特許 5909237 ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オン化合物の製造

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5909237

(24)【登録日】2016年4月1日

(45)【発行日】2016年4月26日

(54)【発明の名称】ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オン化合物の製造

(51)【国際特許分類】

   C07C 45/59 20060101AFI20160412BHJP

   C07C 45/64 20060101ALI20160412BHJP

   C07C 49/513 20060101ALI20160412BHJP

   C07C 45/66 20060101ALI20160412BHJP

   C07C 49/633 20060101ALI20160412BHJP

   C07C 309/66 20060101ALI20160412BHJP

   C07D 317/72 20060101ALI20160412BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20160412BHJP

【ＦＩ】

   C07C45/59CSP

   C07C45/64

   C07C49/513

   C07C45/66

   C07C49/633

   C07C309/66

   C07D317/72

   !C07B61/00 300

【請求項の数】17

【全頁数】62

(21)【出願番号】特願2013-534440(P2013-534440)

(86)(22)【出願日】2011年10月19日

(65)【公表番号】特表2013-544796(P2013-544796A)

(43)【公表日】2013年12月19日

(86)【国際出願番号】IB2011054660

(87)【国際公開番号】WO2012052939

(87)【国際公開日】20120426

【審査請求日】2014年10月14日

(31)【優先権主張番号】PCT/IB2010/054747

(32)【優先日】2010年10月20日

(33)【優先権主張国】IB

(73)【特許権者】

【識別番号】500226786

【氏名又は名称】アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド

【氏名又は名称原語表記】Ａｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ

(74)【代理人】

【識別番号】100090398

【弁理士】

【氏名又は名称】大渕 美千栄

(74)【代理人】

【識別番号】100090387

【弁理士】

【氏名又は名称】布施 行夫

(72)【発明者】

【氏名】ステファン アブレ

(72)【発明者】

【氏名】ジャック−アレクシス フュネル

【審査官】 品川 陽子

(56)【参考文献】

【文献】 特開平０７−２６５７０９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 TZVETKOV, N. T. et al.，Tetrahedron: Asymmetry，２００６年，17，p.993-998

【文献】 JORGENSEN, M. et al.，J. AM. SHEM. SOC.，２００２年，124，p.12557-12565

【文献】 FUNEL, J. et al.，Organic Process Research & Development，２０１１年，15，p.1420-1427

【文献】 JIRICEK, J. and BLECHERT, S.，J. AM. CHEM. SOC.，２００４年，126，p.3534-3538

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｃ ４５／５９

Ｃ０７Ｃ ４５／６４

Ｃ０７Ｃ ４５／６６

Ｃ０７Ｃ ４９／５１３

Ｃ０７Ｃ ４９／６３３

Ｃ０７Ｃ ３０９／６６

Ｃ０７Ｄ ３１７／７２

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（ＩＩ）の化合物である６−ヒドロキシ−５−アリールビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オン化合物の合成のための方法であって：

【化1】

式４の化合物又は式１０の化合物の環化を含む、上記方法；

【化2】

（式中、
Ａｒはアリール基を表し；
−ＯＲ^１及び−ＯＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒に、ケタール基を表す。）。

【請求項2】

当該環化を
−無機酸水溶液；及び
−溶媒
の存在下で行い；
当該溶媒が、式４又は１０の化合物に対し、１−１０ｖｏｌ．の量で存在し；かつ
当該式（ＩＩ）の化合物を固液分離により反応混合物から単離する、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

当該式４の化合物又は当該式１０の化合物を式２の化合物から得る；

【化3】

（式中、
Ａｒはアリール基を表し；
−ＯＲ^１及び−ＯＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒に、ケタール基を表し；
−ＣＯＯＲ^３はエステル基を表す。）、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項4】

当該方法が式４の化合物の環化を含む場合には：
−エステル基−ＣＯＯＲ^３の直接的還元を介して；又は、
−式２の化合物のエステル基−ＣＯＯＲ^３を対応する式３のアルコールに還元する第一の工程、

【化4】

及び、当該アルコールを酸化する、後に続く工程、を含む反応工程のシークェンスを介して；
当該式４の化合物を当該式２の化合物から得る、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

当該式２の化合物を：

【化5】

カルボニルを含有する式１の化合物の遷移金属−触媒アルファ−アリール化により得る；

【化6】

（式中、
Ａｒはアリール基を表し；
−ＯＲ^１及び−ＯＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒に、ケタール基を表し；
−ＣＯＯＲ^３はエステル基を表す。）、請求項３又は４に記載の方法。

【請求項6】

式１の化合物を、エナンチオマーを富化した形態で使用する、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

式（ＩＩ）の化合物をさらに式（Ｉ）の化合物に変換し；

【化7】

式（ＩＩ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への当該変換を、脱離工程を介して行う、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項8】

式６の化合物：

【化8】

が、当該脱離工程の中間体である、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

式４の化合物：

【化9】

（式中、
Ａｒはアリール基を表し；
−ＯＲ^１及び−ＯＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒に、ケタール基を表す。）。

【請求項10】

下記からなる群より選択される、請求項９に記載の化合物：
２−フェニル−２−（（Ｒ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−イル）−アセトアルデヒド；及び
２−フェニル−２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−イル）−アセトアルデヒド。

【請求項11】

式３の化合物；

【化10】

（式中、
Ａｒはアリール基を表し；
−ＯＲ^１及び−ＯＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒に、ケタール基を表す。）。

【請求項12】

下記からなる群より選択される、請求項１１に記載の化合物：
２−フェニル−２−（（Ｒ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−イル）−エタノール；
２−フェニル−２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−イル）−エタノール；
ｒａｃ−（Ｒ^＊）−２−フェニル−２−（（Ｒ^＊）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−イル）−エタノール；及び
ｒａｃ−（Ｒ^＊）−２−フェニル−２−（（Ｓ^＊）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−イル）−エタノール。

【請求項13】

式２の化合物：

【化11】

（式中、
Ａｒはアリール基を表し；
−ＯＲ^１及び−ＯＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒に、ケタール基を表し；
−ＣＯＯＲ^３はエステル基を表す。）。

【請求項14】

下記からなる群より選択される、請求項１３に記載の化合物：
メチル ２−フェニル−２−（（Ｒ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−イル）−アセテート；
メチル ２−フェニル−２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−イル）−
アセテート；
ｒａｃ−（Ｒ^＊）−メチル ２−フェニル−２−（（Ｒ^＊）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−イル）−アセテート；及び
ｒａｃ−（Ｒ^＊）−メチル ２−フェニル−２−（（Ｓ^＊）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−イル）−アセテート。

【請求項15】

式６の化合物：

【化12】

（式中、
Ａｒはアリール基を表す。）。

【請求項16】

下記からなる群より選択される、請求項１５に記載の化合物：
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−６−オキソ−３−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル メタンスルホネート；及び
ｒａｃ−（１Ｓ^＊，２Ｒ^＊，３Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−６−オキソ−３−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル メタンスルホネート。

【請求項17】

式（Ｉ）中のＡｒがフェニルを表す式（Ｉ）の化合物を、さらに下記の化合物のいずれか１つに変換する、請求項７に記載の方法：
ｒａｃ−イソ酪酸 （１Ｒ^＊，２Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−イルエステル、
イソ酪酸 （１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−イルエステル；又は、
イソ酪酸 （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−イルエステル。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

発明の分野
本発明は、式（ＩＩ）の６−ヒドロキシ−５−アリールビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オン化合物の製造のための新規な方法に関し；この化合物は、その後、さらに式（Ｉ）の化合物に変換してもよい：

【0002】

【化1】

【0003】

本発明はさらに、新規な式２、式３及び式４の新規な化合物自体に関する。本発明の式２、式３及び式４の化合物は、式（ＩＩ）の化合物の製造における中間体として用いることができる。本発明はさらに、新規な式６の化合物自体に関する。本発明の式６の化合物は、式（Ｉ）の５−アリール−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−オン化合物の製造における中間体として用いることができる。当該式（Ｉ）の化合物は、ＷＯ２００８／１３２６７９及びＷＯ２００９／１３０６７９に記載される特定のカルシウムチャンネルブロッカーの合成における、重要な構成要素である。特に、それらはさらに、化合物、イソ酪酸 （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−イルエステル又はその対応する（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−立体異性体に変換することができる。

【0004】

さらに、式（Ｉ）の化合物は、（特に、エナンチオマーを富化した形態である）式（ＩＩＩ）の二環式ジエンの合成のために用いることができる。

【0005】

【化2】

【0006】

式中、Ｒ^４は、有機金属試薬によって導入され得るいずれかの基；特に、アルキル又はアリールを表す。式（ＩＩＩ）の化合物、特に、Ｃ_２−対称２，５−二置換ビシクロ［２．２．２］オクタ−２，５−ジエン（ｂｏｄ^＊）は、不斉触媒反応におけるキラルリガンドとして急速に興味を集めている、例えば：Ｅ．Ｃａｒｒｅｉｒａら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００８、４７、２−２３；Ｔ．Ｈａｙａｓｈｉら、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．２００９、４２、３１を見よ。この合成は、一般に非常に低収率であるという問題を有する。

【背景技術】

【0007】

式（ＩＩ）の化合物は文献において知られているが（Ｍ．Ｂｅｌｌａ、Ｄ．Ｍ．Ｓｃｈｉｅｔｒｏｍａ、Ｐ．Ｐ．Ｃｕｓｅｌｌａ、Ｔ．Ｇａｓｐｅｒｉ、Ｖ．Ｖｉｓｃａ、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００９、５９７−５９９）、記載された合成は、キラル添加剤としてのキナ皮アルカロイド誘導体の存在下、種々のプロリン又はシステイン由来触媒により触媒されたタンデムＭｉｃｈａｅｌ付加−アルドール環化を用いる。この方法によりジアステレオマーの混合物が得られ、それはクロマトグラフィーにより分離され；得られたエナンチオ選択性はそれほど高くは無い（最大ｅｅは８７％）。さらに、この文献は、式（ＩＩ）の化合物の式（Ｉ）の化合物へのさらなる変換を記載していない。

【0008】

式（Ｉ）の化合物は文献（Ｋ．Ｔａｋｅｕｃｈｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９０、３１、４０５７−４０６０）から知られているが、それらは通常、２−（トリメチルシロキシ）−１，３−シクロヘキサジエンの、アルファ−クロロアクリロニトリルとの（Ｆｕｎｅｌ、Ｊ．Ａ．；Ｓｃｈｍｉｄｔ、Ｇ．；Ａｂｅｌｅ、Ｓ．Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．公開日（Ｗｅｂ）：２０１１年６月２７日；Ａ．Ｊ．Ｃａｒｎｅｌｌら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１０、７５、２０５７−２０６０）又はアルファ−アセトキシアクリロニトリルとの（Ｎ．Ｈ．Ｗｅｒｓｔｕｉｋら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９９２、７０、９７４−９８０及びＷＯ２００８／１３２６７９；ＷＯ２００９／１３０６７９）Ｄｉｅｌｓ Ａｌｄｅｒ反応；又はヒドロキノンと無水マレイン酸のＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応（Ｌ．Ａ．Ｐａｑｕｅｔｔｅら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５、５０、５５２８−５５３３）をキーとなる工程中に用いて、多工程反応において合成される。これらの方法は、一般に、ラセミ体のビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５−ジオンを中間体として用い、一般に、収率が非常に低く、高価で有毒な出発物質を用い及び／又はスケールアップに対する信頼性に欠けるという問題がある。

【0009】

加えて、構造４の化合物の構造（ＩＩ）の化合物への環化：

【0010】

【化3】

【0011】

（これらの化合物中にアリール置換基は存在しない。）は、文献（例えばＫ．Ｍｏｒｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９７２、２８、３２１７；Ｍ．Ｂｅｔｔｏｌｏら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ １９９８、８１、２３７５；Ｊ．Ｍａｔｔａｙら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００３、１０７１−１０７８；Ｊ．Ｍａｔｔａｙら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ２００６、９９３）において知られている。

【発明の概要】

【0012】

驚くべきことに、構造４の化合物のアルデヒド側鎖中に大きな置換基、すなわち、アル
デヒド官能基のアルファ−位にアリール置換基が存在しても、そのような環化を行うことができることが見出された。加えて、本発明の方法はスケールアップが可能であり、驚くほど温和な条件下で行うことができ、上記で引用した文献と比べ、必要な単位操作数が少ない一方、より高い収率が得られる。さらに、本発明の方法は、立体異性体を富化した（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ ｅｎｒｉｃｈｅｄ）出発物質を用いた場合、予期しないほど高いジアステレオ異性体過剰率；及び高い鏡像体過剰率で式（ＩＩ）の化合物を得ることができる。さらに、当該環化の出発物質は、遷移金属触媒アルファ−アリール化反応をキーとなる工程として含む、驚くほど簡便でスケールアップ可能な多工程反応で得ることができる。加えて、本発明の方法を、驚くほど温和でスケールアップ可能な脱離反応をキーとなる工程として含む２工程反応に拡張して、式（Ｉ）の有用な構成要素を、任意に、エナンチオマーを富化した形態で得てもよい。

【0013】

発明の記述：
１） 第１の態様において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物である、６−ヒドロキシ−５−アリールビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オン化合物の合成のための方法に関し：

【0014】

【化4】

【0015】

当該方法は、式４の化合物（より好ましい副態様）又は式１０の化合物好ましい副態様の環化を含む：

【0016】

【化5】

【0017】

（式中、
Ａｒはアリール基を表し；そして
−ＯＲ^１及び−ＯＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒に、ケタール基を表す。）。

【0018】

２） 別の態様は、当該方法が、式４の化合物の式（ＩＩ）の化合物への環化を含み；式（ＩＩ）の化合物が、反応混合物中にジアステレオマーを富化した形態で（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ ｅｎｒｉｃｈｅｄ ｆｏｒｍ）生成し；主たるジアステレ
オ異性体が（１Ｒ^＊，４Ｒ^＊，５Ｓ^＊，６Ｓ^＊）−６−ヒドロキシ−５−アリールビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オン：

【0019】

【化6】

【0020】

すなわち、相対配置が下記の式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の化合物の通りである式（ＩＩ）の化合物であり：

【0021】

【化7】

【0022】

好ましくは、ジアステレオマー純度が約７０％より高く、特に８０％より高く、とりわけ９０％より高い、態様１）に従う方法に関する。

【0023】

主たるジアステレオ異性体は、（１Ｒ^＊，４Ｒ^＊，５Ｓ^＊，６Ｓ^＊）−６−ヒドロキシ−５−アリールビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オンであり、可能な副次的なジアステレオ異性体は、（１Ｒ^＊，４Ｒ^＊，５Ｒ^＊，６Ｒ^＊）−６−ヒドロキシ−５−アリールビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オン、（１Ｒ^＊，４Ｒ^＊，５Ｒ^＊，６Ｓ^＊）−６−ヒドロキシ−５−アリールビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オン及び（１Ｒ^＊，４Ｒ^＊，５Ｓ^＊，６Ｒ^＊）−６−ヒドロキシ−５−アリールビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オンである。

【0024】

３） 本発明の別の側面は、
好ましくは、約２０−７５℃の反応温度にて（特に約４５−７０℃にて、とりわけ約５０℃にて）；式４の化合物（より好ましい副態様）又は式１０の化合物（好ましい副態様）を環化し；
−式４又は１０の化合物の当量当たり、好ましくは約０．１−２ｅｑｕ．（特に約０．１−１ｅｑｕ．、とりわけ約０．３ｅｑｕ．）の量の；無機酸水溶液（特にａｑｕ．ＨＣｌ、とりわけ約３２％ ａｑｕ．ＨＣｌ）；及び
−溶媒（特に、（トルエン又はベンゼン等の）有機溶媒、（ＥｔＯＡｃ又はｉＰｒＯＡｃ等の）エステル、（メタノール、エタノール、イソプロパノール等の）アルコール、（ＴＨＦ、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン又はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等の）エーテル、（アセトン等の）ケトン、（ＤＣＭ等の）塩素化炭化水素又は
アセトニトリルからなる群より選択される溶媒；特に酢酸エチル）；
の存在下で当該環化を行い：
式４又は１０の化合物に対し、当該溶媒が約１−１０ｖｏｌ．（特に１−５ｖｏｌ．、とりわけ約１−２ｖｏｌ．）の量で存在し；そして
当該式（ＩＩ）の化合物を固液分離により反応混合物から単離する、
態様１）又は２）に従う方法に関する。

