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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】5909239
(24)【登録日】2016年4月1日
(45)【発行日】2016年4月26日
(54)【発明の名称】アルギナーゼ阻害剤としてのボロネート
(51)【国際特許分類】
C07F 5/02 20060101AFI20160412BHJP
A61K 31/69 20060101ALI20160412BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20160412BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20160412BHJP
A61P 9/12 20060101ALI20160412BHJP
A61P 15/10 20060101ALI20160412BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20160412BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20160412BHJP
A61P 11/06 20060101ALI20160412BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20160412BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20160412BHJP
【ＦＩ】
C07F5/02 CCSP
A61K31/69
A61P35/00
A61P43/00 111
A61P9/12
A61P15/10
A61P9/10 101
A61P13/12
A61P11/06
A61P43/00 105
A61P9/00
A61P25/00
【請求項の数】17
【全頁数】129
(21)【出願番号】特願2013-536669(P2013-536669)
(86)(22)【出願日】2011年10月19日
(65)【公表番号】特表2013-542223(P2013-542223A)
(43)【公表日】2013年11月21日
(86)【国際出願番号】US2011056844
(87)【国際公開番号】WO2012058065
(87)【国際公開日】20120503
【審査請求日】2014年10月15日
(31)【優先権主張番号】61/406,760
(32)【優先日】2010年10月26日
(33)【優先権主張国】US
(73)【特許権者】
【識別番号】512268077
【氏名又は名称】マーズ インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100102978
【弁理士】
【氏名又は名称】清水 初志
(74)【代理人】
【識別番号】100102118
【弁理士】
【氏名又は名称】春名 雅夫
(74)【代理人】
【識別番号】100160923
【弁理士】
【氏名又は名称】山口 裕孝
(74)【代理人】
【識別番号】100119507
【弁理士】
【氏名又は名称】刑部 俊
(74)【代理人】
【識別番号】100142929
【弁理士】
【氏名又は名称】井上 隆一
(74)【代理人】
【識別番号】100148699
【弁理士】
【氏名又は名称】佐藤 利光
(74)【代理人】
【識別番号】100128048
【弁理士】
【氏名又は名称】新見 浩一
(74)【代理人】
【識別番号】100129506
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 智彦
(74)【代理人】
【識別番号】100114340
【弁理士】
【氏名又は名称】大関 雅人
(74)【代理人】
【識別番号】100114889
【弁理士】
【氏名又は名称】五十嵐 義弘
(74)【代理人】
【識別番号】100121072
【弁理士】
【氏名又は名称】川本 和弥
(72)【発明者】
【氏名】ヴァン ザント マイケル
(72)【発明者】
【氏名】ジャグドマン ジュニア グンナー エリック
【審査官】
土橋 敬介
(56)【参考文献】
【文献】
国際公開第９９／０１９２９５（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
国際公開第２０１０／０８５７９７（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
Kabalka, George W.; Wu, Zhongzhi; Yao, Min-Liang，Synthesis of a series of boronated unnatural cyclic amino acids as potential boron neutron capture therapy agents，APPLIED ORGANOMETALLIC CHEMISTRY，２００８年，22(9)，516-522
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｃ０７Ｆ
Ａ６１Ｋ
Ａ６１Ｐ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、もしくは互変異性体：
Ｒ１は−ＯＨ、ＯＲａおよびＮＲｂＲｃからなる群より選択され；
Ｒａは水素、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−、（Ｃ３〜Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−および（Ｃ３〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−からなる群より選択され；
ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立してＨ、−ＯＨ、直鎖もしくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１４）アリール−ＳＯ２−、（Ｃ３〜Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−および（Ｃ３〜Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−からなる群より選択され；
Ｒ２はＨ、直鎖もしくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択され；
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ独立して結合、−Ｃ（Ｒ'）（Ｒ'''）−、−Ｃ（Ｒ'''）２−、−ＣＲ'''−、−ＮＲ'''−、−Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ−からなる群より選択され、
同時に結合を表すのは、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの３つ以下であり；
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの２つの隣接する員は同時に−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−または−ＮＲ'''−であることはなく；
ｌ、ｍ、ｎおよびｐはそれぞれ独立して１または２であり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素、直鎖もしくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＣ（Ｏ）−Ｒ'より選択され、
あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって、完全飽和または部分飽和の５員環または６員環を形成し；
Ｄは直鎖もしくは分岐（Ｃ３〜Ｃ５）アルキレンであり；
Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''はそれぞれ独立してＨ、ＯＨ、Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）アリール、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ１４）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１４）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１４）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ１４）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−、（Ｃ３〜Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−、（Ｃ３〜Ｃ１４）複素環−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−からなる群より選択され；
任意のアルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ１４）アリールオキシからなる群より選択される１つまたは複数の員で置換されていてもよく；
Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｇおよびＲｈはそれぞれ独立してＨ、直鎖もしくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、Ｈ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１４）ヘテロアリール、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１４）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−、ＮＲ'Ｒ''Ｃ（Ｏ）−および（Ｃ３〜Ｃ６）アリール−（Ｃ３〜Ｃ１４）−シクロアルキレン−からなる群より選択され、
但し、式Ｉの化合物は１−アミノ−２−（３−ボロノプロピル）シクロヘキサンカルボン酸ではない。
[この文献は図面を表示できません]
式中、Ｒ１は−ＯＨ、ＯＲａおよびＮＲｂＲｃからなる群より選択され；
Ｒａは水素、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−、（Ｃ３〜Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−および（Ｃ３〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−からなる群より選択され；
ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立してＨ、−ＯＨ、直鎖もしくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１４）アリール−ＳＯ２−、（Ｃ３〜Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−および（Ｃ３〜Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−からなる群より選択され；
Ｒ２はＨ、直鎖もしくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択され；
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ独立して結合、−Ｃ（Ｒ'）（Ｒ'''）−、−Ｃ（Ｒ'''）２−、−ＣＲ'''−、−ＮＲ'''−、−Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ−からなる群より選択され、
同時に結合を表すのは、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの３つ以下であり；
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの２つの隣接する員は同時に−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−または−ＮＲ'''−であることはなく；
ｌ、ｍ、ｎおよびｐはそれぞれ独立して１または２であり；
[この文献は図面を表示できません]
は１個または複数の二重結合を表してもよく；Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素、直鎖もしくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＣ（Ｏ）−Ｒ'より選択され、
あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって、完全飽和または部分飽和の５員環または６員環を形成し；
Ｄは直鎖もしくは分岐（Ｃ３〜Ｃ５）アルキレンであり；
Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''はそれぞれ独立してＨ、ＯＨ、Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）アリール、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ１４）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１４）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１４）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ１４）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−、（Ｃ３〜Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−、（Ｃ３〜Ｃ１４）複素環−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−からなる群より選択され；
任意のアルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ１４）アリールオキシからなる群より選択される１つまたは複数の員で置換されていてもよく；
Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｇおよびＲｈはそれぞれ独立してＨ、直鎖もしくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、Ｈ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１４）ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１４）ヘテロアリール、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１４）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−、ＮＲ'Ｒ''Ｃ（Ｏ）−および（Ｃ３〜Ｃ６）アリール−（Ｃ３〜Ｃ１４）−シクロアルキレン−からなる群より選択され、
但し、式Ｉの化合物は１−アミノ−２−（３−ボロノプロピル）シクロヘキサンカルボン酸ではない。
【請求項2】
Ｄがプロピレンである、請求項１記載の化合物。
【請求項3】
Ｒ１が−ＯＨである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項4】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素である、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項5】
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺがそれぞれ−Ｃ（Ｒ'''）２−である、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項6】
Ｒ'''がＨである、請求項５記載の化合物。
【請求項7】
ｌ＋ｍ＋ｎ＋ｐ＝４であり、かつＷ、Ｘ、ＹおよびＺのいずれか１つが結合であるか、またはＷ、Ｘ、ＹおよびＺのいずれも結合ではない、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項8】
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのいずれか１つが−ＮＨ−であり、残りの３つがそれぞれ−Ｃ（Ｒ'''）２−である、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項9】
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのいずれか１つが−Ｎ−であり、残りの３つがそれぞれ−ＣＲ'''−であり、
[この文献は図面を表示できません]
が存在して１個または複数の二重結合を表す、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項10】
以下の表より選択される、請求項１記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩：
[この文献は図面を表示できません]
。
【請求項11】
以下の表より選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩：
[この文献は図面を表示できません]
[この文献は図面を表示できません]
[この文献は図面を表示できません]
。
【請求項12】
請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物の少なくとも１つ、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、もしくは互変異性体と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
【請求項13】
細胞中のアルギナーゼＩ、アルギナーゼＩＩまたはその組み合わせを阻害するための薬学的組成物であって、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物の少なくとも１つ、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、もしくは互変異性体を含む、薬学的組成物。
【請求項14】
対象中のアルギナーゼＩ、アルギナーゼＩＩまたはその組み合わせの発現または活性に関連する疾患または状態の処置または予防のための薬学的組成物であって、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物の少なくとも１つ、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、もしくは互変異性体を含む、薬学的組成物。
【請求項15】
疾患または状態が、肺高血圧症、勃起不全、高血圧症、粥状動脈硬化、腎疾患、喘息、Ｔ細胞機能不全、虚血再灌流傷害、神経変性疾患、創傷治癒および線維症からなる群より選択される、請求項１４記載の薬学的組成物。
【請求項16】
疾患または状態が肺高血圧症または勃起不全である、請求項１５記載の薬学的組成物。
【請求項17】
疾患または状態が、腎細胞がん、前立腺がん、結腸直腸がん、乳がん、皮膚がん、肺がん、卵巣がんおよび胃がんからなる群より選択されるがんである、請求項１５記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
発明の背景本発明は概して、アルギナーゼ阻害剤、および病理学的状態の処置のためのそれらの使用に関する。アルギナーゼの2つのアイソフォームがこれまで同定された。サイトゾル中で発現するアルギナーゼI(ARG I)、およびミトコンドリア中で発現するアルギナーゼII(ARG II)である。アルギナーゼ酵素はNOS酵素と一緒に、細胞中の遊離アルギニンのレベルの制御に重要な役割を果たす。
【背景技術】
【0002】
アルギナーゼは各種の病理学的状態において役割を果たすと示唆されている。これらの例として勃起不全、肺高血圧症、高血圧症、粥状動脈硬化、腎疾患、喘息、T細胞機能不全、虚血再灌流傷害、神経変性疾患、創傷治癒および線維症が挙げられる。これらの疾患状態におけるアルギナーゼ酵素の作用機序は依然として進行中の研究の主題だが、いくつかの研究は、病理学的疾患状態の間にアルギナーゼ酵素がしばしば上方制御されることを示唆している。
【0003】
例えば、アルギナーゼ活性の上方制御がアルギニンのレベルの減少を生じさせ、これにより、細胞分裂、血流量の上昇の刺激、ならびに筋および神経シグナル伝達の調節に必要である生理的に重要なシグナル伝達分子であるNOのレベルが減少すると仮定されている。
【0004】
アルギナーゼは、NOレベルを制御する上でのその役割に加え、プトレシン、スペルミジンおよびスペルミンなどの決定的なポリアミンの産生も引き起こす。アルギナーゼは、アルギニンを消費する際にオルニチンを産生する。続いてオルニチンはそれぞれオルニチンデカルボキシラーゼ、スペルミジンシンターゼおよびスペルミンシンターゼを介してプトレシン、スペルミジンおよびスペルミンに変換される。したがって、アルギナーゼ酵素は、ポリアミンシグナルトランスデューサーの細胞内レベルを調節することにより生理的シグナル伝達事象を調節する。Wang, J-Y; and Casero, Jr., R. A., Ed; Humana Press, Totowa, NJ, 2006（非特許文献１）を参照。
【0005】
したがって、これらの結果は、各種の疾患状態の処置用の候補治療薬としてのアルギナーゼ阻害剤の役割を示唆している。本発明は、アルギナーゼ活性阻害剤としての式Iの化合物、および処置において本発明の化合物を使用するための方法を提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0006】
【非特許文献1】Wang, J-Y; and Casero, Jr., R. A., Ed; Humana Press, Totowa, NJ, 2006
【発明の概要】
【0007】
本発明は、アルギナーゼ酵素の不均衡または機能障害に関連する各種の疾患状態を処置するための治療薬としての、アルギナーゼ活性を阻害する化合物、および該化合物の薬学的に許容される製剤を提供する。すなわち、本発明は、式Iに一致する化合物を提供する。[この文献は図面を表示できません]
【0008】
式Iの化合物では、R1は-OH、ORaおよびNRbRcからなる群より選択される。
【0009】
置換基Raは水素、直鎖もしくは分岐鎖(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C14)アリール、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-および(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-からなる群より選択される。
【0010】
RbおよびRcはそれぞれ独立してH、-OH、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキル、-SO2-(C1〜C6)アルキル、-SO2-(C3〜C14)アリール、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-および(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-からなる群より選択される。
【0011】
置換基R2はH、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルキル-C(O)-からなる群より選択される。
【0012】
変動要素W、X、YおよびZはそれぞれ独立して結合、-C(R''')2-、-CR'''-、-NR'''-、-N-、-O-、-C(O)-および-S-からなる群より選択される。あるいは、変動要素W、X、YおよびZはそれぞれ独立して-C(R')(R''')-である。さらに、W、X、YおよびZの3つ以下が同時に結合を表すことができ、W、X、YおよびZの2つの隣接する員は同時に-O-、-S-、-N-または-NR'''-であることはない。
【0013】
式I中の添字l、m、nおよびpはそれぞれ独立して0から2までの整数であり、l、m、nまたはpの少なくとも1つは0ではない。さらに、式I中の破線[この文献は図面を表示できません]
は、1個または複数の二重結合を有するという選択肢を示す。
【0014】
式I中の置換基R3およびR4はそれぞれ独立して水素、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキルおよびC(O)-R'より選択される。あるいは、R3およびR4は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって、完全飽和または部分飽和の5員環または6員環を形成する。
【0015】
式Iに一致する化合物では、Dは直鎖もしくは分岐(C3〜C5)アルキレン、直鎖もしくは分岐(C2〜C8)アルケニレン、直鎖もしくは分岐(C2〜C8)アルキニレン、(C3〜C14)アリーレンおよび(C3〜C14)シクロアルキレンからなる群より選択される。いくつかの態様では、D中の1個または複数の-CH2-基は独立してO、NR'、S、SO、SO2およびCR'Rからなる群より選択される部分で置き換えられていてもよい。しかし、D中の2個の隣接する-CH2-基は同時にO、NR'、S、SOまたはSO2であることはない。
【0016】
特定の式Iの化合物では、Dは式-L1-L2-CH2-CH2-、-CH2-L1-L2-CH2-、-CH2-CH2-L1-L2-、-L1-CH2-CH2-L2-、-L1-CH2-L2-CH2-または-CH2-L1-CH2-L2-の1つに一致する。変動要素L1およびL2は独立してO、NR'、S、SO、SO2およびCR'R''からなる群より選択され、R'およびR''は以下に定義の通りである。しかし、-L1および-L2が互いに隣接する態様では、L1およびL2は同時にO、NR'、S、SOまたはSO2基であることはない。別の態様では、L1およびL2は同時に存在することはない。本発明のこの局面によれば、リンカーDは-L1-CH2-CH2-、-CH2-L1-CH2-、-CH2-CH2-L1-、L2-CH2-CH2-、-CH2-L2-CH2-、-CH2-CH2-L2-からなる群より選択される。
【0017】
さらに別の態様では、Dの任意の2個の隣接する-CH2-基は(C3〜C14)-シクロアルキレニル基の2つの員を表してもよい。
【0018】
置換基R'、R''およびR'''はそれぞれ独立してH、OH、S(O)Rd、S(O)2Rd、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C6)アリール、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N[(C1〜C6)アルキル]2、-C(O)NRdRe、-C(O)(C1〜C6)アルキル、-C(O)(C3〜C14)アリール、-C(O)O(C1〜C6)アルキル、-C(O)O(C3〜C14)アリール、(C3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、-C(O)(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、(C3〜C14)ヘテロアリール、(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキレン-、-C(O)(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキレン-、-C(O)(C3〜C14)アリール、(C3〜C6)シクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)複素環-(C1〜C6)アルキレン-からなる群より選択される。
【0019】
任意のアルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、オキソ、-COOH、-CN、-NO2、-OH、-NRdRe、-NRgS(O)2Rh、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C14)アリール、(C1〜C6)ハロアルキルおよび(C3〜C14)アリールオキシからなる群より選択される1つまたは複数の員で置換されていてもよい。
【0020】
式Iの化合物では、Rd、Re、RgおよびRhはそれぞれ独立して-H、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール、(C1〜C6)ヒドロキシアルキル、(C1〜C6)アミノアルキル、H2N(C1〜C6)アルキレン-、置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)ヘテロアリール、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキレン-、NR'R''C(O)-および(C3〜C6)アリール-(C3〜C14)-シクロアルキレン-からなる群より選択される。
【0021】
本明細書に示す式Iの記述にもかかわらず、式Iが1-アミノ-2-(3-ボロノプロピル)シクロヘキサンカルボン酸、より具体的には(1S,2S)-または(1S,2R)-1-アミノ-2-(3-ボロノプロピル)シクロヘキサンカルボン酸を含まないと理解すべきである。
【0022】
本発明はまた、式Iの化合物の薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体およびプロドラッグ体を提供する。
【0023】
本発明の化合物および薬学的製剤は、肺高血圧症、勃起不全(ED)、高血圧症、粥状動脈硬化、腎疾患、喘息、T細胞機能不全、虚血再灌流傷害、神経変性疾患、創傷治癒および線維症を含むがそれに限定されないいくつかの疾患および状態を処置するために有用である。
【0024】
したがって、本発明の一態様は、治療有効量の式Iの化合物の少なくとも1つ、薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグと薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物である。
【0025】
別の態様では、本発明はまた、細胞中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせを阻害するための方法であって、細胞と式Iの化合物の少なくとも1つとを接触させる段階を含む方法を提供する。
【0026】
別の態様によれば、本発明は、対象中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせの発現または活性に関連する疾患または状態を処置または予防するための方法であって、治療有効量の式Iの化合物の少なくとも1つを対象に投与する段階を含む方法を提供する。
【0027】
別の態様によれば、かつ上記のように、本発明は、対象中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせの発現または活性に関連する疾患または状態の処置または予防のための、式Iの化合物を提供する。同一の目的での式Iの化合物の使用、および細胞中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたは両酵素の組み合わせの発現または活性に関連する疾患または状態の処置または予防のための医薬の製造における式Iの化合物の使用も記載される。[本発明1001]
式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグ:
[この文献は図面を表示できません]
式中、R1は-OH、ORaおよびNRbRcからなる群より選択され;
Raは水素、直鎖もしくは分岐鎖(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C14)アリール、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-および(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-からなる群より選択され;
RbおよびRcはそれぞれ独立してH、-OH、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキル、-SO2-(C1〜C6)アルキル、(C3〜C14)アリール-SO2-、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-および(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-からなる群より選択され;
R2はH、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルキル-C(O)-からなる群より選択され;
W、X、YおよびZはそれぞれ独立して結合、-C(R')(R''')-、-C(R''')2-、-CR'''-、-NR'''-、-N-、-O-、-C(O)-および-S-からなる群より選択され、
W、X、YおよびZの3つ以下が同時に結合を表し;
W、X、YおよびZの2つの隣接する員は同時に-O-、-S-、-N-または-NR'''-であることはなく;
l、m、nおよびpは独立して0から2までの整数であり、l、m、nまたはpの少なくとも1つは0ではなく;
[この文献は図面を表示できません]
は1個または複数の二重結合を表してもよく;R3およびR4はそれぞれ独立して水素、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキルおよびC(O)-R'より選択され、
あるいは、R3およびR4は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって、完全飽和または部分飽和の5員環または6員環を形成し;
Dは直鎖もしくは分岐(C3〜C5)アルキレン、直鎖もしくは分岐(C2〜C8)アルケニレン、直鎖もしくは分岐(C2〜C8)アルキニレン、(C3〜C14)アリーレンおよび(C3〜C14)シクロアルキレンからなる群より選択され;
D中の1個または複数の-CH2-基は独立してO、NR'、S、SO、SO2およびCR'R''からなる群より選択される部分で置き換えられていてもよく; あるいは、
任意の2個の隣接する-CH2-基は(C3〜C14)-シクロアルキレニル基の2つの員を表してもよく;
2個の隣接する-CH2-基はO、NR'、S、SOまたはSO2を同時に表すことはなく;
R'、R''およびR'''はそれぞれ独立してH、OH、S(O)Rd、S(O)2Rd、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C6)アリール、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N[(C1〜C6)アルキル]2、-C(O)NRdRe、-C(O)(C1〜C6)アルキル、-C(O)(C3〜C14)アリール、-C(O)O(C1〜C6)アルキル、-C(O)O(C3〜C14)アリール、(C3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、-C(O)(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、(C3〜C14)ヘテロアリール、(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキレン-、-C(O)(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキレン-、-C(O)(C3〜C14)アリール、(C3〜C6)シクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)複素環-(C1〜C6)アルキレン-からなる群より選択され;
任意のアルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、オキソ、-COOH、-CN、-NO2、-OH、-NRdRe、-NRgS(O)2Rh、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C14)アリール、(C1〜C6)ハロアルキルおよび(C3〜C14)アリールオキシからなる群より選択される1つまたは複数の員で置換されていてもよく;
Rd、Re、RgおよびRhはそれぞれ独立してH、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール、(C1〜C6)ヒドロキシアルキル、(C1〜C6)アミノアルキル、H2N(C1〜C6)アルキレン-、置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)ヘテロアリール、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキレン-、NR'R''C(O)-および(C3〜C6)アリール-(C3〜C14)-シクロアルキレン-からなる群より選択され、
但し、式Iの化合物は1-アミノ-2-(3-ボロノプロピル)シクロヘキサンカルボン酸ではない。
[本発明1002]
本発明1001の化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグ:
[この文献は図面を表示できません]
式I中、R1は-OH、ORaおよびNRbRcからなる群より選択され;
Raは水素、直鎖もしくは分岐鎖(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C14)アリール、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-および(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-からなる群より選択され;
RbおよびRcはそれぞれ独立してH、-OH、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキル、-SO2-(C1〜C6)アルキル、(C3〜C14)アリール-SO2-、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-および(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-からなる群より選択され;
R2はH、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルキル-C(O)-からなる群より選択され;
W、X、YおよびZはそれぞれ独立して結合、-C(R''')2-、-CR'''-、-NR'''-、-N-、-O-、-C(O)-および-S-からなる群より選択され、
W、X、YおよびZの3つ以下が同時に結合を表し;
W、X、YおよびZの2つの隣接する員は同時に-O-、-S-、-N-または-NR'''-であることはなく;
l、m、nおよびpは独立して0から2までの整数であり、l、m、nまたはpの少なくとも1つは0ではなく;
[この文献は図面を表示できません]
は1個または複数の二重結合を表してもよく;R3およびR4はそれぞれ独立して水素、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキルおよびC(O)-R'より選択され、
あるいは、R3およびR4は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって、完全飽和または部分飽和の5員環または6員環を形成し;
Dは直鎖もしくは分岐(C3〜C5)アルキレン、直鎖もしくは分岐(C2〜C8)アルケニレン、直鎖もしくは分岐(C2〜C8)アルキニレン、(C3〜C14)アリーレンおよび(C3〜C14)シクロアルキレンからなる群より選択され;
D中の1個または複数の-CH2-基は独立してO、NR'、S、SO、SO2およびCR'R''からなる群より選択される部分で置き換えられていてもよく; あるいは、
任意の2個の隣接する-CH2-基は(C3〜C14)-シクロアルキレニル基の2つの員を表してもよく;
2個の隣接する-CH2-基はO、NR'、S、SOまたはSO2を同時に表すことはなく;
R'、R''およびR'''はそれぞれ独立してH、OH、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C6)アリール、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N[(C1〜C6)アルキル]2、-C(O)(C1〜C6)アルキル、-C(O)(C3〜C14)アリール、-C(O)O(C1〜C6)アルキル、-C(O)O(C3〜C14)アリール、(C3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、(C3〜C14)ヘテロアリール、(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C6)シクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)複素環-(C1〜C6)アルキレン-からなる群より選択され;
任意のアルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、オキソ、-COOH、-CN、-NO2、-OH、-NRdRe、-NRgS(O)2Rh、(C1〜C6)アルコキシおよび(C3〜C14)アリールオキシからなる群より選択される1つまたは複数の員で置換されていてもよく;
Rd、Re、RgおよびRhはそれぞれ独立してH、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール、(C1〜C6)ヒドロキシアルキル、(C1〜C6)アミノアルキル、H2N(C1〜C6)アルキレン-、置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)ヘテロアリール、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキレン-、NR'R''C(O)-および(C3〜C6)アリール-(C3〜C14)-シクロアルキレン-からなる群より選択され、
但し、式Iの化合物は1-アミノ-2-(3-ボロノプロピル)シクロヘキサンカルボン酸ではない。
[本発明1003]
Dが以下からなる群より選択される、本発明1002の化合物:
[この文献は図面を表示できません]
式中、L1およびL2は独立してO、NR'、S、SO、SO2およびCR'R''からなる群より選択され、R'およびR''は本発明1001に定義の通りであり;L1およびL2が互いに隣接する場合、L1およびL2は同時にO、NR'、S、SOまたはSO2になることはない。
[本発明1004]
Dが直鎖もしくは分岐(C3〜C5)アルキレンである、本発明1002の化合物。
[本発明1005]
Dがプロピレンである、本発明1004の化合物。
[本発明1006]
R1が-OHである、本発明1005の化合物。
[本発明1007]
R2、R3およびR4がそれぞれ水素である、本発明1006の化合物。
[本発明1008]
W、X、YおよびZがそれぞれ-C(R''')2-である、本発明1007の化合物。
[本発明1009]
R'''がHである、本発明1008の化合物。
[本発明1010]
l + m + n + p = 3である、本発明1009の化合物。
[本発明1011]
l + m + n + p = 4である、本発明1009の化合物。
[本発明1012]
W、X、YおよびZがそれぞれ-CR'''-であり、
[この文献は図面を表示できません]
が存在して1個または複数の二重結合を表す、本発明1007の化合物。[本発明1013]
R'''がHである、本発明1012の化合物。
[本発明1014]
W、X、YおよびZのいずれか1つが-NH-であり、残りの3つがそれぞれ-C(R''')2-である、本発明1007の化合物。
[本発明1015]
R'''がHである、本発明1014の化合物。
[本発明1016]
Xが-NH-である、本発明1014の化合物。
[本発明1017]
W、X、YおよびZのいずれか1つが-N-であり、残りの3つがそれぞれ-CR'''-であり、
[この文献は図面を表示できません]
が存在して1個または複数の二重結合を表す、本発明1007の化合物。[本発明1018]
Xが-N-である、本発明1017の化合物。
[本発明1019]
R'''がHである、本発明1017の化合物。
[本発明1020]
l + m + n + p = 4である、本発明1017の化合物。
[本発明1021]
以下の表より選択される、本発明1002の化合物：
[この文献は図面を表示できません]
。[本発明1022]
治療有効量の本発明1002の化合物の少なくとも1つ、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグと薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
[本発明1023]
細胞中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせを阻害するための方法であって、細胞と式Iの化合物の少なくとも1つ、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグとを接触させる段階を含む、方法:
[この文献は図面を表示できません]
式中、R1は-OH、ORaおよびNRbRcからなる群より選択され;
Raは水素、直鎖もしくは分岐鎖(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C14)アリール、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-および(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-からなる群より選択され;
RbおよびRcはそれぞれ独立してH、-OH、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキル、-SO2-(C1〜C6)アルキル、(C3〜C14)アリール-SO2-、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-および(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-からなる群より選択され;
R2はH、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルキル-C(O)-からなる群より選択され;
W、X、YおよびZはそれぞれ独立して結合、-C(R')(R''')-、-C(R''')2-、-CR'''-、-NR'''-、-N-、-O-、-C(O)-および-S-からなる群より選択され、
W、X、YおよびZの3つ以下が同時に結合を表し;
W、X、YおよびZの2つの隣接する員は同時に-O-、-S-、-N-または-NR'''-であることはなく;
l、m、nおよびpは独立して0から2までの整数であり、l、m、nまたはpの少なくとも1つは0ではなく;
[この文献は図面を表示できません]
は1個または複数の二重結合を表してもよく;R3およびR4はそれぞれ独立して水素、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキルおよびC(O)-R'より選択され、
あるいは、R3およびR4は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって、完全飽和または部分飽和の5員環または6員環を形成し;
Dは直鎖もしくは分岐(C3〜C5)アルキレン、直鎖もしくは分岐(C2〜C8)アルケニレン、直鎖もしくは分岐(C2〜C8)アルキニレン、(C3〜C14)アリーレンおよび(C3〜C14)シクロアルキレンからなる群より選択され;
D中の1個または複数の-CH2-基は独立してO、NR'、S、SO、SO2およびCR'R''からなる群より選択される部分で置き換えられていてもよく; あるいは、
