特許 5911503 アミロイド線維形成関連状態を処置するためのジペプチドアナログ

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5911503

(24)【登録日】2016年4月8日

(45)【発行日】2016年4月27日

(54)【発明の名称】アミロイド線維形成関連状態を処置するためのジペプチドアナログ

(51)【国際特許分類】

   C07K 5/06 20060101AFI20160414BHJP

   A61K 38/00 20060101ALI20160414BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20160414BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20160414BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20160414BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20160414BHJP

   A61P 27/06 20060101ALI20160414BHJP

【ＦＩ】

   C07K5/06

   A61K37/02

   A61P43/00 105

   A61P3/10

   A61P25/28

   A61P27/02

   A61P27/06

【請求項の数】7

【全頁数】66

(21)【出願番号】特願2013-539398(P2013-539398)

(86)(22)【出願日】2011年11月15日

(65)【公表番号】特表2013-544251(P2013-544251A)

(43)【公表日】2013年12月12日

(86)【国際出願番号】IL2011050010

(87)【国際公開番号】WO2012066549

(87)【国際公開日】20120524

【審査請求日】2014年8月15日

(31)【優先権主張番号】61/413,488

(32)【優先日】2010年11月15日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】10191253.3

(32)【優先日】2010年11月15日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】501177609

【氏名又は名称】ラモット・アット・テル・アビブ・ユニバーシテイ・リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＲＡＭＯＴ ＡＴ ＴＥＬ ＡＶＩＶ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＬＴＤ．

(74)【代理人】

【識別番号】100103816

【弁理士】

【氏名又は名称】風早 信昭

(74)【代理人】

【識別番号】100120927

【弁理士】

【氏名又は名称】浅野 典子

(72)【発明者】

【氏名】ガジット， エフド

(72)【発明者】

【氏名】アミル， ヤニフ

(72)【発明者】

【氏名】ブザンスキー， ルドミラ

(72)【発明者】

【氏名】アベル， ウルリヒ

(72)【発明者】

【氏名】フライドマン−マロム， アナト

【審査官】 田中 晴絵

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００３−５０８３９９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００６−５２３６７２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００４−５１２８１０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 J.Med.Chem.，１９９８年，Vol.41，p.38-45

【文献】 Angew.Chem.Int.Ed.，２００９年，Vol.48，p.1981-1986

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｋ

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

トリプトファン（Ｔｒｐ）成分をベータ−シート破壊剤成分にカップリングされて含むジペプチドアナログであって、前記Ｔｒｐ成分はＴｒｐでないか、または、前記ベータ−シート破壊剤成分はα−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）でないか、または、前記ジペプチドアナログは、Ｔｒｐ−Ａｉｂジペプチドのエステルでなく、
前記ベータ−シート破壊剤成分は、以下のものからなる群から選択される化学構造を有し：

前記Ｔｒｐ成分は、以下のものからなる群から選択される化学構造を有する：

【請求項2】

以下のものからなる群から選択される化学構造によって表わされる、請求項１に記載のジペプチドアナログ：

【請求項3】

アミロイド線維形成を阻害するとして特徴づけられる、請求項１または２に記載のジペプチドアナログ。

【請求項4】

アミロイド関連疾患またはアミロイド関連障害の処置における使用のために特定される、請求項１または２に記載のジペプチドアナログ。

【請求項5】

請求項１または２に記載のペプチドアナログと、医薬的に許容されるキャリアとを含む医薬組成物。

【請求項6】

アミロイド関連疾患またはアミロイド関連障害の処置における使用のために特定される、請求項５に記載の医薬組成物。

【請求項7】

アミロイド関連疾患またはアミロイド関連障害を処置するための医薬品の製造における、請求項１または２に記載のジペプチドアナログの使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、そのいくつかの実施形態において、アミロイド線維形成を防止し、したがって、アミロイド関連疾患（例えば、ＩＩ型糖尿病、アルツハイマー認知症またはアルツハイマー病、全身性および限局性のアミロイドーシス、眼の疾患または障害（例えば、緑内障）ならびにプリオン関連脳症など）の処置において使用することができる新規な治療剤に関連し、より具体的には、しかし、限定ではなく、アミロイド線維形成を防止し、したがって、そのような処置において使用することができるジペプチドおよびそのアナログに関連する。

【背景技術】

【0002】

アミロイド物質沈着（これはまた、アミロイド斑形成として示される）は、アルツハイマー病、プリオン関連脳症、ＩＩ型糖尿病、家族性アミロイドーシスおよび軽鎖アミロイドーシスを含む様々な無関係な病理学的状態の中心的特徴である。

【0003】

アミロイド物質は、直径が約８０Å〜１００Åである、長さ不定の剛直な非分岐のタンパク質性原線維の密集した網状組織から構成される。アミロイド線維は、β−プリーツシートの長軸が原線維の長軸に直交している反平行または平行のβ−プリーツシートで配置されるポリペプチド鎖のコア構造を含有する［Ｂｏｔｈら（１９９７）、Ｎａｔｕｒｅ、３８５：７８７〜９３；Ｇｌｅｎｎｅｒ（１９８０）、Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３０２：１２８３〜９２；Ｂａｌｂａｃｈら（２００２）、Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｊ．、８３：１２０５〜１６］。

【0004】

およそ２０のアミロイド線維タンパク質が生体内で特定されており、特定の疾患と相関させられている。これらのタンパク質は互いにアミノ酸配列の相同性をほとんど有していないか、または全く有しておらず、しかしながら、アミロイド線維のコア構造は本質的に同じである。アミロイド線維のこの共通するコア構造およびアミロイド沈着物における共通する物質の存在は、アミロイド物質の特定の形態を特徴づけるデータがアミロイド物質の他の形態にも当てはまることがあり、したがって、アミロイド関連疾患（例えば、ＩＩ型糖尿病、アルツハイマー認知症またはアルツハイマー病、眼の疾患および障害、ならびに、プリオン関連脳症など）に対する薬物を開発するためのテンプレート設計において組み込まれ得ることを示唆する。

【0005】

さらに、アミロイド沈着物は、生体内で不活性であるようには思われず、むしろ、代謝回転の動的状態にあり、原線維の形成が停止されるならば、退行さえし得る［Ｇｉｌｌｍｏｒｅら（１９９７）、Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．、９９：２４５〜５６］。

【0006】

したがって、アミロイドポリペプチドの産生を阻害するか、または、アミロイドーシスを阻害するために設計される治療法は、アミロイド関連疾患を処置するために有用であるかもしれない。

【0007】

アミロイド線維形成を防止する現在研究されている治療的取り組みの１つでは、ＣＮＳに入り、アミロイド−ベータペプチドの重合を乱すことができる小分子が伴う。動物モデルにおいて効果的であるとしてこの技術分野で報告されている例示的なそのような化合物には、ＡＺＤ−１０３を含めてシクロヘキサンヘキサオール［ＭｃＬａｕｒｉｎら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１２（７）、２００６、８０１頁〜８０８頁］；クルクミン（Ｙａｎｇら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２０８（７）、２００５、５８９２〜５９０１）；ならびに、国際公開ＷＯ０３／０７７８６９において記載および特許請求されるヒドロキシコレステロール誘導体が含まれる。

【0008】

本発明者らの一部は、アミロイド線維へのペプチド凝集が芳香族相互作用によって支配されることを以前に開示している。これらの知見に基づいて、芳香族アミノ酸およびベータ−シート破壊剤アミノ酸を含む一連の短いペプチドが調製され、それらは、アミロイド線維形成を阻害することにおいて効果的であることが見出された。米国特許第７７８１３９６号はそのようなジペプチドを記載し、特許請求する。その特許に開示される、可能性のあるペプチドがジペプチドのＤ−Ｔｒｐ−Ａｉｂである。このジペプチドの誘導体もまたその特許に開示される。

【0009】

さらなる背景技術には、米国特許第７７３２４７９号およびＹｅｓｃｏｖｉら［Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００３、１、２９８３〜２９９７］が含まれる。

【発明の概要】

【0010】

アミロイド線維形成を阻害することにおける改善された成績を有する新規な小分子についての探索において、本発明者らは、以前に記載されたＤ−Ｔｒｐ−Ａｉｂに基づく改変されたジペプチドを設計し、これらを首尾よく調製し、実施している。したがって、これらの新規なジペプチドは、トリプトファン成分をベータ−シート破壊剤成分にカップリングされて含む（ただし、それらのそれぞれが、ジペプチド化合物に、所望される成績を達成するための立体的特性および／または親油性特性を付与するように選択される）。

【0011】

本発明のいくつかの実施形態の一態様によれば、トリプトファン（Ｔｒｐ）成分をベータ−シート破壊剤成分にカップリングされて含むジペプチドアナログ（ただし、前記Ｔｒｐ成分はＴｒｐでないか、あるいは、前記ベータ−シート破壊剤成分はα−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）またはそのエステルでないかのどちらかである）が提供される。

【0012】

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記ベータ−シート破壊剤成分はα−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）に由来する。

【0013】

本発明のいくつかの実施形態によれば、ジペプチドアナログは、下記の一般式Ｉを有するものである：

式中、
点線は、任意選択的な二重結合を表す；
それぞれの＊は独立して、（Ｒ）配置または（Ｓ）配置のどちらかを表す（点線が存在しない場合には、ＮＲ_６Ｒ_７によって置換される炭素について当てはまる）；
Ｒ_１は、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオール、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、ハロおよびアミンからなる群から選択される；
Ｒ_２およびＲ_３はそれぞれが独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ベンジルからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ_２およびＲ_３は一緒になって、３員〜８員の飽和環または不飽和環を形成する；
Ｒ_４は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、チオカルボニル、カルボキシラートおよびチオカルボキシラートからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ_４およびＲ_３は一緒になって、４員〜８員の飽和環または不飽和環を形成する；
Ｒ_５は、水素およびアルキルからなる群から選択されるか、または、点線が二重結合である場合には非存在である；
Ｒ_６およびＲ_７はそれぞれが独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、チオカルボニル、カルボキシラートおよびチオカルボキシラートからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ_６およびＲ_７は一緒になって、４員〜８員の飽和環または不飽和環を形成する；
Ｒ_８は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、チオカルボニル、カルボキシラートおよびチオカルボキシラートからなる群から選択される；かつ
Ｒ_９〜Ｒ_１２はそれぞれが独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、チオアルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、ハロ、ヒドロキシ、チオール、カルボニル、カルボキシラートおよびカルバマートからなる群から選択される；
ただし、Ｒ_２がアルキルであり、かつ、Ｒ_３がメチルであるとき、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_８〜Ｒ_１２のうちの少なくとも１つが水素でない。

【0014】

本発明のいくつかの実施形態によれば、Ｒ_１は、ヒドロキシ、アルコキシおよびアミンからなる群から選択される。

【0015】

本発明のいくつかの実施形態によれば、Ｒ_２およびＲ_３はそれぞれが独立して、アルキルである。

【0016】

本発明のいくつかの実施形態によれば、Ｒ_２およびＲ_３のそれぞれがメチルである。

【0017】

本発明のいくつかの実施形態によれば、Ｒ_２およびＲ_３は一緒になって、前記環を形成する。

【0018】

本発明のいくつかの実施形態によれば、前記環は、飽和した３員環〜６員環である。

【0019】

本発明のいくつかの実施形態によれば、Ｒ_４は、水素およびアルキルからなる群から選択される。

【0020】

本発明のいくつかの実施形態によれば、Ｒ_５はアルキルである。

【0021】

本発明のいくつかの実施形態によれば、Ｒ_６は水素であり、かつ、Ｒ_７は、水素およびカルボニルからなる群から選択される。

【0022】

本発明のいくつかの実施形態によれば、Ｒ_８は、水素およびアルキルからなる群から選択される。

【0023】

本発明のいくつかの実施形態によれば、Ｒ_９〜Ｒ_１２はそれぞれが水素である。

【0024】

本発明のいくつかの実施形態によれば、Ｒ_９〜Ｒ_１２の少なくとも１つがハロである。

【0025】

本発明のいくつかの実施形態によれば、ジペプチドアナログは、少なくとも１つのハロ基を含む。

【0026】

本発明のいくつかの実施形態によれば、ジペプチドアナログは、アミロイド線維形成を阻害するとして特徴づけられる。

【0027】

本発明のいくつかの実施形態によれば、ジペプチドアナログは、アミロイド関連疾患またはアミロイド関連障害の処置における使用のために特定される。

【0028】

本発明のいくつかの実施形態の一態様によれば、本明細書中に記載されるようなペプチドアナログと、医薬的に許容されるキャリアとを含む医薬組成物が提供される。

【0029】

本発明のいくつかの実施形態によれば、医薬組成物は包装材に包装され、アミロイド関連疾患またはアミロイド関連障害の処置における使用のために前記包装材の内部または表面に印刷で特定される。

【0030】

本発明のいくつかの実施形態の一態様によれば、アミロイド関連疾患またはアミロイド関連障害を処置するための医薬品の製造における、本明細書中に記載されるようなジペプチドアナログの使用が提供される。

【0031】

本発明のいくつかの実施形態の一態様によれば、アミロイド関連疾患またはアミロイド関連障害をその必要性のある対象において処置する方法であって、前記対象に、治療上有効な量の本明細書中に記載されるようなジペプチドアナログを投与することを含む方法が提供される。

【0032】

本発明のいくつかの実施形態の一態様によれば、本明細書中に記載されるようなジペプチドアナログを調製するプロセスであって、本明細書中に記載されるようなトリプトファン成分と、ベータ−シート破壊剤成分とをカップリングすることを含むプロセスが提供される。

【0033】

別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的用語および／または科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載される方法および材料と類似または同等である方法および材料を本発明の実施または試験において使用することができるが、例示的な方法および／または材料が下記に記載される。矛盾する場合には、定義を含めて、本特許明細書が優先する。加えて、材料、方法および実施例は例示にすぎず、限定であることは意図されない。

【図面の簡単な説明】

【0034】

本明細書では本発明のいくつかの実施形態を単に例示し添付の図面を参照して説明する。特に詳細に図面を参照して、示されている詳細が例示として本発明の実施形態を例示考察することだけを目的としていることを強調するものである。この点について、図面について行う説明によって、本発明の実施形態を実施する方法は当業者には明らかになるであろう。

【0035】

【図1A-1U】図１Ａ−１Ｕは本発明のいくつかの実施形態による例示的なベータ−シート破壊剤成分の化学構造を示す（ただし、この成分はアルファ−アミンを介してＴｒｐ成分にカップリングされる）。

【図1V-1C】図１Ｖ−１Ｃ^＊は本発明のいくつかの実施形態による例示的なベータ−シート破壊剤成分の化学構造を示す（ただし、この成分はアルファ−アミンを介してＴｒｐ成分にカップリングされる）。

【0036】

【図2A-2J】図２Ａ−２Ｊは本発明のいくつかの実施形態による例示的なＴｒｐ成分の化学構造を示す（ただし、この成分はアルファ−カルボキシラートを介してベータ−シート破壊剤成分にカップリングされる）。

【0037】

【図3A-3L】図３Ａ−３Ｌは本発明のいくつかの実施形態による例示的なジペプチドアナログの化学構造を示す。

【図3M-3Y】図３Ｍ−３Ｙは本発明のいくつかの実施形態による例示的なジペプチドアナログの化学構造を示す。

【0038】

【図4】図４は、本発明のいくつかの実施形態による例示的なジペプチドアナログを調製するための合成経路の概略的例示である。

【0039】

【図5A-5B】図５Ａ−５Ｂは、ウエスタンブロット分析（図５Ａ）、ならびに、１５％トリス−トリシンゲルおよびＩｍｐｅｒｉａｌタンパク質染色を使用して得られるデータ（図５Ｂ）を示し、Ｈｉｌｌｅｎプロトコルを使用して得られる、様々な阻害剤：Ａβペプチドモル比における球状体（ｇｌｏｂｕｌｏｍｅｒ）阻害に対する化合物２（Ｈ_２Ｎ−α−Ｍｅ−Ｔｒｐ−Ａｉｂ−ＯＭｅ）の影響を明らかにする。

【0040】

【図6】図６は、Ｈｉｌｌｅｎプロトコルを使用して得られる、様々な阻害剤：Ａβペプチドモル比においてＡβ_１−４２線維形成を阻害することにおける化合物１および化合物７の影響を明らかにするデータを示す。

【0041】

【図7】図７は、Ｈｉｌｌｅｎプロトコルを使用して得られる、様々な阻害剤：Ａβペプチドモル比においてＡβ_１−４２線維形成を阻害することにおける化合物３および化合物５の影響を明らかにするデータを示す。

