特許 5901757 β−サンタロールの製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5901757

(24)【登録日】2016年3月18日

(45)【発行日】2016年4月13日

(54)【発明の名称】β−サンタロールの製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07C 69/145 20060101AFI20160331BHJP

   C07C 69/24 20060101ALI20160331BHJP

   C07C 67/297 20060101ALI20160331BHJP

   C07C 69/78 20060101ALI20160331BHJP

   C07C 47/225 20060101ALI20160331BHJP

   C07C 45/42 20060101ALI20160331BHJP

   C07C 33/14 20060101ALI20160331BHJP

   C07C 29/09 20060101ALI20160331BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20160331BHJP

   C11B 9/00 20060101ALN20160331BHJP

【ＦＩ】

   C07C69/145CSP

   C07C69/24

   C07C67/297

   C07C69/78

   C07C47/225

   C07C45/42

   C07C33/14

   C07C29/09

   !C07B61/00 300

   !C11B9/00 U

【請求項の数】15

【全頁数】25

(21)【出願番号】特願2014-517713(P2014-517713)

(86)(22)【出願日】2012年6月28日

(65)【公表番号】特表2014-522825(P2014-522825A)

(43)【公表日】2014年9月8日

(86)【国際出願番号】EP2012062614

(87)【国際公開番号】WO2013001026

(87)【国際公開日】20130103

【審査請求日】2015年4月28日

(31)【優先権主張番号】11172037.1

(32)【優先日】2011年6月30日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】61/503,224

(32)【優先日】2011年6月30日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】390009287

【氏名又は名称】フイルメニツヒ ソシエテ アノニム

【氏名又は名称原語表記】ＦＩＲＭＥＮＩＣＨ ＳＡ

(74)【代理人】

【識別番号】100114890

【弁理士】

【氏名又は名称】アインゼル・フェリックス＝ラインハルト

(74)【代理人】

【識別番号】100099483

【弁理士】

【氏名又は名称】久野 琢也

(72)【発明者】

【氏名】アンソニー エイ． バークベック

【審査官】 小川 由美

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００９／１４１７８１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開昭５４−１２２２６２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭５７−０３８７３０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５４４９５５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１３−２２７５９０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Chemistry - A European Journal，２０１１年，17(4)，1257-1260

【文献】 Tetrahedron Letters，１９８６年，27(41)，5021-5024

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｃ，Ｃ１１Ｂ９

ＣＡｐｌｕｓ（ＳＴＮ）

ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

その立体異性体のうちのいずれか１つまたはそれらの混合物の形態の、式：

【化1】

［式中、Ｒは、式ＣＯＲ^aのＣ₂〜Ｃ₁₀基を表し、この場合、Ｒ^aは、任意により１つまたは２つのエーテル官能基を有していてもよいアルキルもしくはアルケニル基であるか、あるいは任意により１〜３つのアルキル、アルコキシル、カルボキシル、アシル、アミノ、もしくはニトロ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルもしくはベンジル基である］の化合物。

【請求項2】

ＲがＣ_3〜7アシル基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

その立体異性体のうちのいずれか１つまたはそれらの混合物の形態の、式：

【化2】

［式中、Ｒは、式ＣＯＲ^aのＣ₂〜Ｃ₁₀基を表し、この場合、Ｒ^aは、任意により１つまたは２つのエーテル官能基を有していてもよいアルキルもしくはアルケニル基であるか、あるいは任意により１〜３つのアルキル、アルコキシル、カルボキシル、アシル、アミノ、もしくはニトロ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルまたはベンジル基である］の化合物の製造方法であって、
その立体異性体のうちのいずれか１つまたはそれらの混合物の形態の、式：

【化3】

［式中、Ｒ¹は、水素原子またはＳｉ（Ｒ²）₃もしくはＢ（ＯＲ^2’）₂基を表し、Ｒ²はＣ_1〜4アルキルもしくはアルコキシル基を表し、ならびにＲ^2’は、独立して、Ｃ_1〜4アルキル基、あるいは任意により１〜３つのＣ_1〜3アルキルもしくはアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基を表し、あるいは、当該Ｒ^2’は、一緒に、Ｃ_2〜6アルカンジイル基、または任意により１〜３つのＣ_1〜3アルキルもしくはアルコキシ基で置換されていてもよいジフェニルもしくはジナフチル基を表す］の化合物と、
その立体異性体のうちのいずれか１つまたはそれらの混合物の形態の、式：

【化4】

［式中、Ｒは、式（Ｉ）において定義された意味を有し、Ｌは、ハロゲン原子またはＯＲ基を表す］の化合物とを、
１）以下の中から選択される少なくとも１のルイス酸
ｉ）２、３、４、１３族の元素の金属塩または３ｄ元素の金属塩またはスズの金属塩；
ｉｉ）式Ａｌ（Ｒ⁴）_aＣｌ_3-aの塩化アルキルアルミニウム（ａは１または２を表し、Ｒ⁴はＣ_1〜10アルキルもしくはアルコキシド基を表す）；および
ｉｉｉ）式ＢＺ₃のボロン誘導体（この場合、Ｚは、フッ化物または任意により１つまたは２つのメチル基で置換されていてもよいフェニル基を表す）、ならびにＣ₂〜Ｃ₁₀エーテルまたはＣ₁〜Ｃ₈カルボン酸とのその付加物のうちのいずれか１つ；
ならびに、
２）任意により、アルカリ土類金属水酸化物もしくは酸化物ならびに式Ｒ^bＣＯＣｌ、ＣｌＳｉ（Ｒ^b）₃、Ｒ^bＣＯＯＲ^c、または（Ｒ^bＣＯＯ）₂Ｒ^d（この場合、Ｒ^bは、Ｃ_1〜12アルキル基あるいは任意により１つまたは２つのＣ_1〜4アルキルもしくはアルコキシル基で置換されていてもよいフェニル基を表し、Ｒ^cは、アルカリ金属カチオンまたはＲ^bＣＯアシル基を表し、ならびにＲ^dは、アルカリ土類金属カチオンを表す）の化合物からなる群より選択される添加剤
の存在下において、一緒に反応させることによる前記方法。

【請求項4】

Ｒ¹が水素原子であることを特徴とする、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

ＲがＣ_2〜5アシル基であることを特徴とする、請求項３に記載の方法。

【請求項6】

前記金属塩が、式：
（Ｍⁿ⁺）（Ｘ^-）_n-m（Ｙ^-）_m
［式中、ｍは、整数０〜（ｎ−１）であり、ならびに
ｎは２であり、かつＭは、Ｚｎ、Ｃｕ、またはアルカリ土類金属であり；
ｎは３であり、かつＭは、ランタニド、Ｓｃ、Ｆｅ、Ａｌであり；あるいは
ｎは４であり、かつＭは、Ｓｎ、Ｔｉ、またはＺｒであり；
各Ｘ^-は、Ｃｌ^-、Ｂｒ^-、Ｉ^-、１未満のｐＫ_aを有する酸ＨＸのモノアニオン、Ｒ³ＳＯ₃^-を表し、この場合、Ｒ³は、塩素原子もしくはフッ素原子、またはＣ_1〜3炭化水素もしくはペルフルオロ炭化水素、または任意により１つまたは２つのＣ_1〜4アルキル基で置換されていてもよいフェニルを表し；
各Ｙ^-は、ｎが２または３の場合、Ｃ_1〜6カルボキシレートまたは１，３−ジケトネートを表し、ｎが３または４の場合、Ｃ_1〜6アルコキシレートを表す］の塩の中から選択されることを特徴とする、請求項３に記載の方法。

【請求項7】

前記金属塩が、式：
− （Ｚｎ²⁺）（Ｘ^-）_2-m（Ｙ^-）_m［式中、ｍ、Ｘ^-、およびＹ^-は、請求項６において示された意味を有する］；
− （Ｍ³⁺）（Ｘ^-）_3-m（Ｙ^-）_m［式中、ｍ、Ｘ^-、およびＹ^-は、請求項６において示された意味を有し、ならびにＭはＡｌまたはＳｃである］；
− （Ｍ⁴⁺）（Ｃｌ^-）_4-m（Ｒ⁵Ｏ^-）_m［式中、ｍは、請求項６において示された意味を有し、Ｍは、ＴｉまたはＺｒを表し、ならびにＲ⁵は、Ｃ_1〜3アルキル基を表す］
の塩の中から選択されることを特徴とする、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

Ｘ^-が、Ｃｌ^-、Ｂｒ^-、Ｉ^-、ＣＦ₃ＳＯ₃^-、またはＢＦ₄^-を表すことを特徴とする、請求項６に記載の方法。

【請求項9】

Ｙ^-が、ｎが２または３の場合にはＣ_1〜6カルボキシレートを、ｎが３または４の場合にはＣ_1〜3アルコキシレートを表すことを特徴とする、請求項６に記載の方法。

【請求項10】

前記塩化アルキルアルミニウムが、式Ａｌ（Ｒ⁴）_aＣｌ_3-aの化合物の中から選択され、この場合、ａは１または２を表し、Ｒ⁴はＣ_1〜3アルキル基を表すことを特徴とする、請求項３に記載の方法。