任意の2個の隣接する-CH2-基は(C3〜C14)-シクロアルキレニル基の2つの員を表してもよく;
2個の隣接する-CH2-基はO、NR'、S、SOまたはSO2を同時に表すことはなく;
R'、R''およびR'''はそれぞれ独立してH、OH、S(O)Rd、S(O)2Rd、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C6)アリール、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N[(C1〜C6)アルキル]2、-C(O)NRdRe、-C(O)(C1〜C6)アルキル、-C(O)(C3〜C14)アリール、-C(O)O(C1〜C6)アルキル、-C(O)O(C3〜C14)アリール、(C3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、-C(O)(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、(C3〜C14)ヘテロアリール、(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキレン-、-C(O)(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキレン-、-C(O)(C3〜C14)アリール、(C3〜C6)シクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)複素環-(C1〜C6)アルキレン-からなる群より選択され;
任意のアルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、オキソ、-COOH、-CN、-NO2、-OH、-NRdRe、-NRgS(O)2Rh、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C14)アリール、(C1〜C6)ハロアルキルおよび(C3〜C14)アリールオキシからなる群より選択される1つまたは複数の員で置換されていてもよく;
Rd、Re、RgおよびRhはそれぞれ独立してH、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール、(C1〜C6)ヒドロキシアルキル、(C1〜C6)アミノアルキル、H2N(C1〜C6)アルキレン-、置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)ヘテロアリール、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキレン-、NR'R''C(O)-および(C3〜C6)アリール-(C3〜C14)-シクロアルキレン-からなる群より選択される。
[本発明1024]
細胞と式Iの化合物の少なくとも1つ、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグとを接触させる段階を含む、細胞中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせを阻害するための、本発明1023の方法:
[この文献は図面を表示できません]
式中、R1は-OH、ORaおよびNRbRcからなる群より選択され;
Raは水素、直鎖もしくは分岐鎖(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C14)アリール、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-および(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-からなる群より選択され;
RbおよびRcはそれぞれ独立してH、-OH、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキル、-SO2-(C1〜C6)アルキル、(C3〜C14)アリール-SO2-、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-および(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-からなる群より選択され;
R2はH、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルキル-C(O)-からなる群より選択され;
W、X、YおよびZはそれぞれ独立して結合、-C(R''')2-、-CR'''-、-NR'''-、-N-、-O-、-C(O)-および-S-からなる群より選択され、
W、X、YおよびZの3つ以下が同時に結合を表し;
W、X、YおよびZの2つの隣接する員は同時に-O-、-S-、-N-または-NR'''-であることはなく;
l、m、nおよびpは独立して0から2までの整数であり、l、m、nまたはpの少なくとも1つは0ではなく;
[この文献は図面を表示できません]
は1個または複数の二重結合を有するという選択肢を表し;R3およびR4はそれぞれ独立して水素、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキルおよびC(O)-R'より選択され、
あるいは、R3およびR4は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって、完全飽和または部分飽和の5員環または6員環を形成し;
Dは直鎖もしくは分岐(C3〜C5)アルキレン、直鎖もしくは分岐(C2〜C8)アルケニレン、直鎖もしくは分岐(C2〜C8)アルキニレン、(C3〜C14)アリーレンおよび(C3〜C14)シクロアルキレンからなる群より選択され;
D中の1個または複数の-CH2-基は独立してO、NR'、S、SO、SO2およびCR'R''からなる群より選択される部分で置き換えられていてもよく; あるいは、
任意の2個の隣接する-CH2-基は(C3〜C14)-シクロアルキレニル基の2つの員を表してもよく;
2個の隣接する-CH2-基はO、NR'、S、SOまたはSO2を同時に表すことはなく;
R'、R''およびR'''はそれぞれ独立してH、OH、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C6)アリール、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N[(C1〜C6)アルキル]2、-C(O)(C1〜C6)アルキル、-C(O)(C3〜C14)アリール、-C(O)O(C1〜C6)アルキル、-C(O)O(C3〜C14)アリール、(C3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、(C3〜C14)ヘテロアリール、(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C6)シクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)複素環-(C1〜C6)アルキレン-からなる群より選択され;
任意のアルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、オキソ、-COOH、-CN、-NO2、-OH、-NRdRe、-NRgS(O)2Rh、(C1〜C6)アルコキシおよび(C3〜C14)アリールオキシからなる群より選択される1つまたは複数の員で置換されていてもよく;
Rd、Re、RgおよびRhはそれぞれ独立してH、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール、(C1〜C6)ヒドロキシアルキル、(C1〜C6)アミノアルキル、H2N(C1〜C6)アルキレン-、置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)ヘテロアリール、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキレン-、NR'R''C(O)-および(C3〜C6)アリール-(C3〜C14)-シクロアルキレン-からなる群より選択される。
[本発明1025]
対象中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせの発現または活性に関連する疾患または状態の処置または予防のための方法であって、治療有効量の式Iの化合物の少なくとも1つ、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグを対象に投与する段階を含む、方法:
[この文献は図面を表示できません]
式中、R1は-OH、ORaおよびNRbRcからなる群より選択され;
Raは水素、直鎖もしくは分岐鎖(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C14)アリール、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-および(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-からなる群より選択され;
RbおよびRcはそれぞれ独立してH、-OH、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキル、-SO2-(C1〜C6)アルキル、(C3〜C14)アリール-SO2-、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-および(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-からなる群より選択され;
R2はH、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルキル-C(O)-からなる群より選択され;
W、X、YおよびZはそれぞれ独立して結合、-C(R')(R''')-、-C(R''')2-、-CR'''-、-NR'''-、-N-、-O-、-C(O)-および-S-からなる群より選択され、
W、X、YおよびZの3つ以下が同時に結合を表し;
W、X、YおよびZの2つの隣接する員は同時に-O-、-S-、-N-または-NR'''-であることはなく;
l、m、nおよびpは独立して0から2までの整数であり、l、m、nまたはpの少なくとも1つは0ではなく;
[この文献は図面を表示できません]
は1個または複数の二重結合を表してもよく;R3およびR4はそれぞれ独立して水素、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキルおよびC(O)-R'より選択され、
あるいは、R3およびR4は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって、完全飽和または部分飽和の5員環または6員環を形成し;
Dは直鎖もしくは分岐(C3〜C5)アルキレン、直鎖もしくは分岐(C2〜C8)アルケニレン、直鎖もしくは分岐(C2〜C8)アルキニレン、(C3〜C14)アリーレンおよび(C3〜C14)シクロアルキレンからなる群より選択され;
D中の1個または複数の-CH2-基は独立してO、NR'、S、SO、SO2およびCR'R''からなる群より選択される部分で置き換えられていてもよく; あるいは、
任意の2個の隣接する-CH2-基は(C3〜C14)-シクロアルキレニル基の2つの員を表してもよく;
2個の隣接する-CH2-基はO、NR'、S、SOまたはSO2を同時に表すことはなく;
R'、R''およびR'''はそれぞれ独立してH、OH、S(O)Rd、S(O)2Rd、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C6)アリール、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N[(C1〜C6)アルキル]2、-C(O)NRdRe、-C(O)(C1〜C6)アルキル、-C(O)(C3〜C14)アリール、-C(O)O(C1〜C6)アルキル、-C(O)O(C3〜C14)アリール、(C3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、-C(O)(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、(C3〜C14)ヘテロアリール、(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキレン-、-C(O)(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキレン-、-C(O)(C3〜C14)アリール、(C3〜C6)シクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)複素環-(C1〜C6)アルキレン-からなる群より選択され;
任意のアルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、オキソ、-COOH、-CN、-NO2、-OH、-NRdRe、-NRgS(O)2Rh、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C14)アリール、(C1〜C6)ハロアルキルおよび(C3〜C14)アリールオキシからなる群より選択される1つまたは複数の員で置換されていてもよく;
Rd、Re、RgおよびRhはそれぞれ独立してH、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール、(C1〜C6)ヒドロキシアルキル、(C1〜C6)アミノアルキル、H2N(C1〜C6)アルキレン-、置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)ヘテロアリール、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキレン-、NR'R''C(O)-および(C3〜C6)アリール-(C3〜C14)-シクロアルキレン-からなる群より選択される。
[本発明1026]
治療有効量の式Iの化合物の少なくとも1つ、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグを対象に投与する段階を含む、対象中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせの発現または活性に関連する疾患または状態の処置または予防のための、本発明1025の方法:
[この文献は図面を表示できません]
式中、R1は-OH、ORaおよびNRbRcからなる群より選択され;
Raは水素、直鎖もしくは分岐鎖(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C14)アリール、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-および(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-からなる群より選択され;
RbおよびRcはそれぞれ独立してH、-OH、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキル、-SO2-(C1〜C6)アルキル、(C3〜C14)アリール-SO2-、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-および(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-からなる群より選択され;
R2はH、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルキル-C(O)-からなる群より選択され;
W、X、YおよびZはそれぞれ独立して結合、-C(R''')2-、-CR'''-、-NR'''-、-N-、-O-、-C(O)-および-S-からなる群より選択され、
W、X、YおよびZの3つ以下が同時に結合を表し;
W、X、YおよびZの2つの隣接する員は同時に-O-、-S-、-N-または-NR'''-であることはなく;
l、m、nおよびpは独立して0から2までの整数であり、l、m、nまたはpの少なくとも1つは0ではなく;
[この文献は図面を表示できません]
は1個または複数の二重結合を有するという選択肢を表し;R3およびR4はそれぞれ独立して水素、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキルおよびC(O)-R'より選択され、
あるいは、R3およびR4は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって、完全飽和または部分飽和の5員環または6員環を形成し;
Dは直鎖もしくは分岐(C3〜C5)アルキレン、直鎖もしくは分岐(C2〜C8)アルケニレン、直鎖もしくは分岐(C2〜C8)アルキニレン、(C3〜C14)アリーレンおよび(C3〜C14)シクロアルキレンからなる群より選択され;
D中の1個または複数の-CH2-基は独立してO、NR'、S、SO、SO2およびCR'R''からなる群より選択される部分で置き換えられていてもよく; あるいは、
任意の2個の隣接する-CH2-基は(C3〜C14)-シクロアルキレニル基の2つの員を表してもよく;
2個の隣接する-CH2-基はO、NR'、S、SOまたはSO2を同時に表すことはなく;
R'、R''およびR'''はそれぞれ独立してH、OH、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C6)アリール、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N[(C1〜C6)アルキル]2、-C(O)(C1〜C6)アルキル、-C(O)(C3〜C14)アリール、-C(O)O(C1〜C6)アルキル、-C(O)O(C3〜C14)アリール、(C3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、(C3〜C14)ヘテロアリール、(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C6)シクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)複素環-(C1〜C6)アルキレン-からなる群より選択され;
任意のアルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、オキソ、-COOH、-CN、-NO2、-OH、-NRdRe、-NRgS(O)2Rh、(C1〜C6)アルコキシおよび(C3〜C14)アリールオキシからなる群より選択される1つまたは複数の員で置換されていてもよく;
Rd、Re、RgおよびRhはそれぞれ独立してH、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール、(C1〜C6)ヒドロキシアルキル、(C1〜C6)アミノアルキル、H2N(C1〜C6)アルキレン-、置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)ヘテロアリール、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキレン-、NR'R''C(O)-および(C3〜C6)アリール-(C3〜C14)-シクロアルキレン-からなる群より選択される。
[本発明1027]
疾患または状態が、肺高血圧症、勃起不全、高血圧症、粥状動脈硬化、腎疾患、喘息、T細胞機能不全、虚血再灌流傷害、神経変性疾患、創傷治癒および線維症からなる群より選択される、本発明1026の方法。
[本発明1028]
疾患または状態が肺高血圧症または勃起不全である、本発明1027の方法。
[本発明1029]
疾患または状態が肺高血圧症である、本発明1028の方法。
[本発明1030]
疾患または状態が勃起不全である、本発明1028の方法。
[本発明1031]
対象が哺乳動物である、本発明1026の方法。
[本発明1032]
哺乳動物がヒト、イヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ、ヒツジ、爬虫類および子ヒツジからなる群より選択される、本発明1031の方法。
[本発明1033]
哺乳動物がヒトである、本発明1032の方法。
[本発明1034]
対象中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせの発現または活性に関連する疾患または状態の処置または予防のための、式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグ:
[この文献は図面を表示できません]
式中、R1は-OH、ORaおよびNRbRcからなる群より選択され;
Raは水素、直鎖もしくは分岐鎖(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C14)アリール、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-および(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-からなる群より選択され;
RbおよびRcはそれぞれ独立してH、-OH、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキル、-SO2-(C1〜C6)アルキル、(C3〜C14)アリール-SO2-、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-および(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-からなる群より選択され;
R2はH、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルキル-C(O)-からなる群より選択され;
W、X、YおよびZはそれぞれ独立して結合、-C(R')(R''')-、-C(R''')2-、-CR'''-、-NR'''-、-N-、-O-、-C(O)-および-S-からなる群より選択され、
W、X、YおよびZの3つ以下が同時に結合を表し;
W、X、YおよびZの2つの隣接する員は同時に-O-、-S-、-N-または-NR'''-であることはなく;
l、m、nおよびpは独立して0から2までの整数であり、l、m、nまたはpの少なくとも1つは0ではなく;
[この文献は図面を表示できません]
は1個または複数の二重結合を表してもよく;R3およびR4はそれぞれ独立して水素、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキルおよびC(O)-R'より選択され、
あるいは、R3およびR4は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって、完全飽和または部分飽和の5員環または6員環を形成し;
Dは直鎖もしくは分岐(C3〜C5)アルキレン、直鎖もしくは分岐(C2〜C8)アルケニレン、直鎖もしくは分岐(C2〜C8)アルキニレン、(C3〜C14)アリーレンおよび(C3〜C14)シクロアルキレンからなる群より選択され;
D中の1個または複数の-CH2-基は独立してO、NR'、S、SO、SO2およびCR'R''からなる群より選択される部分で置き換えられていてもよく; あるいは、
任意の2個の隣接する-CH2-基は(C3〜C14)-シクロアルキレニル基の2つの員を表してもよく;
2個の隣接する-CH2-基はO、NR'、S、SOまたはSO2を同時に表すことはなく;
R'、R''およびR'''はそれぞれ独立してH、OH、S(O)Rd、S(O)2Rd、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C6)アリール、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N[(C1〜C6)アルキル]2、-C(O)NRdRe、-C(O)(C1〜C6)アルキル、-C(O)(C3〜C14)アリール、-C(O)O(C1〜C6)アルキル、-C(O)O(C3〜C14)アリール、(C3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、-C(O)(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、(C3〜C14)ヘテロアリール、(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキレン-、-C(O)(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキレン-、-C(O)(C3〜C14)アリール、(C3〜C6)シクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)複素環-(C1〜C6)アルキレン-からなる群より選択され;
任意のアルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、オキソ、-COOH、-CN、-NO2、-OH、-NRdRe、-NRgS(O)2Rh、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C14)アリール、(C1〜C6)ハロアルキルおよび(C3〜C14)アリールオキシからなる群より選択される1つまたは複数の員で置換されていてもよく;
Rd、Re、RgおよびRhはそれぞれ独立してH、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール、(C1〜C6)ヒドロキシアルキル、(C1〜C6)アミノアルキル、H2N(C1〜C6)アルキレン-、置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)ヘテロアリール、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキレン-、NR'R''C(O)-および(C3〜C6)アリール-(C3〜C14)-シクロアルキレン-からなる群より選択される。
[本発明1035]
対象中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせの発現または活性に関連する疾患または状態の処置または予防のための、本発明1034の化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグ:
[この文献は図面を表示できません]
式I中、R1は-OH、ORaおよびNRbRcからなる群より選択され;
Raは水素、直鎖もしくは分岐鎖(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C14)アリール、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-および(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-からなる群より選択され;
RbおよびRcはそれぞれ独立してH、-OH、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキル、-SO2-(C1〜C6)アルキル、(C3〜C14)アリール-SO2-、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-および(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-からなる群より選択され;
R2はH、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルキル-C(O)-からなる群より選択され;
W、X、YおよびZはそれぞれ独立して結合、-C(R''')2-、-CR'''-、-NR'''-、-N-、-O-、-C(O)-および-S-からなる群より選択され、
W、X、YおよびZの3つ以下が同時に結合を表し;
W、X、YおよびZの2つの隣接する員は同時に-O-、-S-、-N-または-NR'''-であることはなく;
l、m、nおよびpは独立して0から2までの整数であり、l、m、nまたはpの少なくとも1つは0ではなく;
[この文献は図面を表示できません]
は1個または複数の二重結合を有するという選択肢を表し;R3およびR4はそれぞれ独立して水素、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキルおよびC(O)-R'より選択され、
あるいは、R3およびR4は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって、完全飽和または部分飽和の5員環または6員環を形成し;
Dは直鎖もしくは分岐(C3〜C5)アルキレン、直鎖もしくは分岐(C2〜C8)アルケニレン、直鎖もしくは分岐(C2〜C8)アルキニレン、(C3〜C14)アリーレンおよび(C3〜C14)シクロアルキレンからなる群より選択され;
D中の1個または複数の-CH2-基は独立してO、NR'、S、SO、SO2およびCR'R''からなる群より選択される部分で置き換えられていてもよく; あるいは、
任意の2個の隣接する-CH2-基は(C3〜C14)-シクロアルキレニル基の2つの員を表してもよく;
2個の隣接する-CH2-基はO、NR'、S、SOまたはSO2を同時に表すことはなく;
R'、R''およびR'''はそれぞれ独立してH、OH、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C6)アリール、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N[(C1〜C6)アルキル]2、-C(O)(C1〜C6)アルキル、-C(O)(C3〜C14)アリール、-C(O)O(C1〜C6)アルキル、-C(O)O(C3〜C14)アリール、(C3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、(C3〜C14)ヘテロアリール、(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C6)シクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)複素環-(C1〜C6)アルキレン-からなる群より選択され;
任意のアルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、オキソ、-COOH、-CN、-NO2、-OH、-NRdRe、-NRgS(O)2Rh、(C1〜C6)アルコキシおよび(C3〜C14)アリールオキシからなる群より選択される1つまたは複数の員で置換されていてもよく;
Rd、Re、RgおよびRhはそれぞれ独立してH、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール、(C1〜C6)ヒドロキシアルキル、(C1〜C6)アミノアルキル、H2N(C1〜C6)アルキレン-、置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)ヘテロアリール、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキレン-、NR'R''C(O)-および(C3〜C6)アリール-(C3〜C14)-シクロアルキレン-からなる群より選択される。
[本発明1036]
対象中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせの発現または活性に関連する疾患または状態の処置または予防のための、式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグの使用:
[この文献は図面を表示できません]
式中、R1は-OH、ORaおよびNRbRcからなる群より選択され;
Raは水素、直鎖もしくは分岐鎖(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C14)アリール、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-および(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-からなる群より選択され;
RbおよびRcはそれぞれ独立してH、-OH、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキル、-SO2-(C1〜C6)アルキル、(C3〜C14)アリール-SO2-、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-および(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-からなる群より選択され;
R2はH、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルキル-C(O)-からなる群より選択され;
W、X、YおよびZはそれぞれ独立して結合、-C(R')(R''')-、-C(R''')2-、-CR'''-、-NR'''-、-N-、-O-、-C(O)-および-S-からなる群より選択され、
W、X、YおよびZの3つ以下が同時に結合を表し;
W、X、YおよびZの2つの隣接する員は同時に-O-、-S-、-N-または-NR'''-であることはなく;
l、m、nおよびpは独立して0から2までの整数であり、l、m、nまたはpの少なくとも1つは0ではなく;
[この文献は図面を表示できません]
は1個または複数の二重結合を表してもよく;R3およびR4はそれぞれ独立して水素、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキルおよびC(O)-R'より選択され、
あるいは、R3およびR4は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって、完全飽和または部分飽和の5員環または6員環を形成し;
Dは直鎖もしくは分岐(C3〜C5)アルキレン、直鎖もしくは分岐(C2〜C8)アルケニレン、直鎖もしくは分岐(C2〜C8)アルキニレン、(C3〜C14)アリーレンおよび(C3〜C14)シクロアルキレンからなる群より選択され;
D中の1個または複数の-CH2-基は独立してO、NR'、S、SO、SO2およびCR'R''からなる群より選択される部分で置き換えられていてもよく; あるいは、
任意の2個の隣接する-CH2-基は(C3〜C14)-シクロアルキレニル基の2つの員を表してもよく;
2個の隣接する-CH2-基はO、NR'、S、SOまたはSO2を同時に表すことはなく;
R'、R''およびR'''はそれぞれ独立してH、OH、S(O)Rd、S(O)2Rd、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C6)アリール、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N[(C1〜C6)アルキル]2、-C(O)NRdRe、-C(O)(C1〜C6)アルキル、-C(O)(C3〜C14)アリール、-C(O)O(C1〜C6)アルキル、-C(O)O(C3〜C14)アリール、(C3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、-C(O)(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、(C3〜C14)ヘテロアリール、(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキレン-、-C(O)(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキレン-、-C(O)(C3〜C14)アリール、(C3〜C6)シクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)複素環-(C1〜C6)アルキレン-からなる群より選択され;
任意のアルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、オキソ、-COOH、-CN、-NO2、-OH、-NRdRe、-NRgS(O)2Rh、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C14)アリール、(C1〜C6)ハロアルキルおよび(C3〜C14)アリールオキシからなる群より選択される1つまたは複数の員で置換されていてもよく;
Rd、Re、RgおよびRhはそれぞれ独立してH、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール、(C1〜C6)ヒドロキシアルキル、(C1〜C6)アミノアルキル、H2N(C1〜C6)アルキレン-、置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)ヘテロアリール、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキレン-、NR'R''C(O)-および(C3〜C6)アリール-(C3〜C14)-シクロアルキレン-からなる群より選択される。
[本発明1037]
対象中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせの発現または活性に関連する疾患または状態の処置または予防のための、本発明1036の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグの使用:
[この文献は図面を表示できません]
式I中、R1は-OH、ORaおよびNRbRcからなる群より選択され;
Raは水素、直鎖もしくは分岐鎖(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C14)アリール、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-および(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-からなる群より選択され;
RbおよびRcはそれぞれ独立してH、-OH、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキル、-SO2-(C1〜C6)アルキル、(C3〜C14)アリール-SO2-、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-および(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-からなる群より選択され;
R2はH、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルキル-C(O)-からなる群より選択され;
W、X、YおよびZはそれぞれ独立して結合、-C(R''')2-、-CR'''-、-NR'''-、-N-、-O-、-C(O)-および-S-からなる群より選択され、
W、X、YおよびZの3つ以下が同時に結合を表し;
W、X、YおよびZの2つの隣接する員は同時に-O-、-S-、-N-または-NR'''-であることはなく;
l、m、nおよびpは独立して0から2までの整数であり、l、m、nまたはpの少なくとも1つは0ではなく;
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は1個または複数の二重結合を有するという選択肢を表し;R3およびR4はそれぞれ独立して水素、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキルおよびC(O)-R'より選択され、
あるいは、R3およびR4は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって、完全飽和、部分飽和または芳香族の、かつO、SおよびNより選択される1〜3個のヘテロ原子環員を含有してもよい、5員環または6員環を形成し;
Dは直鎖もしくは分岐(C3〜C5)アルキレン、直鎖もしくは分岐(C2〜C8)アルケニレン、直鎖もしくは分岐(C2〜C8)アルキニレン、(C3〜C14)アリーレンおよび(C3〜C14)シクロアルキレンからなる群より選択され;
D中の1個または複数の-CH2-基は独立してO、NR'、S、SO、SO2およびCR'R''からなる群より選択される部分で置き換えられていてもよく; あるいは、
任意の2個の隣接する-CH2-基は(C3〜C14)-シクロアルキレニル基の2つの員を表してもよく;
2個の隣接する-CH2-基はO、NR'、S、SOまたはSO2を同時に表すことはなく;
R'、R''およびR'''はそれぞれ独立してH、OH、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C6)アリール、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N[(C1〜C6)アルキル]2、-C(O)(C1〜C6)アルキル、-C(O)(C3〜C14)アリール、-C(O)O(C1〜C6)アルキル、-C(O)O(C3〜C14)アリール、(C3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、(C3〜C14)ヘテロアリール、(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C6)シクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)複素環-(C1〜C6)アルキレン-からなる群より選択され;
任意のアルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、オキソ、-COOH、-CN、-NO2、-OH、-NRdRe、-NRgS(O)2Rh、(C1〜C6)アルコキシおよび(C3〜C14)アリールオキシからなる群より選択される1つまたは複数の員で置換されていてもよく;
Rd、Re、RgおよびRhはそれぞれ独立してH、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール、(C1〜C6)ヒドロキシアルキル、(C1〜C6)アミノアルキル、H2N(C1〜C6)アルキレン-、置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)ヘテロアリール、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキレン-、NR'R''C(O)-および(C3〜C6)アリール-(C3〜C14)-シクロアルキレン-からなる群より選択される。
[本発明1038]
対象中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせの発現または活性に関連する疾患または状態の処置または予防のための医薬の製造における、式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグの使用:
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式中、R1は-OH、ORaおよびNRbRcからなる群より選択され;
Raは水素、直鎖もしくは分岐鎖(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C14)アリール、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-および(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-からなる群より選択され;
RbおよびRcはそれぞれ独立してH、-OH、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキル、-SO2-(C1〜C6)アルキル、(C3〜C14)アリール-SO2-、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-および(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-からなる群より選択され;
R2はH、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルキル-C(O)-からなる群より選択され;
W、X、YおよびZはそれぞれ独立して結合、-C(R')(R''')-、-C(R''')2-、-CR'''-、-NR'''-、-N-、-O-、-C(O)-および-S-からなる群より選択され、
W、X、YおよびZの3つ以下が同時に結合を表し;
W、X、YおよびZの2つの隣接する員は同時に-O-、-S-、-N-または-NR'''-であることはなく;
l、m、nおよびpは独立して0から2までの整数であり、l、m、nまたはpの少なくとも1つは0ではなく;
[この文献は図面を表示できません]
は1個または複数の二重結合を表してもよく;R3およびR4はそれぞれ独立して水素、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキルおよびC(O)-R'より選択され、
あるいは、R3およびR4は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって、完全飽和または部分飽和の5員環または6員環を形成し;
Dは直鎖もしくは分岐(C3〜C5)アルキレン、直鎖もしくは分岐(C2〜C8)アルケニレン、直鎖もしくは分岐(C2〜C8)アルキニレン、(C3〜C14)アリーレンおよび(C3〜C14)シクロアルキレンからなる群より選択され;
D中の1個または複数の-CH2-基は独立してO、NR'、S、SO、SO2およびCR'R''からなる群より選択される部分で置き換えられていてもよく; あるいは、
任意の2個の隣接する-CH2-基は(C3〜C14)-シクロアルキレニル基の2つの員を表してもよく;
2個の隣接する-CH2-基はO、NR'、S、SOまたはSO2を同時に表すことはなく;
R'、R''およびR'''はそれぞれ独立してH、OH、S(O)Rd、S(O)2Rd、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C6)アリール、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N[(C1〜C6)アルキル]2、-C(O)NRdRe、-C(O)(C1〜C6)アルキル、-C(O)(C3〜C14)アリール、-C(O)O(C1〜C6)アルキル、-C(O)O(C3〜C14)アリール、(C3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、-C(O)(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、(C3〜C14)ヘテロアリール、(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキレン-、-C(O)(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキレン-、-C(O)(C3〜C14)アリール、(C3〜C6)シクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)複素環-(C1〜C6)アルキレン-からなる群より選択され;
任意のアルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、オキソ、-COOH、-CN、-NO2、-OH、-NRdRe、-NRgS(O)2Rh、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C14)アリール、(C1〜C6)ハロアルキルおよび(C3〜C14)アリールオキシからなる群より選択される1つまたは複数の員で置換されていてもよく;
Rd、Re、RgおよびRhはそれぞれ独立してH、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール、(C1〜C6)ヒドロキシアルキル、(C1〜C6)アミノアルキル、H2N(C1〜C6)アルキレン-、置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)ヘテロアリール、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキレン-、NR'R''C(O)-および(C3〜C6)アリール-(C3〜C14)-シクロアルキレン-からなる群より選択される。
