特許 5908973 グリコシド誘導体および糖尿病の処置のためのその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5908973

(24)【登録日】2016年4月1日

(45)【発行日】2016年4月26日

(54)【発明の名称】グリコシド誘導体および糖尿病の処置のためのその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 407/10 20060101AFI20160412BHJP

   C07F 9/6558 20060101ALI20160412BHJP

   A61K 31/357 20060101ALI20160412BHJP

   A61K 31/665 20060101ALI20160412BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20160412BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20160412BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20160412BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20160412BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20160412BHJP

【ＦＩ】

   C07D407/10CSP

   C07F9/6558

   A61K31/357

   A61K31/665

   A61P43/00 111

   A61P3/10

   A61P3/00

   A61P3/04

   A61K45/00

   A61P43/00 121

【請求項の数】36

【全頁数】56

(21)【出願番号】特願2014-504432(P2014-504432)

(86)(22)【出願日】2012年4月12日

(65)【公表番号】特表2014-511874(P2014-511874A)

(43)【公表日】2014年5月19日

(86)【国際出願番号】IB2012051799

(87)【国際公開番号】WO2012140597

(87)【国際公開日】20121018

【審査請求日】2015年3月6日

(31)【優先権主張番号】61/475,476

(32)【優先日】2011年4月14日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】504389991

【氏名又は名称】ノバルティス アーゲー

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】グレゴリー・レイモンド・ビバーニッツ

【審査官】 三上 晶子

(56)【参考文献】

【文献】 米国特許出願公開第２００３／０１１４３９０（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１０／１２８１５２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００８−５２８４４１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特許第５３８４７４４（ＪＰ，Ｂ２）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ４０１／００−４２１／１４

Ａ６１Ｋ ３１／３３− ３３／４４

Ａ６１Ｐ １／００− ４３／００

Ａ６１Ｋ ４５／００

Ｃ０７Ｆ ９／６５５８

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

構造式(Ｉ)

【化1】

〔式中、
Ａは

【化2】

から成る群から選択され；
Ｖは水素、ハロまたは−ＯＲ^１ｂであり；
Ｒ^１、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ_６−１０アリールおよび−Ｃ(Ｏ)Ｃ_１−６アルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ^２およびＲ^２ａは、各々、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_１−６アルコキシから成る群から独立して選択され；
Ｒ^３はハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシまたはハロＣ_１−３アルコキシであり；
Ｒ^４は

【化3】

から成る群から選択され；
Ｒ^５はアミノ酸側鎖であり；
Ｒ^６はＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−１０カルボシクリル、Ｃ_３−１０カルボシクリル−Ｃ_１−４アルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、(３〜１０員ヘテロシクリル)−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたは(５〜１０員ヘテロアリール)−Ｃ_１−４アルキルであり；
Ｒ^７は各々独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−１０カルボシクリル、Ｃ_３−１０カルボシクリル−Ｃ_１−４アルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、(３〜１０員ヘテロシクリル)−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたは(５〜１０員ヘテロアリール)−Ｃ_１−４アルキルであり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｑは０、１または２である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項2】

ｎが０である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

ｑが０である、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ａが

【化4】

である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｖが−ＯＲ^１ｂである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

Ｒ^１、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂが水素である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

Ｒ^３がＣ_１−４アルキルまたはＣ_３−６シクロアルキルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

Ｒ^３がエチルまたはシクロプロピルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

Ｒ^３がエチルである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

Ｒ^４が

【化5】

である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項11】

Ｒ^５がグリシン、アラニン、システイン、アスパラギン、グルタミン、グルタミン酸、アルギニン、アスパラギン酸、ヒスチジン、リシン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンの側鎖から成る群から選択される天然に存在するアミノ酸側鎖である、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項12】

Ｒ^５がバリンの側鎖である、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項13】

Ｒ^５が３,５−ジブロモチロシン、３,５−ジヨードチロシン、ｇｅｍ−ジメチルグリシン、ヒドロキシリシン、α−アミノ酪酸、ヒドロキシプロリン、ランチオニン、サイロキシン、オルニチンおよびシトルリンの側鎖から成る群から選択される非標準アミノ酸側鎖である、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項14】

Ｒ^４が

【化6】

である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項15】

Ｒ^６がＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−８カルボシクリル−Ｃ_１−４アルキルまたはフェニル−Ｃ_１−４アルキルである、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項16】

Ｒ^６がメチル、エチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−イルメチルまたは１−フェニル−エタン−１−イルである、請求項１５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項17】

Ｒ^４が

【化7】

である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項18】

Ｒ^７が各々独立して水素またはＣ_１−６アルキルである、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項19】

各Ｒ^７がエチルである、請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項20】

各Ｒ^７が水素である、請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項21】

次のものから成る群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
(Ｒ)−２−アミノ−３−メチル−酪酸(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル；
炭酸(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−シクロプロピル−３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステルメチルエステル；
炭酸(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−シクロプロピル−３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステルエチルエステル；
炭酸(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−シクロプロピル−３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステルイソブチルエステル；
炭酸(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステルエチルエステル；
炭酸(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステルイソブチルエステル；
炭酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル；
炭酸ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イルメチルエステル(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル；
炭酸(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル(Ｓ)−１−フェニル−エチルエステル；
リン酸(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステルジエチルエステル；
リン酸(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−シクロプロピル−３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステルジエチルエステル；
リン酸モノ−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}エステル。

【請求項22】

治療有効量の請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。

【請求項23】

治療有効量の請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および１種以上の治療活性併用剤を含む、組み合わせ剤。

【請求項24】

請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を含む、対象におけるナトリウムＤ−グルコース共輸送体活性を阻害するための医薬組成物。

【請求項25】

請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、糖尿病を処置するための医薬組成物。

【請求項26】

請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を含む、ナトリウムＤ−グルコース共輸送体が介在する疾患または状態を処置するための医薬組成物であって、
前記疾患または状態がメタボリックシンドローム、症候群Ｘ、糖尿病、インスリン抵抗性、糖耐性低下、非インスリン依存性糖尿病、２型糖尿病、１型糖尿病、糖尿病性合併症、体重障害または肥満である、医薬組成物。

【請求項27】

請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を含む、ナトリウムＤ−グルコース共輸送体が介在する疾患または状態を処置するための医薬組成物であって、
前記疾患または状態が異脂肪血症、肥満、インスリン抵抗性、高血圧、微量アルブミン尿(microalbuminemia)、高尿酸血症または凝固性亢進である、医薬組成物。

【請求項28】

医薬として使用するための、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項29】

糖尿病の処置に使用するための、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項30】

対象におけるナトリウムＤ−グルコース共輸送体が介在する疾患または状態の処置に使用するための、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
前記疾患または状態がメタボリックシンドローム、症候群Ｘ、糖尿病、インスリン抵抗性、糖耐性低下、非インスリン依存性糖尿病、２型糖尿病、１型糖尿病、糖尿病性合併症、体重障害または肥満である、化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項31】

対象におけるナトリウムＤ−グルコース共輸送体が介在する疾患または状態の処置に使用するための、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
前記疾患または状態が異脂肪血症、肥満、インスリン抵抗性、高血圧、微量アルブミン尿(microalbuminemia)、高尿酸血症または凝固性亢進である、化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項32】

糖尿病の処置用医薬の製造における、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。

【請求項33】

ナトリウムＤ−グルコース共輸送体が介在する障害または疾患の処置用医薬の製造における、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、
前記疾患または状態がメタボリックシンドローム、症候群Ｘ、糖尿病、インスリン抵抗性、糖耐性低下、非インスリン依存性糖尿病、２型糖尿病、１型糖尿病、糖尿病性合併症、体重障害または肥満である、使用。

【請求項34】

ナトリウムＤ−グルコース共輸送体が介在する障害または疾患の処置用医薬の製造における、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、
前記疾患または状態が異脂肪血症、肥満、インスリン抵抗性、高血圧、微量アルブミン尿(microalbuminemia)、高尿酸血症または凝固性亢進である、使用。

【請求項35】

治療有効量の請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量の他の治療剤と組み合わせて含む、医薬組成物。

【請求項36】

ｉ) 請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、
ii)
ａ) 抗糖尿病剤、
ｂ) 脂質低下剤、
ｃ) 抗肥満剤、
ｄ) 抗高血圧剤、
ｅ) ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体のアゴニスト
から選択される少なくとも１種の化合物
を含む、医薬組み合わせ剤。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

発明の背景
糖尿病は、単一疾患または状態とは異なり、再発するまたは永続する高血糖(高い血中ブドウ糖)およびその他の徴候により特徴付けられる代謝障害である。グルコースレベル異常は、心血管疾患、慢性腎不全、網膜損傷、神経損傷(数種の)、微小血管損傷および肥満を含む重篤な長期合併症を起こし得る。

【0002】

インスリン依存性糖尿病(ＩＤＤＭ)としても知られる１型糖尿病は、インスリン欠乏に至る膵臓のランゲルハンス島のインスリン産生β細胞の喪失により特徴付けられる。以前は成人発症糖尿病、成人発症型糖尿病または非インスリン依存性糖尿病(ＮＩＤＤＭ)としても知られていた２型糖尿病は、肝臓グルコース産出量増加、インスリン分泌欠損およびインスリン抵抗性またはインスリン感受性減少(組織のインスリンに対する応答性低下)の組み合わせが原因である。

【0003】

慢性高血糖はまたβ細胞からのインスリン分泌減少、インスリン感受性減少により特徴付けられるグルコース毒性の発症または進行ももたらし得て、その結果、糖尿病は自己増悪する[Diabetes Care, 1990, 13, 610]。

【0004】

血糖値の慢性的上昇はまた血管損傷に至る。糖尿病において、生じる問題は“微小血管疾患”(小血管損傷による)および“大血管疾患”(動脈損傷による)に分類される。微小血管疾患の例は糖尿病性網膜症、神経障害および腎症を含み、一方大血管疾患の例は、冠動脈疾患、卒中、末梢血管疾患および糖尿病性筋壊死を含む。

【0005】

網膜における弱化血管の増殖ならびに黄斑浮腫(網膜黄斑腫脹)により特徴付けられる糖尿病性網膜症は重篤な視力喪失または失明に至り得る。網膜損傷(細小血管症による)は、米国における非高齢成人の失明の最も一般的な原因である。糖尿病性神経障害は下肢における神経機能障害により特徴付けられる。血管損傷と組み合わさったとき、糖尿病性神経障害は糖尿病性足病変に至り得る。糖尿病性神経障害の他の形態は単神経炎または自律神経性神経障害として現れ得る。糖尿病性腎症は、最終的に透析を必要とする慢性腎不全に至り得る、腎臓の損傷により特徴付けられる。世界的に糖尿病は成人腎不全の最も一般的な原因である。高血糖食(すなわち、高食後血糖を生じる食物から成る食事)は肥満発症に関与する原因因子の一つであることが知られている。

【0006】

２型糖尿病は、インスリン抵抗性および／またはグルコースレベル上昇に対する不適切なインスリン分泌により特徴付けられる。２型糖尿病治療は、インスリン感受性(例えばＴＺＤ類)、肝臓グルコース利用(例えばビグアナイド類)、直接インスリンレベル修飾(例えばインスリン、インスリンアナログおよびインスリン分泌促進剤)、インクレチンホルモン作用増加(例えばエクセナチドおよびシタグリプチン)または食事からのグルコース吸収阻害(例えばアルファグルコシダーゼ阻害剤)を標的とする[Nature 2001, 414, 821-827]。

【0007】

グルコースは細胞膜を通過して拡散できず、輸送タンパク質を必要とする。上皮細胞へのグルコース輸送は、Ｎａ＋／Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅにより産生されるナトリウム勾配により駆動されるナトリウム−Ｄ−グルコース共輸送体(ＳＧＬＴ)である二次的活性共輸送により介在される。上皮細胞に蓄積されたグルコースは、さらにＧＬＵＴ輸送体を介する促進された拡散により膜を越えて血液に輸送される[Kidney International 2007, 72, S27-S35]。

【0008】

ＳＧＬＴはナトリウム／グルコース共輸送体ファミリーＳＬＣＡ５に属する。２種のＳＧＬＴアイソフォームであるＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２がヒトにおける腎尿細管グルコース再吸収を仲介することが示されている[Curr. Opinon in Investigational Drugs (2007): 8(4), 285-292およびそこに引用された文献]。それらのいずれもそれらの異なる基質親和性により特徴付けられる。これらの両者はアミノ酸配列で５９％相同性を示すが、機能的に異なる。ＳＧＬＴ１はグルコースならびにガラクトースを輸送し、腎臓および腸の両者で発現されるが、ＳＧＬＴ２は排他的に腎臓近位尿細管のＳ１およびＳ２セグメントに見られる。その結果、糸球体で濾過されたグルコースは、Ｓ１およびＳ２尿細管セグメント内の上皮細胞の表面に存在する低親和性／高キャパシティシステムであるＳＧＬＴにより、腎臓近位尿細管上皮細胞に再吸収される。さらに少量のグルコースが、近位尿細管のより遠位のセグメント上の高親和性／低キャパシティシステムとしてのＳＧＬＴ１により回収される。健康なヒトでは、腎臓糸球体で濾過された血漿グルコースの９９％以上が再吸収され、結果として、濾過された総グルコースの１％未満が尿中に排泄される。全腎臓グルコース吸収の９０％がＳＧＬＴ２により促進されると推定され、残りの１０％がおそらくＳＧＬＴ１により介在される[J. Parenter. Enteral Nutr. 2004, 28, 364-371]。

