特許第5913752号(P5913752)IP Force 特許公報掲載プロジェクト 2022.1.31 β版

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特許5913752新規インダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸
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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】5913752
(24)【登録日】2016年4月8日
(45)【発行日】2016年4月27日
(54)【発明の名称】新規インダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸
(51)【国際特許分類】
   C07D 307/80 20060101AFI20160414BHJP
   A61K 31/343 20060101ALI20160414BHJP
   C07D 405/12 20060101ALI20160414BHJP
   A61K 31/443 20060101ALI20160414BHJP
   A61K 31/404 20060101ALI20160414BHJP
   A61K 31/416 20060101ALI20160414BHJP
   C07D 417/12 20060101ALI20160414BHJP
   A61K 31/428 20060101ALI20160414BHJP
   C07D 413/12 20060101ALI20160414BHJP
   A61K 31/423 20060101ALI20160414BHJP
   A61P 3/10 20060101ALI20160414BHJP
   A61P 3/04 20060101ALI20160414BHJP
   A61P 9/00 20060101ALI20160414BHJP
   A61P 3/06 20060101ALI20160414BHJP
   A61K 45/00 20060101ALI20160414BHJP
   A61K 31/517 20060101ALI20160414BHJP
   A61K 31/4709 20060101ALI20160414BHJP
   A61K 31/506 20060101ALI20160414BHJP
   A61K 31/501 20060101ALI20160414BHJP
   A61K 31/497 20060101ALI20160414BHJP
   A61K 31/4184 20060101ALI20160414BHJP
   A61P 9/10 20060101ALI20160414BHJP
   A61P 9/04 20060101ALI20160414BHJP
   A61P 9/12 20060101ALI20160414BHJP
   A61P 7/10 20060101ALI20160414BHJP
   A61P 19/06 20060101ALI20160414BHJP
【ＦＩ】
   C07D307/80CSP
   A61K31/343
   C07D405/12
   A61K31/443
   A61K31/404
   A61K31/416
   C07D417/12
   A61K31/428
   C07D413/12
   A61K31/423
   A61P3/10
   A61P3/04
   A61P9/00
   A61P3/06
   A61K45/00
   A61K31/517
   A61K31/4709
   A61K31/506
   A61K31/501
   A61K31/497
   A61K31/4184
   A61P9/10
   A61P9/04
   A61P9/12
   A61P7/10
   A61P19/06
【請求項の数】16
【全頁数】82
(21)【出願番号】特願2015-543427(P2015-543427)
(86)(22)【出願日】2013年11月21日
(65)【公表番号】特表2016-500089(P2016-500089A)
(43)【公表日】2016年1月7日
(86)【国際出願番号】EP2013074386
(87)【国際公開番号】WO2014082918
(87)【国際公開日】20140605
【審査請求日】2015年5月26日
(31)【優先権主張番号】12194590.1
(32)【優先日】2012年11月28日
(33)【優先権主張国】EP
【早期審査対象出願】
(73)【特許権者】
【識別番号】503385923
【氏名又は名称】ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
(74)【代理人】
【識別番号】100092093
【弁理士】
【氏名又は名称】辻居 幸一
(74)【代理人】
【識別番号】100082005
【弁理士】
【氏名又は名称】熊倉 禎男
(74)【代理人】
【識別番号】100084663
【弁理士】
【氏名又は名称】箱田 篤
(74)【代理人】
【識別番号】100093300
【弁理士】
【氏名又は名称】浅井 賢治
(74)【代理人】
【識別番号】100119013
【弁理士】
【氏名又は名称】山崎 一夫
(74)【代理人】
【識別番号】100123777
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 さつき
(74)【代理人】
【識別番号】100193493
【弁理士】
【氏名又は名称】藤原 健史
(72)【発明者】
【氏名】エックハルト マティアス
(72)【発明者】
【氏名】ラングコップ エルケ
(72)【発明者】
【氏名】ヴァーグナー ホルガー
【審査官】 山本 昌広
(56)【参考文献】
【文献】 国際公開第２０１２／０７２６９１（ＷＯ，Ａ１）
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｃ０７Ｄ ４０５／１２
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉ
