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特許5901669脂肪酸でアセチル化されたサリチレート及びその使用

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5901669

(24)【登録日】2016年3月18日

(45)【発行日】2016年4月13日

(54)【発明の名称】脂肪酸でアセチル化されたサリチレート及びその使用

(51)【国際特許分類】

A61K 31/609 20060101AFI20160331BHJP

A61P 29/00 20060101ALI20160331BHJP

A61P 3/06 20060101ALI20160331BHJP

A61P 3/10 20060101ALI20160331BHJP

A61P 1/00 20060101ALI20160331BHJP

A61P 1/04 20060101ALI20160331BHJP

A61P 9/10 20060101ALI20160331BHJP

A61P 27/02 20060101ALI20160331BHJP

A61P 17/00 20060101ALI20160331BHJP

A61P 13/12 20060101ALI20160331BHJP

A61P 7/10 20060101ALI20160331BHJP

A61P 25/00 20060101ALI20160331BHJP

A61P 25/28 20060101ALI20160331BHJP

A61P 25/14 20060101ALI20160331BHJP

A61P 25/16 20060101ALI20160331BHJP

A61P 21/02 20060101ALI20160331BHJP

C07D 295/10 20060101ALN20160331BHJP

C07C 233/55 20060101ALN20160331BHJP

C07C 233/20 20060101ALN20160331BHJP

C07C 235/50 20060101ALN20160331BHJP

C07C 237/04 20060101ALN20160331BHJP

C07C 69/587 20060101ALN20160331BHJP

A61K 31/232 20060101ALN20160331BHJP

A61K 31/202 20060101ALN20160331BHJP

A61K 31/166 20060101ALN20160331BHJP

A61K 31/4965 20060101ALN20160331BHJP

A61K 31/235 20060101ALN20160331BHJP

【ＦＩ】

A61K31/609

A61P29/00

A61P3/06

A61P3/10

A61P1/00

A61P1/04

A61P9/10 101

A61P9/10

A61P27/02

A61P17/00

A61P13/12

A61P7/10

A61P25/00

A61P25/28

A61P25/14

A61P25/16

A61P21/02

!C07D295/10

!C07C233/55

!C07C233/20

!C07C235/50

!C07C237/04 C

!C07C69/587

!A61K31/232

!A61K31/202

!A61K31/166

!A61K31/4965

!A61K31/235

【請求項の数】27

【外国語出願】

【全頁数】250

(21)【出願番号】特願2014-26425(P2014-26425)

(22)【出願日】2014年2月14日

(62)【分割の表示】特願2011-517582(P2011-517582)の分割

【原出願日】2009年7月8日

(65)【公開番号】特開2014-111643(P2014-111643A)

(43)【公開日】2014年6月19日

【審査請求日】2014年3月11日

(31)【優先権主張番号】61/104,364

(32)【優先日】2008年10月10日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/078,983

(32)【優先日】2008年7月8日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/148,658

(32)【優先日】2009年1月30日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/104,363

(32)【優先日】2008年10月10日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/104,366

(32)【優先日】2008年10月10日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】511006465

【氏名又は名称】カタバシスファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100079108

【弁理士】

【氏名又は名称】稲葉良幸

(74)【代理人】

【識別番号】100109346

【弁理士】

【氏名又は名称】大貫敏史

(72)【発明者】

【氏名】ミルン，ジル，シー．

(72)【発明者】

【氏名】ジロウセク，マイケル，アール．

(72)【発明者】

【氏名】ビーミス，ジーン，イー．

(72)【発明者】

【氏名】スミス，ジェシー，ジェイ．

【審査官】三木寛

(56)【参考文献】

【文献】特表平１１−５０３７４７（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許第０５７６０２６１（ＵＳ，Ａ）

【文献】特表昭６２−５０１７０３（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開昭５６−０８６１３４（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許第０４０３６９５１（ＵＳ，Ａ）

【文献】米国特許第０４６７０４６５（ＵＳ，Ａ）

【文献】国際公開第２００７／１１６０２７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特開昭６２−２２３１５９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism，２００６年，Vol.91, No.2，p.439-446

【文献】 Phytochemistry，１９８２年，Vol.21, No.3，p.633-637

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ３１／６０９

Ｃ０７Ｃ６９／５８７

Ｃ０７Ｃ２３３／２０

Ｃ０７Ｃ２３３／５５

Ｃ０７Ｃ２３５／５０

Ｃ０７Ｃ２３７／０４

Ｃ０７Ｄ２９５／１０

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

炎症を治療するための医薬組成物であって、有効量の式Ｉの化合物

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

式Ｉ
（式中：
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｗ_１はＮＨであり、Ｗ_２はＯ又はＮＨであり；
−−−−−は、任意の結合をあらわし、これが存在する場合、Ｑが存在しないことが必要であり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３又は−ＯＣＨ_２ＣＨ_３であり；
ｂは、Ｈ又はＣＨ_３であり；
ｄは、Ｈであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ又は

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
但し、前記化合物中に、少なくとも１つの

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

が存在し；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
各ｔは１であり；
Ｑは、存在しないか、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｚ、又は

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
ｅは、Ｈであるか、又は、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つであり；
Ｗ_３は、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ）−であり；
Ｒは、Ｈ又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである）
あるいはその医薬的に許容される塩、エナンチオマー又は立体異性体、を含む医薬組成物。

【請求項2】

前記炎症が、代謝性障害に関連する、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

前記代謝性障害が、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性心疾患、不整脈、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、高トリグリセリド血症、脂質異常症、網膜症、腎症、ニューロパチー又は黄斑浮腫である、請求項２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

前記炎症が、炎症性腸疾患に関連する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項5】

前記炎症性腸疾患が、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群又はクローン病である、請求項４に記載の医薬組成物。

【請求項6】

前記炎症が、神経変性障害に関連する、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項7】

前記神経変性障害が、神経変性、アルツハイマー病、多発性硬化症、ハンチントン病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症又は脳炎である、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項8】

前記炎症が、筋肉疲労障害に関連する、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項9】

前記筋肉疲労障害が、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、皮膚筋炎、封入体筋炎、多発性筋炎又は悪液質である、請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項10】

Ｗ_２がＮＨである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項11】

ｒが２であり、ｓが６であり、ｔが１であり、Ｚが

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１０に記載の医薬組成物。

【請求項12】

前記化合物が、

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１１に記載の医薬組成物。

【請求項13】

ＱがＺである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項14】

Ｑが

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項15】

ＱがＺであり、ＺがＨである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項16】

ｎ、ｏ、ｐ及びｑのうち２つがそれぞれ１である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項17】

ｒが３であり、ｓが５であり、ｔが１であり、ｚが

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項18】

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項19】

前記筋肉疲労障害がデュシェンヌ型筋ジストロフィーである、請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項20】

前記筋肉疲労障害が皮膚筋炎である、請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項21】

前記筋肉疲労障害が悪液質である、請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項22】

前記炎症がデュシェンヌ型筋ジストロフィーに関連している、請求項１１に記載の医薬組成物。

【請求項23】

前記炎症が悪液質に関連している、請求項１７に記載の医薬組成物。

【請求項24】

前記炎症が悪液質に関連している、請求項１１に記載の医薬組成物。

【請求項25】

前記炎症がデュシェンヌ型筋ジストロフィーに関連している、請求項１７に記載の医薬組成物。

【請求項26】

前記炎症が悪液質に関連している、請求項１２に記載の医薬組成物。

【請求項27】

前記炎症がデュシェンヌ型筋ジストロフィーに関連している、請求項１２に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（優先権）
本出願は、２００９年１月３０日に出願した米国仮出願番号第６１／１４８，６５８号、２００８年１０月１０日に出願した米国仮出願番号第６１／１０４，３６３号、２００８年１０月１０日に出願した米国仮出願番号第６１／１０４，３６４号、２００８年１０月１０日に出願した米国仮出願番号第６１／１０４，３６６号、２００８年７月８日に出願した米国仮出願番号第６１／０７８，９８３号の利益を請求する。これらの出願の開示内容全体は、信頼に足るものであり、本出願に参照により組み込まれる。

【0002】

（技術分野）
本発明は、脂肪酸でアセチル化されたサリチレート誘導体、脂肪酸でアセチル化されたジフルニサル誘導体、及び脂肪酸でアセチル化されたトリフルサル誘導体（「本発明の化合物」）；有効量の脂肪酸でアセチル化されたサリチレート誘導体、脂肪酸でアセチル化されたジフルニサル誘導体、及び／又は脂肪酸でアセチル化されたトリフルサル誘導体（「本発明の化合物」）を含む組成物；並びに、有効量の本発明の化合物の投与を含む、炎症性疾患を治療又は予防するための方法に関する。本明細書で引用されるあらゆる特許、特許出願及び刊行物は、それらの全体が、本出願に参照により組み込まれる。

【背景技術】

【0003】

炎症経路は、多くの慢性疾患及び急性疾患の鍵となる病態生理の根底にある。解明されていない炎症は、限定されないが、心疾患、アテローム性動脈硬化症、１型及び２型の糖尿病、脂質異常症、喘息、関節炎（関節リウマチ（ＲＡ）を含む）、変形性関節症、嚢胞性線維症、筋肉疲労疾患（筋ジストロフィーを含む）、疼痛、インスリン抵抗性、酸化ストレス、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（大腸炎及びクローン病を含む）、神経変性疾患（アルツハイマー病を含む）を含む多くの慢性障害において重要である。

【0004】

もっと最近には、炎症の研究は、細胞内の深部にまで及んでいる。細胞シグナル伝達分子は、炎症を誘発する応答、炎症を抑える応答といった炎症応答を制御する遺伝子の発現を調節することが確認されている。抗炎症因子及び炎症誘発因子をコードする遺伝子の均衡を保つ中心的な調節因子の１つは、核内因子カッパベータ（ＮＦκＢ）である。ＮＦκＢは、ｐ５０（ＮＦκＢ１）、ｐ５２（ＮＦκＢ２）、ｐ６５（ＲｅｌＡ）、ｃ−Ｒｅｌ、ＲｅｌＢといった転写因子の一群である。これらの核内因子は、ＮＦκＢ阻害因子ＩκＢによる複合体と同様に、細胞質内で、不活性状態で複合体又は二量体対として保持される。ＩκＢタンパク質は、ＩκＢα、ＩκＢβ、ＩκＢεを含むが、他のものも存在する。不活性なＮＦκＢ複合体は、ＩＫＫβのようなキナーゼによるＩκＢタンパク質のリン酸化によって、細胞質から放出される。ＮＦκＢ活性を制御するキナーゼは、免疫応答又は細胞ストレスによって活性化される。従って、ＩｋＢ／ｐ６５／ｐ５０のような細胞質ＮＦκＢ複合体では、ＩｋＢは、ＩＫＫβのようなキナーゼによってリン酸化された状態になり、ｐ６５／ｐ５０のようなＮＦκＢ二量体対を核に放出する。核において、ＮＦκＢは、アラキドン酸をプロスタグランジンＨ２（ＰＧＨ２）に変換する酵素の１つであるシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）のような酵素に加えて、ＴＮＦα、ＩＬ−６、ＩＬ−１βなどのサイトカインのような炎症誘発因子の遺伝子発現を制御する。これらの因子は、種々の組織での炎症を誘発する。それに加えて、細胞の状況及び放出されるＮＦκＢ核内因子によっては、ＮＦκＢは、抗炎症遺伝子の発現を引き起こす場合がある。

【0005】

サリチレート及び他の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、ヒトで、これらの薬物による炎症の緩和及び減少を引き出すように、ＮＦκＢ経路に影響を与えることがある。アスピリン及びＣＯＸ阻害剤は、セリン５３０（ＣＯＸ−１）又はセリン５１６（ＣＯＸ−２）のアセチル化によって、疎水性チャネルへの接近を可逆的又は不可逆的に遮断することによって、炎症を減らすように作用する。カルボキシレート基を有する、ある種の選択的なＮＳＡＩＤの場合、アルギニン１２０との間に顕著な電荷−電荷相互作用が存在する。この結合又は相互作用は、ＰＧＨ_２を形成するシクロオキシゲナーゼ酵素をブロックする。サリチレートは、ＣＯＸ酵素をアシル化する能力はなく、ｉｎｖｉｖｏで関連する濃度で、ＣＯＸ酵素上での直接的な阻害作用は、もしあったとしてもほとんどないため、シクロオキシゲナーゼを不可逆的に阻害しない。サリチレートは、ＩＫＫβの活性を阻害し、これによってＮＦκＢを阻害し、ＣＯＸ−２発現が誘発される炎症段階で、ＣＯＸ−２の発現を減らすことが示されている。

【0006】

ＮＳＡＩＤの別の例は、ジフルニサルである。

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

【0007】

ＮＳＡＩＤのさらに別の例は、トリフルサルである。

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

【0008】

ジフルニサル及びトリフルサルは、一般的に、変形性関節症及び関節リウマチによって生じる疼痛、圧痛、腫れ、こわばりを緩和するのに使用され、一般的に、軽度から中程度の疼痛を緩和するのに使用される。

【0009】

副作用のため、サリチレート治療には問題が生じ、このことは、代替法が開発され、ＮＦκＢ活性を低下させることが追求される必要があることを意味する。ある種のサリチレートは、経口摂取される場合、慢性的な投与において長期間にわたる胃潰瘍が生じるという主な欠点がある。それに加えて、サリチレートは、強力な刺激剤である場合があり、このことは、これらのＣＯＸ阻害剤の局所濃度が高いことによって生じると思われる。アスピリンの望ましくない影響の多くは、ＣＯＸ又はＮＦκＢ経路の不適切な阻害によって生じる。ＮＳＡＩＤは、ＣＯＸを阻害し、有効な抗炎症剤であるが、有害な影響が、ＮＳＡＩＤの使用を制限している。

【0010】

ＮＦκＢ活性を調節する他の抗炎症剤は、ω−３多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）である。ω−３脂肪酸は、ＮＦκＢの活性化剤であるＩＬ−１も減らし、ＩＬ−１０のような抗炎症性サイトカイン及びアディポネクチンのようなアディポカインを増やす。サケ、トラウト、ニシン、マグロのような、脂の多い冷水魚は、主要な海産物から誘導されるω−３脂肪酸であるエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）及びドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む、食用海産物のω−３脂肪酸源である。葉物緑色野菜及び特定の豆類、ナッツ類又は油脂類、例えば、大豆、クルミ、アマニ油、キャノーラ油も、食用の豊富なω−３脂肪酸源である。

【0011】

ω−３脂肪酸の抗炎症効果は、広く研究されており、いくつかの慢性炎症性疾患に対し良好な結果を与えている。ＴＮＦα及びＩＬ−６は、炎症プロセス中に顕著に増えるサイトカインであり、一般的に、炎症マーカーとして測定される。ω−３ＰＵＦＡの取り込み量が増えることは、循環するＴＮＦα及びＩＬ−６の濃度が低下することと強く関係があることが示されている（Ｆｅｒｒｕｃｃｉｅｔａｌ．、２００６）。さらに、ω−３ＰＵＦＡの取り込み量が増えることは、十分に特性が決定されている抗炎症性サイトカインＩＬ−１０を含む抗炎症マーカーの濃度が大きくなることとも関連がある（Ｆｅｒｒｕｃｃｃｉｅｔａｌ、２００６）。大腸炎の動物モデルは、魚油が、結腸の損傷及び炎症、体重減少、死亡率を下げることを示す。ＩＢＤ患者において、魚油栄養補助食品は、炎症調節因子の値を調節することが示されており、潰瘍性大腸炎の鎮静を誘発し、維持するのに有益な場合がある。

【0012】

ＲＡ及び他の炎症性状態の管理において、副作用は、ＮＳＡＩＤの使用を制限している。治験は、タラ肝油を与えたＲＡ患者の３９％が、毎日のＮＳＡＩＤ必要量を、３０％を超える値まで減らすことができることを示した。ω−３脂肪酸は、心不整脈によって引き起こされる突然死のリスクを減らすために使用されており、栄養補助食品として摂取されており、ω−３脂肪酸エチルエステルは、組み合わせ治療として、脂質異常症を治療するために使用される。

【0013】

さらに、ω−３脂肪酸は、正常血糖のヒト及び肥満個体において、インスリン感度及び糖耐能を高めることが示されている。ω−３脂肪酸は、炎症の表現型を示す肥満患者及び非肥満患者においてインスリン抵抗性を高めることも示されている。脂質、グルコース、インスリンの代謝は、過体重の高血圧被検体において、ω−３脂肪酸で治療することによって改良されることが示されている。

【0014】

Ｃ２２及びＣ２０のω−３脂肪酸であるＤＨＡ又はＥＰＡは、活性な抗炎症性代謝物へと代謝され、この代謝物の中に、レゾルビン及びプロテクチンを含み、種々の抗炎症経路を活性化する。

【0015】

ＤＨＡ及びＥＰＡといったω−３脂肪酸が、炎症を消散するレゾルビン、プロテクチン及び他の代謝物を最終的に産生する代謝経路へと迂回させることによって抗炎症経路を刺激しつつ、炎症誘発経路を同時に鈍らせる能力、例えば、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、ＴＮＦα、ＩＬ−６サイトカインの値に影響を与える能力は、上述の疾患の治療に大きな利点であろう。炎症は、特に、炎症誘発経路を阻害し、抗炎症経路を上方修正するという二面攻撃に弱いと思われる。

【発明の概要】

【0016】

本発明は、脂肪酸でアセチル化されたサリチレート誘導体と、この誘導体が、抗炎症経路を上方修正し、同時に炎症誘発経路を下方修正するという効果を示すことの発見に部分的に基づく。本発明は、脂肪酸でアセチル化されたジフルニサル誘導体と、この誘導体が、抗炎症経路を上方修正すること、及び炎症誘発経路を下方修正することの発見にも部分的に基づいている。さらに、本発明は、脂肪酸でアセチル化されたトリフルサル誘導体と、この誘導体が、抗炎症経路を上方修正すること、及び炎症誘発経路を下方修正することの開発に部分的に基づいている。これらの新規化合物は、炎症に関連する疾患の治療又は予防に有用である。

【0017】

従って、一態様では、式Ｉの化合物

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

式Ｉ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｗ_１及びＷ_２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであるか、あるいはＷ_１及びＷ_２が両方ともＮＨである場合、Ｗ_１及びＷ_２の両方があわさってピペリジン部分を形成してもよく；
−−−−−は、任意の結合をあらわし、これが存在する場合、Ｑが存在しないことが必要であり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ又は

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

が存在し；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
Ｑは、存在しないか、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｚ、

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
ｅは、Ｈであるか、又は、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つであり；
Ｗ_３は、存在しないか、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ）−であり；
Ｒは、Ｈ又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり；
Ｔは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３又はＺである。

【0018】

別の態様では、式Ｉａの化合物

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

式Ｉａ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルからなる群より選択され、；
ｒは、２又は３であり；
ｓは、５又は６である。

【0019】

別の態様では、式Ｉｂの化合物

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

式Ｉｂ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_１’、Ｒ_２’、Ｒ_３’及びＲ_４’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｗ_１及びＷ_２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであるか、あるいはＷ_１及びＷ_２が両方ともＮＨである場合、Ｗ_１及びＷ_２の両方があわさってピペリジン部分を形成してもよく；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ又は

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

が存在し；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
Ｔは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３又はＺである。

【0020】

別の態様では、式Ｉｃの化合物

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

式Ｉｃ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｗ_１及びＷ_２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであるか、あるいはＷ_１及びＷ_２が両方ともＮＨである場合、Ｗ_１及びＷ_２の両方があわさってピペリジン部分を形成してもよく；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
Ｚは、Ｈ又は

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
ｔは、０又は１である。

【0021】

別の態様では、式Ｉｄの化合物

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

式Ｉｄ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載されており、
式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｗ_１及びＷ_２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであるか、あるいはＷ_１及びＷ_２が両方ともＮＨである場合、Ｗ_１及びＷ_２の両方があわさってピペリジン部分を形成してもよく；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
Ｚは、Ｈ又は

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１である。

【0022】

別の態様では、式Ｉｅの化合物

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

式Ｉｅ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
各Ｚは、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３又は

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

が存在し；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、ｓは、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１である。

【0023】

別の態様では、式Ｉｆの化合物

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

式Ｉｆ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｗ_１は、Ｏ又はＮＨであり；
Ｗ_２は、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｚは、Ｈ又は

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１である。

【0024】

別の態様では、式Ｉｇの化合物

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

式Ｉｇ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｗ_３は、存在しないか、Ｏ又はＮＲであり；
Ｒは、Ｈ又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり；
ｅは、Ｈであるか、又は、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つであり；
ｒは、２又は３であり；
ｓは、５又は６である。

【0025】

別の態様では、式ＩＩの化合物

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

式ＩＩ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｗ_１及びＷ_２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであるか、あるいはＷ_１及びＷ_２が両方ともＮＨである場合、Ｗ_１及びＷ_２の両方があわさってピペリジン部分を形成してもよく；
−−−−−は、任意の結合をあらわし、これが存在する場合、Ｑが存在しないことが必要であり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ又は

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

が存在し；
各ｒは、独立して、７であり；
各ｓは、独立して、３であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
Ｑは、存在しないか、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｚ、

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

【0026】

別の態様では、式ＩＩＩの化合物

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

式ＩＩＩ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ_１及びＷ_２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであるか、あるいはＷ_１及びＷ_２が両方ともＮＨである場合、Ｗ_１及びＷ_２の両方があわさってピペリジン部分を形成してもよく；
−−−−−は、任意の結合をあらわし、これが存在する場合、Ｑが存在しないことが必要であり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
各ｂは、Ｈ、ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
各ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ又は

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

が存在し；
各ｒは、独立して、２、３又は７であり；
各ｓは、独立して、３、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
ｕは、０又は１であり；
但し、ｒが７である場合、ｓは３であり；
Ｑは、存在しないか、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｚ、

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

【0027】

さらに別の態様では、式ＩＩＩａの化合物

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

式ＩＩＩａ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ_１及びＷ_２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであるか、あるいはＷ_１及びＷ_２が両方ともＮＨである場合、Ｗ_１及びＷ_２の両方があわさってピペリジン部分を形成してもよく；
−−−−−は、任意の結合をあらわし、これが存在する場合、Ｑが存在しないことが必要であり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
各ｂは、Ｈ、ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
各ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ又は

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

が存在し；
各ｒは、独立して、２、３又は７であり；
各ｓは、独立して、３、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
但し、ｒが７である場合、ｓは３であり；
各Ｑは、存在しないか、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｚ、

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
各ｅは、Ｈであるか、又は、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つであり；
Ｗ_３は、存在しないか、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ）−であり；
Ｒは、Ｈ又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり；
Ｔは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３又はＺである。

【0028】

別の態様では、式ＩＶの化合物

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

式ＩＶ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が本明細書で記載され、
式中、
Ｗ_１及びＷ_２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
−−−−−は、任意の結合をあらわし、これが存在する場合、Ｑが存在しないことが必要であり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ又は

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

が存在し；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
Ｑは、存在しないか、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｚ又は

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
ｅは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであるか、又は、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つであり；
Ｗ_３は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−であり；
Ｒは、Ｈ又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。

【0029】

別の態様では、式ＩＶａの化合物

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

式ＩＶａ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
ｒは、２又は３であり；
ｓは、５又は６である。

【0030】

別の態様では、式ＩＶｂの化合物

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

式ＩＶｂ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ_１及びＷ_２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
Ｚは、Ｈ又は

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
ｔは、０又は１である。

【0031】

別の態様では、式ＩＶｃの化合物

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

式ＩＶｃ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ_１及びＷ_２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、独立して、存在しないか、Ｈ又は

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

が存在し；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１である。

【0032】

別の態様では、式ＩＶｄの化合物

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

式ＩＶｄ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
各Ｚは、独立して、存在しないか、Ｈ又は

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

が存在し；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、ｓは、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１である。

【0033】

別の態様では、式ＩＶｅの化合物

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

式ＩＶｅ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ_１は、Ｏ又はＮＨであり；
Ｗ_２は、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
Ｚは、Ｈ又は

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１である。

【0034】

別の態様では、式ＩＶｆの化合物

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

式ＩＶｆ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
ｅは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであるか、又は、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つであり；
Ｗ_３は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−であり；
Ｒは、Ｈ又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、
ｒは、２又は３であり；
ｓは、５又は６である。

【0035】

別の態様では、式ＩＶｇの化合物

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

式ＩＶｇ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒは、Ｈ又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり；
Ｗ_１及びＷ_２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
Ｚは、Ｈ又は

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１である。

【0036】

さらになお別の態様では、式Ｖの化合物

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

式Ｖ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ_１及びＷ_２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
−−−−−は、任意の結合をあらわし、これが存在する場合、Ｑが存在しないことが必要であり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、独立して、存在しないか、Ｈ又は

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

が存在し；
各ｒは、独立して、７であり；
各ｓは、独立して、３であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
Ｑは、存在しないか、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｚ又は

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｗ_３は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−であり；
Ｒは、Ｈ又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、
ｅは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであるか、又は、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つである。

【0037】

さらに別の態様では、式ＶＩの化合物

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

式ＶＩ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ_１及びＷ_２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
−−−−−は、任意の結合をあらわし、これが存在する場合、Ｑが存在しないことが必要であり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ又は

