特許 5899092 ヒダントイン誘導体の製造法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5899092

(24)【登録日】2016年3月11日

(45)【発行日】2016年4月6日

(54)【発明の名称】ヒダントイン誘導体の製造法

(51)【国際特許分類】

   C07D 235/02 20060101AFI20160324BHJP

【ＦＩ】

   C07D235/02 E

【請求項の数】2

【全頁数】18

(21)【出願番号】特願2012-202818(P2012-202818)

(22)【出願日】2012年9月14日

(62)【分割の表示】特願2002-507789(P2002-507789)の分割

【原出願日】2001年6月22日

(65)【公開番号】特開2012-255028(P2012-255028A)

(43)【公開日】2012年12月27日

【審査請求日】2012年9月14日

【審判番号】不服2014-14221(P2014-14221/J1)

【審判請求日】2014年7月22日

(31)【優先権主張番号】100 32 587.4

(32)【優先日】2000年7月5日

(33)【優先権主張国】DE

(73)【特許権者】

【識別番号】507203353

【氏名又は名称】バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト

(74)【代理人】

【識別番号】100114188

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100119253

【弁理士】

【氏名又は名称】金山 賢教

(74)【代理人】

【識別番号】100124855

【弁理士】

【氏名又は名称】坪倉 道明

(74)【代理人】

【識別番号】100129713

【弁理士】

【氏名又は名称】重森 一輝

(74)【代理人】

【識別番号】100146318

【弁理士】

【氏名又は名称】岩瀬 吉和

(74)【代理人】

【識別番号】100127812

【弁理士】

【氏名又は名称】城山 康文

(74)【代理人】

【識別番号】110000741

【氏名又は名称】特許業務法人小田島特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】トマス・ヒムラー

(72)【発明者】

【氏名】ライナー・フイシヤー

(72)【発明者】

【氏名】ベルント・ガレンカンプ

(72)【発明者】

【氏名】ハンス−ヨアヒム・クノプス

(72)【発明者】

【氏名】ルベルトウス・ムルダー

【合議体】

【審判長】 井上 雅博

【審判官】 瀬良 聡機

【審判官】 齊藤 真由美

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第１９９８／００５６３８（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

C07C229/48

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（ＩＩ）

【化1】

［式中、
Ｒ¹はＯＲ³を示し、
Ｒ³はアルキルを示す］
の化合物を溶媒水中で炭酸アンモニウム及びアルカリ金属シアン化物と反応させる
ことを特徴とする式（ＩＩＩ）

【化2】

［式中、
Ｒ¹は上記で定義したとおりである］
の化合物の製造法。

【請求項2】

式（ＩＩ）

【化3】

［式中、
Ｒ¹はＯＲ³を示し、
Ｒ³はアルキルを示す］
の化合物を水中でアルカリ金属シアン化物及び炭酸アンモニウムと反応させることを特徴とする式（ＩＩＩ−ａ）

【化4】

［式中、
Ｒ¹は上記で定義したとおりである］
の化合物の製造法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は新規な４−アルコキシ−シクロヘキサン−１−アミノ−カルボン酸エステル、それらの製造のための中間体及び方法ならびに殺虫性、殺ダニ性及び除草性化合物又は製薬学的に活性な化合物の合成における中間体としてのそれらの使用に関する。

【発明の概要】

【0002】

置換環状アミノカルボン酸は一般にＢｕｃｈｅｒｅｒ−Ｂｅｒｇｓ合成により又はＳｔｒｅｃｋｅｒ合成により得られ得、それぞれの場合に異なる異性体を生ずる。かくして一般式（Ｉ）

【0003】

【化1】

【0004】

の置換環状アミノカルボン酸の製造においてＢｕｃｈｅｒｅｒ−Ｂｅｒｇｓ合成の条件を用いると、基Ｒ¹及びアミノ基が互いにシスに配置されている異性体（Ｉ−ａ）

【0005】

【化2】

【0006】

を主に与えるが、Ｓｔｒｅｃｋｅｒ合成の条件はトランス異性体（Ｉ−ｂ）

【0007】

【化3】

【0008】

を主に与える（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６１，４３７２−４３７９；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２１（１９７３）６８５−６９１；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２１（１９７３）２４６０−２４６５；Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．５３（１９７５）３３３９−３３５０）。