【0009】

ＳＧＬＴ２はナトリウムグルコース共輸送体の候補としてクローン化され、その組織分布、基質特異性および親和性は腎臓近位尿細管における低親和性ナトリウムグルコース共輸送体のものと極めて類似すると報告されている。ＳＧＬＴ２阻害の作用機序を有する薬物は、インスリン分泌を保存しながら血糖コントロールを必要とする患者の要求に合う、糖尿病およびその関連疾患のための新規であり、かつ現在のクラスの薬物に対する相補的アプローチである。さらに、過剰なグルコース(そしてそれ故に過剰なカロリー)の消失に至るＳＧＬＴ２阻害剤は、肥満の処置のためのさらなる可能性を有し得る。

【0010】

実際、小分子ＳＧＬＴ２阻害剤が発見され、かかる分子の抗糖尿病治療能が文献において報告されている[T-1095(Diabetes, 1999, 48, 1794-1800), ダパグリフロジン(Diabetes, 2008, 57, 1723-1729)]。

【0011】

種々のＯ−アリールおよびＯ−ヘテロアリールグリコシド類が、ＷＯ０１／７４８３４、ＷＯ０３／０２０７３７、ＵＳ０４／００１８９９８、ＷＯ０１／６８６６０、ＷＯ０１／１６１４７、ＷＯ０４／０９９２３０、ＷＯ０５／０１１５９２、ＵＳ０６／０２９３２５２およびＷＯ０５／０２１５６６のような特許公報においてＳＧＬＴ−２阻害剤として報告されている。

【0012】

種々のグルコピラノシル置換芳香族およびヘテロ芳香族化合物も、ＷＯ０１／２７１２８、ＷＯ０４／０８０９９０、ＵＳ０６／００２５３４９、ＷＯ０５／０８５２６５、ＷＯ０５／０８５２３７、ＷＯ０６／０５４６２９およびＷＯ０６／０１１５０２のような特許公報においてＳＧＬＴ−２阻害剤として報告されている。

【0013】

ＳＧＬＴ１は腸に主に見られ、Ｄ−グルコースおよびＤ−ガラクトースの吸収に大きな役割を有する。それ故に、ＳＧＬＴ１阻害剤は腎臓および腸の両者で、カロリー摂取減少および高血糖抑制に作用する能力を有する。

【0014】

ＷＯ２００４／０１８４９１は、ＳＧＬＴ１阻害剤であるピラゾール誘導体を開示する。

【0015】

一般に、糖部分がピラノースのＣ４位、Ｃ５位またはＣ６位で修飾されているグルコピラノシル置換芳香族またはヘテロ芳香族化合物が公開されている(ＵＳ０６／０００９４００、ＵＳ０６／００１９９４８、ＵＳ０６／００３５８４１、ＵＳ０６／００７４０３１、ＵＳ０８／００２７０１４およびＷＯ０８／０１６１３２)。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0016】

プロドラッグストラテジーまたは方法論を使用して、薬物の特性を顕著に強化するかまたは薬物の製薬特性または薬物動態特性における固有の欠陥を克服することができる。プロドラッグは、患者に投与したときに、体内で親分子に再生される新規化学物質である。プロドラッグは親薬物の再生のためのおよび親薬物の物理的、薬剤的または薬物動態学的特性を修飾するための条件の修飾において選択肢を提供し得る。しかしながら、所望の特性を有するプロドラッグの選定はしばしば困難である。

【課題を解決するための手段】

【0017】

発明の要約
本発明は、それ故に、式(Ｉ)

【化1】

〔式中、
Ａは

【化2】

から成る群から選択され；
Ｖは水素、ハロまたは−ＯＲ^１ｂであり；
Ｒ^１、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ_６−１０アリールおよび−Ｃ(Ｏ)Ｃ_１−６アルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ^２およびＲ^２ａは、各々、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_１−６アルコキシから成る群から独立して選択され；
Ｒ^３はハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシまたはハロＣ_１−３アルコキシであり；
Ｒ^４は

【化3】

から成る群から選択され；
Ｒ^５はアミノ酸側鎖であり；
Ｒ^６はＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、(３〜１０員ヘテロシクロアルキル)−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたは(５〜１０員ヘテロアリール)−Ｃ_１−４アルキルであり；
Ｒ^７は各々独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、(３〜１０員ヘテロシクロアルキル)−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたは(５〜１０員ヘテロアリール)−Ｃ_１−４アルキルであり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｑは０、１または２である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

【0018】

本発明の化合物は、ナトリウムＤ−グルコース共輸送体(ＳＧＬＴ)が介在する疾患および状態、例えば高血糖、糖尿病などの処置に有用である。本発明はまたそのような疾患および状態の処置方法ならびにその処置のための化合物および組成物なども提供する。

【0019】

本発明の化合物は、インビボで代謝されたときナトリウム−Ｄ−グルコース共輸送体(ＳＧＬＴ)阻害効果を有するプロドラッグであり、それは、ＳＧＬＴの阻害が有益である疾患および／または医学的状態、例えば糖尿病(１型および２型を含む)、高血糖、肥満、異脂肪血症、インスリン抵抗性および他のメタボリックシンドロームおよび／または網膜症、腎症、神経障害、虚血性心臓疾患、動脈硬化症、β細胞機能不全を含む糖尿病関連合併症の予防、管理、処置、進行制御または補助処置のために、また肥満の治療および／または予防剤として有益である。

【0020】

発明の詳細な記載
定義
特に断らない限り、用語“本発明の化合物”は、式(Ｉ)の化合物(実施例のものを含む)およびその塩類(好ましくは薬学的に許容される塩類)、および全ての立体異性体(ジアステレオ異性体およびエナンチオマーを含む)、互変異性体および同位体標識された式(Ｉ)の化合物(例えば、重水素置換)、ならびに必然的に形成された同族物(例えば、多形、溶媒和物および／または水和物)を意味する。

【0021】

アルキル、アルコキシ、アリールなどのような基における必須炭素原子数は、下記定義においてＣ_１−６、Ｃ_１−４などとして表す。例えば、Ｃ_１−６アルコキシは１〜６個の炭素原子を有し、Ｃ_１−１０ヘテロアリールは１〜１０個の炭素原子を有する。

【0022】

ここで使用する用語“アルキル”は、完全に飽和の分枝または非分枝炭化水素基を意味する。好ましくは、アルキルは１〜２０個の炭素原子、より好ましくは１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜６個の炭素原子または１〜４個の炭素原子を含む。アルキルの代表例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２,２−ジメチルペンチル、２,３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルまたはｎ−デシルを含むが、これらに限定されない。

【0023】

ここで使用する用語“ハロアルキル”は、１個以上のここで定義するハロ基で置換された、ここで定義するアルキルを意味する。モノアルキルはアルキル基内に１個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有し得る。ジハロアルキル基およびポリハロアルキル基は、アルキル内に２個以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有し得る。典型的に、ポリハロアルキルは最大１２個または１０個または８個または６個または４個または３個または２個のハロ基を含む。ハロアルキルの非限定的例はフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルを含む。ペルハロアルキルは、全水素原子がハロ原子で置換されたアルキルを意味する。

【0024】

“アルキレン”は、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有し、分子骨格と基を連結する直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖を意味する。アルキレン基の例はメチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどを含む。アルキレンは、分子骨格に単結合を介しておよび基に単結合を介して結合する。アルキレンの分子骨格および基への結合点は鎖内の１個の炭素または任意の２個の炭素であり得る。

【0025】

“ハロゲン”または“ハロ”はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり得る。

【0026】

ここで使用する用語“アルコキシ”は、アルキル−Ｏ−(式中、アルキルは上で定義したとおり)を意味する。アルコキシの代表例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などを含むが、これらに限定されない。好ましくは、アルコキシ基は約１〜６個、より好ましくは約１〜４個の炭素を有する。

【0027】

ここで使用する用語“ハロアルコキシ”は、１個以上の個々で定義するハロ基で置換されたここで定義するアルコキシを意味する。ハロアルコキシはモノハロアルコキシでも、ジハロアルコキシでも、ペルハロアルコキシを含むポリハロアルコキシでもよい。モノハロアルコキシは、アルコキシ基内の１個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有し得る。ジハロアルコキシ基およびポリハロアルコキシ基は、アルコキシ内に２個以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有し得る。典型的に、ポリハロアルコキシは最大１２個または１０個または８個または６個または４個または３個または２個のハロ基を含む。ハロアルコキシの非限定的例はフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、ジフルオロクロロメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、ジフルオロプロポキシ、ジクロロエトキシおよびジクロロプロポキシを含む。ペルハロアルコキシは、全水素原子がハロ原子で置換されたアルコキシを意味する。

【0028】

用語“アリール”は、環部分に６〜１０個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素基を意味する。例はフェニルおよびナフチルを含む。

【0029】

用語“アリール”はまた、環系の少なくとも１個の環が芳香族である限り、アリール環が１個以上の非芳香族カルボシクリルと縮合した基も意味する。非限定的例は２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルおよび１,２,３,４−テトラヒドロナフト−２−イルを含む。

【0030】

用語“アリールアルキル”は、分枝鎖でも非分枝鎖でもよいアルキレン基を介して他の基に連結しているアリール基を意味する。アリールアルキル基の例はベンジル、２−フェニル−エチル、２−(ナフト−２−イル)−ブタン−１−イルなどを含む。

【0031】

ここで使用する用語“ヘテロシクリル”は、例えば、場合により置換されていてよい、飽和または不飽和非芳香環または環系を意味し、それは、３員、４員、５員、６員または７員単環式、７員、８員、９員、１０員、１１員または１２員二環式または１０員、１１員、１２員、１３員、１４員または１５員三環式環系であり、かつＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む(ここで、ＮおよびＳはまた場合により種々の酸化状態で酸化されていてよい)。ヘテロ環基はヘテロ原子または炭素原子で結合してよい。ヘテロシクリルは縮合または架橋環ならびにスピロ環式環を含み得る。ヘテロ環の例はジヒドロフラニル、[１,３]ジオキソラニル、１,４−ジオキサニル、１,４−ジチアニル、ピペラジニル、１,３−ジオキソラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピロリジニル、ジヒドロピラニル、オキサチオラニル、ジチオラニル、１,３−ジオキサニル、１,３−ジチアニル、オキサチアニル、チオモルホリニル、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼピニル、オキサピニル、オキサゼピニルおよびジアゼピニルを含む。

【0032】

ここで使用する用語“カルボシクリル”は、３〜１２個の炭素原子、好ましくは３〜９個または３〜７個の炭素原子の、飽和または一部不飽和の(ただし芳香族ではない)単環式、二環式または三環式炭化水素基を意味する。単環式炭化水素基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルまたはシクロヘキセニルを含むが、これらに限定されない。二環式炭化水素基の例は、ボロニル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[２.１.１]ヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプテニル、６,６−ジメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、２,６,６−トリメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチルまたはビシクロ[２.２.２]オクチルを含む。三環式炭化水素基の例はアダマンチルを含む。“シクロアルキル”は完全に飽和されたカルボシクリルである。

【0033】

ここで使用する用語“ヘテロアリール”は、環系にＮ、ＯまたはＳから選択される１〜８個のヘテロ原子および少なくとも１個の炭素原子、好ましくは１〜１０個、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有する５〜１４員単環式または二環式または多環式芳香環系を意味する。好ましくは、ヘテロアリールは５〜１０員または５〜７員環系である。単環式ヘテロアリール基の例はピリジル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾイル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびテトラゾリルを含む。二環式ヘテロアリール基の例はインドリル、ベンゾフラニル、イソキノリニルインダゾリル、インドリニル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズアミダゾリルおよびキノリニルを含む。

【0034】

用語“ヘテロアリール”はまた、環系の少なくとも１個の環が芳香族であり、少なくとも１個の環がヘテロ原子を含む限り、芳香環が１個以上の非芳香族カルボシクリルまたはヘテロシクリルに縮合している基、例えば、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−７−イルおよび１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イルも意味する。

【0035】

ヘテロアリール基は単、二、三または多環式、好ましくは単、二または三環式、より好ましくは単または二環式であり得る。

【0036】

用語“ヘテロアリールアルキル”は、分枝鎖でも非分枝鎖でもよいアルキレン基を介して他の基に結合しているヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリールアルキル基の例は２−(ピリジン−３−イル)−エチル、３−(キノリン−７−イル)−ブタン−１−イルなどを含む。

【0037】

“ヘテロアリール”および“ヘテロシクリル”はまた酸化されたＳまたはＮ、例えばスルフィニル、スルホニルおよび三級環窒素のＮ−オキシドを含むことも意図する

【0038】

特に明示的に断らない限り、ここで、アリールアルキルのように複数基の組み合わせを一つの部分として記載しているとき、最後に記載した基が、該部分が分子骨格に結合している原子を含む。

【0039】

アミノ酸類は次の構造式を有する。

【化4】

〔式中、Ｒ”はアミノ酸側鎖である。〕。用語“アミノ酸側鎖”は、天然に存在するアミノ酸ならびに非標準アミノ酸類の側鎖を意味する。天然に存在するアミノ酸類はグリシン(側鎖は水素である)、アラニン、システイン、アスパラギン、グルタミン、グルタミン酸、アルギニン、アスパラギン酸、ヒスチジン、リシン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンを含む。非標準アミノ酸類は３,５−ジブロモチロシン、３,５−ジヨードチロシン、ｇｅｍ−ジメチルグリシン、ヒドロキシリシン、α−アミノ酪酸、ヒドロキシプロリン、ランチオニン、サイロキシン、オルニチンおよびシトルリンを含む。好ましいアミノ酸側鎖はバリンの側鎖である。