【請求項11】

前記ボロン誘導体が、ＢＦ₃、ならびにＣ₄〜Ｃ₆エーテルまたはＣ₁〜Ｃ₃カルボン酸とのその付加物のうちのいずれか１つであることを特徴とする、請求項３に記載の方法。

【請求項12】

前記添加剤が、ＣｌＳｉＭｅ₃、ＭｅＣＯＣｌ、ＡｃＯＫ、またはＡｃＯＡｃであることを特徴とする、請求項３に記載の方法。

【請求項13】

その立体異性体のうちのいずれか１つまたはそれらの混合物の形態の、式：

【化5】

［式中、Ｒは、請求項１において定義されるのと同じ意味を有する］の化合物。

【請求項14】

その立体異性体のうちのいずれか１つまたはそれらの混合物の形態の、式：

【化6】

の化合物の製造のための、請求項１において定義される式（Ｉ）の化合物の使用であって、式（Ｉ）の該化合物をアルコール性溶媒中においてＣ_6〜12第三級アミンと反応させる前記使用。

【請求項15】

請求項１４において定義される式（ＩＶ）の化合物を介したβ−サンタロールの製造のための、請求項１において定義される式（Ｉ）の化合物の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

技術分野
本発明は、有機合成の分野に関するものであり、より詳細には、本発明は、式：

【化1】

［式中、Ｒは、下記において定義される通りである］の化合物の製造方法であって、当該化合物が、その立体異性体またはそれらの組み合わせのうちのいずれか１つの形態である、方法に関する。本発明は、β−サンタロールもしくはそれらの誘導体の合成のための、化合物（Ｉ）の使用にも関する。

【0002】

先行技術
式（Ｉ）の化合物は、短く効果的で工業的に実現可能な方法での、β−サンタロール（（Ｚ）−２−メチル−５−（（１ＳＲ，２ＲＳ，４ＲＳ）−２−メチル−３−メチレンビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ペンタ−２−エナ−１−オール、すなわち、エキソ異性体）およびそれらの誘導体の製造のための有用な出発物質である。当該化合物（Ｉ）も新規である。

【0003】

β−サンタロールおよびそれらの誘導体は、周知の、非常に高い評価の芳香成分であり、そのいくつかは特定の適合性を有する。合成β−サンタロールは、現時点で市販されておらず、天然源からのもののみが入手可能である（サンダルウッド属の精油）。β−サンタロールは、東インド産サンダルウッド油（サンタラム・アルバム）中に、２０〜２５％の典型的な濃度において存在し、概して、精油の良好でクリーミーなサンダルウッドの特徴のための主な匂いベクトルとして受け取られている。西オーストラリア産サンダルウッド油（サンタルム・スピカトゥム）は、典型的には、精油の３〜８％の範囲と、はるかに少ないβ−サンタロールを含有し、その結果として、あまり評価されない油である。

【0004】

サンタラム・アルバムは、絶滅の恐れのある野生動植物の種の国際取引に関する条約および国際自然保護連合のレッドリストによって、脆弱で絶滅の危険性のある種として分類されているため、東インド産サンダルウッドの輸出および精油の蒸留は、厳しい政府の管理下にある。

【0005】

したがって、β−サンタロールおよびその誘導体を製造するための代替合成が、緊急に必要とされている。

【0006】

わかっている限りにおいて、全ての既知の合成は、時間がかかるか、あるいは高価な出発材料および／または試薬、あるいは工業プロセスにとってはコストがかかり過ぎるかまたは許容できない量の廃棄物が発生する工程も必要とする（例えば、Ｂｒｕｎｋｅら，Ｒｉｖｉｓｔａ Ｉｔａｌｉａｎａ ＥＰＰＯＳ，１９９７，４９を参照されたい）。特に、β−サンタロールの製造方法の代表的な最良の例として、以下の参考文献を列記することができる：
− 欧州特許第１０２１３号：ただし、当該方法は、非常に長く、多くの塩素化された中間体（香料での使用にとって最適ではない）を必要とすることに加え、本発明のアルデヒド（ＩＶ）の製造に対する全収率（約１３％）は非常に低い（下記）；
− Ａ．Ｋｒｏｔｚら，Ｔｅｔ．Ａｓｙｍｍ．，１９９０，１，５３７：比較的短い合成について記載されているが、ただし、大規模に製造するのが困難な高価な還元剤、高価なキラル助剤、および２回のＷｉｔｔｉｇ反応とそれに続いてのケトンからエキソメチレン基への転換を必要とする：
− 米国特許第３，６６２，００８号および米国特許第３，６７９，７５６号は、低い全収率のβ−サンタロールの合成についても説明している。この経路も、同様に、Ｚ二重結合を導入するためのＷｉｔｔｉｇ反応および高価な還元剤に依存している；
− Ｃ．Ｆｅｈｒら，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２０１０，１７，１２５７またはＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ，２００９，４８，７２２１：工業規模で製造することが容易ではないプロパルギルアルコール誘導体のＣｕ接触転位反応を介するβ−サンタロールの合成について記載されている；
− 欧州特許第２１１９７１４号：電子リッチ芳香族環での「Ｓｃｒｉａｂｉｎｅ」反応を利用する合成について記載されているが、アルケンでのそのような反応の使用またはβ−サンタロールの製造での使用については何も記載されていない；
− Ｈ．Ｍａｙｒら，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９８６，１１９，９２９：環状アルケンへの１，４求電子付加について記載されているが、β−サンタロールの製造については言及または提示されていない。

【0007】

本発明の目的は、β−サンタロールおよびその誘導体の製造のための、より工業的かつ効率的な方法を提供することである。実際に、本発明は、先行する文献のない新規な反応を用いて（Ｗｉｔｔｉｇオレフィン化または同様の転換を必要とすることなく）、メチレン官能基の同時形成と共に、好適に官能化された（適正な構成の）側鎖部分の一段階作成を可能にすることにより、標的化合物の製造プロセス全体を短くする。

【0008】

発明の説明
本発明の第一の目的は、その立体異性体のうちのいずれか１つまたはそれらの混合物の形態の、式：

【化2】

［式中、Ｒは、式ＣＯＲ^aのＣ₂〜Ｃ₁₀基を表し、この場合、Ｒ^aは、任意により１つまたは２つのエーテル官能基を有していてもよいアルキルもしくはアルケニル基であるか、あるいは任意により１〜３つのアルキル、アルコキシル、カルボキシル、アシル、アミノ、もしくはニトロ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルもしくはベンジル基である］の化合物の製造方法である。

【0009】

下記において詳細に示されるであろうように、当該化合物（Ｉ）は、３−（（１ＳＲ，２ＲＳ，４ＲＳ）−２−メチル−３−メチレンビシクロ［２．２．１］ヘプタナ−２−イル）プロパナールの製造を介した、β−サンタロール（特に、（Ｚ）−２−メチル−５−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−メチル−３−メチレンビシクロ［２．２．１］ヘプタナ−２−イル）ペンタ−２−エナ−１−オール）の製造において有用な中間体である（欧州特許第１０２１３号を参照のこと）。

【0010】

本発明の第一の目的の特定の態様は、その立体異性体のうちのいずれか１つまたはそれらの混合物の形態の、式：

【化3】

［式中、Ｒは、式ＣＯＲ^aのＣ₂〜Ｃ₁₀基を表し、この場合、Ｒ^aは、任意により１つまたは２つのエーテル官能基を有していてもよいアルキルもしくはアルケニル基であるか、あるいは任意により１〜３つのアルキル、アルコキシル、カルボキシル、アシル、アミノ、もしくはニトロ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルもしくはベンジル基である］の化合物の製造方法であって、
その立体異性体のうちのいずれか１つまたはそれらの混合物の形態の、式：

【化4】

［式中、Ｒ¹は、水素原子またはＳｉ（Ｒ²）₃もしくはＢ（ＯＲ^2’）₂基を表し、Ｒ²はＣ_1〜4アルキルもしくはアルコキシル基を表し、ならびにＲ^2’は、独立して、Ｃ_1〜4アルキル基、あるいは任意により１〜３つのＣ_1〜3アルキルもしくはアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基を表し、あるいは、当該Ｒ^2’は、一緒に、Ｃ_2〜6アルカンジイル基、または任意により１〜３つのＣ_1〜3アルキルもしくはアルコキシ基で置換されていてもよいジフェニルもしくはジナフチル基を表す］の化合物と、
その立体異性体のうちのいずれか１つまたはそれらの混合物の形態の、式：

【化5】

［式中、Ｒは、式（Ｉ）において定義された意味を有し、Ｌは、ハロゲン原子またはＯＲ基を表す］の化合物とを、
１）以下の中から選択されるルイス酸：
ｉ）２、３、４、１３族の元素の金属塩または３ｄ元素の金属塩またはスズの金属塩；
ｉｉ）式Ａｌ（Ｒ⁴）_aＣｌ_3-aの塩化アルキルアルミニウム（ａは１または２を表し、Ｒ⁴はＣ_1〜10アルキルもしくはアルコキシド基を表す）；および
ｉｉｉ）式ＢＺ₃のボロン誘導体（この場合、Ｚは、フッ化物または任意により１つまたは２つのメチル基で置換されていてもよいフェニル基を表す）、ならびにＣ₂〜Ｃ₁₀エーテルまたはＣ₁〜Ｃ₈カルボン酸とのその付加物のうちのいずれか１つ；ならびに、
２）任意により、アルカリ土類金属水酸化物もしくは酸化物ならびに式Ｒ^bＣＯＣｌ、ＣｌＳｉ（Ｒ^b）₃，Ｒ^bＣＯＯＲ^c、または（Ｒ^bＣＯＯ）₂Ｒ^d（この場合、Ｒ^bは、Ｃ_1〜12アルキル基あるいは任意により１つまたは２つのＣ_1〜4アルキルもしくはアルコキシル基で置換されていてもよいフェニル基を表し、Ｒ^cは、アルカリ金属カチオンまたはＲ^bＣＯアシル基を表し、ならびにＲ^dは、アルカリ土類金属カチオンを表す）の化合物からなる群より選択される添加剤
の存在下において、一緒に反応させることによる、方法である。