【0042】

【図8】図８は、Ｈｉｌｌｅｎプロトコルを使用して得られる、様々な阻害剤：Ａβペプチドモル比においてＡβ_１−４２線維形成を阻害することにおけるＤ−Ｔｒｐ−Ａｉｂ（ＥＧ３０）の影響を明らかにする比較データを示す。

【発明を実施するための形態】

【0043】

本発明は、そのいくつかの実施形態において、アミロイド線維形成を阻止し、したがって、アミロイド関連疾患（例えば、ＩＩ型糖尿病、アルツハイマー認知症またはアルツハイマー病、全身性および限局性のアミロイドーシス、眼の疾患または障害ならびにプリオン関連脳症など）の処置において使用することができる新規な治療剤に関連し、より具体的には、しかし、限定ではなく、アミロイド線維形成を防止し、したがって、そのような処置において使用することができるジペプチドおよびそのアナログに関連する。

【0044】

本明細書中に記載されるジペプチドは、以前に記載されたジペプチドＤ−Ｔｒｐ−Ａｉｂ（これはまた、本明細書中およびこの技術分野ではＥＧ０３０として示される）に基づく。なお、Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｉｂは芳香族アミノ酸成分（Ｔｒｐ）をベータ−シート破壊剤成分（非天然アミノ酸Ａｉｂ）にカップリングされて取り込み、アミロイド線維形成の非常に有効な阻害剤として明確化されている。したがって、本明細書中に記載されるジペプチドは、Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｉｂと比較した場合、芳香族アミノ酸成分（Ｔｒｐ）およびベータ−シート破壊剤成分の１つまたは複数が、改善された成績をアナログに付与するように改変されるＤ−Ｔｒｐ−Ａｉｂジペプチドのアナログと見なされる小分子である。

【0045】

本発明の少なくとも１つの実施形態を詳細に説明する前に、本発明は、その適用において、下記の説明に示される細部、または、実施例によって例示される細部に必ずしも限定されないことを理解しなければならない。本発明は他の実施形態が可能であり、あるいは、様々な方法で実施、または、実行される。

【0046】

アミロイド斑形成を防止するための新規な治療剤についての探索において、本発明者らは、改善された成績を有するジペプチドを設計し、これらを首尾よく調製し、実施している。より具体的には、新規なジペプチドが、改善された薬物動態学的特性を示すように、例えば、改善されたＢＢＢ透過性、および、アミロイド斑形成の改善された阻害活性、ならびに、場合により、改善された生物学的安定性（ｂｉｏｓｔａｂｉｌｉｔｙ）（例えば、増大した半減期）および改善された溶解性などを示すように設計された。

【0047】

本発明を実施に移している間に、本発明者らは、所望される薬物動態学的プロフィルをジペプチドアナログに付与するいくつかの構造的特性を特定している。これらには、非限定的な例ではあるが、（Ａｉｂと比較した場合）増大した立体障害および／または増大した親油性を有するベータ−シート破壊剤成分と、ベータ−シート破壊剤成分を取り込む芳香族成分と、増大した親油性を有し、かつ／または、分子の半減期を増大させる官能性を有する芳香族成分とを取り込むことが含まれる。

【0048】

したがって、本発明のいくつかの実施形態の一態様によれば、トリプトファン（Ｔｒｐ）成分をベータ−シート破壊剤成分にカップリングされて含むジペプチドアナログが提供される。

【0049】

本明細書中で使用される場合、表現「トリプトファン成分」は、アミノ酸のトリプトファンに由来する化学的成分を表す。表現「トリプトファン成分」は、トリプトファンそれ自体、同様にまた、その誘導体および構造的アナログを包含する。

【0050】

用語「誘導体」は、記載された成分のいずれかに関連して本明細書中で使用される場合、新しい化学的官能性（すなわち、その成分に本質的に存在していない官能性）を含むように改変されている成分を表す。化学的成分の誘導体化には、１つの官能基を別の官能基によって置換すること、官能基を付加すること、または、官能基を除くことが含まれる。「官能基」によって、例えば、水素以外の置換基が意味される。

【0051】

したがって、「トリプトファン誘導体」には、本発明のいくつかの実施形態によれば、１つまたは複数の置換基をインドール環に含むように誘導体化されるトリプトファン誘導体、置換基をインドール窒素に含むように誘導体化されるトリプトファン誘導体、置換基をアルファ炭素に含むように誘導体化されるトリプトファン誘導体、および、１つまたは複数の置換基をアルファ窒素に含むように誘導体化されるトリプトファン誘導体が含まれる。他の誘導体もまた意図される。

【0052】

用語「アナログ」は、記載された成分のいずれかに関連して本明細書中で使用される場合、元の成分と同一ではないが、元の成分と類似する構造的特徴を有する化学的成分を表す。したがって、アナログは、飽和度、環における原子の数、ヘテロ原子のタイプ、アルキレン鎖の長さ、二重結合の配置、および、１つまたは複数の不斉炭素の形態などによって元の成分と異なり得る。

【0053】

したがって、「トリプトファンアナログ」には、本発明のいくつかの実施形態によれば、非限定的な例として、インドール成分がエチレン鎖を介して、または、二重結合を介してアルファ炭素に直接に結合するアミノ酸、インドール以外のヘテロ芳香族成分を含むように改変されるトリプトファンアナログ、および、インドール以外の本明細書中で定義されるような複素環式成分を含むように改変されるトリプトファンアナログが含まれる。

【0054】

本明細書中で使用される場合、表現「ベータ−シート破壊剤成分」は、天然アミノ酸および非天然アミノ酸に由来する成分であって、約−１２０度〜−１４０度の典型的なベータシート・ファイ角度ではなく、むしろ、約−６０度〜＋２５度の限定されたファイ角度によって特徴づけられ、それにより、アミロイド線維のベータシート構造を乱す成分を包含する。

【0055】

ベータ−シート破壊剤として知られている１つの例示的な天然アミノ酸がプロリンである。他のβ−シート破壊剤アミノ酸には、（ＣｈｏｕおよびＦａｓｍａｎ（１９７８）、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、４７、２５８によれば）アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシン、リシンおよびセリンが含まれるが、これらに限定されない。

【0056】

本発明のいくつかの実施形態によれば、β−シート破壊剤成分は、その立体配座的束縛が限定される合成アミノ酸（例えば、Ｃα−メチル化アミノ酸など）である［Ｂａｌａｒａｍ（１９９９）、Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｒｅｓ．、５４、１９５〜１９９］。水素原子がＣ_αに結合している天然アミノ酸とは異なり、Ｃα−メチル化アミノ酸は、メチル基が、アミノ結合のφ角度およびΨ角度に関してその立体的性質に広範囲に影響するＣ_αに結合している。したがって、アラニンは広範囲の様々な許容されるφ立体配座およびΨ立体配座を有するが、α−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ、上記の表２を参照のこと）は、限定されたφ立体配座およびΨ立体配座を有する。

【0057】

いくつかの実施形態において、ベータ−シート破壊剤成分は、Ａｉｂそれ自体であるか、あるいは、本明細書中で定義されるようなＡｉｂの誘導体またはアナログであるかのどちらかであるように、アルファ−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）に由来する。

【0058】

Ａｉｂの誘導体には、本発明のいくつかの実施形態によれば、Ｃ−アルファにおけるメチル置換基の１つまたは複数を置換するように誘導体化されるＡｉｂ、アルファ−カルボン酸を、例えば、エステル、アミド、アシルクロリド、チオカルボキシラートなどにより置換するように誘導体化されるＡｉｂ、および、置換基をアルファ窒素に含むように誘導体化されるＡｉｂが含まれる。他の誘導体もまた意図される。

【0059】

いくつかの実施形態において、ベータ−シート破壊剤成分はアルファ−メチル化アミノ酸であり、例えば、アルファ−メチル−リシン、アルファ−メチル−バリンおよびアルファ−メチル−フェニルアラニンなどである。

【0060】

示された成分が記載のジペプチドアナログとの関連で示されるときには、もう一方の成分へのカップリングのときに形成されるそれぞれの成分の一部が示されることを理解しなければならない。この関連において、用語「成分」は、残基が、アミノ酸あるいはそのアナログまたは誘導体の一部で、別のアミノ酸（あるいはその誘導体またはアナログ）にペプチド結合または類似の結合によりカップリングされたときにジペプチドに存在するそのような一部を表すように、ペプチドにおけるアミノ酸に関連して使用されるような用語「残基」と同等である。

【0061】

したがって、「ジペプチドアナログ」は、本明細書中で使用される場合、本明細書中で定義されるようにＴｒｐ成分の残基およびベータ−シート破壊剤成分の残基から構成されるペプチドを表し、本明細書中に記載されるトリプトファン成分のいずれかを、ペプチド結合を１つの成分のアミン基と別の成分のカルボン酸基との間で形成することによって、本明細書中に記載されるようなベータ−シート破壊剤成分のいずれかに共有結合により連結されて含む。したがって、「ジペプチドアナログ」はまた、トリプトファン成分をＡｉｂ成分に共有結合により連結されて含む化学的コンジュゲートとして示すことができる。ジペプチドアナログはまた、本明細書中では単に化合物または分子として示される。

【0062】

本発明の実施形態の範囲からは、ジペプチドのＴｒｐ−Ａｉｂおよびそのエステル誘導体が除外される。しかしながら、本発明の実施形態は、成分の一方がＴｒｐまたはＡｉｂ（そのエステルを含む）であるジペプチドアナログ（ただし、もう一方がそれぞれ、Ａｉｂ（もしくはそのエステル）またはＴｒｐでない）を包含する。

【0063】

本明細書に記載されるジペプチドアナログは、集合的に下記の一般式Ｉによって表わされることができる：

式中、
点線は、任意選択的な二重結合を表す；
＊は、（Ｒ）配置または（Ｓ）配置のどちらかを表す（単結合の場合、つまり点線が存在しない場合には、ＮＲ_６Ｒ_７によって置換される炭素について当てはまる）；
Ｒ_１は、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオール、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、ハロおよびアミンからなる群から選択される；
Ｒ_２およびＲ_３はそれぞれが独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ベンジルからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ_２およびＲ_３は一緒になって、３員〜８員の飽和環または不飽和環を形成する；
Ｒ_４は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、チオカルボニル、カルボキシラートおよびチオカルボキシラートからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ_４およびＲ_３は一緒になって、４員〜８員の飽和環または不飽和環を形成する；
Ｒ_５は、水素およびアルキルからなる群から選択されるか、または、点線が二重結合を表す場合には非存在である；
Ｒ_６およびＲ_７はそれぞれが独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、チオカルボニル、カルボキシラートおよびチオカルボキシラートからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ_６およびＲ_７は一緒になって、４員〜８員の飽和環または不飽和環を形成する；
Ｒ_８は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、チオカルボニル、カルボキシラートおよびチオカルボキシラートからなる群から選択される；かつ
Ｒ_９〜Ｒ_１２はそれぞれが独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、チオアルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、ハロ、ヒドロキシ、チオール、カルボニル、カルボキシラートおよびカルバマートからなる群から選択される；
ただし、Ｒ_２がアルキルであり、かつ、Ｒ_３がメチルであるとき、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_８〜Ｒ_１２のうちの少なくとも１つが水素でない。

【0064】

一般式Ｉにおいて、フラグメントの−（Ｒ_４）−Ｎ−Ｃ（Ｒ_２）（Ｒ_３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_１はＡｉｂ成分に由来すると見なされる。

【0065】

いくつかの実施形態において、ジペプチドアナログがアミノ−イソ酪酸（Ａｉｂ）をベータ−シート破壊剤成分として含むように、Ｒ_４は水素であり、Ｒ_２およびＲ_３はそれぞれがメチルであり、Ｒ_１はヒドロキシである。

【0066】

いくつかの実施形態において、Ａｉｂ成分は、他の置換基をアルファ炭素に含むように誘導体化される。

【0067】

したがって、いくつかの実施形態において、Ｒ_２およびＲ_３の少なくとも１つがメチルよりも大きいアルキルである（すなわち、２個以上の炭素原子を有するものである）。

【0068】

いくつかの実施形態において、Ｒ_２およびＲ_３の一方または両方が嵩高いアルキルであり、例えば、イソプロピル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどであるが、これらに限定されない。

【0069】

本明細書中およびこの技術分野で使用されるように、置換基またはある種の基に関連する表現「嵩高い」は、大きい体積を占める化学的成分を表す。基の嵩高さは、基を構成する原子の数およびサイズによって、それらの配置によって、また、原子間の相互作用（例えば、結合の長さ、反発相互作用）によって決定される。本発明の実施形態との関連において、嵩高い基は、３個以上の炭素原子を含む基である。さらに本発明の実施形態との関連において、嵩高いアルキル基は、分岐したアルキルまたは置換されたアルキルを包含する。

【0070】

いくつかの実施形態において、Ｒ_２およびＲ_３の一方または両方が、嵩高い置換基を形成するようにアリールまたはシクロアルキルによって置換されるアルキルである。アルキルは、嵩高さを付与する他の基によって置換されることが可能である。例示的な実施形態において、Ｒ_２およびＲ_３の一方または両方がベンジルであり、ただし、この場合、フェニルは置換されるか、または非置換である。

【0071】

いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されるように、Ｒ_２およびＲ_３の一方がメチルであり、もう一方が、より大きいアルキルまたは置換されたアルキルである。例示的なそのようなベータ−シート破壊剤成分には、アルファ−メチル化アミノ酸、例えば、α−Ｍｅ−バリン、α−Ｍｅ−ロイシンおよびα−Ｍｅ−フェニルアラニンなどが含まれるが、これらに限定されない。

【0072】

いくつかの実施形態において、Ｒ_２およびＲ_３は一緒になって、３員〜８員の飽和環または不飽和環を形成する。

【0073】

環は、脂環式（シクロアルキル）、ヘテロ脂環式、芳香族またはヘテロ芳香族が可能である。

【0074】

いくつかの実施形態において、Ｒ_２およびＲ_３は一緒になって、飽和した脂環式の３員環（シクロプロパン）、４員環（シクロブタン）、５員環（シクロペンタン）または６員環（シクロヘキサン）を形成する。

【0075】

代替において、Ｒ_２およびＲ_３は一緒になって、不飽和な非芳香族環（例えば、シクロペンテン、シクロヘキセン）を形成する。

【0076】

さらなる代替において、Ｒ_２およびＲ_３は一緒になって、本明細書中で定義されるようにヘテロ脂環式環を形成する。

【0077】

いくつかの実施形態において、Ｒ_２およびＲ_３は一緒になって、オキセタン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環、ジヒドロフラン環またはジヒドロピラン環を形成する。

【0078】

いくつかの実施形態において、Ｒ_２およびＲ_３は一緒になって、オキセタン環を形成する。

【0079】

Ｒ_２およびＲ_３によって形成される環は、本明細書中で定義されるように置換または非置換であることが可能である。

【0080】

下記の実施例の節において明らかにされるように、Ｒ_２およびＲ_３が、Ａｉｂにおける２つの対応するメチル基と比較して、より大きい嵩高さを有する基を表すジペプチドアナログ（例えば、Ｒ_２およびＲ_３が一緒になって環を形成するジペプチドアナログ）は、Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｉｂジペプチドと比較した場合、優れた阻害活性を示すことが明らかにされている。

【0081】

いくつかの実施形態において、Ｒ_４は、Ａｉｂの場合と同様に水素である。

【0082】

いくつかの実施形態において、Ｒ_４は水素以外である。

【0083】

したがって、いくつかの実施形態において、Ｒ_４はアルキル（例えば、メチル）である。

【0084】

いくつかの実施形態において、Ｒ_４およびＲ_３は一緒になって、Ｒ_２およびＲ_３について本明細書中に記載されるように環を形成する。そのような環は、本明細書中で定義されるように、置換または非置換のヘテロ脂環式環またはヘテロ芳香族環であり得る。

【0085】

例示的な実施形態において、Ｒ_４およびＲ_３が一緒になって、前記環を形成するとき、Ｒ_２はアルキルである。

【0086】

いくつかの実施形態において、ベータ−シート破壊剤成分がα−Ｍｅ−プロリンであるように、Ｒ_４およびＲ_３は一緒になって、飽和した５員環を形成する。

【0087】

いくつかの実施形態において、ベータ−シート破壊剤成分は１つまたは複数のハロ基（例えば、クロロ、フルオロまたはブロモ）を含む。

【0088】

何らかの特定の理論によってとらわれないが、ハロ基の存在はジペプチドアナログの親油性を増大させ、かつ／または、ジペプチドアナログの半減期を増大させ、したがって、改善された薬物動態学的特性をペプチドアナログに付与することが示唆される。

