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特許5911950分枝状３−フェニルプロピオン酸誘導体およびそれらの使用
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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】5911950
(24)【登録日】2016年4月8日
(45)【発行日】2016年4月27日
(54)【発明の名称】分枝状３−フェニルプロピオン酸誘導体およびそれらの使用
(51)【国際特許分類】
C07C 233/15 20060101AFI20160414BHJP
C07C 235/38 20060101ALI20160414BHJP
A61K 31/196 20060101ALI20160414BHJP
A61P 9/04 20060101ALI20160414BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20160414BHJP
A61P 9/12 20060101ALI20160414BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20160414BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20160414BHJP
【ＦＩ】
C07C233/15CSP
C07C235/38
A61K31/196
A61P9/04
A61P9/10
A61P9/12
A61P9/00
A61P9/10 101
A61P13/12
【請求項の数】10
【全頁数】150
(21)【出願番号】特願2014-504240(P2014-504240)
(86)(22)【出願日】2012年3月28日
(65)【公表番号】特表2014-522383(P2014-522383A)
(43)【公表日】2014年9月4日
(86)【国際出願番号】EP2012055474
(87)【国際公開番号】WO2012139888
(87)【国際公開日】20121018
【審査請求日】2015年2月25日
(31)【優先権主張番号】102011007272.1
(32)【優先日】2011年4月13日
(33)【優先権主張国】DE
(73)【特許権者】
【識別番号】512137348
【氏名又は名称】バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ
(74)【代理人】
【識別番号】100108453
【弁理士】
【氏名又は名称】村山 靖彦
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(74)【代理人】
【識別番号】100133400
【弁理士】
【氏名又は名称】阿部 達彦
(72)【発明者】
【氏名】ミヒャエル・ハーン
(72)【発明者】
【氏名】トーマス・ランペ
(72)【発明者】
【氏名】ヨハネス−ペーター・シュタッシュ
(72)【発明者】
【氏名】カール−ハインツ・シュレンマー
(72)【発明者】
【氏名】フランク・ヴンダー
(72)【発明者】
【氏名】フォルクハルト・ミン−イアン・リ
(72)【発明者】
【氏名】エヴァ・マリア・ベッカー−ペルスター
(72)【発明者】
【氏名】フリーデリケ・シュトール
(72)【発明者】
【氏名】アンドレアス・クノール
(72)【発明者】
【氏名】エリザベート・ヴォルテリング
【審査官】
村守 宏文
(56)【参考文献】
【文献】
特表２０１３−５０９３６９（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特表２０１４−５１００１７（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特表２０１１−５１７６８８（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特表２００８−５２０６８３（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｃ０７Ｃ
Ａ６１Ｋ
Ａ６１Ｐ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素またはメチルであり、
Ｌは、結合または−ＣＨ２−であり、
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、互いに独立して、メチル、トリフルオロメチルまたはエチルであるか、または
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と共に、２個までのフッ素により置換されていてよいシクロプロピルまたはシクロブチル環を形成し、
Ｒ５は、水素、フッ素、メチルまたはメトキシであり、
Ｒ６は、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシであり、
Ｒ７は、水素、フッ素、塩素またはメチルであり、
Ｒ８Ａは、メチルまたはエチルであり、
Ｒ８Ｂは、トリフルオロメチルであるか、または
Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と共に、式
Ｒ９は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルは、３個までのフッ素により置換されていてよく、シクロプロピルおよびシクロブチルは、２個までのフッ素により置換されていてよく、
Ｒ１０は、水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、エチルまたはメトキシである。］
で示される化合物、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【化1】
[この文献は図面を表示できません]
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素またはメチルであり、
Ｌは、結合または−ＣＨ２−であり、
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、互いに独立して、メチル、トリフルオロメチルまたはエチルであるか、または
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と共に、２個までのフッ素により置換されていてよいシクロプロピルまたはシクロブチル環を形成し、
Ｒ５は、水素、フッ素、メチルまたはメトキシであり、
Ｒ６は、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシであり、
Ｒ７は、水素、フッ素、塩素またはメチルであり、
Ｒ８Ａは、メチルまたはエチルであり、
Ｒ８Ｂは、トリフルオロメチルであるか、または
Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と共に、式
【化2】
[この文献は図面を表示できません]
で示される所望によりジフルオロ置換されていてよいシクロペンチル環を形成し、Ｒ９は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルは、３個までのフッ素により置換されていてよく、シクロプロピルおよびシクロブチルは、２個までのフッ素により置換されていてよく、
Ｒ１０は、水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、エチルまたはメトキシである。］
で示される化合物、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項2】
Ｒ１が、水素またはメチルであり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が、水素またはメチルであり、
Ｌが、結合または−ＣＨ２−であり、
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂが、両方ともメチルであるか、または互いに結合して、それらが結合する炭素原子と共に、２個までのフッ素により置換されていてよいシクロプロピルまたはシクロブチル環を形成し、
Ｒ５が、水素、フッ素、メチルまたはメトキシであり、
Ｒ６が、フッ素、塩素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ７が、水素またはフッ素であり、
Ｒ８Ａがメチルであり、
Ｒ８Ｂがトリフルオロメチルであるか、または
Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂが、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と共に、式
Ｒ９が、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）−アルケニル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ３）−アルケニルが、３個までのフッ素により置換されていてよく、シクロプロピルおよびシクロブチルが、２個までのフッ素により置換されていてよく、
Ｒ１０が、水素、フッ素、塩素、メチルまたはメトキシである、
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が、水素またはメチルであり、
Ｌが、結合または−ＣＨ２−であり、
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂが、両方ともメチルであるか、または互いに結合して、それらが結合する炭素原子と共に、２個までのフッ素により置換されていてよいシクロプロピルまたはシクロブチル環を形成し、
Ｒ５が、水素、フッ素、メチルまたはメトキシであり、
Ｒ６が、フッ素、塩素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ７が、水素またはフッ素であり、
Ｒ８Ａがメチルであり、
Ｒ８Ｂがトリフルオロメチルであるか、または
Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂが、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と共に、式
【化3】
[この文献は図面を表示できません]
で示されるジフルオロ置換されたシクロペンチル環を形成し、Ｒ９が、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）−アルケニル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ３）−アルケニルが、３個までのフッ素により置換されていてよく、シクロプロピルおよびシクロブチルが、２個までのフッ素により置換されていてよく、
Ｒ１０が、水素、フッ素、塩素、メチルまたはメトキシである、
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項3】
Ｒ１およびＲ２が、両方とも水素であり、
Ｒ３が、水素またはメチルであり、
Ｌが、結合または−ＣＨ２−であり、
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂが、両方ともメチルであるか、または、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と共に、２個までのフッ素により置換されていてよいシクロプロピルまたはシクロブチル環を形成し、
Ｒ５が、水素、フッ素またはメチルであり、
Ｒ６が塩素であり、
Ｒ７が水素であり、
Ｒ８Ａがメチルであり、
Ｒ８Ｂがトリフルオロメチルであり、
Ｒ９が、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルまたは２，２−ジフルオロシクロプロピルであり、
Ｒ１０が、水素、フッ素、メチルまたはメトキシである、
請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
Ｒ３が、水素またはメチルであり、
Ｌが、結合または−ＣＨ２−であり、
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂが、両方ともメチルであるか、または、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と共に、２個までのフッ素により置換されていてよいシクロプロピルまたはシクロブチル環を形成し、
Ｒ５が、水素、フッ素またはメチルであり、
Ｒ６が塩素であり、
Ｒ７が水素であり、
Ｒ８Ａがメチルであり、
Ｒ８Ｂがトリフルオロメチルであり、
Ｒ９が、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルまたは２，２−ジフルオロシクロプロピルであり、
Ｒ１０が、水素、フッ素、メチルまたはメトキシである、
請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項4】
請求項1から3のいずれか一項に記載の、式
【化4】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物（＋）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸（ジアステレオマー２）。
【請求項5】
請求項１ないし４のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）
で示されるカルボン酸を、不活性溶媒中、縮合剤を用いて、または、対応する塩化カルボニル中間体を介して、塩基の存在下、式（ＩＩＩ）
Ｔ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはベンジルである。］
のアミンとカップリングし、式（ＩＶ）
のカルボキサミドを得て、
次いで、エステルラジカルＴ１を、塩基性または酸性加溶媒分解により除去するか、またはＴ１がベンジルの場合、これを水素化分解により除去して、式（Ｉ）のカルボン酸を得て、式（Ｉ）の化合物を、所望により、当業者に公知の方法により、それらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分け、および／または適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基と反応させて、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得ることを特徴とする、方法。
【化5】
[この文献は図面を表示できません]
［式中、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ９およびＲ１０は、請求項１ないし４のいずれか一項記載の意味を有する。］で示されるカルボン酸を、不活性溶媒中、縮合剤を用いて、または、対応する塩化カルボニル中間体を介して、塩基の存在下、式（ＩＩＩ）
【化6】
[この文献は図面を表示できません]
［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、請求項１ないし４のいずれか一項記載の意味を有し、Ｔ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはベンジルである。］
のアミンとカップリングし、式（ＩＶ）
【化7】
[この文献は図面を表示できません]
［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ９、Ｒ１０およびＴ１は、上記の意味を有する。］のカルボキサミドを得て、
次いで、エステルラジカルＴ１を、塩基性または酸性加溶媒分解により除去するか、またはＴ１がベンジルの場合、これを水素化分解により除去して、式（Ｉ）のカルボン酸を得て、式（Ｉ）の化合物を、所望により、当業者に公知の方法により、それらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分け、および／または適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基と反応させて、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得ることを特徴とする、方法。
【請求項6】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし４のいずれか一項記載の化合物を含む組成物。
【請求項7】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、血栓塞栓性疾患、虚血、血管障害、微小循環障害、腎不全、線維症および動脈硬化症の処置および／または予防のための医薬の製造を目的とする、請求項１ないし４のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項8】
請求項１ないし４のいずれか一項記載の化合物を、１種またはそれ以上の不活性な無毒の薬学的に好適な賦形剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項9】
請求項１ないし４のいずれか一項記載の化合物を、有機ナイトレート、ＮＯ供与体、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤、グアニル酸シクラーゼの刺激因子、抗血栓作用を有する薬剤、血圧低下剤、および脂質代謝を変化させる薬剤からなる群より選択される１種またはそれ以上のさらなる有効化合物と組み合わせて含む、医薬。
【請求項10】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、血栓塞栓性疾患、虚血、血管障害、微小循環障害、腎不全、線維症および動脈硬化症の処置および／または予防のための、請求項８または９記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、３位に分枝状または環状アルキル置換基を有する新規の３−フェニルプロピオン酸誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、ならびに疾患の処置および／または予防のための、特に心血管疾患の処置および／または予防のための医薬の製造を目的とするそれらの使用に関する。
【背景技術】
【0002】
哺乳動物細胞における最も重要な細胞の伝達システムの１つは、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）である。それは、内皮から放出され、ホルモンシグナルおよびメカニカルシグナルを伝達する一酸化窒素（ＮＯ）と共同して、ＮＯ／ｃＧＭＰシステムを形成する。グアニル酸シクラーゼは、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）からのｃＧＭＰの生合成を触媒する。今日までに開示されたこのファミリーの代表例は、構造的特徴およびリガンドタイプの両方に従って、２つのグループ：ナトリウム利尿ペプチドにより刺激され得る粒子性グアニル酸シクラーゼ、およびＮＯにより刺激され得る可溶性グアニル酸シクラーゼに分類できる。可溶性グアニル酸シクラーゼは２個のサブユニットからなり、恐らくヘテロ二量体毎に１個のヘムを含有し、それは調節部位の一部である。後者は、活性化メカニズムにとって中心的に重要なものである。ＮＯは、ヘムの鉄原子に結合でき、故に、この酵素の活性を顕著に増加させる。一方、ヘムを含まない調製物は、ＮＯにより刺激され得ない。一酸化炭素（ＣＯ）もヘムの中心鉄原子に結合できるが、ＣＯによる刺激は、ＮＯによるものよりも顕著に少ない。
【0003】
ｃＧＭＰの産生、および、それに起因するホスホジエステラーゼ、イオンチャネルおよびタンパク質キナーゼの調節を介して、グアニル酸シクラーゼは、様々な生理的過程において、特に、平滑筋細胞の弛緩および増殖において、血小板の凝集および接着において、神経のシグナル伝達において、上述の過程の欠陥に起因する障害において、重要な役割を果たす。病的条件下では、ＮＯ／ｃＧＭＰ系は抑制されることがあり、例えば、高血圧、血小板活性化、細胞増殖の増加、内皮の機能不全、アテローム性動脈硬化、狭心症、心不全、血栓症、卒中および心筋梗塞を導き得る。
【0004】
ＮＯから独立した、生物におけるｃＧＭＰシグナル伝達経路に影響を与えることを目的とするそのような障害の可能な処置方法は、予測される高い有効性および少ない副作用のために、有望なアプローチである。
【0005】
有機ナイトレートなどの、それらの効果がＮＯをベースとする化合物は、今日まで、可溶性グアニル酸シクラーゼの治療的刺激に専ら使用されてきた。ＮＯは、生物変換により産生され、ヘムの中心鉄原子に結合することにより、可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。副作用の他に、耐性の発生がこの処置様式の重大な欠点の１つである［O. V. vgenov et al., Nature Rev. Drug Disc. 5 (2006), 755］。
【0006】
可溶性グアニル酸シクラーゼを直接（即ち、事前のＮＯ放出を伴わずに）刺激するいくつかの物質が、近年同定された。インダゾール誘導体ＹＣ−１が、記載された最初のＮＯ−非依存性であるが、ヘム−依存性のｓＧＣ刺激剤であった［Evgenovら、同掲］。ＹＣ−１に基づいて、ＹＣ−１よりも強力で、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）と関連する阻害を示さない、さらなる物質が見出された。これにより、ピラゾロピリジン誘導体、ＢＡＹ４１−２２７２、ＢＡＹ４１−８５４３およびＢＡＹ６３−２５２１が同定された。これらの化合物は、最近公開された構造的に異なる物質、ＣＭＦ−１５７１およびＡ−３５０６１９と共に、新たなクラスのｓＧＣ刺激剤を形成する［Evgenovら、同掲］。このクラスの物質の共通する特徴は、ＮＯ−非依存性かつ選択性のヘム含有ｓＧＣの活性化である。加えて、ＮＯと組み合わさったｓＧＣ刺激剤は、ニトロシル−ヘム複合体の安定化に基づいて、ｓＧＣ活性化について相乗作用を示す。ｓＧＣ刺激剤のｓＧＣでの正確な結合部位は未だに議論されている。ヘム基を可溶性グアニル酸シクラーゼから除去しても、酵素は依然として検出可能な基底触媒活性を示す。即ち、ｃＧＭＰが依然として産生される。ヘムを含まない酵素の残存基底触媒活性は、上記の既知の刺激因子のいずれによっても刺激され得ない［Evgenovら、同掲］。
【0007】
加えて、このクラスのプロトタイプとして、ＢＡＹ５８−２６６７で示されるＮＯ−およびヘム−非依存性のｓＧＣ活性化剤が同定された。これらの物質に共通する特徴は、ＮＯと組み合わさっても、酵素活性化に対して相加作用を示すだけであり、酸化型酵素またはヘム不含有酵素の活性化は、ヘム含有酵素の活性化よりも顕著に大きいことである［Evgenovら、同掲；J.P.Staschら、Ｂｒ. J. Pharmacol. 136 (2002), 773；J.P.Staschら、J. Clin. Unvest. 116 (2006), 2552］。分光学的実験は、ＢＡＹ５８−２６６７が、鉄−ヒスチジン結合が弱まった結果として、ｓＧＣに弱結合しているにすぎない酸化されたヘム基に取って代わることを示す。特徴的なｓＧＣヘム結合モチーフ Ｔｙｒ−ｘ−Ｓｅｒ−ｘ−Ａｒｇが、ヘム基の負に帯電したプロピオン酸の相互作用、およびＢＡＹ５８−２６６７の作用の両方に絶対不可欠であることも示された。この背景に対して、ＢＡＹ５８−２６６７のｓＧＣでの結合部位がヘム基の結合部位と同じであると仮定される［J.P. Staschら、J. Clin. Invest. 116 (2006), 2552］。
【0008】
本発明の化合物は、同様に、ヘム不含有形態の可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化能を有する。このことはまた、第一に、これらの新規な活性化剤がヘム含有酵素でＮＯとの相乗作用を有しないこと、第二に、その作用が可溶性グアニル酸シクラーゼのヘム依存性阻害剤、１Ｈ−１，２，４−オキサジアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン（ＯＤＱ）によって遮断され得ず、この阻害剤によって強化さえされ得ることによっても確認される［O.V. Evgenovら、Nature Rev. Drug Disc. 5 (2006), 755；J.P. Staschら、J. Clin. Invest. 116 (2006), 2552を参照のこと］。
【発明の概要】
【0009】
従って、上記の通り、可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化剤として作用し、特に心血管障害の処置および予防に用いることができる、新規な化合物を提供することが本発明の目的である。
【0010】
ＷＯ００／６４８８８−Ａ１、ＥＰ１２１６９８０−Ａ１、ＥＰ１２８５９０８−Ａ１、ＥＰ１３４８６９８−Ａ１、ＥＰ１３７５４７２−Ａ１、ＥＰ１４５２５２１−Ａ１、ＵＳ２００５／０１８７２６６−Ａ１およびＵＳ２００５／０２３４０６６−Ａ１は、糖尿病、脂質異常症、動脈硬化症、肥満および他の障害の処置用のＰＰＡＲアゴニストとしての種々のアリールアルカンカルボン酸誘導体を記載する。ＥＰ１３１２６０１−Ａ１およびＥＰ１４３１２６７−Ａ１は、例えば、疼痛、泌尿器系障害、アルツハイマー病および癌の処置用のＰＧＥ２受容体アンタゴニストとして、置換アリールアルカンカルボン酸を記載する。さらに、ＷＯ２００５／０８６６６１−Ａ２は、アリールアルカンカルボン酸を糖尿病および脂質異常症の処置のためのＧＰＲ４０モジュレーターとして特許請求しており、ＷＯ２００４／０９９１７０−Ａ２、ＷＯ２００６／０５００９７−Ａ１およびＷＯ２００６／０５５６２５−Ａ２は、糖尿病、癌および神経変性障害の処置のためのＰＴＰ−１Ｂ阻害剤としてフェニル置換カルボン酸を記載する。さらには、共有結合していない混合物の形態で、体内で活性なペプチド化合物の送達を改善する個々のフェニルアセトアミド置換されたフェニルアルカンカルボン酸が、ＷＯ９６／１２４７３−Ａ１およびＷＯ９６／３００３６−Ａ１より公知である。ＷＯ２００９／０６７４９３−Ａ２は、アルツハイマー病の処置のための３，５−置換フェニル酢酸誘導体を特許請求している。ＷＯ２００９／１２７３３８−Ａ１およびＷＯ２０１０／１０２７１７−Ａ１は、可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化剤として作用する、オキソヘテロ環で置換されたカルボン酸誘導体を記載する。
【0011】
本発明は、一般式（Ｉ）：【化1】
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［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素またはメチルであり、
Ｌは、結合または−ＣＨ２−であり、
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、互いに独立して、メチル、トリフルオロメチルまたはエチルであるか、または
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と共に、２個までのフッ素により置換されていてよいシクロプロピルまたはシクロブチル環を形成し、
Ｒ５は、水素、フッ素、メチルまたはメトキシであり、
Ｒ６は、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシであり、
Ｒ７は、水素、フッ素、塩素またはメチルであり、
Ｒ８Ａは、メチルまたはエチルであり、
Ｒ８Ｂは、トリフルオロメチルであるか、または
【0012】
Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と共に、式【化2】
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で示される所望によりジフルオロ置換されていてよいシクロペンチル環を形成し、Ｒ９は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルは、３個までのフッ素により置換されていてよく、シクロプロピルおよびシクロブチルは、２個までのフッ素により置換されていてよく、
Ｒ１０は、水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、エチルまたはメトキシである。］
で示される化合物、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を提供する。
【0013】
本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含される後述の式の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、ならびに、式（Ｉ）に包含される例示的態様として後述する化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物（式（Ｉ）に包含される後述の化合物が、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない場合に）である。
【0014】
本発明に関して、好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容される塩である。それら自体は医薬適用に適さないが、例えば本発明の化合物の単離、精製または貯蔵に用いることのできる塩も包含される。
【0015】
本発明による化合物の生理的に許容される塩には、特に常套の塩基の塩、例えば、そして、好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個のＣ原子を有する有機アミン（例えば、そして、好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジメチルアミノエタノール、ジエチルアミノエタノール、プロカイン、ジシクロ−ヘキシル−アミン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチル−モルホリン、アルギニン、リシンおよび１，２−エチレンジアミン）から誘導されるアンモニウム塩が含まれる。
【0016】
溶媒和物は、本発明の目的上、溶媒分子との配位により固体または液体状態の錯体を形成する本発明の化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。本願発明に関して、水和物は好ましい溶媒和物である。
【0017】
本発明の化合物は、それらの構造次第で、種々の立体異性体の形態にて、すなわち立体配置異性体、または適当ならば、配座異性体（アトロプ異性体の場合の異性体を含む、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物を包含する。立体異性的に純粋な構成成分は、そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知方法で単離できる。クロマトグラフィー操作、特にアキラルまたはキラル相でのＨＰＬＣクロマトグラフィーがこのために用いるのに好ましい。
【0018】
本発明の化合物が互変異性の形態で存在できるならば、本発明は全ての互変異性体を含む。
【0019】
本発明はまた、本発明の化合物の全ての適切な同位体バリアント（isotopic variant）も包含する。本発明の化合物の同位体バリアントは、本発明の化合物内の少なくとも１つの原子が同じ原子数であるが天然に通常もしくは主に存在する原子量と異なる原子量の別の原子に交換された化合物を意味するものと本明細書中では理解される。本発明の化合物中に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉがある。本発明の化合物の特定の同位体バリアント、とりわけ１個以上の放射性同位体が組み込まれた化合物は、例えば、体内での作用機序または有効化合物の分布の試験について有益であり得る；この目的に関して、比較的容易な調製可能性および検出可能性のために、とりわけ３Ｈまたは１４Ｃ同位体で標識された化合物が適切である。加えて、同位体、例えば重水素の導入は、化合物のより大きな代謝上の安定性の結果として、例えば体内での半減期の延長または必要とされる有効用量の減少の結果として、特定の治療上の利益をもたらし得る。故に、本発明の化合物のかかる修飾はまた、場合によっては本発明の好ましい態様を構成し得る。本発明の化合物の同位体バリアントは、当業者に公知の方法、例えば下記の方法および実施例に記載の方法により、実施例の特定の反応材および／または出発化合物の対応する同位体修飾を用いることによって、調製することができる。
【0020】
さらに、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグも包含する。本明細書中、用語“プロドラッグ”は、それ自体は生物学的に活性または不活性であるが、体内に滞留する間に本発明の化合物に（例えば、代謝または加水分解により）変換される化合物を意味する。
【0021】
プロドラッグとして、本発明は、特に、本発明の式（Ｉ）のカルボン酸の加水分解可能なエステル誘導体を含む。これらの誘導体は、後記する生物学的試験の条件下、特に酵素的または化学的経路によるインビボでの条件下、生理学的媒体中、主に生物学的に活性な化合物として、遊離カルボン酸に加水分解され得るエステルを意味するものとして理解されるべきである。アルキル基が直鎖または分岐状であり得る（Ｃ１−Ｃ４）アルキルエステルが、そのようなエステルとして好ましい。特定の好ましいエステルが、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルエステルに付与される。
【0022】
本発明に関して、置換基は、他に特記しない限り、以下の意味を有する：（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、本発明に関して、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキルラジカルを表す。例えば、好ましくは、以下の例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルであり得る。
【0023】
（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルおよび（Ｃ２−Ｃ３）−アルケニルは、本発明に関して、各々、一個の二重結合ならびに２個ないし４個および２個または３個の炭素原子を有する直鎖または分岐状アルケニル基を表す。２個または３個の炭素原子を有する直鎖または分岐状のアルケニル基が好ましい。例えば、好ましくは、以下の例、ビニル、アリル、ｎ−プロパ−１−エン−１−イル、イソプロペニル、ｎ−ブタ−１−エン−１−イル、ｎ−ブタ−２−エン−１−イル、ｎ−ブタ−３−エン−１−イル、２−メチルプロパ−１−エン−１−イルおよび２−メチルプロパ−２−エン−１−イルであり得る。
【0024】
本発明に関して、出現が２回以上の全ての基について、その意義は相互に独立したものである。本発明の化合物中の基が置換されているならば、他に特記しない限り、その基は、一置換または多置換されていてよい。１個、２個または３個の同一または異なる置換基による置換が好ましい。１個または２個の、同一または異なる置換基による置換が特に好ましい。
【0025】
本発明に関して、好適例は式（Ｉ）で示される化合物、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物であって、式中Ｒ１は、水素またはメチルであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３は、水素またはメチルであり、
Ｌは、結合または−ＣＨ２−であり、
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、両方ともメチルであるか、または互いに結合して、それらが結合する炭素原子と共に、２個までのフッ素により置換されていてよいシクロプロピルまたはシクロブチル環を形成し、
Ｒ５は、水素、フッ素、メチルまたはメトキシであり、
Ｒ６は、フッ素、塩素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ７は、水素またはフッ素であり、