【0011】

明瞭化のため、「２、３、４、１３族」なる表現は、当技術分野における通常の意味であって、周期表分類について言及していることが理解される（ｈｔｔｐ：／／ｅｎ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／Ｐｅｒｉｏｄｉｃ＿ｔａｂｌｅを参照されたい）。同様に、「３ｄ金属」なる表現は、２１〜３０（境界値を含む）の原子番号を有する化学元素を意味することが理解される。

【0012】

本発明の方法は、わかっている限りにおいて、芳香族化合物の代わりにアルケンを使用した、文献に報告されているＳｃｒｉａｂｉｎｅタイプの反応の第一実施例である。

【0013】

式（ＩＩ）の化合物は、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９５５，８８，４０７に従って得ることができる（サンテンの場合、すなわち、Ｒ¹は水素原子である）。

【0014】

対応するシリル（Ｒ¹＝Ｓｉ（Ｒ²）₃）またはボリル（Ｒ¹＝Ｂ（ＯＲ^2’）₂）化合物は、対応するサンタジエン（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９５５，８８，４０７を参照のこと）の１，４ヒドロシリル化（Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，１９７７，１３２，１３３、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０１０，１３２，１３２１４を参照のこと）または１，４ヒドロホウ素化（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００９，１３１，１２９１５またはＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０１０，１３２，２５３４を参照のこと）のどちらかによって得ることができる。あるいは、これら同じ生成物は、適切な試薬を使用した、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９９４，１２７，１４０１およびＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９９４，１２７，２１３５に記載されているようなＬｏｃｈｍａｎｎ−Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ塩基を用いた脱プロトン化によるサンテンの単官能化によって得ることができる。

【0015】

本発明の任意の実施形態により、ならびに特定の態様から独立して、当該Ｒ¹基は、水素原子を表す。

【0016】

あるいは、当該Ｒ¹基は、Ｓｉ（Ｒ²）₃（Ｒ²は、Ｃ_1〜4アルキルもしくはアルコキシル基を表す）またはＢ（ＯＲ^2’）₂基（Ｒ^2’は、独立して、Ｃ_1〜4アルキル基または、任意により１〜３つのＣ_1〜3アルキルもしくはアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基を表すか、あるいは当該Ｒ^2’は、一緒に、Ｃ_2〜6アルカンジイル基または、任意により１〜３つのＣ_1〜3アルキルもしくはアルコキシ基で置換されていてもよいジフェニルもしくはジナフチル基を表す）を表す。

【0017】

本発明の任意の実施形態により、当該化合物（ＩＩ）は、トリエチル（（（１ＳＲ，４ＲＳ）−３−メチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エナ−２−イル）メチル）シラン、２，３−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン（サンテン）、または４，４，５，５−テトラメチル−２−（（（１ＳＲ，４ＲＳ）−３−メチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エナ−２−イル）メチル）−１，３，２−ジオキサボロランである。特に、当該化合物（ＩＩ）は、２，３−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン（サンテン）である。

【0018】

式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００１，１２３，３６７１により；またはクロロ誘導体の場合は、Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ，ｄｅ Ｆｒａｎｃｅ，１９３８，５，２５６に従って、またはＨｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，１９７８，６１，２０４７により得ることができる。

【0019】

さらに、本発明の第二の目的は、その立体異性体のうちのいずれか１つまたはそれらの混合物の形態の、式（Ｉ）：

【化6】

［式中、Ｒは、上記において式（Ｉ）で示した意味を有する］の新規で有用な化合物である。特に、（Ｅ）−３−（（１ＳＲ，２ＲＳ，４ＲＳ）−２−メチル−３−メチレンビシクロ［２．２．１］ヘプタナ−２−イル）プロパ−１−エナ−１−イルカルボキシレートを挙げることができ、この場合、カルボキシレートは、上記において定義したような、Ｃ_1〜7、好ましくはＣ_2〜6アシル基を意味する。

【0020】

本発明の任意の実施形態により、および特定の態様から独立して、当該Ｒは、式ＣＯＲ^aのＣ₂〜Ｃ₁₀基を表し、この場合、Ｒ^aは、任意により１つまたは２つのエーテル官能基を有していてもよいアルキルもしくはアルケニル基であるか、あるいは任意により１つまたは２つのＣ₁〜Ｃ₂アルキル、アルコキシル、カルボキシル、アシル、アミノ、もしくはニトロ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルもしくはベンジル基である。

【0021】

本発明の任意に実施形態により、および特定の態様から独立して、当該Ｒ基は、式ＣＯＲ^aのアシル基を表し、この場合、Ｒ^aは
− 任意により１つまたは２つのＣ_1〜2アルキル、アルコキシル、カルボキシル、アシル、アミノ、またはニトロ基で置換されていてもよいフェニルもしくはベンジル基；または
− α位に第三級もしくは第四級炭素原子および／またはβ位に第四級炭素原子を有する、Ｃ₃〜Ｃ₉分岐鎖状アルキルもしくはアルケニル基
である。

【0022】

本発明の任意の実施形態により、当該Ｒは、Ｃ₂〜Ｃ₅アシル基である。特に、当該Ｒ基は、アシル基Ｒ^aＣＯであり、Ｒ^aは、α位に第三級もしくは第四級炭素原子および／またはβ位に第四級炭素原子を有する、分岐鎖状アルキル基である。

【0023】

明瞭化のため、「α位」なる表現は、当技術分野における通常の意味を意味し、すなわち、基ＲのＣＯＯ部分に直接結合している炭素原子を意味する。同様に、「β位」なる表現は、α位に直接結合した炭素原子を意味する。

【0024】

当該Ｒの具体例は、ＥｔＣＯ、ⁱＰｒＣＯ、^secＢｕＣＯ、^tＢｕＣＨ₂ＣＯ、^tＢｕＣＯ、ＰｈＣＯ、またはＰｈＣＨ₂ＣＯである。

【0025】

本発明の任意の実施形態により、および特定の態様から独立して、当該Ｌ基は、Ｃｌ原子を表すか、または上記において定義されたようなＯＲ基を表す。

【0026】

本発明による、化合物（Ｉ）の製造方法は、ルイス酸を必要とし、当該ルイス酸は、Ｓｃｒｉａｂｉｎｅタイプの反応のための触媒として使用される。

【0027】

本発明の方法は、様々なタイプのルイス酸、とりわけ特定の金属塩、の存在下において実施される。本発明の任意の実施形態により、および特定の態様から独立して、当該金属塩は、有利には、式：
（Ｍⁿ⁺）（Ｘ^-）_n-m（Ｙ^-）_m
［式中、ｍは、整数０〜（ｎ−１）であり、ならびに
ｎは２であり、かつＭは、Ｚｎ、Ｃｕ、またはアルカリ土類金属であり；
ｎは３であり、かつＭは、ランタニド、Ｓｃ、Ｆｅ、Ａｌであり；あるいは
ｎは４であり、かつＭは、Ｓｎ、Ｔｉ、またはＺｒであり；
各Ｘ^-は、Ｃｌ^-、Ｂｒ^-、Ｉ^-、弱い配位性のモノアニオン、Ｒ³ＳＯ₃^-を表し、この場合、Ｒ³は、塩素原子もしくはフッ素原子、またはＣ_1〜3炭化水素もしくはペルフルオロ炭化水素、または任意により１つまたは２つのＣ_1〜4アルキル基で置換されていてもよいフェニルを表し；
各Ｙ^-は、ｎが２または３の場合、Ｃ_1〜6カルボキシレートまたは１，３−ジケトネートを表し、ｎが３または４の場合、Ｃ_1〜6アルコキシレートを表す］の化合物の中から選択される。

【0028】

「弱い配位性のモノアニオン」なる表現は、当技術分野における通常の意味、すなわち、金属中心に対し、非配位性のモノアニオンまたは非常に弱く配位しているモノアニオン、を意味する。典型的には、そのような弱い配位性のモノアニオンは、１未満のｐＫ_aを有する酸ＨＸのアニオンである。そのような非配位性モノアニオンの非限定的な例は、ＣｌＯ₄-、ＢＦ₄-、ＰＦ₆^-、ＳｂＣｌ₆^-、ＡｓＣｌ₆^-、ＳｂＦ₆^-、ＡｓＦ₆^-、またはＢＲ₄-（この場合、Ｒは、任意により１〜５つの基、例えば、ハロゲン原子またはメチルまたはＣＦ₃基など、で置換されていてもよいフェニル基である）であり、特に、ＰＦ₆^-またはＢＦ₄^-である。