[本発明1039]
対象中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせの発現または活性に関連する疾患または状態の処置または予防のための医薬の製造における、本発明1038の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグの使用:
[この文献は図面を表示できません]
式I中、R1は-OH、ORaおよびNRbRcからなる群より選択され;
Raは水素、直鎖もしくは分岐鎖(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C14)アリール、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-および(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-からなる群より選択され;
RbおよびRcはそれぞれ独立してH、-OH、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキル、-SO2-(C1〜C6)アルキル、(C3〜C14)アリール-SO2-、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-および(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-からなる群より選択され;
R2はH、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルキル-C(O)-からなる群より選択され;
W、X、YおよびZはそれぞれ独立して結合、-C(R''')2-、-CR'''-、-NR'''-、-N-、-O-、-C(O)-および-S-からなる群より選択され、
W、X、YおよびZの3つ以下が同時に結合を表し;
W、X、YおよびZの2つの隣接する員は同時に-O-、-S-、-N-または-NR'''-であることはなく;
l、m、nおよびpは独立して0から2までの整数であり、l、m、nまたはpの少なくとも1つは0ではなく;
[この文献は図面を表示できません]
は1個または複数の二重結合を有するという選択肢を表し;R3およびR4はそれぞれ独立して水素、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキルおよびC(O)-R'より選択され、
あるいは、R3およびR4は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって、完全飽和または部分飽和の5員環または6員環を形成し;
Dは直鎖もしくは分岐(C3〜C5)アルキレン、直鎖もしくは分岐(C2〜C8)アルケニレン、直鎖もしくは分岐(C2〜C8)アルキニレン、(C3〜C14)アリーレンおよび(C3〜C14)シクロアルキレンからなる群より選択され;
D中の1個または複数の-CH2-基は独立してO、NR'、S、SO、SO2およびCR'R''からなる群より選択される部分で置き換えられていてもよく; あるいは、
任意の2個の隣接する-CH2-基は(C3〜C14)-シクロアルキレニル基の2つの員を表してもよく;
2個の隣接する-CH2-基はO、NR'、S、SOまたはSO2を同時に表すことはなく;
R'、R''およびR'''はそれぞれ独立してH、OH、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C6)アリール、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N[(C1〜C6)アルキル]2、-C(O)(C1〜C6)アルキル、-C(O)(C3〜C14)アリール、-C(O)O(C1〜C6)アルキル、-C(O)O(C3〜C14)アリール、(C3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、(C3〜C14)ヘテロアリール、(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C6)シクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)複素環-(C1〜C6)アルキレン-からなる群より選択され;
任意のアルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、オキソ、-COOH、-CN、-NO2、-OH、-NRdRe、-NRgS(O)2Rh、(C1〜C6)アルコキシおよび(C3〜C14)アリールオキシからなる群より選択される1つまたは複数の員で置換されていてもよく;
Rd、Re、RgおよびRhはそれぞれ独立してH、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール、(C1〜C6)ヒドロキシアルキル、(C1〜C6)アミノアルキル、H2N(C1〜C6)アルキレン-、置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)ヘテロアリール、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキレン-、NR'R''C(O)-および(C3〜C6)アリール-(C3〜C14)-シクロアルキレン-からなる群より選択される。
[本発明1040]
以下の表より選択される化合物：
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。【発明を実施するための形態】
【0028】
詳細な説明本発明の化合物はアルギナーゼ阻害剤である。すなわち、式Iに一致する本発明の化合物は、少なくとも1個のホウ素含有基を含有するα-アミノ酸の環状類似体である。本発明はまた、式Iの化合物の製剤、ならびに、投与時に代謝過程を通じて開裂して式Iの遊離化合物を生じさせる該化合物のプロドラッグ形、例えばエステル、アミドおよびジオキサボロランを含む製剤を包含する。
【0029】
本発明の化合物およびそれらの薬学的組成物は、アルギナーゼの発現または活性に関連する疾患または状態を処置または予防する上で有用である。本発明の化合物の組成物が治療用途を見出す疾患状態の例としては肺高血圧症、勃起不全(ED)、高血圧症、粥状動脈硬化、腎疾患、喘息、T細胞機能不全、虚血再灌流傷害、神経変性疾患、創傷治癒および線維症が挙げられるがそれに限定されない。
【0030】
定義「アルキル」とは、1個〜約20個の炭素原子を含む直鎖、分岐鎖または環状のヒドロカルビル基を意味する。例えば、アルキルは1〜10個の炭素原子または1〜5個の炭素原子を有し得る。例示的アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどの直鎖アルキル基が挙げられ、例えば
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などであるがそれに限定されない直鎖アルキル基の分岐鎖異性体も挙げられる。したがって、アルキル基は一級アルキル基、二級アルキル基および三級アルキル基を含む。
【0031】
「置換アルキル」という語句は、1つ以上の位置、例えば1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、さらには6つの位置において置換され、置換基が、安定な化合物を生成するために利用可能な任意の原子において結合し、置換が本明細書に記載の通りである、アルキルを意味する。「置換されていてもよいアルキル」とはアルキルまたは置換アルキルを意味する。
【0032】
「ハロゲン」、「ハロゲン化物」および「ハロ」という用語はそれぞれ-F、-Cl、-Brまたは-Iを意味する。
【0033】
「アルキレン」および「置換アルキレン」という用語はそれぞれ二価アルキルおよび二価置換アルキルを意味する。アルキレンの例としてはエチレン(-CH2-CH2-)が挙げられるがそれに限定されない。「置換されていてもよいアルキレン」とはアルキレンまたは置換アルキレンを意味する。
【0034】
「アルケン」とは、1〜3個、1〜2個または少なくとも1個の炭素対炭素二重結合を有する、2個〜約20個の炭素原子を含む直鎖、分岐鎖または環状ヒドロカルビル基を意味する。「置換アルケン」とは、1つ以上の位置、例えば1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、さらには6つの位置において置換され、置換基が、安定な化合物を生成するために利用可能な任意の原子において結合し、置換が本明細書に記載の通りである、アルケンを意味する。「置換されていてもよいアルケン」とはアルケンまたは置換アルケンを意味する。
【0035】
「アルケニレン」という用語は二価アルケンを意味する。アルケニレンの例としてはエテニレン(-CH=CH-)、ならびにそのすべての立体異性および配座異性形態が挙げられるがそれに限定されない。「置換アルケニレン」という用語は二価置換アルケンを意味する。「置換されていてもよいアルケニレン」とはアルケニレンまたは置換アルケニレンを意味する。
【0036】
「アルキン」または「アルキニル」とは、指示された数の炭素原子および少なくとも1個の三重結合を有する直鎖または分岐鎖不飽和炭化水素を意味する。(C2〜C8)アルキニル基の例としてはアセチレン、プロピン、1-ブチン、2-ブチン、1-ペンチン、2-ペンチン、1-ヘキシン、2-ヘキシン、3-ヘキシン、1-ヘプチン、2-ヘプチン、3-ヘプチン、1-オクチン、2-オクチン、3-オクチンおよび4-オクチンが挙げられるがそれに限定されない。アルキニル基は非置換でもよく、以下に記載の1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【0037】
「アルキニレン」という用語は二価アルキンを意味する。アルキニレンの例としてはエチニレン、プロピニレンが挙げられるがそれに限定されない。「置換アルキニレン」という用語は二価置換アルキンを意味する。
【0038】
「アルコキシ」という用語は、指示された数の炭素原子を有する-O-アルキル基を意味する。例えば、(C1〜C6)アルコキシ基としては-O-メチル、-O-エチル、-O-プロピル、-O-イソプロピル、-O-ブチル、-O-sec-ブチル、-O-tert-ブチル、-O-ペンチル、-O-イソペンチル、-O-ネオペンチル、-O-ヘキシル、-O-イソヘキシルおよび-O-ネオヘキシルが挙げられる。
【0039】
「アリール」という用語は、単独または組み合わせで、フェニルまたはナフチルなどの芳香族単環式または二環式環系を意味する。「アリール」は、本明細書に定義されるシクロアルキル環と縮合していてもよい芳香環系も含む。
【0040】
「置換アリール」とは、安定な化合物を生成するために利用可能な任意の原子において結合した1個または複数の置換基で独立して置換され、置換基が本明細書に記載の通りである、アリールのことである。「置換されていてもよいアリール」とはアリールまたは置換アリールを意味する。
【0041】
「アリーレン」とは二価アリールを示し、「置換アリーレン」とは二価置換アリールを意味する。「置換されていてもよいアリーレン」とはアリーレンまたは置換アリーレンを意味する。
【0042】
「ヘテロ原子」という用語はN、OおよびSを意味する。NまたはS原子を含有する本発明の化合物は、対応するN-オキシド、スルホキシドまたはスルホン化合物に酸化されてもよい。
【0043】
「ヘテロアリール」とは、単独または本明細書に記載の任意の他の部分との組み合わせで、O、SおよびNからなる群より独立して選択される1個もしくは複数、例えば1〜4個、1〜3個または1〜2個のヘテロ原子を含有する、5個もしくは6個の環原子を含有する単環式芳香環構造または8〜10個の原子を有する二環式芳香族基を意味する。また、ヘテロアリールは、酸化されたSまたN、例えばスルフィニル、スルホニル、および三級環窒素のN-オキシドを含むように意図されている。炭素またはヘテロ原子は、安定な化合物が生成される、ヘテロアリール環構造の結合点である。ヘテロアリール基の例としてはピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キノキサリル、インドリジニル、ベンゾ[b]チエニル、キナゾリニル、プリニル、インドリル、キノリニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサチアジアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、フラニル、ベンゾフリルおよびインドリルが挙げられるがそれに限定されない。
【0044】
「置換ヘテロアリール」とは、別途指示されない限り、安定な化合物を生成するために利用可能な任意の原子において結合した1個または複数、例えば1個、2個、3個、4個または5個、同様に1個、2個、または3個、同様に1個の置換基で独立して置換され、置換基が本明細書に記載の通りである、ヘテロアリールのことである。「置換されていてもよいヘテロアリール」とはヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを意味する。
【0045】
「ヘテロアリーレン」とは二価ヘテロアリールを意味し、「置換ヘテロアリーレン」とは二価置換ヘテロアリールを意味する。「置換されていてもよいヘテロアリーレン」とはヘテロアリーレンまたは置換ヘテロアリーレンを意味する。
【0046】
「ヘテロシクロアルキル」とは、環中の1〜3個の炭素原子がO、SまたはNのヘテロ原子で置き換えられた、5〜14個の原子を有する飽和または不飽和非芳香族単環式、二環式、三環式または多環式環系を意味する。ヘテロシクロアルキルは5〜6個の環員のベンゾまたはヘテロアリールと縮合していてもよく、酸化されたSまたN、例えばスルフィニル、スルホニル、および三級環窒素のN-オキシドを含む。ヘテロシクロアルキル環の結合点は、安定な環が保持される炭素またはヘテロ原子にある。ヘテロシクロアルキル基の例としてはモルホリノ、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ジヒドロベンゾフリルおよびジヒドロインドリルが挙げられるがそれに限定されない。
【0047】
「置換されていてもよいヘテロシクロアルキル」とは、安定な化合物を生成するために利用可能な任意の原子において結合した1〜3個の置換基、例えば1個、2個または3個の置換基で置換され、置換基が本明細書に記載の通りである、ヘテロシクロアルキルを示す。
【0048】
「ヘテロアルキル」とは、1〜3個の炭素原子がO、SまたはNのヘテロ原子で置き換えられた、1個〜約20個の炭素原子、1〜10個の炭素原子、1〜6個の炭素原子または1〜3個の炭素原子を有する飽和アルキル基を意味する。また、ヘテロアルキルは、酸化されたSまたN、例えばスルフィニル、スルホニル、および三級環窒素のN-オキシドを含むように意図されている。ヘテロアルキル置換基の結合点は、安定な化合物が形成される原子にある。ヘテロアルキル基の例としてはN-アルキルアミノアルキル(例えばCH3NHCH2-)、N,N-ジアルキルアミノアルキル(例えば(CH3)2NCH2-)などが挙げられるがそれに限定されない。
【0049】
「ヘテロアルキレン」とは二価ヘテロアルキルを意味する。「置換されていてもよいヘテロアルキレン」という用語は、安定な化合物を生成するために利用可能な任意の原子において結合した1〜3個の置換基、例えば1個、2個または3個の置換基で置換され、置換基が本明細書に記載の通りである、ヘテロアルキレンを意味する。
【0050】
「ヘテロアルケン」とは、1〜3個の炭素原子がO、SまたはNのヘテロ原子で置き換えられ、かつ1〜3個、1〜2個または少なくとも1個の炭素対炭素二重結合または炭素対ヘテロ原子二重結合を有する、1個〜約20個の炭素原子、1〜10個の炭素原子、1〜6個の炭素原子または1〜3個の炭素原子を有する不飽和アルキル基を意味する。
【0051】
「ヘテロアルケニレン」とは二価ヘテロアルケンを意味する。「置換されていてもよいヘテロアルケニレン」という用語は、安定な化合物を生成するために利用可能な任意の原子において結合した1〜3個の置換基、例えば1個、2個または3個の置換基で置換され、置換基が本明細書に記載の通りである、ヘテロアルケニレンを意味する。
【0052】
「シクロアルキル」という用語は、飽和、不飽和または芳香族のいずれかである単環式、二環式、三環式または多環式3員〜14員環系を意味する。複素環は任意の原子を介して結合し得る。シクロアルキルが上記定義のアリール環またはヘテロアリール環に縮合した縮合環も想定する。シクロアルキルの代表例としてはシクロプロピル、シクロイソプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、フェニル、ナフチル、アントラシル、ベンゾフラニル、およびベンゾチオフェニルが挙げられるがそれに限定されない。シクロアルキル基は非置換でもよく、以下に記載の1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【0053】
「シクロアルキレン」という用語は二価のシクロアルキレンを意味する。「置換されていてもよいシクロアルキレン」という用語は、安定な化合物を生成するために利用可能な任意の原子において結合した1〜3個の置換基、例えば1個、2個または3個の置換基で置換され、置換基が本明細書に記載の通りである、シクロアルキレンを意味する。
【0054】
「ニトリルまたはシアノ」という用語は互換的に使用することができ、ヘテロアリール環、アリール環およびヘテロシクロアルキル環の炭素原子に結合する-CN基を意味する。
【0055】
「オキソ」という用語は、飽和もしくは不飽和(C3〜C8)環状部分または(C1〜C8)非環状部分に結合する=O原子を意味する。=O原子は、環状または非環状部分の一部である炭素、硫黄および窒素原子に結合し得る。
【0056】
「アミンまたはアミノ」という用語は-NRdRe基を意味し、RdおよびReはそれぞれ独立して水素、(C1〜C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、(C1〜C8)ハロアルキルおよび(C1〜C6)ヒドロキシアルキル基を意味する。
【0057】
「アミド」という用語は-NR'R''C(O)-基を意味し、R'およびR''はそれぞれ独立して水素、(C1〜C8)アルキルまたは(C3〜C6)アリールを意味する。
【0058】
「カルボキサミド」という用語は-C(O)NR'R''基を意味し、R'およびR''はそれぞれ独立して水素、(C1〜C8)アルキルまたは(C3〜C6)アリールを意味する。
【0059】
「アリールオキシ」という用語は、指示された数の炭素原子を有する-O-アリール基を意味する。アリールオキシ基の例としてはフェノキシ、ナフトキシおよびシクロプロペンオキシが挙げられるがそれに限定されない。
【0060】
「ハロアルコキシ」という用語は、C1〜C8アルキル基中の1個または複数の水素原子が、同一でも異なっていてもよいハロゲン原子で置き換えられた、-O-(C1〜C6)アルキル基を意味する。ハロアルコキシ基の例としてはジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、4-クロロブトキシ、3-ブロモプロピルオキシ、ペンタクロロエトキシおよび1,1,1-トリフルオロ-2-ブロモ-2-クロロエトキシが挙げられるがそれに限定されない。
【0061】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基の1個または複数の水素原子が-OH基で置き換えられた、指示された数の炭素原子を有するアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキル基の例としては-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2OH、およびその分岐バージョンが挙げられるがそれに限定されない。
【0062】
「アルキルスルホニル」という用語は、C1〜C6アルキル基中の1個または複数の水素原子が-S(O)a基で置き換えられた、(C1〜C6)アルキル基を意味する。添字「a」は、アルキルスルホキシド(スルフィニル基)またはアルキルスルホンをそれぞれ示すように1または2のいずれかであり得る。アルキルスルホニル基の例としてはジメチルスルホキシド、エチルメチルスルホキシドおよびメチルビニルスルホンが挙げられるがそれに限定されない。
【0063】
「ハロアルキル」という用語は、C1〜C6アルキル基中の1個または複数の水素原子が、同一でも異なっていてもよいハロゲン原子で置き換えられた、(C1〜C6)アルキル基を意味する。ハロアルキル基の例としてはジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピリル、ペンタクロロエチルおよび1,1,1-トリフルオロ-2-ブロモ-2-クロロエチルが挙げられるがそれに限定されない。
【0064】
「アミノアルキル」という用語は、C1〜C6アルキル基中の1個または複数の水素原子が-NRdRe基で置き換えられた、(C1〜C6)アルキル基を意味し、RdおよびReは同一でも異なっていてもよく、例えば、RdおよびReはそれぞれ独立して水素、(C1〜C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、(C1〜C8)ハロアルキル、(C3〜C6)シクロアルキルおよび(C1〜C6)ヒドロキシアルキル基を意味する。アミノアルキル基の例としてはアミノメチル、アミノエチル、4-アミノブチルおよび3-アミノブチリルが挙げられるがそれに限定されない。
【0065】
「チオアルキル」または「アルキルチオ」という用語は、C1〜C6アルキル基中の1個または複数の水素原子が-SRj基で置き換えられた、(C1〜C6)アルキル基を意味し、Rjは水素、(C1〜C6)アルキルおよび(C3〜C14)アリールからなる群より選択される。
【0066】
「アミノ(C1〜C6)アルキレン」とは、C1〜C6アルキレン基中の1個または複数の水素原子が-NRdRe基で置き換えられた、二価アルキレンを意味する。アミノ(C1〜C6)アルキレンの例としてはアミノメチレン、アミノエチレン、4-アミノブチレンおよび3-アミノブチリレンが挙げられるがそれに限定されない。
【0067】
「スルホンアミド」という用語は-NRgS(O)2Rh基を意味し、RgおよびRhはそれぞれ独立して水素、(C1〜C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、(C1〜C8)ハロアルキルおよび(C1〜C6)ヒドロキシアルキル基を意味する。
【0068】
「スルホキシド」という用語は、硫黄原子が2個の炭素原子に共有結合している-S(O)-基を意味する。
【0069】
「スルホン」という用語は、2個の炭素原子に結合しているスルホニル(S(O)2)官能基を含有する化合物を意味する。中心の六価硫黄原子は、2個の酸素原子のそれぞれに二重結合しており、2個の炭素原子のそれぞれに単結合を通じて共有結合している。
【0070】
「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」とは-OH基を意味する。
【0071】
「(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキレン」という用語は、C1〜C6アルキレン基中の1個または複数の水素原子が(C3〜C14)アリール基で置き換えられた、二価アルキレンを意味する。(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキレン基の例としては1-フェニルブチレン、フェニル-2-ブチレン、1-フェニル-2-メチルプロピレン、フェニルメチレン、フェニルプロピレンおよびナフチルエチレンが挙げられるがそれに限定されない。
【0072】
「(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン」という用語は、C1〜C6アルキレン基中の1個または複数の水素原子が(C3〜C14)ヘテロアリール基で置き換えられた、二価アルキレンを意味する。(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン基の例としては1-ピリジルブチレン、キノリニル-2-ブチレンおよび1-ピリジル-2-メチルプロピレンが挙げられるがそれに限定されない。
【0073】
「(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン」という用語は、C1〜C6アルキレン基中の1個または複数の水素原子が(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル基で置き換えられた、二価アルキレンを意味する。(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン基の例としては1-モルホリノプロピレン、アゼチジニル-2-ブチレンおよび1-テトラヒドロフラニル-2-メチルプロピレンが挙げられるがそれに限定されない。
【0074】
「(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C14)ヘテロシクロアルキレン」という用語は、C1〜C6ヘテロシクロアルキレン基中の1個または複数の水素原子が(C3〜C14)ヘテロアリール基で置き換えられた、二価ヘテロシクロアルキレンを意味する。(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)ヘテロシクロアルキレン基の例としてはピリジルアゼチジニレンおよび4-キノリノ-1-ピペラジニレンが挙げられるがそれに限定されない。
【0075】
「(C3〜C14)アリール-(C1〜C14)ヘテロシクロアルキレン」という用語は、C1〜C14ヘテロシクロアルキレン基中の1個または複数の水素原子が(C3〜C14)アリール基で置き換えられた、二価ヘテロシクロアルキレンを意味する。(C3〜C14)アリール-(C1〜C14)ヘテロシクロアルキレン基の例としては1-ナフチル-ピペラジニレン、フェニルアゼチジニレンおよびフェニルピペリジニレンが挙げられるがそれに限定されない。
【0076】
「(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキル-(C1〜C14)ヘテロシクロアルキレン」という用語は、C1〜C14ヘテロシクロアルキレン基中の1個または複数の水素原子が(C1〜C6)アルキル基で置き換えられ、アルキル基が、該(C1〜C6)アルキル基の1個または複数の水素原子を(C3〜C14)アリール基で置き換えることでさらに置換された、二価ヘテロシクロアルキレンを意味する。
【0077】
「(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキル-(C1〜C14)ヘテロシクロアルキレン」という用語は、C1〜C14ヘテロシクロアルキレン基中の1個または複数の水素原子が(C1〜C6)アルキル基で置き換えられ、アルキル基が、該(C1〜C6)アルキル基の1個または複数の水素原子を(C3〜C14)ヘテロアリール基で置き換えることでさらに置換された、二価ヘテロシクロアルキレンを意味する。
【0078】
「(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキル-(C1〜C14)ヘテロシクロアルキレン」という用語は、C1〜C14ヘテロシクロアルキレン基中の1個または複数の水素原子が(C1〜C6)アルキル基で置き換えられ、アルキル基が、該(C1〜C6)アルキル基の1個または複数の水素原子を(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル基で置き換えることでさらに置換された、二価ヘテロシクロアルキレンを意味する。
【0079】
「(C3〜C14)アリール-(C1〜C14)シクロアルキレン」という用語は、単環式、二環式または多環式であり、かつ(C1〜C14)シクロアルキレン基中の1個または複数の水素原子が(C3〜C14)アリール基で置き換えられた、二価シクロアルキレンを意味する。(C3〜C14)アリール-(C1〜C14)シクロアルキレン基の例としてはフェニルシクロブチレン、フェニルシクロプロピレンおよび3-フェニル-2-メチルブチレン-1-オンが挙げられるがそれに限定されない。
【0080】
置換基-CO2Hは、下記式などの生物学的等価性代替物で代替されてもよい:[この文献は図面を表示できません]
式中、Rは、本明細書に定義のR'およびR''と同一の定義を有する。例えばTHE PRACTICE OF MEDICINAL CHEMISTRY (Academic Press: New York, 1996) 203ページを参照。
【0081】
本発明の化合物は、立体配置異性体、幾何異性体、ならびにシスまたはトランス配座を例えば含む配座異性体を含む、各種の異性形態で存在し得る。また、本発明の化合物は、単一の互変異性体と互変異性体の混合物との両方を含む1つまたは複数の互変異性形態で存在し得る。「異性体」という用語は、本発明の化合物の互変異性形態を含む該化合物のすべての異性形態を包含するように意図されている。また、本発明の化合物は開環または閉環形態で存在し得る。いくつかの場合、1つまたは複数の閉環形態は水の損失から生じうる。開環および閉環形態の特定の組成は、化合物がどのようにして単離、貯蔵または投与されるかに依存し得る。例えば、化合物は酸性条件下では主に開環形態で存在し得るが、中性条件下では閉環し得る。すべての形態が本発明に含まれる。
【0082】
本明細書に記載のいくつかの化合物は不斉中心を有し得るものであり、したがって異なる鏡像異性およびジアステレオ異性形態で存在し得る。本発明の化合物は光学異性体またはジアステレオマーの形態であり得る。したがって、本発明は、本発明の化合物、ならびに、ラセミ混合物を含む光学異性体、ジアステレオ異性体およびその混合物の形態での本明細書に記載のそれらの使用を包含する。本発明の化合物の光学異性体は、不斉合成、キラルクロマトグラフィー、疑似移動床技術、または、光学活性分割剤の使用を通じた立体異性体の化学的分離などの公知の技術により得ることができる。
【0083】
別途指示されない限り、「立体異性体」とは、ある化合物の他の立体異性体を実質的に含まないその化合物の1つの立体異性体を意味する。したがって、1つのキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、該化合物の逆の鏡像異性体を実質的に含まない。2つのキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、該化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、約80重量%超の該化合物の1つの立体異性体および約20重量%未満の該化合物の他の立体異性体、例えば、約90重量%超の該化合物の1つの立体異性体および約10重量%未満の該化合物の他の立体異性体、または約95重量%超の該化合物の1つの立体異性体および約5重量%未満の該化合物の他の立体異性体、または約97重量%超の該化合物の1つの立体異性体および約3重量%未満の該化合物の他の立体異性体を含む。
【0084】
図示される構造とその構造に与えられる名称との間に矛盾がある場合、図示される構造が優越する。さらに、構造または構造の一部の立体化学が例えば太線または破線で示されない場合、構造または構造の一部はそのすべての立体異性体を包含するものと解釈されるべきである。しかし、1つを超えるキラル中心が存在するいくつかの場合では、相対立体化学を記述することを支援するために、構造および名称を単一の鏡像異性体として表すことができる。有機合成分野の当業者は、化合物が、それらを調製するために使用される方法により単一の鏡像異性体として調製されるかどうかを知っているであろう。
【0085】
本記載では、「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の薬学的に許容される有機または無機の酸または塩基の塩のことである。代表的な薬学的に許容される塩としては、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類塩、アンモニウム塩、水溶性塩および水不溶性塩、例えば酢酸塩、アムソン酸塩(4,4-ジアミノスチルベン-2,2-ジスルホン酸塩)、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物塩、酪酸塩、カルシウム塩、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クエン酸塩、クラブラン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル塩、硝酸メチル塩、硫酸メチル塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N-メチルグルカミンアンモニウム塩、3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩(1,1-メテン-ビス-2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸塩、エインボネート塩(einbonate))、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート塩(suramate)、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド塩、および吉草酸塩が挙げられる。薬学的に許容される塩はその構造中に2個以上の荷電原子を有し得る。この場合、薬学的に許容される塩は複数個の対イオンを有し得る。したがって、薬学的に許容される塩は1個もしくは複数個の荷電原子および/または1個もしくは複数個の対イオンを有し得る。
【0086】
「処置する」、「処置すること」および「処置」という用語は、疾患、または疾患に関連する症状の寛解または根絶を意味する。特定の態様では、そのような用語は、疾患を有する患者への1つまたは複数の予防薬または治療薬の投与により生じるそのような疾患の拡散または悪化の最小化を意味する。
【0087】
「予防する」、「予防すること」および「予防」という用語は、予防薬または治療薬の投与により生じる患者における疾患の発症、再発または拡散の予防を意味する。
【0088】
「有効量」という用語は、疾患の処置もしくは予防において治療効果もしくは予防効果を与えるために、または疾患に関連する症状を遅延させるかもしくは最小化するために十分な本発明の化合物、または他の有効成分の量を意味する。さらに、本発明の化合物に関する治療有効量とは、疾患の処置または予防において治療効果を示す、単独または他の治療薬との組み合わせでの治療薬の量を意味する。本発明の化合物との関連で使用されるこの用語は、治療全体を改善するか、疾患の症状もしくは原因を減少させるかもしくは回避するか、または別の治療薬の治療有効性もしくはそれとの相乗作用を増強する量を包含し得る。
【0089】
「調節する」、「調節」などの用語は、例えばアルギナーゼIまたはアルギナーゼIIの機能または活性を増大または減少させる化合物の能力を意味する。各種形態での「調節」は、アルギナーゼに関連する活性の阻害、アンタゴニズム、部分アンタゴニズム、活性化、アゴニズムおよび/または部分アゴニズムを包含するように意図されている。アルギナーゼ阻害剤とは、例えば、結合するか、刺激を部分的または完全に遮断するか、活性化を減少させ、防止し、遅延させるか、シグナル伝達を不活性化、脱感作または下方制御する、化合物のことである。アルギナーゼ活性を調節する化合物の能力は酵素アッセイまたは細胞ベースアッセイにおいて実証することができる。
【0090】
「患者」または「対象」はヒト、ウシ、ウマ、ヒツジ、子ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギまたはモルモットなどの動物を含む。動物は、非霊長類および霊長類(例えばサルおよびヒト)などの哺乳動物であり得る。一態様では、患者はヒト乳幼児、小児、青年または成人などのヒトである。
【0091】
「プロドラッグ」という用語は、患者への投与時に代謝過程による化学的変換を必ず経た後に活性な薬理学的作用物質になる化合物である、薬物の前駆体を意味する。式Iの化合物の例示的プロドラッグとしてはエステル、ジオキサボロランおよびアミドがある。
【0092】
化合物本発明は、α-アミノ酸の環状類似体に関する。より具体的には、本発明の化合物は、式Iに示す少なくとも1個のホウ素含有基を含有する。
[この文献は図面を表示できません]
【0093】
式Iの化合物では、Dは直鎖もしくは分岐(C3〜C5)アルキレン、直鎖もしくは分岐(C2〜C8)アルケニレン、直鎖もしくは分岐(C2〜C8)アルキニレン、(C3〜C14)アリーレンおよび(C3〜C14)シクロアルキレンからなる群より選択される。一態様では、D中の1個または複数の-CH2-基は独立してO、NR'、S、SO、SO2およびCR'R''からなる群より選択される部分で置き換えられていてもよい。しかし、式Iの化合物では、D中の2個の隣接する-CH2-基は同時にO、NR'、S、SOまたはSO2であることはできない。
【0094】
一態様によれば、Dは式-L1-L2-CH2-CH2-、-CH2-L1-L2-CH2-、-CH2-CH2-L1-L2-、-L1-CH2-CH2-L2-、-L1-CH2-L2-CH2-または-CH2-L1-CH2-L2-を有する。変動要素L1およびL2は独立してO、NR'、S、SO、SO2およびCR'R''からなる群より選択され、R'およびR''は以下に定義の通りである。-L1および-L2が互いに隣接する態様では、-L1および-L2は同時にO、NR'、S、SOまたはSO2基になることはない。
【0095】
別の態様では、L1およびL2は同時に存在することはない。本発明のこの局面によれば、リンカーDは-L1-CH2-CH2-、-CH2-L1-CH2-、-CH2-CH2-L1-、L2-CH2-CH2-、-CH2-L2-CH2-、-CH2-CH2-L2-からなる群より選択される。
【0096】
別の態様では、Dは(C3〜C14)-シクロアルキレニル環を含有し、ここで2つの環員はD中の2個の隣接する-CH2-基を構成し、それぞれ水素原子が除去されている。したがって、例えば、Dがプロピレンである場合、C2およびC3原子はそれぞれ、-CH2-基をカップリングさせて以下の部分[この文献は図面を表示できません]
に示すシクロプロピル環を形成するように、水素原子を省略し得る。
【0097】
式Iの化合物では、R1は-OH、ORaまたはNRbRcであり得るものであり、R2はH、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルキル-C(O)-からなる群より選択され、W、X、YおよびZはそれぞれ独立して結合、-C(R')(R''')-、-C(R''')2-、-CR'''-、-NR'''-、-N-、-O-、-C(O)-および-S-からなる群より選択される。
【0098】
一態様では、本発明は、Dがプロピレンであり、R1が-OHであり、R2、R3およびR4がそれぞれ水素であり、W、YおよびZがそれぞれ-CH2であり、l+m+n+p=3である、式Iの化合物を提供する。あるいは、W、YまたはZのいずれか1つは-O-、-S-または-NH-であり、残り2つの基はそれぞれ独立して-CH2である。したがって、規定の通り、式Iに一致する化合物は、それぞれテトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェンおよびピロリジンの類似体を含む。
【0099】
別の態様では、Dがプロピレンであり、R1が-OHであり、R2、R3およびR4がそれぞれ水素であり、W、YおよびZがそれぞれ-CH2基であり、Xが-NHであり、l+m+n+p=4である、式Iの化合物が提供される。あるいは、W、X、YおよびZはそれぞれ、1-アミノシクロヘキサンカルボン酸の類似体である式Iの化合物を与える-CH2基である。
【0100】
R1が-ORaまたはNRbRcであり、R2が直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル-C(O)-、(C3〜C6)シクロアルキルおよび(C1〜C6)アルキル-C(O)-基からなる群より選択され、R3およびR4がそれぞれ独立して直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキルまたはC(O)-R'より選択され、あるいは、R3およびR4が、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって、完全飽和または部分飽和の5員環または6員環を形成し、置換基Ra、RbおよびRcが定義の通りである、式Iの化合物も想定される。
【0101】
したがって、特定の式Iの化合物では、置換基Raは水素、直鎖もしくは分岐鎖(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C14)アリール、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-および(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-からなる群より選択され、RbおよびRcはそれぞれ独立してH、-OH、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキル、-SO2-(C1〜C6)アルキル、(C3〜C14)アリール-SO2-、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-および(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-からなる群より選択される。
【0102】
一態様では、W、X、YおよびZは、それらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成する。環は、破線[この文献は図面を表示できません]
で表される1個または複数の二重結合を含有し得る。
【0103】
式Iの化合物の置換基R'、R''およびR'''はそれぞれ独立してH、OH、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C6)アリール、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N[(C1〜C6)アルキル]2、-C(O)(C1〜C6)アルキル、-C(O)(C3〜C14)アリール、-C(O)O(C1〜C6)アルキル、-C(O)O(C3〜C14)アリール、(C3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、(C3〜C14)ヘテロアリール、(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C6)シクロアルキル-(C1〜C6)アルキレン-、(C3〜C14)ヘテロアリール-(C1〜C6)アルキレン-および(C3〜C14)複素環-(C1〜C6)アルキレン-からなる群より選択される。
【0104】
さらに、式Iに一致する化合物では、任意のアルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、オキソ、-COOH、-CN、-NO2、-OH、-NRdRe、-NRgS(O)2Rh、(C1〜C6)アルコキシおよび(C3〜C14)アリールオキシからなる群より選択される1つまたは複数の員で置換されていてもよく、Rd、Re、RgおよびRhはそれぞれ独立して-H、直鎖もしくは分岐(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール(C1〜C6)アルキレン-、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール、(C1〜C6)ヒドロキシアルキル、(C1〜C6)アミノアルキル、H2N(C1〜C6)アルキレン-、置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい(C3〜C14)ヘテロアリール、置換されていてもよい(C3〜C14)アリール-(C1〜C6)アルキレン-、NR'R''C(O)-および(C3〜C6)アリール-(C3〜C14)-シクロアルキレン-からなる群より選択される。
【0105】
上記の規定にもかかわらず、式Iが1-アミノ-2-(3-ボロノプロピル)シクロヘキサンカルボン酸、例えば(1S,2S)-1-アミノ-2-(3-ボロノプロピル)シクロヘキサンカルボン酸および(1S,2R)-1-アミノ-2-(3-ボロノプロピル)シクロヘキサンカルボン酸を含まないと理解すべきである。
【0106】
例示的な式Iの化合物としては、以下の表1に示す化合物が挙げられるがそれに限定されない。
【0107】
（表１）[この文献は図面を表示できません]
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【0108】
薬学的組成物および投与量式Iの化合物は、処置を必要とする患者または対象に、単独でまたは同様のもしくは異なる生物活性を有する他の化合物との組み合わせで投与される。例えば、本発明の化合物および組成物を併用療法で、すなわち、単一のもしくは別々の剤形で同時に、または互いに数時間もしくは数日以内に別々の剤形で投与することができる。そのような併用療法の例としては、式Iの組成物および化合物を、勃起不全、肺高血圧症、高血圧症、喘息、炎症、虚血再灌流、心筋梗塞、粥状動脈硬化、免疫応答、乾癬および創傷治癒を処置するために使用される他の薬剤と共に投与することが挙げられる。併用療法での使用に好適な化合物としては以下が挙げられるがそれに限定されない。
勃起不全: シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィルおよびアルプロスタジル
肺高血圧症/高血圧症: エポプロステノール、イロプロスト、ボセンタン、アムロジピン、ジルチアゼム、ニフェジピン、アンブリセンタンおよびワルファリン
喘息: フルチカゾン、ブデソニド、モメタゾン、フルニソリド、ベクロメタゾン、モンテルカスト、ザフィルルカスト、ジロートン、サルメテロール、ホルモテロール、テオフィリン、アルブテロール、レバルブテロール(levalbuterol)、ピルブテロール、イプラトロピウム、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、オマリズマブ、副腎皮質ステロイドおよびクロモリン
粥状動脈硬化: アトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、ニコチン酸、クロピドグレル
【0109】
本発明はまた、式Iの1つもしくは複数の化合物、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグと薬学的に許容される担体との混合物を含む、薬学的組成物を提供する。いくつかの態様では、組成物は、薬学的配合の許容される慣行に従って、1つまたは複数のさらなる治療薬、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、補助剤、安定剤、乳化剤、保存料、着色料、緩衝剤、香味付与剤をさらに含有する。
【0110】
一態様では、薬学的組成物は、表1に示すものより選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグと薬学的に許容される担体とを含む。
【0111】
本発明の組成物は、経口的に、局所的に、非経口的に、吸入もしくはスプレーによって、または直腸経由で、投与単位剤形で投与することができる。本明細書で用いる非経口的投与は、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、または点滴技術を含む。
【0112】
本発明の好適な経口組成物としては錠剤、トローチ剤、舐剤、水性もしくは油性懸濁液剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、シロップ剤、またはエリキシル剤が挙げられるがそれに限定されない。
【0113】
本発明の化合物、薬学的に許容されるその立体異性体、プロドラッグ、塩、溶媒和物、水和物または互変異性体、および薬学的に許容される担体を含む、単一の単位剤形に好適な薬学的組成物が、本発明の範囲内に包含される。
【0114】
経口用に好適な本発明の組成物は、薬学的組成物の製造のための当技術分野で公知の任意の方法に従って調製することができる。例えば、本発明の化合物の液体製剤は、アルギナーゼ阻害剤の薬学的に上品で口当たりの良い製剤を与えるために甘味料、香味料、着色料および保存料からなる群より選択される1つまたは複数の薬剤を含有する。
【0115】