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

が存在し；
各ｒは、独立して、０、１、２又は３であり；
各ｓは、独立して、１〜１０の整数であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
Ｑは、存在しないか、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｚ又は

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

【0038】

別の態様では、式ＶＩａの化合物

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

式ＶＩａ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
ｒは、２又は３であり；
ｓは、独立して、５又は６である。

【0039】

別の態様では、式ＶＩｂの化合物

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

式ＶＩｂ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ_１及びＷ_２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
Ｚは、Ｈ又は

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１である。

【0040】

別の態様では、式ＶＩｃの化合物

【化62】

[この文献は図面を表示できません]

式ＶＩｃ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ_１及びＷ_２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、独立して、存在しないか、Ｈ又は

【化63】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
但し、少なくとも１つのＺが

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１である。

【0041】

別の態様では、式ＶＩｄの化合物

【化65】

[この文献は図面を表示できません]

式ＶＩｄ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
各Ｚは、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３又は

【化66】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
但し、少なくとも１つのＺが

【化67】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１である。

【0042】

別の態様では、式ＶＩｅの化合物

【化68】

[この文献は図面を表示できません]

式ＶＩｅ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ_１は、Ｏ又はＮＨであり；
Ｗ_２は、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
Ｚは、Ｈ又は

【化69】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
ｔは、独立して、０又は１である。

【0043】

別の態様では、式ＶＩｆの化合物

【化70】

[この文献は図面を表示できません]

式ＶＩｆ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
ｅは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであるか、又は、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つであり；
Ｗ_３は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−であり；
Ｒは、Ｈ又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、
ｒは、２又は３であり；
ｓは、５又は６であり；
ｔは、０又は１である。

【0044】

別の態様では、式ＶＩｇの化合物

【化71】

[この文献は図面を表示できません]

式ＶＩｇ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒは、Ｈ又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり；
Ｗ_１及びＷ_２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
Ｚは、Ｈ又は

【化72】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１である。

【0045】

別の態様では、式ＶＩＩの化合物

【化73】

[この文献は図面を表示できません]

式ＶＩＩ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ_１及びＷ_２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
−−−−−は、任意の結合をあらわし、これが存在する場合、Ｑが存在しないことが必要であり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ又は

【化74】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの

【化75】

[この文献は図面を表示できません]

【化76】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｗ_３は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−であり；
Ｒは、Ｈ又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり；
ｅは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであるか、又は、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つである。

【0046】

さらなる態様では、式Ｉ’の化合物

【化77】

[この文献は図面を表示できません]

式Ｉ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｗ_１及びＷ_２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであるか、あるいはＷ_１及びＷ_２が両方ともＮＨである場合、Ｗ_１及びＷ_２の両方があわさってピペリジン部分を形成してもよく；
−−−−−は、任意の結合をあらわし、これが存在する場合、Ｑが存在しないことが必要であり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ、

【化78】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの

【化79】

[この文献は図面を表示できません]

が存在し；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
各ｖは、１又は２であり；
Ｒ_５及びＲ_６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルケン、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルであり；
Ｑは、存在しないか、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｚ、

【化80】

[この文献は図面を表示できません]

【0047】

別の態様では、式Ｉａ’の化合物

【化81】

[この文献は図面を表示できません]

式Ｉａ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
ｓは、５又は６であり；
ｖは、１又は２であり；
Ｒ_５及びＲ_６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルケン、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルである。

【0048】

別の態様では、式Ｉｂ’の化合物

【化82】

[この文献は図面を表示できません]

式Ｉｂ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_１’、Ｒ_２’、Ｒ_３’及びＲ_４’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｗ_１及びＷ_２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであるか、あるいはＷ_１及びＷ_２が両方ともＮＨである場合、Ｗ_１及びＷ_２の両方があわさってピペリジン部分を形成してもよく；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ、

【化83】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの

【化84】

[この文献は図面を表示できません]

が存在し；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
各ｖは、１又は２であり；
Ｒ_５及びＲ_６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルケン、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルであり；
Ｔは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３又はＺである。

【0049】

別の態様では、式Ｉｃ’の化合物

【化85】

[この文献は図面を表示できません]

式Ｉｃ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｗ_１及びＷ_２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであるか、あるいはＷ_１及びＷ_２が両方ともＮＨである場合、Ｗ_１及びＷ_２の両方があわさってピペリジン部分を形成してもよく；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ、

【化86】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの

【化87】

[この文献は図面を表示できません]

【0050】

別の態様では、式Ｉｄ’の化合物

【化88】

[この文献は図面を表示できません]

式Ｉｄ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｗ_１及びＷ_２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであるか、あるいはＷ_１及びＷ_２が両方ともＮＨである場合、Ｗ_１及びＷ_２の両方があわさってピペリジン部分を形成してもよく；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ、

【化89】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの

【化90】

[この文献は図面を表示できません]

【0051】

別の態様では、式Ｉｅ’の化合物

【化91】

[この文献は図面を表示できません]

式Ｉｅ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
各Ｚは、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、

【化92】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの

【化93】

[この文献は図面を表示できません]

が存在し；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、ｓは、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり、
各ｖは、１又は２であり；
Ｒ_５及びＲ_６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルケン、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルである。

【0052】

別の態様では、式Ｉｆ’の化合物

【化94】

[この文献は図面を表示できません]

式Ｉｆ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｗ_１は、Ｏ又はＮＨであり；
Ｗ_２は、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ、

【化95】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの

【化96】

[この文献は図面を表示できません]

【0053】

別の態様では、式Ｉｇ’の化合物

【化97】

[この文献は図面を表示できません]

式Ｉｇ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｗ_３は、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
ｅは、Ｈであるか、又は、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つであり；
ｖは、１又は２であり；
Ｒ_５及びＲ_６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルケン、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルであり；
ｓは、５又は６である。

【0054】

別の態様では、式ＩＩ’の化合物

【化98】

[この文献は図面を表示できません]

式ＩＩ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載されており、
式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｗ_１及びＷ_２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであるか、あるいはＷ_１及びＷ_２が両方ともＮＨである場合、Ｗ_１及びＷ_２の両方があわさってピペリジン部分を形成してもよく；
−−−−−は、任意の結合をあらわし、これが存在する場合、Ｑが存在しないことが必要であり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ、

【化99】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの

【化100】

[この文献は図面を表示できません]

が存在し；
各ｒは、７であり；
各ｓは、３であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
各ｖは、１又は２であり；
Ｒ_５及びＲ_６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルケン、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルであり；
Ｑは、存在しないか、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｚ、

【化101】

[この文献は図面を表示できません]

【0055】

別の態様では、式ＩＩＩ’の化合物

【化102】

[この文献は図面を表示できません]

式ＩＩＩ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ_１及びＷ_２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであるか、あるいはＷ_１及びＷ_２が両方ともＮＨである場合、Ｗ_１及びＷ_２の両方があわさってピペリジン部分を形成してもよく；
−−−−−は、任意の結合をあらわし、これが存在する場合、Ｑが存在しないことが必要であり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
各ｂは、Ｈ、ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
各ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ、

【化103】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの

【化104】

[この文献は図面を表示できません]

が存在し；
各ｒは、独立して、２、３又は７であり；
各ｓは、独立して、３、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
各ｖは、１又は２であり；
Ｒ_５及びＲ_６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルケン、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルであり；
ｕは、０又は１であり；
但し、ｒが７である場合、ｓは３であり；
Ｑは、存在しないか、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｚ、

【化105】

[この文献は図面を表示できません]

又は

【化106】

[この文献は図面を表示できません]

【0056】

さらに別の態様では、式ＩＩＩａ’の化合物

【化107】

[この文献は図面を表示できません]

式ＩＩＩａ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ_１及びＷ_２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであるか、あるいはＷ_１及びＷ_２が両方ともＮＨである場合、Ｗ_１及びＷ_２の両方があわさってピペリジン部分を形成してもよく；
−−−−−は、任意の結合をあらわし、これが存在する場合、Ｑが存在しないことが必要であり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
各ｂは、Ｈ、ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
各ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ、

【化108】

[この文献は図面を表示できません]

又は

【化109】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの

【化110】

[この文献は図面を表示できません]

が存在し；
各ｒは、独立して、２、３又は７であり；
各ｓは、独立して、３、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
各ｖは、１又は２であり；
Ｒ_５及びＲ_６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルケン、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルであり；
但し、ｒが７である場合、ｓは３であり；
各Ｑは、存在しないか、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｚ、

【化111】

[この文献は図面を表示できません]

【0057】

別の態様では、式ＩＶ’の化合物

【化112】

[この文献は図面を表示できません]

式ＩＶ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が本明細書に記載され、
式中、
Ｗ_１及びＷ_２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
−−−−−は、任意の結合をあらわし、これが存在する場合、Ｑが存在しないことが必要であり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ、

【化113】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの

【化114】

[この文献は図面を表示できません]

【化115】

[この文献は図面を表示できません]

【0058】

別の態様では、式ＩＶａ’の化合物

【化116】

[この文献は図面を表示できません]

式ＩＶａ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
ｖは、１又は２であり；
Ｒ_５及びＲ_６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルケン、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルであり；
ｓは、５又は６である。

【0059】

別の態様では、式ＩＶｂ’の化合物

【化117】

[この文献は図面を表示できません]

式ＩＶｂ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ_１及びＷ_２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ、

【化118】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの

【化119】

[この文献は図面を表示できません]

【0060】

別の態様では、式ＩＶｃ’の化合物

【化120】

[この文献は図面を表示できません]

式ＩＶｃ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ_１及びＷ_２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、存在しないか、Ｈ、

【化121】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの

【化122】

[この文献は図面を表示できません]

【0061】

別の態様では、式ＩＶｄ’の化合物

【化123】

[この文献は図面を表示できません]

式ＩＶｄ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
各Ｚは、存在しないか、Ｈ、

【化124】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの

【化125】

[この文献は図面を表示できません]

【0062】

別の態様では、式ＩＶｅ’の化合物

【化126】

[この文献は図面を表示できません]

式ＩＶｅ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ_１は、Ｏ又はＮＨであり；
Ｗ_２は、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ、

【化127】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの

【化128】

[この文献は図面を表示できません]

【0063】

別の態様では、式ＩＶｆ’の化合物

【化129】

[この文献は図面を表示できません]

式ＩＶｆ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒ_５及びＲ_６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルケン、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルであり；
ｅは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであるか、又は、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つであり；
Ｗ_３は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−であり；
Ｒは、Ｈ又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、
ｖは、１又は２であり；
ｓは、５又は６である。

【0064】

別の態様では、式ＩＶｇ’の化合物

【化130】

[この文献は図面を表示できません]

式ＩＶｇ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒは、Ｈ又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり；
Ｗ_１及びＷ_２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ、

【化131】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの

【化132】

[この文献は図面を表示できません]

【0065】

さらになお別の態様では、式Ｖ’の化合物

【化133】

[この文献は図面を表示できません]

式Ｖ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ_１及びＷ_２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
−−−−−は、任意の結合をあらわし、これが存在する場合、Ｑが存在しないことが必要であり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、独立して、存在しないか、Ｈ、

【化134】

[この文献は図面を表示できません]

又は

【化135】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの

【化136】

[この文献は図面を表示できません]

が存在し；
各ｒは、独立して、７であり；
各ｓは、独立して、３であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
各ｖは、１又は２であり；
Ｒ_５及びＲ_６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルケン、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルであり；
Ｑは、存在しないか、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｚ又は

【化137】

[この文献は図面を表示できません]

【0066】

さらに別の態様では、式ＶＩ’の化合物

【化138】

[この文献は図面を表示できません]

式ＶＩ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ_１及びＷ_２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
−−−−−は、任意の結合をあらわし、これが存在する場合、Ｑが存在しないことが必要であり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ、

【化139】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの

【化140】

[この文献は図面を表示できません]

が存在し；
各ｒは、独立して、０、１、２又は３であり；
各ｓは、独立して、１〜１０の整数であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
各ｖは、１又は２であり；
Ｒ_５及びＲ_６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルケン、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルであり；
Ｑは、存在しないか、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｚ又は

【化141】

[この文献は図面を表示できません]

【0067】

別の態様では、式ＶＩａ’の化合物

【化142】

[この文献は図面を表示できません]

式ＶＩａ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
ｖは、１又は２であり；Ｒ_５及びＲ_６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルケン、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルであり；
ｓは、独立して、５又は６である。

【0068】

別の態様では、式ＶＩｂ’の化合物

【化143】

[この文献は図面を表示できません]

式ＶＩｂ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ_１及びＷ_２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ、

【化144】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの

【化145】

[この文献は図面を表示できません]

【0069】

別の態様では、式ＶＩｃ’の化合物

【化146】

[この文献は図面を表示できません]

式ＶＩｃ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ_１及びＷ_２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、独立して、存在しないか、Ｈ、

【化147】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの

【化148】

[この文献は図面を表示できません]

【0070】

別の態様では、式ＶＩｄ’の化合物

【化149】

[この文献は図面を表示できません]

式ＶＩｄ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
各Ｚは、独立して、Ｈ、

【化150】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの

【化151】

[この文献は図面を表示できません]

【0071】

別の態様では、式ＶＩｅ’の化合物

【化152】

[この文献は図面を表示できません]

式ＶＩｅ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ_１は、Ｏ又はＮＨであり；
Ｗ_２は、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ、

【化153】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの

【化154】

[この文献は図面を表示できません]

【0072】

別の態様では、式ＶＩｆ’の化合物

【化155】

[この文献は図面を表示できません]

式ＶＩｆ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
ｅは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであるか、又は、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つであり；
Ｗ_３は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−であり；
Ｒは、Ｈ又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、
各ｖは、１又は２であり；
Ｒ_５及びＲ_６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルケン、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルであり；
ｓは、５又は６である。

【0073】

別の態様では、式ＶＩｇ’の化合物

【化156】

[この文献は図面を表示できません]

式ＶＩｇ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒは、Ｈ又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり；
Ｗ_１及びＷ_２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ、

【化157】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの

【化158】

[この文献は図面を表示できません]

【0074】

別の態様では、式ＶＩＩ’の化合物

【化159】

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式ＶＩＩ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ_１及びＷ_２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
−−−−−は、任意の結合をあらわし、これが存在する場合、Ｑが存在しないことが必要であり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ、

【化160】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの

【化161】

[この文献は図面を表示できません]

【化162】

[この文献は図面を表示できません]

【0075】

上式のいずれかにおいて、任意の１個以上のＨが、重水素で置換されていてもよい。上式のいずれかにおいて、メチル置換基が、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルで置換されてもよいことも理解される。

【0076】

また、本発明の少なくとも１つの化合物を含む医薬配合物も記載される。

【0077】

また、本発明の化合物を細胞に投与することによって、細胞において抗炎症経路を上方修正し、同時に炎症誘発経路を下方修正する方法も、本明細書に記載される。

【0078】

また、有効量の本発明の化合物を、治療を必要とする患者に投与することによって、患者において抗炎症経路を上方修正し、同時に炎症誘発経路を下方修正する方法も、本明細書に記載される。

【0079】

また、有効量の本発明の化合物を、治療を必要とする患者に投与することによって、患者において、本発明の化合物を用いた治療に影響を受けやすい疾患を治療する方法も本明細書に記載される。

【0080】

また、有効量の本発明の化合物を、治療を必要とする患者に投与することによって、炎症に関連する疾患を治療する方法も本明細書に記載される。

【0081】

また、本発明は、有効量の本発明の化合物と、医薬的に許容されるキャリアとを含む医薬組成物も含む。この組成物は、炎症性疾患を治療又は予防するのに有用である。本発明は、医薬的に許容されるプロドラッグ、水和物、医薬的に許容される塩のような塩、エナンチオマー、立体異性体、又はこれらの混合物として与えられる場合の、本発明の化合物を含む。

【0082】

本発明の詳細は、以下に添付する記述で記載される。本明細書に記載されているものと類似又は均等な任意の方法及び材料は、本発明の実施又は試験において使用することが可能であるが、実例となる方法及び物質をここで記載する。本発明の他の特徴、目的、利点は、本記載及び特許請求の範囲から明らかであろう。明細書及び添付の特許請求の範囲において、単数形は、その内容が他の意味であることを明確に示していない限り、複数形も含む。他の意味で定義されていない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般的に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書で引用されるすべての特許及び刊行物は、その全体で参照により組み込まれる。

【図面の簡単な説明】

【0083】

【図1】図１は、本発明の化合物が、３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞中のＩＬ−１０濃度に及ぼす影響を示すデータをグラフであらわしたものである。

【図2】図２は、本発明の化合物が、ＴＮＦα放出に及ぼす影響を示すデータをグラフであらわしたものである。

【図3】図３は、ＬＰＳチャレンジＴＮＦαマウスモデルにおける、本発明の化合物のｉｎｖｉｖｏでの影響を示すデータをグラフであらわしたものである。

【発明を実施するための形態】

【0084】

炎症は、２型糖尿病、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、てんかん、癌などを含む多くの慢性疾患の根本的な原因であり、病変の寄与因子である。炎症は、発作、損傷、感染に対する体の自然な防御反応である。正常な炎症プロセスは、非常によく制御されている。このプロセスは、炎症誘発経路の誘発を引き起こす刺激によって開始される。この応答は、刺激が存在している間続き、炎症がおさまっていく段階で消える。それぞれの炎症応答段階の間、異なる酵素、受容体、エフェクターが活性化され、不活性化される。刺激が続く場合、慢性的な炎症が引き続いて起こり、炎症誘発経路と抗炎症経路の均衡が崩れる。炎症を標的とする現行治療は、一般的に、１つの経路における１個の分子標的又はエフェクターに向けたものである。例えば、ＴＮＦα抗体、ＴＮＦα可溶性受容体、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＣＲ２アンタゴニスト、ｐ３８阻害剤などは、炎症のうち、炎症誘発側のみを標的とする。一般的に、これらのアプローチは、疾患を変えるものではなく、均衡が崩れた炎症応答から生じる副作用に関連する。正常な炎症応答において、炎症誘発経路及び抗炎症経路の両方を同時に標的にすることは、炎症を標的にする優れた活性、疾患を変える活性、副作用プロフィールの減少を与える。本発明の化合物は、炎症誘発経路を阻害しつつ、同時に抗炎症経路を活性化する能力を保有する。これらの経路を同時に標的化することは、相乗効果を引き出し、従って、この２つの活性が、標的細胞及び／又は組織に一緒に送られなければならない。

【0085】

本発明の化合物は、サリチレート類似体及びω３脂肪酸を、１個の分子接合体中に一緒にもたらすように設計されている。サリチレート類似体は、ＮＦκＢの阻害を経て、炎症誘発経路を阻害する。ＤＨＡ、ＥＰＡ及びＡＬＡを含むω３脂肪酸は、抗炎症経路を活性化する。本発明の化合物は、従って、炎症誘発活性を鈍らせる能力と、抗炎症活性を活性化する能力の２つの活性を保有する。本発明の化合物は、マウスマクロファージ細胞株ＲＡＷ２６４．７において、強力なＮＦκＢ阻害活性及びＴＮＦα阻害活性を保有し、一方、サリチレート類似体及びＥＦＡのような個々の要素は、単独でも組み合わせても、上述の活性を有さない。本発明の化合物の活性は、実質的に、上述の要素の合計よりも大きく、このことは、本発明の化合物によって誘発される活性が相乗的であることを示唆している。

【0086】

（定義）
以下の定義は、脂肪酸でアセチル化されたサリチレート誘導体、脂肪酸でアセチル化されたジフルニサル誘導体、及び脂肪酸でアセチル化されたトリフルサル誘導体と関連して使用される。

【0087】

用語「本発明の化合物（ＣｏｍｐｏｕｎｄｏｆｔｈｅＩｎｖｅｎｔｉｏｎ）」は、本明細書で記載されるような、脂肪酸でアセチル化されたサリチレート誘導体を指し、ここで、サリチレート誘導体は、限定されないが、サリチル酸、及びアミノサリチル酸のような置換されたサリチレート、本明細書で記載されるような、脂肪酸でアセチル化されたジフルニサル誘導体、又は本明細書で記載されるような、脂肪酸でアセチル化されたトリフルサル誘導体を含む。用語「本発明の化合物（ＣｏｍｐｏｕｎｄｓｏｆｔｈｅＩｎｖｅｎｔｉｏｎ）」は、２種類以上の本発明の化合物を指し、この化合物は、脂肪酸でアセチル化されたサリチレート誘導体、脂肪酸でアセチル化されたジフルニサル誘導体、脂肪酸でアセチル化されたトリフルサル誘導体、又はこれらのある種の組み合わせであってもよい。本発明の化合物は、これらの可能な異性体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物及びプロドラッグのいずれか及びすべてを含む。

【0088】

冠詞「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」は、本開示において、２個以上（すなわち、少なくとも１個）の、その冠詞の文法上の対象物を指すために使用される。例として、「１つの（ａｎ）要素」は、１個の要素又は２個以上の要素を意味する。

【0089】

用語「及び／又は」は、本開示において、他の意味が示されていない限り、「及び」又は「又は」のいずれかを意味するために使用される。

【0090】

他の意味であると明確に定義されていない限り、用語「アリール」は、フェニル、ビフェニル又はナフチルのような単環基又は二環基を含む１〜２個の芳香族環を有する、環状の芳香族炭化水素基を指す。２個の芳香族環を含有する場合（二環式など）、アリール基の芳香族環は、１点で接続されていてもよく（例えば、ビフェニル）、又は、縮合されていてもよい（例えば、ナフチル）。アリール基は、任意の結合点で、１個以上の置換基、例えば、１〜５個の置換基で場合により置換されていてもよい。置換基は、それ自体が、場合により置換されていてもよい。

【0091】

「Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル」は、１〜３個の炭素原子を含有する、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素を指す。Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルが挙げられる。

【0092】

「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル」は、１〜４個の炭素原子を含有する、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素を指す。Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。

【0093】

「Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル」は、１〜５個の炭素原子を含有する、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素を指す。Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチルが挙げられる。

【0094】

「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有する、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素を指す。Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチルが挙げられる。

【0095】

用語「天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つ」は、本明細書で使用される場合、以下のアミノ酸のいずれか１つの側鎖を意味する。イソロイシン、アラニン、ロイシン、アスパラギン、リジン、アスパラギン酸、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、グルタミン酸、スレオニン、グルタミン、トリプトファン、グリシン、バリン、プロリン、アルギニン、セリン、ヒスチジン、チロシン。

【0096】

用語「脂肪酸」は、本明細書で使用される場合、ω−３脂肪酸、及びｉｎｖｉｖｏでω−３脂肪酸に代謝される脂肪酸を意味する。脂肪酸の非限定的な例は、すべてｃｉｓの７，１０，１３−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸（ＡＬＡ又はすべてｃｉｓの９，１２，１５−オクタデカトリエン酸）、ステアリドン酸（ＳＴＤ又はすべてｃｉｓの６，９，１２，１５−オクタデカテトラエン酸）、エイコサトリエン酸（ＥＴＥ又はすべてｃｉｓの１１，１４，１７−エイコサトリエン酸）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ又はすべてｃｉｓの８，１１，１４，１７−エイコサテトラエン酸）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ又はすべてｃｉｓの５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ、クルパノドン酸又はすべてｃｉｓの７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン酸）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ又はすべてｃｉｓの４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸）、テトラコサペンタエン酸（すべてｃｉｓの９，１２，１５，１８，２１−ドコサヘキサエン酸）、又はテトラコサヘキサエン酸（ニシン酸又はすべてｃｉｓの６，９，１２，１５，１８，２１−テトラコセン酸）である。

【0097】

「被検体」は、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、又は非ヒト霊長類、例えば、サル、チンパンジー、ヒヒ又はアカゲザルである。

【0098】

また、本発明は、有効量の本発明の化合物と、医薬的に許容されるキャリアとを含む医薬組成物も含む。本発明は、医薬的に許容されるプロドラッグ、水和物、医薬的に許容される塩のような塩、エナンチオマー、立体異性体、又はこれらの混合物として与えられる場合の、本発明の化合物を含む。

【0099】

代表的な「医薬的に許容される塩」としては、例えば、水溶性塩及び水不溶性塩、例えば、酢酸塩、アムソン酸塩（４，４−ジアミノスチルベン−２，２−ジスルホン酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物塩、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カンシル酸、炭酸塩、塩化物塩、クエン酸塩、クラブラン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシル酸塩、フィウナレート、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルソン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸、ラウリン酸塩、マグネシウム、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１−メテン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩、エインボン酸塩）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草塩塩が挙げられる。

【0100】

「有効量」は、本発明の化合物に関連して使用される場合、炎症性疾患を治療又は予防するのに有効な量である。

【0101】

用語「キャリア」は、本開示で使用される場合、キャリア、賦形剤、希釈剤を包含し、液体又は固体のフィラー、希釈剤、賦形剤、溶媒又は封入材料のような、ある臓器又は身体の一部から、別の臓器又は体の別の部分に薬剤を運ぶか、又は輸送することにかかわる材料、組成物又はビヒクルを意味する。

【0102】

用語「治療すること」は、被検体に関し、被検体の障害の少なくとも１つの症状を改善することを指す。治療することは、障害を治すか、改善するか、又は少なくとも部分的に軽減させることであってもよい。

【0103】

用語「障害」は、本開示において、他の意味であると示されていない限り、疾患、状態又は疾病といった用語を意味するために使用され、これらの用語と相互に置き換え可能に使用される。

