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特許5909441カテコール基を有するセフェム化合物
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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】5909441
(24)【登録日】2016年4月1日
(45)【発行日】2016年4月26日
(54)【発明の名称】カテコール基を有するセフェム化合物
(51)【国際特許分類】
C07D 501/46 20060101AFI20160412BHJP
A61K 31/546 20060101ALI20160412BHJP
C07D 519/06 20060101ALI20160412BHJP
A61P 31/04 20060101ALI20160412BHJP
A61K 31/551 20060101ALI20160412BHJP
【ＦＩ】
C07D501/46CSP
A61K31/546
C07D519/00 381
A61P31/04
A61K31/551
【請求項の数】16
【全頁数】275
(21)【出願番号】特願2012-509646(P2012-509646)
(86)(22)【出願日】2011年4月4日
(86)【国際出願番号】JP2011058498
(87)【国際公開番号】WO2011125967
(87)【国際公開日】20111013
【審査請求日】2014年3月20日
(31)【優先権主張番号】特願2010-274180(P2010-274180)
(32)【優先日】2010年12月9日
(33)【優先権主張国】JP
(31)【優先権主張番号】特願2010-87131(P2010-87131)
(32)【優先日】2010年4月5日
(33)【優先権主張国】JP
【前置審査】
(73)【特許権者】
【識別番号】000001926
【氏名又は名称】塩野義製薬株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100100158
【弁理士】
【氏名又は名称】鮫島 睦
(74)【代理人】
【識別番号】100138900
【弁理士】
【氏名又は名称】新田 昌宏
(74)【代理人】
【識別番号】100156144
【弁理士】
【氏名又は名称】落合 康
(72)【発明者】
【氏名】久川 伸也
(72)【発明者】
【氏名】長谷川 靖
(72)【発明者】
【氏名】青木 俊明
(72)【発明者】
【氏名】草野 博喜
(72)【発明者】
【氏名】佐野 将之
(72)【発明者】
【氏名】佐藤 淳
(72)【発明者】
【氏名】山脇 健二
【審査官】
谷尾 忍
(56)【参考文献】
【文献】
国際公開第２００３／０７８４４０（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
特開平０３−１７３８９３（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特開平０２−１１７６７８（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特開平０２−０１５０９０（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特開昭６２−１５８２９１（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特許第５４９８３９３（ＪＰ，Ｂ２）
【文献】
特許第５８５２５５９（ＪＰ，Ｂ２）
【文献】
国際公開第２０１１／１２５９６６（ＷＯ，Ａ１）
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｃ０７Ｄ ５０１／４６
Ａ６１Ｋ ３１／５４６
Ａ６１Ｋ ３１／５５１
Ｃ０７Ｄ ５１９／０６
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式：
［式中、Ｘは−Ｎ＝、−ＣＨ＝、−Ｃ（−Ｒ５）＝、−Ｃ（−Ｂｒ）＝、または−Ｃ（−Ｃｌ）＝であり、
Ｒ５は低級アルキルまたはハロ低級アルキルであり、
Ｗは−ＣＨ２−であり、
Ｕは−Ｓ−であり、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい炭素環式基、もしくは置換基を有していてもよい複素環式基であり、または
Ｒ１およびＲ２は隣接原子と一緒になって置換基を有していてもよい炭素環式基もしくは置換基を有していてもよい複素環式基を形成していてもよく、
Ｒ３は水素原子、−ＯＣＨ３または−ＮＨ−ＣＨ（＝Ｏ）であり、
Ｒ４はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、低級アルキル、ハロ低級アルキルまたは−ＯＲ６であり、
ｋは０〜２の整数であり、
Ｒ６は低級アルキルまたはハロ低級アルキルであり、
ｍは０〜２の整数であり、
Ｑは単結合、置換基を有していてもよい炭素環式基、または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
Ｇは、ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−、またはｉｉ）５員の複素環式基であり、
ｉ）Ｇが−Ｃ（＝Ｏ）−であるときは、
ａ）Ｄは単結合であり、およびＥは以下の式（１）〜（３）、（５）〜（８）、（１０）、（１１）、（２６）、（２７）、（３０）、（３１）のいずれかから選ばれる基であるか、
ｂ）Ｄは以下に示される基：
（式中、ｑは、０または１の整数を表す）
であり、およびＥは以下の式（４６）で示される基であるか、または
ｃ）Ｄが−ＮＨ−、もしくは−Ｒ７−ＮＨ−であり、Ｒ７は直鎖状の低級アルキレンであり、およびＥは以下の式（２６）または（３１）であり、または
ｉｉ）Ｇが５員の複素環式基であるときは、
Ｄは−ＣＨ２−、もしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、およびＥが以下の式（１０）で示される基である。
Ｅの環式基：
（式中、ｐは１〜３の整数であり、ｎは１または２の整数であり、およびＲＸは置換基を有していてもよい低級アルキルである）]
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【化1】
[この文献は図面を表示できません]
［式中、Ｘは−Ｎ＝、−ＣＨ＝、−Ｃ（−Ｒ５）＝、−Ｃ（−Ｂｒ）＝、または−Ｃ（−Ｃｌ）＝であり、
Ｒ５は低級アルキルまたはハロ低級アルキルであり、
Ｗは−ＣＨ２−であり、
Ｕは−Ｓ−であり、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい炭素環式基、もしくは置換基を有していてもよい複素環式基であり、または
Ｒ１およびＲ２は隣接原子と一緒になって置換基を有していてもよい炭素環式基もしくは置換基を有していてもよい複素環式基を形成していてもよく、
Ｒ３は水素原子、−ＯＣＨ３または−ＮＨ−ＣＨ（＝Ｏ）であり、
Ｒ４はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、低級アルキル、ハロ低級アルキルまたは−ＯＲ６であり、
ｋは０〜２の整数であり、
Ｒ６は低級アルキルまたはハロ低級アルキルであり、
ｍは０〜２の整数であり、
Ｑは単結合、置換基を有していてもよい炭素環式基、または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
Ｇは、ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−、またはｉｉ）５員の複素環式基であり、
ｉ）Ｇが−Ｃ（＝Ｏ）−であるときは、
ａ）Ｄは単結合であり、およびＥは以下の式（１）〜（３）、（５）〜（８）、（１０）、（１１）、（２６）、（２７）、（３０）、（３１）のいずれかから選ばれる基であるか、
ｂ）Ｄは以下に示される基：
【化2】
[この文献は図面を表示できません]
（式中、ｑは、０または１の整数を表す）
であり、およびＥは以下の式（４６）で示される基であるか、または
ｃ）Ｄが−ＮＨ−、もしくは−Ｒ７−ＮＨ−であり、Ｒ７は直鎖状の低級アルキレンであり、およびＥは以下の式（２６）または（３１）であり、または
ｉｉ）Ｇが５員の複素環式基であるときは、
Ｄは−ＣＨ２−、もしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、およびＥが以下の式（１０）で示される基である。
Ｅの環式基：
【化3】
[この文献は図面を表示できません]
【化4】
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（式中、ｐは１〜３の整数であり、ｎは１または２の整数であり、およびＲＸは置換基を有していてもよい低級アルキルである）]
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項2】
Ｇが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｄが−ＮＨ−または−ＣＨ２−ＮＨ−である、
請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項3】
Ｇが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｄが単結合である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項4】
Ｅが式（１）〜（３）、（７）のいずれかから選ばれる、請求項３記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項5】
Ｇが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｄが以下に示される基：
（式中、ｑは請求項１と同意義である）
である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【化8】
[この文献は図面を表示できません]
（式中、ｑは請求項１と同意義である）
である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項6】
Ｇが５員の複素環式基であり、およびＤが−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項7】
Ｒ３が、水素原子または−ＯＣＨ３である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項8】
Ｘが−Ｎ＝、−ＣＨ＝または−Ｃ（−Ｃｌ）＝である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項9】
式：
が、式：
（式中、Ｒ４は請求項１と同意義である）
である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【化9】
[この文献は図面を表示できません]
が、式：
【化10】
[この文献は図面を表示できません]
（式中、Ｒ４は請求項１と同意義である）
である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項10】
Ｒ４がそれぞれ独立して水素原子またはハロゲンである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項11】
Ｒ１が置換基を有していてもよい低級アルキル、およびＲ２が水素原子である請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項12】
Ｒ１が水素原子、およびＲ２が置換基を有していてもよい低級アルキルである請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項13】
Ｒ１およびＲ２が低級アルキルである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項14】
ｍが０である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項15】
請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
【請求項16】
抗菌作用を有する、請求項１５に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、広範な抗菌スペクトルを有し、特にβ−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示すセフェム化合物、およびそれを含有する医薬組成物に関する。【背景技術】
【0002】
これまで、様々なβ−ラクタム薬の開発がなされており、β−ラクタム薬は臨床上非常に重要な抗菌薬となっている。しかし、β−ラクタム薬を分解するβ−ラクタマーゼを産生することによりβ−ラクタム薬に対して耐性を獲得した菌種が増加している。アムブラー（Ａｍｂｌｅｒ）の分子分類法によると、β−ラクタマーゼは大きく４つのクラスに分類される。即ち、クラスＡ（ＴＥＭ型、ＳＨＶ型、ＣＴＸ−Ｍ型など）、クラスＢ（ＩＭＰ型、ＶＩＭ型，Ｌ−１型など）、クラスＣ（ＡｍｐＣ型など）、クラスＤ（ＯＸＡ型など）である。これらのうち、クラスＡ，Ｃ，Ｄ型はセリン−β−ラクタマーゼ、一方、クラスＢ型はメタロ−β−ラクタマーゼに大別され、それぞれ異なるメカニズムによってβ−ラクタム薬を加水分解することが知られている。
近年、基質域を拡張したクラスＡ型（ＥＳＢＬ）およびクラスＤ型のセリン−β−ラクタマーゼやクラスＢ型のメタロ−β−ラクタマーゼの産生により、セフェムやカルバペネムを含む多くのβ−ラクタム薬に高度耐性化したグラム陰性菌の存在が臨床上問題となりつつある。特にメタロ−β−ラクタマーゼは、グラム陰性菌の多剤耐性化の一因として知られている。メタロ−β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対して中程度の活性を示すセフェム化合物が公知である（例：特許文献１および非特許文献１）が、さらに強い抗菌活性、特に各種β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対して有効なセフェム化合物の開発が要望されている。
【0003】
抗グラム陰性菌活性が高い抗菌剤の一つとしては、分子内にカテコール基を有するセフェム化合物が公知である（例：非特許文献２〜４）。その作用は、カテコール基がＦｅ３＋とキレート体を形成するため、該化合物が細胞膜上のＦｅ３＋輸送系（ｔｏｎＢ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｉｒｏｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｓｙｓｔｅｍ）を介して効率よく菌体内に取り込まれることによる。このことから、セフェム骨格の３位側鎖または７位側鎖部位に、カテコール基またはそれに類似する構造を有する化合物の研究が行なわれてきた。【0004】
特許文献２〜８ならびに非特許文献２〜１１および１６には、セフェム骨格の３位側鎖部位にカテコール基またはそれに類似する構造を有する化合物が示されている。特許文献９および非特許文献１２〜１５には、セフェム骨格の７位側鎖部位にカテコール基またはそれに類似する構造を有する化合物が示されている。
また、非特許文献７、９、１０および１２〜１５には、β−ラクタマーゼに対して安定化されたセフェム化合物が記載されている。
しかし、これらの文献には本発明化合物は記載されていない。さらに、分子内にカテコール基を有するセフェム化合物を記載している上記文献には、クラスＢ型のメタロ−β−ラクタマーゼに関する記載やクラスＢ型を含む広範なグラム陰性菌に対しての具体的な抗菌活性の記載は無い。
また特許文献１０および１１には、カテコールタイプの置換基を有するセフェム化合物は具体的には開示されていない。なお、出願人によってカテコールタイプの置換基を有するセフェム化合物の出願が行われている（特許文献１２〜１４）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【特許文献1】国際公開第２００７／１１９５１１号パンフレット
【特許文献2】日本国公開特許公報平３−１７３８９３号
【特許文献3】日本国公開特許公報平２−１５０９０号
【特許文献4】日本国公開特許公報平２−２８１８７号
【特許文献5】日本国公開特許公報平２−１１７６７８号
【特許文献6】日本国公表特許公報平６−５１０５２３号
【特許文献7】日本国公開特許公報平５−２１３９７１号
【特許文献8】日本国公開特許公報平２−２８１８５号
【特許文献9】日本国公開特許公報平６−３４５７７６号
【特許文献10】国際公開第２００７／０９６７４０号パンフレット
【特許文献11】国際公開第２００３／０７８４４０号パンフレット
【特許文献12】国際特許出願ＰＣＴ／ＪＰ２００９／０６８４００
【特許文献13】日本国特願２０１０−０８７１３０
【特許文献14】日本国特願２０１０−１０４０３５
【非特許文献】
【0006】
【非特許文献1】ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、６１巻、３６〜３９頁（２００８年）
【非特許文献2】ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、４３巻、１６１７〜１６２０頁（１９９０年）
【非特許文献3】ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、４２巻、７９５〜８０６頁（１９８９年）
【非特許文献4】ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、４６巻、８３３〜８３９頁（１９９３年）
【非特許文献5】ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、４６巻、８４０〜８４９頁（１９９３年）
【非特許文献6】ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、４６巻、８５０〜８５７頁（１９９３年）
【非特許文献7】ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、４６巻、１４５８〜１４７０頁（１９９３年）
【非特許文献8】ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、４８巻、１３７１〜１３７４頁（１９９５年）
【非特許文献9】ザ・ジャーナル・オブ・メディシナルケミストリー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３５巻、２６３１〜２６４２頁（１９９２年）
【非特許文献10】ザ・ジャーナル・オブ・メディシナルケミストリー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３５巻、２６４３〜２６５１頁（１９９２年）
【非特許文献11】バイオオーガニック・アンド・メディシナルケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、５巻、９６３〜９６６頁（１９９５年）
【非特許文献12】ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、４８巻、４１７〜４２４頁（１９９５年）
【非特許文献13】ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、４１巻、３７７〜３９１頁（１９８８年）
【非特許文献14】ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、４９巻、４９６〜４９８頁（１９９６年）
【非特許文献15】ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、４６巻、１２７９〜１２８８頁（１９９３年）
【非特許文献16】アプライド・マイクロバイオロジー・アンド・ビオテクノロジー（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、４０巻、８９２〜８９７頁（１９９４年)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
本発明は、グラム陰性菌および／またはグラム陽性菌を含む種々の細菌に対して、強力な抗菌スペクトルを示すセフェム化合物を提供する。好ましくは、β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示すセフェム化合物を提供する。
より好ましくは、多剤耐性菌、特にクラスＢ型のメタロ−β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示すセフェム化合物を提供する。
さらに好ましくは、基質特異性拡張型βラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）産生菌に対しても効果的な抗菌活性を示すセフェム化合物を提供する。
最も好ましくは、既存のセフェム薬やカルバペネム薬と交叉耐性を示さないセフェム化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本発明は、少なくとも以下の構造的特徴を有することにより上記課題を解決したセフェム化合物を提供する。１）本発明化合物は、３位側鎖上に環式の４級アンモニウム基（−Ｅ−）を有し、かつその末端にカテコール型の置換基を有する。好ましくは、カテコール基のベンゼン環上に１個もしくは２個の塩素原子またはフッ素原子を有する。より好ましくは塩素原子またはフッ素原子が１個である。特に好ましくは、塩素原子が１個である。
２）本発明化合物は、４級アンモニウム基（−Ｅ−）とカテコール型の置換基の間に、スペーサー部分（−Ｄ−Ｇ−）を有する。
３）スペーサー部分において、Ｄは単結合または直鎖状の基を有し、Ｇは−Ｃ（＝Ｏ）−が特に好ましい。Ｄが単結合ではない場合は、Ｄは、−ＮＨ−基が特に好ましい。
４）本発明化合物は、７位側鎖上にアミノチアジアゾール型の環またはアミノチアゾール型の環を有し、かつオキシム部位の末端にカルボキシル基を有する。
５）本発明化合物の別の態様の特徴としては、３位側鎖上に非環式の４級アンモニウム基を有し、かつその末端にカテコール型の置換基を有する。好ましくは、カテコール基のベンゼン環上に１個または２個の塩素原子を有する。この場合、スペーサー部分（−Ｄ−Ｇ−）において、Ｄは環式基であり、Ｇは−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【0009】
本発明は、具体的には以下の発明を提供する。（項目１）
式：
【化1】
[この文献は図面を表示できません]
［式中、Ｘは−Ｎ＝、−ＣＨ＝、−Ｃ（−Ｒ５）＝、−Ｃ（−Ｂｒ）＝、または−Ｃ（−Ｃｌ）＝であり、
Ｒ５は低級アルキルまたはハロ低級アルキルであり、
Ｗは−ＣＨ２−、−Ｓ−または−Ｏ−であり、
Ｗが−ＣＨ２−のときは、Ｕは−ＣＨ２−、−Ｓ−もしくは−Ｏ−であり、または
Ｗが−Ｓ−もしくは−Ｏ−のときは、Ｕは−ＣＨ２−であり、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい炭素環式基、もしくは置換基を有していてもよい複素環式基であり、または
Ｒ１およびＲ２は隣接原子と一緒になって置換基を有していてもよい炭素環式基もしくは置換基を有していてもよい複素環式基を形成していてもよく、
Ｒ３は水素原子、−ＯＣＨ３または−ＮＨ−ＣＨ（＝Ｏ）であり、
Ｒ４はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、低級アルキル、ハロ低級アルキルまたは−ＯＲ６であり、
ｋは０〜２の整数であり、
Ｒ６は低級アルキルまたはハロ低級アルキルであり、
ｍは０〜２の整数であり、
Ｑは単結合、置換基を有していてもよい炭素環式基、または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
Ｇは、ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−、またはｉｉ）５員の複素環式基であり、
ｉ）Ｇが−Ｃ（＝Ｏ）−であるときは、
ａ）Ｄは単結合、−ＮＨ−、もしくは−Ｒ７−ＮＨ−であり、Ｒ７は低級アルキレンであり、およびＥは以下の式（１）〜式（４５）のいずれかから選ばれる、置換基を有していてもよい環式基であるか、または、
ｂ）Ｄは以下に示される基：
【化2】
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（式中、ｑは、０または１の整数を表す）
であり、およびＥは以下の式（４６）で示される基であり、または
ｉｉ）Ｇが５員の複素環式基であるときは、
Ｄは−ＣＨ２−、もしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、およびＥが以下の式（１０）で示される基である。
Ｅの環式基：
【化3】
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【化4】
[この文献は図面を表示できません]
（式中、ｐは１〜３の整数であり、ｎは１または２の整数であり、およびＲＸは置換基を有していてもよい低級アルキルである）
ただし、以下の化合物（Ａ−１）〜（Ａ−３５）を除く。
【化5】
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【化6】
[この文献は図面を表示できません]
【化7】
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]
で示される化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
【0010】
（項目２）Ｇが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｄが単結合、−ＮＨ−、もしくは−Ｒ７−ＮＨ−であり、Ｒ７は低級アルキレンであり、および
Ｅが式（１）〜（４５）のいずれかから選ばれる、
項目１記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
【0011】
（項目３）Ｄが−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−である、
項目２記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
【0012】
（項目４）Ｅが式（５）、（６）、（１０）、（１１）、（２６）、（２９）〜（３４）、（３６）、（３７）、（４４）または（４５）のいずれかから選ばれる、項目３記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
【0013】
（項目５）Ｅが式（２６）または（３１）である、項目３記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
【0014】
（項目６）Ｄが単結合である、項目２記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
【0015】
（項目７）Ｅが式（１）〜（４）、（７）、（８）、（１２）〜（２５）、（２７）、（２８）、（３５）または（３８）〜（４３）のいずれかから選ばれる、項目６記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
【0016】
（項目８）Ｅが式（１）〜（３）、または（７）のいずれかから選ばれる、項目６記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
【0017】
（項目９）Ｇが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｄが以下に示される基：
【化8】
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（式中、ｑは項目１と同意義である）
である、項目１記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
【0018】
（項目１０）Ｇが５員の複素環式基であり、およびＤが−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−である、項目１記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
【0019】
（項目１１）Ｕが−Ｓ−である、項目１〜１０のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
【0020】
（項目１２）Ｗが−ＣＨ２−である、項目１〜１１のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
【0021】
（項目１３）Ｒ３が、水素原子または−ＯＣＨ３である、項目１〜１２のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
【0022】
（項目１４）Ｘが−Ｎ＝、−ＣＨ＝または−Ｃ（−Ｃｌ）＝である、項目１〜１３のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
【0023】
（項目１５）式：
【化9】
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が、式：
【化10】
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（式中、Ｒ４は項目１と同意義である）
である、項目１〜１４のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
【0024】
（項目１６）Ｒ４がそれぞれ独立して水素原子またはハロゲンである、項目１〜１５のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
【0025】
（項目１７）Ｒ１が置換基を有していてもよい低級アルキル、およびＲ２が水素原子である項目１〜１６のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
【0026】
（項目１８）Ｒ１が水素原子、およびＲ２が置換基を有していてもよい低級アルキルである項目１〜１６のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
【0027】
（項目１９）Ｒ１およびＲ２が低級アルキルである、項目１〜１６のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
【0028】
（項目２０）ｍが０である、項目１〜１９のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
【0029】
（項目２１）項目１〜２０のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
【0030】
（項目２２）抗菌作用を有する、項目２１に記載の医薬組成物。
【0031】
本発明の別の態様として、具体的には以下の発明を提供する。（項目１’）
式：
【化11】
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［式中、Ｘは−Ｎ＝、−ＣＨ＝、−Ｃ（−Ｒ５）＝、−Ｃ（−Ｂｒ）＝、または−Ｃ（−Ｃｌ）＝であり、
Ｒ５は低級アルキルまたはハロ低級アルキルであり、
Ｗは−ＣＨ２−、−Ｓ−または−Ｏ−であり、
Ｗが−ＣＨ２−のときは、Ｕは−ＣＨ２−、−Ｓ−もしくは−Ｏ−であり、または
Ｗが−Ｓ−もしくは−Ｏ−のときは、Ｕは−ＣＨ２−であり、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい炭素環式基、もしくは置換基を有していてもよい複素環式基であり、または
Ｒ１およびＲ２は隣接原子と一緒になって置換基を有していてもよい炭素環式基もしくは置換基を有していてもよい複素環式基を形成していてもよく、
Ｒ３は水素原子、−ＯＣＨ３または−ＮＨ−ＣＨ（＝Ｏ）であり、
Ｒ４はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨまたは−ＯＲ６であり、
ｋは０〜２の整数であり、
Ｒ６は低級アルキルまたはハロ低級アルキルであり、
ｍは０〜２の整数であり、
Ｇは、ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−、またはｉｉ）５員の複素環式基であり、
ｉ）Ｇが−Ｃ（＝Ｏ）−であるときは、
ａ）Ｄは単結合、−ＮＨ−、もしくは−Ｒ７−ＮＨ−であり、Ｒ７は低級アルキレンであり、およびＥは以下の式（１）〜式（４０）のいずれかから選ばれる置換基を有していてもよい環式基であるか、または、
ｂ）Ｄは以下に示される基：
【化12】
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（式中、ｑは、０または１の整数を表す）
であり、およびＥは以下の式（４１）で示される基であり、または
ｉｉ）Ｇが５員の複素環式基であるときは、
Ｄは−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、およびＥが以下の式（１０）で示される基である。
置換基Ｅの式：
【化13】
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【化14】
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（式中、ｐは１〜３の整数であり、ｎは１または２の整数であり、およびＲＸは置換基を有していてもよい低級アルキルである）ただし、以下の化合物（Ａ−１）〜（Ａ−３５）を除く。
【化15】
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【化16】
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【化17】
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]
で示される化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
【0032】
（項目２’）Ｇが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｄが単結合、−ＮＨ−、もしくは−Ｒ７−ＮＨ−であり、Ｒ７は低級アルキレンであり、および
Ｅが式（１）〜（４０）のいずれかから選ばれる、
項目１’記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
【0033】
（項目３’）Ｄが−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−である、
項目２’記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
【0034】
（項目４’）Ｄが単結合である、項目２’記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
【0035】
（項目５’）Ｅが式（１）〜（４）、（７）、（１２）〜（２５）、（２７）および（２８）のいずれかから選ばれる、
項目４’記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
【0036】
（項目６’）Ｅが式（１）〜（３）、（７）、または（１２）のいずれかから選ばれる、
項目４’記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
【0037】
（項目７’）Ｇが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｄが以下に示される基：
【化18】
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（式中、ｑは項目１’と同意義である）
である、項目１’記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
【0038】
（項目８’）Ｇが５員の複素環式基であり、およびＤが−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−である、項目１’記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
【0039】
（項目９’）Ｕが−Ｓ−である、項目１’〜８’のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
【0040】
（項目１０’）Ｗが−ＣＨ２−である、項目１’〜９’のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
【0041】
（項目１１’）Ｒ３が、水素原子または−ＯＣＨ３である、項目１’〜１０’のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
【0042】
（項目１２’）Ｘが−Ｎ＝、−ＣＨ＝または−Ｃ（−Ｃｌ）＝である、項目１’〜１１’のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
【0043】
（項目１３’）式：
【化19】
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が、式：
【化20】
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（式中、Ｒ４は項目１’と同意義である）
である、項目１’〜１２’のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
【0044】
（項目１４’）Ｒ４がそれぞれ独立して水素原子またはハロゲンである、項目１’〜１３’のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
【0045】
（項目１５’）Ｒ１が置換基を有していてもよい低級アルキル、およびＲ２が水素原子である項目１’〜１４’のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
【0046】
（項目１６’）Ｒ１が水素原子、およびＲ２が置換基を有していてもよい低級アルキルである項目１’〜１４’のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
【0047】
（項目１７’）Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して低級アルキルである、項目１’〜１４’のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
【0048】
（項目１８’）ｍが０である、項目１’〜１７’のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
【0049】
（項目１９’）項目１’〜１８’のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
【0050】
（項目２０’）抗菌作用を有する、項目１９’に記載の医薬組成物。
【0051】
（項目２１’）項目１’〜１８’のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、感染症の治療方法。
【0052】
（項目２２’）感染症の治療のための、項目１’〜１８’のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
【0053】
（項目２３’）感染症治療剤の製造のための項目１’〜１８’のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその７位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物の使用。
【発明の効果】
【0054】
本発明に係る化合物は、少なくとも以下のいずれかの特徴を有する点で医薬品として有用である。１）種々のグラム陰性菌に対して、広範な抗菌スペクトルを有する。
２）β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示す。
３）多剤耐性菌、特にクラスＢ型のメタロ−β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示す。
４）基質特異性拡張型βラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）産生菌に対し強い抗菌活性を示す。
５）既存のセフェム薬および／またはカルバペネム薬と交叉耐性を示さない。
６）生体内への投与後に、発熱などの副作用を示さない。
７）水溶性が高く、注射剤として好適である。
【発明を実施するための形態】
【0055】
本明細書における各用語は、単独または他の用語と組合わされて、以下の通り定義される。「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。好ましくはフッ素、塩素、および臭素であり、さらに好ましくはフッ素、および塩素であり、特に好ましくは塩素である。
「低級アルキル」とは、炭素数１〜８、好ましくは１〜６、さらに好ましくは１〜４の直鎖状または分枝状のアルキルを包含し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル等が挙げられる。
【0056】
「低級アルキレン」とは、炭素数１〜８、好ましくは１〜６、さらに好ましくは１〜４、最も好ましくは１または２の直鎖状アルキレンを包含し、例えば、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、ｎ−ヘキシレン等が挙げられる。【0057】
「ハロ低級アルキル」とは、上記「低級アルキル」の任意の位置で１以上の上記「ハロゲン」で置換されている基であり、例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、モノブロモメチル、モノフルオロエチル、モノクロロエチル、クロロジフルオロメチル等が挙げられる。好ましくはトリフルオロメチル、トリクロロメチルである。【0058】
「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基としては、置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。複数の置換基群αで置換される場合、置換基群αは同一でも異なっていてもよい。「置換基を有していてもよい低級アルキレン」の置換基としては、置換基を有していてもよい低級アルキル、ならびに置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。複数の置換基で置換される場合、置換基は同一でも異なっていてもよい。
【0059】
ここで「置換基群α」とは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アシルアミノ、低級アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、低級アルコキシイミノ、低級アルキルチオ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル、スルファモイル、低級アルキルスルファモイル、低級アルキルスルフィニル、シアノ、ニトロ、炭素環式基および複素環式基からなる群である。【0060】
「低級アルコキシ」、「ヒドロキシ低級アルコキシ」、「低級アルコキシ低級アルコキシ」、「低級アルキルアミノ」、「低級アルコキシイミノ」、「低級アルキルチオ」、「低級アルキルカルバモイル」、「ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル」、「低級アルキルスルファモイル」、「低級アルキルスルフィニル」における低級アルキル部分も、上記「低級アルキル」と同意義である。【0061】
「置換基を有していてもよい低級アルキル」における置換基の好ましい態様としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、アセチルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、メトキシイミノ、メチルチオ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ヒドロキシメチルカルバモイル、スルファモイル、メチルスルファモイル、低級アルキルスルファモイル、シアノ、ニトロ、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、ピリジル、モルホリニル等が挙げられる。「置換基を有していてもよい低級アルキル」の好ましい態様としては、メチル、エチルイソプロピル、ｔｅｒｔ-ブチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−メトキシベンジル、４−カルボキシベンジル等が挙げられる。
【0062】
「炭素環式基」としては、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよび非芳香族縮合炭素環式基等を包含する。これらはいずれも、前記１価の基のみならず２価の基（シクロアルキレン、シクロアルケニレン、アリーレン）も包含する。「シクロアルキル」とは炭素数３〜１０、好ましくは炭素数３〜８、より好ましくは炭素数４〜８の炭素環式基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシル等を包含する。
「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に１以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプチニル、シクロオクチニルおよびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。
「アリール」とは、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル等を包含し、特にフェニルが好ましい。
「非芳香族縮合炭素環式基」とは、上記「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」および「アリール」から選択される２個以上の環状基が縮合した基を包含し、具体的にはインダニル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびフルオレニル等が挙げられる。
【0063】
「複素環式基」としては、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する複素環式基を包含し、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルおよびチエニル等の５〜６員のヘテロアリール；インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジン、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、ジヒドロベンゾフリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンズオキサジン、テトラヒドロベンゾチエニル等の２環の縮合複素環式基；カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル、イミダゾキノリル等の３環の縮合複素環式基；ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジン、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、ジヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル等の非芳香族複素環式基を包含する。好ましくは５〜６員のヘテロアリールまたは非芳香族複素環式基である。より好ましくは５〜６員のヘテロアリールである。これらはいずれも、前記１価の複素環式基のみならず２価の複素環式基も包含する。
【0064】
「置換基を有していてもよい炭素環式基」、および「置換基を有していてもよい複素環式基」の置換基としては、置換基を有していてもよい低級アルキル、および置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。「置換基を有していてもよい炭素環式基」、および「置換基を有していてもよい複素環式基」における置換基の好ましい態様としては、メチル、エチルイソプロピル、ｔｅｒｔ-ブチル、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、アセチルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、メトキシイミノ、メチルチオ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ヒドロキシメチルカルバモイル、スルファモイル、メチルスルファモイル、テイキュウアルキルスルファモイル、シアノ、ニトロ、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、ピリジル、モルホリニル等が挙げられる。
【0065】
「５員の複素環式基」としては、ピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、フラン、ピロール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソキサゾールなどが挙げられる。【0066】
「Ｒ１およびＲ２は隣接原子と一緒になって置換基を有していてもよい炭素環式基もしくは置換基を有していてもよい複素環式基を形成」の例としては、【化21】
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（式中、各記号は項目１と同意義である）
が、環上に置換基群αから選択される基を有していてもよいシクロアルキル、シクロアルケニル、もしくは非芳香族複素環式基が挙げられ、例えば、環上に置換基群αから選択される基を有していてもよい以下の式：
【化22】
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であるもの等が挙げられる。
【0067】
Ｅの「式（１）〜式（４５）のいずれかから選ばれる、置換基を有していてもよい環式基」とは、各環式基の炭素原子上の水素原子が、置換基を有していてもよい低級アルキルもしくは置換基群αから選択される同一又は異なる１以上の基で置き換わったものを包含する。置換基の好ましい態様としては、メチル、エチルイソプロピル、ｔｅｒｔ-ブチル、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、アセチルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、メトキシイミノ、メチルチオ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ヒドロキシメチルカルバモイル、スルファモイル、メチルスルファモイル、低級アルキルスルファモイル、シアノ、ニトロ、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、ピリジル、モルホリニル等が挙げられる。より好ましい態様は、無置換である。【0068】
本発明化合物が有しているカルボキシル基および／またはヒドロキシル基は、水素イオンが脱離してアニオンの状態になっているもの（−ＣＯＯ−基および／または−Ｏ−基）も包含する。本発明化合物が有しているアミノ基は、水素イオンが結合してアンモニウム塩の状態になっているもの（−ＮＨ３＋基）も包含する。
【0069】
以下に式（Ｉ）の各部位における例または態様を示すが、本発明の範囲は下記に記載されるものに限定されない。【0070】
「Ｘ」の例としては、−Ｎ＝、−ＣＨ＝、−Ｃ（−ＣＨ３）＝、−Ｃ（−ＣＦ３）＝、−Ｃ（−Ｂｒ）＝、−Ｃ（−Ｃｌ）＝等が挙げられる。好ましくは、−Ｎ＝、−ＣＨ＝、および−Ｃ（−Ｃｌ）＝である。【0071】
「Ｗ」の好ましい態様は−ＣＨ２−であり、Ｕは−ＣＨ２−、−Ｓ−もしくは−Ｏ−である。より好ましくは、Ｗが−ＣＨ２−、Ｕが−Ｓ−もしくは−Ｏ−であり、さらに好ましくは、Ｗが−ＣＨ２−、Ｕが−Ｓ−である。【0072】
「Ｒ１およびＲ２」の例としては、水素原子、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−メトキシベンジル、４−カルボキシベンジル、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルおよびチエニル等が挙げられる。Ｒ１およびＲ２の好ましい組合せは、（Ｒ１、Ｒ２）が、（水素原子、水素原子）、（メチル、水素原子）、（水素原子、メチル）、（メチル、メチル）、（エチル、水素原子）、（水素原子、エチル）、（エチル、エチル）、（フェニル、水素原子）、（水素原子、フェニル）、（カルボキシメチル、水素原子）、（水素原子、カルボキシメチル）、（カルボキシエチル、水素原子）、（水素原子、カルボキシエチル）、（ヒドロキシエチル、水素原子）、（水素原子、ヒドロキシルエチル）、（カルバモイルメチル、水素原子）、（水素原子、カルバモイルメチル）、（トリフルオロメチル、水素原子）、（カルボキシ、水素原子）、（カルバモイルエチル、水素原子）、（ベンジル、水素原子）、（４−ヒドロキシベンジル、水素原子）、（シアノメチル、水素原子）等が挙げられる。より好ましい組合せは、（水素原子、水素原子）、（メチル、メチル）、（カルボキシメチル、水素原子）である。
【0073】
「Ｒ１およびＲ２は隣接原子と一緒になって置換基を有していてもよい炭素環式基もしくは置換基を有していてもよい複素環式基を形成」している場合の好ましい態様としては、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルキル、置換基を有していてもよい３〜８員のシクロアルケニル、もしくは置換基を有していてもよい３〜８員の非芳香族複素環式基が挙げられる。より好ましくは式：【化23】
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（式中、各記号は項目１と同意義である）
が、
【化24】
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であるものが挙げられる。
【0074】
「Ｑ」の例としては、単結合、フェニル、ピリジルなどが挙げられる。特に好ましくは単結合である。【0075】
「ｍ」は、０または１の整数が好ましく、０の整数が特に好ましい。【0076】
「Ｒ３」は水素原子、または−ＯＣＨ３が好ましい。特に好ましくは水素原子である。【0077】
式：【化25】
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の好ましい態様としては、式：
【化26】
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（式中、Ｒ４は、上記項目１と同意義である）
であるものが挙げられる。
より好ましい態様は、
【化27】
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である。
【0078】
「Ｒ４」の例としては、水素原子、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、シアノ、ヒドロキシ、アセチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、メチル等が挙げられる。好ましくは、Ｒ４は水素原子、塩素原子、フッ素原子、ヒドロキシ、メトキシ、またはメチルである。より好ましくは、水素原子、塩素原子、またはフッ素原子である。特に好ましくは、水素原子、または塩素原子である。【0079】
「ｋ」は、１または２の整数が好ましく、１の整数が特に好ましい。【0080】
「−Ｅ−Ｄ−Ｇ−」の例としては、以下の式（１Ａ）〜（４６Ａ）： 【化28】
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【化29】
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【化30】
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（式中、ｐは１〜３の整数であり、ｎは１または２の整数であり、およびＲＸは置換基を有していてもよい低級アルキルである）が挙げられる。
ここで、Ｒｘの好ましい例としては、メチル、エチル、トリフルオロメチル、カルボキシメチル、カルバモイルメチル、ヒドロキシエチル等が挙げられる。
【0081】
「−Ｅ−Ｄ−Ｇ−」の好ましい態様は、以下の式（１Ｂ）〜（４８Ｂ）：【化31】
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【化32】
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【化33】
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である。
【0082】
「−Ｅ−Ｄ−Ｇ−」のさらに好ましい態様は、以下の式：【化34】
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【0083】
「−Ｅ−Ｄ−Ｇ−」の特に好ましい態様は、以下の式：【化35】
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である。
【0084】
式（Ｉ）のセフェム骨格上の置換位置の命名は、以下のとおりとする。本明細書中における７位側鎖および３位側鎖とは、下記セフェム骨格の７位および３位に結合している基を示す。【化36】
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【0085】
式（Ｉ）のエステル体とは、好ましくは７位側鎖上および／または４位のカルボキシル基におけるエステル体を包含する。７位側鎖上のカルボキシル基におけるエステル体は、式：【化37】
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（式中、各記号は項目１と同意義であり、Ｒａは、カルボキシル保護基等のエステル残基を表わす。）
で示されるように、オキシム基の末端のカルボキシル基がエステル構造になっている化合物を意味する。該エステルは、体内で容易に代謝されてカルボキシの状態になるエステルを包含する。
式（Ｉ）の４位のカルボキシル基におけるエステル体とは、式：
【化38】
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（式中、各記号は項目１と同意義であり、Ｒｂはカルボキシル保護基等のエステル残基を表わす。）
で示されるようにセフェム骨格の４位カルボキシル基がエステル構造になっている化合物を意味する。該エステルは、体内で容易に代謝されてカルボキシの状態になるエステルを包含する。
上記のカルボキシル保護基としては、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ Ｇｒｅｅｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）等に記載の方法で保護および／または脱保護できる基であればよく、例えば、低級アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル）、低級アルキルカルボニルオキシメチル（例えば、ピバロイル）、置換されていてもよいアラルキル（例えば、ベンジル、ベンズヒドリル、フェネチル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル）、シリル基（ｔ−ブチルジメチルシリル、ジフェニルｔ−ブチルシリル）等が挙げられる。
【0086】
式（Ｉ）の７位側鎖上のアミノ基における保護体とは、式：【化39】
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（式中、各記号は項目１と同意義であり、Ｒｃはアミノ保護基を表わす。）
で示される、環上のアミノ基が保護されている構造を意味する。該アミノ保護基は、体内で容易に代謝されてアミノになる基も包含する。上記のアミノ保護基としては、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ Ｇｒｅｅｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）等に記載の方法で保護および／または脱保護できる基であればよく、例えば、低級アルコキシカルボニル（例：ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）、置換されていてもよいアラルカノイル（例：ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル）、アシル（例：ホルミル、クロロアセチル）等が挙げられる。
【0087】
式（Ｉ）の塩とは、４位のカルボキシル基、７位側鎖上のカルボキシル基および／またはカテコール基上のヒドロキシル基などの水素原子が解離して、カウンターカチオンと塩を形成しているもの、７位側鎖上のアミノ基が無機酸や有機酸と塩を形成しているもの、ならびに３位側鎖４級アミン部位が、カウンターアニオンと塩を形成しているものを包含する。式（Ｉ）の製薬上許容される塩としては、無機塩基、アンモニア、有機塩基、無機酸、有機酸、塩基性アミノ酸、ハロゲンイオン等により形成される塩又は分子内塩が例示される。該無機塩基としては、アルカリ金属（Ｎａ、Ｋ等）、アルカリ土類金属（Ｍｇ等）、有機塩基としては、プロカイン、２−フェニルエチルベンジルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、ポリヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルコサミン等が例示される。無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が例示される。有機酸としては、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸等が例示される。塩基性アミノ酸としては、リジン、アルギニン、オルニチン、ヒスチジン等が例示される。
【0088】
本明細書中、「溶媒和物」とは、水または有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン）との溶媒和物を意味するが、好ましくは水和物である。【0089】
本発明化合物（Ｉ）は、特定の異性体に限定するものではなく、以下に例示されるような全ての可能な異性体およびラセミ体を包含する。例えば式（Ｉ）における式：
【化40】
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（式中、各記号は項目１と同意義である）
は、
【化41】
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（式中、各記号は項目１と同意義である）
を包含する。
例えば、式（Ｉ）におけるＥの式：
【化42】
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（式中、各記号は項目１と同意義である）
を包含する。
【0090】
本発明に係る式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、下記に示す一般的合成法によって製造することができる。【化43】
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[式中、Ｘ、Ｕ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃは、前記と同意義であり、Ｐ−は、４級アミンのカウンターアニオンであり、
Ｋは、式：
【化44】
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（式中、各記号は前記と同意義である）を示し、式：
【化45】
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は、３位側鎖の４級アンモニウム基部分を包含する式（Ｉ）の以下の部分：
【化46】
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（式中、各記号は前記と同意義である）を示し、
ＬＧおよびＹは脱離基（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、置換されていてもよいカルバモイルオキシ、アシルオキシ、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ等）を示し、
Ｒｄは水素またはカルボキシ保護基、ならびに
Ｒｅは水素またはアミノ保護基を示す。]
【0091】
１）７位側鎖原料：化合物（ＶＩ）の合成第一工程：
化合物（ＩＩ）（ＬＧがヒドロキシ）と光延試薬の存在下、または化合物（ＩＩ）（ＬＧがその他の脱離基）と塩基（水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド等）の存在下、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドと反応させることにより、化合物（ＩＩＩ）が得られる。
Ｎ−ヒドロキシフタルイミドの使用量は、化合物（ＩＩ）に対して、通常約１〜５モル、好ましくは１〜２モルである。
反応溶媒は、例えばエーテル類（例：ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）など、またはそれらの混合溶媒が例示される。
反応温度は通常、約−５０〜１００℃、好ましくは約−４０〜５０℃、より好ましくは約−３０〜０℃である。
【0092】
第二工程：化合物（ＩＩＩ）にＮ−メチルヒドラジンまたはヒドラジンを加え反応させることにより、化合物（ＩＶ）が得られる。
Ｎ−メチルヒドラジンまたはヒドラジンの使用量は、化合物（ＩＩＩ）に対して、約１〜１０モル、好ましくは１〜５モル、さらに好ましくは１〜２モルである。
反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アルコール類（例：メタノール、エタノール、イソプロパノール）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ジメチルスルホキシド、水などまたはそれらの混合溶媒等が例示される。
反応温度は通常、約０〜１００℃、好ましくは約０〜５０℃、より好ましくは約１０〜３０℃である。
【0093】
第三工程：市販または公知の方法によって得られる化合物（Ｖ）に化合物（ＩＶ）を加え反応させることにより、化合物（ＶＩ）が得られる（例えば、バイオオーガニック・アンド・メディシナルケミストリー（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１５巻、６７１６〜６７３２頁（２００７年）に記載）。
化合物（ＩＩＩ）にＮ−メチルヒドラジンまたはヒドラジンを加え反応させることにより、化合物（ＩＶ）が得られる。
反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アルコール類（例：メタノール、エタノール、イソプロパノール）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ジメチルスルホキシド、水などまたはそれらの混合溶媒等が例示される。
反応温度は通常、約０〜１００℃、好ましくは約０〜５０℃、より好ましくは約１０〜３０℃である。
【0094】
２）７位アミド化および３位側鎖形成；化合物（Ｘ）の合成第四工程（７位アミド化反応）：
市販または文献（例：特開昭６０−２３１６８４、特開昭６２−１４９６８２など）に記載の方法に準じて合成される化合物（ＶＩＩ）および化合物（ＶＩ）を反応させることにより、化合物（ＩＸ）が得られる。この場合、好ましくは、ＲａおよびＲｂはカルボキシ保護基、Ｒｃはアミノ保護基、ＲｄおよびＲｅは水素である。
化合物（ＶＩ）の使用量は、化合物（ＶＩＩ）１モルに対して通常、約１〜５モル、好ましくは１〜２モルである。
反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ジメチルスルホキシド、水などまたはそれらの混合溶媒等が例示される。
反応温度は通常、約−４０〜８０℃、好ましくは約−２０〜５０℃、より好ましくは約−１０〜３０℃である。
上記アミド化反応は、カルボキシル部分を反応性誘導体（例：無機塩基塩、有機塩基塩、酸ハライド、酸アジド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミド、活性エステル、活性チオエステル）に変換して行ってもよい。該無機塩基としてはアルカリ金属(例：Ｎａ、Ｋ等)、アルカリ土類金属(例：Ｃａ，Ｍｇ)などが、有機塩基としてはトリメチルアミン、トリエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルアミン、ジベンジルメチルアミン、ベンジルジメチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンなどが、酸ハライドとしては酸クロライド、酸ブロマイドなどが、混合酸無水物としてはモノアルキル炭酸混合酸無水物、脂肪族カルボン酸混合酸無水物、芳香族カルボン酸混合酸無水物、有機スルホン酸混合酸無水物などが、活性アミドとしては含窒素複素環化合物とのアミドなどが例示される。活性エステルとしては有機リン酸エステル(例：ジエトキシリン酸エステル、ジフェノキシリン酸エステルなど)、ｐ−ニトロフェニルエステル、２,４−ジニトロフェニルエステル、シアノメチルエステルなどが例示される。活性チオエステルとしては、芳香族複素環チオール化合物とのエステル(例：２−ピリジルチオールエステル)などが例示される。また上記反応においては所望により適当な縮合剤を用いてもよい。縮合剤としては例えば、１−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＷＳＣＤ・ＨＣｌ）、Ｎ,Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ,Ｎ’−チオカルボニルジイミダゾール、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１,２−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、アルコキシアセチレン、２−クロロピリジニウムメチルアイオダイド、２−フルオロピリジニウムメチルアイオダイド、無水トリフルオロ酢酸などが用いられる。
【0095】
第五工程（３位側鎖形成反応）：化合物（ＩＸ）と対応する３級アミンを反応させることにより化合物（Ｘ）が得られる。この場合、好ましくは、ＲａおよびＲｂはカルボキシ保護基であり、Ｒｃはアミノ保護基である。
対応する３級アミンの使用量は、化合物（ＩＸ）１モルに対して通常１〜５モル、好ましくは１〜２モルである。
反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ジメチルスルホキシド、水などまたはそれらの混合溶媒等が例示される。
反応温度は、通常、−２０〜６０℃、好ましくは−１０〜４０℃、より好ましくは０〜２０℃である。
また、化合物（Ｘ）においてＵ＝ＳＯである化合物は、化合物（Ｘ）においてＵ＝ＳＯを還元することにより得ることができる。還元剤としては、ヨウ化カリウム−アセチルクロライド等が挙げられる。
【0096】
３）３位側鎖形成および７位アミド化；化合物（Ｘ）の合成第六工程（３位側鎖形成反応）：
化合物（ＶＩＩ）と対応する３級アミンを反応させることにより化合物（ＶＩＩＩ）が得られる。この場合、好ましくは、Ｒｂはカルボキシ保護基であり、Ｒｅはアミノ保護基である。
対応する３級アミンの使用量は、化合物（ＶＩＩ）１モルに対して通常１〜５モル、好ましくは１〜２モルである。
反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ジメチルスルホキシド、水などまたはそれらの混合溶媒等が例示される。
反応温度は、通常、−２０〜６０℃、好ましくは−１０〜４０℃、より好ましくは０〜２０℃である。
【0097】
なお、第五工程および第六工程の３位側鎖形成反応において用いる３級アミン部分（項目１の置換基Ｅに対応する）は、いずれも市販の試薬、公知の方法および／または本明細書に記載の方法によって得ることができる。【0098】
第七工程（７位アミド化反応）：化合物（ＶＩＩＩ）および化合物（ＶＩ）を反応させることにより、化合物（Ｘ）が得られる。この場合、好ましくは、ＲａおよびＲｂはカルボキシ保護基、Ｒｃはアミノ保護基、ＲｄおよびＲｅは水素である。
化合物（ＶＩ）の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して通常、約１〜５モル、好ましくは１〜２モルである。
反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ジメチルスルホキシド、水などまたはそれらの混合溶媒等が例示される。
反応温度は通常、約−４０〜８０℃、好ましくは約−２０〜５０℃、より好ましくは約−１０〜３０℃である。
上記アミド化反応は、カルボキシル部分を反応性誘導体（例：無機塩基塩、有機塩基塩、酸ハライド、酸アジド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミド、活性エステル、活性チオエステル）に変換して行ってもよい。該無機塩基としてはアルカリ金属(例：Ｎａ、Ｋ等)、アルカリ土類金属(例：Ｃａ，Ｍｇ)などが、有機塩基としてはトリメチルアミン、トリエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルアミン、ジベンジルメチルアミン、ベンジルジメチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンなどが、酸ハライドとしては酸クロライド、酸ブロマイドなどが、混合酸無水物としてはモノアルキル炭酸混合酸無水物、脂肪族カルボン酸混合酸無水物、芳香族カルボン酸混合酸無水物、有機スルホン酸混合酸無水物などが、活性アミドとしては含窒素複素環化合物とのアミドなどが例示される。活性エステルとしては有機リン酸エステル(例：ジエトキシリン酸エステル、ジフェノキシリン酸エステルなど)、ｐ−ニトロフェニルエステル、２,４−ジニトロフェニルエステル、シアノメチルエステルなどが例示される。活性チオエステルとしては、芳香族複素環チオール化合物とのエステル(例：２−ピリジルチオールエステル)などが例示される。また上記反応においては所望により適当な縮合剤を用いてもよい。縮合剤としては例えば、１−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＷＳＣＤ・ＨＣｌ）、Ｎ,Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ,Ｎ’−チオカルボニルジイミダゾール、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１,２−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、アルコキシアセチレン、２−クロロピリジニウムメチルアイオダイド、２−フルオロピリジニウムメチルアイオダイド、無水トリフルオロ酢酸などが用いられる。
また、化合物（Ｘ）においてＵ＝Ｏである化合物は、化合物（ＶＩＩ）においてＵ＝Ｏを用いることにより得ることができる。
【0099】
４）脱保護反応第八工程：
化合物（Ｘ）を当業者周知の方法により脱保護反応に付すことにより化合物（Ｉ）が得られる。
反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、2種以上を混合して使用してもよい。
反応温度は通常、約−３０〜１００℃、好ましくは約０〜５０℃、より好ましくは約０〜１０℃である。
触媒としては、ルイス酸（例：ＡｌＣｌ３、ＳｎＣｌ４、ＴｉＣｌ４）、プロトン酸（例：ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣＯＯＨ）等が使用できる。
なお得られた化合物（Ｉ）を更に化学修飾してエステル体、もしくはその７位のチアゾール環上のアミノにおける保護体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を合成することもできる。
【0100】
本発明化合物はスペクトルの広い抗菌活性を有し、人を含む各種哺乳動物における病原性細菌により生ずる種々の疾病、例えば気道感染症、尿路感染症、呼吸器感染症、敗血症、腎炎、胆嚢炎、口腔内感染症、心内膜炎、肺炎、骨髄膜炎、中耳炎、腸炎、蓄膿、創傷感染、日和見感染等の予防又は治療のために使用され得る。【0101】
本発明化合物は、特にグラム陰性菌、好ましくは、腸内細菌科のグラム陰性菌（大腸菌、クレブシエラ、セラチア、エンテロバクター、シトロバクター、モルガネラ、プロビデンシア、プロテウス等）、呼吸器に定着するグラム陰性菌（ヘモフィルス、モラキセラ等）およびブドウ糖非発酵のグラム陰性菌（緑膿菌、緑膿菌以外のシュードモナス、ステノトロフォモナス、バークホルデリア、アシネトバクター等）に対して高い抗菌活性を示す。これらのグラム陰性菌が産生するクラスＡ、Ｂ、ＣおよびＤに属するβ−ラクタマーゼに安定であり、ＥＳＢＬ産生菌などの各種β−ラクタム薬耐性グラム陰性菌に高い抗菌活性を有する。特にＩＭＰ型、ＶＩＭ型，Ｌ−１型などを含むクラスＢに属するメタロ−β−ラクタマーゼに対しても極めて安定であるので、セフェムやカルバペネムを含む各種β−ラクタム薬耐性グラム陰性菌に対しても有効である。さらに好ましい化合物は、体内動態として、血中濃度が高い、効果の持続時間が長い、および／または組織移行性が顕著である等の特徴も有している。また好ましい化合物は副作用の点で安全である。また好ましい化合物は、水溶性が高く、特に注射薬として好適である。【0102】
化合物（Ｉ）は、注射剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤として非経口または経口的に投与できるが、好ましくは注射剤として投与される。投与量は、通常、患者または動物の体重１ｋｇ当たり、約０．１〜１００ｍｇ／日、好ましくは約０．５〜５０ｍｇ／日を、所望により１日２〜４回に分割して投与すればよい。注射剤として用いられる場合の担体は、たとえば蒸留水、生理食塩水などであり、またｐＨ調節のための塩基等を使用してもよい。カプセル剤、顆粒剤、錠剤として用いられる場合の担体は、公知の賦形剤(例：デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなど)、結合剤(例：デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、結晶セルロ−スなど)、滑沢剤(例：ステアリン酸マグネシウム、タルクなど)等である。【実施例】
【0103】
以下に、実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。実施例中、各略語の意味は以下の通りである。
ＯＤＳ：オクタドデシルシリル
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＷＳＣＤ・ＨＣｌ：Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｐｒ：プロピル
Ｐｈ：フェニル
ＰＭＢ：パラメトキシベンジル
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
i−Ｐｒ：イソプロピル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＨ：ベンズヒドリル
Ｍｓ：メタンスルホニル
Ｔｒｔ：トリチル
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
Ｂｎ：ベンジル
【0104】
実施例１化合物（Ｉ−１）の合成
【化47】
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【0105】
工程（１）：化合物１ａ→化合物１ｂ化合物1a (5.26 g, 10 mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (50 mL)に懸濁させ、攪拌しながらヒドラジン一水和物 (0.73 mL, 15 mmol)を加え、室温で14時間攪拌した。反応液に水を加え、得られた固体をろ取し、イソプロパノール、ジイソプロピルエーテルで順次洗浄し、減圧乾燥することで化合物1b (4.03 g, 91%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.42 (1H, br s), 7.43 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.14 (2H, s), 4.88 (2H, s), 4.43 (2H, br s), 3.77 (3H, s), 3.75 (3H, s).