【0025】

４） 別の態様は、固液分離による反応混合物からの当該単離を、
−沈殿した生成物を反応温度にて固液分離（特に、ろ過）することにより行うか；又は
−１． 反応混合物を反応温度より低い温度に冷却し、そして
２． 沈殿した生成物を固液分離（特に、ろ過）することにより行う、
態様３）に従う方法に関する。

【0026】

生成物を固液分離（特に、ろ過）により単離する態様３）及び４）の方法は、ジアステレオ選択的な方法である。この方法により、通常、（可能な副次的ジアステレオ異性体である（１Ｒ^＊，４Ｒ^＊，５Ｒ^＊，６Ｒ^＊）−６−ヒドロキシ−５−アリールビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オン、（１Ｒ^＊，４Ｒ^＊，５Ｒ^＊，６Ｓ^＊）−６−ヒドロキシ−５−アリールビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オン及び（１Ｒ^＊，４Ｒ^＊，５Ｓ^＊，６Ｒ^＊）−６−ヒドロキシ−５−アリールビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オンに対して）９０％より高く、特に９５％より高く、とりわけ９９％より高いジアステレオマー純度で、（１Ｒ^＊，４Ｒ^＊，５Ｓ^＊，６Ｓ^＊）−６−ヒドロキシ−５−アリールビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オン化合物が単離される。特定の態様において、式（ＩＩ）の化合物：（１Ｒ^＊，４Ｒ^＊，５Ｓ^＊，６Ｓ^＊）−６−ヒドロキシ−５−アリールビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オンの本質的に純粋なジアステレオ異性体が単離される。

【0027】

５） 別の態様は、当該式４の化合物又は当該式１０の化合物が、式２の化合物から得られる、態様１）〜４）のいずれか１つに従う方法に関する：

【0028】

【化8】

【0029】

式中、
Ａｒはアリール基を表し；
−ＯＲ^１及び−ＯＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒に、ケタール基を表し；そして
−ＣＯＯＲ^３はエステル基を表す。

【0030】

６） 別の態様は、当該方法が式４の化合物の環化を含む場合には、
−エステル基−ＣＯＯＲ^３の直接的還元を介して、又は、好ましくは、
−式２の化合物のエステル基−ＣＯＯＲ^３を対応する式３のアルコールに還元する第一の工程：

【0031】

【化9】

【0032】

及び、当該アルコールを酸化する後に続く工程、を含む反応工程のシークェンスを介して、
当該式４の化合物を当該式２の化合物から得る、態様１）〜５）のいずれか１つに従う方法に関する。

【0033】

７） 別の態様は、当該方法が式１０の化合物の環化を含む場合には、
Ａ） 式１０の化合物を得るための下記の工程のシークェンス：
１． 式２の化合物のエステル基−ＣＯＯＲ^３の対応するアルコールへの還元；
２． ケタール保護基の脱保護；及び
３． 工程１において得られたアルコール基の後に続く酸化；
又は
Ｂ） 式１０の化合物を得るための下記の工程のシークェンス：
１． 式２の化合物のケタール保護基の脱保護；
２． エステル基−ＣＯＯＲ^３及び工程１において得られたケトンの、それぞれのアルコールへの同時還元；及び
３． 工程２において得られた両方のアルコール基の後に続く同時酸化；
を介して式２の化合物から当該式１０の化合物を得る、態様５）に従う方法に関する。

【0034】

８） 別の態様は、シークェンスＡ）において、当該式２の化合物のエステル基−ＣＯＯＲ^３の対応するアルコールへの還元、続く当該ケタール保護基の脱保護により式１１の化合物を得る：態様７）に従う方法に関する。

【0035】

【化10】

【0036】

９） 別の態様は、シークェンスＢ）において、当該式２の化合物のケタール保護基の脱保護により式８の化合物を得：

【0037】

【化11】

【0038】

そして、エステル基−ＣＯＯＲ^３及び工程１において得られたケトンの当該同時還元により式９の化合物を得る：態様７）に従う方法に関する。

【0039】

【化12】

【0040】

１０） 別の態様は、当該方法が式４の化合物の環化を含む場合には、当該式４の化合物を式１３の化合物から得る、態様１）〜９）のいずれか１つに従う方法に関する。

【0041】

【化13】

【0042】

１１） 別の態様は、態様１）〜６）のいずれか１つに従う、式（ＩＩ）の化合物の合成のための方法であって：

【0043】

【化14】

【0044】

当該方法が式４の化合物の環化を含み：

【0045】

【化15】

【0046】

式２の化合物のエステル基−ＣＯＯＲ^３を対応する式３のアルコールに還元する第一の工程：

【0047】

【化16】

【0048】

【化17】

【0049】

及び当該アルコールを酸化する後に続く工程、
を含む反応工程のシークェンスを介して、当該式４の化合物を式２の化合物から得る：当該方法に関する。

【0050】

１２） 別の態様は、当該式４の化合物又は当該式１０の化合物を、当該環化のためにｉｎ ｓｉｔｕで（すなわち、単離せずに）使用する、態様１）〜１１）のいずれか１つに従う方法に関する。

【0051】

１３） 別の態様は、当該式２の化合物を：

【0052】

【化18】

【0053】

カルボニル−を含有する式１の化合物の遷移金属−触媒アルファ−アリール化により得る：

【0054】

【化19】

【0055】

（式中、
Ａｒはアリール基を表し；
−ＯＲ^１及び−ＯＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒に、ケタール基を表し；そして
−ＣＯＯＲ^３はエステル基を表す。）、態様５）〜１２）のいずれか１つに従う方法に関する。

【0056】

１４） 本発明のさらなる側面は、当該式１の化合物を：

【0057】

【化20】

【0058】

シクロヘキサ−２−エノンをマロン酸ジエステルとカップリングする工程を含む反応工程のシークェンスにより得、当該マロン酸ジエステルが式Ｒ^３１ＯＯＣ−ＣＨ_２−ＣＯＯ
Ｒ^３１（式中、−ＣＯＯＲ^３１はエステル基である。）を有する；態様１３）に従う方法に関する。

【0059】

１５） 別の態様は、Ｒ^３がメチルである、態様１３）又は１４）に従う方法に関する。態様１４）に従う副態様において、Ｒ^３１がＲ^３（特に、メチル）とは異なる場合は、当該エステル−ＣＯＯＲ^３１を、第１の工程において、エステル−ＣＯＯＲ^３（式中、Ｒ^３は特にメチルである。）に変換する。

【0060】

１６） 別の態様は、当該カップリング工程を、Ｓｈｉｂａｓａｋｉら（Ｔ．Ａｒｉａ、Ｈ．Ｓａｓａｉ、Ｋ．−Ｉ．Ａｏｅ、Ｋ．Ｏｋａｍｕｒａ、Ｔ．Ｄａｔｅ、Ｍ．Ｓｈｉｂａｓａｋｉ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９６、３５、１０４−１０６；Ｔ．Ｏｈｓｈｉｍａ、Ｙ．Ｘｕ、Ｒ．Ｔａｋｉｔａ、Ｍ．Ｓｈｉｂａｓａｋｉ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００４、６０、９５６９−９５８８）による文献において公表された条件下で行う、態様１４）又は１５）に従う方法に関する。

【0061】

１７） 別の態様は、式１４の化合物が当該カップリング工程の生成物である、態様１４）〜１６）に従う方法に関する。

【0062】

【化21】

１８） 別の態様は、式１４の化合物をさらに式１５の化合物に変換し：

【0063】

【化22】

【0064】

それをさらに脱カルボキシル化して式１の化合物を得る、態様１７）に従う方法に関する。

【0065】

１９） 別の態様は、式１の化合物を式１５の化合物から得る、態様１３）に従う方法に関する。

【0066】

【化23】

【0067】

２０） 別の態様は、式１５の化合物を、約１２０−１５０℃、特に約１３５−１４５℃、とりわけ約１４０℃の温度にて脱カルボキシル化し；反応混合物が、
−式１５の化合物の当量当たり約２−５ｅｑｕ．の量のアルカリ金属ハライド（特に、約２ｅｑｕ．のＬｉＣｌ）；
−式１５の化合物の当量当たり約１−２ｅｑｕ．（特に、約１ｅｑｕ．）の量の水；及び−ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリジノン及びジメチルアセタミドから選択される極性非プロトン性溶媒（特にジメチルアセタミド）、
を含む：態様１８）又は１９）に従う方法に関する。

【0068】

２１） 別の態様は、式１の化合物（及び、式１４及び１５の各化合物）を、エナンチオマーを富化した形態で得る：態様１４）〜２０）のいずれか１つに従う方法に関する。それぞれ、態様２１）は、式１の化合物を、エナンチオマーを富化した形態で用いる、態様１３）の方法に関する。

【0069】

２２） 別の態様は、式４の化合物を、エナンチオマーを富化したジアステレオ異性体の混合物として、好ましくは、鏡像異性的に本質的に純粋なジアステレオ異性体の混合物として用いる；態様１）〜２１）のいずれか１つの方法に関する。

【0070】

いかなる疑義をも避けるために、態様２２）は特に、式４ａ）の化合物のエナンチオマーを富化したジアステレオ異性体の混合物を、式２ａ）の化合物のエナンチオマーを富化したジアステレオ異性体の混合物から得、それをさらにエナンチオマーを富化した式１ａ）の化合物から得る；又は式４ｂ）の化合物のエナンチオマーを富化したジアステレオ異性体の混合物を、式２ｂ）の化合物のエナンチオマーを富化したジアステレオ異性体の混合物から得、それをさらにエナンチオマーを富化した式１ｂ）の化合物から得る：態様１）〜２１）のいずれか１つの方法に関するが、

【0071】

【化24】

【0072】

態様２２）によれば、エナンチオマーを富化した式（ＩＩａ）の化合物は式４ａ）の化合物の環化から、エナンチオマーを富化した式（ＩＩｂ）の化合物は式４ｂ）の化合物の環化から、それぞれ得られることが理解されるべきであり：

【0073】

【化25】

【0074】

この方法は、態様１）〜２１）に記載した詳細を、それらに必要な変更を加えた上で包含する。

【0075】

２３） 別の態様は、式２の化合物を

【0076】

【化26】

【0077】

シクロヘキサ−２−エノンを２−アリールマロン酸ジエステルとカップリンする工程を含む反応工程のシークェンスを介して得、当該２−アリールマロン酸ジエステルが式Ｒ^３１ＯＯＣ−ＣＨＡｒ−ＣＯＯＲ^３１を有する：態様５）〜９）、１１）又は１２）のいずれか１つの方法に関する。

【0078】

２４） 別の態様は、Ｒ^３がメチルである、態様２３）に従う方法に関する。態様２３）に従う副態様において、Ｒ^３１が（特にメチルである）Ｒ^３と異なる場合には、当該エステル−ＣＯＯＲ^３１を、第１の工程において、エステル−ＣＯＯＲ^３（式中、Ｒ^３は特にメチルである。）に変換する。

【0079】

２５） 別の態様は、式１６の化合物が当該カップリング工程の生成物である：態様２３）又は２４）に従う方法に関する。

【0080】

【化27】

【0081】

２６） 別の態様は、当該カップリング工程を、Ｓｈｉｂａｓａｋｉら（Ｍ．Ｓｈｉｂａｓａｋｉら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ． １９９６、３５、１０４−１０６；Ｍ．Ｓｈｉｂａｓａｋｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００４、６０、９５６９−９５８８）による文献において公表された条件下で行って、式１６の化合物を、エナンチオマーを富化した形態で得る：態様２３）〜２５）のいずれか１つに従う方法に関する。

【0082】

２７） 別の態様は、式１６の化合物をさらに式１７の化合物に変換し：

【0083】

【化28】

【0084】

それをさらに脱カルボキシル化して式２の化合物を得る：態様２５）又は２６）に従う方法に関する。

【0085】

２８） 本発明のさらなる側面は、式（ＩＩ）の化合物をさらに式（Ｉ）の化合物に変換する：態様１）〜２７）のいずれか１つに従う方法に関する。

【0086】

【化29】

【0087】

２９） 別の態様は、式（ＩＩ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への当該変換を、脱離工程を介して行う、態様２８）に従う方法に関する。

【0088】

３０） 別の態様は、当該脱離工程が、式（ＩＩ）の化合物のアルコール官能基の活性化を含む、態様２９）に従う方法に関する。

【0089】

３１） 別の態様は、式６の化合物が、当該脱離工程の中間体である、態様２９）又は３０）に従う方法に関する。

【0090】

【化30】

【0091】

好ましい副態様において、当該式６の化合物は、相対配置（１Ｓ^＊，２Ｒ^＊，３Ｒ^＊，４Ｓ^＊）を有するジアステレオマーを富化した形態である［すなわち、化合物が（１Ｓ^＊，２Ｒ^＊，３Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−６−オキソ−３−アリールビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル メタンスルホネートである］：

【0092】

【化31】

【0093】

さらなる好ましい副態様において、当該ジアステレオ異性体は特に、光学活性（好ましくは、鏡像体的に本質的に純粋）であり、すなわち、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）の絶対配置を有する。

【0094】

３２） 別の態様は、式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーを富化したそれぞれ（Ｒ，Ｒ）−、（Ｓ，Ｓ）−異性体として得る：態様２８）〜３１）のいずれか１つの方法に関する。

【0095】

【化32】

【0096】

いかなる疑義をも避けるために、態様３２）は特に態様２２）の方法に関する。

【0097】

３３） 別の態様は、式（Ｉ）の化合物をラセミ体で又はいかなる比率であるかを問わないエナンチオマーの混合物として得；そして、分取キラルＨＰＬＣを用いたエナンチオマーのその後の分離により、エナンチオマーを富化した式（Ｉ）の（Ｒ，Ｒ）−及び（Ｓ，Ｓ）−異性体をそれぞれ得る、態様２８）〜３１）のいずれか１つの方法に関する。

【0098】

【化33】

【0099】

３４） 別の態様は、当該式（Ｉ）の化合物を、態様２８）〜３３）のいずれか１つに
従って式（ＩＩ）の化合物から得；
当該式（ＩＩ）の化合物を、態様１）〜４）、１１）、１２）又は２２）のいずれか１つに従って式４の化合物から得；
当該式４の化合物を、態様５）又は６）のいずれか１つに従って式２の化合物から得；そして
当該式２の化合物を、態様１４）〜２１）のいずれか１つに従って式１の化合物から得る、式（Ｉ）の化合物の合成のための方法に関する。

【0100】

【化34】

【0101】

３５） 本発明のさらなる側面は、式（Ｉ）の化合物を、さらに式（ＩＩＩ）の化合物：

【0102】

【化35】

【0103】

（式中、Ｒ^４は、有機金属試薬（特に、有機リチウム、有機マグネシウム又は有機ホウ素試薬）によって導入され得るいずれかの基を表し；特に、Ｒ^４は、アルキル又はアリールを表す。）に変換する、態様２８）〜３４）のいずれか１つに従う方法に関する。副態様において、当該変換は、直接的付加及び脱離のシークェンスにより；又は当該有機金属試薬の、式１８のそれぞれのエノール トリフルオロメタンスルホネートとのカップリングにより行う。