Ｒ８Ａはメチルであり、
Ｒ８Ｂはトリフルオロメチルであるか、または
Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と共に、式
【化3】
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で示されるジフルオロ置換されたシクロペンチル環を形成し、
Ｒ９は、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）−アルケニル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ３）−アルケニルが、３個までのフッ素により置換されていてよく、シクロプロピルおよびシクロブチルが、２個までのフッ素により置換されていてよく、
Ｒ１０が、水素、フッ素、塩素、メチルまたはメトキシである。
【0026】
本発明の特定の態様は、式（Ｉ）で示される化合物、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を含み、式中、Ｒ１およびＲ２が、両方とも水素である。
【0027】
本発明のさらなる特定の態様は、式（Ｉ）で示される化合物、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を含み、式中、Ｒ３が、水素またはメチルであり、
Ｌが、結合である。
【0028】
本発明のさらなる特定の態様は、式（Ｉ）で示される化合物、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を含み、式中、Ｒ３が水素であり、
Ｌが−ＣＨ２−である。
【0029】
本発明のさらなる特定の態様は、式（Ｉ）で示される化合物、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を含み、式中、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂが、両方ともメチルであり、
Ｒ５が水素である。
【0030】
本発明のさらなる特定の態様は、式（Ｉ）で示される化合物、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を含み、式中、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂが、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と共に、２個までのフッ素により置換されていてよいシクロプロピルまたはシクロブチル環を形成し、
Ｒ５が、水素、フッ素またはメチルである。
【0031】
本発明のさらなる特定の態様は、式（Ｉ）で示される化合物、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を含み、式中、Ｒ６が塩素であり、
Ｒ７が水素である。
【0032】
本発明のさらなる特定の態様は、式（Ｉ）で示される化合物、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を含み、式中、Ｒ８Ａがメチルであり、
Ｒ８Ｂがトリフルオロメチルである。
【0033】
本発明のさらなる特定の態様は、式（Ｉ）で示される化合物、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を含み、式中、Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂが、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と共に、式
【化4】
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ジフルオロ置換されたシクロペンチル環を形成する。
【0034】
本発明のさらなる特定の態様は、式（Ｉ）で示される化合物、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を含み、式中、Ｒ９が、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはシクロプロピルであり、ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルが、３個までのフッ素により置換されていてよく、シクロプロピルが、２個までのフッ素により置換されていてよい。
【0035】
本発明のさらなる特定の態様は、式（Ｉ）で示される化合物、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を含み、式中、Ｒ１０が、水素、フッ素、塩素、メチルまたはメトキシである。
【0036】
本発明に関して、特に好ましいのは、式（Ｉ）で示される化合物、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物であって、式中、Ｒ１およびＲ２が、両方とも水素であり、
Ｒ３が、水素またはメチルであり、
Ｌが、結合または−ＣＨ２−であり、
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂが、両方ともメチルであるか、または、互いに結合して、それらが結合する炭素原子と共に、２個までのフッ素により置換されていてよいシクロプロピルまたはシクロブチル環を形成し、
Ｒ５が、水素、フッ素またはメチルであり、
Ｒ６が塩素であり、
Ｒ７が水素であり、
Ｒ８Ａがメチルであり、
Ｒ８Ｂがトリフルオロメチルであり、
Ｒ９が、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルまたは２，２−ジフルオロシクロプロピルであり、
Ｒ１０が、水素、フッ素、メチルまたはメトキシである。
【0037】
本発明に関して、特に好ましいのは、式（Ｉ−Ａ）【化5】
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［式中、フェニルアセトアミド基の＊で示される炭素原子は、Ｓ配置であり、基Ｒ３、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ９およびＲ１０ならびにＬは、各々、上記の意味を有する。］で示される化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【0038】
基の個々の組み合わせまたは好ましい組み合わせにおいて具体的に示された基の定義は、その基について示された特定の個々の組み合わせに関係なく、基の他の組み合わせの定義によっても置き換えられる。上記の好ましい範囲の２以上の組み合わせが、とりわけ好ましい。
【0039】
本発明はさらに、本発明の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、式（ＩＩ）【化6】
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［式中、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ９およびＲ１０は、上記の意味を有する。］で示されるカルボン酸を、不活性溶媒中、縮合剤を用いて、または、対応する塩化カルボニル中間体を介して、塩基の存在下、式（ＩＩＩ）
【化7】
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［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記の意味を有し、Ｔ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはベンジルである。］
のアミンとカップリングし、式（ＩＶ）
【化8】
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［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ９、Ｒ１０およびＴ１は、上記の意味を有する。］のカルボキサミドを得て、
次いで、エステルラジカルＴ１を、塩基性または酸性加溶媒分解により除去するか、またはＴ１がベンジルの場合、水素化分解により除去して、式（Ｉ）のカルボン酸を得て、式（Ｉ）の化合物を、所望により、当業者に公知の方法により、それらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分解し、および／または適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基と反応させて、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得ることを特徴とする方法を提供する。
【0040】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）［アミドカップリング］の不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油フラクションのような炭化水素類、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、あるいはアセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）またはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）のような他の溶媒である。上記の溶媒の混合液を用いることも可能である。ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはこれらの溶媒の混合物を用いることが好ましい。
【0041】
これらのカップリング反応に適する縮合剤は、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジエチル−、Ｎ，Ｎ’−ジプロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）のようなカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）またはクロロギ酸イソブチルのようなホスゲン誘導体、２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム ３−スルフェートまたは２−tert−ブチル ５−メチルイソキサゾリウムペルクロレートのような１，２−オキサゾリウム化合物、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンのようなアシルアミノ化合物、１−クロロ−２−メチル−１−ジメチルアミノ−１−プロペンのようなα−クロロエナミン類、プロパンホスホン酸無水物、ジエチルシアノホスホネート、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートまたはベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）のようなリン化合物、あるいはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）またはＯ−（１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ）のようなウロニウム化合物であり、適当ならば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）のような、および塩基としてのアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、またはトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたは４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのような３級アミン塩基のさらなる補助剤と組み合わせたものである。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）を、ピリジンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと組み合わせて用いること、あるいは、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）およびトリエチルアミンと、または１−クロロ−２−メチル−１−ジメチルアミノ−１−プロペンをピリジンと組み合わせて用いることが好ましい。
【0042】
反応（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）は、一般に、０℃ないし＋６０℃、好ましくは＋１０℃ないし＋４０℃の温度範囲で実施される。
【0043】
化合物（ＩＩ）に対応する塩化カルボニルが用いられるとき、アミン成分（ＩＩＩ）とのカップリングは、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）または１,５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）のような慣用の有機塩基助剤の存在下で行われる。トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用いることが好ましい。
【0044】
アミン（ＩＩＩ）の塩化カルボニルとの反応は、一般に、−２０℃ないし＋６０℃、好ましくは−１０℃ないし＋３０℃の範囲で実施される。
【0045】
この反応について、塩化カルボニルは、カルボン酸（ＩＩ）を塩化チオニルまたは塩化オキサリルで処理することにより慣用的手段で調製される。
【0046】
工程（ＩＶ）→（Ｉ）のエステル基Ｔ１の除去は、該エステルを、不活性溶媒中、酸または塩基で処理するような慣用的手段により行われ、後者の変形においては、最初に形成された塩を酸で処理することで遊離カルボン酸に変形される。tert−ブチルエステルの場合には、そのエステル切断は、好ましくは、酸を用いて行われる。ベンジルエステルは、好ましくは、例えば活性炭上パラジウムのような適当な触媒の存在下での水素化分解（水素添加）により切断される。
【0047】
これらの反応に適する不活性溶媒は、水またはエステル切断に慣用的な有機溶媒である。これらの溶媒としては、好ましくは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール類、あるいはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはグリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、あるいはアセトン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのような他の溶媒が挙げられる。上記の溶媒の混合液を用いることもできる。塩基性エステル加水分解の場合には、水とジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノールおよび／またはエタノールとの混合液を用いることが好ましい。トリフルオロ酢酸との反応の場合には、ジクロロメタンを用いることが好ましく、塩化水素との反応の場合には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンまたは水を用いることが好ましい。
【0048】
適切な塩基は、慣用されている無機塩基である。これらには、特に、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化バリウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、あるいは炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸カルシウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩が包含される。水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムが好ましい。
【0049】
エステル切断に適する酸は、一般に、硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸またはその混合物であり、適切には水との混合物である。ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合には塩化水素またはトリフルオロ酢酸が、メチルエステルの場合には塩酸が好ましい。
【0050】
エステル切断は、一般に、−２０℃ないし＋１００℃の、好ましくは０℃ないし＋６０℃の温度範囲で行われる。
【0051】
式（ＩＩ）の中間体は、例えば、［Ａ］式（Ｖ）：
【化9】
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［式中、Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは上記の意味を有し、
Ｔ２は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはベンジルを表す。］
で示されるカルボン酸を、最初に、不活性溶媒中、塩基を用いて脱プロトン化し、次いで、それを適当なパラジウム触媒の存在下にて、式（ＶＩ）
【化10】
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［式中、Ｒ９およびＲ１０は、上記の意味を有する。］
で示される臭化フェニルを用いてアリール化し、式（ＶＩＩ）
【化11】
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［式中、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ９、Ｒ１０およびＴ２は、上記の意味を有する。］
で示される化合物を得るか、
または
【0052】
［Ｂ］式（ＶＩＩＩ）【化12】
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［式中、Ｒ９およびＲ１０は、上記の意味を有し、
Ｔ２は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはベンジルを表す。］
で示されるフェニル酢酸エステルを、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＸ）
【化13】
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［式中、Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは上記の意味を有し、Ｘ１は、好適な脱離基、例えば臭素またはヨウ素を表す。］
で示される化合物を用いてアルキル化し、式（ＶＩＩ）
【化14】
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［式中、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ９、Ｒ１０およびＴ２は、上記の意味を有する。］
で示される化合物を得て、
その後、それぞれの場合に、塩基性または酸性加溶媒分解に付してエステル基Ｔ２を除去するか、または、Ｔ２がベンジルである場合には、水素化分解によっても該エステル基Ｔ２を除去して、カルボン酸（ＩＩ）を得る。
【0053】
工程（Ｖ）＋（ＶＩ）→（ＶＩＩ）のアリール化反応は、好ましくは、トルエンまたはトルエン／テトラヒドロフランの混合液中、＋２０℃ないし＋１００℃の温度範囲にて行われる。ここで、エステル（Ｖ）の脱プロトン化に用いられる塩基は、好ましくは、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドである。適当なパラジウム触媒は、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムであり、それぞれの場合に、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルまたは２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルのような電子が豊富な立体的に困難なホスフィンリガンドと組み合わされている［すなわち、例えば、W.A. Moradi, S.L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 123, 7996−8002（2001）を参照のこと］。
【0054】
アルキル化反応（ＶＩＩＩ）＋（ＩＸ）→（ＶＩＩ）のための不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油フラクションのような炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）またはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）のような双極性非プロトン性溶媒類である。上述の溶媒の混合物を用いることも同様に可能である。テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物の使用が好ましい。
【0055】
工程（ＶＩＩＩ）＋（ＩＸ）→（ＶＩＩ）のための適切な塩基は、慣用の強無機または有機塩基である。これらには、特に、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドあるいはナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドまたはカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムのようなアルカリ金属ハイドライド類、あるいはリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドのようなアミド類が挙げられる。カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムまたはリチウムジイソプロピルアミドの使用が好ましい。
【0056】
反応（ＶＩＩＩ）＋（ＩＸ）→（ＶＩＩ）は、一般的に、−８０℃ないし＋４０℃の温度範囲、好ましくは−２０℃ないし＋２０℃の温度範囲で行われる。
【0057】
工程（ＶＩＩ）→（ＩＩ）におけるエステル基Ｔ２の除去は、エステル基Ｔ１について上記の方法と同様の方法で行われる。
【0058】
別法として、式（ＩＩ−Ａ）【化15】
[この文献は図面を表示できません]
［式中、Ｒ９およびＲ１０は、上記の意味を有する。］
で示される中間体はまた、最初に、式（ＶＩＩＩ）：
【化16】
[この文献は図面を表示できません]
［式中、Ｒ９、Ｒ１０およびＴ２は、上記の意味を有する。］
で示されるフェニル酢酸エステルを、塩基誘発性の２−シクロペンテン−１−オン付加に付して、式（Ｘ）：
【化17】
[この文献は図面を表示できません]
［式中、Ｒ９、Ｒ１０およびＴ２は、上記の意味を有する。］
で示される化合物に変換し、その後、この化合物を、１，１’−［（トリフルオロ−λ４−スルファニル）イミノ］ビス（２−メトキシエタン）を用いて、三フッ化ホウ素触媒下でフッ素化し、式（ＶＩＩ−Ａ）
【化18】
[この文献は図面を表示できません]
［式中、Ｒ９、Ｒ１０およびＴ２は、上記の意味を有する。］
で示される化合物を得て、次いでエステル基Ｔ２を再び除去して、カルボン酸（ＩＩ−Ａ）を得る。
【0059】
工程（ＶＩＩＩ）→（Ｘ）において、エステル（ＶＩＩＩ）を脱プロトン化するには、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアミド塩基を用いることが好ましい。変換（ＩＸ）→（ＶＩＩ−Ａ）のデオキシフッ素化については、上記の１，１’−［（トリフルオロ−λ４−スルファニル）イミノ］ビス（２−メトキシエタン）（“Desoxofluor”）の代わりに、適当なとき、ジエチルアミノ硫黄トリフルオライド（ＤＡＳＴ）またはモルホリノ硫黄トリフルオライド（ｍｏｒｐｈｏ−ＤＡＳＴ）のような公知の他のフッ素化剤を用いることも可能である［反応経路（ＶＩＩＩ）→（Ｘ）→（ＶＩＩ−Ａ）について、例えば、T. Mase et al., J. Org. Chem. 66 (20), 6775−6786 (2001）を参照のこと］。
【0060】
置換基のパターンによって、式（ＩＩＩ）の中間体は、例えば、以下の工程で製造できる。［Ｃ−１］式（ＸＩ）
【化19】
[この文献は図面を表示できません]
［式中、Ｒ１およびＴ１は、上記の意味を有し、Ｒ１１は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す。］
で示されるホスホノ酢酸エステルを、不活性溶媒中、塩基誘発性のオレフィン化反応にて、式（ＸＩＩ）
【化20】
[この文献は図面を表示できません]
［式中、Ｌ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記の意味を有する。］
で示される３−ニトロベンゾイル化合物と反応させて、式（ＸＩＩＩ）
【化21】
[この文献は図面を表示できません]
［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＴ１は、上記の意味を有する。］で示される化合物を得て、次いで、この化合物を、適当なパラジウム触媒または白金触媒の存在下で水素化して、式（ＩＩＩ−Ａ）
【化22】
[この文献は図面を表示できません]
［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＴ１は、上記の意味を有する。］で示される３−（３−アミノフェニル）プロピオン酸エステルを得るか、または
【0061】
［Ｃ−２］式（ＸＩ）【化23】
[この文献は図面を表示できません]
［式中、Ｒ１およびＴ１は、上記の意味を有し、
Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す。］
で示されるホスホノ酢酸エステルを、不活性溶媒中、塩基誘発のオレフィン化反応にて、式（ＸＩＶ）
【化24】
[この文献は図面を表示できません]
［式中、Ｌ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記の意味を有し、
ＰＧは、不活性アミノ保護基としてのベンジルまたは４−メトキシベンジルを表す。］
で示される保護された３−アミノ−ベンゾイル化合物と反応させて、式（ＸＶ）
【化25】
[この文献は図面を表示できません]
［式中、Ｌ、ＰＧ、Ｒ１、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＴ１は、上記の意味を有する。］
で示される化合物を得て、次いで、（ｉ）この化合物を、メタノール中、マグネシウムを用いて還元して、式（ＸＶＩ）
【化26】
[この文献は図面を表示できません]
［式中、Ｌ、ＰＧ、Ｒ１、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＴ１は、上記の意味を有する。］
で示される化合物を得て、その後、慣用的操作に従って、水素化分解により、または酸化的にアミノ保護基ＰＧを除去して、式（ＩＩＩ−Ａ）
【化27】
[この文献は図面を表示できません]
［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＴ１は、上記の意味を有する。］
で示される３−（３−アミノフェニル）プロピオン酸エステルを得るか、または
【0062】
（ｉｉ）式（ＸＶ）の化合物を、適当なパラジウム触媒または白金触媒の存在下、一工程で水素化して、式（ＩＩＩ−Ａ）の３−（３−アミノフェニル）プロピオン酸エステルに変換させるか、または
【0063】
［Ｄ］式（ＸＶＩＩ）【化28】
[この文献は図面を表示できません]
［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５およびＴ１は、上記の意味を有する。］
で示されるアクリル酸エステル誘導体を、不活性溶媒中、パラジウム触媒下、式（ＸＶＩＩＩ）
【化29】
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［式中、Ｒ６およびＲ７は、上記の意味を有し、Ｒ１２は、アミノまたはニトロを表す。］
で示される３−アミノ−または３−ニトロフェニルブロマイドとカップリングさせて、
式（ＸＩＸ）
【化30】
[この文献は図面を表示できません]
［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２およびＴ１は、上記の意味を有する。］
で示される化合物を得て、次いで、この化合物を適当なパラジウム触媒または白金触媒の存在下にて水素を用いて還元して、ここで、Ｒ１２がアミノである場合、別法として、メタノール中、マグネシウムを用いて還元して、式（ＩＩＩ−Ａ）
【化31】
[この文献は図面を表示できません]
［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＴ１は上記の意味を有する。］
で示される３−（３−アミノフェニル）プロピオン酸エステルを得るか、または
【0064】
［Ｅ−１］式（ＸＸ）【化32】
[この文献は図面を表示できません]
［式中、Ｒ６およびＲ７、上記の意味を有する。］
で示されるヨウ化フェニルを、不活性溶媒中、塩化リチウムの存在下、塩化イソプロピルマグネシウムを用いて、対応するフェニルマグネシウム化合物に変換し、次いで、この化合物を、インサイチュウで、銅（Ｉ）触媒の存在下、式（ＸＸＩ）
【化33】
[この文献は図面を表示できません]
［式中、Ｌ、Ｒ３、Ｒ４Ａ、Ｒ４ＢおよびＲ５は、上記の意味を有し、
Ｔ３は、メチルまたはエチルを表す。］
で示されるアルキリデンマロン酸エステルとカップリングさせて、式（ＸＸＩＩ）
【化34】
[この文献は図面を表示できません]
［式中、Ｌ、Ｒ３、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＴ３、上記の意味を有する。］
で示される化合物を得て、次いで、２個のエステル基のうち一方を、ＤＭＳＯ／水混合物中、塩化リチウムを用いて加熱することにより除去し、次いで、式（ＸＸＩＩＩ）
【化35】
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［式中、Ｌ、Ｒ３、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＴ３、上記の意味を有する。］
で示される得られた３−フェニルプロピオン酸エステルを、テトラフルオロホウ酸ニトロニウムと反応させて、式（ＸＸＩＶ）
【化36】
[この文献は図面を表示できません]
［式中、Ｌ、Ｒ３、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＴ３、上記の意味を有する。］
で示される３−ニトロフェニル誘導体に変換させ、最後に、適当なパラジウム触媒または白金触媒の存在下で水素化することにより、式（ＩＩＩ−Ｂ）
【化37】
[この文献は図面を表示できません]
［式中、Ｌ、Ｒ３、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＴ３、上記の意味を有する。］
で示される３−（３−アミノフェニル）プロピオン酸エステルを得るか、または
【0065】
［Ｅ−２］式（ＸＸＶ）【化38】
[この文献は図面を表示できません]
［式中、Ｒ６およびＲ７は、上記の意味を有し、
ＰＧは、不活性アミノ保護基としてのベンジルまたは４−メトキシベンジルを表す。］
で示される保護された３−ヨウ化アミノフェニルを、不活性溶媒中、塩化リチウムの存在下で塩化イソプロピルマグネシウムを用いて、対応するフェニルマグネシウム化合物に変換させ、次いで、この化合物を、インサイチュウで、銅（Ｉ）触媒の存在下、式（ＸＸＩ）
【化39】
[この文献は図面を表示できません]
［式中、Ｌ、Ｒ３、Ｒ４Ａ、Ｒ４ＢおよびＲ５は、上記の意味を有し、
Ｔ３は、メチルまたはエチルを表す。］
で示されるアルキリデンマロン酸エステルとカップリングさせて、式（ＸＸＶＩ）
【化40】
[この文献は図面を表示できません]
［式中、Ｌ、ＰＧ、Ｒ３、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＴ３、上記の意味を有する。］
で示される化合物を得て、次いで、この化合物を、水素化分解することにより、または例えば、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）のような好適な酸化剤で処理して脱保護して、式（ＸＸＶＩＩ）
【化41】
[この文献は図面を表示できません]
［式中、Ｌ、Ｒ３、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＴ３、上記の意味を有する。］
で示される化合物を得て、次いで、２個のエステル基のうち一方を、ＤＭＳＯ／水混合物中、塩化リチウムを用いて加熱することにより除去して、式（ＩＩＩ−Ｂ）
【化42】
[この文献は図面を表示できません]
［式中、Ｌ、Ｒ３、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＴ３、上記の意味を有する。］
で示される３−（３−アミノフェニル）プロピオン酸エステルを得るか、または
【0066】
［Ｆ］式（ＸＸＶＩＩＩ）【化43】
[この文献は図面を表示できません]
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＴ１、上記の意味を有する。］
で示されるカルボン酸エステルを、不活性溶媒中、α−脱プロトン化に付した後、式（ＸＸＩＸ）
【化44】
[この文献は図面を表示できません]
［式中、Ｌ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記の意味を有し、
Ｘ２は、塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トリフラートまたはトシレートのような好適な脱離基を表す。］
で示される３−ブロモベンジル化合物を用いてアルキル化して、式（ＸＸＸ）
【化45】
[この文献は図面を表示できません]
［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＴ１、上記の意味を有する。］
で示される化合物を得て、次いで、塩基およびパラジウム触媒の存在下、ベンジルアミンと反応させて、式（ＸＸＸＩ）
【化46】
[この文献は図面を表示できません]
［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＴ１、上記の意味を有する。］
で示される化合物を得て、次いで、水素化分解によりＮ−ベンジル基を除去して、式（ＩＩＩ−Ｃ）
【化47】
[この文献は図面を表示できません]
［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＴ１は、上記の意味を有する。］
で示される３−（３−アミノフェニル）プロピオン酸エステルを得る。
【0067】
オレフィン化反応（ＸＩ）＋（ＸＩＩ）→（ＸＩＩＩ）および（ＸＩ）＋（ＸＩＶ）→（ＸＶ）のホスホン酸エステル（ＸＩ）を脱プロトン化するのに、例えば、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドのような非求核性強塩基が特に適している。水素化ナトリウムの使用が好ましい。
【0068】
工程（ＸＩＩＩ）→（ＩＩＩ−Ａ）、（ＸＶ）→（ＩＩＩ−Ａ）、（ＸＩＸ）→（ＩＩＩ−Ａ）および（ＸＸＩＶ）→（ＩＩＩ−Ｂ）の水素化は、一般に、大気圧または高圧下の安定した水素雰囲気下で行われる。使用される好ましい触媒は、（支持体としての）活性炭上のパラジウムまたは白金である。変換工程（ＸＶＩ）→（ＩＩＩ−Ａ）、（ＸＸＶＩ）→（ＸＸＶＩＩ）および（ＸＸＸＩ）→（ＩＩＩ−Ｃ）におけるアミノ保護基の除去は、通常、同じ操作による水素化分解により行われる。（ＸＶＩ）または（ＸＸＶＩ）中のＰＧがｐ−メトキシベンジルを表すとき、これは、別に、例えば、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）またはアンモニウムセシウム（ＩＶ）ニトレートを用いて酸化的にも起こり得る。
【0069】