【0040】

“立体異性体”は、同じ結合により結合した同じ原子から成るが、置き替え可能ではない異なる三次元構造を有する化合物を意味する。本発明は種々の立体異性体およびそれらの混合物を意図し、かつ、分子が互いに重なり合わない鏡像である２個の立体異性体を意味する“エナンチオマー”を含む。

【0041】

本発明の化合物は、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−形態、Ｅ−およびＺ−形態、Ｒ−、Ｓ−およびメソ−形態、ケト−およびエノール−形態を含むが、これらに限定されない１個以上の幾何、光学、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異性形態で存在し得る。全てのこのような異性体形態は本発明に包含される。異性体形態は異性体的に純粋でもまたは富化された形態ならびに異性体混合物(例えばラセミ体またはジアステレオマー混合物)であり得る。

【0042】

従って、本発明は
・ 式(Ｉ)の化合物の立体異性混合物；
・ 式(Ｉ)の化合物のジアステレオマー的に富化されたまたはジアステレオマー的に純粋な異性体；または
・ 式(Ｉ)の化合物のエナンチオマー的に富化されたまたはエナンチオマー的に純粋な異性体
を提供する。

【0043】

適当であるとき、異性体は既知方法(例えばクロマトグラフィー法および再結晶法)の利用または適用によりそれらの混合物から分離できる。適当であるとき、異性体は既知方法(例えば不斉合成)の利用または適用により製造できる。

【0044】

特記しない限り、本発明は、全てのこのような可能な異性体、ならびにそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態を包含することを意図する。光学活性(＋)および(−)、(Ｒ)−および(Ｓ)−または(Ｄ)−および(Ｌ)−異性体は、キラルシントンまたはキラル反応材を使用して製造してよく、またはキラルカラムを使用するＨＰＬＣのような慣用法を使用して分割してよい。ここに記載する化合物がオレフィン様二重結合または他の幾何不斉中心を含むとき、かつ、特に断らない限り、該化合物はＥおよびＺの両者の幾何異性体を含むことを意図する。同様に、全ての互変異性形態も包含することを意図する。

【0045】

ここで使用する用語“塩”または“塩類”は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を意味する。“塩類”は特に“薬学的に許容される塩類”を含む。用語“薬学的に許容される塩類”は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型的に生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない塩類を意味する。多くの例で、本発明の化合物はアミノおよび／またはカルボキシル基またはそれらに類する基の存在により、酸および／または塩基塩を形成できる。

【0046】

薬学的に許容される酸付加塩類は無機酸類および有機酸類と形成でき、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ブロマイド／ヒドロブロマイド、ビカーボネート／カーボネート、ビスルフェート／スルフェート、カンファースルホン酸塩、クロライド／ヒドロクロライド、クロロテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヒドロアイオダイド／アイオダイド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ホスフェート／ハイドロゲン・ホスフェート／ジハイドロゲン・ホスフェート、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。

【0047】

塩類を誘導できる無機酸類は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。

【0048】

塩類を誘導できる有機酸類は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。

【0049】

薬学的に許容される塩基付加塩類は無機および有機塩基類と形成できる。

【0050】

塩類を誘導できる無機塩基類は、例えば、アンモニウム塩類および元素周期律表のＩ〜XII欄の金属を含む。ある態様において、塩類はナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅から誘導され、特に好適な塩類はアンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩を含む。

【0051】

塩類を誘導できる有機塩基類は、例えば、１級、２級および３級アミン類、天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、塩基性イオン交換樹脂などを含む。ある種の有機アミン類はソプロピルアミン、ベンザチン、コリナート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンを含む。

【0052】

本発明の薬学的に許容される塩類は、慣用の化学方により、塩基性または酸性基から合成できる。一般的に、このような塩類は、遊離酸形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な塩基(例えばＮａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)を反応させることにより、または遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な酸を反応させることにより製造できる。このような反応は、典型的に水中でまたは有機溶媒中でまたはこれら２種の混合物中で行う。一般的に、実際的であれば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が望ましい。さらなる適用可能な塩類の一覧は、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); および“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002に見ることができる。

【0053】

さらに、本発明の化合物は、その塩類を含み、また、結晶化に使用した溶媒を含む、その水和物または溶媒和物の形で得ることもできる。本発明の化合物は必然的にまたは設計により薬学的に許容される溶媒(水を含む)と溶媒和物を形成し、それにより、本発明は溶媒和され、または溶媒和されていない形態の両方を含むことを意図する。用語“溶媒和物”は、本発明の化合物(その薬学的に許容される塩類を含む)と１個以上の溶媒分子の分子複合体を意味する。このような溶媒分子は、受容者に無害であることが知られている医薬分野で一般的に使用されるもの、例えば、水、エタノールなどである。用語“水和物”は、溶媒分子が水であるときの該複合体を意味する。

【0054】

本発明の化合物は、その塩類、水和物および溶媒和物を含み、必然的にまたは設計により多形を形成し得る。

【0055】

本発明の化合物は、式(Ｉ)およびここに記載する実施例または態様のいずれかに存在する原子の全ての同位体を含むことを明らかにする。例えば、Ｈ(または水素)は^１Ｈ、^２Ｈ(Ｄ)および^３Ｈ(Ｔ)を含む水素のあらゆる同位体形態を意味し、Ｃは^１２Ｃ、^１３Ｃおよび^１４Ｃを含む炭素のあらゆる同位体形態を意味し、Ｏは^１６Ｏ、^１７Ｏおよび^１８Ｏを含む酸素のあらゆる同位体形態を意味し、Ｎは^１３Ｎ、^１４Ｎおよび^１５Ｎを含む窒素のあらゆる同位体形態を意味し、Ｐは^３１Ｐおよび^３２Ｐを含むリンのあらゆる同位体形態を意味し、Ｓは^３２Ｓおよび^３５Ｓを含む硫黄のあらゆる同位体形態を意味し、Ｆは^１９Ｆおよび^１８Ｆを含むフッ素のあらゆる同位体形態を意味し、Ｃｌは^３５Ｃｌ、^３７Ｃｌおよび^３６Ｃｌを含む塩素のあらゆる同位体形態を意味する。好ましい態様において、式(Ｉ)で表される化合物は、その天然に存在する量でその中に原子の同位体を含む。しかしながら、ある例では、１個以上の原子の通常少ない量で存在する特定の同位体を富化することが望ましい。例えば、^１Ｈは通常９９.９８％を超える量で存在するが、しかしながら、本発明の化合物は、Ｈが存在する一カ所以上で^２Ｈまたは^３Ｈを富化できる。式(Ｉ)の化合物の具体的な態様において、例えば、水素が重水素同位体で富化されているとき、重水素の富化を示すために記号“Ｄ”を使用し得る。一つの態様において、本発明の化合物で放射活性同位体、例えば^３Ｈおよび^１４Ｃが富化されているとき、該化合物は薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用であり得る。同様に、陽電子放出同位体、例えば^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏおよび^１３Ｎでの富化は、基質受容体占拠を試験するための陽電子放射型断層撮影法(ＰＥＴ)試験に有用であり得る。本発明は、ＳＧＬＴを阻害する全てのこのような同位体形態を包含すると解釈すべきである。

【0056】

同位体富化した式(Ｉ)の化合物は、一般的に、当業者に慣用の技術により、またはここに記載する方法に準じて、先に用いた非富化反応材の代わりに適当な同位体富化した反応材を使用して製造できる。

【0057】

水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用できる基を含む本発明の化合物、すなわち式(Ｉ)の化合物は、適当な共結晶形成剤と共結晶を形成できる可能性がある。これらの共結晶は、知られた共結晶形成法により式(Ｉ)の化合物から製造し得る。このような方法は、溶液中で、式(Ｉ)の化合物と共結晶形成剤を結晶化条件で粉砕、加熱、共浸漬、共融解または接触させ、それにより形成した共結晶を単離することを含む。適当な共結晶形態は、ＷＯ２００４／０７８１６３に記載のものを含む。故に、本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物を含む共結晶を提供する。

【0058】

ここで使用する用語あらゆる疾患または障害の“処置する”または“処置”は、一つの態様において、疾患または障害の寛解(すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも一つの発症の遅延または停止または減少)を意味する。他の態様において、“処置する”または“処置”は、患者が認識し得ないものを含む身体パラメータの少なくとも１個の軽減または回復を意味する。さらに他の態様において、“処置する”または“処置”は、身体的に(例えば、認識できる症状の安定化)、生理学的に(例えば、身体パラメータ、例えば決闘の安定化)またはその両者により疾患または障害を修飾することを意味する。さらに他の態様において、“処置する”または“処置”は、疾患または障害の発症または進展または進行の予防または遅延を意味する。

【0059】

ここで使用する対象は、このような対象がこのような処置により生物学的に、医学的にまたはクオリティ・オブ・ライフの点で利益を受けるならば、処置する“必要がある”。

【0060】

投与する本発明の化合物の量は、本化合物または誘導体を疾患または状態もしくはその症状の処置に使用するとき、治療有効量でなければならず、本化合物または誘導体を疾患または状態もしくはその症状の予防に使用するとき、予防有効量でなければならない。

【0061】

本発明の化合物の“治療有効量”なる用語は、対象に生物学的または医学的応答、例えば、酵素またはタンパク質活性の減少または阻害または症状軽減、状態軽減、疾患進行減速または遅延または疾患の予防などをもたらす本発明の化合物の量を意味する。一つの非限定的態様において、用語“治療有効量”は、対象に投与したとき、(１)(ｉ)ＳＧＬＴ１および／またはＳＧＬＴ２により介在される、(ii)ＳＧＬＴ１および／またはＳＧＬＴ２活性と関与する、(iii)ＳＧＬＴ１および／またはＳＧＬＴ２の活性(正常または異常)により特徴付けられる状態または疾患もしくはその症状を少なくとも一部軽減する、阻止する、予防するおよび／または回復させる；または(２)ＳＧＬＴ１および／またはＳＧＬＴ２の活性を減少するまたは阻害するのに有効な本発明の化合物の量を意味する。他の非限定的態様において、用語“治療有効量”は、細胞または組織または非細胞性材料または媒体に適用したとき、ＳＧＬＴ１および／またはＳＧＬＴ２の活性を少なくとも一部減少するまたは阻害する；またはＳＧＬＴ１および／またはＳＧＬＴ２の発現を少なくとも一部減少するまたは阻害するのに有効な本発明の化合物の量を意味する。正確な投与量は、一般に、投与時の患者の状態による。患者における疾患状態の重症度、患者の一般的健康状態、年齢、体重、性別、食習慣、投与の時間、頻度および経路、薬物組み合わせ、反応感受性および治療に対する患者の耐容性または応答を含む因子を、投与量決定時に考慮に入れ得る。厳密な量は日常的実験により決定されるが、最終的に医師の判断による。一般的に、有効投与量は、０.０１mg／kg／日(患者体重に対する薬物重量)〜１０００mg／kg／日、例えば１mg／kg／日〜１００mg／kg／日または１mg／kg／日〜１０mg／kg／日である。組成物は、個々に患者に投与してよく、または、他の薬剤、薬物またはホルモン類と組み合わせて投与してよい。

【0062】

ここで使用する用語“対象”は、動物を意味する。典型的に、動物は哺乳動物である。対象はまた例えば、霊長類(例えば、ヒト、男性または女性)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類などを意味する。ある態様において、対象は霊長類である。さらに別の態様において、対象はヒトである。

【0063】

ここで使用する用語“阻害する”または“阻害”は、ある状態、症状または障害または疾患の減少または抑制または生物学的活性または過程のベースライン活性の顕著な減少を意味する。

【0064】

ここで使用する用語“疾患”および“状態”は交換可能に使用してよく、または特定の疾患または状態が既知原因因子を有し得ない(従って、病因がまだ決定されていない)、それ故に、疾患としてはまだ認識されていないが、多かれ少なかれ特定の一連の症状が医師により確認されている望ましくない状態または症候群としてのみ認識されている点で異なってよい。ここで使用する用語“障害”は“状態”の同義語である。

【0065】

用語“含む”は“含む”ならびに“から成る”を包含し、例えば、Ｘを“含む”組成物は排他的にＸから成っても、何か付加的なものを含んでも、例えば、Ｘ＋Ｙでもよい。

【0066】

用語“実質的に”は、“完全に”を除外せず、例えば、Ｙが“実質的にない”組成物は、完全にＹがなくてよい。必要であれば、用語“実質的に”は本発明の定義から削除し得る。

【0067】

数値ｘと関連した用語“約”は、例えば、ｘ±１０％を意味する。

【0068】

ここに記載する全ての方法は、ここに特記しない限り、または文脈から明らかに矛盾しない限り、あらゆる適当な順番で実施できる。ここに提供する任意のおよび全ての例および例示的表現(例えば“のような”）は、単に本発明をよりよく説明することを意図し、本発明の範囲を他に請求している以外に限定するものではない。

【0069】

ここで使用する用語単数表現および本発明の文脈(特に特許請求の範囲の文脈)で使用する類似の用語は、ここに特記しない限り、または文脈から明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を包含する。

