特許 5896319 ヘテロ芳香環メチル環状アミン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5896319

(24)【登録日】2016年3月11日

(45)【発行日】2016年3月30日

(54)【発明の名称】ヘテロ芳香環メチル環状アミン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 413/14 20060101AFI20160317BHJP

   A61P 25/20 20060101ALI20160317BHJP

   A61P 25/22 20060101ALI20160317BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20160317BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20160317BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20160317BHJP

   A61P 25/36 20060101ALI20160317BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20160317BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20160317BHJP

   A61P 25/06 20060101ALI20160317BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20160317BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20160317BHJP

   A61P 1/14 20060101ALI20160317BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20160317BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20160317BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20160317BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20160317BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20160317BHJP

   A61K 31/5355 20060101ALI20160317BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20160317BHJP

   A61K 31/422 20060101ALI20160317BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20160317BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20160317BHJP

   A61P 5/00 20060101ALI20160317BHJP

【ＦＩ】

   C07D413/14CSP

   A61P25/20

   A61P25/22

   A61P25/24

   A61P25/18

   A61P25/28

   A61P25/36

   A61P25/16

   A61P25/14

   A61P25/06

   A61P29/00

   A61P1/04

   A61P1/14

   A61P25/08

   A61P1/00

   A61P37/02

   A61P9/12

   A61K31/4439

   A61K31/5355

   A61K31/506

   A61K31/422

   A61P25/04

   A61P3/04

   A61P5/00

【請求項の数】14

【全頁数】54

(21)【出願番号】特願2014-521401(P2014-521401)

(86)(22)【出願日】2013年6月13日

(86)【国際出願番号】JP2013066322

(87)【国際公開番号】WO2013187467

(87)【国際公開日】20131219

【審査請求日】2015年2月6日

(31)【優先権主張番号】特願2012-135277(P2012-135277)

(32)【優先日】2012年6月15日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000002819

【氏名又は名称】大正製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100140109

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 新次郎

(74)【代理人】

【識別番号】100075270

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 泰

(74)【代理人】

【識別番号】100101373

【弁理士】

【氏名又は名称】竹内 茂雄

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106080

【弁理士】

【氏名又は名称】山口 晶子

(72)【発明者】

【氏名】二村 彩

(72)【発明者】

【氏名】荒木 裕子

(72)【発明者】

【氏名】阿部 正人

(72)【発明者】

【氏名】太田 裕之

(72)【発明者】

【氏名】鈴木 亮

(72)【発明者】

【氏名】野沢 大

【審査官】 三木 寛

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１２−５０７５３９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１２−５０７５３８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１２−５０６３７６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１２−５０５２６３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５２０２０６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５３５７６９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００８／０６２８７８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 John Gatfield, et al.，Orexin Receptor Antagonists: A New Concept In CNS Disorders?，ChemMedChem，２０１０年，Vol.5，p.1197-1214

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４１３／１４

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（ＩＡ）

【化1】

（式中、
Ｘ¹及びＸ²は、同一に又は異なって窒素原子、又は式ＣＨを示し、
Ｙは、下記式群（ａ）のいずれかの構造を示し、

【化2】

ｎは１又は２を示し、
Ｒ¹は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ_1-6アルキル基を示し、
Ｒ²は、トリアゾリル基、ピリジル基、又はピリミジニル基を示し、
Ｒ³は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ_1-6アルキル基（該Ｃ_1-6アルキル基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよい）を示し、
Ｒ⁴は、水素原子、又はＣ_1-6アルキル基を示す）
で表される化合物、又はその医薬上許容される塩。

【請求項2】

上記式（ＩA）において、
Ｒ²が、トリアゾリル基、又はピリミジニル基であり、
Ｒ³が、ハロゲン原子である請求項１に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。

【請求項3】

上記式（ＩA）において、
ｎが２である請求項１又は２いずれかに記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。

【請求項4】

式（Ｉ）

【化3】

（式中、
Ｘ¹及びＸ²は、同一に又は異なって窒素原子、又は式ＣＨを示し、
Ｙ¹及びＹ²は、いずれか一方が窒素原子、他方がＣＨを示し、
ｎは１又は２を示し、
Ｒ¹は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ_1-6アルキル基を示し、
Ｒ²は、トリアゾリル基、ピリジル基、又はピリミジニル基を示し、
Ｒ³は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ_1-6アルキル基（該Ｃ_1-6アルキル基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよい）を示し、
Ｒ⁴は、水素原子、又はＣ_1-6アルキル基を示す）
で表される化合物、又はその医薬上許容される塩。

【請求項5】

式（Ｉ）において、
Ｒ²が、トリアゾリル基、又はピリミジニル基であり、
Ｒ³が、ハロゲン原子である請求項４に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。

【請求項6】

上記式（Ｉ）において、
ｎが２である請求項４又は５いずれかに記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。

【請求項7】

請求項１に記載される下記化合物群及びその医薬上許容される塩から選ばれるいずれか１種又は２種以上の混合物。
（−）−（２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−３−イル）［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
（−）−（２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−３−イル）［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
（−）−（２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
（−）−（２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
（−）−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
（−）−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
（−）−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
（±）−２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−３−イル］［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
（±）−（２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−３−イル）［５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
（±）−（２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−３−イル）［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
（±）−（２−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−３−イル）［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
（±）−（２−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−３−イル）［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
（−）−（２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−３−イル）［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン、
（−）−（２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン-３-イル）［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン、
（−）−（２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン-３-イル）［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン、
（−）−（２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
（−）−（２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
（−）−（２−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン、
（−）−（２−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン、
（−）−［２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
（−）−［２−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
（−）−［２−｛［５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
（−）−［２−｛［５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
（−）−［２−｛［５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル］［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン、
［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル}−４−メチル−１，３−オキサジナン−３−イル｝［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
（−）−［（２Ｓ＊，５Ｓ＊）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３-トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
（−）−［２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル)フェニル］メタノン、
（±）−［２−｛［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン-３-イル］[５-メチル-２-(ピリミジン-２-イル)フェニル］メタノン、
（−）−［２−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
（−）−［２−｛［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
（−）−［２−｛［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
（−）−［２−｛［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
（−）−［２−｛［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
（−）−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン。

【請求項8】

以下に示す請求項１に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩：
（−）−（２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン。

【請求項9】

以下に示す請求項１に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩：
（−）−（２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン。

【請求項10】

以下に示す請求項１に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩：
（−）−（２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン。

【請求項11】

以下に示す請求項１に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩：
（−）−（２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン。

【請求項12】

以下に示す請求項１に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩：
（−）−［２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン。

【請求項13】

請求項１〜１２いずれか１項に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬。

【請求項14】

請求項１〜１２いずれか１項に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、又は高血圧の疾患の治療又は予防薬。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、オレキシン（ＯＸ）受容体拮抗作用を有する化合物及びその医薬上許容される塩、並びにそれらを有効成分として含有する睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の疾患の治療又は予防薬に関する。

【背景技術】

【0002】

オレキシンは、視床下部外側野に特異的に発現するプレプロオレキシンからスプライシングされる神経ペプチドである。これまでに、３３個のアミノ酸からなるＯＸ−Ａおよび２８個のアミノ酸からなるＯＸ−Ｂが同定されており、これらはいずれも睡眠・覚醒パターンの調節や摂食の調節に深く関与している。

【0003】

ＯＸ−ＡおよびＯＸ−Ｂは、いずれもＯＸ受容体に作用する。ＯＸ受容体は、これまでにＯＸ１およびＯＸ２受容体の２つのサブタイプがクローニングされており、いずれも主として脳内に発現する７回膜貫通Ｇタンパク質共役型受容体であることが知られている。ＯＸ１受容体は、Ｇタンパク質サブクラスのうちＧｑと特異的に共役しており、一方でＯＸ２受容体はＧｑおよびＧｉ／ｏに共役している（非特許文献１及び非特許文献２参照）。
ＯＸ受容体のサブタイプによって組織分布は異なっており、ＯＸ１受容体はノルアドレナリン作動性神経の起始核である青斑核、ＯＸ２受容体はヒスタミン神経の起始核である結節乳頭核に高密度に発現している（非特許文献３、非特許文献４及び非特許文献５参照）。セロトニン神経の起始核である縫線核や、ドパミン神経の起始核である腹側被蓋野にはＯＸ１受容体とＯＸ２受容体両方の発現がみられる（非特許文献３参照）。オレキシン神経は脳幹と視床下部のモノアミン神経系に投射し、それらの神経に対して興奮性の影響を与えており、さらにＲＥＭ睡眠の制御に関わる脳幹のアセチルコリン神経にもＯＸ２受容体の発現がみられ、これらの神経核の活性にも影響を及ぼしている（非特許文献３及び非特許文献４参照）。

【0004】

近年、ＯＸ１およびＯＸ２受容体と睡眠・覚醒調節との関連が注目されており、ＯＸ受容体拮抗作用を有する化合物の有用性が研究されている。ＯＸ−Ａをラットの脳室内に投与すると、自発運動量の亢進（非特許文献６及び非特許文献７参照）、常同行動の亢進（非特許文献７参照）、覚醒時間の延長（非特許文献６参照）などが認められる。ＯＸ−Ａの投与によるＲＥＭ睡眠時間の短縮作用は、ＯＸ受容体拮抗物質の前処置により完全に拮抗される（非特許文献８参照）。さらに、経口投与が可能なＯＸ１およびＯＸ２受容体を同程度に拮抗する物質の投与により、運動量の減少、入眠潜時の短縮、ｎｏｎ−ＲＥＭ睡眠量およびＲＥＭ睡眠の増加が報告されている（非特許文献９および非特許文献１０参照）。
ＯＸ受容体拮抗作用化合物として、特許文献１にはヘテロ芳香環誘導体が開示されているが、本願記載のヘテロ芳香環メチル環状アミン骨格を有する化合物についての開示はない。また、ＯＸ受容体拮抗作用化合物としては、例えば総説として非特許文献１１に記載の種々の構造を有する化合物が知られているが、本願記載のヘテロ芳香環メチル環状アミン骨格を有する化合物についての開示はない。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】ＷＯ２００３／００２５５９号公報

【非特許文献】

【0006】

【非特許文献1】Zhu Y et al., J. Pharmacol. Sci., 92, 259-266, 2003.