【0089】

ハロ基を、Ｒ_２およびＲ_３の１つとして、あるいは、Ｒ_２、Ｒ_３またはＲ_４の１つまたは複数を形成するアルキル、シクロアルキルまたはアリールの置換基として、あるいは、Ｒ_２およびＲ_３によって形成される環ならびに／またはＲ_３およびＲ_４によって形成される環の置換基としてジペプチドアナログに導入することができる。

【0090】

いくつかの実施形態において、Ｒ_２およびＲ_３の１つまたは複数がハロアルキルであり、例えば、トリハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。例示的な実施形態において、ベータ−シート破壊剤成分はアミノトリフルオロイソ酪酸である。

【0091】

いくつかの実施形態において、Ｒ_２およびＲ_３の１つまたは複数がハロゲン化ベンジルである。例示的な実施形態において、ベータ−シート破壊剤成分はハロゲン化α−Ｍｅ−フェニルアラニンである。

【0092】

本明細書中に記載されるベータ−シート破壊剤成分のそれぞれが、式ＩにおけるＲ_１がヒドロキシであるように、カルボン酸基によって終結することが可能である。

【0093】

しかしながら、本発明者らは、エステルまたはアミドを含むようにカルボン酸基を誘導体化することにより、改善された阻害活性がもたらされ、また、そのような誘導体化により、改善された薬物動態学的特性（例えば、改善された親油性およびＢＢＢ透過性など）を有するジペプチドアナログもまたもたらされ得ることを明らかにしている。

【0094】

したがって、いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されるベータ−シート破壊剤成分のいずれについても、Ｒ_１はアルコキシまたはアミンである。

【0095】

いくつかの実施形態において、アルコキシは、アルコキシがＯ−アルキル基（式中、アルキルは、本明細書中で定義されるように嵩高いアルキルである）であるように、本明細書中で定義されるように嵩高い基である。代表的な例としては、ｔ−ブトキシおよびイソプロポキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0096】

いくつかの実施形態において、式ＩにおけるＲ_１がアミンであるとき、アミンは、第一級アミン（−ＮＨ_２）、第二級アミン（−ＮＨＲ’）または第三級アミン（−ＮＲ’Ｒ”）（式中、Ｒ’およびＲ”はそれぞれが独立して、アルキル、シクロアルキルまたはアリールが可能であり、好ましくはそれぞれが独立してアルキルである）が可能である。

【0097】

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は第二級アミンである。

【0098】

次に、−（Ｒ_４）−Ｎ−Ｃ（Ｒ_２）（Ｒ_３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_１フラグメントに含まれないフラグメントによって式Ｉに示されるＴｒｐ成分を示す。

【0099】

いくつかの実施形態において、記載されたジペプチドアナログにおけるＴｒｐ成分は、ベータ−シート破壊剤成分を、例えば、Ｔｒｐ成分がα−Ｍｅ−トリプトファンであるように、アルファ−炭素におけるメチル置換基の形態で含む。

【0100】

したがって、いくつかの実施形態において、Ｒ_５はアルキルである。

【0101】

いくつかの実施形態において、Ｒ_５はメチルである。

【0102】

いくつかの実施形態において、Ｔｒｐ成分のアルファ−アミンは、Ｒ_６およびＲ_７の少なくとも１つが水素以外であるように誘導体化され、したがって、アルファ−アミンは第二級アミンまたは第三級アミンである。

【0103】

第二級アミンまたは第三級アミンにより、ジペプチドアナログには、改善された親油性およびＢＢＢ透過性が付与される。

【0104】

いくつかの実施形態において、Ｔｒｐ成分のアルファ−アミンは、アミドまたはカルバマートを形成するように、カルボキシラート、カルボニル（アルデヒドを含む）、チオカルボニルおよび／またはチオカルボキシラートによって置換される。

【0105】

いくつかの実施形態において、Ｔｒｐ成分のアルファ−アミンはｔ−ＢＯＣによって置換される。

【0106】

いくつかの実施形態において、Ｒ_６およびＲ_７は一緒になって、Ｒ_４およびＲ_３について本明細書中上記で記載されるようにヘテロ脂環式環またはヘテロ芳香族環を形成する。

【0107】

いくつかの実施形態において、Ｔｒｐ成分は、インドール成分が、１つまたは複数の置換基を含むように誘導体化されるようにされる。いくつかの実施形態において、Ｎ−インドールが、Ｒ_８が水素以外であるように置換される。

【0108】

いくつかの実施形態において、Ｒ_８はアルキル（例えば、メチル）である。

【0109】

いくつかの実施形態において、Ｒ_８は嵩高いアルキル（例えば、イソプロピル、イソブチルまたはｔ−ブチル）である。

【0110】

いくつかの実施形態において、Ｒ_８はｔ−ブチルである。

【0111】

いくつかの実施形態において、インドール基が、本明細書中上記で詳述されるように、Ｒ_９〜Ｒ_１２として表される１つまたは複数の置換基によって置換される。

【0112】

いくつかの実施形態において、Ｒ_９〜Ｒ_１２のうちの１つまたは複数が、本明細書中で定義されるようにハロである。

【0113】

何らかの特定の理論によってとらわれないが、１つまたは複数のハロ基をインドール成分に導入することにより、改善された薬物動態学的特性が、改善された親油性および／または長くなった半減期の結果としてもたらされることが示唆される。

【0114】

短いペプチドフラグメントを治療で使用することにおける主な障害の１つが、いくつかの実施形態では立体特異的な細胞プロテアーゼによるそれらのタンパク質分解であるので、場合による１つまたは両方の不斉炭素（式Ｉにおいて＊によって表示される）が、示されたアミノ酸成分のＤ−異性体に由来し、したがって、（Ｒ）配置を有する。

【0115】

いくつかの実施形態において、Ｔｒｐ成分のアルファ−炭素は、（Ｒ）配置を有する不斉炭素である。

【0116】

いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されるようなインドール基が二重結合を介してアルファ−炭素に結合する。

【0117】

ジペプチドアナログに対して導入される修飾の数および性質が、得られた生成物の安定性と、その合成の実現可能性との両方に影響するかもしれない立体性および電子に関する問題によって左右されることには留意しなければならない。

【0118】

したがって、いくつかの実施形態において、ジペプチドアナログは、互いに極近傍における２つ以上の嵩高い基、または、互いに極近傍における２つ以上の電子陰性基を含有しないようにされる。

【0119】

本明細書で使用される用語「アミン」は、−ＮＲ′Ｒ′′基および−ＮＲ′−基の両方を記載し、ここでＲ′およびＲ′′はそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、これらの用語は本明細書中下記で定義される。

【0120】

本明細書中で使用される用語「アミン」は、アミンが本明細書中下記で定義される末端基である場合、−ＮＲ′Ｒ′′基を記載するために使用され、アミンが本明細書中下記で定義される連結基である場合、−ＮＲ′−基を記載するために使用される。

【0121】

本明細書中、句「末端基」は、一つの原子を介して化合物中の別の成分に結合されている基（置換基）を記載する。

【0122】

句「連結基」は、二つ以上の原子を介して化合物中の別の成分に結合されている基（置換基）を記載する。

【0123】

従って、アミン基は、第一級アミン（ここでＲ′およびＲ′′の両方は水素である）、または第二級アミン（ここでＲ′は水素でありかつＲ′′はアルキル、シクロアルキル、もしくはアリールである）、または第三級アミン（ここでＲ′およびＲ′′はそれぞれ独立してアルキル、シクロアルキルもしくはアリールである）であり得る。

【0124】

代替的に、Ｒ′およびＲ′′はそれぞれ独立してヒドロキシアルキル、トリハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素脂環、アミン、ハリド、スルホネート、スルホキシド、ホスホネート、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、シアノ、ニトロ、アゾ、スルホンアミド、カルボニル、Ｃ−カルボキシレート、Ｏ−カルボキシレート、Ｎ−チオカーバメート、Ｏ−チオカーバメート、尿素、チオ尿素、Ｎ−カーバメート、Ｏ−カーバメート、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、グアニル、グアニジン、またはヒドラジンであり得る。

【0125】

用語「アルキル」は、直鎖基および分枝鎖基を含む飽和した脂肪族炭化水素を記載する。好ましくは、アルキル基は１個〜２０個の炭素原子を有する。数値範囲、例えば「１個〜２０個」が本明細書で述べられる場合は常に、それは基（この場合はアルキル基）が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子などの２０個までの炭素原子を含むということを意味する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜１０個の炭素原子を有する中程度のサイズのアルキルである。いくつかの実施形態において、他に示さない限り、アルキル基は、１個〜６個または１個〜４個の炭素原子を有する低級アルキルである。アルキル基は、置換または非置換であり得る。置換されたアルキルは一つ以上の置換基を有することができ、それぞれの置換基は独立して、例えば、ヒドロキシアルキル、トリハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素脂環、アミン、ハリド、スルホネート、スルホキシド、ホスホネート、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、シアノ、ニトロ、アゾ、スルフォンアミド、Ｃ−カルボキシレート、Ｏ−カルボキシレート、Ｎ−チオカーバメート、Ｏ−チオカーバメート、尿素、チオ尿素、Ｎ−カーバメート、Ｏ−カーバメート、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、グアニル、グアニジン、またはヒドラジンであり得る。

【0126】

アルキル基は、単一の隣接原子に結合された末端基（この用語は本明細書中上記で定義される通りである）、またはその鎖中の少なくとも二つの炭素を介して二つ以上の成分を連結する連結基（この用語は本明細書中上記で定義される通りである）であり得る。

【0127】

用語「シクロアルキル」基は、環の１つまたは複数が完全共役のπ電子系を有しない、すべて炭素からなる単環基または縮合環（すなわち、隣接炭素原子対を共有する環）基を記載する。シクロアルキル基は、置換または非置換であり得る。置換されたシクロアルキルは一つ以上の置換基を有することができ、それぞれの置換基は独立して、例えば、ヒドロキシアルキル、トリハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素脂環、アミン、ハリド、スルホネート、スルホキシド、ホスホネート、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、シアノ、ニトロ、アゾ、スルフォンアミド、Ｃ−カルボキシレート、Ｏ−カルボキシレート、Ｎ−チオカーバメート、Ｏ−チオカーバメート、尿素、チオ尿素、Ｎ−カーバメート、Ｏ−カーバメート、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、グアニル、グアニジン、またはヒドラジンであり得る。シクロアルキル基は、単一の隣接原子に結合された末端基（この用語は本明細書中上記で定義される通りである）、またはその鎖中の少なくとも二つの炭素を介して二つ以上の成分を連結する連結基（この用語は本明細書中上記で定義される通りである）であり得る。

【0128】

用語「アリール」基は、完全共役のπ電子系を有する、すべて炭素からなる単環基または縮合多環（すなわち、隣接炭素原子対を共有する環）基を記載する。アリール基は、置換または非置換であり得る。置換されたアリールは一つ以上の置換基を有することができ、それぞれの置換基は独立して、例えば、ヒドロキシアルキル、トリハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素脂環、アミン、ハリド、スルホネート、スルホキシド、ホスホネート、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、シアノ、ニトロ、アゾ、スルフォンアミド、Ｃ−カルボキシレート、Ｏ−カルボキシレート、Ｎ−チオカーバメート、Ｏ−チオカーバメート、尿素、チオ尿素、Ｎ−カーバメート、Ｏ−カーバメート、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、グアニル、グアニジン、またはヒドラジンであり得る。アリール基は、単一の隣接原子に結合された末端基（この用語は本明細書中上記で定義される通りである）、またはその鎖中の少なくとも二つの炭素を介して二つ以上の成分を連結する連結基（この用語は本明細書中上記で定義される通りである）であり得る。

【0129】

用語「ヘテロアリール」基は、例えば、窒素、酸素およびイオウなどの１個または複数個の原子を環（１つまたは複数）に有し、さらには完全共役のπ電子系を有する単環基または縮合環（すなわち、隣接炭素原子対を共有する環）基を記載する。ヘテロアリール基の非限定的な例には、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリンおよびプリンが含まれる。ヘテロアリール基は、置換または非置換であり得る。置換されたヘテロアリールは一つ以上の置換基を有することができ、それぞれの置換基は独立して、例えば、ヒドロキシアルキル、トリハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素脂環、アミン、ハリド、スルホネート、スルホキシド、ホスホネート、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、シアノ、ニトロ、アゾ、スルフォンアミド、Ｃ−カルボキシレート、Ｏ−カルボキシレート、Ｎ−チオカーバメート、Ｏ−チオカーバメート、尿素、チオ尿素、Ｎ−カーバメート、Ｏ−カーバメート、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、グアニル、グアニジン、またはヒドラジンであり得る。ヘテロアリール基は、単一の隣接原子に結合された末端基（この用語は本明細書中上記で定義される通りである）、またはその鎖中の少なくとも二つの炭素を介して二つ以上の成分を連結する連結基（この用語は本明細書中上記で定義される通りである）であり得る。代表的な例はピリジン、ピロール、オキサゾール、インドール、プリンおよびその類似物である。

【0130】

用語「複素脂環」基は、例えば、窒素、酸素およびイオウなどの１個または複数個の原子を環（１つまたは複数）に有する単環基または縮合環基を記載する。環はまた、１つまたは複数の二重結合を有することができる。しかしながら、環は完全共役のπ電子系を有しない。複素脂環基は、置換または非置換であり得る。置換された複素脂環は一つ以上の置換基を有することができ、それぞれの置換基は独立して、例えば、ヒドロキシアルキル、トリハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素脂環、アミン、ハリド、スルホネート、スルホキシド、ホスホネート、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、シアノ、ニトロ、アゾ、スルフォンアミド、Ｃ−カルボキシレート、Ｏ−カルボキシレート、Ｎ−チオカーバメート、Ｏ−チオカーバメート、尿素、チオ尿素、Ｎ−カーバメート、Ｏ−カーバメート、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、グアニル、グアニジン、またはヒドラジンであり得る。複素脂環基は、単一の隣接原子に結合された末端基（この用語は本明細書中上記で定義される通りである）、またはその鎖中の少なくとも二つの炭素を介して二つ以上の成分を連結する連結基（この用語は本明細書中上記で定義される通りである）であり得る。代表的な例はピペリジン、ピペラジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、モルホリノおよびその類似物である。

【0131】

用語「ハロ」は、本明細書中「ハリド（ハライド）」としても示され、フッ素、塩素、臭素、または沃素を記載する。

【0132】

用語「ハロアルキル」は、１つまたは複数のハリドによってさらに置換された、上記で定義されるアルキル基を記載する。「トリハロアルキル」は、例えばトリハロアルキル（例えば、−ＣＸ_３（Ｘはハリドである））を記載する。

【0133】

用語「カルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ′末端基または−Ｃ（＝Ｏ）−連結基（これらの用語は本明細書中上記で定義される通りである）（式中、Ｒ′は本明細書中上記で定義される通りである）を記載する。

【0134】

用語「チオカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ′末端基または−Ｃ（＝Ｓ）−連結基（これらの用語は本明細書中上記で定義される通りである）（式中、Ｒ′は本明細書中上記で定義される通りである）を記載する。

【0135】

用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を記載する。

【0136】

用語「アルコキシ」は、本明細書中で定義される通り−Ｏ−アルキル基および−Ｏ−シクロアルキル基の両方を記載する。

【0137】

用語「アリールオキシ」は、本明細書中で定義される通り−Ｏ−アリール基および−Ｏ−ヘテロアリール基の両方を記載する。

【0138】

用語「チオヒドロキシ」または「チオール」は、−ＳＨ基を記載する。

【0139】

用語「チオアルコキシ」は、本明細書中で定義される通り−Ｓ−アルキル基および−Ｓ−シクロアルキル基の両方を記載する。

【0140】

用語「チオアリールオキシ」は、本明細書中で定義される通り−Ｓ−アリール基および−Ｓ−ヘテロアリール基の両方を記載する。

【0141】

用語「シアノ」は、−Ｃ≡Ｎ基を記載する。

【0142】

用語「イソシアネート」は、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ基を記載する。

【0143】

用語「ニトロ」は、−ＮＯ_２基を記載する。

【0144】

用語「アシルハリド」は、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ′′′′基（式中、Ｒ′′′′は本明細書中上記で定義される通りハリドである）を記載する。