【0104】

【化36】

【0105】

３６） 別の態様は、当該変換を付加−脱離シークェンスを介して行う、態様３５）に従う方法に関する。

【0106】

３７） 別の態様は、式１９の化合物が、当該付加−脱離シークェンスにおける中間体であり：

【0107】

【化37】

【0108】

当該式１９の化合物を、式（Ｉ）の化合物のケトンへの当該有機金属試薬の付加反応により得る、態様３６）に従う方法に関する。

【0109】

３８） 別の態様は、Ｒ^４がＡｒとは異なる；すなわち、式（ＩＩＩ）の化合物がＣ_２−対称ではない：態様３６）〜３７）のいずれか１つに従う方法に関する。

【0110】

３９） 別の態様は、式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物のエナンチオマーを富化した（Ｒ，Ｒ）−あるいは（Ｓ，Ｓ）−異性体の形態でそれぞれ得る、態様３５）〜３８）のいずれか１つの方法に関する。

【0111】

【化38】

４０） 本発明のさらなる側面は、式４の新規な化合物：

【0112】

【化39】

【0113】

（式中、
Ａｒはアリール基を表し；そして
−ＯＲ^１及び−ＯＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒に、ケタール基を表す。）に関する。

【0114】

これらの化合物は、特に態様１）〜４）、１１）及び２２）の方法においてキーとなる中間体である。

【0115】

４１） 本発明のさらなる側面は、式３の新規な化合物：

【0116】

【化40】

【0117】

（式中、
Ａｒはアリール基を表し；そして
−ＯＲ^１及び−ＯＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒に、ケタール基を表す。）に関する。

【0118】

これらの化合物は、特に態様６）、１１）及び２２）の方法においてキーとなる中間体である。

【0119】

４２） 本発明のさらなる側面は、式２の新規な化合物：

【0120】

【化41】

【0121】

（式中、
Ａｒはアリール基を表し；
−ＯＲ^１及び−ＯＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒に、ケタール基を表し；そして
−ＣＯＯＲ^３はエステル基を表す。）に関する。

【0122】

これらの化合物は、特に態様５）、１１）及び２２）の方法における中間体である。

【0123】

４３） 本発明のさらなる側面は、式６の新規な化合物：

【0124】

【化42】

【0125】

（式中、Ａｒはアリール基を表す。）に関する。

【0126】

これらの化合物は、特に態様３１）〜３４）の方法における中間体である。

【0127】

４４） 本発明のさらなる側面は、当該化合物がジアステレオマーの混合物の形態であり、各ジアステレオ異性体がエナンチオマーを富化した形態である（好ましくは、鏡像体的に本質的に純粋である）、態様４０）〜４２）のいずれか１つの化合物に関する。いかなる疑義をも避けるために、式２ａ）、４ａ）及び必要な変更を加えた上で式３ａ）に；又は式２ｂ）、４ｂ）及び必要な変更を加えた上で式３ｂ）にそれぞれ示すように、一方の立体中心がエナンチオマーを富化した（好ましくは、鏡像体的に純粋な）絶対配置にあり、他方の立体中心を制御せずに当該ジアステレオマーの混合物を生じせしめる。

【0128】

４５） 本発明のさらなる側面は、当該式６の化合物が、相対配置（１Ｓ^＊，２Ｒ^＊，３Ｒ^＊，４Ｓ^＊）を有するジアステレオマーを富化した形態である［すなわち、化合物が（１Ｓ^＊，２Ｒ^＊，３Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−６−オキソ−３−アリールビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル メタンスルホネートである］、態様４３）の化合物に関する：

【0129】

【化43】

【0130】

副態様において、当該ジアステレオ異性体は特に、光学活性であり（好ましくは、鏡像体的に本質的に純粋であり）、すなわち、絶対配置（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）を有する。

【0131】

４６） 別の態様は、
２−フェニル−２−（（Ｒ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−イル）−アセトアルデヒド；及び
２−フェニル−２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−イル）−アセトアルデヒド、
からなる群より選択される、態様４０）に従う式４の化合物に関する。

【0132】

４７） 別の態様は、
２−フェニル−２−（（Ｒ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−イル）−エタノール；
２−フェニル−２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−イル）−エタノール；
ｒａｃ−（Ｒ^＊）−２−フェニル−２−（（Ｒ^＊）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−イル）−エタノール；及び
ｒａｃ−（Ｒ^＊）−２−フェニル−２−（（Ｓ^＊）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−イル）−エタノール、
からなる群より選択される、態様４１）に従う式３の化合物に関する。

【0133】

４８） 別の態様は、
メチル ２−フェニル−２−（（Ｒ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−イル）−アセテート；
メチル ２−フェニル−２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−イル）−アセテート；
ｒａｃ−（Ｒ^＊）−メチル ２−フェニル−２−（（Ｒ^＊）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−イル）−アセテート；及び
ｒａｃ−（Ｒ^＊）−メチル ２−フェニル−２−（（Ｓ^＊）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−イル）−アセテート、
からなる群より選択される、態様４２）に従う式２の化合物に関する。

【0134】

４９） 別の態様は、
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−６−オキソ−３−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル メタンスルホネート；及び
ｒａｃ−（１Ｓ^＊，２Ｒ^＊，３Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−６−オキソ−３−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル メタンスルホネート、
からなる群より選択される、態様４５）に従う式６の化合物に関する。

【0135】

５０） 本発明のさらなる側面は、Ａｒがフェニルを表すこの特定の場合において、式（Ｉ）の化合物を、さらに下記の化合物のいずれか１つに変換する、態様２８）〜３４）のいずれか１つに従う方法に関する：
ｒａｃ−イソ酪酸 （１Ｒ^＊，２Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−イルエステル、
イソ酪酸 （１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−イルエステル；又は、特に、
イソ酪酸 （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−イルエステル。

【0136】

態様５０）に従うそのような多工程変換は、特にＷＯ２００９／１３０６７９（実施例
１Ａ、２Ａ、３Ａ）に記載されており、上記文献の全体を本出願に引用する：
第１の工程において、Ａｒがフェニルを表すこの特定の場合における式（Ｉ）の化合物（当該式（Ｉ）の化合物を、ラセミ体又は適宜なエナンチオマーを富化した形態で用いてもよいことがよく理解されるべきである。）を、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−２−ヒドロキシ−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ．−ブチルエステルに変換し；それをさらに脱保護して、化合物、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−（２−ヒドロキシ−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−イル）−酢酸とし；それをさらに３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミンとカップリングして、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−Ｎ−［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−２−（２−ヒドロキシ−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−イル）−Ｎ−メチル−アセタミドを得；それをさらに（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−オールに還元してもよく；それをさらにアシル化して、カルシウムチャンネルブロッカーである化合物、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−イルエステルとしてもよい。

【0137】

「−ＯＲ^１及び−ＯＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒に、ケタール基を表す」という用語は、式１ｃのケトンを保護するために適切ないかなるケタール基をも含む：

【0138】

【化44】

【0139】

この用語は特に、ケタール基であって、式中、Ｒ^１及びＲ^２が独立に、任意にアリール、Ｃ_１−６−アルコキシ、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されるＣ_１−８−アルキルを表すか；又はＲ^１及びＲ^２が一緒になって、任意にアリール又はＣ_１−４−アルキルで置換される基−（ＣＨ_２）_ｎ−（式中、ｎは整数の２、３又は４を表す。）を形成する、当該ケタール基を含む。副態様において、この用語は、ケタール基であって、式中、Ｒ^１及びＲ^２が独立に、Ｃ_１−８−アルキル（特にＣ_１−４−アルキル）を表すか；又はＲ^１及びＲ^２が一緒になって、任意にＣ_１−４−アルキルで置換される基−（ＣＨ_２）_ｎ−（式中、ｎは整数の２又は３を表す。）を形成する、当該ケタール基を含む。さらなる副態様において、この用語は特に、ケタール基であって、式中、Ｒ^１及びＲ^２が一緒になって、基−（ＣＨ_２）_ｎ−（式中、ｎは整数の２又は３（特に２）を表す。）を形成する、当該ケタール基を含む。

【0140】

「−ＣＯＯＲ^３はエステル基を表す」という用語は、式１ｄ又は式１ｅのカルボン酸を
保護するために適切ないかなるエステル基をも含む：

【0141】

【化45】

【0142】

この用語は特に、エステル基であって、式中、Ｒ^３が、任意にアリール、Ｃ_１−６−アルコキシ、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されるＣ_１−８−アルキルを表す、当該エステル基を含む。副態様において、この用語は、エステル基であって、式中、Ｒ^３がＣ_１−８−アルキル又はベンジルを表す、当該エステル基を含む。さらなる副態様において、この用語は、エステル基であって、式中、Ｒ^３がＣ_１−３−アルキル、特にＲ^３がメチルを表す、当該エステル基を含む。

【0143】

同様に、「−ＣＯＯＲ^３１はエステル基を表す」という用語の意味において、Ｒ^３１は、任意にアリール、Ｃ_１−６−アルコキシ、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されるＣ_１−８−アルキルを表し；加えて、Ｒ^３１は、好ましくはＲ^３と同一である。副態様において、この用語は、Ｒ^３１がＣ_１−８−アルキル又はベンジルを表すエステル基を含む。さらなる副態様において、この用語は、Ｒ^３１がＣ_１−３−アルキルを表し、特に、Ｒ^３１がメチルを表すエステル基を含む。いかなるＲ^３１も、トランス−エステル化の周知の方法を用いて、対応するＲ^３に変換してよい。

【0144】

カルボニル−含有化合物の遷移金属−触媒アルファ−アリール化において、エステル基をシアノ基に置き換えてもよい場合があることは周知である。カルボン酸／エステル基のシアノ基への又はシアノ基のカルボン酸／エステル基への相互変換は、当該技術分野においてよく知られている。そのようなシアノ基の使用は、本発明の範囲に含まれる。

【0145】

ケトン及びカルボン酸の保護基の使用は、当該技術分野においてよく知られている（例えば「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９を見よ。）。

【0146】

置換基Ｒ^４に対して使用される「有機金属試薬によって導入され得るいずれかの基」という用語は、ケトンカルボニル基に付加反応を行うことができる有機金属試薬を介して導入され得るあらゆる種類の残基を意味する。特に、この用語は、有機リチウム、有機マグネシウム、有機ホウ素、有機アルミニウム又は有機亜鉛試薬；特に有機リチウム、有機マグネシウム又は有機ホウ素試薬を用いて導入され得るいかなる残基をも表す。そのような残基の例は、アルキル；アリール；アルケニル；及び、フルオロ、アルコキシ、アリール及び−ＣＯ−Ｒ^５（式中、Ｒ^５はアルキル又はアルコキシである）から選択される１又は２以上の置換基で置換されるアルキルである。加えて、特に、５−又は６−員ヘテロアリール等のヘテロアリール基も有機金属試薬を介して導入され得る場合がある。このような残基の好ましい例は、アルキル及びアリールである。

【0147】

本明細書で使用する「アリール」という用語は、フェニル又はナフチル基（好ましくは
、フェニル基）を意味し、これらの基は、未置換であるか（好ましい）又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ_１−３）フルオロアルキル及び（Ｃ_１−３）フルオロアルコキシからなる群より独立に選択される。

【0148】

「ヘテロアリール」という用語は、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１から最大限４個のヘテロ原子を含む、５−〜１０−員の、単環式又は二環式縮合芳香環を意味する。単環式ヘテロアリール基の例は、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリル等の５−員単環式ヘテロアリール基；及びピリジル、ピリミジル、ピリダジニル及びピラジニル等の６−員単環式ヘテロアリールである。二環式ヘテロアリール基の例は、４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロリル、ピロロ［２，１−ｂ］チアゾリル及びイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル等の８−員二環式ヘテロアリール基；インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジル及び１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル等の９−員二環式ヘテロアリール基；及びキノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル及びフタラジニル等の１０−員二環式ヘテロアリール基を含む。

【0149】

「アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、１から８個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖飽和アルキル基を意味する。「（Ｃ_ｘ−Ｃ_ｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含む。アルキル基の例は特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル及びｔｅｒｔ．ブチル等の（Ｃ_１−４）アルキル基である。好ましくはメチル及びエチルである。最も好ましくはメチルである。

【0150】

本明細書で使用する「アルケニル」という用語は、単独の場合も又は組み合わせの場合も、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、２〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖炭化水素鎖を意味する。「（Ｃ_ｘ−ｙ）アルケニル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルケニル基を意味する。アルケニルの代表的な例は、エテニル（「ビニル」とも呼ばれる）、２−プロペニル（「アリル」とも呼ばれる）、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル及び５−ヘキセニル、特に、エテニル又は２−プロペニルを含むが、これらに限定されるものではない。

【0151】

「アルコキシ」という用語は、単独で使用する場合も、組み合わせて使用する場合も、アルキル基が前記部分で定義した通りである、アルキル−Ｏ−基を意味する。「（Ｃ_ｘ−ｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ_１−４）アルコキシ基は、「（Ｃ_１−４）アルキル」という用語が前記の意味を有する、式（Ｃ_１−４）アルキル−Ｏ−の基を意味する。アルコキシ基の例は、特に、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ．−ブトキシ及びｔｅｒｔ．−ブトキシ等の（Ｃ_１−４）アルコキシ基である。好ましくはエトキシ及び特にメトキシである。

【0152】

「フルオロアルキル」という用語は、１又は２以上の（そして多分にすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、１〜３個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。「（Ｃ_ｘ−ｙ）フルオロアルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したフルオロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ_１−３）フルオロアルキル基は、１〜３個の炭素原子を含み、１〜７個の水素原子がフッ素で置き換えられている。フルオロアルキル基の代表的な例は、トリフルオロメチルと２，２，２−トリフルオロエチルを含む。好ましくは、トリフルオロメチル等の（Ｃ_１）フルオロアルキル基である。

【0153】

「フルオロアルコキシ」という用語は、１又は２以上の（そして多分にすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、１〜３個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。「（Ｃ_ｘ−ｙ）フルオロアルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したフルオロアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ_１−３）フルオロアルコキシ基は、１〜３個の炭素原子を含み、１〜７個の水素原子がフッ素で置き換えられている。フルオロアルコキシ基の代表的な例は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及び２，２，２−トリフルオロエトキシを含む。好ましくは、トリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシ等の（Ｃ_１）フルオロアルコキシ基である。

【0154】

本明細書で使用する「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは塩素を意味する。

【0155】

「固液分離」という用語は、当業者に周知のルーティンの固液分離技術を意味する（例えば、Ｐｅｒｒｙ’ｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ’ Ｈａｎｄｂｏｏｋ、７^ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｐｅｒｒｙ、Ｒ．Ｈ．；Ｇｒｅｅｎ、Ｄ．Ｗ．ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ １９９７を見よ。）。特に、この用語は、ろ過、遠心分離及び重力沈降；特に、ろ過等の技術を含む。

【0156】

「液−液抽出」という用語は、当業者に周知のルーティンの液−液抽出又は洗浄技術を意味する（例えば、Ｐｅｒｒｙ’ｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ’ Ｈａｎｄｂｏｏｋ、７^ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｐｅｒｒｙ、Ｒ．Ｈ．；Ｇｒｅｅｎ、Ｄ．Ｗ．ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ １９９７を見よ。）。特に、この用語は、セトラー、サイクロン、遠心分離機、ミキサーセトラー、あらゆる種類の連続接触装置（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ
ｃｏｎｔａｃｔ ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ）；蒸留：バッチ及び連続蒸留；並びに超臨界流体分離技術を用いた洗浄又は抽出技術含む。

【0157】

温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。約という用語を範囲の前に置く場合は、それぞれの間隔を、上記範囲の両数値に適用するものとする。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」という用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。

【0158】

「の間」又は「から（〜）」の語が数値範囲を記載するために用いられる場合は常に、示される範囲の末端の値が、明示的にその範囲に含まれることが理解されるべきである。例えば、温度の範囲が４０oＣと８０oＣの間（又は４０oＣから（〜）８０oＣ）であると記載されている場合には、末端の値である４０oＣ及び８０oＣがその範囲に含まれることを意味し、又は、可変的数値が１と４の間（又は１から（〜）４）の整数と定義されている場合には、その可変的数値が１、２、３又は４の整数であることを意味する。