【非特許文献2】Zeitzer JM et al., Trends Pharmacol. Sci., 27, 368-374, 2006.

【非特許文献3】Marcus JN et al., J. Comp. Neurol, 435, 6-25, 2001.

【非特許文献4】Trivedi JP et al., FEBS Lett, 438, 71-75, 1998.

【非特許文献5】Yamanaka A et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 290, 1237-1245, 2002.

【非特許文献6】Hagan JJ et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 10911-10916, 1999.

【非特許文献7】Nakamura T et al., Brain Res., 873, 181-187, 2000.

【非特許文献8】Smith MI et al., Neurosci. Lett., 341, 256-258, 2003.

【非特許文献9】Brisbare-Roch C et al., Nat. Med., 13, 150-155, 2007.

【非特許文献10】Cox CD et al., J. Med. Chem., 53, 5320-5332, 2010.

【非特許文献11】John G et al., ChemMedChem., 5, 1197-1214, 2010.

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

本発明の目的は、ＯＸ受容体拮抗作用を有する新規化合物を見出し、睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の疾患の治療又は予防薬を提供することにある。さらに詳しくは、優れたＯＸ受容体拮抗作用と共に優れた薬物動態及び安全性を示す新規化合物を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明者らはオレキシン受容体に対し拮抗作用を有する新規な骨格の化合物につき鋭意検討した結果、下記に示す式で表されるある種のヘテロ芳香環メチル環状アミン誘導体に優れたＯＸ受容体拮抗作用があることを見出し、本発明を完成した。
以下、本発明を詳細に説明する。本発明の態様（以下、「本発明化合物」という）は以下に示すものである。
（１）式（ＩＡ）

【0009】

【化1】

（式中、
Ｘ¹及びＸ²は、同一に又は異なって窒素原子、又は式ＣＨを示し、
Ｙは、下記式群（ａ）のいずれかの構造を示し、

【0010】

【化2】

ｎは１又は２を示し、
Ｒ¹は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ_1-6アルキル基を示し、
Ｒ²は、トリアゾリル基、ピリジル基、又はピリミジニル基を示し、
Ｒ³は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ_1-6アルキル基（該Ｃ_1-6アルキル基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよい）を示し、
Ｒ⁴は、水素原子、又はＣ_1-6アルキル基を示す）
で表される化合物、又はその医薬上許容される塩。
（２）上記式（ＩA）において、
Ｒ²が、トリアゾリル基、又はピリミジニル基であり、
Ｒ³が、ハロゲン原子である（１）に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
（３）上記式（ＩA）において、
ｎが２である（１）又は（２）いずれかに記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
（４）式（Ｉ）

【0011】

【化3】

（式中、
Ｘ¹及びＸ²は、同一に又は異なって窒素原子、又は式ＣＨを示し、
Ｙ¹及びＹ²は、いずれか一方が窒素原子、他方がＣＨを示し、
ｎは１又は２を示し、
Ｒ¹は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ_1-6アルキル基を示し、
Ｒ²は、トリアゾリル基、ピリジル基、又はピリミジニル基を示し、
Ｒ³は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ_1-6アルキル基（該Ｃ_1-6アルキル基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されてもよい）を示し、
Ｒ⁴は、水素原子、又はＣ_1-6アルキル基を示す）
で表される化合物、又はその医薬上許容される塩。
（５）上記式（Ｉ）において、
Ｒ²が、トリアゾリル基、又はピリミジニル基であり、
Ｒ³が、ハロゲン原子である（４）に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
（６）上記式（Ｉ）において、
ｎが２である（４）又は（５）いずれかに記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
（７）上記（１）に記載される下記化合物群及びその医薬上許容される塩から選ばれるいずれか１種又は２種以上の混合物。
（−）−（２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−３−イル）［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
（−）−（２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−３−イル）［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
（−）−（２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
（−）−（２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
（−）−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
（−）−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［（２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
（−）−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
（±）−２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−３−イル］［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
（±）−（２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−３−イル）［５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
（±）−（２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−３−イル）［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
（±）−（２−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−３−イル）［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
（±）−（２−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−３−イル）［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
（−）−（２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−３−イル）［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン、
（−）−（２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン-３-イル）［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン、
（−）−（２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン-３-イル）［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン、
（−）−（２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
（−）−（２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
（−）−（２−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン、
（−）−（２−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン、
（−）−［２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
（−）−［２−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
（−）−［２−｛［５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
（−）−［２−｛［５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
（−）−［２−｛［５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル］［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］メタノン、
［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル}−４−メチル−１，３−オキサジナン−３−イル｝［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
（−）−［（２Ｓ＊，５Ｓ＊）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３-トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
（−）−［２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル)フェニル］メタノン、
（±）−［２−｛［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン-３-イル］[５-メチル-２-(ピリミジン-２-イル)フェニル］メタノン、
（−）−［２−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
（−）−［２−｛［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン、
（−）−［２−｛［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
（−）−［２−｛［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
（−）−［２−｛［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
及び（−）−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン。
（８）上記（１）〜（７）いずれか１つに記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
（９）上記（１）〜（７）いずれか１つに記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、又は高血圧の疾患の治療又は予防薬。

【発明の効果】

【0012】

本発明のヘテロ芳香環メチル環状アミン誘導体は、ＯＸ受容体に対して親和性を示すと共に生理的リガンドによる受容体への刺激に対して拮抗作用を示すことが明らかになった。

【発明を実施するための形態】

【0013】

本明細書において用いる用語は、以下の意味である。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
「Ｃ_1-6アルキル基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル基等を挙げることができる。
本明細書中における「睡眠障害」とは、入眠時、睡眠持続相又は覚醒時の障害であり、例えば、不眠症等を挙げることができる。また、不眠症の分類としては、入眠障害、中途覚醒、早朝覚醒、熟眠障害等を挙げることができる。

【0014】

本明細書中における「医薬上許容される塩」とは、薬剤的に許容することのできる酸付加塩を意味し、用いられる酸としては、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸等の無機酸との塩、或いは、酢酸、安息香酸、シュウ酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、マロン酸、マンデル酸、グルコン酸、ガラクタル酸、グルコヘプトン酸、グリコール酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸等の有機酸との塩が含まれる。遊離体から当該塩への変換は従来の方法で行うことができる。

【0015】

本発明化合物において、好ましい態様を以下にあげる。
Ｒ¹は、ハロゲン原子又はＣ_1-6アルキル基である化合物が好ましく、フッ素原子又はメチル基である化合物がより好ましく、メチル基である化合物がさらに好ましい。
Ｒ²は、トリアゾリル基、又はピリミジニル基である化合物が好ましく、１，２，３−トリアゾール−２−イル基、又はピリミジン−２−イル基がより好ましい。
Ｒ³は、ハロゲン原子である化合物が好ましく、フッ素原子、又は塩素原子である化合物がより好ましく、フッ素原子である化合物がさらに好ましい。
Ｒ⁴は、水素原子又はメチル基である化合物が好ましい。
ｎは、２である化合物が好ましい。
なお、本発明化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明の範囲内に含まれる。同様に、本発明化合物の水和物又は溶媒和物の医薬上許容される塩も本発明の範囲内に含まれる。

【0016】

本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ体等を全て含む。
本発明に係る化合物には、一つ以上の水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、ハロゲン原子が放射性同位元素や安定同位元素と置換された化合物も含まれる。これらの標識化合物は、代謝や薬物動態研究、受容体のリガンド等として生物学的分析等に有用である。
本発明に係る化合物は、経口又は非経口的に投与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、皮膚貼付剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤等であり、いずれも慣用の製剤技術（例えば、第１５改正日本薬局方に規定する方法等）によって製造することができる。これらの投与剤型は、患者の症状、年齢、体重、及び治療の目的に応じて適宜選択することができる。
これらの製剤は、本発明の化合物を含有する組成物に薬理学的に許容されるキャリヤー、すなわち、賦形剤（例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、マンニトール）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム）、その他薬理学的に許容される各種添加剤を配合し、製造することができる。
本発明の化合物は、成人患者に対して１回の投与量として０．００１〜５００ｍｇを１日１回又は数回に分けて経口又は非経口で投与することが可能である。なお、この投与量は治療対象となる疾病の種類、患者の年齢、体重、症状等により適宜増減することができる。

【0017】

本発明の化合物（Ｉ）の代表的な製造法を以下のスキームＡ及びＢに示す。以下の方法は、本発明化合物の製造法の例示であり、これに限定されるものではない。なお、以下の製造法の例示において、化合物は反応に支障にならない塩を形成していてもよい。
スキームA

【0018】

【化4】

【0019】

（式中、Ｘ¹、Ｘ²、Ｙ¹、Ｙ²、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は上記と同じである。Ａ¹は、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示す。ｎは１又は２である。）

【0020】

工程Ａ−１：化合物（３）は、グリオキシル酸エチル（１）とアミン化合物（２）の縮合反応により得ることができる。工程Ａ−１における反応は塩基とモレキュラシーブ、無水硫酸銅等の脱水剤の存在下又は非存在下、溶媒中、アミン化合物又はその塩酸塩と反応させる条件で実施できる。本反応で用いられる塩基としてはピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の酢酸塩等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としてはテトラヒドロフランや１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、又はそれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は０℃〜１００℃で行うことができる。

【0021】

工程Ａ−２：化合物（５）は、化合物（３）とカルボン酸（４）との縮合反応により得ることができる。工程Ａ−２における反応は一般的なカルボン酸のアミド化の方法により実施できる。例えば、カルボン酸をカルボン酸クロリドやカルボン酸ブロミド等のカルボン酸ハライドに導いた後に（３）と反応させる方法、カルボン酸を脱水縮合剤存在下、（３）と反応させる方法等が挙げられる。これらの反応は全て塩基の存在下又は非存在下、溶媒中で行うことができる。本反応で用いられるハロゲン化剤として、塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン又はオキシ臭化リン等を挙げることができる。また、本反応で用いられる脱水縮合剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート］（ＨＡＴＵ）、プロパンホスホニックアシッドアンハイドライド、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＤＣ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等が挙げられ、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキシスクシンイミド等の活性化剤を用いることができる。本反応で用いられる溶媒としては、テトラヒドロフランや１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、又はそれらの混合溶媒が挙げられる。本反応で用いられる塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。本反応は通常０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜８０℃で行うことができる。