【0104】

用語「投与する」、「投与すること」又は「投与」は、本開示で使用される場合、化合物、又はこの化合物の医薬的に許容される塩、又は組成物を被検体に直接投与すること、或いは、被検体の体内で、当量の活性化合物を形成することが可能な、この化合物のプロドラッグ誘導体若しくは類似体、又はこの化合物の医薬的に許容される塩若しくは組成物を被検体に投与することのいずれかを指す。

【0105】

用語「プロドラッグ」は、本開示で使用される場合、代謝手段（例えば、加水分解による）によって、ｉｎｖｉｖｏで本発明の化合物に変換可能な手段を意味する。

【0106】

以下の省略語は、本明細書で使用され、示されている定義を有する。ＤＣＣは、ジシクロヘキシルカルボジイミドであり、ＣＤＩは、１，１’−カルボニルジイミダゾールｅであり、ＥＤＣは、１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド塩酸塩であり、ＨＥＰＥＳは、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸であり、ＳＡは、サリチル酸であり、５−ＡＳＡは、５−アミノサリチル酸であり、ＳＤＳは、ドデシル硫酸塩（ナトリウム塩）であり、ＴＮＦは、腫瘍壊死因子であり、ＴＲＩＳは、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンであり、Ｔｓは、トシル（ｐ−トルエンスルホニル）であり、ＲＴは、室温であり、ｈは、時間である。

【0107】

（化合物）
本発明は、以下に記載されるように、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、式Ｉｄ、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇ、式ＩＩ及び式ＩＩＩの脂肪酸でアセチル化されたサリチレート誘導体を提供する。また、本発明は、以下に記載されるように、式ＩＶ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ、式ＩＶｄ、式ＩＶｅ、式ＩＶｆ、式ＩＶｇ及び式Ｖの脂肪酸でアセチル化されたジフルニサル誘導体を提供する。本発明は、さらに、以下に記載されるように、式ＶＩ、式ＶＩａ、式ＶＩｂ、式ＶＩｃ、式ＶＩｄ、式ＶＩｅ、式ＶＩｆ、式ＶＩｇ及び式ＶＩＩの脂肪酸でアセチル化されたトリフルサル誘導体を提供する。

【0108】

本明細書には、式Ｉの化合物

【化163】

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式Ｉ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｗ_１、Ｗ_２、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、記号−−−−−、Ｚ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、Ｑ及びＴは、式Ｉの化合物について上に定義されたとおりである。

【0109】

ある実施形態では、Ｒ_２は、Ｃｌ又はＦである。

【0110】

他の実施形態では、Ｒ_３は、Ｃｌ又はＦである。

【0111】

ある実施形態では、Ｗ_１は、Ｏである。

【0112】

ある実施形態では、Ｗ_２は、Ｏである。

【0113】

ある実施形態では、Ｗ_１は、Ｎである。他の実施形態では、Ｗ_１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルで置換されたＮである。他の実施形態では、Ｗ_１は、酸化されたＮである。

【0114】

ある実施形態では、Ｗ_２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｗ_２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルで置換されたＮである。他の実施形態では、Ｗ_２は、酸化されたＮである。

【0115】

ある実施形態では、−−−−−は、結合をあらわす。

【0116】

ある実施形態では、ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ある実施形態では、ｂは、Ｏ−Ｚであり、Ｚは、

【化164】

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であり、ｔは１である。

【0117】

ある実施形態では、ｄは、Ｃ（Ｏ）ＯＨである。

【0118】

ある実施形態では、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ１である。

【0119】

ある実施形態では、ｎは、０である。

【0120】

ある実施形態では、Ｚは、

【化165】

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であり；ｒは、２である。

【0121】

ある実施形態では、Ｚは、

【化166】

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であり；ｒは、３である。

【0122】

ある実施形態では、Ｚは、

【化167】

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であり；ｓは、５である。

【0123】

ある実施形態では、Ｚは、

【化168】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
ｓは６である。

【0124】

ある実施形態では、ｔは、１である。

【0125】

ある実施形態では、Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である。

【0126】

ある実施形態では、Ｑは、Ｚである。

【0127】

ある実施形態では、Ｑは、

【化169】

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である。

【0128】

ある実施形態では、Ｑは、

【化170】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0129】

ある実施形態では、Ｔは、Ｈである。

【0130】

ある実施形態では、Ｔは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である。

【0131】

ある実施形態では、Ｔは、Ｚである。

【0132】

ある実施形態では、ｅは、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つである。

【0133】

ある実施形態では、ｅは、Ｈである。

【0134】

他の実例となる実施形態では、式Ｉの化合物は、以下に記載されるとおりである。

【化171】

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Ｉ−１

【0135】

本明細書には、式Ｉａの化合物

【化172】

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式Ｉａ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、ｒ及びｓは、式Ｉａの化合物について上に定義されたとおりである。

【0136】

ある実施形態では、Ｒ_２は、Ｃｌ又はＦである。

【0137】

他の実施形態では、Ｒ_３は、Ｃｌ又はＦである。

【0138】

ある実施形態では、ｒは、２である。

【0139】

ある実施形態では、ｒは、３である。

【0140】

ある実施形態では、ｓは、５である。

【0141】

ある実施形態では、ｓは、６である。

【0142】

ある実施形態では、ｔは、１である。

【0143】

他の実例となる実施形態では、式Ｉａの化合物は、以下に記載されるとおりである。

【化173】

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【化174】

[この文献は図面を表示できません]

【0144】

本明細書には、式Ｉｂの化合物

【化175】

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式Ｉｂ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_１’、Ｒ_２’、Ｒ_３’、Ｒ_４’及びＷ_１、Ｗ_２、ａ、ｃ、ｂ、ｄ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、Ｚ、ｒ、ｓ、ｔ及びＴは、式Ｉｂの化合物について上に定義されたとおりである。

【0145】

ある実施形態では、Ｒ_２は、Ｃｌ又はＦである。

【0146】

他の実施形態では、Ｒ_３は、Ｃｌ又はＦである。

【0147】

ある実施形態では、Ｗ_１は、Ｏである。

【0148】

ある実施形態では、Ｗ_２は、Ｏである。

【0149】

【化176】

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であり、ｔは、１である。

【0150】

ある実施形態では、ｄは、Ｃ（Ｏ）ＯＨである。

【0151】

ある実施形態では、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ１である。

【0152】

ある実施形態では、ｎは、０である。

【0153】

ある実施形態では、Ｚは、

【化177】

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であり；ｒは、２である。

【0154】

ある実施形態では、Ｚは、

【化178】

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であり；ｒは、３である。

【0155】

ある実施形態では、Ｚは、

【化179】

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であり；ｓは、５である。

【0156】

ある実施形態では、Ｚは、

【化180】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは、６である。

【0157】

ある実施形態では、ｔは、１である。

【0158】

ある実施形態では、Ｔは、Ｈである。

【0159】

ある実施形態では、Ｔは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である。

【0160】

ある実施形態では、Ｔは、Ｚである。

【0161】

他の実例となる実施形態では、式Ｉｂの化合物は、以下に記載されるとおりである。

【化181】

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【0162】

別の態様では、式Ｉｃの化合物

【化182】

[この文献は図面を表示できません]

式Ｉｃ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載されており、
式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｗ_１、Ｗ_２、ａ、ｃ、ｂ、ｄ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、Ｚ、ｒ、ｓ及びｔは、式Ｉｃの化合物について上に定義されたとおりである。

【0163】

ある実施形態では、Ｒ_２は、Ｃｌ又はＦである。

【0164】

他の実施形態では、Ｒ_３は、Ｃｌ又はＦである。

【0165】

ある実施形態では、Ｗ_１は、Ｏである。

【0166】

ある実施形態では、Ｗ_２は、Ｏである。

【0167】

ある実施形態では、ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３又はＣ（Ｏ）ＯＨである。

【0168】

ある実施形態では、ｂは、Ｏ−Ｚであり、Ｚは、

【化183】

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であり、ｔは、１である。

【0169】

ある実施形態では、ｄは、Ｃ（Ｏ）ＯＨである。

【0170】

ある実施形態では、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ１である。

【0171】

ある実施形態では、ｎは、０である。

【0172】

ある実施形態では、Ｚは、

【化184】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは、２である。

【0173】

ある実施形態では、Ｚは、

【化185】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは、３である。

【0174】

ある実施形態では、Ｚは、

【化186】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは、５である。

【0175】

ある実施形態では、Ｚは、

【化187】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは、６である。

【0176】

ある実施形態では、ｔは、１である。

【0177】

ある実施形態では、Ｔは、Ｈである。

【0178】

ある実施形態では、Ｔは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である。

【0179】

ある実施形態では、Ｔは、Ｚである。

【0180】

他の実例となる実施形態では、式Ｉｃの化合物は、以下に記載されるとおりである。

【化188】

[この文献は図面を表示できません]

【化189】

[この文献は図面を表示できません]

【化190】

[この文献は図面を表示できません]

【0181】

別の態様では、式Ｉｄの化合物

【化191】

[この文献は図面を表示できません]

式Ｉｄ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｗ_１、Ｗ_２、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、Ｚ、ｒ、ｓ及びｔは、式Ｉｄの化合物について上に定義されたとおりである。

【0182】

ある実施形態では、Ｒ_２は、Ｃｌ又はＦである。

【0183】

他の実施形態では、Ｒ_３は、Ｃｌ又はＦである。

【0184】

ある実施形態では、Ｗ_１は、Ｏである。

【0185】

ある実施形態では、Ｗ_２は、Ｏである。

【0186】

【化192】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｔは、１である。

【0187】

ある実施形態では、ｄは、Ｃ（Ｏ）ＯＨである。

【0188】

ある実施形態では、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ１である。

【0189】

ある実施形態では、ｎは、０である。

【0190】

ある実施形態では、Ｚは、

【化193】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは、２である。

【0191】

ある実施形態では、Ｚは、

【化194】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは、３である。

【0192】

ある実施形態では、Ｚは、

【化195】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは、５である。

【0193】

ある実施形態では、Ｚは、

【化196】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは、６である。

【0194】

ある実施形態では、ｔは、１である。

【0195】

ある実施形態では、Ｔは、Ｈである。

【0196】

ある実施形態では、Ｔは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である。

【0197】

ある実施形態では、Ｔは、Ｚである。

【0198】

他の実例となる実施形態では、式Ｉｄの化合物は、以下に記載されるとおりである。

【化197】

[この文献は図面を表示できません]

；

【0199】

別の態様では、式Ｉｅの化合物

【化198】

[この文献は図面を表示できません]

式Ｉｅ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｚ、ｒ、ｓ及びｔは、式Ｉｅの化合物について上に定義されたとおりである。

【0200】

ある実施形態では、Ｒ_２は、Ｃｌ又はＦである。

【0201】

他の実施形態では、Ｒ_３は、Ｃｌ又はＦである。

【0202】

ある実施形態では、Ｚは、

【化199】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは２である。

【0203】

ある実施形態では、Ｚは、

【化200】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは３である。

【0204】

ある実施形態では、Ｚは、

【化201】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは５である。

【0205】

ある実施形態では、Ｚは、

【化202】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは６である。

【0206】

ある実施形態では、ｔは、１である。

【0207】

他の実例となる実施形態では、式Ｉｅの化合物は、以下に記載されるとおりである。

【化203】

[この文献は図面を表示できません]

【0208】

別の態様では、式Ｉｆの化合物

【化204】

[この文献は図面を表示できません]

式Ｉｆ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｗ_１、Ｗ_２、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｚ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ及びｔは、式Ｉｆの化合物について上に定義されたとおりである。

【0209】

ある実施形態では、Ｒ_２は、Ｃｌ又はＦである。

【0210】

他の実施形態では、Ｒ_３は、Ｃｌ又はＦである。

【0211】

ある実施形態では、Ｗ_１は、Ｏである。

【0212】

ある実施形態では、Ｗ_２は、Ｏである。

【0213】

ある実施形態では、ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；

【0214】

ある実施形態では、ｂは、Ｏ−Ｚであり、Ｚは、

【化205】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｔは、１である。

【0215】

ある実施形態では、ｄは、Ｃ（Ｏ）ＯＨである。

【0216】

ある実施形態では、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ１である。

【0217】

ある実施形態では、ｎは、０である。

【0218】

ある実施形態では、Ｚは、

【化206】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは２である。

【0219】

ある実施形態では、Ｚは、

【化207】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは３である。

【0220】

ある実施形態では、Ｚは、

【化208】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは５である。

【0221】

ある実施形態では、Ｚは、

【化209】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは６である。

【0222】

ある実施形態では、ｔは、１である。

【0223】

他の実例となる実施形態では、式Ｉｆの化合物は、以下に記載されるとおりである。

【化210】

[この文献は図面を表示できません]

【0224】

別の態様では、式Ｉｇの化合物

【化211】

[この文献は図面を表示できません]

式Ｉｇ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｗ_３、Ｒ、ｅ、ｒ及びｓは、式Ｉｇの化合物について上に記載されたとおりである。

【0225】

ある実施形態では、Ｗ_３は、Ｏである。

【0226】

ある実施形態では、ｅは、ｓｅｃ−ブチルである。

【0227】

ある実施形態では、ｅは、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つである。

【0228】

ある実施形態では、ｒは、２である。

【0229】

ある実施形態では、ｒは、３である。

【0230】

ある実施形態では、ｓは、５である。

【0231】

ある実施形態では、ｓは、６である。

【0232】

ある実施形態では、ｔは、１である。

【0233】

他の実例となる実施形態では、式Ｉｇの化合物は、以下に記載されるとおりである。

【化212】

[この文献は図面を表示できません]

【0234】

別の態様では、式ＩＩの化合物

【化213】

[この文献は図面を表示できません]

式ＩＩ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｗ_１、Ｗ_２、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、記号−−−−−、Ｚ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、Ｑ及びＴは、式ＩＩの化合物について上に定義されたとおりである。

【0235】

ある実施形態では、Ｒ_２は、Ｃｌ又はＦである。他の実施形態では、Ｒ_３は、Ｃｌ又はＦである。ある実施形態では、Ｗ_１は、Ｏである。ある実施形態では、Ｗ_２は、Ｏである。

【0236】

【0237】

ある実施形態では、Ｗ_２は、Ｎである。他の実施形態では、Ｗ_２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル置換されたＮである。他の実施形態では、Ｗ_２は、酸化されたＮである。

【0238】

ある実施形態では、−−−−−は、結合をあらわす。ある実施形態では、ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３又はＣ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｂは、Ｏ−Ｚであり、Ｚは、

【化214】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｔは、１である。ある実施形態では、ｄは、Ｃ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ１である。ある実施形態では、ｎは、０である。ある実施形態では、Ｚは、

【化215】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒは、７である。他の実施形態では、Ｚは、

【化216】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｓは、３である。ある実施形態では、ｔは、１である。ある実施形態では、Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である。ある実施形態では、Ｑは、Ｚである。ある実施形態では、Ｑは、

【化217】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0239】

ある実施形態では、Ｑは、

【化218】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0240】

ある実施形態では、Ｔは、Ｈである。ある実施形態では、Ｔは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である。ある実施形態では、Ｔは、Ｚである。ある実施形態では、ｅは、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つである。ある実施形態では、ｅは、Ｈである。

【0241】

別の態様では、式ＩＩＩの化合物

【化219】

[この文献は図面を表示できません]

式ＩＩＩ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ_１、Ｗ_２、−−−−−、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、Ｚ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、Ｑ、Ｔ、ｅ、Ｗ_３、Ｒは、式ＩＩＩの化合物について上に定義されたとおりである。

【0242】

【0243】

【0244】

【0245】

【化220】

[この文献は図面を表示できません]

【化221】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、

【化222】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、

【化223】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、

【化224】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは６である。ある実施形態では、ｔは、１である。ある実施形態では、Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である。ある実施形態では、Ｑは、Ｚである。ある実施形態では、Ｑは、

【化225】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0246】

ある実施形態では、Ｑは、

【化226】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0247】

【0248】

さらに別の態様では、式ＩＩＩａの化合物

【化227】

[この文献は図面を表示できません]

式ＩＩＩａ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ_１、Ｗ_２、−−−−−、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、Ｚ、ｒ、ｓ、ｔ、Ｑ、Ｔ、ｅ、Ｗ_３、Ｒは、式ＩＩＩａの化合物について上に定義されたとおりである。

【0249】

ある実施形態では、Ｗ_１は、Ｏである。ある実施形態では、Ｗ_２は、Ｏである。

【0250】

【0251】

【0252】

【化228】

[この文献は図面を表示できません]

【化229】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、

【化230】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、

【化231】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、

【化232】

[この文献は図面を表示できません]

【化233】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0253】

ある実施形態では、Ｗ_３は、Ｏである。他の実施形態では、Ｗ_３は、Ｎ（Ｒ）である。さらなる実施形態では、Ｗ_３は、ＮＨである。ある実施形態では、ｅは、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つである。ある実施形態では、ｅは、Ｈである。

【0254】

ある実施形態では、Ｑは、

【化234】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0255】

【0256】

他の実例となる実施形態では、式ＩＩＩ及びＩＩＩａの化合物は、以下に記載されるとおりである。

【化235】

[この文献は図面を表示できません]

【化236】

[この文献は図面を表示できません]

【0257】

また、式ＩＶの化合物

【化237】

[この文献は図面を表示できません]

式ＩＶ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体も本明細書に記載され、
式中、Ｗ_１、Ｗ_２、−−−−−、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、Ｚ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、Ｑ、ｅ、Ｗ_３及びＲは、式ＩＶについて上に定義されたとおりである。

【0258】

ある実施形態では、Ｗ_１は、Ｏである。他の実施形態では、Ｗ_１は、ＮＨである。ある実施形態では、Ｗ_２は、Ｏである。他の実施形態では、Ｗ_２は、ＮＨである。

【0259】

【0260】

【0261】

【化238】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｔは、１である。ある実施形態では、ｄは、Ｃ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ１である。ある実施形態では、ｎは、０である。ある実施形態では、Ｚは、

【化239】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、

【化240】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、

【化241】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、

【化242】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは６である。ある実施形態では、ｔは、１である。ある実施形態では、Ｑは、Ｈである。他の実施形態では、Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である。ある実施形態では、Ｑは、Ｚである。ある実施形態では、Ｑは、

【化243】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0262】

ある実施形態では、ｅは、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つである。ある実施形態では、ｅは、Ｈである。他の実施形態では、ｅは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、Ｗ_３は、−ＮＲ−である。ある実施形態では、Ｗ_３は、Ｏである。

【0263】

別の態様では、式ＩＶａの化合物

【化244】

[この文献は図面を表示できません]

式ＩＶａ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、ｒ及びは、式ＩＶａについて上に定義されたとおりである。

【0264】

ある実施形態では、ｒは、２である。ある実施形態では、ｒは、３である。ある実施形態では、ｓは、５である。ある実施形態では、ｓは、６である。

【0265】

式ＩＶａの実例となる化合物としては、

【化245】

[この文献は図面を表示できません]

が挙げられる。

【0266】

別の態様では、式ＩＶｂの化合物

【化246】

[この文献は図面を表示できません]

式ＩＶｂ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、Ｗ_１、Ｗ_２、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、Ｚｒ、ｓ及びｔは、式ＩＶｂについて上に定義されたとおりである。

【0267】

ある実施形態では、Ｗ_１は、Ｏである。他の実施形態では、Ｗ_１は、ＮＨである。ある実施形態では、Ｗ_２は、Ｏである。他の実施形態では、Ｗ_２は、ＮＨである。ある実施形態では、ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；ある実施形態では、ｂは、Ｏ−Ｚであり、Ｚは、

【化247】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｔは、１である。ある実施形態では、ｄは、Ｃ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ１である。ある実施形態では、ｎは、０である。

【0268】

ある実施形態では、Ｚは、

【化248】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、

【化249】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、

【化250】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、

【化251】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは６である。他の実施形態では、Ｚは、Ｈではない。ある実施形態では、ｔは、１である。

【0269】

式ＩＶｂの実例となる化合物としては、

【化252】

[この文献は図面を表示できません]

【化253】

[この文献は図面を表示できません]

が挙げられる。

【0270】

別の態様では、式ＩＶｃの化合物

【化254】

[この文献は図面を表示できません]

式ＩＶｃ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、Ｗ_１、Ｗ_２、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、Ｚ、ｒ、ｓ及びｔは、式ＩＶｃについて上に定義されたとおりである。

【0271】

【化255】

[この文献は図面を表示できません]

【化256】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、

【化257】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、

【化258】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、

【化259】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは６である。ある実施形態では、最大でも１個のＺがＨである。ある実施形態では、Ｚは、Ｈではない。他の実施形態では、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３ではない。ある実施形態では、ｔは、１である。

【0272】

式ＩＶｃの実例となる化合物は、

【化260】

[この文献は図面を表示できません]

【化261】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0273】

別の態様では、式ＩＶｄの化合物

【化262】

[この文献は図面を表示できません]

式ＩＶｄ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、Ｚ、ｒ、ｓ及びｔは、式ＩＶｄについて上に定義されたとおりである。

【0274】

ある実施形態では、Ｚは、

【化263】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、

【化264】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、

【化265】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、

【化266】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは６である。ある実施形態では、ｔは、１である。

【0275】

別の態様では、式ＩＶｅの化合物

【化267】

[この文献は図面を表示できません]

式ＩＶｅ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、Ｗ_１、Ｗ_２、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｏ、ｐ、ｑ、Ｚ、ｒ、ｓ、ｔ及びｕは、式ＩＶｅについて上に定義されたとおりである。

【0276】

ある実施形態では、Ｗ_１は、Ｏである。他の実施形態では、Ｗ_１は、ＮＨである。ある実施形態では、Ｗ_２は、Ｏである。他の実施形態では、Ｗ_２は、ＮＨである。ある実施形態では、ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３又はＣ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｂは、Ｏ−Ｚであり、Ｚは、

【化268】

[この文献は図面を表示できません]

【化269】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、

【化270】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、

【化271】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、

【化272】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは６である。ある実施形態では、ｔは、１である。

【0277】

式ＩＶｅの実例となる化合物は、

【化273】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0278】

別の態様では、式ＩＶｆの化合物

【化274】

[この文献は図面を表示できません]

式ＩＶｆ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、ｅ、Ｗ_３、Ｒ、ｒ及びｓは、式ＩＶｆについて上に定義されたとおりである。

【0279】

ある実施形態では、Ｗ_３は、Ｏである。ある実施形態では、ｅは、ｓｅｃ−ブチルである。他の実施形態では、ｅは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。さらになお他の実施形態では、ｅは、Ｈである。ある実施形態では、Ｗ_３は、−ＮＲ−である。ある実施形態では、Ｗ_３は、Ｏである。ある実施形態では、Ｚは、

【化275】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、

【化276】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、

【化277】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、

【化278】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは６である。ある実施形態では、ｔは、１である。

【0280】

式ＩＶｆの実例となる化合物としては、

【化279】

[この文献は図面を表示できません]

が挙げられる。

【0281】

別の態様では、式ＩＶｇの化合物

【化280】

[この文献は図面を表示できません]

式ＩＶｇ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、Ｒ、Ｗ_１、Ｗ_２、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、Ｚ、ｒ、ｓ及びｔは、式ＩＶｇについて上に定義されたとおりである。

【0282】

【化281】

[この文献は図面を表示できません]

【化282】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、

【化283】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、

【化284】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、

【化285】

[この文献は図面を表示できません]

【0283】

式ＩＶｇの実例となる化合物としては、

【化286】

[この文献は図面を表示できません]

が挙げられる。

【0284】

別の態様では、式Ｖの化合物

【化287】

[この文献は図面を表示できません]

式Ｖ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、Ｗ_１、Ｗ_２、−−−−−、Ｑ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、Ｗ_３、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、Ｚ、ｒ、ｓ及びｔは、式Ｖについて上に定義されたとおりである。

【0285】

ある実施形態では、Ｗ_１は、Ｏである。ある実施形態では、Ｗ_１は、ＮＨである。ある実施形態では、Ｗ_２は、Ｏである。ある実施形態では、Ｗ_２は、ＮＨである。

【0286】

【0287】

【0288】

【化288】

[この文献は図面を表示できません]

【化289】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは、７である。ある実施形態では、Ｚは、

【化290】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは、３である。ある実施形態では、ｔは、１である。ある実施形態では、Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３であり、ある実施形態では、Ｑは、Ｚである。ある実施形態では、Ｑは、

【化291】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0289】

【0290】

また、本明細書には、式ＶＩの化合物

【化292】

[この文献は図面を表示できません]

式ＶＩ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、Ｗ_１、Ｗ_２、−−−−−、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、Ｚ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、Ｑ、ｅ、Ｗ_３及びＲは、式ＶＩについて上に定義されたとおりである。

【0291】

【0292】

【0293】

【0294】

【化293】

[この文献は図面を表示できません]

【化294】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、

【化295】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、

【化296】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、

【化297】

[この文献は図面を表示できません]

【化298】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0295】

ある実施形態では、ｅは、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つである。ある実施形態では、ｅは、Ｈである。他の実施形態では、ｅは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、Ｗ_３は、−ＮＨ−である。ある実施形態では、Ｗ_３は、Ｏである。

【0296】

別の態様では、式ＶＩａの化合物

【化299】

[この文献は図面を表示できません]