【0145】

用語「カルボキシレート」は、Ｃ−カルボキシレート、Ｏ−カルボキシレート、Ｃ−チオカルボキシレート、およびＯ−チオカルボキシレートを包含する。

【0146】

用語「Ｃ−カルボキシレート」は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ′末端基または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−連結基（これらの用語は本明細書中上記で定義される通りである）（式中、Ｒ′は本明細書中上記で定義される通りである）を記載する。

【0147】

用語「Ｏ−カルボキシレート」は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′末端基または−ＯＣ（＝Ｏ）−連結基（これらの用語は本明細書中上記で定義される通りである）（式中、Ｒ′は本明細書中上記で定義される通りである）を記載する。

【0148】

用語「Ｃ−チオカルボキシレート」は、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ′末端基または−Ｃ（＝Ｓ）−Ｏ−連結基（これらの用語は本明細書中上記で定義される通りである）（式中、Ｒ′は本明細書中上記で定義される通りである）を記載する。

【0149】

用語「Ｏ−チオカルボキシレート」は、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ′末端基または−ＯＣ（＝Ｓ）−連結基（これらの用語は本明細書中上記で定義される通りである）（式中、Ｒ′は本明細書中上記で定義される通りである）を記載する。

【0150】

用語「アミド」は、Ｃ−アミドおよびＮ−アミドを包含する。

【0151】

用語「Ｃ−アミド」は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ′Ｒ′′末端基または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ′−連結基（これらの用語は本明細書中上記で定義される通りである）（式中、Ｒ′およびＲ′′は本明細書中上記で定義される通りである）を記載する。

【0152】

用語「Ｎ−アミド」は、Ｒ′Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ′′−末端基またはＲ′Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−連結基（これらの用語は本明細書中上記で定義される通りである）（式中、Ｒ′およびＲ′′は本明細書中上記で定義される通りである）を記載する。

【0153】

用語「Ｎ−カーバメート」は、Ｒ′′ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＲ′−末端基または−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＲ′連結基（これらの用語は本明細書中上記で定義される通りである）（式中、Ｒ′およびＲ′′は本明細書中上記で定義される通りである）を記載する。

【0154】

用語「Ｏ−カーバメート」は、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＲ′Ｒ′′末端基または−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＲ′−連結基（これらの用語は本明細書中上記で定義される通りである）（式中、Ｒ′およびＲ′′は本明細書中上記で定義される通りである）を記載する。

【0155】

用語「Ｏ−チオカーバメート」は、−ＯＣ（＝Ｓ）−ＮＲ′Ｒ′′末端基または−ＯＣ（＝Ｓ）−ＮＲ′−連結基（これらの用語は本明細書中上記で定義される通りである）（式中、Ｒ′およびＲ′′は本明細書中上記で定義される通りである）を記載する。

【0156】

用語「Ｎ−チオカーバメート」は、Ｒ′′ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ′−末端基または−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ′−連結基（これらの用語は本明細書中上記で定義される通りである）（式中、Ｒ′およびＲ′′は本明細書中上記で定義される通りである）を記載する。

【0157】

用語「Ｓ−ジチオカーバメート」は、−ＳＣ（＝Ｓ）−ＮＲ′Ｒ′′末端基または−ＳＣ（＝Ｓ）−ＮＲ′−連結基（これらの用語は本明細書中上記で定義される通りである）（式中、Ｒ′およびＲ′′は本明細書中上記で定義される通りである）を記載する。

【0158】

用語「Ｎ−ジチオカーバメート」は、Ｒ′′ＳＣ（＝Ｓ）−ＮＲ′末端基または−ＳＣ（＝Ｓ）ＮＲ′−連結基（これらの用語は本明細書中上記で定義される通りである）（式中、Ｒ′およびＲ′′は本明細書中上記で定義される通りである）を記載する。

【0159】

用語「アゾ」または「ジアゾ」は、−Ｎ＝ＮＲ′末端基または−Ｎ＝Ｎ−連結基（これらの用語は本明細書中上記で定義される通りである）（式中、Ｒ′は本明細書中上記で定義される通りである）を記載する。

【0160】

用語「スルファート」は、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＯＲ′末端基または−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｏ−連結基（これらの用語は本明細書中上記で定義される通りである）（式中、Ｒ′は本明細書中上記で定義される通りである）を記載する。

【0161】

用語「チオスルファート」は、−Ｏ−Ｓ（＝Ｓ）（＝Ｏ）−ＯＲ′末端基または−Ｏ−Ｓ（＝Ｓ）（＝Ｏ）−Ｏ−連結基（これらの用語は本明細書中上記で定義される通りである）（式中、Ｒ′は本明細書中上記で定義される通りである）を記載する。

【0162】

用語「スルファイト」は、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ′末端基または−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）−Ｏ−連結基（これらの用語は本明細書中上記で定義される通りである）（式中、Ｒ′は本明細書中上記で定義される通りである）を記載する。

【0163】

用語「チオスルファイト」は、−Ｏ−Ｓ（＝Ｓ）−Ｏ−Ｒ′末端基または−Ｏ−Ｓ（＝Ｓ）−Ｏ−連結基（これらの用語は本明細書中上記で定義される通りである）（式中、Ｒ′は本明細書中上記で定義される通りである）を記載する。

【0164】

用語「スルフィナート」は、−Ｓ（＝Ｏ）−ＯＲ′末端基または−Ｓ（＝Ｏ）−Ｏ−連結基（これらの用語は本明細書中上記で定義される通りである）（式中、Ｒ′は本明細書中上記で定義される通りである）を記載する。

【0165】

用語「スルホキシド」または「スルフィニル」は、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ′末端基または−Ｓ（＝Ｏ）−連結基（これらの用語は本明細書中上記で定義される通りである）（式中、Ｒ′は本明細書中上記で定義される通りである）を記載する。

【0166】

用語「スルホネート」は、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｒ′末端基または−Ｓ（＝Ｏ）_２−連結基（これらの用語は本明細書中上記で定義される通りである）（式中、Ｒ′は本明細書中上記で定義される通りである）を記載する。

【0167】

用語「Ｓ−スルホンアミド」は、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ′Ｒ′′末端基または−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ′−連結基（これらの用語は本明細書中上記で定義される通りである）（式中、Ｒ′およびＲ′′は本明細書中上記で定義される通りである）を記載する。

【0168】

用語「Ｎ−スルホンアミド」は、Ｒ′Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ′′末端基または−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ′−連結基（これらの用語は本明細書中上記で定義される通りである）（式中、Ｒ′およびＲ′′は本明細書中上記で定義される通りである）を記載する。

【0169】

用語「ジスルフィド」は、−Ｓ−ＳＲ′末端基またはＳ−Ｓ−連結基（これらの用語は本明細書中上記で定義される通りである）（式中、Ｒ′は本明細書中上記で定義される通りである）を記載する。

【0170】

用語「ホスホネート」は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ′）（ＯＲ′′）末端基または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ′）（Ｏ）−連結基（これらの用語は本明細書中上記で定義される通りである）（式中、Ｒ′およびＲ′′は本明細書中上記で定義される通りである）を記載する。

【0171】

用語「チオホスホネート」は、−Ｐ（＝Ｓ）（ＯＲ′）（ＯＲ′′）末端基または−Ｐ（＝Ｓ）（ＯＲ′）（Ｏ）−連結基（これらの用語は本明細書中上記で定義される通りである）（式中、Ｒ′およびＲ′′は本明細書中上記で定義される通りである）を記載する。

【0172】

用語「ホスフィニル」は、−ＰＲ′Ｒ′′末端基または−ＰＲ′−連結基（これらの用語は本明細書中上記で定義される通りである）（式中、Ｒ′およびＲ′′は本明細書中上記で定義される通りである）を記載する。

【0173】

用語「ホスフィンオキシド」は、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ′）（Ｒ′′）末端基または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ′）−連結基（これらの用語は本明細書中上記で定義される通りである）（式中、Ｒ′およびＲ′′は本明細書中上記で定義される通りである）を記載する。

【0174】

用語「ホスフィンスルフィド」は、−Ｐ（＝Ｓ）（Ｒ′）（Ｒ′′）末端基または−Ｐ（＝Ｓ）（Ｒ′）−連結基（これらの用語は本明細書中上記で定義される通りである）（式中、Ｒ′およびＲ′′は本明細書中上記で定義される通りである）を記載する。

【0175】

用語「ホスファイト」は、−Ｏ−ＰＲ′（＝Ｏ）（ＯＲ′′）末端基または−Ｏ−ＰＨ（＝Ｏ）（Ｏ）−連結基（これらの用語は本明細書中上記で定義される通りである）（式中、Ｒ′およびＲ′′は本明細書中上記で定義される通りである）を記載する。

【0176】

用語「尿素」（「ウレイド」とも称される）は、−ＮＲ′Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ′′Ｒ′′′末端基または−ＮＲ′Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ′−連結基（これらの用語は本明細書中上記で定義される通りである）（式中、Ｒ′およびＲ′′は本明細書中上記で定義される通りであり、Ｒ′′′はＲ′およびＲ′′について本明細書中で定義される通りである）を記載する。

【0177】

用語「チオ尿素」（「チオウレイド」とも称される）は、−ＮＲ′Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ′′Ｒ′′′末端基または−ＮＲ′−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ′′−連結基（これらの用語は本明細書中上記で定義される通りである）（式中、Ｒ′，Ｒ′′およびＲ′′′は本明細書中上記で定義される通りである）を記載する。

【0178】

用語「グアニル」は、Ｒ′Ｒ′′ＮＣ（＝Ｎ）−末端基または−Ｒ′ＮＣ（＝Ｎ）−連結基（これらの用語は本明細書中上記で定義される通りである）（式中、Ｒ′およびＲ′′は本明細書中上記で定義される通りである）を記載する。

【0179】

用語「グアニジン」は、−Ｒ′ＮＣ（＝Ｎ）−ＮＲ′′Ｒ′′′末端基または−Ｒ′ＮＣ（＝Ｎ）−ＮＲ′′−連結基（これらの用語は本明細書中上記で定義される通りである）（式中、Ｒ′，Ｒ′′およびＲ′′′は本明細書中上記で定義される通りである）を記載する。

【0180】

用語「ヒドラジン」は、−ＮＲ′−ＮＲ′′Ｒ′′′末端基または−ＮＲ′−ＮＲ′′−連結基（これらの用語は本明細書中上記で定義される通りである）（式中、Ｒ′，Ｒ′′およびＲ′′′は本明細書中上記で定義される通りである）を記載する。

【0181】

本明細書で使用される用語「ヒドラジド」は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ′−ＮＲ′′Ｒ′′′末端基または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ′−ＮＲ′′−連結基（これらの用語は本明細書中上記で定義される通りである）（式中、Ｒ′，Ｒ′′およびＲ′′′は本明細書中上記で定義される通りである）を記載する。

【0182】

本明細書で使用される用語「チオヒドラジド」は、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ′−ＮＲ′′Ｒ′′′末端基または−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ′−ＮＲ′′−連結基（これらの用語は本明細書中上記で定義される通りである）（式中、Ｒ′，Ｒ′′およびＲ′′′は本明細書中上記で定義される通りである）を記載する。

【0183】

本発明の実施形態との関連における使用のために好適であるベータ−シート破壊剤成分の限定されない例の列挙が表３（下記の実施例１を参照のこと）および図１に示される。

【0184】

本発明の実施形態との関連における使用のために好適であるＴｒｐ成分の限定されない例の列挙が表２（下記の実施例１を参照のこと）および図２に示される。

【0185】

本発明の実施形態は、本明細書中に記載されるＴｒｐ成分の１つと、本明細書中に記載されるベータ−シート破壊剤成分の１つとのどのような組合せをも包含することに留意しなければならない。

【0186】

本発明のいくつかの実施形態によるジペプチドアナログの限定されない例の列挙が表１（下記の実施例１を参照のこと）に示される。

【0187】

本発明のいくつかの実施形態によるジペプチドアナログの限定されない例の列挙がまた図３に示される。

【0188】

本明細書中上記に示されるように、また、下記の実施例の節でさらに明らかにされるように、本発明者らは、これら２つの成分から構成されるジペプチドにおけるＴｒｐ成分および／またはＡｉｂ成分のいくつかの構造的および機能的な特徴の改変により、以前に記載されたＤ−Ｔｒｐ−Ａｉｂのジペプチドアナログで、改善された成績によって特徴づけられ、したがって、アミロイド線維形成を阻害するための治療剤として効率的に利用することができるジペプチドアナログがもたらされることを発見している。

【0189】

したがって、いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されるようなジペプチドアナログは、Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｉｂおよび以前に記載されたその誘導体と比較した場合、改善された成績によって特徴づけられる。

【0190】

いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されるようなジペプチドアナログは、Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｉｂの当該阻害活性よりも大きいアミロイド線維形成阻害活性によって特徴づけられる。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されるジペプチドアナログの高まった阻害活性が、アミロイド−ベータタンパク質の球状体の形成を阻害するために要求される最小のアミロイド−ベータタンパク質：阻害剤比率によって測定される。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されるジペプチドアナログはアミロイド−ベータタンパク質の球状体の形成の実質的に完全な阻害を１：２０のアミロイド−ベータタンパク質：阻害剤モル比で示す。そのような比率は、Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｉｂのアミロイド−ベータタンパク質の球状体の形成を阻害するために要求される対応する最小のアミロイド−ベータタンパク質：阻害剤比率の１／２以下であり、本明細書中に記載されるジペプチドアナログの実質的に改善された阻害活性を示している。

【0191】

いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されるジペプチドアナログはアミロイド−ベータタンパク質の球状体の形成の実質的に完全な阻害を１：１０のアミロイド−ベータタンパク質：阻害剤モル比で示す。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されるジペプチドアナログはアミロイド−ベータタンパク質の球状体の形成の実質的に完全な阻害を１：１のアミロイド−ベータタンパク質：阻害剤モル比で、また、それどころか、より低い比率で示す。

【0192】

いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されるようなジペプチドアナログは、Ｄ−Ｔｒｐ−ＡｉｂのＢＢＢ透過性よりも大きいＢＢＢ透過性によって特徴づけられる。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されるようなジペプチドアナログは、Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｉｂの親油性よりも大きい親油性によって特徴づけられる。

【0193】

いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されるようなジペプチドアナログは、Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｉｂの半減期よりも大きい半減期によって特徴づけられる。

【0194】

まとめると、本明細書中に記載されるようなジペプチドアナログは、以前に記載されたＤ−Ｔｒｐ−Ａｉｂおよびそのエステル誘導体と比較した場合、改善された治療効果によって特徴づけられる。そのような改善された効果が、本明細書中下記で詳述されるように、示された状態を処置するために要求されるジペプチドアナログの低下した量によって、および／または、Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｉｂと比較した場合、ジペプチドアナログの低下した投与回数によって、および／または、低下した副作用によって明らかにされ得る。

【0195】

したがって、本発明のいくつかの実施形態によれば、本明細書中に記載されるジペプチドアナログのそれぞれが独立して、アミロイド線維形成の阻害剤として特徴づけられる。

【0196】

いくつかの実施形態によれば、本明細書中に記載されるジペプチドアナログのそれぞれが独立して、アミロイド関連疾患またはアミロイド関連障害の処置における使用のために特定される。

【0197】

本発明のいくつかの実施形態の一態様によれば、アミロイド関連疾患またはアミロイド関連障害を処置するための医薬品の製造における、本明細書中に記載されるジペプチドアナログのいずれかの使用が提供される。

【0198】

本発明のいくつかの実施形態の一態様によれば、アミロイド関連疾患またはアミロイド関連障害をその必要性のある対象において処置する方法であって、前記対象に、治療上有効な量の本明細書中に記載されるようなジペプチドアナログを投与することを含む方法が提供される。

【0199】

本発明の実施形態による好ましい個体対象が哺乳動物であり、例えば、イヌ、ネコ、ヒツジ、ブタ、ウマ、ウシおよびヒトなどである。

【0200】

本明細書中を通して使用されるように、表現「アミロイド線維形成を阻害（または防止）する」、表現「アミロイド斑形成を阻害（または防止）する」、表現「アミロイド線維を脱凝集させる」、表現「アミロイド−ベータ球状体化を阻害（または防止）する」、ならびに、それらの文法的変化形および組合せは交換可能に使用され、一般には、オリゴマーおよびポリマーへのアミロイドベータペプチドの凝集を生じさせ、したがって、アミロイド斑を形成させる生物学的プロセスを妨げることに関連する。したがって、これらの表現は、アミロイド斑形成を減少させるか、または防止すること、あるいは、患部組織における斑の出現を実質的に低下させることをもたらす記載されたペプチドアナログの活性を表す。