MS : 443.24 (M+H).
【0106】
工程（２）：化合物１ｂ→化合物１ｃ化合物1b (5 g, 11.3 mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (50 mL)に溶解させ、炭酸水素ナトリウム (1.14 g, 13.6 mmol)、クロロアセチルクロライド (1.09 mL, 13.6 mmol)を順に加え、室温で45分間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え、分取下有機層を水で洗浄した後、減圧濃縮した。生じた残渣に水を加え生じた固体をろ取し、水、イソプロパノールで順次洗浄し、減圧乾燥することで化合物1c (5.61 g, 96%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.43 (1H, br s), 10.34 (1H, br s), 7.44 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.26-7.19 (2H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.16 (2H, s), 4.89 (2H, s), 4.17 (2H, s), 3.77 (3H, s), 3.75 (3H, s).
【0107】
工程（３）：化合物１ｃ→化合物１ｄ化合物1c (4.8 g, 9.24 mmol)をジオキサン (75 mL)に懸濁させ、120℃で攪拌しながら、Burgess試薬 (6.61 g, 27.7 mmol)を加え、同温で40分間攪拌した。反応液の温度を室温まで冷却した後、溶媒を減圧留去し、酢酸エチル、水を加え、有機層を分取した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過により除き、減圧濃縮することで生じた固体を濾取した。ろ過残渣を水、イソプロパノール、ジイソプロピルエーテルで順次洗浄、減圧乾燥することで化合物1d (3.86 g, 78%) を固体として得た。
MS : 501.18 (M+H)
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.66 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.35 (4H, dd, J = 8.4, 5.2 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.12 (1H, s), 4.99 (2H, s), 4.01 (2H, s), 3.84 (3H, s), 3.80 (3H, s), 2.74-2.70 (4H, m), 1.87-1.82 (4H, m).
【0108】
工程（４）：化合物１ｄ→化合物１ｅ化合物1d (3.8 g, 7.58 mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (40 mL)に溶解させ、炭酸カリウム (1.57 g, 11.4 mmol)、ピロリジン (0.69 mL, 8.34 mmol)を順に加え室温で一時間攪拌した。ピロリジン (0.19 mL, 2.27 mmol)を追加し、さらに室温で30分間攪拌した後、酢酸エチル、水を加え、有機層を分取した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮した。得られた残渣にイソプロパノールを加え、生じた固体をろ取し、イソプロパノール、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。この固体を、塩化メチレン・イソプロパノールを用いて再結晶を行い、減圧乾燥することで化合物1e (2.77 g, 68%)を結晶性固体として得た。
MS : 536.20 (M+H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.66 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.35 (4H, dd, J = 8.5, 5.3 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.12 (2H, s), 4.99 (2H, s), 4.01 (2H, s), 3.84 (3H, s), 3.80 (3H, s), 2.76-2.70 (4H, m), 1.82-1.87 (4H, m).
【0109】
工程（５）：化合物１ｆ＋化合物１ｅ→化合物１ｇ水浴中、化合物1f (842 mg, 1.0 mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド (5 mL)に溶解させ、脱気した後、化合物1e (536 mg, 1.0 mmol)、ヨウ化ナトリウム (540 mg, 3.6 mmol)を順に加え、室温で2時間30分間攪拌した。反応液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (8 mL)を加え、氷冷下攪拌しながらヨウ化カリウム (1.33 g, 8 mmol)、塩化アセチル (0.43 mL, 6 mmol)を順に加え、同温で一時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え希釈し、１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過により除き、減圧濃縮する事で化合物1g (1.42 g)を得た。
MS : 1327.08 (M+H)
【0110】
工程（６）：化合物１ｇ→化合物（Ｉ−１）上記粗化合物1g (1.42 g)を塩化メチレン (12 mL)とアニソール (1.09 mL, 10 mmol)に溶解させ、-40℃に冷却した。2 mol/L−塩化アルミニウム／ニトロメタン溶液 (5.0 mL, 10 mmol)を加え氷冷下、一時間攪拌した。反応液を一規定塩酸水溶液、アセトニトリルに溶解させた後、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。水層にＨＰ２０ＳＳ樹脂を加え濃縮後、ODSカラムクロマトグラフィーに付し、塩酸水溶液(pH=2)−アセトニトリルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションに再度ＨＰ２０ＳＳ樹脂を加えて濃縮し、ＨＰ２０ＳＳカラムに付し水-アセトニトリルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションに0.2規定水酸化ナトリウム溶液を加えpH=6に調整し、ナトリウム塩とした後、減圧濃縮し、凍結乾燥して化合物Ｉ-1 (164.5 mg, 21%)を粉末として得た。
MS : 763.41 (M+H).
1H-NMR (D2O) δ: 7.31 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.92 (1H, s), 6.84 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.86 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.35 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.10 (2H, q, J = 14.8 Hz), 4.83 (1H, d, J = 14.3 Hz), 4.39 (1H, d, J = 14.3 Hz), 3.96-3.88 (5H, m), 3.59 (1H, d, J = 17.0 Hz), 2.34-2.30 (4H, m), 1.51 (6H, s).
元素分析 C30H30ClN8O10S2Na・(H2O)4.8・(NaHCO3)0.1
計算値 : C,41.08 ; H,4.55 ; N,12.73 ; S,7.29 ; Cl,4.03 ; Na,2.87 (%)
実験値 : C,41.16 ; H,4.59 ; N,12.56 ; S,7.27 ; Cl,3.84 ; Na,2.87 (%)
【0111】
実施例２化合物（Ｉ−２）の合成
【化48】
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【0112】
工程（１）：化合物２ａ→化合物２ｂTet.Lett. 1991, 32, 1245に記載された方法と同様に合成された化合物2a(5.25 g, 31 mmol)に水 (35 mL)を加え、8時間過熱還流を行った。反応液の温度を室温まで冷却した後、減圧濃縮し得られた残渣にイソプロパノール／ジイソプロピルエーテル混合液を加え、生じた固体をろ取し、減圧乾燥することで化合物2b (3.91 g, 89%)を得た。
MS : 142.16 (M+H).
1H-NMR (CD3OD) δ: 3.56-3.46 (2H, m), 3.35-3.25 (4H, m), 2.35-2.23 (2H, m), 1.94-2.02 (2H, m).
【0113】
工程（２）：化合物２ｂ→化合物２ｃ化合物2b (1.41 g, 10 mmol)に塩化チオニル (15 mL)を加え、二時間加熱還流した。塩化チオニルを減圧下留去した後、キシレンを加え再度減圧濃縮を行った。氷冷下、攪拌しながら、得られた固体にアジ化ナトリウム (2.60 g, 40 mmol)水溶液 (25 mL)を加え同温で10分間攪拌した。その後、反応液に、発泡が止まるまで炭酸カリウムを加え、トルエンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過により除き、得られた溶液を30分間過熱還流し、次いで６規定塩酸水溶液で抽出し、さらに90分間過熱還流した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮することで化合物2c (0.55 g, 30%)を得た。
MS : 113.10 (M+H).
1H-NMR (D2O) δ: 3.80-3.71 (2H, m), 3.61-3.46 (4H, m), 2.24-2.40 (4H, m).
【0114】
工程（３）：化合物２ｄ→化合物２ｅ→化合物２ｆ化合物2d (1.29 g, 3 mmol)にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド (10 mL)を加え、懸濁させた後、-15℃に冷却した。反応液にトリエチルアミン (0.50 mL, 3.6 mmol)を加え、次いでメタンスルホン酸クロライド (0.28 mL, 3.6 mmol)を加え、-10℃〜-5℃にて30分間攪拌し、活性化エステル2eとした。調整した反応混合物2e (3.0 mmol)にトリエチルアミン (1.5 mL)を加え、-15℃に冷却した。反応液に化合物2c (0.67 g, 3.6 mmol)を加え、氷冷下90分間攪拌した。反応液に0.2規定水酸化ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過し、減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム-メタノールで溶離させ、化合物2f (0.45 g, 29%)を得た。
MS : 523.28 (M+H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.46 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.34 (4H, dd, J = 8.5, 4.3 Hz), 6.93 (3H, t, J = 8.2 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.66 (1H, s), 5.08 (2H, s), 4.95 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.22-3.13 (2H, m), 2.88 (2H, s), 2.80-2.72 (2H, m), 2.15-2.05 (2H, m), 1.68-1.78 (2H, m).
【0115】
工程（４）：化合物２ｇ＋化合物２ｆ→化合物２ｈ水浴中、化合物2g (663 mg, 0.79 mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド (2 mL)に溶解させ、脱気した後、臭化ナトリウム (162 mg, 1.57 mmol)を加え、同温で20分間攪拌した。次いで化合物2f (440 mg, 0.79 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液 (1 mL)を加え、室温で40分間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え、有機層を分取した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを除去し、減圧濃縮することで化合物2h (1.05 g)を得た。
MS : 1329.18 (M+H).
【0116】
工程（５）：化合物２ｈ→化合物２ｉ上記粗化合物2h (1.05 g)にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (10 mL)を加え、-30℃に冷却し、三臭化リン (0.13 mL, 1.42 mmol)を加え、同温で80分間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え、有機層を分取した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過により除き、減圧濃縮することで化合物2i (1.05 g)を得た。
MS : 1313.08 (M+H).
【0117】
工程（６）：化合物２ｉ→化合物（Ｉ−２）上記粗化合物2i (1.05 g)を塩化メチレン (10 mL)とアニソール (0.78 mL, 7.1 mmol)に溶解させ、-40℃に冷却した。2 mol/L−塩化アルミニウム／ニトロメタン溶液(3.55 mL, 7.1 mmol)を加え氷冷下、45分間攪拌した。反応液を1規定塩酸水溶液、アセトニトリルに溶解させた後、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。水層にＨＰ２０ＳＳ樹脂を加え濃縮後、ＯＤＳカラムクロマトグラフィーに付し、水−アセトニトリルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクション0.2規定水酸化ナトリウム溶液を加えpH=6に調整し、ナトリウム塩とした後、減圧下濃縮し、凍結乾燥して化合物Ｉ-2 (240.5 mg, 44%)を粉末として得た。
MS : 750.32 (M+H)
1H-NMR (D2O) δ: 6.99-6.96 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.87 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.37 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.84 (1H, ddd, J = 14.0 Hz), 4.20 (1H, d, J = 14.0 Hz), 3.62-3.95 (6H, m), 3.47 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.07-2.86 (1H, m), 2.62-2.52 (2H, m), 2.42-2.33 (2H, m), 1.52 (8H, td, J = 20.4, 4.9 Hz).
元素分析 C30H31ClN7O10S2Na・4.6(H2O)
計算値 : C,42.14 ; H,4.74 ; N,11.47 ; S,7.50 ; Cl,4.15 ; Na,2.69 (%)
実験値 : C,42.22 ; H,4.84 ; N,11.43 ; S,7.26 ; Cl,4.05 ; Na,2.40 (%)
【0118】
実施例３化合物（Ｉ−３）の合成
【化49】
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【0119】
工程（１）：化合物２ｅ→化合物３ａ実施例２と同様の方法により調整した化合物2e (40 mmol)を-15℃に冷却し、メタノール (80 mL)を加え、室温で30分間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え、有機層を分取した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過し、減圧濃縮した後、生じた残渣にイソプロパノールを加え生じた固体をろ取し、イソプロパノール、ジイソプロピルエーテルで順に洗浄し、濃縮乾燥することで化合物3a (12.8 g, 73%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.61 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.29-7.25 (3H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.18 (2H, s), 4.89 (2H, s), 3.81 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.74 (3H, s).
【0120】
工程（２）：化合物３ａ→化合物３ｂ 化合物3a (12.0 g, 27.1 mmol)をテトラヒドロフラン (100 mL)に溶解させ、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム (1.03 g, 27.1 mmol)のテトラヒドロフラン (20 mL)懸濁液を滴下した。室温で5時間攪拌した後、硫酸ナトリウム十水和物 (10.3 g)を加え、室温で一晩攪拌した。生じた固体をセライトろ過により除去後、ろ液を減圧下濃縮し、生じた残渣にイソプロパノールを加えた。生じた固体をろ取し、イソプロパノール、ジイソプロピルエーテルで順に洗浄し、減圧乾燥することで化合物3b (10.5 g, 94%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.42 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.31 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.20 (2H , d, J = 8.6 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.25 (1H, br s), 5.10 (2H, s), 4.87 (2H, s), 4.47 (2H, s), 3.77 (3H, s), 3.75 (3H, s).
【0121】
工程（３）：化合物３ｂ→化合物３ｃ化合物3b (10.5 g, 25.3 mmol)にテトラヒドロフラン (80 mL)を加え、さらに２８％アンモニア水溶液 (80 mL)、ヨウ素 (19.3 g, 76 mmol)を順に加え60℃で三時間攪拌した。反応液の温度を室温まで冷却した後、酢酸エチルを加え、分取した有機層を亜硫酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過し、減圧濃縮した後、少量のクロロホルムに溶解させ、イソプロパノールを加えた。生じた固体をろ取し、イソプロパノールで洗浄し減圧乾燥することで化合物3c (6.52 g, 63%)を固体として得た。
MS (FAB) : 410 (M+H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.42-7.30 (6H, m), 6.99-6.94 (4H, m), 6.89-6.85 (2H, m), 5.14 (2H, s), 5.02 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.84 (3H, s).
【0122】
工程（４）：化合物３ｃ→化合物３ｄ化合物3c (5.0 g, 12.2 mmol)にメタノール (50 mL)を加えヒドロキシルアミン塩酸塩 (8.5 g, 122 mmol)、トリエチルアミン (16.9 mL, 122 mmol)を順に加え、五時間過熱還流した。反応液の温度を室温まで冷却した後、溶媒を減圧下留去し、酢酸エチル、水を加えた。分取した有機層を減圧下濃縮し、生じた残渣にジイソプロピルエーテルを加えた。生じた固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄、減圧乾燥することで化合物3d (5.19 g, 96%)を得た。
MS : 443..24 (M+H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.35 (4H, d, J = 8.7Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.7Hz), 6.98-6.89 (3H, m), 6.83 (2H, d, J = 8.7 Hz), 5.07 (2H, s), 4.95 (2H, s), 4.89 (2H, br s), 3.83 (3H, s), 3.80 (3H, s).
【0123】
工程（５）：化合物３ｄ→化合物３ｅ化合物3d (5.4 g, 12.2 mmol)に塩化メチレン (75 mL)、トリエチルアミン (1.86 mL, 13.4 mmol)を加え、氷冷した。攪拌しながらクロロアセチルクロライド (1.03 mL, 12.8 mmol)を加え室温で30分間攪拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチルを加え、水で洗浄し、分取した有機層を減圧濃縮した。得られた残渣にイソプロパノール−水（１：１）を加え、生じた固体をろ取し、イソプロパノール、ジイロプロピルエーテルで順に洗浄し、減圧乾燥することで化合物3e (3.83 g, 61%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.36-7.31 (4H, m), 7.25-7.22 (2H, m), 6.94-6.90 (3H, m), 6.83 (2H, d, J = 8.7 Hz), 5.17 (2H, br s), 5.08 (2H, s), 4.94 (2H, s), 4.29 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.80 (3H, s).
MS : 519.20 (M+H).
【0124】
工程（６）：化合物３ｅ→化合物３ｆ化合物3e (3.8 g, 7.32 mmol)にジオキサン (50 mL)を加え、100℃で三時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧濃縮し、得られた残渣にジイロプロピルエーテルを加えた。生じた固体をろ取し減圧乾燥することで化合物3f (3.42 g, 93%)を得た。
MS : 501.19 (M+H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.65 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.36 (4H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.94-6.90 (2H, m), 6.80-6.85 (2H, m), 5.11 (2H, s), 4.99 (2H, s), 4.75 (2H, s), 3.84 (3H, s), 3.80 (3H, s).
【0125】
工程（７）：化合物３ｆ→化合物３ｇ化合物3f (3.4 g, 6.78 mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (35 mL)に溶解させ、氷冷下、炭酸カリウム (1.41 g, 10.2 mmol)、ピロリジン (0.62 mL, 7.46 mmol)を順に加え、室温で二時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え、分取した有機層を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過し、減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム-メタノールで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧濃縮することで化合物3g (1.97 g, 54%)を固体として得た。
MS : 536.30 (M+H)
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.67 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.36 (4H, d, J = 8.5 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.11 (2H, s), 4.99 (2H, s), 4.03 (2H, s), 3.84 (3H, s), 3.80 (3H, s), 2.77-2.72 (4H, m), 1.88-1.84 (4H, m).
【0126】
工程（８）：化合物３ｇ＋化合物１ｆ→化合物３ｈ→化合物（Ｉ−３）化合物3g (536 mg, 1 mmol)、化合物1f (842 mg, 1 mmol)を用いて、実施例１と同様の手順により化合物Ｉ-3 (91.5 mg, 12%)を得た。
MS : 763.34 (M+H).
1H-NMR (D2O) δ: 7.38 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.85 (1H, s), 5.85 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.43 (1H, d, J = 14.0 Hz), 5.26 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.97 (1H, d, J = 14.3 Hz), 4.58 (1H, d, J = 14.8 Hz), 4.22-4.17 (1H, m), 3.91-3.82 (5H, m), 3.47 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.37-2.29 (4H, m), 1.45 (6H, d, J = 5.3 Hz).
元素分析 C30H30ClN8O10S2Na・5.5(H2O)・0.2(NaHCO3)
計算値 : C,40.25 ; H,4.61 ; N,12.44 ; S,7.12 ; Cl,3.93 ; Na,3.06 (%)
実験値 : C,40.14 ; H,4.69 ; N,12.54 ; S,7.26 ; Cl,3.77 ; Na,2.98 (%)
【0127】
実施例４化合物（Ｉ−４）の合成
【化50】
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【0128】
工程（１）：化合物２ｅ＋化合物４ａ→化合物４ｂ出願公開番号 ＷＯ２００４／０２４７２に記載された方法と同様に合成された化合物4a (550 mg, 2.97 mmol)を用いて、実施例２と同様の手順により化合物4b (640 mg, 1.22 mmol)を得た。
MS : 523.18 (M+H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.30 (4H, m), 7.01-6.80 (6H, m), 5.25 (0.6H, s), 5.07 (2H, d, J = 4.1 Hz), 5.03-4.91 (2H, m), 4.28 (0.6H, d, J = 9.2 Hz), 3.85 (3H, s), 3.79-3.73 (3.4H, m), 3.37-3.27 (0.4H, m), 3.17-2.80 (5H, m), 2.66-2.34 (2H, m), 2.07-1.77 (2H, m).
【0129】
工程（２）：化合物４ｃ＋化合物４ｂ→化合物４ｄ化合物4b (640 mg, 1.22 mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (4 mL)に溶解させ、脱気した後、化合物4c (1.14 g, 1.22 mmol)を加え、室温にて40分間攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え、分取した有機層を１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮する事で化合物4d (1.59 g)を得た。
MS : 1329.67 (M+H)
【0130】
工程（３）：化合物４ｄ→化合物４ｅ→化合物（Ｉ−４）上記粗化合物4dを塩化メチレン (12 mL)に溶解させ、-40℃に冷却した。三臭化リン (0.23 mL, 2.44 mmol)を加え、-40℃で80分間攪拌した。反応液にアニソール (1.33 mL, 12.2 mmol)を加え、-40℃にて2 mol/L−塩化アルミニウム／ニトロメタン溶液(6.1 mL, 12.2 mmol)を加え-10℃〜-5℃で一時間攪拌した。反応液を一規定塩酸水溶液、アセトニトリルに溶解させた後、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、水層にＨＰ２０ＳＳ樹脂を加え濃縮後、ODSカラムクロマトグラフィーに付し、水−アセトニトリルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションに0.2規定水酸化ナトリウム水溶液によりpH=6.0に調整し、ナトリウム塩とした後、減圧下濃縮し凍結乾燥して化合物Ｉ-4を粉末として得た。収量 568.6 mg (60%)
MS : 750.19 (M+H)
1H-NMR (D2O) δ: 7.00-6.95 (2H, m), 6.86-6.79 (1H, m), 5.92-5.87 (1H, m), 5.57 (0.6H, s), 5.41-5.37 (1H, m), 4.94-4.51 (1.4H, m), 4.31-4.17 (1H, m), 3.96-3.35 (10H, m), 2.83-2.32 (2H, m), 1.54 (6H, d, J = 4.7 Hz).
元素分析 C30H31ClN7O10S2Na・4.8(H2O)・0.3(NaHCO3)
計算値 : C,41.17 ; H,4.66 ; N,11.09 ; S,7.26 ; Cl,4.01 ; Na,3.38 (%)
実験値 : C,41.13 ; H,4.69 ; N,11.19 ; S,7.50 ; Cl,3.74 ; Na,3.34 (%)
【0131】
実施例５化合物（Ｉ−５）の合成
【化51】
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【0132】
工程（１）：化合物２ｄ＋化合物５ａ→化合物５ｂ化合物2d (2.55 g, 5.9 mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (25 mL)に溶解させ、N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.25 g,6.54 mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(883 mg, 6.54 mmol)を順次加え、室温にて40分間攪拌した。反応液を氷冷し、Synth. Commun. 2006, 36, 321に記載された方法と同様に合成された化合物5a (900 mg, 7.13 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液 (3 mL)を加え室温にて90分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、硫酸マグネシウムをろ過により除き、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しメタノール-クロロホルムで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧濃縮することで化合物5b (1.64 g, 51%)を得た。
MS : 537.19 (M+H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.34 (4H, t, J = 9.3 Hz), 6.98-6.87 (4H, m), 6.81 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.07 (2H, s), 4.99 (2H, dd, J = 26.2, 10.3 Hz), 4.79 (0.8H, m), 4.34-4.26 (0.2H, m), 3.84 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.67-2.80 (8H, m), 2.23-2.00 (2H, m), 1.70-1.86 (2H, m).
【0133】
工程（２）：化合物４ｃ＋化合物５ｂ→化合物５ｃ→化合物（Ｉ−５）化合物5b (806 mg, 1.5 mmol)、化合物4c (1.40 g, 1.5 mmol)を用いて実施例４と同様の手順により化合物Ｉ-5 (319.7 mg, 46%)を得た。
MS : 764.16 (M+H)
1H-NMR (D2O) δ: 6.95-6.91 (2H, m), 6.80-6.76 (1H, m), 5.85 (1H, dd, J = 9.3, 4.9 Hz), 5.35 (1H, t, J = 5.1 Hz), 4.95-4.35 (2H, m), 4.19-4.10 (2H, m), 3.94-3.40 (9H, m), 2.40-2.17 (4H, m), 1.49 (6H, s).
元素分析 C31H33ClN7O10S2Na・4.5(H2O)・0.1(NaHCO3)
計算値 : C,42.66 ; H,4.85 ; N,11.20 ; S,7.32 ; Cl,4.05 ; Na,2.89 (%)
実験値 : C,42.60 ; H,4.78 ; N,11.26 ; S,7.33 ; Cl,4.15 ; Na,2.72 (%)
【0134】
実施例６化合物（Ｉ−６）の合成
【化52】
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【0135】
工程（１）：化合物１ａ＋化合物６ａ→化合物６ｂ化合物1a (1.58 g, 3 mmol)、及び化合物4aと同様の方法により得られた化合物6a (555 mg, 3 mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (5 mL)に懸濁させ、トリエチルアミン (0.92 mL, 6.6 mmol)を加え室温にて二時間攪拌した。トリエチルアミン (0.31 mL, 2.2 mmol)、化合物6a (55 mg, 0.3 mmol)を加えさらに五時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え、分取した有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過により除き、減圧濃縮することで化合物6b (1.54 g, 98%)を得た。
MS : 523.18 (M+H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.29 (4H, m), 7.00-6.87 (4H, m), 6.81 (2H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 5.26-5.25 (0.6H, m), 5.07 (2H, d, J = 4.1 Hz), 5.03-4.93 (2H, m), 4.29 (0.6H, d, J = 9.2 Hz), 3.84 (3H, s), 3.79-3.76 (3.4H, m), 3.37-3.27 (0.4H, m), 3.17-2.81 (5H, m), 2.67-2.38 (2H, m), 2.08-1.78 (2H, m).
【0136】
工程（２）：化合物４ｃ＋化合物６ｂ→化合物６ｃ→化合物６ｄ→化合物（Ｉ−６）化合物4c (1.12 g, 1.2 mmol)と化合物6b (628 mg, 1.2 mmol)を用いて実施例４と同様の手順により化合物Ｉ-6 (633.8 mg, 68%)を得た。
MS : 750.23 (M+H).
1H-NMR (D2O) δ: 7.02-6.97 (2H, m), 6.91-6.84 (1H, m), 5.93-5.89 (1H, m), 5.59 (0.6H, s), 5.42-5.38 (1H, m), 4.96-4.56 (1.4H, m), 4.33-4.19 (1H, m), 4.04-3.30 (10H, m), 2.80-2.40 (2H, m), 1.55 (6H, d, J = 4.7 Hz).
元素分析 C30H31ClN7O10S2Na・7.3(H2O)・0.1(NaHCO3)・0.5(NaCl)
計算値 : C,38.41 ; H,4.89 ; N,10.42 ; S,6.81 ; Cl,5.65 ; Na,3.91 (%)
実験値 : C,38.37 ; H,4.72 ; N,10.19 ; S,6.94 ; Cl,5.71 ; Na,4.01 (%)
【0137】
実施例７化合物（Ｉ−７）の合成
【化53】
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【0138】
工程（１）：化合物１ａ＋化合物７ａ→化合物７ｂ化合物1a (1.58 g, 3 mmol)にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (5 mL)を加え、ジイソプロピルエチルアミン (1.36 mmol, 7.8 mmol)、J. Org. Chem. 1990, 55, 1687に記載された方法と同様に合成された化合物7a (0.99 g, 3.6 mmol)を順に加え、室温で4時間攪拌した。酢酸エチル、水を加え、分取した有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過により除き、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノールで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物7b(1.14 g, 73%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.31 (4H, m), 7.00-6.90 (4H, m), 6.82 (2H, d, J = 8.7 Hz), 5.07 (2H, d, J = 2.0 Hz), 4.99 (2H, d, J = 3.8 Hz), 4.87 (0.6H, s), 3.84 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.77-3.25 (3.4H, m), 3.02-2.93 (1H, m), 2.81-2.76 (1H, m), 2.44, 2.41 (3H, m), 1.94-1.78 (2H, m).
MS : 523.19 (M+H).
【0139】
工程（２）：化合物４ｃ＋化合物７ｂ→化合物７ｃ→化合物７ｄ→化合物（Ｉ−７）化合物7b (628 mg, 1.2 mmol)と化合物4c (1.12 g, 1.2 mmol)を用いて、実施例４と同様の手順により化合物Ｉ-7 (270.6 mg, 29%)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 7.03-6.99 (2H, m), 6.95-6.90 (1H, m), 5.91 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.42-5.40 (1H, m), 5.18 (0.4H, s), 4.76-4.48 (1.6H, m), 4.38-4.24 (2H, m), 4.04-3.53 (6H, m), 3.27, 3.17 (3H, s×2), 2.70-2.57 (2H, m), 1.55 (6H, d, J = 5.5 Hz).
MS : 750.25 (M+H).
元素分析 C30H31ClN7O10S2Na・5.2(H2O)・0.1(NaHCO3)
計算値 : C,41.35 ; H,4.78 ; N,11.21 ; S,7.34 ; Cl,4.06 ; Na,2.89 (%)
実験値 : C,41.37 ; H,4.70 ; N,11.21 ; S,7.43 ; Cl,3.82 ; Na,3.00 (%)
【0140】
実施例８化合物（Ｉ−８）の合成
【化54】
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【0141】
工程（１）：化合物８ａ＋化合物７ｂ→化合物８ｂ水浴中、化合物8a (892 mg, 1.0 mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド (3 mL)に溶解させ、脱気した後、化合物7b (523 mg, 1 mmol)、ヨウ化ナトリウム (450 mg, 3.0 mmol)を順に加え、室温で45分間攪拌した。反応液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (7 mL)を加え、氷冷下攪拌しながらヨウ化カリウム (1.33 g, 8 mmol)、塩化アセチル (0.43 mL, 6 mmol)を順に加え、同温で90分間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え希釈し、１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し有機層は硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過により除き、減圧濃縮する事で化合物8b (1.52 g)を得た。
MS : 1364.04 (M+H)
【0142】
工程（２）：化合物８ｂ→化合物（Ｉ−８）上記粗化合物8b (1.42 g)を塩化メチレン (12 mL)とアニソール (1.09 mL, 10 mmol)に溶解させ、-40℃に冷却した。2 mol/L−塩化アルミニウム／ニトロメタン溶液(5.0 mL, 10 mmol)を加え氷冷下、一時間攪拌した。反応液を一規定塩酸水溶液、アセトニトリルに溶解させた後、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。水層にＨＰ２０ＳＳ樹脂を加え濃縮後、ＯＤＳカラムクロマトグラフィーに付し、水-アセトニトリルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションに0.2規定水酸化ナトリウム溶液を加えpH=6.0に調整し、ナトリウム塩とした後、減圧下濃縮し、凍結乾燥して化合物Ｉ-8 (173.6 mg, 23%)を粉末として得た。
MS : 736.30 (M+H).
1H-NMR (D2O) δ: 7.01 (1H, s), 6.96 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.88 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.88 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.37 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.13-4.48 (3H, m), 4.34-4.19 (2H, m), 3.99-3.48 (6H, m), 3.30-3.12 (3H, m), 2.67-2.53 (2H, m), 1.48 (3H, d, J = 6.7 Hz).
元素分析 C29H29ClN7O10S2Na・5.5(H2O)
計算値 : C,40.63 ; H,4.70 ; N,11.44 ; S,7.48 ; Cl,4.14 ; Na,2.68 (%)
実験値 : C,40.64 ; H,4.70 ; N,11.42 ; S,7.46 ; Cl,3.99 ; Na,2.50 (%)
【0143】
実施例９化合物（Ｉ−９）の合成
【化55】
[この文献は図面を表示できません]
【0144】
工程（１）：化合物９ａ＋化合物５ｂ→化合物９ｂ→化合物（Ｉ−９） 化合物9a (1.38 g, 1.2 mmol)と化合物5b (0.64 g, 1.2 mmol)を用いて、実施例８と同様の手順により、化合物Ｉ-9 (359.7 mg, 36%)を得た。
MS : 793.37 (M+H).
1H-NMR (D2O) δ: 7.01-6.94 (2H, m), 6.86-6.81 (1H, m), 5.83 (1H, t, J = 4.7 Hz), 5.34 (1H, t, J = 4.3 Hz), 5.00-4.95 (2H, m), 4.85-4.52 (1H, m), 4.24-4.12 (2H, m), 3.87-3.41 (9H, m), 2.75-2.71 (2H, m), 2.41-2.19 (4H, m).
元素分析 C31H30ClN7O12S2Na2・7.7(H2O)
計算値 : C,38.11 ; H,4.68 ; N,10.04 ; S,6.56 ; Cl,3.63 ; Na,4.71 (%)
実験値 : C,38.12 ; H,4.69 ; N,10.08 ; S,6.51 ; Cl,3.93 ; Na,4.60 (%)
【0145】
実施例１０化合物（Ｉ−１０）の合成
【化56】
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【0146】
工程（１）：化合物８ａ＋化合物６ｂ→化合物１０ａ→化合物（Ｉ−１０）化合物8a (839 mg, 0.94 mmol)、化合物6b (492 mg, 0.94 mmol)を用いて、実施例８と同様の手順により化合物Ｉ-10 (219.4 mg, 31%)を得た。
MS : 736.31 (M+H).
1H-NMR (D2O) δ: 7.01 (1H, s), 6.96-6.94 (1H, m), 6.85-6.78 (1H, m), 5.90-5.87 (1H, m), 5.55 (0.5H, s), 5.38-5.34 (1H, m), 4.90-4.55 (2.5H, m), 4.29-4.14 (1H, m), 3.97-3.32 (10H, m), 2.76-2.38 (2H, m), 1.48 (3H, d, J = 6.9 Hz).
元素分析 C29H29ClN7O10S2Na・6.1(H2O)
計算値 : C,40.13 ; H,4.78 ; N,11.30 ; S,7.39 ; Cl,4.08 ; Na,2.65 (%)
実験値 : C,40.08 ; H,4.75 ; N,11.32 ; S,7.56 ; Cl,4.13 ; Na,2.30 (%)
【0147】
実施例１１化合物（Ｉ−１１）の合成
【化57】
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【0148】
工程（１）：化合物１１ａ＋化合物７ｂ→化合物１１ｂ→化合物（Ｉ−１１）化合物11a (843 mg, 1.0 mmol)、化合物7b (523 mg, 1.0 mmol)を用いて、実施例８と同様の手順により化合物Ｉ-11 (260.5 mg, 34%)を得た。
MS : 751.32 (M+H).
1H-NMR (D2O) δ: 6.95-6.82 (2H, m), 5.89 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.37 (1H, dd, J = 5.1, 1.8 Hz), 5.13 (0.5H, m), 4.76-4.49 (1.5H, m), 4.34-4.19 (2H, m), 4.00-3.47 (6H, m), 3.26, 3.17 (3H, m), 2.62-2.53 (2H, m), 1.54 (6H, d, J = 4.2Hz).
元素分析 C29H30ClN8O10S2Na・6.7(H2O)・0.2(NaHCO3)
計算値 : C,38.51 ; H,4.83 ; N,12.30 ; S,7.04 ; Cl,3.89 ; Na,3.03 (%)
実験値 : C,38.47 ; H,4.72 ; N,12.35 ; S,7.06 ; Cl,3.69 ; Na,2.97 (%)
【0149】
実施例１２化合物（Ｉ−１２）の合成
【化58】
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【0150】
工程（１）：化合物１２ａ＋化合物７ｂ→化合物１２ｂ→化合物（Ｉ−１２）化合物12a (917 mg, 1.0 mmol)、化合物7b (523 mg, 1.0 mmol)を用いて、実施例８と同様の手順により化合物Ｉ-12 (172.5 mg, 22%)を得た。
MS : 761.34 (M+H).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.76 (1H, s), 6.68 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.56 (1H, d, J = 7.9 Hz), 5.90 (1H, s), 5.65 (1H, d, J = 4.7 Hz), 5.08-3.33 (16H, m), 3.09-3.03 (4H, m), 2.29-2.19 (2H, m).
元素分析 C30H28.3ClN8O10S2Na0.7・5.7(H2O)
計算値 : C,40.98 ; H,4.55 ; N,12.74 ; S,7.29 ; Cl,4.03 ; Na,1.83 (%)
実験値 : C,41.02 ; H,4.38 ; N,12.68 ; S,7.17 ; Cl,4.26 ; Na,1.83 (%)
【0151】
実施例１３化合物（Ｉ−１３）の合成
【化59】
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【0152】
工程（１）：化合物８ａ＋化合物１３ａ→化合物１３ｂ→化合物（Ｉ−１３）化合物8a (695 mg, 0.78 mmol)、化合物13a (418 mg, 0.78 mmol)を用いて、実施例８と同様の手順により化合物Ｉ-13 (155.7 mg, 27%)を得た。
MS : 750.42 (M+H).
1H-NMR (D2O) δ: 7.06 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.87-6.83 (1H, m), 5.94 (1H, t, J = 4.4 Hz), 5.40 (1H, dd, J = 8.4, 5.0 Hz), 4.73-4.64 (1H, m), 4.51-4.28 (2H, m), 4.01-3.46 (10H, m), 2.00-2.53 (4H, m), 1.52 (3H, dd, J = 7.1, 3.4 Hz).
元素分析 C30H31ClN7O10S2Na・5.5(H2O)・0.1(NaHCO3)
計算値 : C,41.10 ; H,4.82 ; N,11.15 ; S,7.29 ; Cl,4.03 ; Na,2.87 (%)
実験値 : C,41.24 ; H,4.86 ; N,11.01 ; S,6.84 ; Cl,3.70 ; Na,2.96 (%)
【0153】
実施例１４化合物（Ｉ−１４）の合成
【化60】
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【0154】
工程（１）：化合物９ａ＋化合物１３ａ→化合物１４ａ→化合物（Ｉ−１４）化合物9a (804 mg, 0.70 mmol)、化合物13a (376 mg, 0.70 mmol)を用いて、実施例８と同様の手順により化合物Ｉ-14 (186.3 mg, 32%)を得た。
MS : 794.43 (M+H).
1H-NMR (D2O) δ: 7.06 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.2, 3.5 Hz), 6.93-6.86 (1H, m), 5.88 (1H, t, J = 4.2 Hz), 5.37 (1H, dd, J = 8.6, 5.0 Hz), 5.04-4.95 (2H, m), 4.52-4.29 (2H, m), 4.04-3.46 (10H, m), 2.81-2.69 (2H, m), 2.44-2.15 (4H, m).
元素分析 C31H30ClN7O12S2Na2・6.9(H2O)・0.1(NaHCO3)
計算値 : C,38.47 ; H,4.56 ; N,10.10 ; S,6.61 ; Cl,3.65 ; Na,4.97 (%)
実験値 : C,38.49 ; H,4.48 ; N,10.12 ; S,6.41 ; Cl,3.85 ; Na,4.94 (%)
【0155】
実施例１５化合物（Ｉ−１５）の合成
【化61】
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【0156】
工程（１）：化合物１ｆ＋化合物１５ａ→化合物１５ｂ→化合物（Ｉ−１５） 化合物1f (842 mg, 1.0 mmol)、化合物15a (537 mg, 1.0 mmol)を用いて、実施例８と同様の手順により化合物Ｉ-15 (330 mg, 42%)を得た。
MS : 764.38 (M+H).
1H-NMR (D2O) δ: 7.03-6.98 (2H, m), 6.93-6.84 (1H, m), 5.92 (1H, dd, J = 10.2, 4.9 Hz), 5.40 (1H, dd, J = 10.6, 5.0 Hz), 5.31-5.21 (1H, m), 4.73-4.56 (1H, m), 4.09-3.30 (11H, m), 2.57-2.02 (4H, m), 1.59-1.48 (6H, m).
元素分析 C31H33ClN7O10S2Na・5.3(H2O)・0.1(NaHCO3)
計算値 : C,41.97 ; H,4.95 ; N,11.02 ; S,7.20 ; Cl,3.98 ; Na,2.84 (%)
実験値 : C,41.85 ; H,4.86 ; N,11.25 ; S,7.14 ; Cl,4.02 ; Na,2.89 (%)
【0157】
実施例１６化合物（Ｉ−１６）の合成
【化62】
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【0158】
工程（１）：化合物２ｅ＋化合物１６ａ→化合物１６ｂ化合物2e (6 mmol)とJ. Heterocycl. Chem. 1983, 20, 321に記載された方法と同様に合成された化合物16a (1.43 g, 7.2 mmol)を用いて、実施例２と同様の手順により化合物16b (1.69 g, 52%)を得た。
MS : 537.35 (M+H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.30 (4H, m), 6.98-6.89 (4H, m), 6.83-6.79 (2H, m), 5.06 (2H, s), 4.98 (2H, s), 3.91-3.87 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.58 (1H, dd, J = 4.3, 12.8 Hz), 3.30-3.37 (1H, m), 3.00 (1H, dd, J = 4.4, 11.6 Hz), 2.94-2.85 (1H, m), 2.82-2.74 (1H, m), 2.68 (1H, t, J = 7.2 Hz), 2.57 (1H, t, J = 7.2 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 4.6, 9.5 Hz), 2.31 (3H, s), 2.25 (1H, dd, J = 4.6, 9.5 Hz).
【0159】
工程（２）：化合物１ｆ＋化合物１６ｂ→化合物１６ｃ→化合物（Ｉ−１６）化合物1f (842 mg, 1.0 mmol)、化合物16b (537 mg, 1.0 mmol)を用いて実施例８と同様の手順により化合物Ｉ-16 (330 mg, 42%)を得た。
MS : 764.38 (M+H).
1H-NMR (D2O) δ: 6.97-6.92 (2H, m), 6.85-6.81 (1H, m), 5.88 (1H, dd, J = 4.9, 2.9 Hz), 5.38 (1H, dd, J = 5.0, 2.9 Hz), 4.77-4.68 (1H, m), 4.20-3.84 (5H, m), 3.68-2.95 (11H, m), 1.51 (6H, d, J = 5.0 Hz).
元素分析 C31H33ClN7O10S2Na・5.9(H2O)・0.2(NaHCO3)
計算値 : C,41.21 ; H,4.99 ; N,10.78 ; S,7.05 ; Cl,3.90 ; Na,3.03 (%)
実験値 : C,41.13 ; H,4.97 ; N,10.86 ; S,7.27 ; Cl,3.91 ; Na,2.99 (%)
【0160】
実施例１７化合物（Ｉ−１７）の合成
【化63】
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【0161】
工程（１）：化合物１７ａ＋化合物１７ｂ→化合物１７ｃBioorg. Med. Chem. 2007, 15, 6716に記載と同様の方法で得られた化合物17a (750 mg, 1.43 mmol)と化合物17b (1.60 g, 1.5 mmol)を塩化メチレン (20 mL)に溶解させ、-15℃に冷却した。ピリジン (0.145 mL, 1.8 mmol), Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(345 mg, 1.8 mmol)を順に加え、氷冷下、二時間攪拌した。反応液に二規定塩酸水溶液 (2 mL)を加え、減圧下塩化メチレンを留去した。得られた残渣に酢酸エチル、水を加え、分取した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し、化合物17c (2.33 g)を得た。
MS : 1412.14 (M+H)
【0162】
工程（２）：化合物１７ｃ→化合物（Ｉ−１７） 上記粗化合物17c (2.33 g)を塩化メチレン (25 mL)とアニソール (1.64 mL, 15 mmol)に溶解させ、-40℃に冷却した。2 mol/L−塩化アルミニウム／ニトロメタン溶液(7.5 mL, 15 mmol)を加え氷冷下、75分間攪拌した。反応液を一規定塩酸水溶液、アセトニトリルに溶解させた後、分取した水層をジイソプロピルエーテルで洗浄した。水層にＨＰ２０ＳＳ樹脂を加え濃縮後、ＯＤＳカラムクロマトグラフィーに付し、水−アセトニトリルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションに0.2規定水酸化ナトリウム水溶液を加えpH=6.0に調整しナトリウム塩とした後、凍結乾燥して化合物Ｉ-17 (308.5 mg, 27%)を粉末として得た。
MS : 737.36 (M+H).
1H-NMR (D2O) δ: 6.96-6.92 (1H, m), 6.85-6.79 (1H, m), 5.91 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.54 (0.4H, s), 5.35 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.77-4.67 (2H, m), 4.55 (0.6H, s), 4.16 (1H, d, J = 13.7 Hz), 3.90-3.33 (10H, m), 2.76-2.36 (2H, m), 1.51 (3H, d, J = 7.0 Hz).
元素分析 C28H28ClN8O10S2Na・4.9(H2O)
計算値 : C,39.69 ; H,4.50 ; N,13.22 ; S,7.57 ; Cl,4.18 (%)
実験値 : C,39.77 ; H,4.51 ; N,12.80 ; S,7.56 ; Cl,4.54 (%)
【0163】
実施例１８化合物（Ｉ−１８）の合成
【化64】
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【0164】
工程（１）：化合物１８ａ＋化合物１５ａ→化合物１８ｂ→化合物（Ｉ−１８）化合物18a (751 mg, 0.80 mmol)、化合物15a (430 mg, 0.80 mmol)を用いて、実施例８と同様の手順により化合物Ｉ-18 (224.2 mg, 36%)を得た。
MS : 750.39 (M+H).
1H-NMR (D2O) δ: 7.01 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.97-6.93 (1H, m), 6.89-6.80 (1H, m), 5.89 (1H, dd, J = 10.0, 4.8 Hz), 5.36 (1H, dd, J = 10.1, 5.1 Hz), 5.26-5.16 (1H, m), 4.70-4.56 (2H, m), 4.05-3.25 (12H, m), 2.19-2.50 (4H, m), 1.48 (3H, d, J = 7.0 Hz).