【0070】

ある基が置換されているまたは所望により置換されていてよいと明示していない限り、該基は非置換であると解釈すべきである。

【0071】

本発明の化合物
本発明の種々の態様をここに記載する。各態様において特定した事項を他の特定事項と組み合わせて、さらなる態様を提供することは認識される。

【0072】

一つの態様において、本発明は式(Ｉ)

【化5】

〔式中、
Ａは

【化6】

から成る群から選択され；
Ｖは水素、ハロまたは−ＯＲ^１ｂであり；
Ｒ^１、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ_６−１０アリールおよび−Ｃ(Ｏ)Ｃ_１−６アルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ^２およびＲ^２ａは、各々、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_１−６アルコキシから成る群から独立して選択され；
Ｒ^３はハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシまたはハロＣ_１−３アルコキシであり；
Ｒ^４は

【化7】

から成る群から選択され；
Ｒ^５はアミノ酸側鎖であり；
Ｒ^６はＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−１０カルボシクリル、Ｃ_３−１０カルボシクリル−Ｃ_１−４アルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、(３〜１０員ヘテロシクリル)−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたは(５〜１０員ヘテロアリール)−Ｃ_１−４アルキルであり；
Ｒ^７は各々独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−１０カルボシクリル、Ｃ_３−１０カルボシクリル−Ｃ_１−４アルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、(３〜１０員ヘテロシクリル)−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたは(５〜１０員ヘテロアリール)−Ｃ_１−４アルキルであり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｑは０、１または２である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

【0073】

一つの態様において、本発明は式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、ｎは０である。

【0074】

他の態様において、本発明は式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、ｑは０である。

【0075】

他の態様において、本発明は式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、Ａは

【化8】

である。

【0076】

他の態様において、本発明は式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、Ｖは−ＯＲ^１ｂである。

【0077】

他の態様において、本発明は式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、Ｒ^１、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは水素である。

【0078】

他の態様において、本発明は式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、Ｒ^３はＣ_１−４アルキルまたはＣ_３−６シクロアルキルである。

【0079】

他の態様において、本発明は式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、Ｒ^３はエチルまたはシクロプロピルである。

【0080】

他の態様において、本発明は式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、Ｒ^３はエチルである。

【0081】

他の態様において、本発明は式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、Ｒ^４は

【化9】

である。

【0082】

他の態様において、本発明は式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、Ｒ^５はグリシン、アラニン、システイン、アスパラギン、グルタミン、グルタミン酸、アルギニン、アスパラギン酸、ヒスチジン、リシン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンの側鎖から成る群から選択される天然に存在するアミノ酸側鎖である。

【0083】

他の態様において、本発明は式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、Ｒ^５はバリンの側鎖である。

【0084】

他の態様において、本発明は式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、Ｒ^５は３,５−ジブロモチロシン、３,５−ジヨードチロシン、ｇｅｍ−ジメチルグリシン、ヒドロキシリシン、α−アミノ酪酸、ヒドロキシプロリン、ランチオニン、サイロキシン、オルニチンおよびシトルリンの側鎖から成る群から選択される非標準アミノ酸側鎖である。

【0085】

他の態様において、本発明は式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、Ｒ^４は

【化10】

である。

【0086】

他の態様において、本発明は式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、Ｒ^６はＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−８カルボシクリル−Ｃ_１−４アルキルまたはフェニル−Ｃ_１−４アルキルである。

【0087】

他の態様において、本発明は式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、Ｒ^６はメチル、エチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−イルメチルまたは１−フェニル−エタン−１−イルである。

【0088】

他の態様において、本発明は式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、Ｒ^４は

【化11】

である。

【0089】

他の態様において、本発明は式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、Ｒ^７は各々独立して水素またはＣ_１−６アルキルである。

【0090】

他の態様において、本発明は式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、各Ｒ^７はエチルである。

【0091】

他の態様において、本発明は式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、各Ｒ^７は水素である。

【0092】

他の態様において、本発明は式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、
Ａは

【化12】

であり；
Ｖは−ＯＲ^１ｂであり；
Ｒ^１、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは水素であり；
Ｒ^３はＣ_１−６アルキルまたはＣ_３−１０シクロアルキルであり；
Ｒ^４は

【化13】

であり；
Ｒ^５はアミノ酸側鎖であり；
ｎおよびｑは０である。

【0093】

他の態様において、本発明は式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、
Ａは

【化14】

であり；
Ｖは−ＯＲ^１ｂであり；
Ｒ^１、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは水素であり；
Ｒ^３はＣ_１−６アルキルまたはＣ_３−１０シクロアルキルであり；
Ｒ^４は

【化15】

であり；
Ｒ^５はバリン側鎖であり；
ｎおよびｑは０である。

【0094】

他の態様において、本発明は式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、
Ａは

【化16】

であり；
Ｖは水素、ハロまたは−ＯＲ^１ｂであり；
Ｒ^１、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは水素であり；
Ｒ^３はＣ_１−６アルキルまたはＣ_３−１０シクロアルキルであり；
Ｒ^４は

【化17】

であり；
Ｒ^６はＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−１０カルボシクリル−Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキルであり；
ｎおよびｑは０である。

【0095】

他の態様において、本発明は式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、
Ａは

【化18】

であり；
Ｖは水素、ハロまたは−ＯＲ^１ｂであり；
Ｒ^１、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは水素であり；
Ｒ^３はＣ_１−６アルキルまたはＣ_３−１０シクロアルキルであり；
Ｒ^４は

【化19】

Ｒ^６はメチル、エチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−イルメチルまたは１−フェニル−エタン−１−イルであり；
ｎおよびｑは０である。

【0096】

他の態様において、本発明は式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、
Ａは

【化20】

であり；
Ｖは水素、ハロまたは−ＯＲ^１ｂであり；
Ｒ^１、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは水素であり；
Ｒ^３はＣ_１−６アルキルまたはＣ_３−１０シクロアルキルであり；
Ｒ^４は

【化21】

であり；
Ｒ^７は各々独立して水素またはＣ_１−６アルキルであり；
ｎおよびｑは０である。

【0097】

他の態様において、本発明は式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、
Ａは

【化22】

であり；
Ｖは水素、ハロまたは−ＯＲ^１ｂであり；
Ｒ^１、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは水素であり；
Ｒ^３はＣ_１−６アルキルまたはＣ_３−１０シクロアルキルであり；
Ｒ^４は

【化23】

であり；
各Ｒ^７は水素または各Ｒ^７はエチルであり；
ｎおよびｑは０である。

【0098】

他の態様において、本発明は式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、本化合物は、次のものから成る群から選択される。
(Ｒ)−２−アミノ−３−メチル−酪酸(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル；
炭酸(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−シクロプロピル−３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステルメチルエステル；
炭酸(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−シクロプロピル−３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステルエチルエステル；
炭酸(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−シクロプロピル−３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステルイソブチルエステル；
炭酸(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステルエチルエステル；
炭酸(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステルイソブチルエステル；
炭酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル；
炭酸ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イルメチルエステル(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル；
炭酸(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル(Ｓ)−１−フェニル−エチルエステル；
リン酸(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステルジエチルエステル；
リン酸(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−シクロプロピル−３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステルジエチルエステル；
リン酸モノ−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}エステル。

【0099】

他の態様において、式(Ｉ)における可変基は、下の実施例の章における基により定義されるものである。

【0100】

他の態様において、個々の本発明の化合物は、下の実施例の章に列記されるものである。

【0101】

疾患および状態の処置
式(Ｉ)の化合物はＳＧＬＴの阻害剤であることが判明した。ここで使用するＳＧＬＴの阻害は、ＳＧＬＴ２の排他的阻害、ＳＧＬＴ１の排他的阻害またはＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２の両者の阻害を意味する。

【0102】

本発明は、治療に使用するための式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される添加物と組み合わせて含む、医薬組成物を提供する。

【0103】

本発明は、さらに、対象に式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与する過程を含む、ナトリウムＤ−グルコース共輸送体が介在する疾患または状態の処置方法を提供する。本発明はまたナトリウムＤ−グルコース共輸送体が介在する疾患または状態の処置用医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。本発明はまた、ナトリウムＤ−グルコース共輸送体が介在する疾患または状態の処置に使用するための、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

【0104】

本発明の化合物のＳＧＬＴ阻害活性は、下に記載するＳＧＬＴ２およびＳＧＬＴ１アッセイにより証明し得る。好ましい本発明の化合物は、ＳＧＬＴ２アッセイで＜１００nM、一つの態様において＜３０nM、一つの態様において＜２０nM、一つの態様において＜１０nM、他の態様において＜５nM、他の態様において＜１nM、他の態様において＜０.５nMのＩＣ_５０を有する。他の態様において、好ましい本発明の化合物は、ＳＧＬＴ１アッセイにおいて＜１０,０００nM、一つの態様において＜１５００nM、一つの態様において＜１０００nM、一つの態様において＜７００nM、他の態様において＜５００nM、他の態様において＜２００nMのＩＣ_５０を有する。

【0105】

本発明はまた処置を必要とする対象に式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、糖尿病の処置方法も提供する。

【0106】

他の態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を処置を必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるナトリウムＤ−グルコース共輸送体が介在する疾患または状態の処置方法を提供する。

【0107】

本発明の化合物は、ＳＧＬＴ−２および／またはＳＧＬＴ−１の阻害が関連する疾患または状態の予防的および治療的処置の両者に有用である。

【0108】

１. ナトリウムＤ−グルコース共輸送体が介在する疾患および状態
本発明は、ナトリウムＤ−グルコース共輸送体が介在する疾患または障害の処置のために有用である。ナトリウムＤ−グルコース共輸送体が介在する疾患および状態は、代謝障害、網膜症、腎症、糖尿病性足病変、潰瘍、大血管障害、代謝性アシドーシスまたはケトーシス、反応性低血糖、高インスリン血症、グルコース代謝障害、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム(例えば異脂肪血症、肥満、インスリン抵抗性、高血圧、微量アルブミン尿、高尿酸血症および凝固性亢進)、種々の原因の脂質異常症、アテローム性動脈硬化症および関連疾患、高血圧、慢性心不全、浮腫、高尿酸血症、症候群Ｘ、糖尿病、インスリン抵抗性、糖耐性低下(耐糖能障害、ＩＧＴとしても知られている)、非インスリン依存性糖尿病、２型糖尿病、１型糖尿病、糖尿病性合併症、体重障害、体重減少、肥満度指数およびレプチン関連疾患を含む。一つの態様において、疾患および状態はメタボリックシンドローム(例えば異脂肪血症、肥満、インスリン抵抗性、高血圧、微量アルブミン尿、高尿酸血症および凝固性亢進)、症候群Ｘ、糖尿病、インスリン抵抗性、糖耐性低下(耐糖能障害、ＩＧＴとしても知られている)、非インスリン依存性糖尿病、２型糖尿病、１型糖尿病、糖尿病性合併症、体重障害、体重減少、肥満度指数およびレプチン関連疾患を含む。一つの態様において、疾患および状態は糖耐性低下、２型糖尿病または肥満である。

【0109】

式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩はまた膵臓ベータ細胞のアポトーシスまたは壊死のようなベータ細胞変性の予防に、膵臓細胞の機能性の改善または回復に、膵臓ベータ細胞の数およびサイズの増加に、利尿剤または降圧剤としての使用におよび急性腎不全の予防および処置にまた有用であり得る。

【0110】

さらなる面として、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、１型および２型糖尿病、糖尿病合併症から選択される障害の処置方法に関する。

【0111】

ここで使用する患者は、該患者が次の少なくとも一つを示すならば、“肥満”に罹患している。
・ ３０以上の肥満度指数(ＢＭＩ)、すなわち、患者の身長(ｍ)の二乗で割った患者の体重(kg)；
・ 男性で＞１０２cmまたは女性で＞８８cmの絶対的腹囲；
・ 男性で＞０.９または女性で＞０.８５のウェスト対ヒップ；または
・ 男性で＞２５％または女性で＞３０％の体脂肪。

【0112】

ここで使用する患者は、糖尿病診断についての世界保健機関基準(Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycaemia, WHO, 2006)を満たすならば、すなわち、患者が次の少なくとも一つを示すならば、“２型糖尿病”に罹患している。
・ 空腹時血糖値≧７.０mmol／ｌ(１２６mg／dl)；または
・ ７５ｇ経口グルコース負荷摂取２時間後の静脈血糖値≧１１.１mmol／ｌ(２００mg／dl)。

【0113】

ここで使用する患者は、ＩＧＴ診断についての世界保健機構基準(Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycaemia, WHO, 2006)を満たすならば、すなわち、患者が次のいずれも示すならば、“ＩＧＴ”に罹患している。
・ 空腹時血糖値＜７.０mmol／ｌ(１２６mg／dl)；および
・ ７５ｇ経口グルコース負荷摂取２時間後の静脈血糖値≧７.８および＜１１.１mmol／ｌ(２００mg／dl)。

【0114】

投与および製剤
１. 全般
医薬使用のために、本発明の化合物は、静脈内、筋肉内、皮下、経皮、気道(エアロゾル)、経口、鼻腔内、直腸、膣および局所(頬側および舌下を含む)投与を含む、経腸または非経腸経腸経路により医薬として投与し得る。式(Ｉ)の化合物は、提案される適応症の処置ための最も適する投与形態および投与経路を選択するために、生物薬剤学特性、例えば溶解度および溶液安定性(ｐＨの全域で)、透過性などを評価しなければならない。一つの態様において、本化合物は経口で投与される。