式ＶＩａ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、ｒ及びｓは、式ＶＩａについて上に定義されたとおりである。

【0297】

【0298】

式ＶＩａの実例となる化合物としては、

【化300】

[この文献は図面を表示できません]

が挙げられる。

【0299】

別の態様では、式ＶＩｂの化合物

【化301】

[この文献は図面を表示できません]

式ＶＩｂ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、Ｗ_１、Ｗ_２、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、Ｚｒ、ｓ及びｔは、式ＶＩｂについて上に定義されたとおりである。

【0300】

【化302】

[この文献は図面を表示できません]

【0301】

ある実施形態では、Ｚは、

【化303】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、

【化304】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、

【化305】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、

【化306】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは６である。ある実施形態では、ｔは、１である。

【0302】

式ＶＩｂの実例となる化合物としては、

【化307】

[この文献は図面を表示できません]

【化308】

[この文献は図面を表示できません]

【化309】

[この文献は図面を表示できません]

が挙げられる。

【0303】

別の態様では、式ＶＩｃの化合物

【化310】

[この文献は図面を表示できません]

式ＶＩｃ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、Ｗ_１、Ｗ_２、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、Ｚ、ｒ、ｓ及びｔは、式ＶＩｃについて上に定義されたとおりである。

【0304】

【化311】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｔは、１である。ある実施形態では、ｄは、Ｃ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ１である。

【0305】

ある実施形態では、ｎは、０である。ある実施形態では、Ｚは、

【化312】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、

【化313】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、

【化314】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、

【化315】

[この文献は図面を表示できません]

【0306】

式ＶＩｃの実例となる化合物は、

【化316】

[この文献は図面を表示できません]

【化317】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0307】

別の態様では、式ＶＩｄの化合物

【化318】

[この文献は図面を表示できません]

式ＶＩｄ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、Ｚ、ｒ、ｓ及びｔは、式ＶＩｄについて上に定義されたとおりである。

【0308】

ある実施形態では、Ｚは、

【化319】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、

【化320】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、

【化321】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、

【化322】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは６である。ある実施形態では、ｔは、１である。

【0309】

別の態様では、式ＶＩｅの化合物

【化323】

[この文献は図面を表示できません]

式ＶＩｅ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、Ｗ_１、Ｗ_２、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｏ、ｐ、ｑ、Ｚ、ｒ、ｓ及びｔは、式ＶＩｅについて上に定義されたとおりである。

【0310】

【化324】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｔは、１である。ある実施形態では、ｄは、Ｃ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ１である。

【0311】

ある実施形態では、ｎは、０である。ある実施形態では、Ｚは、

【化325】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、

【化326】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、

【化327】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、

【化328】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは６である。ある実施形態では、ｔは、１である。

【0312】

式ＶＩｅの実例となる化合物は、

【化329】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0313】

別の態様では、式ＶＩｆの化合物

【化330】

[この文献は図面を表示できません]

式ＶＩｆ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、ｅ、Ｗ_３、Ｒ、ｒ、ｓ及びｔは、式ＶＩｆについて上に定義されたとおりである。

【0314】

ある実施形態では、Ｗ_３は、Ｏである。ある実施形態では、ｅは、ｓｅｃ−ブチルである。他の実施形態では、ｅは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。さらになお他の実施形態では、ｅは、Ｈである。ある実施形態では、Ｗ_３は、−ＮＲ−である。ある実施形態では、Ｗ_３は、Ｏである。ある実施形態では、ｒは、２である。ある実施形態では、ｒは、３である。ある実施形態では、ｓは、５である。ある実施形態では、ｓは、６である。ある実施形態では、ｔは、１である。

【0315】

式ＶＩｆの実例となる化合物としては、

【化331】

[この文献は図面を表示できません]

【化332】

[この文献は図面を表示できません]

が挙げられる。

【0316】

別の態様では、式ＶＩｇの化合物

【化333】

[この文献は図面を表示できません]

式ＶＩｇ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、Ｒ、Ｗ^１、Ｗ^２、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、Ｚ、ｒ、ｓ及びｔは、式ＶＩｇについて上に定義されたとおりである。

【0317】

【化334】

[この文献は図面を表示できません]

【化335】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、

【化336】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、

【化337】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、

【化338】

[この文献は図面を表示できません]

であり；

【0318】

ｓは６である。ある実施形態では、最大でも１個のＺがＨである。ある実施形態では、Ｚは、Ｈではない。他の実施形態では、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３ではない。ある実施形態では、ｔは、１である。

【0319】

式ＶＩｇの実例となる化合物としては、

【化339】

[この文献は図面を表示できません]

が挙げられる。

【0320】

別の態様では、式ＶＩＩの化合物

【化340】

[この文献は図面を表示できません]

式ＶＩＩ
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、Ｗ_１、Ｗ_２、−−−−−、Ｑ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、Ｗ_３、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、Ｚ、ｒ、ｓ及びｔは、式ＶＩＩについて上に定義されたとおりである。

【0321】

【0322】

【0323】

【0324】

【化341】

[この文献は図面を表示できません]

【化342】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは、７である。ある実施形態では、Ｚは、

【化343】

[この文献は図面を表示できません]

【化344】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0325】

【0326】

さらなる態様では、式Ｉ’の化合物

【化345】

[この文献は図面を表示できません]

【化346】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの

【化347】

[この文献は図面を表示できません]

【化348】

[この文献は図面を表示できません]

【0327】

【0328】

【0329】

【0330】

【化349】

[この文献は図面を表示できません]

【化350】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、

【化351】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、

【化352】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、

【化353】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは６である。ある実施形態では、ｔは、１である。
ある実施形態では、Ｚは、

【化354】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｒは２である。他の実施形態では、Ｚは、

【化355】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｓは、３である。ある実施形態では、Ｚは、

【化356】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｓは５である。他の実施形態では、Ｚは、

【化357】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｓは６である。ある実施形態では、Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である。ある実施形態では、Ｑは、Ｚである。ある実施形態では、Ｑは、

【化358】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0331】

ある実施形態では、Ｑは、

【化359】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0332】

【0333】

別の態様では、式Ｉａ’の化合物

【化360】

[この文献は図面を表示できません]

式Ｉａ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
ｒは、２又は３であり；
ｓは、５又は６であり；
各ｖは、１又は２であり；
Ｒ_５及びＲ_６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルケン、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルである。

【0334】

ある実施形態では、Ｒ_２は、Ｃｌ又はＦである。他の実施形態では、Ｒ_３は、Ｃｌ又はＦである。ある実施形態では、ｒは、２である。ある実施形態では、ｒは、３である。ある実施形態では、ｓは、５である。ある実施形態では、ｓは、６である。ある実施形態では、ｔは、１である。ある実施形態では、ｖは、２である。

【0335】

別の態様では、式Ｉｂ’の化合物

【化361】

[この文献は図面を表示できません]

【化362】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの

【化363】

[この文献は図面を表示できません]

が存在し；
各ｒは、独立して、２又は３であり；
各ｓは、独立して、５又は６であり；
各ｔは、独立して、０又は１であり；
各ｖは、１又は２であり；
Ｒ_５及びＲ_６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルケン、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルであり；
Ｔは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３又はＺである。

【0336】

ある実施形態では、Ｒ_２は、Ｃｌ又はＦである。他の実施形態では、Ｒ_３は、Ｃｌ又はＦである。ある実施形態では、Ｗ_１は、Ｏである。ある実施形態では、Ｗ_２は、Ｏである。ある実施形態では、ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；ある実施形態では、ｂは、Ｏ−Ｚであり、Ｚは、

【化364】

[この文献は図面を表示できません]

【化365】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、

【化366】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、

【化367】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、

【化368】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは６である。ある実施形態では、ｔは、１である。ある実施形態では、Ｚは、

【化369】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｒは２である。他の実施形態では、Ｚは、

【化370】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｓは、３である。ある実施形態では、Ｚは、

【化371】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｓは５である。他の実施形態では、Ｚは、

【化372】

[この文献は図面を表示できません]

ｓは６である。ある実施形態では、Ｔは、Ｈである。ある実施形態では、Ｔは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である。ある実施形態では、Ｔは、Ｚである。

【0337】

別の態様では、式Ｉｃ’の化合物

【化373】

[この文献は図面を表示できません]

【化374】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの

【化375】

[この文献は図面を表示できません]

【0338】

ある実施形態では、Ｒ_２は、Ｃｌ又はＦである。他の実施形態では、Ｒ_３は、Ｃｌ又はＦである。

【0339】

ある実施形態では、Ｗ_１は、Ｏである。ある実施形態では、Ｗ_２は、Ｏである。ある実施形態では、ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；ある実施形態では、ｂは、Ｏ−Ｚであり、Ｚは、

【化376】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｔは、１である。ある実施形態では、ｄは、Ｃ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態ではは、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ１である。ある実施形態では、ｎは、０である。ある実施形態では、Ｚは、

【化377】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、

【化378】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、

【化379】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、

【化380】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは６である。ある実施形態では、ｔは、１である。
ある実施形態では、Ｚは、

【化381】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｒは２である。他の実施形態では、Ｚは、

【化382】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｓは、３である。ある実施形態では、Ｚは、

【化383】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｓは５である。他の実施形態では、Ｚは、

【化384】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｓは６である。

【0340】

別の態様では、式Ｉｄ’の化合物

【化385】

[この文献は図面を表示できません]

【化386】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの

【化387】

[この文献は図面を表示できません]

【0341】

【化388】

[この文献は図面を表示できません]

【化389】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、

【化390】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、

【化391】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、

【化392】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは６である。ある実施形態では、Ｚは、

【化393】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｒは２である。他の実施形態では、Ｚは、

【化394】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｓは、３である。ある実施形態では、Ｚは、

【化395】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｓは５である。他の実施形態では、Ｚは、

【化396】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｓは６である。ある実施形態では、ｔは、１である。ある実施形態では、Ｔは、Ｈである。ある実施形態では、Ｔは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である。ある実施形態では、Ｔは、Ｚである。

【0342】

別の態様では、式Ｉｅ’の化合物

【化397】

[この文献は図面を表示できません]

【化398】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの

【化399】

[この文献は図面を表示できません]

【0343】

ある実施形態では、Ｒ_２は、Ｃｌ又はＦである。他の実施形態では、Ｒ_３は、Ｃｌ又はＦである。ある実施形態では、Ｚは、

【化400】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、

【化401】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、

【化402】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、

【化403】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは６である。ある実施形態では、Ｚは、

【化404】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｒは２である。他の実施形態では、Ｚは、

【化405】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｓは、３である。ある実施形態では、Ｚは、

【化406】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｓは５である。他の実施形態では、Ｚは、

【化407】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｓは６である。ある実施形態では、ｔは、１である。

【0344】

別の態様では、式Ｉｆ’の化合物

【化408】

[この文献は図面を表示できません]

【化409】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの

【化410】

[この文献は図面を表示できません]

【0345】

ある実施形態では、Ｒ_２は、Ｃｌ又はＦである。他の実施形態では、Ｒ_３は、Ｃｌ又はＦである。ある実施形態では、Ｗ_１は、Ｏである。ある実施形態では、Ｗ_２は、Ｏである。ある実施形態では、ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３又はＣ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｂは、Ｏ−Ｚであり、Ｚは、

【化411】

[この文献は図面を表示できません]

【化412】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、

【化413】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、

【化414】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、

【化415】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは６である。ある実施形態では、Ｚは、

【化416】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｒは２である。他の実施形態では、Ｚは、

【化417】

[この文献は図面を表示できません]

ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、

【化418】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｓは５である。他の実施形態では、Ｚは、

【化419】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｓは６である。ある実施形態では、ｔは、１である。

【0346】

別の態様では、式Ｉｇ’の化合物

【化420】

[この文献は図面を表示できません]

式Ｉｇ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｗ_３は、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
ｅは、Ｈであるか、又は、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つであり；
各ｖは、１又は２であり；
Ｒ_５及びＲ_６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルケン、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルであり；
ｓは、５又は６である。

【0347】

ある実施形態では、Ｗ_３は、Ｏである。ある実施形態では、ｅは、ｓｅｃ−ブチルである。ある実施形態では、ｒは、２である。ある実施形態では、ｒは、３である。ある実施形態では、ｓは、５である。ある実施形態では、ｓは、６である。ある実施形態では、ｔは、１である。

【0348】

別の態様では、式ＩＩ’の化合物

【化421】

[この文献は図面を表示できません]

式ＩＩ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル及び−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルからなる群より選択され；
Ｗ_１及びＷ_２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであるか、あるいはＷ_１及びＷ_２が両方ともＮＨである場合、Ｗ_１及びＷ_２の両方があわさってピペリジン部分を形成してもよく；
−−−−−は、任意の結合をあらわし、これが存在する場合、Ｑが存在しないことが必要であり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ、

【化422】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの

【化423】

[この文献は図面を表示できません]

【化424】

[この文献は図面を表示できません]

【0349】

【0350】

【0351】

【0352】

【化425】

[この文献は図面を表示できません]

【化426】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは、７である。ある実施形態では、Ｚは、

【化427】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは、３である。ある実施形態では、Ｚは、

【化428】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｒは、７である。ある実施形態では、Ｚは、

【化429】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｓは、３である。ある実施形態では、ｔは、１である。ある実施形態では、Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である。ある実施形態では、Ｑは、Ｚである。ある実施形態では、Ｑは、

【化430】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0353】

ある実施形態では、Ｑは、

【化431】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0354】

【0355】

別の態様では、式ＩＩＩ’の化合物

【化432】

[この文献は図面を表示できません]

【化433】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの

【化434】

[この文献は図面を表示できません]

【化435】

[この文献は図面を表示できません]

【0356】

ある実施形態では、Ｗ_１は、Ｏである。ある実施形態では、Ｗ_２は、Ｏである。

【0357】

【0358】

【0359】

【化436】

[この文献は図面を表示できません]

【化437】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、

【化438】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、

【化439】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、

【化440】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは６である。ある実施形態では、Ｚは、

【化441】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｒは２である。他の実施形態では、Ｚは、

【化442】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、

【化443】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｓは５である。他の実施形態では、Ｚは、

【化444】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｓは６である。ある実施形態では、ｔは、１である。ある実施形態では、Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である。ある実施形態では、Ｑは、Ｚである。ある実施形態では、Ｑは、

【化445】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0360】

ある実施形態では、Ｑは、

【化446】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0361】

【0362】

さらに別の態様では、式ＩＩＩａ’の化合物

【化447】

[この文献は図面を表示できません]

【化448】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの

【化449】

[この文献は図面を表示できません]

【化450】

[この文献は図面を表示できません]

【0363】

ある実施形態では、Ｗ_１は、Ｏである。ある実施形態では、Ｗ_２は、Ｏである。ある実施形態では、−−−−−は、結合をあらわす。ある実施形態では、ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３又はＣ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｂは、Ｏ−Ｚであり、Ｚは、

【化451】

[この文献は図面を表示できません]

【化452】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、

【化453】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、

【化454】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、

【化455】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは６である。ある実施形態では、Ｚは、

【化456】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｒは２である。他の実施形態では、Ｚは、

【化457】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、

【化458】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｓは５である。他の実施形態では、Ｚは、

【化459】

[この文献は図面を表示できません]

【化460】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0364】

【0365】

ある実施形態では、Ｑは、

【化461】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0366】

【0367】

別の態様では、式ＩＶ’の化合物

【化462】

[この文献は図面を表示できません]

式ＩＶ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
Ｗ_１及びＷ_２は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｏ又はＮＨであり；
−−−−−は、任意の結合をあらわし、これが存在する場合、Ｑが存在しないことが必要であり；
ａ及びｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｂは、Ｈ、ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＯ−Ｚであり；
ｄは、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；
各Ｚは、Ｈ、

【化463】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの

【化464】

[この文献は図面を表示できません]

【化465】

[この文献は図面を表示できません]

【0368】

【0369】

【0370】

【0371】

【化466】

[この文献は図面を表示できません]

【化467】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、

【化468】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、

【化469】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、

【化470】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは６である。ある実施形態では、Ｚは、

【化471】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｒは２である。他の実施形態では、Ｚは、

【化472】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、

【化473】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｓは５である。他の実施形態では、Ｚは、

【化474】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｓは６である。ある実施形態では、ｔは、１である。ある実施形態では、Ｑは、Ｈである。他の実施形態では、Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である。ある実施形態では、Ｑは、Ｚである。ある実施形態では、Ｑは、

【化475】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0372】

【0373】

別の態様では、式ＩＶａ’の化合物

【化476】

[この文献は図面を表示できません]

【0374】

【0375】

別の態様では、式ＩＶｂ’の化合物

【化477】

[この文献は図面を表示できません]

【化478】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの

【化479】

[この文献は図面を表示できません]

【0376】

【化480】

[この文献は図面を表示できません]

【0377】

ある実施形態では、Ｚは、

【化481】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、

【化482】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、

【化483】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、

【化484】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは６である。ある実施形態では、Ｚは、

【化485】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｒは２である。他の実施形態では、Ｚは、

【化486】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、

【化487】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｓは５である。他の実施形態では、Ｚは、

【化488】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｓは６である。ある実施形態では、Ｚは、Ｈではない。ある実施形態では、ｔは、１である。

【0378】

別の態様では、式ＩＶｃ’の化合物

【化489】

[この文献は図面を表示できません]

【化490】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの

【化491】

[この文献は図面を表示できません]

【0379】

【化492】

[この文献は図面を表示できません]

【化493】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、

【化494】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、

【化495】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、

【化496】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは６である。ある実施形態では、Ｚは、

【化497】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｒは２である。他の実施形態では、Ｚは、

【化498】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、

【化499】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｓは５である。他の実施形態では、Ｚは、

【化500】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｓは６である。ある実施形態では、最大でも１個のＺがＨである。ある実施形態では、Ｚは、Ｈではない。他の実施形態では、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３ではない。ある実施形態では、ｔは、１である。

【0380】

別の態様では、式ＩＶｄ’の化合物

【化501】

[この文献は図面を表示できません]

【化502】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの

【化503】

[この文献は図面を表示できません]

【0381】

ある実施形態では、Ｚは、

【化504】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、

【化505】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、

【化506】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、

【化507】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは６である。ある実施形態では、Ｚは、

【化508】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｒは２である。他の実施形態では、Ｚは、

【化509】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、

【化510】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｓは５である。他の実施形態では、Ｚは、

【化511】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｓは６である。ある実施形態では、ｔは、１である。

【0382】

別の態様では、式ＩＶｅ’の化合物

【化512】

[この文献は図面を表示できません]

【化513】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの

【化514】

[この文献は図面を表示できません]

【0383】

【化515】

[この文献は図面を表示できません]

【化516】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、

【化517】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、

【化518】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、

【化519】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは６である。ある実施形態では、Ｚは、

【化520】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｒは２である。他の実施形態では、Ｚは、

【化521】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、

【化522】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｓは５である。他の実施形態では、Ｚは、

【化523】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｓは６である。ある実施形態では、ｔは、１である。

【0384】

別の態様では、式ＩＶｆ’の化合物

【化524】

[この文献は図面を表示できません]

式ＩＶｆ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
ｅは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであるか、又は、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つであり；
Ｗ_３は、存在しないか、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−であり；
Ｒは、Ｈ又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、
ｖは、１又は２であり；
ｓは、５又は６であり；
ｔは、０又は１である。

【0385】

ある実施形態では、Ｗ_３は、Ｏである。ある実施形態では、ｅは、ｓｅｃ−ブチルである。他の実施形態では、ｅは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。さらになお他の実施形態では、ｅは、Ｈである。ある実施形態では、Ｗ_３は、−ＮＲ−である。ある実施形態では。ある実施形態では、ｒは、２である。ある実施形態では、ｒは、３である。ある実施形態では、ｓは、５である。ある実施形態では、ｓは、６である。ある実施形態では、ｖは、１である。他の実施形態では、ｖは、２である。ある実施形態では、ｔは、１である。

【0386】

別の態様では、式ＩＶｇ’の化合物

【化525】

[この文献は図面を表示できません]

【化526】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの

【化527】

[この文献は図面を表示できません]

【0387】

【化528】

[この文献は図面を表示できません]

【化529】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、

【化530】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、

【化531】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、

【化532】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは６である。ある実施形態では、Ｚは、

【化533】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｒは２である。他の実施形態では、Ｚは、

【化534】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、

【化535】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｓは５である。他の実施形態では、Ｚは、

【化536】

[この文献は図面を表示できません]

【0388】

さらになお別の態様では、式Ｖ’の化合物

【化537】

[この文献は図面を表示できません]

【化538】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの

【化539】

[この文献は図面を表示できません]

【化540】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
ｅは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであるか、又は、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか１つである。

【0389】

【0390】

【0391】

【0392】

【化541】

[この文献は図面を表示できません]

【化542】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは、７である。ある実施形態では、Ｚは、

【化543】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは、３である。ある実施形態では、Ｚは、

【化544】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｒは、７である。他の実施形態では、Ｚは、

【化545】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｓは、３である。ある実施形態では、ｔは、１である。ある実施形態では、Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３であり、ある実施形態では、Ｑは、Ｚである。ある実施形態では、Ｑは、

【化546】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0393】

【0394】

さらに別の態様では、式ＶＩ’の化合物

【化547】

[この文献は図面を表示できません]

【化548】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの

【化549】

[この文献は図面を表示できません]

【化550】

[この文献は図面を表示できません]

【0395】

【0396】

【0397】

【0398】

【化551】

[この文献は図面を表示できません]

【化552】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、

【化553】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、

【化554】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、

【化555】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは６である。ある実施形態では、Ｚは、

【化556】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｒは２である。他の実施形態では、Ｚは、

【化557】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、

【化558】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｓは５である。他の実施形態では、Ｚは、

【化559】

[この文献は図面を表示できません]

【化560】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0399】

【0400】

別の態様では、式ＶＩａ’の化合物

【化561】

[この文献は図面を表示できません]

式ＶＩａ’
並びにその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載され、
式中、
ｖは、１又は２であり；
Ｒ_５及びＲ_６は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルケン、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルであり；
ｓは、独立して、５又は６である。

【0401】

【0402】

別の態様では、式ＶＩｂ’の化合物

【化562】

[この文献は図面を表示できません]

【化563】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの

【化564】

[この文献は図面を表示できません]

【0403】

【化565】

[この文献は図面を表示できません]

【0404】

ある実施形態では、Ｚは、

【化566】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、

【化567】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、

【化568】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、

【化569】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは６である。ある実施形態では、Ｚは、

【化570】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｒは２である。他の実施形態では、Ｚは、

【化571】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、

【化572】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｓは５である。他の実施形態では、Ｚは、

【化573】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｓは６である。ある実施形態では、Ｚは、Ｈではない。ある実施形態では、ｔは、１である。

【0405】

別の態様では、式ＶＩｃ’の化合物

【化574】

[この文献は図面を表示できません]

【化575】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの

【化576】

[この文献は図面を表示できません]

【0406】

【化577】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｔは、１である。ある実施形態では、ｄは、Ｃ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ１である。

【0407】

ある実施形態では、ｎは、０である。ある実施形態では、Ｚは、

【化578】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、

【化579】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、

【化580】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、

【化581】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは６である。ある実施形態では、Ｚは、

【化582】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｒは２である。他の実施形態では、Ｚは、

【化583】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、

【化584】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｓは５である。他の実施形態では、Ｚは、

【化585】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｓは６である。ある実施形態では、最大でも１個のＺがＨである。ある実施形態では、Ｚは、Ｈではない。

【0408】

他の実施形態では、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３ではない。ある実施形態では、ｔは、１である。

【0409】

別の態様では、式ＶＩｄ’の化合物

【化586】

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【化587】

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であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの

【化588】

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【0410】

ある実施形態では、Ｚは、

【化589】

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であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、

【化590】

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であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、

【化591】

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であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、

【化592】

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であり；ｓは６である。ある実施形態では、Ｚは、

【化593】

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であり、ｒは２である。他の実施形態では、Ｚは、

【化594】

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であり、ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、

【化595】

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であり、ｓは５である。他の実施形態では、Ｚは、

【化596】

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であり、ｓは６である。ある実施形態では、ｔは、１である。

【0411】

別の態様では、式ＶＩｅ’の化合物

【化597】

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【化598】

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であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの

【化599】

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【0412】

【化600】

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【化601】

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であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、

【化602】

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であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、

【化603】

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であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、

【化604】

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であり；ｓは６である。ある実施形態では、Ｚは、

【化605】

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であり、ｒは２である。他の実施形態では、Ｚは、

【化606】

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であり、ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、

【化607】

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であり、ｓは５である。他の実施形態では、Ｚは、

【化608】

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であり、ｓは６である。ある実施形態では、ｔは、１である。

【0413】

別の態様では、式ＶＩｆ’の化合物

【化609】

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【0414】

【0415】

別の態様では、式ＶＩｇ’の化合物

【化610】

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【化611】

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であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの

【化612】

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【0416】

【化613】

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であり；ｔは、１である。ある実施形態では、ｄは、Ｃ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ１である。

【0417】

ある実施形態では、ｎは、０である。ある実施形態では、Ｚは、

【化614】

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であり；ｒは２である。ある実施形態では、Ｚは、

【化615】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、

【化616】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは５である。ある実施形態では、Ｚは、

【化617】

[この文献は図面を表示できません]