【0009】

Ｂｕｃｈｅｒｅｒ−Ｂｅｒｇｓ反応は一般に、溶媒もしくは溶媒混合物中で一般式（ＩＩ）

【0010】

【化4】

【0011】

の置換環状ケトンを炭酸アンモニウム及びアルカリ金属シアン化物、一般的にはシアン化ナトリウムもしくはシアン化カリウムと反応させ、続いて得られる一般式（ＩＩＩ）

【0012】

【化5】

【0013】

のヒダントインを単離することにより行われる。

【0014】

ここで一般式（ＩＩＩ）のヒダントインは通常シス異性体（ＩＩＩ−ａ）

【0015】

【化6】

【0016】

及びトランス異性体（ＩＩＩ−ｂ）

【0017】

【化7】

【0018】

の混合物として得られる。

【0019】

一般式（ＩＩＩ）のヒダントインを続いて既知の方法により、酸性もしくはアルカリ性条件下で加水分解し、一般式（Ｉ）の置換環状アミノカルボン酸を得る。

【0020】

次いで一般式（Ｉ）の置換環状アミノカルボン酸を有機化学の既知の方法によりエステル化し、一般式（ＩＶ）

【0021】

【化8】

【0022】

の置換環状アミノカルボン酸エステルを得ることができる。

【0023】

我々は、新規な式（ＩＶ−ａ）及び（ＩＶ−ｂ）

【0024】

【化9】

【0025】

［式中、
Ｒ¹はＯＲ³を示し、
Ｒ²はアルキルを示し、
Ｒ³はアルキルを示す］
の化合物を見出した。

【0026】

Ｒ¹がＯＲ³を示し、
Ｒ²がＣ₁−Ｃ₆−アルキルを示し、
Ｒ³がＣ₁−Ｃ₄−アルキルを示す
式（ＩＶ−ａ）及び（ＩＶ−ｂ）の化合物が好ましい。

【0027】

Ｒ¹がＯＲ³を示し、
Ｒ²がメチル、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルを示し、
Ｒ³がメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル又はｉ−ブチルを示す
式（ＩＶ−ａ）及び（ＩＶ−ｂ）の化合物が特に好ましい。

【0028】

いくつかの化合物（例えばＥＰ−Ａ−５９６２９８；ＷＯ ９５／２０５７２、ＥＰ−Ａ−６６８２６７；ＷＯ ９５／２６９５４；ＷＯ ９６／２５３９５；ＷＯ ９６／３５６６４；ＷＯ ９７／０２２４３；ＷＯ ９７／０１５３５；ＷＯ ９７／３６８６８；ＷＯ ９８／０５６３８からの）は一般式（ＩＶ）の置換環状アミノカルボン酸エステルを前駆体として必要とする。

【0029】

例えばＥＰ−Ａ−５９６２９８；ＷＯ ９５／２０５７２；ＥＰ−Ａ−６６８２６７；
ＷＯ ９５／２６９５４；ＷＯ ９６／２５３９５；ＷＯ ９６／３５６６４；ＷＯ ９７／０２２４３；ＷＯ ９７／０１５３５；ＷＯ ９７／３６８６８；ＷＯ ９８／０５６３８で開示されているこれらの化合物のあるものの場合、シス異性体（ＩＶ−ａ）が唯一の又は少なくとも主な異性体である一般式（ＩＶ）の置換環状アミノカルボン酸エステルを用いる製造が有利であり得る。

【0030】

Ｂｕｃｈｅｒｅｒ−Ｂｅｒｇｓ反応のために用いられる溶媒は一般に約５０％濃度のメタノール水溶液（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５３（１９８８）４０６９−４０７４）又は約５０％濃度のエタノール水溶液（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６１，４３７２−４３７９；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２１（１９７３）６８５−６９１；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２１（１９７３）２４６０−２４６５；Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．５３（１９７５）３３３９−３３５０；Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．５７（１９７９）１４５６−１４６１）である。最適化されたＢｕｃｈｅｒｅｒ−Ｂｅｒｇｓ反応においても、用いられた溶媒はエタノール水溶液であった（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．２１（１９８４）１５２７−１５３１）。Ｂｕｃｈｅｒｅｒ−Ｂｅｒｇｓ反応のために知られているさらに別の溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ ６７（１９８４）１２９１−１２９７）。しかしながら、一般式（ＩＩＩ）のヒダントインの製造にこれらの溶媒を用いると、不満足な収率が得られる。さらに、単離される生成物は無機画分により有意に汚染されている。追加の精製操作は、シス及びトランス異性体に関して有意に変動する組成を有する生成物を生じ、一定の生成物の質が保証され得ない。