【0022】

工程Ａ−３：化合物（６）は、化合物（５）のエステルの還元反応により得ることができる。工程Ａ−３における反応はメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランや１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒又はトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、又はそれらの混合溶媒中、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等の還元剤と反応させる条件で実施できる。本反応は−８０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜２５℃で行うことができる。

【0023】

工程Ａ−４：化合物（７）は、化合物（６）のヒドロキシ基を、一般的な脱離基に変換することにより得ることができる。工程Ａ−４における反応としては例えばクロロ化、ブロモ化、ヨード化、メタンスルホニルオキシ化、ｐ−トルエンスルホニルオキシ化等が挙げられる。クロロ化反応の例としては、例えば塩化メタンスルホニル等を用いて脱離基とした後、塩素原子で置換する方法が挙げられる。更に四塩化炭素とトリフェニルホスフィンを用いる方法、塩化チオニルやオキシ塩化リンを用いる方法等が挙げられる。この際、塩化ナトリウム、塩化カリウム等の塩化物を添加しても良い。ブロモ化反応の例としては、例えば四臭化炭素とトリフェニルホスフィンを用いる方法が挙げられる。ヨード化反応の例としては、例えばヨウ素、トリフェニルホスフィン及びイミダゾールを用いる方法が挙げられる。メタンスルホニルオキシ化、ｐ−トルエンスルホニルオキシ化は、それぞれ例えば塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル等を用いて行うことができる。これらの反応の際、適当な塩基を添加しても良い。添加する塩基の例としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基類、又は例えば炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。反応溶媒としては、例えばテトラヒドロフランや１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル、又はそれらの混合溶媒中、反応は−８０℃付近〜溶媒の沸点付近の温度条件下にて行うことができる。

【0024】

工程Ａ−５：化合物（９）は、化合物（７）と化合物（８）との反応により得ることができる。工程Ａ−５における反応は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランや１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、水、又はそれらの混合溶媒中、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の低級アルコキシド等の有機塩基存在下、−８０℃付近〜溶媒の沸点付近の温度条件下にて進行する。
スキームＢ

【0025】

【化5】

【0026】

（式中、Ｘ¹、Ｘ²、Ｙ¹、Ｙ²、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴は上記と同じである。Ｒ⁵、Ｒ⁶はアルコキシ基、Ａ²はハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示す。）

【0027】

工程Ｂ−１：化合物（１２）は、化合物（１０）と化合物（１１）との反応により得ることができる。工程Ｂ−１における反応は工程Ａ−５と同様の反応条件に従って実施できる。
工程Ｂ−２：化合物（１３）は、化合物（１２）より得ることができる。工程Ｂ−２における反応は、含水メタノールや含水エタノール等の含水アルコール系溶媒、テトラヒドロフランや１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒アセトン等のケトン系溶媒、水又はそれらの混合溶媒中、塩酸、トリフルオロ酢酸、ｐ‐トルエンスルホン酸等の酸と反応させる条件で実施できる。本反応は０℃〜８０℃で行う事ができる。

【0028】

工程Ｂ−３：化合物（１５）は、化合物（１３）と化合物（１４）の縮合反応により得ることができる。工程Ｂ−３における反応は工程Ａ−１と同様の反応条件に従って実施できる。
工程Ｂ−４：化合物（１６）は、化合物（４）と化合物（１５）の縮合反応により得ることができる。工程Ｂ−４における反応は工程Ａ−２と同様の反応条件に従って実施できる。
スキームＣ

【0029】

【化6】

【0030】

（式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は上記と同じである。Ｒ⁵、Ｒ⁶はアルコキシ基を示す。）

【0031】

工程Ｃ−１：化合物（１９）は、化合物（１７）のアミドオキシム化反応により得ることができる。工程Ｃ−１における反応は、ニトリル体（１７）をメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒中、ヒドロキシルアミン（１８）又はその塩酸塩を反応させる条件で得ることができる。本反応は０℃〜１００℃で行うことができる。

【0032】

工程Ｃ−２：化合物（２１）は、化合物（１９）と化合物（２０）のオキサジアゾール環化反応により得ることができる。工程Ｃ−２における反応は、テトラヒドロフランや１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、アセトニトリル、又はそれらの混合溶媒中、カルボン酸（２０）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＤＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等の脱水縮合剤と反応させる条件で実施できる。本反応は通常０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜９０℃で行うことができる。

【0033】

工程Ｃ−３：化合物（２２）は、化合物（２１）の酸加水分解により得ることができる。工程Ｃ−３における反応は工程Ｂ−２と同様の反応条件に従って実施できる。

【0034】

工程Ｃ−４：化合物（２３）は、化合物（１４）と化合物（２２）の縮合反応により得ることができる。工程Ｃ−４における反応は工程Ａ−１と同様の反応条件に従って実施できる。

【0035】

工程Ｃ−５：化合物（２４）は、化合物（４）と化合物（２３）の縮合反応により得ることができる。工程Ｃ−５における反応は工程Ａ−２と同様の反応条件に従って実施できる。
スキームＤ

【0036】

【化7】

【0037】

（式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｒ¹、Ｒ³、及びＲ⁴は上記と同じである。Ｒ^８はトリアゾリル基、ピリジル基、またはハロゲン原子、Ａ³はハロゲン原子を示す。）

【0038】

工程Ｄ−１：化合物（２７）は、化合物（２５）と化合物（２６）の求核反応又はカップリング反応により得ることができる。工程Ｄ−１における反応は、工程Ａ−５と同様の求核反応条件に従って実施できる。カップリング反応は、塩基の存在下、触媒及びリガンドを用いてアゾール化合物の窒素原子への芳香環置換を行う一般的方法により実施できる。例えば、Synlett, 2003, 15, 2428-2439.に記載の方法又はそれに準じた方法が挙げられる。本反応で用いられる触媒としては、銅（０）、ヨウ化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）等の銅触媒が挙げられる。本反応で用いられるリガンドとしては、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、２−アミノピリジン、１，１０−フェナンスロリン、２−ヒドロキシベンズアルデヒドオキシム等が挙げられる。本反応で用いられる塩基としては炭酸カリウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランや１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は通常０℃〜１５０℃、好ましくは２５℃〜１００℃で行うことができる。

【0039】

工程Ｄ−２：化合物（２８）は、化合物（２７）の水酸基の酸化反応により得ることができる。工程Ｄ−２における反応はジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒中、デスマーチン試薬、２−ヨードキシ安息香酸等の超原子価ヨウ素化合物、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウム等のクロム酸塩、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム、二酸化マンガン等の酸化剤と反応させる条件で実施できる。本反応は０℃〜１５０℃、好ましくは２５℃〜８０℃で行うことができる。

【0040】

工程Ｄ−３：化合物（２９）は、化合物（１４）と化合物（２８）の縮合反応により得ることができる。工程Ｄ−３における反応は工程Ａ−１と同様の反応条件に従って実施できる。

【0041】

工程Ｄ−４：化合物（３１）は、化合物（２９）と化合物（３０）の縮合反応により得ることができる。工程Ｄ−４における反応は工程Ａ−２と同様の反応条件に従って実施できる。

【0042】

工程Ｄ−５：化合物（３３）は、化合物（３１）と化合物（３２）のカップリング反応により得ることができる。工程Ｄ−５における反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒又はそれらの混合溶媒中、有機スズ化合物を用いてＳｔｉｌｌｅカップリング反応の条件下反応させて得ることができる。Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応に関する包括的概観は、例えばAngew. Chem. Int. Ed., 43, 4704, (2004)などに見出し得る。
スキームＥ

【0043】

【化8】

【0044】

（式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＡ³は上記と同じである。Ｒ^７はカルボン酸の一般的な保護基、例えばJ． F． W． McOmie 著、Protective Groups in Organic Chemistry.、およびT． W． Greene 及びP．G．M．Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis.等に記載されている基を示し、例えばＣ_1-6アルキル基、ベンジル基等を示す。）

【0045】

工程Ｅ−１：化合物（３４）は、化合物（２６）と化合物（３３）の求核反応又はカップリング反応により得ることができる。工程Ｅ−１における反応は工程Ｄ−１と同様の反応条件に従って実施できる。

【0046】

工程Ｅ−２：化合物（３５）は、化合物（３４）のエステルの還元反応により得ることができる。工程Ｅ−２における反応はメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランや１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒又はトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒又はそれらの混合溶媒中、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等の還元剤と反応させる条件で実施できる。本反応は−８０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜２５℃で行うことができる。

【0047】

工程Ｅ−３：化合物（３６）は、化合物（３５）の水酸基の酸化反応により得ることができる。工程Ｅ−３における反応は工程Ｄ−２と同様の反応条件に従って実施できる。

【0048】

工程Ｅ−４：化合物（３８）は、化合物（３６）と化合物（３７）のウィッティヒ反応により得ることができる。工程Ｅ−４における反応は、メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリドをテトラヒドロフランや１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、又はそれらの混合溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド等の塩基で処理した後、アルデヒドと反応させる条件で実施できる。本反応は０℃〜１２０℃で行うことができる。生成したエノールエーテルは塩酸、トリフルオロ酢酸、ｐ‐トルエンスルホン酸等の無機酸、有機酸、酢酸水銀等のルイス酸を用い加水分解する条件で実施できる。本反応は０℃〜８０℃で行う事ができる。

【0049】

工程Ｅ−５：化合物（３９）は、化合物（１４）と化合物（３８）縮合反応により得ることができる。工程Ｅ−５における反応は工程Ａ−１と同様の反応条件に従って実施できる。

【0050】

工程Ｅ−６：化合物（４０）は、化合物（４）と化合物（３９）の縮合反応により得ることができる。工程Ｅ−６における反応は工程Ａ−２と同様の反応条件に従って実施できる。
スキームＦ