【化1】
I
の化合物又はその塩。
［式中、
(Het)Ar は炭素原子により結合され、フェニル、ナフチル及び５〜10個の環員原子を有する単環式又は二環式ヘテロ芳香族基からなる群(Het)Ar-G1から選ばれ、単環式又は二環式ヘテロ芳香族基のうちの２〜９個の環員は炭素原子であり、かつ
１個の環員はＮ、NH、NRN 、Ｏ、Ｓ、S(=O) 及びS(=O)2から選ばれた未置換又は置換ヘテロ原子であり、又は
１個の環員はＮであり、かつ第二の環員はＮ、NH、NRN 、Ｏ、Ｓ、S(=O) 及びS(=O)2から選ばれ、又は
２個の環員はＮであり、かつ第三の環員はＮ、NH、NRN 、Ｏ、Ｓ、S(=O) 及びS(=O)2から選ばれ、
ナフチル中で、式Ｉのインダニル-O原子に結合されない環は部分飽和されてもよく、
二環式ヘテロ芳香族基中で、式Ｉのインダニル-O原子に結合されない環は部分飽和されてもよく、一方、少なくとも１個の芳香族環はヘテロ原子を含み、そして必要により
部分又は完全飽和ブリッジ中の１個の環員はＮ、NH、NRN 、Ｏ、Ｓ、S(=O) もしくはS(=O)2により置換されてもよく、又は
部分又は完全飽和ブリッジ中の１個の環員はＮ、NHもしくはNRN により置換されていてもよく、かつ第二の環員はNH、NRN 、Ｏ、Ｓ、C(=O) 、S(=O) もしくはS(=O)2により置換されていてもよく、又は
完全飽和ブリッジ中の２個の近接しない環員はＯ原子により置換されていてもよく、
これらの基はいずれも必要により、かつ独立に１〜５個のR1基で置換されていてもよく、
R1はＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2 、NH2 、C1-4-アルキル-NH-、(C1-4-アルキル)2N- 、C1-4-アルキル- 、C2-4-アルケニル- 、C2-4-アルキニル- 、OH、HO-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-O- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-S- 、C1-4-アルキル-S(=O)-、C1-4-アルキル-S(=O)2-、C3-6-シクロアルキル- 、C3-6-シクロアルキル-O- からなる群から選ばれ、あらゆるアルキル及びシクロアルキル基（基の一部であるアルキル及びシクロアルキルを含む）は必要により１〜５個のＦ原子で置換されていてもよく、かつ
RNはC1-4-アルキル、C3-4-アルケニル、HO-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-C(=O)-、C1-4-アルキル-S(=O)2- 、及びC3-6-シクロアルキル- からなる群RN-G1 から選ばれ、あらゆるアルキル及びシクロアルキル基（基の一部であるアルキル及びシクロアルキルを含む）は必要により１〜５個のＦ原子で置換されていてもよく、
前記のあらゆる定義において、また特に明記されない場合には、あらゆるアルキル基（基の一部であるアルキルを含む）は直鎖又は分枝であってもよい］
【請求項2】
(Het)Ar がフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インドリニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル及びベンゾチアゾリルからなる群から選ばれ、これらの基の夫々が必要によりR1から独立に選ばれた１〜３個の基で置換されていてもよく、かつ独立にNH基が必要によりNRN 基により置換されていてもよい、請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項3】
R1がＦ、Cl、Br、C1-4-アルキル、C2-4-アルキニル、HO-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル、CN、NH2 、C1-4-アルキル-NH-、(C1-4-アルキル)2N-、OH、C1-4-アルキル-O- 、C1-4-アルキル-S(=O)-、C1-4-アルキル-S(=O)2-、C3-6-シクロアルキル及びC3-6-シクロアルキル-O- からなる群から選ばれ、あらゆるアルキル及びシクロアルキル基（基の一部であるアルキル及びシクロアルキルを含む）が必要により１〜３個のＦ原子で置換されていてもよい、請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項4】
R1がＦ、Cl、Br、C1-4-アルキル、F2HC- 、F3C-、HO-C1-4-アルキル、H3C-O-C1-4-アルキル、H3C-NH- 、(H3C)2N-、CN、OH、C1-4-アルキル-O- 、F2HC-O- 、F3C-O-、H3C-S(=O)-、H3C-S(=O)2-、C3-5-シクロアルキル及びC5-6-シクロアルキル-O- からなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項5】
(Het)Ar がフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インドリニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル及びベンゾチアゾリルからなる群から選ばれ、これらの基の夫々が必要によりR1から独立に選ばれた１〜３個の基で置換されていてもよく、かつ
R1がＦ、Cl、Br、C1-4-アルキル、C2-4-アルキニル、HO-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル、CN、NH2 、C1-4-アルキル-NH-, (C1-4-アルキル)2N-、OH、C1-4-アルキル-O- 、C1-4-アルキル-S(=O)- 、C1-4-アルキル-S(=O)2- 、C3-6-シクロアルキル及びC3-6-シクロアルキル-O- からなる群から選ばれ、あらゆるアルキル及びシクロアルキル基（基の一部であるアルキル及びシクロアルキルを含む）が必要により１〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、かつ