【0031】

式（ＩＩ）

【0032】

【化10】

【0033】

［式中、
Ｒ¹は上記で定義したとおりである］
の化合物を溶媒水中で炭酸アンモニウム及びアルカリ金属シアン化物又はトリメチルシリルシアン化物（ＴＭＳＣＮ）と反応させることにより、式（ＩＩＩ）

【0034】

【化11】

【0035】

［式中、
Ｒ¹は上記で定義したとおりである］
の化合物が得られることが見出された。

【0036】

驚くべきことに、本発明に従う方法により、式（ＩＩＩ）の化合物が高い収率及び純度で且つシス異性体（ＩＩＩ−ａ）

【0037】

【化12】

【0038】

［式中、
Ｒ¹はＯＲ³を示し、
ここで
Ｒ³はアルキルを示す］
の高くて再現可能な割合を以って得られ得る。

【0039】

一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＩＩ−ａ）において、基
Ｒ¹はＯＲ³を示し、
ここで
Ｒ³は好ましくはＣ₁−Ｃ₄−アルキルを示す。
特に好ましくは、Ｒ³はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル又はｉ−ブチルを示
す。

【0040】

特別に好ましくは、Ｒ³はメチルを示す。

【0041】

Ｒ³がメチルを示す式（ＩＩＩ−ａ）の化合物が強調される。

【0042】

式（ＩＩＩ）の化合物ならびに式（ＩＩＩ−ａ）及び（ＩＩＩ−ｂ）の異性体は新規であり、本発明の主題の一部を成す。

【0043】

一般式（ＩＩＩ−ｂ）において、可変のＲ¹は上記で定義したとおりである。

【0044】

式（ＩＩＩ）の化合物を既知の方法により加水分解し、式（Ｉ）

【0045】

【化13】

【0046】

［式中、
Ｒ¹は上記で定義したとおりである］
の化合物を得、次いで既知の方法により式（ＩＶ）の化合物にエステル化することができる。

【0047】

式（ＩＩＩ）の化合物の製造のために用いられ得る好ましいアルカリ金属シアン化物はシアン化リチウム、シアン化ナトリウム及びシアン化カリウムであり；シアン化ナトリウム及びシアン化カリウムが特に好ましい。

【0048】

ケトンに基づいて、アルカリ金属シアン化物又はＴＭＳＣＮの量はケトンのモル当たり０．９〜３モルである。ケトンのモル当たり１〜２．５モルの量を用いるのが好ましく；ケトンのモル当たり１．１〜２モルの量のアルカリ金属シアン化物が特に好ましい。

【0049】

炭酸アンモニウムの量はケトンのモル当たり０．５〜７モルの炭酸アンモニウムである。ケトンのモル当たり０．８〜５モルの量を用いるのが好ましく；ケトンのモル当たり１〜５モルの量の炭酸アンモニウムが特に好ましい。

【0050】

本発明に従う方法のための反応温度は２０〜１００℃であり；３０〜７０℃の温度範囲が好ましい。

【0051】

加圧又は減圧下で反応を行うこともできる。

【0052】

反応生成物は簡単な方法で、反応混合物を濾過し、フィルター残留物を乾燥することにより単離される。濾過は０〜４０℃の温度で、好ましくは１５〜３０℃の温度で行われる。

【0053】

この方法で、式（ＩＩＩ）の所望のヒダントインが高い収率及び純度で、再現可能な異性体比を以って得られる。

【0054】

本発明に従う方法を例えば下記のスキームにより示すことができる：

【0055】

【化14】

【0056】

本発明は、式（ＩＩ）

【0057】

【化15】

【0058】

［式中、
Ｒ¹は上記で定義したとおりである］
の化合物を水中でアルカリ金属シアン化物及び炭酸アンモニウムと反応させることを特徴とする式（ＩＩＩ−ａ）

【0059】

【化16】

【0060】

［式中、
Ｒ¹は上記で定義したとおりである］
の化合物の製造法も提供する。

【0061】

４−メトキシシクロヘキサノンを水中でアルカリ金属シアン化物及び炭酸アンモニウムと反応させることを特徴とする、
Ｒ¹がＯＲ³を示し、
ここで
Ｒ³はメチルを示す
式（ＩＩＩ−ａ）の化合物の製造法が特に好ましい。