【0159】

％ｗ／ｗという表現は、考慮している組成物の総重量に対する重量百分率を意味する。同様に、ｖ／ｖという表現は、考慮している２つの成分の体積比を意味する。同様に、％ａ／ａという表現は、好ましくはＵＶ吸収を測定するクロマトグラムにおける、曲線下の面積（すなわち積分）に関連する純度を意味する。「ｖｏｌ」という表現は、（例えば反応物のｋｇで表した）重量当たりの（例えば溶媒のＬで表した）体積を意味する。例えば、７ｖｏｌは、（反応物の）ｋｇ当たりの７リットル（の溶媒）を意味する。

【0160】

「ｅｎｒｉｃｈｅｄ」という用語は、例えば、エナンチオマー又はジアステレオ異性体に関連して使用される場合、本発明に関しては特に、それぞれのエナンチオマー／ジアステレオ異性体が、それぞれ他のエナンチオマー／ジアステレオ異性体に対して、明示的に特定した比率（純度に準用）で；通常、少なくとも６０：４０、特に、少なくとも７０：３０、そして特に、少なくとも９０：１０の比率（６０％／７０％／９０％の純度に準用）で存在することを意味するものと理解される。好ましくは、この用語は、本質的に純粋なエナンチオマー／ジアステレオ異性体をそれぞれ意味する。

【0161】

「本質的に」という用語は、例えば「本質的に純粋な」等の用語中で使用される場合、本発明に関しては特に、それぞれの立体異性体／組成物／化合物等の少なくとも９０、特に、少なくとも９５、そしてとりわけ少なくとも９９重量パーセントの量が、それぞれ、純粋な立体異性体／組成物／化合物等であることを意味するものと理解される。

【0162】

立体異性体の相対配置は下記のように示される：例えば、（１Ｒ^＊，４Ｒ^＊，５Ｓ^＊，６Ｓ^＊）−６−ヒドロキシ−５−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オンは、ラセミ体であることが明示されていない場合には、（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オン又は（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−ヒドロキシ−５−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オン又はこれらの２つのエナンチオマーの混合物を表す。

【0163】

本発明によれば、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、下記の方法により製造される。一般的に、それらは、下記の一般的反応スキーム１〜１１に概説した一般的反応シークエンスに従って製造される。

【0164】

出発物質、すなわち、式１５の化合物は、文献（Ｓｈｉｂａｓａｋｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００４、６０、９５６９−９５８８）に記載された手順を用いて得ることができる。それらはエナンチオマーを富化した形態又はラセミ体の形態で得ることができる。

【0165】

下記の一般的反応スキームに、エナンチオマーを富化した式１５の出発物質を用いた変法についての反応シークェンスを説明する。しかしながら、本説明は、本発明の方法をそのようなエナンチオ選択的な経路に限定するものと理解されるべきでは決してない。以下において、置換基Ｒ^１〜Ｒ^４及びアリールは、態様１）に記載した特定の意味を有する。

【0166】

【化46】

【0167】

好ましくは、工程ａにおいて、式１５の化合物（ここではエナンチオマーを富化した形態）（式中、好ましくは、Ｒ^３はメチルを表し、かつＲ^１及びＲ^２は一緒になって−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を表す。）を、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリジノン又はジメチルアセタミド等の極性非プロトン性溶媒中、高温にて、２−５ｅｑｕ．の量のアルカリ金属ハライドと１−２ｅｑｕ．の量の水（両方とも式１５の化合物のｅｑｕ．当たり）で処理する。好ましい溶媒は、Ｎ−メチルピロリジノン及びジメチルアセタミド、特にジメチルアセタミドである。好ましいアルカリ金属ハライドはＬｉＣｌ（好ましくは、２ｅｑｕ．）である。水は、１ｅｑｕ．の好ましい量で使用する。適宜な反応温度は、約１２０−１５０℃、特に約１３５−１４５℃、とりわけ約１４０℃である。溶媒中の式１５の化合物の濃度は、約２−３ｖｏｌ．（ｋｇ当たり２−３Ｌ、特に約２．６ｖｏｌ．の溶媒）である。反応時間は通常２−５ｈ、特に２−３ｈである。反応完了後、混合物をろ過し、ケークをトルエン（好ましくは、約０．５ｖｏｌ．）で洗浄し、そしてろ液を水（好ましくは、３×２ｖｏｌ．）で洗浄して、式１の化合物を、通常、低粘性のオイルとして、約８８％を超える収率で、そして約９７％ａ／ａのＧＣ純度で得る。

【0168】

本工程の技術的利点は下記の通りである：
−エナンチオマー純度を損なうことなく式１の化合物が得られる。
−式１５の化合物を用いる公表されたプロトコルにおけるよりも収率が実質的に高く（ＤＡＢＣＯを用いた場合の収率は６６％。Ｓ．Ｂｌｅｃｈｅｒｔら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００４、１２６、３５３４を見よ。）、一方、式１４の化合物に対応する遊離ケトンを用いた場合には、収率は５２％であった（ＬｉＣｌ／ＤＭＳＯを使用して。Ｊ．Ｍａｔｔａｙら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ２００６、１７、９９３を見よ。）。
−この方法は濃度が非常に高いため、空時収率（ｔｉｍｅ−ｓｐａｃｅ ｙｉｅｌｄ）がより高くなる。
−式１５の化合物を用いる公表されたプロトコル中の方法（ＤＭＳＯ中で１７ｈの反応時間、次いで、酢酸エチル中でのａｑｕ．後処理及びフラッシュクロマトグラフィー、Ｍ．Ｓｈｉｂａｓａｋｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００４、６０、９５６９を見よ。）よりも、この方法ははるかに速く、そして必要とされる単位操作も少ない。
−この方法は代替法（式１４の化合物に対応する遊離ケトンを用いて、触媒的加水分解、次いで、通常ＤＭＳＯ及び／又は水中での脱カルボキシル化を介した場合、８４−９０％の収率（Ｌｅｙら、Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．、２００８、１４、６１５５）に匹敵するほど簡易である。
−式１の化合物が反応混合物の簡単なろ過により得られるため、溶媒体積を顕著に最小化でき、そして単位操作の数を減らせる。通常、反応完了後、まずリチウム塩をまず水に溶解し、次いで、溶媒を水−非混和性溶媒に換える。

【0169】

【化47】

【0170】

工程ｂにおいて、式１の化合物を、（リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の）塩基、（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）−パラジウム、パラジウム（ＩＩ）アセテート等の）触媒、リガンド（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン又はそのテトラフルオロボレート塩等の立体的に大きなホスフィン類）の存在下、適宜な溶媒中で、市販のハロ−アリール（Ｘ＝Ｃｌ又はＢｒ；特に、クロロ−又はブロモ−ベンゼン）を用いてアルファ−アリール化する。好ましい塩基はリチウムジイソプロピルアミドであり、好ましい溶媒は、例えば１：２ｖ／ｖの比率のトルエンとヘキサンの混合物である。塩基であるリチウムジイソプロピルアミドは、好ましくは、式１の化合物のｅｑｕ．当たり１−３ｅｑｕ．の量、特に１．２ｅｑｕ．の量で用いる。好ましい触媒は、リガンドであるトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロボレートと組み合わせたトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムであり、それぞれ、式１の化合物のｅｑｕ．当たり０．００１−０．１ｅｑｕ．、好ましくは０．００２−０．０１ｅｑｕ．、特に０．０１ｅｑｕ．の量である。反応は、約−５〜４０℃にて、好ましくは約０〜３０℃にて行う。反応時間は約１−１０ｈ、特に１−５ｈ、好ましくは約２ｈである。反応完了後、クエン酸溶液を添加し、次いで相を分離する。有機相を水で２回洗浄し、次いで木炭（好ましくは１ｗｔ．）で処理する。有機相のｖｏｌ．を、減圧下で溶媒を除去することにより調整する。好ましくは、５０−６０％ｗ／ｗの溶液を得る。この溶液を続く還元工程ｃで直接用いる。

【0171】

先行技術と比較した驚くべき知見は、文献において、金属ヘキサメチルジシラジド又はリチウムジシクロヘキシルアミドがリチウムジイソプロピルアミドに勝ると述べられているのに反して（Ｊ．Ｆ．Ｈａｒｔｗｉｇら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２、１２４、１２５５７を見よ。）、リチウムジイソプロピルアミドの反応性が高いことである。

【0172】

工程ｂの技術的利点は下記の通りである：
−トルエンが、工程ｂの後処理及び工程ｃの反応に使用される溶媒であるため、溶媒及び単位操作の数が減少する。

【0173】

【化48】

【0174】

工程ｃにおいて、トルエン、ＴＨＦ若しくは２−メチルＴＨＦ又はこれらの混合物等の溶媒中で、例えばＬｉＡｌＨ_４を用いて式２の化合物を還元し、式３の化合物を得る。好ましい溶媒は、トルエンとＴＨＦの３．８：１の比率の混合物である。溶媒中の式２の化合物の濃度は、約３−６ｖｏｌ．（ｅｑｕ．当たり２−６Ｌの溶媒；特に約３．７ｖｏｌ．）である。ＬｉＡｌＨ_４を、式２の化合物のｅｑｕ．当たり０．５−２ｅｑｕ．の量、特に０．５５ｅｑｕ．の量で使用する。ＬｉＡｌＨ_４のＴＨＦ中の溶液を、式２の化合物のトルエン中の溶液に、約５−１５℃にて添加することにより反応を行う。約３０−６０ｍｉｎ後に、１．） 水（０．０７ｖｏｌ．）のＴＨＦ（０．２ｖｏｌ．）中の混合物、２．） ３０％ＮａＯＨ（０．０７ｖｏｌ．）及び３．） 水（０．２２ｖｏｌ．）を１０−２０℃にて連続的に添加することにより、混合物をクェンチする。木炭上でろ過した後、溶媒を除いて、式３の化合物を、高収率（＞９５％）、高純度（＞９５％ａ／ａ ＧＣ）で通常、オイルとして得る。この反応の好ましい変形において、トルエンを減圧下で除き、トルエンの最終量を、式３の化合物の２％ｗ／ｗ未満とする。

【0175】

工程ｃの技術的利点は下記の通りである：
−トルエンが、工程ｂ及びｃの両方に使用される溶媒であるため、体積及び単位操作の数が最小化する。
−反応液及びクェンチ液が高度に濃縮されている。

【0176】

【化49】

【0177】

工程ｄにおいて、式３の化合物を、ＫＢｒ及び２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルの存在下で、市販の漂白剤（ｂｌｅａｃｈ）（１２−１４％ｗ／ｗ）と反応させて、式４の化合物を得る。適宜な溶媒は（トルエン又はベンゼン等の）有機溶媒、（ＥｔＯＡｃ又はｉＰｒＯＡｃ等の）エステル又は（ＤＣＭ等の）塩素化炭化水素である。好ましい溶媒はＥｔＯＡｃである。漂白剤（ＮａＯＣｌ溶液）の量は、式３の化合物のｅｑｕ．当たり１．０−１．５ｅｑｕ．、好ましくは１．１−１．２ｅｑｕ．である。
ＫＢｒ及び２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル双方の量は、式３の化合物のｅｑｕ．当たり０．００５−０．０２ｅｑｕ．、好ましくは０．０１ｅｑｕ．である。反応は約０−２０℃にて、好ましくは約５−１０℃にて行う。反応完了後、過剰の漂白剤をチオ硫酸ナトリウム溶液でクェンチし、有機相を水と塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、そして蒸発乾固して、式４の化合物を、通常オイルである、ジアステレオマーの混合物（６０：４０〜７０：３０）として得る。工程ｄの変形において、式４の化合物を含む有機層をセライト上でろ過して、微量の固体粒子を除く。工程ｄの別の変形において、式４の化合物を単離せず：水と塩水による洗浄のみを行い、次いで、ＥｔＯＡｃの蒸留により濃度を調節し、そして反応を工程ｅに続ける。この反応の別の変形において、出発物質（すなわち、３のニートオイル）中に残ったトルエンの量を、減圧下で溶媒を除去することにより減少させ、２％ｗ／ｗ未満に調節する。

【0178】

工程ｄの技術的利点は下記の通りである：
−工程ｄとｅに対し同じ溶媒を用いるため、式４の化合物を含む有機層を工程ｅにはめ込むことができる。
−このはめ込みにより、式４の化合物に対して熱的ストレスを与える追加の単位操作が最小化される。

【0179】

工程ｅにおいて、式４の化合物は環化され、[エナンチオマーを富化した式（ＩＩａ）のジアステレオ異性体に対応する］式５の化合物を与える。好ましくは、環化は酸の存在下で行われる。適宜な溶媒は、（トルエン又はベンゼン等の）有機溶媒、（ＥｔＯＡｃ又はｉＰｒＯＡｃ等の）エステル、（メタノール、エタノール、イソプロパノール等の）アルコール、（ＴＨＦ、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン又はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等の）エーテル、（アセトン等の）ケトン、（ＤＣＭ等の）塩素化炭化水素又はアセトニトリルである。好ましい溶媒は、ＥｔＯＡｃである。適宜な酸は、（ａｑｕ．ＨＣｌ又はＨＢｒ等の）ａｑｕ．無機酸又はａｑｕ．Ｈ_３ＰＯ_４である。好ましい酸は、約３−３２％、好ましくは約３２％の濃度のａｑｕ．ＨＣｌである。酸の量は、式４の化合物のｅｑｕ．当たり約０．１−２ｅｑｕ．、特に約０．１−１ｅｑｕ．、とりわけ約０．３ｅｑｕ．である。反応は約２０−７５℃にて、特に約４５−７０℃にて、とりわけ約５０℃にて行われる。式４の化合物のＥｔＯＡｃ中の濃度は、約１−５ｖｏｌ．（すなわち、式４の化合物のｋｇ当たり約１−５ＬのＥｔＯＡｃ）、特に約１−２ｖｏｌ．である。反応時間は約１−５ｈであり、特に約２−３ｈである。反応完了後、混合物を固液分離により後処理する。例えば、約１０℃に冷却し、この温度にて約１６ｈ攪拌し、ろ過し、次いで、フィルターケークをＥｔＯＡｃで洗浄して、式５の化合物を異性体的に純粋な形態（＞９９％）で、無色の結晶質の固体として得る。工程ｅの変形において、式５の化合物の懸濁液を約０℃に冷却し、そしてろ過の前に、約０℃にて約１−５ｈ攪拌する。

【0180】

工程ｅの技術的利点は下記の通りである：
−工程ｄとｅに同じ溶媒を使用するため、式４の化合物を含む有機層を工程ｅ中にはめ込むことができる。
−このはめ込みにより、式４の化合物に対する熱的ストレスを与える追加の単位操作が最小化される。
−デス−フェニル基質を用いる先行技術（５Ｍリン酸／ＴＨＦ、１：１、還流４ｈ、Ｊ．Ｍａｔｔａｙら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ２００６、９９３を見よ。）と比較して、（より低い温度、より温和な酸、より少ないｅｑｕ．の酸及びより短い反応時間等の）より温和な条件下で環化が進行する。
−この環化により、式５の化合物の所望の異性体を、デス−フェニル基質を用いる先行技術と比べて、より簡単な後処理で得られるため、単位操作が減少する（（ｉ） ＮａＯＨを用いた中和、（ｉｉ） 蒸発乾固、（ｉｉｉ） ａｑｕ．後処理、ＤＣＭを用いた抽出
、（ｉｖ） ＤＣＭ層の水と塩水による洗浄、（ｖ） Ｎａ_２ＳＯ_４上での乾燥、（ｖｉ） 石油エーテルとジエチルエーテルを用いたフラッシュクロマトグラフィー、Ｂｅｔｔｏｌｏら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ １９９８、８１、２３７５；及びＪ．Ｍａｔｔａｙら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ２００６、９９３中の類似の後処理を見よ）。
−さらに、この方法により、式（ＩＩ）の化合物が、予期せず高いジアステレオマー過剰率で得られる。反応混合物中に生成する主たる異性体のジアステレオ異性体純度は、通常７０％より高い。
−固液分離で単離する場合、式（ＩＩ）の化合物が高いジアステレオ異性体純度で得られる（工程ｂで使用する式１の化合物のエナンチオマー純度に依存する式（ＩＩａ）と（ＩＩｂ）の化合物の混合物；一般的に９９％を超えるジアステレオ異性体純度。
−（エナンチオマーを富化した式１の化合物に由来する）出発物質のエナンチオマーを富化したエピマーを用いる場合、環化工程ｅの間、鏡像体過剰率が保存される。
−単離収率が、公表されているプロトコルと比べて高く、６０と７０％の間である。フェニル置換基を有さない構造４の化合物を出発物質とすると、収率はより低くなる（ａｑｕ．後処理及びフラッシュクロマトグラフィー後の収率が３８％、Ｊ．Ｍａｔｔａｙら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ２００６、９９３を見よ；ａｑｕ．後処理及びフラッシュクロマトグラフィー後の収率が６１％、Ｍ．Ｂｅｔｔｏｌｏら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ １９９８、８１、２３７５を見よ）。

