純度および９９％收率で得る。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９６.１［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0098】

この化合物のジアステレオマーをCHIRALPAK（登録商標）AY-H、５μ、３０ｘ２５０ｍｍを用いるＨＰＬＣにより、室温で分離し、１０％エタノール／９０％ヘキサン／０.１％ジメチルエチルアミンで溶出する。２３０ｎｍでピークを検出し、９８−９９.９％ｅｅのジアステレオマーを生成する。

実施例２：
１−（４−フルオロ−フェニル）−４−（（６ｂＲ,１０ａＳ）−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド［３',４'：４,５］ピロロ［１,２,３−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）−ブタン−１−オールの合成

【化20】

【0099】

１−（４−フルオロ−フェニル）−４−（（６ｂＲ,１０ａＳ）−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド［３',４'：４,５］ピロロ［１,２,３−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）−ブタン−１−オン・ＨＣｌ塩（５００ｍｇ、１.２０ミリモル）を２０ｍＬのメタノールに懸濁させる。ＮａＢＨ_４（１３６ｍｇ、３.６０ミリモル）を該懸濁液に室温でゆっくりと添加する。ＮａＢＨ_４の添加の間に、該懸濁液は透明な溶液に変化する。１時間後、付加的な９０ｍｇのＮａＢＨ_４を該混合液に加え、反応の終了を推し進める。反応混合物を１０ｍＬの水を添加することでクエンチする。溶媒がロータリーエバポレータで除去された後、残渣を１０ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で処理し、ついで塩化メチレンで３回抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで真空下で蒸発乾固させ、４３４ｍｇの灰白色泡沫状固体を９８％純度および９５％收率で得る。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８２.２［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例３：
１−（４−フルオロ−フェニル）−４−（（６ｂＲ,１０ａＳ）−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド［３',４'：４,５］ピロロ［１,２,３−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）−ブタン−１−デカノエート

【化21】

【0100】

１７２ｍｇのデカン酸（１.０当量）を１.０ｍｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）に室温で溶かし、塩化オキサリル（１.０当量）を、つづいて２滴のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を滴下する。透明な溶液を１.０時間攪拌し、デカン酸クロリドを調製し、それを次の工程に直接使用する。

【0101】

実施例１と同様に調製されるような、３９６ｍｇの１−（４−フルオロ−フェニル）−４−（（６ｂＲ,１０ａＳ）−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド［３',４'：４,５］ピロロ［１,２,３−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）−ブタン−１−オール（１.０当量）および１.５当量のＮ,Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（ＤＭＡＰ）を３.０ｍｌのＤＣＭに攪拌しながら溶かす。新たに調製したデカン酸クロリド溶液を室温でゆっくりと滴下し、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）がすべての出発物質の消耗を示すまで、該混合物を付加的に２．０時間攪拌する。反応終了後、２ｍＬの水を滴下して反応をクエンチさせ、ｐＨを３０％ＮａＯＨで＞９に調整する。有機相を分離して濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝５：l）で精製し、１６０ｍｇのデカン酸エステルの遊離塩基を褐色油として得る。Ｒ_ｔ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）＝３.４２分、Ｃ_３４Ｈ_４８ＦＮ_３Ｏ_２（Ｍ^＋＋１）についてのＨＲＭＳ ５５０.１０２４

実施例４：
１−（４−フルオロ−フェニル）−４−（（６ｂＲ,１０ａＳ）−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド［３',４'：４,５］ピロロ［１,２,３−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）−ブタン−１−ブタノエートの合成

【化22】

【0102】

この化合物を実施例３に記載されるのと同様の操作を用いて合成し、１−（４−フルオロ−フェニル）−４−（（６ｂＲ,１０ａＳ）−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド［３',４'：４,５］ピロロ［１,２,３−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）−ブタン−１−ブタノエートを褐色油として得る。Ｒ_ｔ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）＝２.５４分、Ｃ_２８Ｈ_３６FＮ_３Ｏ_２（Ｍ^＋＋１）についてのＨＲＭＳ ４６６.０４８９

実施例５：スプレーグ・ドーリラットにおける単回投与経口生物学的利用能および薬理学的研究

研究に使用される動物：
系統／種： スプレーグ・ドーリ（Crl：CD（登録商標）（SD）ＢR）ラット
性別： 雄および雌
研究の際の年齢： ７−８週齢
体重の範囲： ２２５−３００ｇ
研究の際の動物の数： 雄３匹および雌３匹