【0062】

アルカリ金属シアン化物として用いるのに適しているのは、シアン化リチウム、シアン化ナトリウム又はシアン化カリウムであり；シアン化ナトリウム及びシアン化カリウムが好ましい。シアン化ナトリウムが特に好ましい。

【0063】

式（ＩＩ）の化合物に基づいて、アルカリ金属シアン化物の量は式（ＩＩ）の化合物のモル当たり０．９〜３モルである。式（ＩＩ）の化合物のモル当たり０．９〜２．５モルの量が好ましく；式（ＩＩ）の化合物のモル当たり１〜２モルの量のアルカリ金属シアン化物が特に好ましい。

【0064】

同時に、炭酸アンモニウムの量は式（ＩＩ）の化合物のモル当たり０．８〜２モルの炭酸アンモニウムである。式（ＩＩ）の化合物のモル当たり１〜１．８モルの量を用いるのが好ましい。

【0065】

溶媒水の量は式（ＩＩ）の化合物のモル当たり５００〜３０００ｍｌの水であり；式（ＩＩ）の化合物のモル当たり１０００〜２５００ｍｌの水の量が好ましい。

【0066】

本発明に従う方法のための反応温度は２０〜１００℃であり；３０〜７０℃の温度範囲が好ましい。

【0067】

反応生成物は簡単な方法で、反応混合物を濾過し、フィルター残留物を乾燥することにより単離される。濾過は０〜４０℃の温度で、好ましくは０〜２０℃の温度で行われる。

【0068】

本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物（シス／トランス混合物（ＩＩＩ−ａ）／（ＩＩＩ−ｂ））をアンモニア水で処理し、溶解しないで残る固体を既知の方法で単離することを特徴とする、式（ＩＩＩ−ａ）

【0069】

【化17】

【0070】

［式中、
Ｒ¹は上記で定義したとおりである］
の化合物の単離法も提供する。

【0071】

混合物中に存在する式（ＩＩＩ−ｂ）のトランス異性体に基づいて、アンモニアの量は式（ＩＩＩ−ｂ）のトランス異性体のモル当たり１〜３０モルである。
式（ＩＩＩ−ｂ）のトランス異性体のモル当たり４〜２０モルの量が好ましく；式（ＩＩＩ−ｂ）のトランス異性体のモル当たり６〜１５モルの量のアンモニアが特に好ましい。

【0072】

溶媒水の量は、式（ＩＩＩ）の化合物のモル当たり５００〜３０００ｍｌの水であり；式（ＩＩＩ）の化合物のモル当たり１０００〜２５００ｍｌの水の量が好ましい。

【0073】

本発明に従う方法のための温度は０〜１００℃であり；１０〜６０℃の温度範囲が好ましい。

【0074】

一般式（ＩＩＩ）のヒダントインを既知の方法により一般式（Ｉ）のアミノ酸に加水分解することができ、それを次いで既知の方法によりエステル化して式（ＩＶ）の化合物を得ることができる。

【0075】

本発明は、一般式（Ｉ）

【0076】

【化18】

【0077】

［式中、
Ｒ¹はＯＲ³を示し、
ここで
Ｒ³はアルキル、好ましくはＣ₁−Ｃ₄−アルキルを示す］
の置換環状アミノカルボン酸も提供する。

【0078】

一般式（Ｉ）の置換環状アミノカルボン酸はシス異性体（Ｉ−ａ）及びトランス異性体（Ｉ−ｂ）の混合物としてあるいは純粋な異性体として存在することができる。

【0079】

式（Ｉ）の化合物は新規であり、本発明の主題の一部を成す。

【0080】

Ｒ¹がＯＲ³を示し、
ここで
Ｒ³はメチル又はエチルを示す
一般式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。

【0081】

Ｒ¹がＯＲ³を示し、
ここで
Ｒ³はメチル又はエチルを示す
一般式（Ｉ−ａ）の化合物が特別に好ましい。

【0082】

式（Ｉ）の置換環状アミノカルボン酸又は式（ＩＶ）のアミノカルボン酸エステルは、例えば植物保護における活性化合物として又は製薬学的に活性な化合物として用いられる他の化合物の製造における中間体である。