【0029】

本発明の任意の実施形態により、および特定の態様から独立して、当該金属塩は、有利には、式：
（Ｍⁿ⁺）（Ｘ^-）_n-m（Ｙ^-）_m
［式中、ｍは、整数０〜（ｎ−１）であり、ならびに
ｎは２であり、かつＭは、ＺｎまたはＣｕであり；
ｎは３であり、かつＭは、Ｃｅ、Ｓｃ、Ａｌであり；あるいは
ｎは４であり、かつＭは、ＴｉまたはＺｒであり；
各Ｘ^-は、Ｃｌ^-、Ｂｒ^-、Ｉ^-、ＰＦ₆^-、ＢＦ₄^-、Ｒ³ＳＯ₃^-を表し、この場合、Ｒ³は、塩素原子もしくはフッ素原子、またはＣ_1〜3炭化水素もしくはペルフルオロ炭化水素を表し；
各Ｙ^-は、ｎが２または３の場合、Ｃ_1〜6カルボキシレートまたは１，３−ジケトネートを表し、ｎが３または４の場合、Ｃ_1〜6アルコキシレートを表す］の化合物の中から選択される。

【0030】

本発明の任意の実施形態により、当該Ｘ^-は、Ｃｌ^-、Ｂｒ^-、Ｉ^-、ＣＦ₃ＳＯ₃^-、またはＢＦ₄^-を表す。

【0031】

本発明の任意の実施形態により、ｎが２の場合、Ｘ^-は、Ｃｌ^-、Ｂｒ^-、Ｉ^-、ＣＦ₃ＳＯ₃^-、またはＢＦ₄^-を表し、あるいはｎが３の場合、Ｘ^-は、Ｃｌ^-、ＣＦ₃ＳＯ₃^-、またはＢＦ₄^-を表し、あるいはｎが４の場合、Ｘ^-はＣｌ^-を表す。Ｘの性質は、アニオンＸのレドックス電位（特に、当該アニオンＸがハロゲンの場合）および金属カチオンのレドックス電位に依存することは、当業者によって理解される。

【0032】

本発明の任意の実施形態により、当該Ｙ^-は、ｎが２または３の場合にはＣ_1〜6カルボキシレートを、ｎが３または４の場合にはＣ_1〜3アルコキシレートを表す。

【0033】

本発明の任意の実施形態により、および特定の態様から独立して、当該金属塩は、式：
− （Ｚｎ²⁺）（Ｘ^-）_2-m（Ｙ^-）_m［式中、ｍ、Ｘ^-、およびＹ^-は、上記において示された意味を有し、特に、ｍは０である］；
− （Ｍ³⁺）（Ｘ^-）_3-m（Ｙ^-）_m［式中、ｍ、Ｘ^-、およびＹ^-は、上記において示された意味を有し、ＭはＡｌまたはＳｃであり、特に、ｍは、０、１、または２である］；
− （Ｍ⁴⁺）（Ｃｌ^-）_4-m（Ｒ⁵Ｏ^-）_m［式中、ｍは、上記において示された意味を有し、Ｍは、ＴｉまたはＺｒを表し、ならびにＲ⁵は、Ｃ_1〜3アルキル基を表し、特に、ｍは、１、２、または３である］
の塩の中から選択される。

【0034】

本発明の任意の実施形態により、当該金属塩は、式：
− （Ｚｎ²⁺）（Ｘ^-）_2-m（Ｙ^-）_m［式中、ｍ、Ｘ^-、およびＹ^-は、上記において示された意味を有する］；
− （Ａｌ³⁺）（Ｘ^-）_3-m（Ｙ^-）_m［式中、ｍ、Ｘ^-、およびＹ^-は、上記において示された意味を有する］；
− （Ｔｉ⁴⁺）（Ｃｌ^-）_4-m（Ｒ⁵Ｏ^-）_m［式中、ｍは、上記において示された意味を有し、Ｒ⁵は、Ｃ_1〜3アルキル基を表す］
の塩である。

【0035】

本発明の任意の実施形態により、および特定の態様から独立して、当該金属塩は、ｎが２または３のものである。

【0036】

当該金属塩は、予め形成された塩として反応媒体に加えることができ、あるいは、例えば実施例において説明されるように、例えば、カルボキシレートの塩（例えば、Ｚｎ（ＡｃＯ）₂）とＣｌＳｉ（Ｒ^b）₃またはＲ^bＣＯＣｌとの反応によって、インサイチューで発生させることができる。

【0037】

当該ルイス酸は、塩化アルキルアルミニウムであってもよい。本発明の任意の実施形態により、および特定の態様から独立して、当該塩化アルキルアンモニウムは、式Ａｌ（Ｒ⁴）_aＣｌ_3-aのものであり、この場合、ａは１または２を表し、Ｒ⁴はＣ_1〜4アルキルまたはアルコキシド基を表す。本発明の任意の実施形態により、および特定の態様から独立して、当該塩化アルキルアルミニウムは、式Ａｌ（Ｒ⁴）_aＣｌ_3-aの化合物の中から選択され、この場合、ａは１または２を表し、Ｒ⁴はＣ_1〜3アルキル基を表す。本発明の任意の実施形態により、当該塩化アルキルアルミニウムは、「ａ」が１を表しかつＲ⁴がＣ_1〜3アルキル基を表す化合物、例えば、ＥｔＡｌＣｌ₂またはＭｅＡｌＣｌ₂など、である。

【0038】

当該ルイス酸は、式ＢＺ₃のボロン誘導体であってもよい。本発明の任意の実施形態により、および特定の態様から独立して、当該ボロン誘導体は、式ＢＺ₃（式中、Ｚは、フッ素または任意により置換されていてもよいフェニル基である）のもの、ならびにＣ₂〜Ｃ₈エーテルまたはＣ₁〜Ｃ₆カルボン酸とのその付加物のうちのいずれか１つである。本発明の任意の実施形態により、および特定の態様から独立して、当該ボロン誘導体は、ＢＦ₃、ならびにＣ₄〜Ｃ₆エーテルまたはＣ₁〜Ｃ₃カルボン酸とのその付加物のうちのいずれか１つ、例えば、ＢＦ₃（ＥｔＯＥｔ）_1〜2またはＢＦ₃（ＡｃＯＨ）_1〜2など、である。

【0039】

本発明の任意の実施形態により、当該ルイス酸は、ＥｔＡｌＣｌ₂、ＭｅＡｌＣｌ₂、または（Ｚｎ²⁺）（Ｘ^-）₂の中から選択され、この場合、Ｘ^-は、上記において定義される通りであり、特に、Ｂｒ^-、Ｉ^-、またはＣｌ^-である。
任意により、本発明の当該方法に、添加剤を追加することもできる。当該添加剤は、反応を加速させるか、および／または、所望の生成物のより良好な収率を提供する。本発明の上記の実施形態のいずれか一つにより、当該添加剤は、Ｒ^bＣＯＣｌ、ＣｌＳｉＲ^b₃、Ｒ^bＣＯＯＲ^c、または（Ｒ^bＣＯＯ）₂Ｒ^dからなる群の中のいずれかであり、この場合、Ｒ^bは、Ｃ_1〜8アルキル基もしくはＣ_1〜4アルキル基、または任意により１つまたは２つのＣ_1〜4アルキルもしくはアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基を表し、Ｒ^cは、Ｌｉ、Ｎａ、もしくはＫカチオン、またはＲ^bＣＯアシル基を表し、Ｒ^dは、ＭｇまたはＣａカチオンを表す。
本発明の上記の実施形態のいずれか一つにより、当該添加剤は、非限定的な例として、ＣｌＳｉＭｅ₃，ＭｅＣＯＣｌ、ＡｃＯＫ、またはＡｃＯＡｃであり得る。

【0040】

特に、当該ルイス酸が、上記において定義される金属塩の場合、シリルまたはアシルクロリドタイプの添加剤を使用することが最も有利である。同様に、当該ルイス酸が、上記において定義される、塩化アルキルアルミニウムタイプまたはホウ素誘導体の場合、アルカリカルボキシレートの添加剤またはカルボン酸無水物タイプの添加剤を使用することが、最も有利である。

【0041】

当業者には既知であるので、言うまでもないが、当該添加剤の添加は、１ポット法において（例えば、同じ反応媒体において、触媒と一緒に、または触媒に続いて）、またはある種の２ポットプロセスにおいて（例えば、化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）を触媒と一緒に処理し、結果として得られた生成物を精製した後、異なる反応媒体中において当該化合物と添加剤を一緒に処理を行う）行うことができる。

【0042】

この第二の選択肢（２ポット処理）は、ルイス酸が塩化アルキルアルミニウムの場合に特に興味深く、というのも、驚くべきことに、所望の化合物（Ｉ）に加えて、ルイス酸による処理の重要な生成物が、その立体異性体のうちのいずれか１つまたはそれらの混合物の形態の、式：

【化7】

［式中、Ｒは上で定義されるのと同じ意味を有する］の化合物であり得ること；
ならびに、当該化合物（Ｉ''）は、添加剤、例えば、アルカリもしくはアルカリ土類カルボキシレートまたはカルボン酸無水物、好ましくは、添加剤に対して定義したようなアルカリカルボキシレートなど、を加えることによって、所望の生成物（Ｉ）へと転化させることができること、を見出したためである。当該化合物（Ｉ''）は新規であり、したがって、化合物（Ｉ）の中間体も、本発明の別の態様である。