【0115】

本発明の化合物は結晶または非晶質製品として投与し得る。本発明の化合物は、単独でまたは１種以上の他の本発明の化合物と組み合わせてまたは１種以上の他の薬物と組み合わせて(またはこれらの任意の組み合わせとして)投与し得る。一般的に、それらは１種以上の薬学的に許容される添加物と共に製剤として投与される。用語“添加物”は、機能的(例えば放出速度制御)および／または非機能的(例えば加工助剤または希釈剤)特性を付与し得る、本発明の化合物以外のあらゆる成分を含む。添加物の選択は、大部分、特定の投与方法、溶解度および安定性に対する添加物の影響および投与形態の性質のような因子による。

【0116】

本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される添加物を含む医薬組成物を提供する。

【0117】

典型的薬学的に許容される添加物または担体は
・希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
・滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；
・結合剤、例えばケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；
・崩壊剤、例えばデンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩または起沸性混合物；および／または
・吸収剤、着色剤、香味剤および／または甘味剤
を含む。

【0118】

薬学的に許容される添加物の詳細な記載はGennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy 2000, 20th edition (ISBN: 0683306472)から入手可能である。

【0119】

従って、一つの態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および１種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

【0120】

２. 経口投与
本発明の化合物は経口で投与し得る。経口投与は、化合物が消化管に入るような嚥下および／または化合物が口腔から直接血流に入る頬側、舌または舌下投与を含み得る。

【0121】

経口投与に適切な製剤は、固体プラグ、固体微粒子、半固体および液体(多相または分散系を含む)、例えば錠剤；多またはナノ粒子を含む軟および硬カプセル、液体(例えば水溶液)、エマルジョンまたは散剤；ロゼンジ(充填液体を含む)；噛むもの；ゲル；速分散性投与形態；フィルム；卵形のもの；スプレー；および頬側／粘膜付着性パッチを含む。

【0122】

経口投与に適切な製剤はまた式(Ｉ)の化合物を即時放出形態でまたは速度遅延方法で送達するために設計してもよく、ここで、放出プロファイルは遅延、パルス状、制御、持続または遅延かつ持続であるかまたは該化合物の治療効果を最適化するような方法で修飾されている。化合物を速度持続方法で送達するための手段は知られており、放出を制御するために該化合物と製剤できる遅延放出ポリマー類を含む。

【0123】

速度遅延ポリマー類の例は、該化合物を拡散または拡散とポリマー浸食の組み合わせにより放出するために使用できる分解性および非分解性ポリマー類を含む。速度遅延ポリマー類の例はヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、キサンタンゴム、ポリメタクリレート類、ポリエチレンオキシドおよびポリエチレングリコールを含む。

【0124】

液体(多相および分散系を含む)製剤はエマルジョン、懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシルを含む。このような製剤は軟および硬カプセル(例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製)の充填材として存在してよく、典型的に担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適当な油および１種以上の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤はまた、例えば、サシェットからの固体の再構成により製造してもよい。

【0125】

本発明の化合物は、Liang and Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents 2001, 11(6): 981-986に記載されているような、速溶性、速分解性投与形態に使用してもよい。

【0126】

錠剤の製剤はH. Lieberman and L. Lachman, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets 1980, vol. 1 (Marcel Dekker, New York)に記載されている。

【0127】

３. 非経腸投与
本発明の化合物を非経腸的に投与できる。

【0128】

本発明の化合物を、直接血流に、皮下組織に、筋肉にまたは体内臓器に投与し得る。適当な投与手段は、静脈内、動脈内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、脳内、筋肉内、滑膜内および皮下を含む。適当な投与用デバイスは、針(マイクロニードルを含む)注射器、無針注射器および点滴方法を含む。

【0129】

非経腸製剤は典型的に水性または油性溶液である。溶液が水性であるとき、添加物、例えば糖類(グルコース、マンニトール、ソルビトールなどを含むが、これらに限定されない)、塩類、炭水化物および緩衝剤(好ましくはｐＨ３〜９まで)だけでなく、ある適用では、滅菌非水溶液としてまたは適当な媒体、例えば滅菌、無発熱源水(ＷＦＩ)と組み合わせて使用すべき乾燥形態としてさらに適切に製剤し得る。

【0130】

非経腸製剤は、分解性ポリマー類、例えばポリエステル類(すなわちポリ乳酸、ポリラクチド、ポリラクチド−コ−グリコリド、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレート)、ポリオルトエステル類およびポリ無水物由来のインプラントを含み得る。これらは、外科的切開を介して皮下組織に、筋肉組織にまたは直接特定臓器に投与し得る。

【0131】

非経腸製剤の滅菌条件下での、例えば、凍結乾燥による製造は、当業者に周知の標準的医薬技術を使用して容易に達成し得る。

【0132】

非経腸溶液の製造に使用する式(Ｉ)の化合物の溶解度は、適当な製剤技術の使用により、例えば、共溶媒および／または溶解促進剤、例えば界面活性剤、ミセル構造物およびシクロデキストリン類の取り込みにより上昇させ得る。

【0133】

４. 吸入および鼻腔内投与
本発明の化合物は、鼻腔内にまたは吸入により、典型的に乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末(単独で、混合物として、例えば、ラクトースとの乾燥混合物としてまたは混合成分粒子として、例えば、リン脂質、例えばホスファチジルコリンと混合して)の形で、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー(好ましくは細かな霧を発生させるために電気流体力学を使用するアトマイザー)またはネブライザーからのエアロゾルスプレーとして、適当な噴射剤、例えば１,１,１,２−テトラフルオロエタンまたは１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロプロパンを使用してまたは使用せずに、または点鼻剤として投与できる。鼻腔内使用のために、粉末は生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含み得る。

【0134】

加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーは例えば、エタノール、エタノール水溶液または活性成分を分散させるため、溶解させるためまたは放出拡散のための適当な代替剤、溶媒としての噴射剤および任意の界面活性剤、例えばソルビタントリオレエート、オレイン酸またはオリゴ乳酸を含む、本発明の化合物の溶液または懸濁液を含む。

【0135】

乾燥粉末または懸濁液製剤で使用する前に、薬物を吸入送達に適するサイズまで粉砕する(典型的に５ミクロン未満)。これは、任意の適当な粉砕方法、例えばスパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、ナノ粒子を形成するための超臨界液体処理、高圧均質化またはスプレー乾燥により達成し得る。

【0136】

吸入器または吹き入れ器(insufflator)において使用するためのカプセル(例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製)、ブリスターまたはカートリッジを、本発明の化合物、適当な基剤、例えばラクトースまたはデンプンおよび性能修飾剤、例えばｌ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムの粉末混合物を含むように製剤し得る。ラクトースは無水であるか、または一水和物の形であってよく、好ましくは後者である。他の適当な添加物は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースを含む。

【0137】

吸入／鼻腔内投与用製剤は、例えば、ＰＧＬＡを使用して、即時および／または修飾放出に製剤し得る。修飾放出製剤は、遅延、持続、パルス状、制御、標的および計画放出を含む。

【0138】

５. 経皮投与
経皮適用に適する製剤は、治療有効量の本発明の化合物を単体と共に含む。有利な担体は、宿主の皮膚の通過を助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。特徴的に、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、所望により化合物を宿主皮膚に制御されかつ予定された速度で長期間送達するための速度制御バリアおよび該デバイスを皮膚に固定するための手段を含むバンデージの形である。

【0139】

組み合わせ治療
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、有用に、治療に使用するために、１種の他の薬理学的活性化合物または２種以上の他の薬理学的活性化合物と組み合わせ得る。例えば、上に定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、先に挙げた障害の処置のために、１種以上の薬剤と組み合わせて、同時に、逐次にまたは別々に投与し得る。

【0140】

このような組み合わせに適当な治療剤は、例えば、抗糖尿病剤、例えばメトホルミン、スルホニルウレア類(例えばグリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド)、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン類(例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン)、ＰＰＡＲ−ガンマ−アゴニスト(例えばGl 262570)およびアンタゴニスト、ＰＰＡＲ−ガンマ／アルファモジュレーター(例えばKRP 297)、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤(例えばアカルボース、ボグリボース)、ＤＰＰIV阻害剤(例えばLAF237、MK-431)、アルファ２−アンタゴニスト、インスリンおよびインスリンアナログ、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１アナログ(例えばエキセンディン−４)またはアミリンを含む。リストはまたタンパク質チロシンホスファターゼ１の阻害剤、例えばグルコース−６−ホスファターゼ、またはフルクトース−１,６−ビスホスファターゼの阻害剤のような肝臓での脱制御されたグルコース産生に影響する物質、グリコーゲンホスホリラーゼ、グルカゴン受容体アンタゴニストおよびホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、グリコーゲンシンターゼキナーゼまたはピルビン酸デヒドロキナーゼの阻害剤、例えばＨＭＧ−コＡ−レダクターゼ阻害剤(例えばシンバスタチン、アトルバスタチン)、フィブラート(例えばベザフィブラート、フェノフィブラート)、ニコチン酸およびその誘導体、ＰＰＡＲ−アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、ＡＣＡＴ阻害剤(例えばアバシミブ)のような脂質低下剤または例えば、エゼチミブのようなコレステロール吸収阻害剤、例えば、コレスチラミンのような胆汁酸結合物質、回腸胆汁酸輸送の阻害剤、ＨＤＬ上昇化合物、例えばＣＥＴＰ阻害剤またはＡＢＣ１レギュレーターまたは肥満の処置のための活性物質、例えばシブトラミンまたはテトラヒドロリポスタチン、デクスフェンフルラミン、アキソキン、カンナビノイドｉ受容体のアンタゴニスト、ＭＣＨ−１受容体アンタゴニスト、ＭＣ４受容体アゴニスト、ＮＰＹ５またはＮＰＹ２アンタゴニストまたはβ３−アゴニスト、例えばSB-418790またはAD-9677および５ＨＴ２ｃ受容体のアゴニストを含む。

【0141】

さらに、例えばＡ−IlアンタゴニストまたはＡＣＥ阻害剤、ＥＣＥ阻害剤、利尿剤、β−ブロッカー、Ｃａ−アンタゴニスト、中枢性に作用する降圧剤、アルファ−２−アドレナリン受容体のアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、血小板凝集阻害剤およびその他またはそれらの組み合わせのような、高血圧、慢性心不全またはアテローム性動脈硬化症に作用する薬物との組み合わせが適する。アンギオテンシンIl受容体アンタゴニストの例はカンデサルタンシレキセチル、カリウムロサルタン、エプロサルタンメシレート、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、EXP-3174、L-158809、EXP-3312、オルメサルタン、メドキソミル、タソサルタン、KT-3-671、GA-01 13、RU-64276、EMD-90423、BR-9701などである。アンギオテンシンIl受容体アンタゴニストは好ましくは高血圧および糖尿病合併症の処置または予防に、しばしばヒドロクロロチアジドのような利尿剤と組み合わせて、使用する。

【0142】

尿酸合成阻害剤または尿酸排泄性剤との組み合わせは、痛風の処置または予防に適する。

【0143】

ＧＡＢＡ−受容体アンタゴニスト、Ｎａ−チャネルブロッカー、トピラマート、タンパク質−キナーゼＣ阻害剤、終末糖化産物阻害剤またはアルドースレダクターゼ阻害剤との組み合わせは、糖尿病合併症の処置または予防に使用し得る。
このような組み合わせは、治療において、相乗活性を含む顕著な利益を提供し得る。

【0144】

本発明は、故に、次のものを提供する。
対象におけるナトリウムＤ−グルコース共輸送体が介在する疾患または状態の処置用医薬の製造における、インスリン、インスリン誘導体または模倣剤；インスリン分泌促進物質；インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド；ＰＰＡＲリガンド；インスリン増感剤；ビグアナイド；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログまたは模倣剤；ＤＰＰIV阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲまたはＬＸＲリガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸およびアスピリンから成る群から選択される薬剤の使用であって、ここで、該薬剤を式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与する。

【0145】

対象におけるナトリウムＤ−グルコース共輸送体が介在する疾患または状態の処置用医薬の製造における式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、ここで、該化合物を、インスリン、インスリン誘導体、インスリン模倣剤；インスリン分泌促進物質；インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド；ＰＰＡＲリガンド；インスリン増感剤；ビグアナイド；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ、ＧＬＰ−１模倣剤；ＤＰＰIV阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲリガンド、ＬＸＲリガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸およびアスピリンから成る群から選択される薬剤と組み合わせて投与する。

【0146】

インスリン、インスリン誘導体、インスリン模倣剤；インスリン分泌促進物質；インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド；ＰＰＡＲリガンド；インスリン増感剤；ビグアナイド；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ、ＧＬＰ−１模倣剤；ＤＰＰIV阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲリガンド、ＬＸＲリガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸およびアスピリンから成る群から選択される薬剤と組み合わせた、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。

【0147】

本発明はまた、治療において同時に、別々にまたは逐次的に使用するための治療有効量の式(Ｉ)の化合物を治療有効量のインスリン、インスリン誘導体、インスリン模倣剤；インスリン分泌促進物質；インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド；ＰＰＡＲリガンド；インスリン増感剤；ビグアナイド；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ、ＧＬＰ−１模倣剤；ＤＰＰIV阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲリガンド、ＬＸＲリガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸およびアスピリンと組み合わせて含む、医薬組成物も提供する。