【0083】

かくして、例えば、ＥＰ−Ａ−５９６ ２９８、ＷＯ ９５／２０５７２、ＥＰ−Ａ−６６８ ２６７、ＷＯ ９５／２６９５４、ＷＯ ９６／２５３９５、ＷＯ ９６／３５６６４、ＷＯ ９７／０２２４３、ＷＯ ９７／０１５３５、ＷＯ ９７／３６８６８、ＷＯ ９８／０５６３８は、有害生物防除剤及び除草剤として用いられ得る置換フェニルケトエノール類の製造のために、置換環状アミノカルボン酸が必要であると開示している。

【0084】

本発明の主題を、いかようにもそれを制限することなく、下記の実施例により例示する。

【実施例】

【0085】

製造実施例
比較実施例１

【0086】

【化19】

【0087】

２６．９ｇ［２８０ミリモル］の炭酸アンモニウム及び５．８８ｇ［１２０ミリモル］のシアン化ナトリウムを最初に１１０ｍｌの水中に入れる。室温で出発して、１１０ｍｌのエタノール中の７．７ｇ［６０ミリモル］の４−メトキシ−シクロヘキサノンの溶液を滴下する。反応混合物を５５〜６０℃で１６時間撹拌し、次いで完全に濃縮する（ＨＰＬＣに従うと、シス／トランス比は６６：３４である）。粗生成物を１００ｍｌの５０％濃度エタノール水溶液と一緒に１時間撹拌し、０〜５℃に冷却し、０〜５℃で１時間撹拌し、濾過する。フィルター残留物を乾燥し、５７．８％の生成物含有率（ＨＰＬＣ、標準と比較）を有する１２．０７ｇの固体を得、理論値の５８．７％の収率を得た；シス／トランス比は９１：９である。元素分析は１６％のナトリウム含有率を示す。
比較実施例２
比較実施例１の手順を繰り返した。仕上げに続き、８０：２０のシス／トランス比を有する生成物が得られた。
実施例１

【0088】

【化20】

【0089】

１３４．６ｇ［１．４モル］の炭酸アンモニウム及び２９．４ｇ［０．６モル］のシアン化ナトリウムを最初に５６０ｍｌの水中に入れる。室温で出発し、３８．５ｇ［０．３モル］の４−メトキシ−シクロヘキサンノンを滴下する。反応混合物を５５〜６０℃で１６時間撹拌し、０〜５℃に冷却し、この温度で２時間撹拌する。固体を吸引濾過し、乾燥する。これは９３．４％（ＨＰＬＣ、標準と比較）の生成物含有率を有する５７．８８ｇの固体を与え、理論値の９０．９％の収率を生ずる；シス／トランス比は７１：２９である。元素分析は１．２％のナトリウム含有率を示す。
実施例２
１３４．６ｇ［１．４モル］の炭酸アンモニウム及び２２．０５ｇ［０．４５モル］のシアン化ナトリウムを最初に５６０ｍｌの水中に入れる。室温で出発し、３８．５ｇ［０．３モル］の４−メトキシ−シクロヘキサンノンを滴下する。反応混合物を５５〜６０℃で４時間撹拌し、０〜５℃に冷却し、この温度で２時間撹拌する。固体を吸引濾過し、乾燥する。これは９３．７％（ＨＰＬＣ、標準と比較）の生成物含有率を有する５７．６４ｇの固体を与え、理論値の９０．８％の収率を生ずる；シス／トランス比は７２：２８である。元素分析は１．３％のナトリウム含有率を示す。
実施例３
１３４．６ｇ［１．４モル］の炭酸アンモニウム及び１６．１７ｇ［０．３３モル］のシアン化ナトリウムを最初に５６０ｍｌの水中に入れる。室温で出発し、３８．５ｇ［０．３モル］の４−メトキシ−シクロヘキサンノンを滴下する。反応混合物を５５〜６０℃で４時間撹拌し、０〜５℃に冷却し、この温度で２時間撹拌する。固体を吸引濾過し、乾燥する。これは９４．１％（ＨＰＬＣ、標準と比較）の生成物含有率を有する６１．０２ｇの固体を与え、理論値の９６．５％の収率を生ずる；シス／トランス比は７１：２９である。
実施例４
実施例３の手順を繰り返す。これは９３．６％（ＨＰＬＣ、標準と比較）の生成物含有率を有する５９．５４ｇの固体を与え、理論値の９３．７％の収率を生ずる。シス／トランス比は７１：２９である。
実施例５
１３４．６ｇ［１．４モル］の炭酸アンモニウム及び１６．１７ｇ［０．３３モル］のシアン化ナトリウムを最初に５６０ｍｌの水中に入れる。室温で出発し、３８．５ｇ［０．３モル］の４−メトキシ−シクロヘキサンノンを滴下する。反応混合物を５５〜６０℃で４時間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌する。室温で固体を吸引濾過し、乾燥する。これは９５．４％（ＨＰＬＣ、標準と比較）の生成物含有率を有する５８．５ｇの固体を与え、理論値の９３．９％の収率を生ずる；シス／トランス比は７１：２９である。
実施例６