元素分析 C30H31ClN7O10S2Na・5.3(H2O)・0.1(NaHCO3)
計算値 : C,41.27 ; H,4.80 ; N,11.19 ; S,7.32 ; Cl,4.05 ; Na,2.89 (%)
実験値 : C,41.22 ; H,4.72 ; N,11.21 ; S,7.44 ; Cl,4.17 ; Na,2.78 (%)
【0165】
実施例１９化合物（Ｉ−１９）の合成
【化65】
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【0166】
工程（１）：化合物２ｄ＋化合物１９ａ→化合物１９ｂ化合物2d (1.28 g, 3 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(4 mL)溶液を0℃に冷却し、N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (663 mg, 3.30 mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(446 mg, 3.30 mmol)を加え室温で30分間撹拌した。再度0℃に冷却し化合物19a (747 mg, 3.75 mmol)およびトリエチルアミン(1.25 mL, 9 mmol)を加え1時間撹拌した。反応液中に、酢酸エチル（50 mL）および５％重曹水溶液を加え、分取した有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去し、化合物19bを得た。
収量 1.46g, (91%)
1H-NMR(CDCl3) δ:1.80-3.45(11H, m), 3.79(3H, s), 3.83(3H, s), 4.94 (2H, s), 5.08 (2H, s), 6.80-7.52(10H, m)
【0167】
工程（２）：化合物２ｇ＋化合物１９ｂ→化合物１９ｃ→化合物（Ｉ−１９）化合物2g (877mg, 1mmol)、化合物19b (537 mg, 1mmol)、臭化ナトリウム（206 mg, 2 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(3 mL)溶液を室温で1時間撹拌した。反応液をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(6 mL)で希釈した後、-40℃に冷却し、三臭化リン(0.189 mL, 2 mmol)を加え、1時間撹拌した。氷、酢酸エチルを加え、分取した有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下濃縮し化合物19cを得た。
得られた化合物19cを塩化メチレン(10 mL)とアニソール(0.6 mL)に溶解させ、-40℃に冷却した。次いで2 mol/L−塩化アルミニウム／ニトロメタン溶液（2.7 mL）を加え0℃で50分間攪拌した。反応液に2規定塩酸水(60 mL)、アセトニトリル(50 mL)およびジエチルエーテル(100mL)を加えた。分取した水層をジエチルエーテルで洗浄し、減圧濃縮した後、ＨＰ２０ＳＳカラムクロマトグラフィーに付し、所望の化合物をアセトニトリル−水で溶離した。溶離液に0.02規定水酸化ナトリウムを加えpH=6にした後減圧濃縮した。その濃縮液を凍結乾燥し、化合物Ｉ-19を白色の非結晶性粉末として得た。
収量 451mg, (57%)
1H-NMR(D2O) δ:1.34(6H, s), 1.80-2.20(4H, m), 2.21-2.50 (1H, m), 3.15-3.90 (8H, m), 5.12 (1H, d, J=5.1Hz), 5.71(1H, d, J=5.1Hz), 6.80-6.95 (3H, m)
【0168】
実施例２０化合物（Ｉ−２０）の合成
【化66】
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【0169】
工程（１）：化合物２０ａ＋化合物２ｄ→化合物２０ｂ化合物2d (2.14g, 5 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド (20 mL)溶液にトリエチルアミン(0.83mL, 6 mmol)を加え、−10℃で5分間攪拌した。反応液にメタンスルホニルクロライド(0.51mL, 6.5mmol)を一気に加え、−10℃で30分間攪拌後、化合物20a (0.57g, 5 mmol)を加えた後、同温で30分攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム‐メタノールで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物20b(2.3g, 88%)を得た。
MS : 525.83 (M+H)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.69-1.86 (2H, m), 2.71-2.78 (1H, m), 2.94 (3H, s), 3.01 (3H, s), 3.16-3.38 (2H, m), 3.51-3.61 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.87-4.16 (1H, m), 4.97 (2H, s), 5.06 (2H, s), 6.81 (2H, d, J=6.8), 6.89-6.99 (4H, m), 7.31-7.36 (4H, m).
【0170】
工程（２）：化合物２０ｂ→化合物２０ｃ化合物4c (4.09g, 4.38 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (30 mL)溶液に、化合物20b (2.38 g, 4.38 mmol)を加え室温で30分間攪拌した。反応液を0.2規定塩酸水溶液で希釈し、酢酸エチルにて分液した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し化合物20cを得た。
MS : 1331.53 (M+H)
【0171】
工程（３）：化合物２０ｃ→化合物（Ｉ−２０） 上記粗化合物20cを塩化メチレン(40 mL)に溶解させ−40℃下にて１ mol/L−三臭化リン／塩化メチレン溶液(13.14 mL, 13.14 mmol)を加え、−30℃で30分間攪拌した。反応液を再度-40℃に冷却し、アニソール(4.78 mL, 43.8 mmol)、2 mol/L−塩化アルミニウム／ニトロメタン溶液 (21.9 mL, 43.8 mmol)を加え0℃で一時間攪拌した。反応液を1規定塩酸水溶液、アセトニトリルに溶解させた後、分取した水層をジイソプロピルエーテルで洗浄し、水層にＨＰ２０ＳＳ樹脂を加え濃縮後、ＯＤＳカラムクロマトグラフィーに付し、水-アセトニトリルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを集め0.02規定水酸化ナトリウム水溶液にてpH=5.5に調整した後、減圧下濃縮し、凍結乾燥して化合物Ｉ-20 (1.7 g, 50%)を粉末として得た。
MS: 752.39 (M+H)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.39 (3H, s), 1.47 (3H, s), 2.20-2.41 (1H, br m), 2.92 (1H, br s), 2.96 (3H, s), 3.03 (3H, s), 3.51-3.96 (9H, m), 4.19-4.28 (1H, m), 5.02-5.06 (1H, br m), 5.15 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.77 (1H, dd, J = 8.5, 5.0 Hz), 6.56-6.64 (1H, m), 6.74 (1H, s), 6.84 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.21 (2H, s), 11.37 (1H, s).
元素分析 C30H33ClN7NaO10S2・(H2O)4.9_(NaHCO3)0.1
計算値 : C, 41.51; H, 4.97; Cl, 4.07; N, 11.26; Na, 2.90; O, 27.92; S, 7.36(%)
実験値 : C, 41.38; H, 4.69; Cl, 4.60; N, 11.24; Na, 2.78; S, 7.56 ; (%)
【0172】
実施例２１化合物（Ｉ−２１）の合成
【化67】
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【0173】
工程（１）：化合物２１ａ＋化合物２ｄ→化合物２１ｂ化合物21a (0.33g, 2.57 mmol)と化合物2d(1.16 g, 2.70 mmol)の塩化メチレン (10 mL)溶液に0℃条件下Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.59 g, 3.09 mmol)を加え、0℃で30分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、分取した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム-メタノールで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物21b (0.4 g, 29%)を得た。
MS : 539.4 (M+H)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46-1.74 (3H, m), 1.93 (1H, brt, J=7.8), 2.23-2.34 (1H, m), 2.27 (6H, s), 2.73-3.03 (2H, m), 3.38 (1H, brt, J=7.8), 3.79 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.73 (1H, brt, J=9.2), 4.92-5.00 (2H, m), 5.06 (2H, s), 6.80 (2H, d, J=7.8), 6.90-6.98 (4H, m), 7.29-7.37 (4H, m).
【0174】
工程（２）：化合物２１ｂ→化合物２１ｃ 化合物4c(0.83 g, 0.89 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (10 mL)溶液に、化合物21b (0.40 g, 0.74 mmol)を加え室温で1時間攪拌した。反応液を0.2規定塩酸水溶液で希釈し、酢酸エチル分液した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し化合物21cを得た。
MS : 1345.23 (M+H)
【0175】
工程（３）：化合物２１ｃ→化合物（Ｉ−２１）上記粗化合物21cを塩化メチレン(10 mL)に溶解させ−40℃下にて三臭化リン (0.22 mL, 2.23 mmol)を加え、−30℃で30分間攪拌した。反応液を再度-40℃に冷却し、アニソール(0.81 mL, 7.42 mmol)、2 mol/L−塩化アルミニウム／ニトロメタン溶液 (3.71 mL, 7.42 mmol)を加え0℃で一時間攪拌した。反応液を1規定塩酸水溶液、アセトニトリルに溶解させた後、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、分取した水層にＨＰ２０ＳＳ樹脂を加え濃縮後、ＯＤＳカラムクロマトグラフィーに付し、水−アセトニトリルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを集め0.0規定水酸化ナトリウム水溶液にてpH=5.5に調整した後、減圧下濃縮し、凍結乾燥して化合物Ｉ-21 (301mg, 52%)を粉末として得た。
MS: 766.41 (M+H)
1H-NMR (D2O) δ: 1.49 (6H, d, J = 5.2 Hz), 1.68-1.98 (2H, m), 2.17 (1H, t, J = 9.1 Hz), 2.40 (1H, d, J = 9.1 Hz), 2.86-3.01 (5H, m), 3.06 (3H, s), 3.13-3.32 (1H, m), 3.46 (1H, d, J = 17.4 Hz), 3.64-3.78 (2H, m), 3.89-4.02 (2H, m), 4.94 (1H, d, J = 17.4 Hz), 5.37 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.87 (1H, d, J = 5.0 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 22.4, 8.3 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 8.3, 4.0 Hz), 6.97 (1H, s)
元素分析 C31H35ClN7NaO10S2・(H2O)6.7_(NaHCO3)0.1
計算値 : C, 40.72; H, 5.33; Cl, 3.86; N, 10.69; Na, 2.76; O, 29.65; S, 6.99(%)
実験値 : C, 40.65; H, 5.28; Cl, 3.86; N, 10.68; Na, 2.91; S, 7.17 ; (%)
【0176】
実施例２２化合物（Ｉ−２２）の合成
【化68】
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【0177】
工程（１）：化合物８ａ＋化合物４ｂ→化合物２２ａ化合物8a (0.892 g、1.00mmol)と臭化ナトリウム(0.206 g、2.00 mmol)にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(3.0 mL)に加えた。0℃まで冷却し10分攪拌した後、化合物4b (0.551 g、1.00 mmol)を加え室温で3時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと0.2 規定塩酸を加えた。分液操作により有機層を抽出し、0.2 規定塩酸、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにより乾燥した。ろ過、濃縮し減圧下で乾燥させることにより化合物22aを泡状固体として得た。得られた化合物22aは精製することなく次の反応に用いた。
【0178】
工程（２）：化合物２２ａ→化合物（Ｉ−２２） 得られた22a全量を塩化メチレン (11 mL)に溶解させ、-40 ℃まで冷却した後、三臭化リン(0.15 mL、1.55 mmol)を加えた。-40℃にて1時間攪拌した後、アニソール(0.85 mL, 7.74 mmol)と2 mol/L−塩化アルミニウム／ニトロメタン溶液(3.9 mL, 7.74 mmol)を順に加え、0 ℃で50分攪拌した。反応液に蒸留水、アセトニトリル、ジイソプロピルエーテル、2規定塩酸水を加えてしばらく攪拌したところ不溶物が生じた。デカンテーションにより上澄みと不溶物を分離した後、上澄みより水層を分取し、不溶物とあわせた。2規定塩酸とアセトニトリルを加えて不溶物を溶かした後、ＨＰ２０ＳＳ樹脂を加え濃縮した。得られた混合液をＨＰおよびＯＤＳクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物を含む分画を集め、0.2規定水酸化ナトリウム水溶液にてpH=6.7に調整した後、ドライアイスを加えpHを6以下にした。溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥しＩ-22を白色粉末として得た。
収量 248 mg (42%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.00 (1H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.84-6.77 (1H, m), 5.89-5.85 (1H, m), 5.36-5.32 (1H, m), 4.94-2.31 (16H, m), 1.46 (3H, d, J = 7.0 Hz).
MS (m+1) = 736
元素分析 C29H29ClN7NaO10S2(NaHCO3)0.3(H2O)6
計算値：C,39.48; H,4.67; Cl,3.98; N,11.00; S,7.19; Na,3.35 (%)
実験値：C,39.43; H,4.69; Cl,4.45; N,11.11; S,6.85; Na,3.09 (%)
【0179】
実施例２３化合物（Ｉ−２３）の合成
【化69】
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【0180】
工程（１）：化合物８ａ＋化合物５ｂ→化合物２３ａ→化合物（Ｉ−２３）化合物8a (0.778 g、0.872 mmol)及び化合物5b (0.421 g、0.785 mmol)を用い、実施例２２と同様の操作により化合物Ｉ-23を白色粉末として得た。
収量 317 mg (47%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.01-6.99 (1H, m), 6.96-6.92 (1H, m), 6.84-6.80 (1H, m), 5.89-5.85 (1H, m), 5.38-5.34 (1H, m), 4.90-2.22 (18H, m), 1.46 (3H, d, J = 7.1 Hz).
MS (m+1) = 773
元素分析 C30H31ClN7NaO10S2(NaHCO3)0.1(H2O)8.9
計算値：C,38.42; H,5.24; Cl,3.77; N,10.42; S,6.82; Na,2.69 (%)
実験値：C,38.35; H,5.02; Cl,3.79; N,10.54; S,7.10; Na,2.76 (%)
【0181】
実施例２４化合物（Ｉ−２４）の合成
【化70】
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【0182】
工程（１）：化合物２４ａ→化合物２４ｂ化合物24a (5.14 g、49.8 mmol)と臭化カリウム(20.76 g、174 mmol)を2規定硫酸(150 mL)に溶解させた。そこへ、亜硝酸ナトリウム(5.16 g、74.8 mmol)を加え、0℃で2時間攪拌した。亜硝酸ナトリウム(1.03 g、14.9 mmol)を追加しさらに0℃で1時間攪拌した。酢酸エチルを加え抽出した後、有機層を１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液、蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。ろ過、濃縮し減圧下で乾燥させることにより化合物24bを無色油状物として得た。
収量 7.15 g (86%)
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.20 (1H, dd, J = 7.8, 6.7 Hz), 2.19-1.98 (2H, m), 1.07 (3H, t, J = 7.3 Hz).
【0183】
工程（２）：化合物２４ｂ→化合物２４ｃ化合物24b (7.15 g, 42.8 mmol)をテトラヒドロフラン (35 mL)に溶解させ、ジフェニルジアゾメタン(9.15 g、47.1 mmol)を加えた。室温にて2時間攪拌した後、蒸留水と酢酸エチルを加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。ろ過、濃縮し減圧下で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し化合物24cを無色油状物として得た。
収量 9.06 g (64%)
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.27 (10H, m), 6.88 (1H, s), 4.26 (1H, dd, J = 7.7, 6.6 Hz), 2.18-1.96 (2H, m), 0.98 (3H, q, J = 6.8 Hz).
【0184】
工程（３）：化合物２４ｃ→化合物２４ｄＮ−ヒドロキシフタルイミド (4.44 g, 27.2 mmol )と炭酸カリウム(3.76 g, 27.2 mmol)にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (120 mL)を加え室温で30分撹拌した。反応液に化合物24c (9.06 g、27.2 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと蒸留水を加え抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄したところ固化した。ろ過し、ろ過残渣を減圧下で乾燥することにより化合物24dを白色固体として得た。
収量 6.19 g (55%)
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.78-7.70 (4H, m), 7.35-7.20 (10H, m), 6.94 (1H, s), 4.87 (1H, t, J = 6.4 Hz), 2.08-2.02 (2H, m), 1.07 (3H, t, J = 7.5 Hz).
【0185】
工程（４）：化合物２４ｄ＋化合物２４ｅ→化合物２４ｆ化合物24d (6.19 g, 14.9 mmol)を塩化メチレン (60 mL)に溶解させ、-30 ℃まで冷却した後、メチルヒドラジン(0.793 mL、14.9 mmol)を加えた。-30℃にて2時間攪拌した後、不溶物をろ過した。反応液をメタノール(30 mL)で希釈した後化合物24e (4.06 g, 14.9 mmol)を加えた。室温で2時間撹拌した後、減圧濃縮し、酢酸エチルと蒸留水を加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥後、ろ過、濃縮し減圧下で乾燥させることで、化合物24fを褐色固体として得た。得られた化合物24fは精製することなく次の反応に用いた。
【0186】
工程（５）：化合物２４ｆ→化合物２４ｇ化合物24f (8.00 g, 14.8 mmol)と化合物24j (6.69 g, 14.8 mmol)を酢酸エチル(70 mL)に懸濁させ、-40℃まで冷却した後、フェニルリン酸ジクロリド(2.26 mL, 14.8 mmol)、N-メチルモルホリン(4.89 mL, 44.5 mmol)を加え、-40℃で2.5時間撹拌した。0℃まで昇温し１０％クエン酸水溶液を加え抽出し、有機層を１０％重曹水、飽和食塩水により洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。ろ過、濃縮し減圧下で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し化合物24gを褐色固体として得た。
収量 10.6 g (76%)
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.22 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.46-7.18 (21H, m), 6.97 (1H, s), 6.92 (1H, s), 5.95 (1H, dd, J = 8.2, 5.0 Hz), 5.05 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.97 (1H, dd, J = 7.1, 5.3 Hz), 4.50 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.38 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.57 (1H, d, J = 18.0 Hz), 3.42 (1H, d, J = 18.0 Hz), 2.06-1.96 (2H, m), 1.82 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz).
【0187】
工程（６）：化合物２４ｇ→化合物２４ｈ化合物24g (10.5 g、11.2 mmol)を塩化メチレン (105 mL)に溶解させ、-50 ℃まで冷却した後、ｍ−クロロ過安息香酸（2.98 g、11.2 mmol)を加えた。-50 ℃ にて2.5時間撹拌した後、酢酸エチルを加え、塩化メチレンを減圧留去した。１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え抽出し、有機層を５％重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。ろ過、濃縮し減圧下で乾燥させ、化合物24hを褐色固体として得た。得られた化合物24hは精製することなく次の反応に用いた。
収量 9.10 g (85%)
【0188】
工程（７）：化合物２４ｈ→化合物（Ｉ−２４）化合物24h（0.952 g, 1.00 mmol）を実施例２２と同様の方法で処理し、化合物Ｉ-24を得た。
収量 356 mg (46%)
1H-NMR (D2O) δ: 6.99-6.91 (2H, m), 6.86-6.80 (1H, m), 5.88-5.84 (1H, m), 5.36-5.32 (1H, m), 4.92-2.36 (16H, m), 1.91-1.82 (2H, m), 0.96 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS (m+1) = 750
元素分析 C30H31ClN7NaO10S2(NaHCO3)0.2(H2O)5.4
計算値：C,40.93; H,4.78; Cl,4.00; N,11.06; S,7.24; Na,3.11 (%)
実験値：C,40.85; H,4.84; Cl,4.15; N,11.11; S,7.29; Na,2.95 (%)
【0189】
実施例２５化合物（Ｉ−２５）の合成
【化71】
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【0190】
工程（８）：化合物２４ｈ→化合物（Ｉ−２５）化合物24h（0.952 g, 1.00 mmol）を実施例２２と同様の方法で処理し、化合物Ｉ-25を得た。
収量 478 mg (61%)
1H-NMR (D2O) δ: 6.97-6.92 (2H, m), 6.83-6.79 (1H, m), 5.87-5.83 (1H, m), 5.37-5.33 (1H, m), 4.92-2.34 (18H, m), 1.90-1.81 (2H, m), 0.96 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS (m+1) = 764
元素分析 C31H33ClN7NaO10S2(NaHCO3)0.2(H2O)5.7
計算値：C,41.38; H,4.96; Cl,3.91; N,10.83; S,7.08; Na,3.05 (%)
実験値：C,41.38; H,5.01; Cl,3.87; N,10.91; S,7.32; Na,2.80 (%)
【0191】
実施例２６化合物（Ｉ−２６）の合成
【化72】
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【0192】
工程（１）：化合物２６ａ→化合物２６ｂ化合物26a (10.0 g、69.9 mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (70 mL)に溶解させ、0 ℃まで冷却した後、６０％水素化ナトリウム／ミネラルオイル (3.07 g、77.0 mmol)を加えた。0 ℃ にて30分撹拌した後、p-メトキシベンジルクロリド (11.4 mL、77.0 mmol)を加えた。反応液を50℃にて終夜撹拌した。水素化ナトリウム (3.07 g、77.0 mmol)、 p-メトキシベンジルクロリド (11.4 mL、77.0 mmol)ヨウ化ナトリウム(12.6 g、84.0 mmol )を加えさらに１時間撹拌した後、酢酸エチルと蒸留水をを加え抽出した。分取した有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。無機物をろ過後、濃縮し減圧下で乾燥させ、カラムクロマトグラフィーを用い精製し、化合物26bを褐色油状物として得た。
収量 11.7 g (64%)
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.53 (1H, s), 5.24 (2H, s), 3.94 (3H, s), 3.82 (3H, s).
【0193】
工程（２）：化合物２６ｂ→化合物２６ｃ化合物26b (11.7 g、44.4 mmol)をエタノール (120 mL)に溶解させ、0 ℃まで冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム (3.36 g、89.0 mmol)を加えた。0 ℃ にて2.5時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、抽出した。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。無機物をろ過後、濃縮し減圧下で乾燥させ、化合物26cを褐色油状物として得た。
収量 9.47 g (91%)
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.88 (1H, s), 5.18 (2H, s), 4.65 (2H, d, J = 5.8 Hz), 3.81 (3H, s).
【0194】
工程（３）：化合物２６ｃ→化合物２６ｄ化合物26c (9.47 g、40.3 mmol)をテトラヒドロフラン(110 mL)に溶解させ、N-ヒドロキシフタルイミド(7.88 g、48.3 mmol)、 トリフェニルホスフィン (12.7 g、48.3 mmol)を加えた。0 ℃まで冷却した後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル (9.39 mL、48.3 mmol)を加えた。反応液は室温にて３時間撹拌した後、濃縮した。濃縮残渣にメタノール及びテトラヒドロフランを加え固化させ、ろ過する事により化合物26dを白色固体として得た。
収量 8.10 g (53%)
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.86-7.83 (2H, m), 7.78-7.75 (2H, m), 7.37 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.18 (1H, s), 5.20 (2H, s), 5.19 (2H, s), 3.82 (3H, s).
【0195】
工程（４）：化合物２６ｄ→化合物２６ｅ化合物26d（8.10g, 21.3mmol）を実施例２４と同様の方法で処理し、化合物26eを得た。
収量 10.8g（quant.）
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.34 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.9 Hz), 5.98 (1H, s), 5.14 (4H, s), 3.80 (3H, s), 1.53 (9H, s).
【0196】
工程（５）：化合物２６ｅ→化合物２６ｆ化合物26e（10.7 g, 21.3 mmol）を実施例２４と同様の方法で処理し、化合物26fを得た。
収量 13.7g（72%）
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.71 (1H, br s), 7.46-7.22 (13H, m), 6.94 (1H, s), 6.90 (1H, s), 6.87 (1H, s), 6.04 (1H, dd, J = 9.1, 5.0 Hz), 5.99 (1H, s), 5.30 (1H, d, J = 14.4 Hz), 5.21 (1H, d, J = 14.4 Hz), 5.15 (2H, s), 5.09 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.49 (1H, d, J = 11.8 Hz), 4.34 (1H, d, J = 11.8 Hz), 3.79 (3H, s), 3.63 (1H, d, J = 18.4 Hz), 3.46 (1H, d, J = 18.4 Hz), 1.50 (9H, s).
【0197】
工程（６）：化合物２６ｆ→化合物１２ａ化合物26f（13.6 g, 15.1 mmol）を実施例２４と同様の方法で処理し、化合物12aを得た。
収量 7.45g（54%）
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.62 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.45 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.37-7.28 (10H, m), 6.95 (1H, s), 6.92-6.86 (2H, m), 6.20 (1H, dd, J = 10.0, 4.9 Hz), 6.04 (1H, s), 5.23 (2H, s), 5.19-5.15 (3H, m), 4.93 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.59 (1H, dd, J = 4.8, 1.4 Hz), 4.18 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.81-3.72 (4H, m), 3.36 (1H, d, J = 18.3 Hz), 1.54 (9H, s).
【0198】
工程（７）：化合物１２ａ＋化合物４ｂ→化合物２６ｇ化合物12a (0.917 g, 1.00 mmol)及びヨウ化ナトリウム(0.300 g、2.00 mmol)をＮ，Ｎ −ジメチルホルムアミド(3.0 mL)に溶解させ、室温で5分攪拌した。反応液を0℃まで冷却し、化合物4b (0.366 g、0.700 mmol)を加え室温で30分攪拌した。次いで反応液を0℃まで冷却し、ヨウ化カリウム(0.300 g、2.00 mmol)と塩化アセチル(0.285 mL, 4.00 mmol)を加え0℃で1時間攪拌した。反応液に１０％の亜硫酸水素ナトリウムと５％の食塩を加えた蒸留水に反応溶液を注いだ。析出した沈殿をろ過し、ろ過残渣を蒸留水に懸濁させ凍結乾燥させることで化合物26gを黄色固体として得た。得られた化合物26gは精製することなく次の反応に用いた。
【0199】
工程（８）：化合物２６ｇ→化合物（Ｉ−２６） 得られた化合物26g全量を塩化メチレン(13 mL)に溶解させ、-20 ℃まで冷却した後、アニソール(0.944 mL, 8.65 mmol)及び2 mol/L−塩化アルミニウム／ニトロメタン溶液(4.32 mL, 8.65 mmol)を順に加え、0 ℃で1時間攪拌した。反応液に蒸留水、アセトニトリル、ジイソプロピルエーテル、2規定塩酸水を加えてしばらく攪拌したところ不溶物が生じた。デカンテーションにより上澄みと不溶物を分離した後、上澄みより水層を分取し、不溶物とあわせた。2規定塩酸とアセトニトリルを加えて不溶物を溶かした後、ＨＰ２０ＳＳ樹脂を加え濃縮した。得られた混合液をＨＰおよびＯＤＳクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物を含む分画を集め、0.2規定水酸化ナトリウム水溶液にてpH=6.7に調整した後、ドライアイスを加えpHを6以下にした。溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥し化合物Ｉ-26を白色粉末として得た。
収量 203 mg (30%)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.83-6.69 (3H, m), 6.60-6.43 (1H, m), 5.93 (1H, s), 5.66-5.62 (1H, m), 5.12-4.90 (4H, m), 4.54-4.35 (1H, m), 4.25-4.00 (2H, m), 3.83-3.23 (7H, m), 2.20-1.96 (1H, m).
MS (m+1) = 761
元素分析 C30H28ClN8NaO10S2(NaHCO3)0.1(H2O)6.7
計算値：C,39.63; H,4.59; Cl,3.89; N,12.28; S,7.03; Na,2.77 (%)
実験値：C,39.62; H,4.59; Cl,3.99; N,12.37; S,6.98; Na,2.15 (%)
【0200】
実施例２７化合物（Ｉ−２７）の合成
【化73】
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【0201】
工程（１）：化合物１２ａ＋化合物５ｂ→化合物２７ａ 化合物12a (0.917 g, 1.00 mmol)及び、化合物5b (0.376 g、0.700 mmol)を用い、実施例２６と同様に処理することで化合物27aを黄色固体として得た。得られた化合物27aは精製することなく次の反応に用いた。
【0202】
工程（２）：化合物２７ａ→化合物（Ｉ−２７） 化合物27aを実施例２６と同様の方法で処理し、化合物Ｉ-27を得た。
収量 330 mg（51%）
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.79-6.70 (3H, m), 6.58-6.48 (1H, m), 5.98-5.90 (1H, m), 5.70-5.61 (1H, m), 5.16-4.88 (6H, m), 4.78-2.83 (11H, m), 2.30-1.94 (6H, m).
MS (m+1) = 775
元素分析 C31H30ClN8NaO10S2(NaHCO3)0.1(H2O)6.8
計算値：C,40.25; H,4.75; Cl,3.82; N,12.07; S,6.91; Na,2.72 (%)
実験値：C,40.28; H,4.81; Cl,3.87; N,12.25; S,7.07; Na,2.07 (%)
【0203】
実施例２８化合物（Ｉ−２８）の合成
【化74】
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【0204】
工程（１）：化合物２８ａ→化合物２８ｂ化合物28a（5.57 g, 9.11 mmol）を実施例２４と同様の方法で処理し、化合物28bを得た。得られた化合物28bは精製することなく次の反応に用いた。
収量 6.8g（quant.）
【0205】
工程（２）：化合物２８ｂ→化合物２８ｃ化合物28b（6.7 g, 9.11 mmol）を実施例２４と同様の方法で処理し、化合物28cを得た。
収量 13.7g（76%）
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.07 (1H, br s), 7.63 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.46-7.18 (31H, m), 6.95 (1H, s), 6.88 (2H, s), 5.81 (1H, dd, J = 8.5, 5.0 Hz), 5.49 (1H, dd, J = 8.5, 4.9 Hz), 4.97 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.51 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.28 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.44 (1H, d, J = 17.8 Hz), 3.29 (1H, d, J = 17.8 Hz), 3.19-3.13 (2H, m), 1.54 (9H, s).
【0206】
工程（３）：化合物２８ｃ→化合物９ａ化合物28c（7.8 g, 6.89 mmol）を実施例２４と同様の方法で処理し、化合物9aを得た。
収量 6.08g (77%）
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.74 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.47-7.16 (31H, m), 6.94 (1H, s), 6.87 (1H, s), 6.86 (1H, s), 6.06 (1H, dd, J = 9.5, 4.9 Hz), 5.47-5.43 (1H, m), 4.98-4.60 (2H, m), 4.28-4.26 (1H, m), 4.06 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.42 (1H, d, J = 18.3 Hz), 3.22-3.20 (2H, m), 3.06 (1H, d, J = 18.3 Hz), 1.54 (9H, s).
【0207】
工程（４）：化合物９ａ→化合物（Ｉ−２８）化合物9a (0.917 g, 1 mmol)を実施例２６と同様の方法で処理し、化合物Ｉ-28を得た。
収量 40mg（7%）
1H-NMR (D2O) δ: 7.00-6.80 (3H, m), 5.84-5.28 (3H, m), 5.10-2.35 (15H, m).
元素分析 C30H28.3ClN7Na1.7O12S2 (H2O)11
計算値：C,35.48; H,4.99; Cl,3.49; N,9.65; S,6.31; Na,3.85 (%)
実験値：C,35.30; H,4.78; Cl,3.89; N,9.58; S,6.00; Na,4.52 (%)
【0208】
実施例２９化合物（Ｉ−２９）の合成
【化75】
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【0209】
工程（１）：化合物２９ａ→化合物２９ｂ化合物29a（6.7 g, 9.11 mmol）を実施例２４と同様の方法で処理し、化合物29bを得た。得られた化合物29bは精製することなく次の反応に用いた。
収量 5.64g（76%）
【0210】
工程（２）：化合物２９ｂ→化合物２９ｃ化合物29b（6.7 g, 9.11 mmol）を実施例２４と同様の方法で処理し、化合物29cを得た。得られた化合物29cは精製することなく次の反応に用いた。
収量 12.1g（90%）
【0211】
工程（３）：化合物２９ｃ→化合物２９ｄN-ヒドロキシフタルイミド (5.49 g, 33.7 mmol)、炭酸カリウム(3.94 g, 28.5 mmol) 、テトラブチルアンモニウムブロミド(0.835 g, 25.9 mmol)を水(60 mL)及び酢酸エチル(100 mL)に溶解させた。反応液に化合物29c (12.1 g、25.9 mmol)を加え、室温で5時間撹拌した後、反応液をろ過した。有機層を分取し、飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。無機物をろ過、炉液を濃縮し、減圧下で乾燥させた。濃縮残渣にジイソプロピルエーテルとメタノールを加え固化させた。析出物を濾取し、イソプロパノールで洗浄し化合物29dを白色固体として得た。
収量 5.11 g (40%)
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.78-7.71 (4H, m), 7.38-7.21 (10H, m), 6.92 (1H, s), 6.49 (1H, br s), 5.46 (1H, br s), 5.25 (1H, dd, J = 7.5, 5.0 Hz), 3.04-2.95 (2H, m).
【0212】
工程（４）：化合物２９ｄ→化合物２９ｅ化合物29d（3.63 g, 8.17 mmol）を実施例２４と同様の方法で処理し、化合物29eを得た。
収量 4.06g（quant.）
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.33-7.07 (11H, m), 6.84 (1H, s), 5.24-5.15 (1H, m), 2.89-2.74 (2H, m).
【0213】
工程（５）：化合物２９ｅ→化合物２９ｆ化合物29e（4.06 g, 8.18 mmol）を実施例２４と同様の方法で処理し、化合物29f を得た。
収量 4.64g（59%）
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.21 (1H, br s), 8.09 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.42-7.25 (21H, m), 6.99 (1H, s), 6.90 (1H, s), 6.23 (1H, br s), 6.08 (1H, dd, J = 9.9, 5.2 Hz), 5.43-5.36 (2H, m), 5.07 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.54 (1H, d, J = 11.9 Hz), 4.38 (1H, d, J = 11.9 Hz), 3.56 (1H, d, J = 18.0 Hz), 3.40 (1H, d, J = 18.0 Hz), 2.75-2.72 (2H, m), 1.54 (9H, s).
【0214】
工程（６）：化合物２９ｆ→化合物２９ｇ化合物29f（4.64 g, 4.81 mmol）を実施例２４と同様の方法で処理し、化合物29gを得た。
収量 4.33g（92%）
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.18 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.45-7.25 (21H, m), 6.95 (1H, s), 6.92 (1H, s), 6.59 (1H, br s), 6.18 (1H, dd, J = 9.7, 4.8 Hz), 5.41-5.38 (1H, m), 4.93 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.52 (1H, d, J = 4.8 Hz), 4.19 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.71 (1H, d, J = 18.9 Hz), 3.28 (1H, d, J = 18.9 Hz), 2.81-2.79 (2H, m), 1.54 (9H, s).
【0215】
工程（７）：化合物２９ｇ→化合物（Ｉ−２９）化合物29gを実施例２６と同様の方法で処理し、化合物Ｉ-29を得た。
収量 146 mg（18%）
1H-NMR (D2O) δ: 7.01 (1H, s), 6.95-6.91 (1H, m), 6.84-6.77 (1H, m), 5.86-5.82 (1H, m), 5.35-5.31 (1H, m), 4.94-2.35 (16H, m).
MS (m+1) = 779
元素分析 C30H30ClN8NaO11S2(NaHCO3)0.16(H2O)6.0
計算値：C,39.26; H,4.61; Cl,3.84; N,12.14; S,6.95; Na,2.89 (%)
実験値：C,39.35; H,4.67; Cl,3.84; N,12.01; S,6.89; Na,2.77 (%)
【0216】
実施例３０化合物（Ｉ−３０）の合成
【化76】
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【0217】
工程（１）：化合物３０ａ＋化合物３０ｂ→化合物３０ｃ→化合物（Ｉ−３０）化合物30a（826 mg, 1.0 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（3 mL）溶液にヨウ化カリウム（332 mg, 2.0 mmol）を加え、室温で10分間攪拌した。反応液に化合物30b（535 mg, 1.0 mmol）を加えた後、40℃で3時間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（2 mL）を加えた後、反応液を予め氷冷したチオ硫酸ナトリウム１ｇを含む５％食塩水にゆっくりと加えた。析出した固体をろ取し、ろ過残渣を水洗した後、水に懸濁させ、凍結乾燥することにより化合物30cを淡橙色固体として得た。
得られた化合物30c全量を塩化メチレンに (12 mL)に溶解させ、-40 ℃に冷却した後、アニソール(1.12 mL, 10.24 mmol)と2 mol/L−4塩化チタン／塩化メチレン溶液(5.12 mL, 10.24 mmol)を順に加え、0 ℃で1時間攪拌した。反応液に2規定塩酸、アセトニトリル、ジイソプロピルエーテルを加えて攪拌した後、有機層を除いた。再び水、アセトニトリル、ジイソプロピルエーテルを加えて攪拌し、不溶物を完全に溶解させた。有機層を水で抽出した後、水層にＨＰ２０ＳＳ樹脂を加えアセトニトリルを減圧下留去した。得られた混合液をＨＰ２０ＳＳカラムクロマトグラフィにより精製した。得られた目的化合物を含む分画に0.2 規定水酸化ナトリウム水溶液をpH=6.0まで加えた後、過剰のＮａＯＨの中和ため、ドライアイスを1片加えた。得られた溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物Ｉ-30を橙色粉末として得た。
収量 239 mg, (27%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.41 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.39 Hz), 7.00 (1H, s), 6.91 (1H, d, J = 8.39 Hz), 5.76 (1H, d, J = 4.70 Hz), 5.22 (1H, t, J = 7.47 Hz), 4.92 (1H, t, J = 2.27 Hz), 4.65 (1H, t, J = 2.27 Hz), 4.16 (2H, t, J = 8.23 Hz), 4.07 (2H, s), 3.74-3.46 (2H, m), 1.48 (6H, d, J = 4.53 Hz).
元素分析：C29H27ClN9O10S2Na・0.15NaHCO3・5.8H2O
計算値：C,38.85; H,4.33; Cl,3.93; N,13.99; S,7.12; Na,2.93 (%)
実験値：C,38.81; H,3.98; Cl,3.92; N,13.82; S,7.21; Na,2.93 (%)
【0218】
実施例３１化合物（Ｉ−３１）の合成
【化77】
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【0219】
工程（１）：化合物３１ａ→化合物１３ａ化合物2dをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（20 mL）に溶解させ、トリエチルアミン（0.97 mL, 7.00 mmol）を加え-15℃に冷却した。反応液に塩化メタンスルホニル（0.55 mL, 7.00 mmol）を加え30分間撹拌した。反応液に化合物31a（ref. J. Med. Chem., 1986, 29 (10), pp 1814-1820）（2.144 g, 5 mmol）を加え、-10℃で撹拌した。反応液に精製水、アセトニトリル、ＨＰ２０ＳＳ樹脂を加え、減圧下濃縮した。ＯＤＳクロマトグラフィーに付し、0.02規定塩酸水−アセトニトリルで溶離した。目的物を含む分画を濃縮し、アセトニトリルを留去した。溶液に2規定水酸化ナトリウム水溶液を加えpH=11.5とした後、水層から酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過し、減圧濃縮し、化合物13aを得た。（収量 1.55 g, 収率58%）
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.28 (4H, m), 7.01-6.89 (4H, m), 6.85-6.76 (2H, m), 5.06-4.61 (4H, m), 3.83 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.44-2.51 (5H, m), 2.31-1.41 (8H, m).
【0220】
工程（２）：化合物１３ａ→化合物３１ｂ→化合物（Ｉ−３１）化合物4c（1.14 g, 1.11 mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（3.3 mL）に溶解させ、化合物13a（659 mg, 1 mmol）を加え室温で1時間撹拌した。反応液に精製水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を精製水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過し、減圧下溶媒を留去し、化合物31bを得た。
化合物31bを塩化メチレン（15 mL）に溶解させ-50℃に冷却した。三臭化リン（0.189 mL, 2 mmol）を加え、-50℃で1時間撹拌した。次いで、アニソール（1.09 mL, 10 mmol）、2 mol/L塩化アルミニウム ニトロメタン溶液（5 mL, 10 mmol）を加え、0℃で撹拌した。反応液に精製水(30 mL)、ジイソプロピルエーテル(50 mL)を加えた。反応液にアセトニトリル、2規定塩酸を加え、析出物を溶解させた後、水層を分離した。有機層を水／アセトニトリル／希塩酸混液で抽出し、合わせた水槽にＨＰ２０ＳＳを加えて濃縮した。濃縮した懸濁液をＨＰ２０ＳＳ／ＯＤＳカラムクロマトグラフィーに付し、水−アセトニトリルで溶離した目的物を含む分画に0.2規定水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH=6.0に調整してナトリウム塩とし、減圧濃縮し、濃縮液を凍結乾燥することによって化合物Ｉ-31を粉末として得た。（収量 623mg, 収率72%）
MS (m+1) = 764.25
元素分析C31H33ClN7O10S2Na(NaHCO3)0.2(H2O)5.8
計算値：C,41.29; H, 4.98; Cl, 3.91; N, 10.80; S, 7.07; Na, 3.04
実験値：C,41.33; H, 4.95; Cl, 4.03; N, 10.53; S, 7.24; Na, 2.89
1H-NMR (D2O) δ: 6.95 (2H, dd, J = 9.5, 3.1 Hz), 6.89-6.79 (1H, m), 5.87 (1H, t, J = 4.3 Hz), 5.34 (1H, dd, J = 8.5, 5.0 Hz), 4.45-3.41 (14H, m), 2.45-2.01 (4H, m), 1.49 (6H, ddd, J = 19.9, 14.6, 3.4 Hz).
【0221】
実施例３２化合物（Ｉ−３２）の合成
【化78】
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【0222】
工程（１）：化合物１１ａ→化合物３２ａ→化合物（Ｉ−３２）化合物11a（1.5 mmol）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（4.5 mL）を加え溶解させ、化合物4b（785 mg, 1.5 mmol）、臭化ナトリウム（309 mg, 3 mmol）を加え撹拌した。反応液に精製水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を精製水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過により除去し、化合物32aを得た。化合物32aを 実施例３１の化合物31bと同様の方法で処理し、化合物Ｉ-32を得た。（収量 553 mg, 収率48%）
MS (m+1) = 751.26
元素分析C29H30ClN8O10S2Na(NaHCO3)0.1(H2O)5.8
計算値：C,39.45; H, 4.74; Cl, 4.00; N, 12.65; S, 7.24; Na, 2.85
実験値：C,39.38; H, 4.74; Cl, 4.24; N, 12.65; S, 7.27; Na, 2.87
1H-NMR (D2O) δ: 6.93 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 13.0, 7.3 Hz), 5.88 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.59-5.29 (1H, m), 4.59-4.45 (1H, m), 4.21-3.29 (12H, m), 2.83-2.25 (2H, m), 1.57-1.47 (6H, m).
【0223】
実施例３３化合物（Ｉ−３３）の合成
【化79】
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【0224】
工程（１）：化合物３３ａ→化合物３３ｂ→化合物１７ｂ→化合物３３ｄ→化合物（Ｉ−３３）化合物33a（4.04 g, 6 mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（18 mL）に溶解させ、化合物4b（3.14 g, 6 mmol）、臭化ナトリウム（1.24 g, 12 mmol）を加え、室温で4時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（36 mL）を加え、-20度に冷却した。ヨウ化カリウム（7.97 g, 48 mmol）、塩化アセチル（2.83 g, 36 mmol）を加え0度で撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム水溶液に注加し、析出した固体をろ取し、減圧下乾燥することにより化合物33bを得た。（収量 7.70 g, 収率107%）
化合物33b（7.35 g, 6 mmol）をアセトン（36 mL）に溶解させ、6規定塩酸水（2.5 mL）を加え室温で3時間撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過により除去し、減圧留去することにより化合物17bを得た。（収量 8.18g, 収率134%）
化合物17b（2.05 g, 1.5 mmol相当）を塩化メチレン（20mL）に溶解させ、-10度に冷却した後、化合物33c（0.60 mg, 1.5 mmol）、ピリジン（0.154 g, 1.3 mmol）、１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（345 mg, 1.8 mmol）を加え同温で撹拌した。反応液に精製水を加え、水層から酢酸エチルで抽出し、有機層を精製水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過により除去し、化合物33dを得た。化合物33dを実施例３１の31bと同様の方法で処理し、化合物Ｉ-33を得た。（収量 325mg, 収率29%）
MS (m+1) = 722.26
元素分析C28H27ClN7O10S2Na(NaHCO3)0.1(H2O)6.7
計算値：C,38.65; H, 4.67; Cl, 4.06; N, 11.23; S, 7.34; Na, 2.90
実験値：C,38.61; H, 4.52; Cl, 4.06; N, 11.25; S, 7.19; Na, 2.88
1H-NMR (D2O) δ: 7.04 (1H, br s), 6.99-6.91 (1H, m), 6.86-6.80 (1H, m), 5.93-5.85 (1H, m), 5.59-5.29 (1H, m), 4.62-4.54 (1H, m), 4.30-4.08 (1H, m), 3.91-3.32 (12H, m), 2.86-2.24 (2H, m).
【0225】
実施例３４化合物（Ｉ−３４）の合成
【化80】
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【0226】
工程（１）：化合物１１ａ→化合物３４ａ→化合物（Ｉ−３４）化合物11a（843 mg, 1 mmol）と化合物5b（537 mg, 1 mmol）を実施例３２と同様の方法で処理し、化合物Ｉ-34を得た。(収量 554 mg, 収率70%)
MS (m+1) = 765.32
元素分析C28H27ClN7O10S2Na(NaHCO3)0.1(H2O)6.7
計算値：C,39.45; H, 5.01; Cl, 3.87; N, 12.23; S, 7.00; Na, 2.76
実験値：C,39.46; H, 5.00; Cl, 4.03; N, 12.24; S, 6.87; Na, 2.79
1H-NMR (D2O) δ: 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 8.4, 4.2 Hz), 5.89 (1H, dd, J = 7.2, 5.1 Hz), 5.37 (1H, t, J = 5.1 Hz), 5.00-4.90 (1H, m), 4.25-4.06 (1H, m), 3.90-3.41 (11H, m), 2.28 (5H, t, J = 23.3 Hz), 1.57-1.51 (6H, m).