錠剤組成物では、有効成分と無毒の薬学的に許容される賦形剤との混合物が錠剤の製造に使用される。そのような賦形剤の例としては、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム; 造粒剤および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸; 結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム、ならびに潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクが挙げられるがそれに限定されない。錠剤はコーティングされていなくてもよく、胃腸管での崩壊および吸収を遅延させ、それにより所望の期間にわたって持続的治療作用を与えるための公知のコーティング技術でコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延物質を使用することができる。
【0116】
経口用製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合された硬ゼラチンカプセル剤として、あるいは有効成分が水または油媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合された軟ゼラチンカプセル剤として提示することもできる。
【0117】
水性懸濁液剤では、本発明の化合物は、安定な懸濁液を維持するために好適な賦形剤と混合されている。そのような賦形剤の例としてはカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムが挙げられるがそれに限定されない。
【0118】
経口懸濁液剤は、分散剤または湿潤剤、例えば、天然ホスファチド、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートを含有してもよい。水性懸濁液剤は1つまたは複数の保存料、例えばp-ヒドロキシ安息香酸エチルまたはp-ヒドロキシ安息香酸n-プロピル、1つまたは複数の着色料、1つまたは複数の香味料、および1つまたは複数の甘味料、例えばスクロースまたはサッカリンを含有してもよい。
【0119】
油性懸濁液剤は、有効成分を植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、またはミネラルオイル、例えば流動パラフィンに懸濁させることで調剤することができる。油性懸濁液剤は増粘剤、例えばミツロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有してもよい。
【0120】
先に記載のものなどの甘味料、および香味料を加えることで、口当たりの良い経口製剤を与えることができる。これらの組成物はアスコルビン酸などの抗酸化剤の添加により保存することができる。
【0121】
水の添加による水性懸濁液剤の調製に好適な分散性散剤および顆粒剤は、有効成分と分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および1つまたは複数の保存料との混合物を与える。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁液剤は、上記で既に言及したものにより例示される。さらなる賦形剤、例えば甘味料、香味料および着色料が存在してもよい。
【0122】
本発明の薬学的組成物は水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は植物油、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油、またはミネラルオイル、例えば流動パラフィン、あるいはこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、天然ゴム、例えばアラビアゴムまたはトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えばダイズ、レシチン、ならびに脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、ならびに該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。乳剤は甘味料および香味料を含有してもよい。
【0123】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味料、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて調剤することができる。そのような製剤は粘滑剤、保存料、ならびに香味料および着色料を含有してもよい。薬学的組成物は滅菌注射液剤、水性懸濁液剤または油性懸濁液剤の形態であり得る。この懸濁液剤は、上記で言及した好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術に従って調剤することができる。滅菌注射用製剤は、例えば1,3-ブタンジオール中溶液剤としての、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液剤または懸濁液剤でもあり得る。使用可能な許容される媒体および溶媒としては、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油を溶媒または懸濁化媒体として慣行的に使用する。この目的で、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射液剤の調製において使用される。
【0124】
一般式Iの化合物は、薬物の直腸投与用の坐薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬物と常温では固体であるが直腸温では液体である好適な非刺激性の賦形剤とを混合することで調製可能であり、したがって、直腸内で溶融して薬物を放出する。そのような材料はカカオバターおよびポリエチレングリコールがある。
【0125】
非経口投与用組成物は滅菌媒体中で投与される。使用される媒体、および製剤中の薬物の濃度に応じて、非経口製剤は、溶解した薬物を含有する懸濁液剤または溶液剤のいずれかであり得る。局所麻酔薬、保存料および緩衝剤などの補助剤を非経口組成物に加えてもよい。
【0126】
化合物の合成本発明の化合物は以下でさらに記載される一般的な合成方法を使用して調製される。適切な合成方法論の選択は、所望の式Iの化合物の選択、ならびに中間体および最終生成物に存在する官能基の性質によって導かれる。したがって、所望の特定の官能基および使用される保護基に応じて選択的な保護/脱保護プロトコールが合成中に必要であり得る。そのような保護基、ならびにそれらをどのようにして導入および除去するかの記述はProtective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, T. W. Green and P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, New York, 1999に見られる。
【0127】
式Iの化合物を作製するための例示的な一般的合成方法論を以下に示す。例示的な式Iの化合物のより具体的な合成も示す。
【0128】
以下のスキームAは、式Iの多くの化合物の環状骨格を合成するための一般的方法を示す。この方法によれば、容易に入手可能な出発原料から異なる方法を使用してα-アリルケトンA-3を調製する。例えば、対応するα-カルボン酸エステルA-1から一連の反応工程を経由してA-3を得る。したがって、α-カルボン酸エステルA-1が市販されているかまたは容易に調製可能である場合、該エステルのアリルエステルA-2へのエステル交換反応によってA-3を合成するものであり、A-2がパラジウム触媒の存在下での脱炭酸転位を経ることで標的中間体A-3が得られる。[この文献は図面を表示できません]
【0129】
あるいは、カルボン酸が入手可能である場合、多種多様な公知の方法を使用してそれを単純エステルまたはアリルエステルに直接変換することができる。1つのそのような方法は、アセトン中臭化アリルを炭酸カリウム水溶液と共に使用してアリルエステルA-2を直接合成する。
【0130】
代わりのアプローチによれば、環状ケトンA-4から臭化アリルおよびリチウムジイソプロピルアミド(LDA)または水素化ナトリウムのような塩基を使用してα-アリルケトンA-3を直接調製する。いくつかの場合では、ケトンA-4から対応する炭酸アリルA-5を経由してα-アリルケトンA-3を調製する。したがって、環状ケトンA-4とクロロギ酸アリルとをTHFのような極性非プロトン性溶媒中、NaHMDSのような塩基の存在下、-78℃で反応させることで対応する炭酸アリルA-5が得られ、次にこれを酢酸パラジウムまたはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムなどの金属試薬の存在下でα-アリルケトンA-3に変換する。
【0131】
多くの場合、テトラメチルエチレンジアミン(TMEDA)のような添加剤を使用して炭酸アリルの形成を促進する。この合成方法論は汎用的であり、特定のキラル配位子を使用するケトンA-3のエナンチオ選択的調製に好適である。このアプローチに関する記述はTrost, B. M et al., J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 18343-18357に見ることができる。
【0132】
したがって、トリフルオロエタノールを溶媒として使用してA-3をtert-ブチルイソシアネート(t-BuNC)およびNH4OAcで処理することで、ウギ反応を使用してα-アリルケトンA-3を保護環状アミノ酸A-6に容易に変換する。ウギ反応の概要についてはDoemling, A., Chem. Rev. 2006, 106, 17-89を参照。代わりの溶媒ならびに他のイソシアネート、アミン源およびカルボン酸源を使用することができる。さらに、使用されるアミン、イソシアネートおよびカルボン酸の選択は、得られるアミノ酸上に存在する保護基の性質を支配する。いくつかの態様では、光学活性アミンまたはカルボン酸を使用することでエナンチオ選択性が実現される。
【0133】
ウギ反応の代わりとして、対応するケトンA-3からストレッカー反応を使用してα-置換環状アミノ酸A-6を合成する。ストレッカー反応および修正ストレッカー反応の多くの例は文献中で入手可能である(Ma, D., Tian, H., Zou, G., J. Org. Chem. 1999, 64, 120-125; Murata, Y., Statake, K., Synthetic Communications, 2008, 38, 1485-1490)。保護アミノ酸A-6とピナコールボランなどのボラン源とを触媒としてのイリジウムまたはロジウムの存在下で反応させることで、ボロン酸基を含有する最終生成物を得る。得られたボラン中間体A-7を酸水溶液によって加水分解することで標的化合物A-8を得る。
【0134】
アリルケトン中間体を調製する別の好都合な方法は、スキームBに示すように、カルボン酸B-1と塩化オキサリルおよび(N-イソシアンイミノ)トリフェニルホスホラン(CNNPh3)とを反応させ、続いて反応混合物を反応停止させることで対応するクロロヒドラゾンB-2を得ることに依存する。[この文献は図面を表示できません]
【0135】
中間体B-2をZnBr3および塩基(例えばジイソプロピルアミン)で処理することでジアゾケトンB-3が形成され、これをCu(AcAc)による環化に供することで所望のアリルケトン中間体B-4を得る。
【0136】
次に、スキームAにおいて概説されるようにウギ反応、続いてヒドロホウ素化および脱保護を使用することで中間体B-4を標的化合物に変換する。carbine媒介環化反応の一般的概要についてはPadwa, A.; Weingarten, D. Chem. Rev. 1996, 96, 223-269を参照。
【0137】
あるいは、以下のスキームCに示すようにディークマン縮合を使用してアリルケトン中間体を得る。この方法によれば、アリルジエステルC-1を水素化ナトリウムまたはLDAなどの塩基によって環化させることで所望のアリルケトンC-2を形成し、これをスキームAに示す方法論を使用して標的ボロン酸化合物に変換する。出発ジアリルエステルC-1が市販されていない場合、対応する二酸から公知の方法を使用してそれを容易に調製する。[この文献は図面を表示できません]
【0138】
式Iに一致する化合物のエナンチオ選択的合成は、キラル補助剤の使用を規定する種々の方法を使用して容易に実現される。多くの式Iの化合物を合成するための1つのそのような方法によれば、(R)-(+)-1-アミノ-2-(メトキシ)ピロリジンをキラル補助剤として使用する。スキームD、ならびにEnders, D. et al., Organic Synthesis 1987, 67およびEnders, D. et al., Synthesis 2005, 20, 3517-3530に開示される手順を参照。[この文献は図面を表示できません]
【0139】
したがって、ケトンD-1をトルエン中、トルエンスルホン酸の存在下でヒドラジン補助剤と縮合することでヒドラゾンD-2を形成する。多くの場合、縮合反応をモレキュラーシーブの存在下でまたはディーン・スターク装置の使用によって行うことで水を除去する。ヒドラゾンD-2に隣接する炭素上の環置換基を塩基性条件下でエナンチオ選択的に導入する。例えば、所望の置換基が-CH2-CH2-CH2-B(OH)2基である場合、ヒドラゾンと臭化アリルとを反応させてそれを容易に導入することで置換ヒドラゾンD-3を得て、これをヒドロホウ素化することでジオキサボロラン化合物D-4を得る。あるいは、2-(4-ブロモブチル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを使用してヒドラゾンD-2を直接アルキル化することで(図示せず)、D-4を得ることもできる。
【0140】
側鎖のエナンチオ選択的組み込みの後に、ヒドラゾンD-4をオゾンで処理し、続いてオゾニドをトリフェニルホスフィンまたはジメチルスルフィドで還元することで光学活性ケトンD-5を得る。上記のようにウギ反応またはストレッカー反応を使用してケトンD-5を対応する環状アミノ酸に変換する。ホウ素含有環状アミノ酸D-6を鉱酸水溶液で脱保護することで式Iの化合物D-7を得る。
【0141】
いくつかの例では、ヒドラゾン中間体D-3またはD-4を使用して環置換基を導入し、ここでZはCRR'であり、Rおよび/またはR'は第2のおよび場合によっては第3のアルキル化を経由して導入される。スキームDに示す合成方法論も、Z位における置換基RおよびR'のエナンチオ選択的導入を可能にする。
【0142】
一態様では、適切に置換されたケトンD-1を使用して、Zにおいて置換基を有する式Iの化合物を得る。スキームDに示す一般的方法に基づけば、化学分野の当業者には、出発原料および反応条件を変動させて例示的合成方法論を容易に実施することで、本発明に包含される化合物に至ることができることが明らかである。いくつかの場合、特定の反応性官能基の保護が、上記変換のいくつかを実現するために必要であり得る。一般に、そのような保護基の必要性、ならびにそのような基の結合および除去を行うために必要な条件は、有機合成分野の当業者に明らかであろう。
【0143】
本発明の化合物を調製するための別の有用なアプローチはCorey-Linkアミノ酸合成を利用する。Corey et al., J. Am. Chem. Soc., 114, (1992), pp1906-1908を参照。このアプローチでは、クロロホルムのようなカルボン酸等価物、およびアジ化ナトリウムなどのアミン源を使用してケトンからアミノ酸を形成する。メチルベンジルアミンのような光学的に純粋なアミン源を使用する場合、ジアステレオマーが反応中に形成され、単一の鏡像異性体としての最終生成物がしばしば得られることがある。スキームEに示すように、THF中でLiHMDSのような塩基を使用して発生するクロロホルムのアニオンで中間体アリルケトンE-1を処理することで対応するカルビノールE-2を形成する。続いて水酸化ナトリウムで処理することでジクロロエポキシドを生成し、これをアジ化ナトリウムのようなアミン源で開裂させることで誘導体化アミノ酸E-3を得る。カルボン酸をエステル(E-4)またはアミドとして保護した後、二重結合をヒドロホウ素化することで中間体E-5を得ることができる。アジド基の還元、および加水分解によって標的化合物E-6を得る。必要とする官能基に応じて、さらなる工程または代わりの手順が必要になるかまたは好ましいことがある。[この文献は図面を表示できません]
【0144】
本出願において言及される、特許を含むすべての論文および参考文献の開示は、参照により本明細書に組み入れられる。本発明の化合物の調製を以下の実施例によってさらに説明するが、これらの実施例は、本発明の真意または範囲を実施例に記載される特定の手順および化合物に限定するものと解釈すべきではない。
【実施例】
【0145】
一般に、キラル中心を含有する中間体および標的化合物は立体特異的に特定される。この特定は、相対立体配置を区別するために主に使用されるものであり、光学純度を示すものではない。有機合成の当業者には、どの化合物が光学的に純粋かは、それらを調製するために使用される方法によって明白になるであろう。方法および実施例の節に記載の化合物は、水和物または塩(例えば塩酸塩)として単離することもできるが、必ずしもそのように指定されるわけではない。本発明に記載の化合物は一般名、IUPAC名、またはChemDraw 10.0において命名アルゴリズムを使用して作成される名称を使用して一般に命名される。
【0146】
実施例1(1S,2S)-1-アミノ-2-(3-ボロノプロピル)シクロペンタンカルボン酸(anti-異性体、ラセミ)の調製
実施例1は、例示的な式Iの化合物を作製するために使用される多工程合成プロトコールを記述する。
【0147】
工程1方法A: アリル 2-オキソシクロペンタンカルボキシレート(エステル交換反応)
[この文献は図面を表示できません]
メチル 2-オキソシクロペンタンカルボキシレート(4.26g、30mmol)およびアリルアルコール(10.2mL、150mmol)の無水トルエン(25mL)中攪拌溶液を粉末亜鉛(0.40g、6mmol)で処理し、48時間還流させ、室温に冷却した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキをトルエンですすぎ、濾液を濃縮してアリル 2-オキソシクロペンタンカルボキシレート(5.01g、99%)を無色油状物として得た。[この文献は図面を表示できません]
【0148】
工程1方法B: アリル 2-オキソシクロペンタンカルボキシレート(ディークマン)
アジピン酸ジアリル(4.53g、20mmol)の無水テトラヒドロフラン(100mL)中攪拌溶液を0℃に冷却し、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(40mL、THF中1.0N、40mmol)で処理した。添加が完了した後、溶液を室温に昇温させ、2時間攪拌した。次に溶液を0℃に再冷却し、酢酸(2.53mL、44mmol)を滴下して処理した。混濁混合物を室温に昇温させ、濾過した。濾液を濃縮し、最小限のジクロロメタンに溶解させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン)で精製してアリル 2-オキソシクロペンタンカルボキシレート(2.62g、78%)を無色油状物として得た。特性決定データは、方法Aから観察されたそれと同一である。
【0149】
工程2:2-アリルシクロペンタノンの合成
[この文献は図面を表示できません]
酢酸パラジウム(II)(51mg、0.23mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.24g、0.9mmol)の無水THF(20mL)中攪拌溶液を窒素雰囲気下で65℃に加熱した。熱溶液にアリル 2-オキソシクロペンタンカルボキシレート(2.52g、15mmol)の無水THF溶液を加える(添加時に速やかに通気)。45分後に65℃で反応混合物を冷却し、濃縮する。得られた残留黄色油状物を最小限のジクロロメタンに溶解させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン)で精製して2-アリルシクロペンタノン(1.32g、71%)を無色油状物として得た。[この文献は図面を表示できません]
【0150】
工程3:(1S,2S)-1-アセトアミド-2-アリル-N-tert-ブチルシクロペンタンカルボキサミド(anti-異性体、ラセミ)
[この文献は図面を表示できません]
2-アリルシクロペンタノン(0.993g、8mmol)および酢酸アンモニウム(1.54g、20mmol)の2,2,2-トリフルオロエタノール(2.5mL)中攪拌混合物をt-ブチルイソシアニド(1.81mL、16mmol)で処理した。反応混合物を室温で4日間攪拌した後、混合物を最小量のジクロロメタンに溶解させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中60%酢酸エチル)で精製して(1S,2S)-1-アセトアミド-2-アリル-N-tert-ブチルシクロペンタンカルボキサミドのanti-異性体(0.771g、36%)を白色固体として得た。極性溶媒酢酸エチルの濃度を80%に増大させることで、後に移動するsyn-異性体を白色固体(0.851g、40%)として得る。anti-異性体:[この文献は図面を表示できません]
【0151】
工程4:(1S,2R)-1-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)シクロペンタンカルボキサミド(anti-異性体、ラセミ)
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窒素下で(1S,2R)-1-アセトアミド-2-アリル-N-tert-ブチルシクロペンタンカルボキサミド(0.599g、2.25mmol)の無水塩化メチレン(9mL)中攪拌溶液をIr2Cl2(COD)2(45mg、0.07mmol)およびDiPhos(54mg、0.136mmol)で処理し、室温で30分間攪拌した。4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(0.65mL、4.48mmol)を滴下し、溶液を室温で20時間攪拌した。反応混合物を水(20mL)に注ぎ、酢酸エチル(40mL、次に2x15mL)で抽出し、一緒にした有機溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を最小限のジクロロメタンに溶解させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中40〜50%酢酸エチル)で精製して(1S,2S)-1-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)シクロペンタンカルボキサミド(0.695g、78%)を白色固体として得た。[この文献は図面を表示できません]
【0152】
工程5:(1S,2R)-1-アミノ-2-(3-ボロノプロピル)シクロペンタンカルボン酸(anti-異性体、ラセミ)
[この文献は図面を表示できません]
(1S,2R)-1-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)シクロペンタンカルボキサミド(0.627g、1.59mmol)の6N HCl(15mL)中攪拌混合物を90℃に20時間加熱し、室温に冷却し、水(15mL)で希釈した。混合物をジクロロメタン(2x15mL)で抽出し、濃縮した。次に水(20mL)を濃縮粗混合物に加え、水溶液を再度減圧濃縮(2x)して過剰のHClを除去した。得られた残渣をメタノール(5mL)に溶解させ、エーテルで40mL量に希釈し、1時間攪拌して、固体tert-ブチルアミン塩酸塩を濾去した。得られた濾液を濃縮時に濃水酸化アンモニウム溶液(15mL)で処理し、続いて過剰の水酸化アンモニウムを減圧除去した(3x)。得られた固体白色残渣をアセトニトリルでトリチュレートし、乾燥させて、標的化合物(1S,2R)-1-アミノ-2-(3-ボロノプロピル)シクロペンタンカルボン酸(0.397g、93%)を、環化体と非環化体との1:1混合物として存在する白色粉末として得た。[この文献は図面を表示できません]
【0153】
実施例2(1S,2S)-1-アミノ-2-(3-ボロノプロピル)シクロペンタンカルボン酸(syn-異性体、ラセミ)の調製
[この文献は図面を表示できません]
【0154】
工程1:(1S,2S)-1-アセトアミド-2-アリル-N-tert-ブチルシクロペンタンカルボキサミド
1H NMR分光法を使用して標的中間体(1S,2S)-1-アセトアミド-2-アリル-N-tert-ブチルシクロペンタンカルボキサミドも特性決定したところ、実施例1の工程3に記載の立体選択的合成方法を使用して形成される他方の異性体を表す。
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【0155】
工程2:(1S,2S)-1-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)シクロペンタンカルボキサミド(syn-異性体)
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窒素下でsyn-(1S,2S)-1-アセトアミド-2-アリル-N-tert-ブチルシクロペンタンカルボキサミド(0.600g、2.25mmol)の無水塩化メチレン(9mL)中攪拌溶液Ir2Cl2(COD)2(45mg、0.07mmol)およびDiPhos(54mg、0.136mmol)で処理し、得られた混合物を室温で30分間攪拌した。次に4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(0.65mL、4.48mmol)を滴下し、溶液を室温でさらに20時間攪拌した。反応混合物を水(20mL)に注ぎ、酢酸エチル(40mL、次に2x15mL)で抽出し、一緒にした有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた後、濃縮した。得られた残渣を最小量のジクロロメタンに溶解させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中40〜80%酢酸エチル)で精製してsyn-(1S,2S)-1-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)シクロペンタンカルボキサミドを白色固体(0.710g、80%)として得た。[この文献は図面を表示できません]
【0156】
工程3:(1S,2S)-1-アミノ-2-(3-ボロノプロピル)シクロペンタンカルボン酸(syn-異性体)
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syn-(1S,2S)-1-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)シクロペンタンカルボキサミド(0.641g、1.625mmol)の6N HCl(15mL)中攪拌混合物を90℃に20時間加熱し、室温に冷却し、水(15mL)で希釈した。混合物を塩化メチレン(2x15mL)で抽出し、濃縮した。水(20mL)を2回加え、2回減圧除去して過剰のHClを除去した。濃縮後に得られた残渣をメタノール(5mL)に溶解させ、エーテルで40mL量に希釈し、1時間攪拌して固体tert-ブチルアミン塩酸塩を濾去した。得られた濾液を濃縮し、濃水酸化アンモニウム(15mL、3x)で処理した。過剰の水酸化アンモニウムを減圧除去して固体白色残渣を得て、これをアセトニトリルでトリチュレートし、乾燥させて、(1S,2S)-1-アミノ-2-(3-ボロノプロピル)シクロペンタンカルボン酸を、環化体と非環化体との1:1混合物を含有する白色粉末(0.276g、63%)として得た。[この文献は図面を表示できません]
【0157】
実施例3(2R,3S)-3-アミノ-2-(3-ボロノプロピル)テトラヒドロフラン-3-カルボン酸の調製
工程1:
4-(アリルオキシ)-2-オキソブタンヒドラゾノイルクロリド
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3-(プロペン-3-イルオキシ)プロピオン酸(0.976g、7.5mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.1mL)の無水1,2-ジクロロエタン(40mL)溶液に窒素雰囲気下で塩化オキサリル(5.5mL、ジクロロメタン中2.0N、11mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、40℃で減圧濃縮して最終量5mLを実現した。無水ジクロロエタン(20 mL; 3x)を加え、ジクロロメタン各20mLの添加後に反応混合物を濃縮した。最終再濃縮後に得られた残留溶液を無水ジクロロエタン(20mL)で希釈し、N-イソシアノイミノ-トリフェニルホスホラン(3.33g、11mmol)の無水ジクロロエタン(20mL)中攪拌4℃冷溶液に滴下した。4℃で1時間攪拌後、反応液を室温に昇温させ、さらに3時間攪拌する。水(10mL)でクエンチし、水-ジクロロメタン混合物を室温でさらに16時間攪拌することで反応を停止させる。
【0158】
反応停止した反応混合物に水(25mL)を加えることで有機層から水層を分離する。水層を塩化メチレン(2x15mL)で抽出し、一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させた後、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中5%酢酸エチル)で精製して1-クロロ-1,2-ジケト-4-(プロペン-3-イルオキシ)ブタン-1-ヒドラゾンを淡黄色油状物(1.05g、74%)として得た。[この文献は図面を表示できません]
【0159】
工程2:4-(アリルオキシ)-1-ジアゾブタン-2-オン
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窒素雰囲気下、1-クロロ-1,2-ジケト-4-(プロペン-3-イルオキシ)ブタン-1-ヒドラゾン(2.10g、11mmol)の無水塩化メチレン(40mL)中攪拌溶液に無水臭化亜鉛(0.563g、2.5mmol)を加えた後、無水N,N-ジイソプロピルアミン(2.1mL、15mmol)を滴下した。反応混合物を1時間攪拌した後、1%エチレンジアミン四酢酸(EDTA)テトラナトリウム塩水溶液(30mL)で処理し、さらに15分間攪拌した。EDTA水溶液の添加時に形成された水層および有機層を分離し、水層を塩化メチレン(2x15mL)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中10%酢酸エチル)で精製して1-ジアゾ-2-ケト-4-(プロペン-3-イルオキシ)ブタン(1.42g、84%)を黄色油状物として得た。[この文献は図面を表示できません]
【0160】
工程3:2-アリルジヒドロフラン-3(2H)-オン
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銅(II)アセチルアセトネート(0.13g、0.50mmol)の無水塩化メチレン(150mL)中還流溶液に4-(アリルオキシ)-1-ジアゾブタン-2-オン(1.505g、9.76mmol)の無水塩化メチレン(150mL)溶液を滴下した。得られた混合物を2時間還流させた後、溶液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン)で精製して2-アリルジヒドロフラン-3(2H)-オン(1.147g、93%)を無色油状物として得た。[この文献は図面を表示できません]
【0161】
工程4:(2R,3S)-3-アセトアミド-2-アリル-N-tert-ブチルテトラヒドロフラン-3-カルボキサミド(ラセミ)
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2-アリルジヒドロフラン-3(2H)-オン(1.2g、9.5mmol)および酢酸アンモニウム(4.39g、57.0mmol)の2,2,2-トリフルオロエタノール(5mL)溶液をtert-ブチルイソシアニド(2.37g、3.23mL、28.5mmol)で処理した。室温で5日間攪拌後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン中50%酢酸エチル)による精製によって(2R 3S)-3-アセトアミド-2-アリル-N-tert-ブチルテトラヒドロフラン-3-カルボキサミドを無色油状物(930mg、36%)として、(2S,3S)-3-アセチルアミド-2-アリル-N-tert-ブチルテトラヒドロフラン-3-カルボキサミドを無色油状物(650mg、26%)として得た。(2R,3S)-3-アセチルアミド-2-アリル-N-tert-ブチルテトラヒドロフラン-3-カルボキサミドの分析データ:[この文献は図面を表示できません]
【0162】
工程5:(2R,3S)-3-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)テトラヒドロフラン-3-カルボキサミド
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(2R,3S)-3-アセトアミド-2-アリル-N-tert-ブチルテトラヒドロフラン-3-カルボキサミド(930mg、3.47mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液をクロロ-1,5-シクロオクタジエンイリジウム(I)二量体(70mg、3mol%)および1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-エタン(83mg、6mol%)で処理した。溶液を室温で30分間攪拌した後、4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(1.01mL、6.94mmol)を滴下し、反応液を室温で終夜攪拌した。翌日、反応混合物を水に注ぎ、水溶液を酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中50〜80%酢酸エチル)による精製によって(2R,3S)-3-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)テトラヒドロフラン-3-カルボキサミドを無色油状物(864mg、63%)として得た。[この文献は図面を表示できません]
【0163】
工程6:(2R,3S)-3-アミノ-2-(3-ボロノプロピル)テトラヒドロフラン-3-カルボン酸
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(2R,3S)-3-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)テトラヒドロフラン-3-カルボキサミド(860mg)の6N HCl(15mL)溶液を90℃で1日間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(3x)で洗浄した。水溶液を濃縮した。RP-HPLC(水中10〜100%アセトニトリル)による精製によって(2R,3S)-3-アミノ-2-(3-ボロノプロピル)テトラヒドロフラン-3-カルボン酸を白色固体(269mg)として得た。[この文献は図面を表示できません]
【0164】
実施例4(2S,3S)-3-アミノ-2-(3-ボロノプロピル)テトラヒドロフラン-3-カルボン酸の調製
工程1:
(2S,3S)-3-アセトアミド-2-アリル-N-tert-ブチルテトラヒドロフラン-3-カルボキサミド
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実施例3の工程4において(2S,3S)-3-アセトアミド-2-アリル-N-tert-ブチルテトラヒドロフラン-3-カルボキサミドをその異性体と共に得た。[この文献は図面を表示できません]
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【0165】
工程2:(2S,3S)-3-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)テトラヒドロフラン-3-カルボキサミド
実施例3の工程5に記載の方法を使用して(2S,3S)-3-アセトアミド-N-tert-ブチル-2-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)テトラヒドロフラン-3-カルボキサミドを調製した。標記化合物を無色油状物(496mg)として単離した。
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【0166】
工程3:(2S,3S)-3-アミノ-2-(3-ボロノプロピル)テトラヒドロフラン-3-カルボン酸
実施例3の工程6に記載の方法を使用して(2S,3S)-3-アミノ-2-(3-ボロノプロピル)テトラヒドロフラン-3-カルボン酸を調製した。標記化合物を白色固体(91mg)として単離した。
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【0167】
実施例53-アミノ-2-(3-ボロノプロピル)テトラヒドロチオフェン-3-カルボン酸の調製
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実施例3の工程1において3-(アリルチオ)プロパン酸を3-(プロペン-3-イルオキシ)プロピオン酸の代わりに使用した以外は実施例3に記載のそれと類似の様式で3-アミノ-2-(3-ボロノプロピル)テトラヒドロチオフェン-3-カルボン酸を調製した。標記化合物をジアステレオ異性体の分離不可能な(約1:1)混合物(51mg)としての白色固体として単離した。[この文献は図面を表示できません]
【0168】
実施例6(3R,4S)-4-アミノ-3-(3-ボロノプロピル)ピペリジン-4-カルボン酸の調製
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実施例1の工程1において1-tert-ブチル 3-メチル 4-オキソピペリジン-1,3-ジカルボキシレートをメチル 2-オキソシクロペンタンカルボキシレートの代わりに使用した以外は実施例1に記載のそれと類似の様式で(3R,4S)-4-アミノ-3-(3-ボロノプロピル)ピペリジン-4-カルボン酸を調製した。反応混合物の分析は3つの異性体生成物の存在を示す。[この文献は図面を表示できません]
【0169】
実施例7(3S,4S)-4-アミノ-3-(3-ボロノプロピル)ピペリジン-4-カルボン酸の調製
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実施例1の工程1において1-tert-ブチル 3-メチル 4-オキソピペリジン-1,3-ジカルボキシレートをメチル 2-オキソシクロペンタンカルボキシレートの代わりに使用した以外は実施例1に記載のそれと類似の様式で(3S,4S)-4-アミノ-3-(3-ボロノプロピル)ピペリジン-4-カルボン酸を調製した。反応混合物の分析は3つの異性体生成物の存在を示す。[この文献は図面を表示できません]
【0170】
実施例8(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)ピロリジン-3-カルボン酸の調製
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工程1、方法Atert-ブチル 3-アリル-4-オキソピロリジン-1-カルボキシレート
窒素下でN-boc-グリシンアリルエステル(6.46g、30mmol)の無水テトラヒドロフラン(60mL)中氷冷(3℃)攪拌溶液を1N リチウムビス(トリメチルシリルアミド)/テトラヒドロフラン(33mL、33mmol)によって、ポット温度を10℃未満に保持する速度で処理した後、3℃で15分間攪拌し、冷却した(-40℃)。アリルアクリレート(4.45mL、35mmol)の無水テトラヒドロフラン(25mL)溶液を滴下し、混合物を室温に到達させ、1時間攪拌し、2時間還流させた。混合物を室温に冷却し、氷酢酸(2.5mL)で反応停止させ、濃縮した。残留油状物を塩化メチレン(300mL)に溶解させ、溶液を水および飽和炭酸水素ナトリウム(各150mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を最小限の塩化メチレンに溶解させ、シリカゲルカラム(350mL量)上に載せ、55:30:15ヘプタン/塩化メチレン/酢酸エチルで溶離して3-アリル 1-tert-ブチル 4-オキソピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(5.07g、63%)を無色油状物として得た。
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【0171】
この化合物(4.12g、15.3mmol)を無水テトラヒドロフラン(25mL)に溶解させ、Pd(PPh3)4(0.36g、0.31mmol)の無水テトラヒドロフラン(40mL)中攪拌溶液に窒素下で加え、4時間攪拌し、濃縮した。残渣を最小限の塩化メチレンに溶解させ、シリカゲルカラム(350mL量)上に載せ、60:35:5ヘプタン/塩化メチレン/酢酸エチルで溶離してtert-ブチル 3-アリル-4-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(4.16g、60%)を非常に淡黄色の油状物として得た。[この文献は図面を表示できません]
【0172】
工程1、方法Btert-ブチル 3-アリル-4-オキソピロリジン-1-カルボキシレート
最初の6時間にかけて、1-tert-ブチル 3-メチル 4-オキソピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(48.65g、0.20mol)、アリルアルコール(300mL)およびジブチルスズオキシド(5.0g、20mmol)の無水トルエン(800mL)溶液をDean-Starkトラップ下で20時間還流させながら、溶媒(全200mL)を少しずつ除去した後、最初の6時間の終わりにさらにアリルアルコール(75mL)を加えた。反応混合物を濃縮し、最小限の塩化メチレンに溶解させ、シリカゲルカラム(700mL量)上に載せ、塩化メチレン、10%、次に15%、次に20%酢酸エチル/塩化メチレンで溶離して3-アリル 1-tert-ブチル 4-オキソピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(48.6g、90%)を淡桃色油状物(NMRおよびMSは上記の通り)として得た。この化合物(48.47g、0.18mol)を無水テトラヒドロフラン(200mL)に溶解させ、Pd(PPh3)4(4.16g、3.6mmol)の無水テトラヒドロフラン(400mL)中攪拌溶液に窒素下で加え、4時間攪拌し、濃縮した。残渣をヘプタンに溶解させ、シリカゲルカラム(1000mL量)上に載せ、60:35:5ヘプタン/塩化メチレン/酢酸エチルで溶離してtert-ブチル 3-アリル-4-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(27.93、69%)を淡黄色油状物(NMRおよびMSは上記の通り)として得た。
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【0173】
工程2:(3R,4S)-tert-ブチル 3-アセトアミド-4-アリル-3-(tert-ブチルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート
窒素下でtert-ブチル 3-アリル-4-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(13.23g、58.7mmol)および酢酸アンモニウム(11.95g、155mmol)の2,2,2-トリフルオロエタノール(25mL)中攪拌混合物をt-ブチルイソニトリル(12.25mL、106mmol)で処理した後、室温で4日間攪拌し、濃縮した。残渣を水(100mL)と塩化メチレン(200mL)との間で分配し、水層を塩化メチレン(2x75mL)で抽出した。一緒にした有機溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液(各100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して帯黄白色固体にした。これを酢酸エチル(各150mL)で2回再結晶させて標記生成物の一部(8.36g)を白色固体として得た。一緒にした母液を濃縮し、最小限の塩化メチレンに溶解させ、シリカゲルカラム(650mL量)上に載せた。これを60%、次に70%、次に90%酢酸エチル/ヘプタンで溶離してさらなる生成物(3.84g)を得た。(3R,4S)-tert-ブチル 3-アセトアミド-4-アリル-3-(tert-ブチルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレートの全収量は白色固体として12.22g(57%)であった。
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【0174】
工程3:(3R,4S)-tert-ブチル 3-アセトアミド-3-(tert-ブチルカルバモイル)-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)ピロリジン-1-カルボキシレート
窒素下で(3R,4S)-tert-ブチル 3-アセトアミド-4-アリル-3-(tert-ブチルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(5.51g、15mmol)の無水塩化メチレン(80mL)中攪拌溶液をクロロ-1,5-シクロオクタジエンイリジウム二量体(0.252g、0.375mmol)および1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(0.299g、0.75mmol)で処理し、30分間攪拌し、冷却した(-20℃)。4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(3.30mL、22.5mmol)を滴下し、溶液を氷浴中に入れ、室温に終夜(18時間)到達させた。混合物を水(75mL)で反応停止させ、15分間攪拌し、酢酸エチル(400mL、次に2x100mL)で抽出した。一緒にした有機溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液(150mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。固体をアセトニトリルから再結晶させて(2回)、(3R,4S)-tert-ブチル 3-アセトアミド-3-(tert-ブチルカルバモイル)-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)ピロリジン-1-カルボキシレート(6.13g、82%)を白色固体として得た。
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【0175】
工程4:(3R,4S)-3-アセトアミド-N-tert-ブチル-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)ピロリジン-3-カルボキサミド
250mL三つ口丸底フラスコに(3R,4S)-tert-ブチル 3-アセトアミド-3-(tert-ブチルカルバモイル)-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)ピロリジン-1-カルボキシレート(4.95g、10mmol)および4N HCl/ジオキサン(50mL)を添加した。3時間攪拌後、溶液をエーテル(125mL)で希釈し、数分間攪拌し、濾過し、固体をエーテルですすぎ、収集し、減圧乾燥させて標記化合物のHCl塩を得た。これを水(30mL)に溶解させ、水酸化ナトリウム(0.5g、12.5mmol)で処理した。水溶液を十分な炭酸カリウムで処理して遊離塩基生成物を不溶性にした。混合物を塩化メチレン(75mL、次に3x50mL)で抽出し、一緒にした有機溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して(3R,4S)-3-アセトアミド-N-tert-ブチル-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)ピロリジン-3-カルボキサミド(3.40g、86%)を白色固体として得た。