【0148】

医薬組成物は上に定義した本発明の化合物の治療有効量を単独でまたは他の治療剤と組み合わせて、例えば、各々、文献で報告されている治療有効量で含んでよい。このような治療剤は次のものを含む。
ａ) 抗糖尿病剤、例えばインスリン、インスリン誘導体および模倣剤；インスリン分泌促進物、例えばスルホニルウレア類、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリール；インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド、例えばメグリチナイド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニド；タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤、例えばPTP-112；ＧＳＫ３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３)阻害剤、例えばSB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441およびNN-57-05445；ＲＸＲリガンド、例えばGW-0791およびAGN-194204；ナトリウム依存性グルコースコトランスポーター阻害剤、例えばT-1095；グリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤、例えばBAY R3401；ビグアナイド類、例えばメトホルミン；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、ＧＬＰ−１アナログ、例えばエキセンディン−４およびＧＬＰ−１模倣剤；およびＤＰＰIV(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤、例えばビルダグリプチン；

【0149】

ｂ) 脂質低下剤、例えば３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリルコエンザイムＡ(ＨＭＧ−コＡ)レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン(rivastatin)；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)およびＬＸＲ(肝臓Ｘ受容体)リガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸胆汁酸結合樹脂、例えばコレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸および他のＧＰＲ１０９アゴニスト；コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブ；ＣＥＴＰ阻害剤(コレステロール−エステル−輸送−タンパク質阻害剤)およびアスピリン；

【0150】

ｃ) 抗肥満剤、例えばオーリスタット、シブトラミンおよびカンナビノイド受容体１(ＣＢ１)アンタゴニスト例えばリモナバン；

【0151】

ｄ) 抗高血圧剤、例えば、ループ利尿剤、例えばエタクリン酸、フロセミドおよびトルセミド；アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル(perinodopril)、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル；Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプ阻害剤、例えばジゴキシン；中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤；ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、例えばオマパトリラート、サムパトリラート(sampatrilat)およびファシドトリル；アンギオテンシンIIアンタゴニスト、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタン；レニン阻害剤、例えばジテキレン(ditekiren)、ザンキレン、テルラキレン(terlakiren)、アリスキレン、RO 66-1132およびRO-66-1168；β−アドレナリン受容体ブロッカー、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール；変力剤、例えばジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノン；カルシウムチャネルブロッカー、例えばアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミル；アルドステロン受容体アンタゴニスト；およびアルドステロンシンターゼ阻害剤；および

【0152】

ｅ) ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体のアゴニスト、例えばフェノフィブラート、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、テサグリタザル、BMS-298585、L-796449、特許出願ＷＯ２００４／１０３９９５に具体的に記載された化合物、すなわち実施例１〜３５の化合物または請求項２１に具体的に列記された化合物特許ＷＯ０３／０４３９８５に具体的に記載された化合物、すなわち実施例１〜７の化合物または請求項１９に具体的に列記された化合物および特に(Ｒ)−１−{４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−４−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸またはその塩。

【0153】

故に、本発明は、
ｉ) 式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、
ii)
ａ) 抗糖尿病剤、
ｂ) 脂質低下剤、
ｃ) 抗肥満剤、
ｄ) 抗高血圧剤、
ｅ) ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体のアゴニスト
から選択される少なくとも１種の化合物
を含む医薬組み合わせ剤を提供する。

【0154】

生物学的アッセイ
式(Ｉ)の化合物のナトリウム依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴ(ＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２)に対する阻害効果は次の試験方法を使用して証明し得る。

【0155】

物質がＳＧＬＴ−２活性を阻害する能力を、ＣＨＯ−Ｋ１細胞株(ATCC No. CCL 6 1)または代替的にＨＥＫ２９３細胞株(ATCC No. CRL-1573)をヒトナトリウムグルコース共輸送体２のコーディング配列のｃＤＮＡ(Genbank Ace. No.NM_003041)を含む発現ベクターｐＺｅｏＳＶ(Invitrogen, EMBL accession number L36849)で安定にトランスフェクトする試験設定で証明し得る(ＣＨＯ−ｈＳＧＬＴ２またはＨＥＫ−ｈＳＧＬＴ２)。これらの細胞は、^１４Ｃ標識アルファ−メチル−グルコピラノシド(^１４Ｃ−ＡＭＧ、Amersham)をナトリウム依存的方法で細胞の内部に輸送する。

【0156】

ＳＧＬＴ−２アッセイを次のとおり行った：ＣＨＯ−ｈＳＧＬＴ２細胞を１０％ウシ胎児血清および２５０μg／mLゼオシン(Invitrogen)添加ハムＦ１２培地(BioWhittaker)で培養し、ＨＥＫ２９３−ｈＳＧＬＴ２細胞を１０％ウシ胎児血清および２５０μg／mLゼオシン(Invitrogen)添加ＤＭＥＭ培地で培養する。培養フラスコをＰＢＳで２回洗浄し、続いてトリプシン／ＥＤＴＡで処理することにより細胞を培養フラスコから剥がす。細胞培養培地添加後、細胞を遠心分離し、培養培地に再懸濁し、Casy細胞カウンターで計数する。次いで、４０,０００細胞／ウェルをポリ−Ｄ−リシンでコーティングした白色、９６ウェルプレートに播種し、一夜、３７℃、５％ＣＯ_２でインキュベートする細胞を２５０μlのアッセイ緩衝液(ハンクス平衡塩溶液、１３７mM ＮａＣｌ、５.４mM ＫＣｌ、２.８mM ＣａＣｌ_２、１.２mM ＭｇＳＯ_４および１０mM ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４)、５０μg／mLのゲンタマイシン)で２回洗浄する。２５０μlのアッセイ緩衝液および５μlの試験化合物を各ウェルに添加し、プレートをさらに１５分間、インキュベーターでインキュベートする。５μlの１０％ＤＭＳＯをネガティブコントロールとして使用する。５μlの^１４Ｃ−ＡＭＧ(０.０５μCi)を各ウェルに添加することにより反応を開始させる。３７℃、５％ＣＯ_２で２時間インキュベーション後、細胞を再び２５０μlのＰＢＳ(２００Ｃ)で洗浄し、２５μlの０.１Ｎ ＮａＯＨ(５分間、３７℃)の添加により溶解させる。２００μlのMicroScint20(Packard)を各ウェルに添加し、インキュベーションをさらに２０分間、３７℃で続ける。このインキュベーション後、吸着された^１４Ｃ−ＡＭＧの放射活性を、^１４ＣシンチレーションプログラムでTopcount(Packard)を使用して測定する。

【0157】

ヒトＳＧＬＴ１に対する選択性を測定するために、ｈＳＧＬＴ２ ｃＤＮＡの代わりにｈＳＧＬＴＩのｃＤＮＡ(Genbank Ace. No. NM000343)をＣＨＯ−Ｋ１またはＨＥＫ２９３細胞で発現させる類似の試験を設定する。

【0158】

本発明の化合物は、例えば、ＳＧＬＴ２について、１０００nM以下、特に１００nM以下、最も好ましくは１０nM以下のＩＣ_５０値を有し得る。実施例の表題化合物を上記アッセイで評価しており、その結果を表１にまとめる。

【0159】

【表1】

【0160】

本発明の化合物はインビボで親化合物に代謝されるプロドラッグであるため、親化合物のＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２に対する阻害活性は本発明の化合物のインビボでの活性と相関する。本発明の各化合物の親化合物を上記アッセイで評価しており、その結果を表２にまとめる。

【0161】

【表2】

【0162】

本発明の化合物はＳＧＬＴ阻害剤として有用であり、それ故に、ＳＧＬＴが介在する疾患および状態、例えばここに開示する代謝障害の処置に有用であることを見ることができる。

【0163】

製造方法
本発明は、他の面において、式(Ｉ)の化合物の製造方法を提供する。下に略記するスキームは、式(Ｉ)の化合物の合成のための一般的経路を示す。一般に、本発明の化合物は、グリコシド環の１級アルコール基のプロドラッグを形成させるための修飾により製造する。グリコシド環の２級アルコール基は、保護してよく、または、１級アルコールのみを修飾するために３個のグリコシド環の２級アルコール基を超える１級アルコールの反応性増加を利用して保護しないままでもよい。典型的に、アルコール基をエステル類、トリメチルシリル(ＴＭＳ)、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル(ＴＢＤＭＳ)、ベンジルなどで保護し得る。

【0164】

アミノ酸プロドラッグは、エステル結合を形成する標準方法により製造し得る(スキームＩ参照)。例えば、アミノ酸(ii)のアミン基を、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル(ＢＯＣ)保護基で保護し得る。アミノ酸(ii)のカルボン酸基を、次いで、グリコシド(ｉ)の１級アルコールと、カップリング剤、例えばＮ,Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ,Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドまたは１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドの存在下、塩基の存在下で反応させて、アミノ酸プロドラッグ(iii)を形成する。保護基を当分野で知られた方法で除去して、式(Ｉ)の化合物を形成できる。

【0165】

【化24】

【0166】

カーボネートプロドラッグを、クロロホルメート(ｖ)とグリコシド(iv)を、塩基の存在下、スキームIIに示すとおりに反応させて製造できる。

【化25】

【0167】

リン酸エステルプロドラッグを、グリコシド(iv)と、アルキルクロロホスフェート(vii)を、塩基の存在下、スキームIIIに示すとおりに反応させて製造できる。

【化26】

【0168】

ホスフェートプロドラッグは、スキームIVに示すとおり、グリコシド(iv)とホスホロアミド酸エステル(ix)を、テトラゾール存在下で反応させ、続いてメタ−クロロペルオキシ安息香酸で処理することにより製造できる。アンバーリスト１５での処理により、ホスフェートプロドラッグを得る。

【化27】

【0169】

出発物質の合成
式(xii)の化合物(式中、Ｌｇは脱離基、例えばハロゲンであり、全ての他の記号は上に定義したとおりである)をアルキルリチウムまたはＭｇと反応させて、式(xiii)の化合物(式中、ＭはＬｉまたはＭｇ−ハロゲンから選択され、全ての他の記号は上に定義したとおりである)を得ることができる。式(xiii)の化合物を、式(xiv)の化合物(式中、ＰＧは保護基、例えばアセチルである)と反応させ得る。得られた中間体を、トリエチルシランＢＦ_３−エーテラートのような反応材を使用して脱ヒドロキシル化／脱アルコキシル化して、式(ｖ)の化合物(式中、全ての記号は上で定義したとおりである)を得る。

【化28】

【0170】

式(xiii)の化合物(式中、ＭはＬｉまたはＭｇ−ハロゲンから選択され、全ての他の記号は上に定義したとおりである)を、式(xvi)の化合物(式中、Ｌｇは脱離基、例えばハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフルオロメタンスルホニルであり、全ての他の記号は上に定義したとおりである)を反応させて、式(xv)の化合物(式中、全ての記号は上で定義したとおりである)を得ることができる。

【化29】

【0171】

中間体(xii)を、スキームVIIに示すとおり、酸クロライド(xvii)とＡで表される芳香族化合物を、ＡｌＣｌ_３の存在下で反応させることにより製造できる。

【化30】

【0172】

上におよび本明細書の他のところに詳細に示した方法は単に本発明を説明するためのものであり、限定するものと解釈してはならないことは理解されよう。当業者に知られた同様のまたは類似の反応材および／または条件を使用する方法もまた本発明の化合物を得るために使用し得る。

【0173】

本明細書の範囲内で、特に断らない限り、本発明の化合物の特定の所望の最終産物の構成要素ではない容易に除去可能な基のみを“保護基”と呼ぶ。このような保護基による官能基の保護、保護基自体およびその開裂反応は、標準参考書、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999, in "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。保護基の特徴は、容易に(すなわち望まない二次反応なしに)、例えば、加溶媒分解、還元、光分解によりまたは生物学的条件下(例えば酵素開裂により)除去できることである。

【0174】

得られた最終産物または中間体のあらゆる混合物を、例えば、クロマトグラフィー、蒸留、分別結晶または適当であればまたは本環境下で可能であるならば塩の形成により、既知方法で、構成要素の物理化学的差異に基づき純粋な最終産物または中間体に分割できる。

【0175】

次の実施例は本発明を説明することを意図し、それに限定すると解釈してはならない。特に断らない限り、全ての蒸発は減圧下で行う。最終産物、中間体および出発物質の構造は、標準分析法、例えば、微量分析、融点(ｍ.ｐ.)および分光特徴付け、例えばＭＳおよびＮＭＲにより確認している。使用する略語は当分野で慣用のものである。

【0176】

出発物質
中間体１：酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３,４,５−トリアセトキシ−６−[４−ブロモ−３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル

【化31】

【0177】

工程Ｉ：撹拌中の２−ブロモ−５−ヨード安息香酸(２５.０ｇ、７６.４８mmol)のジクロロメタン(２００mL)溶液に、塩化オキサリル(１０.３mL、１１４.７４mmol)を０℃で、続いてＤＭＦ(０.９mL)を添加した。添加完了後、反応混合物を室温で３時間撹拌した。揮発物を減圧下蒸発させて、２−ブロモ−５−ヨード−ベンゾイルクロライド(２６.４ｇ)を得た。粗製の生成物を次工程で直ぐに使用した。