【0043】

当該ルイス酸は、広範囲な濃度において、反応媒体に加えることができる。非限定的な例として、上記において説明したようなボロン誘導体または遷移金属塩の場合、出発化合物（ＩＩＩ）のモル量に対して約０．０１〜０．３０モル当量、好ましくは約０．０３〜０．１５モル当量の範囲の濃度を挙げることができる。非限定的な例として、上記において説明したような塩化アルキルアルミニウムの場合、出発化合物（ＩＩＩ）のモル量に対して約０．５〜２．００モル当量、好ましくは約０．７〜１．３モル当量の範囲の濃度を挙げることができる。

【0044】

言うまでもないが、当該塩の最適濃度は、後者の性質、および所望の反応時間、ならびに添加剤の存在の有無に依存するであろう。

【0045】

当該添加剤は、広範囲な濃度において、反応媒体に加えることができる。非限定的な例として、ルイス酸の質量に対して、１０〜２５０％の範囲の添加剤濃度を挙げることができる。好ましくは、当該添加剤濃度は、ルイス酸の質量に対して、１０〜１２０％であろう。

【0046】

本発明による化合物（Ｉ）の製造方法は、それらが試薬ならびに塩および添加剤の反応性に適合する限り、多くの様々な反応条件下において実施することができる。当業者は、自身の必要性を考慮して、最も適切なものを選択することができる。本発明の任意の実施形態により、および特定の態様から独立して、非限定的な例として、互いに独立して、または任意の組み合わせとの関連において、以下の条件を挙げることができる：
− −７８℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜７０℃の反応温度；当然のことながら、当業者は、出発材料および最終生成物および／または最終的な溶媒の融点および沸点の関数として、好ましい温度を選択することもできる；
− （ＩＩ）から（Ｉ）への転換は、その実施形態のいずれかにおいて、溶媒の不在下もしくは存在下において実施することができ；そのような溶媒の非限定的な例は、Ｃ_2〜10飽和エステル、Ｃ_1〜6飽和塩素化溶媒、Ｃ_6〜9飽和または芳香族炭化水素（後者は、出発化合物（ＩＩ）とのＳｃｒｉａｂｉｎｅタイプの反応において競合が認められないので、驚くべきものである）、ならびにそれらの混合物である。より好ましくは、当該溶媒は、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トルエン、またはキシレンである。

【0047】

本発明の別の目的は、その立体異性体のうちのいずれか１つまたはそれらの混合物の形態の、式：

【化8】

の化合物の製造方法であって、上記において定義される式（Ｉ）の化合物を、アルコール性溶媒中においてＣ_4〜12第三級アミンと反応させることを特徴とする、方法である。

【0048】

非酸性エステル交換反応を実施するために使用される当該第三級アミンの典型的で非限定的な例は、４−ジメチル−ピリジン、トリエチルアミン、ＥｔＮＭｅ₂、Ｎ−メチル−ピペリジン、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、Ｎ−メチル−ピロリジン、または４−（ピロリジン−１−イル）ピリジンである。好ましくは、当該第三級アミンは、芳香族もしくは飽和Ｃ_6〜10環状第三級アミンである。

【0049】

本発明のプロセスおよび中間体（Ｉ’）によって可能となるこれら非酸性条件の利点は、アルデヒド（ＩＶ）から四環式エーテルへの転換を避けるかまたは最小限に抑えることである（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９７０，１１，３７に記載されている）。

【0050】

当該方法の実験条件は、そのようなタイプの反応にとってきわめて標準的である。しかしながら、特定の態様から独立して、非限定的な例として、互いに独立して、または任意の組み合わせとの関連において、以下の条件を挙げることができる：
− 当該第三級アミンは、広範囲な濃度、例えば、化合物（Ｉ’）の量に対して０．０１〜５モル当量の範囲の濃度、において反応媒体に加えることができる；
− ０℃〜１７５℃、好ましくは４０℃〜７０℃の反応温度；当然のことながら、当業者は、出発材料および最終生成物および／または最終的な溶媒の融点および沸点の関数として、好ましい温度を選択することもできる；
− 当該反応のアルコール性溶媒は、Ｃ_1〜6もしくはＣ_1〜4アルコール、ならびにＣ_2〜10もしくはＣ_2〜6エステル、Ｃ_6〜10芳香族炭化水素、またはＣ_1〜6もしくはＣ_1〜2塩素化溶媒との混合物であり得る。より好ましくは、当該溶媒は、第一級アルコール、例えば、メタノールまたはエタノールなど、である。

【0051】

本発明の任意の実施形態により、および特定の態様から独立して、化合物（Ｉ）、（Ｉ"）、（ＩＩ）、または（ＩＶ）は、その立体異性体のうちのいずれか１つまたはそれらの混合物の形態であってもよい。明瞭化のため、立体異性体なる用語では、任意のジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、またはＥもしくはＺ立体配置の炭素−炭素二重結合異性体が意図される。

【0052】

本発明の任意の実施形態により、化合物（Ｉ）は、５０％（ｗ／ｗ）を超える（１ＳＲ，２ＲＳ，４ＲＳ）立体異性体を含む立体異性体の混合物の形態、すなわち、式（Ｉ−Ａ）：

【化9】

［式中、Ｒは、上記の式（Ｉ）において示された意味を有し、太線および斜線は、相対立体配置を示している］に示されるような、相対エキソ（橋かけ炭素原子とエノール鎖とが相対ｃｉｓ立体配置である）立体配置を有する化合物である。

【0053】

本発明の任意の実施形態により、化合物（Ｉ）は、５０％（ｗ／ｗ）を超える（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）立体異性体を含む立体異性体の混合物の形態、すなわち、式（Ｉ−Ｂ）：

【化10】

［式中、Ｒは、上記の式（Ｉ）において示された意味を有し、太線および斜線は、絶対立体配置を示している］に示されるような、絶対立体配置を有する化合物である。

【0054】

上記または下記の実施形態のいずれかにおいて、製造のための出発材料（例えば、（ＩＩ）および（Ｉ''））または、当該化合物（Ｉ）から得られる生成物（例えば、下記の（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、およびβ−サンタロールを参照されたい）は、同じステレオ立体配置を有していてもよく、好ましくは有していること、すなわち、エキソ−（Ｉ）が使用される場合、全ての化合物（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、およびβ−サンタロールは、エキソ立体配置を有するであろうことは理解される。一例として、下記：
スキーム１：

【化11】

の反応スキームを挙げることができ、この場合、当該ステレオ立体配置は、相対または絶対である。

【0055】

本発明のさらなる目的は、上記において定義される工程を含む、β−サンタロールまたはその誘導体、例えば、β−サンタラール、β−サンタリルベンゾエート、β−サンタリルブチレート、β−サンタリルイソブチレート、β−サンタリルプロピオネートなど、の製造方法である。当該方法を、本発明の方法により得られる化合物（Ｉ）を使用してどのように実施するかは、当業者にとって既知であることは理解される。

【0056】

アルデヒド（ＩＶ）からβ−サンタロールへの転換は、当業者に周知の多くの異なる方式において実施することができる。実用例を、下記の本明細書の実施例において提供する。

【0057】

しかしながら、非限定的な例として、アルデヒド（ＩＶ）をβ−サンタロールへと転換させる最も直接的な方式の１つは、以下の反応：
ａ）上記アルデヒド（ＩＶ）にアルデヒドＣＨ₃ＣＨ₂ＣＨＯをカップリングさせて（アルドール付加）、その立体異性体のうちのいずれか１つまたはそれらの混合物の形態のアルデヒド（Ｖ）：

【化12】

を得る工程；
ｂ）当該化合物（Ｖ）を、その立体異性体のうちのいずれか１つまたはそれらの混合物の形態の、対応するジエノール誘導体（ＶＩ）：

【化13】

［式中、Ｒ⁶は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アルケニル、もしくはアシル基、またはＣ₃〜Ｃ₉シリル基を表す］に転化させる工程；
ｃ）ジエノール誘導体（ＶＩ）を、その立体異性体のうちのいずれか１つまたはそれらの混合物の形態の化合物（ＶＩＩ）：

【化14】

［式中、Ｒ⁶は、式（ＶＩ）においてと同じ意味を有する］へと還元する工程；
ｄ）当該化合物（ＶＩＩ）をβ−サンタロールへと転化させる工程
を含む。

【0058】

本発明の特定の実施形態により、当該化合物（ＩＶ）〜（ＶＩ）は、化合物（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）に対して上記において説明したものに対応する立体配置を有する。

【0059】

工程ａ）〜ｄ）は、当業者に周知の標準的な方法によって実施することができる。

【0060】

例えば、各工程に対して以下の方法：
工程ａ）欧州特許第１０２１３号により；
工程ｂ）Ｓｉｍｍｏｎｓら，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，１９８８，７１，１０００または国際公開第２００５／０３７２４３号により；および
工程ｃ）Ｓｈｉｂａｓａｋｉら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，５３，１２２７により（ここでは、酢酸ジエノール誘導体の［１，４］水素化が報告されている）あるいは国際公開第０８／１２０１７５号または国際公開第０９／１４１７８１号により；ならびに
工程ｄ）国際公開第０９／１４１７８１号を参照のこと
を挙げることができる。