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【0176】
工程5:(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)ピロリジン-3-カルボン酸
耐圧瓶中の(3R,4S)-3-アセトアミド-N-tert-ブチル-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)ピロリジン-3-カルボキサミド(198mg、0.5mmol)の2:1:1濃HCl:氷酢酸:水(8mL)溶液を60℃で2時間攪拌した後、蓋をし、130℃で18時間攪拌し、室温に冷却し、蓋を外した。溶液を水(20mL)で希釈した後、塩化メチレン(20mL)で抽出し、濃縮した。残渣を水(20mL)で処理し、3回濃縮して過剰のHClを除去し、次に水(40mL)に溶解させ、メタノールですすいでおいたDOWEX(登録商標)550A-OH樹脂(3g)で処理した。混合物を40分間攪拌した後、濾過し、樹脂を水、メタノール、塩化メチレン、水、メタノールおよび塩化メチレンで連続的に洗浄した。次に樹脂を1N HCl(15mL)で4回攪拌し、濾過し、一緒にした濾液を濃縮した。残渣を水(20mL)で処理し、3回濃縮して過剰のHClを除去した後、水1.5〜2.0mLに溶解させ、以下のHPLC勾配精製に供した: 0〜25% BでA=0.1%トリフルオロ酢酸/水およびB=0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル。適切な画分を濃縮し、1N HCl(10mL)で3回処理し、濃縮し、水(10mL)で3回処理し、濃縮した後、水(10mL)に溶解させ、凍結させ、終夜凍結乾燥させて(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)ピロリジン-3-カルボン酸(114mg、79%)を淡琥珀色ガラス状物として得た。
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【0177】
実施例9(3R,4R)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)ピロリジン-3-カルボン酸
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工程2からの(3R,4R)-tert-ブチル 3-アセトアミド-4-アリル-3-(tert-ブチルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(少量異性体)を使用した以外は実施例8に記載のそれと類似の様式で(3R,4R)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)ピロリジン-3-カルボン酸を調製した。[この文献は図面を表示できません]
【0178】
実施例10(3R,34R)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)ピロリジン-3-カルボン酸
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工程2においてtert-ブチル 2-アリル 3-オキソピロリジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル 3-アリル-4-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに使用した以外は実施例8に記載のそれと類似の様式で(3R,4R)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)ピロリジン-3-カルボン酸を調製した。[この文献は図面を表示できません]
【0179】
実施例11(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-イソブチルピロリジン-3-カルボン酸の調製
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(3R,4S)-3-アセトアミド-N-tert-ブチル-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)ピロリジン-3-カルボキサミド(実施例8、工程4)(198mg、0.5mmol)の無水1,2-ジクロロエタン(5mL)中攪拌溶液を無水硫酸ナトリウム(1g)およびイソブチルアルデヒド(0.060mL、0.65mmol)で処理し、2.5時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(212mg、1.0mmol)および氷酢酸(2滴)で処理し、16時間攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液(10%、5mL)を加え、混合物を数分間攪拌し、酢酸エチル(30mL、次に2x10mL)で抽出した。一緒にした有機溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液(各20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。粗材料を脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-イソブチルピロリジン-3-カルボン酸(44mg、26%)を白色半固体として得た。[この文献は図面を表示できません]
【0180】
実施例12(3R,4S)-3-アミノ-1-ベンジル-4-(3-ボロノプロピル)ピロリジン-3-カルボン酸の調製
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(3R,4S)-3-アセトアミド-N-tert-ブチル-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)ピロリジン-3-カルボキサミド(実施例8、工程4)(166mg、0.42mmol)の無水1,2-ジクロロエタン(5mL)中攪拌溶液を無水硫酸ナトリウム(2g)およびベンズアルデヒド(69mg、0.65mmol)で処理し、2.5時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(212mg、1.0mmol)および氷酢酸(2滴)で処理し、18時間攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液(10%、5mL)を加え、混合物を数分間攪拌し、酢酸エチル(30mL、次に2x10mL)で抽出した。一緒にした有機溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液(各20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。粗材料を脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、(3R,4S)-3-アミノ-1-ベンジル-4-(3-ボロノプロピル)ピロリジン-3-カルボン酸(70mg、44%)を白色半固体として得た。[この文献は図面を表示できません]
【0181】
実施例13(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-(ピリジン-3-イルメチル)ピロリジン-3-カルボン酸の調製
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(3R,4S)-3-アセトアミド-N-tert-ブチル-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)ピロリジン-3-カルボキサミド(実施例8、工程4)(175mg、0.443mmol)の無水1,2-ジクロロエタン(5mL)中攪拌溶液を無水硫酸ナトリウム(1g)およびピリジン-3-カルボキシアルデヒド(75mg、0.70mmol)で処理し、2時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(212mg、1.0mmol)および氷酢酸(2滴)で処理し、20時間攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液(10%、5mL)を加え、混合物を数分間攪拌し、酢酸エチル(30mL、次に2x10mL)で抽出した。一緒にした有機溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液(各20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。粗材料を脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-(ピリジン-3-イルメチル)ピロリジン-3-カルボン酸(115mg、68%)を白色半固体として得た。[この文献は図面を表示できません]
【0182】
実施例14(3R,4S)-3-アミノ-1-(2-アミノシクロペンチル)-4-(3-ボロノプロピル)ピロリジン-3-カルボン酸の調製
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(3R,4S)-3-アセトアミド-N-tert-ブチル-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)ピロリジン-3-カルボキサミド(実施例8、工程4)(198mg、0.5mmol)および2-(N-BOC-アミノ)シクロペンタン-1-オン(0.199g、1.0mmol)の無水1,2-ジクロロエタン(5mL)中攪拌溶液を無水硫酸ナトリウム(1g)および氷酢酸(30mg、0.5mmol)で処理し、40℃で1.5時間攪拌した後、室温に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(276mg、1.3mmol)で処理し、18時間攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液(10%、5mL)を加え、混合物を数分間攪拌し、酢酸エチル(30mL、次に2x10mL)で抽出した。一緒にした有機溶液を水およびブライン(各20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。粗材料を脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、(3R,4S)-3-アミノ-1-(2-アミノシクロペンチル)-4-(3-ボロノプロピル)ピロリジン-3-カルボン酸(116mg、57%)を白色粉末として得た。[この文献は図面を表示できません]
【0183】
実施例15(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-(ピペリジン-4-イルメチル)ピロリジン-3-カルボン酸の調製
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(3R,4S)-3-アセトアミド-N-tert-ブチル-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)ピロリジン-3-カルボキサミド(実施例8、工程4)(198mg、0.5mmol)の無水1,2-ジクロロエタン(5mL)中攪拌溶液を無水硫酸ナトリウム(1g)およびN-boc-ピペリジン-4-カルボキシアルデヒド(149mg、0.7mmol)で処理し、2時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(212mg、1.0mmol)および氷酢酸(2滴)で処理し、16時間攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液(10%、5mL)を加え、混合物を数分間攪拌し、酢酸エチル(30mL、次に2x10mL)で抽出した。一緒にした有機溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液(各20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。粗材料を脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-(ピペリジン-4-イルメチル)ピロリジン-3-カルボン酸(66mg、31%)を顆粒状琥珀色固体として得た。[この文献は図面を表示できません]
【0184】
実施例16(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-(3-(4-カルボキシフェニル)プロピル)ピロリジン-3-カルボン酸の調製
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(3R,4S)-3-アセトアミド-N-tert-ブチル-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)ピロリジン-3-カルボキサミド(実施例8、工程4)(198mg、0.5mmol)の無水1,2-ジクロロエタン(5mL)中攪拌溶液を無水硫酸ナトリウム(1g)および3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピオンアルデヒド(142mg、0.7mmol)で処理し、2時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(212mg、1.0mmol)および氷酢酸(2滴)で処理し、16時間攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液(10%、5mL)を加え、混合物を数分間攪拌し、酢酸エチル(30mL、次に2x10mL)で抽出した。一緒にした有機溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液(各20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。粗材料を脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-(3-(4-カルボキシフェニル)プロピル)ピロリジン-3-カルボン酸(12mg、5%)を嵩高な白色粉末として得た。[この文献は図面を表示できません]
【0185】
実施例17(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-(3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロピル)ピロリジン-3-カルボン酸の調製
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(3R,4S)-3-アセトアミド-N-tert-ブチル-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)ピロリジン-3-カルボキサミド(実施例8、工程4)(198mg、0.5mmol)の無水1,2-ジクロロエタン(5mL)中攪拌溶液を無水硫酸ナトリウム(1g)および3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチルプロピオンアルデヒド(91mg、0.7mmol)で処理し、2時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(212mg、1.0mmol)および氷酢酸(2滴)で処理し、16時間攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液(10%、5mL)を加え、混合物を数分間攪拌し、酢酸エチル(30mL、次に2x10mL)で抽出した。一緒にした有機溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液(各20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。粗材料を脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-(3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロピル)ピロリジン-3-カルボン酸(36mg、16%)を白色顆粒状固体として得た。[この文献は図面を表示できません]
【0186】
実施例18(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-(ピペリジン-3-イルメチル)ピロリジン-3-カルボン酸の調製
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(3R,4S)-3-アセトアミド-N-tert-ブチル-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)ピロリジン-3-カルボキサミド(実施例8、工程4)(198mg、0.5mmol)の無水1,2-ジクロロエタン(5mL)中攪拌溶液を無水硫酸ナトリウム(1g)およびN-boc-ピペリジン-3-カルボキシアルデヒド(149mg、0.7mmol)で処理し、2時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(212mg、1.0mmol)および氷酢酸(2滴)で処理し、16時間攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液(10%、5mL)を加え、混合物を数分間攪拌し、酢酸エチル(30mL、次に2x10mL)で抽出した。一緒にした有機溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液(各20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。粗材料を脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-(ピペリジン-3-イルメチル)ピロリジン-3-カルボン酸(62mg、29%)を顆粒状淡琥珀色固体として得た。[この文献は図面を表示できません]
【0187】
実施例19(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-(キノリン-4-イルメチル)ピロリジン-3-カルボン酸の調製
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(3R,4S)-3-アセトアミド-N-tert-ブチル-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)ピロリジン-3-カルボキサミド(実施例8、工程4)(198mg、0.5mmol)の無水1,2-ジクロロエタン(5mL)中攪拌溶液を無水硫酸ナトリウム(1g)およびキノリン-4-カルボキシアルデヒド(110mg、0.7mmol)で処理し、2時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(212mg、1.0mmol)および氷酢酸(2滴)で処理し、16時間攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液(10%、5mL)を加え、混合物を数分間攪拌し、酢酸エチル(30mL、次に2x10mL)で抽出した。一緒にした有機溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液(各20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。粗材料を脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-(キノリン-4-イルメチル)ピロリジン-3-カルボン酸(49mg、23%)を淡琥珀色固体として得た。[この文献は図面を表示できません]
【0188】
実施例20(3R,4S)-1-((1H-イミダゾール-4-イル)メチル)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)ピロリジン-3-カルボン酸の調製
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(3R,4S)-3-アセトアミド-N-tert-ブチル-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)ピロリジン-3-カルボキサミド(実施例8、工程4)(198mg、0.5mmol)の無水1,2-ジクロロエタン(5mL)中攪拌溶液を無水硫酸ナトリウム(1g)およびイミダゾール-4-カルボキシアルデヒド(110mg、0.7mmol)で処理し、2時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(212mg、1.0mmol)および氷酢酸(2滴)で処理し、16時間攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液(10%、5mL)を加え、混合物を数分間攪拌し、酢酸エチル(30mL、次に2x10mL)で抽出した。一緒にした有機溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液(各20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。粗材料を脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、(3R,4S)-1-((1H-イミダゾール-4-イル)メチル)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)ピロリジン-3-カルボン酸(38mg、21%)を淡黄色顆粒状固体として得た。[この文献は図面を表示できません]
【0189】
実施例21(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-(ピペリジン-2-イルメチル)ピロリジン-3-カルボン酸の調製
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(3R,4S)-3-アセトアミド-N-tert-ブチル-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)ピロリジン-3-カルボキサミド(実施例8、工程4)(198mg、0.5mmol)の無水1,2-ジクロロエタン(5mL)中攪拌溶液を無水硫酸ナトリウム(1g)およびcbz-ピペリジン-2-カルボキシアルデヒド(173mg、0.7mmol)で処理し、3時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(212mg、1.0mmol)および氷酢酸(2滴)で処理し、18時間攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液(10%、5mL)を加え、混合物を数分間攪拌し、酢酸エチル(30mL、次に2x10mL)で抽出した。一緒にした有機溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液(各20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。粗材料を脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-(ピペリジン-2-イルメチル)ピロリジン-3-カルボン酸(156mg、74%)を淡琥珀色固体として得た。[この文献は図面を表示できません]
【0190】
実施例22(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-(3-(4-クロロフェニル)プロピル)ピロリジン-3-カルボン酸の調製
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(3R,4S)-3-アセトアミド-N-tert-ブチル-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)ピロリジン-3-カルボキサミド(実施例8、工程4)(198mg、0.5mmol)の無水1,2-ジクロロエタン(5mL)中攪拌溶液を無水硫酸ナトリウム(1g)および3-(4-クロロフェニル)プロピオンアルデヒド(118mg、0.7mmol)で処理し、2.5時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(212mg、1.0mmol)および氷酢酸(2滴)で処理し、18時間攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液(10%、5mL)を加え、混合物を数分間攪拌し、酢酸エチル(30mL、次に2x10mL)で抽出した。一緒にした有機溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液(各20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。粗材料を脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-(3-(4-クロロフェニル)プロピル)ピロリジン-3-カルボン酸(84.3mg、38%)を白色粉末として得た。[この文献は図面を表示できません]
【0191】
実施例23(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-(7H-プリン-6-イル)ピロリジン-3-カルボン酸の調製
[この文献は図面を表示できません]
(3R,4S)-3-アセトアミド-N-tert-ブチル-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)ピロリジン-3-カルボキサミド(実施例8、工程4)(198mg、0.5mmol)の無水2-プロパノール(5mL)中攪拌溶液を6-クロロプリン(92mg、0.6mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.174mL、1.0mmol)で処理し、80℃に18時間加熱した後、塩化メチレン(20mL)で希釈した。混合物をセライト(登録商標)を通じて濾過し、濾液を濃縮した。粗材料を脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-(7H-プリン-6-イル)ピロリジン-3-カルボン酸(41mg、20%)を淡琥珀色固体として得た。[この文献は図面を表示できません]
【0192】
実施例24(3R,4S)-3-アミノ-1-(2-アミノエチル)-4-(3-ボロノプロピル)ピロリジン-3-カルボン酸の調製
[この文献は図面を表示できません]
(3R,4S)-3-アセトアミド-N-tert-ブチル-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)ピロリジン-3-カルボキサミド(実施例8、工程4)(198mg、0.5mmol)の無水1,2-ジクロロエタン(5mL)中攪拌溶液を無水硫酸ナトリウム(1g)およびN-bocアミノアセトアルデヒド(111mg、0.7mmol)で処理し、3時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(212mg、1.0mmol)および氷酢酸(2滴)で処理し、18時間攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液(10%、5mL)を加え、混合物を数分間攪拌し、酢酸エチル(30mL、次に2x10mL)で抽出した。一緒にした有機溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液(各20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。粗材料を脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、(3R,4S)-3-アミノ-1-(2-アミノエチル)-4-(3-ボロノプロピル)ピロリジン-3-カルボン酸(64mg、35%)を黄色固体として得た。[この文献は図面を表示できません]
【0193】
実施例255-((3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-3-カルボキシピロリジン-1-イル)ニコチン酸の調製
[この文献は図面を表示できません]
(3R,4S)-3-アセトアミド-N-tert-ブチル-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)ピロリジン-3-カルボキサミド(実施例8、工程4)(198mg、0.5mmol)およびエチル 5-ブロモニコチネート(138mg, 0.60 mmol)の無水トルエン(2.5mL)中攪拌溶液を窒素下で15分間脱気した後、二酢酸パラジウム(14mg、0.06mmol)、rac-binap(75mg、0.12mmol)および炭酸セシウム(0.65g、2mmol)で処理した。混合物を80℃に18時間加熱し、室温に冷却し、塩化メチレン(20mL)で希釈し、セライト(登録商標)を通じて濾過し、濾液を濃縮した。粗材料を脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、5-((3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-3-カルボキシピロリジン-1-イル)ニコチン酸(82mg、40%)を黄色固体として得た。[この文献は図面を表示できません]
【0194】
実施例26(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-(ピペリジン-4-イル)ピロリジン-3-カルボン酸の調製
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(3R,4S)-3-アセトアミド-N-tert-ブチル-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)ピロリジン-3-カルボキサミド(実施例8、工程4)(198mg、0.5mmol)およびN-CBZ-ピペリジン-4-オン(0.233g、1.0mmol)の無水1,2-ジクロロエタン(5mL)中攪拌溶液を無水硫酸ナトリウム(1g)および氷酢酸(30mg、0.5mmol)で処理し、40℃で2.5時間攪拌した後、室温に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(265mg、1.25mmol)で処理し、18時間攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液(10%、5mL)を加え、混合物を数分間攪拌し、酢酸エチル(30mL、次に2x10mL)で抽出した。一緒にした有機溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液(各20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。粗材料を脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-(ピペリジン-4-イル)ピロリジン-3-カルボン酸(146mg、71%)を淡琥珀色固体として得た。[この文献は図面を表示できません]
【0195】
実施例27(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1,3'-ビピロリジン-3-カルボン酸の調製
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(3R,4S)-3-アセトアミド-N-tert-ブチル-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)ピロリジン-3-カルボキサミド(実施例8、工程4)(198mg、0.5mmol)およびN-BOC-ピロリジン-3-オン(0.185g、1.0mmol)の無水1,2-ジクロロエタン(5mL)中攪拌溶液を無水硫酸ナトリウム(1g)および氷酢酸(30mg、0.5mmol)で処理し、40℃で2.5時間攪拌した後、室温に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(276mg、1.3mmol)で処理し、18時間攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液(10%、5mL)を加え、混合物を数分間攪拌し、酢酸エチル(30mL、次に2x10mL)で抽出した。一緒にした有機溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液(各20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。粗材料を脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1,3'-ビピロリジン-3-カルボン酸(160mg、81%)を琥珀色固体として得た。[この文献は図面を表示できません]
【0196】
実施例28(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-(ピペリジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボン酸の調製
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(3R,4S)-3-アセトアミド-N-tert-ブチル-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)ピロリジン-3-カルボキサミド(実施例8、工程4)(198mg、0.5mmol)およびN-BOC-ピペリジン-3-オン(0.199g、1.0mmol)の無水1,2-ジクロロエタン(5mL)中攪拌溶液を無水硫酸ナトリウム(1g)および氷酢酸(30mg、0.5mmol)で処理し、40℃で3時間攪拌した後、室温に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(276mg、1.3mmol)で処理し、18時間攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液(10%、5mL)を加え、混合物を数分間攪拌し、酢酸エチル(30mL、次に2x10mL)で抽出した。一緒にした有機溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液(各20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。粗材料を脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-(ピペリジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボン酸(138mg、68%)を琥珀色固体として得た。[この文献は図面を表示できません]
【0197】
実施例29(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-(ピリジン-2-イルメチル)ピロリジン-3-カルボン酸の調製
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(3R,4S)-3-アセトアミド-N-tert-ブチル-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)ピロリジン-3-カルボキサミド(実施例8、工程4)(198mg、0.5mmol)およびピリジン-2-カルボキシアルデヒド(0.199g、1.0mmol)の無水1,2-ジクロロエタン(5mL)中攪拌溶液を無水硫酸ナトリウム(1g)および氷酢酸(30mg、0.5mmol)で処理し、40℃で3時間攪拌した後、室温に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(276mg、1.3mmol)で処理し、18時間攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液(10%、5mL)を加え、混合物を数分間攪拌し、酢酸エチル(30mL、次に2x10mL)で抽出した。一緒にした有機溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液(各20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。粗材料を脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-(ピリジン-2-イルメチル)ピロリジン-3-カルボン酸(141mg、74%)を白色固体として得た。[この文献は図面を表示できません]
【0198】
実施例30(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-(4-カルボキシシクロヘキシル)ピロリジン-3-カルボン酸の調製
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(3R,4S)-3-アセトアミド-N-tert-ブチル-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)ピロリジン-3-カルボキサミド(実施例8、工程4)(198mg、0.5mmol)および4-カルボエトキシシクロヘキサノン(0.170g、1.0mmol)の無水1,2-ジクロロエタン(5mL)中攪拌溶液を無水硫酸ナトリウム(1g)および氷酢酸(30mg、0.5mmol)で処理し、40℃で3時間攪拌した後、室温に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(276mg、1.3mmol)で処理し、18時間攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液(10%、5mL)を加え、混合物を数分間攪拌し、酢酸エチル(30mL、次に2x10mL)で抽出した。一緒にした有機溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液(各20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。粗材料を脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-(4-カルボキシシクロヘキシル)ピロリジン-3-カルボン酸(135mg、65%)を白色固体として得た。[この文献は図面を表示できません]
【0199】
実施例31(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピロリジン-3-カルボン酸の調製
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(3R,4S)-3-アセトアミド-N-tert-ブチル-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)ピロリジン-3-カルボキサミド(実施例8、工程4)(198mg、0.5mmol)および1-メチルイミダゾール-2-カルボキシアルデヒド(83mg、0.75mmol)の無水1,2-ジクロロエタン(5mL)中攪拌溶液を無水硫酸ナトリウム(1g)および氷酢酸(30mg、0.5mmol)で処理し、室温で3時間攪拌した後、室温に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(212mg、1.0mmol)で処理し、18時間攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液(10%、5mL)を加え、混合物を数分間攪拌し、酢酸エチル(30mL、次に2x10mL)で抽出した。一緒にした有機溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液(各20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。粗材料を脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピロリジン-3-カルボン酸(140mg、67%)を淡黄色固体として得た。[この文献は図面を表示できません]
【0200】
実施例32(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-(4-メチルピリジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボン酸の調製
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(3R,4S)-3-アセトアミド-N-tert-ブチル-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)ピロリジン-3-カルボキサミド(実施例8、工程4)(198mg、0.5mmol)および3-ブロモ-4-メチルピリジン(0.258g、1.5mmol)の無水トルエン(5mL)中攪拌溶液を窒素下で15分間脱気した後、Pd2dba3(46mg、0.05mmol)、rac-binap(50mg、0.075mmol)およびナトリウムt-ブトキシド(0.18g、1.87mmol)で処理した。混合物を70℃に18時間加熱し、室温に冷却し、塩化メチレン(20mL)で希釈し、セライト(登録商標)を通じて濾過し、濾液を濃縮した。粗材料を脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-(4-メチルピリジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボン酸(22mg、12%)を淡琥珀色固体として得た。[この文献は図面を表示できません]
【0201】
実施例33(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-3-カルボン酸の調製
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窒素下でN-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン(90.5mg、0.70mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.30mL、1.7mmol)の無水アセトニトリル(12mL)中冷却(0℃)溶液を塩化メタンスルホニル(80.2mg、0.70mmol)で処理し、2時間攪拌し、(3R,4S)-3-アセトアミド-N-tert-ブチル-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)ピロリジン-3-カルボキサミド(実施例8、工程4)(198mg、0.5mmol)で処理し、60℃に15時間加熱した。反応混合物を濃縮し、脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-3-カルボン酸(140mg、64%)をガラス状無色固体として得た。[この文献は図面を表示できません]
【0202】
実施例34(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-(2-(ジエチルアミノ)エチル)ピロリジン-3-カルボン酸の調製
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窒素下でN,N-ジエチルエタノールアミン(82mg、0.70mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.30mL、1.7mmol)の無水アセトニトリル(12mL)中冷却(0℃)溶液を塩化メタンスルホニル(80.2mg、0.70mmol)で処理し、2.5時間攪拌し、(3R,4S)-3-アセトアミド-N-tert-ブチル-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)ピロリジン-3-カルボキサミド(実施例8、工程4)(198mg、0.5mmol)で処理し、60℃に15時間加熱した。反応混合物を濃縮し、脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-(2-(ジエチルアミノ)エチル)ピロリジン-3-カルボン酸(120mg、57%)を白色泡状物として得た。[この文献は図面を表示できません]
【0203】
実施例35(3R,4S)-4-(3-ボロノプロピル)-3-(メチルアミノ)ピロリジン-3-カルボン酸の調製
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工程2においてメチルアミンおよび酢酸を酢酸アンモニウムの代わりに使用した以外は実施例8に記載のそれと類似の様式で(3R,4S)-4-(3-ボロノプロピル)-3-(メチルアミノ)ピロリジン-3-カルボン酸を調製した。[この文献は図面を表示できません]
【0204】
実施例36(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-((1-メチルピペリジン-2-イル)メチル)ピロリジン-3-カルボン酸の調製
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窒素下で1-メチルピペリジン-2-メタノール(97mg、0.75mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.31mL、1.75mmol)の無水アセトニトリル(12mL)中冷却(0℃)溶液を塩化メタンスルホニル(86mg、0.75mmol)で処理し、3時間攪拌し、(3R,4S)-3-アセトアミド-N-tert-ブチル-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)ピロリジン-3-カルボキサミド(実施例8、工程4)(198mg、0.5mmol)で処理し、60℃に15時間加熱した。反応混合物を濃縮し、脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-((1-メチルピペリジン-2-イル)メチル)ピロリジン-3-カルボン酸(121mg、55%)を白色泡状物として得た。[この文献は図面を表示できません]
【0205】
実施例37(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-(ピロリジン-2-イルメチル)ピロリジン-3-カルボン酸の調製
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(3R,4S)-3-アセトアミド-N-tert-ブチル-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)ピロリジン-3-カルボキサミド(実施例8、工程4)(198mg、0.5mmol)およびN-BOC-ピペリジン-2-カルボキシアルデヒド(0.15g、0.75mmol)の無水1,2-ジクロロエタン(5mL)中攪拌溶液を無水硫酸ナトリウム(1g)および氷酢酸(30mg、0.5mmol)で処理し、室温で3時間攪拌した後、室温に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(212mg、1.0mmol)で処理し、18時間攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液(10%、5mL)を加え、混合物を数分間攪拌し、酢酸エチル(30mL、次に2x10mL)で抽出した。一緒にした有機溶液を水およびブライン(各20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。粗材料を脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-(ピロリジン-2-イルメチル)ピロリジン-3-カルボン酸(144mg、70%)を白色泡状物として得た。[この文献は図面を表示できません]