【0051】

【化9】

【0052】

（式中、Ｘ¹、Ｘ²、Ｙ¹、Ｙ²、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は上記と同じである。）

【0053】

工程Ｆ−１：化合物（９）は、化合物（６）と化合物（８）の光延反応により得ることができる。工程Ｆ−１における反応は、テトラヒドロフランや１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒又はそれらの混合溶媒中、トリフェニルホスフィン/アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、シアノメチレントリブチルホスホラン（ＣＭＢＰ）等と反応させる条件で実施できる。本反応は０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜８０℃で行うことができる。
スキームＧ

【0054】

【化10】

【0055】

（式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｙ¹、Ｙ²、Ｒ¹、Ｒ³、及びＲ⁴は上記と同じである。Ａ⁴はハロゲン原子を示す。）

【0056】

工程Ｇ−１：化合物（４２）は、化合物（１５）と化合物（４１）の縮合反応により得ることができる。工程Ｇ−１における反応は工程Ａ−２と同様の反応条件に従って実施できる。
工程Ｇ−２：化合物（４３）は、化合物（３２）と化合物（４２）のカップリング反応により得ることができる。工程Ｇ−２における反応は工程Ｄ−５と同様の反応条件に従って実施できる。
スキームH

【0057】

【化11】

【0058】

（式中、Ｘ^１、Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ⁴は上記と同じである。）

【0059】

工程Ｈ−１：化合物（４５）は、化合物（４４）を光学異性体分離することにより得ることができる。工程Ｈ−１は多糖誘導体キラルカラムやタンパク質結合型キラルカラム等を用いたＨＰＬＣにより直接分離できる。更に、酵素法、化学合成法を用いる方法、光学分割剤を反応させジアステレオマーを分離後、アルコールに変換する方法が挙げられる。酵素法を用いた方法では、化合物を溶媒に溶かし、酸アルケニルエステル存在下、リパーゼを加えてアルコールをアシル化することにより光学活性体を調製できる。リパーゼとしては微生物由来、動物由来のものを用いることができ、例えば、豚膵臓リパーゼ類、キャンディダ属、シュードモナス属、アスペルギルス属等由来を用いることができる。酸アルケニルエステルとしては酢酸ビニルエステル、プロピオン酸ビニルエステル、ヘキサン酸ビニルエステル等が挙げられる。反応溶媒としてはテトラヒドロフランや１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は２０℃〜５０℃、好ましくは２５℃〜３５℃で行うことができる。

【0060】

化学法を用いた合成法では、不斉触媒とエステル剤を用いた不斉エステル化により光学活性体を調製できる。不斉触媒としては、光学活性ビスオキサゾリン-銅錯体等が挙げられる。光学活性ビスオキサゾリン触媒としては、（Ｒ，Ｒ）−２，２‘−イソプロピリデンビス（４−フェニル−２−オキサゾリン）や（Ｓ，Ｓ）−２，６−ビス（４−イソプロピル−２−オキサゾリン−２−イル）ピリジン等が挙げられ、銅触媒としては、トリフルオロメタンスルホン酸銅(II)や塩化銅(II)や臭化銅(II)等のハロゲン化銅が挙げられる。エステル剤としては塩化ベンゾイルや塩化アセチル等が挙げられる。反応溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランや１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は−３０℃〜６０℃、好ましくは−１０℃〜３０℃で行うことができる。

【0061】

ジアステレオマー分離法では、化合物に対し、（Ｓ）−５−アリル−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタ−８−エンや（−）−Ｏ−アセチル−Ｄ−マンデル酸等のキラルカルボン酸を含む光学分割剤を反応させ、分別結晶やカラムクロマトグラフィーによりジアステレオマーを分離後、塩酸、トリフルオロ酢酸、ｐ‐トルエンスルホン酸等の酸、炭酸カリウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム等の塩基条件下光学分割剤を脱離させることにより光学活性体を調製できる。本反応は０℃〜８０℃、好ましくは０℃〜３０℃で行うことができる。

【実施例】

【0062】

以下、参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。

【0063】

以下の参考例及び実施例においてカラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「ＫＰ−Ｓｉｌ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ ＫＰ−Ｓｉｌ、「ＨＰ−Ｓｉｌ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ ＨＰ−Ｓｉｌ、「ＫＰＮＨ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ ＫＰ−ＮＨを使用した。以下の参考例及び実施例の後処理操作の際の「ＩＳＯＬＵＴＥ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ」にはＢｉｏｔａｇｅ社ＩＳＯＬＵＴＥ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒを使用した。

【0064】

以下の参考例および実施例において、薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）による精製はＳｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０Ｆ２５４（メルク社製）を使用した。

【0065】

以下の参考例および実施例において、分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による精製は以下の条件により行った。ただし、塩基性官能基を有する化合物の場合、本操作でトリフルオロ酢酸を用いたときには、フリー体を得るための中和操作等を行う場合がある。
機械：Ｇｉｌｓｏｎ社 ＴｒｉｌｕｔｉｏｎＬＣ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社 ＳｕｎＦｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５．０μｍ ３０ｘ５０ｍｍ 又はＹＭＣ社 ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｎｔ ５．０μｍ ５０ｘ３０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、１１分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、１２〜１３．５分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）
流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ
検出法：ＵＶ ２５４ｎｍ

【0066】

以下の参考例および実施例において、高速液体クロマトグラフィーマススペクトル（ＬＣＭＳ）は以下の２種類の条件により測定した。
条件１
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ社 Ａｇｉｌｅｎｔ２９００及びＡｇｉｌｅｎｔ６１５０
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社 Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１ｘ５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、１．２〜１．４分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ ２５４ｎｍ
イオン化法：電子衝撃イオン化法（ＥＳＩ：Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｓｐｒａｙ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）
条件２
測定機械：ＳＨＩＭＡＤＺＵ社 ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ
カラム：ＳＨＩＭＡＤＺＵ社 Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ ＸＲ−ＯＤＳ ２．２μｍ ２．０ｍｍＩ．Ｄ．ｘ３０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、１分（Ａ液／Ｂ液＝６０／４０）、２分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００）、２．５分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００）
流速：０．６ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ ２５４ｎｍ
イオン化法：電子衝撃イオン化法（ＥＳＩ：Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｓｐｒａｙ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）及び大気圧化学イオン法（ＡＰＣＩ：Ａｔｏｍｏｓｐｈｅｒｉｃ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）

【0067】

以下の参考例および実施例において、マススペクトル（ＭＳ）は以下の条件により測定した。
ＭＳ測定機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ社 ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶあるいはｍｉｃｒｏｍａｓｓ社 Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ

【0068】

以下の実施例において、ラセミ体の分析は以下の１３種類の条件のいずれかにより実施した。
条件１
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ社 Ａｇｉｌｅｎｔ１１００
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−３（ダイセル、４．６ｍｍ＊２５０ｍｍ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：ヘキサン／エタノール＝３０／７０
条件２
測定機械：Ｗａｔｅｒｓ社 Ｗａｔｅｒｓ２６９５及び２９９８
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＢ（ダイセル、４．６ｍｍ＊２５０ｍｍ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：ヘキサン／エタノール＝９０／１０
条件３
測定機械：Ｗａｔｅｒｓ社 Ｗａｔｅｒｓ２６９５及び２９９８
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＢ（ダイセル、４．６ｍｍ＊２５０ｍｍ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝３０／７０
条件４
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ社 Ａｇｉｌｅｎｔ１１００
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−３（ダイセル、４．６ｍｍ＊１５０ｍｍ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：ヘキサン／エタノール＝２０／８０
条件５
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ社 Ａｇｉｌｅｎｔ１１００
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＢ−３（ダイセル、４．６ｍｍ＊１５０ｍｍ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：ヘキサン／エタノール＝５０／５０
条件６
測定機械：Ｗａｔｅｒｓ社 Ｗａｔｅｒｓ９９６及び２７９５
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−３（ダイセル、４．６ｍｍ＊１５０ｍｍ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝０／１００
条件７
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ社 Ａｇｉｌｅｎｔ１１００
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＢ−３（ダイセル、４．６ｍｍ＊１５０ｍｍ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：ヘキサン／エタノール＝７０／３０
条件８
測定機械：Ｗａｔｅｒｓ社 Ｗａｔｅｒｓ９９６及び２７９５
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＢ−３（ダイセル、４．６ｍｍ＊１５０ｍｍ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝３０／７０
条件９
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ社 Ａｇｉｌｅｎｔ１１００
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−３（ダイセル、４．６ｍｍ＊１５０ｍｍ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：ヘキサン／エタノール＝３０／７０
条件１０
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ社 Ａｇｉｌｅｎｔ１１００
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＢ−３（ダイセル、４．６ｍｍ＊１５０ｍｍ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：ヘキサン／エタノール＝９０／１０
条件１１
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ社 Ａｇｉｌｅｎｔ１１００
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＢ−３（ダイセル、４．６ｍｍ＊１５０ｍｍ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：ヘキサン／エタノール＝８０／２０
条件１２
測定機械：Ｗａｔｅｒｓ社 Ｗａｔｅｒｓ９９６及び２７９５
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ−３（ダイセル、４．６ｍｍ＊１５０ｍｍ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝５０／５０
条件１３
測定機械：Ｗａｔｅｒｓ社 Ｗａｔｅｒｓ９９６及び２７９５
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ−３（ダイセル、４．６ｍｍ＊１５０ｍｍ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝２０／８０

【0069】

以下の実施例において、旋光度分析は以下の条件により測定した。
測定機械：日本分光社 ＪＡＳＣＯ Ｐ−２３００

【0070】

以下の参考例および実施例において、マイクロウェーブ反応装置はＩｎｉｔｉａｔｏｒ（Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ）を用いて実施した。

【0071】

以下の参考例および実施例において、化合物名はＡＣＤ／Ｎａｍｅ （ＡＣＤ／Ｌａｂｓ １２．０１， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ．）により命名した。

【0072】

参考例及び実施例中、以下の用語及び試薬は下記のように表記した。
Ｎａ₂ＳＯ₄（無水硫酸ナトリウム）、ＭｇＳＯ₄（無水硫酸マグネシウム）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（炭酸セシウム）、ＮａＨＣＯ₃（炭酸水素ナトリウム）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＣＨＣｌ₃（クロロホルム）、ＨＡＴＵ［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート］、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＭｓＣｌ（塩化メタンスルホニル）、ＮａＢＨ₄（水素化ホウ素ナトリウム）、ＬｉＢＨ₄（水素化ホウ素リチウム）。