【0201】

表現「アミロイド斑」は、線維状アミロイド、同様にまた、線維状ではないが、凝集したアミロイド（以降、「プロト線維状アミロイド」）（これも同様に病原性であるかもしれない）を示す。

【0202】

アミロイド疾患の処置のために利用されるとき、本明細書中に記載されるジペプチドアナログは、線維形成を防止すること、線維形成を低下すること、または、形成された凝集物を、以前に形成された凝集物の競合的な脱安定化によって脱凝集することが可能であることが理解されるであろう。代替において、記載されたジペプチドアナログは、アミロイドフラグメントによって形成される同種分子の集合体と同じように秩序化されない異種分子の複合体の自己凝集および形成によって作用することができる。

【0203】

表現「アミロイド関連疾患またはアミロイド関連障害」は、本明細書中で使用される場合、アミロイド斑形成を伴う病理を有する医学的状態を表す。そのような医学的状態は他の病理を伴う可能性があるが、アミロイド斑形成を低下させるか、または防止するか、または阻害することによって、少なくともある程度は、処置可能である。

【0204】

本発明の実施形態に従って処置可能であるアミロイド関連疾患の例としては、下記が挙げられるが、それらに限定されない：ＩＩ型糖尿病、アルツハイマー病（ＡＤ）、早期発症型アルツハイマー病、遅発型アルツハイマー病、発症前アルツハイマー病、パーキンソン病、ＳＡＡアミロイドーシス、遺伝性アイスランド型症候群（ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ Ｉｃｅｌａｎｄｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、多発性骨髄腫、髄様ガン、大動脈中膜アミロイド、インスリン注射アミロイドーシス、プリオン全身性アミロイドーシス、慢性炎症アミロイドーシス、ハンチントン病、老人性全身性アミロイドーシス、下垂体アミロイドーシス、遺伝性腎アミロイドーシス、家族性英国型認知症、フィンランド型遺伝性アミロイドーシス、家族性非神経障害性アミロイドーシス［Ｇａｚｉｔ（２００２）、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、９：１６６７〜１６７５］、アミロイド関連の眼の疾患および障害（例えば、緑内障［Ｇｕｏら、ＰＮＡＳ（２００７）、１０４（３３）、１３４４４頁〜１３４４９頁］および加齢黄斑変性（ＡＭＤ）など）、ならびに、プリオン病（これには、ヒツジおよびヤギのスクレイピー、ならびに、畜牛のウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）［ＷｉｌｅｓｍｉｔｈおよびＷｅｌｌｓ（１９９１）、Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ、１７２：２１〜３８］、ならびに、ヒトのプリオン病（（ｉ）クールー、（ｉｉ）クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、（ｉｉｉ）ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病（ＧＳＳ）および（ｉｖ）致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）［Ｇａｊｄｕｓｅｋ（１９７７）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９７：９４３〜９６０；Ｍｅｄｏｒｉ，Ｔｒｉｔｓｃｈｌｅｒら（１９９２）、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ、３２６：４４４〜４４９］を含む）が含まれる）。

【0205】

本明細書中に記載される方法および使用のいずれにおいても、ジペプチドアナログの本明細書中で定義されるような治療上有効な量が対象に与えられる。ジペプチドアナログは、様々な送達方法のいずれか１つを使用して与えることができる。送達方法および好適な配合物が医薬組成物に関して本明細書中下記で記載される。

【0206】

好適な投与経路としては、例えば、経口送達、舌下送達、吸入送達、直腸送達、経粘膜送達、経皮送達、海綿体内送達、局所的送達、腸管送達または腸管外送達（筋肉内注射、皮下注射および髄内注射、ならびに、クモ膜下腔内注射、直接の脳室内注射、静脈内注射、腹腔内注射、鼻腔内注射または眼内注射を含む）を挙げることができる。

【0207】

本明細書中に記載されるジペプチドアナログは、個体対象にそれ自体で、または、ジペプチドアナログが医薬的に許容されるキャリアと混合される医薬組成物の一部として与えることができる。

【0208】

本明細書中で使用される「医薬組成物」は、本明細書中に記載される有効成分の１つまたは複数と、他の化学的成分（例えば、生理学的に好適な担体および賦形剤など）との調製物を示す。医薬組成物の目的は、生物に対する化合物の投与を容易にすることである。

【0209】

本明細書中において、用語「有効成分」は、生物学的効果を説明することができるジペプチドアナログを示す。

【0210】

本明細書中以降、表現「生理学的に許容されるキャリア（担体）」および表現「医薬的に許容されるキャリア（担体）」は、交換可能に使用され得るが、生物に対する著しい刺激を生じさせず、かつ、投与された化合物の生物学的な活性および性質を妨げないキャリアまたは希釈剤を示す。アジュバントはこれらの表現に包含される。医薬的に許容されるキャリアに含まれる成分の１つは、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）であることができ、これは有機媒体および水性媒体の両方における広範囲の溶解性を有する生体適合性ポリマーである（Ｍｕｔｔｅｒ他（１９７９））。

【0211】

本明細書中において、用語「賦形剤」は、有効成分の投与をさらに容易にするために医薬組成物に添加される不活性な物質を示す。賦形剤の非限定的な例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖およびデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレングリコールが挙げられる。

【0212】

薬物の配合および投与のための技術が「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、最新版）に見出されることができ、これは参考として本明細書中に組み込まれる。

【0213】

あるいは、例えば、患者の身体の組織領域に直接的に調製物の注射をすることによって、全身的な方法よりも局所的に調製物を投与することができる。

【0214】

本発明の医薬組成物は、この分野で十分に知られているプロセスによって、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、研和、乳化、カプセル化、包括化または凍結乾燥のプロセスによって製造されることができる。

【0215】

本発明に従って使用される医薬組成物は、医薬品として使用されることができる調製物への有効成分の加工を容易にする賦形剤および補助剤を含む１つまたは複数の生理学的に許容され得る担体を使用して従来の様式で配合されることできる。適正な配合は、選ばれた投与経路に依存する。

【0216】

局所投与用の配合物としては、ローション、軟膏、ゲル、クリーム、坐薬、滴剤、液体剤、噴霧剤および粉末剤が挙げられるが、これらに限定されない。従来のキャリア、水性基剤、粉末基剤または油性基剤、および、増粘剤などが必要となる場合があるか、または、望ましい場合がある。

【0217】

経口投与用の組成物としては、粉末剤または顆粒剤、水または非水性媒体における懸濁物または溶液、サシェ剤、カプセル剤あるいは錠剤が挙げられる。増粘剤、希釈剤、香味剤、分散化剤、乳化剤または結合剤が望ましい場合がある。

【0218】

腸管外投与用の配合物としては、緩衝剤、希釈剤および他の好適な添加剤もまた含有し得る無菌溶液を挙げることができる、これに限定されない。徐放性組成物が処置のために想定される。

【0219】

本実施形態における使用のために好適な医薬組成物として、有効成分が、その意図された目的を達成するために有効な量で含有される組成物が含まれる。より具体的には、「治療有効量（治療上有効な量）」は、処置されている対象の疾患の症状を予防、緩和あるいは改善するために効果的であるか、または、処置されている対象の生存を延ばすために効果的である、有効成分の量を意味する。

【0220】

治療有効量の決定は、十分に当業者の能力の範囲内である。

【0221】

本発明の方法において使用されるいかなる調製物についても、投与量または治療有効量は、生体外アッセイから最初に推定されることができる。例えば、投与量は、動物モデルにおいて決定されることができ、そのような情報は、ヒトにおける有用な投与量をより正確に決定するために使用されることができる。

【0222】

本明細書中に記載される有効成分の毒性および治療効力は、生体外、細胞培養物、または実験動物における標準的な薬学的手法によって決定されることができる。これらの生体外、細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトにおける使用のための投与量範囲を定めるために使用されることができる。投与量は、用いられる投薬形態および利用される投与経路に依存して変化しうる。正確な配合、投与経路および投与量は、患者の状態を考慮して個々の医師によって選択されることができる（例えば、Ｆｉｎｇｌら、（１９７５）「Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」，Ｃｈ．１ ｐ．１を参照のこと）。

【0223】

処置される状態の重篤度および応答性に依存して、投薬は、単回または複数回投与で行われることができ、この場合、処置期間は、数日から数週間まで、または治療が達成されるまで、または疾患状態の軽減が達成されるまで続く。

【0224】

投与される組成物の量は、当然のことではあるが、処置されている対象、苦痛の重篤度、投与様式、処方医の判断などに依存するだろう。

【0225】

本明細書中に記載されるようなジペプチドアナログを適合性の医薬用キャリアに配合されて含む組成物はまた、本明細書中に記載されるように、示された状態の処置のために調製し、適切な容器に入れ、表示することができる。

【0226】

組成物は、所望されるならば、有効成分を含有し得るパックまたはディスペンサーデバイス（例えば、ＦＤＡ（米国食品医薬品局）承認キットなど）で提供され得る。パックは、例えば、金属ホイルまたはプラスチックホイルを含むことができる（例えば、限定されないが、ブリスターパックまたは加圧容器（吸入用）など）。パックまたはディスペンサーデバイスには、投与のための説明書が付随し得る。パックまたはディスペンサーデバイスはまた、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府当局によって定められた形式で、容器に関連した通知によって適応させることがあり、この場合、そのような通知は、組成物の形態、あるいはヒトまたは動物への投与の当局による承認を反映する。そのような通知は、例えば、処方薬物について米国食品医薬品局によって承認されたラベル書きであり得るか、または、承認された製品添付文書であり得る。

【0227】

いくつかの実施形態において、医薬組成物は包装材に包装され、本明細書中に記載されるようにアミロイド関連疾患またはアミロイド関連障害の処置における使用のために包装材の内部または表面に印刷で特定される。

【0228】

本発明によるアミロイド関連疾患の処置は、この技術分野で知られている他の処置方法と組み合わされ得ること（すなわち、混合療法）が理解されるであろう。したがって、本発明の実施形態による化合物は、さらなる抗アミロイド薬物と（同時または別々に）共投与される場合がある。そのような抗アミロイド薬物の例には、アミロイド脱安定化抗体、アミロイド脱安定化ペプチドおよび抗アミロイド性の小分子が含まれるが、これらに限定されない（そのような薬物に関するさらなる詳細が上記の背景の節で示される）。本発明の実施形態による化合物は、示された疾患または障害を処置するためのさらなる抗アミロイド薬物と（同時または別々に）共投与される場合がある。

【0229】

さらに、本発明の実施形態の一態様によれば、トリプトファン成分およびベータ−シート破壊剤成分をカップリングすることによって行われる、本明細書中に記載されるジペプチドアナログを調製するプロセスが提供される。

【0230】

いくつかの実施形態において、上記プロセスはペプチドカップリング剤の存在下で行われる。アミノ酸をカップリングするための使用のために好適であるカップリング剤はどれも意図される。

【0231】

いくつかの実施形態において、上記プロセスはさらに、カップリングに先立って、トリプトファン成分およびベータ−シート破壊剤成分のどちらかまたは両方の１つまたは複数の官能基を保護することを含む。好適な保護基はどれも意図される。好適な保護基は典型的には、官能基が保護されるために好適であるとして、かつ、最終的なジペプチド生成物またはそのいずれかの中間体における他の官能性に影響を及ぼさない条件のもとで容易に除かれるとして選択される。

【0232】

保護されたＴｒｐ成分および／または保護されたベータ−シート破壊剤成分が使用される場合、上記プロセスはさらに、カップリング後、保護基を除くことを含む。２つ以上の保護基がカップリング後のジペプチドに存在する場合、これらの保護基の除去を、使用された保護基に依存して、同時または逐次的に行うことができる。

【0233】

好適な保護基を選択し、これを用いて、開示されたプロセスを実施することは当業者によって十分に認識されている。

【0234】

いくつかの実施形態において、上記プロセスはさらに、カップリング前またはカップリング後のどちらであれ、ジペプチドアナログのトリプトファン成分および／またはベータ−シート破壊剤成分を調製することを含む。

【0235】

したがって、いくつかの実施形態において、Ｔｒｐが、本明細書中に記載されるようなベータ−シート破壊剤成分にカップリングされ、それにより、ＴｒｐをＴｒｐ成分として含むジペプチドアナログを得て、その後、このジペプチドアナログにおけるＴｒｐが、Ｔｒｐとは異なるＴｒｐ成分を含むジペプチドアナログについて本明細書中に記載されるようにＴｒｐ成分を有するジペプチドアナログを生じさせるように誘導体化される。

【0236】

いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されるように既に修飾されている本明細書中に記載されるようなＴｒｐ成分が最初に調製され、その後、ベータ−シート破壊剤にカップリングされる。

【0237】

同様に、いくつかの実施形態において、ＡｉｂがＴｒｐ成分にカップリングされ、それにより、Ａｉｂをベータ−シート破壊剤成分とするジペプチドアナログを得て、その後、このジペプチドアナログにおけるＡｉｂが、Ａｉｂまたはそのエステルとは異なるベータ−シート破壊剤成分を含むジペプチドアナログについて本明細書中に記載されるようにベータ−シート破壊剤成分を有するジペプチドアナログを生じさせるように誘導体化される。

【0238】

記載されたジペプチドアナログを調製するための例示的な一般的手順が下記の実施例の節において示される。

【0239】

本明細書中で使用される用語「約」は、±１０％を示す。

【0240】

用語「含む／備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ、ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ、ｉｎｃｌｕｄｅｓ、ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、およびそれらの同根語は、「含むが、それらに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｂｕｔ ｎｏｔ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ）」ことを意味する。

【0241】

用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」は、「含み、それらに限定される（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ａｎｄ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ）」ことを意味する。

【0242】

表現「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」は、さらなる成分、工程および／または部分が、主張される組成物、方法または構造の基本的かつ新規な特徴を実質的に変化させない場合にだけ、組成物、方法または構造がさらなる成分、工程および／または部分を含み得ることを意味する。

【0243】

用語「例示的」は、本明細書では「例（ｅｘａｍｐｌｅ，ｉｎｓｔａｎｃｅ又はｉｌｌｕｓｔｒａｔｉｏｎ）として作用する」ことを意味するために使用される。「例示的」として記載されたいかなる実施形態も必ずしも他の実施形態に対して好ましいもしくは有利なものとして解釈されたりかつ／または他の実施形態からの特徴の組み入れを除外するものではない。

【0244】

用語「任意選択的」は、本明細書では、「一部の実施形態に与えられるが、他の実施形態には与えられない」ことを意味するために使用される。本発明のいかなる特定の実施形態も対立しない限り複数の「任意選択的」な特徴を含むことができる。

【0245】

本明細書中で使用される場合、単数形態（「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」）は、文脈がそうでないことを明確に示さない限り、複数の参照物を包含する。例えば、用語「化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」または用語「少なくとも１つの化合物」は、その混合物を含めて、複数の化合物を包含し得る。

【0246】

本開示を通して、本発明の様々な態様が範囲形式で提示され得る。範囲形式での記載は単に便宜上および簡潔化のためであり、本発明の範囲に対する柔軟性のない限定として解釈すべきでないことを理解しなければならない。従って、範囲の記載は、具体的に開示された可能なすべての部分範囲、ならびに、その範囲に含まれる個々の数値を有すると見なさなければならない。例えば、１〜６などの範囲の記載は、具体的に開示された部分範囲（例えば、１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜６、３〜６など）、ならびに、その範囲に含まれる個々の数値（例えば、１、２、３、４、５および６）を有すると見なさなければならない。このことは、範囲の広さにかかわらず、適用される。

【0247】

数値範囲が本明細書中で示される場合には常に、示された範囲に含まれる任意の言及された数字（分数または整数）を含むことが意味される。第１の示された数字および第２の示された数字「の範囲である／の間の範囲」という表現、および、第１の示された数字「から」第２の示された数「まで及ぶ／までの範囲」という表現は、交換可能に使用され、第１の示された数字と、第２の示された数字と、その間のすべての分数および整数とを含むことが意味される。

【0248】

本明細書中で使用される用語「方法（ｍｅｔｈｏｄ）」は、所与の課題を達成するための様式、手段、技術および手順を示し、これには、化学、薬理学、生物学、生化学および医学の技術分野の実施者に知られているそのような様式、手段、技術および手順、または、知られている様式、手段、技術および手順から、化学、薬理学、生物学、生化学および医学の技術分野の実施者によって容易に開発されるそのような様式、手段、技術および手順が含まれるが、それらに限定されない。