反応（ＸＶＩＩ）＋（ＸＶＩＩＩ）→（ＸＩＸ）［Heck reaction］に使用するための好ましいパラジウム触媒は、酢酸パラジウム（ＩＩ）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であり、それぞれの場合に、例えば、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリフェニル−ホスフィンまたはトリ−２−トリルホスフィンのようなホスフィンリガンドと組み合わせている。
【0070】
ヨウ化フェニル（ＸＸ）の対応するフェニルマグネシウム化合物への変換、およびその銅（Ｉ）により仲介されるアルキリデンマロン酸エステル（ＸＸＩ）への１，４−付加により、式（ＸＸＩＩ）の化合物を得る工程は、文献から公知の一般法により行われる［例えば、P. Knochel et al., Tetrahedron 56, 2727−2731 (2000)を参照のこと、引用により本明細書中に包含される］。これはまた、同様の工程（ＸＸＶ）＋（ＸＸＩ）→（ＸＸＶＩ）にも適用される。
【0071】
アルキル化反応（ＸＸＶＩＩＩ）＋（ＸＸＩＸ）→（ＸＸＸ）のカルボン酸エステル（ＸＸＶＩＩＩ）のα−脱プロトン化には、例えばナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドまたはカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムビス（トリメチルシリル）アミド；ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドのような非求核性強塩基が特に適している。リチウムジイソプロピルアミドの使用が好ましい。この反応に好ましい不活性溶媒は、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類である。反応は、通常、−８０℃ないし＋２５℃の温度範囲で行われる。
【0072】
変換工程（ＸＸＸ）→（ＸＸＸＩ）［ベンジルアミンとのBuchwald−Hartwig カップリング］について、ホスフィンリガンドとして（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルと組み合わせた好ましい触媒トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）はホスフィンリガンドであり、好ましい塩基は、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドまたはカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドである［例えば、J. P. WolfeおよびS. L. Buchwald, Organic Syntheses, Coll. Vol. 10, 423（2004）, Vol. 78, 23（2002）を参照のこと］。
【0073】
上記の反応は、大気圧、高圧または低圧下（例えば、０．５ないし５ｂａｒの範囲）で実施され得る。一般に、該反応は、それぞれの場合に、大気圧下で実施される。
【0074】
本発明の化合物の対応するエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーへの分離は、必要に応じて、便宜的に、化合物（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、（ＸＶＩ）、（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＸ）または（ＸＸＸＩ）の段階であっても起こり得て、ついでそれは上記の反応工程に従い、分離した形態にてさらに反応する。異性体のそのような分離は、当業者に公知の常套法により実施され得る。本明細書中、アキラルまたはキラル分離相のクロマトグラフィー法を用いることが好ましい。中間体または最終生成物としてのカルボン酸の場合には、分離はまた、別法として、ジアステレオマー塩を介するものであってもよい。
【0075】
式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩＩＩ）および（ＸＸＩＸ）の化合物は、市販されているか、それ自体が文献に記載されているか、あるいは文献に記載の方法と類似する当業者に自明な方法にて製造され得る。出発物質を製造するための詳細な操作および文献の多くが、出発物質および中間体を製造するセクションにある実験の記載部分に見出され得る。
【0076】
本発明の化合物の製造は、以下の反応経路による例示的方法にて説明され得る。【化48】
[この文献は図面を表示できません]
【化49】
[この文献は図面を表示できません]
【0077】
【化50】
[この文献は図面を表示できません]
【化51】
[この文献は図面を表示できません]
【0078】
【化52】
[この文献は図面を表示できません]
【化53】
[この文献は図面を表示できません]
【0079】
【化54】
[この文献は図面を表示できません]
【化55】
[この文献は図面を表示できません]
【0080】
本発明の化合物は、価値ある薬理特性を有し、ヒトおよび動物における障害の予防および処置に使用され得る。
【0081】
本発明の化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼの強力な活性化剤である。該化合物は血管弛緩、血小板凝集の阻害、血圧の低下および冠血流の増加をもたらす。これらの作用は、可溶性グアニル酸シクラーゼのヘムに依存しない直接的活性化および細胞内ｃＧＭＰの増加により発揮される。
【0082】
加えて、本発明の化合物は、特にその生物学的利用能および／または静脈内投与もしくは経口投与後の作用期間について、優れた薬物動態特性を有する。
【0083】
本発明の化合物は、心血管、肺、血栓塞栓症および線維症の処置および／または予防に特に適する。
【0084】
従って、本発明の化合物は、例えば、高血圧（高血圧症）および心不全、冠血管心臓疾患、安定および不安定狭心症、肺動脈高血圧（ＰＡＨ）および肺高血圧（ＰＨ）の他の形態、腎高血圧、末梢および心臓血管障害の、不整脈、心房性および心室性不整脈のような心血管障害の、ならびに、例えば、第Ｉ−ＩＩＩ度の房室ブロック、上室性頻拍症、心房細動、心房粗動、心室粗動、心室頻脈、トルサード・ド・ポワンツ頻拍、心房性および心室性期外収縮、ＡＶ−房室接合部期外収縮、洞不全症候群、失神、ＡＶ−房室結節性エントリ性頻拍、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、急性冠血管症候群（ＡＣＳ）、自己免疫性心臓障害（心膜炎、心内膜炎、弁膜炎、大動脈炎、心筋症）、ボクサー心筋症、動脈瘤、ショック、例えば心臓性ショック、敗血症性ショックおおびアナフィラキシーショックのような伝導障害の処置および／または防止のための、さらに、血栓塞栓性疾患および虚血、例えば心筋虚血、心筋梗塞、卒中、心肥大、一過性および虚血性発作、子癇前症、炎症性心臓血管疾患、冠状動脈および末梢血管の痙攣、浮腫形成、例えば心不全、末梢循環障害、再灌流傷害、動脈および静脈血栓症、微量アルブミン尿、心筋不全、内皮機能不全、微小血管および大血管損傷（脈管炎）に起因する肺水腫、脳浮腫、腎性浮腫もしくは水腫の処置および／または予防のための、ならびに例えば血栓溶解治療、経皮経管動脈形成（ＰＴＡ）、経腔的冠動脈形成（ＰＴＣＡ）、心臓移植およびバイパス形成手術後の再狭窄を予防するための医薬において使用され得る。
【0085】
本発明に関して、用語「心不全」は、より具体的または関連するタイプの疾患、例えば急性非代償性心不全、右心不全、左心不全、全体的不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、肥大型心筋症、特発性心筋症、先天性心臓欠損、心臓弁の異常、心臓弁の異常に付随する心不全、僧帽弁狭窄、僧帽弁閉鎖不全、大動脈狭窄、大動脈弁閉鎖不全、三尖弁狭窄症、三尖弁閉鎖不全、肺動脈弁狭窄、肺動脈弁不全、混合性心臓弁障害、心筋炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、心臓貯蔵障害ならびに心拡張期および収縮期心不全のような心不全の急性および慢性発現の両方を含む。
【0086】
加えて、本発明の化合物は、動脈硬化、障害のある脂質代謝、低リポタンパク質血症、異脂質血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、高コレステロール血症、無ベータリポタンパク質血症、シトステロール血症、黄色腫症、タンジアー病、肥満症、肥満およびメタボリック症候群の処置および／または予防のために用いることもできる。
【0087】
さらに、本発明の化合物は、一次性および二次性レイノー現象、微小循環障害、跛行、耳鳴り、末梢性および自律性ニューロパシー、糖尿病細小血管症、糖尿病網膜症、四肢の糖尿病性潰瘍、壊疽、ＣＲＥＳＴ症候群、エリテマトーデス、爪真菌症およびリウマチ性障害の処置および／または予防のために用いることができる。
【0088】
加えて、本発明の化合物は、臓器または組織の虚血および／または再灌流に関連する損傷を予防するために、またヒトまたは動物起源の臓器、臓器の一部、組織または組織の一部の灌流および保存溶液への添加剤として、特に、外科的介入または移植医療の分野で、使用され得る。
【0089】
さらには、本発明の化合物は、腎臓障害、特に腎不全および腎機能不全の処置および／または防止に適する。本発明に関して、用語「腎不全および腎機能不全」は、急性および慢性発現の両方を含み、ならびに、根本のまたは関連する腎疾患、例えば腎過融合、透析低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体腎症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化、尿細管間質疾患、原発性および先天性腎疾患のような腎障害性疾患、腎炎、腎移植拒絶反応および免疫複合体誘発の腎疾患などの免疫学的腎疾患、毒物誘発性腎症、造影剤誘発性腎症、糖尿病性および非糖尿病性腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞性疾患、腎硬化症、高血圧性腎硬化症およびネフローゼ症候群を含み、診断的には、例えば、異常に少ないクレアチニンおよび／または水の排泄、異常に高い尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの血中濃度、例えばグルタミルシンセターゼなどの腎酵素の活性の変化、尿浸透圧または尿容量の変化、ミクロアルブミンウレア、マクロアルブミンウレアの増加、糸球体および細動脈の病変、尿細管膨張、高リン血症、および／または透析の必要性によって特徴付けることができる。本発明はまた、腎不全の後遺症、例えば、高血圧、肺浮腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質平衡異常（例えば、高カルシウム血症、低ナトリウム血症）ならびに骨および炭水化物の作用機序の平衡異常を処置および／または予防するための本発明の化合物の使用を含む。
【0090】
加えて、本発明の化合物は、泌尿器系障害、例えば良性前立腺症候群（ＢＰＳ）、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、良性前立腺肥大症（ＢＰＥ）、膀胱下尿道閉塞（ＢＯＯ）、下部尿路症候群（ＬＵＴＳ）、神経性過活動膀胱（ＯＡＢ）、失禁（ＵＩ）、例えば混合型尿失禁、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁または溢流性尿失禁（ＭＵＩ、ＵＵＩ、ＳＵＩ、ＯＵＩ）、骨盤痛、ならびに勃起不全および女性の性機能障害を処置および／または予防するのに適している。
【0091】
本発明の化合物はまた、喘息性障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）および急性肺損傷（ＡＬＩ）、アルファ−１−抗トリプシン欠乏（ＡＡＴＤ）、肺繊維症、肺気腫（例えばタバコの煙によって誘発された肺気腫）および嚢胞性繊維症（ＣＦ）の処置および／または予防、ならびに肺動脈性肺高血圧（ＰＡＨ）および左心疾患（left−heart disease）を含む肺高血圧（ＰＨ）の他の形態、ＨＩＶ、鎌状赤血球貧血、血栓塞栓症、サルコイドーシス、ＣＯＰＤまたは肺繊維症に付随する肺高血圧を処置および／または予防するのに適する。
【0092】
本発明において記載される化合物はまた、ＮＯ／ｃＧＭＰ系の障害を特徴とする中枢神経系の疾患を制御するための有効化合物でもある。それらは、特に、状態／疾患／症候群に付随して生じるような認知障害、例えば軽度認知障害、加齢に伴う学習および記憶障害、加齢に伴う記憶喪失、血管性認知症、頭部外傷、脳卒中、脳卒中後に生じる認知症（脳卒中後認知症）、外傷後頭蓋大脳外傷、一般的な集中力の欠陥、学習および記憶障害を有する小児における集中力の欠陥、アルツハイマー病、レヴィー小体認知症、ピック症候群、パーキンソン病、進行性核麻痺を含む前頭葉の衰退を伴う認知症、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン舞踏病、脱髄、多発性硬化症、視床変性症、クロイツフェルトヤコブ認知症、ＨＩＶ認知症、認知症を伴う統合失調症またはコルサコフ精神病のような認知障害後の認知、集中力、学習または記憶を改善することに適している。それらは、中枢神経系障害、例えば懸念、緊張および鬱病の状態、中枢神経系（ＣＮＳ）関連の性機能障害および睡眠障害を処置および予防するのに、ならびに食品、刺激物および常習性薬物の摂取の病理学的障害を制御するのにも適している。
【0093】
さらに、本発明の化合物はまた、脳血流を制御することに適しており、故に偏頭痛を制御するための有効な薬物を意味する。これらは、脳梗塞（卒中）、例えば脳卒中、脳虚血および頭蓋大脳外傷の予防および制御にも適している。本発明の化合物は、同様に、疼痛状態を制御するために使用することができる。
【0094】
加えて、本発明の化合物は、消炎作用を有し、故に、抗炎症剤として、敗血症（ＳＩＲＳ）、多臓器不全（ＭＯＤＳ、ＭＯＦ）、腎臓の炎症性疾患、慢性腸炎症（ＩＢＤ、クローン病、潰瘍性大腸炎）、膵炎、腹膜炎、リウマチ様障害（rheumatoid disorder）、炎症性皮膚疾患および炎症性眼疾患の処置および／または予防に用いることができる。
【0095】
さらに、本発明の化合物は、内臓器官、例えば、肺、心臓、腎臓、骨髄、特に肝臓の線維症、ならびに皮膚学的繊維症（dermatological fibroses）および繊維症眼障害（eye disorders）の処置および／または予防に適している。本発明において、用語「線維症」は、特に以下の障害、肝線維症、肝硬変、肺線維症、心内膜心筋線維症、腎症、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病から生じた線維症傷害、骨髄線維症および類似の線維症障害、強皮症、限局性強皮症、ケロイド、肥大性瘢痕（hypertrophic scarring）（外科的手術に伴う）、母斑、糖尿病網膜症、増殖性硝子体網膜症および結合組織の障害（例えばサルコイドーシス）を含む。本発明の化合物はまた、創傷治癒を促進するため、例えば緑内障手術の結果として、術後瘢痕を制御するために使用され得て、老化および角質化した皮膚のために美容上使用され得る。
【0096】
それらの活性プロフィールに基づいて、本発明の化合物は、特に、心不全、狭心症、高血圧および肺高血圧のような心血管障害、ならびに血栓塞栓性疾患および虚血、血管障害、微小循環の平衡異常、腎不全、線維症および動脈硬化症の処置および／または予防に適している。
【0097】
本発明はさらに、障害の、特に上記の障害の処置および／または予防のための、本発明の化合物の使用に関する。
【0098】
本発明はさらに、障害の、特に上記の障害の処置および／または予防のための医薬の製造を目的とする、本発明の化合物の使用に関する。
【0099】
本発明はさらに、障害の、特に上記の障害を処置および／または予防する方法における、本発明の化合物の使用に関する。
【0100】
本発明はさらに、少なくとも１種の本発明の化合物の有効量を使用することによる、障害の、特に上記の障害の処置および／または予防方法に関する。
【0101】
本発明の化合物は、単独で、または必要に応じて、他の有効化合物と組み合わせて用いることができる。本発明はさらに、特に上記の障害の処置および／または予防に用いるための、少なくとも１種の本発明の化合物および１種またはそれ以上のさらなる有効化合物を含む医薬に関する。適当な併用有効化合物の好ましい例としては、・有機ナイトレートおよびＮＯ供与体、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１およびＮＯ吸入（inhaled NO）；
・環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えばホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２および／または５の阻害剤、特に、ＰＤＥ５阻害剤、例えばシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル；
・ＮＯ非依存性であるが、ヘム依存性のグアニル酸シクラーゼの刺激因子、例えば、特にリオシグアトならびにＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１およびＷＯ０３／０９５４５１に記載の化合物；
・例えば、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群から選択される、抗血栓活性を有する薬剤；
・例えば、好ましくは、カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断剤、ベーター受容体遮断剤、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群より選択される、降圧作用を有する有効化合物；および／または
・例えば、好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えば、好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群より選択される、脂質代謝調節有効化合物
が挙げられる。
【0102】
抗血栓作用を有する薬剤は、好ましくは、血小板凝集抑制薬、抗凝血剤または繊維素溶解促進性物質の群からの化合物を意味する。
【0103】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、例えば、好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールのような血小板凝集阻害剤と組合せて投与される。
【0104】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、例えば、好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ダビガトラン（dabigatran）、ビバリルディンまたはクレキサンのようなトロンビン阻害剤と組合せて投与される。
【0105】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、例えば、好ましくはチロフィバンまたはアブシキシマブのようなＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストと組合せて投与される。
【0106】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、Ｘａ因子阻害剤、例えば、好ましくは、リバロキサバン、アピキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、ファンダパリナックス、イドラパリナックス、ＤＵ−１７６ｂ、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ―１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８と組み合わせて投与される。
【0107】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与される。
【0108】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、ビタミンＫアンタゴニスト、例えば、好ましくは、クマリンと組み合わせて投与される。
【0109】
降圧作用を有する薬剤は、好ましくは、カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断剤、ベーター受容体遮断剤、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群より選択される化合物を意味する。
【0110】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、カルシウムアンタゴニスト、例えば、好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与される。
【0111】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、アルファ−１−受容体遮断剤、例えば、好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与される。
【0112】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、ベーター受容体遮断剤、例えば、好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与される。
【0113】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、例えば、好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブルサタンと組み合わせて投与される。
【0114】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、ＡＣＥ阻害剤、例えば、好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル、ペリンドプリルまたはトランドプリルと組み合わせて投与される。
【0115】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、エンドセリンアンタゴニスト、例えば、好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタクスセンタンと組み合わせて投与される。
【0116】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、レニン阻害剤、例えば、好ましくは、アリスキレン、ＳＰＰ−６００またはＳＰＰ−８００と組み合わせて投与される。
【0117】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば、好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンと組み合わせて投与される。
【0118】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、利尿剤、例えば、好ましくは、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネサゾン、アセタゾラミド、ジクロルフェナミド、メタゾラミド、グリセロール、イソソルビド、マンニトール、アミロライドまたはトリアムテレンと組み合わせて投与される。
【0119】
脂質代謝調節剤は、好ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群より選択される化合物を意味すると理解される。
【0120】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、ＣＥＴＰ阻害剤、例えば、好ましくは、トルセトラピブ（ＣＰ−５２９４１４）、ＪＪＴ−７０５またはＣＥＴＰワクチン（Avant）と組み合わせて投与される。
【0121】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、甲状腺受容体アゴニスト、例えば、好ましくは、Ｄ−チロキシン、３，５，３’−トリヨードチロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ２３４２５またはアキシチロム（ＣＧＳ２６２１４）と組み合わせて投与される。
【0122】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、スタチン類のクラスからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与される。
【0123】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、スクアレン合成阻害剤、例えば、好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５と組み合わせて投与される。
【0124】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、ＡＣＡＴ阻害剤、例えば、好ましくは、アバシミブ、メリナミド、パクチミブ、エフルシミブまたはＳＭＰ−７９７と組み合わせて投与される。
【0125】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、ＭＴＰ阻害剤、例えば、好ましくは、インプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０と組み合わせて投与される。
【0126】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、例えば、好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与される。
【0127】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、例えば、好ましくは、ＧＷ５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２と組み合わせて投与される。
【0128】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、コレステロール吸収阻害剤、例えば、好ましくは、エゼチミブ、チクエシドまたはパマクエシドと組み合わせて投与される。
【0129】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、リパーゼ阻害剤、例えば、好ましくは、オーリスタットと組み合わせて投与される。
【0130】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、ポリマー性胆汁酸吸着剤、例えば、好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム、コレスタゲルまたはコレスチミドと組み合わせて投与される。
【0131】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、胆汁酸再吸収阻害剤、例えば、好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５と組み合わせて投与される。
【0132】
本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、例えば、好ましくは、ゲンカベンカルシウム（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸と組み合わせて投与される。
【0133】
本発明はさらに、少なくとも１種の本発明の化合物を、典型的に、１種またはそれ以上の不活性の非毒性の薬学的に適する助剤と共に含む医薬、および上記の目的でのその使用を提供する。
【0134】
本発明の化合物は、全身的および／または局所的に作用し得る。この目的で、それらは、例えば、経口、非経腸、肺、鼻腔、舌下、舌に、頬側に、直腸、皮膚、経皮、結膜、耳経路、またはインプラントもしくはステントとして、適当な方法で投与され得る。
【0135】
本発明の化合物は、これらの投与経路に適する投与形で投与され得る。
【0136】
経口投与に適する投与形は、先行技術に準じて働くものであり、本発明の化合物を迅速に、かつ／または、改変された様式で放出し、本発明の化合物を結晶形および／または不定形および／または溶解形で含む投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、本発明にかかる化合物の放出を制御する、例えば、胃液抵抗性コーティング、または、遅延して溶解するか、もしくは不溶性のコーティングを有する錠剤）、口腔中で迅速に溶解する錠剤、またはフィルム／ウエハー、フィルム／凍結乾燥剤、またはカプセル剤（例えば、硬または軟ゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。
【0137】
非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または吸収段階を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌散剤の形態の注射および点滴用製剤である。
【0138】
他の投与経路に関しては、適した例としては、吸入医薬形（例えば、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬、舌に、舌下にまたは頬側用の液剤またはスプレー剤、錠剤、フィルム／ウエハーまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用の調剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、噴霧用粉末剤（sprinkling powders）、インプラントまたはステントがある。
【0139】
経口または非経腸投与が好ましく、とりわけ経口投与が好ましい。
【0140】
本発明の化合物は、上記した投与形に変換され得る。このことは、不活性の非毒性の薬学的に適する添加剤と混合することにより、それ自体公知の方法で行われ得る。これらの添加剤は、担体（例えば、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定化剤（例えば、アスコルビン酸等の抗酸化剤）、着色剤（例えば酸化鉄等の無機色素）および香味および／または臭気の矯正剤を包含する。
【0141】
一般に、有効な結果を達成するのに、非経腸投与では、約０．００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０．０１ないし０．５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが有利である。経口投与では、投与量は、約０．０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０．０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、最も好ましくは０．１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【0142】
それにも拘わらず、体重、投与経路、活性化合物に対する個体の応答、調剤の性質および投与を行う時間または間隔に応じて、上記の量から逸脱することが必要な場合がある。例えば、場合によっては、上記の最小量より少なく量で十分な場合があり、一方、他の場合には、上記の上限を超えなければならない場合がある。比較的大量に投与する場合、これらを複数の個別の投薬に分け、１日かけて投薬することが望ましい場合がある。
【0143】
以下の実施例は、本発明を例示するものである。本発明は、これらの実施例に限定されない。
【0144】
以下の試験および実施例におけるパーセンテージは、他に特記しない限り、重量パーセントである。部は、重量部である。液体／液体溶液に関する溶媒比、希釈比および濃度データは、各場合で体積を基準とする。
【実施例】
【0145】
Ａ．実施例略語および頭文字：
ａｂｓ． 無水
Ａｃ アセチル
ＡＩＢＮ ２,２'−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）
ａｑ． 水性、水溶液
ＡＴＰ アデノシン５'−トリホスフェート
Ｂｎ ベンジル
Ｂｒｉｊ(登録商標) ポリエチレングリコールドデシルエーテル
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
Ｅｘ． 実施例
Ｂｕ ブチル
ｃ 濃度
ｃａｔ． 触媒
ＣＩ 化学イオン化（ＭＳにおいて）
ｄ 日（複数でも可）
ＤＡＳＴ ジエチルアミノサルファートリフルオリド
ＤＣＩ 直接的化学イオン化（ＭＳにおいて）
ＤＤＱ ２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
ｄｅ ジアステレオマー過剰率
ＤＩＢＡＨ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ ジチオスレイトール
ＥＤＣ Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミ
ド塩酸塩
ｅｅ エナンチオマー過剰率
ＥＩ 電子衝撃イオン化（ＭＳにおいて）
ｅｎｔ エナンチオマーとして純粋、エナンチオマー
ｅｑ． 当量（複数でも可）
ＥＳＩ 電子噴射イオン化（ＭＳにおいて）
Ｅｔ エチル
ＧＣ ガスクロマトグラフィー
ｓａｔ． 飽和
ＧＴＰ グアノシン５'−トリホスフェート
ｈ 時間（複数でも可）
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'
−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ 高圧、高性能液体クロマトグラフィー
ｉＰｒ イソプロピル
ｃｏｎｃ． 濃縮
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析の組み合わせ
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳ リチウムヘキサメチルジシラジド［リチウムビス（トリメチルシリ
ル）アミド］
Ｍｅ メチル
ｍｉｎ 分（複数でも可）
ＭＳ 質量分析
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリジン−２−オン
ＮＭＲ 核磁気共鳴分光法
ｐ パラ
Ｐｄ／Ｃ 活性炭上パラジウム
Ｐｈ フェニル
ＰＭＢ ｐ−メトキシベンジル
Ｐｒ プロピル
Ｐｔ／ｃ 活性炭上白金
ｒａｃ ラセミの、ラセミ体
Ｒｆ 保持指標（ＴＬＣにおける）
ＲＰ 逆相（ＨＰＬＣにおける）
ＲＴ 室温
Ｒｔ 保持時間（ＨＰＬＣにおける）
ｔＢｕ tert−ブチル
ＴＥＡ トリエタノールアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＵＶ 紫外分光法
ｖ／ｖ 容量：容量割合（溶液の）
【0146】
ＧＣ−ＭＳおよびＬＣ−ＭＳ法：方法１（ＧＣ−ＭＳ）：
装置： Micromass GCT、GC 6890；カラム：Restek RTX−35、１５ｍｘ２０μｍｘ０．３３μｍ；ヘリウムの一定流速：０．８８ｍｌ／分；オーブン：７０℃；入口：２５０℃；勾配：７０℃、３０℃／分→３１０℃（３分間維持）