【0073】

参考例１ （±）−エチル ３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，３−オキサゾリジン−２−カルボキシラート

【0074】

【化12】

【0075】

グリオキシル酸エチル（ポリマー型、４７％トルエン溶液）（１３．４ｍＬ、６３．５ｍｏｌ）のＣＨＣｌ₃（２６０ｍＬ）溶液に、活性化したモレキュラシーブ４Ａ（２００ｇ）、２−アミノエタノール（４．０ｍＬ、６６．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。セライト（登録商標）濾過によりモレキュラシーブ４Ａを濾別後、減圧下溶媒を留去し、淡黄色油状物を得た。５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（２．７ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ₃（１３０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（１．４ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）を滴下し、７５℃で５時間撹拌した。室温に放冷後、溶媒と過剰の塩化チオニルを減圧下留去した。得られた残渣のＣＨＣｌ₃（１００ｍＬ）溶液に氷水冷却下、ＴＥＡ（３．７ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）と上記反応で得られた淡黄色油状物のＣＨＣｌ₃（３０ｍＬ）溶液を加え、室温まで昇温し３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ＣＨＣｌ₃で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ １５０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８８／１２〜０／１００）にて精製することにより表題化合物（３．６ｇ）を得た（淡黄色油状物）。
ＭＳ （ＥＳＩ／ＡＰＣＩ Ｄｕａｌ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ３３１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0076】

参考例２ （±）−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン

【0077】

【化13】

【0078】

参考例１で得られた（±）−エチル ３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，３−オキサゾリジン−２−カルボキシラート（４．０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）溶液に、氷水冷却下ＮａＢＨ₄（４．６ｇ、１２１ｍｍｏｌ）を少しずつ加え１時間撹拌した。室温まで昇温後、１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ＣＨＣｌ₃で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ １００ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８８／１２〜０／１００）にて精製することにより表題化合物（３．６ｇ）を得た（無色油状物）。
ＭＳ （ＥＳＩ／ＡＰＣＩ Ｄｕａｌ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ２８９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0079】

参考例３ （±）−エチル ３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，３−オキサジナン−２−カルボキシラート

【0080】

【化14】

【0081】

グリオキシル酸エチル（ポリマー型、４７％トルエン溶液）（４．３ｍＬ、２０．４ｍｏｌ）、３−アミノプロパン−１−オール（１．６ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）、５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を用い、参考例１と同様の手法により表題化合物（１．３ｇ）を得た（無色固体）。
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ３６７ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋

【0082】

参考例４ （±）−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン

【0083】

【化15】

【0084】

参考例３で得られた（±）−エチル ３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，３−オキサジナン−２−カルボキシラート（０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にＬｉＢＨ₄のＴＨＦ溶液（０．９７ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ＣＨＣｌ₃で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ ２５ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８８／１２〜０／１００）にて精製することにより表題化合物（０．３４ｇ）を得た（無色油状物）。
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ３０３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0085】

参考例５ エチル（２ＲＳ，５Ｓ）−５−メチル−３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，３−オキサゾリジン−２−カルボキシラート

【0086】

【化16】

【0087】

グリオキシル酸エチル（ポリマー型、４７％トルエン溶液）（０．５ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オール（０．１８ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）、５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（０．２０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を用い、参考例１と同様の手法により表題化合物（０．１１ｇ）を得た（無色油状物）。
ＭＳ （ＥＳＩ／ＡＰＣＩ Ｄｕａｌ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ３４５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0088】

参考例６ エチル （２ＲＳ，５Ｒ）−５−メチル−３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，３−オキサゾリジン−２−カルボキシラート

【0089】

【化17】

【0090】

グリオキシル酸エチル（ポリマー型、４７％トルエン溶液）（０．５０ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オール（０．１８ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）、５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（０．２０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を用い、参考例１と同様の手法により表題化合物（０．１４ｇ）を得た（無色油状物）。
ＭＳ （ＥＳＩ／ＡＰＣＩ Ｄｕａｌ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ３４５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0091】

参考例７ ［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン

【0092】

【化18】

【0093】

グリオキシル酸エチル（ポリマー型、４７％トルエン溶液）（２．０ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オール（０．７３ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）、５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を用い、参考例１と同様の手法によりエチル （２ＲＳ，４Ｒ）−４−メチル−３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，３−オキサゾリジン−２−カルボキシラートのジアステレオマー混合物を得た。得られたジアステレオマー混合物を薄層クロマトグラフィー（１ｍｍ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝６６／３４）にて精製することによりエチル （２Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，３−オキサゾリジン−２−カルボキシラートを得た（無色油状物）。得られた無色油状物を原料にして、参考例４と同様の手法により表題化合物（０．０４１ｇ）を得た（無色油状物）。
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ３０３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0094】

参考例８ ［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン

【0095】

【化19】

【0096】

グリオキシル酸エチル（ポリマー型、４７％トルエン溶液）（２．０ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（０．７３ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）、５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を用い、参考例１と同様の手法によりエチル （２ＲＳ，４Ｓ）−４−メチル−３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，３−オキサゾリジン−２−カルボキシラートのジアステレオマー混合物を得た。得られたジアステレオマー混合物を薄層クロマトグラフィー（１ｍｍ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝６６／３４）にて精製することによりエチル （２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，３−オキサゾリジン−２−カルボキシラートを得た（無色油状物）。得られた無色油状物を原料にして、参考例４と同様の手法により表題化合物（０．１９ｇ）を得た（無色固体）。
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ３０３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0097】

参考例９ ５−フルオロ−２−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン

【0098】

【化20】

【0099】

１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１００．５ｇ、０．３６ｍｏｌ）、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（５６．５ｇ、０．３３ｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（３８．０ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）のエタノール（３００ｍＬ）−トルエン（３００ｍＬ）混合溶液に２Ｍ Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液（０．４９Ｌ、０．９９ｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。室温で放冷後、反応混合物に水、ＥｔＯＡｃを加え室温で３０分撹拌し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥後、乾燥剤を濾別したところにＮＨシリカゲル（４００ｇ）を加えて１５時間撹拌した。これを酸性シリカゲルで濾過（ｎ−ｈｅｘａｎｅ：ＡｃＯＥｔ＝１：１→ＡｃＯＥｔで溶出）し、減圧下溶媒を留去することにより、表題化合物（１００ｇ）を得た（淡黄色油状物）。
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ２４８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0100】

参考例１０ ５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン

【0101】

【化21】

【0102】

参考例９で得られた５−フルオロ−２−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン（８１．２ｇ、０．３３ｍｏｌ）のメタノール（２５０ｍＬ）溶液に４Ｍ ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液（０．２５Ｌ、０．９６ｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣にＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加え、１時間加熱還流した。室温まで放冷後、氷冷し、析出物を濾取、乾燥することにより表題化合物の塩酸塩（無色固体)を得た。得られた塩酸塩に水（７００ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）を加え、３０分撹拌した後、分液した。得られた有機層を１．２Ｍ 塩酸（１００ｍＬ）を用いて３回抽出した。水層を合わせ、８Ｍ ＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨ＝１２に調整後、ＣＨＣｌ₃を用いて抽出した。抽出した有機層をＩＳＯＬＵＴＥ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒに通し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にジイソプロピルエーテル（３００ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。室温で放冷後、氷冷し、析出物を濾取、乾燥することにより表題化合物（４４．９ｇ）を得た（淡桃色固体）。
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： １６４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0103】

参考例１１ ５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン

【0104】

【化22】

【0105】

ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート（１５．４ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−５−フルオロピリジン（８．４ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）溶液にＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（５．５ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液（７１．６ｍＬ、０．１４ｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間撹拌した後、室温で７２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にＥｔＯＡｃを少量加え、濾取、乾燥することにより、表題化合物（４．９ｇ）を得た（無色固体）。
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： １６４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0106】

参考例１２ ２−［１−（２，２−ジエトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−フルオロピリジン

【0107】

【化23】

【0108】

参考例１０で得られた５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン（１１．７ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１９５ｍＬ）溶液にＣｓ₂ＣＯ₃（５７．３ｇ、０．１８ｍｏｌ）、２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（１１．５ｍＬ、７６．２ｍｍｏｌ）を８０℃で１８時間撹拌した。室温に放冷後、水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ ５０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８８／１２〜３５／６５）にて精製することにより表題化合物（８．２ｇ）を得た（無色油状）。
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ２８０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0109】

参考例１３〜１５は、参考例１２と同様の手法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、及びＭＳデータを表１に示す。

【0110】

【表1】

【0111】

参考例１６ エチル （２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル)ベンゾイル）−１，３−オキサジナン−２−カルボキシラート

【0112】

【化24】

【0113】

（３Ｒ）−３−アミノブタン酸（１．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に氷浴冷却下０．９ｍｏｌ／Ｌのボラン−ＴＨＦ溶液（３２．３ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下し、室温下２０分撹拌した。８０℃に昇温し、さらに６時間加熱撹拌した。氷浴冷却下メタノールを加えて３０分撹拌し、その後減圧下濃縮した。得られた（３Ｒ）−３−アミノブタン−１−オールとグリオキシル酸エチル（ポリマー型、４７％トルエン溶液）（２．０ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）、５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（０．５０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を用い、参考例１と同様の手法によりジアステレオマー混合物を得た（無色油状物）。得られたジアステレオマー混合物をカラムクロマトグラフィー（HＰ−Ｓｉｌ １０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝９０／１０〜０／１００）にて精製することにより低極性化合物の表題化合物（０．３７ｇ）を得た（無色油状物）。
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ３５９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0114】

参考例１７ ［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン

【0115】

【化25】

【0116】

参考例１６で得られたエチル （２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル)ベンゾイル）−１，３−オキサジナン−２−カルボキシラート（０．３７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を用い、参考例２と同様の手法により表題化合物（０．０６８ｇ）を得た（無色固体）。
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ３１７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0117】

参考例１８ エチル（２ＲＳ，５ＲＳ）−５−メチル−３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，３−オキサジナン−２−カルボキシラート

【0118】

【化26】

【0119】

３−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（０．１０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、グリオキシル酸エチル（ポリマー型、４７％トルエン溶液）（２．０ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）、５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を用い、参考例１と同様の手法により表題化合物（０．１３ｇ）を得た（無色油状物）。
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ３５９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0120】