【0181】

【化50】

【0182】

工程ｆにおいて、［ここでは、エナンチオマーを富化した式（ＩＩａ）のジアステレオ異性体に対応する］式５の化合物を、塩基の存在下、対応する式６のメシレート誘導体に変換する。適宜な溶媒は、（トルエン又はベンゼン等の）有機溶媒、（ＴＨＦ、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン又はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等の）エーテル、（ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリジノン又はジメチルアセタミド等の）極性非プロトン性溶媒又は（ＤＣＭ等の）塩素化炭化水素である。最も好ましい溶媒はトルエンである。好ましい試薬はメタンスルフォニルクロリドであり、式５の化合物のｅｑｕ．当たり約１−２ｅｑｕ．、好ましくは約１．３ｅｑｕ．で使用される。適宜な塩基は、式５の化合物のｅｑｕ．当たり約１．５−３ｅｑｕ．、好ましくは約１．５ｅｑｕ．の量のトリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン又はピリジンである。反応は、約１０−２５℃にて約１０−６０ｍｉｎ行う。反応完了後、水を添加し、次いで相を分離し、そして溶媒を工程ｇの溶媒に換える。あるいは、トリエチルアミンの存在下、ＤＣＭ中、ｒ．ｔ．にて、式５の化合物を塩化ベンゾイルと反応させることにより活性化を行う。あるいは、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１：１、ｖ／ｖ）又はトルエンからの結晶化により、式６の化合物が結晶形で得られる。

【0183】

工程ｇにおいて、メタンスルホン酸の脱離により、式６の化合物を式７の化合物に変換する。適宜な溶媒は、（トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン又はキシレン等の）有機溶
媒、（ＤＭＳＯ、スルホラン、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリジノン又はジメチルアセタミド等の）極性非プロトン性溶媒、（アセトニトリル又はブチロニトリル等の）高沸点ニトリル、（ビス（２−メトキシエチル）エーテル等の）高沸点エーテル、（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン又は１，５−ジアザビシクロ（４．３．０）ノナ−５−エン等の）高沸点窒素塩基又は（ピリジン、２，６−ルチジン又は２，４，６−コリジン等の）ピリジンである。反応は、約８５−１６０℃にて、好ましくは約１００−１５０℃にて行われる。反応時間は１０ｍｉｎから１６ｈまで様々で、通常は約０．５〜２ｈである。

【0184】

好ましい変形において、反応工程ｇは、上記の溶媒を用いて、塩基の存在下で行われる。この場合、上記の高沸点窒素塩基又はピリジン等の塩基性溶媒を使用すると、そのような溶媒は、同時に溶媒かつ塩基となる。一般に、適宜な塩基は、（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ（４．３．０）ノナ−５−エン、７−メチル−１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン等の）アミジン又はグアニジン塩基、（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン又はテトラメチルプロピレンジアミン等の）第三アミン、（炭酸カリウム、炭酸リチウム等の）無機塩基又は（メタノール、エタノール又はｔｅｒｔ−ブチルアルコールのリチウム−、ナトリウム−又はカリウム塩等の）アルコレートである。塩基を、式６の化合物のｅｑｕ．当たり、約１−１０ｅｑｕ．、好ましくは約１−２ｅｑｕ．の量で使用する。同時に溶媒かつ塩基として使用する場合、そのような塩基は、式６の化合物に対して、約１−１５ｖｏｌ、特に５−１０ｖｏｌの量で使用する。可能な添加剤は、（ＮａＩ等の）ヨウ化物又は（ＬｉＢｒ等の）リチウム塩であり、式６の化合物のｅｑｕ．当たり約０．１−１ｅｑｕ．の量で使用する。特定の変形において、脱離は、トルエン中、２ｅｑｕ．の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンの存在下、約１４０℃にて約１ｈで達成される。別の特定の変形において、脱離は、約１．５ｅｑｕ．のＬｉ_２ＣＯ_３の存在下、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン中、約１００℃にて約０．５ｈで達成される。

【0185】

第２の変形において、反応工程ｇは、ＤＭＳＯ中、二酸化ケイ素の存在下、塩基なしで行われる。

【0186】

第３の変形において、反応工程ｇは、式６の化合物を、ｏ−キシレン、クロロベンゼン、３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、ＤＭＳＯ、スルホラン、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリジノン、ピリジン、２，６−ルチジン又は２，４，６−コリジン等の適宜な溶媒中、１４０−１５０℃にて１−２ｈ加熱することにより、塩基なしで行われる。この態様の好ましい溶媒は、スルホラン、Ｎ−メチルピロリジノン及び２，４，６−コリジンであり、最も好ましい溶媒は、２，４，６−コリジンである。式６の化合物の濃度は、約０．５−１０ｖｏｌ．（すなわち、式６の化合物のｅｑｕ．当たり０．５〜１０Ｌの溶媒）であり、好ましくは約１ｖｏｌ．である。反応完了後、１Ｎ 塩酸、次いで（ｉＰｒＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、トルエン又はヘプタン等の）適宜な溶媒を添加する。好ましい溶媒は、ｉＰｒＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ又はヘプタンである。有機相を、希釈したａｑｕ．ＨＣｌで洗浄し、共沸蒸留により乾燥する。

【0187】

工程ｇの好ましい変形において、式７の化合物を、ヘプタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ヘプタンとｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの混合物等の適宜な溶媒から結晶化することにより単離する。結晶化のための好ましい溶媒はヘプタンである。

【0188】

さらなる変形において、工程ｆ及びｇを互いにはめ込むことにより圧縮する：すなわち、式６の化合物は、反応混合物の単なるろ過により得られ、ろ液を、約１３５℃にて約１−２ｈ攪拌して、式７の化合物を得る。

【0189】

工程ｆ及びｇの技術的利点：
−工程ｇは高度に濃縮されているため、大量処理が可能である。
−好ましい方法を用いた場合は特に、工程ｆ及びｇにより、粗製の式（Ｉ）の化合物が高い化学純度で得られるため、結晶化により純度をさらに高くすることができる。特に、式（Ｉ）の化合物が低融点の固体である場合には、粗生成物が低純度の場合、結晶化が難しい。
−工程ｆ及びｇの２工程は圧縮してワンポットで行うことができるため、効率を上げることができる。

【0190】

【化51】

【0191】

あるいは、中間体である式６の化合物を形成することなく、式５の化合物を式７の化合物に変換することができる。工程ｈにおいて、式５の化合物を、溶媒中又はニートで、約５０−１５０℃にて約１−１６ｈ、（酢酸ナトリウムと組み合わせた若しくは酢酸ナトリウムなしの酢酸、ポリリン酸、塩化チオニル、塩化ホスホリル又は塩化銅（Ｉ）存在下におけるジイソプロピルカルボジイミド等の）適宜なＢｒｏｎｓｔｅｄ又はＬｅｗｉｓ酸で処理する。好ましい試薬は塩化チオニルである。この場合、反応は、約５０℃にて約３ｈ行う。

【0192】

【化52】

【0193】

あるいは、工程ｉにおいて、式（Ｉ）の化合物のラセミ体は、キラル相上のクロマトグラフィーにより、２つの各エナンチオマー：（Ｒ，Ｒ）−式（Ｉ）及び（Ｓ，Ｓ）−式（Ｉ）に分離することができる。適宜な溶媒は、好ましくは、７５：２５ｖ／ｖのｎ−ヘプタンとＥｔＯＡｃ等の炭化水素とエステルの混合物であり；あるいは、０．０１−０．３％のトリエチルアミンを含む。加えて、メタノールを溶出液として用いることができる（好ましくは、０．０１−０．３％のトリエチルアミンを含む。）。適宜なカラムは、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｖ又はＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（例えば、２０μｍ）を含む。

【0194】

工程ｉの技術的利点は下記の通りである：
−特に式（ＩＩＩ）の化合物の製造に使用する場合には、両エナンチオマーが使用できる。
−キラル固定相上の分離は高効率である。

【0195】

【化53】

【0196】

あるいは、［態様４）に示した、好ましい式（ＩＩ）のジアステレオ異性体のラセミ体に対応する］ラセミ体の式５の化合物は、一般的反応スキーム８に示した反応のシークェンスにより得られる。工程ｊにおいて、式２の化合物（異性体の混合物）を酸と反応させることにより脱保護し、式８の化合物（異性体の混合物）を得る。適宜な溶媒は、エーテル、エステル、有機溶媒、塩素化溶媒又はアルコールであり、好ましくはＴＨＦである。適宜な酸は無機酸であり、好ましくはａｑｕ．ＨＣｌである。

【0197】

工程ｋにおいて、式８の化合物（異性体の混合物）のケトン及びエステル部分の両方を、（ＴＨＦ又は２−メチルＴＨＦ、トルエン及びそれらの混合物等の）溶媒中、水素化リチウムアルミニウムで還元して、式９の化合物（異性体の混合物）を得る。

【0198】

工程ｌにおいて、式９の化合物（異性体の混合物）の両方のアルコール部分を、ＫＢｒ及び２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルの存在下で、市販の漂白剤（１２−１４％ｗ／ｗ）を用いて酸化し、式１０の化合物（異性体の混合物）を得る。適宜な溶媒は、（トルエン又はベンゼン等の）有機溶媒、（ＥｔＯＡｃ又はｉＰｒＯＡｃ等の）エステル又は（ＤＣＭ等の）塩素化炭化水素である。好ましい溶媒はＥｔＯＡｃである。

【0199】

工程ｍにおいて、式１０の化合物（異性体の混合物）を、酸の存在下で環化して、式５の化合物のラセミ体を得る。適宜な溶媒は、（トルエン又はベンゼン等の）有機溶媒、（ＥｔＯＡｃ又はｉＰｒＯＡｃ等の）エステル、（メタノール、エタノール、イソプロパノール等の）アルコール、（ＴＨＦ、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン又はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等の）エーテル、（アセトン等の）ケトン、（ＤＣＭ等の）塩素化炭化水素又はアセトニトリルである。好ましい溶媒はＥｔＯＡｃである。適宜な酸は、（ａｑｕ．ＨＣｌ又はＨＢｒ等の）ａｑｕ．無機酸又はａｑｕ．Ｈ_３ＰＯ_４である。好ましい酸は、約３−３２％、好ましくは約３２％の濃度のａｑｕ．ＨＣｌである。酸の量は、式１０の化合物のｅｑｕ．当たり約０．１−２ｅｑｕ．、特に約０．１−１ｅｑｕ．、とりわけ約０．３ｅｑｕ．である。反応は、約２０−７５℃にて、特に約４５−７０℃にて、とりわけ約５０℃にて行う。反応時間は約１−５ｈ、特に約２−３ｈである。ａｑｕ．後処理の後、ヘプタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル又はそれらの混合物からの結晶化により、式５の化合物を、ジアステレオマー的に本質的に純粋な形態で単離する。同じ方法を、一般的反応スキーム８に示したエナンチオマーを富化した化合物に対して使用して、ジアステレオマー的に純粋な、エナンチオマーを富化した式５の化合物を得てもよい。

【0200】

【化54】

【0201】

あるいは、式５の化合物は、一般的反応スキーム９に示した反応のシークェンスにより得られる。工程ｎにおいて、式３の化合物（異性体の混合物）を酸と反応させることにより脱保護し、式１１の化合物（異性体の混合物）を得る。適宜な溶媒は、エーテル、エステル、有機溶媒、塩素化溶媒又はアルコールであり、好ましくはＴＨＦである。適宜な酸は無機酸であり、好ましくはａｑｕ．ＨＣｌである。

【0202】

工程ｏにおいて、式１１の化合物のアルコール（異性体の混合物）を、ＫＢｒ及び２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルの存在下で、市販の漂白剤（１２−１４％ｗ／ｗ）を用いて酸化し、式１０の化合物（異性体の混合物）を得る。適宜な溶媒は、（トルエン又はベンゼン等の）有機溶媒、（ＥｔＯＡｃ又はｉＰｒＯＡｃ等の）エステル又は（ＤＣＭ等の）塩素化炭化水素である。好ましい溶媒はＤＣＭ又はＥｔＯＡｃである。一般的反応スキーム８に示したように、式５の化合物は工程ｍで得られる。同じ方法を、一般的反応スキーム９に示したエナンチオマーを富化した化合物に対して使用して、ジアステレオマー的に純粋な、エナンチオマーを富化した式５の化合物を得てもよい。

【0203】

【化55】

【0204】

あるいは、式４の化合物は、ニトリルである式１２の化合物から得ることができる。式１２の化合物は、ラセミ体の形態で文献において知られている（Ｔ．Ｓｔｒｚａｌｋｏ、Ｊ．Ｓｅｙｄｅｎ−Ｐｅｎｎｅ、Ｌ．Ｗａｒｔｓｋｉ、Ｊ．Ｃｏｒｓｅｔ、Ｍ．Ｃａｓｔｅｌｌａ−Ｖｅｎｔｕｒａ、Ｆ．Ｆｒｏｍｅｎｔ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ １９９８、３２９５−３３０１）。工程ｐにおいて、式１２の化合物（異性体の混合物）を、酸の存在下、適宜なアルコール、好ましくはエチレングリコールを用いて、ケタールとして保護する。適宜な溶媒は、エーテル、有機溶媒、塩素化溶媒又はアルコールであり、好ましくはトルエンである。適宜な酸は、ａｑｕ．無機酸又はスルホン酸であり、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸である。

【0205】

工程ｑにおいて、式１３の化合物（異性体の混合物）のニトリル基を、式４のアルデヒドに還元する。適宜な還元剤は水素化ジイソブチルアルミニウムである。適宜な溶媒は、炭化水素、エーテル、有機溶媒及びそれらの混合物であり、好ましくはヘプタンとＴＨＦの混合物である。反応温度は、−８０℃と３０℃の間、好ましくは２０℃と３０℃の間である。同じ方法を、一般的反応スキーム１０に示したエナンチオマーを富化した化合物に対して使用して、ジアステレオマー的に純粋な、エナンチオマーを富化した式５の化合物を得てもよい。

【0206】

【化56】

【0207】

工程ｒにおいて、式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物に変換してもよい。これは、公表されている手順（それに対し、ジケトンを基質として用いて、まずエノールトリフラートを合成し、次いで、エノールトリフラートをＰｄ触媒の存在下でＧｒｉｇｎａｒｄ試薬とカップリングする。Ｈａｙａｓｈｉら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ． ２００４、１２６、１３５８４を見よ。）と類似の手順で行うか、又は、有機金属試薬による処理（第一の副工程）、次いで、脱水（第２の副工程）を連続的に行うことにより行われる。適宜な有機金属試薬は、有機リチウム、有機マグネシウム又は有機ホウ素化合物であり、好ましくは、有機マグネシウム試薬（Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬）である。三塩化セリウム又は三塩化ランタン、二塩化亜鉛、塩化銅、塩化リチウム、（トリメチルシリル）マグネシウムクロリド、塩化マグネシウム等の金属塩をさらに添加することができる。有機金属試薬を用いた反応は、−８０℃と３０℃の間、好ましくは−１０℃と３０℃の間で行う。第１の副工程のための適宜な溶媒は（ＴＨＦ又は２−メチルＴＨＦ、ジメトキシメタン等の）エーテル及び（トルエン等の）有機溶媒であり、好ましくはＴＨＦ又はトルエン及びそれらの混合物である。第２の副工程において、中間体を、酸、好ましくはａｑｕ．無機酸、最も好ましくはａｑｕ．ＨＣｌで処理するか；又は塩化スルホニル、特にメタンスルホニルクロリドで処理する。第２の副工程は、２０−１００℃、好ましくは２０−４０℃にて行う。Ａｑｕ．後処理によりジエンが得られ、それをさらにクロマトグラフィー又は結晶化のいずれかにより精製することができる。変形において、式（Ｉ）の化合物を有機金属試薬に添加してもよい。一般的反応スキーム１１に示した方法をエナンチオマーを富化した化合物に同様に使用して、エナンチオマーを富化した式（ＩＩＩ）の化合物を得てもよい。