【0227】
実施例３５化合物（Ｉ−３５）の合成
【化81】
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【0228】
工程（１）：化合物３５ａ→化合物３５ｂ化合物35a（10.60 g, 100 mmol）のアセトニトリル（72 mL）溶液を0 ℃に冷却した後、ジフェニルジアゾメタン（6.99 g, 36 mmol）のアセトニトリル（18 mL）溶液を2時間かけて滴下した。反応液は4 ℃で終夜静置した。不溶物をろ別した後、反応混合物を濃縮し、残渣にジイソプロピルエーテルを加えた。生じた固体をろ取し、減圧下で乾燥することにより化合物35bを白色固体として得た。
収量 10.91g, (43%)
1H-NMR (CDCl3) δ：1.48 (3H, d, J=6.9 Hz), 2.81 (1H, d, J=5.1 Hz), 4.34-4.42 (1H, m), 6.92 (1H, s), 7.24-7.38 (11H, m)
【0229】
工程（２）：化合物３５ｂ→化合物３５ｃ化合物35b（5.13 g, 20.0 mmol）のテトラヒドロフラン（50 mL）溶液にＮ−ヒドロキシフタルイミド（3.92 g, 24.0 mmol）、トリフェニルホスフィン（6.29 g, 24.0 mmol）を加えた後、0 ℃まで冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（4.67 mL, 24.0 mmol）を1時間かけて滴下した。室温で40分間攪拌した後、不溶物をろ別し、減圧濃縮した。得られた粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、化合物35cを白色固体として得た。
収量 7.30g, (91%)
1H-NMR (CDCl3) δ：1.67 (3H, d, J=6.9 Hz), 5.04 (2H, q, J=6.9 Hz), 6.92 (1H, s), 7.20-7.34 (11H, m), 7.69-7.78 (4H, m)
【0230】
工程（３）：化合物３５ｃ→化合物３５ｄ→化合物３５ｅ化合物35c（7.30 g, 18.2 mmol）の塩化メチレン（70 mL）溶液を0 ℃まで冷却し、メチルヒドラジン（1.16 mL, 21.8 mmol）を一気に加え、0 ℃で2時間攪拌した。生じた固体をろ過により除いた後、濃縮し、減圧下で乾燥することにより化合物35dを黄白色オイルとして得た。得られた化合物35dは精製せずそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物35d全量のメタノール（50 mL）溶液に化合物24e（4.94 g, 18.2 mmol）を加え、室温で2時間攪拌した後、終夜静置した。生じた固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した後、減圧下で乾燥することにより化合物35eを白色固体として得た。
収量 5.64g, (57%)
1H-NMR (CDCl3) δ：1.38 (3H, d, J=7.2 Hz), 4.38 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.67 (2H, br), 6.95 (1H, s), 7.25-7.34 (11H, m)
【0231】
工程（４）：化合物３５ｅ＋化合物３５ｆ→化合物３５ｇ→化合物３５ｈ化合物35e（2.63 g, 5.0 mmol）の酢酸エチル（32 mL）溶液に化合物35f（2.23 g, 5.5 mmol）を加えた後、-40 ℃まで冷却した。ジクロロリン酸フェニル（1.12 mL, 7.5 mmol）をゆっくりと加えた後、N-メチルモルホリン（2.20 mL, 20 mmol）を25分間かけて滴下した。-40 ℃で1.5時間攪拌した後、反応混合物に0.2規定塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、５％重曹水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。無機物をろ過により除いた後、濃縮し、減圧下で乾燥することにより化合物35gを黄色フォームとして得た。得られた化合物35gは精製せずそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物35g全量の塩化メチレン (22 mL)溶液を-40 ℃まで冷却した後、ｍ−クロロ過安息香酸(1.46 g, 5.5 mmol)の塩化メチレン (22 mL)溶液を30分間かけて滴下した。-40℃で30分間攪拌した後、１５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、減圧下で塩化メチレンを留去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、５％重曹水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。無機物をろ過により除き、減圧濃縮した。得られた粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、化合物35hを白色フォームとして得た。
収量 4.00 g, (90%)
1H-NMR (CDCl3) δ：1.53 (9H, s), 1.63 (3H, d, J=6.9 Hz), 3.29 (1H, d, J=18.6 Hz), 3.69 (1H, d, J=18.6 Hz), 3.81 (3H, s), 4.22 (1H, d, J=12.3 Hz), 4.50 (1H, d, J=3.6 Hz), 4.98 (1H, d, J=12.3 Hz), 5.04 (1H, q, J=7.5 Hz), 5.26 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.11 (1H, q, J=4.8 Hz), 6.89 (1H, s), 6.92 (2H, s), 7.16 (1H, s), 7.22-7.37 (10H, m), 8.01 (1H, d, J=9.6 Hz), 8.34 (1H, br)
【0232】
工程（５）：化合物３５ｈ＋化合物３５ｉ→化合物３５ｊ→化合物（Ｉ−３５）化合物35h（892 mg, 1.0 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（3 mL）溶液に臭化ナトリウム（206 mg, 2.0 mmol）を加え、室温で30分間攪拌した。15 ℃まで冷却した後、化合物35i（551 mg, 1.0 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（1.5 mL）溶液を10分かけて滴下し、15 ℃で3時間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（2.5 mL）を加えた後、-40 ℃に冷却し、三臭化リン(189 μl, 2.0 mmol)を加え、-40 ℃で1時間攪拌した。反応混合物を予め氷冷した５％食塩水にゆっくりと加えた。析出した固体をろ取し、水洗した後、水に懸濁させ、凍結乾燥することにより化合物35jを褐色固体として得た。得られた化合物35jは精製せずそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物35j全量を塩化メチレン(10 mL)に溶解させ、-40 ℃まで冷却した後、アニソール(1.09 mL, 10 mmol)と2 mol/L−塩化アルミニウム／ニトロメタン溶液(5.0 mL, 10 mmol)を順に加え、-40 ℃で1時間攪拌した。反応液に2規定塩酸水、アセトニトリル、ジイソプロピルエーテルを加えて攪拌した後、デカンテーションにより不溶物と上澄みを分離させた。上澄みからは水層を分取した。一方、容器に付着した不溶物に水、アセトニトリル加えて攪拌し、完全に溶解させた後、ジイソプロピルエーテルを加え水層を分取した。有機層は水で抽出し、すべての水層を合せＨＰ２０ＳＳ樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をＯＤＳカラムクロマトグラフィにより精製した。得られた目的化合物の溶液に0.2 規定水酸化ナトリウム水溶液をpH=5.3まで加えた。得られた溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物Ｉ-35を黄色粉末として得た。
収量 556 mg, (71%)
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.41 (3H, d, J=7.2 Hz), 1.74 (4H, br) 3.12-3.78 (13H, m), 4.42 (1H, q, J=6.9 Hz), 4.90 (1H, d, J=13.5 Hz), 5.14 (1H, d, J=5.1 Hz), 5.71 (1H, dd, J=4.8, 8.7 Hz), 6.73 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.80 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.82 (1H, s), 7.18 (2H, br), 8.31 (1H, br)
MS (m+1) = 764.25
元素分析：C31H33ClN7O10S2Na・5.3H2O
計算値：C,42.23; H,4.98; Cl,4.02; N,11.12; S,7.23; Na,2.61 (%)
実験値：C,42.05; H,4.94; Cl,4.32; N,11.06; S,7.50; Na,2.64 (%)
【0233】
実施例３６化合物（Ｉ−３６）の合成
【化82】
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【0234】
工程（１）：化合物３５ｈ＋化合物３６ａ→化合物３６ｂ→化合物（Ｉ−３６）化合物35h（892 mg, 1.0 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（3 mL）溶液にヨウ化ナトリウム（300 mg, 2.0 mmol）を加え、室温で30分間攪拌した。15 ℃まで冷却した後、化合物36a（534 mg, 1.0 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（1.5 mL）溶液を10分かけて滴下し、15 ℃で7時間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（2.5 mL）を加えた後、-40℃に冷却し、三臭化リン (189 μl, 2.0 mmol)を加え、-40 ℃で30分間攪拌した。反応混合物を氷冷した５％食塩水にゆっくりと加えた。析出した固体をろ取し、水洗した後、水に懸濁させ、凍結乾燥することにより化合物36bを褐色固体として得た。得られた化合物36bは精製せずそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物36b全量を塩化メチレン (10 mL)に溶解させ、-40 ℃まで冷却した後、アニソール(1.09 mL, 10 mmol)と2 mol/L−塩化アルミニウム／ニトロメタン溶液(5.0 mL, 10 mmol)を順に加え、-40℃で1時間攪拌した。反応液に2規定塩酸水、アセトニトリル、ジイソプロピルエーテルを加えて攪拌した後、デカンテーションにより不溶物と上澄みを分離させた。上澄みからは水層を分取した。一方、容器に付着した不溶物に水、アセトニトリル加えて攪拌し、完全に溶解させた後、ジイソプロピルエーテルを加え水層を分取した。有機層は水で抽出し、すべての水層を合せＨＰ２０ＳＳ樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をＯＤＳカラムクロマトグラフィにより精製した。得られた目的化合物の溶液に0.2 規定水酸化ナトリウム水溶液.をpH=5.2まで加えた。得られた溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物Ｉ-36を淡黄色粉末として得た。
収量 276 mg, (36%)
1H-NMR (D2O) δ：1.38 (3H, d, J=6.9 Hz), 2.14 (4H, br) 3.42-3.71 (10H, m), 3.85 (1H, d, J=16.5 Hz), 4.04 (1H, d, J=13.8 Hz), 4.54 (1H, q, J=6.9 Hz), 5.27 (1H, d, J=5.1 Hz), 5.77 (1H, d, J=4.8 Hz), 6.79 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.87 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.91 (1H, s)
MS (m+1) = 738.24
元素分析：C29H31ClN7O10S2Na・0.1NaHCO3・4.3H2O
計算値：C,41.31; H,4.73; Cl,4.19; N,11.59; S,7.58; Na,2.99 (%)
実験値：C,41.31; H,4.72; Cl,4.16; N,11.54; S,7.71; Na,2.99 (%)
【0235】
実施例３７化合物（Ｉ−３７）の合成
【化83】
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【0236】
工程（１）：化合物２４ｈ＋化合物１３ａ→化合物３７ａ→化合物（Ｉ−３７）化合物24h（952 mg, 1.0 mmol）と化合物13a（537 mg, 1.0 mmol）から実施例３６と同様にして化合物Ｉ-37を淡黄色粉末として得た。
収量 467 mg, (59%)
1H-NMR (D2O) δ：0.75-0.82 (3H, m), 1,63-1.71 (2H, m), 2.00 (4H, br), 3.24-3.77 (11H, m), 4.05-4.27 (2H, m), 4.33-4.37 (1H, m), 5.16 (1H, dd, J=5.1, 8.7 Hz), 5.69 (1H, t, J=5.4 Hz), 6.65 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.77 (1H, dd, J=3.3, 8.4 Hz), 6.80 (1H, d, J=3.9 Hz)
MS (m+1) = 764.28
元素分析：C31H33ClN7O10S2Na・4.8H2O
計算値：C,42.67; H,4.92; Cl,4.06; N,11.24; S,7.35; Na,2.63 (%)
実験値：C,42.58; H,4.81; Cl,4.21; N,11.18; S,7.55; Na,2.64 (%)
【0237】
実施例３８化合物（Ｉ−３８）の合成
【化84】
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【0238】
工程（１）：化合物２９ｆ＋化合物１３ａ→化合物３８ａ→化合物（Ｉ−３８）化合物29f（981 mg, 1.0 mmol）と化合物13a（537 mg, 1.0 mmol）から実施例３６と同様にして化合物Ｉ-38を淡黄色粉末として得た。
収量 176 mg, (22%)
1H-NMR (D2O) δ：2.14 (4H, br), 2.75-2.77 (2H, m), 3.37-3.91 (11H, m), 4.18-4.40 (2H, m), 4.82-4.87 (1H, m), 5.28 (1H, dd, J=5.1, 8.7 Hz), 5.68 (1H, t, J=4.5 Hz), 6.78 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.90 (1H, dd, J=3.3, 8.4 Hz), 6.96 (1H, d, J=3.6 Hz)
MS (m+1) = 793.27
元素分析：C31H32ClN8O11S2Na・0.1NaHCO3・5.6H2O
計算値：C,40.40; H,4.72; Cl,3.83; N,12.12; S,6.94; Na,2.74 (%)
実験値：C,40.12; H,4.50; Cl,3.93; N,12.15; S,7.24; Na,2.90 (%)
【0239】
実施例３９化合物（Ｉ−３９）の合成
【化85】
[この文献は図面を表示できません]
【0240】
工程（１）：化合物２４ｈ＋化合物１６ｂ→化合物３９ａ→化合物（Ｉ−３９）化合物24h（952 mg, 1.0 mmol）と化合物16b（537 mg, 1.0 mmol）から実施例３６と同様にして化合物Ｉ-39を淡黄色粉末として得た。
収量 545 mg, (69%)
1H-NMR (D2O) δ：0.91 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.81 (2H, quint, J=8.1 Hz) 2.88-3.56 (11H, m), 3.76-4.13 (6H, m), 4.47 (1H, t, J=6.0 Hz), 5.30 (1H, q, J=2.4 Hz), 5.81 (1H, dd, J=2.4, 4.8 Hz), 6.78 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.88 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.92 (1H, s)
MS (m+1) = 764.24
元素分析：C31H33ClN7O10S2Na・4.6H2O
計算値：C,42.84; H,4.89; Cl,4.08; N,11.28; S,7.38; Na,2.65 (%)
実験値：C,42.84; H,4.93; Cl,4.31; N,11.25; S,7.44; Na,2.59 (%)
【0241】
実施例４０化合物（Ｉ−４０）の合成
【化86】
[この文献は図面を表示できません]
【0242】
工程（１）：化合物４０ａ→化合物４０ｂ→化合物４０ｃ化合物40a（7.09 g, 13.3 mmol）の塩化メチレン（70 mL）溶液を0 ℃まで冷却し、メチルヒドラジン（851 μl, 16 mmol）を一気に加え、0 ℃で2時間攪拌した。生じた結晶をろ過により除いた後、濃縮し、減圧下で乾燥することにより化合物40bを黄白色オイルとして得た。得られた化合物40bは精製せずそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物40b全量のメタノール（50 mL）溶液に化合物24e（4.00 g, 14.7 mmol）を加え、室温で1.5時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣に水、テトラヒドロフランを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過により除き、減圧濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、生じた固体をろ取し、減圧下で乾燥することにより化合物40cを白色固体として得た。
収量 8.27g, (95%)
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.01 (6H, s), 0.79 (9H, s), 1.49 (9H, s), 4.00-4.13 (2H, m), 4.95 (1H, t, J=4.2 Hz), 6.88 (91H, s), 7.23-7.35 (11H, m), 7.39-7.47 (10H, m)
【0243】
工程（２）：化合物４０ｃ＋化合物４０ｄ→化合物４０ｅ→化合物４０ｆ化合物40c（6.56 g, 10 mmol）と化合物40d（4.97 g, 11 mmol）から実施例３５と同様にして化合物40fを桃色フォームとして得た。
収量 6.80 g, (64%)
1H-NMR (CDCl3) δ：0.02 (6H, s), 0.83 (9H, s), 1.53 (9 H, s), 3.30 (1H, d, J=19.2 Hz), 3.69 (1H, d, J=18.3 Hz), 4.08-4.19 (2H, m), 4.49-4.51 (1H, m), 4.91-5.11 (2H, m), 6.15 (1H, q, J=4.8 Hz), 6.95 (2H, d, J=12.3 Hz), 7.16-7.48 (21H, m), 7.97 (1H, d, J=9.3 Hz), 8.16 (1H, br)
【0244】
工程（３）：化合物４０ｆ＋化合物１３ａ→化合物４０ｇ→化合物（Ｉ−４０）化合物40f（1.07 g, 1.0 mmol）と化合物13a（537 mg, 1.0 mmol）から実施例３６と同様にして化合物Ｉ-40を黄色粉末として得た。
収量 550 mg, (70%)
1H-NMR (D2O) δ：2.06 (4H, br), 3.30-4.10 (13H, m), 4.18-4.33 (2H, m), 4.57-4.61 (1H, m), 5.22 (1H, dd, J=5.1, 8.7 Hz), 5.78 (1H, t, J=4.5 Hz), 6.71 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.82 (1H, dd, J=3.3, 8.4 Hz), 6.89 (1H, d, J=3.3 Hz)
MS (m+1) = 766.32
元素分析：C30H31ClN7O10S2Na・4.5H2O
計算値：C,41.45; H,4.64; Cl,4.08; N,11.28; S,7.38; Na,2.64 (%)
実験値：C,41.54; H,4.72; Cl,4.44; N,10.94; S,7.28; Na,2.40 (%)
【0245】
実施例４１化合物（Ｉ−４１）の合成
【化87】
[この文献は図面を表示できません]
【0246】
工程（１）：化合物９ａ＋化合物１６ｂ→化合物４１ａ→化合物（１−４１） 化合物9a（1.28 g, 1.0 mmol）と化合物16b（537 mg, 1.0 mmol）から実施例３６と同様にして化合物Ｉ-41を淡黄色粉末として得た。
収量 443 mg, (53%)
1H-NMR (D2O) δ：2.69-2.72 (2H, m), 2.88-3.59 (12H, m), 3.81-4.14 (5H, m), 4.90 (1H, dd, J=5.1, 8.4 Hz), 5.27 (1H, q, J=2.4 Hz), 5.76 (1H, dd, J=3.0, 4.2 Hz), 6.78 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.88 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.95 (1H, s)
MS (m+1) = 794.15
元素分析：C31H30ClN7O12S2・1.6Na・5.3H2O
計算値：C,40.28; H,4.43; Cl,3.84; N,10.61; S,6.94; Na,3.98 (%)
実験値：C,40.25; H,4.42; Cl,4.12; N,10.67; S,6.92; Na,3.94 (%)
【0247】
実施例４２化合物（Ｉ−４２）の合成
【化88】
[この文献は図面を表示できません]
【0248】
工程（１）：化合物４２ａ→化合物４２ｂ7 mol/L−アンモニア／メタノール溶液（160 mL, 1.12 mol）を0 ℃まで冷却し、化合物42a（37.9 g, 200 mmol）、シアノ酢酸エチル（42.4 mL, 400 mmol）を加え、0 ℃で15分間攪拌した。4 ℃にて2日間静置した後、生じた固体をろ取し、減圧下で乾燥することにより化合物42bを白色固体として得た。
収量 34.4 g, (53%)
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.57 (2H, br), 1.64 (2H, br), 2.42-2.57 (4H, m), 3.91 (2H, s), 7.20-7.34 (5H, m)
【0249】
工程（２）：化合物４２ｂ→化合物４２ｃ化合物42b（34.4 g, 107 mmol）に６５％硫酸（65 mL, 793 mmol）を加え、16時間加熱還流した。室温まで冷却した後、10規定水酸化ナトリウム水溶液 をpH = 8になるまで加えた。塩化メチレンを加えた後、不溶物をろ別し、有機層を分取した。有機層は無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、無機物をろ過により除き、減圧濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、生じた固体をろ取し、減圧下で乾燥することにより化合物42cを白色固体として得た。
収量 9.95 g, (34%)
1H-NMR (CDCl3) δ：1.60 (4H, t, J=5.7 Hz), 2.45 (4H, t, J=5.7 Hz), 2.53 (4H, s), 3.52 (2H, s), 7.25-7.32 (5H, m), 7.95 (1H, br)
【0250】
工程（３）：化合物４２ｃ→化合物４２ｄ化合物42c（9.95 g, 36.5 mmol）のジエチルエーテル（150 mL）溶液に水素化リチウムアルミニウム（4.16 g, 110 mmol）を加え、16時間加熱還流した。氷浴中にて冷却し、硫酸ナトリウム10水和物（40 g）をゆっくりと加えた後、フッ化カリウム（4 g）を加え、室温で2時間攪拌した。室温で終夜静置した後、不溶物をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をそのまま減圧下で乾燥することにより化合物42dを黄色オイルとして得た。
収量 3.84 g, (43%)
1H-NMR (CDCl3) δ：1.41 (4H, t, J=5.7 Hz), 1.52 (4H, t, J=5.7 Hz), 2.38 (4H, t, J=5.7 Hz), 2.77 (4H, t, J=5.7 Hz), 3.49 (2H, s), 7.25-7.31 (5H, m)
【0251】
工程（４）：化合物４２ｄ→化合物４２ｅ化合物42d（3.67 g, 15 mmol）のテトラヒドロフラン（36 mL）溶液に水（18 mL）、ホルマリン（11 mL, 150 mmol）、ギ酸（5.8 mL, 150 mmol）を順次加え、100 ℃で3時間加熱攪拌した。室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた後、2規定水酸化ナトリウム水溶液をpH = 10になるまで加えた。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。無機物をろ過により除き、減圧濃縮した。得られた粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、化合物42eを黄色オイルとして得た。
収量 3.12 g, (80%)
1H-NMR (CDCl3) δ：1.48 (4H, t, J=5.1 Hz), 1.51 (4H, t, J=5.1 Hz), 2.26 (3H, s), 2.36 (4H, t, J=5.7 Hz), 2.38 (4H, t, J=5.7 Hz), 3.49 (2H, s), 7.25-7.31 (5H, m)
【0252】
工程（５）：化合物４２ｅ→化合物４２ｆ化合物42e（1.29 g, 5.0 mmol）の酢酸（13 mL）溶液に５％パラジウム炭素（532 mg, 250 mmol）を加え、5気圧の水素雰囲気下、室温で2日間攪拌した。不溶物をセライトろ過によって除き、メタノールで洗浄した後、母液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混合溶媒に溶かした後、4規定塩酸／酢酸エチル溶液を加えた。生じた固体をろ取し、減圧下で乾燥することにより化合物42fを白色固体として得た。
収量 865 mg, (72%)
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.53 (2H, d, J=5.7 Hz), 1.65 (2H, dt, J=3.6, 13.8 Hz), 1.80 (4H, br), 2.70 (3H, d, J=4.5 Hz), 3.02 (6H, br), 3.20 (2H, d, J=11.7 Hz), 8.96 (2H, br)
【0253】
工程（６）：化合物４２ｆ→化合物４２ｇ化合物2d（2.57 g, 6.0 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（20 mL）溶液にトリエチルアミン（1.25 mL, 9.0 mmol）を加えた後、-15 ℃まで冷却し、塩化メタンスルホニル（655 μl, 8.4 mmol）を加え、-15 ℃で1時間攪拌した。さらに、トリエチルアミン（1.66 mL, 12 mmol）、化合物42f（724 mg, 3.0 mmol）を加え、-15 ℃で2時間攪拌した。反応混合物に1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。無機物をろ過により除き、減圧濃縮した。得られた粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、化合物42gを淡黄色フォームとして得た。
収量 1.66 g, (95%)
1H-NMR (CDCl3) δ：1.25-1.51 (4H, m), 1.57 (6H, br), 2.34 (3H, br), 2.78 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.05-3.13 (2H, m), 3.72 (2H, q, J=5.7 Hz), 3.79 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.06 (2H, s), 6.81 (2H, q, J=8.7 Hz), 6.91-6.94 (4H, m), 7.34 (4H, t, J=9.0 Hz)
【0254】
工程（７）：化合物４ｃ＋化合物４２ｇ→化合物４２ｈ→化合物（Ｉ−４２）化合物4c（1.04 g, 1.0 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（3 mL）溶液に化合物42g（579 mg, 1.0 mmol）を加えた後、15 ℃で2時間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（4.0 mL）を加えた後、-40 ℃に冷却し、三臭化リン(189 μl, 2.0 mmol)を加え、-40 ℃で30分間攪拌した。反応混合物を予め氷冷した５％食塩水にゆっくりと加えた。析出した固体をろ取し、水洗した後、水に懸濁させ、凍結乾燥することにより化合物42hを褐色固体として得た。得られた化合物42hは精製せずそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物42h全量を塩化メチレン (10 mL)に溶解させ、-40 ℃まで冷却した後、アニソール(1.09 mL, 10 mmol)と2 mol/L−塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液(5.0 mL, 10 mmol)を順に加え、-40 ℃で1時間攪拌した。反応液に2規定塩酸水、アセトニトリル、ジイソプロピルエーテルを加えて攪拌した後、デカンテーションにより不溶物と上澄みを分離させた。上澄みからは水層を分取した。一方、容器に付着した不溶物に水、アセトニトリル加えて攪拌し、完全に溶解させた後、ジイソプロピルエーテルを加え水層を分取した。有機層は水で抽出し、すべての水層を合せＨＰ２０ＳＳ樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をＯＤＳカラムクロマトグラフィにより精製した。得られた目的化合物の溶液に0.2 規定水酸化ナトリウム水溶液をpH=5.2まで加えた。得られた溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物Ｉ-42を淡黄色粉末として得た。
収量 406 mg, (49%)
1H-NMR (D2O) δ：1.34 (6H, s), 1.53 (1H, br), 1.59 (1H, br), 1.75 (4H, br), 2.86 (3H, d, J=7.5 Hz), 3.20 (4H, br), 3.29 (1H, dd, J=9.3, 16.8 Hz), 3.56 (2H, d, J=5.1 Hz), 3.75 (1H, dd, J=6.9, 16.8 Hz), 3.89 (1H, dd, J=11.1, 12.9 Hz), 5.20 (1H, t, J=5.1 Hz), 5.71 (1H, t, J=5.4 Hz), 6.61 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.77 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.81 (1H, d, J=3.6 Hz)
MS (m+1) = 806.33
元素分析：C34H39ClN7O10S2Na・6.0H2O
計算値：C,43.61; H,5.49; Cl,3.79; N,10.47; S,6.85; Na,2.46 (%)
実験値：C,43.55; H,5.36; Cl,4.18; N,10.30; S,7.10; Na,2.32 (%)
【0255】
実施例４３化合物（Ｉ−４３）の合成
【化89】
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【0256】
工程（１）：化合物４３ａ→化合物４３ｂ化合物43a（21.45 g, 160 mmol）のテトラヒドロフラン（150 mL）溶液を0 ℃に冷却した後、ジフェニルジアゾメタン（68.4 g, 352 mmol）のテトラヒドロフラン（70 mL）溶液を1時間かけて滴下した後、室温で終夜静置した。不溶物をろ別した後、反応混合物を濃縮し、残渣にジイソプロピルエーテルを加えた。生じた固体をろ取し、減圧下で乾燥することにより化合物43bを白色固体として得た。
収量 67.49g, (90%)
1H-NMR (CDCl3) δ：2.94 (1H, dd, J=6.6, 16.5 Hz), 3.03 (1H, dd, J=4.5, 16.5 Hz), 3.16 (1H, br), 4.63 (1H, t, J=4.5 Hz), 6.88 (1H, s), 6.90 (1H, s), 7.26-7.36 (20H, m)
【0257】
工程（２）：化合物４３ｂ→化合物４３ｃ化合物43b（68 g, 146 mmol）のテトラヒドロフラン（340 mL）溶液にＮ−ヒドロキシフタルイミド（54.7 g, 335 mmol）、トリフェニルホスフィン（103 g, 394 mmol）を加えた後、氷冷し、アゾジカルボン酸ジメチル（57.5 g, 394 mmol）を1時間かけて滴下した。氷冷下で40分間攪拌した後、不溶物をろ別し、減圧濃縮した。得られた残渣にトルエンを加え、析出した不溶物をろ別し、減圧濃縮した。この操作を3回行った。粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、化合物43cを白色フォームとして得た。
収量 27.5 g, (31%)
1H-NMR (CDCl3) δ：3.25 (2H, d, J=6.6 Hz), 5.32 (1H, t, J=6.6 Hz), 6.84 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.18-7.31 (20H, m), 7.69-7.71 (4H, m)
【0258】
工程（３）：化合物４３ｃ→化合物４３ｄ→化合物４３ｅ＋化合物４０ｄ→化合物４３ｆ→化合物４３ｇ化合物43c（13.75 g, 22.5 mmol）の塩化メチレン（140 mL）溶液を-30 ℃まで冷却し、メチルヒドラジン（1.32 mL, 24.7 mmol）を一気に加え、室温で1時間攪拌した。生じた結晶をろ過により除いた後、濃縮し、減圧下で乾燥することにより化合物43dを黄白色オイルとして得た。得られた化合物62は精製せずそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物43d全量のメタノール（65 mL）溶液に化合物24e（6.43 g, 23.6 mmol）を加え、室温で1.5時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。無機物をろ過により除き、減圧濃縮し、減圧下で乾燥することにより化合物43eを黄色フォームとして得た。得られた化合物43eは精製せずそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物43e全量の酢酸エチル（200 mL）溶液に化合物40d（11.16 g, 24.7 mmol）を加えた後、-40 ℃まで冷却した。ジクロロリン酸フェニル（5.04 mL, 33.7 mmol）をゆっくりと加えた後、Ｎ−メチルモルホリン（9.89 mL, 90 mmol）を30分間かけて滴下した。-40 ℃で40分間攪拌した後、反応混合物に0.2規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、５％重曹水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。無機物をろ過により除いた後、濃縮し、減圧下で乾燥することにより化合物43fを黄色フォームとして得た。得られた化合物43fは精製せずそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物43f全量の塩化メチレン (125 mL)溶液を-40 ℃まで冷却した後、ｍ−クロロ過安息香酸 (6.56 g, 24.7 mmol)の塩化メチレン (125 mL)溶液を1時間かけて滴下した。-40 ℃で1時間攪拌した後、１５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、減圧下で塩化メチレンを留去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、５％重曹水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。無機物をろ過により除き、減圧濃縮した。得られた粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、化合物43gを白色フォームとして得た。
収量 21.92 g, (85%)
1H-NMR (CDCl3) δ：1.53 (9H, s), 3.02 (1H, d, J=18.6 Hz), 3.12 (1H, dd, J=4.8, 16.8 Hz), 3.32 (1H, d, J=9.3 Hz), 3.42 (1H, d, J=19.2 Hz), 4.29 (1H, d, J=4.8 Hz), 4.91 (1H, d, J=12.3 Hz), 5.49 (1H, dd, J=4.5, 9.3 Hz), 5.97 (1H, dd, J=4.5, 9.3 Hz), 6.87 (1H, s), 6.92 (1H, s), 6.95 (1H, s), 7.16-7.38 (31H, m), 7.47 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.95 (1H, d, J=9.3 Hz), 8.26 (1H, br)
【0259】
工程（４）：化合物４３ｇ＋化合物３６ａ→化合物４３ｈ→化合物（Ｉ−４３） 化合物43g（1.26 g, 1.0 mmol）と化合物36a（525 mg, 1.0 mmol）から実施例３６と同様にして化合物Ｉ-43を淡黄色粉末として得た。
収量 268 mg, (32%)
1H-NMR (D2O) δ：2.05 (4H, br), 2.60 (1H, d, J=3.0 Hz), 2.62 (1H, s), 3.32-3.76 (11H, m), 3.96 (1H, d, J=14.4 Hz), 4.76 (1H, dd, J=5.4, 8.4 Hz), 5.16 (1H, d, J=4.8 Hz), 5.63 (1H, d, J=5.1 Hz), 6.71 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.79 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.83 (1H, s)
MS (m+1) = 782.32
元素分析：C30H30ClN7O12S2・1.6Na・4.9H2O
計算値：C,39.80; H,4.43; Cl,3.92; N,10.83; S,7.08; Na,4.06 (%)
実験値：C,39.77; H,4.38; Cl,3.95; N,10.83; S,7.08; Na,3.98 (%)
【0260】
実施例４４化合物（Ｉ−４４）の合成
【化90】
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【0261】
工程（１）：化合物４３ｇ＋化合物１６ｂ→化合物４４ａ→化合物（Ｉ−４４） 化合物43g（1.26 g, 1.0 mmol）と化合物16b（537 mg, 1.0 mmol）から実施例３６と同様にして化合物Ｉ-44を淡黄色粉末として得た。
収量 568 mg, (68%)
1H-NMR (D2O) δ：2.53 (1H, s), 2.59 (1H, s), 2.61-3.48 (12H, m), 3.65-3.99 (5H, m), 4.74-4.78 (1H, m), 5.16-5.19 (1H, m), 5.62-5.65 (1H, m), 6.67 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.77 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.83 (1H, s)
MS (m+1) = 794.37
元素分析：C31H30ClN7O12S2・1.6Na・5.4H2O
計算値：C,40.20; H,4.44; Cl,3.83; N,10.59; S,6.92; Na,3.97 (%)
実験値：C,40.11; H,4.38; Cl,4.15; N,10.62; S,6.94; Na,4.13 (%)
【0262】
実施例４５化合物（Ｉ−４５）の合成
【化91】
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【0263】
工程（１）：化合物６５＋化合物２９→化合物７０→化合物６９ 化合物43g（1.26 g, 1.0 mmol）と化合物13a（537 mg, 1.0 mmol）から実施例３６と同様にして化合物Ｉ-45を淡黄色粉末として得た。
収量 566 mg, (68%)
1H-NMR (D2O) δ：2.06 (4H, br), 2.63-2.70 (2H, m), 3.30-3.86 (11H, m), 4.09-4.33 (2H, m), 4.77-4.83 (1H, m), 5.20 (1H, dd, J=4.8, 8.1 Hz), 5.68 (1H, d, J=4.8 Hz), 6.72 (1H, dd, J=4.2, 8.1 Hz), 6.83 (1H, dd, J=4.2, 8.1 Hz), 6.88 (1H, d, J=3.9 Hz)
MS (m+1) = 794.32
元素分析：C31H30ClN7O12S2・1.6Na・5.2H2O
計算値：C,40.35; H,4.41; Cl,3.84; N,10.63; S,6.95; Na,3.99 (%)
実験値：C,40.40; H,4.38; Cl,3.94; N,10.56; S,6.50; Na,3.95 (%)
【0264】
実施例４６化合物（Ｉ−４６）の合成
【化92】
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【0265】
工程（１）：化合物４６ａ＋化合物３６ａ→化合物４６ｂ 化合物46a (623 mg, 0.777 mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド (3 mL)に溶解させ、脱気した後、氷冷下、ヨウ化ナトリウム (233mg, 1.55 mmol)を加え、室温で20分間攪拌した。反応液に化合物36a (408 mg, 0.777 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え、分取した有機層を0.2規定塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過により除去し、減圧下濃縮することで化合物46b (1.10g)を得た。
MS : 1292.61 (M+H)
【0266】
工程（２）：化合物４６ｂ→化合物（Ｉ−４６） 上記粗化合物46bを塩化メチレン (15 mL)に溶解させ、-40℃に冷却した。三臭化リン (0.22 mL, 2.33 mmol)を加え、-40℃で1時間攪拌した。反応液にアニソール (849 mL, 7.77 mmol)を加え、-40℃にて2 mol/L−塩化アルミニウム／ニトロメタン溶液 (3.89 mL, 7.77 mmol)を加え-20℃ 〜-10℃に保ち30分攪拌した。反応液を一規定塩酸水溶液、アセトニトリルに溶解させた後、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、水層にＨＰ２０ＳＳ樹脂を加え濃縮後、ＯＤＳカラムクロマトグラフィーに付し、水-アセトニトリルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションに0.2規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、ナトリウム塩とした後、減圧下濃縮し凍結乾燥して化合物Ｉ-46を粉末として得た。収量 157 mg (26%)
MS : 758.27 (M+H)
1H-NMR (D2O) δ: 6.94 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.86 (1H, d, J = 7.9 Hz), 5.90 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.34 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.60 (2H, s), 4.13 (1H, d, J = 14.0 Hz), 3.95-3.49 (12H, m), 2.23-2.09 (4H, m)..
元素分析 C30H32Cl2N7NaO10S2(H2O)4.3(NaHCO3)0.1
計算値 : C,39.29 ; H,4.27 ; N,11.77 ; S,7.71 ; Cl,7.95 ; Na,2.91 (%)
実験値 : C,39.32 ; H,4.24 ; N,11.44 ; S,7.48 ; Cl,8.28 ; Na,2.82 (%)
【0267】
実施例４７化合物（Ｉ−４７）の合成
【化93】
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【0268】
工程（１）：化合物４７ａ→化合物４７ｂ→化合物（Ｉ−４７）化合物47a（830 mg, 1mmol）を実施例４６と同様の方法で処理し、化合物Ｉ-47を得た。（収量 383 mg, 収率47%）
1H-NMR (D2O) δ: 6.97-6.89 (2H, m), 5.88 (1H, d, J = 4.7 Hz), 5.36 (1H, d, J = 4.7 Hz), 4.16-4.11 (1H, m), 3.97-3.51 (12H, m), 2.25-2.22 (4H, m), 1.52-1.51 (6H, m).
元素分析 C30H32Cl2N7NaO10S2(H2O)4.3(NaHCO3)0.1
計算値：C,40.53; H, 4.67; Cl, 7.47; N, 10.94; S, 7.01; Na, 2.74
実験値：C,40.42; H, 4.59; Cl, 7.93; N, 10.96; S, 7.17; Na, 2.83
【0269】
実施例４８化合物（Ｉ−４８）の合成
【化94】
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工程（１）：化合物４８ａ→化合物４８ｂ→化合物（Ｉ−４８）
化合物48a（697 mg, 0.752 mmol）を実施例４６と同様の方法で処理し、化合物Ｉ-48を得た。（収量 188 mg, 収率31%）
MS : 784.29 (M+H)
1H-NMR (D2O) δ: 6.96 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.86 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.33 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.84 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.68 (1H, q, J = 7.1 Hz), 3.99-3.46 (12H, m), 2.48-2.04 (4H, m), 1.48 (3H, d, J = 7.1 Hz).
元素分析 C30H30Cl2N7NaO10S2(H2O)5.5(NaHCO3)0.1
計算値：C,39.63; H, 4.64; Cl, 7.52; N, 10.90; S, 6.83; Na, 2.67
実験値：C,39.55; H, 4.53; Cl, 7.76; N, 10.73; S, 7.02; Na, 2.77
【0270】
実施例４９化合物（Ｉ−４９）の合成
【化95】
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【0271】
工程（１）：化合物４７ａ→化合物４９ａ→化合物（Ｉ−４９）化合物47a（645 mg, 0.776 mmol）を実施例４６と同様の方法で処理し、化合物Ｉ-49を得た。（収量 257mg, 収率40%）
MS : 798.29 (M+H)
1H-NMR (D2O) δ: 6.96 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.83 (1H, d, J = 7.7 Hz), 5.84 (1H, br s), 5.33 (1H, br s), 4.84 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.00-3.45 (12H, m), 2.48-2.04 (4H, m), 1.53-1.50 (6H, m).
元素分析 C31H32Cl2N7NaO10S2(H2O)5.4(NaHCO3)0.08
計算値：C,40.56; H, 4.87; Cl, 6.90; N, 10.79; S, 6.67; Na, 2.50
実験値：C,40.37; H, 4.67; Cl, 7.67; N, 10.60; S, 6.94; Na, 2.69
【0272】
実施例５０化合物（Ｉ−５０）の合成
【化96】
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【0273】
工程（１）：化合物４６ａ→化合物５０ａ→化合物（Ｉ−５０）化合物46a（625 mg, 0.778 mmol）を実施例４６と同様の方法で処理し、化合物Ｉ-50を得た。（収量 175 mg, 収率28%）
MS : 770.25 (M+H)
1H-NMR (D2O) δ: 6.97 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.86 (1H, s), 5.35-5.31 (1H, m), 4.83 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.61-4.58 (2H, m), 4.14-3.44 (10H, m), 2.48-2.02 (4H, m).
元素分析 C29H28Cl2N7NaO10S2(H2O)4(NaHCO3)0.1
計算値：C,39.93; H, 4.28; Cl, 7.96; N, 11.34; S, 7.24; Na, 2.88
実験値：C,40.03; H, 4.17; Cl, 8.12; N, 11.23; S, 7.35; Na, 2.90
【0274】
実施例５１化合物（Ｉ−５１）の合成
【化97】
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【0275】
工程（１）：化合物５１ａ＋化合物３６ａ→化合物５１ｂ 化合物51a (1.002 g、1.00 mmol)と化合物36a (0.525 g、1.00 mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド(3 mL)に溶解させ、脱気した。次いで反応液にヨウ化ナトリウム (300 mg, 2.00 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(3mL)を加え-40℃に冷却した後、三臭化リン(0.283 mL、3.00 mmol)を加えた。-40℃に冷却したまま20分間攪拌した後、５％の食塩を加えた蒸留水に反応溶液を注いだ。析出物を濾取し、ろ過残渣を蒸留水で懸濁させ凍結乾燥させることにより化合物51b (1.60g)を黄色固体として得た。
【0276】
工程（２）：化合物５１ｂ→化合物（Ｉ−５１）上記粗化合物51bを塩化メチレン (15 mL)に溶解させ、-40 ℃まで冷却した後、アニソール(1.09 mL, 10.0 mmol)及び2 mol/L−塩化アルミニウム／ニトロメタン溶液(5.00 mL, 10.0 mmol)を順に加えた。反応液は0 ℃で1時間攪拌した。反応液を0.2規定塩酸水溶液、アセトニトリルに溶解させた後、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。分取した水層にＨＰ２０ＳＳ樹脂を加え濃縮後、ＯＤＳカラムクロマトグラフィーに付し、水−アセトニトリルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションに0.2規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、ナトリウム塩とした後、減圧下濃縮し凍結乾燥して化合物Ｉ-51を粉末として得た。
収量 105 mg (13%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.52 (2H, d, J = 5.0 Hz), 7.42 (3H, d, J = 5.0 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.79 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.63 (1H, s), 5.23 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.12-4.07 (1H, m), 3.95-3.53 (11H, m), 3.20 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.24-2.21 (4H, m).
MS : 801.34 (M+H)
元素分析 C33H32ClN8NaO10S2(H2O)4.8(NaHCO3)0.2
計算値：C, 42.89; H,4.64; Cl,3.44; N,12.42; S,6.95; Na,3.15 (%)
実験値：C, 43.04; H,4.55; Cl,3.83; N,12.09; S,6.92; Na,2.98 (%)
【0277】
実施例５２化合物（Ｉ−５２）の合成
【化98】
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【0278】
工程（１）：化合物５１ａ→化合物５２ａ→化合物（Ｉ−５２）化合物51a（1.00 g, 1.00 mmol）を実施例５１と同様の方法で処理し、化合物Ｉ-52を得た。（収量 161 mg, 収率 20%）
MS : 813.37 (M+H)
1H-NMR (D2O) δ: 7.54-7.51 (2H, m), 7.46-7.42 (3H, m), 6.98-6.94 (1H, m), 6.87-6.82 (1H, m), 5.83 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.65 (1H, d, J = 2.9 Hz), 5.25-5.21 (1H, m), 4.32-4.22 (2H, m), 4.04-3.15 (11H, m), 2.48-2.01 (4H, m).
元素分析 C34H32ClN8NaO10S2(H2O)4.6(NaHCO3)0.1
計算値：C,44.16; H, 4.54; Cl, 3.56; N, 12.22; S, 7.01; Na, 2.97
実験値：C,44.21; H, 4.49; Cl, 3.83; N, 12.09; S, 6.92; Na, 2.73
【0279】
実施例５３化合物（Ｉ−５３）の合成
【化99】
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【0280】
工程（１）：化合物４８ａ→化合物５３ｂ→化合物（Ｉ−５３）化合物48a（927 mg, 1.00 mmol）を実施例４６と同様の方法で処理し、化合物Ｉ-53を得た。（収量 223 mg, 収率 27%）
MS : 792.28 (M+H)
1H-NMR (D2O) δ: 8.61 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.04-6.93 (3H, m), 5.92 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.64-5.34 (2H, m), 5.27 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.67 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.10 (1H, s), 3.68-3.02 (5H, m), 2.22-2.09 (2H, m), 1.47 (3H, d, J = 7.1 Hz).
元素分析 C31H26Cl2N7NaO10S2(H2O)3.4(NaHCO3)0.2
計算値：C,41.78; H, 3.55; Cl, 7.69; N, 11.57; S, 7.83; Na, 3.43
実験値：C,41.98; H, 3.73; Cl, 7.94; N, 10.98; S, 7.18; Na, 3.09
【0281】
実施例５４化合物（Ｉ−１）の合成
【化100】
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【0282】
工程（１）：化合物２４ｇ→化合物５４ａ→化合物（Ｉ−５４）化合物24g（906 mg, 1.00 mmol）を実施例４６と同様の方法で処理し、化合物Ｉ-54を得た。（収量 194 mg, 収率 24%）
MS : 772.32 (M+H)
1H-NMR (D2O) δ: 8.63-8.57 (1H, m), 7.65 (1H, s), 7.04-6.94 (3H, m), 5.88 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.63-5.34 (2H, m), 5.29 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.53 (1H, t, J = 6.1 Hz), 4.12 (1H, s), 3.68-3.00 (6H, m), 2.25-2.20 (2H, m), 1.91-1.81 (2H, m), 0.97-0.95 (3H, m).
元素分析 C32H29ClN7NaO10S2(H2O)4.4(NaHCO3)0.1
計算値：C,43.67; H, 4.36; Cl, 3.80; N, 11.37; S, 7.39; Na, 3.02
実験値：C,43.72; H, 4.33; Cl, 4.02; N, 11.12; S, 7.27; Na, 2.87
【0283】
実施例５５化合物（Ｉ−５５）の合成
【化101】
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【0284】
工程（１）：化合物４７ａ→化合物５５ａ→化合物（Ｉ−５５）化合物47a（665 mg, 0.800 mmol）を実施例４６と同様の方法で処理し、化合物Ｉ-55を得た。（収量 155 mg, 収率 23%）
MS : 806.39 (M+H)
1H-NMR (D2O) δ: 8.62 (1H, br s), 7.66 (1H, br s), 7.05-6.95 (3H, m), 5.88 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.64-5.33 (2H, m), 5.28 (1H, d, J = 4.8 Hz), 4.12 (1H, s), 3.69-3.19 (5H, m), 2.23 (2H, br s), 1.51-1.50 (6H, m).
元素分析 C32H28Cl2N7NaO10S2(H2O)4.3(NaHCO3)0.1
計算値：C,42.14; H, 4.13; Cl, 7.55; N, 10.93; S, 6.94; Na, 2.76
実験値：C,42.16; H, 4.04; Cl, 7.75; N, 10.72; S, 7.01; Na, 2.77
【0285】
実施例５６化合物（Ｉ−５６）の合成
【化102】
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【0286】
工程（１）：化合物４７ａ→化合物５６ａ→化合物（Ｉ−５６）化合物47a（778 mg, 0.937 mmol）を実施例４６と同様の方法で処理し、化合物Ｉ-56を得た。（収量281 mg, 収率37%）
MS : 798.31 (M+H)
1H-NMR (D2O) δ: 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.82-6.78 (1H, m), 5.84 (1H, dd, J = 14.5, 4.9 Hz), 5.37-5.33 (1H, m), 4.96-4.91 (1H, m), 4.20-4.10 (1H, m), 3.88-3.41 (10H, m), 2.37-2.18 (5H, m), 1.53-1.51 (6H, m).
元素分析 C31H32Cl2N7NaO10S2(H2O)4.3(NaHCO3)0.1
計算値：C,41.09; H, 4.46; Cl, 7.79; N, 11.12; S, 7.36; Na, 2.66
実験値：C,41.21; H, 4.53; Cl, 7.82; N, 10.82; S, 7.07; Na, 2.79
【0287】
実施例５７化合物（Ｉ−５７）の合成
【化103】
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【0288】
工程（１）：化合物４８ａ→化合物５７ａ→化合物（Ｉ−５７）化合物48a（868 mg, 0.937 mmol）を実施例４６と同様の方法で処理し、化合物Ｉ-57を得た。（収量 226 mg, 収率 30%）
MS : 784.20 (M+H)
1H-NMR (D2O) δ: 6.94 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 8.3, 3.7 Hz), 5.91-5.87 (1H, m), 5.37-5.33 (1H, m), 4.96-4.92 (1H, m), 4.73-4.63 (1H, m), 4.20-4.10 (1H, m), 3.88-3.41 (10H, m), 2.35-2.20 (5H, m), 1.50-1.47 (3H, m).
元素分析 C30H30Cl2N7NaO10S2(H2O)4.3(NaHCO3)0.2
計算値：C,39.98; H, 4.17; Cl, 7.44; N, 11.59; S, 7.81; Na, 3.08
実験値：C,40.26; H, 4.34; Cl, 7.87; N, 10.88; S, 7.12; Na, 3.06
【0289】
実施例５８化合物（Ｉ−５８）の合成
【化104】
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【0290】
工程（１）：化合物５８ａ→化合物５８ｂ→化合物（Ｉ−５８）化合物58a（873 mg, 0.900 mmol）を実施例４６(三臭化リンは加えなかった)と同様の方法で処理し、化合物Ｉ-58を得た。（収量 100 mg, 収率 14%）
MS : 796.31 (M+H)
1H-NMR (D2O) δ: 6.97-6.93 (1H, m), 6.86-6.82 (1H, m), 5.72-5.68 (1H, m), 5.41 (1H, dd, J = 7.8, 4.0 Hz), 5.00-4.91 (1H, m), 4.72-4.28 (4H, m), 4.00-3.40 (9H, m), 2.47-2.20 (5H, m), 1.03-0.90 (6H, m).
元素分析 C32H34Cl2N7NaO11S(H2O)4.5(NaHCO3)0.1
計算値：C,42.52; H, 4.91; Cl, 7.17; N, 10.96; S, 3.47; Na, 2.98
実験値：C,42.46; H, 4.78; Cl, 7.81; N, 10.80; S, 3.53; Na, 2.78
【0291】
実施例５９化合物（Ｉ−５９）の合成
【化105】
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【0292】
工程（１）：化合物９ａ→化合物５９ａ→化合物（Ｉ−５９）化合物9a（1.148 g, 1.00 mmol）を実施例４６と同様の方法で処理し、化合物Ｉ-59を得た。（収量 253 mg, 収率 31%）
MS : 792.23 (M+H)
1H-NMR (D2O) δ: 7.00-6.96 (2H, m), 6.90-6.87 (1H, m), 5.82 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.33 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.96 (1H, dd, J = 8.2, 4.9 Hz), 4.15 (1H, d, J = 14.3 Hz), 3.94-3.44 (11H, m), 2.73-2.70 (2H, m), 2.25-2.22 (4H, m).
元素分析 C30H31ClN7Na2O12S2(H2O)4.4(NaHCO3)0.1
計算値：C,39.43; H, 4.45; Cl, 3.65; N, 10.67; S, 7.07; Na, 5.80
実験値：C,39.52; H, 4.40; Cl, 3.88; N, 10.72; S, 7.01; Na, 5.28
【0293】
実施例６０化合物（Ｉ−６０）の合成
【化106】
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【0294】
工程（１）：化合物９ａ→化合物６０ａ→化合物（Ｉ−６０）化合物9a（1033 mg, 0.900 mmol）を実施例４６と同様の方法で処理し、化合物Ｉ-60を得た。（収量 156 mg, 収率 20%）
MS : 802.23 (M+H)
1H-NMR (D2O) δ: 8.63 (1H, br s), 7.68 (1H, br s), 7.06-6.95 (3H, m), 5.84 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.66-5.35 (2H, m), 5.25 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.97 (1H, dd, J = 8.4, 4.9 Hz), 4.89-4.87 (1H, m), 4.77-4.75 (1H, m), 3.72 (1H, d, J = 18.1 Hz), 3.52-3.22 (4H, m), 2.73-2.70 (2H, m), 2.24 (2H, br s).
元素分析 C32H27ClN7Na2O12S2(H2O)6.9(NaHCO3)0.1
計算値：C,39.51; H, 4.58; Cl, 2.57; N, 9.88; S, 6.20; Na, 5.14
実験値：C,39.35; H, 4.21; Cl, 3.62; N, 10.01; S, 6.54; Na, 4.93
【0295】
実施例６１化合物（Ｉ−６１）の合成
【化107】
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【0296】
工程（１）：化合物６１ａ→化合物６１ｂ化合物40d (9.03 g, 20.0 mmol)を酢酸エチル(200 mL)にけん濁させ、化合物61a (11.2g, 20.0 mmol)を加え、-40℃に冷却した。ジクロロリン酸フェニル（3.59 mL, 24.0 mmol）、次いでＮ−メチルモルホリン（7.48 mL, 68.0 mmol）を滴下し、-30℃で1.5時間撹拌した。反応液に0.1規定 塩酸水溶液(200 mL)を加え、有機層を分液し、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧化留去した。得られた残査をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、化合物61bを黄色油状物として得た。（収量 16.7g, 収率 87%）
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.02 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.47-7.23 (20H, m), 6.96 (1H, s), 6.90 (1H, s), 6.02 (1H, dd, J = 9.7, 5.0 Hz), 5.10 (1H, q, J = 7.4 Hz), 5.02 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.45 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.33 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.44 (1H, d, J = 18.2 Hz), 3.24 (1H, d, J = 18.2 Hz), 1.65 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.53 (9H, s).
【0297】
工程（２）：化合物６１ｂ→化合物６１ｃ化合物61b (16.7 g, 17.5 mmol)を塩化メチレン200 mL）に溶解させ、-40℃に冷却した。６５％メタクロロ過安息香酸（4.64 g, 17.5 mmol）を加え40分間撹拌した。５％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（200 mL）を加え、有機層を分取した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過し、溶媒を減圧化留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、化合物61cを黄色油状物質として得た。（収量 16.5g, 収率97%）
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.24 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.48-7.21 (20H, m), 6.96 (1H, s), 6.92 (1H, s), 6.12 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 5.02 (1H, q, J = 7.0 Hz), 4.90 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.55-4.53 (1H, m), 4.19 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.70 (1H, d, J = 18.7 Hz), 3.34 (1H, d, J = 18.7 Hz), 1.64 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.52 (9H, s).
【0298】
工程（３）：化合物６１ｃ→化合物６１ｄ→化合物（Ｉ−６１）化合物61c（97 3mg, 1.00 mmol）を実施例４６と同様の方法で処理し、化合物Ｉ-61を得た。（収量 248 mg, 収率 31%）
1H-NMR (D2O) δ: 6.97 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.87 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.36 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.66 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.13 (1H, d, J = 13.6 Hz), 3.96-3.50 (11H, m), 2.26-2.20 (4H, m), 1.49 (3H, d, J = 7.1 Hz).