【0090】

【化21】

【0091】

４３．２ｇ［０．４５モル］の炭酸アンモニウム及び２９．４ｇ［０．６モル］のシアン化ナトリウムを最初に５６０ｍｌの水中に入れる。室温で出発し、３８．５ｇ［０．３モル］の４−メトキシ−シクロヘキサンノンを滴下する。反応混合物を５５〜６０℃で４時間撹拌し、０〜５℃に冷却し、この温度で２時間撹拌する。固体を吸引濾過し、乾燥する。これは２６．４ｇの固体を与え、理論値の４４．４％の収率を生ずる；シス／トランス比は＞９９．７：０．３である。融点：２６７〜２６８℃（昇華）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）：δ＝１．３８−１．４８（ｍ；２Ｈ），
１．５７−１．６８（ｍ；４Ｈ），１．９１−１．９５（ｍ；２Ｈ），３．１４−３．１７（ｍ；１Ｈ），３．２３（ｓ；３Ｈ），８．３７（ｓ；１Ｈ）ｐｐｍ。
実施例７
３４．６ｇ［０．３６モル］の炭酸アンモニウム及び２９．４ｇ［０．６モル］のシアン化ナトリウムを最初に５６０ｍｌの水中に入れる。室温で出発し、３８．５ｇ［０．３モル］の４−メトキシ−シクロヘキサンノンを滴下する。反応混合物を５５〜６０℃で４時間撹拌し、０〜５℃に冷却し、この温度で２時間撹拌する。固体を吸引濾過し、乾燥する。これは１８．８ｇの固体を与え、理論値の３１．６％の収率を生ずる；シス／トランス比は９９．４：０．６である。
実施例８
２８．８ｇ［０．３モル］の炭酸アンモニウム及び１６．２ｇ［０．３３モル］のシアン化ナトリウムを最初に５６０ｍｌの水中に入れる。室温で出発し、３８．５ｇ［０．３モル］の４−メトキシ−シクロヘキサンノンを滴下する。反応混合物を５５〜６０℃で４時間撹拌し、０〜５℃に冷却し、この温度で２時間撹拌する。固体を吸引濾過し、乾燥する。これは１５．５ｇの固体を与え、理論値の２６．１％の収率を生ずる；シス／トランス比は９９．２：０．８である。
実施例９

【0092】

【化22】

【0093】

１３．５ｇ［１４０ミリモル］の炭酸アンモニウム及び１．６２ｇ［３３ミリモル］のシアン化ナトリウムを最初に５６ｍｌの水中に入れる。室温で出発し、４．３ｇ［３０ミリモル］の４−エトキシ−シクロヘキサンノンを滴下する。反応混合物を５５〜６０℃で４時間撹拌し、０〜５℃に冷却し、この温度で２時間撹拌する。固体を吸引濾過し、乾燥する。これは５．５５ｇの固体を与える（理論値の７８．８％）；シス／トランス比は７２：２８である。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）：δ＝１．０９（ｔ；３Ｈ，シス），１．
１２（ｔ；３Ｈ，トランス），１．３−１．４８（ｍ；２Ｈ，シス＋トランス），１．５７−１．６４（ｍ；４Ｈ，シス＋トランス），１．７７−１．９５（ｍ；２Ｈ，シス＋トランス），３．２５−３．３（ｍ；１Ｈ，シス＋トランス），３．４０（ｑ；２Ｈ，トランス），３．４５（ｑ；２Ｈ，シス），８．４０（ｓ，ｂｒ；１Ｈ，シス＋トランス）ｐｐｍ。