【0178】

工程II：撹拌中の２−ブロモ−５−ヨード−ベンゾイルクロライド(２６.４ｇ、７６.５６mmol)のジクロロメタン(２５０mL)溶液に、ベンゾ(１,４)−ジオキサン(１０.４１ｇ、７６.２６mmol)を０℃で添加した。この反応混合物に、ＡｌＣｌ_３(４０.７８ｇ、３０５.４７mmol)を少しずつ添加した。一夜、室温で撹拌後、反応混合物を破砕氷に注加した。得られた混合物をジクロロメタン(５００mL×２)で抽出した。ジクロロメタン層を合わせ、水(２００mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２００mL×２)および塩水(２００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。固体生成物をヘキサンで摩砕し、摩砕した生成物を真空下で乾燥させて、(２−ブロモ−５−ヨード−フェニル)−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)−メタノン(３０ｇ)を得た。
¹H NMR(400 MHz, DMSO-D₆):δ 4.29-4.37 (m, 4H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18-7.19 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77-7.81 (m, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H)

【0179】

工程III：撹拌中の(２−ブロモ−５−ヨード−フェニル)−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)−メタノン(３０.０ｇ、６７.４mmol)のトリフルオロ酢酸(１００mL)溶液に、トリエチルシラン(８６.２mL、５３９.３mmol)、トリフリン酸(６.０mL、６７.４２mmol)を室温で添加した。２５分間、室温で撹拌後、揮発物を減圧下蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチルに取り込み、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２００mL×２)、水(２００mL)および塩水(２００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６−(２−ブロモ−５−ヨード−ベンジル)−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン(２６.５ｇ)を得た。
¹H NMR(400 MHz, DMSO-D₆):δ 3.90 (s, 4H), 4.2 (s, 2H), 6.65 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz 1H), 7.67 (d, J = 2.8 Hz, 1H)

【0180】

工程IV：撹拌中の６−(２−ブロモ−５−ヨード−ベンジル)−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン(２６.５ｇ、６１.４７mmol)のＴＨＦ：トルエン２：１(３００mL)溶液に、１.６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液(４２.３mL、６７.６２mmol)を−７８℃で添加した。反応混合物を１時間撹拌し、撹拌中の２,３,４,６−テトラキス−Ｏ−(トリメチルシリル)−Ｄ−グルコピラノン(２８.６９ｇ、６１.４７mmol)のトルエン(１００mL)溶液に−７８℃で移した。１時間撹拌後、０.６Ｎメタンスルホン酸のメタノール溶液(２６５mL)を滴下し、反応混合物を１６時間、室温で撹拌した。ＮａＨＣＯ_３水溶液(〜７５mL)の添加により反応停止させ、酢酸エチル(２５０mL×３)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−ブロモ−３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(２８.４ｇ)を得た。

【0181】

工程Ｖ：撹拌中の(３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−ブロモ−３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(２８.４ｇ、５７.１mmol)のアセトニトリル−ジクロロメタン１：１(２５０mL)溶液に、トリエチルシラン(３６.５mL、２２８.４mmol)および三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル複合体(１４.１mL、１１４.２mmol)を−１０℃で添加した。４時間、１０℃で撹拌後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(〜１００mL)で反応停止させた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(３×１５０mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、(３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−ブロモ−３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(２８.４ｇ)を得た。粗製の生成物をさらに精製することなく次反応で使用した。

【0182】

工程VI：撹拌中の(３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−ブロモ−３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(２８.４ｇ、６０.８１mmol)のジクロロメタン(３００mL)溶液に、ピリジン(４０mL、４８６.５mmol)、酢酸無水物(５０mL、４８６.５mmol)およびＤＭＡＰ(７４０mg、６.０８mmol)を室温で添加した。２時間撹拌後、揮発物を減圧下蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチル(５００ml)に取り込み、１Ｎ ＨＣｌ(２００mL×２)、塩水(２００ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗製の化合物をエタノール(３２０mL)に６５℃で溶解し、撹拌しながら室温に冷却した。形成した淡黄色固体を濾過し、例エタノール(１５０mL)、ヘキサン(２００mL)で洗浄して、酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３,４,５−トリアセトキシ−６−[４−ブロモ−３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル粉末(２２.５ｇ、純度９８％)を得た。

【0183】

中間体２：(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール

【化32】

【0184】

工程Ｉ：撹拌中の酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３,４,５−トリアセトキシ−６−[４−ブロモ−３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル(中間体１、１０.０ｇ、１５.７４mmol)のトルエン(２００mL)溶液に、トリシクロヘキシルホスフィン(１.７６ｇ、６.２９mmol)、リン酸三カリウム(１３.３ｇ、６２.９mmol)の水(１５mL)溶液およびエチルボロン酸(３.４ｇ、４７.２mmol)を添加した。反応混合物を４５分間脱気し、酢酸パラジウム(II)(５２９mg、２.３mmol)を添加した。一夜還流後、反応混合物を室温に冷却し、水を添加した。得られた混合物を酢酸エチル(２×２００mL)で抽出し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３,４,５−トリアセトキシ−６−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル(５.４ｇ)を得た。

【0185】

工程II：撹拌中の酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３,４,５−トリアセトキシ−６−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル(９.３ｇ、１５.９mmol)のメタノール：ＴＨＦ：水３：２：１(１７０mL)溶液に、水酸化リチウム(７６４mg、１９.１mmol)を添加した。２時間、室温で撹拌後、揮発物を減圧下蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチル(１５０mL)に取り込み、塩水(７５mL)、５mLの５％ＫＨＳＯ_４水溶液含有塩水(７５mL)および再度塩水(２０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−シクロプロピル−３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(６.５ｇ)を得た。
¹H NMR(400 MHz, CD₃OD):δ 1.07 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.57 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.34-3.50 (m, 4H), 3.68 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 3.85-3.91 (m, 3H), 4.08 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.17 (s, 4H), 6.53-6.58 (m, 2H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15-7.25 (m, 3H)
MS (ES) m/z 434.2 (M+18)

【0186】

中間体３：(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−シクロプロピル−３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール

【化33】

【0187】

工程Ｉ：撹拌中の酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３,４,５−トリアセトキシ−６−[４−ブロモ−３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル(中間体１、１０.０ｇ、１５.７４mmol)のトルエン(１００mL)溶液に、トリシクロヘキシルホスフィン(１.７６ｇ、６.２９mmol)、リン酸三カリウム(１３.３ｇ、６２.９mmol)の水(１５mL)溶液およびシクロプロピルボロン酸(４.０６ｇ、４７.２mmol)を添加した。反応混合物を４５分間脱気し、酢酸パラジウム(II)(５２９mg、２.３mmol)を添加した。反応混合物を９０℃で一夜撹拌し、室温に冷却し、セライトで濾過し、セライトを酢酸エチル(２００mL)で洗浄した。濾液の有機層を分離し、水(１００mL)、塩水(１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗製の生成物を得て、それをさらにカラムクロマトグラフィーで精製して、酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３,４,５−トリアセトキシ−６−[４−シクロプロピル−３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル(７.２５ｇ、純度９８％)を得て、これを無水エタノールで再結晶して、白色固体を得た(５.２５ｇ、純度＞９９％)。
¹H NMR(400 MHz, CDCl₃):δ 0.57-0.62 (m, 2H), 0.84-0.86 (m, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.77-1.80 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 3.78-3.82 (m, 1H), 3.99-4.10 (ABq, J = 15.6 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 12.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 4.22 (s, 4H), 4.26 (d, J = 12.4 Hz, 4.8 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.14 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.22 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.57-6.59 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 7.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H)
MS (ES) m/z 597.3 (M+1)

【0188】

工程II：撹拌中の酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−３,４,５−トリアセトキシ−６−[４−シクロプロピル−３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル(１０.５ｇ、１７.６１mmol)のメタノール：ＴＨＦ：水３：２：１(１２０mL)溶液に、水酸化リチウム(８１３mg、１９.３７mmol)を添加した。２時間、室温で撹拌後、揮発物を減圧下蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチル(１５０mL)に取り込み、塩水(７５mL)、１０mLの５％ＫＨＳＯ_４水溶液含有塩水(７５mL)および再度塩水(２０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−シクロプロピル−３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(７.２５ｇ)を得た。
¹H NMR(400 MHz, CD₃OD):δ 0.53-0.56 (m, 2H), 0.81-0.86 (m, 2H), 1.80-1.82 (m, 1H), 3.34-3.45 (m, 4H), 3.67 (dd, J = 12.0, 5.2 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.99-4.09 (m, 3H), 4.17 (s, 4H), 6.58-6.62 (m, 2H), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (m, 2H). MS (ES) m/z 446.2 (M+18)。

【実施例】

【0189】

実施例１：(Ｒ)−２−アミノ−３−メチル−酪酸(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステルの合成

【化34】

【0190】

工程Ｉ：撹拌中の(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(中間体２、６.０ｇ、１４.４０mmol)のピリジン(６０ml)溶液に、塩化トリチル(４.８ｇ、１７.２８mmol)、ＤＭＡＰ(０.１８ｇ、１.４４mmol)を室温で添加した。次いで、反応混合物を８０℃で加熱した。１６時間撹拌後、ピリジンを減圧下蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチル(１００ml)に取り込み、硫酸銅水溶液(５０ml)、塩水(１００ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、８.１０ｇの(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−６−トリチルオキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオールを白色固体として得た。
¹H NMR(400 MHz, CD₃OD):δ 1.11 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.62 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.25-3.28 (m, 1H), 3.34-3.44 (m, 3H), 3.54 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 4.08-4.16 (m, 5H), 6.56-6.59 (m, 2H), 6.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15-7.24 (m, 10H), 7.30-7.33 (m, 2H), 7.46-7.48 (m, 6H)

【0191】

工程II：撹拌中の水素化ナトリウム(鉱油中６０％、２.２ｇ、５４.６４mmol)のＤＭＦ(４０ml)懸濁液に、(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−６−トリチルオキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(８.０ｇ、１２.１４mmol)のＤＭＦ(１０ml)溶液を０℃で添加した。４時間、室温で撹拌後、反応混合物を０℃に冷却し、ＴＢＡＩ(０.４５ｇ、１.２１mmol)、臭化ベンジル(５.１ml、４２.５０mmol)を添加した。次いで、室温にして、一夜撹拌した。反応混合物を氷冷水に注加し、酢酸エチル(２×８０ml)で抽出した。合わせた有機層を水(１００ml)、塩水(１００ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、８.５ｇの６−[２−エチル−５−((２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−３,４,５−トリス−ベンジルオキシ−６−トリチルオキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−ベンジル]−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシンを無色油状物として得た。
¹H NMR(400 MHz, CD₃OD):δ 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.67 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.85-4.00 (m, 3H), 4.09-4.16 (m, 5H), 4.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 14.8, 4.4 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.99-7.00 (m, 2H), 7.20-7.23 (m, 13H), 7.26 (s, 3H), 7.29-7.38 (m, 6H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54-7.55 (m, 6H)

【0192】

工程III：撹拌中の６−[２−エチル−５−((２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)−３,４,５−トリス−ベンジルオキシ−６−トリチルオキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−ベンジル]−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン(８.０ｇ、８.６mmol)のＤＣＭ(８０ml)溶液に、塩化アルミニウム(１.７２ｇ、１２.９mmol)のジエチルエーテル(５０ml)溶液を０℃で添加した。これを、２時間、室温で撹拌した。反応混合物を氷冷水に注加し、ＤＣＭ(２×８０ml)で抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム水溶液(１００ml)、塩水(１００ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、５.５６ｇの{(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−３,４,５−トリス−ベンジルオキシ−６−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−２−イル}−メタノールを無色油状物として得た。
¹H NMR(400 MHz, CDCl₃):δ 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.63 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.47-3.51 (m, 1H), 3.54 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.72 (bs, 1H), 3.78-3.96 (m, 3H), 3.87-3.96 (m, 3H), 4.14-4.23 (m, 5H), 4.35 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.83-4.95 (m, 3H), 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88-6.90 (m, 2H), 7.16-7.23 (m, 6H), 7.27-7.36 (m, 10H)

【0193】

工程IV：撹拌中の(Ｒ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸(６.３ｇ、２９.１mmol)のＤＭＦ(４０ml)溶液に、Ｎ,Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(６.０ｇ、２９.１mmol)を添加した。３０分間、室温で撹拌後、反応混合物を０℃に冷却し、{(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−３,４,５−トリス−ベンジルオキシ−６−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−２−イル}−メタノール(４.０ｇ、５.８mmol)のＤＭＦ(２０ml)溶液、ＤＭＡＰ(３６０mg、２.９mmol)を添加し、環境温度で一夜撹拌した。水(１５０ml)の添加により反応停止させ、酢酸エチル(２×８０ml)で抽出した。合わせた有機層を水(１００ml)、塩水(１００ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４.５ｇの(Ｒ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−３,４,５−トリス−ベンジルオキシ−６−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステルを無色油状物として得た。
¹H NMR(400 MHz, CDCl₃):δ 0.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.12-1.17 (m, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.90-1.92 (m, 1H), 2.59-2.63 (m, 2H), 3.51-3.57 (m, 1H), 3.60-3.65 (m, 2H), 3.77-3.95 (m, 5H), 4.15-4.18 (m, 5H), 4.26-4.40 (m, 4H), 4.61 (dd, J = 10.8, 6.4 Hz, 1H), 4.85-4.93 (m, 3H), 6.52-6.59 (m, 2H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89-6.91 (m, 2H), 7.15-7.23 (m, 7H), 7.28-7.35 (m, 9H)