【0206】
実施例38(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-3-カルボン酸の調製
[この文献は図面を表示できません]
窒素下でN-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン(92mg、0.80mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.32mL、1.8mmol)の無水アセトニトリル(12mL)中冷却(0℃)溶液を塩化メタンスルホニル(92mg、0.80mmol)で処理し、3時間攪拌し、(3R,4S)-3-アセトアミド-N-tert-ブチル-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)ピロリジン-3-カルボキサミド(実施例8、工程4)(198mg、0.5mmol)で処理し、60℃に15時間加熱した。反応混合物を濃縮し、脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-3-カルボン酸(127mg、60%)を白色泡状物として得た。[この文献は図面を表示できません]
【0207】
実施例39(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-(((S)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)メチル)ピロリジン-3-カルボン酸の調製
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(3R,4S)-3-アセトアミド-N-tert-ブチル-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)ピロリジン-3-カルボキサミド(実施例8、工程4)(198mg、0.5mmol)およびN-BOC-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキシアルデヒド(0.196g、0.75mmol)の無水1,2-ジクロロエタン(5mL)中攪拌溶液を無水硫酸ナトリウム(1g)および氷酢酸(30mg、0.5mmol)で処理し、室温で3時間攪拌した後、室温に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(212mg、1.0mmol)で処理し、18時間攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液(10%、5mL)を加え、混合物を数分間攪拌し、酢酸エチル(30mL、次に2x10mL)で抽出した。一緒にした有機溶液を水およびブライン(各20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。粗材料を脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-(((S)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)メチル)ピロリジン-3-カルボン酸(146mg、62%)を白色固体として得た。[この文献は図面を表示できません]
【0208】
実施例40(3R,4S)-3-アミノ-1-(2-(ベンジルアミノ)エチル)-4-(3-ボロノプロピル)ピロリジン-3-カルボン酸の調製
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(3R,4S)-3-アセトアミド-N-tert-ブチル-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)ピロリジン-3-カルボキサミド(実施例8、工程4)(198mg、0.5mmol)およびN-ベンジル-N-BOC-グリシンアルデヒド(0.187g、0.75mmol)の無水1,2-ジクロロエタン(5mL)中攪拌溶液を室温で30分間攪拌した後、氷浴で冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(212mg、1.0mmol)で処理し、室温で3時間攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液(10%、5mL)を加え、混合物を数分間攪拌し、酢酸エチル(30mL、次に2x10mL)で抽出した。一緒にした有機溶液を水およびブライン(各20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。粗材料を脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、(3R,4S)-3-アミノ-1-(2-(ベンジルアミノ)エチル)-4-(3-ボロノプロピル)ピロリジン-3-カルボン酸(112mg、49%)を白色固体として得た。[この文献は図面を表示できません]
【0209】
実施例41(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-(2-(3,4-ジクロロベンジルアミノ)エチル)ピロリジン-3-カルボン酸の調製
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(3R,4S)-3-アセトアミド-N-tert-ブチル-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)ピロリジン-3-カルボキサミド(実施例8、工程4)(198mg、0.5mmol)およびN-(3,4-ジクロロベンジル)-N-BOC-グリシンアルデヒド(0.240g、0.75mmol)の無水1,2-ジクロロエタン(5mL)中攪拌溶液を室温で30分間攪拌した後、氷浴で冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(212mg、1.0mmol)で処理し、室温で3時間攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液(10%、5mL)を加え、混合物を数分間攪拌し、酢酸エチル(30mL、次に2x10mL)で抽出した。一緒にした有機溶液を水およびブライン(各20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。粗材料を脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-(2-(3,4-ジクロロベンジルアミノ)エチル)ピロリジン-3-カルボン酸(111mg、42%)を白色固体として得た。[この文献は図面を表示できません]
【0210】
実施例42(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-(4-クロロフェニルカルバモイル)ピロリジン-3-カルボン酸の調製
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工程4において1-クロロ-4-イソシアナトベンゼンをアシル化剤として使用した以外は実施例46に記載のそれと類似の様式で(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-(4-クロロフェニルカルバモイル)ピロリジン-3-カルボン酸を調製した。[この文献は図面を表示できません]
【0211】
実施例43(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-((S)-ピロリジン-2-カルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸の調製
[この文献は図面を表示できません]
工程4において(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸をアシル化剤として使用した以外は実施例46に記載のそれと類似の様式で(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-((S)-ピロリジン-2-カルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸を調製した。[この文献は図面を表示できません]
【0212】
実施例44(3R,4S)-3-アミノ-1-(2-アミノシクロヘキシル)-4-(3-ボロノプロピル)ピロリジン-3-カルボン酸の調製
[この文献は図面を表示できません]
(3R,4S)-3-アセトアミド-N-tert-ブチル-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)ピロリジン-3-カルボキサミド(実施例8、工程4)(198mg、0.5mmol)および2-(N-BOC-アミノ)シクロヘキサン-1-オン(0.213g、1.0mmol)の無水1,2-ジクロロエタン(5mL)中攪拌溶液を無水硫酸ナトリウム(1g)および氷酢酸(30mg、0.5mmol)で処理し、40℃で1時間攪拌した後、室温に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(276mg、1.3mmol)で処理し、18時間攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液(10%、5mL)を加え、混合物を数分間攪拌し、酢酸エチル(30mL、次に2x10mL)で抽出した。一緒にした有機溶液を水およびブライン(各20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。粗材料を脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、(3R,4S)-3-アミノ-1-(2-アミノシクロヘキシル)-4-(3-ボロノプロピル)ピロリジン-3-カルボン酸(156mg、74%)を白色粉末として得た。[この文献は図面を表示できません]
【0213】
実施例45(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-(2-(4-クロロフェニル)アセチル)ピロリジン-3-カルボン酸の調製
[この文献は図面を表示できません]
工程4において2-(4-クロロフェニル)酢酸をアシル化剤として使用した以外は実施例46に記載のそれと類似の様式で(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-(2-(4-クロロフェニル)アセチル)ピロリジン-3-カルボン酸を調製した。[この文献は図面を表示できません]
【0214】
実施例46(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-(4-フルオロベンゾイル)ピロリジン-3-カルボン酸の調製
[この文献は図面を表示できません]
【0215】
工程1:tert-ブチル 4-アリル-3-[(2-ニトロフェニル)カルバモイル]-3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]-ピロリジン-1-カルボキシレート
窒素下でtert-ブチル 3-アリル-4-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(600mg、2.66mmol)、トリフルオロ酢酸アンモニウム(698mg、5.33mmol)および2-ニトロフェニルイソシアニド(690mg、4.6mmol)の2,2,2-トリフルオロエタノール(2.7mL)中攪拌混合物を60℃油浴中に入れ、終夜攪拌した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチル(40mL)で希釈し、水(3x20mL)で洗浄し、一緒にした水相を酢酸エチル(20mL)で再抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(90gカラム、塩化メチレン中0〜5%酢酸エチル)による精製によってtert-ブチル 4-アリル-3-[(2-ニトロフェニル)カルバモイル]-3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]-ピロリジン-1-カルボキシレート(665mg、51%、3:2ジアステレオマー混合物)を琥珀色ゴム状物として得た。
[この文献は図面を表示できません]
[この文献は図面を表示できません]
【0216】
工程2:tert-ブチル 4-アリル-3-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イルカルボニル)-3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]-ピロリジン-1-カルボキシレート(trans、ラセミ)
tert-ブチル 4-アリル-3-[(2-ニトロフェニル)カルバモイル]-3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシレート(0.816g、1.68mmol)のメタノール(30mL)溶液を塩化アンモニウム(0.897g、16.8mmol)および亜鉛(2.19g、33.5mmol)で処理した。室温で40分間攪拌後、混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、セライトパッドを通じて濾過した。パッドを酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(25mL)および水(20mL)で再希釈し、層を分離した。有機相を水(10mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、約2時間高真空乾燥させてtert-ブチル 4-アリル-3-[(2-アミノフェニル)カルバモイル]-3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシレート中間体(760mg、3:2ジアステレオマー混合物)を帯黄白色泡状物として得て、これをさらに精製せずに使用した。
【0217】
窒素下で粗中間体をクロロホルム(30mL)に溶解させ、亜硝酸イソアミル(0.78mL、5.6mmol)で処理した。均一混合物を室温で3時間攪拌し、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(90gカラム、塩化メチレン中2.5〜7%酢酸エチル)で精製してtert-ブチル 4-アリル-3-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イルカルボニル)-3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]-ピロリジン-1-カルボキシレート(347mg、44%、95:5 trans/cis)を帯黄白色泡状物として得た。アニリンの中間体混合物(ジアステレオマー混合物)についてLC-MS ESI - MS C21H27F3N4O4の実測値m/z 455.2 (M - H)。ベンゾトリアゾール(図示するジアステレオマーとして単離)について。[この文献は図面を表示できません]
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【0218】
工程3:1-tert-ブチル 3-メチル (3R,4S)-4-アリル-3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]ピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(ラセミ)
tert-ブチル 4-アリル-3-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イルカルボニル)-3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシレート(340mg、0.727mmol、95:5 trans/cis)の塩化メチレン(6mL)およびメタノール(3mL)溶液をEt3N(0.0203mL、0.145mmol)で処理し、室温で45分間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(40gカラム、2〜5%酢酸エチル/塩化メチレン)で精製して1-tert-ブチル 3-メチル (3R,4S)-4-アリル-3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]ピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(ラセミ)(208mg、75%)を部分的に結晶性のフィルムとして得た。
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【0219】
工程4:メチル (3R,4S)-4-アリル-1-(4-フルオロベンゾイル)-3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]-ピロリジン-3-カルボキシレート(ラセミ)
窒素下でラセミ1-tert-ブチル 3-メチル (3R,4S)-4-アリル-3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]ピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(工程3、0.207g、0.544mmol)の塩化メチレン(11mL)溶液をトリフルオロ酢酸(838uL、10.9mmol)で処理した。2時間攪拌後、混合物を濃縮し、終夜高真空乾燥させてメチル (3R,4S)-4-アリル-3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]ピロリジン-3-カルボキシレート トリフルオロ酢酸塩を薄黄色泡状物として得て、これをさらに精製せずに使用した。窒素下でこの中間体の乾燥塩化メチレン(11mL)中攪拌溶液をEt3N(0.341mL、2.45mmol)、続いて4-フルオロベンゾイルクロリド(0.0979mL、0.816mmol)で処理した。室温で1.5時間攪拌後、溶液を塩化メチレン(15mL)で希釈し、水(10mL)、飽和NaHCO3水溶液(10mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(5mL)で連続的に洗浄した。得られた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、円形クロマトグラフィー(2000ミクロンシリカゲルローター、ヘキサン中40〜75%酢酸エチル)による精製によってメチル (3R,4S)-4-アリル-1-(4-フルオロベンゾイル)-3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]-ピロリジン-3-カルボキシレート(ラセミ)(220mg、100%)を薄黄色フィルムとして得た。Rf = 0.33(ヘキサン中50%酢酸エチル)。中間体ピロリジントリフルオロ酢酸塩についてLC-MS ESI + MS C11H15F3N2O3の実測値m/z 281.1 (M + H)。アミド生成物についてLC-MS ESI - MS C18H18F4N2O4の実測値m/z 401.1 (M - H)。
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【0220】
工程5:メチル (3R,4S)-1-(4-フルオロベンゾイル)-4-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル]-3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]ピロリジン-3-カルボキシレート(ラセミ)
メチル (3R,4S)-4-アリル-1-(4-フルオロベンゾイル)-3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]-ピロリジン-3-カルボキシレート(ラセミ)を基質として使用する以外は実施例1、工程3に記載のそれと類似の様式でメチル (3R,4S)-1-(4-フルオロベンゾイル)-4-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル]-3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]ピロリジン-3-カルボキシレート(ラセミ)を調製する。ESI+ MS C24H31BF4N2O6の実測値m/z 531.2 (M + H)。Rf = 0.28(ヘキサン中50%酢酸エチル)。
【0221】
工程6:(3R,4S)-3-アミノ-4-[3-(ジヒドロキシボリル)プロピル]-1-(4-フルオロベンゾイル)ピロリジン-3-カルボン酸塩酸塩(ラセミ)
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ラセミメチル (3R,4S)-1-(4-フルオロベンゾイル)-4-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル]-3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]ピロリジン-3-カルボキシレート(200mg、0.377mmol)のTHF(4.2mL)および水(3.7mL)中攪拌溶液に窒素を5分間注入した。水酸化リチウム一水和物(33.2mg、0.792mmol)を加え、混合物に窒素を10分間注入し、窒素下、室温で4日間攪拌し、その間にさらなる水酸化リチウム一水和物(39.6mg、0.943mmol)を加えた。混合物を水(5mL)で希釈し、3M HCl水溶液でpH＜1に酸性化した。得られた溶液を酢酸エチル(2x20mL)および塩化メチレン(2x20mL)で洗浄した。水相を減圧濃縮し、逆相HPLCで精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、1M HCl水溶液に再溶解させ、濃縮し、凍結乾燥させてラセミ(3R,4S)-3-アミノ-4-[3-(ジヒドロキシボリル)プロピル]-1-(4-フルオロベンゾイル)ピロリジン-3-カルボン酸塩酸塩(42mg、30%)を白色非晶質固体として得た。MS (ESI+) m/z 321 (M-H2O + H+)、303 (M - 2 H2O + H +)およびMS (ESI-) m/z 319 (M - H2O - H+)。
【0222】
実施例47(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-(4-メトキシベンゾイル)ピロリジン-3-カルボン酸の調製
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工程4において4-メトキシベンゾイルクロリドをアシル化剤として使用した以外は実施例46に記載のそれと類似の様式で(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-(4-メトキシベンゾイル)ピロリジン-3-カルボン酸を調製した。
【0223】
実施例48(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-(4-フルオロフェニルカルバモイル)ピロリジン-3-カルボン酸の調製
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【0224】
工程1:(3R,4S)-3-アミノ-4-[3-(ジヒドロキシボリル)プロピル]ピロリジン-3-カルボン酸二塩酸塩(ラセミ体)
tert-ブチル (3R,4S)-3-アセトアミド-3-(tert-ブチルカルバモイル)-4-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル]ピロリジン-1-カルボキシレート(ラセミ)(1.60g、3.23mmol)をエース高耐圧チューブ中に入れ、濃HCl(22mL)で慎重に処理し、約120℃に加熱した。16時間後、混合物を室温に冷却し、氷水(45mL)にゆっくりと加え、塩化メチレン(3x40mL)で洗浄した。脱イオン水に再溶解させ、凍結乾燥させてラセミ(3R,4S)-3-アミノ-4-[3-(ジヒドロキシボリル)プロピル]ピロリジン-3-カルボン酸二塩酸塩を帯黄白色固体として得た。固体をトルエンから数回共沸させることでさらなる水を除去することができた。
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【0225】
工程2:(3R,4S)-3-アミノ-4-[3-(ジヒドロキシボリル)プロピル]-1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]ピロリジン-3-カルボン酸塩酸塩(ラセミ体)
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窒素下で(3R,4S)-3-アミノ-4-[3-(ジヒドロキシボリル)プロピル]ピロリジン-3-カルボン酸二塩酸塩(0.225g、0.623mmol)の乾燥DMF(9mL)中攪拌混合物をEt3N(0.521mL、3.74mmol)および4-フルオロフェニルイソシアネート(92.1uL、0.810mmol)で処理した。1.5時間攪拌後、反応混合物を水(5mL)で希釈し、3M HCl水溶液(5mL)でpH約1に酸性化した。水相を塩化メチレン(2x25mL)および酢酸エチル(25mL)で洗浄し、濃縮し、逆相HPLCで精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、1M HCl水溶液に再溶解させ、濃縮し、凍結乾燥させて(3R,4S)-3-アミノ-4-[3-(ジヒドロキシボリル)プロピル]-1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]ピロリジン-3-カルボン酸塩酸塩(ラセミ体)(65mg、27%)を白色非晶質固体として得た。MS (ESI+) m/z 336 (M-H2O + H+)、318 (M - 2 H2O + H+)およびMS (ESI-) m/z 334 (M - H2O + H+)。
【0226】
実施例49(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-((7-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)メチル)ピロリジン-3-カルボン酸(2つのジアステレオマーの混合物; それぞれラセミ体)の調製
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【0227】
工程1:メチル 2-アミノ-3-(4-クロロフェニル)プロパノエート塩酸塩
窒素下で4-クロロフェニルアラニン(2.50g、12.5mmol)の無水メタノール(18mL)中攪拌懸濁液を氷水浴中で冷却し、塩化チオニル(1.00mL、13.8mmol)で慎重に処理した。10分間攪拌後、冷却浴を除去し、混合物を室温に昇温させた。還流冷却器を取り付け、スラリーを55℃に昇温させた。終夜攪拌後、混合物を室温に冷却し、濃縮し、減圧乾燥させてメチル 2-アミノ-3-(4-クロロフェニル)プロパノエート塩酸塩(3.13g、99%)を白色固体として得た。ESI+ MS C10H12ClNO2の実測値m/z 214.0 (M + H)。
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【0228】
工程2:メチル 3-(4-クロロフェニル)-2-(エトキシカルボニルアミノ)プロパノエート
窒素下でメチル 2-アミノ-3-(4-クロロフェニル)プロパノエート塩酸塩(3.13g、12.5mmol)の塩化メチレン(42mL)中攪拌混合物を氷水浴中で冷却し、ピリジン(2.23mL、27.5mmol)およびクロロギ酸エチル(1.27mL、13.3mmol)で慎重に処理した。1時間攪拌後、溶液を酢酸エチル(50mL)および水(50mL)で希釈し、層を分離した。水相を酢酸エチル(2x25mL)で再抽出し、一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮してメチル 3-(4-クロロフェニル)-2-(エトキシカルボニルアミノ)プロパノエート(3.56g、99%)を白色固体として得た。
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【0229】
工程3:2-エチル 3-メチル 7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2,3(1H)-ジカルボキシレート
メチル 3-(4-クロロフェニル)-2-(エトキシカルボニルアミノ)プロパノエート(3.55g、12.4mmol)の酢酸(12mL)および硫酸(4mL)中混合物をパラホルムアルデヒド(0.392g、13.0mmol)で処理した。室温で終夜攪拌後、混合物を氷(50〜60g)に加え、水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(3x約50mL)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(90gカラム、ヘキサン中25〜50%酢酸エチル)による精製によって2-エチル 3-メチル 7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2,3(1H)-ジカルボキシレート(2.19g、59%)を透明粘稠油状物として得た。
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【0230】
工程4:7-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸塩酸塩
2-エチル 3-メチル 7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2,3(1H)-ジカルボキシレート(2.19g、7.36mmol)の6M HCl水溶液(30mL)中混合物を100〜105℃に2日間加熱した。得られた混合物を減圧濃縮し、トルエン(2x100mL)でトリチュレートした。上澄み液を除去した時点で固体残渣を高真空乾燥させて7-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸塩酸塩(1.71g、94%)を薄黄色固体として得て、これを次の工程にさらに精製せずに使用した。
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【0231】
工程5:2-(tert-ブトキシカルボニル)-7-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
7-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸塩酸塩(1.70g、6.85mmol)の1,4-ジオキサン(11mL)および1M NaOH水溶液(22.3mL、22.3mmol)溶液を氷水浴中で冷却し、第2の二炭酸ジ-tert-ブチル(1.87g、8.56mmol)の1,4-ジオキサン(11mL)溶液で処理した。15分後、冷却浴を除去し、攪拌を2時間続けた。得られた混合物を水(25mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL)で洗浄した。水相を1Mクエン酸でpH約3に調整し、酢酸エチル(2x75mL)で抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(90gカラム、ヘキサン中25〜75%酢酸エチル)で精製して2-(tert-ブトキシカルボニル)-7-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸(1.61g、79%)を白色固体として得た。
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【0232】
工程6:tert-ブチル 7-クロロ-3-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート
窒素下で火炎乾燥フラスコに2-(tert-ブトキシカルボニル)-7-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸(400mg、1.28mmol)および無水THF(2.5mL)を添加し、氷-飽和塩化ナトリウム水溶液浴中で冷却し、ボランのTHF溶液(1M、2.63mL、2.63mmol)で慎重に処理した。得られた混合物を0℃で約1.5時間、次に室温で終夜攪拌した。次に混合物を氷水浴中で冷却し、大部分のガス放出が停止するまで水の滴下によってゆっくりと反応停止させ、さらなる水(15mL)で希釈し、酢酸エチル(2x25mL)で希釈した。一緒にした有機相を飽和NaHCO3水溶液(10mL)、水(10mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー(40gカラム、塩化メチレン中10〜20%酢酸エチル)による精製によってtert-ブチル 7-クロロ-3-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(292mg、76%)を透明ゴム状物として得た。
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【0233】
工程7:tert-ブチル 7-クロロ-3-ホルミル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート
窒素下でtert-ブチル 7-クロロ-3-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(工程6、270mg、0.907mmol)の塩化メチレン(11mL)中攪拌溶液を氷水浴中で冷却し、Dess-Martinペルヨージナン(461mg、1.09mmol)の塩化メチレン(3mL)溶液を数分かけて滴下して処理した。冷却浴を除去し、得られた透明混合物を室温で1.5時間攪拌した。完了した時点で、混合物を氷水浴中で再冷却し、飽和Na2S2O3水溶液および飽和NaHCO3水溶液の1:1混合物(全20mL)を数回に分けて加えて反応停止させ、室温で10分間攪拌した。層を分離し、水相を塩化メチレン(20mL)で再抽出し、一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(40gカラム、ヘキサン中10〜30%酢酸エチル)による精製によってtert-ブチル 7-クロロ-3-ホルミル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(162mg、60%)を透明ゴム状物として得た。
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【0234】
工程8:(3R,4S)-3-アセトアミド-N-tert-ブチル-4-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル]ピロリジン-3-カルボキサミド塩酸塩(ラセミ体)
窒素下でtert-ブチル (3R,4S)-3-アセトアミド-3-(tert-ブチルカルバモイル)-4-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル]ピロリジン-1-カルボキシレート(400mg、0.807mmol)の無水THF(5mL)中攪拌溶液を1,4-ジオキサン中4M HCl(3.03mL、12.1mmol)で処理した。2.5時間後、混合物をジエチルエーテル(15mL)で希釈し、濾過し、さらなるエーテルで洗浄し、濃縮して(3R,4S)-3-アセトアミド-N-tert-ブチル-4-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル]ピロリジン-3-カルボキサミド塩酸塩(340mg、97%)を白色固体として得た。
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【0235】
工程9:tert-ブチル 3-({(3R,4S)-3-アセトアミド-3-(tert-ブチルカルバモイル)-4-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル]ピロリジン-1-イル}メチル)-7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート
(3R,4S)-3-アセトアミド-N-tert-ブチル-4-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル]ピロリジン-3-カルボキサミド塩酸塩(226mg、0.524mmol)およびEt3N(0.110mL、0.786mmol)の塩化メチレン(2.5mL)中攪拌混合物をtert-ブチル 7-クロロ-3-ホルミル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(155mg、0.524mmol)の塩化メチレン(2.5mL)溶液で処理した。20分間攪拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(233mg、1.10mmol)を加え、攪拌を1時間続けた。得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液(5mL)で慎重に反応停止させ、飽和塩化ナトリウム水溶液(15mL)で希釈し、塩化メチレン(4x15mL)で抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(40gカラム、酢酸エチル中2〜4% MeOH)による精製によってtert-ブチル 3-({(3R,4S)-3-アセトアミド-3-(tert-ブチルカルバモイル)-4-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル]ピロリジン-1-イル}メチル)-7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(296mg、84%、ジアステレオマー混合物)を透明ゴム状物として得た。LC-MSはESI+ MS C35H56BClN4O6の実測値m/z 675.4 (M + H)を示す。
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【0236】
工程10(3R,4S)-3-アミノ-1-[(7-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)メチル]-4-[3-(ジヒドロキシボリル)プロピル]ピロリジン-3-カルボン酸三塩酸塩(2つのジアステレオマーの混合物、それぞれラセミ体)
エース高耐圧チューブ中でtert-ブチル 3-({(3R,4S)-3-アセトアミド-3-(tert-ブチルカルバモイル)-4-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル]ピロリジン-1-イル}メチル)-7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(280mg、0.415mmol)の溶液を濃HCl(8mL)で処理し、室温で攪拌した。10分後、チューブを封止し、混合物を約118℃に16時間加熱した。室温に冷却後、溶液を水(20mL)で慎重に希釈し、塩化メチレン(2x15mL)で洗浄した。水相を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相HPLCで精製した。生成物画分(ジアステレオマー混合物)をプールし、濃縮した。残渣を1M HCl中で再構成し、再濃縮した。得られた残渣を脱イオン水で希釈し、凍結乾燥させて(3R,4S)-3-アミノ-1-[(7-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)メチル]-4-[3-(ジヒドロキシボリル)プロピル]-ピロリジン-3-カルボン酸三塩酸塩(2つのジアステレオマーの混合物、それぞれラセミ体)(102mg、49%)を薄黄色非晶質固体として得た。
[この文献は図面を表示できません]
【0237】
実施例50(3R,4S)-3-アミノ-1-(2-アミノフェニルスルホニル)-4-(3-ボロノプロピル)ピロリジン-3-カルボン酸の調製
[この文献は図面を表示できません]
工程4において2-ニトロベンゼン-1-塩化スルホニルをアシル化剤として使用した以外は実施例46に記載のそれと類似の様式で(3R,4S)-3-アミノ-1-(2-アミノフェニルスルホニル)-4-(3-ボロノプロピル)ピロリジン-3-カルボン酸を調製した。LC-MS ESI- MS C14H20BN3O8Sの実測値m/z 400.1 (M-H)。
【0238】
実施例51(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-((6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)メチル)ピロリジン-3-カルボン酸の調製
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工程1において3-クロロフェニルアラニンを4-クロロフェニルアラニンの代わりに使用する以外は実施例49に記載のそれと類似の様式で(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-((6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)メチル)ピロリジン-3-カルボン酸三塩酸塩(2つのジアステレオマーの混合物、それぞれラセミ体)を調製する。[この文献は図面を表示できません]
【0239】
実施例52(3R,4S)-3-アミノ-1-(2-(ビフェニル-4-イルアミノ)エチル)-4-(3-ボロノプロピル)ピロリジン-3-カルボン酸の調製
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(3R,4S)-3-アセトアミド-N-tert-ブチル-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)ピロリジン-3-カルボキサミド(実施例8、工程4)(198mg、0.50mmol)およびN-(4-フェニル)ベンジル-N-BOC-グリシンアルデヒド(244mg、0.75mmol)の無水1,2-ジクロロエタン(5mL)中攪拌溶液を室温で1時間攪拌した後、氷浴で冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(212mg、1.0mmol)で処理し、室温で18時間攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液(10%、5mL)を加え、混合物を数分間攪拌し、酢酸エチル(30mL、次に2x10mL)で抽出した。一緒にした有機溶液を水およびブライン(各20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。粗材料を脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、(3R,4S)-3-アミノ-1-(2-(ビフェニル-4-イルアミノ)エチル)-4-(3-ボロノプロピル)ピロリジン-3-カルボン酸(72mg、27%)を嵩高な白色固体として得た。[この文献は図面を表示できません]
【0240】
実施例53(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸の調製
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工程4において2-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸をアシル化剤として使用した以外は実施例46に記載のそれと類似の様式で(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸を調製した。(2つのジアステレオマーの混合物; それぞれラセミ体)(43mg、3工程全体で12%)を淡黄色非晶質固体として。MS (ESI+) m/z 375 (M - H2O + H+), 392。
【0241】
実施例54(3R,4S)-3-アミノ-4-[3-(ジヒドロキシボリル)プロピル]-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニルアラニル]ピロリジン-3-カルボン酸二塩酸塩(2つのジアステレオマーの混合物; それぞれラセミ体)の調製
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【0242】
工程1:2-オキソ-2-フェニルエチル (3R,4S)-3-アジド-1-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(トリフルオロメチル)フェニルアラニル]-4-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル]ピロリジン-3-カルボキシレート
N-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(トリフルオロメチル)フェニルアラニン(268mg、0.804mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(123mg、0.804mmol)およびN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(154mg、0.804mmol)の乾燥塩化メチレン(10mL)およびDMF(3mL)中混合物を室温で攪拌した。1時間後、第2のラセミ2-オキソ-2-フェニルエチル (3R,4S)-3-アジド-4-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル]ピロリジン-3-カルボキシレート塩酸塩(350mg、0.73mmol)の塩化メチレン(3.5mL)溶液を加えた後、直ちにEt3N(204uL、1.46mmol)を加え、得られた均一混合物を室温で3.5時間攪拌した。完了した時点で、混合物をジクロロメタン(8mL)で希釈し、水(2x20mL)、飽和NaHCO3水溶液(2x20mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(90gカラム、ヘキサン中15〜35%酢酸エチル)による精製によって2-オキソ-2-フェニルエチル (3R,4S)-3-アジド-1-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(トリフルオロメチル)フェニルアラニル]-4-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル]ピロリジン-3-カルボキシレート(233mg、純度約60%)を白色泡状物として得て、これをさらに精製せずに使用した。
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【0243】
工程2:(3R,4S)-3-アミノ-1-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(トリフルオロメチル)フェニルアラニル]-4-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル]ピロリジン-3-カルボン酸
2-オキソ-2-フェニルエチル (3R,4S)-3-アジド-1-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(トリフルオロメチル)フェニルアラニル]-4-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル]ピロリジン-3-カルボキシレート(工程1)の酢酸(9mL)中攪拌溶液を亜鉛(201mg、3.08mmol、10当量)で処理し、不均一混合物を室温で攪拌した。1.25時間後、反応液を濾過し、フィルターパッドを酢酸および酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮し、減圧乾燥させて粗(3R,4S)-3-アミノ-1-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(トリフルオロメチル)フェニルアラニル]-4-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル]ピロリジン-3-カルボン酸(242mg)を透明フィルムとして得て、これをさらに精製せずに使用した。