【0249】

本明細書で使用される場合、用語「治療する／処置する」には、状態の進行を取り消すこと、実質的に阻害すること、遅くすること、または、逆向きにすること、状態の臨床的症状または審美的症状を実質的に改善すること、あるいは、状態の臨床的症状または審美的症状の出現を実質的に防止することが含まれる。

【0250】

明確にするため別個の実施形態の文脈で説明されている本発明の特定の特徴が、単一の実施形態に組み合わせて提供されることもできることは分かるであろう。逆に、簡潔にするため単一の実施形態で説明されている本発明の各種の特徴は別個にまたは適切なサブコンビネーションで、あるいは本発明の他の記載される実施形態において好適なように提供することもできる。種々の実施形態の文脈において記載される特定の特徴は、その実施形態がそれらの要素なしに動作不能である場合を除いては、それらの実施形態の不可欠な特徴であると見なされるべきではない。

【0251】

本明細書中上記に描かれるような、および、下記の請求項の節において特許請求されるような本発明の様々な実施形態および態様のそれぞれは、実験的裏付けが下記の実施例において見出される。

【実施例】

【0252】

次に下記の実施例が参照されるが、下記の実施例は、上記の説明と一緒に、本発明を非限定様式で例示する。

【0253】

実施例１
化学合成
材料および方法：
化学試薬を、別途示される場合を除き、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。

【0254】

溶媒を、別途示される場合を除き、Ｂｉｏ−Ｌａｂから購入した。

【0255】

ＮＭＲ測定を、ＳｉＭｅ_４を標準として使用して、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ−２００ＭＨｚ ＮＭＲで行った。

【0256】

エレクトロスプレー質量分析法（ＥＳＩ−ＭＳ）測定を、Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＳＹＮＡＰＴ ＨＤＭＳ質量分析計で行った。

【0257】

一般的手順：
本明細書中に記載されるジペプチド化合物は、２つのアミノ酸をカップリングするための標準的な手順を使用して下記のように調製される：
Ｄ−Ｔｒｐまたはそのアナログ（例えば、Ｄ／Ｌ−α−メチル−Ｔｒｐ）が、非天然アミノ酸の２−アミノ−イソ酪酸（Ａｉｂ）に由来するベータ−シート破壊剤成分にカップリングされる。

【0258】

カルボン酸機能の保護：アミノ酸は、そのカルボン酸機能が、下記の変化を伴う、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１５（１４）：４９０３〜９（２００７）に記載される手順に基づいて、塩化チオニルを試薬として、メタノール、エタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールのいずれかを溶媒として使用して、メチルエステル、エチルエステルまたはｔｅｒｔ−ブチルエステルを介して保護される：塩化チオニルが反応前に蒸留されず、中間生成物が、再結晶によるのではなく、むしろ、ヘキサンにおける酢酸エチルを溶離液として用いてシリカゲル６０のカラムを使用して精製された。中間生成物が、ＣＤＣｌ_３を溶媒として使用する２００ＭＨｚの^１Ｈ−ＮＭＲによって確認される。

【0259】

Ｎ−Ｂｏｃ保護：トリプトファン成分（例えば、Ｄ−Ｔｒｐ−メチル−エステルまたはＤ／Ｌ−アルファ−メチル−Ｔｒｐ−メチル−エステル）のＮ−Ｂｏｃ保護を、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、７１、７１０６〜９（２００６）に記載される手順に従って行う。中間生成物が、ヘキサンにおける２０％〜５０％の酢酸エチルを溶離液として使用してシリカゲル６０のカラムを使用して精製される。中間生成物が、ＣＤＣｌ_３を溶媒として使用する２００ＭＨｚの^１Ｈ−ＮＭＲによって確認される。

【0260】

Ｂｏｃ保護されたアミノ酸の脱エステル化：Ｂｏｃ保護されたＴｒｐ成分（例えば、Ｄ−Ｔｒｐ−メチル−エステルまたはＤ／Ｌ−アルファ−メチル−Ｔｒｐ−メチル−エステル）の脱エステル化を、水酸化リチウムを使用して下記のように行う：
保護されたアミノ酸を２体積のメタノールに溶解し、氷浴で冷却する。３当量の水酸化リチウムを１体積の水に溶解し、前記溶液に加え、混合物を２時間から一晩にまで及ぶ期間にわたって室温で撹拌し、その間、ＴＬＣによってモニターする。得られた生成物を、酢酸エチルにおける１％酢酸を溶離液として使用してシリカゲル６０のカラムを使用して精製する。生成物が、ＣＤＣｌ_３を溶媒として使用する２００ＭＨｚの^１Ｈ−ＮＭＲによって確認される。

【0261】

カップリング：Ｂｏｃ保護されたＴｒｐ成分（例えば、Ｄ−ＴｒｐまたはＤ／Ｌ−アルファ−メチル−Ｔｒｐ）のカップリングを、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４８（２２）、６９０８〜６９１７（２００５）に記載される手順に従って、ＨＢＴＵをカップリング剤として、ＤＩＥＡを触媒として、ＤＭＦを溶媒として使用して行う。カップリングはまた、他のカップリング剤を使用して行うことができる。生成物を、ヘキサンにおける２０％〜５０％の酢酸エチルを溶離液として使用してシリカゲルのカラムにより精製する。生成物の構造が、ＣＤＣｌ_３またはＤＭＳＯ−ｄ_６を溶媒として使用する２００ＭＨｚの^１Ｈ−ＮＭＲによって確認される。

【0262】

Ｂｏｃ脱保護：Ｂｏｃ脱保護を、塩化メチレンにおける５０％ＴＦＡを使用して６分間行い、その後、エバポレーションを減圧下で行う。ＴＦＡの残存物を除くために、ベンゼンの添加および減圧下でのエバポレーションを２回〜３回繰り返して行う。その後、水を加え、溶液のｐＨを中和する。その後、水を減圧下でのエバポレーションによって除き、その後、凍結乾燥を一晩行う。生成物が、ｄ_６−ＤＭＳＯを溶媒として使用する２００ＭＨｚの^１Ｈ−ＮＭＲによって確認される。

【0263】

その後、必要に応じたさらなる脱エステル化を、所望されるならば、本明細書中上記の手順を使用して行う。最終生成物を、エタノールにおける１％酢酸を溶離液として使用してシリカゲルのカラムで精製する。生成物が、ｄ_６−ＤＭＳＯを溶媒として使用する２００ＭＨｚの^１Ｈ−ＮＭＲによって確認される。

【0264】

例示目的のために、Ｈ_２Ｎ−Ｔｒｐ−Ａｉｂ−ＯＭｅの合成を示す例示的な合成スキームが図４に示される。

【0265】

本明細書中上記の一般的手順を使用して、下記の例示的なジペプチド化合物を下記のように合成した：
Ｈ_２Ｎ−Ｔｒｐ−Ａｉｂ−ＯｔＢｕ（（Ｒ）−（２−（２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパンアミド）−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル；化合物１）の調製：
化合物１を、Ｄ−ＴｒｐおよびＡｉｂ−ＯｔＢｕを本明細書中上記のようにカップリングすることによって調製した。

【0266】

【0267】

【0268】

（Ｄ／Ｌ）−Ｈ_２Ｎ−α−Ｍｅ−Ｔｒｐ−Ａｉｂ−ＯＭｅ（２−（２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルプロパンアミド）−２−メチルプロパン酸メチル；化合物２）の調製：
化合物２を、Ｌ／Ｄ−α−Ｍｅ−Ｔｒｐ（ラセミ混合物）およびＡｉｂ−ＯＭｅを本明細書中上記のようにカップリングすることによって調製した。

【0269】

【0270】

【0271】

（Ｄ／Ｌ）−Ｈ_２Ｎ−α−Ｍｅ−Ｔｒｐ−シクロペンタン−ＯＭｅ（１−（２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルプロパンアミド）シクロペンタンカルボン酸メチル；化合物３）の調製：
化合物３を、Ｌ／Ｄ−α−Ｍｅ−Ｔｒｐおよび１−アミノシクロペンタンカルボン酸メチルを本明細書中上記のようにカップリングすることによって調製した。

【0272】

【0273】

【0274】

Ｈ_２Ｎ−Ｔｒｐ−シクロペンタン−ＯＨ（（Ｒ）−１−（２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパンアミド）シクロペンタンカルボン酸；化合物４）の調製：
化合物４を、Ｄ−Ｔｒｐおよび１−アミノシクロペンタンカルボン酸を本明細書中上記のようにカップリングすることによって調製した。

【0275】

【0276】

【0277】

Ｈ_２Ｎ−Ｔｒｐ−シクロプロパン−ＯＨ（（Ｒ）−（１−（２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパンアミド）シクロプロパンカルボン酸；化合物５）の調製：
化合物５を、Ｄ−Ｔｒｐおよび１−アミノシクロプロパンカルボン酸を本明細書中上記のようにカップリングすることによって調製した。

【0278】

【0279】

【0280】

Ｈ_２Ｎ−Ｔｒｐ−シクロプロパン−ＯＥｔ（（１−（２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパンアミド）シクロプロパンカルボン酸エチル）；化合物６）の調製：
化合物６を、Ｄ−Ｔｒｐおよび１−アミノシクロプロパンカルボン酸エチルを本明細書中上記のようにカップリングすることによって調製した。

【0281】

【0282】

【0283】

Ｈ_２Ｎ−Ｔｒｐ−シクロヘキサン−ＯＨ（１−（２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパンアミド）シクロヘキサンカルボン酸；化合物７）の調製：
化合物７を、Ｄ−Ｔｒｐおよび１−アミノシクロヘキサンカルボン酸を本明細書中上記のようにカップリングすることによって調製した。

【0284】

【0285】

【0286】

Ｈ_２Ｎ−Ｔｒｐ−シクロヘキサン−ＯＥｔ（（１−（２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパンアミド）シクロヘキサンカルボン酸エチル；化合物８）の調製：
化合物８を、Ｄ−Ｔｒｐおよび１−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチルを本明細書中上記のようにカップリングすることによって調製した。

【0287】

【0288】

【0289】

Ｈ_２Ｎ−Ｔｒｐ−α−Ｍｅ−プロリン−ＯＭｅ（１−（２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸メチル；化合物９）の調製：
化合物９を、Ｄ−Ｔｒｐおよびα−Ｍｅ−プロリン−ＯＭｅを本明細書中上記のようにカップリングすることによって調製した。

【0290】

【0291】

【0292】

Ｈ_２Ｎ−Ｔｒｐ−オキセタン−ＯＨ（（Ｒ）−３−（２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパンアミド）オキセタン−３−カルボン酸；化合物１０）の調製：
化合物１０を、Ｄ−Ｔｒｐおよび１−アミノオキセタンカルボン酸を本明細書中上記のようにカップリングすることによって調製した。

【0293】

Ｈ_２Ｎ−Ｔｒｐ−オキセタン−ＮＨ_２（（Ｒ）−３−（２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパンアミド）オキセタン−３−カルボキサミド；化合物１１）の調製：
化合物１１を、Ｄ−Ｔｒｐおよび１−アミノオキセタンカルボキサミドを本明細書中上記のようにカップリングすることによって調製した。

【0294】

記載されたコンジュゲートの化学構造が下記の表１に示される。

【0295】

表１では化学構造がＤ−Ｔｒｐ成分について示されるが、対応するＬ−Ｔｒｐ成分を含むコンジュゲートもまた意図されることには留意しなければならない。

【0296】

上記の一般的手順を使用して、下記の表２に示されるようなＴｒｐ成分を含む化合物が調製される：

【0297】

表２に示されるＴｒｐ成分のそれぞれが、下記の表３に示されるベータシート破壊剤成分の１つにカップリングされる。

【0298】

さらに、本明細書中上記の一般的手順を使用して、下記の化合物を下記のように調製した：
化合物Ａの調製（図３）：
化合物Ａを、下記のスキーム１に示されるように調製した。

【0299】

化合物Ａ２の調製：化合物Ａ１（５．１０グラム、１６．７ｍｍｏｌ）および２−アミノ−２−メチルプロパン酸フェニルメチルＨＣｌ塩（３．６０グラム、１８．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）における撹拌溶液に、ＨＯＢＴ（３．４０グラム、２５．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（８．９ｍｌ、５０．１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（４．５０グラム、２５．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。Ｎ_２雰囲気下において室温で１６時間撹拌した後、混合物を氷／水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出した（１００ｍｌで２回）。有機相を、１ＮのＨＣｌ水溶液（８０ｍｌで２回）、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（８０ｍｌで２回）、ブライン（８０ｍｌ）により洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。その後、ＥｔＯＡｃ溶媒を真空下で除いた。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、化合物Ａ２（６．００グラム、７５％）を白色の固体として得た。

【0300】

化合物Ａ３の調製：化合物Ａ２（６．００グラム、１２．４ｍｍｏｌ）のＥｔ_２Ｏ／ＨＣｌ（３０ｍｌ、２．５Ｍ）における溶液を、Ｎ_２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、その後、ＮａＨＣＯ_３（飽和）を加えて、ＰＨを７にし、その後、ＤＣＭ（８０ｍｌ）により抽出し、ブライン（８０ｍｌ）により洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮して、化合物Ａ３（４．５０グラム、９６％）を白色の固体として得た。

【0301】

【0302】

化合物Ａ４の調製：化合物Ａ３（７３１ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）における撹拌溶液に、Ａｃ_２Ｏ（４．０ｍｌ）を加えた。Ｎ_２雰囲気下において室温で２時間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮した。この残渣に、ＤＣＭ（３０ｍｌ）を加え、飽和ＮａＨＣＯ_３（３０ｍｌで２回）およびブライン（３０ｍｌ）により洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮して、化合物Ａ４（７８０ｍｇ、９６％）を白色の固体として得た。

【0303】

【0304】

化合物Ａの調製：化合物Ａ４（７８０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）における撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３３０ｍｇ）を加え、Ｈ_２（１ａｔｍ）下において室温で２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、化合物Ａ（３２１ｍｇ、５２％）を白色の固体として得た。

【0305】

【0306】

ＬＣ−ＭＳ（移動相：９０％水／１０％ＣＨ_３ＣＮから５％水／９５％ＣＨ_３ＣＮにまで６分で、最後はこれらの条件のもとで０．５分間）：純度は９７．９％である；保持時間＝２．３３６分。

【0307】

ＭＳ：計算値：３３１．１；実測値：３３０．０（Ｍ−Ｈ）⁻。

【0308】

化合物Ｃの調製（図３）：
化合物Ｃの合成が下記のスキーム２に示される。

【0309】

化合物Ｃ’の調製：ＨＣＯＯＨ（１．５ｍｌ、３０．４ｍｍｏｌ）およびＡｃ_２Ｏ（２．２ｍｌ、２４．０ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で２時間撹拌し、その後、室温に冷却した。この反応混合物に、化合物Ａ３（２．８８グラム、７．６０ｍｍｏｌ、本明細書中上記）のＴＨＦ（２０ｍｌ）における溶液を加えた。混合物をＮ_２雰囲気下において室温で２時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍｌ）により希釈し、その後、飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍｌで２回）およびブライン（１００ｍｌ）により洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。有機相を真空下で濃縮して、化合物Ｃ’（７８０ｍｇ、９６％）を白色の固体として得た。

【0310】

【0311】

化合物Ｃの調製：化合物Ｃ’（３５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、２５０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）における混合物を、Ｎ_２雰囲気下、Ｈ_２（１ａｔｍ）下において室温で２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、化合物Ｃ（２００ｍｇ、７３％）を白色の固体として得た。

【0312】

【0313】

ＬＣ−ＭＳ（移動相：９５％水／５％ＣＨ_３ＣＮから５％水／９５％ＣＨ_３ＣＮにまで６分で、最後はこれらの条件のもとで０．５分間）：純度は９８．６％である；保持時間＝２．３０９分。

【0314】

ＭＳ：計算値：３１７．１；実測値：３１６．０（Ｍ−Ｈ）⁻。

【0315】

化合物Ｂの調製（図３）：
化合物Ｂの合成が下記のスキーム３に示される。

【0316】

化合物Ｂ１の調製：化合物Ｃ’（７８０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、本明細書中上記）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）における撹拌溶液に、ＢＨ_３・ＳＭｅ_２（１．６ｍｌ、１６ｍｍｏｌ、ＴＨＦにおける１０Ｍ）を０℃で加えた。Ｎ_２雰囲気下において室温で３時間撹拌した後、反応混合物をＨＣｌ（濃）により０℃で反応停止させ、その後、ＮａＨＣＯ_３（飽和）を加えて、ＰＨを８にし、ＥｔＯＡｃにより抽出した（４０ｍｌで２回）。一緒にした有機相をブライン（４０ｍｌ）により洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物Ｂ１（４００ｍｇ、１７％）を白色の固体として得た。