【0061】

そのような手順の例を、以下に本明細書の実施例において提供する。

【0062】

実施例
本発明を、全ての実施形態において、下記の実施例によりさらに詳細に説明するが、この場合、略語は、当技術分野における通常の意味を有し、温度は、摂氏（℃）において示されており、ＮＭＲスペクトルデータは、ＣＤＣｌ₃中において、４００ＭＨｚまたは１２５ＭＨｚの装置により、それぞれ¹Ｈまたは¹³Ｃに対して記録し、化学シフトδは、標準物質としてのＴＭＳに対してｐｐｍにおいて示され、結合定数Ｊは、Ｈｚで表されている。クロマトグラフィは、シリカを含有するＡｎａｌｏｇｉｘ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅを用いて、圧力下において、指定された溶媒混合物により実施した。サンテン（２，３−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン）は、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９５５，８８，４０７に従って調製した。

【0063】

式（ＩＩＩ）の様々な化合物は、以下の基本手順に従って調製した：
本明細書の以下において：
ＦｅＣｌ₃・６Ｈ₂Ｏ（１００ｍｇ、触媒）を、ジクロロメタン（２５ｍｌ）中におけるアクロレイン（５．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に加え、次いで０℃に冷却した。好適なカルボン酸無水物（１００ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴加した。０℃で２時間後、当該溶液を周囲温度でさらに３０分間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ₃および酢酸エチル（１００ｍｌ）に注ぎ入れ、酢酸エチルで再抽出し、収集した有機相をＮａＨＣＯ₃で洗浄し、次いでＭｇＳＯ₄で乾燥させ、ろ過し、真空において溶媒を除去して、粗アリリデンジエステルを得た。バルブ・ツー・バルブ蒸留によってさらに精製することにより、所望のジエステルを得た。

【0064】

・ プロパ−２−エン−１，１−ジイルジアセテート：Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００１，１２３，３６７１を参照のこと。

【0065】

・ プロパ−２−エン−１，１−ジイルジプロピオネート
１３０℃における１０ｍｂａｒでのバルブ・ツー・バルブ蒸留により、当該ジプロピオネート１０ｇ、収率＝５３％を得た。

【0066】

【0067】

・ プロパ−２−エン−１，１−ジイルジイソブチレート
９０〜１００℃における０．４５ｍｂａｒでのバルブ・ツー・バルブ蒸留により、当該アリリデンジイソブチレート１２．８ｇ、収率＝５９％を得た。

【0068】

【0069】

・ プロパ−２−エン−１，１−ジイルジピバレート
１１０℃における０．５６ｍｂａｒでのバルブ・ツー・バルブ蒸留により、当該ジピバレート１３．８７ｇ、収率＝５７％を得た。

【0070】

【0071】

実施例１
（Ｅ）−３−（（１ＳＲ，２ＲＳ，４ＲＳ）−２−メチル−３−メチレンビシクロ［２．２．１］ヘプタナ−２−イル）プロパ−１−エナ−１−イルアセテート、および対応する化合物（Ｉ''）（Ｅ）−３−（（１ＳＲ，２ＲＳ，４ＲＳ）−２−クロロ−１，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタナ−７−イル）プロパ−１−エナ−１−イルアセテートの調製：
・ 手順１：ＥｔＡｌＣｌ₂の使用
アリリデンジアセテート（１５．８ｇ、１００ｍｍｏｌ、２当量）を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解させ、約２℃に冷却した。次いで、ＥｔＡｌＣｌ₂（８０ｍｌ、ヘキサン中において１．０Ｍ、８０ｍｍｏｌ）の溶液を２０分かけてゆっくりと滴加した。次いで、サンテン（６．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）を滴加した。当該反応混合物を周囲温度までゆっくりと温めた。さらに３時間周囲温度で撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ₃に注ぎ入れ、酢酸エチルで再抽出し、収集した有機相を飽和ＮＨ₄Ｃｌで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、ろ過し、真空において溶媒を除去して、淡黄色の油として粗エノールアセテート１５．６ｇを得た。１５０〜２００℃における０．４５ｍｂａｒでの蒸留により、当該エノールアセテート（Ｉ）およびクロロ化合物（Ｉ''）の混合物（比率：１７：３７）を得た。

【0072】

当該粗生成物に以下のいずれかを行った：
− 無水酢酸（５ｇ）に溶解させ、酢酸カリウム（２．５ｇ）を加えた。当該懸濁液を、還流下において４５分間加熱した。次いで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ₃に注ぎ入れ、一晩撹拌した。反応媒体を酢酸エチルで抽出し、収集した有機相をＮａＨＣＯ₃で洗浄し、次いでＭｇＳＯ₄で乾燥させ、ろ過し、真空において溶媒を除去して、５．４ｇの粗エノールアセテートを得た。１２０〜１４０℃における０．７ｍｂａｒでのバルブ・ツー・バルブ蒸留により、エノールアセテート４．１６ｇを得た。溶離液としてシクロヘキサン、次いで１：９９の酢酸エチル：シクロヘキサンを用いたカートリッジ（１５０ｇ）のクロマトグラフィにより、純粋なエノールアセテート４．２５ｇ、収率＝３８％（エキソ：エンド＝６：１）を得た；または、
− １２０〜１４０℃における０．４６ｍｂａｒでのバルブ・ツー・バルブ蒸留により精製した。それにより、クロロエノールアセテート（Ｉ''）およびエノールアセテート（Ｉ）の混合物（１７：５４の比率）が得られた。溶離液としてシクロヘキサン、次いで９８：２のシクロヘキサン：酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィカートリッジ８０ｇに再精製して、所望のエノールアセテート０．６５ｇ（エキソ：エンド＝６：１）およびクロロ化合物０．２ｇを得た。

【0073】

（Ｅ）−３−（（１ＳＲ，２ＲＳ，４ＲＳ）−２−メチル−３−メチレンビシクロ［２．２．１］ヘプタナ−２−イル）プロパ−１−エナ−１−イルアセテート：

【0074】

（Ｅ）−３−（（１ＳＲ，２ＲＳ，４ＲＳ）−２−クロロ−１，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタナ−７−イル）プロパ−１−エナ−１−イルアセテート：

【0075】

・ 手順２：ＥｔＡｌＣｌ₂の使用
アリリデンジアセテート（１５．８ｇ、１００ｍｍｏｌ、２当量）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解させ、次いで氷浴において２℃に冷却した。ＥｔＡｌＣｌ₂（ヘキサン中における１．０Ｍ、５０ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を、１５分かけてゆっくりと滴加した。次いでサンテン（６．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴加し、氷浴中の当該混合物を２時間かけてゆっくりと２５℃まで温めた。３℃に冷却し、次いで触媒のさらなる部分（２５ｍｌ、１．０Ｍ、２５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴加した。周囲温度で６時間後、当該反応混合物を、シクロヘキサン（１００ｍｌ）、酢酸エチル（１００ｍｌ）、および酢酸カリウム（２０％水溶液、２００ｍｌ）の混合物に注ぎ入れ、全てを一晩撹拌した。次いで媒体を酢酸エチルで抽出し、収集した有機相をＮＨ₄Ｃｌ、次いでＮａＨＣＯ₃で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、ろ過し、真空において溶媒を除去して、粗エノールアセテートを得た。酢酸カリウム（８．０ｇ）、続いて無水酢酸（１０ｇ）を加え、当該懸濁液を還流下において４５分間加熱し、次いで冷却した。酢酸エチルに注ぎ入れ、次いでＮａＨＣＯ₃で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、ろ過し、真空において溶媒を除去した。トルエンによって無水酢酸を共沸除去して、粗エノールアセテート１５．８ｇを得た。安定化剤として酢酸カリウム（１．０ｇ）を加え、次いで１５０℃における０．６５ｍｂａｒでのバルブ・ツー・バルブ蒸留により、所望のエノールアセテート５．３ｇ、収率＝４８％を得た（ＮＭＲにより、上記において調製したものと同一である）（エキソ：エンド＝６：１）。

【0076】

・ 手順３：ＺｎＣｌ₂の使用（粉末Ｚｎおよびトリメチルシリルクロリドによるインサイチューでの生成）
Ｚｎ粉末（６５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、トリメチルシリルクロリド（１．０３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に加え、３０分間撹拌し、次いでアリリデンジアセテート（６．３ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加え、当該懸濁液をさらに１５分間撹拌した。サンテン（２．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を３０分かけてゆっくりと滴加した。周囲温度で３時間撹拌した後、反応媒体を酢酸エチルで希釈し、次いでＮａＨＣＯ₃を加え、全てを一晩撹拌した。当該反応媒体を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、ろ過し、真空において溶媒を除去して、８．５７ｇの粗油を得た。

【0077】

８０〜１００℃における０．５５ｍｂａｒでのバルブ・ツー・バルブ蒸留により、軽質留分２．８ｇおよび残留物３．６２ｇを得た。当該残留物を、溶離液としてシクロヘキサン、次いで２：９８の酢酸エチル：シクロヘキサンを用いたクロマトグラフィ（カートリッジ１２０ｇ）によってさらに精製することにより、上記において調製したものと同一のエノールアセテート１．２１ｇ、収率＝２７％を得た（エキソ：エンド＝４：１異性体）。