参考例１９ Ｎ−ヒドロキシ−３，３−ジメトキシプロパンイミドアミド

【0121】

【化27】

【0122】

ヒドロキシルアミン１塩酸塩（３．２ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７０ｍＬ）溶液にＮａＨＣＯ₃（３．８ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した後、３，３−ジメトキシプロパンニトリル（５．０ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液を滴下した。８０℃で１５時間撹拌した。室温に放冷して生成した塩を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（HＰ−Ｓｉｌ １００ｇ、ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ＝９９／１〜９０／１０）にて精製することにより表題化合物（４．５ｇ）を得た（淡黄色油状物）。
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： １７１ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋

【0123】

参考例２０ ２−［３−（２，２−ジメトキシエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−フルオロピリジン

【0124】

【化28】

【0125】

参考例１９で得られたＮ-ヒドロキシ−３，３−ジメトキシプロパンイミドアミド（１．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を、４０℃で１時間撹拌した５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（１．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）とカルボニルジイミダゾール（１．３ｇ、８．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に加え３０分撹拌した。反応液を９０℃に昇温し、１５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（HＰ−Ｓｉｌ ２５ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝７５／２５〜０／１００）にて精製し、表題化合物（１．２ｇ）を得た（無色固体）。
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ２５４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0126】

参考例２１ ３−（２，２−ジメトキシエチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール

【0127】

【化29】

【0128】

参考例１９で得られたＮ−ヒドロキシ−３，３−ジメトキシプロパンイミドアミド（１．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）と４−フルオロ安息香酸（０．９９ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を原料に参考例２０と同様の手法により表題化合物（１．４ｇ）を得た（無色油状物）。
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ２５３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0129】

参考例２２ ２−［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノール

【0130】

【化30】

【0131】

２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノール（１．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）及び２，５−ジフルオロピリジン（０．８９ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４５ｍＬ）溶液にＣｓ₂ＣＯ₃（９．７ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。室温に放冷後、反応混合物に水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ ２５ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝９０／１０〜３０／７０）にて精製し、表題化合物（０．６３ｇ）を得た（無色固体）。
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ２０８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0132】

参考例２３ （±）−（２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）（２−ヨード−５−メチルフェニル）メタノン

【0133】

【化31】

【0134】

参考例１４で得られた１−（２，２−ジエトキシエチル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１６ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ₃（３ｍＬ）溶液にＴＦＡ（０．４２ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を加え、３５℃で６時間撹拌した。ＴＦＡ（０．１４ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を追加して加え、３５℃で６時間撹拌した。室温まで放冷後、反応混合物にＮａＨＣＯ₃水溶液を加え、ＣＨＣｌ₃を用いて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥後、乾燥剤を濾別した。減圧下溶媒を留去し無色油状物を得た。得られた無色油状物のＣＨＣｌ₃（３ｍＬ）溶液に、活性化したモレキュラーシーブ４Ａ（０．６０ｇ）、３−アミノプロパン−１−オール（０．０４４ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。セライト（登録商標）濾過によりモレキュラーシーブ４Ａを濾別後、減圧下溶媒を留去し、淡黄色油状物を得た。２−ヨード−５−メチルベンゾイルクロリド（０．１９ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ₃（５ｍＬ）溶液に氷水冷却下、ＴＥＡ（０．２０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）と上記反応で得られた淡黄色油状物のＣＨＣｌ₃（２ｍＬ）溶液を加え、室温まで昇温し１５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ＣＨＣｌ₃で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ ５０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０〜０／１００）にて精製することにより表題化合物（０．１９ｇ）を得た（薄黄色油状物）。
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ５０６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0135】

参考例２４ （±）−（２−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）（２−ヨード−５−メチルフェニル）メタノン

【0136】

【化32】

【0137】

参考例１５で得られた１−（２，２−ジエトキシエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を原料に参考例２３と同様の手法により表題化合物（１．２ｇ）を得た（無色油状物）。
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ５０６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0138】

参考例２５ （±）−（２−｛［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）（２−ヨード−５−メチルフェニル）メタノン

【0139】

【化33】

【0140】

参考例２２で得られた２−［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノール（０．２１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）溶液に２−ヨードキシ安息香酸（０．５０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去し、無色油状物を得た。得られた無色油状物を原料に参考例２３と同様の方法より表題化合物（０．１６ｇ）を得た（淡黄色油状物）。
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ５０７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0141】

参考例２６ （±）−（５−フルオロ−２−ヨードフェニル）（２−｛［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）メタノン

【0142】

【化34】

【0143】

参考例２２で得られた２−［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノール（０．２１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）と５−フルオロ−２−ヨード安息香酸（０．１６ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を用い、参考例２５と同様の手法により表題化合物（０．１５ｇ）を得た（淡黄色油状物）。
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ５１１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0144】

参考例２７ エチル−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート

【0145】

【化35】

【0146】

エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（２５．０ｇ、１７８．４ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−５−フルオロピリジン（４７．１ｇ、２６７．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液にヨウ化銅（Ｉ）（８．５ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２８．１ｍＬ、１７８．４ｍｍｏｌ）及びＣｓ₂ＣＯ₃（１１６．２ｇ、３５６．８ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で７時間撹拌した。室温に放冷後、反応混合物に水、ＥｔＯＡｃを加え、セライト（登録商標）濾過した。濾液から有機層を取り出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ ５０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０〜０／１００）にて精製した。得られた固体をｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝４／１中で撹拌洗浄後、濾取し、表題化合物（２９．０ｇ）を得た（無色固体）。
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ２３６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0147】

参考例２８ ［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール

【0148】

【化36】

【0149】

参考例２７で得られたエチル−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１０．０ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０１ｍｏｌ／Ｌ トルエン溶液、１０５．２ｍＬ、１０６．３ｍｍｏｌ）を−７８℃冷却下加え、滴下後０℃に昇温し、２時間撹拌した。反応混合物に酒石酸カリウムナトリウム（ロッシェル塩）の水溶液を氷冷下加え、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去し表題化合物（８．０ｇ）を得た（無色固体）。
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： １９４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0150】

参考例２９ １−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド

【0151】

【化37】

【0152】

参考例２８で得られた［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール（８．０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ₃（１００ｍＬ）懸濁液に８５％ 二酸化マンガン（２９．６ｇ、０．３４ｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）濾過し、固体をＣＨＣｌ₃で洗浄後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄、濾取し、表題化合物（５．３ｇ）を得た（薄褐色固体）。
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： １９２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0153】

参考例３０ ［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アセトアルデヒド

【0154】

【化38】

【0155】

メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（５．４ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にｎ-ブチルリチウム（２．６ｍｏｌ／Ｌ ヘキサン溶液、６．３ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を−７８℃冷却下加え、３０分撹拌した。０℃に昇温し、参考例２９で得られた１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（１．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）とヘキサメチルリン酸トリアミド （０．５ｍＬ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を加え３時間撹拌後、室温まで昇温し１５時間撹拌した。反応混合物にＥｔＯＡｃと飽和塩化ナトリウム水溶液を氷浴冷却下加え撹拌し、有機層を分離した。ＭｇＳＯ₄で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去し褐色油状物を得た。得られた褐色油状物に塩酸水溶液（１．２ｍｏｌ／Ｌ、１０ｍＬ）を加え、加熱還流して２時間撹拌した。室温で放冷後、反応混合物に水を加えＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ ２５ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０〜２０／８０）にて精製することにより表題化合物（１．０ｇ）を得た（薄黄色油状物）。
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ２０６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0156】

参考例３１ ［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン

【0157】

【化39】

【0158】

参考例４で得られた（±）−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン（１．７ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のトルエン（２９ｍＬ）溶液にパラトルエンスルホン酸ピリジニウム （０．１４ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−５−アリル−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタ−８−エン（１．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を加え、油浴温度７０℃で撹拌した。室温まで放冷し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液を加えＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ １６０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝７５／２５〜４０／６０）にて精製することにより２種類のジアステレオマー混合物のうち低極性化合物（０．８９ｇ）を得た（無色固体）。得られた無色固体ジアステレオマーのＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液にトシル酸１水和物（０．０７５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液を加えＣＨＣｌ₃で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ １０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝７５／２５〜０／１００）、（ＫＰ−ＮＨ １０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝７５／２５〜０／１００）にて精製することにより表題化合物（０．５８ｇ、９４％ｅｅ）を得た（無色油状物）。光学純度は前述のラセミ体分析条件（条件１０、Ｒｔ¹＝１０．２ ｍｉｎ、Ｒｔ²＝１１．６ ｍｉｎ）に基づき分析し、相対保持時間が短い（Ｒｔ¹＝１０．２ ｍｉｎ）化合物を過剰に得た。
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ３０３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0159】

表題化合物は以下に示す別法によっても合成可能である。
参考例４で得られた（±）−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン（１．０ｍｇ、０．００３３ｍｍｏｌ）、酢酸ビニル（０．０５ｍＬ）、ｔ−ブチルメチルエーテル（１ｍＬ）溶液にブタ膵臓由来リパーゼ（９．５ｍｇ、商品名 Ｌｉｐａｓｅ ｆｒｏｍ ｐｏｒｃｉｎｅ ｐａｎｃｒｅａｓ Ｔｙｐｅ ＩＩ、ＳＩＧＭＡ社製）を加え、３５℃でスクリューバイアル中、２５０ｒｐｍで２４時間振盪撹拌した。反応液をエキクロディスク１３ＣＲ（日本ポール社製）で濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣を前述のラセミ体分析条件１０にてＨＰＬＣ分析したところ酢酸｛３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，３−オキサジナン−２−イル｝メチル（５４．５％、８１．２％ｅｅ、Ｒｔ¹＝７．３ ｍｉｎ、Ｒｔ²＝８．９ ｍｉｎのうち保持時間の長い化合物が過剰、無色油状物）と表題化合物（４５．５％、＞９９．９％ｅｅ、Ｒｔ¹＝１０．２ ｍｉｎ、Ｒｔ²＝１１．６ ｍｉｎのうち保持時間の短い化合物が過剰、無色油状物）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ３０３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0160】