【0208】

工程ｒの技術的な利点は下記の通りである：
−Ｓｈｉｂａｓａｋｉの手順において、式１４の化合物を製造するために正しい触媒を選択することにより、式（ＩＩＩ）の化合物の両エナンチオマーを合成することができる。−合成は高収率、効率的であり、大きなスケールに適切である。
−これまで先例のない触媒作用に対する効果を用いて、Ｃ_１−又はＣ_２−対称キラルジエンのいずれかの合成を柔軟に行える。

【実施例】

【0209】

下記の実施例により本発明をさらに説明する。

【0210】

実施例
すべての温度は外部温度で記載し、℃で記述する。化合物は下記の方法により定性化する：^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）又は^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）（Ｂｒｕｋｅｒ；化学シフトは、使用する溶媒と関連して、ｐｐｍで示す；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｐ＝五重項、ｈｅｘ＝六重項、ｈｅｐｔ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域、結合定数はＨｚで示す。）；定量的ＮＭＲの内部標準は、１，４−ジメトキシベンゼンである；ＬＣ−ＭＳ、ＧＣ及びキラルＨＰＬＣ（方法は以下に記載する。）；ｔ_Ｒは分で示す。融点はＢｕｅｃｈｉ融点装置Ｂ５４０上で測定し、補正は行わない。別段の記載が無い限り、収率はそのまま記載する。補正収率は、出発物質及び生成物を内部標準としたＮＭＲアッセイで補正したものである。

【0211】

ＧＣ−ＭＳ：
Ｔｈｅｒｍｏ Ｔｒａｃｅ ＧＣ Ｕｌｔｒａ、Ｔｈｅｒｍｏ ＤＳＱ ＩＩ ＭＳ検出器、Ｔｈｅｒｍｏ ＴｒｉＰｌｕｓ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ

【0212】

【表1】

【0213】

ＬＣ−ＭＳ法１：
Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１９５６Ｂ（ＭＳ、イオン化：ＥＳＩ＋、ＡＰＣＩ）、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３１２Ｂ Ｂｉｎ Ｐｕｍｐ、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３１５Ｃ ＤＡＤ、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３１６Ｂ（温度制御カラムコンパートメント）、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３６７Ｃ（オートサンプラー）

【0214】

【表2】

【0215】

ＬＣ−ＭＳ法２
ＬＣ−方法１と同じハードウェア

【0216】

【表3】

【0217】

キラルＨＰＬＣ法：
Ｄｉｏｎｅｘ ＨＰＧ−３４００ＳＤ Ｂｉｎ ｐｕｍｐ、Ｄｉｏｎｅｘ ＤＡＤ−３０００

【0218】

【表4】

【0219】

（この項において、及び明細書の上記の部分において使用される）略語：
ａｑｕ． 水性
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＡｃ ジメチルアセタミド
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルフォキシド
ＤＳＣ 示差走査熱量測定
ｅｑｕ． 当量
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ｈ 時間
ｉＰｒＯＡｃ 酢酸イソプロピル
ＩＰＣ インプロセス制御
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析
ＧＣ−ＭＳ ガスクロマトグラフィー−質量分光
ｍｉｎ． 分
ｍ．ｐ． 融点
Ｍｓ メタンスルホニル（メシル、−ＳＯ_２−ＣＨ_３）
ｏｒｇ． 有機
ｒａｃ． ｒａｃ．
ｒ．ｔ． 室温
ｓｏｌｎ． 溶液
ＴＢＭＥ ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ｔｅｍｐ． 温度
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ｔ_Ｒ 保持時間
％ｗ／ｗ 質量％（ＮＭＲアッセイ）
％ａ／ａ 面積％（面積％による純度）

【0220】

実施例１：
方法Ａを用いた化合物７の製造：

【0221】

【化57】

【0222】

化合物１５を、公表された手順（例えばＭ．Ｓｈｉｂａｓａｋｉら：Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９６、３５、１０４−１０６、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００４、６０、９５６９−９５８８を見よ。）に従って合成した。

【0223】

化合物１：メチル ２−（（Ｒ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−イル）−アセテート

【0224】

【化58】

【0225】

３０Ｌの琺瑯製リアクターを、ＤＭＡｃ（１５Ｌ）中の化合物１５（（Ｒ）−ジメチル
２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−イル）マロネート、５．９９ｋｇ、８５％ｗ／ｗ）で充填した。水（０．４Ｌ）、ＬｉＣｌ（１．８７２ｋｇ）を添加した。溶液を、１２０−１３６℃にて、５ｈに渡って加熱した。１２０℃に達した後、沈殿
が生成し、泡立つことなく、ガスが発生しはじめた。ＩＰＣが、９９％を超える変換を示した。混合物を３０℃に冷却し、セライト（１．２ｋｇ）を詰めた１０Ｌヌッチェ上でろ過し、トルエン（３．５Ｌ）でリンスした。ろ液をリアクターに充填し、水（３×１２Ｌ）で３回洗浄した。有機相を１００℃のジャケット温度（ｊａｃｋｅｔ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）、５００−１１０ｍｂａｒにて濃縮乾固して、化合物１を低粘性のオイルとして得た。収量：４．２ｋｇ（８９％）、ＮＭＲアッセイ値：８４％ｗ／ｗ（そのうち１２％ｗ／ｗのトルエン）；ＧＣ−ＭＳ：９７％ａ／ａ、ｔ_Ｒ＝２．３７、［Ｍ＋１］^＋＝２１５；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝３．９５（ｓ、４Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．０３−２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．８７（ｍ、４Ｈ）、１．３８−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、０．８６−１．０６（ｍ、１Ｈ）。

【0226】

化合物２：メチル ２−フェニル−２−（（Ｒ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−イル）−アセテート（ジアステレオマーの混合物）

【0227】

【化59】

【0228】

３０Ｌの乾燥した琺瑯製リアクターに、ヘキサン（８．３Ｌ）中の３３％ヘキシルリチウム、次いでトルエン（１６Ｌ）を添加した。冷却しながら０−１０℃にて、３０ｍｉｎ．に渡ってジイソプロピルアミン（３．２Ｌ）を添加し、次いで、トルエン（０．５Ｌ）でリンスした。冷却しながら５−１０℃にて、４５ｍｉｎ．に渡って、（Ｒ）−メチル ２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−イル）アセテート（化合物１、４．０ｋｇ、８６％ｗ／ｗ）のニートを添加し、次いで、トルエン（１．５Ｌ）でリンスした。乳明−黄色の混合物を、５−１０℃にて１０分攪拌した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７２ｇ）及びＰ（ｔＢｕ）_３・ＨＢＦ_４（５５ｇ）を添加し、次いで不活性化した。ブロモベンゼン（２．９４ｋｇ）を、フィードタンク内で、３サイクルの真空処理を介して、泡立ちが起きるまで脱気した。次いで、窒素でパージした。ブロモベンゼンを１０−１５℃にて１５ｍｉｎに渡って添加した。ジャケット（ｊａｃｋｅｔ）を２０℃に調節することにより、黒色の混合物を２０℃まで温め、２ｈ４５ｍｉｎ攪拌した。ＩＰＣ（ＧＣ）が９９％の変換を示した。クエン酸一水和物（２．４ｋｇ）の水（９．６Ｌ）中の溶液を、２０−３０℃にて添加し、暗色の層を分離した。有機相を水（２×１２Ｌ）で２回洗浄した。木炭（４００ｇ）を有機相に添加し、２０−３０℃にて３０ｍｉｎ攪拌した。次いで、有機相をセライト（７５０ｇ）のパッド上でろ過し、最後に、フィルターケークをトルエン（２Ｌ）でリンスした。有機相を、６０℃のジャケット温度及び２１０−５８ｍｂａｒにて、リアクター内で濃縮し、最後に、トルエン（０．４ｖｏｌ．、１．６Ｌ）の添加により所望の濃度に調節した。この溶液（８．８５ｋｇ）を次の工程で用いた。溶液の一部（ａｌｉｑｕｏｔ）を採取して、蒸発乾固し、収率と純度を測定した：赤茶色のオイルとしての４．９７ｋｇの化合物２。収量：５ｋｇ（正確な収量は次の工程の後に決定した。）。アリコート（ａｌｉｑｕｏｔ）のＮＭＲアッセイ値：８２％ｗ／ｗ；ＧＣ−ＭＳ：９６％ａ／ａ、ｔ_Ｒ＝３．３４、３．３８（一対の異性体、１：２）、［Ｍ＋１］^＋＝２９
１。

【0229】

ｒａｃ．化合物２の異性体１及び異性体２の参照用分析試料を、トルエン／ＥｔＯＡｃ（９５：５）を溶出液として用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより得た。さらに、より極性の大きい異性体１（ＴＬＣ）を、ＴＢＭＥから結晶化した。

【0230】

【化60】

【0231】

参照用試料：ｒａｃ．−化合物２の異性体
Ｒａｃ．化合物２の異性体１、無色の結晶質の固体、単結晶Ｘ線構造解析で示された構造と同様；ｍ．ｐ．＝８７℃（ＤＳＣのピーク）；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３０（トルエン／ＥｔＯＡｃ、９：１）；ＧＣ−ＭＳ：９７％ａ／ａ、ｔ_Ｒ＝３．４３、［Ｍ＋１］^＋＝２９１。ＬＣ−ＭＳ法１：１００％ａ／ａ、ｔ_Ｒ＝１．７４、［Ｍ＋１］^＋＝２９１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝７．２３−７．４１（ｍ、５Ｈ）、３．９３−４．０８（ｍ、４Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３３−２．４６（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．６１−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．２６−１．５６（ｍ、４Ｈ）、０．７０−０．８５（ｍ、１Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝１７３．７２、１３７．５８、１２８．５５、１２８．５１、１２７．３４、１０８．９２、６４．３４、６４．２７、５８．１４、５１．８０、４０．０３、３８．９８、３４．８４、２９．０２、２２．６９。

【0232】

Ｒａｃ．化合物２の異性体２、黄色のオイル、ｒａｃ．化合物２の異性体１の単結晶Ｘ線構造解析を用いた推定による構造と異なる；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３３（トルエン／ＥｔＯＡｃ、９：１）；ＧＣ−ＭＳ：９６％ａ／ａ、ｔ_Ｒ＝３．４１、［Ｍ＋１］^＋＝２９１；ＬＣ−ＭＳ法１：９５％ａ／ａ、ｔ_Ｒ＝１．６７、［Ｍ＋１］^＋＝２９１。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝７．２３−７．３９（ｍ、５Ｈ）、３．７２−３．９５（ｍ、４Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．３１（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３４−２．４８（ｍ、１Ｈ）、１．３３−１．８６（ｍ、６Ｈ）、０．９７−１．１５（ｍ、２Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝１２８．６０、１２７．３４、６４．０５、６４．１．５、５８．１９、５１．８１、３８．７９、３８．６０、３４．７５、３０．５０、２２．８０。

【0233】

化合物３：２−フェニル−２−（（Ｒ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−イル）−エタノール（ジアステレオマーの混合物）

【0234】

【化61】

【0235】

リアクターを、トルエン（５．９Ｌ）及び、２．４Ｎ ＬｉＡｌＨ_４のＴＨＦ（３．９Ｌ）中の溶液で充填した。フィードタンクを、化合物２（４．９１４ｋｇ、残渣の８２％ｗ／ｗ）のトルエン溶液（８．８５ｋｇ）と、さらなるトルエン（３．９Ｌ）で充填した。この溶液を、５−１５℃にて１ｈに渡って、ＬｉＡｌＨ_４ ｓｏｌｎ．に添加した。反応液を１０−２０℃にて３０ｍｉｎ攪拌した。ＩＰＣ（ＧＣ）が９９％を超える変換を示した。水（３５０ｍＬ）とＴＨＦ（９９０ｍＬ）の混合物を、１３−２２℃にて４０ｍｉｎ．に渡って添加した。１５％ＮａＯＨ−溶液（３５０ｍＬ）を、１０−２０℃にて２０ｍｉｎ．に渡って添加した。水（１．１Ｌ）を、１０−２０℃にて５ｍｉｎ．に渡って添加した。木炭（０．５ｋｇ、粒状）を添加し、混合物を２０℃にて２ｈ攪拌した後、セライト（０．６ｋｇ）上でろ過した。フィルターケークをトルエン（２Ｌ）で洗浄した。ろ液を、５０−５５℃のバッチ温度及び５００−２５ｍｂａｒにて濃縮乾固して、化合物３を低粘性の暗色のオイルとして得た。収量：４．４ｋｇ、９９％。アッセイにより補正した２工程に渡る収量：４ｋｇの化合物１（アッセイ値、８６％ｗ／ｗ）により、４．４ｋｇの化合物３が得られた（アッセイ値、８１％ｗ／ｗ）、８４％の収率。ＮＭＲアッセイ値：８１％ｗ／ｗ（１１％ｗ／ｗのトルエン）；ＧＣ−ＭＳ：９６％ａ／ａ、ｔ_Ｒ＝３．４０、３．４９（一対の異性体）、［Ｍ−１８＋１］^＋＝２４５。

【0236】

ｒａｃ．化合物３の異性体１及び異性体２の参照用分析試料を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（８：２）を溶出液として用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより得た。より極性の大きい異性体１（ＴＬＣ）を異性体１とした。相対配置は仮の帰属である。

【0237】

【化62】

【0238】

参照用試料：ｒａｃ．−化合物３の異性体
Ｒａｃ．化合物３の異性体１、無色のオイル；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．２３（トルエン／ＥｔＯＡｃ、７：３）；ＧＣ−ＭＳ：９８％ａ／ａ、ｔ_Ｒ＝３．４４、［Ｍ−１８＋１］^＋＝２４５；ＬＣ−ＭＳ法１：９８％ａ／ａ、［Ｍ−６１］^＋＝２０１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝７．１６−７．４４（ｍ、５Ｈ）、３．７７−４．０５（ｍ、６Ｈ）、２．５８−２．７３（ｍ、１Ｈ）、１．８８−２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．１６−１．８５（ｍ、７Ｈ）、０．６３−１．０３（ｍ、１Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝１４１．１２、１２８．７７、１２８．６１、１２６．８４、１０９．２９、６４．７４、６４．３６、６４．２３、５４．３１、４０．１３、３７．６０、３４．７４、２９．５６、２２．９３。

【0239】

Ｒａｃ．化合物３の異性体２、無色のオイル；ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３２（トルエン／ＥｔＯＡｃ、７：３）；ＧＣ−ＭＳ：９９％ａ／ａ、ｔ_Ｒ＝３．４１、［Ｍ−１８＋１］^＋＝２４５；ＬＣ−ＭＳ法１：１００％ａ／ａ、ｔ_Ｒ＝１．３６、［Ｍ−６１］^＋＝２０１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝７．１４−７．４１（ｍ、５Ｈ）、３．７２−４．０４（ｍ、６Ｈ）、２．５９−２．７７（ｍ、１Ｈ）、０．９１−２．１２（ｍ、１０Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝１４０．８８、１２８．７７、１２８．６６、１２６．８３、１０９．１８、６４．８４、６４．１８、６４．０５、５４．２５、３９．３１、３７．４０、３４．７２、３０．０３、２３．１４。

【0240】

化合物４：２−フェニル−２−（（Ｒ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−イル）−アセトアルデヒド