【0094】

挙げることができる式（ＩＩＩ）

【0095】

【化23】

【0096】

のさらなる例は：
実施例１０：Ｒ¹＝Ｏ−ⁿＣ₃Ｈ₇ 融点＞２５０℃ シス／トランス＝８７／１３
実施例１１：Ｒ¹＝Ｏ−ⁿＣ₄Ｈ₉ 融点＞２５０℃ シス／トランス＝８５／１５
実施例１２：Ｒ¹＝Ｏ−ⁱＣ₄Ｈ₉ 融点＞２５０℃ シス／トランス＝５１／４９である。実施例１３

【0097】

【化24】

【0098】

オートクレーブ中で、１９．８ｇ［０．１モル］の４−メトキシシクロヘキサン−１−スピロ−５’−ヒダントイン（シス／トランス比 ７１：２９）、４ｇ［０．１モル］の水酸化ナトリウム及び４００ｍｌの水を１６０℃で２４時間加熱する。氷−冷しながら塩酸を用いて反応混合物をｐＨ３に調節し、減圧下で実質的に濃縮する。トルエンを用いる共沸蒸留により残りの水を除去する。これは２９．６ｇの固体を与える。

【0099】

ＧＣ／ＭＳ（シリル化の後）に従うと、３．７％の出発材料及び８９．３％の４−メトキシシクロヘキサン−１−アミノカルボン酸が存在する；シス／トランス比は７０：３０である。
ＧＣ／ＭＳ（ｓｉｌ．）：ｍ／ｅ＝３０２（生成物（ジシリル化）−１５）、２００（ベースピーク、生成物（ジシリル化）−ＣＯ₂ＳｉＭｅ₃）、１６８（２００−ＭｅＯＨ）。実施例１４

【0100】

【化25】

【0101】

オートクレーブ中で、７．９ｇ［４０ミリモル］のシス−４−メトキシシクロヘキサン−１−スピロ−５’−ヒダントイン、１６０ｍｌの水及び１．６ｇ［４０ミリモル］の水酸化ナトリウムを１６０℃で２４時間加熱する。氷−冷しながら塩酸を用いて反応混合物をｐＨ３に調節し、減圧下で実質的に濃縮する。トルエンを用いる共沸蒸留により残りの水を除去する。これは１１．２ｇの固体を与える。
融点＞４００℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ＝３．１７（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯＣＨ₃
），３．２２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃）ｐｐｍ。
実施例１５

【0102】

【化26】

【0103】

オートクレーブ中で、１ｇ［５ミリモル］のトランス−４−メトキシシクロヘキサン−１−スピロ−５’−ヒダントイン、２０ｍｌの水及び０．２ｇ［５ミリモル］の水酸化ナトリウムを１６０℃で２４時間加熱する。氷−冷しながら塩酸を用いて反応混合物をｐＨ３に調節し、減圧下で実質的に濃縮する。トルエンを用いる共沸蒸留により残りの水を除去する。
これは０．８ｇの固体を与える。
実施例１６

【0104】

【化27】

【0105】

６．９ｇ［４０ミリモル］のシス−４−メトキシシクロヘキサン−１−アミノカルボン酸を５０ｍｌの無水メタノール中に懸濁させる。混合物を短時間加熱還流し、次いで０℃に冷却する。０〜５℃において、６．９ｇ［５８ミリモル］の塩化チオニルを滴下する。混合物を０〜５℃で半時間撹拌し、次いで室温に温め、４０℃に加熱し、４０℃で終夜撹拌する。反応混合物を濾過し、フィルター残留物を２０ｍｌのメタノールで洗浄し、濾液を濃縮する。残留物を５０ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルと一緒に撹拌し、吸引濾過し、残留物を乾燥する。これは５．６ｇのシス−４−メトキシシクロヘキサン−１−
アミノカルボン酸メチル塩酸塩を与える（理論値の６３％）。
融点 ２９８℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）：δ＝１．６４−１．８０（ｍ；４Ｈ），
１．８８−１．９６（ｍ；４Ｈ），３．２３（ｓ；３Ｈ），３．２９−３．３２（ｍ；１Ｈ），３．７６（ｓ；３Ｈ），８．６７（ｓ，ｂｒ；３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１７