元素分析 C29H30Cl2N7NaO10S2(H2O)4(NaHCO3)0.1
計算値：C,40.01; H, 4.48; Cl, 8.04; N, 11.14; S, 7.16; Na, 2.82
実験値：C,39.94; H, 4.39; Cl, 8.10; N, 11.20; S, 7.33; Na, 2.89
【0299】
実施例６２化合物（Ｉ−６２）の合成
【化108】
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【0300】
工程（１）：化合物６１ｃ→化合物６２ａ→化合物（Ｉ−６２）化合物61c（973 mg, 1.00 mmol）を実施例４６と同様の方法で処理し、化合物Ｉ-62を得た。（収量 282 mg, 収率 35%）
1H-NMR (D2O) δ: 6.96 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.87 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.35 (1H, dd, J = 8.1, 5.0 Hz), 4.92-4.60 (1H, m), 4.46-4.23 (2H, m), 3.99-3.41 (11H, m), 2.39-2.09 (4H, m), 1.49 (3H, q, J = 4.4 Hz).
元素分析 C30H30Cl2N7NaO10S2(H2O)4.6(NaHCO3)0.1
計算値：C,40.33; H, 4.53; Cl, 7.78; N, 10.93; S, 6.99; Na, 2.78
実験値：C,40.26; H, 4.41; Cl, 7.90; N, 10.92; S, 7.14; Na, 2.82
【0301】
実施例６３化合物（Ｉ−６３）の合成
【化109】
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【0302】
工程（１）：化合物３５ｈ→化合物６３ａ→化合物（Ｉ−６３）化合物35h（892 mg, 1.00 mmol）を実施例４６と同様の方法で処理し、化合物Ｉ-63を得た。（収量 443 mg, 収率 57%）
1H-NMR (D2O) δ: 7.01-6.94 (2H, m), 6.86-6.82 (1H, m), 5.88 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.36 (1H, dd, J = 8.4, 4.9 Hz), 4.89-4.84 (1H, m), 4.69-4.61 (1H, m), 4.46-4.23 (2H, m), 4.00-3.42 (10H, m), 2.49-1.99 (4H, m), 1.48 (3H, q, J = 4.9 Hz).
元素分析 C30H31ClN7NaO10S2(H2O)5.2(NaHCO3)0.1
計算値：C,41.50; H, 4.96; Cl, 4.08; N, 11.02; S, 6.83; Na, 2.70
実験値：C,41.35; H, 4.78; Cl, 4.06; N, 11.21; S, 7.34; Na, 2.89
【0303】
実施例６４化合物（Ｉ−６４）の合成
【化110】
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【0304】
工程（１）：化合物４７ａ→化合物６４ａ→化合物（Ｉ−６４）化合物47a（831 mg, 1 mmol）を実施例４６と同様の方法で処理し、化合物Ｉ-64を得た。（収量 488 mg, 収率 60%）
1H-NMR (D2O) δ: 6.97-6.93 (1H, m), 6.87-6.83 (1H, m), 5.90-5.86 (1H, m), 5.38-5.33 (1H, m), 4.20-3.82 (5H, m), 3.65-2.95 (12H, m), 1.53-1.51 (6H, m).
元素分析 C31H32Cl2N7NaO10S2(H2O)4.6(NaHCO3)0.1
計算値：C,41.00; H, 4.58; Cl, 8.04; N, 10.76; S, 7.79; Na, 2.82
実験値：C,40.96; H, 4.56; Cl, 7.78; N, 10.75; S, 7.03; Na, 2.77
【0305】
実施例６５化合物（Ｉ−６５）の合成
【化111】
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【0306】
工程（１）：化合物６５ａ→化合物６５ｃ→化合物９１化合物65a（1.03 g, 1.0 mmol）を塩化メチレン（10 mL）に溶解させ、化合物65b（0.40 g, 1.0 mmol）、ピリジン（0.103 g, 1.3 mmol）、１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（230 mg, 1.2 mmol）を加え-10℃で撹拌した。反応液に精製水を加え、水層から酢酸エチルで抽出し、有機層を精製水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過により除去し、化合物65cを得た。化合物65cを実施例３１の化合物31bと同様の方法で処理し、化合物Ｉ-65を得た。（収量 170 mg, 収率 23%）。
MS (m+1) = 736.32
元素分析C29H29ClN7O10S2Na(NaHCO3)0.3(H2O)7.9
計算値：C,37.97; H, 4.89; Cl, 3.62; N, 10.77; S, 6.96; Na, 3.12
実験値：C,38.02; H, 4.91; Cl, 3.83; N, 10.59; S, 6.93; Na, 3.23
1H-NMR (D2O) δ: 7.04-7.03 (1H, m), 6.94-6.91 (1H, m), 6.80-6.77 (1H, m), 5.89-5.88 (1H, m), 5.37-5.35 (1H, m), 4.91 (1H, t, J = 4.0 Hz), 4.24-4.06 (1H, m), 3.91-3.42 (12H, m), 2.50-2.11 (5H, m).
【0307】
実施例６６化合物（ＩＩ−１）の合成
【化112】
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【0308】
工程（１）：化合物ii-1a＋化合物ii-1b→化合物ii-1c→化合物II-1化合物ii-1a (32.99 g, 30.3 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（99 mL）溶液にヨウ化ナトリウム(9.07g, 60.5mmolを加え室温で5分間撹拌した。反応溶液を0℃に冷却した後、化合物ii-1b(15.8g, 30.3mmol)を１時間かけて滴下し、炭酸水素ナトリウム(10.2 g, 121 mmol)を加え15℃で１時間撹拌した。ついで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(200 mL)を加え、-40℃に冷却し、三臭化リン(5.71 mL, 60.5 mmol)を加え1時間撹拌した。反応溶液を冷却した５％亜硫酸水素ナトリウム水溶液(3L)に加え、ろ過、水洗し、風乾することで化合物ii-1cを得た。ついで得られた化合物ii-1c(1.95 g, 1 mmol)の塩化メチレン(10 mL)溶液にアニソール(1.0 mL, 10 mmol)を加え-40℃に冷却した。2 mol/L−塩化アルミニウム／ニトロメタン溶液（5 mL）を加え0℃で50分間攪拌した。反応液は2規定塩酸 (60 mL)、アセトニトリル(50 mL)およびジエチルエーテル(100 mL)に注加した。水層をジエチルエーテルで洗い、減圧濃縮した後、ＨＰ２０ＳＳカラムクロマトグラフィーに付し、所望の化合物をアセトニトリル−0.02規定塩酸水溶液で溶離した。溶離液を減圧した濃縮後、再度ＨＰ２０ＳＳカラムクロマトグラフィーに付し、再度アセトニトリル−水で溶出させた。所望のフラクションを集め0.2規定水酸化ナトリウム水溶液を加えpH=6に調整してナトリウム塩にし、減圧濃縮した。その濃縮液を凍結乾燥し、化合物II-1を白色の非結晶性粉末として得た。
収量 57.8 mg（7.4%）
1H-NMR(D2O) δ:2.20-4.80(15.5H, m), 5.33-5.37(1H, m), 5.45-5.60(0.5H, m), 5.85-5.88(1H, m), 6.75-6.76(1H, m), 6.90-6.93(1H, m), 7.07(1H, s)
元素分析 C30H29N8ClN8O10S2Na・5.8H2O ・(NaHCO3)0.2
計算値： C, 40.06; H, 4.54; Cl, 3.92; N, 12.38; S, 7.08; Na, 3.05 (%)
実験値： C, 39.95; H, 4.27; Cl, 4.20; N, 12.41; S, 7.00; Na, 3.28 (%)
【0309】
実施例６７化合物（ＩＩ−２）の合成
【化113】
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【0310】
工程（１）：化合物ii-2a→化合物ii-2c化合物ii-2a (5.0 g, 23.5 mmol)の塩化メチレン(80 mL)懸濁液に氷冷下、化合物ii-2b (12.81 g, 23.5 mmol)、ジイソプロピルアミン(14.3 mL, 82 mmol)を加えた。室温で２時間攪拌後、終夜で静置した。反応液に0.2規定-水酸化ナトリウムを加えた後、クロロホルムで３回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後濃縮した。得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール−２％トリエチルアミン含有酢酸エチル)で精製することによって化合物ii-2c(11.6g, 収率90%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.68 (2H, d, J = 15.0 Hz), 1.91-2.04 (5H, m), 2.14 (3H, s), 2.97 (2H, brs), 3.75 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.83 (1H, m), 4.87 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.87 (2H, d, J = 8.10 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.40 Hz), 7.07 (1H, d, J = 9.00 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.40), 7.42 (2H, d, J = 8.10 Hz), 8.00 (1H, d, J = 4.80 Hz).
【0311】
工程（２）：化合物ii-2d→化合物II-2化合物ii-2d (637 mg, 0.80 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド(2 mL)溶液に、氷冷下、化合物ii-2c (463 mg, 0.84 mmol)、ヨウ化ナトリウム(240 mg, 1.60 mmol)を加え、10℃で8時間攪拌した。冷蔵庫で一晩静置した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(4 mL)で希釈して‐40℃に冷却した。三臭化リン(0.156 mL, 1.6 mmol)を加えて同温で1時間攪拌した。反応液を氷浴中の5％食塩水に注ぎ析出した固体を濾取し、減圧下乾燥して化合物ii-2fを含む祖精製物(1.18 g)を得た。この祖精製物を塩化メチレン(12 mL)に溶解し、−40℃下、アニソール(0.87 mL, 8.0 mmol)、塩化アルミニウムのニトロメタン溶液(2.0 mol/L, 4 mL, 8.0 mmol)を加えた。反応液を氷浴で1時間攪拌した後、1規定塩酸とアセトニトリルの1:1の混液に注ぎ、この溶液をジイソプロピルエーテルで洗浄した。水層にＨＰ２０ＳＳを加えてアセトニトリルを減圧留去し、得られた懸濁液をＯＤＳカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を含む分画を濃縮後、凍結乾燥して化合物II-2 (85 mg)を得た。
1H-NMR (D2O+NaHCO3) δ: 1.50 (3H, s), 1.52 (3H, s), 2.16 (2H, d, J = 16.8 Hz), 2.40-2.58 (4H, m), 2.66-2.80 (2H, m), 3.09 (3H, s), 3.48 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.92-4.08 (4H, m), 4.21 (1H, t, J = 7.5 Hz), 4.62 (1H, d, J = 14.1 Hz), 5.36 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.88 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.96 (1H, s).
元素分析：C32H36ClN7O10S2 (H2O)4.0
計算値：C,45.20; H,5.22; Cl,4.17 ;N,11.53; S,7.54 (%)
実験値：C,45.17; H,5.20; Cl,4.33 ;N,11.41; S,7.62 (%)
【0312】
実施例６８化合物（ＩＩ−３）の合成
【化114】
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【0313】
工程（１）：化合物ii-3a→化合物II-3化合物ii-3a (919 mg)を用いて実施例６７工程（２）と同様な手法により化合物II-3 (191mg)を得た。
1H-NMR (D2O+NaHCO3) δ: 2.16 (2H, d, J = 16.8 Hz), 2.39-2.59 (4H, m), 2.70-2.82 (4H, m), 3.09 (3H, s), 3.48 (1H, d, J = 16.8 Hz), 3.89-4.11 (4H, m), 4.22 (1H, t, J = 7.2 Hz), 4.60 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.97 (1H, m), 5.34 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.83 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.10 (1H, s).
元素分析：C32H34ClN7O12S2 (H2O)2.9
計算値：C,44.67; H,4.66; Cl,4.12 ;N,11.39; S,7.45 (%)
実験値：C,44.67; H,4.80; Cl,4.12 ;N,11.36; S,7.37 (%)
【0314】
実施例６９化合物（ＩＩ−４）の合成
【化115】
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【0315】
工程（１）：化合物ii-4a→化合物II-4化合物ii-4a (819 mg)を用いて実施例６７工程（２）と同様な手法を用いて合成、精製後、得られた化合物II-4を含む分画に0.2 規定 水酸化ナトリウムを加えてpH=7に調整した。この溶液にドライアイスを一欠片加えて濃縮、凍結乾燥することにより化合物II-4を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 0.98 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.88 (2H, m), 2.17 (2H, d, J = 16.8 Hz), 2.42-2.55 (4H, m), 2.70-2.82 (2H, m), 3.09 (3H, s), 3.48 (1H, d, J = 16.8 Hz), 3.93-4.09 (4H, m), 4.23 (1H, t, J = 7.20 Hz), 4.51-4.64 (2H, m), 5.37 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.86 (1H, d, J = 5.0 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.00 (1H, s).
元素分析：C32H35ClN7O10S2 (H2O)4.1(NaHCO3)0.4
計算値：C,42.87; H,4.84; Cl,3.91 ;N,10.80; S,7.07; Na,3.55 (%)
実験値：C,42.81; H,5.03; Cl,4.19 ;N,11.08; S,7.08; Na,3.58 (%)
【0316】
実施例７０化合物（ＩＩ−５）の合成
【化116】
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【0317】
工程（１）：化合物ii-5a→化合物II-5実施例６７工程（２）と同様の合成法を用い、化合物ii-5a (996 mg)から化合物II-5 (325 mg)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 2.17 (2H, d, J = 16.2 Hz), 2.36-2.60 (4H, m), 2.71-2.82 (4H, m), 3.09 (3H, s), 3.49 (1H, d, J = 16.8 Hz), 3.88-4.02 (3H, m), 4.11 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.23 (1H, t, J = 7.2 Hz), 4.60 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.98 (1H, m), 5.33 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.84 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz).
元素分析：C32H31Cl2N7NaO12S2 (H2O)5.7(NaHCO3)0.2
計算値：C,38.44; H,4.27; Cl,7.05 ;N,9.74; S,6.37; Na,5.03 (%)
実験値：C,38.43; H,4.20; Cl,6.94 ;N,9.82; S,6.18; Na,5.26 (%)
【0318】
実施例７１化合物（ＩＩ−６）の合成
【化117】
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【0319】
工程（１）：化合物ii-6a→化合物ii-6b 実施例６７工程（１）と同様な方法で化合物ii-6a (734 mg)から化合物ii-6b (2.30 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.65-2.04 (4H, m), 2.29 (3H, s), 2.88-3.39 (5H, m), 3.79 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.34 (1H, m), 4.91-5.06 (4H, m), 6.79 (2H, m), 6.82-7.01 (4H, m), 7.29-7.37 (4H, m).
【0320】
工程（２）：化合物ii-6b＋化合物ii-6c→化合物II-6実施例６７工程（２）と同様な方法を用い、化合物ii-6c (678 mg)と化合物ii-6b (473 mg)から化合物II-6 (241 mg)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.50 (3H, s), 1.51 (3H, s), 2.00-2.38 (2H, m), 2.40-2.61 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.40-3.62 (3H, m), 3.72-4.30 (5H, m), 4.45 (1H, m), 4.65 (1H, m), 5.36 (1H, m), 5.88 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.71-7.00 (3H, m).
元素分析：C31H33ClN7NaO10S2 (H2O)7.9 (NaHCO3)0.2
計算値：C,39.64; H,5.22; Cl,3.75 ;N,10.37; S,6.78; Na,2.92 (%)
実験値：C,39.58; H,5.10; Cl,3.79 ;N,10.47; S,6.91; Na,2.97 (%)
【0321】
実施例７２化合物（ＩＩ−７）の合成
【化118】
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【0322】
工程（１）：化合物ii-3a→化合物II-7実施例６７工程（２）と同様な方法を用い、化合物ii-3a (1.12 g)と化合物ii-6b (532 mg)を用いて化合物II-7 (403 mg)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 2.00-2.30 (2H, m), 2.40-2.61 (2H, m), 2.70 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.42-3.62 (3H, m), 3.75-4.32 (5H, m), 4.45 (1H, d, J = 15.9 Hz), 4.70 (1H, m), 4.96 (1H, m), 5.33 (1H, m), 5.83 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.77-7.00 (3H, m).
元素分析：C31H30ClN7Na2O12S2 (H2O)7.6
計算値：C,38.18; H,4.67; Cl,3.64 ;N,10.06; S,6.58; Na,4.72 (%)
実験値：C,37.98; H,4.58; Cl,3.91 ;N,10.04; S,7.05; Na,4.86 (%)
【0323】
実施例７３化合物（ＩＩ−８）の合成
【化119】
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【0324】
工程（１）：化合物ii-8a＋化合物ii-2b→化合物ii-8b化合物ii-8 (1.40 g, 10 mmol)の塩化メチレン(20 mL)溶液に化合物ii-2b (5.46 g, 10 mmol)を加えて室温で3時間攪拌した。反応液に0.2規定の水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。析出した固体を５％塩化メチレンを含んだジイソプロピルエーテルで洗浄、濾取した。この固体を減圧乾燥し化合物ii-8b (5.20 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.57-1.78 (4H, m), 1.92-2.01 (4H, m), 2.29 (3H, s), 3.19 (2H, brs), 3.80 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.30 (1H, m), 4.93 (2H, s), 5.07 (2H, s), 6.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.82 (2H, m), 6.91 (3H, m), 7.31-7.40 (5H, m).
【0325】
工程（２）：化合物ii-8c→化合物II-8実施例６７工程（２）と同様な方法を用い、化合物ii-8c (749 mg, 純度90%)と化合物ii-8b (485 mg)を用いて化合物II-8 (258 mg)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.50 (3H, s), 1.52 (3H, s), 2.10-2.60 (8H, m), 3.17 (3H, s), 3.49 (1H, d, J = 16.5 Hz), 3.91-4.10 (4H, m), 4.48 (1H, m), 4.62 (1H, d, J = 13.8 Hz), 5.36 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.88 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.85-6.97 (3H, m).
元素分析：C32H35ClN7NaO10S2 (H2O)5.9 (NaHCO3)0.1
計算値：C,42.29; H,5.18; Cl,3.89 ;N,10.75; S,7.03; Na,2.77 (%)
実験値：C,42.36; H,5.23; Cl,3.96 ;N,10.64; S,6.99; Na,2.85 (%)
【0326】
実施例７４化合物（ＩＩ−９）の合成
【化120】
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【0327】
工程（１）：化合物ii-3a→化合物II-9実施例６７工程（２）と同様な方法を用い、化合物ii-3a (1.14 g, 純度91%)と化合物ii-8b (546 mg)を用いて化合物II-9 (186 mg)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 2.14-2.40 (6H, m), 2.55 (2H, m), 2.71(2H, m), 3.17 (3H, s), 3.48 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.90 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.99-4.13 (2H, m), 4.52 (1H, m), 4.60 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.97 (1H, m), 5.33 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.83 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.00 (1H, s).
元素分析：C32H22ClN7Na2O12S2 (H2O)6.0
計算値：C,40.02; H,4.62; Cl,3.69 ;N,10.21; S,6.68; Na,4.79 (%)
実験値：C,40.12; H,4.71; Cl,3.81 ;N,9.97; S,6.60; Na,4.72 (%)
【0328】
実施例７５化合物（ＩＩ−１０）の合成
【化121】
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【0329】
工程（１）：化合物ii-10b＋化合物ii-2b→化合物ii-10c 化合物ii-10b (1.92 g, 11.25 mmol) のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(15 mL) 溶液に氷冷攪拌下、トリエチルアミン (1.56 mL, 11.25 mmol) を加え室温で10分撹拌した後、化合物ii-2b (6.14 g, 11.25 mmol) を加えた。60℃で4時間撹拌した後に溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル、テトラヒドロフラン、飽和炭酸カリウム水溶液を用いて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを除去し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。所望の化合物を含むフラクションを濃縮、減圧乾燥することで化合物ii-10c (3.15 g, 収率 51%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.44 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.50 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.37-7.33 (4H, m), 7.18 (1H, dd, J = 4.5, 7.6 Hz), 7.11-6.80 (6H, m), 5.09-4.79 (6H, m), 3.84 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.55-2.65 (4H, m).
【0330】
工程（２）：化合物ii-10d→化合物ii-10e化合物ii-10d (1.18 g, 1.00 mmol) をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド (3.5 mL)に溶解させ、脱気した後、ヨウ化ナトリウム (300 mg, 2.00 mmol) を加え、室温で10分間攪拌した。その溶液に化合物ii-10c (545 mg, 1.00 mmol) を加え、室温で6.5時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、0.2規定塩酸水溶液を加え抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを除去し、減圧濃縮することで化合物ii-10e (1.10 g)を得た。
【0331】
工程（３）：化合物ii-10e→化合物II-10工程（２）で得られた化合物ii-10e全量をジクロロメタン (18 mL)に溶解させ、-40℃に冷却した。三臭化リン (0.283 mL, 3.00 mmol) を加え、-40℃で30分攪拌した。反応液にアニソール (1.092 mL, 10.0 mmol) を加え、-40℃にて2 mol/L 塩化アルミニウム／ニトロメタン溶液 (5.00 mL, 10.0 mmol) を加え、-20℃ 〜-10℃で40分攪拌した。反応液を0.2規定塩酸水溶液、アセトニトリルに溶解させた後、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、水層にＨＰ２０ＳＳ樹脂を加え濃縮後、ＯＤＳカラムクロマトグラフィーに付し、水-アセトニトリルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションに0.2規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、ナトリウム塩とした後、減圧下濃縮し凍結乾燥して化合物II-10 (303 mg, 収率 34%) を粉末として得た。
MS : 836.21 (M+H) .
1H-NMR (D2O) δ: 8.79-7.86 (3H, m), 6.96 (1H, t, J = 8.4 Hz), 6.85 (1H, t, J = 8.4 Hz), 5.81-4.93 (6H, m), 3.80 (1H, br s), 4.39-3.17 (6H, m), 2.74 (2H, d, J = 6.7 Hz).
元素分析 C32H25Cl2N7Na2O12S2(H2O)8.5(NaCl)1.5
計算値 : C,34.27 ; H,3.78 ; N,8.74 ; S,5.72 ; Cl,11.07 ; Na,7.18 (%)
実験値 : C,34.10 ; H,3.51 ; N,8.86 ; S,6.11 ; Cl,11.35 ; Na,7.53 (%)
【0332】
実施例７６化合物（ＩＩ−１１）の合成
【化122】
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【0333】
工程（１）：化合物ii-2d＋化合物ii-11a→化合物ii-11b→化合物II-11化合物ii-2d（796 mg, 1.00 mmol）を実施例７５工程（２）、次いで工程（３）と同様の方法で処理し、化合物II-11 (収量 341 mg, 収率 36%）を得た。
MS : 772.18 (M+H) .
1H-NMR (D2O) δ: 8.76 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.43-7.82 (2H, m), 6.98-6.82 (3H, m), 5.88 (1H, d, J = 4.6 Hz), 5.60-5.10 (4H, m), 4.40-2.91 (7H, m), 1.50 (3H, s), 1.49 (3H, s).
元素分析 C32H29ClN7NaO10S2(H2O)6.0(NaHCO3)0.01
計算値：C,42.57; H, 4.58; Cl, 3.93; N, 10.86; S, 7.10; Na, 2.57
実験値：C,43.39; H, 4.34; Cl, 4.21; N, 11.03; S, 7.29; Na, 2.83
【0334】
実施例７７化合物（ＩＩ−１２）の合成
【化123】
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【0335】
工程（１）：化合物ii-12a＋化合物ii-2b→化合物ii-12b 化合物ii-12a (2.00 g, 11.72 mmol) を実施例７５工程（１）と同様の方法で処理し、化合物ii-12b (収量 3.34 g, 収率 52%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.48-8.34 (1H, m), 7.49-7.31 (5H, m), 7.12 (1H, dd, J = 7.5, 4.5 Hz), 7.02-6.89 (4H, m), 6.86-6.83 (2H, m), 5.10-5.07 (8H, m), 4.58-4.40 (1H, m), 4.15-3.96 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.52-3.35 (1H, m), 3.00-2.65 (2H, m).
【0336】
工程（２）：化合物ii-2d＋化合物ii-12b→化合物II-12化合物ii-2d（956 mg, 1.20 mmol）を実施例７５工程（２）、次いで工程（３）と同様の方法で処理し、化合物II-12 (収量 109 mg, 収率 11%) を得た。
MS : 773.38 (M+H)
1H-NMR (D2O) δ: 8.82-7.70 (3H, m), 7.03-6.81 (3H, m), 5.92-5.83 (1H, m), 5.46-4.47 (5H, m), 3.78-2.84 (6H, m), 1.51 (3H, s), 1.50 (3H, s).
元素分析 C32H29ClN7NaO10S2(H2O)7.5(NaCl)0.5
計算値：C,40.10; H, 4.63; Cl, 5.55; N, 10.23; S, 6.69; Na, 3.60
実験値：C,40.04; H, 4.41; Cl, 5.32; N, 10.01; S, 7.04; Na, 3.99
【0337】
実施例７８化合物（ＩＩ−１３）の合成
【化124】
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【0338】
工程（１）：化合物ii-13a＋化合物ii-13b→化合物II-13化合物ii-13a（1.15 g, 1.00 mmol）を実施例７５工程（２）、次いで工程（３）と同様の方法で処理し、化合物II-13 (収量 384 mg, 収率 46%）を得た。
MS : 795.39 (M+H)
1H-NMR (D2O) δ: 6.98-6.94 (1H, m), 6.87-6.82 (1H, m), 5.86-5.82 (1H, m), 5.34-5.29 (1H, m), 5.08-5.03 (1H, m), 4.46-3.25 (12H, m), 2.78-2.74 (2H, m), 2.50-1.99 (5H, m).
元素分析 C30H29ClN8Na2O12S2(H2O)9.3(NaCl)0.1
計算値：C,35.59; H, 4.74; Cl, 3.85; N, 11.07; S, 6.33; Na, 4.77
実験値：C,35.64; H, 4.68; Cl, 3.84; N, 11.16; S, 6.32; Na, 4.43
【0339】
実施例７９化合物（ＩＩ−１４）の合成
【化125】
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【0340】
工程（１）：化合物ii-14a＋化合物ii-13b→化合物II-14化合物ii-14a（1.03 g, 1.10 mmol）を実施例７５工程（２）、次いで工程（３）と同様の方法で処理し、化合物II-14 (収量 256 mg, 収率 33%）を得た。
MS : 751.37 (M+H)
1H-NMR (D2O) δ: 6.97-6.93 (1H, m), 6.86-6.81 (1H, m), 5.91-5.87 (1H, m), 5.38-5.33 (1H, m), 4.76-4.72 (1H, m), 4.46-3.24 (13H, m), 2.50-1.98 (4H, m), 1.51 (3H, q, J = 3.5 Hz).
元素分析 C29H30ClN8NaO10S2(H2O)5.6(NaHCO3)0.1
計算値：C,39.61; H, 4.72; Cl, 4.02; N, 12.70; S, 7.27; Na, 2.87
実験値：C,39.68; H, 4.81; Cl, 4.18; N, 12.63; S, 7.20; Na, 2.54
【0341】
実施例８０化合物（ＩＩ−１５）の合成
【化126】
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【0342】
【化127】
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【0343】
工程（１）：化合物ii-15a→化合物ii-15b＋化合物ii-15cヘキサメチレンテトラミン (178 g, 1.27 mol)をトリフルオロ酢酸 (330 mL)に溶解させ、80℃に加温した。その溶液に化合物ii-15a (90 g, 633 mmol) のトリフルオロ酢酸 (330 mL) 溶液を1.5時間かけて滴下した後、80℃で1時間撹拌した。室温まで冷却し、反応溶液に２０％炭酸ナトリウム水溶液を加えpH=8に調整した後、2規定塩酸水溶液を用いpH=4とした。酢酸エチルにて抽出した後、活性炭、硫酸マグネシウムを加え溶液をろ過した。溶液は濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィーに付した。所望の化合物を含むフラクションを濃縮、減圧乾燥することで化合物ii-15b (38.8 g, 収率 36%)とii-15c (28.0 g, 収率 26%)をそれぞれ得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.48 (1H, s), 9.77 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.34 (1H, s), 3.89 (3H, s).15b
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.02 (1H, s), 9.65 (1H, s), 7.31 (1H, dd, J = 8.1, 8.1 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.1 Hz), 3.90 (3H, s).15c
【0344】
工程（２）：化合物ii-15b→化合物ii-15d化合物ii-15b (38.8 g, 228 mmol) のジオキサン (750 mL) 溶液に対しアミド硫酸 (48.7g, 501 mmol)、水 (750 mL) を加え氷冷下撹拌した。その溶液に亜塩素酸ナトリウム (45.3 g, 501 mmol) を加えた。氷冷下30分間撹拌した後、２５％亜硫酸水素ナトリウム水溶液 (400 mL) を滴下した。次いで酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶液は硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過した後濃縮した。残渣を減圧乾燥し、化合物ii-15d (42.6 g, 収率 100%) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.08 (1H, s), 7.33-7.29 (2H, m), 3.85 (3H, s).
【0345】
工程（３）：化合物ii-15d→化合物ii-15e氷冷下、化合物ii-15d (42.5 g, 228 mmol) の塩化メチレン (480 mL) 溶液に三臭化ホウ素 (64.9 mL, 687 mmol) を滴下、室温で2時間撹拌した。その溶液にメタノール (720 mL) を加え室温終夜撹拌した。氷水を加え、酢酸エチルにより抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶液は硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過した後濃縮した。残渣を減圧乾燥し、化合物ii-15e (80.9 g) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.98 (1H, br s), 7.24-7.14 (2H, m), 3.78 (3H, s).
【0346】
工程（４）：化合物ii-15e→化合物ii-15f化合物ii-15e (42.5 g, 228 mmol) のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (420 mL) 溶液に炭酸カリウム (145 g, 1.05 mol) 、ヨウ化ナトリウム (10.3 g, 68.7 mmol) 、塩化p-メトキシベンジル (108 mL, 790 mmol) を順次加え、50℃で4時間撹拌した。さらに塩化p-メトキシベンジル (15 mL, 110 mmol) を加え、50℃で2時間撹拌した。室温まで冷却し、酢酸エチル (1 L) 、蒸留水 (1 L) を加え抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶液は硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過した後濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーに付した、所望の化合物を含むフラクションを濃縮、減圧乾燥することで化合物ii-15f (53.0 g, 収率 54%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.46-7.24 (6H, m), 6.93-6.88 (2H, m), 6.82-6.77 (2H, m), 5.09 (2H, s), 5.06 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.78 (3H, s).
【0347】
工程（５）：化合物ii-15f→化合物ii-15g化合物ii-15f (47.0 g, 110 mmol) のテトラヒドロフラン (250 mL) 、メタノール (250 mL) 溶液に2規定水酸化ナトリウム水溶液 (110 mL, 220 mmol) を加え、加熱還流下1.5時間撹拌した。室温まで冷却し、2規定塩酸 (130 mL) を加え濃縮した。得られた残渣をろ過し、テトラヒドロフランで洗浄、減圧乾燥することで化合物ii-15g (41.9 g, 収率 92%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.50-7.44 (2H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.12 (2H, s), 5.08 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.79 (3H, s).
【0348】
工程（６）：化合物ii-15g→化合物ii-15i化合物ii-15g (0.475 g, 1.15 mmol) を用い、特願２０１０−０８７１３１に記載された方法と同様に処理することで、化合物ii-15i (0.586 g, 収率 100%) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.46 (1H, br s), 7.48-7.41 (3H, m), 7.31 (1H, d, J = 10.1 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.0 Hz), 5.13 (2H, s), 5.01 (2H, s), 3.78 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.41-2.50 (8H, m), 1.70-1.65 (4H, m).
【0349】
工程（７）：化合物ii-15j→化合物II-15化合物ii-15j（970 mg, 1.15 mmol）を実施例７５工程（２）、次いで工程（３）と同様の方法で処理し、化合物II-15 (収量 350 mg, 収率 40%) を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 7.12-7.09 (2H, m), 6.94 (1H, s), 5.86 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.36 (1H, d, J = 4.5 Hz), 4.10 (1H, d, J = 12.6 Hz), 3.95-3.84 (2H, m), 3.74-3.43 (9H, m), 2.22 (4H, s), 1.51 (3H, s), 1.50 (3H, s).
MS : 736.49 (M+H)
元素分析 C31H32Cl2N7NaO10S2(H2O)4.6(NaHCO3)0.1
計算値：C,41.52; H, 5.17; F, 2.18; N, 11.26; S, 7.37; Na, 2.90
実験値：C,41.48; H, 5.03; F, 2.20; N, 11.32; S, 7.67; Na, 2.92
【0350】
実施例８１化合物（ＩＩ−１６）の合成
【化128】
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【0351】
工程（１）：化合物ii-15g→化合物ii-16b化合物ii-15g (0.475 g, 1.15 mmol) を用い、実施例８０工程（６）と同様に処理することで、化合物ii-16b (0.600 g, 収率 100%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.40 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.97-6.94 (3H, m), 6.87-6.82 (3H, m), 5.13 (2H, s), 4.99 (2H, s), 3.76 (3H, s), 3.73 (3H, s), 1.97-1.94 (13H, m).
【0352】
工程（２）：化合物ii-3a→化合物II-16化合物ii-3a（1.29 g, 1.12 mmol）を実施例７５工程（２）、次いで工程（３）と同様の方法で処理し、化合物II-16 (収量 295 mg, 収率 32%) を得た。
MS : 778.46 (M+H)
1H-NMR (D2O) δ: 7.01 (1H, s), 6.92-6.84 (2H, m), 5.83 (1H, d, J = 4.3 Hz), 5.33 (1H, d, J = 4.3 Hz), 5.00-4.96 (1H, m), 4.88-3.46 (13H, m), 2.76-1.95 (6H, m).
元素分析 C31H30FN7Na2O12S2(H2O)7.1(NaHCO3)0.1
計算値：C,38.99; H, 4.66; F, 1.98; N, 10.23; S, 6.69; Na, 5.04
実験値：C,38.91; H, 4.67; F, 1.85; N, 10.43; S, 6.97; Na, 4.91
【0353】
実施例８２化合物（ＩＩ−１７）の合成
【化129】
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【0354】
工程（１）：化合物ii-17a→化合物ii-17bＵＳ５５３２２３５Ａ１（１９９６） と同様の方法により合成した化合物ii-17a (1.00 g, 6.75 mmol) を実施例７５工程（１）と同様の方法で処理し、化合物ii-17b (収量1.65 g, 収率 44%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.45-6.62 (13H, m), 4.93-4.88 (4H, m), 3.84-3.79 (6H, m), 3.16-1.27 (8H, m).
【0355】
工程（２）：化合物ii-15j→化合物II-17化合物ii-15j (0.678 g, 0.805 mmol) を実施例７５工程（２）、次いで工程（３）と同様の方法で処理し、化合物II-17 (収量 189 mg, 収率 29%) を得た。
MS : 786.57 (M+H)
1H-NMR (D2O) δ: 8.91-6.97 (6H, m), 5.99-5.11 (2H, m), 4.62-1.43 (18H, m).
元素分析 C33H31ClN7NaO10S2(H2O)8.3(NaHCO3)0.1
計算値：C,41.15; H, 4.98; Cl, 3.67; N, 10.15; S, 6.64; Na, 2.62
実験値：C,40.98; H, 4.79; Cl, 3.51; N, 10.51; S, 7.20; Na, 2.82
【0356】
実施例８３化合物（ＩＩ−１８）の合成
【化130】
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【0357】
工程（１）：化合物ii-3a→化合物II-18化合物ii-3a（0.925 g, 0.805 mmol）を実施例７５工程（２）、次いで工程（３）と同様の方法で処理し、化合物II-18 (収量 245 mg, 収率 35%) を得た。
MS : 816.51 (M+H)
1H-NMR (D2O) δ: 8.93-7.01 (6H, m), 5.84-4.94 (3H, m), 4.66-2.69 (8H, m), 2.23-1.56 (6H, m).
元素分析 C33H28ClN7Na2O12S2(H2O)5.6(NaHCO3)0.1
計算値：C,41.01; H, 4.09; Cl, 3.66; N, 10.11; S, 6.61; Na, 4.98
実験値：C,41.36; H, 4.35; Cl, 4.30; N, 9.85; S, 6.01; Na, 4.16
【0358】
実施例８４化合物（ＩＩ−１９）の合成
【化131】
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【0359】
工程（１）：化合物ii-15f→化合物ii-19b氷冷下、化合物ii-19a (0.470 g, 3.50 mmol) のテトラヒドロフラン (420 mL) 溶液に2.75 mol/L ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液 (2.80 mL, 7.70 mol) を滴下、氷冷下10分撹拌した。その溶液に対し化合物ii-15f (1.49 g, 3.50 mmol) を加え、氷冷下30分間撹拌した。0.02規定塩酸、酢酸エチルを加え室温とした後抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムを除去後、得られた溶液を濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィーに付した。所望の化合物を含むフラクションを濃縮、減圧乾燥することで化合物ii-19b (0.758 g, 収率 41%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.26 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.29-6.73 (12H, m), 5.06 (2H, s), 4.93 (2H, s), 3.82-3.79 (6H, m), 3.04 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.11-2.02 (2H, m), 1.60-1.57 (2H, m).
【0360】
工程（２）：化合物ii-15j→化合物II-19化合物ii-15j（0.842 g, 1.00 mmol）を実施例７５工程（２）、次いで工程（３）と同様の方法で処理し、化合物II-19 (収量 265 mg, 収率 34%) を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 8.59 (1H, d, J = 6.2 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.5, 6.2 Hz), 7.03-6.97 (2H, m), 6.89 (1H, s), 5.89 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.56 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.36 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.29 (1H, d, J = 4.8 Hz), 4.03-3.85 (2H, m), 3.57 (1H, d, J = 18.0 Hz), 3.31-3.26 (3H, m), 2.21-2.17 (2H, m), 1.51 (3H, s), 1.49 (3H, s).
元素分析 C32H29FN7NaO10S2(H2O)5.3(NaHCO3)0.1
計算値：C,43.73; H, 4.54; F, 2.15; N, 11.12; S, 7.27; Na, 2.87
実験値：C,43.70; H, 4.50; F, 2.26; N, 11.05; S, 7.32; Na, 2.78
【0361】
実施例８５化合物（ＩＩ−２０）の合成
【化132】
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【0362】
工程（１）：化合物ii-3a→化合物II-20化合物ii-3a（1.15 g, 1.00 mmol）を実施例７５工程（２）、次いで工程（３）と同様の方法で処理し、化合物II-20 (収量168 mg, 収率 20%) を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 8.60 (1H, d, J = 6.3 Hz), 8.27 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8.6, 6.3 Hz), 7.04-7.00 (2H, m), 6.90-6.89 (1H, m), 5.84 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.56 (1H, d, J = 15.5 Hz), 5.37 (1H, d, J = 15.5 Hz), 5.26 (1H, d, J = 4.8 Hz), 4.99-4.94 (1H, m), 4.01-3.86 (2H, m), 3.54 (1H, d, J = 17.7 Hz), 3.32-3.28 (3H, m), 2.73-2.70 (2H, m), 2.23-2.16 (2H, m).
元素分析 C32H26FN7Na2O12S2(H2O)7.1(NaHCO3)0.1
計算値：C,39.91; H, 4.20; F, 1.97; N, 10.15; S, 6.64; Na, 5.00
実験値：C,39.91; H, 4.22; F, 1.99; N, 10.19; S, 6.72; Na, 4.60
【0363】
実施例８６化合物（ＩＩ−２１）の合成
【化133】
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【0364】
工程（１）：化合物ii-21a→化合物II-21化合物ii-21a (1.003 g, 1 mmol相当)をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（4.5 mL）に溶解させ、化合物ii-21b（537 mg, 1 mmol）を加え室温で6時間撹拌した。反応液に精製水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を0.1規定塩酸水、精製水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層から硫酸マグネシウムをろ過により除去し、減圧下溶媒を留去し、化合物ii-21cを得た。
得られた化合物ii-21c全量をジクロロメタン（15mL）に溶解し-40℃に冷却した。三臭化リン（0.189 mL, 2 mmol）を加え、-40℃で撹拌した。反応終了後、反応液にアニソール（1.09 mL, 10 mmol）、2 mol/L塩化アルミニウム ニトロメタン溶液（5 mL, 10 mmol）を加え、-20℃で30分間撹拌した。反応液に精製水(15 mL)、ジイソプロピルエーテル(30 mL)を加えた。反応液にアセトニトリル、2規定塩酸を加え、析出物を溶解させた後、水層を分離した。有機層を水／アセトニトリル／希塩酸混液で抽出し、合わせた水層にＨＰ２０ＳＳを加えて濃縮した。濃縮した懸濁液をＨＰ２０ＳＳ／ＯＤＳカラムクロマトグラフィーに付し、水−アセトニトリルで溶離した目的物を含む分画に0.2規定水酸化ナトリウム水溶液を用いてNa塩とし、減圧濃縮し、濃縮液を凍結乾燥することによって化合物II-21を粉末として得た。（収量 429 mg, 収率 55%）
MS (m+1) = 764.2
元素分析 : C31H33ClN7O10S2Na(H2O)6.8
計算値：C,41.38; H, 5.11; Cl, 3.94; N, 10.90; S, 7.13
実験値：C,41.37; H, 5.07; Cl, 3.96; N, 10.64; S, 7.18
1H-NMR (D2O) δ: 7.02-6.90 (2H, m), 6.88-6.78 (1H, m), 5.89-5.83 (1H, br m), 5.40-5.31 (1H, br m), 4.52-4.19 (3H, m), 4.06-3.37 (10H, m), 2.55-1.78 (7H, m), 1.04-0.93 (3H, br m).
【0365】
実施例８７化合物（ＩＩ−２２）の合成
【化134】
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【0366】
工程（１）：化合物ii-22a→化合物II-22化合物ii-22a (1.615 g, 1 mmol)を実施例８６工程（１）と同様の方法で処理し、化合物II-22を得た。収量 372 mg, 収率 45%）
MS (m+1) = 798.29
元素分析 : C31H32Cl2N7O10S2Na(H2O)6.2
計算値：C,39.93; H, 4.80; Cl, 7.61; N, 10.52; S, 6.88
実験値：C,40.10; H, 4.75; Cl, 7.44; N, 10.10; S, 6.75
1H-NMR (D2O) δ: 6.99-6.92 (1H, m), 6.89-6.79 (1H, m), 5.89-5.86 (1H, br m), 5.35 (1H, dd, J = 8.1, 5.0 Hz), 4.54-4.45 (2H, m), 4.42-4.23 (2H, m), 4.01-3.42 (12H, m), 2.55-1.79 (7H, m), 1.02-0.96 (3H, m).
【0367】
実施例８８化合物（ＩＩ−２３）の合成
【化135】
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【0368】
工程（１）：化合物ii-23a→化合物II-23化合物ii-23a (0.953 g, 1 mmol)を、実施例８６工程（１）と同様の方法で処理し、化合物II-23を得た。収量 281 mg, 収率 36%
MS (m+1) = 765.42
元素分析C30H32ClN8O10S2Na(H2O)5.1
計算値：C,40.99; H, 4.84; Cl, 4.03; N, 12.75; S, 7.30; Na, 2.62
実験値：C,41.03; H, 4.79; Cl, 4.16; N, 12.47; S, 7.44; Na, 2.76
1H-NMR (D2O) δ: 7.00-6.91 (1H, m), 6.89-6.78 (1H, m), 5.96-5.89 (1H, m), 5.41-5.32 (1H, m), 4.57-4.49 (1H, m), 4.42-4.24 (1H, m), 4.10-3.22 (11H, m), 2.47-1.89 (6H, m), 1.03-0.94 (3H, m).
【0369】
実施例８９化合物（ＩＩ−２４）の合成
【化136】
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【0370】
工程（１）：化合物ii-24a→化合物II-24化合物ii-24a (0.938 g, 1 mmol)を、実施例８６工程（１）と同様の方法で処理し、化合物II-24を得た。収量280 mg, 収率 36%
MS (m+1) = 750.39
元素分析C30H31ClN7NaO10S2(H2O)5.0
計算値：C,41.79; H, 4.79; Cl, 4.11; N, 11.37; S, 7.44; Na, 2.67
実験値：C,41.75; H, 4.61; Cl, 4.22; N, 12.48; S, 7.55; Na, 2.89
1H-NMR (D2O) δ: 7.02 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.91-5.84 (1H, m), 5.40-5.35 (1H, m), 4.70-4.62 (1H, m), 4.22-3.82 (6H, m), 3.72-2.94 (13H, m), 1.52-1.45 (3H, m).
【0371】
実施例９０化合物（ＩＩ−２５）の合成
【化137】
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【0372】
工程（１）：化合物ii-24a→化合物II-25化合物ii-24a（938 mg, 1 mmol）と化合物ii-25a（523 mg, 1 mmol）を実施例８６工程（１）と同様の方法で処理し、化合物II-25を得た。(収量 343mg, 収率 45%)
MS (m+1) = 736.36
元素分析: C29H29ClN7O10S2Na(H2O)7.1
計算値：C,39.31; H, 4.91; Cl, 4.00; N, 11.07; S, 7.24; Na, 2.59
実験値：C,39.16; H, 4.88; Cl, 4.15; N, 11.10; S, 7.68; Na, 3.00
1H-NMR (D2O) δ: 7.02 (1H, s), 6.98-6.91 (1H, m), 6.88-6.77 (1H, m), 5.88 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.36 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.55 (1H, s), 4.24-4.12 (1H, m), 3.99-3.37 (10H, m), 2.37 (1H, s), 1.48 (3H, d, J = 7.4 Hz).
【0373】
実施例９１化合物（ＩＩ−２６）の合成
【化138】
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【0374】
工程（１）：化合物ii-26a→化合物ii-26b化合物ii-26a（2.38 g, 19.33 mmol）（ＵＳ２００８／１５３８４３Ａ１ 等参照）をテトラヒドロフラン（95 mL）に溶解させ、化合物ii-2b（9.50 g, 17.39 mmol）を加え室温で撹拌した。反応終了後、反応液に精製水を加え、水層から酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、精製水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過により硫酸マグネシウムを除去し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、化合物ii-26bを得た。（収量 8.3g, 収率 80%）
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.40-7.30 (4H, m), 7.08-6.81 (8H, m), 5.09-4.98 (4H, m), 4.54-4.51 (1H, m), 4.48-4.33 (1H, m), 4.17-3.94 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.63-3.45 (1H, m), 1.88-1.60 (1H, m).
【0375】
工程（２）：化合物ii-24a→化合物II-26化合物ii-26b（534 mg, 1 mmol）と化合物ii-15j（952 mg, 1 mmol）を実施例８６工程（１）と同様の方法で処理し、化合物II-26を得た。(収量 429 mg, 収率 55%)
MS (m+1) = 761.33
元素分析: C30H28ClN8O10S2Na(H2O)4(H2O)1.5
計算値：C,40.84; H, 4.46; Cl, 4.02; N, 12.70; S, 7.27; Na, 2.61
実験値：C,40.89; H, 4.37; Cl, 4.14; N, 12.70; S, 7.27; Na, 2.61
1H-NMR (D2O) δ: 7.62-7.48 (2H, m), 7.03-6.82 (3H, m), 5.92-5.80 (1H, m), 5.38-5.21 (2H, m), 5.12-5.04 (2H, m), 4.46-4.36 (2H, m), 4.33-4.22 (1H, m), 3.95-3.86 (1H, m), 3.57-3.23 (2H, m), 1.55-1.47 (6H, m).
【0376】
実施例９２化合物（ＩＩ−２７）の合成
【化139】
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【0377】
工程（１）：化合物ii-3a→化合物II-27化合物ii-3a（1.149 g, 1 mmol）と化合物ii-26b（534 mg, 1 mmol）を実施例８６工程（１）と同様の方法で処理し、化合物II-27を得た。(収量 386 mg, 収率 46%)
MS (m+1) = 791.32
元素分析: C30H25ClN8O12S2Na2(H2O)6.3
計算値：C,37.98; H, 4.00; Cl, 3.74; N, 11.81; S, 6.76; Na, 4.85
実験値：C,38.00; H, 3.94; Cl, 3.96; N, 11.78; S, 7.01; Na, 4.72
1H-NMR (D2O) δ: 7.64-7.47 (2H, m), 7.08-6.83 (3H, m), 5.82 (1H, br s), 5.27 (2H, br s), 5.10-4.86 (3H, m), 4.25-3.83 (4H, m), 3.35-3.21 (1H, m), 2.72 (2H, br s)..
【0378】
実施例９３化合物（ＩＩ−２８）の合成
【化140】
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【0379】
工程（１）：化合物ii-15c→化合物ii-28a化合物ii-15c（4.06 g, 23.9 mmol）を用い、実施例８０工程（２）、（３）、（４）、および（５）の順に同様に処理し、化合物ii-28aを得た。（収量 3.43g, 収率 35%）
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70(1H, dd, J=7.8, 7.8Hz), 7.30-7.33 (4H, m), 6.91 (2H, d, J=8.4Hz), 6.78 (2H, m), 5.09 (2H, s), 5.02 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.79 (3H, s).
工程（２）：化合物ii-28a→化合物ii-28b
化合物ii-28a（1.24 g, 3.00 mmol）をテトラヒドロフラン（15 mL）に溶解させ、化合物ii-16a（606 mg, 4.80 mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（446 mg, 3.30 mol）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル) カルボジイミド塩酸塩（633 mg,3.30 mmol）を加え、室温で撹拌した。反応終了後、反応液に精製水を加え、水層から酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、精製水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過により硫酸マグネシウムを除去し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、化合物ii-28bを得た。（収量 1.26g, 収率81%）
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.41-7.27 (3H, m), 7.01 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.95-6.88 (2H, m), 6.82-6.76 (3H, m), 5.06 (2H, s), 5.02 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.54-3.27 (1H, m), 3.20-3.04 (2H, m), 3.02-2.86 (2H, m), 2.55 (1H, t, J = 11.2 Hz), 2.27-1.68 (7H, m), 1.54-1.29 (2H, m).