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【0244】
工程3:(3R,4S)-3-アミノ-4-[3-(ジヒドロキシボリル)プロピル]-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニルアラニル]ピロリジン-3-カルボン酸二塩酸塩(2つのジアステレオマーの混合物; それぞれラセミ体)
窒素下で粗(3R,4S)-3-アミノ-1-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(トリフルオロメチル)フェニルアラニル]-4-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル]ピロリジン-3-カルボン酸(工程2、242mg)の無水THF(6mL)溶液を1,4-ジオキサン中4N HCl(6mL)で処理した。室温で2時間攪拌後、1M HCl水溶液(6mL)を加え、攪拌をさらに1.5時間続けた。反応混合物を水(15mL)で希釈し、酢酸エチル(25mL)および塩化メチレン(25mL)で連続的に洗浄した。水相を濃縮し、残渣を逆相HPLCで精製した。生成物画分(ジアステレオマー混合物)をプールし、濃縮した。残渣を1M HCl中で再構成し、再濃縮した。得られた残渣を脱イオン水で希釈し、凍結乾燥させて(3R,4S)-3-アミノ-4-[3-(ジヒドロキシボリル)プロピル]-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニルアラニル]-ピロリジン-3-カルボン酸二塩酸塩(2つのジアステレオマーの混合物、それぞれラセミ体)(43mg、3工程全体で12%)を淡黄色非晶質固体として得た。
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【0245】
実施例55(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-((7-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)メチル)ピロリジン-3-カルボン酸(2つのジアステレオマーの混合物; それぞれラセミ体)の調製
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工程1において4-(トリフルオロメチル)-フェニルアラニンを4-クロロフェニルアラニンの代わりに使用する以外は実施例51に記載のそれと類似の様式で(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-((7-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)メチル)ピロリジン-3-カルボン酸を調製する。[この文献は図面を表示できません]
【0246】
実施例56(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-(7-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸の調製
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【0247】
工程1:tert-ブチル 3-((3R,4S)-4-アリル-3-アジド-3-((2-オキソ-2-フェニルエトキシ)カルボニル)ピロリジン-1-カルボニル)-7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート
ラセミ2-オキソ-2-フェニルエチル (3R,4S)-4-アリル-3-アジドピロリジン-3-カルボキシレート塩酸塩(228mg、0.650mmol)および2-(tert-ブトキシカルボニル)-7-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸(258mg、0.826mmol)の塩化メチレン(6mL)中攪拌混合物をEt3N(0.272mL、1.95mmol)、続いてN,N,N',N'-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HATU、321mg、0.845mmol)で処理し、得られたほぼ均一の混合物を室温で攪拌した。1時間後、反応液を塩化メチレン(20mL)で希釈し、水(20mL)、1N HCl水溶液(20mL)、飽和NaHCO3水溶液(20mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL)で連続的に洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(40gカラム、ヘキサン中15〜25%酢酸エチル)による精製によってtert-ブチル 3-({(3R,4S)-4-アリル-3-アジド-3-[(2-オキソ-2-フェニルエトキシ)カルボニル]ピロリジン-1-イル}カルボニル)-7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(214mg、54%)を淡琥珀色フィルムとして得て、これをさらに精製せずに使用した。
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【0248】
工程2:tert-ブチル 3-((3R,4S)-3-アジド-3-((2-オキソ-2-フェニルエトキシ)カルボニル)-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)ピロリジン-1-カルボニル)-7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート
tert-ブチル 3-({(3R,4S)-4-アリル-3-アジド-3-[(2-オキソ-2-フェニルエトキシ)カルボニル]ピロリジン-1-イル}カルボニル)-7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレートを基質として使用する以外は実施例1、工程3に記載のそれと類似の様式でtert-ブチル 3-((3R,4S)-3-アジド-3-((2-オキソ-2-フェニルエトキシ)カルボニル)-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)ピロリジン-1-カルボニル)-7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレートを調製する。クロマトグラフィー後に、わずかに不純な材料をさらに精製せずに使用した。
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【0249】
工程3:(3R,4S)-3-アミノ-1-[(7-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)カルボニル]-4-[3-(ジヒドロキシボリル)プロピル]ピロリジン-3-カルボン酸二塩酸塩(2つのジアステレオマーの混合物; それぞれラセミ体)
tert-ブチル 3-({(3R,4S)-3-アジド-3-[(2-オキソ-2-フェニルエトキシ)カルボニル]-4-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル]ピロリジン-1-イル}カルボニル)-7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(工程2)を基質として使用することを除けば実施例54、工程2〜3に記載のそれと類似の様式で(3R,4S)-3-アミノ-1-[(7-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)カルボニル]-4-[3-(ジヒドロキシボリル)プロピル]ピロリジン-3-カルボン酸二塩酸塩(2つのジアステレオマーの混合物; それぞれラセミ体)を調製する。
【0250】
実施例57(3R,4S)-3-アミノ-1-(2-アミノ-3-フェニルプロピル)-4-(3-ボロノプロピル)ピロリジン-3-カルボン酸(2つのジアステレオマーの混合物; それぞれラセミ体)の調製
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市販のN-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-フェニルアラニンをtert-ブチル 7-クロロ-3-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレートの代わりに使用することを除けば実施例54、工程1〜3に記載のそれと類似の様式で(3R,4S)-3-アミノ-1-(2-アミノ-3-フェニルプロピル)-4-[3-(ジヒドロキシボリル)プロピル]ピロリジン-3-カルボン酸三塩酸塩(2つのジアステレオマーの混合物; それぞれラセミ体)を調製する。[この文献は図面を表示できません]
【0251】
実施例58(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-(2-(メチルアミノ)-3-フェニルプロパノイル)ピロリジン-3-カルボン酸の調製
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工程4において2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)-3-フェニルプロパン酸をアシル化剤として使用した以外は実施例46に記載のそれと類似の様式で(3R,4S)-3-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)-1-(2-(メチルアミノ)-3-フェニルプロパノイル)ピロリジン-3-カルボン酸を調製した。MS (ESI+) m/z 378 (M - H2O + H+), 395。
【0252】
実施例59(3R,4S)-3-アミノ-1-[(5,7-ジクロロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)メチル]-4-[3-(ジヒドロキシボリル)プロピル]ピロリジン-3-カルボン酸三塩酸塩(2つのジアステレオマーの混合物; それぞれラセミ体)の調製
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【0253】
工程1:メチル 2,4-ジクロロ-N-(エトキシカルボニル)フェニルアラニネート
工程1において2,4-ジクロロフェニルアラニンを4-クロロフェニルアラニンの代わりに使用する以外は実施例51、工程1〜2に記載のそれと類似の様式でメチル 2,4-ジクロロ-N-(エトキシカルボニル)フェニルアラニネートを調製する。
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【0254】
工程2:2-(tert-ブトキシカルボニル)-5,7-ジクロロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
マイクロ波管中のメチル 2,4-ジクロロ-N-(エトキシカルボニル)フェニルアラニネート(100mg、0.312mmol)およびパラホルムアルデヒド(10.3mg、0.344mmol)の酢酸(0.90mL)中混合物を濃硫酸(0.30mL)で処理した(混合時にわずかな発熱)。混合物をマイクロ波中、80℃で合計8時間加熱し、その間にアリコートをHPLCで点検した。次に反応混合物を水(8mL)に加え、この水相を塩化メチレン(2x20mL)で洗浄し、濃縮して望まれる5,7-ジクロロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸生成物と残留硫酸中の2,4-ジクロロフェニルアラニン副生成物との約4:1混合物を得た。
【0255】
粗5,7-ジクロロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸の水(15mL)中スラリーを氷浴中で冷却し、50% NaOH水溶液でpH約8.5に調整し、1,4-ジオキサン(10mL)で希釈し、二炭酸ジ-tert-ブチル(530mg、2.43mmol)の1,4-ジオキサン(8mL)溶液を速やかに滴下して処理した。不均一混合物を0℃で10分間、次に室温で終夜攪拌して濃厚白色混合物を得た。HPLCが残留出発原料を示したため、反応液を2N NaOH水溶液(0.48mL、0.96mmol)およびさらなる二炭酸ジ-tert-ブチル(204mg、0.935mmol)で処理した。4時間攪拌後、混合物を水(25mL)で希釈し、Et2O(2x25mL)で洗浄した。水相を1Mクエン酸水溶液でpH約3に調整し、酢酸エチル(2x40mL)で抽出した。一緒にした有機相(Et2O/酢酸エチル)を飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(40gカラム、ヘキサン中15〜45%酢酸エチル)による精製によって2-(tert-ブトキシカルボニル)-5,7-ジクロロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸(265mg、41%)を白色で部分的に結晶性の固体として得た。[この文献は図面を表示できません]
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【0256】
工程3:(3R,4S)-3-アミノ-1-[(5,7-ジクロロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)メチル]-4-[3-(ジヒドロキシボリル)プロピル]ピロリジン-3-カルボン酸三塩酸塩(2つのジアステレオマーの混合物; それぞれラセミ体)
実施例49、工程に記載のそれと類似の様式で(3R,4S)-3-アミノ-1-[(5,7-ジクロロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)メチル]-4-[3-(ジヒドロキシボリル)プロピル]ピロリジン-3-カルボン酸三塩酸塩(2つのジアステレオマーの混合物、それぞれラセミ体)を調製する。
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【0257】
実施例60(3aR,4S,5S,6aR)-5-アミノ-4-(3-ボロノプロピル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-カルボン酸の調製
[この文献は図面を表示できません]
【0258】
工程1:2-オキソ-2-フェニルエチル (3R,4S)-4-アリル-3-アジドピロリジン-3-カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩(ラセミ)
窒素下でラセミ1-tert-ブチル 3-(2-オキソ-2-フェニルエチル) (3R,4S)-4-アリル-3-アジドピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(0.425g、1.02mmol)の塩化メチレン(4mL)溶液をトリフルオロ酢酸(1.2mL、15mmol)を速やかに滴下して処理し、得られた均一混合物を室温で攪拌した。40分後、混合物を減圧濃縮し、数時間高真空乾燥させて粗ラセミ2-オキソ-2-フェニルエチル (3R,4S)-4-アリル-3-アジドピロリジン-3-カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩を濃琥珀色粘稠油状物として得て、これを次の工程に直ちに使用した。
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【0259】
工程2:2-オキソ-2-フェニルエチル (3R,4S)-4-アリル-3-アジド-1-[N-ベンジル-N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシル]ピロリジン-3-カルボキシレート
粗ラセミ2-オキソ-2-フェニルエチル (3R,4S)-4-アリル-3-アジドピロリジン-3-カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩(工程1、約1mmol)およびN-ベンジル-N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシン(337mg、1.27mmol)の塩化メチレン(9mL)中攪拌混合物をEt3N(0.495mL、3.55mmol)、続いてN,N,N',N'-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HATU、502mg、1.32mmol)で処理し、得られた混合物を室温で攪拌し、HPLCでモニタリングした。1時間の時点で反応液を塩化メチレン(20mL)で希釈し、水(20mL)、1N HCl水溶液(10mL)、飽和NaHCO3水溶液(20mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(40gカラム、ヘキサン中15〜30%酢酸エチル)による精製によって2-オキソ-2-フェニルエチル (3R,4S)-4-アリル-3-アジド-1-[N-ベンジル-N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシル]ピロリジン-3-カルボキシレート(365mg、64%)を琥珀色ゴム状物として得て、これを次の工程にそのまま使用した。
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【0260】
工程3:(3R,4S)-3-アミノ-1-(N-ベンジルグリシル)-4-[3-(ジヒドロキシボリル)プロピル]ピロリジン-3-カルボン酸二塩酸塩(2つのジアステレオマーの混合物; それぞれラセミ体)
2-オキソ-2-フェニルエチル (3R,4S)-4-アリル-3-アジド-1-[N-ベンジル-N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシル]ピロリジン-3-カルボキシレート(工程2)をtert-ブチル 3-({(3R,4S)-4-アリル-3-アジド-3-[(2-オキソ-2-フェニルエトキシ)カルボニル]ピロリジン-1-イル}カルボニル)-7-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレートの代わりに使用することを除けば実施例23、工程2〜3に記載のそれと類似の様式で(3R,4S)-3-アミノ-1-(N-ベンジルグリシル)-4-[3-(ジヒドロキシボリル)プロピル]ピロリジン-3-カルボン酸二塩酸塩(2つのジアステレオマーの混合物; それぞれラセミ体)を調製する。
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【0261】
実施例61(1S,2S,4S)-1,4-ジアミノ-2-(3-ボロノプロピル)シクロペンタンカルボン酸(ラセミ)の調製
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【0262】
工程1:2-アリルシクロペンタノン
メチル 2-カルボキシシクロペンタノン(35.5g、250mmol)のアセトン(500mL)中攪拌溶液を無水炭酸カリウム(138g、1.0mol)および臭化アリル(100mL、1.15mol)で処理し、5時間還流させた。混合物を冷却し、セライト(登録商標)を通じて濾過し(フィルターケーキをアセトンですすぐ)、濾液を減圧濃縮した。残留油状物をメタノール(450mL)に溶解させ、6N HCl(250mL)で処理し、40時間還流させた。溶液を室温に冷却し、減圧濃縮して大部分のメタノールを除去し、水(200mL)で希釈した。水溶液をジクロロメタン(3x250mL)で抽出し、一緒にした有機溶液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液(各200mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、75mL量まで緩やかに(揮発性生成物)減圧濃縮した。この溶液をシリカゲルカラム(約500cc)上に載せ、ジクロロメタンで溶離して、(画分の緩やかな濃縮後に)2-アリルシクロペンタノン(27.3g、88%)を無色油状物として得た。
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【0263】
工程2:2-アリル-5-(フェニルセラニル)シクロペンタノン
窒素下で、2-アリルシクロペンタノン(12.4g、100mmol)の無水テトラヒドロフラン(100mL)溶液を-70℃に冷却し、ポット温度を-55℃未満に保持する速度で1N リチウムビス(トリ-メチルシリル)アミド/テトラヒドロフラン(200mL、200mmol)で処理した。添加が完了した時点で、混合物を-60〜-70℃でさらに1時間攪拌した。第2のフェニルセレニルクロリド(19.5g、102mmol)の無水テトラヒドロフラン(50mL)溶液を滴下し、混合物を-60〜-70℃で30分間攪拌した後、0℃に昇温させた。該溶液を酢酸エチル(500mL)および5%クエン酸水溶液(200mL)の急速攪拌混合物に加えることで反応液を反応停止させ、有機層を分離した。水溶液を酢酸エチル(2x100mL)で抽出し、一緒にした有機溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液(200mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をヘプタンに溶解させ、シリカゲルカラム(約600cc)上に載せ、2:1ヘプタン/ジクロロメタン、次に1:1ヘプタン/ジクロロメタンで溶離して2-アリル-5-(フェニルセラニル)シクロペンタノン(19.7g、71%)を淡黄色油状物として得た。
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【0264】
工程3:5-アリルシクロペンタ-2-エノン
吹きこぼれ封じを備えた1L丸底フラスコ中の2-アリル-5-(フェニルセラニル)シクロペンタノン異性体混合物(12.0g、43mmol)のジクロロメタン(200mL)中攪拌氷冷(3℃)溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液(45mL)で、次に30%過酸化水素水溶液(22mL)を滴下して処理し、ゆっくりと慎重に室温に昇温させた。約20℃で激しい発熱が始まり、氷浴を再適用した。混合物を室温に冷却し、1時間攪拌し、溶液を水(100mL)で洗浄し、10%チオ硫酸ナトリウム五水和物水溶液(75mL)で10分間攪拌し、分離した。有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液(各75mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、30mL量に濃縮した。溶液をシリカゲルカラム(約400cc)に加え、ジクロロメタンで溶離して、(適切な画分の非常に緩やかな濃縮後に)5-アリルシクロペンタ-2-エノン(3.95g、75%)を非常に淡黄色の油状物として得た。
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【0265】
工程4:tert-ブチル 3-アリル-4-オキソシクロペンチルカルバメート
窒素下で5-アリルシクロペンタ-2-エノン(2.20g、18mmol)、カルバミン酸t-ブチル(4.70g、40mmol)およびテトラ-n-ブチルアンモニウムブロミド(6.45g、20mmol)の無水ジクロロメタン(40mL)中攪拌溶液を氷浴(3℃)中で冷却し、三フッ化ホウ素エーテラート(2.22mL、18mmol)を滴下して処理した。反応混合物を室温に加温し、18時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40mL)を滴下した後、混合物を15分間攪拌し、分離した。水溶液をジクロロメタン(2x20mL)で抽出し、一緒にした有機溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液(各20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮した。残渣を最小限のジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルカラム(約300cc)に加え、最初に85:15ヘプタン/酢酸エチルで溶離して回収出発原料(0.35g)を得て、次に4:1ヘプタン/酢酸エチルで溶離してカルバミン酸t-ブチルと表題化合物との混合物を得た。この混合物をヘプタン中で昇温させ、濾過して大部分のカルバミン酸t-ブチルを除去し、次に濾液をシリカゲルカラム(約300cc)に加え、6:3:1ヘプタン/ジクロロメタン/酢酸エチルで溶離してtert-ブチル 3-アリル-4-オキソシクロペンチルカルバメート1.17g(27%)を淡琥珀色固体として得た。
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【0266】
工程5:tert-ブチル (1S,3S,4S)-3-アセトアミド-4-アリル-3-(tert-ブチルカルバモイル) シクロペンチルカルバメート
窒素下でtert-ブチル 3-アリル-4-オキソシクロペンチルカルバメート異性体混合物(1.08g、4.5mmol)および酢酸アンモニウム(1.39g、18mmol)の2,2,2-トリフルオロエタノール(5mL)中混合物をt-ブチルイソニトリル(1.53mL、13.5mmol)で処理し、室温で3日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ジクロロメタン(50mL)に溶解させた。溶液を水(25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、シリカゲルカラム(約250cc)に加えた。これをヘプタン中50%、65%、70%および75%酢酸エチルで連続的に溶離してtert-ブチル (1S,3S,4S)-3-アセトアミド-4-アリル-3-(tert-ブチルカルバモイル) シクロペンチルカルバメート(0.99g、58%)を白色固体として得た。
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【0267】
工程6:tert-ブチル (1S,3S,4S)-3-アセトアミド-3-(tert-ブチルカルバモイル)-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)シクロペンチルカルバメート
窒素下でtert-ブチル (1S,3S,4S)-3-アセトアミド-4-アリル-3-(tert-ブチルカルバモイル) シクロペンチルカルバメート異性体混合物(0.954g、2.50mmol)の無水ジクロロメタン(25mL)中攪拌溶液をクロロ-1,5-シクロオクタジエンイリジウム二量体(54mg、0.08mmol)およびDiphos(登録商標)(64mg、0.16mmol)で処理し、冷却した(-25℃)。30分間攪拌後、ピナコールボラン(0.55mL、3.8mmol)をシリンジ経由で滴下し、ポット温度を氷浴温度に昇温させ、徐々に室温に終夜(18時間)昇温させた。水(10mL)を加え、混合物を20分間攪拌した後、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。残留固体をアセトニトリルから数回再結晶させてtert-ブチル (1S,3S,4S)-3-アセトアミド-3-(tert-ブチルカルバモイル)-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)シクロペンチルカルバメートを得て、濃縮母液をシリカゲル上でクロマトグラフィー(3:2、次に4:1酢酸エチル/ヘプタンで溶離)に供し、アセトニトリルから数回再結晶させてさらなる表題化合物を得た。全収量は白色固体として0.52g(41%)であった。
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【0268】
工程7:(1S,2S,4S)-1,4-ジアミノ-2-(3-ボロノプロピル)シクロペンタンカルボン酸(ラセミ)
耐圧瓶中のtert-ブチル (1S,3S,4S)-3-アセトアミド-3-(tert-ブチルカルバモイル)-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)シクロペンチルカルバメート(0.204g、0.40mmol)の2:1:1濃HCl:氷酢酸:水(8mL)溶液を60℃で2時間攪拌した後、蓋をし、130℃で18時間攪拌し、室温に冷却し、蓋を外した。溶液を水(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(20mL)で抽出し、減圧濃縮した。得られた残渣を水(20mL)で処理し、3回濃縮して過剰のHClを除去し、次に水(40mL)に溶解させ、メタノールですすいでおいたDOWEX(登録商標)550A-OH樹脂(3g)で処理した。混合物を40分間攪拌した後、濾過し、樹脂を水、メタノール、ジクロロメタン、水、メタノールおよびジクロロメタンで連続的に洗浄した。樹脂を1N HCl(15mL)で4回攪拌し、濾過し、一緒にした濾液を減圧濃縮した。残渣を水(20mL)で処理し、3回濃縮して過剰のHClを除去した後、水1.5〜2.0mLに溶解させた。HPLCによる精製後、適切な画分を減圧濃縮し、1N HCl(10mL)で3回処理し、濃縮し、水(10mL)で3回処理し、濃縮した後、水(10mL)に溶解させ、凍結させ、終夜凍結乾燥させて表題化合物(98mg、81%)を白色泡状物として得た。
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【0269】
実施例62(1S,2S,4S)-1-アミノ-4-(ベンジルアミノ)-2-(3-ボロノプロピル)シクロペンタンカルボン酸(ラセミ)の調製
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【0270】
工程1:ベンジル 3-アリル-4-オキソシクロペンチルカルバメート
5-(プロペン-3-イル)シクロペンタ-2-エノン(4.28g、35mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液をカルバミン酸ベンジル(10.6g、70mmol)および三硝酸ビスマス五水和物(2.2g、4.5mmol)で処理し、18時間急速に攪拌した後、ジクロロメタン(50mL)で希釈した。混合物をセライト(登録商標)を通じて濾過し(ジクロロメタンですすぐ)、濾液をシリカゲルカラム(約550cc)に直接加えた。3:2石油エーテル/ジクロロメタンで最初に溶離して回収出発原料(1.01g)を得た後、4:1ヘプタン/酢酸エチルで溶離して表題化合物(4.54g、未補正収率47.5%)を淡黄色油状物として得た。
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【0271】
工程2:ベンジル (1S,3S,4S)-3-アセトアミド-4-アリル-3-(tert-ブチルカルバモイル) シクロペンチルカルバメート
窒素下でベンジル 3-アリル-4-オキソシクロペンチルカルバメート異性体混合物(5.19g、19mmol)および酢酸アンモニウム(5.86g、76mmol)の2,2,2-トリフルオロエタノール(20mL)中攪拌混合物をt-ブチルイソニトリル(6.50mL、57mmol)で処理し、室温で3日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルカラム(約550cc)に加えた。60%、70%および80%酢酸エチル/ヘプタンでの連続的溶離によって表題化合物を望まれない異性体と共に得た(全3.48g)。最小限のアセトニトリル/エーテルからの再結晶(2回)によって表題化合物(1.83g、23%)を白色固体として得た。
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【0272】
工程3:ベンジル (1S,3S,4S)-3-アセトアミド-3-(tert-ブチルカルバモイル)-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)シクロペンチルカルバメート
窒素下でベンジル (1S,3S,4S)-3-アセトアミド-4-アリル-3-(tert-ブチルカルバモイル) シクロペンチルカルバメート(1.25g、3.00mmol)の無水ジクロロメタン(30mL)中攪拌溶液をクロロ-1,5-シクロオクタジエンイリジウム二量体(70.5mg、0.105mmol)およびDiphos(登録商標)(83.7mg、0.21mmol)で処理し、冷却した(-25℃)。30分間攪拌後、ピナコールボラン(0.65mL、4.5mmol)をシリンジ経由で滴下し、ポット温度を氷浴温度に昇温させ、徐々に室温に終夜(18時間)昇温させた。水(5mL)を加え、混合物を20分間攪拌した後、酢酸エチル(2x30mL)で抽出した。有機溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液(各25mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣を最小限のジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルカラム(約250cc)上に載せ、2:1酢酸エチル/ヘプタンで溶離して表題化合物(0.75g、46%)を白色固体として得た。
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【0273】
工程4:(1S,2S,4S)-1-アセトアミド-4-アミノ-N-tert-ブチル-2-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)シクロペンタンカルボキサミド
窒素下でベンジル (1S,3S,4S)-3-アセトアミド-3-(tert-ブチルカルバモイル)-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)シクロペンチルカルバメート(0.544g、1.00mmol)の4:1酢酸エチル/メタノール(20mL)中攪拌溶液を20% Pd(OH)2/C(0.30g)で処理し、水素で掃流し、バルーン下で18時間攪拌した。混合物を窒素で掃流し、セライト(登録商標)パッドを通じて慎重に濾過し(フィルターパッドを乾燥させずに)、濾液を減圧濃縮して表題化合物0.409g(100%)を白色固体として得た。
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【0274】
工程5:(1S,2S,4S)-1-アミノ-4-(ベンジルアミノ)-2-(3-ボロノプロピル)シクロペンタンカルボン酸(ラセミ)
ベンズアルデヒド(32mg、0.30mmol)のメタノール(2.5mL)中攪拌溶液を(1S,2S,4S)-1-アセトアミド-4-アミノ-N-tert-ブチル-2-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)シクロペンタンカルボキサミド(102.4mg、0.25mmol)で処理し、50℃で1時間攪拌した後、氷浴上で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(12mg、0.32mmol)を加え、混合物を3℃で1時間攪拌し、室温に昇温させ、30分間攪拌し、水(1mL)で反応停止させた。耐圧瓶中の粗生成物を2:1:1濃HCl:氷酢酸:水(8mL)に溶解させ、60℃で2時間攪拌した後、蓋をし、130℃で18時間攪拌し、室温に冷却し、蓋を外した。溶液を水(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(20mL)で抽出し、減圧濃縮した。得られた残渣を水(20mL)で処理し、3回濃縮して過剰のHClを除去し、次に水(40mL)に溶解させ、メタノールですすいでおいたDOWEX(登録商標)550A-OH樹脂(3g)で処理した。混合物を40分間攪拌した後、濾過し、樹脂を水、メタノール、ジクロロメタン、水、メタノールおよびジクロロメタンで連続的に洗浄した。樹脂を1N HCl(15mL)で4回攪拌し、濾過し、一緒にした濾液を減圧濃縮した。残渣を水(20mL)で処理し、3回濃縮して過剰のHClを除去した後、水1.5〜2.0mLに溶解させた。HPLCによる精製後、適切な画分を減圧濃縮し、1N HCl(10mL)で3回処理し、濃縮し、水(10mL)で3回処理し、濃縮した後、水(10mL)に溶解させ、凍結させ、終夜凍結乾燥させて表題化合物(30.7mg、31%)を白色泡状物として得た。
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【0275】
実施例63(1S,2S,4S)-1-アミノ-2-(3-ボロノプロピル)-4-(ジメチルアミノ)シクロペンタンカルボン酸(ラセミ)の調製
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(1S,2S,4S)-1-アセトアミド-4-アミノ-N-tert-ブチル-2-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)シクロペンタンカルボキサミド(102.4mg、0.25mmol)および37%ホルムアルデヒド水溶液(0.07mL、0.94mmol)の1,2-ジクロロエタン(2mL)中攪拌混合物をトリエチルアミン(1滴)、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.20g、0.94mmol)で処理し、室温で2日間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1mL)で反応停止させた。混合物をジクロロメタン(2x10mL)で抽出し、一緒にした有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液(各5mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮した。耐圧瓶中の粗生成物を2:1:1濃HCl:氷酢酸:水(8mL)に溶解させ、60℃で2時間攪拌した後、蓋をし、130℃で18時間攪拌し、室温に冷却し、蓋を外した。溶液を水(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(20mL)で抽出し、減圧濃縮した。得られた残渣を水(20mL)で処理し、3回濃縮して過剰のHClを除去し、次に水(40mL)に溶解させ、メタノールですすいでおいたDOWEX(登録商標)550A-OH樹脂(3g)で処理した。混合物を40分間攪拌した後、濾過し、樹脂を水、メタノール、ジクロロメタン、水、メタノールおよびジクロロメタンで連続的に洗浄した。樹脂を1N HCl(15mL)で4回攪拌し、濾過し、一緒にした濾液を減圧濃縮した。残渣を水(20mL)で処理し、3回濃縮して過剰のHClを除去した後、水1.5〜2.0mLに溶解させた。HPLCによる精製後、適切な画分を減圧濃縮し、1N HCl(10mL)で3回処理し、濃縮し、水(10mL)で3回処理し、濃縮した後、水(10mL)に溶解させ、凍結させ、終夜凍結乾燥させて表題化合物(24.5mg、30%)を白色泡状物として得た。[この文献は図面を表示できません]
【0276】
実施例64(1S,2S,4R)-1-アミノ-4-(アミノメチル)-2-(3-ボロノプロピル)シクロペンタンカルボン酸の調製
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【0277】
工程1:2-アリル-4-(ニトロメチル)シクロペンタノン
窒素下で5-(プロペン-3-イル)シクロペンタ-2-エノン(0.428、3.5mmol)のニトロメタン(2mL)中攪拌溶液をDOWEX(登録商標)550A-OH樹脂で処理し(0.80g、メタノールですすぎ部分的に風乾)、60℃に2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン(20mL)で希釈し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、最小限のジクロロメタンに再溶解させ、シリカゲルカラム(約100cc)に加え、ジクロロメタンで溶離して表題化合物(0.368g、57%)を無色油状物として得た。
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【0278】
工程2:(1S,2S)-1-アセトアミド-2-アリル-N-tert-ブチル-4-(ニトロメチル)シクロペンタンカルボキサミド、異性体AおよびB
窒素下で2-アリル-4-(ニトロメチル)シクロペンタノン異性体混合物(0.366g、2.0mmol)の2,2,2-トリフルオロエタノール(1.5mL)中攪拌溶液を酢酸アンモニウム(0.617g、8mmol)およびt-ブチルイソニトリル(0.68mL、6.0mmol)で処理し、室温で2日間攪拌した。混合物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、シリカゲルカラム(約250cc)に直接加え、7:3ジクロロメタン/酢酸エチルで溶離して、最初にsyn相対配置にあるアセトアミノおよびアリル置換基を有する2つの異性体を得た後、異性体A(122mg、19%)を白色固体として、次に異性体B(195mg、30%)を白色固体として得た。異性体Aについて
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【0279】
工程3:(1S,2S,4R)-1-アセトアミド-N-tert-ブチル-4-(ニトロメチル)-2-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)シクロペンタンカルボキサミド(ラセミ)
窒素下で(1S,2S)-1-アセトアミド-2-アリル-N-tert-ブチル-4-(ニトロメチル)シクロペンタンカルボキサミド異性体A(0.180g、0.553mmol)の無水ジクロロメタン(5mL)中攪拌溶液をクロロ-1,5-シクロオクタジエンイリジウム二量体(12mg、0.018mmol)およびDiphos(登録商標)(14mg、0.035mmol)で処理し、冷却した(-25℃)。30分間攪拌後、ピナコールボラン(0.123mL、0.85mmol)をシリンジ経由で滴下し、ポット温度を氷浴温度に昇温させ、徐々に室温に終夜(18時間)昇温させた。水(3mL)を加え、混合物を20分間攪拌した後、酢酸エチル(25mL、次に10mL)で抽出した。一緒にした有機溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液(各20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。アセトニトリル(2滴)からの再結晶によって表題化合物0.170g(68%)を白色固体として得た。
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【0280】
工程4:(1S,2S,4R)-1-アミノ-4-(アミノメチル)-2-(3-ボロノプロピル)シクロペンタンカルボン酸(ラセミ)
窒素下で(1S,2S,4R)-1-アセトアミド-N-tert-ブチル-4-(ニトロメチル)-2-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)シクロペンタンカルボキサミド(ラセミ)異性体A(0.167g、0.368mmol)のエタノール(5mL)およびテトラヒドロフラン(2mL)中攪拌溶液をラネーニッケル(0.30g)で処理し、水素で掃流し、バルーン下で20時間攪拌した。フラスコを窒素で掃流し、混合物をセライト(登録商標)を通じて濾過し(慎重に。フィルターケーキを乾燥させない)、濾液を減圧濃縮した。耐圧瓶中の粗生成物を2:1:1濃HCl:氷酢酸:水(8mL)に溶解させ、60℃で2時間攪拌した後、蓋をし、130℃で18時間攪拌し、室温に冷却し、蓋を外した。溶液を水(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(20mL)で抽出し、減圧濃縮した。得られた残渣を水(20mL)で処理し、3回濃縮して過剰のHClを除去し、次に水(40mL)に溶解させ、メタノールですすいでおいたDOWEX(登録商標)550A-OH樹脂(3g)で処理した。混合物を40分間攪拌した後、濾過し、樹脂を水、メタノール、ジクロロメタン、水、メタノールおよびジクロロメタンで連続的に洗浄した。樹脂を1N HCl(15mL)で4回攪拌し、濾過し、一緒にした濾液を減圧濃縮した。残渣を水(20mL)で処理し、3回濃縮して過剰のHClを除去した後、水1.5〜2.0mLに溶解させた。HPLCによる精製後、適切な画分を減圧濃縮し、1N HCl(10mL)で3回処理し、濃縮し、水(10mL)で3回処理し、濃縮した後、水(10mL)に溶解させ、凍結させ、終夜凍結乾燥させて表題化合物(62mg、53%)を白色泡状物として得た。
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【0281】
実施例65(1S,2S,4S)-1-アミノ-4-(アミノメチル)-2-(3-ボロノプロピル)シクロペンタンカルボン酸(ラセミ)の調製
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ヒドロホウ素化工程に異性体Bを使用した以外は実施例64と類似の様式で(1S,2S,4S)-1-アミノ-4-(アミノメチル)-2-(3-ボロノプロピル)シクロペンタンカルボン酸(ラセミ)を調製した。[この文献は図面を表示できません]
【0282】
実施例66(1S,2S,4R)-1-アミノ-4-(2-アミノエチル)-2-(3-ボロノプロピル)シクロペンタンカルボン酸(ラセミ)の調製
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【0283】
工程1:2-(3-アリル-4-オキソシクロペンチル)アセトニトリル
窒素下でトリメチルシリルアセトニトリル(1.83g、15mmol)の無水テトラヒドロフラン(180mL)中冷却(-70℃)溶液をシリンジ経由の2.3N n-ブチルリチウム/ヘキサン(7.4mL、17mmol)の滴下によって処理し、30分間攪拌した後、DMPU(9mL)で処理した。-70℃でさらに30分後、5-(プロペン-3-イル)シクロペンタ-2-エノン(1.83g、15mmol)の無水テトラヒドロフラン(20mL)溶液を滴下し、温度を-70℃に30分間維持し、-35℃にゆっくりと昇温させ、混合物を5%クエン酸水溶液で(90mL)反応停止させた。反応混合物を酢酸エチル(500mL、次に2x75mL)で抽出し、一緒にした有機溶液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブライン(各150mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル(162mL)に溶解させ、フッ化カリウム(1.05g、18mmol)の水(18mL)溶液で処理し、1時間攪拌した。溶液を減圧濃縮して大部分のアセトニトリルを除去し、水(150mL)で希釈し、水性混合物を(150mL、次に3x75mL)で抽出した。一緒にした有機溶液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブライン(各100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。残留油状物を最小限の塩化メチレンに溶解させ、シリカゲルカラム(約225cc)上に載せ、塩化メチレンで溶離して、3-シアノメチル-5-(プロペン-3-イル)シクロペンタノン異性体混合物1.64g（67%）を淡黄色油状物として得た。
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【0284】
工程2:2-(9-アリル-1,4-ジオキサスピロ[4.4]ノナン-7-イル)アセトニトリル