【0147】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Waters Micromass Quattro Micro；ＨＰＬＣ装置タイプ：Agilent 1100 Series；カラム：Thermo Hypersil GOLD ３μ ２０ｍｍｘ４ｍｍ；移動相Ａ：１Ｌの水＋０.５ｍｌの５０％濃度のギ酸、移動相Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０.５ｍｌの５０％濃度のギ酸；勾配：０.０分の１００％Ａ→３．０分の１０％Ａ→４．０分の１０％Ａ→４．０１分の１００％Ａ（流速２．５ｍｌ／分）→５．００分の１００％Ａ；オーブン：５０℃；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【0148】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series；ＵＶ ＤＡＤ；カラム：Phenomenex Gemini ３μ ３０ｍｍｘ３．００ｍｍ；移動相Ａ：１リットルの水＋０.５ｍｌの５０％濃度のギ酸、移動相Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０.５ｍｌの５０％濃度のギ酸；勾配：０.０分の９０％Ａ→２．５分の３０％Ａ→３.０分の５％Ａ→４．５分の５％Ａ；流速：０．０分、１ｍｌ／分→２．５分／３．０分／４．５分 ２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【0149】
方法４（ＬＣ−ＭＳ）：装置：Waters UPLC Acquityを装着したMicromass Quattro Premier；カラム：Thermo Hypersil GOLD １．９μ ５０ｍｍｘ１ｍｍ；移動相Ａ：１Ｌの水＋０.５ｍｌの５０％濃度のギ酸、移動相Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０.５ｍｌの５０％濃度のギ酸；勾配：０.０分の９０％Ａ→０.１分の９０％Ａ→１.５分の１０％Ａ→２.２分の１０％Ａ；流速：０.３３ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【0150】
方法５（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置型：Waters Acquity SQD UPLC System；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 １．８μ ５０ｍｍｘ１ｍｍ；移動相Ａ：１Ｌの水＋０．２５ｍｌの９９％濃度のギ酸、移動相Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０．２５ｍｌの９９％濃度のギ酸；勾配：０.０分の９０％Ａ→１．２分の５％Ａ→２．０分の５％Ａ；流速：０．４０ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ
【0151】
方法６（ＧＣ−ＭＳ）：装置：Thermo DFS, Trace GC Ultra；カラム：Restek RTX−35、１５ｍｘ２００μｍｘ０．３３μｍ；一定のヘリウム流：１．２０ｍｌ／分；オーブン：６０℃；入口：２２０℃；勾配：６０℃、３０℃／分→３００℃（３．３３分間維持）
【0152】
方法７（ＬＣ−ＭＳ）：装置：Waters Acquity SQD UPLC System；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 １.８μ、３０ｍｍｘ２ｍｍ；移動相Ａ：１Ｌの水＋０.２５ｍｌの９９％濃度のギ酸、移動相Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０.２５ｍｌの９９％濃度のギ酸；勾配：０.０分の９０％Ａ→１.２分の５％Ａ→２.０分の５％Ａ；流速：０．６０ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ
【0153】
方法８（ＬＣ−ＭＳ）：装置：Waters UPLC Acquityを装着したMicromass Quattro Premier；カラム：Thermo Hypersil GOLD １.９μ ５０ｍｍｘ１ｍｍ；移動相Ａ：１Ｌの水＋０.５ｍｌの５０％濃度のギ酸、移動相Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０.５ｍｌの５０％濃度のギ酸；勾配：０.０分の９７％Ａ→０．５分の９７％Ａ→３．２分の５％Ａ→４．０分の５％Ａ；流速：０．３ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【0154】
出発物質および中間体：実施例１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ／Ｚ）−４−メトキシ−４−メチルペント−２−エノアート
【化56】
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−７０℃にて、アルゴン下、１０ｍｌのジクロロメタン中の６．８ｍｌ（９６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯを、２４ｍｌ（４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中の２Ｍ溶液の塩化オキサリルおよびさらに１００ｍｌのジクロロメタンの混合物に滴下し、混合物を１５分間撹拌した。５．２ｍｌ（４８ｍｍｏｌ）の２−メトキシ−２−メチルプロパン−１−オール［H. Garcia et al., Chem. Eur. J. 16 (28), 8530−8536 (2010)］を１５ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、次いでそれを滴下し、混合物を−７０℃でさらに１５分間撹拌した。２２．１ｍｌ（１５８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンをゆっくり添加し、次いで反応混合物をさらに１５分間撹拌し、その後、ゆっくりと室温まで温めた。次いで、２２ｇ（５８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（トリフェニル−λ５−ホスファニリデン）アセテートを添加し、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、反応溶液を１００ｍｌの氷水にゆっくり添加し、得られた相を分けた。有機相を各１００ｍｌの水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下、ロータリーエバポレーターで濃縮した（水浴温度４０℃、圧力 １５０ｍｂａｒを下回らない）。得られた残渣を、約１００ｍｌのジエチルエーテル中に溶解し、＋３℃で２日間、冷蔵庫中に立てておいた。沈殿したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により取り除き、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相 シクロヘキサン／酢酸エチル １００：１→５０：１）により精製した。これにより、７．０６ｇ（理論値の７３％）の表題化合物を無色液体として得た。
ＧＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３．３２分、ｍ／ｚ＝２１８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【0155】
以下の２種の化合物を、実施例１Ａと同様の合成法で得た。【化57】
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【0156】
実施例４Ａおよび実施例５Ａメチル（２Ｅ／Ｚ）−３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−４−メチルペント−２−エノアート
および、メチル ３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−４−メチルペント−３−エノアート
アルゴン下、３．２２ｇ（１５．６ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−クロロアニリン、３．０ｇ（２３．３０ｍｌのジオキサン中の、４ｍｍｏｌ）のメチル−（２Ｅ）−４−メチルペント−２−エノアート、１４３ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム、６３ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）のトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンおよび３．６４ｍｌ（１７．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミンの混合物を、１２０℃まで加熱し、この温度で３日間撹拌した。１日目および２日目の反応後、同量のパラジウム触媒およびホスフィンリガンドを反応混合物に添加した。次いで、反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相 シクロヘキサン／酢酸エチル ５０：１）により、その成分に分けた。これにより、１．５２ｇのメチル （２Ｅ／Ｚ）−３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−４−メチルペント−２−エノアート（理論値の３８％）および９０６ｍｇのメチル ３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−４−メチルペント−３−エノアート（理論値の２２％）を得た。
【0157】
実施例４Ａメチル （２Ｅ／Ｚ）−３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−４−メチルペント−２−エノアート
【化58】
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ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．４６分、ｍ／ｚ＝２５４（Ｍ＋Ｈ）＋．
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]＝1.03 (d, 6H), 3.65 (s, 3H), 3.90−4.03 (m, 1H), 5.42 (br. s, 2H), 5.63 (s, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 7.16 (d, 1H).
【0158】
実施例５Ａメチル ３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−４−メチルペント−３−エノアート
【化59】
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ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．２８分、ｍ／ｚ＝２５４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【0159】
以下の化合物を、実施例４Ａ／５Ａと同様の合成法で得た。【化60】
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【0160】
実施例７Ａｔｅｒｔ−ブチル （２Ｅ）−３−シクロブチルアクリレート
【化61】
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工程１：
５０ｍｌの無水ジクロロメタン中の１１．１ｍｌ（１１６．１ｍｍｏｌ）の塩化オキサリル溶液を７８℃まで冷却し、５０ｍｌの無水ジクロロメタン中の１６．５ｍｌ（２３２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液を滴下し、温度を−５０℃以下に維持した。５分後、２０ｍｌの無水ジクロロメタン中の１０．０ｇ（１１６．１ｍｍｏｌ）のシクロブタンメタノール溶液を滴下した。−７８℃にてさらに１５分間撹拌後、８０．９ｍｌ（５８０．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加した。５分後、冷却器を取り除き、混合物をゆっくりとＲＴまで温め、次いで、反応混合物を水に添加した。混合物を、塩化ナトリウムで飽和させ、分離した有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で２回、１Ｎ塩酸で３回およびｐＨ緩衝液で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下（５００ｍｂａｒ）で濃縮した。これにより、６．２８ｇのシクロブタンカルバルデヒドを粗生成物をとして得て、それをさらなる反応に直接用いた。
【0161】
工程２：６．４ｍｌ（２７．３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（ジエトキシホスホリル）アセテートを、２２ｍｌのＴＨＦおよび２２ｍｌのＤＭＦの混合物中の１．０５ｇ（鉱油中６０％、２６．２ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムの懸濁液に添加し、０℃まで冷却した。３０分後、混合物を−１０℃まで冷却し、２．０ｇ（粗物質、約２３．８ｍｍｏｌ）のシクロブタンカルバルデヒドを数回に分けて添加した。反応混合物を０℃で５時間撹拌し、次いで一晩かけてゆっくりＲＴまで温め、その後水に添加し、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相 シクロヘキサン／酢酸エチル ５０：１）により精製した。これにより、１．２１ｇの標的生成物（理論値の、約８％）を得た。
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．２６分；ｍ／ｚ＝１２６（Ｍ−Ｃ４Ｈ８）＋．
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]＝1.42 (s, 9H), 1.74−1.96 (m, 4H), 2.05−2.17 (m, 2H), 3.03−3.16 (m, 1H), 5.66 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H).
【0162】
実施例８Ａおよび実施例９Ａｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−３−シクロブチルアクリレート
および、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−３−シクロブチリデンプロパノエート
０．７８ｍｌ（５．６０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、２．８ｍｌのＤＭＦ中の、３８５．２ｍｇ（１．８７ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−クロロアニリンおよび５１０ｍｇ（２．８０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−３−シクロブチルアクリレートの混合物に添加した。混合物を３回脱気し、各回毎にアルゴンを通気した。４１．９ｍｇ（０．１８７ｍｍｏｌ）の酢酸パラジウム（ＩＩ）および１１３．６ｍｇ（０．３７３ｍｍｏｌ）のトリ−２−トリルホスフィンを添加後、反応混合物を２回脱気し、各回毎にアルゴンを通気し、次いで１５０℃で３時間撹拌した。次いで、さらに１９３ｍｇの５−ブロモ−２−クロロアニリンを添加し、反応混合物を１５０℃でさらに１時間撹拌した。冷却後、反応混合物をセライトを通して濾過し、濾過残渣をＤＭＦで２回洗浄した。合わせた濾液を高真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（移動相 シクロヘキサン／酢酸エチル ６０：１）により、２種の異性体の標的生成物を残渣から単離した。これにより、２０３ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−３−シクロブチルアクリレート（理論値の３５．４％）および１３７ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−３−シクロブチリデンプロパノエート（理論値の２３．８％）を得た。
【0163】
実施例８Ａｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−３−シクロブチルアクリレート
【化62】
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ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．３６分、ｍ／ｚ＝３０８（Ｍ＋Ｈ）＋．
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]＝1.45 (s, 9H), 1.52−1.63 (m, 1H), 1.74−1.85 (m, 3H), 2.09−2.18 (m, 2H), 4.10 (quin, 1H), 5.35−5.41 (m, 2H), 5.55 (d, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H), 7.16 (d, 1H).
【0164】
実施例９Ａｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−３−シクロブチリデンプロパノエート
【化63】
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ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．２７分、ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８）＋．
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]＝1.31 (s, 9H), 1.93 (quin, 2H), 2.72−2.86 (m, 4H), 3.12 (s, 2H), 5.18−5.24 (m, 2H), 6.42 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 7.06−7.11 (m, 1H).
【0165】
以下の化合物を、実施例８Ａ／９Ａ同様の合成法で得た。【化64】
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【化65】
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【0166】
実施例１３Ａメチル ３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−４−メチルペンタノエート
【化66】
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ＲＴにて、６．７７ｇ（２６．７ｍｍｏｌ）のメチル （２Ｅ／Ｚ）−３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−４−メチルペント−２−エノアートの１３０ｍｌのメタノール溶液を、２．２ｇ（９０．７ｍｍｏｌ）の削り状マグネシウムおよび少量の粒状ヨウ素に添加した。約３０分後、入口温度を約６０℃まで上げた。反応溶液を室温まで冷却後、室温で撹拌をさらに２時間継続した。次いで、５０ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液を暗色反応混合物にゆっくり添加し、混合物をジエチルエーテルで繰り返し抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相 シクロヘキサン／酢酸エチル １０：１）により精製した。これにより、２．９５ｇ（理論値の４０％）の表題化合物を油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．０６分；ｍ／ｚ＝２５６（Ｍ＋Ｈ）＋．
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]＝0.69 (d, 3H), 0.87 (d, 3H), 1.67−1.80 (m, 1H), 2.44−2.56 (m, 1H, DMSO シグナルにより不明瞭), 2.57−2.66 (m, 1H), 2.69−2.77 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 5.15−5.26 (br. s, 2H), 6.35 (dd, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.05 (d, 1H).
【0167】
以下の化合物を、実施例１３Ａと同様の合成法で得た。【化67】
[この文献は図面を表示できません]
【化68】
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【0168】
実施例１７Ａおよび実施例１８Ａメチル ３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−４−メチルペンタノエート（エナンチオマー１および２）
【化69】
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キラル相の分取ＨＰＬＣにより、９６０ｍｇ（３．７５ｍｍｏｌ）のメチル ３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−４−メチルペンタノエート（実施例１３Ａ）のラセミ体を、エナンチオマーに分けた［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、５μｍ、２５０ｍｍｘ２０ｍｍ；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール ９０：１０（ｖ／ｖ）；流速：２０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２３０ｎｍ；温度：２５℃］：
【0169】
実施例１７Ａ（エナンチオマー１）：収量：３１５ｍｇ
Ｒｔ＝６．９０分；キラル純度＞９９％；＞９９％ｅｅ
［カラム：Daicel AD−H、５μｍ、２５０ｍｍ ｘ ４ｍｍ；移動相：イソヘキサン／（イソプロパノール＋０．２％ジエチルアミン）９０：１０（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／ｍｉｎ；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃］．
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝２．３４分；ｍ／ｚ＝２５６（Ｍ＋Ｈ）＋．
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]＝0.69 (d, 3H), 0.87 (d, 3H), 1.67−1.80 (m, 1H), 2.44−2.56 (m, 1H, DMSOシグナルにより不明瞭), 2.57−2.66 (m, 1H), 2.69−2.77 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 5.15−5.26 (br. s, 2H), 6.35 (dd, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.05 (d, 1H).
【0170】
実施例１８Ａ（エナンチオマー２）：収量：２４７ｍｇ
Ｒｔ＝７．７６分；キラル純度＞９９％；＞９９％ｅｅ
［カラム：Daicel AD−H、５μｍ、２５０ｍｍ ｘ ４ｍｍ；移動相：イソヘキサン／（イソプロパノール＋０．２％ジエチルアミン）９０：１０（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／ｍｉｎ；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃］．
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝２．３４分；ｍ／ｚ＝２５６（Ｍ＋Ｈ）＋．
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]＝0.69 (d, 3H), 0.87 (d, 3H), 1.67−1.80 (m, 1H), 2.44 2.56 (m, 1H, DMSO シグナルにより不明瞭), 2.57−2.66 (m, 1H), 2.69−2.77 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 5.15−5.26 (br. s, 2H), 6.35 (dd, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.05 (d, 1H).
【0171】
実施例１９Ａ２−クロロ−５−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）アニリン
【化70】
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アルゴン下、１２．６２ｇ（３１６．１６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）の水素化ナトリウムを２５０ｍｌの無水ＤＭＦ中に懸濁し、０℃まで冷却した。３２ｇ（１２６．３ｍｍｏｌ）の２−クロロ−５−ヨードアニリンを８０ｍｌの無水ＤＭＦに溶解し、次いでそれをゆっくり添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、４１ｍｌ（３０３ｍｍｏｌ）の１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼンを反応混合物にゆっくり添加し、その後、混合物を室温まで温めた。混合物をＲＴで一晩撹拌し、次いで、１５０ｍｌの氷水に注意深く注いだ。有機相を分け、次いで、水相をジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相 シクロヘキサン／酢酸エチル ４０：１）により精製した。これにより、５９ｇの表題化合物（理論値の９４％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．７７分；ｍ／ｚ＝４９４／４９６（Ｍ＋Ｈ）＋．
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]＝3.71 (s, 6H), 4.08 (s, 4H), 6.86 (d, 4H), 7.22 (d, 5H), 7.29−7.35 (m, 2H).
【0172】
実施例２０Ａ｛３−［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］−４−クロロフェニル｝（１−メチルシクロプロピル）メタノン
【化71】
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アルゴン下、７．５８７ｇ（１５．３７ｍｍｏｌ）の２−クロロ−５−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）アニリンを、１００ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、−７８℃まで冷却した。次いで、７．６５ｍｌ（１５．２７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル中の塩化イソプロピルマグネシウムの２Ｍ溶液をゆっくり添加した。次いで、反応溶液を−４０℃までゆっくり温め、この温度で３０分間撹拌した。２ｇ（１３．９７ｍｍｏｌ）のＮ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド［R. Shintani et al., Chem. Eur. J., 15 (35), 8692−8694 (2009)］を２０ｍｌのＴＨＦに溶解し、次いでそれを反応溶液にゆっくり添加した。次いで、得られた反応混合物を室温までゆっくり温め、この温度で一晩撹拌した。次いで、５０ｍｌの氷冷飽和塩化アンモニウム水溶液を反応混合物に添加した。相を分離後、水相を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相 シクロヘキサン／酢酸エチル １０：１）により精製した。これにより、３．９７７ｇ（理論値の６３％）の表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．５０分；ｍ／ｚ＝４５０／４５２（Ｍ＋Ｈ）＋．
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]＝0.72−0.76 (m, 2H), 0.93−0.98 (m, 2H), 1.09 (s, 3H), 3.69 (s, 6H), 4.15 (s, 4H), 6.85 (d, 4H), 7.23 (d, 4H), 7.25−7.29 (m, 2H), 7.52−7.57 (m, 1H).
【0173】
実施例２１Ａｔｅｒｔ−ブチル （２Ｅ／Ｚ）−３−｛３−［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］−４−クロロフェニル｝−３−（１−メチルシクロプロピル）アクリレート
【化72】
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０．８４ｍｌ（３．５７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（ジエトキシホスホリル）アセテートを、１５ｍｌのＴＨＦ中の１４３ｍｇ（鉱油中６０％、３．５７ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムの懸濁液に滴下し、０℃まで冷却した。３０分後、１０ｍｌのＴＨＦに溶解した１０７０ｍｇ（２．３８ｍｍｏｌ）の｛３−［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］−４−クロロフェニル｝（１−メチルシクロプロピル）メタノンを、添加した。冷却浴を取り除き、反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。次いで、５０ｍｌの氷冷飽和塩化アンモニウム水溶液を反応混合物に添加した。相を分離後、水相を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相 シクロヘキサン／酢酸エチル ５０：１）により精製した。これにより、９６０ｍｇの標的生成物をＥ／Ｚ異性体混合物として得た（理論値の７４％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝１．６７分（異性体１）、ｍ／ｚ＝５４８／５５０（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｒｔ＝１．７０分（異性体２）、ｍ／ｚ＝５４８／５５０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【0174】
実施例２２Ａｔｅｒｔ−ブチル ３−｛３−［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］−４−クロロフェニル｝−３−（１−メチルシクロプロピル）−プロパノエート
【化73】
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１３０ｍｇ（１．５８ｍｍｏｌ）の削り状マグネシウムおよび少量の粒状ヨウ素を最初に仕込み、１０ｍｌのメタノール中の８６５ｍｇ（１．５８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル （２Ｅ／Ｚ）−３−｛３−［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］−４−クロロフェニル｝−３−（１−メチルシクロプロピル）アクリレートを添加し、混合物を室温で撹拌した。約１０分後、弱いガス発生と温度上昇がみられた。氷浴を用いて、温度を３５−４０℃に維持した。反応の終了後、１０ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液および２０ｍｌのジクロロメタンを反応混合物に添加した。次いで、有機相を分け、水相を約１０ｍｌずつのジクロロメタンでさらに３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物を残渣から分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相 メタノール／水 ９：１ 定組成）により単離した。これにより、１５９ｍｇの標的生成物（理論値の１８％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．９１分；ｍ／ｚ＝５５０／５５２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【0175】
実施例２３Ａｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−３−（１−メチルシクロプロピル）プロパノエート
【化74】
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１５９ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル ３−｛３−［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］−４−クロロフェニル｝−３−（１−メチルシクロプロピル）プロパノエートを、７ｍｌのジクロロメタンおよび１．２ｍｌの水中に溶解した。次いで、１４５ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）を添加し、反応溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を１０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液に添加した。相を分け、次いで、水相を約１０ｍｌずつのジクロロメタンでさらに３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物を残渣から分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相 メタノール／水）により単離した。これにより、３１ｍｇの標的生成物を得た（理論値の３４％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝１．３５分；ｍ／ｚ＝３１０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【0176】
実施例２４Ａ（４−クロロ−３−ニトロフェニル）（シクロプロピル）メタノン
【化75】
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アルゴン下、−１０℃にて、２０ｇ（１１０．７ｍｍｏｌ）の（４−クロロフェニル）（シクロプロピル）メタノンを、６０ｍｌの濃硝酸にゆっくり添加した。次いで、反応混合物をゆっくり５℃まで温め、この温度で６時間撹拌した。次いで、反応溶液を撹拌しながら約１００ｍｌの氷水に注意深く添加した。この結果得られた白色固体沈殿を吸引により濾取し、水で繰り返し洗浄した。この方法で得られた固体を高真空下で乾燥させた。これにより、２４．３ｇ（理論値の９７％）の所望の生成物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝１．０６分；ｍ／ｚ＝２２４／２２６（Ｍ−Ｈ）−．
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]＝1.05−1.18 (m, 4H), 2.92−3.02 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.66 (d, 1H).