【0078】

・ 手順４：ＺｎＩ₂の使用
ＺｎＩ₂（３２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、サンテン（６．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびアリリデンジアセテート（１５．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に加え、当該混合物を周囲温度で撹拌した。トリメチルシリルクロリド（４．９ｇ、４５ｍｍｏｌ）を１時間かけてゆっくりと滴加した。周囲温度で３時間撹拌した後、当該媒体を酢酸エチルで希釈し、次いでＮａＨＣＯ₃に注ぎ入れ、１０分間激しく撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出し、収集した有機相を塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ₄で乾燥させ、ろ過し、真空において溶媒を除去して、粗エノールアセテートを得た。当該粗エノールアセテートに酢酸カリウム（２．０ｇ）を加えた後、８０℃における１．０ｍｂａｒでのバルブ・ツー・バルブ蒸留によって精製して、軽質留分を取り除き、次いで残留物を１７５℃、１．２ｍｂａｒにおいて蒸溜して、第一留分を得て、これを、シクロヘキサン、次いで９８：２のシクロヘキサン：酢酸エチルを用いたクロマトグラフィカートリッジ２００ｇにより精製して、所望のエノールアセテート３．５ｇ、収率＝３２％（エキソ：エンド＝４：１異性体）を得た。

【0079】

・ 手順５：ＺｎＢｒ₂の使用
ＺｎＢｒ₂（１．１３ｇ、５ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を、周囲温度において、アリリデンジアセテート（１１．９ｇ、７５ｍｍｏｌ）に加え、当該懸濁液をさらに１５分間激しく撹拌して、懸濁液を得た。サンテン（６．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、周囲温度において、９０分かけてシリンジポンプにより加えた。当該反応物を、周囲温度において２４時間撹拌した。当該反応媒体を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ₃を加え、周囲温度において一晩撹拌した。酢酸エチルで抽出し、ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、次いでＭｇＳＯ₄で乾燥させ、ろ過し、真空において溶媒を除去して、粗エノールアセテートを得た。当該粗エノールアセテートに酢酸カリウム（２．０ｇ）を加えた後、８０℃における０．０９ｍｂａｒでのバルブ・ツー・バルブ蒸留によって精製して、軽質留分を取り除き、次いで残留物を１２０〜１９０℃で蒸溜して第一留分を得て、これを、１２５℃〜１４０℃における０．０９ｍｂａｒでのバルブ・ツー・バルブ蒸留によって再蒸留することによって、所望のエノールアセテート２ｇ、収率＝１８％（エキソ：エンド異性体の４：１混合物）を得た。

【0080】

・ 手順６：他の触媒
基本方法
Ｌｅｗｉｓ酸（５〜１０ｍｏｌ％）を、０℃に冷却されたジクロロメタン（１ｍＬ）中におけるサンテン（１２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびアリリデンジアセテート（１８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌された混合物に加えた。０℃で３０分後、当該溶液を周囲温度に温め、周囲温度においてさらに２〜４時間撹拌した。ＧＣにより転化率を分析した。

【0081】

【表1】

【0082】

実施例２
他の（Ｅ）−３−（（１ＳＲ，２ＲＳ，４ＲＳ）−２−メチル−３−メチレンビシクロ［２．２．１］ヘプタナ−２−イル）プロパ−１−エナ−１−イルカルボキシレートの調製：
基本手順：ＺｎＩ₂（１０ｍｏｌ％）を、周囲温度において、好適なアリリデンジエステル（２０〜２００ｍｍｏｌ、２当量）に加えた。当該懸濁液を周囲温度において３０分間撹拌した後、サンテン（１０〜１００ｍｍｏｌ、１当量）を、１５分かけてゆっくりと滴加し、次いで当該溶液を、周囲温度においてさらに２０〜４０時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液に注ぎ入れた。当該媒体を酢酸エチルで抽出し、収集した有機相をＮａＳＯ₃（１５％、１００ｍｌ）で洗浄し、次いで水、次いでＭｇＳＯ₄で乾燥させ、ろ過し、真空において溶媒を除去した。当該残留物を、バルブ・ツー・バルブ蒸留または分別蒸留によってさらに精製して、エキソおよびエンド異性体の混合物として純粋なエノールエステルを得た。必要であれば、シリカゲル（生成物の質量に対して２０：１のシリカ、Ａｎａｌｏｇｉｘ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）において、溶離液としてシクロヘキサン、次いで９８：２のシクロヘキサン：酢酸エチル、次いで９６：４のシクロヘキサン：酢酸エチルを用いて、クロマトグラフィを実施することにより、エキソおよびエンド異性体の混合物として純粋なエノールエステルを得た。

【0083】

・ （Ｅ）−３−（（１ＳＲ，２ＲＳ，４ＲＳ）−２−メチル−３−メチレンビシクロ［２．２．１］ヘプタナ−２−イル）プロパ−１−エナ−１−イルプロピオネート：
９５℃における０．４５ｍｂａｒでのバルブ・ツー・バルブ蒸留により、軽質留分および残留物を得た。当該残留物を、溶離液としてシクロヘキサン、次いで２：９８の酢酸エチル：シクロヘキサンを用いたクロマトグラフィ（カートリッジ８０ｇ）によってさらに精製することにより、純粋なエノールプロピオネート０．９４ｇ、収率＝４０％（エキソ：エンド異性体の４：１混合物）を得た。

【0084】

【0085】

・ （Ｅ）−３−（（１ＳＲ，２ＲＳ，４ＲＳ）−２−メチル−３−メチレンビシクロ［２．２．１］ヘプタナ−２−イル）プロパ−１−エナ−１−イルイソブチレート：
１０５℃における０．４５ｍｂａｒでのバルブ・ツー・バルブ蒸留により、軽質留分および残留物を得た。当該残留物を、溶離液として２：９８の酢酸エチル：シクロヘキサンを用いたクロマトグラフィ（カートリッジ８０ｇ）によってさらに精製することにより、所望のエノールイソブチレート１．１５ｇ、収率＝４６％（エキソ：エンド異性体の４：１混合物）を得た。

【0086】

【0087】

・ （Ｅ）−３−（（１ＳＲ，２ＲＳ，４ＲＳ）−２−メチル−３−メチレンビシクロ［２．２．１］ヘプタナ−２−イル）プロパ−１−エナ−１−イルピバレート：
周囲温度で２４時間後、当該混合物を、４５℃でさらに９０分間加熱し、次いで６０℃でさらに６０分間加熱した。ＺｎＩ₂（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のさらなる部分を加え、続けて、６０℃でさらに３０分加熱した後、通常の後処理を行った。１１０℃における０．４５ｍｂａｒでのバルブ・ツー・バルブ蒸留により、軽質留分および残留物を得た。当該残留物を、溶離液としてシクロヘキサン、次いで１：９９のＥｔＯＡｃ：シクロヘキサンを用いたクロマトグラフィ（カートリッジ８０ｇ）によってさらに精製することにより、所望のエノールピバレート１．０ｇ、収率＝３８％（エキソ：エンド異性体の４：１混合物）を得た。

【0088】

【0089】

・ 触媒としてＥｔＡｌＣｌ₂を用いた、（Ｅ）−３−（（１ＳＲ，２ＲＳ，４ＲＳ）−２−メチル−３−メチレンビシクロ［２．２．１］ヘプタナ−２−イル）プロパ−１−エナ−１−イルイソブチレート：
二塩化エチルアルミニウム（９．０ｍｌ、ヘキサン中での１．０Ｍ、９ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却したサンテン（１．２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびアリリデンジイソブチレート（２．６８ｇ、２５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液にゆっくりと滴加した。当該反応混合物を０℃でさらに２時間撹拌し、次いで、一晩かけて周囲温度に温めた。次いで、当該混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液に注ぎ入れ、次いでジエチルエーテルで２回抽出し、収集した有機相を塩水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空において溶媒を除去して、エノールイソブチレートおよびクロロエノールイソブチレートの混合物（エノールエステル：クロロ＝３５：２４）を得た。１８０℃における０．１ｍｂａｒでのバルブ・ツー・バルブ蒸留によってさらに精製することにより、所望のエノールイソブチレートおよび再構成されたクロロ化合物の混合物１．２２ｇ（比率＝６６：２６、エキソ：エンド＝６：１）、収率＝５０％を得た。当該エノールイソブチレートは、前に調製したものと分光学的に同一であった。

【0090】

・ 触媒としてＺｎＩ₂を使用した、（Ｅ）−３−（（１ＳＲ，２ＲＳ，４ＲＳ）−２−メチル−３−メチレンビシクロ［２．２．１］ヘプタナ−２−イル）プロパ−１−エナ−１−イル−ベンゾエート：
ＺｎＩ₂（１０ｍｏｌ％、３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、周囲温度において、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１ｍＬ）中におけるプロパ−２−エン−１，１−ジイルジベンゾエート（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０１０，１３２，１７６０−１７６１を参照のこと）（２９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびサンテン（１３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に一度に加えた。周囲温度で一晩撹拌を続けた。酢酸エチルおよびＮａＨＣＯ₃で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、ろ過し、真空において溶媒を除去して、粗エノールベンゾエート４５０ｍｇを得た。溶離液としてシクロヘキサン、次いで２：９８の酢酸エチル：シクロヘキサンを用いたカートリッジ（シリカ、４０ｇ）のクロマトグラフィによってさらに精製することにより、所望のエノールベンゾエート１１０ｍｇ、３９％（エキソ：エンド＝３：１）を得た。