【0106】

【化28】

【0107】

実施例１２で記載したと同じ方法で、トランス−４−メトキシシクロヘキサン−１−アミノカルボン酸メチル塩酸塩が製造される。
融点 １７３℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）：δ＝１８５−２．３７（４ｍ，８Ｈ，Ｃ
Ｈ₂），３．３２（ｓ，３Ｈ，ＣＨＯＣＨ₃），３．５０（“ｄ”，１Ｈ，ＣＨＯＣＨ₃）
，３．８２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃），８．９４（ｂｒ，３Ｈ，^＋ＮＨ₃）ｐｐｍ。

【0108】

実施例１５に類似して、以下の式（ＩＶ）のアミノ酸エステルが得られる。

【0109】

【化29】

【0110】

実施例１８：Ｒ¹＝Ｏ−Ｃ₂Ｈ₅ Ｒ²＝Ｍｅ 融点＞２２０℃
実施例１９：Ｒ¹＝Ｏ−ⁿＣ₃Ｈ₇ Ｒ²＝Ｍｅ 融点＞２２０℃
実施例２０：Ｒ¹＝Ｏ−ⁿＣ₄Ｈ₉ Ｒ²＝Ｍｅ 融点１８３℃
実施例２１：Ｒ¹＝Ｏ−ⁱＣ₄Ｈ₉ Ｒ²＝Ｍｅ 融点１７９℃
実施例２２：Ｒ¹＝ＯＭｅ Ｒ²＝Ｅｔ
ＭＳ（ｓｉｌｙｌ．）：ｍ／ｅ＝２７３（Ｍ⁺）
実施例２３：Ｒ¹＝ＯＭｅ Ｒ²＝ⁿＢｕ ¹Ｈ−ＮＭＲ
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）：δ＝０．８８−０．９２（ｔ；３Ｈ），
１．３２−１．４１（ｍ；２Ｈ），１．５７−１．６８（ｍ；２Ｈ），１．６９−２．１（ｍ；１０Ｈ），３．２３（ｓ；３Ｈ），３．２７−３．３１（ｍ；１Ｈ），４．１４−４．１８（ｍ；２Ｈ），８．７７（ｓ，ｂｒ；３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例２４

【0111】

【化30】

【0112】

Ｒ¹＝ＯＲ³であり、Ｒ³がメチルである式（ＩＩＩ）の化合物（８−メトキシ−１，３
−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；純度９７％、シス／トランス比＝７５：２５）の１０．２ｇを８６ｍｌの水及び９．８ｇの２６％濃度アンモニア中で、５５℃において４時間撹拌する。混合物を０〜５℃に冷却し、この温度で２時間撹拌する。固体を吸引濾過し、乾燥する。これは５．３７ｇの固体を与える；シス／トランス比は９８．３：１．７である。
実施例２５
混合物を室温で４時間撹拌することを除いて、実施例２４を繰り返す。これは、９７．７：２．３のシス／トランス比を有する５．０３ｇの固体を与える。
実施例２６
Ｒ¹＝ＯＲ³であり、Ｒ³がメチルである式（ＩＩＩ）の化合物（８−メトキシ−１，３
−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；純度９７％、シス／トランス比＝７５：２５）の１０．２ｇを８６ｍｌの水及び６．５ｇの２６％濃度アンモニア中で、５５℃において４時間撹拌する。混合物を０〜５℃に冷却し、この温度で２時間撹拌する。固体を吸引濾過し、乾燥する。これは５．７３ｇの固体を与える；シス／トランス比は９７．３：２．７である。
実施例２７
Ｒ¹＝ＯＲ³であり、Ｒ³がメチルである式（ＩＩＩ）の化合物（８−メトキシ−１，３
−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；純度９５．３％、シス／トランス比＝９８．２：１．８）の１０．４ｇを１７ｍｌの水及び０．６９ｇの２６％濃度アンモニア中で、５５℃において４時間撹拌する。混合物を０〜５℃に冷却し、この温度で２時間撹拌する。固体を吸引濾過し、乾燥する。これは９．５８ｇの固体を与える；シス／トランス比は＞９９．７：０．３である。