【0194】

工程Ｖ：撹拌中の(Ｒ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−３,４,５−トリス−ベンジルオキシ−６−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル(４.５ｇ、５.０mmol)の酢酸エチル：メタノール(１：４混合物、５０ml)溶液に、水酸化パラジウム(２.０ｇ)を添加した。一夜、室温で撹拌後、反応混合物をセライト床で濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３.１２ｇの(Ｒ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステルを白色固体として得た。
¹H NMR(400 MHz, CD₃OD):δ 0.79 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.98-2.03 (m, 1H), 2.56 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.35-3.40 (m, 2H), 3.43-3.48 (m, 1H), 3.56-3.60 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.98-4.07 (m, 2H), 4.17 (s, 4H), 4.34 (dd, J = 11.6, 6.4 Hz, 1H), 4.43-4.46 (m, 1H), 6.53-6.58 (m, 2H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12-7.19 (m, 3H)

【0195】

工程VI：撹拌中の(Ｒ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル(２.８ｇ、４.６mmol)のメタノール(３０ml)溶液に、３Ｎメタノール性ＨＣｌ(３０ml)を室温で添加した。２時間還流後、揮発物を減圧下蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチル(５０ml)に取り込み、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１５ml)、塩水(１５ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、４１０mgの(Ｒ)−２−アミノ−３−メチル−酪酸(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステルを白色固体として得た。
¹H NMR(400 MHz, CD₃OD):δ 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 1.10 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.95-1.97 (m, 1H), 2.60 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.29-3.51 (m, 4H), 3.60-3.62 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 4.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.20 (s, 4H), 4.38-4.46 (m, 2H), 6.56-6.61 (m, 2H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16-7.22 (m, 3H). MS (ES) m/z 516.3 (M+1)

【0196】

実施例２：炭酸(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−シクロプロピル−３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステルメチルエステルの合成

【化35】

【0197】

工程Ｉ：撹拌中の(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−シクロプロピル−３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(中間体３、８９０mg、２.１mmol)のコリジン(７ml)溶液に、クロロギ酸メチル(０.２１ml、２.５mmol)のＤＣＭ(０.５ml)溶液を−４０℃で添加した。１時間、同温度で撹拌後、室温で１.５時間撹拌した。反応混合物を氷冷１０％ＨＣｌ溶液に注加し、酢酸エチル(２×１０ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(１０ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１.１ｇの炭酸(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−シクロプロピル−３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステルメチルエステルを白色固体として得た。
¹H NMR(400 MHz, CD₃OD):δ 0.54 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 0.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.76-1.83 (m, 1H), 3.32-3.33 (m, 1H), 3.92-3.43 (m, 2H), 3.52 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.01-4.06 (m, 3H), 4.15 (s, 4H), 4.26 (dd, J = 11.2, 5.2 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.57-6.59 (m, 2H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12-7.14 (m, 2H). MS (ES) m/z 487.0 (M+1)

【0198】

次の実施例化合物を、実施例２に記載の方法を使用して製造した

【表3】

【表4】

【0199】

実施例３：リン酸(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステルジエチルエステルの合成

【化36】

撹拌中の(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(中間体２、５００mg、１.２mmol)のピリジン(５ml)溶液に、クロロリン酸ジエチル(０.２７ml、１.９mmol)を−４０℃で添加した。１時間、同温度で撹拌後、１Ｎ ＨＣｌの添加により反応停止させ、酢酸エチル(２×１０ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(１０ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、２２０mgのリン酸(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステルジエチルエステルを白色固体として得た。
¹H NMR(400 MHz, CD₃OD):δ 1.07 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.15 (td J = 7.2, 1.2 Hz, 3H), 1.22 (td, J = 6.8, 0.8 Hz, 3H), 2.57 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.36-3.46 (m, 3H), 3.53-3.55 (m, 1H),3.89 (s, 2H), 3.96-4.11 (m, 5H), 4.17 (s, 4H), 4.18-4.22 (m 1H), 4.30-4.34 (m, 1H), 6.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15-7.22(m, 3H). MS (ES) m/z 553.3 (M+1)

【0200】

次の実施例化合物を、実施例３に記載の方法を使用して製造した

【表5】

【0201】

実施例４：リン酸モノ−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}エステル二ナトリウム塩の合成

【化37】

撹拌中の(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(中間体２、１.０ｇ、２.４mmol)のＴＨＦ(１５ml)溶液に、ジエチル−ホスホロアミド酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７８０mg、３.１２mmol)のＴＨＦ(５ml)溶液を０℃で添加し、テトラゾール(４３５mg、６.２mmol)のＤＣＭ(１２.５ml)を添加した。５分間、同温度で撹拌後、室温で２０分間撹拌した。反応混合物を−４０℃に冷却し、ｍ−ＣＰＢＡ(８３０mg、４.８mmol)のＤＣＭ(５ml)溶液を添加した。反応混合物を同温度で５分間、次いで室温で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、１０％重亜硫酸ナトリウム溶液(５ml)の添加により反応停止させた。これをエーテル(３×１０ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(５ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、７００mgのリン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステルを得た。

【0202】

撹拌中のリン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル(５００mg)のメタノール(２０ml)溶液にアンバーリスト１５イオン交換樹脂(２５０mg)を添加し、一夜還流した。反応混合物を室温に冷却し、セライト床で濾過し、濾液を濃縮して、３００mgのリン酸モノ−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}エステルを得た。粗製の物質を次反応のために取った。

【0203】

リン酸モノ−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}エステル(３００mg、０.６mmol)のメタノール(５ml)溶液に、１Ｎ 重炭酸ナトリウム(８０mg、０.７mmol)の水溶液を添加した。室温で２時間撹拌後、揮発物を減圧下蒸発させた。得られた固体をジエチルエーテルで摩砕した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、９５mgのリン酸モノ−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}エステル二ナトリウム塩を得た。
¹H NMR(400 MHz, CD₃OD):δ 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.56 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.34-3.41 (m, 2H), 3.49 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.81-3.88 (m, ,3H), 3.92-3.99 (m, 1H), 4.05 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.16 (s, 4H), 4.20-4.25 (m, 1H), 6.54 (m, 2H), 6.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12-7.21 (m, 3H). リン酸についてMS (ES) m/z 497.1 (M+1)

【0204】

以下は本発明のさらなる態様である。
態様１：構造式(Ｉ)

【化38】

〔式中、
Ａは

【化39】

から成る群から選択され；
Ｖは水素、ハロまたは−ＯＲ^１ｂであり；
Ｒ^１、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ_６−１０アリールおよび−Ｃ(Ｏ)Ｃ_１−６アルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ^２およびＲ^２ａは、各々、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_１−６アルコキシから成る群から独立して選択され；
Ｒ^３はハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシまたはハロＣ_１−３アルコキシであり；
Ｒ^４は

【化40】

から成る群から選択され；
Ｒ^５はアミノ酸側鎖であり；
Ｒ^６はＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−１０カルボシクリル、Ｃ_３−１０カルボシクリル−Ｃ_１−４アルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、(３〜１０員ヘテロシクリル)−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたは(５〜１０員ヘテロアリール)−Ｃ_１−４アルキルであり；
Ｒ^７は各々独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−１０カルボシクリル、Ｃ_３−１０カルボシクリル−Ｃ_１−４アルキル、３〜１０員ヘテロシクリル、(３〜１０員ヘテロシクリル)−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたは(５〜１０員ヘテロアリール)−Ｃ_１−４アルキルであり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｑは０、１または２である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0205】

態様２：ｎが０である、態様１の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0206】

態様３：ｑが０である、態様１または２の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0207】

態様４：Ａが

【化41】

である、態様１〜３のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0208】

態様５：Ｖが−ＯＲ^１ｂである、先の態様のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0209】

態様６：Ｒ^１、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂが水素である、先の態様のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0210】

態様７：Ｒ^３がＣ_１−４アルキルまたはＣ_３−６シクロアルキルである、先の態様のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0211】

態様８：Ｒ^３がエチルまたはシクロプロピルである、先の態様のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0212】

態様９：Ｒ^３がエチルである、先の態様のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0213】

態様１０：Ｒ^４が

【化42】

である、先の態様のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0214】

態様１１：Ｒ^５がグリシン、アラニン、システイン、アスパラギン、グルタミン、グルタミン酸、アルギニン、アスパラギン酸、ヒスチジン、リシン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンの側鎖から成る群から選択される天然に存在するアミノ酸側鎖である、態様１０の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0215】

態様１２：Ｒ^５がバリンの側鎖である、態様１１の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0216】

態様１３：Ｒ^５が３,５−ジブロモチロシン、３,５−ジヨードチロシン、ｇｅｍ−ジメチルグリシン、ヒドロキシリシン、α−アミノ酪酸、ヒドロキシプロリン、ランチオニン、サイロキシン、オルニチンおよびシトルリンの側鎖から成る群から選択される非標準アミノ酸側鎖である、態様１０の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0217】

態様１４：Ｒ^４が

【化43】

である、態様１〜９のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0218】

態様１５：Ｒ^６がＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−８カルボシクリル−Ｃ_１−４アルキルまたはフェニル−Ｃ_１−４アルキルである、態様１４の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0219】

態様１６：Ｒ^６がメチル、エチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−イルメチルまたは１−フェニル−エタン−１−イルである、態様１５の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0220】

態様１７：Ｒ^４が

【化44】

である、態様１〜９のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0221】

態様１８：Ｒ^７が各々独立して水素またはＣ_１−６アルキルである、態様１７の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0222】

態様１９：各Ｒ^７がエチルである、態様１８の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0223】

態様２０：各Ｒ^７が水素である、態様１８の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0224】

態様２１：化合物が次のものから成る群から選択される、態様１の化合物またはその薬学的に許容される塩：
(Ｒ)−２−アミノ−３−メチル−酪酸(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル；
炭酸(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−シクロプロピル−３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステルメチルエステル；
炭酸(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−シクロプロピル−３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステルエチルエステル；
炭酸(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−シクロプロピル−３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステルイソブチルエステル；
炭酸(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステルエチルエステル；
炭酸(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステルイソブチルエステル；
炭酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル；
炭酸ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イルメチルエステル(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル；
炭酸(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル(Ｓ)−１−フェニル−エチルエステル；
リン酸(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステルジエチルエステル；
リン酸(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−シクロプロピル−３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステルジエチルエステル；
リン酸モノ−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[３−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルメチル)−４−エチル−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル}エステル。

【0225】

態様２２：治療有効量の態様１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。

【0226】

態様２３：治療有効量の態様１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および１種以上の治療活性併用剤を含む、組み合わせ剤。

【0227】

態様２４：対象に態様１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、対象におけるナトリウムＤ−グルコース共輸送体活性の阻害方法。

【0228】

態様２５：処置を必要とする対象に態様１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、糖尿病の処置方法。

【0229】

態様２６：処置を必要とする哺乳動物に態様１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、ナトリウムＤ−グルコース共輸送体が介在する疾患または状態の処置方法。

【0230】

態様２７：疾患または状態がメタボリックシンドローム、症候群Ｘ、糖尿病、インスリン抵抗性、糖耐性低下、非インスリン依存性糖尿病、２型糖尿病、１型糖尿病、糖尿病性合併症、体重障害、肥満またはレプチン関連疾患である、態様２６の方法。

【0231】

態様２８：疾患または状態が異脂肪血症、肥満、インスリン抵抗性、高血圧、微量アルブミン尿(microalbuminemia)、高尿酸血症または凝固性亢進である、態様２７の方法。

【0232】

態様２９：医薬として使用するための、態様１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0233】

態様３０：糖尿病の処置に使用するための、態様１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0234】

態様３１：対象におけるナトリウムＤ−グルコース共輸送体が介在する疾患または状態の処置に使用するための、態様１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0235】

態様３２：疾患または状態がメタボリックシンドローム、症候群Ｘ、糖尿病、インスリン抵抗性、糖耐性低下、非インスリン依存性糖尿病、２型糖尿病、１型糖尿病、糖尿病性合併症、体重障害、肥満またはレプチン関連疾患である、態様３１の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0236】

態様３３：疾患または状態が異脂肪血症、肥満、インスリン抵抗性、高血圧、微量アルブミン尿(microalbuminemia)、高尿酸血症または凝固性亢進である、態様３２の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0237】

態様３４：糖尿病の処置用医薬の製造における、態様１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。

【0238】

態様３５：ナトリウムＤ−グルコース共輸送体が介在する障害または疾患の処置用医薬の製造における、態様１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。

【0239】

態様３２：疾患または状態がメタボリックシンドローム、症候群Ｘ、糖尿病、インスリン抵抗性、糖耐性低下、非インスリン依存性糖尿病、２型糖尿病、１型糖尿病、糖尿病性合併症、体重障害、肥満またはレプチン関連疾患である、態様３５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。

【0240】

態様３３：疾患または状態が異脂肪血症、肥満、インスリン抵抗性、高血圧、微量アルブミン尿(microalbuminemia)、高尿酸血症または凝固性亢進である、態様３２の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。

【0241】

態様３４：治療有効量の態様１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量の他の治療剤と組み合わせて含む、医薬組成物。

【0242】

態様３５：
ｉ) 態様１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、
ii)
ａ) 抗糖尿病剤、
ｂ) 脂質低下剤、
ｃ) 抗肥満剤、
ｄ) 抗高血圧剤、
ｅ) ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体のアゴニスト
から選択される少なくとも１種の化合物
を含む、医薬組み合わせ剤。