であり；ｓは６である。ある実施形態では、Ｚは、

【化618】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｒは２である。他の実施形態では、Ｚは、

【化619】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｒは３である。ある実施形態では、Ｚは、

【化620】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｓは５である。他の実施形態では、Ｚは、

【化621】

[この文献は図面を表示できません]

【0418】

別の態様では、式ＶＩＩ’の化合物

【化622】

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【化623】

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であり；
但し、上述の化合物中に、少なくとも１つの

【化624】

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【化625】

[この文献は図面を表示できません]

【0419】

【0420】

【0421】

【0422】

【化626】

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であり；ｔは、１である。ある実施形態では、ｄは、Ｃ（Ｏ）ＯＨである。ある実施形態では、ｎ、ｏ、ｐ及びｑは、それぞれ１である。

【0423】

ある実施形態では、ｎは、０である。ある実施形態では、Ｚは、

【化627】

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であり；ｒは、７である。ある実施形態では、Ｚは、

【化628】

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であり；ｓは、３である。ある実施形態では、Ｚは、

【化629】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ｒは、７である。他の実施形態では、Ｚは、

【化630】

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【化631】

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である。

【0424】

【0425】

【0426】

（本発明の化合物を使用する方法）
また、本発明は、細胞において抗炎症経路を上方修正し、炎症誘発経路を下方修正するための方法を含む。

【0427】

一実施形態では、本方法は、細胞と、細胞において抗炎症経路を上方修正し、炎症誘発経路を下方修正するのに十分な量の本発明の化合物とを接触させることを含む。一般的に、炎症活性を有しているか、又は炎症活性を有していることが可能であるか、又はＮＦκＢを発現することが可能な任意の細胞が使用されてもよい。細胞は、任意の形態で与えられていてもよい。例えば、細胞は、ｉｎｖｉｔｒｏ、ｅｘｖｉｖｏ又はｉｎｖｉｖｏで与えられてもよい。炎症活性は、当該技術分野で知られている任意の方法、例えば、ＴｒａｎＰ．Ｏ．ｅｔａｌ．、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、５１；１７７２−８、２００２に記載される方法を用いて測定することができる。炎症活性を有する細胞の実例となる例としては、限定されないが、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、Ｔｈ−１、Ｔｈ−２、Ｔｈ−１７、Ｔｒｅｇ、リンパ球を含む免疫細胞、脾臓細胞、筋肉細胞、脂肪細胞又は脂質細胞、内皮細胞又は周皮細胞のような血管細胞、骨、歯肉、神経、脳、グリア、星状膠細胞、神経、肝臓、腎臓、β細胞のような島細胞を含む膵臓、肺、心臓、乳房、膀胱、胃、結腸、直腸、小腸、皮膚、食道、眼、喉頭、子宮、卵巣、前立腺、腱、骨髄、血液、リンパ、精巣、膣の細胞及び新生物細胞が挙げられる。

【0428】

また、本発明において、被検体における炎症又は炎症性疾患を抑制又は予防又は治療する方法が提供される。炎症は、炎症性疾患、又は疾患に炎症が関与しているような疾患と関連している場合がある。炎症性疾患は、身体組織の炎症がある箇所で生じる場合がある。炎症性疾患は、局所的な炎症応答及び全身の炎症を含む。このような疾患の例としては、限定されないが、臓器移植拒絶；限定されないが、以下の臓器：心臓、肺、肝臓及び腎臓の移植を含む臓器移植から生じる再酸素化傷害（Ｇｒｕｐｐｅｔａｌ．、Ｊ．Ｍｏｌ．ＣｅｌｌＣａｒｄｉｏｌ．３１：２９７−３０３（１９９９）を参照）；関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、及び骨吸収の増加に関連する骨の疾患を含む、関節の慢性炎症性疾患；回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群及びクローン病のような炎症性腸疾患；炎症性肺疾患、例えば、喘息、成人性呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性気道疾患及び嚢胞性線維症；角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎及び眼内炎を含む、眼の炎症性疾患；歯肉炎及び歯周炎を含む、歯肉の慢性炎症性疾患；尿毒症の合併症、糸球体腎炎及びネフローゼを含む、腎臓の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬及び湿疹を含む、皮膚の炎症性疾患；神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳに関連する神経変性及びアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、及びウイルス性脳炎又は自己免疫性脳炎を含む、中枢神経系の炎症性疾患が挙げられる。代謝性疾患、例えば、ＩＩ型糖尿病；Ｉ型糖尿病の予防；脂質異常症；高トリグリセリド血症；糖尿病の合併症、限定されないが、緑内障、網膜症、黄斑浮腫、微量アルブミン尿及び進行性の糖尿病性腎症のような腎症、多発ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、アテローム硬化性冠動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性高浸透圧性昏睡、単ニューロパチー、自律性ニューロパチー、関節の問題、及び皮膚又は粘膜の合併症、例えば、感染、脛部の斑点、カンジダ感染又は糖尿病性リポイド類壊死症を含む；免疫複合体による脈管炎、全身性エリテマトーデス；心臓の炎症性疾患、例えば、心筋症、虚血性心疾患高コレステロール血症及びアテローム性動脈硬化症；並びに、顕著な炎症要素を有する場合がある、子癇前症を含む種々の他の疾患；慢性肝不全、脳及び脊髄の外傷及び癌。また、炎症性疾患は、身体の全身性炎症であってもよく、グラム陽性ショック又はグラム陰性ショック、出血性ショック又はアナフィラキシーショック、又は炎症誘発性サイトカインに応答して、癌化学治療によって誘発されるショック、例えば、炎症誘発性サイトカインに関連するショックによって例示される。このようなショックは、例えば、癌治療として投与される化学療法剤によって誘発されてもよい。他の障害としては、鬱病、肥満、アレルギー疾患、急性心血管事象、不整脈、突然死の予防、デュシェンヌ型筋ジストロフィーのような筋肉疲労疾患、皮膚筋炎、封入体筋炎及び多発性筋炎のような炎症性筋疾患、及び癌の悪液質が挙げられる。また、手術及び外傷から生じる炎症は、本発明の化合物で治療可能である。

【0429】

ある実施形態では、被検体は、有効量の本発明の化合物を投与される。

【0430】

また、本発明は、炎症性疾患の治療若しくは予防に有用であるか、又は炎症活性又はこれらの２種類以上の活性を阻害するのに有用な医薬組成物を含む。この組成物は、内服に適している場合があり、有効量の本発明の化合物と、医薬的に許容されるキャリアとを含む。本発明の化合物は、特に、末梢での毒性が極めて低いか、又は末梢での毒性を全く示さないという点で有用である。

【0431】

本発明の化合物は、それぞれ、炎症性疾患又は再かん流疾患を治療又は予防し、及び／又は被検体において、これらの進行を予防するのに十分な量で投与されてもよい。

【0432】

本発明の化合物の投与は、治療薬剤に関する任意の投与様式によって達成することができる。これらの様式は、全身投与又は局所投与、例えば、経口投与様式、経鼻投与様式、非経口投与様式、経皮投与様式、皮下投与様式、膣投与様式、口腔投与様式、直腸又は局所投与様式を含む。

【0433】

目的の投与様式に依存して、組成物は、固体、半固体又は液体の投薬形態、例えば、例えば、注射物質、錠剤、坐剤、丸薬、徐放性カプセル、エリキシル剤、チンキ剤、エマルション、シロップ、粉末、液体、懸濁物などの形態であってもよく、時に、単位投薬形態、従来の医薬実務と一致する形態であってもよい。同様に、組成物は、すべて、医薬品分野で当業者には十分に知られている形態を用いて、静脈内形態（ボーラス及び点滴）、腹腔内形態、皮下形態又は筋肉内形態で投与されてもよい。

【0434】

実例となる医薬組成物は、錠剤及びゼラチンカプセルであり、これらは、本発明の化合物と、医薬的に許容されるキャリア、例えば、（ａ）希釈剤、例えば、精製水、トリグリセリド油、例えば、水素化された植物油又は部分的に水素化された植物油、又はこれらの混合物、トウモロコシ油、オリーブ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、ＥＰＡ又はＤＨＡのような魚油、或いはこれらのエステル又はトリグリセリド又は混合物、ω−３脂肪酸又はその誘導体、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコース及び／又はグリシン；（ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、ステアリン酸のマグネシウム塩又はカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム及び／又はポリエチレングリコールを含み；また、錠剤の場合には、（ｃ）バインダー、例えば、マグネシウムアルミニウムシリケート、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、グルコース又はβ−ラクトースのような天然糖、トウモロコシ甘味剤、天然ゴム及び合成ゴム、例えば、アカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウム、ワックス類及び／又はポリビニルピロリドン、所望な場合、（ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンゴム、アルギン酸又はそのナトリウム塩、又は発泡性混合物；（ｅ）吸収剤、着色剤、香料及び甘味剤；（ｆ）乳化剤又は分散剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＨＰＭＣ、ＤＯＳＳ、カプロイル９０９、ラブラファク、ラブラフィル、ペセオール、トランスクトール、カプムールＭＣＭ、カプムールＰＧ−１２、カプテックス３５５、ゲルサイア、ビタミンＥＴＧＰＳ又は他の許容される乳化剤；及び／又は（ｇ）化合物の吸収性を高める薬剤、例えば、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−シクロデキストリン、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ２００を含む。

【0435】

液体の、特に注射用の組成物は、例えば、溶解、分散などによって調製することができる。例えば、本発明の化合物は、医薬的に許容される溶媒、例えば、水、食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノールなどに溶解されるか、又は混合され、それによって、注射用等張性溶液又は懸濁物を生成する。アルブミン、カイロミクロン粒子又は血清タンパク質といったタンパク質は、本発明の化合物を可溶化させるために使用することができる。

【0436】

また、本発明の化合物は、脂質エマルション又は脂質懸濁物から、プロピレングリコールのようなポリアルキレングリコールをキャリアとして用いて調製され得る坐剤として配合することもできる。

【0437】

また、本発明の化合物は、小さな単層ベシクル、大きな単層ベシクル、多層ベシクルのようなリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンを含有する種々のリン脂質から形成することができる。ある実施形態では、脂質要素の膜は、米国特許第５，２６２，５６４号に記載されるように、薬物水溶液で水和され、薬物を取り込んだ脂質層を形成する。

【0438】

また、本発明の化合物は、個々のキャリアとして、本発明の化合物がカップリングしているモノクローナル抗体を用いることによって送達することもできる。また、本発明の化合物は、標的化可能な薬物キャリアとして、可溶性ポリマーとカップリングさせることもできる。このようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパンアミドフェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンを含んでいてもよい。さらに、本発明の化合物は、薬物の放出制御を達成するのに有用な、ある種の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋したブロックコポリマー又は両親媒性ブロックコポリマーにカップリングさせることができる。一実施形態では、本発明の化合物は、ポリマー、例えば、ポリカルボン酸ポリマー又はポリアクリレートに共有結合していない。

【0439】

非経口の注射による投与は、一般的に、皮下、筋肉内又は静脈内の注射及び注入のために使用される。注射物質は、注射前に液体に溶解するのに適した、液体溶液又は懸濁物又は固体形態のいずれかの従来の形態で調製することができる。

【0440】

組成物は、従来の混合方法、顆粒化方法又はコーティング方法によってそれぞれ調製することができ、本医薬組成物は、約０．１重量％〜約９９重量％、約５重量％〜約９０重量％、又は約１重量％〜約２０重量％、或いは約０．１容積％〜約９９容積％、約５容積％〜約９０容積％、又は約１容積％〜約２０容積％の本発明の化合物を含有していてもよい。

【0441】

本発明の化合物を利用する投薬計画は、患者の種類、種、年齢、体重、性別及び医学的状態；治療される状態の重篤度；投与経路；患者の腎機能及び肝機能；及び使用される本発明の特定の化合物を含む、種々の因子に従って選択される。当該技術分野で通常の技術を有する医師又は獣医師は、状態の進行を予防し、対抗し、又は止めるのに必要な、薬物の有効量を容易に決定し、処方することができる。

【0442】

本発明の有効な投薬量は、所定の効果のために使用される場合、１日あたり、本発明の化合物について約２０ｍｇ〜約５０００ｍｇの範囲である。ｉｎｖｉｖｏ又はｉｎｖｉｔｒｏで使用するための組成物は、本発明の化合物を約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約２５００ｍｇ、約３５００ｍｇ、又は約５０００ｍｇ含有していてもよい。一実施形態では、組成物は、分割可能な錠剤の形態である。本発明の化合物の有効な血漿濃度は、１日あたり、体重１ｋｇあたり約０．００２ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲であってもよい。本発明の化合物の適切な投薬量は、Ｌ．Ｓ．Ｇｏｏｄｍａｎ、ｅｔａｌ．、ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢａｓｉｓｏｆＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２０１−２６（第５版、１９７５）に記載されているように決定することができる。

【0443】

本発明の化合物は、１日１回の投薬で投与することができ、又は、１日合計投薬量は、１日に２回、３回又は４回の投薬に分けて投与することができる。さらに、本発明の化合物は、適切な経鼻ビヒクルの局所使用による経鼻形態で投与することができるか、又は経皮経路によって、当業者にはよく知られている経皮皮膚パッチの形態を用いて投与することができる。経皮送達系の形態で投与するために、投薬量の投薬は、投薬計画中、断続的ではなく連続的であってもよい。他の実例となる局所製剤としては、クリーム、軟膏、ローション、エアロゾルスプレー及びゲルが挙げられ、本発明の化合物の濃度は、約０．１ｗ／ｗ％〜約１５ｗ／ｗ％又は約０．１ｗ／ｖ％〜約１５ｗ／ｖ％の範囲である。

【0444】

（脂肪酸でアセチル化されたサリチレート誘導体を製造する方法）
式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、式Ｉｄ、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇ及び式ＩＩの脂肪酸でアセチル化されたサリチレート誘導体を製造するのに有用な合成経路の例は、以下の実施例に記載されており、スキーム１〜４に一般化されている。
スキーム１

【化632】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、ｒ及びｓは、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、式Ｉｄ、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇ及び式ＩＩについて上に定義されたとおりである。

【0445】

化合物Ａは、酸触媒及び適切なアルコール、例えば、エタノール存在下、エステル化され、エステルＢを得ることができる。化合物Ｂを、カップリング剤、例えば、ＤＣＣ、ＣＤＩ又はＥＤＣを用い、場合により、三級アミン塩基及び／又は触媒、例えば、ＤＭＡＰを用いて活性化し、次いで、式Ｃの脂肪酸を加えると、式Ｄの化合物を与える。或いは、化合物Ａは、塩基、例えば、ＣｓＣＯ_３存在下、臭化ベンジルを用いてエステル化され、次いで、スキーム１の残りの工程にかけられてもよい。Ａから誘導されるベンジルエステルを、例えば、Ｐｄ／Ｃ及びＨ２を用いて水素化分解すると、式Ｄの遊離酸を得ることができる。
スキーム２

【化633】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、ｒ及びｓは、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、式Ｉｄ、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇ、式ＩＩ及び式ＩＩＩの化合物について上に定義されたとおりである。

【0446】

化合物Ａは、酸触媒及び適切な保護アルコール、例えば、ｔ−ブタノール存在下、エステル化され、次いで、活性化アミノ酸にカップリングさせ、化合物Ｆを得ることができる。アミノ化合物Ｆと、式Ｇの脂肪酸塩化物とを縮合させ、式Ｈの化合物を得る。このエステルは、Ｇｒｅｅｎｅ、ｅｔａｌ．ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ．第４版、Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ（２００７）に開示されている方法を用いて脱保護されてもよい。例えば、このＣｈａｐｔｅｒ５を参照。
スキーム３

【化634】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、ｒ及びｓは、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、式Ｉｄ、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇ及び式ＩＩについて上に定義されたとおりである。

【0447】

酸Ｉは、適切な活性化剤、例えば、塩化ピボイルでエステル化することによって活性化され、次いで、アミノアルコール、例えば、ｎ−プロパノールアミンと縮合させ、化合物Ｋを得ることができる。アルコール化合物Ｋと、式Ｇの脂肪酸塩化物とを縮合させ、式Ｌの化合物を得る。本発明のジアシル化化合物は、化合物Ａを上述の手順にかけることによって製造することができる。
スキーム４

【化635】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、ｒ及びｓは、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、式Ｉｄ、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇ及び式ＩＩについて上に定義されたとおりである。

【0448】

活性化されたエステルＪ（スキーム３を参照）は、アミノ保護されたジオールＭと縮合され、その後、酸で処理し、保護されていないジオール化合物Ｎを与えることができる。ジオール化合物Ｎと、式Ｇの脂肪酸塩化物とを縮合し、式Ｏの化合物を得る。

【0449】

（脂肪酸でアセチル化されたジフルニサル誘導体を製造する方法）
式ＩＶ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ、式ＩＶｄ、式ＩＶｅ、式ＩＶｆ、式ＩＶｇ及び式Ｖの脂肪酸でアセチル化されたジフルニサル誘導体を製造するのに有用な合成経路の例は、本明細書に記載されており、スキーム５〜９に一般化されている。
スキーム５

【化636】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、ｒ及びｓは、式ＩＶ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ、式ＩＶｄ、式ＩＶｅ、式ＩＶｆ、式ＩＶｇ及び式Ｖについて上に定義されたとおりである。

【0450】

化合物Ｐは、酸触媒及び適切なアルコール、例えば、エタノール存在下、エステル化され、エステルＱを得ることができる。化合物Ｑを、カップリング試薬、例えば、ＤＣＣ、ＣＤＩ又はＥＤＣを用い、場合により、三級アミン塩基及び／又は触媒、例えば、ＤＭＡＰを用いて活性化し、次いで、式Ｃの脂肪酸を加えると、式Ｒの化合物を与える。或いは、化合物Ｐは、塩基、例えば、ＣｓＣＯ_３存在下、臭化ベンジルを用いてエステル化され、次いで、スキーム５の残りの工程にかけられてもよい。Ｐから誘導されるベンジルエステルを、例えば、Ｐｄ／Ｃ及びＨ２を用いて水素化分解すると、式Ｒの化合物の遊離酸を得ることができる。
スキーム６

【化637】

[この文献は図面を表示できません]

【0451】

化合物Ｐは、酸触媒及び適切な保護アルコール、例えば、ｔ−ブタノール存在下、エステル化され、次いで、活性化アミノ酸にカップリングさせ、化合物Ｓを得ることができる。アミノ化合物Ｓと、式Ｇの脂肪酸塩化物とを縮合させ、式Ｔの化合物を得る。このエステルは、Ｇｒｅｅｎｅ、ｅｔａｌ．ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ．第４版、Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ（２００７）に開示されている方法を用いて脱保護されてもよい。例えば、このＣｈａｐｔｅｒ５を参照。
スキーム７

【化638】

[この文献は図面を表示できません]

【0452】

酸Ｕは、適切な活性化剤、例えば、塩化ピボイルでエステル化することによって活性化され、次いで、アミノアルコール、例えば、ｎ−プロパノールアミンと縮合させ、化合物Ｗを得ることができる。アルコール化合物Ｗと、式Ｇの脂肪酸塩化物とを縮合させ、式Ｘの化合物を得る。本発明のジアシル化化合物は、化合物Ｐを上述の手順にかけることによって製造することができる。
スキーム８

【化639】

[この文献は図面を表示できません]

【0453】

活性化されたエステルＶ（スキーム７を参照）は、アミノ保護されたジオールＭと縮合され、その後、酸で処理し、保護されていないジオール化合物Ｚを与えることができる。ジオール化合物Ｚと、式Ｇの脂肪酸塩化物とを縮合し、式ＡＡの化合物を得る。
スキーム９

【化640】

[この文献は図面を表示できません]

【0454】

化合物Ｐは、塩基、例えば、ＣｓＣＯ_３存在下、臭化ベンジルを用いてエステル化され、化合物ＢＢを得ることができる。化合物ＢＢと、式Ｇの脂肪酸塩化物とを縮合させ、式ＣＣの化合物を得る。式ＣＣの化合物のベンジルエステルを、例えば、Ｐｄ／Ｃ及びＨ_２を用いて水素化分解し、式ＤＤの化合物を得る。

【0455】

（脂肪酸でアセチル化されたトリフルサル誘導体を製造する方法）
式ＶＩ、式ＶＩａ、式ＶＩｂ、式ＶＩｃ、式ＶＩｄ、式ＶＩｅ、式ＶＩｆ、式ＶＩｇ及び式ＶＩＩの脂肪酸でアセチル化されたトリフルサル誘導体を製造するのに有用な合成経路の例は、本明細書に記載されており、スキーム１０〜１４に一般化されている。
スキーム１０

【化641】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、ｒ及びｓは、式ＶＩ、式ＶＩａ、式ＶＩｂ、式ＶＩｃ、式ＶＩｄ、式ＶＩｅ、式ＶＩｆ、式ＶＩｇ及び式ＶＩＩについて上に定義されたとおりである。

【0456】

化合物ＥＥは、酸触媒及び適切なアルコール、例えば、エタノール存在下、エステル化され、エステルＦＦを得ることができる。化合物ＦＦを、カップリング試薬、例えば、ＤＣＣ、ＣＤＩ又はＥＤＣを用い、場合により、三級アミン塩基及び／又は触媒、例えば、ＤＭＡＰを用いて活性化し、次いで、式Ｃの脂肪酸を加えると、式ＧＧの化合物を与える。

【0457】

或いは、化合物ＥＥは、塩基、例えば、ＣｓＣＯ_３存在下、臭化ベンジルを用いてエステル化され、次いで、スキーム１の残りの工程にかけられてもよい。ＥＥから誘導されるベンジルエステルを、例えば、Ｐｄ／Ｃ及びＨ_２を用いて水素化分解すると、式ＧＧの化合物の遊離酸を得ることができる。
スキーム１１

【化642】

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【0458】

ここで、ｒ、ｓ及びｕは、式ＶＩ、式ＶＩａ、式ＶＩｂ、式ＶＩｃ、式ＶＩｄ、式ＶＩｅ、式ＶＩｆ、式ＶＩｇ及び式ＶＩＩについて上に定義されたとおりであってもよい。

【0459】

化合物ＥＥは、酸触媒及び適切な保護アルコール、例えば、ｔ−ブタノール存在下、エステル化され、次いで、活性化アミノ酸にカップリングさせ、化合物ＨＨを得ることができる。アミノ化合物ＨＨと、式Ｇの脂肪酸塩化物とを縮合させ、式ＪＪの化合物を得る。このエステルは、Ｇｒｅｅｎｅ、ｅｔａｌ．ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ．第４版、Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ（２００７）に開示されている方法を用いて脱保護されてもよい。例えば、このＣｈａｐｔｅｒ５を参照。
スキーム１２

【化643】

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【0460】

酸ＫＫは、適切な活性化剤、例えば、塩化ピボイルでエステル化することによって活性化され、次いで、アミノアルコール、例えば、ｎ−プロパノールアミンと縮合させ、化合物ＭＭを得ることができる。アルコール化合物ＭＭと、式Ｇの脂肪酸塩化物とを縮合させ、式ＮＮの化合物を得る。本発明のジアシル化化合物は、化合物ＥＥを上述の手順にかけることによって製造することができる。
スキーム１３

【化644】

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【0461】

活性化されたエステルＬＬ（スキーム１２を参照）は、アミノ保護されたジオールＭと縮合され、その後、酸で処理し、保護されていないジオール化合物ＯＯを与えることができる。ジオール化合物ＯＯと、式Ｇの脂肪酸塩化物とを縮合し、式ＰＰの化合物を得る。
スキーム１４

【化645】

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【0462】

化合物ＥＥは、塩基、例えば、ＣｓＣＯ_３存在下、臭化ベンジルを用いてエステル化され、化合物ＱＱを得ることができる。化合物ＱＱと、式Ｇの脂肪酸塩化物とを縮合させ、式ＲＲの化合物を得る。式ＲＲの化合物のベンジルエステルを、例えば、Ｐｄ／Ｃ及びＨ_２を用いて水素化分解し、式ＳＳの化合物を得る。

【0463】

（脂肪酸でアセチル化されたアミノサリチレート誘導体を製造する方法）
式ＩＩＩの脂肪酸でアセチル化されたアミノサリチレート誘導体を製造するのに有用な合成経路の例は、以下の実施例に記載されており、スキーム１５〜１８に一般化されている。
スキーム１５

【化646】

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ここで、ｒ及びｓは、式ＩＩＩについて定義されるとおりである。

【0464】

化合物ＴＴは、酸触媒及び適切なアルコール、例えば、メタノール存在下、エステル化され、エステルＵＵを得ることができる。化合物ＵＵを、カップリング試薬、例えば、ＤＣＣ、ＣＤＩ又はＥＤＣを用い、場合により、三級アミン塩基及び／又は触媒、例えば、ＤＭＡＰを用いて活性化し、次いで、式Ｃの脂肪酸を加えると、式ＶＶの化合物を与える。式ＶＶのエステルを適切な塩基、例えば、ＮａＯＨで鹸化し、式ＶＶの化合物の遊離酸を得ることができる。或いは、化合物ＴＴは、塩基、例えば、ＣｓＣＯ_３存在下、臭化ベンジルを用いてエステル化され、次いで、スキーム１の残りの工程にかけられてもよい。ＴＴから誘導されるベンジルエステルを、例えば、Ｐｄ／Ｃ及びＨ_２を用いて水素化分解すると、式ＶＶの化合物の遊離酸を得ることができる。本発明のジアシル化化合物は、化合物ＴＴを上述の手順にかけることによって製造することができる。
スキーム１６