【0177】
以下の化合物を、実施例２４Ａと同様の合成法で得た。【化76】
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【0178】
実施例２６Ａｔｅｒｔ−ブチル （２Ｅ／Ｚ）−３−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−３−シクロプロピルアクリレート
【化77】
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１３．５ｍｌ（５７．６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（ジエトキシホスホリル）アセテートを、５０ｍｌのＴＨＦおよび５０ｍｌのＤＭＦ中の２．３ｇ（鉱油中６０％、５７．６ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムの懸濁液に滴下し、０℃まで冷却した。３０分後、１０ｇ（４４．３ｍｍｏｌ）の（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−（シクロプロピル）メタノンを少しずつ添加し、冷却浴を取り除き、反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。次いで、５０ｍｌの氷冷飽和塩化アンモニウム水溶液を反応混合物に添加した。相を分離後、水相を酢酸エチルでさらに３回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相 シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル ４０：１）により精製した。これにより、１３．４ｇの標的生成物をＥ／Ｚ異性体混合物として得た（理論値の９３％）。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３２４（Ｍ＋Ｈ）＋、３４１（Ｍ＋ＮＨ４）＋．
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]＝0.32−0.39 (m, 0.5H), 0.51−0.58 (m, 1.5H), 0.79−0.87 (m, 1.5H), 0.88−0.96 (m, 0.5H), 1.17 (s, 6.75H), 1.47 (s, 2.25H), 1.73−1.82 (m, 0.75H), 2.81−2.90 (m, 0.25H), 5.84 (s, 0.25H), 5.88 (s, 0.75H), 7.43 (dd, 0.75H), 7.59 (dd, 0.25H), 7.72−7.78 (m, 1H), 7.81 (d, 0.75H), 7.95 (d, 0.25H).
【0179】
以下の化合物を、実施例２６Ａと同様の合成法で得た。【化78】
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【0180】
実施例２９Ａｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−３−シクロプロピルプロパノエート
【化79】
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２００ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル （２Ｅ／Ｚ）−３−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−３−シクロプロピルアクリレートを、１２ｍｌの酢酸エチルに溶解し、２０ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の白金（炭素上１０％）を添加した。反応混合物を、ＲＴにて、水素雰囲気下、大気圧下で１２時間、撹拌した。次いで、反応混合物を吸引により珪藻土を通して濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相 シクロヘキサン／酢酸エチル ４０：１）により精製した。これにより、９６ｍｇ（理論値の５２．１％）の標的化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．２４分；ｍ／ｚ＝２９６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【0181】
実施例３０Ａおよび実施例３１Ａｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−３−シクロプロピルプロパノエート（エナンチオマー１および２）
【化80】
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キラル相による分取ＨＰＬＣにより、５００ｍｇ（１．６９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−３−シクロプロピルプロパノエート（実施例２９Ａ）のラセミ体をエナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak AZ−H、５μｍ、２５０ｍｍ ｘ ２０ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール ９０：１０ （ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃］。
【0182】
実施例３０Ａ（エナンチオマー１）：収量：２３７ｍｇ
Ｒｔ＝４．９１分；キラル純度＞９９％；＞９９％ｅｅ
［カラム： Daicel AZ−H、５μｍ、２５０ｍｍ ｘ ４．６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール ９０：１０ （ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃］．
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．２３分；ｍ／ｚ＝２９６（Ｍ＋Ｈ）＋．
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]＝0.02−0.10 (m, 1H), 0.16−0.25 (m, 1H), 0.27−0.36 (m, 1H), 0.45−0.54 (m, 1H), 0.85−0.98 (m, 1H), 1.28 (s, 9H), 2.02−2.11 (m, 1H), 2.43−2.62 (m, 2H, DMSOシグナルにより一部不明瞭), 5.21 (br. s, 2H), 6.43 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.06 (d, 1H).
［α］Ｄ２０＝−２２．３°、ｃ＝０．４６５、メタノール。
【0183】
実施例３１Ａ（エナンチオマー２）：収量：２０７ｍｇ
Ｒｔ＝５．２５分；キラル純度＞９９％；＞９９％ｅｅ
［カラム： Daicel AZ−H、５μｍ、２５０ｍｍ ｘ ４．６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール ９０：１０ （ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃］．
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．２３分；ｍ／ｚ＝２９６（Ｍ＋Ｈ）＋．
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]＝0.02−0.10 (m, 1H), 0.16−0.25 (m, 1H), 0.27−0.36 (m, 1H), 0.45−0.54 (m, 1H), 0.85−0.98 (m, 1H), 1.28 (s, 9H), 2.02−2.11 (m, 1H), 2.43−2.62 (m, 2H, DMSOシグナルにより一部不明瞭), 5.21 (br. s, 2H), 6.43 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.06 (d, 1H).
［α］Ｄ２０＝＋２４．１°、ｃ＝０．３３０、メタノール。
【0184】
実施例３２Ａｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−３−（１−フルオロシクロプロピル）プロパノエート
【化81】
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３８４ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル （２Ｅ／Ｚ）−３−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−３−（１−フルオロシクロプロピル）−アクリレートを１２ｍｌの酢酸エチルに溶解し、３８ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の酸化白金（ＩＶ）を添加した。反応混合物を、ＲＴにて、水素雰囲気下、大気圧下で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を、吸引により珪藻土を通して濾過し、濾液を濃縮した。生成物を残渣から分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相 メタノール／水）により単離した。これにより、６８ｍｇ（理論値の１９％）の標的化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝１．２４分；ｍ／ｚ＝３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0185】
実施例３３Ａ（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−３−シクロブチルプロパノエート
【化82】
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方法Ａ：
１３３ｍｇ（９．４３２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−３−シクロブチリデンプロパノエートを、２０ｍｌの酢酸エチル中に溶解した。溶液をアルゴンを用いて脱酸素化し、３０ｍｇの１０％パラジウム炭素を添加した。ＲＴにて、反応混合物を、水素雰囲気下、大気圧下で一晩撹拌した。次いで、混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。生成物を残渣から分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相 アセトニトリル／水）により単離した。これにより、６７ｍｇの標的化合物を得た（理論値の５０％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．３１分；ｍ／ｚ＝３１０（Ｍ＋Ｈ）＋．
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]＝1.24 (s, 9H), 1.47−1.57 (m, 1H), 1.57−1.77 (m, 4H), 1.94−2.05 (m, 1H), 2.19 (dd, 1H), 2.31−2.40 (m, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.71 (td, 1H), 5.13−5.22 (m, 2H), 6.36 (dd, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.04 (d, 1H).
【0186】
方法Ｂ：ＲＴにて、０．９ｍｌのメタノール中の１８９ｍｇ（０．６１４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−３−シクロブチルアクリレートの溶液を、３９ｍｇ（１．６０ｍｍｏｌ）の削り状マグネシウムおよび少量の粒状ヨウ素に添加した。暗色の反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、次いで水に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物を残渣から分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより単離した。これにより、５７．７ｍｇの標的化合物を得た（理論値の３０．３％）。
【0187】
実施例３４Ａエチル （２Ｅ／Ｚ）−３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−２−メチルアクリレート
【化83】
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アルゴン下、２．５３ｇ（８．１７ｍｍｏｌ）のエチル（２Ｅ／Ｚ）−３−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−３−シクロプロピル−２−メチルアクリレートを、１０ｍｌのジオキサン中に溶解し、９．２２ｇ（４０．８４ｍｍｏｌ）の塩化錫（ＩＩ）二水和物を添加した。次いで、反応混合物を７０℃まで加熱し、この温度で一晩撹拌した。室温まで冷却後、約２０ｍｌの酢酸エチルを添加し、次いで、反応混合物を約２０ｍｌの１０％濃度のフッ化カリウム水溶液に添加した。得られた混合物を１０分間激しく撹拌した。相を分け、次いで、水相を各１０ｍｌの酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機相を約５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、２．２ｇ（理論値の９６％）の標的化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝１．１９分；ｍ／ｚ＝２８０／２８２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【0188】
実施例３５Ａエチル ３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−２−メチルプロパノエート（ジアステレオマー混合物）
【化84】
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アルゴン下、ＲＴにて、２０ｍｌのメタノール中の２．２ｇ（７．８６ｍｍｏｌ）のエチル（２Ｅ／Ｚ）−３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−２−メチルアクリレートの溶液を、４９７ｍｇ（２０．４５ｍｍｏｌ）の削り状マグネシウムおよび少量の粒状ヨウ素に添加した。暗色の反応混合物をＲＴにて一晩撹拌し、次いで、アルゴン下で２日間保持した。次いで、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、１Ｍの塩酸を添加した。混合物を５分間撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いてｐＨ８−９に調整した。有機相を分け、水相を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相 シクロヘキサン／酢酸エチル １００：１→５０：１→２０：１）により精製した。これにより、１．３８ｇ（理論値の６２％）の標的化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．１３分；ｍ／ｚ＝２８２／２８４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【0189】
実施例３６Ａジメチル （３−メチルブタン−２−イリデン）マロネート
【化85】
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アルゴン下、０℃にて、２０ｍｌのクロロホルム中の１０ｇ（７５．７ｍｍｏｌ）のマロン酸ジメチルを、６０ｍｌのクロロホルム中の１６．６ｍｌ（１５１．４ｍｍｏｌ）の四塩化チタンの溶液にゆっくり滴下した。添加の終了後、反応溶液を０℃でさらに３０分撹拌した。次いで、０℃にて、２０ｍｌのクロロホルム中の６．５２ｇ（７５．７ｍｍｏｌ）の３−メチル−２−ブタノンを滴下した。反応混合物を室温までゆっくり温め、この温度で４時間撹拌した。次いで、反応溶液を再度０℃まで冷却し、２０ｍｌのクロロホルム中の３０．６ｍｌ（３７８．５ｍｍｏｌ）のピリジンを添加した。添加の終了後、溶液を室温まで温め、この温度で一晩撹拌した。次いで、反応溶液を再度０℃まで冷却し、５０ｍｌの水をゆっくり添加した。得られた相を分け、水相をそれぞれ約５０ｍｌずつのジクロロメタンでさらに２回抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相 シクロヘキサン／酢酸エチル ２０：１）により精製した。これにより、９．４ｇ（理論値の６２％）の標的化合物を得た。
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．５７分；ｍ／ｚ＝１８５（Ｍ−ＣＨ３）＋．
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]＝1.00 (d, 6H), 1.92 (s, 3H), 2.86−2.98 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.69 (s, 3H).
【0190】
以下の化合物を、実施例３６Ａと同様の合成法で得た。【化86】
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【0191】
実施例３９Ａジメチル ［２−（４−クロロフェニル）−３−メチルブタン−２−イル］マロネート
【化87】
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アルゴン下、６．２ｇ（２６ｍｍｏｌ）の１−クロロ−４−ヨードベンゼンを、５０ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、−７８℃まで冷却した。次いで、２４ｍｌ（３１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中１．３Ｍ溶液の塩化イソプロピルマグネシウムｘ塩化リチウムをゆっくり滴下した。次いで、反応溶液を−４０℃までゆっくり温め、この温度で２時間撹拌した。次いで、反応溶液を−１０℃まで温め、４９５ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）を添加した。次いで、３０ｍｌのＴＨＦ中に溶解した５ｇ（２４．９７ｍｍｏｌ）のジメチル（３−メチルブタン−２−イリデン）マロネートを、反応溶液にゆっくり添加した。得られた反応混合物を室温までゆっくり温め、この温度で１時間撹拌した。次いで、混合物を０℃まで冷却し、氷冷した１Ｍ塩酸（ｐＨ〜２）を注意深く添加した。相を分け、次いで、水相を酢酸エチルでさらに３回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。得られた粗生成物を、最初にシリカゲルクロマトグラフィー（移動相 シクロヘキサン／酢酸エチル ２０：１）により予め精製した。次いで、生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相 メタノール／水）により再度精製した。これにより、３．３８ｇ（理論値の４２％）の標的化合物を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]＝0.63−0.71 (m, 6H), 1.52 (s, 3H), 2.11−2.24 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 4.31 (s, 1H), 7.29−7.38 (m, 4H).
【0192】
以下の化合物を、実施例３９Ａと同様の合成法で得た。【化88】
[この文献は図面を表示できません]
【0193】
実施例４２Ａジメチル ［１−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−１−シクロプロピルエチル］マロネート
【化89】
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６２７ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）のジメチル （１−｛３−［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］−４−クロロフェニル｝−１−シクロプロピルエチル）マロネートを、６０ｍｌのジクロロメタンおよび１５ｍｌの水中に溶解した。次いで、５５３ｍｇ（２．４４ｍｍｏｌ）の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を約５０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液に添加した。相を分け、水相をそれぞれ約１０ｍｌずつのジクロロメタンでさらに３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物を残渣から分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相 メタノール／水）により単離した。これにより、２８３ｍｇの標的生成物（理論値の７８％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．０３分；ｍ／ｚ＝３２６／３２８（Ｍ＋Ｈ）＋．
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]＝0.11−0.18 (m, 2H), 0.31−0.39 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), 1.40−1.49 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 4.10 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.05 (d, 1H).
【0194】
実施例４３Ａメチル ３−（４−クロロフェニル）−３，４−ジメチルペンタノエート
【化90】
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１０ｍｌのＤＭＳＯ中の３．３８ｇ（１０．８１ｍｍｏｌ）のジメチル ［２−（４−クロロフェニル）−３−メチルブタン−２−イル］マロネート、０．９２ｇ（２１．６１ｍｍｏｌ）の塩化リチウムおよび０．２ｍｌの水を、４時間、加熱還流した。冷却後、約５０ｍｌのジエチルエーテルを反応溶液に添加し、相を分けた。有機相を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相 シクロヘキサン／酢酸エチル １０：１）により精製した。これにより、２．３ｇ（理論値の８４％）の標的化合物を得た。
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝５．４３分；ｍ／ｚ＝２５４ （Ｍ）＋．
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]＝0.54 (d, 3H), 0.83 (d, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.86−1.98 (m, 1H), 2.62 (d, 1H), 2.87 (d, 1H), 3.35 (s, 3H), 7.32 (s, 4H).
【0195】
以下の化合物を、実施例４３Ａと同様の合成法で得た。【化91】
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【0196】
実施例４６Ａメチル ３−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−３，４−ジメチルペンタノエート
【化92】
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２．３ｇ（９．０３ｍｍｏｌ）のメチル ３−（４−クロロフェニル）−３，４−ジメチルペンタノエートを５０ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、０℃まで冷却した。次いで、１．４４ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）のテトラフルオロホウ酸ニトロニウムを少しずつ添加した。添加終了後、反応溶液を最初に０°ないし１０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を室温までゆっくり温め、この温度でさらに２時間撹拌した。次いで、反応混合物を約５０ｍｌの水に添加し、相を分け、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を蒸発により濃縮し、次いで、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相 シクロヘキサン／酢酸エチル ２０：１）により精製した。これにより、２．３ｇ（理論値の８５％）の標的化合物を得た。
ＭＳ （ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋ＮＨ４）＋．
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]＝0.56 (d, 3H), 0.84 (d, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.89−2.02 (m, 1H), 2.66 (d, 1H), 3.02 (d, 1H), 3.39 (s, 3H), 7.63−7.71 (m, 2H), 7.96 (s, 1H).
【0197】
以下の化合物を、実施例４６Ａと同様の合成法で得た。【化93】
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【0198】
実施例４８Ａメチル ３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−３−シクロブチルブタノエート
【化94】
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１．７９ｇ（５．７４ｍｍｏｌ）のメチル ３−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−３−シクロブチルブタノエートを５０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、約１５０ｍｇの１０％パラジウム炭素を添加した。ＲＴにて、反応混合物を、水素雰囲気下、大気圧下で一晩激しく撹拌した。次いで、混合物をセライトを通して濾過し、得られた濾液を蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相 シクロヘキサン／酢酸エチル ２０：１）により精製した。これにより、１．３６ｇの標的生成物を得た（理論値の８４％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝１．２２分；ｍ／ｚ＝２８２（Ｍ＋Ｈ）＋．
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]＝1.31 (s, 3H), 1.45−1.67 (m, 4H), 1.68−1.77 (m, 2H), 2.43 (d, 1H), 2.48−2.60 (m, 1H, DMSOシグナルにより一部不明瞭), 2.66 (d, 1H), 3.43 (s, 3H), 5.16 (br. s, 2H), 6.47 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.04 (d, 1H).
【0199】
以下の化合物を、実施例４８Ａと同様の合成法で得た。【化95】
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【0200】
実施例５０Ａおよび実施例５１Ａメチル ３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−３，４−ジメチルペンタノエート（エナンチオマー１および２）
【化96】
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１７００ｍｇ（６．３０ｍｍｏｌ）のメチル ３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−３，４−ジメチル−ペンタノエート（実施例４９Ａ）のラセミ体を、キラル相の分取ＨＰＬＣによりエナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak AY−H、５μｍ、２５０ｍｍ ｘ ２０ｍｍ；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール ９５：５（ｖ／ｖ）；流速：２０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２３０ｎｍ；温度：２５℃］。それぞれの場合に得られた物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（移動相 シクロヘキサン／酢酸エチル １０：１）により再度精製した。
【0201】
実施例５０Ａ（エナンチオマー１）：収量：５８８ｍｇ
Ｒｔ＝７．２１分；キラル純度＞９９％；＞９９％ｅｅ
［カラム： Daicel AY−H、５μｍ、２５０ｍｍ ｘ ４．６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／（イソプロパノール＋０．２％ジエチルアミン） ９５：５（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２３０ｎｍ；温度：３０℃］。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．１５分；ｍ／ｚ＝２７０（Ｍ＋Ｈ）＋．
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]＝0.56 (d, 3H), 0.83 (d, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.80−1.92 (m, 1H), 2.57 (d, 1H), 2.72 (d, 1H), 3.38 (s, 3H), 5.15 (br. s, 2H), 6.48 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.04 (d, 1H).
［α］Ｄ２０＝−３０°、ｃ＝０．２７５、メタノール．
【0202】
実施例５１Ａ（エナンチオマー２）：収量：４９９ｍｇ
Ｒｔ＝８．５９分；キラル純度＞９９％；＞９６．７％ｅｅ
［カラム： Daicel AY−H、５μｍ、２５０ｍｍ ｘ ４．６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／（イソプロパノール＋０．２％ジエチルアミン） ９５：５（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２３０ｎｍ；温度：３０℃］．
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．１５分；ｍ／ｚ＝２７０（Ｍ＋Ｈ）＋．
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]＝0.56 (d, 3H), 0.83 (d, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.80−1.92 (m, 1H), 2.57 (d, 1H), 2.72 (d, 1H), 3.38 (s, 3H), 5.15 (br. s, 2H), 6.48 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.04 (d, 1H).
［α］Ｄ２０＝＋２９°、ｃ＝０．２７０、メタノール．
【0203】
実施例５２Ａおよび実施例５３Ａメチル ３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−３−シクロブチルブタノエート（エナンチオマー１および２）
【化97】
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１０７５ｍｇ（３．８２ｍｍｏｌ）のメチル ３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−３−シクロブチル−ブタノエート（実施例４８Ａ）のラセミ体を、キラル相の分取ＨＰＬＣによりエナンチオマーに分離した［カラム： Daicel Chiralpak AY−H、５μｍ、２５０ｍｍ ｘ ２０ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール ９５：５（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃］。
【0204】
実施例５２Ａ（エナンチオマー１）：収量：４７２ｍｇ
Ｒｔ＝６．４０分；キラル純度＞９９％；＞９９％ｅｅ
［カラム： Daicel AY−H、５μｍ、２５０ｍｍ ｘ ４．６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／（エタノール＋０．２％ジエチルアミン）９５：５（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：４０℃］．
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．１５分；ｍ／ｚ＝２８２／２８４（Ｍ＋Ｈ）＋．
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]＝1.31 (s, 3H), 1.45−1.67 (m, 4H), 1.68−1.78 (m, 2H), 2.43 (d, 1H), 2.48−2.60 (m, 1H, partially obscured by DMSO シグナルにより一部不明瞭), 2.66 (d, 1H), 3.43 (s, 3H), 5.16 (br. s, 2H), 6.47 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.04 (d, 1H).
［α］Ｄ２０＝−２．３°、ｃ＝０．４５０、メタノール．
【0205】
実施例５３Ａ（エナンチオマー２）：収量：４８９ｍｇ
Ｒｔ＝７．８５分；キラル純度＞９９％；＞９９％ｅｅ
［カラム： Daicel AY−H、５μｍ、２５０ｍｍ ｘ ４．６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／（エタノール＋０．２％ジエチルアミン） ９５：５（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：４０℃］．
［α］Ｄ２０＝＋２．５°、ｃ＝０．３３０、メタノール．
【0206】
実施例５４Ａ１−（４−クロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【化98】
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６０ｇ（２９５．５ｍｍｏｌ）の３−クロロ−１−（４−クロロフェニル）プロパン−１−オンを、９００ｍｌのアセトニトリル中に溶解した。次いで、氷浴を用いて冷却しながら、４１．２ｍｌ（２９５．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを該溶液にゆっくり滴下した（発熱反応）。添加の完了後、反応溶液を室温で４時間撹拌した。次いで、約１Ｌの水、１Ｌの酢酸エチルおよび約２５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液を、反応混合物に添加した。次いで、相を分け、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮乾固させた。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（約１．３ｋｇ）（移動相 シクロヘキサン／酢酸エチル ６：１）により精製した。これにより、４５ｇの標的生成物を得た（理論値の９１％）。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]＝6.02 (d, 1H), 6.36 (dd, 1H), 7.34−7.44 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 8.03 (d, 2H).
【0207】
実施例５５Ａ（４−クロロフェニル）（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メタノン
【化99】
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アルゴン下、９１ｇ（５４６ｍｍｏｌ）の１−（４−クロロフェニル）プロプ−２−エン−１−オン、２．２９３ｇ（５４．６ｍｍｏｌ）のフッ化ナトリウムおよび２．４１ｇ（１０．９２ｍｍｏｌ）の２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ４−メチルフェノールを、３Ｌの三ツ口フラスコ中、１１０℃まで加熱し、この温度で５分間撹拌した。次いで、１１０°ないし１２５℃の入口温度で、１８３ｍｌ（９２８．５ｍｍｏｌ）のトリメチルシリル ２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテートを、該溶液に３０−３５分かけてゆっくり添加した（注意：ガス発生）。添加およびガス発生の終了後、反応溶液をさらに２０分間撹拌した。冷却後、反応混合物を数Ｌの酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。次いで、相を分け、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮乾固させた。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（約２ｋｇ）（移動相 シクロヘキサン／酢酸エチル １０：１）により精製した。これにより、６３ｇの標的生成物を得た（理論値の５３％）。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]＝2.04−2.14 (m, 1H), 2.21−2.31 (m, 1H), 3.98−4.09 (m, 1H), 7.65−7.70 (m, 2H), 8.06−8.11 (m, 2H).