投与製剤の調製

【0103】

１−（４−フルオロ−フェニル）−４−（（６ｂＲ,１０ａＳ）−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド−［３',４'：４,５］ピロロ［１,２,３−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）−ブタン−１−オール（すなわち、実施例１の化合物）の懸濁液を０.５％メチルセルロース含有の脱イオン水を用いて調製する。該懸濁液は、必要な量の脱イオン水中のメチルセルロースをガラス容器に入れることにより調製する。一日の投与を終えるまで、該懸濁液を磁気攪拌器での攪拌を維持する。投与用懸濁液は各試験項目群について投与するその日に調製する。

【0104】

合計３匹の雄と３匹の雌のラットに３０ｍｇ／ｋｇで投薬する。血液サンプルを投与した０.３０分、１、４および８時間後に集める。血漿サンプルを分析して実施例１の化合物、式Ｑの化合物（Ｘ＝−Ｎ（ＣＨ_３）−およびＹ＝−Ｃ（＝Ｏ））および式Ｑの化合物（Ｘ＝−Ｎ（Ｈ）−およびＹ＝−Ｃ（＝Ｏ））の血漿中濃度を分析する。薬物動態プロファイルをWinNonlinを用いて測定する。

【0105】

動物をイソフルランで麻酔し、全血（約０.５ｍＬ／時点）を、最初の処置の日に、次の時点：投与した０.３０分、１、４および８時間後にガラスキャピラリー管を用いて眼窩静脈叢より採取する。全血（約０.５ｍＬ）をメーカー供給のナトリウムヘパリン含有の冷却したプラスチック管に集める。採血管を手で反転させた数回混合するか、ゆっくりと攪拌し、遠心分離に付すまでウェットアイス上で貯蔵する。血液を遠心分離に付した（約２７００ｇ、約１０分、約５℃）。血漿を使い捨てのピペットでプラスチックバイアルに移し、分析に供するまで約−７０℃で貯蔵する。結果を表２にて要約する：

【表1】

【0106】

表２で観察されるように、血漿中の実施例１の化合物の濃度は、一般に、経時的に減少するのに対して、Ｘが−Ｎ（ＣＨ_３）−およびＹが−Ｃ（＝Ｏ）であるか、またはＸが−Ｎ（Ｈ）−およびＹが−Ｃ（＝Ｏ）−である、式Ｑの化合物の濃度は８時間にわたって維持される。

実施例６：ＳＥＲＴ活性

【0107】

１−（４−フルオロ−フェニル）−４−（（６ｂＲ,１０ａＳ）−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド［３',４'：４,５］ピロロ［１,２,３−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）−ブタン−１−オールによるセロトニン再摂取輸送体（ＳＥＲＴ）活性の阻害およびＳＥＲＴとの結合は、標準体としてイミプラミンを用い、ＷＯ／２００９／１４５９００に記載の方法を用いて測定される。該化合物は式Ｑの対応するケト化合物と同様の、強力なＳＥＲＴ阻害活性を有することが分かる。

【0108】

セロトニン再摂取の阻害は、トリチウム化セロトニンを用いる、ヒト血小板アッセイにて測定される。血小板は０.５ｍＭ ＥＤＴＡ含有のＣａ不含ＫＲＨ緩衝液（ｐＨ７.４）に希釈し、室温で１５分間対照および試験サンプルに添加する。次に、基質を添加する前に３７℃の水浴にて管を平衡状態にする。１５分間インキュベートした後に急速な真空濾過で反応を停止させる。フィルターに捕獲された放射活性を測定し、試験化合物のセロトニン摂取との相互作用を確認するために、対照の値と比較する。このアッセイにおけるＫ_Ｔ（トリチウム化セロトニンの結合アフィニティ）は９７０ｎＭである。Ｖ_ｍａｘ（輸送速度）は２５ピコモル／分／ｍｇ蛋白である。試験化合物は１.５マイクロモルのＫ_ｉを有する。正対照のイミプラミンはこのアッセイにて０.１マイクロモルのＫ_ｉを有する。