【0241】

【化63】

【0242】

ｐＨ８．５−９．５の漂白剤溶液を製造した：ＫＩ／亜硫酸水素ナトリウムを用いて、市販の漂白剤を滴定し、次亜塩素酸塩含量を測定した：１．９Ｎ、１２％ｗ／ｗ。この漂白剤溶液（６５ｍＬ）を飽和ＮａＨＣＯ_３−水溶液（２６．４ｍＬ）で希釈してｐＨを８．７とした。

【0243】

化合物３（２８．９ｇ、８９％ｗ／ｗ）をＥｔＯＡｃ（１１０ｍＬ）に溶解した。ＫＢｒ（０．９９３ｇ）の水（２．２ｍＬ）中の溶液、次いで、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（１３０ｍｇ）を、０℃にて添加した。新たに調製した漂白剤溶液を、冷却しながら０−１０℃にて、２０ｍｉｎ．に渡って添加した。ＩＰＣ（ＧＣ及びＬＣ−ＭＳ法１）が９８％を超える変換を示した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（０．３ｍＬ）を、ＫＩ（０．５Ｎ溶液）／デンプン（１％水溶液）に対するテストが陰性になるまで、１０−１５℃にて添加した。水（６５ｍＬ）を添加し、混合物をセライト（３０ｇ）上でろ過した。有機相を１／２−ｓａｔ．ＮａＣｌ−溶液（２ｘ６０ｍＬ）で抽
出した。ＥｔＯＡｃ溶液の総質量は１２４ｇであった。溶液の一部（ａｌｉｑｕｏｔ）を採取して、蒸発乾固し、純度と収率を測定した：収量：２７．４ｇ、８５％（ＮＭＲアッセイ値に補正（ｃｏｒｒ． ｆｏｒ ＮＭＲ ａｓｓａｙ））。

【0244】

アリコートの分析データ：ＮＭＲアッセイ値：７９％ｗ／ｗ；ＧＣ−ＭＳ：９６％ａ／ａ、ｔ_Ｒ＝３．２６、３．３０（一対の異性体）、［Ｍ＋１］^＋＝２６１。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，）：δ＝９．７１（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、０．６Ｈ）、９．７０（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、０．４Ｈ）、７．２９−７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．１８−７．２４（ｍ、２Ｈ）、３．７７−４．０４（ｍ、４Ｈ）、３．３０−３．３６（ｍ、１Ｈ）、２．４２−２．５７（ｍ、１Ｈ）、１．２３−０．９０（ｍ、８Ｈ）。

【0245】

化合物５：（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オン

【0246】

【化64】

【0247】

圧縮した工程ｄ及びｅ：
ｐＨ８．５−９．５の漂白剤溶液を製造した：ＫＩ／亜硫酸水素ナトリウムを用いて、市販の漂白剤を滴定し、次亜塩素酸塩含量を測定した：１．９２Ｎ、１２％ｗ／ｗ。この漂白剤溶液（７．２Ｌ）を飽和炭酸水素ナトリウム−水溶液（２．９Ｌ）で希釈して、ｐＨ９．３とした。

【0248】

化合物３（３ｋｇ、８１％ｗ／ｗ）をＥｔＯＡｃ（１５Ｌ）に溶解した。ＫＢｒ（１３６．１ｇ）の水（３００ｍＬ）中の溶液、次いで、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（１７．９ｇ）を２０℃にて添加した。新たに調製した漂白剤溶液を、冷却しながら４−８℃にて４５ｍｉｎ．に渡って添加した。ＩＰＣ（ＧＣ及びＬＣ−ＭＳ法１）が９８％を超える変換を示した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を、ＫＩ（０．５Ｎ溶液）／デンプン（１％水溶液）に対するテストが陰性になるまで、１０−１５℃にて添加した。有機相を、水（９Ｌ）及び１／２−ｓａｔ．ＮａＣｌ−溶液（２×４Ｌ）で洗浄した。溶媒（９Ｌ）を、５０℃のジャケット温度、２５０−１５０ｍｂａｒにて、蒸留により除去した。標的濃度（化合物３に対して２ｖｏｌ．）を、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）の添加により調整して、９Ｌの合計ｖｏｌ．を得た。溶液の一部（ａｌｉｑｕｏｔ）を採取して、蒸発乾固し、純度と収率を測定した。推定質量は化合物４、３．０９５ｋｇ、７８％（ＮＭＲアッセイ値に補正（ｃｏｒｒ． ｆｏｒ ＮＭＲ ａｓｓａｙ））であった。ＮＭＲアッセイ値は、６１％ｗ／ｗ（１４％ｗ／ｗのＥｔＯＡｃ）で、１．８６ｋｇの化合物４に相当する。

【0249】

３２％ＨＣｌ（３３３ｍＬ）を２５℃にて添加し、混合物を５０℃にて２ｈ攪拌した。ＩＰＣ（ＬＣ−ＭＳ法１）が９７％を超える変換を示した。混合物を１０℃に冷却し、この温度にて１６ｈ攪拌し、次いで、さらに０℃に冷却し、この温度にて１ｈ攪拌した。懸濁液をろ過し、ＥｔＯＡｃ（２×１．５Ｌ）で洗浄した。フィルターケークを２ｈ真空乾燥し、化合物５を無色の結晶質の固体として得た。２ステージに渡る収量：０．９２１ｋｇ、４６％（ＮＭＲアッセイ値に補正（ｃｏｒｒ． ｆｏｒ ＮＭＲ ａｓｓａｙ））。

【0250】

Ｍ．ｐ．＝１９１℃；ＮＭＲアッセイ値：９８％ｗ／ｗ；キラルＨＰＬＣ法：エナンチオマー比＝１００：０、ジアステレオマー純度：１００％；ＬＣ−ＭＳ法１：１００％ａ／ａ、ｔ_Ｒ＝１．２３、［Ｍ−１８＋１］^＋＝１９９；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝７．３４−７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．２７−７．３２（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｔ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３−２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｑ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９−２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．４４（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．９５（ｍ、３Ｈ）、１．７２−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．５３（ｍ、１Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝２１５．４０、１４２．２１、１２８．６０、１２７．５６、１２６．５９、７４．３７、５２．８３、５１．５０、４５．５５、３４．４２、２０．２１、１８．２２。

【0251】

化合物６：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−６−オキソ−３−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル メタンスルホネート

【0252】

【化65】

【0253】

化合物５（２５ｇ）を、ＤＣＭ（１２５ｍＬ）、次いでトリエチルアミン（２４ｍＬ）に溶解した。懸濁液を０℃に冷却し、そしてメタンスルフォニルクロリド（１１．６ｍＬ）を１０−２０℃にて添加した。１．５ｈ後、混合物を洗浄し、ろ過し、ろ液を水（３×１２５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮乾固して、化合物６を、ｒ．ｔ．にて固化する黄色のオイルとして得た。収量：３２．５ｇ、９６％。

【0254】

その２０ｇを、５０℃にて、ヘプタン（３５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）中に溶解し、シリカゲル（１５ｇ）上でろ過した。ろ液を０℃に冷却し、ろ過し、そしてフィルターケークをヘプタン（１００ｍＬ）で洗浄し、２２ａの第１生成物を無色の固体として得た。第１生成物の収量：８．３３ｇ（回収率４２％）。さらなる結晶を母液からろ過し、２２ａの第２生成物を無色の固体として得た。第２生成物の収量：２．７５ｇ。

【0255】

Ｍ．ｐ．＝８７℃（ＤＳＣのピーク）；ＬＣ−ＭＳ法１：１００％ａ／ａ、ｔ_Ｒ＝１．４、［Ｍ−９６＋１］＋＝１９９；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝７．３８−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．３８（ｍ、３Ｈ）、５．４５（ｔ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２−３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．８８−３．００（ｍ、４Ｈ）、２．５４−２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．４２（ｍ、１Ｈ）、１．９６−２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．４３−１．６０（ｍ、１Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝２１０．９７、１３９．９１、１２９．０３、１２７．３４、８２．５１、５０．５９、４８．５８、４５．５４、３９．４５、３５．４１、２０．２１、１８．０２。

【0256】

化合物７：（１Ｒ，４Ｒ）−５−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−オン

【0257】

【化66】

【0258】

工程ｆ及びｇを共に：
化合物５（１．２ｋｇ）に、トルエン（６Ｌ）、次いでトリエチルアミン（１．１５Ｌ）を添加した。懸濁液を１０℃に冷却し、メタンスルフォニルクロリド（０．５６Ｌ）を１０−２０℃にて添加した。１０ｍｉｎ後に、ＩＰＣ（ＬＣ−ＭＳ法１）が９９％を超える変換を示した。混合物を水（２×３Ｌ）で洗浄し、減圧下で濃縮乾固して、化合物６を、ｒ．ｔ．にて固化する黄色のオイルとして得た。化合物６の収量：１．６ｋｇ、９９％。

【0259】

ＮＭＲアッセイ値：９５％ｗ／ｗ。ＬＣ−ＭＳ法１：９８％ａ／ａ、ｔ_Ｒ＝１．４４、［Ｍ−９６＋１］^＋＝１９９。ＣＤＣｌ_３において、構造に対応する^１Ｈ−ＮＭＲデータ。

【0260】

化合物６（１．６ｋｇ）を２，４，６−コリジン（１．２Ｌ）に溶解し、１４０−１４５℃にて１ｈ攪拌した。ＩＰＣ（ＬＣ−ＭＳ法１）が９９％を超える変換を示した。１Ｎ
ＨＣｌ（３Ｌ）及びヘプタン（１９Ｌ）を添加し、層を分離した。有機相を１Ｎ ＨＣｌ（３Ｌ）、次いで水（２×３Ｌ）で洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４（１．７ｋｇ）上でろ過した。ケークをヘプタン（３Ｌ）で洗浄した。溶媒（１１．５Ｌ）を、減圧下、１１０℃のジャケット温度にて、ろ液から除いた。４０℃にてシード結晶（化合物７、３００ｍｇ）を添加し、混合物を３９〜４０℃にて１ｈ攪拌し、０．５ｈ以内に０℃に冷却し、そして０℃にて１０ｍｉｎ攪拌した。懸濁液をろ過し、ヌッチェのケークをヘプタン（１Ｌ）で洗浄して、化合物７をベージュ色の結晶質の固体として得た。第１生成物の収量：０．６９ｋｇ、６３％。

【0261】

Ｍ．ｐ．＝６６．３−６７．５℃；ＮＭＲアッセイ値：１００％ｗ／ｗ；［α］_Ｄ^２６＋５４７°（ＣＤＣｌ_３）（文献データと比較せよ：［α］_Ｄ^１９＋４４７°（ＣＤＣｌ_３）：Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ、Ｔ；Ｈａｇａ、Ｋ；Ｉｋａｉ、Ｋ；Ｔａｋｅｕｃｈｉ、Ｋ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９０、３１、４０５７−４０６０を見よ。）；キラルＨＰＬＣ法：エナンチオマー比＝１００：０、ジアステレオマー純度：１００％；ＬＣ−ＭＳ法１：１００％ａ／ａ、ｔ_Ｒ＝１．６０、［Ｍ＋１］^＋＝１９９。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝７．４４−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．３６（ｍ、１Ｈ）、６．４６（ｄｄ、Ｊ_１＝６．７Ｈｚ、Ｊ_２＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．１９−２．２３（ｍ、２Ｈ）、１．９７−２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．６４−１．８０（ｍ、２Ｈ）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：７．４８−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．３３（ｍ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．０９−２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．８８−２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．８３（ｍ、２Ｈ）。^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝２１２．４４、１４７．９５、１３７．６４、１２８．６９、１２７．７８、１２４．８５、１２２．１０、４９．２４、４０．４４、３５．３６、２４．６１、２３．２０。

【0262】

母液を蒸発乾固して、３１０ｇの赤色の油状の残渣を得た。これを５０℃にてヘプタン（１Ｌ）に溶解し、２０℃に冷却し、そしてろ過して、化合物７の第２生成物を茶色の結晶質の固体として得た。第２生成物の収量：０．１８６ｋｇ、１７％。ＮＭＲアッセイ値：９４％ｗ／ｗ。ＬＣ−ＭＳ法１：１００％ａ／ａ。化合物７の構造を、単結晶Ｘ線解析で証明した。化合物７を処理して、既知のキラリティーを持つ残基を有する結晶質の中間体とした。この中間体のＸ線結晶構造解析は、絶対配置の決定を可能にした。

【0263】

実施例２：
方法Ｂを用いた化合物５の製造：

【0264】

【化67】

【0265】

下記の実施例は、ラセミ体化合物１に由来する化合物２を出発物質した。

【0266】

化合物８：メチル ２−（３−オキソシクロヘキシル）−２−フェニルアセテート（立体異性体の混合物）

【0267】

【化68】

【0268】

化合物２（２．８ｇ、立体異性体の混合物）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。１５％ＨＣｌ（１０ｍＬ）を２０−３２℃にて添加した。ｒ．ｔ．にて２日間攪拌した後、水（５０ｍＬ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加した。層を分離した後、水相をＤＣＭ（３０ｍ
Ｌ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、綿上でろ過し、減圧下で蒸発乾固して、ｒａｃ．化合物８を、ｒ．ｔ．にて固化する黄色のオイルとして得た。その固体を５０℃にてＴＢＭＥ（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を２０℃に冷却した。懸濁液をろ過し、フィルターケークをＴＢＭＥ（２０ｍＬ）で洗浄し、そして固形物を減圧下で乾燥し、ｒａｃ．化合物８を白色の固体（第１生成物）として得た。

【0269】

母液を減圧下で蒸発乾固して、残渣をヘプタン／ＴＢＭＥ（１：２、４ｍＬ）に懸濁した。ろ過及びヘプタン／ＴＢＭＥ（１：２、５ｍＬ）による洗浄の後、固形物をさらにＴＢＭＥ（８ｍＬ）から再結晶化し、ｒａｃ．化合物８の一方の異性体を第２生成物として得た。第１生成物の収量：０．４ｇ、１７％（ジアステレオマーの１：１混合物）。ＬＣ−ＭＳ法１：１００％ａ／ａ、ｔ_Ｒ＝１．５１、１．５５（ジアステレオマーの１：１混合物）、［Ｍ＋１］^＋＝２４７；ＧＣ−ＭＳ：９８％ａ／ａ、ｔ_Ｒ＝３．１９、［Ｍ＋１］^＋＝２４７；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝７．２２−７．４２（ｍ、５Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４７−２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．３４−２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．３３（ｍ、１Ｈ）、１．９９−２．１９（ｍ、３Ｈ）、１．６６−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．６１（ｍ、１Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝２１０．１７、１７２．９９、１３６．７２、１２８．７６、１２８．４５、１２７．７１、５７．７４、５２．０８、４６．４４、４１．７３、４１．１９、２８．４７、２４．４９。

【0270】

第２生成物の収量：０．５３ｇ、２２％（１ジアステレオマー）。ＬＣ−ＭＳ法１：１００％ａ／ａ、ｔ_Ｒ＝１．５３、［Ｍ＋１］^＋＝２４７；ＧＣ−ＭＳ：９９％ａ／ａ、ｔ_Ｒ＝３．１９、［Ｍ＋１］^＋＝２４７。^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝２１０．１７、１７２．９９、１３６．７２、１２８．７６、１２８．４５、１２７．７１、５７．７４、５２．０８、４６．４４、４１．７３、４１．１９、２８．４７、２４．４９。

【0271】

化合物９：３−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）シクロヘキサン−１−オール（立体異性体の混合物）