表題化合物は以下に示す別法によっても合成可能である。
トリフルオロメタンスルホン酸銅(II)（０．０１３ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）と（Ｒ，Ｒ）−２，２‘−イソプロピリデンビス（４−フェニル−２−オキサゾリン）（０．０１２ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．５ｍＬ）に参考例４で得られた（±）−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン（０．３６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、塩化ベンゾイル（０．０６９ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加えＣＨＣｌ₃で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ １０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝７５／２５〜０／１００）にて精製することにより、安息香酸 ｛３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，３−オキサジナン−２−イル｝メチル（０．１６ｇ、５５％ｅｅ）を得た（無色油状物）。光学純度は前述のラセミ体分析条件（条件１０、Ｒｔ¹＝６．９ ｍｉｎ、Ｒｔ²＝７．９ ｍｉｎ）に基づき分析し、相対保持時間が短い（Ｒｔ¹＝６．９ ｍｉｎ）化合物を過剰に得た。得られた無色油状物（０．０２０ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（０．５ｍＬ）に炭酸カリウム（０．０１０ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加えＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ １０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝７５／２５〜０／１００）にて精製することにより表題化合物（０．０１１ｇ、５５％ｅｅ）を得た（無色油状物）。光学純度は前述のラセミ体分析条件（条件１０、Ｒｔ¹＝１０．２ ｍｉｎ、Ｒｔ²＝１１．６ ｍｉｎ）に基づき分析し、相対保持時間が短い（Ｒｔ¹＝１０．２ ｍｉｎ）化合物を過剰に得た。
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ３０３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0161】

参考例３２ ［２−（クロロメチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン

【0162】

【化40】

【0163】

参考例３１で得られた［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン（１．８ｇ、５．８ｍｍｏｌ、８６．３％ｅｅ）及びＴＥＡ（１．２ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ₃（３０ｍＬ）溶液に、氷水冷却下、ＭｓＣｌ（０．５４ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温まで昇温し、３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ＣＨＣｌ₃で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ １０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８８／１２〜０／１００）にて精製した。得られた残渣にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、氷浴冷却下３０分撹拌後、固体を濾取し、表題化合物（０．８１ｇ、８４．２％ｅｅ）を得た（無色固体）。光学純度は前述のラセミ体分析条件（条件１２、Ｒｔ¹＝７．７ ｍｉｎ、Ｒｔ²＝１１．９ ｍｉｎ）に基づき分析し、相対保持時間が長い（Ｒｔ²＝１１．９ ｍｉｎ）化合物を過剰に含む化合物を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ３２１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0164】

参考例３３ エチル（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−メチル−３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，３−オキサジナン−２−カルボキシラート

【0165】

【化41】

【0166】

参考例１８で得られたエチル（２ＲＳ，５ＲＳ）−５−メチル−３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，３−オキサジナン−２−カルボキシラート（２．１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（７．４ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）を加え、７５℃で７時間撹拌した。室温に放冷後、反応混合物に水を加え減圧下溶媒を濃縮し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ １２０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝９０／１０〜３０／７０）にて精製することにより表題化合物（０．７２ｇ）を得た（無色油状物）。
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ３５９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0167】

参考例３４ ［（２ＲＳ，５ＳＲ）−２−(ヒドロキシメチル)−５−メチル−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル)フェニル]メタノン

【0168】

【化42】

【0169】

参考例３３で得られたエチル（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−メチル−３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル)ベンゾイル）−１，３−オキサジナン−２−カルボキシラート（０．７２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例２と同様の手法により表題化合物（０．５９ｇ）を得た（無色油状物）。
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ３１７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0170】

参考例３５ （２ＲＳ，５ＳＲ）−［２−（クロロメチル）−５−メチル−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン

【0171】

【化43】

【0172】

参考例３４で得られた［（２ＲＳ，５ＳＲ）−２−(ヒドロキシメチル)−５−メチル−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル)フェニル]メタノン（０．５９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例３２と同様の手法により表題化合物（０．５２ｇ）を得た（無色油状物）。
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ３３５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0173】

実施例１ （−）−（２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−３−イル）［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン

【0174】

【化44】

参考例２で得られた［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン（１．７ｇ、５．９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．２ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ₃（３０ｍＬ）溶液に、氷水冷却下、ＭｓＣｌ（０．５５ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。氷水冷却下、水を加え、ＣＨＣｌ₃で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ ５０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８８／１２〜０／１００）にて精製することにより｛３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，３−オキサゾリジン−２−イル｝メチル メタンスルホナートを得た（淡黄色油状物）。得られた淡黄色油状物のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン（１．３ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（４．８ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を加え、油浴温度９０℃で２４時間撹拌した。室温まで放冷し、水を加えた後、ＥｔＯＡｃで抽出し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ １５０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８８／１２〜０／１００）で精製し表題化合物のラセミ混合物（１．２ｇ）を得た（淡黄色油状物）。得られたラセミ混合物を前述のラセミ体分析条件（条件１、Ｒｔ¹＝３．６ ｍｉｎ、Ｒｔ²＝７．０ ｍｉｎ）に基づきセミ分取カラムを用いて分割し、相対保持時間が短い（Ｒｔ¹＝３．６ ｍｉｎ）表題化合物（０．３９ｇ）を得た（無色固体）。
ＬＣＭＳ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ ０．９０ ｍｉｎ．
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ ： ４３４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋
［α］_D²⁵ ＝ −７１．０ （ｃ ＝ ０．０９９４， ＣＨＣｌ₃）

【0175】

実施例２〜４は、実施例１と同様の手法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＬＣＭＳデータ、及び比旋光度を表２に示す。

【0176】

【表2】

【0177】

実施例５ （−）−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン

【0178】

【化45】

【0179】

参考例５で得られたエチル（２ＲＳ，５Ｓ）−５−メチル−３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−１，３−オキサゾリジン−２−カルボキシラート（０．１１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例２と同様の手法により［２−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンのジアステレオマー混合物を得た（無色油状物）。得られたジアステレオマー混合物を薄層クロマトグラフィー（１ｍｍ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝５０／５０）にて精製することにより［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノンを得た（無色油状物）。得られた［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン（３０．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．０２１ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ₃（０．８ｍＬ）溶液に、氷水冷却下、ＭｓＣｌ（０．０１１ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。氷水冷却下、水を加え、ＣＨＣｌ₃で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣のＮＭＰ（０．５ｍＬ）溶液に５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン（０．０３３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（０．０６５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。１２０℃にてマイクロウェーブ照射下１時間反応させた。放冷後、水を加えＣＨＣｌ₃で抽出し、ＩＳＯＬＵＴＥ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒに通し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＨＰＬＣにて精製することにより表題化合物（０．０２０ｇ）を得た（無色油状物）。
ＬＣＭＳ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ ０．９２ ｍｉｎ．
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ４４８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋
［α］_D²⁵ ＝ −８０．４ （ｃ ＝ ０．０８２８， ＣＨＣｌ₃）

【0180】

実施例６〜１０は、実施例５と同様の手法により得た。得られた化合物の構造式、化合物名、ＬＣＭＳデータ、及び比旋光度を表３に示す。

【0181】

【表3】

【0182】

実施例１１ （±）−（２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−３−イル）［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン

【0183】

【化46】

【0184】

参考例１２で得られた２−［１−（２，２−ジエトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−フルオロピリジン（４．０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ₃（７２ｍＬ）溶液にＴＦＡ（６．４ｍＬ、８５．９ｍｍｏｌ）を加え、３５℃で６時間撹拌した。ＴＦＡ（６．４ｍＬ、８５．９ｍｍｏｌ）を追加して加え、３５℃で３時間撹拌した。室温まで放冷後、反応混合物にＮａＨＣＯ₃水溶液を加え、ＣＨＣｌ₃を用いて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥後、乾燥剤を濾別した。減圧下溶媒を留去し、［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアルデヒドを得た（無色油状物）。［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアルデヒドのＣＨＣｌ₃（３６ｍＬ）溶液に、活性化したモレキュラシーブ４Ａ（２９ｇ）、２−アミノエタノール（１．１ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で４８時間撹拌した。セライト（登録商標）濾過によりモレキュラシーブ４Ａを濾別後、減圧下溶媒を留去し、無色油状物を得た。得られた無色油状物（０．１０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（７６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．４ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．１６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え室温で４８時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣにて精製し、表題化合物（４０．８ｍｇ）を得た（無色固体）。
ＬＣＭＳ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ ０．８３ ｍｉｎ．
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ４２０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0185】

実施例１２〜３８は、実施例１１と同様の手法により得た。実施例２６〜３２及び実施例３４〜３８は、実施例１と同様の手法により光学分割した。得られた化合物の構造式、化合物名、ＬＣＭＳデータ、及び比旋光度を表４−１〜４−４に示す。

【0186】

【表4-1】

【0187】

【表4-2】

【0188】

【表4-3】

【0189】

【表4-4】

【0190】

実施例３９ ［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル}−４−メチル−１，３−オキサジナン−３−イル｝［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２-イル)フェニル]メタノン

【0191】

【化47】

【0192】

参考例１７で得られた［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン（０．０７０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）溶液に、参考例１１で得られた５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン（０．０４０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、シアノメチレントリブチルホスホラン（０．０８７ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加して１００℃で３時間加熱撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨ １２ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０〜０／１００）（ＨＰ−Ｓｉｌ １０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０〜０／１００）にて精製し、表題化合物（０．１１ｇ）を得た（無色油状物）。
ＬＣＭＳ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ ０．９６ ｍｉｎ．
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ４６２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0193】

実施例４０ （−）−［（２Ｓ＊，５Ｓ＊）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３-トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン

【0194】

【化48】

【0195】

参考例１８で得られたエチル （２ＲＳ，５ＲＳ）−５−メチル−３−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル)ベンゾイル）−１，３−オキサジナン−２−カルボキシラート（０．１３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例２と同様の手法により［（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−(ヒドロキシメチル)−５−メチル−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル)フェニル]メタノン（０．０９８ｇ）を得た（無色油状物）。得られた無色油状物（０．０９８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、参考例１１で得られた５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン（０．０５６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を原料に、実施例３９と同様の手法により表題化合物のラセミ混合物（０．１１ｇ）を得た。得られたラセミ混合物を前述のラセミ体分析条件（条件７、Ｒｔ^１＝４．３ ｍｉｎ、Ｒｔ^２＝４．８ ｍｉｎ）に基づきセミ分取カラムを用いて分割し、相対保持時間が短い（Ｒｔ^１＝４．３ ｍｉｎ）表題化合物（０．０４４ｇ）を得た（無色油状物）。
ＬＣＭＳ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ ０．９４ ｍｉｎ．
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ４６２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋
［α］_D²³ ＝ −４４．１ （ｃ ＝ ０．０７０４， ＣＨＣｌ₃）