【化647】

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ここで、ｒ及びｓは、式ＩＩＩについて定義されるとおりである。

【0465】

イソシアニドＷＷは、アミノ保護されたエタノールアミンＸＸと縮合され、その後、酸で処理し、保護されていないアミノカルバメート化合物ＹＹを与えることができる。化合物ＹＹを、カップリング試薬、例えば、ＤＣＣ、ＣＤＩ又はＥＤＣを用い、場合により、三級アミン塩基及び／又は触媒、例えば、ＤＭＡＰを用いて活性化し、次いで、式Ｃの脂肪酸を加えると、式ＺＺの化合物を与える。このエステルは、Ｇｒｅｅｎｅ、ｅｔａｌ．ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ．第４版、Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ（２００７）に開示されている方法を用いて脱保護されてもよい。例えば、このＣｈａｐｔｅｒ５を参照。
スキーム１７

【化648】

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ここで、ｒ及びｓは、式ＩＩＩについて定義されているとおりである。

【0466】

イソシアニドＷＷは、モノアミノ保護されたエチレンジアミンＡＡＡと縮合され、その後、酸で処理し、保護されていない尿素化合物ＢＢＢを与えることができる。化合物ＢＢＢを、カップリング試薬、例えば、ＤＣＣ、ＣＤＩ又はＥＤＣを用い、場合により、三級アミン塩基及び／又は触媒、例えば、ＤＭＡＰを用いて活性化し、次いで、式Ｃの脂肪酸を加えると、式ＣＣＣの化合物を与える。このエステルは、Ｇｒｅｅｎｅ、ｅｔａｌ．ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ．第４版、Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ（２００７）に開示されている方法を用いて脱保護されてもよい。例えば、このＣｈａｐｔｅｒ５を参照。
スキーム１８

【化649】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、ｒ及びｓは、式ＩＩＩについて定義されているとおりである。

【0467】

化合物ＴＴは、酸触媒及び適切な保護アルコール、例えば、メタノール存在下、エステル化され、次いで、活性化アミノ酸にカップリングさせ、化合物ＤＤＤを得ることができる。アミノ化合物ＤＤＤと、式Ｇの脂肪酸塩化物とを縮合させ、式ＥＥＥの化合物を得る。このエステルは、Ｇｒｅｅｎｅ、ｅｔａｌ．ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ．第４版、Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ（２００７）に開示されている方法を用いて脱保護されてもよい。例えば、このＣｈａｐｔｅｒ５を参照。

【実施例】

【0468】

本開示は、以下の実施例でさらに説明され、本開示内容を、本明細書に記載される特定の手順に対する範囲又は精神に限定すると解釈されるべきではない。実施例は、特定の実施形態を説明するために与えられており、それによって、本開示の範囲に限定しないことを意図していると理解されるべきである。本開示の精神及び／又は添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、当業者に示唆されてもよい種々の他の実施形態、改変及びこれらの均等物に再分類されなければならない場合があることも、さらに理解されるべきである。

【0469】

（実施例１：本発明の実例となる化合物が、マウスの脂肪組織における炎症活性に及ぼす影響）
本発明の実例となる化合物が、げっ歯類肥満モデルにおいて血清アディポネクチン濃度を調節する能力の実証は、Ｉｔｏｈ、Ｍ．ｅｔａｌ．、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２００７２７（９）：１９１８−２５に記載されている方法を用いて示された。雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊｏｂ／ｏｂマウス及びそれらの野生型（ＷＴ）同腹子は、ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（ウィルミントン、ＭＡ）から購入される。この動物は、温度、湿度、光を制御した（明１２時間、暗１２時間のサイクル）部屋にある個々のかごに入れられ、水及び魚粉を含まない餌は、自由に摂取できるようにしておく（３６２ｋｃａｌ／１００ｇ、脂質としてエネルギー４．４％を追加した、魚粉を含まないＦ１（フナバシファーム、千葉、日本））。

【0470】

６週齢の雄ｏｂ／ｏｂマウス及びＷＴ同腹子に、魚粉を含まない餌（コントロール群）又は５％（ｗｔ／ｗｔ）ＥＰＡを追加した、魚粉を含まない餌（ＥＰＡ治療群）へのアクセスを制限せずに、４週間摂取させる（ｎ＝１０〜１４）。短期間投与プロトコルでは、８週齢の雄ｏｂ／ｏｂマウスを、本発明の化合物で２週間処置する（ｎ＝７〜８）。すべての餌は、１日ごとに変えられ、脂肪酸の酸化を防ぐために、非金属製供給器で与えられる。実験終了時に、マウスは、５時間餌を与えられず、その後、腹腔内ペントバルビタール麻酔（３０ｍｇ／ｋｇ）によって安楽死させる。血中グルコース及び血清トリグリセリド（ＴＧ）の濃度及び遊離脂肪酸（ＦＦＡ）の濃度は、ＫｏｕｙａｍａＲ、ｅｔａｌ．、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１４６：３４８１−３４８９、２００５に記載されているとおりに測定される。脂肪酸及びサリチレートの血清濃度は、ガスクロマトグラフィーによって測定される。

【0471】

（実施例２：本発明の化合物が、Ｚｕｃｋｅｒ脂肪質ラット及びｏｂ／ｏｂマウスに及ぼすｉｎｖｉｖｏでの影響）
１２週齢の雄Ｚｕｃｋｅｒｆａ／ｆａラット及び８週齢のｏｂ／ｏｂ（Ｌｅｐｏｂ／ｏｂ）マウス及びｏｂ／１マウスに、食事及び水を自由に摂取させておく。本発明の化合物（１２０ｍｇ／ｋｇ／日）は、１日に１回、強制摂取によって経口投薬される。糖耐能試験の場合、グルコース（２．０ｇ／ｋｇ）は、一晩断食させた後、強制経口摂取（ラット）又は腹腔内注射（マウス）によって投与される。血中グルコース及び血清インスリン濃度は、Ｚｕｃｋｅｒｆａ／ｆａラット又はｆａ／１ラットにおいて、経口耐糖能試験中に決定される。インスリン耐性試験の場合、一晩断食させた後、インスリン（２．０Ｕ／ｋｇ）が、腹腔内注射される。コレステロール、トリグリセリド、長鎖ＦＦＡ及びＡＬＴの濃度は、空腹状態のＺｕｃｋｅｒｆａ／ｆａラットから得られる血清で測定される。

【0472】

（実施例３：本発明の化合物が、３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞におけるインスリンシグナル伝達に及ぼす影響）
３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞は、Ｙｕａｎ、Ｍ．ｅｔａｌ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２９３、１６７３−１６７７、２００１に記載されているように、１６時間血清を与えられず、５ｍＭアスピリンで２時間処理されるか、または処理されず、６．０ｎＭｍＴＮＦα（２０分）又はホスファターゼ阻害剤カリクリンＡ（Ａｘｘｏｒａ、サンディエゴ、ＵＳＡ）（２．０ｎＭで３０分間）のいずれかで処理されるか、または処理されない。１０ｎＭインスリンで５分間刺激した後、細胞は、冷却され、可溶化され、タンパク質は、抗−ＩＲ又は抗−ＩＲＳ１で免疫沈降される。タンパク質は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥで分離され、抗−ｐＹ、抗−ＩＲ又は抗−ＩＲＳ１を用いたウェスタンブロッティングによって同定される。

【0473】

（実施例４：本発明の化合物が、３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞中のＩＬ−１０濃度に及ぼす影響）
３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞におけるＩＬ−１０産生は、Ｂｒａｄｌｅｙｅｔａｌ、Ｏｂｅｓｉｔｙ（２００８）１６、９３８−９４４によって記載される方法の改変法を用いて測定される。完全に分化された３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞は、０．２％の脂肪酸を含まないウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）及び０．１ｍＭピルビン酸塩を含有するＤＭＥＭ中、１８時間血清をあたえられない。５ｍＭ試験化合物のストックは、１００％エタノール中で調製され、次いで、ＤＭＥＭ（０．１ｍＭピルビン酸塩含有）中の、２％の脂肪酸を含まないＢＳＡで１：１００に希釈され、化合物の５０μＭ溶液を得る。飢餓培地が細胞から除去され、ＤＭＥＭ又はビヒクル（０．１％エタノール、０．１ｍＭピルビン酸塩を含有するＤＭＥＭ中、０．２％の脂肪酸を含まないＢＳＡ）中の５０μＭ化合物と置き換えられる。試験化合物又はビヒクルは、細胞とともに４８時間インキュベーションされる。次いで、ＲＮＡは、細胞から精製され、ｃＤＮＡに逆転写される。次いで、ＩＬ−１０伝達物質の濃度は、遺伝子特異的なオリゴヌクレオチドプライマー及び蛍光標識されたプローブを用い、定量的リアルタイムＰＣＲ（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓＳｔｅｐ−Ｏｎｅ）によって測定される。ＩＬ−１０濃度は、ハウスキーピング遺伝子ＧＡＰＤＨに対して正規化され、ハウスキーピング遺伝子ＧＡＰＤＨは、同じ方法を用いて測定された。本発明の化合物で処理されたサンプル中のＩＬ−１０濃度は、ビヒクルで処理されたサンプル中のＩＬ−１０濃度の何倍かであらわされる（^＊＊両側検定のｔ検定によって、ｐ＜０．００５）。実施例４で上に記載される本発明の化合物の１つを用いることによって得られたデータを示すサンプルのグラフは、図１に示される。

【0474】

（実施例５：本発明の化合物が、Ｆａｏ肝癌細胞に及ぼす影響）
Ｆａｏ細胞は、Ｙｕａｎ、Ｍ．ｅｔａｌ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２９３、１６７３−１６７７、２００１に記載される方法に従って、１６時間血清を与えられず、次いで、５ｍＭ〜２５ｍＭの本発明の化合物とともに３７℃で２時間インキュベーションされる。次いで、細胞は、６．０ｎＭｍＴＮＦαで２０分間、１０ｎＭインスリンで５分間、続けて刺激される。細胞は、冷却され、可溶化され、タンパク質は、抗−ＩＲで免疫沈降され、抗−ｐＹを用いたウェスタンブロッティングによって検出される。リン酸化は、濃度測定によって定量される。

【0475】

（実施例６：ＲＡＷ２６４．７マクロファージにおけるＴＮＦα放出アッセイ）
このアッセイの目的は、リポ多糖類（ＬＰＳ）で刺激を受けた、培養されたマクロファージにおいて、低分子が、ＴＮＦαの分泌を阻害する能力を測定することである。マクロファージをＬＰＳで処理し、主にＴＬＲ４−ＮＦκＢシグナル伝達軸によって、炎症サイトカイン経路を活性化する。本発明の化合物は、ＮＦκＢの転写活性化を阻害し、従って、ＴＮＦαの産生及び放出を減らす。糖コルチコイド受容体の強力なアゴニストであるデキサメタゾンは、ＴＮＦα放出を阻害するポジティブコントロールとして使用される。

【0476】

１日め：ＲＡＷ２６４．７マクロファージを９６ウェル培養プレートに接種する。７５ｍｍ^２組織培養フラスコに成長したＲＡＷ２６４．７細胞（細胞は、密集度が約７０％であるべきである）から培地を除去し、暖めておいた完全成長培地（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋１×ペニシリン／ストレプトマイシン）１０ｍｌを加える。細胞は、滅菌プレートスクレーパーを用いて懸濁物に掻き出され、１０ｍｌの血清学用ピペットを用いた上下のピペッティングによって均質化される。細胞の濃度は、臨床用血球計算器を用いて決定される。次いで、細胞は、成長培地で、１ｍｌあたり細胞数が１５０，０００になるまで希釈される。次いで、この希釈された細胞は、滅菌試薬容器に移され、細胞懸濁物１００μｌは、マルチチャンネルピペットを用いて、９６ウェル培養プレートのそれぞれのウェルに入れられる（１５，０００細胞／ウェル）。次いで、プレートは、通常の組織培地成長条件（３７℃、加湿ＣＯ_２チャンバ）下で、３７℃でインキュベーションされる。

【0477】

２日め：試験化合物サンプルプレートが調製される。試験化合物は、成長培地中で調製される。化合物は、１００％ＤＭＳＯの１０００倍ストックから培地に移される（例えば、試験化合物の最終濃度が１０μＭの場合、１０ｍＭ試験化合物２μｌを培地２ｍｌに移す）。少なくとも１５０μｌの培地中の１倍化合物は、９６ウェルサンプルプレートに加えられる。注：エッジ効果を避けるため、９６ウェルプレートの外周にあるウェルは使用されない。１２サンプルのウェルは、０．１％ＤＭＳＯを加えた培地を用いて調製される（これらのサンプルは、ビヒクルコントロールとして役立つであろう；ＬＰＳで刺激されたもの、及び刺激されていないもの。１０μＭデキサメタゾンは、ポジティブコントロールとして使用される）。次いで、培養プレートは、成長用インキュベーターに２時間戻される。その後、細胞は、５０ｎｇ／ｍｌＬＰＳ２５μｌを各ウェルに加えることによって刺激される（６個の刺激されていないビヒクルコントロールウェルを除く：ＬＰＳの最終濃度１０ｎｇ／ｍｌ）。プレートは、成長用インキュベーターに３時間戻される。その後、培地上澄み１００μｌが除去され、９６ウェルのｖ底サンプルプレートに移される。この培地上澄みのプレートは、スウィング型遠心分離器で、１０００ｒｐｍで５分間遠心分離処理され、上澄みに残っているかもしれない任意の細胞片をペレット状にする。上澄み８０μｌは、サンプルプレートから除去され、新しいｖ底の９６ウェルプレートに移される。細胞生存率は、Ｃｅｌｌｔｉｔｅｒ−ｇｌｏキットを用いて測定される。細胞生存率を測定することによって、所与の化合物が、ＴＮＦα分泌に及ぼす影響を、その影響が細胞毒性によるものか、又は炎症シグナル伝達がまさに阻害されていることによるものかにかかわらず、決定することができる。Ｃｅｌｌｔｉｔｅｒ−ｇｌｏ試薬１００μｌを、細胞培養プレートの各ウェルに加え、その後、Ｖｉｃｔｏｒ５プレートリーダー（読み取り０．３秒；読み取りの前に６０秒間プレートを振とう）を用いて、プレートの発光シグナル（ＣＰＳ）を測定する。所与の化合物の所与の濃度での細胞生存率は、以下のように算出される。
細胞生存率＝ＣＰＳサンプル／（刺激されていないコントロールの平均ＣＰＳ）^＊１００

【0478】

ＴＮＦα ＥＬＩＳＡの場合、ウェルあたり、培地上澄み２０μｌを使用する。マウスＴＮＦα ＥＬＩＳＡの場合、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ／Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ製造業者のプロトコルに従う。発色現像は、典型的には、製造業者のプロトコルに記載されているように、２０〜３０分間行われる。停止溶液を加えた後、ＯＤ４５０ｎｍをＶｉｃｔｏｒ５プレートリーダーを用いて測定する（０．１秒／ウェルでスキャン）。コントロールのＴＮＦα分泌率を決定する。コントロールのＴＮＦα分泌率を決定するために、以下の式が使用される。
１００×（サンプルＸのＯＤ４５０ｎｍ）−（刺激されていないビヒクルコントロールの平均ＯＤ４５０ｎｍ）
（ＬＰＳで刺激されたビヒクルコントロールの平均ＯＤ４５０ｎｍ）−（刺激されていないビヒクルコントロールの平均ＯＤ４５０ｎｍ）

【0479】

それぞれの試験化合物について、コントロールのＴＮＦα分泌パーセントは、４パラメーターの用量−応答曲線フィッティング式を用い、化合物濃度の関数としてプロットすることができる（ＸＬＦＩＴＭｏｄｅｌ＃２０５）：
ｆｉｔ＝（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ））））
ｉｎｖ＝（Ｃ／（（（（Ｂ−Ａ）／（ｙ−Ａ））−１）＾（１／Ｄ）））
ｒｅｓ＝（ｙ−ｆｉｔ）

【0480】

ＴＮＦα分泌を５０％よりも大きく阻害する化合物の場合、ＩＣ_５０（ＴＮＦα分泌を５０％阻害する化合物濃度）を決定する。実施例６で上に記載される手順において、本発明の化合物の１つを用いることによって得られたデータを示すサンプルのグラフは、図２に示される。

【0481】

図２にみられるように、サリチレート単独、脂肪酸単独、共に投与されるサリチレート及び脂肪酸の単純な組み合わせは、ＴＮＦαの産生を感知できるほどには阻害しない。対照的に、脂肪酸でアセチル化されたサリチレートは、ＴＮＦαの産生を顕著に阻害する。このことは、脂肪酸でアセチル化されたサリチレートが、ＴＮＦαの阻害に関与する種であり、個々の要素単独又は単純な組み合わせは、ＴＮＦαの阻害に関与する種ではないことを示す。

【0482】

実施例６で上に記載される手順において本発明のさらなる化合物を用いることによって得られたデータを示すサンプルの表は、以下の表１に示される。

【表1】

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（実施例７：ＬＰＳ−チャレンジＴＮＦαマウスモデルにおける、本発明の化合物のｉｎｖｉｖｏでの影響）

【0483】

化合物が、ＴＮＦα分泌に及ぼす効果をｉｎｖｉｖｏで測定するために、雄のＳｗｉｓｓＷｅｂｓｔｅｒマウス（１群あたり、ｎ＝１０の動物）は、それぞれの試験化合物を用いて強制経口摂取によって投薬される。すべての化合物は、０．５％カルボキシメチルセルロース及び０．０５％ＴＷＥＥＮ−８０（ビヒクル）の水溶液で配合される。化合物を投薬して１時間後、動物は、０．２ｍｇ／ｋｇＬＰＳ（リポ多糖類）を用いて腹腔内（ＩＰ）注射によって処理される。ＬＰＳチャレンジの９０分後、マウスは、麻酔され、心穿刺によって血清分離管（ヘパリンナトリウム含有）に血を集める。出血は、室温で２時間凝固し、次いで、管を２０００×ｇで２０分間回転させる。血清は、管（動物あたり１００〜１５０μｌ）から集められ、−７０℃で凍結させる。ＴＮＦα血清濃度は、市販のＴＮＦα ＥＬＩＳＡキットを用いて測定される（^＊両側検定のｔ検定によって、ｐ＜０．０５）。実施例７で上に記載される手順において本発明の化合物の幾つかを用いることによって得られたデータを示すサンプルのグラフは、図３に示される。

【0484】

（実施例８：本発明の化合物が、ＲＡＷ２６４．７マクロファージにおけるＮＦκＢ濃度に及ぼす影響）
ＮＦκＢによって動かされるルシフェラーゼレポーターでトランスフェクトされたＲＡＷ２６４．７細胞が、９６ウェルプレートに接種される。細胞は、ビヒクル（０．１％エタノール）又は試験化合物で２時間処理される。ＮＦκＢシグナル伝達の阻害の場合、ポジティブコントロールとして、６個のウェルが、１０μＭデキサメタゾンで処理される。次いで、細胞は、試験化合物存在下、２００ｎｇ／ｍｌＬＰＳで３時間チャレンジ試験される。ビヒクルで処理されたウェルの一部は、そのアッセイの実施場所でのシグナルを決定するために、ＬＰＳで刺激されないままであるべきである。ＮＦκＢで動かされるルシフェラーゼ活性は、ＢｒｉｔｅＬｉｔｅルシフェラーゼキット（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を加えることによって現像され、ＶｉｃｔｏｒＶプレートリーダーを用いて測定される。それぞれの処理のＮＦκＢ活性（ルシフェラーゼ活性）は、ＬＰＳで処理されたビヒクルウェルで正規化された（ＮＦκＢ応答率％）。ルシフェラーゼシグナルが、化合物の細胞毒性の結果ではなかったということを確認するために細胞生存率をモニタリングするために、ＡｌａｍａｒＢｌｕｅが使用された。

【0485】

実施例８で上に記載される手順において本発明のさらなる化合物を用いることによって得られたデータを示すサンプルの表は、以下の表２に示される。

【表2】

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−は、その化合物が阻害活性を示さなかったことを示す。＋は、その化合物が阻害活性を示したことを示す。＋の数が多いほど、阻害活性のレベルが高いことを示す。

【0486】

（化合物）
以下の非限定的な化合物例は、本発明の化合物のさらなる実施形態を説明するのに役立つ。実施例の章に列挙される任意の実施形態が、本発明の化合物の実施形態であり、上に記載される方法及び組成物における使用に適していることが、さらに理解されるべきである。
（実施例９：２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサノイルオキシ）安息香酸（Ｉａ−１）の調製）

【化650】

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【0487】

ジクロロエタン（３０ｍＬ）及びＤＭＦ（０．０５ｍＬ）中、ＤＨＡ（６．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化オキサリル（５．０ｍＬ、５６．９ｍｍｏｌ）がゆっくりと加えられた。反応混合物が撹拌され（ＲＴ、２時間）、減圧下で濃縮され、ＤＨＡ−Ｃｌを黄色液体として得た。ジクロロエタン（３５ｍＬ）中、サリチル酸（３．７８ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ_３（３．８０ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ジクロロエタン中のＤＨＡ−Ｃｌ（３５ｍＬ）がゆっくりと加えられた。反応混合物が撹拌され（ＲＴ、１６時間）、１ＮＨＣｌ及び塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ_４で乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮された。未精製物質が、シリカクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥｔＯＡｃ、１９：１）によって精製され、２−（ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサノイルオキシ）安息香酸（５．８３ｇ、７１％）を淡黄色油状物として得た。Ｃ_２９Ｈ_３６Ｏ_４として算出された質量＝４４８．５９；実測値：［Ｍ−Ｈ］^＋＝４４７．７。
（実施例１０：５−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−２−ヒドロキシ安息香酸（ＩＩＩ−１）の調製）

【化651】

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【0488】

飽和ＨＣｌのＣＨ_３ＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＲＴで、５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸（２ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ）がゆっくりと加えられた。得られた混合物が撹拌され（ＲＴ、１６時間）、次いで、加熱された（還流、２４時間）。混合物が冷却され、減圧下で溶媒が除去された。残渣がＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈され、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄された。有機溶液がＭｇＳＯ_４で乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮され、５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸メチルを淡黄色固体として得た（１．７２ｇ、７８．５％）。Ｃ_８Ｈ_９ＮＯ_３として算出された質量＝１６７．１６；実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１６８．２。

【0489】

ＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）中、５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（５２．９ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）、ＤＨＡ（１００ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（６１．７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物が撹拌された（ＲＴ、４．５時間）。減圧下で溶媒が除去され、残渣がＥｔＯＡｃで抽出された（２０ｍＬ×４回）。混合された有機層が、１ＮＨＣｌ水溶液、水、５％ＮａＨＣＯ_３、水で洗浄され、ＭｇＳＯ_４で乾燥された。減圧下で溶媒が除去された。未精製生成物が、シリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ、１：１０から２：３）によって精製され、５−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（３）を淡黄色油状物として得た（１０４．５ｍｇ、７２．１％）。Ｃ_３０Ｈ_３９ＮＯ_４として算出された質量＝４７７．６３；実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７８．５。

【0490】

２ＮＮａＯＨ（５ｍＬ）及びＣＨ_３ＯＨ（２．５ｍＬ）中、５−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物が撹拌された（５０℃、２４時間）。混合物が冷却され、２ＮＨＣｌ水溶液でｐＨ１になるまで酸性化され、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出された（１０ｍＬ×３回）。有機層が塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ_４で乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮された。残渣がシリカクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＥｔＯＡｃ、２０：１から１：１）によって精製され、５−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−２−ヒドロキシ安息香酸を白色固体として得た（９０．４ｍｇ、収率：９０％）。Ｃ_２９Ｈ_３７ＮＯ_４として算出された質量＝４６３．６１；実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６４．３。
（実施例１１：３−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドプロピル２−アセトキシベンゾエート（Ｉｃ−１）の調製）

【化652】

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【0491】

ＴＨＦ（４０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１３０ｍＬ）中、３−アミノプロパン−１−オール（５．０ｇ、６７ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（８．８ｇ、８３ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、Ｃｂｚ−Ｃｌ（１４．８ｇ、８７ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物が撹拌された（ＲＴ、１時間）。水（５００ｍＬ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（５００ｍＬ）が加えられ、層が分離された。有機層がＭｇＳＯ_４で乾燥され、減圧下で濃縮された。残渣がシリカクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ、５：１）によって精製され、３−ヒドロキシプロピルカルバミン酸ベンジルを白色固体として得た（１２．６ｇ、９０．５％）。

【0492】

２−アセトキシ安息香酸（２．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．８ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＣｌＣＯ_２Ｅｔ（１．１ｍＬ、１６７ｍｍｏｌ）がゆっくりと加えられた。反応混合物が撹拌され（０℃、２時間）、濾過された。濾液が、３−ヒドロキシプロピルカルバミン酸ベンジル（２．１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１５ｍＬ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）溶液に加えられた。反応混合物が撹拌され（ＲＴ、４時間）、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）を加えてクエンチされた。有機層が、１ＭＨＣｌ、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（３０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄された。有機溶液がＭｇＳＯ_４で乾燥され、減圧下で濃縮された。残渣がシリカクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥｔＯＡｃ、５：１）によって精製され、３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピル２−アセトキシベンゾエート（２．０ｇ、５４％）を無色油状物として得た。Ｃ_２０Ｈ_２１ＮＯ６_４として算出された質量＝３７１．３８；実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７２．３。