【0272】

【化69】

【0273】

化合物８（１２．３ｇ）のトルエン（２５ｍＬ）中の溶液を、水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中２５．１ｍＬ）のトルエン（２０ｍＬ）中の２．４Ｎ溶液に、０−２７℃にて添加した。２０−２５℃にて１ｈ攪拌した後、２３−３３℃にて、水（１ｍＬ）、次いで、ＴＨＦ（３ｍＬ）、水（３ｍＬ）及び１５％ＮａＯＨ溶液（１ｍＬ）を添加した。セライト（２．５ｇ）と木炭（２．５ｇ）を添加し、混合物をろ過し、そしてフィルターケークをＴＨＦ（１７５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮乾固して、化合物９をろう状の固体として得、それをさらに精製することなく次の工程に付した。化合物９の収量：１０．７６ｇ、９７％。ＬＣ−ＭＳ法１：７２％ａ／ａ、ｔ_Ｒ＝１．２０、１．２９、１．３５ｍｉｎ（異性体の混合物）、［Ｍ−３２＋１］^＋＝１８５；ＧＣ−ＭＳ：９５％ａ／ａ、ｔ_Ｒ＝３．２ｍｉｎ、［Ｍ−３２＋１］^＋＝１８５、［Ｍ−１８＋１］^＋＝２０
３。

【0274】

化合物１０：２−（３−オキソシクロヘキシル）−２−フェニルアセトアルデヒド（立体異性体の混合物）

【0275】

【化70】

【0276】

化合物９（２．０ｇ）をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解した。ＫＢｒ（０．１１ｇ）の水（０．２ｍＬ）中の溶液と２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（０．０１ｇ）を添加した。次いで、次亜塩素酸ナトリウム（１５％、９．４ｍＬ）の飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３．８ｍＬ）中の溶液を、３−６℃にて添加した。２０−２５℃にて１６ｈ攪拌した後、２．７５Ｎチオ硫酸ナトリウム溶液（０．５ｍＬ）、次いで、水（１０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を、減圧下、５０℃にて蒸発乾固して、ｒａｃ．化合物１０を黄色のオイルとして得た。質的に次の工程に十分であり、粗生成物は精製しなかった。収量：１．７２ｇ、８８％。ＬＣ−ＭＳ法１：８７％ａ／ａ、ｔ_Ｒ＝１．４８、１．５１、１．５５（ジアステレオマーの１１：３１：５８混合物）、［Ｍ−１８＋１］^＋＝１９９；ＧＣ−ＭＳ：９１％ａ／ａ、ｔ_Ｒ＝３．０２、３．０６（２種のジアステレオマー）、［Ｍ＋１］^＋＝２１７。

【0277】

Ｒａｃ．化合物５：（１Ｒ^＊，４Ｒ^＊，５Ｓ^＊，６Ｓ^＊）−６−ヒドロキシ−５−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オン

【0278】

【化71】

【0279】

化合物１０（１．６８ｇ、立体異性体の混合物）をＥｔＯＡｃ（３．２ｍＬ）に溶解した。３２％ＨＣｌ（０．８ｍＬ）を添加した後、混合物を５５℃ＥＴにて１．５ｈ攪拌した。懸濁液をｒ．ｔ．に冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と１／２−飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）を添加した。層を分離した後、有機相を水（２０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を減圧下で除いて乾燥させた。ＴＢＭＥ（１０ｍＬ）とヘプタン（２０ｍＬ）を濃縮オイルに添加した。懸濁液をろ過し、結晶をヘプタン（１０ｍＬ）で洗浄した後、減圧下、５０℃にて乾燥して、ｒａｃ．化合物５を明−茶色の固体として得た。収量：０．５１ｇ、３０％。ＧＣ−ＭＳ：９５％ａ／ａ、ｔ_Ｒ＝３．３０、［Ｍ＋１］^＋＝２１７、［Ｍ−１８＋１］^＋＝１９９；ジアステレオマー純度：＞９９％；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：化合物５に対応、δ＝７．３３−７．４３（ｍ、４Ｈ）、７．２０−７．３３（ｍ、１Ｈ）、４．３４−４．６９（ｍ、１Ｈ）、２．９２−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｂｒ． ｓ、１Ｈ）、２．５７−２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．４７−２．５６（ｍ、
１Ｈ）、２．３０−２．４４（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．３３−１．５２（ｍ、１Ｈ）。

【0280】

実施例３：
方法Ｃを用いた化合物５の製造：

【0281】

【化72】

【0282】

化合物１１：３−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）シクロヘキサノン（立体異性体の混合物）

【0283】

【化73】

【0284】

化合物３（２０ｇ、立体異性体の混合物）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。２０−３５℃にて２５％ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加した後、黄色の溶液を、ｒ．ｔにて２４ｈ攪拌した。溶媒を減圧下で除き、トルエン（１００ｍＬ）と水（４０ｍＬ）を添加した。相を分離した後、有機相を、減圧下、５０℃にて２０ｍｉｎ．蒸発乾固して、収量１６．３ｇの黄色のオイルを得た。粗生成物をシリカゲル６０（１００ｇ）上のクロマトグラフィーで、ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ、６：４への勾配を用いて精製して、化合物１１を黄色のオイルとして得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。収量：５．６１ｇ、３４％。ＮＭＲアッセイ値：９３％ｗ／ｗ。ＬＣ−ＭＳ法１：９４％ａ／ａ、ｔ_Ｒ＝１．１６、１．２２、［Ｍ−１８＋１］^＋＝２０１；ＧＣ−ＭＳ：１００％ａ／ａ、ｔ_Ｒ＝１．１６、１．２２、［Ｍ−１８＋１］＝２０１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝７．２８−７．４６（ｍ、３Ｈ）、６．９７−７．２６（ｍ、２Ｈ）、３．７５−４．０５（ｍ、２Ｈ）、２．６８−２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．５９−２．６６（ｍ、０．６Ｈ、異性体）、２．３２−２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．０４−２．３１（ｍ、４Ｈ）、１．８４−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．４１−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．２０−１．３７（ｍ、２Ｈ）。

【0285】

化合物１０：２−（３−オキソシクロヘキシル）−２−フェニルアセトアルデヒド（立体異性体の混合物）

【0286】

【化74】

【0287】

化合物１１（５．５ｇ、立体異性体の混合物）をＤＣＭに溶解した。ＫＢｒ（０．３ｇ）の水（０．６６ｍＬ）中の溶液を添加した。２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（０．０３９４ｇ）を０℃にて添加した後、次亜塩素酸ナトリウム（１５．４ｍＬ）の炭酸水素ナトリウム（６．３ｍＬ、溶液のｐＨは８．６３）中の溶液を、５−１５℃にて添加した。さらに、２ｈ後に、ＮａＨＣＯ_３（０．６３ｍＬ）中の次亜塩素酸ナトリウム（１．５５ｍＬ）を、５−１５℃にて添加した。１ｈ攪拌した後、２．７５Ｎチオ硫酸ナトリウム溶液（０．３３ｍＬ）、次いで、水（２０ｍＬ）を添加した。相を分離し、有機相を、減圧下、４０℃にて５０ｍｉｎ濃縮乾固して、化合物１０をオレンジ色のオイルとして得た。粗生成物を精製せずに、そのまま次の工程で使用した。収量：４．６ｇ、８４％。ＬＣ−ＭＳ法１：９４％ａ／ａ、ｔ_Ｒ＝１．３１、１．３５、［Ｍ−１８＋１］^＋＝１９９；ＧＣ−ＭＳ：１００％ａ／ａ、ｔ_Ｒ＝３．０３、３．０６（２種のジアステレオマー）、［Ｍ＋１］＝２１７、［Ｍ−１８＋１］＝１９９；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，）：δ＝９．７１−９．７４（ｍ、３つの一重項、３種の異性体、１Ｈ）、７．３１−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．０９−７．２８（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．５４（ｍ、１Ｈ）、２．５３−２．７５（ｍ、１．７５Ｈ、異性体）、１．１１−２．５２（ｍ、８Ｈ）。

【0288】

Ｒａｃ．化合物５：（１Ｒ^＊，４Ｒ^＊，５Ｓ^＊，６Ｓ^＊）−６−ヒドロキシ−５−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オン

【0289】

【化75】

【0290】

化合物１０（０．３８ｇ、異性体の混合物）の、ＴＨＦ（８ｍＬ）と１Ｎ ＨＣｌ（０．３５ｍＬ）中の溶液を、７５℃にて３．５ｈ攪拌した。溶媒を減圧下で除いて、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）を添加した。相を分離した後、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、４５℃にて濃縮乾固して、化合物５（立体異性体の混合物）を茶色のフォームとして得た。収量：０．３８ｇ、１００％。ＬＣ−ＭＳ法１：９０％ａ／ａ、ｔ_Ｒ＝１．２２、［Ｍ−１８＋１］^＋＝１９９；ＧＣ−ＭＳ：９７％ａ／ａ、ｔ_Ｒ＝３．２３、３．２９、３．３３（２７：６１：１１）、［Ｍ＋１］＝２１７、［Ｍ−１８＋１］＝１９９。粗生成物は、スキーム２、方法Ｂにおいて、ｒａｃ．化合物５に対して示した結晶化手順に付すことができ、純粋なｒａｃ．化合物５が無色の結晶質の固体として得られる。

【0291】

実施例４：
方法Ｄを用いた化合物４の製造：

【0292】

【化76】

【0293】

シクロヘキセノンとフェニルアセトニトリルを出発物質として、公表された手順に従って、化合物１２を製造した（例えば：Ｔ．Ｓｔｒｚａｌｋｏ、Ｊ．Ｓｅｙｄｅｎ−Ｐｅｎｎｅ、Ｌ．Ｗａｒｔｓｋｉ、Ｊ．Ｃｏｒｓｅｔ、Ｍ．Ｃａｓｔｅｌｌａ−Ｖｅｎｔｕｒａ、Ｆ．Ｆｒｏｍｅｎｔ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８、６３、３２９５−３３０１を見よ。）。

【0294】

化合物１３：２−フェニル−２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−イル）アセトニトリル（立体異性体の混合物）

【0295】

【化77】

【0296】

化合物１２（１０ｇ、ジアステレオマーの１：１混合物）のトルエン（４０ｍＬ）中の溶液に、エチレングリコール（２６ｍＬ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．５ｇ）を添加した。得られた混合物を、水を共沸除去しながら、１．５ｈ還流加熱した。次いで、ｒ．ｔ．に冷却した。ＮａＯＨ（０．１５ｍＬ）の１Ｍ水溶液を添加した。水（４０ｍＬ）を添加し、層を分離した。有機層を水（４０ｍＬ）で洗浄し、減圧下、４５℃にて濃縮乾固して、ｒａｃ．化合物１２を、微量の残存トルエンを含む、オレンジ色のオイルとして得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。収量：１１．９ｇ、９９％（ジアステレオマーの１：１混合物）。ＬＣ−ＭＳ法２：６７％ａ／ａ（トルエンを差し引いた。）、ｔ_Ｒ＝１．５０、［Ｍ＋１］^＋＝２５８；ＧＣ−ＭＳ：９８％ａ／ａ、ｔ
_Ｒ＝３．５２、［Ｍ＋１］^＋＝２５８；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ＝７．３２−７．４５（ｍ、５Ｈ）、７．１０−７．２６（ｍ、１Ｈ）、３．８４−４．０１（ｍ、４Ｈ）、２．０３−２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．６２−１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．３０−１．５６（ｍ、３Ｈ）、１．０７−１．２１（ｍ、１Ｈ）。

【0297】

化合物４：２−フェニル−２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−イル）アセトアルデヒド（立体異性体の混合物）

【0298】

【化78】

【0299】

水素化ジイソブチルアルミニウムのヘプタン（５４２ｍＬ）中の１Ｍ溶液に、ｒ．ｔ．にて、温度が２５℃を超えないように、化合物１３（８２ｇ、ジアステレオマーの１：１混合物）のＴＨＦ（８２ｍＬ）中の溶液を滴下した。得られた混合物をｒ．ｔ．にて１ｈ攪拌した。次いで、５℃に冷却し、ＴＢＭＥ（５７５ｍＬ）を添加し、次いで、水（２３ｍＬ）のＴＨＦ（１１５ｍＬ）中の混合物をゆっくりと添加した。クエン酸一水和物（１３４ｇ）の水（２４６ｍＬ）中の溶液を滴下し、得られた混合物を１ｈ攪拌した。層を分離し、そして水相をＴＢＭＥ（５７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、減圧下、４５℃にて濃縮乾固して、化合物４を黄色のオイルとして得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。収量：４９ｇ、５９％（ジアステレオマーの１：１混合物）。ＬＣ−ＭＳ法２：８４％ａ／ａ、ｔ_Ｒ＝１．２４、１．２９、［Ｍ−１８］^＋＝２４２；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝９．６７（ｓ、０．５Ｈ）、９．６６（ｓ、０．５Ｈ）、７．４４−７．１６（ｍ、５Ｈ）、３．３７−４．０７（ｍ、４Ｈ）、２．４１−２．６５（ｍ、１Ｈ）、０．７７−１．９２（ｍ、９Ｈ）。

【0300】

Ｒａｃ．化合物５：（１Ｒ^＊，４Ｒ^＊，５Ｓ^＊，６Ｓ^＊）−６−ヒドロキシ−５−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オン

【0301】

【化79】

【0302】

化合物４（１８６ｇ、ジアステレオマーの１：１混合物）のＴＨＦ（９３０ｍＬ）中の溶液に、ｒ．ｔ．にて、リン酸の５Ｍ水溶液（９３０ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃に５ｈ加熱した。揮発性物質を４５℃にて真空除去した。ｉＰｒＯＡｃ（１３００ｍＬ）と水（１３００ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機層を水（９３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を、減圧下、４５℃にて濃縮して、ｒａｃ．化合物５を、粗製のオレンジ色の固体として得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。収量：１５５ｇ（粗生成物の収量）、１０１％。ＬＣ−ＭＳ法２：８３％ａ／ａ、ｔ_Ｒ＝０．９６。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：ｒａｃ．化合物５に対応。粗生成物は、化合物５に対して示した結晶化手順に付すことができ、ジアステレオマー純度が９９％を超える、純粋なｒａｃ．化合物５が無色の結晶質の固体として得られる。

【0303】

Ｒａｃ．化合物６：（１Ｒ^＊，２Ｓ^＊，３Ｓ^＊，４Ｒ^＊）−６−オキソ−３−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル メタンスルホネート

【0304】

【化80】

【0305】

Ｒａｃ．化合物５（１７１ｇ）をＤＣＭ（１２００ｍＬ）、次いでトリエチルアミン（２２１ｍＬ）に溶解した。懸濁液を０℃に冷却し、メタンスルフォニルクロリド（１１．６ｍＬ）を１０−２０℃にて添加した。１ｈ後、混合物を濃縮乾固した。残渣を、ｉＰｒＯＡｃ（１Ｌ）と水（１Ｌ）中に取った。層を分離し、水相をｉＰｒＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮して、ｒａｃ．化合物６を茶色のオイルとして得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。収量：２０８ｇ（粗生成物の収量）、８９％。ＬＣ−ＭＳ法２：７０％ａ／ａ、ｔ_Ｒ＝１．１。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：化合物６に対応。

【0306】

Ｒａｃ化合物７：（１Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−５−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−オン

【0307】

【化81】

【0308】

ｒａｃ．化合物６（１９０ｇ）のＤＭＦ（３８０ｍＬ）中の溶液を、ｒ．ｔ．にて、ＬｉＢｒ（５６ｇ）とＬｉ_２ＣＯ_３（４８ｇ）の、ＤＭＦ（５７０ｍＬ）中の懸濁液に添加した。得られた混合物を１５０℃に１ｈ加熱した。ｒ．ｔ．に冷却した。水（１３００ｍＬ）とｉＰｒＯＡｃ（１３００ｍＬ）を添加し、層を分離した。有機層を塩水（１３００ｍＬ）、水（１３００ｍＬ）で洗浄し、真空下、５０℃にて濃縮乾固して、ｒａｃ．化合物７を得た。収量：１１７ｇ（粗生成物の収量）、９１％。この粗生成物１０８ｇを、短工程蒸留（ｓｈｏｒｔ−ｐａｔｈ ｄｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ）により、１２０℃、０．００１ｍｂａｒにて精製し、４７ｇ（３７％）のｒａｃ化合物７を得た。ＬＣ−ＭＳ法２：９７％ａ／ａ、ｔ_Ｒ＝１．２６。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝ｒａｃ．化合物７に対応。