窒素下で2-(3-アリル-4-オキソシクロペンチル)アセトニトリル異性体混合物(0.816g、5mmol)の無水トルエン(40mL)中攪拌溶液をエチレングリコール(0.56mL、10mmol)およびトルエンスルホン酸水和物(40mg、0.21mmol)で処理し、Dean-Starkトラップ下で8時間還流させ、減圧濃縮し、残渣をエーテル(100mL)に溶解させた。有機溶液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブライン(各50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。残留油状物を最小限の塩化メチレンに溶解させ、シリカゲルカラム(約200cc)上に載せ、30%酢酸エチル/ヘプタンで溶離して、3-シアノメチル-5-(プロペン-3-イル)シクロペンタノンのエチレングリコールとのケタール0.875g(84%)を淡黄色油状物として得た。
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【0285】
工程3:tert-ブチル 2-(3-アリル-4-オキソシクロペンチル)エチルカルバメート
エチレングリコールを伴う2-(9-アリル-1,4-ジオキサスピロ[4.4]ノナン-7-イル)アセトニトリル(0.829g、4.0mmol)の無水テトラヒドロフラン(30mL)中の氷冷(3℃)攪拌溶液をシリンジ経由で2N水素化アルミニウムリチウム/テトラヒドロフラン(6mL, 12mmol)で処理し、4時間還流させた(析出物が形成)。混合物を氷浴上で冷却し、水(0.5mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.5mL)および水(1.5mL)で連続的かつ慎重に処理し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留油状物を塩化メチレン(20mL)に溶解させ、二炭酸ジ-t-ブチル(1.09g、5mmol)で処理し、3時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣を5:1アセトン/水(30mL)に溶解させ、モンモリロナイトK-10クレー(5g)で処理し、6時間還流させ、室温に冷却し、セライト(登録商標)を通じて濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣を水(20mL)で希釈し、水溶液を塩化メチレン(2x30mL)で抽出した。一緒にした有機溶液を水(25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮した。残渣を最小限の塩化メチレンに溶解させ、シリカゲルカラム(約150cc)に加え、5%酢酸エチル/塩化メチレンで溶離して表題化合物0.51g(48%)を無色油状物として得た。
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【0286】
工程4:tert-ブチル 2-((1R,3S)-3-アセトアミド-4-アリル-3-(tert-ブチルカルバモイル)シクロペンチル)エチルカルバメート
窒素下でtert-ブチル 2-(3-アリル-4-オキソシクロペンチル)エチルカルバメート異性体混合物(0.50g、1.87mmol)の2,2,2-トリフルオロエタノール(2mL)中攪拌溶液を酢酸アンモニウム(0.62g、8mmol)およびt-ブチルイソニトリル(0.68mL、6.0mmol)で処理し、室温で3日間攪拌した。混合物を塩化メチレン(20mL)で希釈し、シリカゲルカラム(約250cc)に直接加え、1:1酢酸エチル/ヘプタン、次に2:1酢酸エチル/ヘプタンで溶離してtert-ブチル 2-((1R,3S)-3-アセトアミド-4-アリル-3-(tert-ブチルカルバモイル)シクロペンチル)エチルカルバメート(260mg、34%)を白色固体として得た。
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【0287】
工程5:tert-ブチル 2-((1R,3S)-3-アセトアミド-3-(tert-ブチルカルバモイル)-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)シクロペンチル)エチルカルバメート
窒素下でtert-ブチル 2-((1R,3S)-3-アセトアミド-4-アリル-3-(tert-ブチルカルバモイル)シクロペンチル)エチルカルバメート(0.25g、0.61mmol)の無水塩化メチレン(6mL)中攪拌溶液をクロロ-1,5-シクロオクタジエンイリジウム二量体(14.5mg、0.021mmol)およびDiphos(登録商標)(17mg、0.042mmol)で処理し、冷却した(-25℃)。30分間攪拌後、ピナコールボラン(0.134mL、0.92mmol)をシリンジ経由で滴下し、ポット温度を氷浴温度に昇温させ、徐々に室温に終夜(18時間)昇温させた。水(4mL)を加え、混合物を20分間攪拌した後、酢酸エチル(30mL、次に20mL)で抽出した。一緒にした有機溶液を水およびブライン(各20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。アセトニトリル(2滴)からの再結晶によって表題化合物0.136gを白色固体として得た。濃縮母液のシリカゲルクロマトグラフィー(70:30酢酸エチル/ヘプタンで溶離)によって表題化合物をさらに0.102g得た。全収量は0.238g(73%)であった。
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【0288】
工程6:(1S,2S,4R)-1-アミノ-4-(2-アミノエチル)-2-(3-ボロノプロピル)シクロペンタンカルボン酸
耐圧瓶中のtert-ブチル 2-((1R,3S)-3-アセトアミド-3-(tert-ブチルカルバモイル)-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)シクロペンチル)エチルカルバメート(0.226g、0.42mmol)を2:1:1濃HCl:氷酢酸:水(8mL)に溶解させ、60℃で2時間攪拌した後、蓋をし、130℃で18時間攪拌し、室温に冷却し、蓋を外した。溶液を水(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(20mL)で抽出し、減圧濃縮した。得られた残渣を水(20mL)で処理し、3回濃縮して過剰のHClを除去し、次に水(40mL)に溶解させ、メタノールですすいでおいたDOWEX(登録商標)550A-OH樹脂(3g)で処理した。混合物を40分間攪拌した後、濾過し、樹脂を水、メタノール、ジクロロメタン、水、メタノールおよびジクロロメタンで連続的に洗浄した。樹脂を1N HCl(15mL)で4回攪拌し、濾過し、一緒にした濾液を減圧濃縮した。残渣を水(20mL)で処理し、3回濃縮して過剰のHClを除去した後、水1.5〜2.0mLに溶解させた。HPLCによる精製後、適切な画分を減圧濃縮し、1N HCl(10mL)で3回処理し、濃縮し、水(10mL)で3回処理し、濃縮した後、水(10mL)に溶解させ、凍結させ、終夜凍結乾燥させて表題化合物(85mg、61%)を白色泡状物として得た。
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【0289】
方法および使用本発明の化合物は、アルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはこれらの酵素の組み合わせの発現または活性を阻害するために有用である。アルギナーゼファミリーの酵素は、シグナル伝達分子一酸化窒素(NO)の前駆体であるL-アルギニンの生理的レベルを制御する上で、ならびに、重要な生理的シグナルトランスデューサーである特定のポリアミンのレベルを制御する上で、重要な役割を果たす。
【0290】
より具体的には、本発明は、細胞中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせを阻害するための方法および使用であって、細胞と本明細書に記載の式Iもしくは式IIの化合物の少なくとも1つまたはその組成物とを接触させる段階を含む方法および使用を提供する。いくつかの態様では、本発明は対象中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせの発現または活性に関連する疾患または状態の処置または予防のための方法を提供する。
【0291】
例えば、疾患または状態は、心疾患、心疾患、高血圧症、性障害、胃障害、自己免疫障害、寄生虫感染症、肺障害、平滑筋弛緩障害および溶血性障害からなる群より選択される。
【0292】
より具体的には、高血圧症としては全身性高血圧症、肺動脈性肺高血圧症(PAH)および高地肺動脈性肺高血圧症が挙げられる。
【0293】
例示的な性障害としては、ペロニー病および勃起不全(ED)からなる群より選択される疾患または状態がある。
【0294】
一態様では、本発明のアルギナーゼ阻害剤は、化学物質誘発性肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)からなる群より選択される肺障害を処置するために好適である。
【0295】
本発明の化合物は、胃腸運動障害、胃がん、肝血流量減少障害、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎および胃潰瘍からなる群より選択される疾患または状態などの胃腸障害を処置するためにも有用である。
【0296】
臓器の輸送は、虚血再灌流(IR)傷害、例えば肝IR、腎IRおよび心筋IRの危険性を増大させる。本発明の式Iまたは式IIの化合物は、臓器輸送の間に臓器を保護する上で有用である。
【0297】
別の態様では、本発明のアルギナーゼ阻害剤は、発作性夜間血色素尿症(PNH)、鎌状赤血球症、地中海貧血症、遺伝性球状赤血球症および口唇状赤血球症、微小血管症性溶血性貧血、ピルビン酸キナーゼ欠乏症、ABO不適合輸血反応、発作性寒冷ヘモグロビン尿症、重症特発性自己免疫性溶血性貧血、感染誘発性貧血、心肺バイパス、機械的心臓弁誘発性貧血、ならびに化学物質誘発性貧血からなる群より選択される溶血性障害を処置するために使用される。さらに、本明細書に記載の化合物はマラリアの処置に有用である。
【0298】
本発明の化合物は、脳脊髄炎、多発性硬化症、抗リン脂質抗体症候群1、自己免疫性溶血性貧血、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、重症筋無力症、天疱瘡、関節リウマチ、全身硬直症候群、1型糖尿病および強直性脊椎炎からなる群より選択される自己免疫疾患の処置に有用である。別の態様では、式Iまたは式IIの化合物は、免疫応答、骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)媒介性T細胞機能不全などのT細胞機能不全、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、および自己免疫性脳脊髄炎からなる群より選択される免疫障害を処置するために有用である。
【0299】
本明細書に記載の化合物がそれに対する候補治療薬である他の例示的疾患状態としては、アフリカ睡眠病、シャーガス病、平滑筋弛緩障害、例えば、胃腸平滑筋障害、肛門括約筋平滑筋障害、食道括約筋障害、海綿体障害、オディ括約筋障害、動脈平滑筋障害、心平滑筋障害、肺平滑筋障害、腎平滑筋障害、子宮平滑筋障害、膣平滑筋障害、子宮頸部平滑筋障害、胎盤平滑筋障害および眼平滑筋障害からなる群より選択される平滑筋障害がある。
【0300】
特定のがん患者におけるアルギナーゼレベルの増大は、特定のがん、例えば腎細胞がん、前立腺がん、結腸直腸がん、乳がん、皮膚がん、肺がん、卵巣がん、胃がんの処置における本発明のアルギナーゼ阻害剤の治療的役割を示唆している。
【0301】
有利には、本発明の化合物は、関節炎、心筋梗塞および粥状動脈硬化、腎疾患、喘息、炎症、乾癬、リーシュマニア症、鎌状赤血球症(SCD)、神経変性疾患、感染性および非感染性創傷治癒などの創傷治癒、B型肝炎ウイルス(HBV)、ピロリ菌(H. pylori)感染症、嚢胞性線維症などの線維症、カンジダ症、歯周病、ケロイド、アデノイド口蓋扁桃疾患、脳血管攣縮、ならびにグッドパスチャー症候群からなる群より選択される状態または障害を処置する上で特に有用である。
【0302】
疾患および状態のより具体的な説明は以下の通りである。
【0303】
勃起不全若年マウス対高齢マウスで陰茎中のアルギナーゼ活性に差があるという観察は、アルギナーゼが勃起不全(ED)に役割を果たし得るという結論を導いた。この文脈において、Championら(Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 292:340-351, (2006)およびBiochem. and Biophys. Research Communications, 283:923-27, (2001))は、高齢マウスにおけるmRNA発現レベルおよびアルギナーゼタンパク質の増大を構成的活性型NOSの活性の減少と共に観察した。
【0304】
一酸化窒素は、陰茎勃起を可能にする海綿体中での平滑筋弛緩を導く非アドレナリン性非コリン性神経伝達に関係している(New England Journal of Medicine, 326, (1992))。したがって、多くの場合、勃起不全は、陰茎組織の一酸化窒素(NO)レベルを上昇させることで処置することができる。組織の一酸化窒素(NO)レベルのそのような上昇は、高齢対象の陰茎組織中のアルギナーゼ活性を阻害することで実現することができる。言い換えれば、アルギナーゼは、細胞中のNOSが利用可能な遊離L-アルギニンのプールを枯渇させることで一酸化窒素(NO)レベルの低下および勃起不全を生じさせると仮定されている。ChristiansonらのAcc. Chem. Res., 38:191-201, (2005)、およびNature Structural Biol., 6(11):1043-1047, (1999)を参照。したがって、アルギナーゼ阻害剤は勃起不全の処置において役割を果たし得る。
【0305】
Christianson et. al., Biochemistry, 42:8445-51, (2003)は、女性の性的興奮におけるARG IIの役割を、男性の性機能におけるその役割に加えて提起した。しかし、ARGIIの阻害が興奮を促進する根源的機序は、男性の興奮を促進するためのそれと同一であるようである。すなわち、ARGIIの阻害は、NOSの基質として利用可能な遊離L-アルギニンのレベルを増大させる。これは、陰核海綿体中のNOレベルの上昇を引き起こし、それにより性的興奮の増強を導く。
【0306】
肺高血圧症Xu ら(FASEB J., 18:1746-48, 2004)は、アルギニン代謝の改変が肺高血圧症の発病に関与していると主張している。この主張は、アルギナーゼII発現およびアルギナーゼ活性が、クラスI肺高血圧症を有する患者の肺外植片に由来する肺動脈内皮細胞中で著しく上昇しているという発見に部分的に基づく。
【0307】
さらに、二次性肺高血圧症が、地中海貧血症および鎌状赤血球症などの溶血性貧血に罹患する患者における主な死因および病因の1つであると明らかになっている。二次性肺高血圧症の根本的原因は、一酸化窒素(NO)合成に必要である遊離アルギニンのプールを減少させる溶血後のアルギナーゼの放出による一酸化窒素バイオアベイラビリティの低下である。したがって、アルギナーゼ活性の阻害は、肺高血圧症を処置するための潜在的治療手段を提供し得る。
【0308】
高血圧症Xu, W. et al., FASEB 2004, 14, 1746-8は、血圧制御におけるアルギナーゼIIの基礎的役割を主張した。この文脈では、高血圧動物において、高血管アルギナーゼレベルは血管一酸化窒素(NO)の同時の減少に相関している。例えば、遺伝的に高血圧症に罹患しているラット(すなわち自然発症的に高血圧のラット)において、アルギナーゼ活性の上方制御は血圧上昇よりも先に起こるが、降圧薬ヒドララジンの投与によって血圧は低下し、血管アルギナーゼの発現レベルは減少し、アルギナーゼ活性と血圧との間の強い相関が示された(Berthelot et al. Life Sciences, 80:1128-34, (2008))。自然発症的に高血圧の動物において、公知のアルギナーゼ阻害剤Nω-ヒドロキシ-nor-L-アルギニン(nor-NOHA)の同様の投与によって、血圧が低下し、血流量および血圧に対する抵抗血管の血管応答が改善され、これにより、高血圧症を処置するための候補治療薬としてのアルギナーゼ阻害剤が注目された(Demougeotら(J. Hypertension, 26:1110-18, (2008))。
【0309】
また、アルギナーゼは、細胞一酸化窒素(NO)レベルを低下させることで皮膚反射高血圧症において役割を果たす。一酸化窒素は血管拡張を引き起こし、一酸化窒素(NO)レベルは通常、生理学的に許容されるレベルに血圧を維持するように上昇または低下する。Kennyら(J. of Physiology 581 (2007) 863-872)は、高血圧対象における反射血管拡張がアルギナーゼ阻害を減弱させ得るものであり、これにより高血圧症の処置のためのアルギナーゼ阻害剤の役割が示唆されると仮定した。
【0310】
喘息アルギナーゼ活性は、喘息における気道過敏にも関連している。例えば、ヒト喘息対象、ならびに急性および慢性喘息に罹患するマウスにおいてアルギナーゼIは上方制御され、一方、アルギナーゼIIおよびNOSアイソフォームのレベルは不変のままである(Scott et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 296:911-920 (2009))。さらに、マウス慢性モデルにおける中枢気道のメタコリン誘発応答性は、アルギナーゼ阻害剤S-(2-ボロノエチル)-L-システインの投与時に減弱された。慢性喘息を有するヒトおよびマウスにおけるARG Iの発現プロファイル間の類似性は、アルギナーゼ活性を阻害可能な化合物が、喘息を処置するための候補治療薬であることを示している。
【0311】
他のエビデンス、例えば喘息を有するマウスにおけるアルギナーゼIおよびIIを含むカチオン性アミノ酸の代謝に関連する遺伝子の上方制御によって、喘息肺組織中のアルギナーゼ活性の増大と疾患進行との間の相関がさらに明らかになる(Rothenbergら J. Clin. Invest., 111:1863-74 (2003)およびMeursらExpert Opin. Investig Drugs, 14 10:1221 1231, (2005))。
【0312】
さらに、正常対象に比べて、喘息対象の血漿中のすべてのアミノ酸のレベルは低いが、血漿中のアルギニンのレベルは著しく低い(Morrisら Am. J. Respir. Crit Care Med., 170:148-154, (2004))。したがって、喘息対象からの血漿中のアルギナーゼ活性は著しく増大しており、アルギナーゼ活性のレベルの上昇は、喘息対象における気道過敏を促進する原因である一酸化窒素(NO)欠乏を作り出す血漿アルギニンのバイオアベイラビリティの低下に寄与し得る。
【0313】
炎症アルギナーゼ活性は自己免疫性炎症にも関連している(Chen et al., Immunology, 110:141-148, (2003))。著者らは、実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)を経験した動物からのマウス脊椎細胞中のARG I遺伝子の発現レベルの上方制御を同定した。しかし、アルギナーゼ阻害剤アミノ-6-ボロノヘキサン酸(ABH)の投与によって、対照動物よりもはるかに軽度の形態のEAEを発症する動物が生じた。これらの結果は、自己免疫性脳脊髄炎を処置するためのアルギナーゼ阻害剤の治療的役割を示唆している。
【0314】
さらに、Horowitzら(American J. Physiol Gastrointestinal Liver Physiol., 292:G1323-36, (2007))は、血管病態生理におけるアルギナーゼ酵素の役割を示唆している。例えば、これらの著者は、過敏性腸疾患(IBD)、クローン病および潰瘍性大腸炎に罹患する患者における慢性炎症性腸血管中の一酸化窒素(NO)産生の損失を示している。一酸化窒素(NO)産生の損失は、アルギニンレベルを減少させることで一酸化窒素シンターゼ(NOS)が一酸化窒素(NO)を合成することを妨げる、アルギナーゼの発現および活性の上方制御に相関していた。したがって、アルギナーゼ活性阻害剤は、血管病態生理を処置するための候補治療薬であり得る。
【0315】
虚血再灌流また、アルギナーゼ阻害が虚血再灌流の間に心保護的役割を果たすと示唆されている。より具体的には、アルギナーゼの阻害は、NOS活性および結果としての一酸化窒素(NO)のバイオアベイラビリティに依存し得る機構によって、心筋梗塞に対して保護する(Pernowら(Cardiovascular Research, 85:147-154 (2010))。
【0316】
心筋梗塞および粥状動脈硬化アルギナーゼI多型は、心筋梗塞に関連していると共に、粥状動脈硬化および他の冠動脈疾患の信頼できる指標であると考えられる頸動脈内中膜複合体厚を発達させる危険性の増大に関連している(Brousseauら(J. Med Genetics, 44:526-531, (2007))。アルギナーゼ活性の増大によって、粥状動脈硬化巣の基質成分および細胞成分の形成を促進することに生化学的に関与するオルニチンのレベルが上昇する。前掲論文。したがって、アルギナーゼ阻害剤は、粥状動脈硬化を処置するための候補治療薬として役立ち得る。Berkowitzら(Circulation Res. 102, (2008))は、粥腫および粥状動脈硬化の形成におけるARGIIの役割を示唆した。粥腫形成に伴うLDLPの酸化は、内皮細胞中でアルギナーゼ活性を増大させ、一酸化窒素(NO)レベルを低下させる。特に、ARGIIレベルは粥状動脈硬化マウスにおいて上昇しており、これは粥状動脈硬化を処置するための候補治療薬としてのアルギナーゼ阻害剤の役割を示している。
【0317】
さらに、Mingらによる研究(Current Hypertension Reports., 54:54-59, (2006))は、内皮細胞一酸化窒素(NO)機能不全よりもむしろアルギナーゼの上方制御が、粥状動脈硬化を含む心血管障害において重要な役割を果たすことを示している。アルギナーゼが心血管疾患に関与していることは、ARGIおよびARGII活性が心筋細胞中で上方制御され、これによりNOS活性および心筋収縮性が負の影響を受けるという観察によってさらに裏付けられている(Margulies et. al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 290:1756-62, (2006)を参照)。
【0318】
免疫応答また、アルギニン/一酸化窒素(NO)経路は、例えば臓器移植後の免疫応答において役割を果たし得る。例えば、同所性の肝移植片の再灌流が、移植片中のアルギナーゼ活性の上方制御によるオルニチンレベルの著しい増大を引き起こすと仮定された(TsikasらNitric oxide, 20:61-67, (2009))。移植片中の加水分解性およびタンパク分解性酵素のレベルの上昇によって、移植された臓器にとって比較的好ましくない結果が生じ得る。したがって、アルギナーゼ酵素を阻害することは、移植の結果を改善するための代替的治療手段を提示し得る。
【0319】
乾癬アルギナーゼは、乾癬の発病において役割を果たすと示唆されている。例えば、ARG Iは過剰増殖性乾癬において高度に発現しており、実際、D. Bruch-Gerharz et al. American Journal of Pathology 162(1) (2003) 203-211が仮定するように、共通の基質L-アルギニンをめぐって競合することで、細胞増殖阻害剤である一酸化窒素(NO)の下方制御の原因となる。Abeyakirthiら(British J. Dermatology, (2010))およびBerkowitzら(WO/2007/005620)による比較的最近の研究は、乾癬ケラチノサイト中の低一酸化窒素(NO)レベルの発見を裏付けている。Abeyakirthiらは、乾癬ケラチノサイトが不十分に分化され、過剰増殖性であることを発見した。不十分な分化は、NOSの不十分な発現を理由とするのではなくむしろ基質L-アルギニンをめぐってNOSと競合するアルギナーゼの過剰発現を理由とする、低一酸化窒素(NO)レベルにより生じると仮定された。したがって、アルギナーゼの阻害は乾癬の治療的軽減を与え得る。
【0320】
創傷治癒正常な生理的条件下で、一酸化窒素(NO)は創傷治癒を促進する上で重要な役割を果たす。例えば、Hulstら(Nitric Oxide, 21:175-183, (2009))は、創傷治癒におけるARGIおよびARG IIの役割を研究した。傷害の直後に、治癒に重要である血管新生および細胞増殖を促進するために組織一酸化窒素(NO)レベルを上昇させることが望ましい。したがって、アルギナーゼ阻害剤は、組織一酸化窒素(NO)レベルを上昇させることから、創傷を処置するための治療薬として使用され得る。創傷を処置するための候補治療薬としてのアルギナーゼ阻害剤の使用に対するさらなる裏付けはSouthら(Experimental Dermatology, 29:664-668 (2004))が示し、Southらは皮膚びらんおよび疱疹などの慢性創傷におけるアルギナーゼIの5倍の増大を発見した。
【0321】
嚢胞性線維症嚢胞性線維症(CF)は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)遺伝子の変異により引き起こされる多システム障害である。CFの一般的な症状は、持続性肺感染症、呼吸困難、膵機能不全、および汗中の塩化物イオンレベルの上昇である。CFは未処置の場合に致死的であることがあり、粘液蓄積および粘液線毛クリアランス減少により生じる肺疾患が主な病因および死因である。
【0322】
嚢胞性線維症(CF)を有する患者が、血漿および痰のアルギナーゼ活性の増大を、これに伴う血漿l-アルギニンレベルの減少と共に示すと断定されている(H. Grasemann et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 172(12) (2005) 1523-1528)。しかし、アルギナーゼ活性の増大は、嚢胞性線維症(CF)に罹患する患者において気道閉塞による肺機能の減少を引き起こし得る生理的一酸化窒素(NO)レベルの低下を生じさせる。
【0323】
M. Mhanna et al. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 24(5) (200)1 621-626が主張するように、CFのマウスモデルの気道中の平滑筋弛緩の電界誘発性刺激の低下、ならびにl-アルギニンおよびNOの投与によって、この効果は逆転した。Graesmannらは、肺機能とCF患者の痰中の発散NOおよびNO代謝産物濃度との間に正の相関が存在することを発見した(Grasemannら、1997, 1998)。
【0324】
まとめると、これらの結果は、CFにおけるアルギナーゼ活性の増大が、NOSによるl-アルギニンの利用可能性を制限することでCFにおけるNO欠乏および肺閉塞に寄与することを示す。したがって、アルギナーゼ活性阻害剤は、嚢胞性線維症(CF)を処置するための候補治療薬である。
【0325】
臓器保護本発明の化合物の別の治療用途は、ドナーから臓器がレシピエントに移植される部位までの輸送の間に臓器を保護することである。ある期間の温虚血(保存媒体で洗い流すまでのドナーからの時間)および冷虚血(低体温保存)への移植臓器の曝露による虚血再灌流傷害(IR)は、移植手術を経験する患者においてしばしば観察される。虚血再灌流傷害(IR)、ならびにこれに伴う原発性移植片機能不全および/または急性もしくは慢性拒絶反応は、L-アルギニン/NO経路の細胞活性の改変によって生じる。
【0326】
身体からの臓器除去の最初の24時間以内にアルギナーゼ1およびアルギナーゼ2がアポトーシス内皮細胞および腎細胞から放出されると主張された。放出されたアルギナーゼに対抗するために、L-アルギニンを保存媒体に加える。イヌ腎移植による結果は、L-アルギニンを加えることで、虚血の発生率および重症度が減少し、移植後1時間でのMDAレベルの低下が生じ、最初の72時間でBUNおよび血清クレアチニンレベルが低下したことを示している。Erkasap, 2000を参照。
【0327】
同様の結果が、L-アルギニンを補充したUniversity of Wisconsin溶液中に肺を保存した場合の24時間にわたるイヌ肺移植片について観察された。Yenらは、L-アルギニンを保存媒体に加えることによって、L-アルギニンを含有しない媒体中に保存された対照に比べて肺内皮細胞保護が増大し、虚血の発生率が低下したことを観察した(Yen Chu, 2004)。
【0328】
Kochらは、L-アルギニンおよびN-α-アセチル-ヒスチジンを有するHTK溶液中に心臓を保存した場合に、移植後のラットの心筋における心筋収縮性および心筋弛緩が改善されたと述べた(Koch, 2009)。
【0329】
したがって、アルギナーゼ阻害剤を加えることは、保存媒体の臓器保護効果を相乗的に増大させることにより虚血再灌流傷害を予防しかつ/またはその発生率および危険性を減少させるための候補治療薬であり得る。移植に好適である利用可能な臓器の数が少ないこと、ならびに虚血の発症による臓器の損失および傷害を考慮すると、本発明のアルギナーゼ阻害剤は、臓器輸送の間に虚血再灌流傷害の量を減少させることで臓器バイオアベイラビリティを増大させる臓器保存用の治療薬として使用され得る。
【0330】
リーシュマニア症リーシュマニア症は原虫により引き起こされ、皮膚リーシュマニア症(すなわち、色素脱失した小結節を引き起こす皮膚感染症)および内臓リーシュマニア症(より重症で内臓を冒す)として現れる。発病に必須である細胞ポリアミンの合成について寄生虫がアルギナーゼに依存することから、アルギナーゼは疾患進行において役割を果たすと仮定される。したがって、アルギナーゼの阻害は、細胞寄生虫負荷を減少させ、一酸化窒素(NO)レベルの増大を促進することで寄生虫クリアランスを増強する。Liew FY et al. Eur J Immunol 21 (1991) 2489、Iniesta V et al. Parasite Immunol. 24 (2002) 113-118およびKane MM et al. J. Immunol. 166 (2001) 1141-1147を参照。したがって、式Iまたは式IIの化合物を、リーシュマニア症を処置するための治療薬として使用することができる。
【0331】
骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)MDSCは、いくつかの経路、例えば、微小環境へのアルギナーゼ1放出を介したL-アルギニン欠乏(Rodriguez 2009 Cancer Res)、MHC拘束性の抑制(Nagaraj, 2007, Nat.Med.)、T制御細胞の誘導(Serafini, 2008,Cancer Res)およびIL10の産生(Rodrigues, 2010, Neuro Oncol.)(Sinha, 2007, J Immunol.)を通じた免疫応答を制限する強力な免疫調節物質である。
【0332】
腫瘍発生は、末梢のMDSCと腫瘍内に浸潤したMDSCとの両方の数の増大を伴うと仮定される。Almand, 2001, J Immunol.およびGabrilovich, 2004, Nat Rev Immunol.を参照。ゲムシタビンおよび5-フルオロウラシルなどの既成の化学療法薬による腫瘍保持マウスの処置によって、MDSC免疫抑制がなくなり、腫瘍成長が遅延される。Le, 2009, Int Immunopharmacol. およびVincent, 2010, Cancer Res.をそれぞれ参照。さらに、アルギナーゼ1の阻害は、MDSC機能を減少させることで抗腫瘍免疫を増強した。したがって、本発明の化合物などのアルギナーゼ阻害剤は、腫瘍成長を減少または遅延させるものであり、がんの処置において既存の抗がん剤と併用可能である。
【0333】
ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)(ピロリ菌（H. pylori）)ヘリコバクター・ピロリ(ピロリ菌)は、ヒト胃粘膜にコロニー形成するグラム陰性菌である。細菌コロニー形成は、急性または慢性胃炎を導くことがあり、消化性潰瘍疾患および胃がんに高度に関連している。ピロリ菌およびマクロファージの共培養液にL-アルギニンを加えることでピロリ菌の一酸化窒素(NO)媒介性死滅が増大したという観察(Chaturvedi, 2007)は、一酸化窒素(NO)合成に必要な遊離アルギニンをめぐって細菌アルギナーゼがマクロファージアルギナーゼと競合するという仮説を裏付けている。Gobert, 2001を参照。L-アルギニンは、T細胞活性化、および感染細胞からの細菌の速やかなクリアランスに必要である。遊離L-アルギニンのプールをインビボで枯渇させることで、ピロリ菌は、T細胞上でのアルギニン誘発CD3ζ発現を減少させ、T細胞の活性化および増殖を妨げる。Zabaleta, 2004を参照。
【0334】
しかし、公知の阻害剤NOHAを使用する細菌アルギナーゼの阻害によって、T細胞上でのCD3発現が回復され(Zabaleta J 2004)、マクロファージによるNOの産生が増強され、したがって、感染細胞からの細菌のマクロファージ媒介性クリアランスが促進された。Chaturvedi, 2007を参照。
【0335】
さらに、Lewisらはピロリ菌感染症におけるアルギナーゼIIの役割を示唆している。例えば、これらの著者は、ピロリ菌抽出物と共にインキュベートされたargII-/- 一次マクロファージがNO産生の増強、およびこれに対応して細菌細胞のNO媒介性死滅の増大(約15%)を示したことを示している(Lewis, 2010)。したがって、アルギナーゼ活性阻害剤は、血管病態生理を処置するための候補治療薬であり得る。したがって、アルギナーゼ活性阻害剤は、ピロリ菌感染症を処置するための、ならびに胃潰瘍、消化性潰瘍およびがんを処置するための、候補治療薬であり得る。
【0336】
鎌状赤血球症(SCD)鎌状赤血球症(SCD)、または鎌状赤血球貧血、または小鎌状赤血球は、異常で強固な鎌の形状をとる赤血球を特徴とする遺伝的血液障害である。鎌状であることで、細胞の可動性は減少し、合併症の危険性は増大する。循環中の反応性酸素種(ROS)の濃度の増大によって、血液細胞の付着およびNOの消費が引き起こされ、これによって不十分な血管拡張または血管が血管拡張をすることの不可能性が生じる。SCDにおける血管拡張をすることの不可能性と血液細胞の付着の増大とによって、血管閉塞性発作および疼痛が生じる。
【0337】
低血漿L-アルギニンレベルは、SCDを有する患者において通常検出される(Morris, 2005, JAMA)。これらの著者によれば、SCDに罹患する患者における赤血球(RBC)の溶解によって、アルギナーゼの放出および引き続く生理的L-アルギニンレベルの低下が引き起こされる。この一連の生物学的事象によって、血管拡張において役割を果たすシグナル伝達分子である一酸化窒素(NO)の生理的濃度が低下する。他の生物学的事象もNOのバイオアベイラビリティを制限する。これらとしては例えば、一酸化窒素シンターゼ(NOS)の脱共役、および引き続く生理的NOレベルの減少、ならびに、スーパーオキシド(O-2)反応性酸素種とNOとを反応させることで後者をONOO-として捕捉することが挙げられる。
【0338】
これらの観察に基づいて、本発明者らは、アルギナーゼ阻害剤、特にアルギナーゼI阻害剤を、鎌状赤血球症を有する患者用の候補治療薬であると主張する。上述のように、SCDは低い生理的レベルのL-アルギニンによるeNOSの脱共役を引き起こす。しかし、血液循環中に存在するアルギナーゼの阻害は、内皮細胞一酸化窒素シンターゼ(eNOS)の基質であるL-アルギニンの生理的レベルを増大させることでこの問題に対処し得る。重要なことに、本発明者らは、この一連の事象が内皮細胞機能を増強し、SCDに関連する血管収縮を軽減すると主張する。
【0339】
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)HIVは、CD4+ヘルパーT細胞に感染するウイルスにより引き起こされるものであり、感染した個人を日和見感染症に罹患させる重症のリンパ球減少症を引き起こす。HIV感染症に対抗するために抗レトロウイルス治療(ART)が広範に使用されているが、抗レトロウイルス薬の広範な使用によってHIVの耐性株が発生している。
【0340】
HIVに罹患する患者におけるアルギナーゼ活性とHIV疾患の重症度との間には相関が存在する。すなわち、HIV患者において、アルギナーゼ活性の増大はウイルス力価の増大に相関している。これらの患者は血清アルギニンレベルの減少およびCD4+/CD8+細胞レベルの減少も示す。
【0341】
まとめると、これらの観察は、式Iまたは式IIの化合物などのアルギナーゼ阻害剤の、HIV感染症の処置における候補治療薬としての役割を示唆している。
【0342】
慢性B型肝炎ウイルス(HBV)慢性B型肝炎感染症は、感染体液との接触により伝染するウイルス性疾患である。慢性HBV感染症は、肝炎および黄疸を特徴としており、未処置のままの場合は肝硬変を引き起こすことがあり、肝硬変は進行して肝細胞がんを形成することがある。しかし、現在使用されている抗ウイルス薬は、慢性HBV感染症に対する低い有効性を示す。慢性HBV感染症を有する患者の血清および肝臓ホモジネートは、アルギニンレベルの減少およびアルギナーゼ活性の増大を示す。さらに、感染患者では、アルギナーゼ活性の増大は、IL-2産生およびCD3z発現の減少を伴う細胞毒性Tリンパ球(CTL)応答の低下に相関している。
【0343】
しかし、血清アルギニンを生理学的に許容されるレベルまで補充することでCD3zおよびIL-2の発現が回復され、慢性HBV感染症の処置における潜在的治療薬としてのアルギナーゼ阻害剤の役割が示唆された。
【0344】
投与経路および投薬レジメンアルギナーゼ阻害と各種疾患および状態の治療とを関連づける豊富なエビデンスにもかかわらず、アルギナーゼ活性を阻害可能な化合物は限られた数しか知られていない。したがって、本発明は、上記でより一般的に記載のそのような疾患または状態に罹患する対象を処置する上で有用な化合物およびそれらの薬学的組成物を提供する。
【0345】
一つの態様では、処置を受ける対象は哺乳動物である。例えば、本明細書に記載の方法および使用は、ヒトにおける医学的使用に好適である。あるいは、本方法および使用は獣医学的文脈でも好適であり、対象としてはイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、および子ヒツジが挙げられるがそれに限定されない。
【0346】
本発明の化合物または組成物は上記のように調剤することができ、任意の数の方法での対象への治療有効量での投与に好適である。式Iまたは式IIの化合物の治療有効量は、使用される賦形剤の量および種類、剤形での有効成分の量および具体的種類、ならびに、化合物をそれによって患者に投与すべき経路に依存し得る。しかし、本発明の典型的な剤形は、化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくはプロドラッグを含む。
【0347】
式Iまたは式IIの化合物の典型的な投与量レベルは、一般に1日当たり、患者の体重1kg当たり約0.001〜約100mgの範囲であり、これを単一用量または複数用量で投与することができる。例示的な投与量は1日当たり約0.01〜約25mg/kg、または1日当たり約0.05〜約10mg/kgである。他の態様では、投与量レベルは1日当たり約0.01〜約25mg/kg、1日当たり約0.05〜約10mg/kg、または1日当たり約0.1〜約5mg/kgである。
【0348】
典型的には、用量は1日当たり約0.1mg〜約2000mgの範囲であり、1日1回の単一用量として、あるいは1日を通じての分割用量として与えられ、場合によっては食物と共に摂取される。一態様では、一日量は、同等に分割された用量で1日2回投与される。一日量の範囲は1日当たり約5mg〜約500mg、例えば1日当たり約10mg〜約300mgであり得る。患者を管理する上で、治療をおそらくは約1mg〜約25mgといった比較的低い用量で開始することができ、必要であれば、患者の全般的応答に応じて単回用量または分割した複数回用量のいずれかとして投与するように、1日当たり約200mg〜1日当たり約2000mgまで増大させることができる。
【0349】
処置すべき疾患、および対象の状態に応じて、式Iまたは式IIの化合物を経口、非経口(例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、ICV、大槽内への注射もしくは点滴、皮下注射、または埋め込み)、吸入、経鼻、経膣、直腸、舌下、あるいは局所(例えば経皮、局在)投与経路で投与することができる。化合物は、上記の慣行的な無毒の薬学的に許容される担体、補助剤および媒体を含有する、各投与経路に適した好適な単位剤形製剤で、単独でまたは一緒に調剤することができる。本発明はまた、有効成分が所定の期間にわたって放出されるデポー製剤での本発明の化合物の投与を想定する。
【0350】
アルギナーゼの阻害公表されたプロトコールに記載のエクスビボアッセイにより証明されたように、本発明の化合物はヒトアルギナーゼI(ARG I)およびアルギナーゼII(ARG II)を阻害する(Baggio et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999, 290, 1409-1416)。以下の表2に示されるように、このアッセイは、アルギナーゼ活性を50%減少させるために必要な阻害剤の濃度(IC50)を規定した。
【0351】
アッセイプロトコール式Iまたは式IIの化合物によるアルギナーゼI(ARG I)およびアルギナーゼII(ARG II)の阻害を分光光度的に530nmで追跡する。キュベット中で、試験すべき化合物をその終濃度の50倍の初濃度でDMSOに溶解させた。130mM NaClを含有する0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液(pH 7.4)を含み、卵白アルブミン(OVA)が濃度1mg/mlで加えられたアッセイ緩衝液90μl中で、ストック溶液10μlを希釈した。OVA 1mg/mlを含有する100mMリン酸ナトリウム緩衝液(pH 7.4)中でアルギナーゼIおよびIIの溶液を調製することで、終濃度100ng/mlのアルギナーゼストック溶液を得た。
【0352】
96ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに、酵素40μl、本発明の化合物10μlおよび酵素基質(L-アルギニン+硫酸マンガン)10μlを加えた。陽性対照として使用したウェルでは酵素およびその基質のみを加え、一方、陰性対照として使用したウェルは硫酸マンガンのみを含有した。
【0353】
マイクロタイタープレートを37℃で60分間インキュベートした後、等しい割合(1:1)の試薬AおよびBを組み合わせて得られる尿素試薬150μlをマイクロタイタープレートの各ウェルに加えることで反応を停止させる。尿素試薬は、試薬A(1.8M硫酸中10mM o-フタルジアルデヒドおよび0.4%ポリオキシエチレン(23)ラウリルエーテル(w/v))と試薬B(3.6mM硫酸中1.3mMプリマキン二リン酸塩、0.4%ポリオキシエチレン(23)ラウリルエーテル(w/v)、130mMホウ酸)とを組み合わせることで、使用直前に作製する。反応混合物を反応停止させた後、マイクロタイタープレートを室温でさらに10分間静置して発色させる。反応混合物の光学濃度(OD)を530nmで測定すること、および対照において観察される阻害パーセントに対してOD値を正規化することにより、アルギナーゼの阻害を計算する。次に、正規化ODを使用することで、正規化OD値を対数[濃度]に対してプロットすることおよび回帰分析を使用してIC50値を計算することにより用量反応曲線を作成する。
【0354】
以下の表2は式Iの化合物の効力を1〜5のスケールで格付けし、すなわち、最も強力な化合物を1と指定し、最も強力ではない化合物を5と指定する。したがって、効力値1は、0.1nM〜250nMの範囲のIC50値を有する本発明の化合物を指し、効力値2は、251nM〜1000nMの範囲のIC50値を有する本発明の化合物を指し、効力値3を有する化合物は、1001nM〜2000nMの範囲のIC50値を示し、2001nM〜5000nMの範囲のIC50値を有する本発明の化合物は、効力値4が割り当てられ、5001nM超のIC50値を有する化合物は、効力値5が割り当てられる。
【0355】
（表２）例示的アルギナーゼ阻害剤[この文献は図面を表示できません]
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a効力の順序(最高〜最低): 1 = 0.1nM〜250nM; 2 = 251nM〜1000nM; 3 = 1001nM〜2000nM; 4 = 2001nM〜5000nM; 5 = 5001nM超、n.d. = 未決定。
【0356】
動脈輪弛緩この実施例の目的は、本発明のアルギナーゼ阻害剤化合物が肺高血圧症を該疾患のエクスビボモデルにおいて処置する有効性を示すことを実証することにある。したがって、本発明のアルギナーゼ阻害剤を、マウスから得られる予め収縮した動脈組織のアセチルコリン誘導性弛緩を増強する上でのそれらの有効性について評価する。
【0357】
この試験では、マウスをランダムに2つの群に分ける。対照としておかれるマウスの第1の群、ならびに、心臓の肺動脈および肺静脈中の血圧の増大を誘導するために実験的に使用される薬剤であるモノクロタリンの溶液が注射されるマウスの第2の群である。
【0358】
両群のマウスを3〜4週間ケージに入れてモノクロタリン処理群において肺高血圧症を確立する。この期間の終わりおよび屠殺前に、対照群およびモノクロタリン群のマウスを2つの部分群に分ける。安楽死後に、主肺動脈とその左枝および右枝とを各動物から切除し、洗浄し、生理学的に許容される溶液中に維持した後、弛緩試験にそれらを使用する。
【0359】
得られた動脈組織を最初にスライスして長さ約1.5〜2mmの動脈輪切片を得る。次に個々の動物からの輪切片を200μmステンレスワイヤーで筋運動記録器(Danish MyoTechnology)の独立した室内に取り付ける。動脈輪切片をクレブス緩衝液に浸した後、各輪切片を所定の最適な受動張力(すなわち長さ/張力比)に設定し、少なくとも1時間順化させた後、KCl(60mM)を使用して組織生存率を決定する。
【0360】
次に対照群およびモノクロタリン群内の2つの部分群のうち1つの部分群のマウスからの動脈組織をモル濃度100μMの適切なアルギナーゼ阻害剤と共に30分間インキュベートした後、筋収縮を引き起こすことが知られる薬剤であるフェニレフリン(PE)を加える。
【0361】
一方、対照群およびモノクロタリン群内の第2の部分群に属する動脈組織は、1μMフェニレフリン溶液に該組織を直接曝露することで収縮するように誘導される。予め収縮した動脈組織のアセチルコリン誘導性弛緩を増強する上での本発明のアルギナーゼ阻害剤の有効性を計算するために、筋運動記録器を使用して、対照群およびモノクロタリン群における本発明の化合物に曝露されたかまたは曝露されていない各組織切片の張力の変化を測定する。
【0362】
本発明の化合物に関して、動脈輪弛緩試験は、対照群に属するマウス(すなわちモノクロタリンを投与しなかったマウス)では、弛緩を誘導するアセチルコリン(AC)を加える前にアルギナーゼ阻害剤に曝露されたかまたは媒体(緩衝液)に曝露された、予め収縮した動脈組織切片の弛緩の増大パーセントに差がないことを示す。
【0363】
対照的に、モノクロタリン群に属するマウスでは、フェニレフリンを使用して収縮を誘導する前に濃度100μMのアルギナーゼ阻害剤に動脈組織を曝露することで組織弛緩が約75%増強される。収縮前に媒体(緩衝液)に曝露されたモノクロタリン処理マウス由来の組織では、アセチルコリンを加えることで約40%〜45%とより小さな弛緩の増大が引き起こされる。
【0364】
任意の特定の仮説に基づくものではないが、本発明者らは、本発明の化合物がアルギナーゼを阻害することでアルギニンの細胞内プールの増大を引き起こして、アルギニンが細胞一酸化窒素合成酵素(NOS)の基質として利用可能になると考える。NOSはアルギニンを、一酸化窒素(NO)、および筋弛緩において役割を果たすと示唆される重要な生理学的シグナル伝達分子に変換する。したがって、本発明のアルギナーゼ阻害剤は、高血圧症および勃起不全などの疾患の処置用の治療薬として好適である。