【0380】
工程（３）：化合物ii-28b→化合物II-28化合物ii-28b（700 mg, 1.00 mmol）と化合物ii-3a（1.55 g, 1.00 mmol）を実施例８６工程（１）と同様の方法で処理し、化合物II-28を得た。(収量 602 mg, 収率 55%)
MS (m+1) = 778.61
元素分析: C31H30FN7O12S2Na1.5(H2O)5.9
計算値：C,40.62; H, 4.60; F, 2.07; N, 10.70; S, 7.00; Na, 3.76
実験値：C,40.65; H, 4.66; F, 2.13; N, 10.65; S, 7.05; Na, 3.62
1H-NMR (D2O) δ: 7.02 (1H, s), 6.91-6.82 (2H, m), 5.86-5.80 (1H, m), 5.37-5.30 (1H, m), 5.03-4.92 (1H, m), 4.41-4.21 (2H, m), 4.04-3.40 (11H, m), 2.80-2.74 (2H, m), 2.53-1.89 (4H, m).
【0381】
実施例９４化合物（ＩＩ−２９）の合成
【化141】
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【0382】
工程（１）：化合物ii-28a→化合物ii-29a化合物ii-28a（824 mg, 2.00 mmol）を実施例９３工程（２）と同様の方法で処理し、化合物ii-29aを得た。（収量 840mg, 収率 83%）
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.74 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.19-7.08 (1H, m), 6.91 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.85-6.78 (3H, m), 5.08 (2H, s), 4.99 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.56 (2H, dd, J = 11.3, 5.3 Hz), 2.69 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.59-2.52 (4H, m), 1.84-1.74 (4H, m).
【0383】
工程（２）：化合物ii-29a→化合物II-29化合物ii-29a（509 mg, 1.00 mmol）と化合物ii-15j（952 mg, 1.00 mmol）を実施例８６工程（１）と同様の方法で処理し、化合物II-29を得た。(収量547 mg, 収率 72%)
MS (m+1) = 736.58
元素分析: C30H33FN7O10S2Na(H2O)5(NaCl)0.1
計算値：C,42.21; H, 5.08; F, 2.23; N, 11.49; S, 7.51; Na, 2.96; Cl, 0.42
実験値：C,42.24; H, 5.18; F, 2.15; N, 11.50; S, 7.51; Na, 2.77; Cl, 0.54
1H-NMR (D2O) δ: 7.18 (1H, t, J = 8.5 Hz), 6.97 (1H, s), 6.79 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz), 5.87 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.36 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.12 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.03-3.88 (2H, m), 3.85-3.40 (8H, m), 2.31-2.16 (4H, m), 1.52-1.47 (6H, m).
【0384】
実施例９５化合物（ＩＩ−３０）の合成
【化142】
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【0385】
工程（１）：化合物ii-30a＋化合物ii-30b→化合物II-30化合物ii-30a（1.024 g, 1.0 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（2 mL）溶液にヨウ化ナトリウム（300 mg, 2.0 mmol）を加え、室温で10分間攪拌した。15 ℃まで冷却した後、化合物ii-30b（539 mg, 1.0 mmol）を加えた後、15 ℃で１時間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（2 mL）を加えた後、-40 ℃に冷却し、三臭化リン (189μL, 2.0 mmol)を加え、-40 ℃で30分間攪拌した。反応混合物を氷冷した５％食塩水にゆっくりと加えた。析出した固体をろ取し、水洗した後、水に懸濁させ、凍結乾燥することにより化合物ii-30cを淡黄色固体として得た。得られた化合物ii-30cは精製せずそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物ii-30c全量を塩化メチレン (10 mL)に溶かし、-40 ℃まで冷却した後、アニソール(1.092 mL, 10.0 mmol)と2 mol/L 塩化アルミニウム／ニトロメタン溶液(5.00 mL, 10.0 mmol)を順に加え、0 ℃で1時間攪拌した。反応液を水、２規定塩酸水溶液、アセトニトリルに溶解させた後、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。水層にＨＰ２０ＳＳ樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をＯＤＳカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた目的化合物の溶液に0.2 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液をpH=6.0まで加えた後、ドライアイスを1欠片加えた。得られた溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物II-30を淡黄色粉末として得た。
収量 373.1 mg, (42%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.00 (1H, s), 6.94 (1H, dd, J = 8.39, 3.97 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 21.73, 8.31 Hz), 5.89 (1H, d, J = 4.88 Hz), 5.38 (1H, d, J = 4.88 Hz), 4.53 (1H, t, J = 6.10 Hz), 3.97 (2H, t, J = 17.84 Hz), 3.82-3.65 (2H, m), 3.47 (1H, d, J = 17.84 Hz), 3.32-2.88 (9H, m), 2.42 (1H, d, J = 11.44 Hz), 2.19 (1H, t, J = 11.44 Hz), 1.92-1.83 (3H, m), 0.97 (3H, t, J = 7.40 Hz).
元素分析：C31H35ClN7O10S2Na(H2O)5.2
計算値：C,42.22; H,5.19; Cl,4.02 ;N,11.12; S,7.27; Na,2.61 (%)
実験値：C,42.18; H,5.19; Cl,4.18 ;N,11.17; S,7.19; Na,2.62 (%)
【0386】
実施例９６化合物（ＩＩ−３１）の合成
【化143】
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【0387】
工程（１）：化合物ii-3a＋化合物ii-30b→化合物II-31 化合物ii-3a（1.249 g, 1.0 mmol）及び化合物ii-30b（539 mg, 1.0 mmol）を用い、実施例９５工程（１）と同様にして合成した。
収量 484.1 mg, (49%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.01 (1H, s), 6.94 (1H, dd, J = 8.24, 4.42 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 22.50, 8.46 Hz), 5.83 (1H, d, J = 4.73 Hz), 5.35 (1H, d, J = 4.73 Hz), 4.97 (1H, t, J = 6.02 Hz), 4.04 (1H, d, J = 13.15 Hz), 3.91 (1H, d, J = 17.01 Hz), 3.74 (2H, dd, J = 20.82, 13.15 Hz), 3.47 (1H, d, J = 17.01 Hz), 3.32-3.16 (1H, m), 3.09-2.87 (8H, m), 2.71 (2H, d, J = 5.64 Hz), 2.43 (1H, d, J = 12.96 Hz), 2.20 (1H, t, J = 11.06 Hz), 0.99-0.97 (1H, m).
元素分析：C31H32.2ClN7O12S2Na1.8(H2O)5.4
計算値：C,39.90; H,4.65; Cl,3.80 ;N,10.51; S,6.87; Na,4.43 (%)
実験値：C,39.95; H,4.62; Cl,4.09 ;N,10.42; S,6.63; Na,4.41 (%)
【0388】
実施例９７化合物（ＩＩ−３２）の合成
【化144】
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【0389】
工程（１）：化合物ii-32a＋化合物ii-30b→化合物II-32 化合物ii-32a（0.892 g, 1.0 mmol）及び化合物ii-30b（539 mg, 1.0 mmol）を用い、実施例９５工程（１）と同様にして合成した。
収量 512.1 mg, (57%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.02 (1H, s), 6.93 (1H, dd, J = 8.31, 3.58 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 21.66, 8.39 Hz), 5.88 (1H, d, J = 4.58 Hz), 5.38 (1H, d, J = 5.03 Hz), 4.65 (1H, q, J = 7.02 Hz), 3.98 (2H, t, J = 17.46 Hz), 3.79-3.68 (2H, m), 3.49 (1H, d, J = 17.54 Hz), 3.31-3.15 (1H, m), 3.08-2.88 (7H, m), 2.42 (1H, d, J = 11.59 Hz), 2.23-2.15 (1H, m), 1.96-1.74 (2H, m), 1.48 (3H, d, J = 7.02 Hz).
元素分析：C30H33ClN7O10S2Na(H2O)5.1(NaHCO3)0.09
計算値：C,41.37; H,4.99; Cl,4.06 ;N,11.22; S,7.34; Na,2.87 (%)
実験値：C,41.37; H,4.94; Cl,3.99 ;N,11.28; S,7.16; Na,2.86 (%)
【0390】
実施例９８化合物（ＩＩ−３３）の合成
【化145】
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【0391】
工程（１）：化合物ii-33a＋化合物ii-2b→化合物ii-33b 化合物ii-33a (2.00 g, 9.52 mmol)を1,4-ジオキサン(40 mL)に懸濁させた後、ジイソプロピルエチルアミン(4.99 mL, 28.6 mmol)と化合物ii-2b(5.20 g, 9.52 mmol)を順に加え、50℃で1時間、80℃で3時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮し、ヘキサン/酢酸エチルを加えて固体を析出させ、化合物ii-33b(1.88 g, 36%)を得た。また、分液中に析出した固体を水洗することで化合物ii-33b (2.60 g, 50%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.96 (1H, s), 7.44 (2H, d, J = 8.54 Hz), 7.32 (3H, d, J = 8.54 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.69 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.54 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.54 Hz), 6.72 (1H, s), 5.18 (2H, s), 4.90 (2H, s), 3.79-3.75 (8H, m), 2.70 (2H, t, J = 6.25 Hz), 1.78-1.91 (4H, m).
【0392】
工程（２）：化合物ii-3a＋化合物ii-33b→化合物II-33 化合物ii-3a（1.249 g, 1.0 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（2 mL）溶液に化合物ii-33b(603 mg, 1.1 mmol)と臭化ナトリウム（206 mg, 2.0 mmol）を順に加え、室温で6時間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（6 mL）を加えた後、-40 ℃に冷却し、三臭化リン (189 μl, 2.0 mmol)を加え、-40 ℃で1時間攪拌した。反応混合物を氷冷した５％食塩水にゆっくりと加えた。析出した固体をろ取し、水洗した後、水に懸濁させ、凍結乾燥することにより化合物ii-33cを淡褐色固体として得た。得られた化合物ii-33cは精製せずそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物ii-33c全量を塩化メチレン (10 mL)に溶かし、-40 ℃まで冷却した後、アニソール(1.311 mL, 12.0 mmol)と2M 塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液(6.00 mL, 12.0 mmol)を順に加え、0 ℃で1時間攪拌した。反応液を水、２規定塩酸水溶液、アセトニトリルに溶解させた後、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。水層にＨＰ２０ＳＳ樹脂を加えアセトニトリルを減圧濃縮した。得られた混合液をＯＤＳカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた目的化合物の溶液に0.2 規定 水酸化ナトリウム 水溶液を加えpH=6.0に調整した後、過剰の水酸化ナトリウムの中和のため、ドライアイスを1欠片加えた。得られた溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物II-33を淡黄色粉末として得た。
収量 587.0 mg, (55%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.59 (1H, s), 7.17 (1H, d, J = 8.31 Hz), 7.01 (1H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.31 Hz), 5.80 (1H, d, J = 4.50 Hz), 5.22 (1H, d, J = 4.50 Hz), 5.11 (1H, d, J = 15.40 Hz), 4.97-4.90 (2H, m), 4.05 (2H, br s), 3.54 (1H, d, J = 17.31 Hz), 3.27 (1H, d, J = 17.31 Hz), 3.04 (2H, br s), 2.71-2.68 (2H, m), 2.06 (4H, br s).
元素分析：C31H27.5ClN8O12S2Na1.5(H2O)8
計算値：C, 37.90; H,4.46; Cl,3.61 ;N,11.41; S,6.53; Na,3.51 (%)
実験値：C, 38.06; H,4.39; Cl,3.35 ;N,11.22; S,6.36; Na,3.59 (%)
【0393】
実施例９９化合物（ＩＩ−３４）の合成
【化146】
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【0394】
工程（１）：化合物ii-15j＋化合物ii-33b→化合物II-34 化合物ii-15j（0.936 g, 1.0 mmol）及び化合物ii-33b（603 mg, 1.1 mmol）を用い、実施例９８工程（２）と同様にして合成した。
収量 586.2 mg, (61%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.57 (1H, s), 7.15 (1H, d, J = 8.54 Hz), 6.98 (1H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.54 Hz), 5.84 (1H, d, J = 4.73 Hz), 5.26 (1H, d, J = 4.73 Hz), 5.13-5.07 (1H, m), 4.05 (2H, br s), 3.59 (1H, d, J = 17.69 Hz), 3.27 (1H, d, J = 17.69 Hz), 3.04 (2H, br s), 2.06 (4H, br s), 1.49 (6H, br s).
元素分析：C31H30ClN8O10S2Na(H2O)7.3
計算値：C, 40.09; H,4.84; Cl,3.82 ;N,12.07; S,6.91; Na,2.48 (%)
実験値：C, 40.08; H,4.83; Cl,4.03 ;N,11.99; S,6.94; Na,2.41 (%)
【0395】
実施例１００化合物（ＩＩ−３５）の合成
【化147】
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【0396】
工程（１）：化合物ii-35a→化合物ii-35c化合物ii-35a (5.00 g, 22.19 mmol)のメタノール(100 mL)／水(10 mL)の溶液にギ酸アンモニウム(13.99 g, 222 mmol)と１０％パラジウム/カーボン(2.362 g)を順次加え、室温で2日間攪拌した。反応液をセライトを用い濾過した後、濾液をクロロホルムで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮し、化合物ii-35b (5.60 g)を得た。得られた化合物ii-35bは精製せずそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物ii-35b全量をメタノール(50 mL)／酢酸(5 mL)に溶かし、36％ホルマリン水溶液（8.49 mL, 111 mmol）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(9.41 g, 44.4 mmol)を順次加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水、8規定水酸化ナトリウム水溶液を加えpH=10とした後に、クロロホルムで抽出した。有機層に0.5規定塩酸水溶液を加え分液した後、水層を塩基性としクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮し、化合物ii-35c (2.43 g, 43%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.16 (2H, d, J = 29.04 Hz), 2.22 (6H, s), 2.12-1.59 (9H, m), 1.46 (9H, s).
【0397】
工程（２）：化合物ii-35c→化合物ii-35d化合物ii-35c (2.43 g, 9.55 mmol)をエタノール(10 mL)に溶解させ、3.9規定塩酸エタノール溶液(9.80 mL, 38.2 mmol)を加え、室温で1日間攪拌した。4規定塩酸／１，４−ジオキサン溶液(20 mL, 80 mmol)を加え、50℃で2時間攪拌した。反応液を濃縮することで化合物ii-35d (1.89 g, 87%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.64 (1H, s), 9.17 (2H, s), 3.99 (2H, s), 3.58-3.47 (1H, m), 2.73 (3H, s), 2.71 (3H, s), 2.52-2.61 (2H, m), 2.03-1.90 (6H, m).
【0398】
工程（３）：化合物ii-35d→化合物ii-35e化合物ii-35d (1.89 g, 8.32 mmol)を ジクロロメタン(20 mL)に懸濁させた後、ジイソプロピルエチルアミン(4.36 mL, 24.96 mmol)と化合物ii-2b (4.54 g, 8.32 mmol)を順に加え、室温で2時間攪拌した。反応液をジクロロメタン/メタノールで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮し、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物ii-35e (4.40 g, 94%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.36 (2H, d, J = 8.39 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.54 Hz), 6.94-6.88 (4H, m), 6.81 (2H, d, J = 8.54 Hz), 5.06 (2H, s), 4.99 (2H, br s), 4.77 (1H, br s), 3.83 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.50 (1H, s), 2.23 (6H, s), 2.01-1.93 (1H, m), 1.88-1.74 (2H, m), 1.63 (4H, br s), 1.18 (2H, br s).
【0399】
工程（４）：化合物ii-15j＋化合物ii-35e→化合物II-35 化合物ii-15j（0.936 g, 1.0 mmol）及び化合物ii-35e（622 mg, 1.1 mmol）を用い、実施例９５工程（１）と同様にして合成した
収量 672.7 mg, (67%)
1H-NMR (D2O) δ: 6.98 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.24 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.24 Hz), 5.87 (1H, t, J = 4.77 Hz), 5.38 (1H, dd, J = 4.77, 1.37 Hz), 4.08-3.89 (3H, m), 3.59-3.42 (2H, m), 3.08 (3H, br s), 2.93 (4H, br s), 2.87 (1H, s), 2.68 (1H, br s), 2.15 (2H, br s), 1.94-1.66 (4H, m), 1.52 (3H, s), 1.50 (3H, s).
元素分析：C33H37ClN7O10S2Na(H2O)8.2
計算値：C, 41.20; H,5.60; Cl,3.69 ;N,10.19; S,6.67; Na,2.39 (%)
実験値：C, 41.21; H,5.62; Cl,3.86 ;N,10.16; S,6.48; Na,2.29 (%)
【0400】
実施例１０１化合物（ＩＩ−３６）の合成
【化148】
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【0401】
工程（１）：化合物ii-15j＋化合物ii-36a→化合物II-36 化合物ii-15j（0.936 g, 1.0 mmol）及びJ. Med. Chem. 2008, 51, 2115に記載された方法を参考に合成した化合物ii-36a（459 mg, 1.0 mmol）を用いて実施例９５工程（１）と同様にして合成した
収量 444.5 mg, (45%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.11 (1H, t, J = 8.44 Hz), 6.99 (1H, s), 6.79 (1H, dd, J = 8.44, 1.59 Hz), 5.89 (1H, d, J = 4.95 Hz), 5.38 (1H, d, J = 4.95 Hz), 4.24 (1H, t, J = 6.97 Hz), 4.10-3.94 (4H, m), 3.51 (1H, d, J = 16.95 Hz), 3.11 (3H, br s), 2.81-2.69 (2H, m), 2.59-2.40 (4H, m), 2.21 (1H, br s), 2.16 (1H, br s), 1.52 (3H, s), 1.50 (3H, s).
元素分析：C32H35FN7O10S2Na1(H2O)8.5
計算値：C, 41.02; H,5.59; F,2.03 ;N,10.46; S,6.84; Na,2.45 (%)
実験値：C, 41.03; H,5.46; F,2.20 ;N,10.39; S,6.80; Na,2.38 (%)
【0402】
実施例１０２化合物（ＩＩ−３７）の合成
【化149】
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【0403】
工程（１）：化合物ii-3a＋化合物ii-36a→化合物II-37 化合物ii-3a（1.249 g, 1.0 mmol）及び化合物ii-36a（459 mg, 1.0 mmol）を用いて実施例９５工程（１）と同様にして合成した
収量 353.5 mg, (32%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.11 (1H, t, J = 8.44 Hz), 7.02 (1H, s), 6.79 (1H, dd, J = 8.44, 1.43 Hz), 5.84 (1H, d, J = 4.87 Hz), 5.35 (1H, d, J = 4.87 Hz), 5.00-4.94 (1H, m), 4.62 (1H, d, J = 15.11 Hz), 4.24 (1H, t, J = 7.05 Hz), 4.12 (1H, d, J = 14.27 Hz), 4.03 (1H, br s), 3.95-3.90 (2H, m), 3.50 (1H, d, J = 16.95 Hz), 3.10 (3H, br s), 2.80-2.70 (4H, m), 2.56-2.39 (4H, m), 2.21 (1H, br s), 2.15 (1H, br s).
【0404】
実施例１０３化合物（ＩＩ−３８）の合成
【化150】
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【0405】
工程（１）：化合物ii-38a→化合物ii-38b ＷＯ２００９／５５０７７Ａ１に記載された方法を参考に合成した化合物ii-38a (10.0 g, 51.0 mmol)のジクロロメタン(60 mL)溶液に、氷冷下三臭化ホウ素(12.05 mL, 127 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を氷冷下メタノール(100 mL)に加え、室温で2日間攪拌した。反応液をジクロロメタン／メタノールで希釈し、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮し、ジイソプロピルエーテルを加えて固体を析出させ、濾取する事により化合物ii-38b (2.86g, 31%)を得た。また、分液中に析出した固体をろ過し、水洗することで化合物ii-38b (3.30g, 36%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.05 (1H, br s), 8.46 (1H, br s), 7.23 (1H, d, J = 8.46 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.46 Hz), 3.73 (3H, s), 2.34 (3H, s).
【0406】
工程（２）：化合物ii-38b→化合物ii-38c 化合物ii-38b (6.16 g, 33.8 mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(60 mL)に懸濁させた後、炭酸カリウム(14.02 g, 101 mmol), 塩化p-メトキシベンジル(11.05 mL, 81.0 mmol)とヨウ化ナトリウム (5.07 g, 33.8 mmol)を順に加え、70℃で7時間攪拌した。さらに炭酸カリウム(7.01 g, 51 mmol), 塩化ｐ−メトキシベンジル(5.53 mL, 41.0 mmol)を順に加え、70℃で3時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、析出した固体をろ取し、水、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物ii-38c (12.39g, 89%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.68 (1H, d, J = 8.69 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.62 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.62 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.62 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.69 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.62 Hz), 5.09 (2H, s), 4.84 (2H, s), 3.85 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.80 (3H, s), 2.49 (3H, s).
【0407】
工程（３）：化合物ii-38c→化合物ii-38d 化合物ii-38c (12.0 g, 28.4 mmol)のテトラヒドロフラン(45 mL)／メタノール(35 mL)溶液に、8規定水酸化ナトリウム水溶液(7.10 mL, 56.8 mmol)を加え、70℃で2時間攪拌した。反応液に2規定塩酸水溶液(30 mL)を加え、減圧下濃縮した後、析出した固体をろ取し、水、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物ii-38d (11.45g, 96%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.49 (1H, br s), 7.61 (1H, d, J = 8.85 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.58 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.58 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.85 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.58 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.58 Hz), 5.14 (2H, s), 4.79 (2H, s), 3.77 (3H, s), 3.74 (3H, s), 2.36 (3H, s).
【0408】
工程（４）：化合物ii-38e＋化合物ii-38d→化合物ii-38f 化合物ii-38d (2.00 g, 4.90 mmol)を ジクロロメタン(20 mL)に懸濁させた後、氷冷下１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル) カルボジイミド塩酸塩(1.033 g, 5.39 mmol)とＨＯＢｔ(794 mg, 5.88 mmol)を順に加え、室温で30分間攪拌した。氷冷下化合物ii-38e (683μl, 5.39 mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮し、ジイソプロピルエーテルを加えて固体を析出させ、化合物ii-38f (2.36 g, 96%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.02 (1H, t, J = 5.57 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.54 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.54 Hz), 7.01 (2H, s), 6.96 (2H, d, J = 8.54 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.54 Hz), 5.11 (2H, s), 4.80 (2H, s), 3.76 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.25-3.30 (2H, m), 2.17 (3H, s), 1.69-1.64 (4H, m).
【0409】
工程（５）：化合物ii-15j＋化合物ii-38f→化合物II-38 化合物ii-15j（0.936 g, 1.0 mmol）及び化合物ii-38f（555 mg, 1.1 mmol）を用い、実施例９５工程（１）と同様にして合成した。
収量 483.1 mg, (51%)
1H-NMR (D2O) δ: 6.97 (1H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.31 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.31 Hz), 5.87 (1H, d, J = 4.96 Hz), 5.36 (1H, d, J = 4.96 Hz), 4.13 (1H, d, J = 14.18 Hz), 3.98-3.86 (2H, m), 3.79-3.46 (8H, m), 2.23 (8H, br s), 1.51 (3H, s), 1.49 (3H, s).
元素分析：C31H36N7O10S2Na(H2O)7.4(NaHCO3)0.1
計算値：C, 41.71; H,5.73; N,10.95; S,7.16; Na,2.82 (%)
実験値：C, 41.62; H,5.59; N,11.14; S,7.31; Na,2.81 (%)
【0410】
実施例１０４化合物（ＩＩ−３９）の合成
【化151】
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【0411】
工程（１）：化合物ii-39a→化合物ii-39b 化合物ii-39a (5.00 g, 29.4 mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(60 mL)に懸濁させた後、炭酸カリウム(24.37 g, 176 mmol), 塩化ｐ−メトキシベンジル(19.21 mL, 141 mmol)とヨウ化ナトリウム (4.41 g, 29.4 mmol)を順に加え、70℃で4時間攪拌した。さらに炭酸カリウム(12.19 g, 88 mmol), 塩化ｐ−メトキシベンジル(9.61 mL, 71 mmol)を順に加え、70℃で一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物ii-39b (17.77 g, 93%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.59 (1H, d, J = 8.85 Hz), 7.23-7.36 (8H, m), 6.92-6.73 (9H, m), 5.24 (2H, s), 5.05 (2H, s), 4.97 (2H, s), 4.91 (2H, s), 3.83-3.79 (12H, m).
【0412】
工程（２）：化合物ii-39b→化合物ii-39c 化合物ii-39b (17.77 g, 27.3 mmol)のテトラヒドロフラン(45 mL)／メタノール(35 mL)溶液に、8規定水酸化ナトリウム水溶液(6.83 mL, 54.6 mmol)を加え、70℃で4時間攪拌した。さらに8規定水酸化ナトリウム水溶液(3.42 mL, 27.3 mmol)を加え、70℃で3時間攪拌した。反応液に2規定塩酸水溶液(45 mL)を加え、減圧下濃縮した後、析出した固体をろ取し、水、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物ii-39c(11.23g, 78%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.57 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 8.85 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.46 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.46 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.46 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.85 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.46 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.46 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.46 Hz), 5.12 (2H, s), 4.90 (2H, s), 4.86 (2H, s), 3.77 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.74 (3H, s).
【0413】
工程（３）：化合物ii-38e＋化合物ii-39c→化合物ii-39d 化合物ii-39c (2.00 g, 3.77 mmol)を用い実施例１０３工程（４）と同様にして合成し、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物ii-39d (2.44g, 103%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.10 (1H, t, J = 5.26 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.77 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.31 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.31 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.31 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.77 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.31 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.31 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.31 Hz), 5.11 (2H, s), 5.01 (2H, s), 4.89 (2H, s), 3.77 (3H, s), 3.74 (6H, s), 3.30-3.26 (2H, m), 2.42-2.35 (6H, m), 1.63-1.58 (4H, m).
【0414】
工程（４）：化合物ii-15j＋化合物ii-39d→化合物II-39 化合物ii-15j（0.936 g, 1.0 mmol）及び化合物ii-39d（689 mg, 1.1 mmol）を用い、実施例９５工程（１）と同様にして合成した
収量 427.2 mg, (49%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.19 (1H, d, J = 8.77 Hz), 6.97 (1H, s), 6.53 (1H, d, J = 8.77 Hz), 5.86 (1H, d, J = 4.88 Hz), 5.35 (1H, d, J = 4.88 Hz), 4.11 (1H, d, J = 14.03 Hz), 3.97-3.86 (2H, m), 3.79-3.42 (10H, m), 2.21 (4H, br s), 1.50 (3H, s), 1.49 (3H, s).
元素分析：C30H34N7O11S2Na(H2O)7.5
計算値：C, 40.45; H,5.54; N,11.01; S,7.20; Na,2.58 (%)
実験値：C, 40.37; H,5.43; N,11.05; S,7.21; Na,2.62 (%)
【0415】
実施例１０５化合物（ＩＩ−４０）の合成
【化152】
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【0416】
工程（１）：化合物ii-2a＋化合物ii-38d→化合物ii-40a 化合物ii-38d (3.00 g, 7.34 mmol)を ジクロロメタン(30 mL)に懸濁させた後、氷冷下１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル) カルボジイミド塩酸塩(1.549 g, 8.08 mmol)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.191 g, 8.81 mmol)を順に加え、室温で30分間攪拌した。氷冷下、化合物ii-2a (1.879 g, 8.81 mmol)とジイソプロピルエチルアミン(3.85 mL, 22.03 mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、有機層を水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮し、ジイソプロピルエーテルを加えて固体を析出させ、化合物ii-40a (3.52 g, 90%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.82 (1H, d, J = 4.42 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.46 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.46 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.54 Hz), 6.99-6.94 (3H, m), 6.87 (2H, d, J = 8.46 Hz), 5.11 (2H, s), 4.80 (2H, s), 3.85-3.79 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.00 (2H, br s), 2.17 (3H, s), 2.15 (3H, s), 1.89-2.03 (6H, m), 1.70 (2H, d, J = 14.49 Hz).
【0417】
工程（２）：化合物ii-15j＋化合物ii-40a→化合物II-40 化合物ii-15j（0.936 g, 1.0 mmol）及び化合物ii-40a（584 mg, 1.1 mmol）を用い、実施例９５工程（１）と同様にして合成した。
収量 465.9 mg, (46%)
1H-NMR (D2O) δ: 6.98 (1H, s), 6.87 (1H, d, J = 7.93 Hz), 6.79 (1H, d, J = 7.93 Hz), 5.89 (1H, d, J = 4.65 Hz), 5.37 (1H, d, J = 4.65 Hz), 4.23 (1H, t, J = 6.63 Hz), 4.09-3.92 (4H, m), 3.50 (1H, d, J = 17.08 Hz), 3.10 (3H, br s), 2.82-2.70 (2H, m), 2.58-2.33 (4H, m), 2.23 (3H, s), 2.20 (1H, br s), 2.15 (1H, br s), 1.52 (3H, s), 1.50 (3H, s).
元素分析：C33H38N7O10S2Na(H2O)9.5
計算値：C, 41.68; H,6.04; N,10.31; S,6.74; Na,2.42 (%)
実験値：C, 41.60; H,5.97; N,10.45; S,6.66; Na,2.54 (%)
【0418】
実施例１０６化合物（ＩＩ−４１）の合成
【化153】
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【0419】
工程（１）：化合物ii-3a＋化合物ii-41a→化合物II-41 化合物ii-3a（1.249 g, 1.0 mmol）及び化合物ii-41a（584 mg, 1.1 mmol）を用い、実施例９５工程（１）と同様にして合成した。
収量 456.3 mg, (43%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.01 (1H, d, J = 1.98 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.24 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.24 Hz), 5.83 (1H, d, J = 4.80 Hz), 5.34 (1H, d, J = 4.80 Hz), 4.99-4.95 (1H, m), 4.56 (1H, d, J = 19.22 Hz), 4.23 (1H, t, J = 7.55 Hz), 4.10 (1H, d, J = 14.34 Hz), 4.02 (1H, br s), 3.95-3.89 (2H, m), 3.50 (1H, d, J = 16.93 Hz), 3.10 (3H, br s), 2.79-2.69 (4H, m), 2.58-2.33 (4H, m), 2.23 (3H, s), 2.20 (1H, br s), 2.14 (1H, br s).
元素分析：C33H35.2N7O12S2Na1.8(H2O)10.3
計算値：C, 39.13; H,5.55; N,9.68; S,6.33; Na,4.09 (%)
実験値：C, 39.13; H,5.60; N,9.75; S,6.14; Na,4.12 (%)
【0420】
実施例１０７化合物（ＩＩ−４２）の合成
【化154】
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【0421】
工程（１）：化合物ii-2a＋化合物ii-39c→化合物ii-42a 化合物ii-39c（3.00 g, 5.65 mmol）を用い実施例１０５工程（１）と同様にして合成し、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物ii-42a (3.21 g, 87%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.08 (1H, d, J = 6.71 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.69 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.49 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.49 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.49 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.69 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.49 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.49 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.49 Hz), 5.13 (2H, s), 5.04 (2H, s), 4.95 (2H, s), 3.89-3.82 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.73 (3H, s), 2.82 (2H, br s), 2.07 (3H, s), 1.95-1.86 (2H, m), 1.78-1.70 (2H, m), 1.34-1.42 (2H, m), 1.28 (2H, d, J = 14.34 Hz).
【0422】
工程（２）：化合物ii-15j＋化合物ii-42a→化合物II-42 化合物ii-15j（0.936 g, 1.0 mmol）及び化合物ii-42a（718 mg, 1.1 mmol）を用い、実施例９５工程（１）と同様にして合成した。
収量 477.9 mg, (44%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.27 (1H, d, J = 8.85 Hz), 6.98 (1H, s), 6.52 (1H, d, J = 8.85 Hz), 5.89 (1H, d, J = 4.96 Hz), 5.37 (1H, d, J = 4.96 Hz), 4.28 (1H, t, J = 7.09 Hz), 4.10-3.93 (4H, m), 3.50 (1H, d, J = 16.78 Hz), 3.11 (3H, br s), 2.70-2.81 (2H, m), 2.39-2.60 (4H, m), 2.14 (2H, d, J = 16.93 Hz), 1.52 (3H, s), 1.50 (3H, s).
元素分析：C32H36N7O11S2Na(H2O)8.9(NaHCO3)0.1
計算値：C, 40.56; H,5.72; N,10.32; S,6.75; Na,2.66 (%)
実験値：C, 40.56; H,5.68; N,10.52; S,6.83; Na,2.59 (%)
【0423】
実施例１０８化合物（ＩＩ−４３）の合成
【化155】
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【0424】
工程（１）：化合物ii-3a＋化合物ii-42a→化合物II-43 化合物ii-3a（1.249 g, 1.0 mmol）及び化合物ii-42a（718 mg, 1.1 mmol）を用い、実施例９５工程（１）と同様にして合成した。
収量 280.1 mg, (25%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.27 (1H, d, J = 8.85 Hz), 7.01 (1H, s), 6.54 (1H, d, J = 8.85 Hz), 5.83 (1H, d, J = 4.88 Hz), 5.34 (1H, d, J = 4.88 Hz), 4.97 (1H, dd, J = 7.70, 5.57 Hz), 4.61 (1H, d, J = 13.73 Hz), 4.27 (1H, t, J = 7.09 Hz), 4.10 (1H, d, J = 14.34 Hz), 4.02 (1H, br s), 3.95-3.89 (2H, m), 3.49 (1H, d, J = 16.47 Hz), 3.10 (3H, br s), 2.80-2.71 (4H, m), 2.37-2.60 (4H, m), 2.13 (2H, d, J = 18.15 Hz).
元素分析：C32H33.3N7O13S2Na1.7(H2O)10.5
計算値：C, 37.82; H,5.39; N,9.65; S,6.31; Na,3.85 (%)
実験値：C, 37.97; H,5.50; N,9.54; S,6.01; Na,3.83 (%)
【0425】
実施例１０９化合物（ＩＩ−４４）の合成
【化156】
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【0426】
工程（１）：化合物ii-39e＋化合物ii-44a→化合物ii-44bHelvetica Chimica Acta. 2006, 89, 1395に記載された方法を参考に合成した化合物ii-44a（0.74 g, 2.031 mmol）を用いて実施例１０３工程（４）と同様にして合成し、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物ii-44b (1.00 g, 106%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.31 (1H, t, J = 4.88 Hz), 7.57-7.31 (11H, m), 7.03 (1H, d, J = 9.00 Hz), 5.19 (2H, s), 4.98 (2H, s), 3.86 (3H, s), 3.38 (2H, q, J = 6.00 Hz), 2.58 (2H, t, J = 6.41 Hz), 1.68-1.72 (4H, m).
【0427】
工程（２）：化合物ii-15j＋化合物ii-44b→化合物II-44 化合物ii-15j（0.936 g, 1.0 mmol）及び化合物ii-44b（507 mg, 1.1 mmol）を用い、実施例９５工程（１）と同様にして合成した。
収量 450.5 mg, (46%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.23 (1H, d, J = 8.62 Hz), 6.98 (1H, s), 6.79 (1H, d, J = 8.62 Hz), 5.87 (1H, d, J = 4.96 Hz), 5.37 (1H, d, J = 4.96 Hz), 4.13 (1H, d, J = 14.64 Hz), 4.01-3.89 (2H, m), 3.84-3.75 (5H, m), 3.67-3.44 (6H, m), 2.23 (4H, br s), 1.51 (3H, s), 1.49 (3H, s).
元素分析：C31H36N7O11S2Na(H2O)7.1(NaHCO3)0.1
計算値：C, 41.22; H,5.60; N,10.82; S,7.08; Na,2.79 (%)
実験値：C, 41.14; H,5.53; N,10.91; S,7.26; Na,2.79 (%)
【0428】
実施例１１０化合物（ＩＩ−４５）の合成
【化157】
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【0429】
工程（１）：化合物ii-2a＋化合物ii-45a→化合物ii-45bHelvetica Chimica Acta. 2006, 89, 1395に記載された方法を参考に合成した化合物ii-45a（1.04 g, 2.45 mmol）を用いて実施例１０５工程（１）と同様にして合成し、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物ii-45b (1.17 g, 87%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.24 (1H, d, J = 6.71 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.92 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.54 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.54 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.92 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.54 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.54 Hz), 5.10 (2H, s), 4.88 (2H, s), 4.01 (1H, q, J = 7.12 Hz), 3.91 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.03 (2H, br s), 2.16 (3H, s), 2.11-2.01 (4H, m), 1.71-1.79 (2H, m), 1.58 (2H, d, J = 14.18 Hz).
【0430】
工程（２）：化合物ii-15j＋化合物ii-45b→化合物II-45 化合物ii-15j（0.936 g, 1.0 mmol）及び化合物ii-45b（574 mg, 1.05 mmol）を用い、実施例９５工程（１）と同様にして合成した。
収量 450.5 mg, (46%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.19 (1H, d, J = 8.16 Hz), 6.99 (1H, s), 6.79 (1H, d, J = 8.16 Hz), 5.89 (1H, d, J = 4.80 Hz), 5.38 (1H, d, J = 4.80 Hz), 4.31 (1H, t, J = 7.78 Hz), 4.12-3.91 (4H, m), 3.88 (3H, s), 3.51 (1H, d, J = 15.86 Hz), 3.11 (3H, br s), 2.85-2.73 (2H, m), 2.56-2.65 (2H, m), 2.41 (2H, d, J = 13.88 Hz), 2.15 (2H, d, J = 17.39 Hz), 1.52 (3H, s), 1.50 (3H, s).
元素分析：C33H38N7O11S2Na(H2O)8.4
計算値：C, 41.85; H,5.83; N,10.35; S,6.77; Na,2.43 (%)
実験値：C, 41.81; H,5.70; N,10.39; S,6.77; Na,2.39 (%)
【0431】
実施例１１１化合物（ＩＩ−４６）の合成
【化158】
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【0432】
工程（１）：化合物ii-3a＋化合物ii-45b→化合物II-46 化合物ii-3a（1.249 g, 1.0 mmol）及び化合物ii-45b（574 mg, 1.05 mmol）を用い、実施例９５工程（１）と同様にして合成した。
収量 276.2 mg, (24%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.19 (1H, d, J = 8.46 Hz), 7.01 (1H, s), 6.79 (1H, d, J = 8.46 Hz), 5.84 (1H, d, J = 5.03 Hz), 5.34 (1H, d, J = 5.03 Hz), 4.30 (1H, t, J = 7.32 Hz), 4.12 (1H, d, J = 14.64 Hz), 4.05 (1H, s), 3.92 (6H, d, J = 21.66 Hz), 3.50 (1H, d, J = 16.47 Hz), 3.11 (3H, br s), 2.85-2.59 (6H, m), 2.47-2.37 (2H, m), 2.15 (2H, d, J = 16.47 Hz).
元素分析：C33H35.1N7O13S2Na1.9(H2O)10.6
計算値：C, 38.24; H,5.47; N,9.46; S,6.19; Na,4.21 (%)
実験値：C, 38.18; H,5.35; N,9.47; S,6.22; Na,4.14 (%)
【0433】
実施例１１２化合物（ＩＩ−４７）の合成
【化159】
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【0434】
工程（１）：化合物ii-2a＋化合物ii-15g→化合物ii-47a化合物ii-15g (1.50 g, 3.64 mmol)を用い実施例１０５工程（１）と同様にして合成し、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物ii-47a (1.46 g, 75%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.84 (1H, d, J = 4.42 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.54 Hz), 7.33-7.19 (4H, m), 6.96 (2H, d, J = 8.54 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.54 Hz), 5.15 (2H, s), 5.01 (2H, s), 3.88-3.82 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.00 (2H, br s), 2.14 (3H, s), 2.04-1.89 (4H, m), 1.79-1.87 (2H, m), 1.71 (2H, d, J = 14.34 Hz).
【0435】
工程（２）：化合物ii-15j＋化合物ii-47a→化合物II-47 化合物ii-15j（0.936 g, 1.0 mmol）及び化合物ii-47a（588 mg, 1.1 mmol）を用い、実施例９５工程（１）と同様にして合成した。
収量 429.6 mg, (38%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.13-7.08 (2H, m), 6.98 (1H, s), 5.89 (1H, d, J = 4.88 Hz), 5.37 (1H, d, J = 4.88 Hz), 4.64 (1H, d, J = 11.44 Hz), 4.19 (1H, t, J = 7.17 Hz), 4.09-3.94 (4H, m), 3.50 (1H, d, J = 16.47 Hz), 3.10 (3H, br s), 2.80-2.67 (2H, m), 2.40-2.60 (4H, m), 2.19 (2H, d, J = 17.08 Hz), 1.52 (3H, s), 1.50 (3H, s).
元素分析：C32H35FN7O10S2Na(H2O)9.6(NaHCO3)0.1
計算値：C, 39.95; H,5.67; F,1.97; N,10.16; S,6.64; Na,2.62 (%)
実験値：C, 39.90; H,5.52; F,2.04; N,10.26; S,6.76; Na,2.60 (%)
【0436】
実施例１１３化合物（ＩＩ−４８）の合成
【化160】
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【0437】
工程（１）：化合物ii-3a＋化合物ii-47a→化合物II-48 化合物ii-3a（1.249 g, 1.0 mmol）及び化合物ii-47a（588 mg, 1.1 mmol）を用い、実施例９５工程（１）と同様にして合成した。
収量 276.2 mg, (24%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.14-7.06 (2H, m), 7.01 (1H, s), 5.83 (1H, d, J = 4.96 Hz), 5.34 (1H, d, J = 4.96 Hz), 4.19 (1H, t, J = 7.02 Hz), 4.13-3.89 (4H, m), 3.50 (1H, d, J = 16.78 Hz), 3.10 (3H, br s), 2.33-2.80 (8H, m), 2.19 (2H, d, J = 18.00 Hz).
元素分析：C32H32FN7O12S2Na2(H2O)11.2
計算値：C, 37.04; H,5.28; F,1.83; N,9.45; S,6.18; Na,4.43 (%)
実験値：C, 37.16; H,5.14; F,1.90; N,9.27; S,5.94; Na,4.32 (%)
【0438】
実施例１１４化合物（ＩＩ−４９）の合成
【化161】
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【0439】
工程（１）：化合物ii-49a→化合物ii-49b 化合物ii-49a (10.0 g, 46.2 mmol)を用い実施例１０３工程（１）と同様にして合成した。
収量 8.38 g, (90%)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.27 (1H, s), 10.09 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 2.01 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.01 Hz), 3.79 (3H, s).
【0440】
工程（２）：化合物ii-49b→化合物ii-49c 化合物ii-49b（8.38 g, 41.4 mmol)を用いて実施例１０３工程（２）と同様にして合成した。
収量 18.16 g, (99%)
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.68 (1H, d, J = 1.53 Hz), 7.58 (1H, d, J = 1.98 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.54 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.54 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.54 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.54 Hz), 5.08 (2H, s), 5.04 (2H, s), 3.90 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.79 (3H, s).
【0441】
工程（３）：化合物ii-49c→化合物ii-49d 化合物ii-49c (18.0 g, 40.6 mmol)を用い実施例１０３工程（３）と同様にして合成した。
収量 13.83 g, (79%)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.61 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.44 (2H, d, J = 8.16 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.16 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.16 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.16 Hz), 5.17 (2H, s), 5.00 (2H, s), 3.77 (3H, s), 3.73 (3H, s).
【0442】
工程（４）：化合物ii-39e＋化合物ii-49d→化合物ii-49e化合物ii-49d（1.000 g, 2.33 mmol）を用い実施例１０３工程（４）と同様にして合成した。
収量 1.13 g, (92%)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.48 (1H, t, J = 5.19 Hz), 7.61 (1H, d, J = 1.22 Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.22 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.39 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.39 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.39 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.39 Hz), 5.15 (2H, s), 4.96 (2H, s), 3.78 (3H, s), 3.73 (3H, s), 2.55 (2H, t, J = 7.02 Hz), 1.70-1.66 (4H, m).
【0443】
工程（５）：化合物ii-15j＋化合物ii-49e→化合物II-49 化合物ii-15j（0.936 g, 1.0 mmol）及び化合物ii-49e（578 mg, 1.1 mmol）を用い、実施例９５工程（１）と同様にして合成した。
収量 315.9 mg, (32%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.39 (1H, d, J = 1.68 Hz), 7.21 (1H, d, J = 1.68 Hz), 6.98 (1H, s), 5.86 (1H, d, J = 4.73 Hz), 5.36 (1H, d, J = 4.73 Hz), 4.12 (1H, d, J = 13.42 Hz), 3.97-3.86 (2H, m), 3.77-3.42 (10H, m), 2.22 (4H, br s), 1.51 (3H, s), 1.49 (3H, s).
元素分析：C30H33ClN7O10S2Na(H2O)8.1(NaHCO3)0.1
計算値：C, 38.94; H,5.35; Cl,3.82; N,10.56; S,6.91; Na,2.72 (%)
実験値：C, 38.90; H,5.42; Cl,3.80; N,10.74; S,7.02; Na,2.68 (%)
【0444】
実施例１１５化合物（ＩＩ−５０）の合成
【化162】
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【0445】
工程（１）：化合物ii-2a＋化合物ii-49d→化合物ii-50a化合物ii-49d（6.43 g, 15.0 mmol）を用い実施例１０５工程（１）と同様にして合成し、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物ii-50a (8.30 g, 100%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.92 (1H, d, J = 4.58 Hz), 7.48-7.42 (4H, m), 7.28 (2H, d, J = 8.31 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.31 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.31 Hz), 5.18 (2H, s), 4.97 (2H, s), 3.89-3.83 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.00 (2H, br s), 2.14 (3H, s), 1.80-2.05 (6H, m), 1.73 (2H, d, J = 14.03 Hz).
【0446】
工程（２）：化合物ii-15j＋化合物ii-50a→化合物II-50 化合物ii-15j（4.68 g, 5.0 mmol）及び化合物ii-50a（3.03 g, 5.5 mmol）を用い、実施例９５工程（１）と同様にして合成した。
収量 1.75 g, (36%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.30 (1H, d, J = 2.06 Hz), 7.16 (1H, d, J = 2.06 Hz), 6.98 (1H, s), 5.89 (1H, d, J = 4.88 Hz), 5.37 (1H, d, J = 4.88 Hz), 4.18 (1H, t, J = 7.32 Hz), 4.09-3.93 (4H, m), 3.50 (1H, d, J = 16.62 Hz), 3.10 (3H, br s), 2.80-2.67 (2H, m), 2.39-2.59 (4H, m), 2.18 (2H, d, J = 17.08 Hz), 1.52 (3H, s), 1.50 (3H, s).
元素分析：C32H35ClN7O10S2Na(H2O)7.3(NaHCO3)0.1
計算値：C, 41.01; H,5.33; Cl,3.77; N,10.43; S,6.82; Na,2.69 (%)
実験値：C, 40.99; H,5.30; Cl,3.83; N,10.48; S,6.89; Na,2.62 (%)
【0447】
実施例１１６化合物（ＩＩ−５１）の合成
【化163】
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【0448】
工程（１）：化合物ii-3a＋化合物ii-50a→化合物II-51 化合物ii-3a（6.31 g, 5.0 mmol）及び化合物ii-50a（3.03 g, 5.5 mmol）を用い、実施例９５工程（１）と同様にして合成した。
収量 1.10 g, (21%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.32 (1H, d, J = 2.10 Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.10 Hz), 7.02 (1H, s), 5.84 (1H, d, J = 4.87 Hz), 5.34 (1H, d, J = 4.87 Hz), 4.97 (1H, t, J = 6.63 Hz), 4.62 (1H, d, J = 14.10 Hz), 4.19 (1H, t, J = 7.13 Hz), 4.13-3.90 (4H, m), 3.50 (1H, d, J = 17.12 Hz), 3.10 (3H, br s), 2.70-2.80 (4H, m), 2.59-2.39 (4H, m), 2.19 (2H, d, J = 17.12 Hz).
元素分析：C32H32ClN7O12S2Na2(H2O)9
計算値：C, 37.89; H,4.97; Cl,3.50; N,9.67; S,6.32; Na,4.53 (%)
実験値：C, 37.91; H,4.95; Cl,3.53; N,9.63; S,6.35; Na,4.43 (%)
【0449】
実施例１１７化合物（ＩＩ−５２）の合成
【化164】
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【0450】
工程（１）：化合物ii-52a→化合物ii-52bＵＳ２００４／２２０１９４Ａ１に記載された方法を参考に合成した化合物ii-52a (4.50 g, 21.74 mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(45 mL)に懸濁させた後、炭酸カリウム(9.01 g, 65.2 mmol), 塩化ｐ−メトキシベンジル(7.11 mL, 52.2 mmol)とヨウ化ナトリウム(3.26 g, 21.74 mmol)を順に加え、70℃で3時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、チオ硫酸ナトリウム水溶液、２規定塩酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物ii-52b (4.62 g, 48%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.31 (4H, d, J = 8.56 Hz), 7.05 (1H, d, J = 6.71 Hz), 6.85-6.91 (4H, m), 6.73 (1H, d, J = 9.90 Hz), 5.02 (2H, s), 4.99 (2H, s), 3.81 (6H, s).
【0451】
工程（２）：化合物ii-52b→化合物ii-52c 化合物ii-52b (4.60 g, 10.28 mmol)のテトラヒドロフラン(50 mL)溶液に、-78℃にて1.67mol/L BuLi／ヘキサン溶液(7.39 mL, 12.34 mmol)を加え、-78℃で1時間攪拌した。-78℃にて反応液にドライアイスを1欠片加え、室温で30分間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、水を加え分液した。得られた水層を酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮し、ジイソプロピルエーテルを加えて固体を析出させ、濾取する事により化合物ii-52c (962 mg, 22%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.40-7.30 (5H, m), 7.06 (1H, d, J = 12.20 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.62 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.62 Hz), 5.11 (2H, s), 5.01 (2H, s), 3.75 (3H, s), 3.74 (3H, s).
【0452】
工程（３）：化合物ii-52c→化合物ii-52d化合物ii-2a（586 mg, 2.76 mmol）及び化合物ii-52c（950 mg, 2.30 mmol）を用い、実施例１０５工程（１）と同様にして合成した。
収量 1.07 g, (87%)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.71 (1H, t, J = 5.29 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.73 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.73 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.39 Hz), 7.06 (1H, d, J = 12.76 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.73 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.73 Hz), 5.11 (2H, s), 5.01 (2H, s), 3.93-3.87 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.06 (2H, br s), 2.19 (3H, s), 1.84-2.07 (6H, m), 1.71 (2H, d, J = 14.27 Hz).