【0317】

化合物Ｂ２の調製：化合物Ｂ１（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）における撹拌溶液に、Ａｃ_２Ｏ（２ｍｌ）を室温で加えた。Ｎ_２雰囲気下で２時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭ（３０ｍｌ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（３０ｍｌで２回）およびブライン（３０ｍｌ）により洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１〜１：４）によって精製して、化合物Ｂ２（３００ｍｇ、６８％）を白色の固体として得た。

【0318】

【0319】

化合物Ｂの調製：化合物Ｂ２（３００ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）における撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加え、混合物をＨ_２（１ａｔｍ）下において室温で２時間撹拌し、その後、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、化合物Ｂ（２００ｍｇ、８４％）を白色の固体として得た。

【0320】

【0321】

ＬＣ−ＭＳ（移動相：９５％水／５％ＣＨ_３ＣＮから５％水／９５％ＣＨ_３ＣＮにまで６分で、最後はこれらの条件のもとで０．５分間）：純度は９７．２％である；保持時間＝２．４１５分。

【0322】

ＭＳ：計算値：３４５．１；実測値：３４６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0323】

化合物Ｕおよび化合物Ｔの調製（図３）：
化合物Ｕおよび化合物Ｔの調製が下記のスキーム４に示される。

【0324】

化合物Ｕ９の調製：化合物Ｕ８（５．００グラム、３４．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）における撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（２．１０グラム、１７．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９．０ｍｌ、５１．７ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ_２Ｏ（１１．３グラム、５１．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ_２雰囲気下において室温で２時間撹拌し、１ＮのＨＣｌ（１００ｍｌで２回）、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１００ｍｌで２回）およびブライン（８０ｍｌ）により洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３０：１〜１０：１〜４：１）によって精製して、化合物Ｕ９（８．１０グラム、９６％）を白色の固体として得た。

【0325】

【0326】

化合物Ｕ１１の調製：化合物Ｕ１０（１．６０グラム、５．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）における撹拌溶液に、ＤＢＵ（７５３ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、その後、化合物Ｕ９の溶液（１．１０グラム、４．４９ｍｍｏｌ、１０ｍｌのＤＣＭにおいて）を滴下して加えた。Ｎ_２雰囲気下において室温で３時間撹拌した後、反応混合物を５％クエン酸（２０ｍｌで２回）およびブライン（８０ｍｌ）により洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２５：１〜４：１）によって精製して、化合物Ｕ１１（１．７０グラム、８９％）を黄色の固体として得た。

【0327】

【0328】

化合物Ｕ１２の調製：化合物Ｕ１１（１．７０グラム、４．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、２０ｍｌ）における撹拌溶液に、ＫＯＨの溶液（１．８０グラム、３２．０ｍｍｏｌ、１０ｍｌのＨ_２Ｏにおいて）を加えた。Ｎ_２雰囲気下において６０℃で２時間撹拌した後、ＨＣｌ（濃）を氷冷下で混合物に加えて、ＰＨ＝３〜４にし、Ｈ_２Ｏ（８０ｍｌ）により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した（１００ｍｌで２回）。一緒にした有機相をブラインにより洗浄し（８０ｍｌで２回）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮して、化合物Ｕ１２（９００ｍｇ、７５％）を黄色の固体として得た。

【0329】

【0330】

化合物Ｕ１３の調製：化合物Ｕ１２（６６０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）および２−アミノ−２−メチルプロパン酸メチル（ＨＣｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）における撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１．７０グラム、４．４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．２ｍｌ、６．６０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物をＮ_２雰囲気下において室温で１６時間撹拌し、その後、氷／水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出した（５０ｍｌで２回）。一緒にした有機相を、１ＮのＨＣｌ（８０ｍｌで２回）、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍｌで２回）およびブライン（５０ｍｌ）により洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、化合物Ｕ１３（４５０ｍｇ、５１％）を黄色の固体として得た。

【0331】

【0332】

化合物Ｕの調製：化合物Ｕ１３（２５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、２０ｍｌ）における撹拌溶液に、ＬｉＯＨの溶液（１２０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、３ｍｌのＨ_２Ｏにおいて）を加えた。反応混合物をＮ_２雰囲気下において６０℃で２時間撹拌し、その後、ＨＣｌ（濃）を氷冷水のもとで加えて、ＰＨを３にした。その後、混合物を３０ｍｌのＨ_２Ｏにより希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した（５０ｍｌで２回）。一緒にした有機相をブラインにより洗浄し（５０ｍｌで２回）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮して、化合物Ｕ（２００ｍｇ、８３％）を赤色の固体として得た。

【0333】

【0334】

【0335】

ＬＣ−ＭＳ（移動相：９５％水／５％ＣＨ_３ＣＮから５％水／９５％ＣＨ_３ＣＮにまで６分で、最後はこれらの条件のもとで０．５分間）：純度は９７．５％である；保持時間＝３．４１５分。

【0336】

ＭＳ：計算値：３８７．１；実測値：３８８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0337】

化合物Ｔの調製：化合物Ｕ（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４Ｃｌ（７０．０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）における撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２４０ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５ｍｌ、２．８０ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ_２雰囲気下において室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を氷水（３０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出した（５０ｍｌで２回）。一緒にした有機相を、１ＮのＨＣｌ（５０ｍｌで２回）、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍｌで２回）およびブライン（５０ｍｌ）により洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、化合物Ｔ（１２０ｍｇ、８０％）を黄色の固体として得た。

【0338】

【0339】

【0340】

ＬＣ−ＭＳ（移動相：９５％水／５％ＣＨ_３ＣＮから５％水／９５％ＣＨ_３ＣＮにまで６分で、最後はこれらの条件のもとで０．５分間）：純度は９７．３％である；保持時間＝２．７８２分。

【0341】

ＭＳ：計算値：３８６．２；実測値：３８７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0342】

化合物Ｑおよび化合物Ｖの調製（図３）：
化合物Ｑおよび化合物Ｖを、下記のスキーム５に示されるように調製した。

【0343】

化合物１８の調製（スキーム５）：
化合物１８を、下記のスキーム６に示されるように調製した。

【0344】

化合物１５の調製：ジオキサン（１５０ｍｌ）およびＮａＯＨ（５％、１５０ｍｌ）における化合物１４（１０．０グラム、９７．０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、その後、Ｂｏｃ_２Ｏを滴下して加えた。混合物をＮ_２雰囲気下において室温で１６時間撹拌し、その後、ＨＣｌ（濃）を加えて、ＰＨを３にした。混合物をＥｔＯＡｃにより抽出し（１００ｍｌで３回）、ブライン（５０ｍｌ）により洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮し、シリカゲルのカラムで精製し（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１）、生成物を白色の固体として得た（１２．１グラム、６１％の収率）。

【0345】

化合物１６の調製：化合物１５（８．６０グラム、４２．３ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（８．８０グラム、６３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍｌ）における撹拌された混合物に、ＢｎＢｒ（６．２０ｍｌ、５１．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。Ｎ_２雰囲気下において室温で１５時間撹拌した後、反応混合物を水（２００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出した（２００ｍｌで３回）。一緒にした有機相をブライン（１００ｍｌ）により洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮した。この残渣に、ヘキサン（５０ｍｌ）を加え、３０分間撹拌し、ろ過して、化合物１６（８．５０グラム、６９％）を白色の固体として得た。

【0346】

【0347】

化合物１７の調製：化合物１６（５．００グラム、１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）における撹拌溶液に、ＮａＨ（５．４０グラム、６０％、１３６ｍｍｏｌ、ヘキサンにより洗浄されたもの）を氷冷下で加えた。反応混合物を氷／水浴で２時間撹拌し、その後、ＭｅＩ（４．５０ｍｌ、８５．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物をＮ_２雰囲気下において３０℃で１５時間撹拌し、その後、氷／水（１００ｍｌ）にゆっくり注ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出した（１００ｍｌで３回）。一緒にした有機相をブラインにより洗浄し（１００ｍｌで２回）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮して、化合物１７（４．００グラム、７７％）を黄色のオイルとして得た。

【0348】

【0349】

化合物１８の調製：化合物１７（４．０グラム、１３．０ｍｍｏｌ）のＥｔ_２Ｏ／ＨＣｌ（３０ｍｌ、２．５Ｍ）における溶液を、Ｎ_２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。その後、溶媒をエバポレーションし、残渣にヘキサン（４０ｍｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、ろ過して、化合物１８のＨＣｌ塩（２．３グラム、７４％）を白色の固体として得た。

【0350】

【0351】

化合物１９の調製：化合物Ａ１（３．６０グラム、１１．８ｍｍｏｌ）および化合物１８（ＨＣｌ）塩のＤＭＦ（１００ｍｌ）における撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（５．６０グラム、１４．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３．６０グラム、２９．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物をＮ_２雰囲気下において室温で１６時間撹拌し、その後、氷水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出した（１５０ｍｌで２回）。一緒にした有機相を、１ＮのＨＣｌ（ａｑ）（１００ｍｌで２回）、飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍｌで２回）およびブライン（１００ｍｌ）により洗浄し、その後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、化合物１９（２．７０グラム、５６％）を黄色の固体として得た。

【0352】

【0353】

化合物２０の調製：化合物１９（５００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＥｔ_２Ｏ／ＨＣｌ（２．５Ｍ、２０ｍｌ）における溶液を、Ｎ_２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。その後、反応混合物を真空下で濃縮して、化合物２０（４５０ｍｇ、粗製物）を得た。

【0354】

化合物２１の調製：化合物２０（４５０ｍｇ、粗製物）およびＡｃ_２Ｏ（２．０ｍｌ）およびＤＩＥＡ（１．０ｍｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）における溶液を、Ｎ_２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。その後、反応混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）により希釈した。有機相を、１ＮのＨＣｌ（ａｑ）（２０ｍｌで２回）、飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍｌで２回）およびブライン（２０ｍｌ）により洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を真空下で除いて、化合物２１（４００ｍｇ、９１％）を黄色の固体として得た。

【0355】

化合物Ｑの調製：化合物２１（５００ｍｇ、粗製物）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）における混合物をＨ_２（１ａｔｍ）下において室温で２時間撹拌し、その後、ろ過した。ろ液を濃縮して、化合物Ｑ（２５０ｍｇ、８８％）を白色の固体として得た。

【0356】

【0357】

ＬＣ−ＭＳ（移動相：９５％水／５％ＣＨ_３ＣＮから４０％水／６０％ＣＨ_３ＣＮにまで６分で、最後はこれらの条件のもとで０．５分間）：純度は＞９５％である；保持時間＝１．９５８分。

【0358】

ＭＳ：計算値：３４５．２；実測値：３４６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0359】

化合物Ｖの調製：化合物Ｑ（２３０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＭｅＮＨ_２・ＨＣｌ（２２２ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）における撹拌溶液に、ＨＯＢＴ（１３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．８ｍｌ、４．７０ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＥＤＣＩ（１９２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物をＮ_２雰囲気下において室温で１６時間撹拌し、真空下で濃縮し、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｖ（３０ｍｇ、１７％）を白色の固体として得た。

【0360】

【0361】

ＬＣ−ＭＳ（移動相：９０％水（０．０２％ＮＨ_４Ａｃ）／１０％ＣＨ_３ＣＮから５％水（０．０２％ＮＨ_４Ａｃ）／９５％ＣＨ_３ＣＮにまで６分で、最後はこれらの条件のもとで０．５分間）：純度は＞９５％である；保持時間＝２．０９０分。

【0362】

ＭＳ：計算値：３２７．２；実測値：３２８．１（Ｍ^＋＋Ｈ）。

【0363】

化合物Ｒの調製（図３）：
化合物Ｒを、下記のスキーム７に示されるように調製した。

【0364】

化合物１９（１．５０グラム、３．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、４００ｍｇ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）における混合物をＨ_２（１ａｔｍ）下において室温で１５時間撹拌し、その後、ろ過した。ろ液を濃縮して、化合物Ｒ（１．２０グラム、８０％）を赤色の固体として得た。

【0365】

【0366】

ＬＣ−ＭＳ（移動相：９５％水／５％ＣＨ_３ＣＮから５％水／９５％ＣＨ_３ＣＮにまで６分で、最後はこれらの条件のもとで０．５分間）：純度は９８．６％である；保持時間＝３．６８５分。

【0367】

ＭＳ：計算値：４０３．２；実測値：４０４．１（Ｍ^＋＋Ｈ）。

【0368】

化合物Ｄ、化合物Ｅおよび化合物Ｆの調製（図３）：
化合物Ｄ、化合物Ｅおよび化合物Ｆを、下記のスキーム８に示されるように調製した。

【0369】

化合物４０の調製：化合物Ａ１（２．０グラム、６．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）における撹拌溶液に、アミン（１．１グラム、７．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９４５ｍｇ、７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．９グラム、１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．６グラム、２０ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ_２雰囲気下において室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を氷／水（２０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出した（２０ｍｌで３回）。一緒にした有機相をブライン（５０ｍｌ）により洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムで精製し（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８：１）、化合物４０を得た（３．２グラム、８１％の収率）。

【0370】

化合物４１の調製：ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍｌ）における化合物４０（４．８グラム、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（６０８ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間撹拌した後、ＨＣｌ（濃）を反応混合物に加えて、ＰＨを５にし、水（４０ｍｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した（４０ｍｌで３回）。一緒にした有機相をブライン（５０ｍｌ）により洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮して、化合物４１を白色の固体として得た（４．２グラム、９０％の収率）。

【0371】

化合物４２、化合物４３および化合物４４の調製：
化合物４１（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）における溶液に、アミン塩（２．３ｍｍｏｌ、これは、所望される生成物に従って選択された）、ＨＯＢｔ（１５７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２．２３グラム、１．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２９８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ_２雰囲気下において室温で１６時間撹拌した後、混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出した（５０ｍｌで３回）。一緒にした有機相をブライン（５０ｍｌ）により洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムで精製し（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８：１）、生成物（４２、４３または４４）を得た。

【0372】

化合物Ｄ、化合物Ｅおよび化合物Ｆの調製：
化合物４２（または化合物４３または化合物４４）のＥｔＯＡｃ／ＨＣｌ（４Ｎ、１０ｍｌ）における溶液を室温で２時間撹拌し、その後、真空下で濃縮し、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製して、対応する生成物を白色の固体として得た。

【0373】

化合物Ｄ：９０ｍｇ、５１％の収率；

ＬＣ−ＭＳ（移動相：９５％水（０．０５％ＴＦＡ）／５％ＣＨ_３ＣＮから５％水（０．０５％ＴＦＡ）／９５％ＣＨ_３ＣＮにまで６分で、最後はこれらの条件のもとで０．５分間）：純度は＞９５％である；保持時間＝２．３０８分。
ＭＳ：計算値：２８８．１；実測値：２８９．１（Ｍ^＋＋Ｈ）。

【0374】

化合物Ｅ：７５ｍｇ、５７％の収率；

ＬＣ−ＭＳ（移動相：９５％水（０．０５％ＴＦＡ）／５％ＣＨ_３ＣＮから５％水（０．０５％ＴＦＡ）／９５％ＣＨ_３ＣＮにまで６分で、最後はこれらの条件のもとで０．５分間）：純度は＞９５％である；保持時間＝２．３９１分。
ＭＳ：計算値：３０２．１；実測値：３０３．１（Ｍ^＋＋Ｈ）。

【0375】

化合物Ｆ：５０ｍｇ、４７％の収率；

ＬＣ−ＭＳ（移動相：９５％水／５％ＣＨ_３ＣＮから５％水／９５％ＣＨ_３ＣＮにまで６分で、最後はこれらの条件のもとで０．５分間）：純度は９８．３％である；保持時間＝２．５６８分。
ＭＳ：計算値：３１６．１；実測値：３１７．２（Ｍ^＋＋Ｈ）。

【0376】

化合物Ｗの調製（図３）：
化合物Ｗを、下記のスキーム９に示されるように調製した。だが、その間に、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）をジペプチドアナログのＮ末端の保護基として、フェナシルエステル（２−フェニル−２−オキソエチルエステル、Ｐａｃ）をジペプチドアナログのＣ末端の保護基として利用し、それにより、Ｚ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｉｂ−ＯＰａｃを作製した。Ｚ保護基およびＰａｃ保護基の両方が接触水素化によって除かれる。