【0196】

実施例４１ （−）−［２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル)フェニル]メタノン

【0197】

【化49】

【0198】

参考例２３で得られた（±）−（２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）（２−ヨード−５−メチルフェニル）メタノン（０．１９ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び２−（トリブチルスタンナニル)ピリミジン（０．１５ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）溶液にＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０４４ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（０．００７０ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（０．１２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ照射下１３０℃で０．５時間加熱撹拌した。反応混合物にフッ化カリウム水溶液を加え、ＣＨＣｌ₃で抽出した。有機層をフッ化カリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、乾燥剤をろ別後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（HＰ−Ｓｉｌ １０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０〜０／１００）（ＫＰ−ＮＨ １２ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０〜０／１００）にて精製し、表題化合物のラセミ混合物（０．０９９ｇ）を得た（無色油状物）。得られたラセミ混合物を前述のラセミ体分析条件（条件４、Ｒｔ^１＝３．９ ｍｉｎ、Ｒｔ^２＝１３．７ ｍｉｎ）に基づきセミ分取カラムを用いて分割し、相対保持時間が短い（Ｒｔ^１＝３．９ ｍｉｎ）表題化合物（０．０３６ｇ）を得た（無色油状物）。
ＬＣＭＳ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ １．０ ｍｉｎ．
^ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ４５８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋
［α］_D²³ ＝ −３４．１ （ｃ ＝ ０．０９１４， ＣＨＣｌ₃）

【0199】

実施例４２〜４４は、実施例４１と同様の手法により得た。実施例４２〜４４の構造式、化合物名、ＬＣＭＳデータ、及び比旋光度を表５に示す。

【0200】

【表5】

【0201】

実施例４５ （−）−［２−｛［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン

【0202】

【化50】

【0203】

参考例３０で得られた［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アセトアルデヒド（０．８０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を用い、実施例１１と同様の手法によりラセミ体混合物（０．０６３ｇ）を得た（薄黄色固体）。得られたラセミ混合物（０．０５０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を前述のラセミ体分析条件（条件９、
Ｒｔ^１＝４．６ ｍｉｎ、Ｒｔ^２＝１３．８ ｍｉｎ）に基づきセミ分取カラムを用いて分割し、相対保持時間が短い（Ｒｔ^１＝４．６ ｍｉｎ）表題化合物（０．０１７ｇ）を得た（無色固体）。
ＬＣＭＳ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ １．０ ｍｉｎ．
^{ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ} ： ４３４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋
［α］_D²³ ＝ −１０４．０ （ｃ ＝ ０．０５６６， ＣＨＣｌ₃）

【0204】

実施例４６ （−）−［２−｛［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル]メタノン

【0205】

【化51】

【0206】

参考例２２で得られた２−［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]エタノール（０．３０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を原料に参考例２５と同様の方法により表題化合物のラセミ混合物（０．０３９ｇ）を得た（無色油状物）。得られたラセミ混合物を前述のラセミ体分析条件（条件２、Ｒｔ^１＝１６．３ ｍｉｎ、Ｒｔ^２＝１９．２ ｍｉｎ）に基づきセミ分取カラムを用いて分割し、相対保持時間が短い（Ｒｔ^１＝１６．３ ｍｉｎ）表題化合物（０．００７６ｇ）を得た（無色固体）。
ＬＣＭＳ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ ０．９７ ｍｉｎ．
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ ： ４３４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋
［α］_D²³ ＝ −８０．９ （ｃ ＝ ０．０４７８， ＣＨＣｌ₃）

【0207】

実施例４７ （−）−［２−｛［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン

【0208】

【化52】

【0209】

参考例２２で得られた２−［１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]エタノール（０．３０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を原料に参考例２５と同様の方法により表題化合物のラセミ混合物（０．１９ｇ）を得た（無色固体）。得られたラセミ混合物（０．２０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を前述のラセミ体分析条件（条件１１、Ｒｔ^１＝９．９ ｍｉｎ、Ｒｔ^２＝１１．５ ｍｉｎ）に基づきセミ分取カラムを用いて分割し、相対保持時間が短い（Ｒｔ^１＝９．９ ｍｉｎ）表題化合物（０．００９５ｇ）を得た（無色固体）。
ＬＣＭＳ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ ０．９７ ｍｉｎ．
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ ： ４４８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋
［α］_D²³ ＝ −２１．４ （ｃ ＝ ０．１０９， ＣＨＣｌ₃）

【0210】

実施例４８ （−）−（２−｛［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサジナン−３−イル）［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン

【0211】

【化53】

【0212】

参考例１０で得られた５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン（０．３６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（５５％、０．１２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、３０分室温で撹拌した。参考例３２で得られた［２−（クロロメチル）−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン（０．７９ｇ、２．５ｍｍｏｌ、８４．２％ｅｅ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を滴下して加えた。９０℃で１時間撹拌した。室温に放冷後、反応混合物に水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−Ｓｉｌ ４０ｇ、ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０〜０／１００）にて精製した。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を加え、氷浴冷却下１時間撹拌後、濾取し、表題化合物（０．６０ｇ、＞９９．９％ｅｅ、実施例３と同様の立体化学を有す）を得た（無色固体）。光学純度は前述のラセミ体分析条件（条件９、Ｒｔ¹＝４．３ ｍｉｎ、Ｒｔ²＝６．７ ｍｉｎ）に基づき分析し、相対保持時間が短い（Ｒｔ¹＝４．３ ｍｉｎ）化合物を過剰に得た。
ＬＣＭＳ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ ０．９０ ｍｉｎ．
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ４４８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0213】

実施例４９ （−）−［（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−２−｛［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン

【0214】

【化54】

【0215】

参考例３５で得られた（２ＲＳ，５ＳＲ）−［２−（クロロメチル）−５−メチル−１，３−オキサジナン−３−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン（０．５２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、参考例１１で得られた５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン（０．２３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を用い、実施例４８と同様の手法により表題化合物（０．４４ｇ）を得た。得られたラセミ混合物（０．０７０ｇ）を前述のラセミ体分析条件（条件１３、Ｒｔ^１＝６．６ ｍｉｎ、Ｒｔ^２＝１２．４ ｍｉｎ）に基づきセミ分取カラムを用いて分割し、相対保持時間が短い（Ｒｔ^１＝６．６ ｍｉｎ）表題化合物（０．０３０ｇ）を得た（無色油状物）。
ＬＣＭＳ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ ０．９５ ｍｉｎ．
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．） ｍ／ｚ ： ４６２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋
［α］_D^2５ ＝ −１４．１（ｃ ＝ ０．０８７０， ＣＨＣｌ₃）

【0216】

試験例 （オレキシン拮抗活性の測定）
試験化合物のヒトオレキシン１型受容体（ｈＯＸ１Ｒ）、オレキシン２型受容体（ｈＯＸ２Ｒ）に対する拮抗活性は文献（Ｔｏｓｈｉｋａｔｓｕ Ｏｋｕｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ２８０， ９７６−９８１， ２００１）に記載された方法を改変して行った。ｈＯＸ１Ｒ、ｈＯＸ２Ｒを強制発現させたＣｈｉｎｅｓｅ ｈａｍｓｔｅｒ ｏｖａｒｙ（ＣＨＯ）細胞を９６ｗｅｌｌのＢｌａｃｋ ｃｌｅａｒ ｂｏｔｔｏｍプレート（Ｎｕｎｃ）の各ウェルに２０，０００個となるように播種し、０．１ｍＭ ＭＥＭ非必須アミノ酸、０．５ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８、１０％ 牛胎児血清を含むＨａｍ’ｓ Ｆ−１２培地（以上インビトロジェン）で、３７℃、５％ ＣＯ２の条件下で１６時間培養した。培地を除去後、０．５μＭ Ｆｌｕｏ−３ＡＭ エステル（同仁）を含むアッセイ用緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（同仁）、Ｈａｎｋｓ’ ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（インビトロジェン）、０．１％ 牛血清アルブミン、２．５ｍＭ プロベネシド、２００μｇ／ｍｌ Ａｍａｒａｎｔｈ（以上Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、ｐＨ７．４）を１００μＬ添加し６０分間、３７℃、５％ ＣＯ２にインキュベートした。Ｆｌｕｏ−３ＡＭ エステルを含むアッセイ用緩衝液を除去したのち、試験化合物は１０ｍＭとなるようにジメチルスルホキシドで溶解してアッセイ用緩衝液で希釈後、１５０μＬを添加し、３０分間インキュベートした。
リガンドであるヒトオレキシン−Ａの２アミノ酸を置換したペプチド（Ｐｙｒ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−ＮＨ２；ペプチド研究所）はｈＯＸ１Ｒに対しては終濃度３００ｐＭ、ｈＯＸ２Ｒに対しては３ｎＭとなるようにアッセイ用緩衝液で希釈し、このリガンド溶液５０μＬを添加して反応を開始した。反応はＦｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（ＦＤＳＳ；浜松ホトニクス社製）を用いて各ｗｅｌｌの蛍光値を１秒毎に３分間測定し、最大蛍光値を細胞内Ｃａ２＋濃度の指標として拮抗活性を求めた。試験化合物の拮抗活性は希釈緩衝液のみを添加したウェルの蛍光値を１００％、リガンドおよび化合物を含まない緩衝液を添加したウェルの蛍光値を０％として算出し、種々の濃度の試験化合物を添加した際の蛍光値から、５０％阻害濃度（ＩＣ₅₀値）を求めた。
本発明化合物のＩＣ₅₀値を表６に示す。

【0217】

【表6】

【産業上の利用可能性】

【0218】

本発明化合物は、ＯＸ受容体拮抗作用を有することが示された。従って、本発明化合物又はその医薬上許容される塩は、ＯＸ受容体拮抗作用によって調節される病気、例えば、睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、統合失調症、薬物依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛、消化器疾患、てんかん、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧等の治療又は予防薬として使用することが可能である。