【0109】

ＳＥＲＴへの結合の阻害は、トリチウム化シタロプラムを競合体として用いて測定される。このアッセイにおける受容体源はヒト血小板細胞膜である。放射性リガンドは［３Ｈ］シタロプラムＮ−メチル（７０−８７Ｃｉ／ミリモル）である。最終リガンド濃度は［０.７ｎＭ］である。クロミプラミン−［１.０μＭ］は非特異的決定因子であり、正対照がイミプラミンである。１２０ｍＭ ＮａＣｌおよび５ｍＭ ＫＣｌを含有する、５０ｍＭ トリス塩酸（ｐＨ７.４）中、２５℃で反応を６０分間行う。ガラスファイバーフィルターでの迅速な真空濾過により反応を終える。フィルター上に捕獲される放射活性を液体シンチレーション分光分析を用いて測定し、試験化合物のセロトニン輸送体結合部位との相互作用を確認するために対照値と比較する。このアッセイにおけるＫＤ（シタロプラムの結合アフィニティ）は２.５ｎＭであり、Ｂｍａｘ（受容体数）は４２５fmol／ｍｇ蛋白である。試験化合物は、正対照であるイミプラミンでは、Ｋｉが３ｎＭであるのと比べて、７１ｎＭのＫｉを有する。

実施例７：ラットの全血中での実施例４の加水分解

【0110】

１−（４−フルオロ−フェニル）−４−（（６ｂＲ,１０ａＳ）−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド［３',４'：４,５］ピロロ［１,２,３−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）−ブタン−１−ブタノエート（または実施例４の化合物）の、ＥＤＴＡ含有のラット全血中における加水分解速度を、該サンプルをラットの全血と３７℃で種々の時間インキュベートし、サンプルを５分間隔で採取し、出発する薬物の残りの濃度を、および加水分解されたエステルの濃度を、血液をアセトニトリルで抽出した後でＨＰＬＣ−ＭＳで測定することで決定する。結果を以下の表３に示す：

【表2】

表３から分かるように、実施例４の化合物は、９０分間にわたって、血中の実施例１の化合物の濃度が上昇していることからも明らかなように、分解されて着実に実施例１の化合物に戻っている。

実施例８：マウスにおけるＤＯＩ（ＤＯＩ （Ｒ（−）−２,５−ジメトキシ−４−ヨードアンフェタミン））誘発性頭部痙攣試験

【0111】

ＤＯＩはセロトニン５−ＨＴ２受容体ファミリーのアゴニストである。マウスに投与されると、それは頻発な頭部痙攣に伴う行動プロフィールを引き起こす。所定の期間の間の、これら頭部痙攣の頻度は、脳における５−ＨＴ２受容体作動性作用の判断要素として取り扱うことができる。逆に言えば、この行動アッセイは、ＤＯＩをアンタゴニストと一緒にまたは無しで投与し、該アンタゴニスト投与後の、ＤＯＩ誘発性の頭部痙攣の減少を記録することで、脳中に生じている５−ＨＴ２受容体拮抗作用を測定しうる。

【0112】

Darmaniら、Pharmacol Ｂiochem Ｂehav.（1990）36：901-906（その内容はすべて出典明示により本願明細書の一部とされる）をいくらか修飾して用いる。（±）−ＤＯＩ・ＨＣlを皮下注射し、該マウスを直ちに一般的なプラスチックケージに入れる。ＤＯＩの投与から１分後に開始して、６分間にわたる頭部痙攣の数を計数する。ＤＯＩを注射する０.５時間前に、実施例１の化合物を経口投与する。結果を図１に示す。

【0113】

図１に示され得るように、ＤＯＩを注射する前の実施例１の化合物の経口投与は、顕著に、かつ用量に依存して、頭部痙攣を減少させ、そのことは５−ＨＴ２受容体アンタゴニストとしての活性を示すものである。このアッセイにて、実施例１の化合物の、ＤＯＩ誘発性頭部痙攣を減少させるＩＣ５０は０.３１ｍｇ／ｋｇである。

実施例９：ステップダウンレテンシー試験

【0114】

脳にてドパミン受容体に拮抗作用を及ぼす薬物は運動行動を遅くし、強硬性状態を誘発しうる。この活動は単純なステップダウンレテンシー試験を用いてマウスにて評価され得る。この試験では、マウスは尾を掴まれ、その齧歯類の前足はロッド上に置かれ、その後足はベンチトップに置かれる。次に、前足をロッドからステップダウンする回数を測定する。最大２分間は、その間に該ラットがロッドを離れて、ホームゲージに戻ることを可能とする。実施例１の化合物またはハロペリドール（正対照として使用）が試験を行う１２０分前に経口投与される。各マウスをケージに戻してから、ステップダウンレテンシー試験を実施例１の化合物またはハロペリドール化合物を投与した１２０、１８０、２４０および３６０分後に行う。結果を図２に示す。

【0115】

図２から分かるように、実施例１の化合物の経口投与は、顕著に、および用量依存的に、ステップダウンレテンシーを増加させ、このことはドパミン受容体アンタゴニストとしての活動を示す。

【図1】

【図2】