【0208】
実施例５６Ａメチル （２Ｚ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）アクリレート
および、メチル （２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）アクリレート
【化100】
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２．２ｇ（鉱油中６０％、５５ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムを、２０ｍｌのＴＨＦと共に撹拌し、次いで、吸引濾過し、濾過ケーキを２０ｍｌのＴＨＦで洗浄した。アルゴン下、この方法で精製された水素化ナトリウムを２００ｍｌのＴＨＦ中に添加した。次いで、混合物を０℃まで冷却し、１０ｍｌのＴＨＦ中に溶解した１０．１ｇ（５５ｍｍｏｌ）のメチル（ジエトキシホスホリル）アセテートを添加した。室温まで温めた後、溶液をさらに１時間撹拌した。次いで、５０ｍｌのＴＨＦ中の５．１５ｇ（１９．７３ｍｍｏｌ）の（４−クロロ−フェニル）（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メタノンを、滴下した。添加の完了後、溶液を加熱還流し、２時間撹拌した。次いで、溶液を５℃まで冷却し、混合物を４００ｍｌの氷水に注いだ。次いで、相を分け、水相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルでさらに３回抽出した。合わせた有機相を１Ｍ塩酸および飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相 シクロヘキサン／酢酸エチル ２０：１→８：１）により精製した。Ｅ／Ｚ異性体を分離した形態に分けた。これにより、２．２３ｇ（理論値の３７％）のメチル（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）アクリレートおよび１．６ｇ（理論値の２４．４％）のメチル（２Ｚ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）アクリレートを得た。
メチル （２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）アクリレート：
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]＝1.00−1.12 (m, 1H), 1.92−2.06 (m, 1H), 3.21−3.37 (m, 1H, H2O シグナルにより一部不明瞭), 3.71 (s, 3H), 6.42 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.55 (d, 2H).
メチル （２Ｚ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）アクリレート：
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]＝1.83−1.96 (m, 1H), 1.97−2.09 (m, 1H), 2.76−2.88 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 6.10 (s, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.46 (d, 2H).
【0209】
実施例５７Ａメチル ３−（４−クロロフェニル）−３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）プロパノエート
および、メチル ３−（４−クロロフェニル）−５，５−ジフルオロヘキサノエート
【化101】
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１０００ｍｇ（３．６７ｍｍｏｌ）のメチル （２Ｚ）−３−（４−クロロフェニル）−３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）アクリレートを、７５ｍｌの酢酸エチル中に溶解し、触媒カートリッジ（１０％パラジウム炭素）が取り付けられた連続フロー式水素化装置（Ｈ−Ｃｕｂｅ、Thales Nano, Budapest）中、１ｍｌ／分の流速で、室温および大気圧下にて、水素を用いて水素化した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。これにより、９８０ｍｇの、メチル ３−（４−クロロフェニル）−３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）プロパノエートおよびメチル ３−（４−クロロフェニル）−５，５−ジフルオロヘキサノエートからなる生成物混合物を無色油状物として得た。
ＧＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝５．３８分；ｍ／ｚ＝２９２／２９４／２９６ （Ｍ＋ＮＨ４）＋．
【0210】
実施例５８Ａメチル ３−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）プロパノエート
および、メチル ３−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−５，５−ジフルオロヘキサノエート
【化102】
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６１０ｍｇの、メチル ３−（４−クロロフェニル）−３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−プロパノエートおよびメチル ３−（４−クロロフェニル）−５，５−ジフルオロヘキサノエート（実施例５７Ａ）からなる混合物を、１２ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、０℃まで冷却した。次いで、３５１ｍｇ（２．６５ｍｍｏｌ）のテトラフルオロホウ酸ニトロニウムを少しずつ添加した。添加の完了後、反応溶液を０ないし１０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を室温までゆっくり温め、この温度でさらに２時間撹拌した。次いで、反応混合物を約２０ｍｌの水に添加し、相を分け、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を蒸発により濃縮し、次いで、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相 シクロヘキサン／酢酸エチル ２０：１）により精製した。これにより、６３７ｍｇの２種の標的化合物の混合物を得た。
ＧＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝６．７４分；ｍ／ｚ＝３３７／３３９／３４１ （Ｍ＋ＮＨ４）＋．
【0211】
実施例５９Ａメチル ３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）プロパノエート
および、メチル ３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−５，５−ジフルオロヘキサノエート
【化103】
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６４０ｍｇの、メチル ３−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−３−（２，２−ジフルオロシクロ−プロピル）プロパノエートおよびメチル ３−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−５，５−ジフルオロヘキサノエート（実施例５８Ａ）からなる混合物を、４０ｍｌの酢酸エチル中に溶解し、１０６ｍｇのパラジウム炭素（１０％）を添加した。反応混合物を、水素雰囲気下、大気圧下で一晩、激しく撹拌した。次いで、混合物をセライトを通して濾過し、得られた濾液を蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相 シクロヘキサン／酢酸エチル ４：１）により精製した。これにより、３６１ｍｇの２種の標的化合物の混合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝０．９８分；ｍ／ｚ＝２９０／２９２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【0212】
実施例６０Ａ（＋）−エチル （３Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノエート
【化104】
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室温にて、１３３ｍｌ（１．８２ｍｏｌ）の塩化チオニルを、５８０ｍｌのエタノール中の２８７ｇ（１．６５ｍｏｌ）の（３Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸［A. Gerlach and U. Schulz, Speciality Chemicals Magazine 24 (4), 37−38 (2004); CAS Acc.−No. 142:179196］に添加した。次いで、反応溶液を８０℃まで加熱し、この温度で２撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、２５０ｍｌの水をゆっくり添加し、混合物を各１５０ｍｌずつのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を、３０℃にて３００ｍｂａｒの圧力下で、減圧下で除去した。次いで、粗生成物を１００ｍｂａｒおよび６５℃のヘッド温度で蒸留した。これにより、２２５．８ｇ（１１３ｍｏｌ、理論値の７４％）の表題化合物を無色液体として得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6, δ／ppm): 4.10 (2H, q), 2.88−2.72 (1H, m), 2.66−2.57 (1H, m), 2.46 2.36 (1H, m), 1.19 (3H, t), 1.11 (3H, d).
GC−MS(方法1):Rt＝1.19分;m／z＝184 (M)+.
［α］Ｄ２０＝＋１６．１°、ｃ＝０．４１、メタノール．
【0213】
実施例６１Ａエチル ４，４，４−トリフルオロ−３−メチル−２−（４−メチルフェニル）ブタノエート（ジアステレオマー混合物）
【化105】
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アルゴン下、１９６．９ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）の酢酸パラジウム（ＩＩ）および７２４．８ｍｇ（１．８４ｍｍｏｌ）の２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルを、最初に、５０ｍｌの無水トルエンに添加した。４３．８ｍｌ（４３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の１Ｍ リチウムヘキサメチルジシラジド溶液をゆっくり添加し、次いで、反応溶液をＲＴで１０分間撹拌した。次いで、反応溶液を−１０℃まで冷却し、７ｇ（３８．０ｍｍｏｌ）の（＋／−）−エチル−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノエートをゆっくり添加し、混合物を−１０℃で１０分間撹拌した。次いで、５０ｍｌのトルエンに溶解した５ｇ（２９．２ｍｍｏｌ）の４−ブロモトルエンを滴下し、反応溶液をまずＲＴまで温め、次いで８０℃まで加熱した。混合物をこの温度で２時間撹拌し、次いで、ＲＴまで冷却し、一晩撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによりモニター；移動相 シクロヘキサン／ジクロロメタン ２：１）、反応混合物を珪藻土を通して濾過し、残渣を酢酸エチルおよびジクロロメタンで繰り返し洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（移動相 石油エーテル／ジクロロメタン ４：１→３：１）により精製した。これにより、３．９１ｇ（１４．３ｍｍｏｌ、理論値の４８．８％）の表題化合物を無色液体として得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6, δ／ppm): 7.26 (2H, d), 7.20−7.12 (2H, m), 4.17−3.95 (2H, m), 3.74 (0.25H, d), 3.66 (0.75H, d), 3.35−3.07 (1H, m), 2.29 (2.25H, s), 2.28 (0.75H, s), 1.17 (0.75H, d), 1.11 (3H, t), 0.76 (2.25H, d).
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４．２０分、ｍ／ｚ＝２７５（Ｍ＋Ｈ）＋ （ジアステレオマー１）； Ｒｔ＝４．２３分、ｍ／ｚ＝２７５（Ｍ＋Ｈ）＋ （ジアステレオマー２）．
【0214】
実施例６２Ａエチル （３Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチル−２−（４−メチルフェニル）ブタノエート（ジアステレオマー混合物）
【化106】
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溶液Ａの調整：アルゴン下、１６．３ｍｌのトルエン中の１Ｍ リチウムヘキサメチルジシアジド溶液を、−１０℃ないし−２０℃に冷却し（アセトン／ドライアイスで冷却）、１０ｍｌのトルエンに溶解した２ｇ（１０．８６ｍｍｏｌ）の（＋）−エチル （３Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノエートをゆっくり添加した；添加中、温度が−１０℃を超えないように気をつけた。次いで、溶液をほぼ−１０℃でさらに１０分間撹拌した。
溶液Ｂの調整：アルゴン下、２．４１５ｇ（１４．１２ｍｍｏｌ）の４−ブロモトルエンを、ＲＴにて、１０ｍｌのトルエン中に溶解し、７３ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の酢酸パラジウム（ＩＩ）および２６９ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）の２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルを添加した。溶液をＲＴにて１０分間撹拌した。
【0215】
初めに、冷却浴を溶液Ａから取り除いた。次いで、溶液Ｂを溶液Ａにゆっくり添加し、それを冷却を続けた。次いで、合わせた溶液をゆっくりＲＴまで温め、この温度で１時間撹拌した。次いで、反応溶液を８０℃（入口温度）に加熱し。この温度で３時間撹拌した。次いで、反応溶液をＲＴまでゆっくり冷却し、さらに１２時間撹拌した。最後に、反応混合物を珪藻土を通して濾過し、残渣をトルエンで繰り返し洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相 シクロヘキサン／ジクロロメタン １０：１→４：１）により精製した。これにより、２．３５ｇ（理論値の７９％）の表題化合物を得た。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6, δ／ppm): 0.76 (d, 2.13H), 1.11 (t, 3H), 1.17 (d, 0.87H), 3.07−3.30 (m, 1H), 3.66 (d, 0.7H), 3.75 (d, 0.3H), 3.94−4.15 (m, 2H), 7.12−7.20 (m, 2H), 7.23−7.29 (m, 2H).
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．８８分、ｍ／ｚ＝２７５（Ｍ＋Ｈ）＋（ジアステレオマー１）；Ｒｔ＝３．９０分、ｍ／ｚ＝２７５（Ｍ＋Ｈ）＋（ジアステレオマー２）．
【0216】
実施例６３Ａエチル （３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノエート（ジアステレオマー混合物）
【化107】
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溶液Ａの調整：アルゴン下、１６３．９ｍｌのトルエン中の１Ｍ リチウムヘキサメチルジシラジド溶液を−１０℃ないし−２０℃に冷却し（アセトン／ドライアイスを用いて冷却）、１５０ｍｌのトルエンに溶解した２０ｇ（１０８．６ｍｍｏｌ）の（＋）−エチル（３Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノエートをゆっくり添加した。添加中、温度が−１０℃を超えないように注意した。次いで、溶液をほぼ−１０℃でさらに１０分間撹拌した。
溶液Ｂの調整：アルゴン下、２７．０３ｇ（１４１．２ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−４−クロロベンゼンを、ＲＴで１００ｍｌのトルエン中に溶解し、７３１ｍｇ（３．２６ｍｍｏｌ）の酢酸パラジウム（ＩＩ）および２．６９３ｇ（６．８４ｍｍｏｌ）の２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルを添加した。溶液をＲＴで１０分間撹拌した。
【0217】
最初に、冷却浴を溶液Ａから取り除いた。次いで、溶液Ｂを溶液Ａにゆっくり添加し、それを冷却し続けた。次いで、合わせた溶液をゆっくりＲＴまで温め、この温度で１時間撹拌した。次いで、反応溶液を８０℃（入口温度）まで加熱し、この温度で３時間撹拌した。次いで、反応溶液をＲＴまでゆっくり冷却し、さらに１２時間撹拌した。最後に、反応混合物を珪藻土を通して濾過し、残渣をトルエンで繰り返し洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相 シクロヘキサン／ジクロロメタン ４：１）により精製した。これにより、２７．４ｇ（９２．９８ｍｍｏｌ、理論値の８６％）の表題化合物をジアステレオマー比が３：１の黄色油状物として得た。ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４．４５分、ｍ／ｚ＝２９４ （Ｍ）＋（ジアステレオマー１）；Ｒｔ＝４．４８分、ｍ／ｚ＝２９４ （Ｍ）＋（ジアステレオマー２）．
【0218】
以下の化合物を、実施例６１Ａおよび６３Ａと同様の合成法で得た。【化108】
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【化109】
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【0219】
実施例６８Ａエチル （３Ｒ）−２−（４−エチルフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノエート（ジアステレオマー混合物）
【化110】
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２４．４ｍｌ（２４．４ｍｍｏｌ）のトルエン中の１Ｍ リチウムヘキサメチルジシラジド溶液を１０℃まで冷却し、１５ｍｌの無水トルエン中の３．０ｇ（１６．２９ｍｍｏｌ）の（＋）−エチル （３Ｒ）−４，４，４−トリ−フルオロ−３−メチルブタノエーの溶液を滴下した。混合物を１０分間撹拌した。次いで、−１０℃にて、上記で調整した、２０ｍｌの無水トルエン中の３．９２ｇ（２１．１８ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−４−エチルベンゼン、１１０ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）の酢酸パラジウム（ＩＩ）および４０４ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）の２’−ジシクロヘキシルホスフィノ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルの溶液を滴下した。次いで、得られた反応混合物を初めにＲＴで１時間撹拌し、次いで８０℃で３時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水に添加した。水相を酢酸エチルで再度抽出し、合わせた有機相を、飽和塩化アンモニウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相 最初 シクロヘキサン、次いで シクロヘキサン／酢酸エチル勾配 ２００：１→５０：１）により精製後、３．０５１ｇの表題化合物を得た（理論値の６４．９％、ジアステレオマー比 約３：１）。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．５２分、ｍ／ｚ＝２８９（Ｍ＋Ｈ）＋（副ジアステレオマー）；Ｒｔ＝１．５４分、ｍ／ｚ＝２８９（Ｍ＋Ｈ）＋（主ジアステレオマー）。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): 主ジアステレオマー: δ [ppm]＝0.76 (d, 3H), 1.13 (t, 3H), 1.17 (t, 3H), 2.55−2.63 (m, 2H), 3.21−3.31 (m, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.95−4.16 (m, 2H), 7.15−7.23 (m, 2H), 7.25−7.31 (m, 2H).
【0220】
以下の化合物を、（＋）−エチル （３Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノエートおよび適当な臭化フェニルから同様の方法で得た。
【0221】
実施例６９Ａエチル （３Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチル−２−（４−ビニルフェニル）ブタノエート（ジアステレオマー混合物）
【化111】
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ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４．６４分および４．６６分；それぞれ、ｍ／ｚ＝２８６ （Ｍ）＋．
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): 主ジアステレオマー: δ [ppm]＝0.79 (d, 3H), 1.12 (t, 3H), 3.22 3.32 (m, 1H), 3.73 (d, 1H), 3.99−4.17 (m, 2H), 5.28 (d, 1H), 5.84 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 7.34 7.40 (m, 2H), 7.45−7.51 (m, 2H).
【0222】
実施例７０Ａエチル （３Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−メチルブタノエート（ジアステレオマー混合物）
【化112】
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ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．６３分、ｍ／ｚ＝２７８ （Ｍ）＋（副ジアステレオマー）；Ｒｔ＝３．６６分、ｍ／ｚ＝２７８ （Ｍ）＋（主ジアステレオマー）．
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): 主ジアステレオマー: δ [ppm]＝0.77 (d, 3H), 1.12 (t, 3H), 3.23 3.30 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 4.01−4.14 (m, 2H), 7.19−7.24 (m, 2H), 7.43−7.47 (m, 2H).
【0223】
実施例７１Ａエチル （３Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノエート（ジアステレオマー混合物）
【化113】
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ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４．３３分および４．３６分；それぞれ、ｍ／ｚ＝３１２ （Ｍ）＋．
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): 主ジアステレオマー: δ [ppm]＝0.80 (d, 3H), 1.08−1.19 (m, 3H), 3.34−3.41 (m, 1H), 3.88 (d, 1H), 4.01−4.18 (m, 2H), 7.28−7.34 (m, 1H), 7.51−7.64 (m, 2H).
【0224】
実施例７２Ａエチル （３Ｒ）−２−［４−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）フェニル］−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノエート
【化114】
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１．５８ｇ（５．５２ｍｍｏｌ）のエチル （３Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチル−２−（４−ビニルフェニル）ブタノエート、２３ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）のフッ化ナトリウムおよび２４ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ４−メチルフェノールを１１０℃まで加熱し、５分間撹拌した。次いで、１．９ｍｌ（９．３８ｍｍｏｌ）のトリメチルシリル ２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテートをゆっくり滴下し、混合物を１１０℃で６０分間撹拌した（注意：約３０分後にガス発生）。室温まで冷却し、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加後、有機相を分け、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物ををシリカゲルクロマトグラフィー（移動相 シクロヘキサン／ジクロロメタン ４：１）により精製した。これにより、１．５ｇの表題化合物を得た（理論値の８１％）。
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４．９９分、ｍ／ｚ＝３３６（Ｍ）＋ （ジアステレオマー１）；Ｒｔ＝５．０１分、ｍ／ｚ＝３３６（Ｍ）＋ （ジアステレオマー２）。
ＭＳ （ＤＣＩ）： ｍ／ｚ＝３５４ （Ｍ＋ＮＨ４）＋．
【0225】
実施例７３Ａエチル ２−［４−（ブロモメチル）フェニル］−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノエート
【化115】
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３６ｍｌのトリクロロメタン中の２．２５ｇ（８．２ｍｍｏｌ）のエチル ４，４，４−トリフルオロ−３−メチル−２−（４−メチルフェニル）ブタノエート、１．５３ｇ（８．６ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドおよび６７ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）の２，２’−アゾビス−（２−メチルプロパンニトリル）を、還流下で一晩撹拌した。反応の完了後、スクシンイミドを濾去し、濾過残渣をジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相 シクロヘキサン／酢酸エチル ４０：１）により精製した。これにより、２．６６７ｇ（７．５ｍｍｏｌ、理論値の９２％）の黄色がかった油状物を得た。
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝５．７２分、ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ−Ｂｒ）＋（ジアステレオマー１）；Ｒｔ＝５．７４分、ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ−Ｂｒ）＋（ジアステレオマー２）。
【0226】
実施例７４Ａエチル ４，４，４−トリフルオロ−３−メチル−２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］ブタノエート
【化116】
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５２９ｍｇ（２．７８ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）および４ｇ（２０．８２ｍｍｏｌ）のメチル ２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテートを、４０ｍｌの１−メチルピロリジン−２−オン中の３．７７ｇ（１０．６７ｍｍｏｌ）のエチル ２−［４−（ブロモメチル）フェニル］−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノエートに添加し、混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応の完了後、反応溶液を１００ｍｌの氷水にゆっくり注いだ。次いで、得られた混合物をジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相 シクロヘキサン／ジクロロメタン ４：１）により精製した。これにより、１．４８ｇ（４．３２ｍｍｏｌ、理論値の４１％）の表題化合物を黄色がかった油状物として得た。
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４．０６分、ｍ／ｚ＝３４２（Ｍ）＋（ジアステレオマー１）；Ｒｔ＝４．０９分、ｍ／ｚ＝３４２（Ｍ）＋（ジアステレオマー２）．
ＭＳ （ＤＣＩ）： ｍ／ｚ＝３６０ （Ｍ＋ＮＨ４）＋．
【0227】
実施例７５Ａメチル （４−クロロフェニル）（３−オキソシクロペンチル）アセテート
【化117】
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アルゴン下、１４．８ｍｌ（１０５．６ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアミンを、最初に、１５０ｍｌのＴＨＦに添加し、混合物を３０℃まで冷却し、４２．３ｍｌ（１０５．７５ｍｍｏｌ）のヘキサン中の２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム溶液をゆっくり添加した。次いで、反応溶液を−２０℃まで温め、９０ｍｌのＴＨＦに溶解した１５ｇ（８１．２５ｍｍｏｌ）のメチル （４−クロロフェニル）アセテートをゆっくり添加し、混合物をこの温度で２時間撹拌した。次いで、反応溶液を−７８℃まで冷却し、６０ｍｌのＴＨＦ中に溶解した７．２ｍｌ（８６．１ｍｍｏｌ）の２−シクロペンテン−１−オンをゆっくり添加した。添加の完了後、溶液を−７８℃でさらに１時間撹拌した。ＴＬＣ（移動相 シクロヘキサン／酢酸エチル ９：１）後、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、生成物を酢酸エチル中に溶解した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相 シクロヘキサン／酢酸エチル ４：１）により精製した。これにより、１５．６５ｇ（５８．６７ｍｍｏｌ、理論値の７２％）の表題化合物を黄色がかった油状物として得た。
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝７．０２分、ｍ／ｚ＝２６６ （Ｍ）＋（ジアステレオマー１）；Ｒｔ＝７．０４分、ｍ／ｚ＝２６６ （Ｍ）＋（ジアステレオマー２）．
ＭＳ （ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２８４（Ｍ＋ＮＨ４）＋．
【0228】
実施例７６Ａメチル （４−クロロフェニル）（３，３−ジフルオロシクロペンチル）アセテート
【化118】
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アルゴン下、２００ｍｌのトルエンで希釈した、８２．５ｍｌ（８２．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の５０％濃度(strength)の１，１’−［（トリフルオロ−λ４−スルファニル）イミノ］ビス（２−メトキシエタン）（デオキソフルオル）溶液を、最初に仕込み、５℃まで冷却し、７４４μｌ（５．８７ｍｍｏｌ）の１Ｍ ボロントリフルオライド／ジエチルエーテル複合体溶液を、ゆっくり添加した。混合物を５℃で２時間撹拌した。次いで、２００ｍｌのトルエン中に溶解した１５．６５ｇ（５８．６７ｍｍｏｌ）のメチル（４−クロロフェニル）（３−オキソシクロ−ペンチル）アセテートをゆっくり添加し、反応溶液を連続して、５５℃まで温め、この温度で６０時間撹拌した。次いで、反応混合物を、０℃まで冷却した、１００ｍｌのトルエンおよび１００ｍｌの２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液からなる混合物に添加した。有機相を取り除き、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相 シクロヘキサン／酢酸エチル ７：１）により精製した。これにより、１３．２４ｇ（４５．８６ｍｍｏｌ、理論値の７８％）の表題化合物を無色油状物として得た。
ＭＳ （ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３０６ （Ｍ＋ＮＨ４）＋．
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝５．８３分、ｍ／ｚ＝２８８ （Ｍ）＋（ジアステレオマー１）； Ｒｔ＝５．８６分、ｍ／ｚ＝２８８ （Ｍ）＋（ジアステレオマー２）。
【0229】
実施例７７Ａ（＋）−（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸
【化119】
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方法Ａ：
５．０８６ｇ（１７．２６ｍｍｏｌ）のエチル （３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノエートを、６８ｍｌのジオキサン中に溶解し、３４ｍｌの１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液を添加した。反応を、５０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、１Ｎ 塩酸を用いてｐＨ１まで酸性化し、ジクロロメタンで繰り返し抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、３．９ｇ（１４．６３ｍｍｏｌ、理論値の８５％、８３％ ｄｅ）の標的化合物を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6, δ／ppm): 12.95−12.73 (1H, br. s), 7.49−7.34 (4H, m), 3.68 (1H, d), 3.31−3.18 (1H, m), 1.20 (0.25H, d), 0.78 (2.75H, d).