【0493】

３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピル２−アセトキシベンゾエート（２．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）及びＣＨ_３ＯＨ（５０ｍＬ）の混合物が、Ｈ_２雰囲気下で撹拌された（ＲＴ、１６時間）。混合物が濾過され、減圧下で濃縮され、無色油状物を得た。シリカクロマトグラフィーによって精製し、３−アミノプロピル２−アセトキシベンゾエートを無色油状物として得た。Ｃ_１２Ｈ_１５ＮＯ_４として算出される質量＝２３７．２５；実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２３８．３。

【0494】

ＤＨＡ（５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のＣｌＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ（１０ｍＬ）溶液及び１滴のＤＭＦに、０℃で、塩化オキサリル（０．３ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ）がゆっくりと加えられた。反応混合物が撹拌され（ＲＴ、２時間）、減圧下で濃縮された。残渣がトルエン（５ｍＬ）で処理され、減圧下で溶媒が除去され、ＤＨＡ酸塩化物を黄色液体として得た。３−アミノプロピル２−アセトキシベンゾエート（３６０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ_３（０．３６ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）のＣｌＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＤＨＡ−酸塩化物のＣｌＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ溶液が加えられた。反応混合物が撹拌された（０℃、２時間、次いで、ＲＴまで加温、１２時間）。シリカクロマトグラフィーによって精製し、３−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドプロピル２−アセトキシベンゾエートを得た。Ｃ_３４Ｈ_４５ＮＯ_５として算出された質量＝５４７．７２；実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５４８．３。
（実施例１２：Ｎ−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチル）−２−ヒドロキシベンズアミド（３１）の調製）

【化653】

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【0495】

エチレンジアミン（１．０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）が、ブロモクレゾールグリーンを指示薬として含有する水（３．０ｍＬ）に溶解される。青色から淡黄色への変化がちょうど達成されるまで、水（３．０ｍｌ）中のメタンスルホン酸（２．８ｇ、３１ｍｍｏｌ）が加えられた。この溶液がエタノール（８．０ｍＬ）で希釈され、激しく撹拌された。この混合物に、指示薬の淡黄色から緑色が維持されるように、Ｃｂｚ−Ｃｌ（２．８ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（４ｍＬ）溶液及び５０％ｗ／ｖＡｃＯＫ水溶液（１０ｍＬ）が２０℃で同時に加えられた。添加が終了した後、混合物が撹拌され（ＲＴ、１時間）、低温真空下で濃縮され、揮発性物質を除去した。残渣が水（２０ｍＬ）と共に振り混ぜられ、濾過された。次いで、濾液がトルエンで洗浄され（５０ｍＬ×３回）、過剰な４０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性にされ、トルエンで抽出された（５０ｍＬ×３回）。有機層が塩水（５０ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥され、蒸発され、２−アミノエチルカルバミン酸ベンジルを油状物として得た（１．６５ｇ、５１％）。Ｃ_１０Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_２として算出された質量＝１９４．２３；実測値：［Ｍ−Ｈ］^＋＝１９３．３。

【0496】

酢酸エチル（３０ｍＬ）中、２−アミノエチルカルバミン酸ベンジル（１．６５ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．５８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、サリチル酸（１．７３ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＣＣ（１．７５ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液が加えられた。混合物が撹拌され（ＲＴ、１６時間）、濾過された。減圧下で溶液が濃縮され、未精製生成物がシリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ、０−５０％）によって精製され、２−（２−ヒドロキシベンズアミド）エチルカルバミン酸ベンジルを白色固体として得た（１．８４ｇ、６６％）。Ｃ_１７Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_４として算出された質量＝３１４．３４；実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１５．２。

【0497】

ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中、２−（２−ヒドロキシベンズアミド）エチルカルバミン酸ベンジル（１．８４ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（０．１８ｇ）の混合物が、Ｈ_２雰囲気下で撹拌された（１６時間）。混合物が濾過され、減圧下で濃縮された。未精製生成物がシリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ−ＮＨ_３ＯＨ（５：１：０．０１）によって精製され、Ｎ−２−（アミノエチル）２−ヒドロキシベンズアミドを白色粉末として得た（０．６８ｇ、６５％）。Ｃ_０Ｈ_１２Ｎ_２Ｏ_２として算出された質量＝１８０．２０；実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１８１．２。

【0498】

ＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）中、Ｎ−２−（アミノエチル）２−ヒドロキシベンズアミド（５８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＤＨＡ（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（０．１ｍｌ、０．７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（１１５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物が撹拌され（ＲＴ、２４時間）、減圧下で濃縮された。残渣が塩水（１５ｍＬ）で処理され、ＥｔＯＡｃで抽出された（３０ｍＬ×３回）。混合された有機層が、１ＭＨＣｌ、塩水、５％ＮａＨＣＯ_３、塩水で洗浄された。有機溶液がＭｇＳＯ_４で乾燥され、減圧下で濃縮された。未精製生成物がシリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ、１：１）によって精製され、Ｎ−（２−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチル）−２−ヒドロキシベンズアミド（９４ｍｇ、６４％）を淡黄色油状物として得た。Ｃ_３１Ｈ_４２Ｎ_２Ｏ_３として算出される質量＝４９０．６８；実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４９１．４。
（実施例１３：（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−１−（４−（２−ヒドロキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−オン（３２）の調製）

【化654】

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【0499】

ＣＨ_３ＣＮ（２０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．５７ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、ＤＨＡ（１ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（０．６１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（１．１６ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物が撹拌された（ＲＴ、１６時間）。減圧下で溶媒が除去され、残渣がＥｔＯＡｃで抽出された（３０ｍＬ×４回）。混合された有機層が、１ＮＨＣｌ水溶液、水、５％ＮａＨＣＯ_３、水で続けて洗浄され、ＭｇＳＯ_４で乾燥された。減圧下で溶媒が除去され、未精製生成物が、シリカクロマトグラフィー（ＥＡ−ＰＥ、１：１０から１：１）によって精製され、ｔｅｒｔ−ブチル４−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサノイルピペラジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、９９％）を無色油状物として得た。Ｃ_３１Ｈ_４８Ｎ_２Ｏ_３として算出される質量＝４９６．７２；実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４９７．６。

【0500】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル４−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサノイルピペラジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ（７ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物の溶液が撹拌され（０℃、２時間）、次いで、ｐＨ＝１０に調節するために、１０％Ｎａ_２ＣＯ_３が加えられた。混合物が、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出された（３０ｍＬ×３回）。混合された有機層がＭｇＳＯ_４で乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮された。未精製生成物が、シリカクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＣＨ_３ＯＨ、２０：１）によって精製され、１−（ピペラジン−１−イル）ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−オン（１．１７ｇ、９７．５％）を無色油状物として得た。Ｃ_２６Ｈ_４０Ｎ_２Ｏとして算出される質量＝３９６．６１；実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９６．７、３９８．２。

【0501】

ＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）中、１−（ピペラジン−１−イル）ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−オン（１．１７ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、サリチル酸（０．６１ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（０．８９ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（１．６８ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物が撹拌された（ＲＴ、１６時間）。減圧下で溶媒が除去され、残渣がＥｔＯＡｃで抽出された（５０ｍＬ×４回）。混合された有機層が、１ＮＨＣｌ水溶液、水、５％ＮａＨＣＯ_３、水で続けて洗浄され、ＭｇＳＯ_４で乾燥された。減圧下で溶媒が除去された。未精製生成物を分取−ＨＰＬＣによって精製し、１−（４−（２−ヒドロキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−オン（３００ｍｇ、１９．６％）を淡黄色油状物として得た。Ｃ_３３Ｈ_４４Ｎ_２Ｏ_３として算出される質量＝５１６．７１；実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋５１７．６。
（実施例１４：５−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−４−メチルペンタンアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸（ＩＩＩ−６）の調製）

【化655】

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【0502】

２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−メチルペンタン酸（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．６６ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（０．７６ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の混合物が、ＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解され、ＨＡＴＵ（１．５０３ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物が撹拌された（ＲＴ、１６時間）。減圧下で溶媒が除去された。得られた残渣に塩水（５０ｍＬ）が加えられ、混合物が、ＥｔＯＡｃで抽出された（５０ｍＬ×３回）。混合された有機層が、２ＮＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ×３回）、塩水（５０ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ×３）、塩水（５０ｍＬ）で続けて洗浄され、ＭｇＳＯ_４で乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮された。未精製物質が、シリカクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製され、５−（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−メチルペンタンアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸メチルを白色固体（０．８１ｇ、５１．８％）として得た。

【0503】

ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、５−（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−メチルペンタンアミド）−２−ヒドロキシベンゾエート（０．８１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及び０．１ｇＰｄ／Ｃの混合物が、Ｈ_２下で撹拌された（ＲＴ、１６時間）。混合物が濾過され、濾液が減圧下で濃縮された。未精製生成物が、シリカクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０から５％）によって精製され、５−（２−アミノ−４−メチルペンタンアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸メチルを白色固体（０．５３ｇ、９０％）として得た。Ｃ_１４Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_４として算出される質量＝２８０．３２；実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８１．２。

【0504】

５−（２−アミノ−４−メチルペンタンアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（８５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＤＨＡ（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（０．１ｍｌ、０．７１ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物が撹拌され（ＲＴ、１６時間）、減圧下で溶媒が除去された。残渣が塩水（２０ｍＬ）で希釈され、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出された。混合された有機層が、１ＭＨＣｌ（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄され、ＭｇＳＯ_４で乾燥され、減圧下で濃縮された。未精製生成物が、シリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０から１０％）で精製され、５−（２−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−４−メチルペンタンアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸メチルを淡黄色油状物として得た（１５５ｍｇ、８７％）。Ｃ_３６Ｈ_５０Ｎ_２Ｏ_５として算出される質量＝５９０．７９；実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９１．６。

【0505】

５−（２−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−４−メチルペンタンアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（１５５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に、２ＭＮａＯＨ（５ｍＬ）が加えられた。混合物が加熱され（４５〜５０℃、１６時間）、次いで、ＲＴまで冷却された。ｐＨ＝１に調節するため、２ＭＨＣｌが滴下された。次いで、混合物がＥＡによって抽出された（２０ｍＬ×３回）。混合された有機層が、塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ_４で乾燥され、減圧下で濃縮された。未精製生成物が、シリカクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０−１０％）によって精製され、５−（２−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−４−メチルペンタンアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸を淡黄色油状物として得た（９２ｍｇ、６１％）。Ｃ_３５Ｈ_４８Ｎ_２Ｏ_５として算出される質量＝５７６．７７；実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７７．３。
（実施例１５：２−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−４−メチルペンタノイルオキシ）安息香酸エチル（Ｉ−１）の調製）

【化656】

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【0506】

２−アミノ−４−メチルペンタン酸（５．０ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）が、飽和ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）にゆっくりと加えられた。混合物が撹拌され（ＲＴ、５時間）、次いで、還流するまで加熱された（１６時間）。反応後、減圧下で溶媒が除去された。残渣が水（５０ｍＬ）で希釈され、次いで、ｐＨ＝７に調節するために、ＮａＨＣＯ_３が加えられた。次いで、混合物がＤＣＭで抽出され（５０ｍＬ×３回）、混合された有機層がＭｇＳＯ_４で乾燥され、減圧下で濃縮され、２−アミノ−４−メチルペンタン酸メチルを無色液体として得た（５．３ｇ、９６％）。Ｃ_７Ｈ_１５ＮＯ_２として算出される質量＝１４５．２０；実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１４５．９。生成物は、さらに精製することなく次の工程で使用された。

【0507】

２−アミノ−４−メチルペンタン酸メチル（２５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＤＨＡ（５１０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（０．４２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２０ｍＬ）溶液に、ＲＴで、ＨＡＴＵ（５７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物が撹拌され（ＲＴ、１６時間）、減圧下で溶媒が除去された。残渣が塩水で希釈され、ＥｔＯＡｃで抽出された。有機層が、１ＭＨＣｌ（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄された。有機溶液がＭｇＳＯ_４で乾燥され、減圧下で濃縮された。未精製生成物が、シリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ、０−２５％）によって精製され、２−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−４−メチルペンタン酸メチル（０．６１ｇ、８５％）を淡黄色油状物として得た。Ｃ_２９Ｈ_４５ＮＯ_３として算出される質量＝４５５．６７；実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５６．２。

【0508】

２−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−４−メチルペンタン酸メチル（６１０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、２ＭＮａＯＨ（３０ｍＬ）が加えられた。反応混合物が加熱され（５０℃、１６時間）、冷却され（ＲＴ）、ｐＨ＝１になるまで２ＭＨＣｌで酸性化された。混合物がＥｔＯＡｃで抽出された（５０ｍＬ×３回）。混合された有機層が塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ_４で乾燥され、減圧下で濃縮された。未精製生成物が、シリカクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、０−１０％）で精製され、２−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−４−メチルペンタン酸（０．５１ｇ、８９％）を淡黄色固体として得た。Ｃ_２８Ｈ_４３ＮＯ_３として算出される質量＝４４１．６５；実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４２．１。

【0509】

２−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−４−メチルペンタン酸（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び２−ヒドロキシ安息香酸エチル（１９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ／ＴＨＦ（１：１、０．５ｍＬ）溶液に、−１０℃で、ＤＣＣ（１２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１ｍｇ）が加えられた。混合物が撹拌され（ＲＴ、１６時間）、濾過され、減圧下で濃縮された。未精製生成物が、シリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、０−２０％）によって精製され、２−（２−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−４−メチルペンタノイルオキシ）安息香酸エチル（４０ｍｇ、６７％）を無色油状物として得た。Ｃ_３７Ｈ_５１ＮＯ_５として算出される質量＝５８９．８０；実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９０．４。
（実施例１６：１−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサノイルオキシ）エチル２−アセトキシベンゾエート（９）の調製）

【化657】

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【0510】

化合物２−アセトキシ安息香酸（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、０℃で（ＣＯＣｌ）_２（０．８ｍｌ、９．１ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物が加熱され（還流、１．５時間）、減圧下で濃縮され、２−（クロロカルボニル）フェニルアセテートを得た。

【0511】

ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、２，４，６−トリメチル−１，３，５−トリオキサン（２４５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（０．９７２ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、２−（クロロカルボニル）フェニルアセテートのＤＣＭ溶液（５ｍＬ、０℃）が加えられた。得られた混合物が撹拌された（ＲＴ、１６時間）。混合物が濾過され、減圧下で濃縮された。未精製物質が、シリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、０−１０％）によって精製され、１−ヨードエチル２−アセトキシベンゾエート（０．７５ｇ、４０％）を淡黄色油状物として得た。

【0512】

ＤＨＡ（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（４１．４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）が加えられ、次いで、Ｂｕ_４ＮＢｒ（９６．６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物が撹拌され（ＲＴ、０．５時間）、０℃まで冷却された。これに、１−ヨードエチル２−アセトキシベンゾエート（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）が加えられ、混合物が撹拌された（ＲＴ、１６時間）。混合物が濾過され、塩水で洗浄され、減圧下で濃縮された。未精製物質が、シリカクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、２０：１−１５：１）で精製され、１−（ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサノイルオキシ）エチル２−アセトキシベンゾエート（８５．３ｍｇ、５３．３％）を淡黄色油状物として得た。Ｃ_３３Ｈ_４２Ｏ_６として算出される質量＝５３４．６８；実測値：［Ｍ＋Ｎａ］^＋＝５５７．２。
（実施例１７：２−ヒドロキシ−５−（９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−９，１２，１５−トリエンアミド安息香酸（ＩＩＩ−７）の調製

【化658】

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【0513】

（９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−９，１２，１５−トリエン酸（１．６６ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）及び５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（１ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．１６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ）が加えられた。混合物がＮ_２下で撹拌され（１４時間）、次いで、塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈され、３ＮＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で続けて洗浄された。有機層が無水硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、濃縮され、対応するアミド２．０ｇを得た。

【0514】

上述のアミドに、２ＮＮａＯＨ（１００ｍＬ）及びメタノール（１００ｍＬ）が加えられ、得られたスラリーが４０℃まで加熱され、１２時間後、ＮａＯＨ５００ｍｇがさらに加えられ、反応物が、４０℃で撹拌された（１２時間）。反応混合物が室温まで冷却され、３ＮＨＣｌで酸性化され、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出された。有機相が、水、飽和塩化ナトリウムで続けて洗浄され、無水硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、濃縮され、生成物２−ヒドロキシ−５−（９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−９，１２，１５−トリエンアミド安息香酸（１．５ｇ、６１％）を得た。Ｃ_２５Ｈ_３５ＮＯ_４として算出される質量＝４１３．５５；実測値：［Ｍ−Ｈ］^＋＝４１２．３。
（実施例１８：Ｎ−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１１）の調製）

【化659】

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【0515】

エチレンジアミン（２０ｍＬ、０．２８ｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３（３００ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｂｏｃ_２Ｏ（６．２ｇ、０．０２８ｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３（１５０ｍＬ）溶液がゆっくりと加えられた。混合物が、室温までゆっくりと加温された。１６時間後、溶液が濾過され、塩水（１００ｍＬ×６回）、水（１００ｍＬ）で洗浄された。有機溶液がＭｇＳＯ_４で乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮され、ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノエチルカルバメート（３．７ｇ、７８％）を無色油状物として得た。

【0516】

ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノエチルカルバメート（３．７ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（２．３６ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ_４（１．３３ｇ）を、１，２−ジクロロエタン（３００ｍＬ）及びＥｔ_３Ｎ（３．１ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）に溶かした溶液に、ＲＴで、ＮａＨＢ（ＡｃＯ）_３が加えられた。混合物が撹拌され（ＲＴ、１６時間）、濾過された。溶液が飽和ＮａＨＣＯ_３（２００ｍＬ）で洗浄され、ＭｇＳＯ_４で乾燥され、減圧下で濃縮された。未精製生成物が、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（０−１０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製され、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ベンジルアミノ）エチルカルバメート（１．４ｇ、２３％）を得た。Ｃ_１４Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_２として算出される質量＝２５０．３４；実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５１．３。

【0517】

１，２−ジクロロエタン（３５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ベンジルアミノ）エチルカルバメート（２．８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）及び３７％ＣＨ_２Ｏ水溶液（１．０ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＲＴで、ＮａＨＢ（ＡｃＯ）_３（３．７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物が撹拌され（ＲＴ、１６時間）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（４００ｍＬ）で希釈され、ＥＡで抽出された（３００ｍｌ×３回）。有機層がＭｇＳＯ_４で乾燥され、減圧下で濃縮され、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ベンジル（メチル）アミノ）エチルカルバメート（１．３８ｇ、４６．８％）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７．２５（ｍ、５Ｈ、ＣＨ）、３．５（ｓ、２Ｈ、ＣＨ_２）、３．３（ｍ、２Ｈ、ＣＨ_２）、２．４８（ｍ、２Ｈ、ＣＨ_２）、２．２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ_３）、１．４（ｓ、９Ｈ、ＣＨ_３）。

【0518】

ｔｅｒｔ−ブチル２−（ベンジル（メチル）アミノ）エチルカルバメート（１．２０ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．９０ｇ）及びＭｅＯＨ（６０ｍＬ）の混合物が、Ｈ_２雰囲気下で撹拌された（０．８ＭＰａ、ＲＴ、１６時間）。混合物が濾過され、減圧下で濃縮された。未精製物質が、飽和ＮＨ_３ＭｅＯＨ溶液−ＤＣＭ（０−１０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製され、ｔｅｒｔ−ブチル２−（メチルアミノ）エチルカルバメートを無色油状物として得た（０．５４ｇ、６８．３％）。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ３．２５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ_２）、２．７（ｍ、２Ｈ、ＣＨ_２）、２．４９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ_３）、１．４９（ｓ、９Ｈ、ＣＨ_３）。

【0519】

酢酸エチル（８ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル２−（メチルアミノ）エチルカルバメート（０．３４８ｇ、２ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシベンゾイルクロリド（０．２７６ｇ、２ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（０．１３６ｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＤＣＣ（０．４１２ｇ、２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍＬ）溶液がゆっくりと加えられた。混合物が撹拌され（ＲＴ、１６時間）、濾過され、減圧下で濃縮された。未精製物質が、酢酸エチル／石油エーテル（２０−５０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製され、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド）エチルカルバメート（０．２ｇ、３４％）を無色油状物として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７．５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ）、７．０（ｄ、１Ｈ、ＣＨ）、６．８（ｄ、１Ｈ、ＣＨ）、３．７（ｍ、２Ｈ、ＣＨ_２）、３．４８（ｍ、２Ｈ、ＣＨ_２）、３．２（ｍ、３Ｈ、ＣＨ_３）、１．５（ｓ、９Ｈ、ＣＨ_３）。

【0520】

ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド）エチルカルバメート（０．２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液に、０℃で、トリフルオロ酢酸（１．８ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物が撹拌され（０℃、１６時間）、減圧下で濃縮され、飽和ＮＨ_３ＣＨ_３ＯＨ溶液で中和された。混合物が減圧下で濃縮され、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを無色油状物として得た（０．５ｇ）。この化合物が、さらに精製することなく次の工程で使用された。Ｃ_１０Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_２として算出される質量＝１９４．２３；実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１９５．１。

【0521】

ＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）中、未精製のＮ−（２−アミノエチル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、ＤＨＡ（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（９２．３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＲＴで、ＨＡＴＵ（１１５．８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物が撹拌され（ＲＴ、１６時間）、減圧下で濃縮された。残渣が酢酸エチル５０ｍＬで希釈され、塩水、１ＮＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３、塩水で洗浄された。有機層がＭｇＳＯ_４で乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮された。残渣が、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製され、Ｎ−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（４０ｍｇ、２６％）を淡黄色油状物として得た。Ｃ_３２Ｈ_４４Ｎ_２Ｏ_３として算出される質量＝５０４．７０；実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５０５．５。
（実施例１９：２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−Ｎ−メチルドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）エチル）ベンズアミド（１２）の調製）

【化660】

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【0522】

先に記載されているように調製されたｔｅｒｔ−ブチル２−（メチルアミノ）エチルカルバメート（０．８２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、ＤＨＡ（１．５５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（１．３２ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（４０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．７９ｇ、４．７ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物が撹拌され（ＲＴ、１６時間）、減圧下で濃縮された。残渣が塩水（１５０ｍＬ）で希釈され、酢酸エチルで抽出された（１５０ｍＬ×２回）。混合された有機層が、飽和ＮａＨＣＯ_３（１５０ｍＬ）及び塩水（１５０ｍＬ）で洗浄され、ＭｇＳＯ_４で乾燥され、減圧下で濃縮された。未精製生成物が、ＥＡ−ＰＥ（０−５０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製され、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−Ｎ−メチルドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）エチルカルバメート（１．７１ｇ、７７％）を淡黄色油状物として得た。Ｃ_３０Ｈ_４８Ｎ_２Ｏ_３として算出される質量＝４８４．７１；実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４８５．６。

【0523】

ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−Ｎ−メチルドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）エチルカルバメート（１．７１ｇ、３．５ｍｍｏｌ））のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＦＡ（１７ｍＬ）がゆっくりと加えられた。混合物が撹拌され（０℃、２時間）、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液でｐＨが１０になるまで塩基性にされ、ＥＡで抽出された（１５０ｍＬ×３回）。混合された有機層がＭｇＳＯ_４で乾燥され、減圧下で濃縮され、（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド（１．３１ｇ、９７％）を淡黄色油状物として得た。

【0524】

（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド（１０４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシベンゾイルクロリド（３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＥＡ（４ｍＬ）溶液に、０℃で、ＤＣＣ（０．５７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＥＡ（４ｍＬ）溶液が滴下された。混合物が撹拌され（ＲＴ、１６時間）、濾過され、減圧下で濃縮された。未精製物質が、ＥＡ−ＰＥ（１：３）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製され、２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−Ｎ−メチルドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド）エチル）ベンズアミド（１００ｍｇ、７３％）を無色油状物として得た。Ｃ_３２Ｈ_４４Ｎ_２Ｏ_３として算出される質量＝５０４．７０；実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５０５．５。
（実施例２０：Ｎ−（１−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドプロパン−２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド（１３）の調製）

【化661】

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【0525】

１−アミノプロパン−２−オール（７．５ｇ、０．１ｍｏｌ）のＴＨＦ−Ｈ_２Ｏ（１：１、１５０ｍＬ）溶液に、ＲＴで、Ｂｏｃ_２Ｏ（２１．８ｇ、０．１ｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液がゆっくりと加えられた。混合物が撹拌され（ＲＴ、２時間）、減圧下で濃縮された。残渣がＥＡで抽出され（１００ｍＬ×２回）、混合された有機層が、クエン酸（０．５Ｍ、５０ｍＬ×２回）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄された。有機溶液がＭｇＳＯ_４で乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮され、ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシプロピルカルバメート（１５．３ｇ、８７．４％）を無色油状物として得た。Ｃ_８Ｈ_１７ＮＯ_３として算出される質量＝１７５．２３；実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１７６．３。