【0091】

【0092】

実施例３
式（ＩＩ）のシリル誘導体からの（Ｅ）−３−（（１ＳＲ，２ＲＳ，４ＲＳ）−２−メチル−３−メチレンビシクロ［２．２．１］ヘプタナ−２−イル）プロパ−１−エナ−１−イルアセテートの調製
式（ＩＩ）のシリル誘導体の調製
・ ジメトキシ（メチル）（（（１ＳＲ，４ＲＳ）−３−メチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エナ−２−イル）メチル）シラン
トリエチルアルミニウム（ヘキサン中での１．０Ｍ、２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した新たに脱ガス処理したトルエン（８０ｍＬ）中におけるＮｉ（ａｃａｃ）₂（真空において１２０℃で３時間乾燥させたもの、１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）およびサンタジエン（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ゆっくりと滴加した。１５分後、ジメトキシメチルシラン（１．２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴加し、次いで当該溶液を周囲温度までゆっくりと温め、さらに２時間撹拌した。当該反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ入れ、エーテルで抽出し、次いで、収集した有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、次いでろ過し、真空において溶媒を除去して、粗アリルシラン１．５ｇを得て、これを、７５℃における０．０８ｍｂａｒでのバルブ・ツー・バルブ蒸留によってさらに精製して、所望のアリルシラン１．２ｇ、５３％を得た。

【0093】

【0094】

カップリング：

【化15】

【0095】

ＺｎＢｒ₂（１０ｍｏｌ％、３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１ｍＬ）中における上記シラン（２２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびアリリデンジアセテート（１６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に加え、当該懸濁液を周囲温度で１５時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ₃に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、ろ過し、真空において溶媒を除去して、粗エノールアセテート２４３ｍｇを得た。（エキソ：エンド）は前に調製したもの（ＧＣにより２６％の出発ジアセテートを含有する）と同一であった。

【0096】

実施例４
３−（（１ＳＲ，２ＲＳ，４ＲＳ）−２−メチル−３−メチレンビシクロ［２．２．１］ヘプタナ−２−イル）プロパナール（化合物（ＩＶ））の合成：
・ 手順１：４−ジメチルアミノピリジンによる加水分解
エノールアセテート（実施例１の手順４において得られるもの、１１．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解させ、４−ジメチルアミノピリジン（９１５ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）を加え、次いで当該溶液をアルゴンバブリングによって３０分間脱ガス処理し、次いで当該溶液を還流下において１８時間加熱した。反応媒体をシクロヘキサンで希釈し、ＮＨ₄Ｃｌで洗浄し、水相をシクロヘキサンで再抽出し、水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ₄で乾燥させ、ろ過し、真空において溶媒を除去して、粗アルデヒドを得た。バルブ・ツー・バルブ蒸留によってさらに精製することにより、異性体エキソ：エンド＝７５：１８の混合物として所望のアルデヒド７．０ｇ、収率＝７８％を得た。

【0097】

【0098】

・ 手順２：ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンによる加水分解
ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（２０ｍｇ、触媒）を、メタノール（０．８ｇ）中における上記エノールアセテート（実施例１の手順４において得られるもの、０．２ｇ、１ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に加え、当該混合物を還流下において６時間加熱した。酢酸エチルで希釈し、ＮＨ₄ＣＩで洗浄し、水相を酢酸エチルで再抽出し、次いで有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、ろ過し、真空において溶媒を除去して、アルデヒド（エキソ：エンド＝４：１異性体）を得た。上記において調製したものと同一であった。

【0099】

実施例５
（Ｚ）−２−メチル−５−（（１ＳＲ，２ＲＳ，４ＲＳ）−２−メチル−３−メチレンビシクロ［２．２．１］ヘプタナ−２−イル）ペンタ−２−エナ−１−オール（β−サンタロール）の合成：
エナール（Ｅ）−２−メチル−５−（（１ＳＲ，２ＲＳ，４ＲＳ）−２−メチル−３−メチレンビシクロ［２．２．１］ヘプタナ−２−イル）ペンタ−２−エナール（化合物（Ｖ））：
トルエン（２５ｍｌ）中における上記アルデヒド（ＩＶ）（７．０ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサメチレンイミンベンゾエートの溶液（１．０Ｍ溶液、７．８ｍｌ、７．８ｍｍｏｌ、０．２当量）を加え、当該懸濁液を８５℃に加熱した。次いでプロパナール（４．６ｇ、８０ｍｍｏｌ）を３０分かけて加えた。当該溶液をさらに３０分間加熱し、次いで冷却した。次いで、反応媒体をＮＨ₄Ｃｌで洗浄し、水相を酢酸エチルで再抽出し、収集した有機相をＮａＨＣＯ₃で洗浄し、次いでＭｇＳＯ₄で乾燥させ、ろ過し、真空において溶媒を除去して、粗エナールを得た。１００〜１５０℃における１．０ｍｂａｒでのバルブ・ツー・バルブ蒸留によってさらに精製することにより、最初に不純物、次いでエナール６．７ｇ、収率＝７８％（エキソ：エンド＝４：１異性体）を得た。

【0100】

【0101】

（１Ｅ，３Ｅ）−２−メチル−５−（（１ＳＲ，２ＲＳ，４ＲＳ）−２−メチル−３−メチレンビシクロ［２．２．１］ヘプタナ−２−イル）ペンタ−１，３−ジエナ−１−イルプロピオネート（化合物（ＶＩ））：
無水プロピオン酸（７．１５ｇ、５５ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（２．７２ｇ、２７ｍｍｏｌ）およびプロピオン酸カリウム（０．２ｇ、触媒）を、上記エナール（Ｖ）（５．８７ｇ、２７ｍｍｏｌ）に加え、当該懸濁液をアルゴンで１５分間脱ガス処理し、次いでアルゴン雰囲気下において７０℃で４２時間加熱した。次いで、当該反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ₃に注ぎ入れ、一晩撹拌した。水相を酢酸エチルで再抽出し、次いで収集した有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、次いでろ過し、真空において溶媒を除去して、粗プロピオネートを得た。溶離液としてシクロヘキサン、次いで１：９９の酢酸エチル：シクロヘキサンを用いたクロマトグラフィ（カートリッジ２００ｇ）によってさらに精製することにより、所望のエノールプロピオネート５．６ｇ、収率＝７６％を得た。１５０℃における０．４５ｍｂａｒでのバルブ・ツー・バルブ蒸留によってさらに精製することにより、ジエノールプロピオネート４．４５ｇ（エキソ：エンド＝４：１異性体、および（Ｅ，Ｅ）：（Ｅ，Ｚ）＝４：１）を得た。

【0102】

【0103】

（Ｚ）−２−メチル−５−（（１ＳＲ，２ＲＳ，４ＲＳ）−２−メチル−３−メチレンビシクロ［２．２．１］ヘプタナ−２−イル）ペンタ−２−エナ−１−イルプロピオネート（化合物（ＶＩＩ））：
新たに蒸留したジエニルプロピオネート（ＶＩ）（４．３５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）およびマレイン酸（１１２ｍｇ）を、ｓ／ｓオートクレーブに入れ、次いで触媒ＲｕＣｐ^*（ＣＯＤ）ＢＦ₄（４５ｍｇ、１ｍｏｌ％）を加えた。アセトン（１０ｍｌ、超音波およびアルゴンバブリングによって脱ガス処理し、アルゴン下において貯蔵したもの）を最後に加え、当該混合物を密封し、排気し、次いで水素で５回パージした。当該懸濁液を、水素５ｂａｒの雰囲気下において、６０℃で３時間撹拌した。次いで、溶離液として酢酸エチルを用いてシリカのプラグ（５ｃｍ）によってろ過し、次いで真空において溶媒を除去して、粗プロピオネート４．５ｇを得た。溶離液として１：９９酢酸エチル：シクロヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィ（カートリッジ２００ｇ）によってさらに精製することにより、純粋なプロピオネート２．７３ｇおよび混合留分１．２３ｇ（未反応のＥ，Ｚ異性体を含有する）（合計３．９６ｇ、９０％）を得た。当該純粋な留分（２．７３ｇ）を、１７５℃における６．０×１０^-1ｍｂａｒでのバルブ・ツー・バルブ蒸留によってさらに精製して、エキソ：エンド＝４．１の混合物として純粋な（Ｚ）−プロピオネート２．６３ｇ（Ｚ：Ｅ選択性＞９８：２）を得た。

【0104】

【0105】

（Ｚ）−２−メチル−５−（（１ＳＲ，２ＲＳ，４ＲＳ）−２−メチル−３−メチレンビシクロ［２．２．１］ヘプタナ−２−イル）ペンタ−２−エナ−１−オール（β−サンタロール）：
上記において得られたプロピオネート（２．５３ｇ、９ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍｌ）に溶解させ、Ｋ₂ＣＯ₃（１．８５ｇ１３．４ｍｍｏｌ）を加え、当該溶液を３時間撹拌した。当該メタノールの大部分を真空において除去し、次いで残留物をシクロヘキサンおよび水の間で分配させた。当該水相をシクロヘキサンで再抽出し、次いで収集した有機相を水、次いでＮａＨＣＯ₃で洗浄し、Ｋ₂ＣＯ₃およびＭｇＳＯ₄で乾燥させ、次いでろ過した。真空において溶媒を除去して、粗β−サンタロール２．０１ｇを得た。１５５℃における０．７８ｍｂａｒでのバルブ・ツー・バルブ蒸留によってさらに精製することにより、エピ−β−サンタロールおよびβ−サンタロール（すなわち、エンド：エキソ）１：４の混合物１．８５ｇ、９２％（Ｚ：Ｅ選択性＞９８：２）を得た。

【0106】