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４．８５分；ｍ／ｚ＝２６６ （Ｍ）＋．
［α］Ｄ２０＝＋５７．２°、ｃ＝０．４１、メタノール．
【0230】
方法Ｂ：１６．２８ｇ（５５．２４ｍｍｏｌ）のエチル （３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノエートを、２２０ｍｌのジオキサン中に溶解し、１１０．５ｍｌの１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液を添加した。反応を５０℃で３時間撹拌した。次いで、ジオキサンをロータリーエバポレーターで除去し、残った水溶液を氷冷しながら、１Ｎ 塩酸で中和した（〜ｐＨ７）。沈殿した固体を吸引濾過し、高真空下、４０℃で一晩、乾燥させた。これにより、９．２ｇの標的化合物をわずかにベージュ色の固体として得た（画分１；理論値の６２．５％、９４％ ｄｅ）。濾液をさらに１Ｎ 塩酸を加えて酸性化し（〜ｐＨ１）、一晩撹拌した。もう一度、沈殿した固体を吸引濾過し、高真空下、４０℃で一晩乾燥させた。これにより、さらに３．４６ｇの標的化合物を白色固体として得た（画分２；１０％の第２のジアステレオマーとの混合物）。残った水性の濾液をジクロロメタンで繰り返し抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、さらに２．４４ｇの標的化合物を無色油状物として得た（画分３；１５％の第２のジアステレオマーとの混合物）。画分２および３を最後に合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー（移動相 シクロヘキサン／酢酸エチル １０：１）により再度精製した。これにより、３．７ｇの標的化合物を白色固体として得た（画分４；理論値の２５％、＞９５％ ｄｅ）．
画分１（＝表題化合物のナトリウム塩）：
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6, δ／ppm): 7.44−7.33 (4H, m), 3.61 (1H, d), 3.30−3.15 (1H, m), 1.17 (0.09H, d, 副ジアステレオマー), 0.76 (2.91H, d, 主ジアステレオマー).
画分４：
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6, δ／ppm): 13.03−12.69 (br. s, 1H), 7.47−7.39 (4H, m), 3.68 (1H, d), 3.39−3.17 (1H, m, H2O シグナルにより一部不明瞭), 0.77 (3H, d).
【0231】
以下の表に記載の化合物を、同様に製造した。【化120】
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【化121】
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【化122】
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【0232】
【化123】
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【化124】
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【0233】
実施例８９Ａ（３Ｒ）−２−（４−エチルフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸（ジアステレオマー混合物）
【化125】
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３．０ｇのエチル（３Ｒ）−２−（４−エチルフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノエート（純度 約８８％、約９．１６ｍｍｏｌ；ジアステレオマー混合物）を、それぞれの場合に、１２．４ｍｌのメタノール、ＴＨＦおよび水の混合物中に溶解し、５．４９ｇ（１３７．３５ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウムを少しずつ添加した。反応混合物を４０℃で９時間撹拌した。冷却後、揮発性溶媒を減圧下で実質的に除去し、残渣を水で希釈した。混合物を塩酸の添加により酸性化し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、２．６１ｇの表題化合物を、さらに精製することなく粗生成物として得た（ジアステレオマー比 約９：１）。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．０８分、ｍ／ｚ＝２５９（Ｍ−Ｈ）−（副ジアステレオマー）；Ｒｔ＝１．１１分、ｍ／ｚ＝２５９（Ｍ−Ｈ）−（主ジアステレオマー）．
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): 主ジアステレオマー: δ [ppm]＝0.76 (d, 3H), 1.17 (t, 3H), 2.54−2.66 (m, 4H), 3.10−3.29 (m, 1H), 3.56 (d, 1H), 7.14−7.22 (m, 2H), 7.22−7.32 (m, 2H), 12.58 (br. s, 1H).
【0234】
同様の方法（反応温度：ＲＴないし＋４０℃；反応時間：９〜１２時間）で、以下のカルボン酸を対応するエステルから製造した。
【0235】
実施例９０Ａ（３Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−メチルブタン酸（ジアステレオマー混合物）
【化126】
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ジアステレオマー比 約９：１．
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): 主ジアステレオマー: δ [ppm]＝0.77 (d, 3H), 3.18−3.30 (m, 1H), 3.67 (d, 1H), 7.17−7.24 (m, 2H), 7.39−7.47 (m, 2H), 12.78 (br. s, 1H).
【0236】
実施例９１Ａ（３Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸（ジアステレオマー混合物）
【化127】
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ジアステレオマー比 約１：１．
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４．７９分；ｍ／ｚ＝２８４ （Ｍ）＋．
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): 両ジアステレオマー: δ [ppm]＝0.80／1.19 (each d, 3H), 3.18−3.29 (m, 1H), 3.74／3.77 (each dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.43−7.65 (m, 2H), 12.91／13.24 (each br. s, 1H).
【0237】
実施例９２Ａ−９５Ａ（４−クロロフェニル）（３，３−ジフルオロシクロペンチル）酢酸（異性体１−４）
【化128】
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キラル相の分取ＨＰＬＣにより、４ｇ（１４．５６ｍｍｏｌ）の（４−クロロフェニル）（３，３−ジフルオロシクロペンチル）酢酸（実施例８５Ａ）のジアステレオマー混合物を４種のエナンチオマー的に純粋なジアステレオマーに分離した［カラム： Daicel Chiralpak AD−H、５μｍ、２５０ｍｍ ｘ ２０ｍｍ；移動相：イソヘキサン／（エタノール＋０．２％トリフルオロ酢酸＋１％水） ９５：５（ｖ／ｖ）；流速：２０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２３０ｎｍ；温度：２５℃］。
【0238】
実施例９２Ａ（異性体１）：収量：６８２ｍｇ
Ｒｔ＝８．１２分；キラル純度＞９４％
［カラム： Daicel AD−H、５μｍ、２５０ｍｍ ｘ ４．６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／（エタノール＋０．２％トリフルオロ酢酸＋１％水） ９５：５（ｖ／ｖ）；流速：１．２５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２３０ｎｍ；温度：３０℃］．
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．０３分；ｍ／ｚ＝２７３（Ｍ−Ｈ）−．
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]＝1.46−1.82 (m, 3H), 1.96−2.27 (m, 3H), 2.62−2.77 (m, 1H), 3.50 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 12.60 (br. s, 1H).
［α］Ｄ２０＝−５４．２°、ｃ＝０．４９０、メタノール．
【0239】
実施例９３Ａ（異性体２）：収量：５４３ｍｇ
Ｒｔ＝９．５３分；キラル純度＞９７％
［カラム： Daicel AD−H、５μｍ、２５０ｍｍ ｘ ４．６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／（エタノール＋０．２％トリフルオロ酢酸＋１％水） ９５：５（ｖ／ｖ）；流速：１．２５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２３０ｎｍ；温度：３０℃］．
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．０３分；ｍ／ｚ＝２７３（Ｍ−Ｈ）−．
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]＝1.46−1.82 (m, 3H), 1.96−2.27 (m, 3H), 2.63−2.77 (m, 1H), 3.50 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 12.61 (br. s, 1H).
［α］Ｄ２０＝＋５３．０°、ｃ＝０．３７５、メタノール．
【0240】
実施例９４Ａ（異性体３）：収量：５３０ｍｇ
Ｒｔ＝１０．３６分；キラル純度＞９２％
［カラム： Daicel AD−H、５μｍ、２５０ｍｍ ｘ ４．６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／（エタノール＋０．２％トリフルオロ酢酸＋１％水） ９５：５（ｖ／ｖ）；流速：１．２５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２３０ｎｍ；温度：３０℃］．
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．０４分；ｍ／ｚ＝２７３（Ｍ−Ｈ）−．
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]＝1.21−1.34 (m, 1H), 1.34−1.45 (m, 1H), 1.76−2.17 (m, 3H), 2.27−2.42 (m, 1H), 2.60−2.75 (m, 1H), 3.49 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 12.60 (br. s, 1H).
［α］Ｄ２０＝−６１．０°、ｃ＝０．３４０、メタノール．
【0241】
実施例９５Ａ（異性体４）：収量：５６０ｍｇ
Ｒｔ＝１１．３５分；キラル純度＞９１％
［カラム： Daicel AD−H、５μｍ、２５０ｍｍ ｘ ４．６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／（エタノール＋０．２％トリフルオロ酢酸＋１％水） ９５：５（ｖ／ｖ）；流速：１．２５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２３０ｎｍ；温度：３０℃］．
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．０４分；ｍ／ｚ＝２７３ （Ｍ−Ｈ）−．
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]＝1.21−1.34 (m, 1H), 1.34−1.45 (m, 1H), 1.77−2.17 (m, 3H), 2.27−2.42 (m, 1H), 2.60−2.75 (m, 1H), 3.49 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 12.59 (br. s, 1H).
［α］Ｄ２０＝＋５６．４°、ｃ＝０．４８５、メタノール．
【0242】
実施例９６Ａメチル ３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−４−メチルペンタノエート（ジアステレオマー１）
【化129】
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３２８ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸を１７．５ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、２６３ｍｇ（１．９７ｍｍｏｌ）の１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロプ−１−エン−１−アミンを加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、２９９μｌ（３．７ｍｍｏｌ）のピリジンおよび３１５ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）のメチル ３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−４−メチル−ペンタノエート（エナンチオマー１；実施例１７Ａ）を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相 メタノール／水 ８０：２０）により直接精製した。これにより、２３７ｍｇの標的化合物を得た（理論値の３８％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．４３分；ｍ／ｚ＝５０４／５０６（Ｍ＋Ｈ）＋．
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]＝0.68 (d, 3H), 0.80 (d, 3H), 0.85 (d, 3H), 1.70−1.85 (m, 1H), 2.48−2.58 (m, 1H, DMSO シグナルにより一部不明瞭), 2.70−2.80 (m, 2H), 3.30−3.41 (m, 1H, H2O シグナルにより一部不明瞭), 3.42 (s, 3H), 4.12 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.31−7.37 (m, 2H), 7.43−7.50 (m, 4H), 9.83 (s, 1H).
［α］Ｄ２０＝＋１１１°、ｃ＝０．２５、メタノール．
【0243】
実施例９７Ａメチル ３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−４−メチルペンタノエート（ジアステレオマー２）
【化130】
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２５５ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸を１４ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、２０５ｍｇ（１．５３ｍｍｏｌ）の１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロプ−１−エン−１−アミンを添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、２３２μｌ（２．８７ｍｍｏｌ）のピリジンおよび２４５ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）のメチル ３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−４−メチルペンタノエート（エナンチオマー２；実施例１８Ａ）を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相 メタノール／水 ８０：２０）により直接精製した。これにより、２２８ｍｇの標的化合物を得た（理論値の４７％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．４３分；ｍ／ｚ＝５０４／５０６（Ｍ＋Ｈ）＋．
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]＝0.67 (d, 3H), 0.80 (d, 3H), 0.85 (d, 3H), 1.71−1.82 (m, 1H), 2.47−2.58 (m, 1H, DMSOシグナルにより一部不明瞭), 2.70−2.80 (m, 2H), 3.29−3.41 (m, 1H, H2O シグナルにより一部不明瞭), 3.43 (s, 3H), 4.12 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.43−7.50 (m, 4H), 9.82 (s, 1H).
［α］Ｄ２０＝＋８４．７°、ｃ＝０．３２５、メタノール．
【0244】
実施例９８Ａｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］−アミノ｝フェニル）−３−シクロプロピルプロパノエート（ジアステレオマー１）
【化131】
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４５ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸を１ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、３６ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロプ−１−エン−１−アミンを添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、１ｍｌのジクロロメタン中に溶解した、４１μｌ（０．５１ｍｍｏｌ）のピリジンおよび５０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−３−シクロプロピルプロパノエート（エナンチオマー１；実施例３０Ａ）を添加し、反応混合物をさらに１時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相 シクロヘキサン／酢酸エチル ２０：１）により直接精製した。これにより、７８ｍｇの標的化合物を得た（理論値の８５％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝１．５２分；ｍ／ｚ＝５４２／５４４（Ｍ−Ｈ）−．
【0245】
実施例９９Ａｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］−アミノ｝フェニル）−３−シクロプロピルプロパノエート（ジアステレオマー２）
【化132】
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１１９ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸を２ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、９５ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）の１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロプ−１−エン−１−アミンを添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、２ｍｌのジクロロメタン中に溶解した、１０８μｌ（１．３４ｍｍｏｌ）のピリジンおよび１３２ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−３−シクロプロピルプロパノエート（エナンチオマー２；実施例３１Ａ）を添加し、反応混合物をさらに１時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相 シクロヘキサン／酢酸エチル ２０：１）により直接精製した。これにより、２０６ｍｇの標的化合物を無色油状物として得た（理論値の８５％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝１．５３分；ｍ／ｚ＝５４２／５４４（Ｍ−Ｈ）−．
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]＝0.03−0.11 (m, 1H), 0.17−0.34 (m, 2H), 0.45−0.55 (m, 1H), 0.80 (d, 3H), 0.88−1.00 (m, 1H), 1.21 (s, 9H), 2.14−2.24 (m, 1H), 2.47−2.57 (m, 1H, DMSO シグナルにより不明瞭), 2.58−2.66 (m, 1H), 3.29−3.44 (m, 1H, H2O シグナルにより一部不明瞭), 4.14 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.40−7.51 (m, 5H), 9.82 (s, 1H).
【0246】
以下の表に記載の化合物を、同様の方法で製造した。【化133】
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【化134】
[この文献は図面を表示できません]
【化135】
[この文献は図面を表示できません]
【0247】
【化136】
[この文献は図面を表示できません]
【化137】
[この文献は図面を表示できません]
【化138】
[この文献は図面を表示できません]
【0248】
【化139】
[この文献は図面を表示できません]
【化140】
[この文献は図面を表示できません]
【化141】
[この文献は図面を表示できません]
【0249】
【化142】
[この文献は図面を表示できません]
【化143】
[この文献は図面を表示できません]
【化144】
[この文献は図面を表示できません]
【0250】
【化145】
[この文献は図面を表示できません]
【化146】
[この文献は図面を表示できません]
【化147】
[この文献は図面を表示できません]
【0251】
実施例１２１Ａメチル ３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）プロパノエート
および、メチル ３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝−フェニル）−５，５−ジフルオロヘキサノエート
【化148】
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３３０ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸を１０ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、２６４ｍｇ（１．９８ｍｍｏｌ）の１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロプ−１−エン−１−アミンを添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、１ｍｌのジクロロメタン中に溶解した、３００μｌ（３．７１ｍｍｏｌ）のピリジンおよび３６０ｍｇのメチル ３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）プロパノエートおよびメチル ３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−５，５−ジフルオロヘキサノエート（実施例５９Ａ）からなる混合物を添加し、反応混合物をさらに１時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相 シクロヘキサン／酢酸エチル ２０：１）により直接精製した。これにより、４７９ｍｇの２種の標的化合物の混合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．３３分；ｍ／ｚ＝５３８／５４０／５４２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【0252】
実施例１２２Ａ−１２５Ａ４７６ｍｇのメチル ３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチル−ブタノイル］アミノ｝フェニル）−３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）プロパノエートおよびメチル ３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−５，５−ジフルオロヘキサノエート（実施例１２１Ａ）の混合物を、キラル相の分取ＨＰＬＣによりさらに分けた［カラム： Daicel Chiralpak AZ−H、５μｍ、２５０ｍｍ ｘ ２０ｍｍ；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール ９５：５（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃］。ピーク２およびピーク３として最初に得られた物質を合わせ、次いでさらなるキラル相の分取ＨＰＬＣにより分離した［カラム：Daicel Chiralpak AZ−H、５μｍ、２５０ｍｍ ｘ ２０ｍｍ；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール ９５：５（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃］．
【0253】
実施例１２２Ａメチル ３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−５，５−ジフルオロヘキサノエート（ジアステレオマー１）
【化149】
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収量：１００ｍｇ
Ｒｔ＝８．４２分；化学純度＞９９％、＞９９％ ｄｅ
［カラム： Daicel AZ−H、５μｍ、２５０ｍｍ ｘ ４．６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／（イソプロパノール＋０．２％トリフルオロ酢酸＋１％水） ９５：５（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃］．
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．３３分；ｍ／ｚ＝５４０／５４２（Ｍ＋Ｈ）＋．
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]＝0.80 (d, 3H), 1.46 (t, 3H), 2.19−2.32 (m, 2H), 2.46−2.60 (m, 1H, DMSO シグナルにより一部不明瞭), 2.69−2.78 (m, 1H), 3.20−3.30 (m, 1H), 3.30−3.43 (m, 1H, H2O シグナルにより不明瞭), 3.48 (s, 3H), 4.12 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.43−7.50 (m, 4H), 9.84 (s, 1H).
【0254】
実施例１２３Ａメチル ３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−５，５−ジフルオロヘキサノエート（ジアステレオマー２）
【化150】
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収量：９６ｍｇ
Ｒｔ＝１０．１４分；化学純度＞９４％、＞９９％ ｄｅ
［カラム： Daicel AZ−H、５μｍ、２５０ｍｍ ｘ ４．６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／（イソプロパノール＋０．２％トリフルオロ酢酸＋１％水） ９５：５（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃］．
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．３３分；ｍ／ｚ＝５４０／５４２（Ｍ＋Ｈ）＋．
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]＝0.80 (d, 3H), 1.47 (t, 3H), 2.19−2.32 (m, 2H), 2.46−2.60 (m, 1H, DMSO シグナルにより一部不明瞭), 2.69−2.78 (m, 1H), 3.20−3.30 (m, 1H), 3.30−3.43 (m, 1H, H2O シグナルにより不明瞭), 3.46 (s, 3H), 4.12 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.43−7.50 (m, 4H), 9.84 (s, 1H).
【0255】
実施例１２４Ａメチル ３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）プロパノエート（異性体１）
【化151】
[この文献は図面を表示できません]
収量：１２４ｍｇ
Ｒｔ＝９．００分；化学純度＞９６％
［カラム： Daicel AZ−H、５μｍ、２５０ｍｍ ｘ ４．６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／（イソプロパノール＋０．２％トリフルオロ酢酸＋１％水） ９５：５（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃］．
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．３４分；ｍ／ｚ＝５３８／５４０（Ｍ＋Ｈ）＋．
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]＝0.80 (d, 3H), 1.06−1.18 (m, 1H), 1.38−1.51 (m, 1H), 2.01−2.16 (m, 1H), 2.64−2.82 (m, 3H), 3.28−3.54 (m, 1H, H2O シグナルにより一部不明瞭), 3.50 (s, 3H), 4.12 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.43−7.50 (m, 5H), 9.88 (s, 1H).
【0256】
実施例１２５Ａメチル ３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）プロパノエート（異性体２）
【化152】
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収量：１１８ｍｇ
Ｒｔ＝９．４７分；化学純度＞９９％
［カラム： Daicel AZ−H、５μｍ、２５０ｍｍｘ ４．６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／（イソプロパノール＋０．２％トリフルオロ酢酸＋１％水） ９５：５（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃］．
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．３３分；ｍ／ｚ＝５３８／５４０（Ｍ＋Ｈ）＋．
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]＝0.80 (d, 3H), 1.06−1.18 (m, 1H), 1.38−1.52 (m, 1H), 2.01−2.15 (m, 1H), 2.63−2.83 (m, 3H), 3.28−3.58 (m, 1H, H2O シグナルにより一部不明瞭), 3.49 (s, 3H), 4.12 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.42−7.50 (m, 5H), 9.87 (s, 1H).
【0257】
実施例１２６Ａｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］−アミノ｝フェニル）−３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）プロパノエート（ジアステレオマー混合物）
【化153】
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１ｍｌのＤＭＦ中の７６ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸、４５ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）プロパノエート、１１９ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）のＯ−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェート（ＨＡＴＵ）および０．５１ｍｌのピリジンを、室温で一晩撹拌した。反応の完了後、混合物をさらなる後処理なく、直接、分取ＨＰＬＣによりその成分に分けた。これにより、１９ｍｇ（理論値の２５％）の表題化合物を無色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．４７分；ｍ／ｚ＝５９２／５９４ （Ｍ−Ｈ）−．
【0258】
以下の表に記載の化合物を、同様の方法で製造した。【化154】
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【化155】
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【化156】
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【化157】
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【0259】
実施例１３１Ａ２−（１−メチルシクロプロピル）エタノール
【化158】
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１１．２３ｇ（８７．１ｍｍｏｌ）の亜鉛／銅合金を５０ｍｌのジエチルエーテル中に溶解し、６．７６ｍｌ（９２．９ｍｍｏｌ）のクロロヨードメタンを室温で添加した。次いで、１０ｍｌのジエチルエーテル中に溶解した５．８４ｍｌ（５８．１ｍｍｏｌ）の３−メチルブト−３−エン−１−オールを滴下した。添加の完了後、反応混合物を４０℃まで加熱し、この温度で一晩撹拌した。冷却後、反応物を珪藻土を通して吸引により濾過し、該珪藻土をジエチルエーテルで繰り返し洗浄した。合わせた濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相 シクロヘキサン／酢酸エチル １０：１）により精製した。これにより、３．５８ｇ（理論値の６２％）の表題化合物を得た。
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２３分；ｍ／ｚ＝１００ （Ｍ）＋．
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]＝0.24−0.29 (m, 2H), 0.29−0.34 (m, 2H), 1.05 (s, 3H), 1.37 (t, 1H), 1.53 (t, 2H), 3.74−3.80 (m, 2H).
【0260】
以下の化合物を、実施例１Ａと同様の合成法で得た。【化159】
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【0261】
以下の化合物を、実施例４Ａ／５Ａと同様の合成法で得た。【化160】
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【0262】
実施例１３４Ａｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−４−（１−メチルシクロプロピル）ブタノエート
【化161】
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１８７ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ／Ｚ）−３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−４−（１−メチルシクロプロピル）ブト−２−エノアートを、１０ｍｌの酢酸エチル中に溶解し、１１ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の酸化白金（ＩＶ）を添加した。ＲＴにて、反応混合物を水素雰囲気下、大気圧下で一晩撹拌した。さらに１１ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の酸化白金（ＩＶ）を添加し、次いで、混合物をもう一度、ＲＴにて水素雰囲気下、大気圧下で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を珪藻土を介して吸引により濾過し、濾液を濃縮した。これにより、３６ｍｇ（理論値の１９％）の標的化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．３７分；ｍ／ｚ＝３２４（Ｍ＋Ｈ）＋．
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]＝−0.10−−0.03 (m, 1H), −0.03−0.04 (m, 1H), 0.13−0.25 (m, 2H), 0.95 (s, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.40−1.52 (m, 2H), 2.24−2.33 (m, 1H), 2.47−2.58 (m, 1H, DMSO シグナルにより一部不明瞭), 2.95−3.05 (m, 1H), 5.19 (br. s, 2H), 6.41 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.05 (d, 1H).
【0263】
以下の化合物を、実施例９９Ａと同様の合成法により製造した。【化162】
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【0264】
実施例：実施例１
（＋）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−４−メチルペンタン酸（ジアステレオマー１）
【化163】
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４ｍｌの濃酢酸および２ｍｌの濃塩酸を２２５ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）のメチル ３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチル−ブタノイル］アミノ｝−フェニル）−４−メチルペンタノエート（ジアステレオマー１；実施例９６Ａ）に添加した。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。冷却後、反応混合物を氷水に添加し、形成した結晶を吸引により濾取した。該結晶を水で２回洗浄し、次いで、高真空乾燥キャビネット中、４０℃で一晩乾燥させた。これにより、１９３ｍｇ（理論値の８８％）の表題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝１．３０分；ｍ／ｚ＝４９０／４９２（Ｍ＋Ｈ）＋．
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]＝0.68 (d, 3H), 0.80 (d, 3H), 0.84 (d, 3H), 1.70−1.80 (m, 1H), 2.36−2.48 (m, 1H), 2.61−2.70 (m, 1H), 2.70−2.80 (m, 1H), 3.29−3.43 (m, 1H, H2O シグナルにより一部不明瞭), 4.13 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.31−7.37 (m, 2H), 7.43−7.50 (m, 4H), 9.82 (s, 1H), 11.95 (br. s, 1H).
［α］Ｄ２０＝＋１１１°、ｃ＝０．２８５、メタノール．
【0265】
実施例２（＋）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−４−メチルペンタン酸（ジアステレオマー２）
【化164】
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４ｍｌの濃酢酸および２ｍｌの濃塩酸を２１８ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）のメチル ３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］−アミノ｝フェニル）−４−メチルペンタノエート（ジアステレオマー２；実施例９７Ａ）に添加した。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。冷却後、反応混合物を氷水に添加し、形成した結晶を吸引により濾過した。該結晶を水で２回洗浄し、次いで高真空乾燥キャビネット中、４０℃で一晩乾燥させた。これにより、１８８ｍｇ（理論値の８９％）の表題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝１．３０分；ｍ／ｚ＝４９０／４９２（Ｍ＋Ｈ）＋．
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]＝0.67 (d, 3H), 0.80 (d, 3H), 0.84 (d, 3H), 1.69−1.80 (m, 1H), 2.39−2.48 (m, 1H), 2.62−2.70 (m, 1H), 2.71−2.79 (m, 1H), 3.29−3.44 (m, 1H, H2O シグナルにより一部不明瞭), 4.13 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.32−7.38 (m, 2H), 7.41−7.51 (m, 4H), 9.82 (s, 1H), 11.96 (br. s, 1H).