【0377】

Ｚ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｉｂ−ＯＭｅ（化合物５１）の調製
３３．８４グラム（１００ｍｍｏｌ）のＺ−Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨを１５０ｍｌのＥｔＯＡｃに溶解した。３０．４４グラム（１１０ｍｍｏｌ）のＮ−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−メチルモルホリニウム塩化物を０℃〜５℃で加えた。Ｈ−Ａｉｂ−ＯＭｅを２８．５６グラム（１８６ｍｍｏｌ）の塩酸塩から遊離させ、反応混合物に加えた。２０ｍｌ（１５０ｍｍｏｌ、１．５当量）のトリエチルアミンもまた加え、反応混合物を室温で１日間撹拌した。その後、反応混合物を、１５０ｍｌの水を加え、相を分離し、有機相を１５０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ_３および１５０ｍｌの飽和ＮａＣｌにより洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒をエバポレーションすることによって処理した。粗化合物５１をオレンジ色のオイルとして得た（４５．０グラム、１０３ｍｍｏｌ、１０３％）。これを（トルエン：ＭｅＯＨの９：１を溶離液として使用する）シリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、その結果、化合物５１をオレンジ色のオイルとして得た（４０．０グラム、９１．４ｍｍｏｌ、９１．４％の収率）。

【0378】

Ｚ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｉｂ−ＯＨ（化合物５２）の調製：
１００ｍｌのメタノール、１０ｍｌの水および２．２グラム（５５ｍｍｏｌ）のＮａＯＨの混合物における２０．０グラム（４６ｍｍｏｌ）のＺ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｉｂ−ＯＭｅの溶液を室温で１日間撹拌した。その後、反応混合物を、溶媒をエバポレーションし、２００ｍｌの水を得られた残渣に加え、５０ｍｌのシクロヘキサンにより３回抽出し、水相のｐＨを１０ｍｌの８５％Ｈ_３ＰＯ_４により３に設定し、形成した沈殿物をろ過し、沈殿物を４００ｍｌの水により洗浄し、４０℃で真空乾燥することによって処理した。化合物５２を白色の固体生成物として得た（１７．０グラム、４０ｍｍｏｌ、８７％の収率）。

【0379】

Ｚ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｉｂ−ＯＰａｃ（化合物５３）の調製：
２０ｍｌのＥｔＯＡｃにおける４．２３グラム（１０ｍｍｏｌ）のＺ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｉｂ−ＯＨ（化合物５２）および１．９９グラム（１０ｍｍｏｌ）の２’−ブロモアセトフェノンの溶液に、１．４ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を、５０ｍｌのＥｔＯＡｃを加え、有機相を２０ｍｌの１Ｍ ＫＨＳＯ_４、２０ｍｌの水、２０ｍｌの１Ｍ ＮａＨＣＯ_３および２０ｍｌの水により洗浄し、溶媒をエバポレーションすることによって処理した。得られた粗生成物を（ヘキサン：ＥｔＯＡｃの１：１を溶離液として使用する）シリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物５３を透明なオイルとして得た（４．３グラム、７．９ｍｍｏｌ、７９％の収率）。

【0380】

Ｚ−（Ｎ−^ｔＢｕ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｉｂ−ＯＰａｃ（化合物５４）の調製：
４．３グラム（７．９ｍｍｏｌ）のＺ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｉｂ−ＯＰａｃ（化合物５３）を４０ｍｌのジクロロメタンおよび触媒としての０．２４ｍｌの濃Ｈ_２ＳＯ_４と一緒に金属リアクターに入れた。イソブチレンを（塩−氷浴で冷却される）−５℃のリアクターの中に凝縮させた。反応混合物を室温および２．５ｂａｒの圧力で１日間撹拌し、その後、イソブチレンをエバポレーションし、残留有機相を５０ｍｌの１０％ＮａＯＨにより洗浄し、有機相をエバポレーションすることによって処理した。このようにして得られた粗生成物を（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨの９８：２を溶離液として使用する）シリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物５４を明黄色の固体生成物として得た（２．８５グラム、４．８ｍｍｏｌ、６０％の収率）。

【0381】

Ｈ−（Ｎ−^ｔＢｕ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｉｂ−ＯＨ（化合物Ｗ）の調製：
１．２グラム（２ｍｍｏｌ）のＺ−（Ｎ−^ｔＢｕ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｉｂ−ＯＰａｃ（化合物５４）を１００ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、この溶液をリアクターに入れ、０．１２グラムのＳｅｌＣａｔ Ｑ６触媒（Ｐｄ／Ｃ型）をリアクターに加えた。反応混合物を室温および１．５ｂａｒのＨ_２圧で１日間撹拌し、その後、ろ過し、触媒を５０ｍｌの熱メタノールにより２回洗浄し、有機相を一緒にし、溶媒をエバポレーションすることによって処理した。固体残渣を（トルエン：メタノールの１：１を溶離液として使用する）シリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｗを明黄色の固体として得た（１２６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１８％の収率）。

【0382】

^１Ｈ−ＮＭＲ（１１．７テスラにおいて、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ−５００ＭＨｚ（２チャネル）分光計で、ＤＭＳＯにおいて３００Ｋで記録された）：δ＝１．３５（ｓ）、１．６４（ｓ）、２．８０、３．０７、３．４５（ｔ）、６．９８（ｔ）、７．０７（ｔ）、７．５８（ｄ）、７．６３（ｄ）、８．３７、８．５２。

【0383】

実施例２
活性アッセイ
ペプチド溶液：
本明細書中に記載されるようなＤ−Ｔｒｐ−Ａｉｂアナログ、同様にまた、比較のために試験される他のペプチドを５０ｍＭおよび１００ｍＭの濃度にＤＭＳＯに溶解し、氷中で２０秒間、超音波処理し、その後、それらの最終濃度にＤＭＳＯにより希釈した。

【0384】

オリゴマー形成（Ｈｉｌｌｅｎプロトコル）：
Ａβ_１−４２の中間体および球状体をＢａｒｇｈｏｒｎら［Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、２００５（Ｎｏｖ）、９５（３）：８３４〜４７］に従って生じさせた。合成された凍結乾燥β−アミロイドポリペプチド（Ａβ１−４２、９８％超の純度）をＢａｃｈｅｍ（Ｂｕｂｅｎｄｏｒｆ、スイス）から購入した。事前の凝集を避けるために、合成された凍結乾燥Ａβ_１−４２をＨＦＩＰにより前処理した。Ａβ_１−４２を１００％ＨＦＩＰに溶解し、２０秒間、超音波処理し、１００ＲＰＭでの振とうのもとで３７℃で２時間インキュベーションした。ｓｐｅｅｄｖａｃでのエバポレーションの後、Ａβ_１−４２を、試験ペプチドの有無にかかわらず、５ｍＭになるようにＤＭＳＯに再懸濁し、４００μＭの最終濃度にするために、２０ｍＭ ＮａＨ_２ＰＯ_４、１４０ｍＭ ＮａＣｌ（ｐＨ７．４）および１／１０の体積の２％ＳＤＳ（０．２％の最終濃度）により希釈した。Ａβの球状体を、２体積のＨ_２Ｏによるさらなる希釈および１８時間以上のインキュベーションによって作製した。その後、Ａβの凝集生成物を、１５％トリス−トリシンゲルを使用して分離し、Ｉｍｐｅｒｉａｌタンパク質染色を使用して染色した。

【0385】

ウエスタンブロット分析：
毒性集合体へのＡβ_１−４２の転換に対するＤ−Ｔｒｐ−Ａｉｂアナログの影響を評価するために、試験ペプチドを、増大するモル比でＡβ_１−４２とインキュベーションし、反応混合物をＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離し、その後、特異的な抗Ａβ抗体（６Ｅ１０）（ＳＩＧＮＥＴ）によるウエスタンブロット分析を行った。

【0386】

チオフラビンＴ蛍光アッセイ：Ａβ１−４２ポリペプチドの線維化を、チオフラビンＴ（ＴｈＴ）色素結合アッセイを使用してモニターした。１０μＭのＡβ１−４２溶液を上記のように調製し、Ａβについての５μＭの最終濃度および試験アナログの様々な濃度を達成するように試験アナログのストック溶液（１００μＭ）と直ちに混合した。それぞれの測定のために、ＴｈＴを０．１ｍｌのサンプルに加えて、０．３μＭのＴｈＴおよび０．４μＭのＡβの最終濃度を得た。サンプルを３７℃でインキュベーションした。蛍光測定（ＴｈＴ溶液をそれぞれのサンプルに加えた後で３７℃で行われる）を、Ｊｏｂｉｎ Ｙｖｏｎ ＦｌｕｒｏＭａｘ−３分光計（励起：４５０ｎｍ、２．５ｎｍのスリット；放射：４８０ｎｍ、５ｎｍのスリット、１秒の積算時間）を使用して行った。バックグラウンドをそれぞれのサンプルから引いた。それぞれの実験を四連で繰り返した。

【0387】

結果：
Ａβ_１−４２球状体生成についてＨｉｌｌｅｎプロトコルを使用して試験された本明細書中に記載されるようなジペプチドアナログのすべてが、Ａβ_１−４２球状体生成の阻害を、１：１の（阻害剤：Ａβペプチド）モル比で、また、それどころか、より低い濃度で、Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｉｂ（ＭＲＺ９９０３０）について測定されるように、より大きい程度に示すことが見出された。試験されたアナログのすべてが完全な阻害を２０：１の（阻害剤：Ａβペプチド）モル比で示した。

【0388】

化合物２、すなわち、Ｈ_２Ｎ−α−Ｍｅ−Ｔｒｐ−Ａｉｂ−ＯＭｅ（上記の表１を参照のこと）は、Ｈｉｌｌｅｎプロトコルを使用して、完全な球状体阻害を１：１の（阻害剤：Ａβペプチド）モル比で示した（ウエスタンブロット分析を使用して得られるデータについては図５Ａを、また、１５％トリス−トリシンゲルおよびＩｍｐｅｒｉａｌタンパク質染色を使用して得られるデータについては図５Ｂを参照のこと）。

【0389】

化合物１および化合物７（本明細書中上記の表１を参照のこと）は、Ｈｉｌｌｅｎプロトコルを使用して、Ａβ_１−４２線維形成を１０：１および２０：１の（阻害剤：Ａβペプチド）モル比で阻害することが示された（図６を参照のこと）。

【0390】

化合物３および化合物５（本明細書中上記の表１を参照のこと）は、Ｈｉｌｌｅｎプロトコルを使用して、Ａβ_１−４２線維形成を１０：１の（阻害剤：Ａβペプチド）モル比で阻害することが示された（図７を参照のこと）。

【0391】

比較のために、Ｈｉｌｌｅｎプロトコルを使用して、Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｉｂ（ＥＧ３０）について測定される場合のＡβ_１−４２球状体生成の阻害について得られたデータは、完全な阻害を４０：１の（阻害剤：Ａβペプチド）モル比においてのみ示した（図８を参照のこと）。

【0392】

さらなる比較のために、下記の試験されたペプチドは、Ａβ_１−４２球状体生成を阻害することにおいて何ら活性を示さなかったことは特筆される：ｄＦ−ｄＦ−Ａｉｂ、Ｙ−Ａｉｂ−Ａｉｂ、Ａｉｂ−Ｙ−Ｙ、ｄＹ−ＡｉｂおよびＮ−Ｙ−Ｙ−Ｐ。

【0393】

実施例３
活性アッセイ（ＳＰＲ結合アッセイ）
表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）研究を、２つのフローセルをセンサーチップ上に備えるＢｉａｃｏｒｅ Ｘ１００バイオセンサー装置（ＧＥ Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｕｐｐｓａｌａ、スウェーデン）を使用して行った。Ａβモノマーを、Ａｍｉｎｅ Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｋｉｔ（ＧＥ Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｕｐｐｓａｌａ、スウェーデン）を使用して第一級アミンを介してＣＭ７センサーチップ（ＧＥ Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｕｐｐｓａｌａ、スウェーデン）の一方のフローセルに共有結合によりカップリングさせた。コントロールとして、エタノールアミンを参照チャネルに固定化した。３つの異なるチップが使用され、Ａβについての固定化レベルは同程度であった（それぞれ、２１６０５ＲＵ、２２１８０ＲＵおよび２１９２９ＲＵ）。１ＲＵはセンサーチップの表面マトリックスにおける約１ｐｇ／ｍｍ^２の分析物を表す。

【0394】

試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、ＤＭＳＯでさらに希釈して１０００ｘ濃度のストック溶液を得た。ストック溶液を、０．０１Ｍ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、０．１５Ｍ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＥＤＴＡおよび０．００５％の界面活性剤Ｐ２０を含有するＨＢＳ−ＥＰ緩衝液で１：１０００で希釈した。ＨＢＳ−ＥＰ＋０．１％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯを、アッセイ実施緩衝液として使用した。試験溶液を、２５℃で、１０μｌ／分の流速で１８０秒間、０．１ｎＭから３００ｎＭにまで及ぶ濃度でセンサーチップ上に注入した。様々な濃度を二連で試験した。

【0395】

エタノールアミンのコントロール用フローセルに注入された化合物によって生じるＲＵを参照応答とし、Ａβ飽和のフローセルに注入された同じ化合物によって生じるＲＵから引いた。結合の定常状態で得られるそれぞれのＲＵ（結合曲線のプラトー部）と、化合物のそれぞれの濃度との関係をプロットした。

【0396】

分析物注入が終わった後、ＨＢＳ−ＥＰ緩衝液をチップに１８０秒間流して、結合した分析物を固定化Ａβから解離させ、解離曲線を得た。解離期の後、再生溶液（１Ｍ ＮａＣｌ、５０ｍＭ ＮａＯＨ）を注入し、チップに３０秒間流して、残存する結合した分析物を固定化Ａβから除いた。

【0397】

Ｂｉａｃｏｒｅ Ｘ１００の制御ソフトウエア（Ｖｅｒ １．１）を使用して、結合曲線を記録し、Ｂｉａｃｏｒｅ Ｘ１００の評価ソフトウエア（Ｖｅｒ １．１）を使用して、曲線を分析した（定常状態でのそれぞれのＲＵを分析物の濃度に対してプロットし、プロットをフィッティングし、Ｋ_Ｄ値を求めた）。固定化Ａβに対する分析物の解離平衡定数Ｋ_Ｄを定常状態レベルから求めた。最大ＲＵ（Ｒ_ｍａｘ）を推定し、Ｋ_Ｄを、Ｒ_ｍａｘの１／２を生じさせた化合物の濃度として計算した。

【0398】

下記の表４は、本明細書中に記載されるような例示的な化合物について試験を繰り返すことを行うことによって得られたＩＣ−５０値を示す。

【0399】

実施例４
薬理学的パラメーター
本明細書中に開示されるような例示的なジペプチドアナログの水溶解度をｐＨ７．４で試験した。得られたデータが下記の表５に示され、データは、試験化合物のすべてが、２５０μＭを超える良好な溶解性を示したことを示している。

【0400】

本明細書中に開示されるような例示的なペプチドアナログを、腸管吸収を評価するために、ヒトＰＧＰによりトランスフェクションされたＭＤＣＫＩＩ細胞において膜透過性について試験した。得られたデータが下記の表５に示され、表において、Ａ−Ｂは頂端側から側底側への流束であり、ＡＩは非対称性指数である。

【0401】

本明細書中に開示されるような例示的なペプチドアナログの代謝安定性をヒトおよびラットの肝臓ミクロソーム（それぞれ、ＨＬＭおよびＲＬＭ）において調べた。得られたデータが、３０分後に残留している化合物の％として下記の表５に示される。ペプチドのすべてが十分に安定であることが見出された。

【0402】

本発明はその特定の実施態様によって説明してきたが、多くの別法、変更および変形があることは当業者には明らかであることは明白である。従って、本発明は、本願の請求項の精神と広い範囲の中に入るこのような別法、変更および変形すべてを包含するものである。

【0403】

本明細書で挙げた刊行物、特許および特許出願はすべて、個々の刊行物、特許および特許出願が各々あたかも具体的にかつ個々に引用提示されているのと同程度に、全体を本明細書に援用するものである。さらに、本願で引用または確認したことは本発明の先行技術として利用できるという自白とみなすべきではない。節の見出しが使用されている程度まで、それらは必ずしも限定であると解釈されるべきではない。

【図1A-1U】

【図1V-1C】

【図2A-2J】

【図3A-3L】

【図3M-3Y】

【図4】

【図5A-5B】

【図6】

【図7】

【図8】