【0453】
工程（４）：化合物ii-15a＋化合物ii-52d→化合物II-52 化合物ii-15a（0.842 g, 0.9 mmol）及び化合物ii-52d（505 mg, 0.945 mmol）を用い、実施例９５工程（１）と同様にして合成した。
収量 396.3 mg, (42%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.15 (1H, d, J = 7.32 Hz), 6.98 (1H, s), 6.73 (1H, d, J = 12.35 Hz), 5.89 (1H, d, J = 4.96 Hz), 5.37 (1H, d, J = 4.96 Hz), 4.23 (1H, t, J = 7.09 Hz), 4.10-3.93 (4H, m), 3.50 (1H, d, J = 16.47 Hz), 3.10 (3H, br s), 2.80-2.68 (2H, m), 2.37-2.59 (4H, m), 2.17 (2H, d, J = 17.08 Hz), 1.52 (3H, s), 1.50 (3H, s).
元素分析：C32H35FN7O10S2Na(H2O)9.8
計算値：C, 40.02; H,5.73; F,1.98; N,10.21; S,6.68; Na,2.39 (%)
実験値：C, 40.28; H,5.62; F,2.05; N,9.96; S,6.63; Na,2.40 (%)
【0454】
実施例１１８化合物（ＩＩ−５３）の合成
【化165】
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【0455】
工程（１）：化合物ii-3a＋化合物ii-52d→化合物II-53 化合物ii-3a（1.249 g, 1.0 mmol）及び化合物ii-52d（505 mg, 0.945 mmol）を用い、実施例９５工程（１）と同様にして合成した。
収量 430 mg, (45%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.12 (1H, d, J = 7.32 Hz), 6.99 (1H, s), 6.72 (1H, d, J = 12.20 Hz), 5.82 (1H, d, J = 4.88 Hz), 5.33 (1H, d, J = 4.88 Hz), 5.00-4.96 (1H, m), 4.61 (1H, d, J = 13.88 Hz), 4.20 (1H, t, J = 6.79 Hz), 4.11-3.88 (4H, m), 3.48 (1H, d, J = 16.78 Hz), 3.09 (3H, br s), 2.66-2.79 (4H, m), 2.53-2.09 (6H, m).
元素分析：C32H32.4FN7O12S2Na1.6(H2O)10
計算値：C, 38.16; H,5.24; F,1.89; N,9.74; S,6.37; Na,3.65 (%)
実験値：C, 38.51; H,5.24; F,2.05; N,9.35; S,6.02; Na,3.71 (%)
【0456】
実施例１１９化合物（ＩＩ−５４）の合成
【化166】
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【0457】
工程（１）：化合物ii-54a→化合物ii-54b 化合物ii-54a (15.0 g, 69.2 mmol) を用い実施例１０３工程（１）と同様にして合成した。
収量 12.52 g, (89%)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.16 (1H, br s), 9.74 (1H, br s), 7.29 (1H, s), 6.84 (1H, s), 3.77 (3H, s).
【0458】
工程（２）：化合物ii-54b→化合物ii-54c化合物ii-54b (12.0 g, 59.2 mmol)を用い実施例１０３工程（２）と同様にして合成し、反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物ii-54c (15.43 g, 59%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.50 (1H, s), 7.32 (4H, d, J = 8.69 Hz), 6.96 (1H, s), 6.85-6.92 (4H, m), 5.08 (2H, s), 5.05 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.80 (3H, s).
【0459】
工程（３）：化合物ii-54c→化合物ii-54d化合物ii-55c (15.0 g, 33.9 mmol)を用い実施例１０３工程（３）と同様にして合成した。
収量 13.78 g, (95%)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.47 (1H, s), 7.38-7.30 (4H, m), 7.19 (1H, s), 6.89-6.97 (4H, m), 5.12 (2H, s), 5.05 (2H, s), 3.75 (3H, s), 3.74 (3H, s).
【0460】
工程（４）：化合物ii-39e＋化合物ii-54d→化合物ii-54e化合物ii-54d（1.00 g, 2.33 mmol）を用い実施例１０３工程（４）と同様にして合成した。
収量 1.08 g, (88%)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.16 (1H, t, J = 5.64 Hz), 7.35-7.31 (4H, m), 7.12 (1H, s), 7.09 (1H, s), 6.94-6.91 (4H, m), 5.08 (2H, s), 5.02 (2H, s), 3.74 (6H, s), 2.56-2.54 (2H, m), 2.48-2.44 (4H, m), 1.69-1.65 (4H, m).
【0461】
工程（５）：化合物ii-15j＋化合物ii-54e→化合物II-54 化合物ii-3a（0.936 g, 1.0 mmol）及び化合物ii-54e（578 mg, 1.1 mmol）を用い、実施例９５工程（１）と同様にして合成した。
収量 461.8 mg, (47%)
1H-NMR (D2O) δ: 6.99 (1H, s), 6.98 (1H, s), 6.95 (1H, s), 5.88 (1H, d, J = 4.96 Hz), 5.37 (1H, d, J = 4.96 Hz), 4.14 (1H, d, J = 14.34 Hz), 3.98-3.46 (11H, m), 2.20-2.27 (4H, m), 1.51 (3H, s), 1.50 (3H, s).
元素分析：C30H33ClN7O10S2Na(H2O)6.2(NaHCO3)0.15
計算値：C, 40.30; H,5.11; Cl,3.95; N,10.91; S,7.14; Na,2.94 (%)
実験値：C, 40.22; H,4.99; Cl,3.84; N,11.00; S,7.21; Na,2.97 (%)
【0462】
実施例１２０化合物（ＩＩ−５５）の合成
【化167】
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【0463】
工程（１）：化合物ii-2a＋化合物ii-54d→化合物ii-55a化合物ii-54d（2.14 g, 5.00 mmol）を用い実施例１０４工程（４）と同様にして合成し、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物ii-55a (2.74 g, 99%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.92 (1H, d, J = 5.03 Hz), 7.36-7.31 (4H, m), 7.12 (1H, s), 7.03 (1H, s), 6.95-6.90 (4H, m), 5.09 (2H, s), 5.03 (2H, s), 3.86-3.79 (1H, m), 3.74 (6H, s), 2.96 (2H, br s), 2.13 (3H, s), 1.95-2.04 (2H, m), 1.89 (4H, s), 1.67 (2H, d, J = 14.34 Hz).
【0464】
工程（２）：化合物ii-15j＋化合物ii-55a→化合物II-55化合物ii-15j（0.936 g, 1.0 mmol）及び化合物ii-55a（606 mg, 1.1 mmol）を用い、実施例９５工程（１）と同様にして合成した。
収量 254.5 mg, (23%)
1H-NMR (D2O) δ: 6.98-6.96 (3H, m), 5.89 (1H, d, J = 5.03 Hz), 5.37 (1H, d, J = 5.03 Hz), 4.23 (1H, t, J = 6.56 Hz), 4.10-3.91 (4H, m), 3.50 (1H, d, J = 17.69 Hz), 3.10 (3H, br s), 2.82-2.71 (2H, m), 2.38-2.56 (4H, m), 2.17 (2H, d, J = 18.30 Hz), 1.52 (3H, s), 1.50 (3H, s).
元素分析：C32H35ClN7O10S2Na(H2O)7.9
計算値：C, 40.78; H,5.43; Cl,3.76; N,10.40; S,6.80; Na,2.44 (%)
実験値：C, 40.88; H,5.41; Cl,3.94; N,10.19; S,6.51; Na,2.22 (%)
【0465】
実施例１２１化合物（ＩＩ−５６）の合成
【化168】
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【0466】
工程（１）：化合物ii-3a ＋化合物ii-56a→化合物II-56 化合物ii-3a（1.249 g, 1.0 mmol）及び化合物ii-56a（606 mg, 1.1 mmol）を用い、実施例９５工程（１）と同様にして合成した。
収量 531.4 mg, (51%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.01-6.95 (3H, m), 5.84 (1H, d, J = 4.96 Hz), 5.34 (1H, d, J = 4.96 Hz), 4.23 (1H, t, J = 7.63 Hz), 4.13-3.89 (4H, m), 3.50 (1H, d, J = 17.08 Hz), 3.10 (3H, br s), 2.80-2.69 (4H, m), 2.37-2.58 (4H, m), 2.17 (2H, d, J = 16.93 Hz).
元素分析：C32H32.2ClN7O12S2Na1.8(H2O)8.1
計算値：C, 38.68; H,4.91; Cl,3.57; N,9.87; S,6.45; Na,4.16 (%)
実験値：C, 38.83; H,4.96; Cl,3.75; N,9.66; S,6.16; Na,4.13 (%)
【0467】
実施例１２２化合物（ＩＩ−５７）の合成
【化169】
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【0468】
工程（１）：化合物ii-49d＋化合物ii-57a→化合物ii-57b化合物ii-49d (1.29g, 3.00mmol) を用い、実施例８０工程（６）と同様に処理することで、化合物ii-57b (1.61g, 収率 100%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.36-7.32 (4H, m), 7.03 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.92-6.90 (3H, m), 6.85-6.82 (2H, m), 5.06 (2H, s), 5.00 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.17-1.70 (13H, m).
【0469】
工程（２）：化合物ii-3a＋化合物ii-57b→化合物II-57化合物ii-3a（1.29 g, 1.12 mmol）を実施例７５工程（２）、次いで工程（３）と同様の方法で処理し、化合物II-57 (収量 618mg, 収率 49%) を得た。
MS : 794.47 (M+H)
1H-NMR (D2O) δ: 7.09 (1H, s), 7.00 (1H, s), 6.94 (1H, s), 5.83 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.32 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.99-4.95 (1H, m), 4.33 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.21-3.45 (12H, m), 2.73-2.70 (2H, m), 2.44-2.00 (4H, m).
元素分析 C31H30ClN7Na2O12S2(H2O)6.2(NaHCO3)0.1
計算値：C,38.98; H, 4.47; Cl, 3.70; N, 10.23; S, 6.69; Na, 5.04
実験値：C,38.95; H, 4.50; Cl, 3.88; N, 10.22; S, 6.68; Na, 4.90
【0470】
実施例１２３化合物（ＩＩ−５８）の合成
【化170】
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【0471】
工程（１）：化合物ii-3a＋化合物ii-58a→化合物II-58化合物ii-3a（1.25 g, 1.0 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（3 mL）溶液に臭化ナトリウム（206 mg, 2.0 mmol）を加え、室温で一時間攪拌した。反応液を15 ℃まで冷却した後、化合物ii-59a（551 mg, 1.0 mmol）を加え、15 ℃で6時間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（4.0 mL）を加えた後、-40 ℃に冷却し、三臭化リン (189 μL, 2.0 mmol)を加え、-40 ℃で30分間攪拌した。反応混合物を氷冷した５％食塩水にゆっくりと加えた。析出した固体をろ取し、水洗した後、水に懸濁させ、凍結乾燥することにより化合物ii-58bを桃色固体として得た。得られた化合物ii-58bは精製せずそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物ii-58b全量をジクロロメタン (10 mL)に溶解させ、-40 ℃まで冷却した後、アニソール(1.09 mL, 10 mmol)と2 mol/L−塩化アルミニウム／ニトロメタン溶液(5.0 mL, 10 mmol)を順に加え、-30 ℃で30分間攪拌した。反応液にジイソプロピルエーテル、及び少量の水を加えて攪拌し沈殿を生成させ、デカンテーションにより上澄みを除いた。容器に付着した不溶物に希塩酸水、アセトニトリルを加えて攪拌し、完全に溶解させた後、ジイソプロピルエーテルを加え水層を分取した。有機層を再度水で抽出した後、すべての水層を合せＨＰ２０ＳＳ樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をＯＤＳカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物を含む分画に0.2 規定水酸化ナトリウム水溶液.を加えpH=6.0に調整した後、ドライアイス一片を加えた。得られた溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物II-58を白色粉末として得た。
収量 570 mg, (67%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.01 (1H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.31 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.31 Hz), 5.82 (1H, d, J = 4.87 Hz), 5.33 (1H, d, J = 4.87 Hz), 4.97 (1H, dd, J = 8.14, 5.12 Hz), 4.59 (1H, d, J = 13.93 Hz), 3.94-3.83 (2H, m), 3.60-3.32 (9H, m), 2.73 (1H, s), 2.71 (1H, d, J = 3.19 Hz), 1.96 (6H, t, J = 7.39 Hz).
MS (m+1) = 808.32
元素分析：C32H32ClN7O12S2Na2・6.6H2O
計算値：C,39.58; H,4.69; Cl,3.65; N,10.10; S,6.60; Na,4.73 (%)
実験値：C,39.59; H,4.69; Cl,3.85; N,10.13; S,6.67; Na,4.32 (%)
【0472】
実施例１２４化合物（ＩＩ−５９）の合成
【化171】
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【0473】
工程（１）：化合物ii-30a＋化合物ii-58a→化合物II-59化合物ii-30a（1.53 g, 1.0 mmol）と化合物ii-58a（551 mg, 1.0 mmol）から実施例１２３工程（１）と同様にして化合物II-59を白色粉末として得た。
収量 471 mg, (59%)
1H-NMR (D2O) δ: 6.99 (1H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.39 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.39 Hz), 5.87 (1H, d, J = 5.03 Hz), 5.35 (1H, d, J = 5.03 Hz), 4.59 (1H, d, J = 14.03 Hz), 4.53 (1H, t, J = 6.10 Hz), 3.92-3.83 (2H, m), 3.59-3.32 (9H, m), 1.95 (6H, t, J = 7.63 Hz), 1.92-1.82 (3H, m), 0.97 (3H, t, J = 7.40 Hz).
MS (m+1) = 778.32
元素分析：C32H35ClN7O10S2Na・6.1H2O
計算値：C,42.23; H,5.23; Cl,3.90; N,10.77; S,7.05; Na,2.53 (%)
実験値：C,42.14; H,5.14; Cl,4.15; N,10.82; S,7.13; Na,2.56 (%)
【0474】
実施例１２５化合物（ＩＩ−６０）の合成
【化172】
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【0475】
工程（１）：化合物ii-24a＋化合物ii-60a→化合物II-60化合物ii-24a（938 mg, 1.0 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（3 mL）溶液に、化合物ii-60a（545 mg, 1.0 mmol）を加え、減圧下脱気した。ヨウ化ナトリウム（300 mg, 2.0 mmol）を加え、室温で6時間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（4.0 mL）を加えた後、-40 ℃に冷却し、三臭化リン (189 μL, 2.0 mmol)を加え、-40 ℃で30分間攪拌した。反応混合物を氷冷した５％食塩水にゆっくりと加えた。析出した固体をろ取し、水洗した後、水に懸濁させ、凍結乾燥することにより化合物ii-60bを褐色固体として得た。得られた化合物ii-60bは精製せずそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物ii-60b全量をジクロロメタン (10 mL)に溶解させ、-40 ℃まで冷却した後、アニソール(1.09 mL, 10 mmol)と2 mol/L−塩化アルミニウム／ニトロメタン溶液(5.0 mL, 10 mmol)を順に加え、-30 ℃で30分間攪拌した。反応液にジイソプロピルエーテル、及び少量の水を加えて攪拌し沈殿を生成させ、デカンテーションにより上澄みを除いた。残渣に希塩酸水、アセトニトリルを加えて攪拌し、完全に溶解させた後、ジイソプロピルエーテルを加え水層を分取した。有機層を再度水で抽出した後、すべての水層を合せＨＰ２０ＳＳ樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をＯＤＳカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物を含む分画に0.2 規定水酸化ナトリウム水溶液.を加えpH=6.0に調整した後、ドライアイス一片を加えた。得られた溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物II-60を淡橙色粉末として得た。
収量 313 mg, (40%)
1H-NMR (D2O) δ: 8.62 (1H, br s), 8.22 (1H, br s), 7.64 (1H, br s), 7.03 (1H, d, J = 8.48 Hz), 7.00 (1H, s), 6.96 (1H, d, J = 8.48 Hz), 5.86 (1H, d, J = 4.78 Hz), 5.65-5.50 (1H, br m), 5.50-5.33 (1H, br m), 5.28 (1H, d, J = 4.78 Hz), 4.64 (1H, q, J = 7.02 Hz), 4.23-4.00 (1H, br m), 3.76-3.57 (1H, br m), 3.47 (1H, d, J = 17.54 Hz), 3.38-3.26 (2H, m), 3.19 (1H, d, J = 17.54 Hz), 2.21 (2H, br s), 1.45 (3H, d, J = 7.02 Hz).
MS (m+1) = 758.39
元素分析：C31H27ClN7O10S2Na・7.6H2O
計算値：C,40.60; H,4.64; Cl,3.87; N,10.69; S,6.99; Na,2.51 (%)
実験値：C,40.54; H,4.51; Cl,4.05; N,10.71; S,7.03; Na,2.60 (%)
【0476】
実施例１２６化合物（ＩＩ−６１）の合成
【化173】
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【0477】
工程（１）：化合物ii-2b＋化合物ii-61a→化合物ii-61b文献（Tetrahedron Letters, 1974, 42, 3715-3718.）記載の通りに合成した化合物ii-61a（1.23 g, 10 mmol）のジオキサン（50 mL）溶液に、化合物ii-2b（5.46 g, 10 mmol）、トリエチルアミン（1.39 mL, 10 mmol）を加えた後、100 ℃で3時間攪拌した。反応混合物に５％食塩水、メタノールを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。無機物をろ過により除き、減圧濃縮した。得られた粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物を含む分画を減圧濃縮し、残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体をろ取し、減圧乾燥することにより化合物ii-61bを白色個体として得た。
収量 2.27 g, (43%)
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.35 (2H, d, J = 8.56 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.56 Hz), 7.04 (1H, br s), 6.95 (1H, br s), 6.93 (2H, d, J = 8.73 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.73 Hz), 5.08 (2H, s), 4.97 (2H, s), 3.84 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.71 (2H, br s), 3.05 (2H, t, J = 7.13 Hz), 2.08 (2H, br s).
【0478】
工程（２）：化合物ii-15j＋化合物ii-61b→化合物II-61化合物ii-15j（1.53 g, 1.0 mmol）と化合物ii-61b（551 mg, 1.0 mmol）から実施例１２３工程（１）と同様にして化合物II-61を白色粉末として得た。
収量 540 mg, (69%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.81 (1H, br s), 7.56 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 8.39 Hz), 7.00-6.96 (2H, m), 5.85 (1H, d, J = 4.80 Hz), 5.26 (1H, s), 5.26 (1H, d, J = 4.80 Hz), 5.14 (1H, d, J = 15.17 Hz), 4.98 (1H, d, J = 15.17 Hz), 3.98 (2H, br s), 3.57 (1H, d, J = 17.69 Hz), 3.32-3.21 (3H, m), 2.21 (2H, br s), 1.51 (3H, s), 1.50 (3H, s).
MS (m+1) = 761.44
元素分析：C30H28ClN8O10S2Na・6.1H2O
計算値：C,40.35; H,4.54; Cl,3.97; N,12.55; S,7.18; Na,2.57 (%)
実験値：C,40.32; H,4.52; Cl,4.23; N,12.55; S,7.21; Na,2.33 (%)
【0479】
実施例１２７化合物（ＩＩ−６２）の合成
【化174】
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【0480】
工程（１）：化合物ii-3a＋化合物ii-61b→化合物II-62化合物ii-3a（1.53 g, 1.0 mmol）と化合物ii-61b（551 mg, 1.0 mmol）から実施例１２３工程（１）と同様にして化合物II-62を白色粉末として得た。
収量 232 mg, (28%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.79 (1H, br s), 7.56 (1H, br s), 7.08 (1H, d, J = 8.39 Hz), 7.01 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 8.39 Hz), 5.82 (1H, d, J = 4.73 Hz), 5.23 (1H, d, J = 4.73 Hz), 5.16 (1H, d, J = 14.95 Hz), 5.01-4.94 (2H, m), 4.00 (2H, br s), 3.54 (1H, d, J = 17.84 Hz), 3.31-3.25 (3H, m), 2.73 (1H, s), 2.71 (1H, d, J = 4.73 Hz), 2.22 (2H, br s).
MS (m+1) = 791.42
元素分析：C30H25ClN8O12S2Na2・7.0H2O
計算値：C,37.49; H,4.09; Cl,3.69; N,11.66; S,6.67; Na,4.78 (%)
実験値：C,37.48; H,4.16; Cl,3.74; N,11.66; S,6.77; Na,4.62 (%)
【0481】
実施例１２８化合物（ＩＩ−６３）の合成
【化175】
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【0482】
工程（１）：化合物ii-63a＋化合物ii-2c→化合物ii-63b→化合物II-63化合物ii-2c（551 mg, 1.0 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（2 mL）溶液を15 ℃まで冷却した後、化合物ii-63a（897 mg, 1.0 mmol）を加え、減圧脱気した。ヨウ化ナトリウム（300 mg, 2.0 mmol）を加え、15 ℃で6時間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（4.0 mL）を加えた後、-40 ℃に冷却し、三臭化リン (189 μL, 2.0 mmol)を加え、-40 ℃で30分間攪拌した。反応混合物を氷冷した５％食塩水にゆっくりと加えた。析出した固体をろ取し、水洗した後、水に懸濁させ、凍結乾燥することにより化合物ii-63bを褐色固体として得た。得られた化合物ii-63bは精製せずそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物ii-63b全量をジクロロメタン (10 mL)に溶解させ、-40 ℃まで冷却した後、アニソール(1.09 mL, 10 mmol)と2 mol/L−塩化アルミニウム／ニトロメタン溶液(5.0 mL, 10 mmol)を順に加え、-30 ℃で30分間攪拌した。反応液にジイソプロピルエーテル、及び少量の水を加えて攪拌し沈殿を生成させ、デカンテーションにより上澄みを除いた。容器に付着した不溶物に希塩酸水、アセトニトリルを加えて攪拌し、完全に溶解させた後、ジイソプロピルエーテルを加え水層を分取した。有機層を再度水で抽出した後、すべての水層を合せＨＰ２０ＳＳ樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をＯＤＳカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物を含む分画に0.2 規定水酸化ナトリウム水溶液.を加えpH=6.0に調整した後、ドライアイス一片を加えた。得られた溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物II-63を白色粉末として得た。
収量 256 mg, (32%)
1H-NMR (D2O) δ: 6.91 (1H, d, J = 8.31 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.31 Hz), 5.89 (1H, d, J = 4.88 Hz), 5.37 (1H, d, J = 4.88 Hz), 4.61 (1H, d, J = 13.88 Hz), 4.23 (1H, t, J = 7.17 Hz), 4.10-3.92 (4H, m), 3.49 (1H, d, J = 16.62 Hz), 3.09 (3H, s), 2.81-2.71 (2H, m), 2.57-2.42 (4H, m), 2.18 (2H, d, J = 16.78 Hz), 1.55 (3H, s), 1.54 (3H, s).
MS (m+1) = 779.55
元素分析：C31H34ClN8O10S2Na・8.3H2O
計算値：C,39.16; H,5.36; Cl,3.73; N,11.79; S,6.75; Na,2.42 (%)
実験値：C,39.01; H,5.31; Cl,3.86; N,11.90; S,6.79; Na,2.60 (%)
【0483】
実施例１２９化合物（ＩＩ−６４）の合成
【化176】
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【0484】
工程（１）：化合物ii-63a＋化合物ii-64a→化合物II-64化合物ii-63a（1.53 g, 1.0 mmol）と化合物ii-64a（551 mg, 1.0 mmol）から実施例１２８工程（１）と同様にして化合物II-64を白色粉末として得た。
収量 186 mg, (24%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.08 (1H, t, J = 8.43 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 8.43, 1.45 Hz), 5.90 (1H, d, J = 4.96 Hz), 5.37 (1H, d, J = 4.96 Hz), 4.63 (1H, d, J = 14.18 Hz), 4.23 (1H, t, J = 6.79 Hz), 4.10-3.93 (4H, m), 3.50 (1H, d, J = 16.62 Hz), 3.10 (3H, s), 2.80-2.68 (2H, m), 2.59-2.40 (4H, m), 2.18 (2H, d, J = 16.93 Hz), 1.55 (3H, s), 1.54 (3H, s).
MS (m+1) = 763.57
元素分析：C31H34FN8O10S2Na・7.1H2O
計算値：C,40.80; H,5.32; F,2.08; N,12.28; S,7.03; Na,2.52 (%)
実験値：C,40.72; H,5.40; F,2.13; N,12.50; S,7.06; Na,2.61 (%)
【0485】
実施例１３０化合物（ＩＩ−６５）の合成
【化177】
[この文献は図面を表示できません]
【0486】
工程（１）：化合物ii-63a＋化合物ii-39f→化合物II-65化合物ii-63a（1.53 g, 1.0 mmol）と化合物ii-39f（551 mg, 1.0 mmol）から実施例１２８工程（１）と同様にして化合物II-65を白色粉末として得た。
収量 298 mg, (40%)
1H-NMR (D2O) δ: 6.90 (1H, d, J = 8.31 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.31 Hz), 5.89 (1H, d, J = 5.04 Hz), 5.37 (1H, d, J = 5.04 Hz), 4.12 (1H, d, J = 14.27 Hz), 3.97-3.47 (11H, m), 2.23 (7H, s), 1.54 (3H, s), 1.53 (3H, s).
MS (m+1) = 733.57
元素分析：C30H35N8O10S2Na・7.1H2O
計算値：C,40.82; H,5.62; N,12.69; S,7.27; Na,2.60 (%)
実験値：C,40.66; H,5.44; N,12.92; S,7.44; Na,2.89 (%)
【0487】
実施例１３１化合物（ＩＩ−６６）の合成
【化178】
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【0488】
工程（１）：化合物ii-64a＋化合物ii-39d→化合物II-66化合物ii-63a（1.53 g, 1.0 mmol）と化合物ii-39d（551 mg, 1.0 mmol）から実施例１２８工程（１）と同様にして化合物II-66を白色粉末として得た。
収量 254 mg, (34%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.15 (1H, d, J = 8.77 Hz), 6.51 (1H, d, J = 8.77 Hz), 5.88 (1H, d, J = 5.03 Hz), 5.35 (1H, d, J = 5.03 Hz), 4.09 (1H, d, J = 14.49 Hz), 3.94-3.43 (11H, m), 2.21 (4H, br s), 1.54 (3H, s), 1.53 (3H, s).
MS (m+1) = 735.53
元素分析：C29H33N8O11S2Na・6.8H2O
計算値：C,39.61; H,5.34; N,12.74; S,7.29; Na,2.61 (%)
実験値：C,39.64; H,5.25; N,12.58; S,7.36; Na,2.60 (%)
【0489】
実施例１３２化合物（ＩＩ−６７）の合成
【化179】
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【0490】
工程（１）：化合物ii-63a＋化合物ii-40a→化合物II-67化合物ii-63a（1.53 g, 1.0 mmol）と化合物ii-40a（551 mg, 1.0 mmol）から実施例１２８工程（１）と同様にして化合物II-67を白色粉末として得た。
収量 240 mg, (31%)
1H-NMR (D2O) δ: 6.84 (1H, d, J = 8.24 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.24 Hz), 5.89 (1H, d, J = 4.96 Hz), 5.37 (1H, d, J = 4.96 Hz), 4.62 (1H, d, J = 13.88 Hz), 4.22 (1H, t, J = 7.47 Hz), 4.09-3.92 (4H, m), 3.49 (1H, d, J = 16.78 Hz), 3.09 (3H, s), 2.81-2.70 (2H, m), 2.56-2.39 (4H, m), 2.22 (3H, s), 2.17 (2H, d, J = 17.23 Hz), 1.55 (3H, s), 1.54 (3H, s).
MS (m+1) = 759.59
元素分析：C32H37N8O10S2Na・8.8H2O
計算値：C,40.92; H,5.86; N,11.93; S,6.83; Na,2.45 (%)
実験値：C,40.89; H,5.63; N,11.79; S,6.91; Na,2.68 (%)
【0491】
実施例１３３化合物（ＩＩ−６８）の合成
【化180】
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【0492】
工程（１）：化合物ii-63a＋化合物ii-42a→化合物II-68化合物ii-63a（1.53 g, 1.0 mmol）と化合物ii-42a（551 mg, 1.0 mmol）から実施例１２８工程（１）と同様にして化合物II-68を白色粉末として得た。
収量 244 mg, (31%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.25 (1H, d, J = 8.90 Hz), 6.54 (1H, d, J = 8.90 Hz), 5.91 (1H, d, J = 5.04 Hz), 5.37 (1H, d, J = 5.04 Hz), 4.63 (1H, d, J = 15.44 Hz), 4.26 (1H, t, J = 7.13 Hz), 4.09-3.92 (4H, m), 3.48 (1H, d, J = 16.79 Hz), 3.10 (3H, s), 2.80-2.71 (2H, m), 2.57-2.42 (4H, m), 2.12 (2H, d, J = 16.95 Hz), 1.56 (3H, s), 1.54 (3H, s).
MS (m+1) = 761.55
元素分析：C31H35N8O11S2Na・6.4H2O
計算値：C,41.46; H,5.36; N,12.48; S,7.14; Na,2.56 (%)
実験値：C,41.41; H,5.16; N,12.52; S,7.23; Na,2.72 (%)
【0493】
実施例１３４化合物（ＩＩＩ−１）の合成
【化181】
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【0494】
工程（１）：化合物ｉｉｉ−１ａ→化合物ｉｉｉ−１ｂ→化合物ｉｉｉ−１ｃ→化合物ｉｉｉ−１ｅ水素化アルミニウムリチウム（1.817 g, 47.9 mmol）をテトラヒドロフラン（50 mL）にけん濁させ、既知化合物iii-1a (5.05 g, 15.96 mmol) (参照：Bioorganic & Medicinal Chemistry 20 (2010) 16741-676)を注意深く加えた。反応液を６時間加熱還流した。反応液を０℃に冷却し、硫酸ナトリウム１０水和物（20 g）を注意深く加え、室温で２時間撹拌した。けん濁液をろ過し、溶媒を減圧下留去し化合物iii-1b（4.06 g）を得た。
得られた化合物iii-1bをメタノール（20 mL）と酢酸（20 mL）に溶解させ、２０％水酸化パラジウム（0.56 g）を加え水素雰囲気下で1日撹拌した。反応液をセライトを用いてろ過し、ろ液を濃縮し化合物iii-1c (6.16 g)を得た。
化合物iii-1c (1.722 g)をテトラヒドロフラン(17 mL)に溶解させトリエチルアミン(4.16 mL, 30 mmol)、次いで化合物iii-1dを加え室温で撹拌した。反応液に精製水を加え、水層を2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を精製水、ついで飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤をろ過で除去し、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し化合物iii-1eを得た。(1.24 g, 2.243 mmol)
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.37 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.38-7.21 (5H, m), 6.98-6.80 (5H, m), 5.06 (2H, s), 4.92 (2H, s), 4.63-4.55 (1H, m), 3.79 (6H, dd, J = 11.1, 8.1 Hz), 2.75-2.67 (4H, m), 2.18-2.02 (6H, m), 1.72-1.57 (2H, m).
【0495】
工程（２）：化合物ｉｉｉ−１ｅ→化合物（ＩＩＩ−１）化合物iii-1e (0.603 g, 1.1 mmol)と化合物iii-1f (867 mg, 1.1 mmol) を用いて実施例１２８工程（１）と同様の方法を用いて目的化合物III-1を得た。
収量：650 mg, (75%)
MS(m+1): 778.43
1H-NMR (D2O) δ: 6.99 (1H, s), 6.95-6.84 (2H, m), 5.90 (1H, d, J = 4.7 Hz), 5.38 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.48-4.40 (1H, m), 4.06-3.85 (5H, m), 3.50-3.09 (10H, m), 3.00 (1H, s), 2.46 (3H, s), 1.63-1.47 (11H, m).
元素分析：
計算値: C, 43.79; H, 5.01; N, 11.17; Cl, 4.04; S, 7.31; Na, 2.62 (%)
実験値: C, 43.76; H, 4.98; N, 11.01; Cl, 4.13; S, 7.15; Na, 3.01 (%)
【0496】
実施例１３５化合物（ＩＩＩ−２）の合成
【化182】
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【0497】
工程：化合物ｉｉｉ−２ａ→化合物ｉｉｉ−２ｂ→化合物（ＩＩＩ−２）化合物iii-2a (0.460 g, 0.835 mmol)と化合物iii-2b (828 mg, 0.835 mmol)を用いて実施例１２８、工程（１）と同様の方法で化合物III-2を得た。
収量：247 mg, (35 %)
MS (m+1) = 808.38
1H-NMR (D2O) δ: 7.03 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.97-6.88 (2H, m), 5.84 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.35 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.99-4.88 (2H, m), 4.43 (1H, td, J = 11.0, 5.3 Hz), 4.05-3.89 (4H, m), 3.55-3.06 (9H, m), 2.76-2.64 (2H, m), 2.54-2.41 (2H, br m), 1.63-1.52 (2H, m).
元素分析:
計算値: C, 40.10; H, 4.61; N, 10.23; Cl, 3.70; S, 6.69; Na, 4.80 (%)
実験値: C, 39.90; H, 4.43; N, 10.25; Cl, 3.55; S, 6.83; Na, 5.10 (%)
【0498】
実施例１３６化合物（ＩＩＩ−３）の合成
【化183】
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【0499】
工程（１）：化合物ｉｉｉ−３ａ＋化合物ｉｉｉ−３ｂ→化合物ｉｉｉ−３ｃ→化合物ｉｉｉ−３ｄ化合物iii-3a（8.19 g, 14.8 mmol）の酢酸エチル（84 mL）溶液に化合物iii-3b（7.01 g, 15.5 mmol）を加えた後、−４０℃まで冷却した。ジクロロリン酸フェニル（3.32 mL, 22.2 mmol）をゆっくりと加えた後、Ｎ−メチルモルホリン（6.51 mL, 59.2 mmol）を25分間かけて滴下した。−４０℃で1.5時間攪拌した後、反応混合物に0.2規定塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、５％重曹水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。無機物をろ過により除いた後、濃縮し、減圧下で乾燥することにより化合物iii-3cを黄色フォームとして得た。得られた化合物iii-3cは精製せずそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物iii-3c全量の塩化メチレン(84 mL)溶液を−４０℃まで冷却した後、ｍ−クロロ過安息香酸(4.32 g, 16.3 mmol)の塩化メチレン (56 mL)溶液を30分間かけて滴下した。−４０℃で30分間攪拌した後、１５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、減圧下で塩化メチレンを留去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、５％重曹水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。無機物をろ過により除き、減圧濃縮した。得られた粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物iii-3dを白色フォームとして得た。
収量：12.9 g, (83%)
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (6H, dd, J = 11.1, 6.9 Hz), 1.53 (9H, s), 2.40-2.28 (1H, m), 3.35 (1H, d, J = 18.5 Hz), 3.76 (1H, d, J = 18.5 Hz), 4.17 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.58 (1H, dd, J = 22.0, 4.7 Hz), 4.77 (1H, d, J = 5.3 Hz), 4.96 (1H, d, J = 12.4 Hz), 6.21 (1H, dd, J = 9.3, 4.8 Hz), 6.96 (1H, s), 6.98 (1H, s), 7.11-7.47 (21H, m), 8.07 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.24 (1H, s).
【0500】
工程（２）：化合物ｉｉｉ−３ｄ＋化合物ｉｉｉ−３ｅ→化合物ｉｉｉ−３ｆ→化合物（ＩＩＩ−３）化合物iii-3e（551 mg, 1.0 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（2 mL）溶液を１５℃まで冷却した後、化合物iii-3d（1.05 g, 1.0 mmol）を加え、減圧脱気した。ヨウ化ナトリウム（300 mg, 2.0 mmol）を加え、１５℃で6時間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（4.0 mL）を加えた後、−４０℃に冷却し、三臭化リン (189 μL, 2.0 mmol)を加え、−４０℃で30分間攪拌した。反応混合物を氷冷した５％食塩水にゆっくりと加えた。析出した固体をろ取し、水洗した後、水に懸濁させ、凍結乾燥することにより化合物iii-3fを褐色固体として得た。得られた化合物iii-3fは精製せずそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物iii-3f全量をジクロロメタン (10 mL)に溶解させ、−４０℃まで冷却した後、アニソール(1.09 mL, 10 mmol)と2 mol/L 塩化アルミニウム／ニトロメタン溶液(5.0 mL, 10 mmol)を順に加え、０℃で30分間攪拌した。反応液にジイソプロピルエーテル、および少量の水を加えて攪拌し沈殿を生成させ、デカンテーションにより上澄みを除いた。容器に付着した不溶物に希塩酸水、アセトニトリルを加えて攪拌し、完全に溶解させた後、ジイソプロピルエーテルを加え、水層を分取した。有機層を再度水で抽出した後、すべての水層を合せ、ＨＰ２０ＳＳ樹脂を加え、アセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をＯＤＳカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物を含む分画に0.2 規定水酸化ナトリウム水溶液.を加えpH=6.0に調整した後、ドライアイス一片を加えた。得られた溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物III-3を白色粉末として得た。
収量：369 mg, (45%)
1H-NMR (D2O) δ: 6.98 (1H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.88 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.36 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.62 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.35 (1H, d, J = 5.4 Hz), 4.22 (1H, t, J = 7.2 Hz), 4.08-3.92 (4H, m), 3.48 (1H, d, J = 16.5 Hz), 3.09 (3H, s), 2.79-2.73 (2H, m), 2.50-2.41 (4H, m), 2.19-2.13 (3H, m), 1.00 (6H, d, t = 7.2 Hz).
MS(m+1): 792.48
元素分析: C33H37ClN7O10S2Na(H2O)5.9
計算値: C,43.06; H,5.34; Cl,3.85; N,10.65; S,6.97; Na,2.50 (%)
実験値: C,42.98; H,5.21; Cl,3.90; N,10.68; S,7.14; Na,2.52 (%)
【0501】
実施例１３８化合物（ＩＩＩ−５）の合成
【化184】
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【0502】
工程（１）：化合物ｉｉｉ−５ａ→化合物ｉｉｉ−５ｃ化合物iii-5a（0.700 g, 3.28 mmol）を上記に記載された方法と同様に処理することで、化合物iii-5c (0.624 g, 収率35 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.33 (5H, m), 6.99-6.81 (6H, m), 5.07 (2H, s), 4.94 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.41 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.09-3.02 (2H, m), 2.68-2.60 (2H, m), 1.92-1.62 (8H, m).
【0503】
工程（２）：化合物ｉｉｉ−５ｄ→化合物（ＩＩＩ−５）化合物iii-5d（0.900 g, 1.13 mmol）を上記に記載された方法と同様に処理することで、化合物III-5を得た。
収量：0.045 g, (5 %)
MS: 778.31 (M+H)
1H-NMR (D2O) δ: 6.98 (1H, s), 6.93-6.84 (2H, m), 5.89 (1H, d, J = 4.7 Hz), 5.37 (1H, d, J = 4.7 Hz), 4.72 (1H, d, J = 13.0 Hz), 4.15 (1H, d, J = 13.0 Hz), 4.03-3.69 (6H, m), 3.49-3.44 (2H, m), 2.43-2.04 (8H, m), 1.52 (3H, s), 1.50 (3H, s).
元素分析： C31H30FN7Na2O12S2(H2O)7.1(NaHCO3)0.1
計算値: C,41.24; H, 5.15; Cl, 3.77; N, 10.42; S, 6.82; Na, 3.18
実験値: C,41.12; H, 5.04; Cl, 3.82; N, 10.50; S, 7.07; Na, 3.35
【0504】
実施例１３９化合物（ＩＩＩ−６）の合成
【化185】
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【0505】
工程（１）：化合物ｉｉｉ−６ａ→化合物ｉｉｉ−６ｂ 化合物iii-6a (15.0 g, 97.0 mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(180 mL)に溶解させた後、炭酸カリウム(60.5 g, 438 mmol), 塩化ｐ−メトキシベンジル(47.7 mL, 350 mmol)とヨウ化ナトリウム(14.6 g, 97.0 mmol)を順に加え、７０℃で2時間攪拌した。さらに炭酸カリウム(20.2 g, 146 mmol), 塩化ｐ−メトキシベンジル(15.9 mL, 117 mmol)を順に加え、７０℃で2時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮し、ジイソプロピルエーテル／酢酸エチルで結晶化させ、化合物iii-6bを得た。
収量：26.3 g, (52 %)
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.32-7.35 (5H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.69 Hz), 7.12-7.01 (2H, m), 6.87 (4H, t, J = 9.00 Hz), 6.75 (2H, d, J = 8.85 Hz), 5.24 (2H, s), 5.04 (2H, s), 4.94 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.78 (3H, s).
【0506】
工程（２）：化合物ｉｉｉ−６ｂ→化合物ｉｉｉ−６ｃ 化合物iii-6b (25.0 g, 48.6 mmol)のテトラヒドロフラン(70 mL)／メタノール(60 mL)溶液に、８規定水酸化ナトリウム水溶液(12.15 mL, 97.0 mmol)を加え、７０℃で2時間攪拌した。反応液に2規定塩酸水溶液(55 mL)を加え、減圧下濃縮した後、析出した結晶をろ取し、水、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物iii-6cを得た。
収量：16.9g, (88 %)
【0507】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.42 (2H, d, J = 8.73 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 7.89, 1.85 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.73 Hz), 7.20-7.09 (2H, m), 6.96 (2H, d, J = 8.73 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.73 Hz), 5.10 (2H, s), 4.89 (2H, s), 3.77 (3H, s), 3.74 (3H, s).【0508】
工程（３）：化合物ｉｉｉ−６ｄ＋化合物ｉｉｉ−６ｃ→化合物ｉｉｉ−６ｅ 化合物iii-6c (1.00 g, 2.54 mmol)を ジクロロメタン(10 mL)に懸濁させた後、氷冷下１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(411 mg, 3.04 mmol) と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(535 mg, 2.79 mmol)を順に加え、室温で30分間攪拌した。氷冷下、化合物iii-6d (353 μl, 2.79 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮し、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物iii-6eを得た。
収量：1.23 g, (99 %)
【0509】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.22 (1H, t, J = 5.34 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.39 Hz), 7.29-7.22 (4H, m), 7.11 (1H, t, J = 7.78 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.39 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.39 Hz), 5.10 (2H, s), 4.93 (2H, s), 3.76 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.30 (2H, q, J = 5.80 Hz), 2.44 (2H, t, J = 6.71 Hz), 2.38 (4H, br s), 1.60 (4H, br s).【0510】
工程（４）：化合物ｉｉｉ−６ｆ＋化合物ｉｉｉ−６ｅ→化合物（ＩＩＩ−６） 化合物iii-6f (936 mg, 1.00 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド(2 mL)溶液にヨウ化ナトリウム(300 mg, 2.00 mmol)を加え、室温で5分間攪拌した。０℃まで冷却した後、化合物iii-6e (540 mg, 1.10 mmol)を加えた後、０〜１０℃で6時間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(6 mL)を加えた後、-40℃に冷却し、三臭化リン(189 mL, 2.00 mmol)を加え、−４０℃で30分間攪拌した。反応混合物を氷冷した５％食塩水にゆっくりと加えた。析出した固体をろ取し、水洗した後、水に懸濁させ、凍結乾燥することにより化合物iii-6gを黄色固体として得た。得られた化合物iii-6gは精製せずそのまま次の反応に用いた。
得られた化合物iii-6g全量を塩化メチレン(10 mL)に溶かし、−４０℃まで冷却した後、アニソール(1.092 mL, 10.0 mmol)と2 mol/L 塩化アルミニウム／ニトロメタン溶液(5.00 mL, 10.0 mmol)を順に加え、０℃で1時間攪拌した。反応液を水、２規定塩酸水溶液、アセトニトリルに溶解させた後、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。水層にＨＰ２０−ＳＳ樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をＯＤＳカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた目的化合物の溶液に0.2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液をpH=6.0まで加えた後、ドライアイスを1欠片加えた。得られた溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物III-6を淡黄色粉末として得た。
収量：397.4 mg, (41%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.27 (1H, dd, J = 8.01, 1.53 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 8.01, 1.53 Hz), 6.98 (1H, s), 6.82 (1H, t, J = 8.01 Hz), 5.88 (1H, d, J = 4.96 Hz), 5.36 (1H, d, J = 4.96 Hz), 4.13 (1H, d, J = 14.18 Hz), 3.98-3.93 (2H, m), 3.87-3.78 (1H, m), 3.69-3.46 (8H, m), 2.23 (4H, br s), 1.51 (3H, s), 1.49 (3H, s).
元素分析: C30H34N7O10S2Na(H2O)7.3(NaHCO3)0.21
計算値: C,40.82; H,5.53; N,11.03; S,7.21; Na,3.13 (%)
実験値: C,40.71; H,5.43; N,11.19; S,7.47; Na,3.12 (%)
【0511】
実施例１４０化合物（ＩＩＩ−７）の合成
【化186】
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【0512】
工程（１）：化合物ｉｉｉ−７ａ＋化合物ｉｉｉ−７ｂ→化合物ｉｉｉ−７ｃ化合物iii-7b (1.97 g, 5.00 mmol)をジクロロメタン(20 mL)に溶解させた後、氷冷下１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(811 mg, 6.00 mmol) と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(1.05 g, 5.50 mmol)を順に加え、室温で30分間攪拌した。氷冷下、化合物iii-7a (1.28 g, 6.00 mmol)とジイソプロピルエチルアミン(2.62 mL, 15.0 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、有機層を水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮し、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物iii-7cを得た。
収量：2.36g, (91%)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.22 (1H, d, J = 6.25 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.69 Hz), 7.33-7.22 (4H, m), 7.13 (1H, t, J = 7.93 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.69 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.69 Hz), 5.12 (2H, s), 4.97 (2H, s), 3.90 (1H, q, J = 6.66 Hz), 3.77 (3H, s), 3.73 (3H, s), 2.86 (2H, br s), 2.07 (3H, s), 1.99-1.91 (2H, m), 1.76-1.72 (2H, m), 1.50 (2H, d, J = 8.08 Hz), 1.42 (2H, d, J = 13.88 Hz).
【0513】
工程（２）：化合物ｉｉｉ−７ｄ＋化合物ｉｉｉ−７ｃ→化合物（ＩＩＩ−７）化合物iii-7d (936 mg, 1.00 mmol)と化合物iii-7c (568 mg, 1.10 mmol)を用いて上記と同様にして化合物III-7を合成した。
収量：556.6 mg, (53%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.31 (1H, dd, J = 7.78, 1.53 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 7.78, 1.53 Hz), 6.98 (1H, s), 6.83 (1H, t, J = 7.78 Hz), 5.89 (1H, d, J = 4.96 Hz), 5.38 (1H, d, J = 4.96 Hz), 4.31 (1H, t, J = 7.32 Hz), 4.11-3.94 (4H, m), 3.51 (1H, d, J = 17.23 Hz), 3.11 (3H, br s), 2.83-2.72 (2H, m), 2.61-2.41 (5H, m), 2.19 (1H, br s), 2.13 (1H, br s), 1.52 (3H, s), 1.50 (3H, s).
元素分析: C32H36N7O10S2Na(H2O)5.7
計算値: C,44.25; H,5.50; N,11.29; S,7.38; Na,2.65 (%)
実験値: C,44.28; H,5.52; N,11.28; S,7.18; Na,2.52 (%)
【0514】
実施例１４１化合物（ＩＩＩ−８）の合成
【化187】
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【0515】
工程（１）：化合物ｉｉｉ−８ａ＋化合物ｉｉｉ−８ｂ→化合物（ＩＩＩ−８）化合物iii-8a (1.262 g, 1.00 mmol)と化合物iii-8b (568 mg, 1.10 mmol)を用いて化合物III-8を上記と同様にして合成した。
収量：453.7 mg,(42%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.30 (1H, d, J = 8.06 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.06 Hz), 7.01 (1H, s), 6.88 (1H, t, J = 8.06 Hz), 5.83 (1H, d, J = 4.80 Hz), 5.34 (1H, d, J = 4.80 Hz), 4.99-4.95 (1H, m), 4.62 (1H, d, J = 15.56 Hz), 4.30 (1H, t, J = 7.09 Hz), 4.11 (1H, d, J = 14.03 Hz), 4.04 (1H, br s), 3.95-3.90 (2H, m), 3.50 (1H, d, J = 16.78 Hz), 3.11 (3H, br s), 2.80-2.72 (4H, m), 2.61-2.39 (4H, m), 2.20 (1H, br s), 2.14 (1H, br s).
元素分析: C32H33.4N7O12S2Na1.6(H2O)6.7
計算値: C,41.34; H,5.07; N,10.55; S,6.90; Na,3.96 (%)
実験値: C,41.36; H,5.00; N,10.41; S,6.77; Na,3.95 (%)
【0516】
実施例１４２化合物（ＩＩＩ−９）の合成
【化188】
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【0517】
工程（１）：化合物ｉｉｉ−９ａ→化合物ｉｉｉ−９ｂJ. Med. Chem, 1993, 24, 3947-3955に記載された方法を参考に合成した化合物iii-9a (1.41 g, 4.32 mmol)のテトラヒドロフラン(50 mL)溶液に、−７８℃にて1.67 mol/L BuLi／ヘキサン溶液(3.10 mL, 5.18 mmol)を加え、−７８℃で1時間攪拌した。−７８℃にて反応液にドライアイスを1欠片加え、室温で30分間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、水を加え分液した。得られた水層を酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮し、ヘキサン／ジイソプロピルエーテルで結晶化させ、濾取する事により化合物iii-9b (840 mg, 53%)を得た。また、母液を濃縮することにより化合物iii-9b (160 mg, 10%)を得た。得られた化合物iii-9bは精製せずそのまま次の反応に用いた。
【0518】
工程（２）：化合物ｉｉｉ−９ｃ＋化合物ｉｉｉ−９ｂ→化合物ｉｉｉ−９ｄ化合物iii-9c (691 mg, 3.24 mmol)および化合物iii-9b (1.00 g, 2.70 mmol)を用い、化合物iii-9dを上記と同様にして合成した。
収量：803 mg, (60%)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.00 (1H, s), 7.43-7.35 (10H, m), 7.18 (1H, dd, J = 10.75, 6.02 Hz), 5.17 (2H, s), 5.11 (2H, s), 3.87 (1H, q, J = 5.80 Hz), 2.99 (2H, br s), 2.14 (3H, s), 2.05-1.86 (6H, m), 1.70 (1H, br s), 1.65 (1H, br s).