【0526】

ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシプロピルカルバメート（１４．３ｇ、８１．７ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（３５．６ｍｌ、２４５．１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍＬ）溶液に、０℃で、塩化メタンスルホニル（９．５ｍＬ、１２２．６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍＬ）溶液がゆっくりと加えられた。混合物が０℃で２時間撹拌され、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）で希釈され、水、１ＮＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ_３、塩水で洗浄された。有機層がＭｇＳＯ_４で乾燥され、減圧下で濃縮され、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン−２−イルメタンスルホネート（１９．５ｇ、９４％）を淡黄色油状物として得た。Ｃ_９Ｈ_１９ＮＯ_５Ｓとして算出される質量＝２５３．３２；実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５４．２。

【0527】

１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン−２−イルメタンスルホネート（１０．０ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＲＴで、ＮａＮ_３（７．７ｇ、１１８．５ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物が８５℃で２４時間撹拌され、ＲＴまで冷却され、冷水（３００ｍＬ）で希釈され、ジエチルエーテルで抽出された（３００ｍＬ×３回）。混合された有機層が、飽和ＮａＨＣＯ_３（２００ｍＬ×２回）、塩水（２００ｍＬ）で洗浄され、ＭｇＳＯ_４で乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮され、ｔｅｒｔ−ブチル２−アジドプロピルカルバメート（７．０ｇ、８８．６％）を淡黄色油状物として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ３．６（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、３．２５（ｍ、１Ｈ、ＣＨ_２）、２．９（ｍ、１Ｈ、ＣＨ_２）、１．４９（ｓ、９Ｈ、ＣＨ_３）、１．２（ｄ、３Ｈ、ＣＨ_３）。

【0528】

得られたｔｅｒｔ−ブチル２−アジドプロピルカルバメート（７．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（０．７ｇ）の混合物が、ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中、Ｈ_２（１ａｔｍ）雰囲気下で撹拌された（ＲＴ、１６時間）。混合物が濾過され、減圧下で濃縮された。未精製生成物が、飽和ＮＨ_３ＭｅＯＨ溶液−ＤＣＭ（０−１０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製され、ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノプロピルカルバメート（５．１ｇ、８３．７％）を淡黄色油状物として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ４．９（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、３．１５（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、３．０（ｍ、１Ｈ、ＣＨ_２）、２．８（ｍ、１Ｈ、ＣＨ_２）、１．７（ｂｓ、２Ｈ、ＮＨ_２）、１．５（ｓ、９Ｈ、ＣＨ_３）、１．０（ｄ、３Ｈ、ＣＨ_３）。

【0529】

ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノプロピルカルバメート（３．６ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ安息香酸（２．７９ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１．４１ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）溶液に、０℃で、ＤＣＣ（４．２６ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）溶液がゆっくりと加えられた。反応混合物が撹拌され（ＲＴ、１６時間）、濾過され、減圧下で濃縮された。未精製生成物が、シリカクロマトグラフィー、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０−２０％）によって精製され、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ヒドロキシベンズアミド）プロピルカルバメート（２．４ｇ、４０％）を白色固体として得た。

【0530】

飽和ＨＣｌ−ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ヒドロキシベンズアミド）プロピルカルバメート（２．４ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）の混合物が撹拌され（ＲＴ、２時間）、減圧下で濃縮され、Ｎ−（１−アミノプロパン−２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド（１．８ｇ、９６％）を白色固体として得た。Ｃ_１０Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_２として算出される質量＝１９４．２３；実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１９５．２。

【0531】

Ｎ−（１−アミノプロパン−２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド（１．７ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、ＤＨＡ（２．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（３．１ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（５０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＨＡＴＵ（２．７７ｇ、７．３ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物がＲＴまで加温され、１６時間撹拌され、減圧下で濃縮された。残渣が塩水（１５０ｍＬ）で希釈され、ＥＡで抽出された（２００ｍＬ×２回）。混合された有機層が、１ＮＨＣｌ（１５０ｍＬ×２回）、飽和ＮａＨＣＯ_３（１５０ｍＬ×２回）、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄され、ＭｇＳＯ_４で乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮された。残渣が、ＥＡ−ＰＥ（０−２５％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製され、未精製生成物を得て、これが、分取−ＨＰＬＣによってさらに精製され、Ｎ−（１−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドプロパン−２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド（１．３１ｇ、４２．６％）を淡黄色油状物として得た。Ｃ_３２Ｈ_４４Ｎ_２Ｏ_３として算出される質量＝５０４．７０；実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５０５．５。
（実施例２１：Ｎ−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドプロピル）−２−ヒドロキシベンズアミド（１４）の調製）

【化662】

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【0532】

ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノプロピルカルバメート（１．０６ｇ、６．０９ｍｍｏｌ、先に記載されているように調製）、ＤＨＡ（２．０ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（１．７ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（４０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＨＡＴＵ（２．３１ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物が撹拌され（ＲＴ、１６時間）、減圧下で濃縮された。残渣が塩水（１００ｍＬ）で希釈され、ＥＡで抽出された（１００ｍＬ×２回）。混合された有機層が、飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄され、ＭｇＳＯ_４で乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮された。未精製生成物が、ＥＡ−ＰＥ（０−２５％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製され、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドプロピルカルバメート（２．１ｇ、７０％）を淡黄色油状物として得た。Ｃ_３０Ｈ_４８Ｎ_２Ｏ_３として算出される質量＝４８４．７１；実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４８５．６。

【0533】

ｔｅｒｔ−ブチル２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドプロピルカルバメート（２．１０ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＦＡ（３０ｍＬ）がゆっくりと加えられた。混合物が撹拌され（０℃、２時間）、ＲＴまで加温され、撹拌された（１６時間）。混合物が飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液でｐＨ＝１０まで塩基性にされ、ＥＡで抽出された（２００ｍＬ×２回）。混合された有機層がＭｇＳＯ_４で乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮され、（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−Ｎ−（１−アミノプロパン−２−イル）ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド（１．６０ｇ、９８％）を淡黄色油状物として得た。Ｃ_２５Ｈ_４０Ｎ_２Ｏとして算出される質量＝３８４．６；実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８５．２。

【0534】

（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−Ｎ−（１−アミノプロパン−２−イル）ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド（１．６０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ安息香酸（０．５７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（０．２９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＥＡ（４０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＤＣＣ（０．８７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＥＡ（４０ｍＬ）溶液が加えられた。混合物が、ＲＴまで加温され、撹拌され（１６時間）、濾過された。減圧下で溶媒が除去され、未精製生成物が、ＥＡ−ＰＥ（０−５０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製され、Ｎ−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドプロピル）−２−ヒドロキシベンズアミド（１．０７ｇ、５０．５％）を淡黄色油状物として得た。Ｃ_３２Ｈ_４４Ｎ_２Ｏ_３として算出される質量＝５０４．７０；実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５０５．５。
（実施例２２：Ｎ−（３−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドブタン−２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド（１５）の調製）

【化663】

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【0535】

ブタン２，３−ジオール（１５ｇ、０．１６６ｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（５７．７ｍＬ、０．４１５ｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＣＨ_３ＳＯ_２Ｃｌ（３２．１ｍＬ、０．４１５ｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（７５ｍＬ）溶液がゆっくりと加えられた。混合物が０℃で２時間撹拌され、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈された。混合物が、水、１ＮＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ_３水溶液、塩水で洗浄された。有機層がＭｇＳＯ_４で乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮され、ブタン−２，３−ジイルジメタンスルホネート（４０ｇ、９８％）を淡黄色油状物として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ４．９（ｍ、２Ｈ、ＣＨ）、３．０５（ｓ、６Ｈ、ＣＨ_３）、１．４（ｍ、６Ｈ、ＣＨ_３）。

【0536】

ブタン−２，３−ジイルジメタンスルホネート（１５．０ｇ、６３．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ＲＴで、ＮａＮ_３（１９．６ｇ、３０１．５ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物が８５℃で２４時間撹拌され、ＲＴまで冷却され、冷水（１００ｍＬ）で希釈され、ジエチルエーテルで抽出された（１００ｍＬ×４回）。混合された有機層が、飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ×２回）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄され、ＭｇＳＯ_４で乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮された。未精製生成物が、ＰＥ：ＥＡ（５：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製され、２，３−ジアジドブタン（６．１０ｇ、６８％）を無色油状物として得た。

【0537】

ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中、２，３−ジアジドブタン（９．０ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．９０ｇ）の混合物が、Ｈ_２雰囲気下で撹拌された（ＲＴ、１６時間）。混合物が濾過され、減圧下で濃縮された。未精製生成物が、飽和ＮＨ_３ＭｅＯＨ溶液−ＤＣＭ（０−２０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、ブタン−２，３−ジアミン（４．８ｇ、８５％）を黄色油状物として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．８（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、２．６（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、１．６５（ｓ、４Ｈ、ＮＨ_２）、１．０（ｄ、６Ｈ、ＣＨ_３）。

【0538】

指示薬としてブロモクレゾールグリーンを含有する水（５０ｍＬ）中、ブタン−２，３−ジアミン（４．８ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）の混合物に、青色から黄色への変化が観察されるまで、メタンスルホン酸（１０．４６ｇ）の水（５０ｍＬ）溶液がゆっくりと加えられた。混合物が、エタノール（１００ｍＬ）で希釈され、これに、淡緑色が維持されるように、Ｃｂｚ−Ｃｌ（７．６１ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（５０ｍＬ）及びＡｃＯＫ水溶液（ｗ／ｖ＝５０％）に溶かした溶液が加えられた。反応混合物が撹拌され（ＲＴ、１時間）、減圧下で濃縮され、水で処理され、濾過された。溶液がトルエンで洗浄され、４０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性にされ、トルエンで抽出された（１００ｍＬ×４回）。混合された有機層が塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ_４で乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮され、３−アミノブタン−２−イルカルバミン酸ベンジル（４．２ｇ、３５％）を無色油状物として得た。Ｃ_１２Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_２として算出される質量＝２２２．２８；実測値：［Ｍ−Ｈ］^＋＝２２１．２。

【0539】

ＥｔＯＡｃ（１８０ｍＬ）中、３−アミノブタン−２−イルカルバミン酸ベンジル（５．３ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ安息香酸（３．２８ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１．６２ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＤＣＣ（４．９０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）溶液がゆっくり加えられた。反応混合物が撹拌され（ＲＴ、１６時間）、濾過され、減圧下で濃縮された。未精製生成物が、ＰＥ−ＥＡ（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、３−（２−ヒドロキシベンズアミド）ブタン−２−イルカルバミン酸ベンジル（３．２ｇ、４０％）を無色油状物として得た。Ｃ_１９Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_４として算出される質量＝３４２．３９；実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４３．２。

【0540】

ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中、３−（２−ヒドロキシベンズアミド）ブタン−２−イルカルバミン酸ベンジル（３．２ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３２ｇ）の混合物が、Ｈ_２（１ａｔｍ）雰囲気下で撹拌された（ＲＴ、１６時間）。混合物が濾過され、減圧下で濃縮された。未精製生成物が、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（０−２０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製され、Ｎ−（３−アミノブタン−２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド（１．６７ｇ、８６％）を黄色油状物として得た。

【0541】

Ｎ−（３−アミノブタン−２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド（１．５２ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、ＤＨＡ（２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（１．２１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（５０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＨＡＴＵ（２．３７ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物が撹拌され（ＲＴ、１６時間）、減圧下で濃縮された。残渣が塩水（５０ｍＬ）で希釈され、ＥＡで抽出された（５０ｍＬ×３回）。混合された有機層が、１ＮＨＣｌ（５０ｍＬ×２回）、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ×２回）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄され、ＭｇＳＯ_４で乾燥され、減圧下で濃縮された。未精製生成物が、ＥＡ−ＰＥ（０−２５％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製され、Ｎ−（３−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドブタン−２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド（１．０８ｇ、３４．３％）を淡黄色油状物として得た。Ｃ_３３Ｈ_４６Ｎ_２Ｏ_３として算出される質量＝５１８．７３；実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５１９．６。
（実施例２３：３−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド安息香酸（１７）の調製）

【化664】

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【0542】

ＤＨＡ（０．１０ｇ、０．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、３−アミノ安息香酸メチル（０．０４６ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０６４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物が撹拌され（ＲＴ、２時間）、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２と水とに分配された。水層がＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出され、混合された有機抽出物が、１０％ＨＣｌ、塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ_４で乾燥された。未精製物質が、シリカクロマトグラフィー（０−３０％酢酸エチル／ペンタン）によって精製され、３−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド安息香酸メチルを得た。Ｃ_３０２Ｈ_３９ＮＯ_３として算出される質量＝４６１．６４；実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６２．３。次いで、これがＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び５ＮＮａＯＨ（２ｍＬ）に溶解された。混合物が還流状態で撹拌され（４時間）、次いで、濃縮された。水溶液が、ＨＣｌでｐＨ３になるまで酸性化され、生成物が、酢酸エチルで抽出された。有機層が、水、塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ_４で乾燥された。未精製生成物が、シリカクロマトグラフィー（０−３０％酢酸エチル／ペンタン）によって精製され、３−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド安息香酸０．０６６ｇをオフホワイト色固体として得た。Ｃ_２９Ｈ_３７ＮＯ_３として算出される質量＝４４７．６１；実測値：［Ｍ−Ｈ］^＋＝４４６．２。
（実施例２４：２−ヒドロキシ−５−（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４−テトラエンアミド安息香酸（１８）の調製）

【化665】

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【0543】

５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．２７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、アラキドン酸（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．３２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（０．０２０ｇ、０．２ｍｍｏｌ）が加えられた。反応物が撹拌され（ＲＴ、２時間）、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２と塩水とに分配された。水層がＣＨ２Ｃｌ２で抽出され、混合された有機層が、１ＮＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ３、水で洗浄され、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥された。未精製生成物が、シリカクロマトグラフィー（０−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製され、２−ヒドロキシ−５−（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４−テトラエンアミド安息香酸メチル０．６ｇを褐色油状物として得た。Ｃ_２８Ｈ_３９ＮＯ_４として算出される質量＝４５３．６１；実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５４．３。

【0544】

次いで、２−ヒドロキシ−５−（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４−テトラエンアミド安息香酸メチルが、ＴＨＦ（１５ｍＬ）及び３ＮＮａＯＨ（５ｍＬ）に溶解された。混合物が加熱され（６０℃、２時間）、次いで、濃縮され、２ＮＨＣｌでｐＨ３になるまで酸性化された。生成物が酢酸エチルで抽出され、混合された有機抽出物が、塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ_４で乾燥された。未精製生成物が、シリカクロマトグラフィー（０−１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製され、２−ヒドロキシ−５−（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４−テトラエンアミド安息香酸として橙色固体０．３ｇを得た。Ｃ_２７Ｈ_３７ＮＯ_４として算出される質量＝４３９．５９；実測値：［Ｍ−Ｈ］^＋＝４３８．３。
（実施例２５：５−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドアセトアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸（１９）の調製）

【化666】

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【0545】

５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、ＢＯＣ−ｇリジン（１．５７ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．８９ｇ、９．９ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（０．１１ｇ、０．９ｍｍｏｌ）が加えられた。反応物が撹拌され（ＲＴ、２．５時間）、ＣＨ_２Ｃｌ_２と塩水とに分配された。水層が、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出され、混合された有機層が塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ_４で乾燥された。未精製生成物が、シリカクロマトグラフィー（０−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製され、５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル１．３７ｇを得た。Ｃ_１５Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_６として算出される質量＝３２４．３３；実測値：［Ｍ＋Ｎａ］^＋＝３４７．２。

【0546】

５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）が、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）及びＴＦＡ（８ｍＬ）に溶解された。反応物が撹拌され（ＲＴ、２．５時間）、次いで、濃縮され、５−（２−アミノアセトアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸メチルを透明油状物として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２５．１。油状物がＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）に溶解され、これに、ＤＨＡ（１．３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．８４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）が加えられた。反応物が撹拌され（ＲＴ、４時間）、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２と塩水とに分配された。水層が、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出され、混合された有機層がＭｇＳＯ_４で乾燥された。未精製物質が、シリカクロマトグラフィー（０−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製され、５−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドアセトアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル０．９ｇを黄褐色固体として得た。Ｃ_１０Ｈ_１２Ｎ_２Ｏ_４として算出される質量＝５３４．６９；実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３５．４。

【0547】

５−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドアセトアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）が、ＴＨＦ（１５ｍＬ）及び１ＮＮａＯＨ（８ｍＬ）に溶解された。反応物が撹拌され（５０℃、５時間）、次いで、２ＮＨＣｌでｐＨ３になるまで酸性化された。生成物が酢酸エチルで抽出され、混合された有機抽出物が、水、塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ_４で乾燥された。未精製物質が、シリカクロマトグラフィー（０−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製され、５−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドアセトアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸０．４０ｇを黄色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２１．３。Ｃ_３１Ｈ_４０Ｎ_２Ｏ_５として算出される質量＝５２０．６６；実測値：［Ｍ−Ｈ］^＋＝５１９．２。
（実施例２６：Ｎ−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチル）−２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２１）の調製）

【化667】

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【0548】

２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（０．４６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ２滴が加えられた。反応物が撹拌され（ＲＴ、２時間）、次いで、濃縮された。得られた残渣がＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍＬ）に溶解され、ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノエチルカルバメート（０．３９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．４１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）が加えられた。反応物が撹拌され（ＲＴ、１６時間）、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２と塩水とに分配された。水層がＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出され、混合された有機抽出物がＭｇＳＯ_４で乾燥された。未精製物質が、シリカクロマトグラフィー（０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製され、ｔｅｒｔ −ブチル２−（２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）エチルカルバメート０．５５ｇを得た。Ｃ_１５Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_４として算出される質量＝３４８．３２；実測値：［Ｍ＋Ｎａ］^＋＝３７１．１。次いで、これが、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（４ｍＬ）に溶解された。反応物が撹拌され（ＲＴ、３時間）、濃縮され、乾燥され、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド０．７ｇを透明油状物として得た。Ｃ_１０Ｈ_１１Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２として算出される質量＝２４８．２０；実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２４９．１。

【0549】

Ｎ−（２−アミノエチル）−２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）が、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に溶解され、これに、ＤＨＡ（０．４８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．６７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５９ｇ、５．９ｍｍｏｌ）が加えられた。反応物が撹拌され（ＲＴ、１６時間）、ＣＨ_２Ｃｌ_２と塩水とに分配された。水層がＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出され、混合された有機抽出物がＭｇＳＯ_４で乾燥された。未精製物質が、シリカクロマトグラフィー（０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製され、Ｎ−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチル）−２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド０．２８ｇを黄色油状物として得た。Ｃ_３２Ｈ_４１Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３として算出される質量＝５５８．６７；実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５９．３。
（実施例２７：２−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−３−フェニルプロパノイルオキシ）安息香酸エチル（２２）の調製）

【化668】

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【0550】

２−ヒドロキシ安息香酸エチル（０．５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍＬ）溶液に、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸（０．８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．６３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（０．０３７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）が加えられた。反応物が撹拌され（ＲＴ、３時間）、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２と塩水とに分配された。水層がＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出され、混合された有機抽出物が、ＭｇＳＯ_４で乾燥された。未精製物質が、シリカクロマトグラフィー（０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製され、２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパノイルオキシ）安息香酸エチル１．２ｇを得た。Ｃ_２３５Ｈ_２７ＮＯ_６として算出される質量＝４１３．４６；実測値：［Ｍ＋Ｎａ］^＋＝４３７．１。

【0551】

２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパノイルオキシ）安息香酸エチル（１．２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）が、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（４ｍＬ）に溶解された。反応物が撹拌され（ＲＴ、３時間）、次いで、濃縮された。未精製物質が、シリカクロマトグラフィー（０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製され、２−（２−アミノ−３−フェニルプロパノイルオキシ）安息香酸エチル０．６３ｇを得た。Ｃ_１８Ｈ_１９ＮＯ_４として算出される質量＝３１３．３５；実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１４．１。

【0552】

２−（２−アミノ−３−フェニルプロパノイルオキシ）安息香酸エチル（０．２４ｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びＤＨＡ（０．２５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）が、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中で混合され、これに、ＨＡＴＵ（０．３５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）が加えられた。反応物が撹拌され（ＲＴ、３時間）、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２と塩水とに分配された。水層がＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出され、混合された有機抽出物がＭｇＳＯ_４で乾燥された。未精製物質が、シリカクロマトグラフィー（０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製され、２−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−３−フェニルプロパノイルオキシ）安息香酸エチルを黄褐色固体として得た。Ｃ_４０Ｈ_４９ＮＯ_５として算出される質量＝６２３．８２；実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６２４．２。
（実施例２８：５−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−３−フェニルプロパンアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸（２３）の調製）

【化669】

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【0553】

５−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−３−フェニルプロパンアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸が、適切なフェニルアラニン出発物質を用い、５−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−４−メチルペンタンアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸と同様の様式で調製された。Ｃ_３８Ｈ_４６Ｎ_２Ｏ_５として算出される質量＝６１０．７８；実測値：［Ｍ−Ｈ］^＋＝６０９．３。
（実施例２９：２−ヒドロキシ−５−（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド安息香酸（２４）の調製）

【化670】

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【0554】

２−ヒドロキシ−５−（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミド安息香酸が、適切なＥＰＡ出発物質を用い、５−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−２−ヒドロキシ安息香酸と同様の様式で調製された。Ｃ_２７Ｈ_３５ＮＯ_４として算出される質量＝４３７．５７；実測値：［Ｍ−Ｈ］^＋＝４３６．２。
（実施例３０：Ｎ−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチル）−２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキサミド（２５）の調製）

【化671】

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【0555】

Ｎ−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチル）−２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキサミドが、適切な２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸出発物質を用い、Ｎ−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチル）−２−ヒドロキシベンズアミドと同様の様式で調製された。Ｃ_３７Ｈ_４４Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_３として算出される質量＝６０２．７５；実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０３．３。
（実施例３１：２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミドエチル）ビフェニル−３−カルボキサミド（２６）の調製）

【化672】

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【0556】

２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエンアミドエチル）ビフェニル−３−カルボキサミドが、適切な２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸及びＥＰＡ出発物質を用い、Ｎ−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミドエチル）−２−ヒドロキシベンズアミドと同様の様式で調製された。Ｃ_３５Ｈ_４２Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_３の場合＝５７６．７２；実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７７．３。
（実施例３２：４−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサノイルオキシ）−２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−カルボン酸エチル（２７）の調製）

【化673】

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【0557】

２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）が、エタノール（３０ｍＬ）及び硫酸（８ｍＬ）に溶解された。溶液が撹拌され（８０℃、１８時間）、次いで、濃縮された。残渣が酢酸エチルに溶解され、水、塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ_４で乾燥された。溶媒を蒸発させ、２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸エチル１．０ｇを得た。Ｃ_１５Ｈ_１２Ｆ_２Ｏ_３として算出される質量＝２７８．２５；実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７９．１。

【0558】

２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸エチル（０．３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）がＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に溶解され、これに、ＤＨＡ（０．３５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．２３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（０．１３ｇ、０．１ｍｍｏｌ）が加えられた。反応物が撹拌され（ＲＴ、３時間）、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２と塩水との間に分配された。水層がＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出され、混合された有機抽出物がＭｇＳＯＭｇＳＯ_４で乾燥された。未精製物質が、シリカクロマトグラフィー（０−４０％酢酸エチル／ペンタン）によって精製され、４−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサノイルオキシ）−２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−カルボン酸エチル０．１ｇを得た。Ｃ_３７Ｈ_４２Ｆ_２Ｏ_４として算出される質量＝５８８．７２；実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８９．３。
（実施例３３：２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサノイルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（２８）の調製）

【化674】

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【0559】

２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサノイルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸エチルが、適切な２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸出発物質を用い、４−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサノイルオキシ）−２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−カルボン酸エチルと同様の様式で調製された。Ｃ_３２Ｈ_３９Ｆ_３Ｏ_４として算出される質量＝５４４．６４；実測値：［Ｍ＋Ｎａ］^＋＝５６７．３。
（実施例３４：４−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−４−メチルペンタノイルオキシ）−２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−カルボン酸エチル（２９）の調製）

【化675】

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【0560】

４−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−４−メチルペンタノイルオキシ）−２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−カルボン酸エチルが、適切な２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸出発物質を用い、２−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−４−メチルペンタノイルオキシ）安息香酸エチルについて記載されるように調製された。Ｃ_４３Ｈ_５３Ｆ_２ＮＯ_５として算出される質量＝７０１．８８；実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７０２．４。
（実施例３５：２−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−４−メチルペンタノイルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（３０）の調製）

【化676】

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【0561】

２−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−４−メチルペンタノイルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸エチルが、適切な２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸出発物質を用い、２−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエンアミド−４−メチルペンタノイルオキシ）安息香酸エチルについて記載されるように調製された。Ｃ_３８Ｈ_５０Ｆ_３ＮＯ_５として算出される質量＝６５７．８０；実測値：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６５８．４。

【0562】

本発明は、本発明のいくつかの態様の説明であると意図されている実施例で開示される特定の実施形態による範囲に限定されるべきではなく、機能的均等物である任意の実施形態は、本発明の範囲内である。実際に、本発明の種々の改変は、本明細書に示され、記載されているものに加え、当業者にとって明らかであり、添付の特許請求の範囲内にあることが意図されるであろう。

【0563】

（均等物）
当業者は、通常の実験を超えない実験を用いて、本明細書に特定的に記載される特定の実施形態の多くの均等物を認識するか、又は確認することができるであろう。このような均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。

【図1】

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【図2】

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【図3】

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