［α］Ｄ２０＝＋８２°、ｃ＝０．２７５、メタノール．
【0266】
以下の表に記載の化合物を、同様の方法で製造した。【化165】
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【化166】
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【化167】
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【0267】
【化168】
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【化169】
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【化170】
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【0268】
【化171】
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【化172】
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【化173】
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【0269】
【化174】
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【化175】
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【化176】
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【0270】
実施例２２（＋）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−３−シクロプロピルプロパン酸（ジアステレオマー２）
【化177】
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７８ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチル−ブタノイル］アミノ｝フェニル）−３−シクロプロピルプロパノエート（ジアステレオマー２；実施例９９Ａ）を１０ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、０．３３ｍｌ（４．３ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸をＲＴで添加した。反応混合物をＲＴで４時間撹拌し、次いで、１０ｍｌの水で希釈した。相を分け、次いで、水相をジクロロメタンで３回以上抽出した。合わせた有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。この方法で得られた粗生成物を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（移動相 メタノール／水 ８：２ 固定組成）により精製した。これにより、５６ｍｇの標的化合物を得た（理論値の８１％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．２０分；ｍ／ｚ＝４８８／４９０（Ｍ＋Ｈ）＋．
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]＝0.02−0.10 (m, 1H), 0.19−0.33 (m, 2H), 0.44−0.53 (m, 1H), 0.80 (d, 3H), 0.89−0.99 (m, 1H), 2.20−2.29 (m, 1H), 2.47−2.68 (m, 2H, DMSO シグナルにより一部不明瞭), 3.30−3.43 (m, 1H, H2O シグナルにより一部不明瞭), 4.13 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.43−7.50 (m, 4H), 9.84 (s, 1H), 12.04 (br. s, 1H).
［α］Ｄ２０＝＋９８．８°、ｃ＝０．３２５、クロロホルム．
【0271】
以下の表に記載の化合物を、同様の方法で製造した。【化178】
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【化179】
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【化180】
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【0272】
【化181】
[この文献は図面を表示できません]
【化182】
[この文献は図面を表示できません]
【化183】
[この文献は図面を表示できません]
【化184】
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【0273】
実施例３０３−（４−クロロ−３−｛［（３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−３−シクロプロピル−２−メチルプロパン酸（ジアステレオマー混合物）
【化185】
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２５０ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）のエチル ３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］−アミノ｝フェニル）−３−シクロプロピル−２−メチルプロパノエート（ジアステレオマー混合物；実施例１２９Ａ）を、１．０ｍｌのメタノール、０．５ｍｌのＴＨＦおよび０．５ｍｌの水の混合物中に溶解し、４０ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物を０℃で添加した。混合物を最初に０℃で１時間撹拌し、次いで、ＲＴにて一晩撹拌した。次いで、さらに４０ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物を加え、反応溶液を５０℃まで温めた。この温度でさらに一晩撹拌後、１ｍｌのメタノールを反応混合物中に計り入れ、混合物を６０℃にてさらに１２時間撹拌した。次いで、溶液を水で希釈し、１Ｎ塩酸を用いて酸性化した（ｐＨ約２）。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、２０４ｍｇ（理論値の８６％）の表題化合物をジアステレオマー混合物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝１．２６分、ｍ／ｚ＝５０２／５０４（Ｍ＋Ｈ）＋（ジアステレオマー１）；Ｒｔ＝１．２７分、ｍ／ｚ＝５０２／５０４（Ｍ＋Ｈ）＋（ジアステレオマー２）；Ｒｔ＝１．２８分、ｍ／ｚ＝５０２／５０４（Ｍ＋Ｈ）＋（ジアステレオマー３）；Ｒｔ＝１．３０分、ｍ／ｚ＝５０２／５０４（Ｍ＋Ｈ）＋（ジアステレオマー４）．
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]＝−0.20−−0.05 (m, 0.85H), 0.13−0.36 (m, 2H), 0.47−0.65 (m, 0.85H), 0.68−0.75 (m, 0.3H), 0.80 (d, 2.63H), 0.93−1.09 (m, 1H), 1.17 (d, 1.5H), 1.21−1.29 (m, 1.87H), 1.84−2.08 (m, 1H), 2.61−2.77 (m, 1H), 3.16−3.27 (m, 0.5H), 3.28−3.43 (m, 0.5H, H2O シグナルにより一部不明瞭), 4.09−4.17 (m, 1H), 6.70−6.78 (m, 0.16H), 7.02−7.13 (m, 1H), 7.30−7.53 (m, 5.84H), 9.80−10.01 (m, 1H), 11.79−12.35 (br. m, 1H).
【0274】
実施例３１３−（４−クロロ−３−｛［（３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）プロパン酸（ジアステレオマー混合物１）
【化186】
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１１４ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のメチル ３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］−アミノ｝フェニル）−３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）プロパノエート（異性体１；実施例１２４Ａ）を、２ｍｌのジオキサンおよび１ｍｌの水の混合物中に溶解し、２７ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物を添加した。混合物をＲＴで一晩撹拌した。次いで、溶液を水で希釈し、１Ｎ塩酸を用いて酸性化した（ｐＨ約２）。沈殿した固体を吸引により濾取し、高真空下で一晩乾燥させた。これにより、８９ｍｇ（理論値の８０％）の表題化合物をジアステレオマー混合物として白色固体形態で得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．２６分；ｍ／ｚ＝５２４／５２６（Ｍ＋Ｈ）＋．
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=0.80 (d, 1.63H), 1.04−1.19 (m, 1H), 1.26 (d, 1.37H), 1.36−1.50 (m, 1H), 1.97−2.14 (m, 1H), 2.46−2.82 (m, 3H, DMSO シグナルにより一部不明瞭), 3.15−3.43 (m, 1H, H2O シグナルにより一部不明瞭), 4.07−4.17 (m, 1H), 7.17−7.26 (m, 1H), 7.36−7.53 (m, 6H), 9.87 (s, 0.55H), 10.01 (s, 0.45H), 12.16 (br. s, 1H).
【0275】
実施例３２３−（４−クロロ−３−｛［（３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）プロパン酸（ジアステレオマー混合物２）
【化187】
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１１５ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のメチル ３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］−アミノ｝フェニル）−３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）プロパノエート（異性体２；実施例１２５Ａ）を２ｍｌのジオキサンおよび１ｍｌの水の混合物中に溶解し、２７ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物を添加した。混合物をＲＴで一晩撹拌した。次いで、溶液を水で希釈し、１Ｎ塩酸を用いて酸性化した（ｐＨ約２）。水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、１０１ｍｇ（理論値の９０％）の表題化合物をジアステレオマー混合物として無色油状物形態で得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．２６分；ｍ／ｚ＝５２４／５２６（Ｍ＋Ｈ）＋．
１H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=0.80 (d, 1.68H), 1.05−1.18 (m, 1H), 1.26 (d, 1.32H), 1.35−1.50 (m, 1H), 1.96−2.12 (m, 1H), 2.44−2.82 (m, 3H, DMSOシグナルにより一部不明瞭), 3.15−3.42 (m, 1H, H2O シグナルにより一部不明瞭), 4.08−4.16 (m, 1H), 7.17−7.25 (m, 1H), 7.37−7.52 (m, 6H), 9.87 (s, 0.56H), 10.01 (s, 0.44H), 12.16 (br. s, 1H).
【0276】
実施例３３および実施例３４（＋）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−３−シクロブチルプロパン酸（ジアステレオマー１および２）
【化188】
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上記で得られた３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−３−シクロブチルプロパン酸（実施例２４）のジアステレオマー混合物を、キラル相の分取ＨＰＬＣによりさらに分離した［カラム： Daicel Chiralpak AD−H、５μｍ、２５０ｍｍ ｘ ２０ｍｍ；注入量：０．４０ｍｌ；移動相：９０％イソヘキサン／１０％イソプロパノール；流速：１５ｍｌ／分；検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃］。６３ｍｇのジアステレオマー混合物から、２９ｍｇのジアステレオマー１（実施例３３）および３２ｍｇのジアステレオマー２（実施例３４）を得た。
【0277】
実施例３３（ジアステレオマー１）：ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．３１分；ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋Ｈ）＋．
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=0.80 (d, 3H), 1.45−1.62 (m, 2H), 1.62−1.79 (m, 3H), 1.97−2.03 (m, 1H), 2.24−2.39 (m, 2H), 2.42−2.47 (m, 1H), 2.87 (td, 1H), 3.35−3.40 (m, 1H), 4.13 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.23−7.39 (m, 2H), 7.42−7.54 (m, 4H), 9.81 (s, 1H), 11.98 (br. s, 1H).
［α］Ｄ２０＝＋６９°、ｃ＝０．２６０、クロロホルム．
【0278】
実施例３４（ジアステレオマー２）：ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．３１分；ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋Ｈ）＋．
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=0.80 (d, 3H), 1.45−1.63 (m, 2H), 1.63−1.76 (m, 3H), 1.98−2.04 (m, 1H), 2.22−2.42 (m, 2H), 2.44−2.48 (m, 1H), 2.87 (td, 1H), 4.13 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.42−7.51 (m, 4H), 9.81 (s, 1H), 12.00 (br. s, 1H).
［α］Ｄ２０＝＋５３°、ｃ＝０．２５０、クロロホルム．
【0279】
実施例３５および実施例３６３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−４−シクロプロピルブタン酸（ジアステレオマー１および２）
【化189】
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５５ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−４−シクロプロピルブタン酸（実施例２９）のジアステレオマー混合物を、キラル相の分取ＨＰＬＣによりさらに分離した［カラム： Daicel Chiralpak AD−H、５μｍ、２５０ｍｍ ｘ ２０ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール ９０：１０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃］。
【0280】
実施例３５（ジアステレオマー１）：収量：２８ｍｇ
Ｒｔ＝７．４７分；キラル純度＞９９％；＞９９％ ｄｅ
［カラム： Chiralpak AD−H、５μｍ、２５０ｍｍ ｘ ４．６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／（エタノール＋０．２％トリフルオロ酢酸＋１％ 水） ９０：１０（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃］．
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．２６分；ｍ／ｚ＝５０２／５０４（Ｍ＋Ｈ）＋．
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=−0.14−−0.06 (m, 1H), −0.06−−0.03 (m, 1H), 0.22−0.37 (m, 2H), 0.39−0.50 (m, 1H), 0.80 (d, 3H), 1.27−1.36 (m, 1H), 1.45−1.56 (m, 1H), 2.39−2.47 (m, 1H), 2.57−2.66 (m, 1H), 2.99−3.09 (m, 1H), 3.28−3.43 (m, 1H, H2O シグナルにより一部不明瞭), 4.13 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.43−7.50 (m, 1H), 9.82 (s, 1H), 12.02 (br. s, 1H).
［α］Ｄ２０＝＋４１°、ｃ＝０．２６０、クロロホルム．
【0281】
実施例３６（ジアステレオマー２）：収量：２５ｍｇ
Ｒｔ＝８．７５分；キラル純度＞９９％；＞９８．７％ ｄｅ
［カラム： Chiralpak AD−H、５μｍ、２５０ｍｍ ｘ ４．６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／（エタノール＋０．２％トリフルオロ酢酸＋１％水） ９０：１０（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃］．
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．２６分；ｍ／ｚ＝５０２／５０４（Ｍ＋Ｈ）＋．
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ [ppm]=−0.14−−0.07 (m, 1H), −0.06−−0.02 (m, 1H), 0.22−0.36 (m, 2H), 0.38−0.49 (m, 1H), 0.80 (d, 3H), 1.27−1.36 (m, 1H), 1.46−1.55 (m, 1H), 2.39−2.47 (m, 1H), 2.58−2.66 (m, 1H), 2.99−3.09 (m, 1H), 3.28−3.43 (m, 1H, H2O シグナルにより一部不明瞭), 4.13 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.43−7.50 (m, 4H), 9.82 (s, 1H), 12.02 (br. s, 1H).
【0282】
以下の化合物を、実施例２２と同様の合成法で得た。【化190】
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【0283】
Ｂ．薬理活性の評価本発明の化合物の薬理効果を、以下のアッセイで示すことができる：
Ｂ−１．インビトロの組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激：
ニトロプルシドナトリウムを用いて、または用いずに、およびヘム依存性ｓＧＣ阻害剤１Ｈ−１，２，４−オキサジアゾロ［４，３ａ］キノキサリン−１−オン（ＯＤＱ）を用いて、または用いずに、本発明の化合物による組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激に関する調査を、以下の参考文献中で詳細に説明された方法により実施する：M. Hoenicka, E.M. Becker, H. Apeler, T. Sirichoke, H. Schroeder, R. Gerzer and J.−P. Stasch, “Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus／Sf9 system: Stimulation by YC−1, nitric oxide, and carbon oxide”, J. Mol. Med. 77 (1999), 14−23。ヘム不含グアニル酸シクラーゼを、Ｔｗｅｅｎ２０をサンプルバッファーに添加することにより得る（最終濃度０.５％）。
【0284】
試験物質によるｓＧＣの活性化は、基底活性のｘ倍の刺激として報告される。実施例２２の結果を表１に示す：【表1】
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［ＤＥＡ／ＮＯ＝２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ジエノラート ２−オキシド；ＯＤＱ＝１Ｈ−１，２，４−オキサジアゾロ−［４，３ａ］キノキサリン−１−オン］．
【0285】
ヘム含有およびヘム不含有酵素の両方の刺激が達成されることが、表１から明らかである。さらに、実施例２２と２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）ジアゼノレート２−オキシド（ＤＥＡ／ＮＯ）（ＮＯ供給源）の組み合わせは、相乗効果を示さない。すなわち、ＤＥＡ／ＮＯの効果は、ヘム依存性メカニズムを介して作用するｓＧＣ活性化剤に予測される通りには増強されない。加えて、本発明によるｓＧＣ活性化剤の効果は、可溶性グアニル酸シクラーゼのヘム依存性阻害剤であるＯＤＱにより遮断されないが、実際には増加する。従って、表１の結果は、本発明による化合物の可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤としての作用メカニズムを裏付ける。
【0286】
Ｂ−２．組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株での作用本発明の化合物の細胞作用を、F. Wunderら、Anal. Biochem. 339、104−112 (2005) に記載されるように、組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株で測定する。
【0287】
本発明の化合物の代表的な結果を表２に列挙する：表２：ＣＨＯレポーター細胞におけるインビトロでのｓＧＣ活性化活性
【表2-1】
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【表2-2】
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（ＭＥＣ＝最小有効濃度）
【0288】
Ｂ−３．ｓＧＣ酵素活性の刺激可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）は、刺激において、ＧＴＰをｃＧＭＰおよびピロリン酸（ＰＰｉ）に変換する。ＰＰｉは以下に記載のアッセイを利用して検出される。該アッセイで生成されるシグナルは、反応の進行と共に増加し、所定の刺激の下でｓＧＣ酵素活性の尺度として供する。
【0289】
該アッセイを実施するために、最初に、２９μｌの酵素溶液［５０ｍＭ ＴＥＡ、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、０.１％ＢＳＡ（フラクションＶ）、０.００５％ Ｂｒｉｊ（登録商標）、ｐＨ７.５中の０〜１０ｎＭ可溶性グアニル酸シクラーゼ（Hoenickaら、J.Mol.Med. 77, 14−23 (1999) に従って調製される）］をマイクロプレートに入れ、（ＤＭＳＯ中に連続的に希釈された溶液として）試験すべき１μｌの物質を添加する。該混合物を室温で１０分間インキュベートする。ついで、２０μｌの検出混合物［５０ｍＭ ＴＥＡ、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、０.１％ＢＳＡ（フラクションＶ）、０.００５％ Ｂｒｉｊ（登録商標）、ｐＨ７.５中の１.２ｎＭのホタルルシフェラーゼ（Photinus pyralis luciferase、Promega）、２９μＭのデヒドロルシフェリン（Bitler ＆ McElroy、Arch. Biochem. Biophys. 72、358（1957）に従って調製）、１２２μＭのルシフェリン（Promega）、１５３μＭのＡＴＰ（Sigma）および０.４ｍＭ ＤＴＴ（Sigma）］を添加する。２０μｌの基質溶液［５０ｍＭ ＴＥＡ、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、０.１％ＢＳＡ（フラクションＶ）、０.００５％ Ｂｒｉｊ（登録商標）、ｐＨ７.５中の１.２５ｍＭのグアノシン５’−トリホスフェート（Sigma）］を加えることで酵素反応を開始させ、ルミノメーターにて連続的に測定する。試験すべき物質の刺激の程度は、非刺激反応のシグナルと比較して測定され得る。
【0290】
ヘム不含有グアニル酸シクラーゼの活性化は、２５μＭの１Ｈ−１，２，４−オキサジアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン（ＯＤＱ）を酵素溶液に添加し、その後、３０分間インキュベートし、天然の酵素の刺激と比較して試験される。
【0291】
本発明の化合物についての代表的な結果を表３に列挙する：表３：ｓＧＣ酵素のインビトロでの活性化作用
【表3】
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（ＭＥＣ＝最小有効濃度；ＥＣ５０＝最大効果の５０％となる濃度）
【0292】
Ｂ−４．インビトロの血管弛緩効果：ウサギを麻酔し、チオペンタールナトリウム（約５０ｍｇ／ｋｇ）の静脈内注射により殺し、失血させる。伏在動脈を取り出し、３ｍｍ幅の輪に分ける。端の開いた、厚さ０．３ｍｍの特別なワイヤー（Remanium（登録商標））からなる各々一対の三角形のフックに、輪を１つずつ載せる。各輪を、Krebs−Henseleit 溶液（３７℃であり、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２（carbogen）でガス処理され、以下の組成を有する：ＮａＣｌ １１９ｍＭ；ＫＣｌ ４.８ｍＭ；ＣａＣｌ２ｘ２Ｈ２Ｏ １ｍＭ；ＭｇＳＯ４ｘ７Ｈ２Ｏ １.４ｍＭ；ＫＨ２ＰＯ４ １.２ｍＭ；ＮａＨＣＯ３ ２５ｍＭ；グルコース１０ｍＭ；ウシ血清アルブミン０.００１％）を有する５ｍｌの臓器浴中で、当初張力下に置く。Statham UC2のセルで収縮力を検出し、Ａ／Ｄ変換器 (DAS−1802 HC、Keithley Instruments, Munich）で増幅およびデジタル化し、チャートレコーダーで平行して記録する。フェニレフリンの添加により収縮を誘導する。
【0293】
数回（一般的に４回）の対照試行の後、被験物質を各々の実施毎に増大する用量で添加し、試験物質の影響下で達成される収縮の高さを、最後の先行する実施で達した収縮の高さと比較する。先行する対照で達した収縮を５０％まで低減するのに必要な濃度をこれから算出する（ＩＣ５０）。標準的適用量は、５μｌである。浴溶液中のＤＭＳＯの割合は、０.１％に相当する。
【0294】
本発明の化合物の代表的な結果を表４に列挙する。表４：インビトロの血管弛緩効果
【表4】
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【0295】
Ｂ−５．覚醒ＳＨラットの血圧および心拍数のラジオテレメトリー（radiotelemetric）測定市販の Data Sciences International DSI, USAの遠隔測定システムを、下記の覚醒ＳＨラットの測定に用いる。
該システムは、３つの主要部からなる：（１）埋込式伝達装置、（２）マルチプレクサを介して（３）に連結している受信装置、（３）データ取得コンピューター。遠隔測定システムは、覚醒している動物の血圧および心拍数を、それらの通常の生息環境で連続的に記録することを可能にする。
【0296】
体重＞２００ｇの成体の雌の自然発症高血圧ラット（ＳＨラット）で調査を実施する。伝達装置の埋込後、タイプ３の Makrolon ケージで実験動物を一匹ずつ飼育する。それらは、標準的な飼料および水に自由に接近できる。実験室の昼／夜リズムは、室内照明により午前６時および午後７時に切り替える。
【0297】
用いる遠隔測定の伝達装置 (TAM PA C40、DSI) を、最初の実験的使用の少なくとも１４日前に、外科的に無菌条件下で実験動物に埋め込む。こうして装置を備えた動物を、創傷が治癒し、埋込が確立した後、繰り返し用いることができる。
【0298】
埋込のために、絶食動物をペントバルビタール（Nembutal, Sanofi, 50 mg／kg i.p.）で麻酔し、腹部側面の大領域にわたり除毛および消毒する。白線（linea alba）に沿って腹腔を開き、液体で満たされたシステムの測定カテーテルを、下行大動脈に頭蓋方向に二分岐の上で挿入し、組織接着剤（VetBonD（商標）, 3M）で固定する。伝達装置の収納箱を腹腔内で腹壁筋に固定し、創傷の重層閉鎖を実施する。感染予防のために、抗生物質（Tardomyocel COMP, Bayer, 1 ml／kg s.c.）を術後に投与する。
【0299】
実験の概要：被験物質を、各場合で動物の群（ｎ＝６）に胃管栄養により経口投与する。試験物質を、５ｍｌ／体重ｋｇの投与量に適するように、適する溶媒混合物に溶解するか、または、０.５％強度 Tylose に懸濁する。動物の溶媒処置群を対照として用いる。
２４匹の動物に遠隔測定ユニットを設定する。各実験を実験番号で記録する。
【0300】
システム中で生存している装置を備えたラットの各々に、別々の受診アンテナを割り当てる (1010 Receiver, DSI)。埋め込まれた伝達装置は、組み込まれた磁気スイッチを利用して、外側から起動でき、実験前に伝達に切り替えられる。発信されたシグナルを、データ取得システムによりオンラインで検出でき (Dataquest（商標） A.R.T. for Windows, DSI）、適切に処理できる。各場合で実験番号のついたファイルにデータを保存し、それをこの目的で開く。
【0301】
標準的な方法で、以下のものを各場合で１０秒間測定する：（１）収縮期血圧（ＳＢＰ）、（２）拡張期血圧（ＤＢＰ）、（３）平均動脈圧（ＭＡＰ）および（４）心拍数（ＨＲ）。
【0302】
コンピューター制御下で測定値の取得を５分間隔で繰り返す。絶対値として得られる原始データを、図中で現在の測定された気圧により補正し、個々のデータに保存した。さらなる技術的詳細は、製造会社（DSI）の資料に記載されている。
【0303】
実験日の午前９時に試験物質を投与する。投与後、上記のパラメーターを２４時間にわたり測定する。実験終了後、分析ソフトウエアを使用して、取得した個々のデータを分類する（Dataquest（商標）A.R.T. Analysis）。選択されたデータのセットが実験日の午前７時から翌日の午前９時までの期間を含むように、無効値を物質投与の２時間前の時間であると仮定する。
【0304】
事前に設定できる時間にわたって、平均（１５分平均、３０分平均）を決定することによりデータを均し、テキストファイルとして記録媒体に移す。かくして予め分類および圧縮した測定値を、Excel テンプレートに移し、表を作成する。
【0305】
Ｃ．医薬組成物の例示的実施態様本発明の化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
本発明の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）１０ｍｇ（BASFより、Ludwigshafen, Germany）およびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明の化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、５％強度のＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと共に５分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。打錠のためのガイドラインの打錠力は、１５ｋＮである。
【0306】
経口投与できる懸濁剤：組成：
本発明の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（登録商標）(ＦＭＣのキサンタンガム、Pennsylvania, USA) ４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁剤１０ｍｌは、本発明による化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
【0307】
経口投与できる液剤：組成：
本発明の化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明の化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
本発明の化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁する。本発明の化合物が完全に溶解するまで、撹拌工程を継続する。
【0308】
ｉ．ｖ．液剤：本発明の化合物を、生理的に耐容される溶媒（例えば、等張塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌のピロゲンを含まない注射容器を充填するのに用いる。