【0519】
工程（３）：化合物ｉｉｉ−９ｅ＋化合物ｉｉｉ−９ｄ→化合物（ＩＩＩ−９） 化合物iii-9e (749 mg, 0.800 mmol)および化合物iii-9d (402 mg, 0.816 mmol)を用い、化合物III-9を上記と同様にして合成した。
収量：498.8 mg, (52%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.02-6.96 (2H, m), 5.89 (1H, d, J = 5.04 Hz), 5.38 (1H, d, J = 5.04 Hz), 4.29-3.94 (5H, m), 3.51 (1H, d, J = 16.79 Hz), 3.10 (3H, br s), 2.81-2.69 (2H, m), 2.60-2.40 (5H, m), 2.21 (1H, br s), 2.15 (1H, br s), 1.52 (3H, s), 1.50 (3H, s).
元素分析: C32H34F2N7O10S2Na(H2O)8(NaHCO3)0.09
計算値: C,40.42; H,5.30; F,3.99; N,10.28; S,6.73; Na,2.63 (%)
実験値: C,40.36; H,5.19; F,3.91; N,10.41; S,6.93; Na,2.63 (%)
【0520】
実施例１４３化合物（ＩＩＩ−１０）の合成
【化189】
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【0521】
工程：化合物ｉｉｉ−１０ａ＋化合物ｉｉｉ−１０ｂ→化合物（ＩＩＩ−１０） 化合物iii-10a (1.01 g, 0.800 mmol)および化合物iii-10b (402 mg, 0.816 mmol)を用い、化合物III-10を上記と同様にして合成した。
収量：545.2 mg, (62%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.04-6.98 (2H, m), 5.84 (1H, d, J = 4.87 Hz), 5.35 (1H, d, J = 4.87 Hz), 5.01-4.95 (1H, m), 4.62 (1H, d, J = 14.94 Hz), 4.26-3.90 (5H, m), 3.50 (1H, d, J = 16.62 Hz), 3.10 (3H, br s), 2.80-2.70 (4H, m), 2.61-2.38 (4H, m), 2.21 (1H, br s), 2.15 (1H, br s).
元素分析: C32H31F2N7O12S2Na2(H2O)10.1(NaHCO3)0.13
計算値: C,36.87; H,4.94; F,3.63; N,9.37; S,6.13; Na,4.68 (%)
実験値: C,36.75; H,4.73; F,3.36; N,9.79; S,6.56; Na,4.69 (%)
【0522】
実施例１４４化合物（ＩＩＩ−１１）の合成
【化190】
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【0523】
工程（１）：化合物ｉｉｉ−１１ａ→化合物ｉｉｉ−１１ｂ J. Chem. Soc. Perkin trans. 1, 1995, 1265-1271に記載された方法を参考に合成した化合物iii-11a (3.68 g, 17.0 mmol)のジクロロメタン(20 mL)溶液に、氷冷下、三臭化ホウ素(25.0 g, 100 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を−７８℃まで冷却した後、メタノール(40 mL)に加え、室温で1日間攪拌した後、さらに加熱還流下で3時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮し、化合物iii-11b (4.07 g, 118 %)を得た。得られた化合物iii-11bは精製せずそのまま次の反応に用いた。
【0524】
工程（２）：化合物ｉｉｉ−１１b→化合物ｉｉｉ−１１ｃ 得られた化合物iii-11b全量をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(40 mL)に溶解させた後、炭酸カリウム(7.04 g, 51.0 mmol), 塩化p-メトキシベンジル(5.55 mL, 40.8 mmol)とヨウ化ナトリウム(2.55 g, 17.0 mmol)を順に加え、７０℃で2時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物iii-11cを得た。
収量：0.72g, (9.6%)
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.34 (2H, d, J = 8.73 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.73 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.90 Hz), 6.90-6.96 (3H, m), 6.83 (2H, d, J = 8.73 Hz), 5.04 (2H, s), 4.99 (2H, s), 3.85 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.80 (3H, s).
【0525】
工程（３）：化合物ｉｉｉ−１１ｃ→化合物ｉｉｉ−１１ｄ 化合物iii-11c (0.72 g, 1.63 mmol)のテトラヒドロフラン(3 mL)／メタノール(2 mL)溶液に、８規定水酸化ナトリウム水溶液(406 μl, 3.25 mmol)を加え、７０℃で5時間攪拌した。反応液に2規定塩酸水溶液(4 mL)を加え、減圧下濃縮した後、析出した結晶をろ取し、水、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物iii-11dを得た。
収量：442 mg, (63%)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.43 (2H, d, J = 8.39 Hz), 7.26-7.18 (4H, m), 6.97 (2H, d, J = 8.39 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.39 Hz), 5.13 (2H, s), 4.90 (2H, s), 3.77 (3H, s), 3.75 (3H, s).
【0526】
工程（４）：化合物ｉｉｉ−１１ｅ＋化合物ｉｉｉ−１１ｄ→化合物ｉｉｉ−１１ｆ化合物iii-11e (262 mg, 1.23 mmol)および化合物iii-11d (440 mg, 1.03 mmol)を用い、化合物iii-11fを上記と同様にして合成した。
収量：600 mg, (106%)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.14 (1H, d, J = 5.04 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.73 Hz), 7.22-7.13 (4H, m), 6.97 (2H, d, J = 8.56 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.73 Hz), 5.11 (2H, s), 4.87 (2H, s), 3.86 (1H, q, J = 6.13 Hz), 3.77 (3H, s), 3.74 (3H, s), 2.90 (2H, br s), 2.11 (3H, s), 2.04-1.72 (6H, m), 1.66 (1H, brs), 1.61 (1H, brs).
【0527】
工程（５）：化合物ｉｉｉ−１１ｇ＋化合物ｉｉｉ−１１ｆ→化合物（ＩＩＩ−１１） 化合物iii-11g (398 mg, 0.500 mmol)および化合物iii-11f（276 mg, 0.500 mmol）を用い、化合物III-11を上記と同様にして合成した。
収量：180.6 mg, (35%)
1H-NMR (D2O) δ: 6.99 (1H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.56 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.56 Hz), 5.89 (1H, d, J = 5.04 Hz), 5.38 (1H, d, J = 5.04 Hz), 4.63 (1H, d, J = 12.59 Hz), 4.29 (1H, t, J = 7.47 Hz), 4.09-3.94 (4H, m), 3.50 (1H, d, J = 16.62 Hz), 3.11 (3H, s), 2.73-2.83 (2H, m), 2.50-2.36 (4H, m), 2.23 (1H, br s), 2.18 (1H, br s), 1.52 (3H, s), 1.50 (3H, s).
元素分析: C32H35ClN7O10S2Na(H2O)8.3
計算値: C,40.47; H,5.48; Cl,3.73; N,10.32; S,6.75; Na,2.42 (%)
実験値: C,40.66; H,5.50; Cl,4.19; N,9.97; S,6.07; Na,2.09 (%)
【0528】
実施例１４５化合物（ＩＩＩ−１２）の合成
【化191】
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【0529】
工程（１）：化合物ｉｉｉ−１２ａ＋化合物ｉｉｉ−１２ｂ→化合物（ＩＩＩ−１２）化合物iii-12a (631 mg, 0.500 mmol)と化合物iii-12b (276 mg, 0.500 mmol)を用いて目的化合物III-12を上記と同様にして合成した。
収量：302 mg, (55%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.02 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.73 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.73 Hz), 5.84 (1H, d, J = 4.87 Hz), 5.34 (1H, d, J = 4.87 Hz), 4.99-4.91 (1H, m), 4.61 (1H, d, J = 14.44 Hz), 4.29 (1H, t, J = 7.89 Hz), 4.10 (1H, d, J = 14.27 Hz), 4.03 (1H, br s), 3.95-3.89 (2H, m), 3.50 (1H, d, J = 16.79 Hz), 3.10 (3H, br s), 2.82-2.69 (4H, m), 2.54-2.35 (4H, m), 2.23 (1H, br s), 2.18 (1H, br s).
元素分析: C32H32.1ClN7O12S2Na1.9(H2O)10.8
計算値: C,36.79; H,5.18; Cl,3.39; N,9.39; S,6.14; Na,4.18 (%)
実験値: C,36.69; H,4.98; Cl,3.54; N,9.42; S,6.12; Na,4.11 (%)
【0530】
実施例１４６化合物（ＩＩＩ−１３）の合成
【化192】
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【0531】
工程（１）：化合物ｉｉｉ−１３ａ→化合物ｉｉｉ−１３ｂJ. Med. Chem., 1992, 35, 466-479に記載された方法を参考に合成した化合物化合物iii-13a (5.88 g, 25.1 mmol)のメタノール(80 mL)溶液に対しアミド硫酸(8.53 g, 88 mmol)、水(60 mL)を加え氷冷下撹拌した。その溶液に亜塩素酸ナトリウム(7.95 g, 88 mmol)を加えた。氷冷下2時間撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム(13.06 g, 126 mmol)の水溶液(100 mL) を加え、減圧下濃縮した後、析出した結晶をろ取し、水で洗浄し、化合物iii-13bを得た。
収量：5.33 g, (85%)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.38 (1H, d, J = 8.56 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.56 Hz), 3.90 (3H, s), 3.82 (3H, s).
【0532】
工程（２）：化合物ｉｉｉ−１３ｂ→化合物ｉｉｉ−１３ｃ 化合物iii-13b (5.00 g, 20.0 mmol)を用い、化合物iii-13cを上記と同様にして合成した。
収量：5.71 g, (121%)
【0533】
工程（３）：化合物ｉｉｉ−１３ｃ→化合物ｉｉｉ−１３ｄ得られた化合物iii-13c全量を用い、化合物iii-13dを上記と同様にして合成した。
収量：8.03 g, (84%)
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.36 (2H, d, J = 8.56 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.56 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.56 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.56 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.56 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.56 Hz), 5.10 (2H, s), 4.98 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.80 (3H, s).
【0534】
工程（４）：化合物ｉｉｉ−１３ｄ→化合物ｉｉｉ−１３ｅ 化合物iii-13d (8.00 g, 16.8 mmol)を用い、化合物iii-13eを上記と同様にして合成した。
収量：7.35 g, (95%)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.53 (1H, d, J = 8.56 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.39 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.56 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.39 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.39 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.39 Hz), 5.20 (2H, s), 4.94 (2H, s), 3.78 (3H, s), 3.74 (3H, s).
【0535】
工程（５）：化合物ｉｉｉ−１３ｆ＋化合物ｉｉｉ−１３ｅ→化合物ｉｉｉ−１３ｇ化合物iii-13f (1.28 g, 6.00 mmol)および化合物iii-13e (2.31 g, 5.00 mmol)を用い、上記と同様の方法で反応させた。ジイソプロピルエーテルで結晶化させ、化合物iii-13gを得た。
収量：2.73 g, (93%)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.15 (1H, d, J = 4.58 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.46 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.69 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.69 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.46 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.69 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.69 Hz), 5.20 (2H, s), 4.92 (2H, s), 3.81 (1H, q, J = 6.33 Hz), 3.77 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.07 (2H, br s), 2.20 (3H, s), 2.00-2.09 (2H, m), 1.91 (4H, br s), 1.71 (1H, br s), 1.66 (1H, br s).
【0536】
工程（６）：化合物ｉｉｉ−１３ｈ＋化合物ｉｉｉ−１３ｇ→化合物（ＩＩＩ−１３） 化合物iii-13h (796 mg, 1.000 mmol)および化合物iii-13g（643 mg, 1.100 mmol）を用い、目的化合物III-13を上記と同様にして合成した。
収量：243.5 mg, (23%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.06 (1H, d, J = 8.39 Hz), 6.98 (1H, s), 6.78 (1H, d, J = 8.39 Hz), 5.89 (1H, d, J = 4.88 Hz), 5.37 (1H, d, J = 4.88 Hz), 4.62 (1H, d, J = 13.88 Hz), 4.21 (1H, t, J = 7.09 Hz), 4.09-3.93 (4H, m), 3.50 (1H, d, J = 16.62 Hz), 3.10 (3H, br s), 2.82-2.71 (2H, m), 2.54-2.35 (4H, m), 2.17 (1H, br s), 2.11 (1H, br s), 1.52 (3H, s), 1.50 (3H, s).
元素分析: C33H35F3N7O10S2Na(H2O)7.6
計算値: C,40.83; H,5.21; F,5.87; N,10.10; S,6.61; Na,2.37 (%)
実験値: C,40.92; H,5.15; F,5.37; N,10.08; S,6.50; Na,2.41 (%)
【0537】
実施例１４７化合物（ＩＩＩ−１４）の合成
【化193】
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【0538】
工程：化合物ｉｉｉ−１４ａ＋化合物ｉｉｉ−１４ｂ→化合物（ＩＩＩ−１４）化合物iii-14a (1.26 g, 1.000 mmol)と化合物iii-14b (643 mg, 1.100 mmol)を用いて目的化合物III-14を上記と同様にして合成した。
収量：312 mg, (27%)
1H-NMR (D2O) δ: 7.09 (1H, d, J = 7.85 Hz), 7.01 (1H, s), 6.84 (1H, d, J = 7.85 Hz), 5.84 (1H, d, J = 4.42 Hz), 5.34 (1H, d, J = 4.42 Hz), 4.99-4.93 (1H, m), 4.61 (1H, d, J = 15.56 Hz), 4.22 (1H, t, J = 8.31 Hz), 4.10 (1H, d, J = 13.27 Hz), 4.03 (1H, br s), 3.96-3.89 (2H, m), 3.49 (1H, d, J = 18.30 Hz), 3.10 (3H, br s), 2.81-2.70 (4H, m), 2.56-2.23 (4H, m), 2.17 (1H, br s), 2.11 (1H, br s).
元素分析: C33H32.4F3N7O12S2Na1.6(H2O)7.9
計算値: C,38.89; H,4.77; F,5.59; N,9.62; S,6.29; Na,3.61 (%)
実験値: C,38.92; H,4.68; F,5.61; N,9.52; S,6.16; Na,3.62 (%)
【0539】
実施例１４８化合物（ＩＩＩ−１５）の合成
【化194】
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【0540】
工程（１）：化合物ｉｉｉ−１５ａ→化合物ｉｉｉ−１５ｃ化合物iii-15a (32.99 g, 30.3 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド(99 mL)溶液にヨウ化ナトリウム(9.07 g, 60.5 mmol)を加え室温で5分間撹拌した。反応溶液を０℃に冷却した後、化合物iii-15b (15.8 g, 30.3 mmol)を１時間かけて滴下し、炭酸水素ナトリウム(10.2 g, 121 mmol)を加え１５℃で１時間撹拌した。反応完結後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(200 mL)を加え、−４０℃に冷却し、三臭化リン(5.71 mL, 60.5 mmol)を加え1時間撹拌した。反応溶液を冷却した５％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（3L）に加え、ろ過、水洗し、風乾した。
【0541】
工程（２）：化合物ｉｉｉ−１５ｃ→化合物（ＩＩＩ−１５）化合物iii-15c (1.95 g, 1 mmol)の塩化メチレン(10 mL)にアニソール(1.0 mL, 10 mmol)を加え−４０℃に冷却した。2 mol/L 塩化アルミニウムのニトロメタン溶液（5 mL）を加え０℃で50分間攪拌した。反応液に2 mol/L HCl水溶液(60 mL)、アセトニトリル(50 mL)およびジエチルエーテル(100 mL)を加えた。水層をジエチルエーテルで洗い、減圧濃縮した後、ＨＰ２０ＳＳカラムクロマトグラフィーに付し、所望の化合物をアセトニトリル−0.02 mol/L塩酸水溶液で溶離した。フラクションを減圧濃縮後、所望のフラクションを集め濃縮後、ＨＰ２０ＳＳカラムクロマトグラフィーに付し、再度アセトニトリル−水で溶出させた。所望のフラクションを集め0.2 mol/L NaOH水溶液を加えpH=6にしてナトリウム塩にし、フラクションを減圧濃縮した。その濃縮液を凍結乾燥し、化合物III-15を白色の非結晶性粉末として得た。
収量：57.8 mg, （7.4 %）
1H-NMR(D2O)δ: 2.20-4.80(15.5H, m), 5.33-5.37(1H, m), 5.45-5.60(0.5H, m), 5.85-5.88(1H, m), 6.75-6.76(1H, m), 6.90-6.93(1H, m), 7.07(1H, s)
元素分析： C30H29N8ClN8O10S2Na(H2O)5.8(NaHCO3)0.2
計算値： C, 40.06; H, 4.54; Cl, 3.92; N, 12.38; S, 7.08; Na, 3.05 (%)
実験値： C, 39.95; H, 4.27; Cl, 4.20; N, 12.41; S, 7.00; Na, 3.28 (%)
【0542】
実施例１４９化合物（ＩＩＩ−１６）の合成
【化195】
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【0543】
化合物III-16をマイナー成分として含む９：１の混合物III-16 (1.5 g)を逆相ＨＰＬＣ分取精製し、凍結乾燥することによって化合物III-16 (9 mg)を得た。1H-NMR (D2O) δ: 1.51 (3H, s), 1.53 (3H, s), 2.18-2.48 (8H, m), 2.96 (1H, s), 3.51 (1H, d, J = 16.5 Hz), 3.86-4.02 (3H, m), 4.25 (1H, m), 4.47 (1H, d, J = 14.1Hz), 4.57 (1H, d, J =14.1 Hz), 5.35 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.89 (1H, d, J = 4.5 Hz), 6.69 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.99 (1H, s).
【0544】
本発明は、以下に示される式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（Ｉ−Ｃ）： 【化196】
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において、Ｋ、−Ｅ−Ｄ−およびＣｙ部分が、以下の表１〜表９のＫ１〜Ｋ２９、ＥＤ１〜ＥＤ９２、Ｃｙ１〜Ｃｙ３から選ばれる組合せの化合物も包含する。
【0545】
【表1】
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【0546】
【表2】
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【0547】
【表3】
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【0548】
【表4】
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【0549】
【表5】
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【0550】
【表6】
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【0551】
【表7】
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【0552】
【表8】
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【0553】
【表9】
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【0554】
（Ｋ,ＥＤ,Ｃｙ）＝(K1, ED1, Cy1)、(K1, ED1, Cy2)、(K1, ED1, Cy3)、(K1, ED2, Cy1)、(K1, ED2, Cy2)、(K1, ED2, Cy3)、(K1, ED3, Cy1)、(K1, ED3, Cy2)、(K1, ED3, Cy3)、(K1, ED4, Cy1)、(K1, ED4, Cy2)、(K1, ED4, Cy3)、(K1, ED5, Cy1)、(K1, ED5, Cy2)、(K1, ED5, Cy3)、(K1, ED6, Cy1)、(K1, ED6, Cy2)、(K1, ED6, Cy3)、(K1, ED7, Cy1)、(K1, ED7, Cy2)、(K1, ED7, Cy3)、(K1, ED8, Cy1)、(K1, ED8, Cy2)、(K1, ED8, Cy3)、(K1, ED9, Cy1)、(K1, ED9, Cy2)、(K1, ED9, Cy3)、(K1, ED10, Cy1)、(K1, ED10, Cy2)、(K1, ED10, Cy3)、(K1, ED11, Cy1)、(K1, ED11, Cy2)、(K1, ED11, Cy3)、(K1, ED12, Cy1)、(K1, ED12, Cy2)、(K1, ED12, Cy3)、(K1, ED13, Cy1)、(K1, ED13, Cy2)、(K1, ED13, Cy3)、(K1, ED14, Cy1)、(K1, ED14, Cy2)、(K1, ED14, Cy3)、(K1, ED15, Cy1)、(K1, ED15, Cy2)、(K1, ED15, Cy3)、(K1, ED16, Cy1)、(K1, ED16, Cy2)、(K1, ED16, Cy3)、(K1, ED17, Cy1)、(K1, ED17, Cy2)、(K1, ED17, Cy3)、(K1, ED18, Cy1)、(K1, ED18, Cy2)、(K1, ED18, Cy3)、(K1, ED19, Cy1)、(K1, ED19, Cy2)、(K1, ED19, Cy3)、(K1, ED20, Cy1)、(K1, ED20, Cy2)、(K1, ED20, Cy3)、(K1, ED21, Cy1)、(K1, ED21, Cy2)、(K1, ED21, Cy3)、(K1, ED22, Cy1)、(K1, ED22, Cy2)、(K1, ED22, Cy3)、(K1, ED23, Cy1)、(K1, ED23, Cy2)、(K1, ED23, Cy3)、(K1, ED24, Cy1)、(K1, ED24, Cy2)、(K1, ED24, Cy3)、(K1, ED25, Cy1)、(K1, ED25, Cy2)、(K1, ED25, Cy3)、(K1, ED26, Cy1)、(K1, ED26, Cy2)、(K1, ED26, Cy3)、(K1, ED27, Cy1)、(K1, ED27, Cy2)、(K1, ED27, Cy3)、(K1, ED28, Cy1)、(K1, ED28, Cy2)、(K1, ED28, Cy3)、(K1, ED29, Cy1)、(K1, ED29, Cy2)、(K1, ED29, Cy3)、(K1, ED30, Cy1)、(K1, ED30, Cy2)、(K1, ED30, Cy3)、(K1, ED31, Cy1)、(K1, ED31, Cy2)、(K1, ED31, Cy3)、(K1, ED32, Cy1)、(K1, ED32, Cy2)、(K1, ED32, Cy3)、(K1, ED33, Cy1)、(K1, ED33, Cy2)、(K1, ED33, Cy3)、(K1, ED34, Cy1)、(K1, ED34, Cy2)、(K1, ED34, Cy3)、(K1, ED35, Cy1)、(K1, ED35, Cy2)、(K1, ED35, Cy3)、(K1, ED36, Cy1)、(K1, ED36, Cy2)、(K1, ED36, Cy3)、(K1, ED37, Cy1)、(K1, ED37, Cy2)、(K1, ED37, Cy3)、(K1, ED38, Cy1)、(K1, ED38, Cy2)、(K1, ED38, Cy3)、(K1, ED39, Cy1)、(K1, ED39, Cy2)、(K1, ED39, Cy3)、(K1, ED40, Cy1)、(K1, ED40, Cy2)、(K1, ED40, Cy3)、(K1, ED41, Cy1)、(K1, ED41, Cy2)、(K1, ED41, Cy3)、(K1, ED42, Cy1)、(K1, ED42, Cy2)、(K1, ED42, Cy3)、(K1, ED43, Cy1)、(K1, ED43, Cy2)、(K1, ED43, Cy3)、(K1, ED44, Cy1)、(K1, ED44, Cy2)、(K1, ED44, Cy3)、(K1, ED45, Cy1)、(K1, ED45, Cy2)、(K1, ED45, Cy3)、(K1, ED46, Cy1)、(K1, ED46, Cy2)、(K1, ED46, Cy3)、(K1, ED47, Cy1)、(K1, ED47, Cy2)、(K1, ED47, Cy3)、(K1, ED48, Cy1)、(K1, ED48, Cy2)、(K1, ED48, Cy3)、(K1, ED49, Cy1)、(K1, ED49, Cy2)、(K1, ED49, Cy3)、(K1, ED50, Cy1)、(K1, ED50, Cy2)、(K1, ED50, Cy3)、(K1, ED51, Cy1)、(K1, ED51, Cy2)、(K1, ED51, Cy3)、(K1, ED52, Cy1)、(K1, ED52, Cy2)、(K1, ED52, Cy3)、(K1, ED53, Cy1)、(K1, ED53, Cy2)、(K1, ED53, Cy3)、(K1, ED54, Cy1)、(K1, ED54, Cy2)、(K1, ED54, Cy3)、(K1, ED55, Cy1)、(K1, ED55, Cy2)、(K1, ED55, Cy3)、(K1, ED56, Cy1)、(K1, ED56, Cy2)、(K1, ED56, Cy3)、(K1, ED57, Cy1)、(K1, ED57, Cy2)、(K1, ED57, Cy3)、(K1, ED58, Cy1)、(K1, ED58, Cy2)、(K1, ED58, Cy3)、(K1, ED59, Cy1)、(K1, ED59, Cy2)、(K1, ED59, Cy3)、(K1, ED60, Cy1)、(K1, ED60, Cy2)、(K1, ED60, Cy3)、(K1, ED61, Cy1)、(K1, ED61, Cy2)、(K1, ED61, Cy3)、(K1, ED62, Cy1)、(K1, ED62, Cy2)、(K1, ED62, Cy3)、(K1, ED63, Cy1)、(K1, ED63, Cy2)、(K1, ED63, Cy3)、(K1, ED64, Cy1)、(K1, ED64, Cy2)、(K1, ED64, Cy3)、(K1, ED65, Cy1)、(K1, ED65, Cy2)、(K1, ED65, Cy3)、(K1, ED66, Cy1)、(K1, ED66, Cy2)、(K1, ED66, Cy3)、(K1, ED67, Cy1)、(K1, ED67, Cy2)、(K1, ED67, Cy3)、(K1, ED68, Cy1)、(K1, ED68, Cy2)、(K1, ED68, Cy3)、(K1, ED69, Cy1)、(K1, ED69, Cy2)、(K1, ED69, Cy3)、(K1, ED70, Cy1)、(K1, ED70, Cy2)、(K1, ED70, Cy3)、(K1, ED71, Cy1)、(K1, ED71, Cy2)、(K1, ED71, Cy3)、(K1, ED72, Cy1)、(K1, ED72, Cy2)、(K1, ED72, Cy3)、(K1, ED73, Cy1)、(K1, ED73, Cy2)、(K1, ED73, Cy3)、(K1, ED74, Cy1)、(K1, ED74, Cy2)、(K1, ED74, Cy3)、(K1, ED75, Cy1)、(K1, ED75, Cy2)、(K1, ED75, Cy3)、(K1, ED76, Cy1)、(K1, ED76, Cy2)、(K1, ED76, Cy3)、(K1, ED77, Cy1)、(K1, ED77, Cy2)、(K1, ED77, Cy3)、(K1, ED78, Cy1)、(K1, ED78, Cy2)、(K1, ED78, Cy3)、(K1, ED79, Cy1)、(K1, ED79, Cy2)、(K1, ED79, Cy3)、(K1, ED80, Cy1)、(K1, ED80, Cy2)、(K1, ED80, Cy3)、(K1, ED81, Cy1)、(K1, ED81, Cy2)、(K1, ED81, Cy3)、(K1, ED82, Cy1)、(K1, ED82, Cy2)、(K1, ED82, Cy3)、(K1, ED83, Cy1)、(K1, ED83, Cy2)、(K1, ED83, Cy3)、(K1, ED84, Cy1)、(K1, ED84, Cy2)、(K1, ED84, Cy3)、(K1, ED85, Cy1)、(K1, ED85, Cy2)、(K1, ED85, Cy3)、(K1, ED86, Cy1)、(K1, ED86, Cy2)、(K1, ED86, Cy3)、(K1, ED87, Cy1)、(K1, ED87, Cy2)、(K1, ED87, Cy3)、(K1, ED88, Cy1)、(K1, ED88, Cy2)、(K1, ED88, Cy3)、(K1, ED89, Cy1)、(K1, ED89, Cy2)、(K1, ED89, Cy3)、(K1, ED90, Cy1)、(K1, ED90, Cy2)、(K1, ED90, Cy3)、(K1, ED91, Cy1)、(K1, ED91, Cy2)、(K1, ED91, Cy3)、(K1, ED92, Cy1)、(K1, ED92, Cy2)、(K1, ED92, Cy3)、
【0555】
(K2, ED1, Cy1)、(K2, ED1, Cy2)、(K2, ED1, Cy3)、(K2, ED2, Cy1)、(K2, ED2, Cy2)、(K2, ED2, Cy3)、(K2, ED3, Cy1)、(K2, ED3, Cy2)、(K2, ED3, Cy3)、(K2, ED4, Cy1)、(K2, ED4, Cy2)、(K2, ED4, Cy3)、(K2, ED5, Cy1)、(K2, ED5, Cy2)、(K2, ED5, Cy3)、(K2, ED6, Cy1)、(K2, ED6, Cy2)、(K2, ED6, Cy3)、(K2, ED7, Cy1)、(K2, ED7, Cy2)、(K2, ED7, Cy3)、(K2, ED8, Cy1)、(K2, ED8, Cy2)、(K2, ED8, Cy3)、(K2, ED9, Cy1)、(K2, ED9, Cy2)、(K2, ED9, Cy3)、(K2, ED10, Cy1)、(K2, ED10, Cy2)、(K2, ED10, Cy3)、(K2, ED11, Cy1)、(K2, ED11, Cy2)、(K2, ED11, Cy3)、(K2, ED12, Cy1)、(K2, ED12, Cy2)、(K2, ED12, Cy3)、(K2, ED13, Cy1)、(K2, ED13, Cy2)、(K2, ED13, Cy3)、(K2, ED14, Cy1)、(K2, ED14, Cy2)、(K2, ED14, Cy3)、(K2, ED15, Cy1)、(K2, ED15, Cy2)、(K2, ED15, Cy3)、(K2, ED16, Cy1)、(K2, ED16, Cy2)、(K2, ED16, Cy3)、(K2, ED17, Cy1)、(K2, ED17, Cy2)、(K2, ED17, Cy3)、(K2, ED18, Cy1)、(K2, ED18, Cy2)、(K2, ED18, Cy3)、(K2, ED19, Cy1)、(K2, ED19, Cy2)、(K2, ED19, Cy3)、(K2, ED20, Cy1)、(K2, ED20, Cy2)、(K2, ED20, Cy3)、(K2, ED21, Cy1)、(K2, ED21, Cy2)、(K2, ED21, Cy3)、(K2, ED22, Cy1)、(K2, ED22, Cy2)、(K2, ED22, Cy3)、(K2, ED23, Cy1)、(K2, ED23, Cy2)、(K2, ED23, Cy3)、(K2, ED24, Cy1)、(K2, ED24, Cy2)、(K2, ED24, Cy3)、(K2, ED25, Cy1)、(K2, ED25, Cy2)、(K2, ED25, Cy3)、(K2, ED26, Cy1)、(K2, ED26, Cy2)、(K2, ED26, Cy3)、(K2, ED27, Cy1)、(K2, ED27, Cy2)、(K2, ED27, Cy3)、(K2, ED28, Cy1)、(K2, ED28, Cy2)、(K2, ED28, Cy3)、(K2, ED29, Cy1)、(K2, ED29, Cy2)、(K2, ED29, Cy3)、(K2, ED30, Cy1)、(K2, ED30, Cy2)、(K2, ED30, Cy3)、(K2, ED31, Cy1)、(K2, ED31, Cy2)、(K2, ED31, Cy3)、(K2, ED32, Cy1)、(K2, ED32, Cy2)、(K2, ED32, Cy3)、(K2, ED33, Cy1)、(K2, ED33, Cy2)、(K2, ED33, Cy3)、(K2, ED34, Cy1)、(K2, ED34, Cy2)、(K2, ED34, Cy3)、(K2, ED35, Cy1)、(K2, ED35, Cy2)、(K2, ED35, Cy3)、(K2, ED36, Cy1)、(K2, ED36, Cy2)、(K2, ED36, Cy3)、(K2, ED37, Cy1)、(K2, ED37, Cy2)、(K2, ED37, Cy3)、(K2, ED38, Cy1)、(K2, ED38, Cy2)、(K2, ED38, Cy3)、(K2, ED39, Cy1)、(K2, ED39, Cy2)、(K2, ED39, Cy3)、(K2, ED40, Cy1)、(K2, ED40, Cy2)、(K2, ED40, Cy3)、(K2, ED41, Cy1)、(K2, ED41, Cy2)、(K2, ED41, Cy3)、(K2, ED42, Cy1)、(K2, ED42, Cy2)、(K2, ED42, Cy3)、(K2, ED43, Cy1)、(K2, ED43, Cy2)、(K2, ED43, Cy3)、(K2, ED44, Cy1)、(K2, ED44, Cy2)、(K2, ED44, Cy3)、(K2, ED45, Cy1)、(K2, ED45, Cy2)、(K2, ED45, Cy3)、(K2, ED46, Cy1)、(K2, ED46, Cy2)、(K2, ED46, Cy3)、(K2, ED47, Cy1)、(K2, ED47, Cy2)、(K2, ED47, Cy3)、(K2, ED48, Cy1)、(K2, ED48, Cy2)、(K2, ED48, Cy3)、(K2, ED49, Cy1)、(K2, ED49, Cy2)、(K2, ED49, Cy3)、(K2, ED50, Cy1)、(K2, ED50, Cy2)、(K2, ED50, Cy3)、(K2, ED51, Cy1)、(K2, ED51, Cy2)、(K2, ED51, Cy3)、(K2, ED52, Cy1)、(K2, ED52, Cy2)、(K2, ED52, Cy3)、(K2, ED53, Cy1)、(K2, ED53, Cy2)、(K2, ED53, Cy3)、(K2, ED54, Cy1)、(K2, ED54, Cy2)、(K2, ED54, Cy3)、(K2, ED55, Cy1)、(K2, ED55, Cy2)、(K2, ED55, Cy3)、(K2, ED56, Cy1)、(K2, ED56, Cy2)、(K2, ED56, Cy3)、(K2, ED57, Cy1)、(K2, ED57, Cy2)、(K2, ED57, Cy3)、(K2, ED58, Cy1)、(K2, ED58, Cy2)、(K2, ED58, Cy3)、(K2, ED59, Cy1)、(K2, ED59, Cy2)、(K2, ED59, Cy3)、(K2, ED60, Cy1)、(K2, ED60, Cy2)、(K2, ED60, Cy3)、(K2, ED61, Cy1)、(K2, ED61, Cy2)、(K2, ED61, Cy3)、(K2, ED62, Cy1)、(K2, ED62, Cy2)、(K2, ED62, Cy3)、(K2, ED63, Cy1)、(K2, ED63, Cy2)、(K2, ED63, Cy3)、(K2, ED64, Cy1)、(K2, ED64, Cy2)、(K2, ED64, Cy3)、(K2, ED65, Cy1)、(K2, ED65, Cy2)、(K2, ED65, Cy3)、(K2, ED66, Cy1)、(K2, ED66, Cy2)、(K2, ED66, Cy3)、(K2, ED67, Cy1)、(K2, ED67, Cy2)、(K2, ED67, Cy3)、(K2, ED68, Cy1)、(K2, ED68, Cy2)、(K2, ED68, Cy3)、(K2, ED69, Cy1)、(K2, ED69, Cy2)、(K2, ED69, Cy3)、(K2, ED70, Cy1)、(K2, ED70, Cy2)、(K2, ED70, Cy3)、(K2, ED71, Cy1)、(K2, ED71, Cy2)、(K2, ED71, Cy3)、(K2, ED72, Cy1)、(K2, ED72, Cy2)、(K2, ED72, Cy3)、(K2, ED73, Cy1)、(K2, ED73, Cy2)、(K2, ED73, Cy3)、(K2, ED74, Cy1)、(K2, ED74, Cy2)、(K2, ED74, Cy3)、(K2, ED75, Cy1)、(K2, ED75, Cy2)、(K2, ED75, Cy3)、(K2, ED76, Cy1)、(K2, ED76, Cy2)、(K2, ED76, Cy3)、(K2, ED77, Cy1)、(K2, ED77, Cy2)、(K2, ED77, Cy3)、(K2, ED78, Cy1)、(K2, ED78, Cy2)、(K2, ED78, Cy3)、(K2, ED79, Cy1)、(K2, ED79, Cy2)、(K2, ED79, Cy3)、(K2, ED80, Cy1)、(K2, ED80, Cy2)、(K2, ED80, Cy3)、(K2, ED81, Cy1)、(K2, ED81, Cy2)、(K2, ED81, Cy3)、(K2, ED82, Cy1)、(K2, ED82, Cy2)、(K2, ED82, Cy3)、(K2, ED83, Cy1)、(K2, ED83, Cy2)、(K2, ED83, Cy3)、(K2, ED84, Cy1)、(K2, ED84, Cy2)、(K2, ED84, Cy3)、(K2, ED85, Cy1)、(K2, ED85, Cy2)、(K2, ED85, Cy3)、(K2, ED86, Cy1)、(K2, ED86, Cy2)、(K2, ED86, Cy3)、(K2, ED87, Cy1)、(K2, ED87, Cy2)、(K2, ED87, Cy3)、(K2, ED88, Cy1)、(K2, ED88, Cy2)、(K2, ED88, Cy3)、(K2, ED89, Cy1)、(K2, ED89, Cy2)、(K2, ED89, Cy3)、(K2, ED90, Cy1)、(K2, ED90, Cy2)、(K2, ED90, Cy3)、(K2, ED91, Cy1)、(K2, ED91, Cy2)、(K2, ED91, Cy3)、(K2, ED92, Cy1)、(K2, ED92, Cy2)、(K2, ED92, Cy3)、【0556】
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(K29, ED1, Cy1)、(K29, ED1, Cy2)、(K29, ED1, Cy3)、(K29, ED2, Cy1)、(K29, ED2, Cy2)、(K29, ED2, Cy3)、(K29, ED3, Cy1)、(K29, ED3, Cy2)、(K29, ED3, Cy3)、(K29, ED4, Cy1)、(K29, ED4, Cy2)、(K29, ED4, Cy3)、(K29, ED5, Cy1)、(K29, ED5, Cy2)、(K29, ED5, Cy3)、(K29, ED6, Cy1)、(K29, ED6, Cy2)、(K29, ED6, Cy3)、(K29, ED7, Cy1)、(K29, ED7, Cy2)、(K29, ED7, Cy3)、(K29, ED8, Cy1)、(K29, ED8, Cy2)、(K29, ED8, Cy3)、(K29, ED9, Cy1)、(K29, ED9, Cy2)、(K29, ED9, Cy3)、(K29, ED10, Cy1)、(K29, ED10, Cy2)、(K29, ED10, Cy3)、(K29, ED11, Cy1)、(K29, ED11, Cy2)、(K29, ED11, Cy3)、(K29, ED12, Cy1)、(K29, ED12, Cy2)、(K29, ED12, Cy3)、(K29, ED13, Cy1)、(K29, ED13, Cy2)、(K29, ED13, Cy3)、(K29, ED14, Cy1)、(K29, ED14, Cy2)、(K29, ED14, Cy3)、(K29, ED15, Cy1)、(K29, ED15, Cy2)、(K29, ED15, Cy3)、(K29, ED16, Cy1)、(K29, ED16, Cy2)、(K29, ED16, Cy3)、(K29, ED17, Cy1)、(K29, ED17, Cy2)、(K29, ED17, Cy3)、(K29, ED18, Cy1)、(K29, ED18, Cy2)、(K29, ED18, Cy3)、(K29, ED19, Cy1)、(K29, ED19, Cy2)、(K29, ED19, Cy3)、(K29, ED20, Cy1)、(K29, ED20, Cy2)、(K29, ED20, Cy3)、(K29, ED21, Cy1)、(K29, ED21, Cy2)、(K29, ED21, Cy3)、(K29, ED22, Cy1)、(K29, ED22, Cy2)、(K29, ED22, Cy3)、(K29, ED23, Cy1)、(K29, ED23, Cy2)、(K29, ED23, Cy3)、(K29, ED24, Cy1)、(K29, ED24, Cy2)、(K29, ED24, Cy3)、(K29, ED25, Cy1)、(K29, ED25, Cy2)、(K29, ED25, Cy3)、(K29, ED26, Cy1)、(K29, ED26, Cy2)、(K29, ED26, Cy3)、(K29, ED27, Cy1)、(K29, ED27, Cy2)、(K29, ED27, Cy3)、(K29, ED28, Cy1)、(K29, ED28, Cy2)、(K29, ED28, Cy3)、(K29, ED29, Cy1)、(K29, ED29, Cy2)、(K29, ED29, Cy3)、(K29, ED30, Cy1)、(K29, ED30, Cy2)、(K29, ED30, Cy3)、(K29, ED31, Cy1)、(K29, ED31, Cy2)、(K29, ED31, Cy3)、(K29, ED32, Cy1)、(K29, ED32, Cy2)、(K29, ED32, Cy3)、(K29, ED33, Cy1)、(K29, ED33, Cy2)、(K29, ED33, Cy3)、(K29, ED34, Cy1)、(K29, ED34, Cy2)、(K29, ED34, Cy3)、(K29, ED35, Cy1)、(K29, ED35, Cy2)、(K29, ED35, Cy3)、(K29, ED36, Cy1)、(K29, ED36, Cy2)、(K29, ED36, Cy3)、(K29, ED37, Cy1)、(K29, ED37, Cy2)、(K29, ED37, Cy3)、(K29, ED38, Cy1)、(K29, ED38, Cy2)、(K29, ED38, Cy3)、(K29, ED39, Cy1)、(K29, ED39, Cy2)、(K29, ED39, Cy3)、(K29, ED40, Cy1)、(K29, ED40, Cy2)、(K29, ED40, Cy3)、(K29, ED41, Cy1)、(K29, ED41, Cy2)、(K29, ED41, Cy3)、(K29, ED42, Cy1)、(K29, ED42, Cy2)、(K29, ED42, Cy3)、(K29, ED43, Cy1)、(K29, ED43, Cy2)、(K29, ED43, Cy3)、(K29, ED44, Cy1)、(K29, ED44, Cy2)、(K29, ED44, Cy3)、(K29, ED45, Cy1)、(K29, ED45, Cy2)、(K29, ED45, Cy3)、(K29, ED46, Cy1)、(K29, ED46, Cy2)、(K29, ED46, Cy3)、(K29, ED47, Cy1)、(K29, ED47, Cy2)、(K29, ED47, Cy3)、(K29, ED48, Cy1)、(K29, ED48, Cy2)、(K29, ED48, Cy3)、(K29, ED49, Cy1)、(K29, ED49, Cy2)、(K29, ED49, Cy3)、(K29, ED50, Cy1)、(K29, ED50, Cy2)、(K29, ED50, Cy3)、(K29, ED51, Cy1)、(K29, ED51, Cy2)、(K29, ED51, Cy3)、(K29, ED52, Cy1)、(K29, ED52, Cy2)、(K29, ED52, Cy3)、(K29, ED53, Cy1)、(K29, ED53, Cy2)、(K29, ED53, Cy3)、(K29, ED54, Cy1)、(K29, ED54, Cy2)、(K29, ED54, Cy3)、(K29, ED55, Cy1)、(K29, ED55, Cy2)、(K29, ED55, Cy3)、(K29, ED56, Cy1)、(K29, ED56, Cy2)、(K29, ED56, Cy3)、(K29, ED57, Cy1)、(K29, ED57, Cy2)、(K29, ED57, Cy3)、(K29, ED58, Cy1)、(K29, ED58, Cy2)、(K29, ED58, Cy3)、(K29, ED59, Cy1)、(K29, ED59, Cy2)、(K29, ED59, Cy3)、(K29, ED60, Cy1)、(K29, ED60, Cy2)、(K29, ED60, Cy3)、(K29, ED61, Cy1)、(K29, ED61, Cy2)、(K29, ED61, Cy3)、(K29, ED62, Cy1)、(K29, ED62, Cy2)、(K29, ED62, Cy3)、(K29, ED63, Cy1)、(K29, ED63, Cy2)、(K29, ED63, Cy3)、(K29, ED64, Cy1)、(K29, ED64, Cy2)、(K29, ED64, Cy3)、(K29, ED65, Cy1)、(K29, ED65, Cy2)、(K29, ED65, Cy3)、(K29, ED66, Cy1)、(K29, ED66, Cy2)、(K29, ED66, Cy3)、(K29, ED67, Cy1)、(K29, ED67, Cy2)、(K29, ED67, Cy3)、(K29, ED68, Cy1)、(K29, ED68, Cy2)、(K29, ED68, Cy3)、(K29, ED69, Cy1)、(K29, ED69, Cy2)、(K29, ED69, Cy3)、(K29, ED70, Cy1)、(K29, ED70, Cy2)、(K29, ED70, Cy3)、(K29, ED71, Cy1)、(K29, ED71, Cy2)、(K29, ED71, Cy3)、(K29, ED72, Cy1)、(K29, ED72, Cy2)、(K29, ED72, Cy3)、(K29, ED73, Cy1)、(K29, ED73, Cy2)、(K29, ED73, Cy3)、(K29, ED74, Cy1)、(K29, ED74, Cy2)、(K29, ED74, Cy3)、(K29, ED75, Cy1)、(K29, ED75, Cy2)、(K29, ED75, Cy3)、(K29, ED76, Cy1)、(K29, ED76, Cy2)、(K29, ED76, Cy3)、(K29, ED77, Cy1)、(K29, ED77, Cy2)、(K29, ED77, Cy3)、(K29, ED78, Cy1)、(K29, ED78, Cy2)、(K29, ED78, Cy3)、(K29, ED79, Cy1)、(K29, ED79, Cy2)、(K29, ED79, Cy3)、(K29, ED80, Cy1)、(K29, ED80, Cy2)、(K29, ED80, Cy3)、(K29, ED81, Cy1)、(K29, ED81, Cy2)、(K29, ED81, Cy3)、(K29, ED82, Cy1)、(K29, ED82, Cy2)、(K29, ED82, Cy3)、(K29, ED83, Cy1)、(K29, ED83, Cy2)、(K29, ED83, Cy3)、(K29, ED84, Cy1)、(K29, ED84, Cy2)、(K29, ED84, Cy3)、(K29, ED85, Cy1)、(K29, ED85, Cy2)、(K29, ED85, Cy3)、(K29, ED86, Cy1)、(K29, ED86, Cy2)、(K29, ED86, Cy3)、(K29, ED87, Cy1)、(K29, ED87, Cy2)、(K29, ED87, Cy3)、(K29, ED88, Cy1)、(K29, ED88, Cy2)、(K29, ED88, Cy3)、(K29, ED89, Cy1)、(K29, ED89, Cy2)、(K29, ED89, Cy3)、(K29, ED90, Cy1)、(K29, ED90, Cy2)、(K29, ED90, Cy3)、(K29, ED91, Cy1)、(K29, ED91, Cy2)、(K29, ED91, Cy3)、(K29, ED92, Cy1)、(K29, ED92, Cy2)、(K29, ED92, Cy3)。ただし、ＰＣＴ／ＪＰ２００９／０６８４００（ＷＯ２０１０／０５０４６８）に記載の化合物を除く。【0583】
試験例１本発明化合物（Ｉ）のＩｎ Ｖｉｔｒｏ抗菌活性を確認した。
（試験方法）
(菌・株番号１〜４)：最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：μg/mL）の測定は日本化学療法学会標準法に準じ、接種菌量は1000 cfu/spot，試験培地は感受性ディスク培地を用いて、寒天平板希釈法により実施した。
（菌・株番号５）：最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：μg/mL）の測定はCLSI（Clinical and Laboratory Standards Institute）法に準じ、接種菌量は10000 cfu/spot，試験培地はミューラーヒントン寒天培地を用いて、寒天平板希釈法により実施した。
試験結果を表１０〜表２０に示す。表中、阻害活性の数値の単位はμｇ／mLである。
【0584】
【表10】
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【0585】
【表11】
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【0586】
【表12】
[この文献は図面を表示できません]
【0587】
【表13】
[この文献は図面を表示できません]
【0588】
【表14】
[この文献は図面を表示できません]
【0589】
【表15】
[この文献は図面を表示できません]
【0590】
【表16】
[この文献は図面を表示できません]
【0591】
【表17】
[この文献は図面を表示できません]
【0592】
【表18】
[この文献は図面を表示できません]
【0593】
【表19】
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【0594】
【表20】
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上記の表における菌種、菌株が産生する酵素（β−ラクタマーゼ）と株種の説明を表２１に示す。
【0595】
【表21】
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【0596】
試験例２本発明化合物（Ｉ）のＩｎ Ｖｉｖｏ抗菌活性を確認した。
（試験方法）
感染は，P. aeruginosa SR27001（多剤耐性緑膿菌; IMP-1産生株）をマウス（ICR系，雄，5週齢） 腹腔内に接種することにより惹起した。感染1,5時間後の計2回静脈内投与で治療を行ない，7日後の生存率からＥＤ５０値を算出した。
なお、被検化合物のＩｎ Ｖｉｔｒｏ抗菌活性（ＭＩＣ）も試験例１と同様の方法で測定した。試験結果を表２２に示す。
【0597】
【表22】
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【0598】
比較化合物の構造式を以下に示す。【化197】
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以上の結果から、本発明化合物が広範な抗菌スペクトルを有し、特にグラム陰性菌に対して強力な抗菌スペクトルを示し、および／または多剤耐性菌に対しても有効であり、β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対しても高い安定性を有していることが示された。また、類似構造を有するβ−ラクタマーゼ耐性セファロスポリン系抗生物質として市販されている化合物（cefepime hydrochloride hydrate；ＣＦＰＭ）と比較した場合に、本発明化合物が高い抗菌活性を示したたため、本発明化合物は医薬品として有用であることが示された。
【0599】
製剤例１本発明化合物を粉末充填することにより注射剤を調製する。
【産業上の利用可能性】
【0600】
本発明に係る化合物は、広範な抗菌スペクトルを有し、β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対して高い安定性を有している抗菌薬として有効である。また、体内動態もよく、水溶性も高いため、特に注射薬として有効である。