RNがC1-3-アルキル、HO-C1-4-アルキル、H3C-O-C1-4-アルキル、H3C-S(=O)2- 、及びH3C-C(=O)-からなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項6】
(Het)Ar が
【化2】
からなる群から選ばれ、
これらの基の夫々が必要によりR1から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
R1がＦ、Cl、Br、C1-4-アルキル、F2HC- 、F3C-、HO-C1-4-アルキル、H3C-O-C1-4-アルキル、H3C-NH- 、(H3C)2N-、CN、OH、C1-4-アルキル-O- 、F2HC-O- 、F3C-O-、H3C-S(=O)-、H3C-S(=O)2-、C3-5-シクロアルキル及びC5-6-シクロアルキル-O- からなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項7】
前記化合物が、下記のいずれかである、
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
又は
,
請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項8】
請求項１から７の一つ以上に記載の化合物の医薬上許される塩。
【請求項9】
必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に、請求項１から７の一つ以上に記載の一種以上の化合物又はこれらの一種以上の医薬上許される塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項10】
請求項１から７の一つ以上に記載の化合物又はその医薬上許される塩を含有する、医薬組成物。
【請求項11】
GPR40 受容体の機能の変調に影響される疾患又は症状の予防及び／又は治療のための、請求項１から７の一つ以上に記載の化合物又はその医薬上許される塩を含有する医薬組成物。
【請求項12】
請求項１から７の一つ以上に記載の一種以上の化合物又はこれらの一種以上の医薬上許される塩及び一種以上の付加的な治療薬を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項13】
付加的な治療薬が坑糖尿病薬、過剰体重及び／又は肥満の治療のための薬剤並びに高血圧、心不全及び／又はアテローム硬化症の治療のための薬剤からなる群から選ばれる、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項14】
前記疾患又は症状が、代謝疾患及び代謝疾患に関連する症状から選ばれる、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項15】
前記代謝疾患が、糖尿病を含み、前記代謝疾患に関連する症状が、インスリン耐性、肥満、心血管疾患、及び脂質異常症からなる群から選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項16】
前記糖尿病が、２型真正糖尿病である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は新規インダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸（これらはＧタンパク質結合受容体40（GPR40 、また遊離脂肪酸受容体FFAR 1として知られている） のアゴニストである）、それらの調製方法、これらの化合物を含む医薬組成物並びにGPR40 の機能の変調により影響し得る疾患の予防及び／又は治療のためのそれらの医療上の使用に関する。特に、本発明の医薬組成物は代謝疾患、例えば、糖尿病、更に詳しくは２型真性糖尿病、及びその疾患と関連する症状（インスリン耐性、肥満、心血管疾患及び脂質異常症を含む）の予防及び／又は治療に適している。
【背景技術】
【0002】
代謝疾患は異常な代謝プロセスを原因とする疾患であり、遺伝性酵素異常のために先天性であることがあり、又は内分泌器官の疾患もしくは代謝上重要な器官、例えば、肝臓もしくは膵臓の不全のために後天性であり得る。
真性糖尿病は多くの原因に由来する症状又はプロセスであり、器官への損傷及び代謝プロセスの機能不全をもたらすことと関連する慢性高血糖と定義される。その病因に応じて、糖尿病の幾つかの形態が区別され、これらは絶対的なもの（欠如又は減少インスリン分泌）又はインスリンの相対的欠如のためである。Ｉ型真性糖尿病（IDDM、インスリン依存性真性糖尿病）は一般に20才以下の年齢の若者で生じる。それはインスリン合成を担うランゲルハンスの膵島のベータ細胞のその後の分解とともにインスリン炎をもたらす、自己免疫病因のものであると推定される。加えて、成人における潜伏自己免疫糖尿病 (LADA; Diabetes Care. 8: 1460-1467， 2001)では、ベータ細胞が自己免疫発作のために分解されつつある。残存膵島細胞により生成されるインスリンの量があまりにも低くて、上昇した血液グルコースレベル（高血糖）をもたらす。II型真性糖尿病は一般に高齢時に生じる。それは、とりわけ、肝臓及び骨格筋におけるインスリンへの耐性だけでなく、ランゲルハンスの膵島の欠陥と関連する。高血液グルコースレベル（そしてまた高血液脂質レベル）が順にベータ細胞機能の異常及びベータ細胞アポプトーシスの増大をもたらす。
持続性の、又は不適切に調節された高血糖は広範囲の病気と関連する。糖尿病は非常に能力障害の疾患である。何とならば、今日の普通の坑糖尿病薬が高血糖レベル及び低血糖レベルの発生を完全に防止するのに充分には血糖レベルを調節しないからである。範囲外の血糖レベルは毒性であり、長期合併症、例えば、網膜症、腎臓病、神経障害及び末梢血管疾患を生じる。また、糖尿病の患者が実質的にリスクのある、多くの関連症状、例えば、肥満、高血圧、卒中、心臓疾患及び高脂血症がある。
【0003】
肥満は追従疾患、例えば、心血管疾患、高血圧、糖尿病、高脂血症及び増大された死亡率の増大されたリスクと関連する。糖尿病（インスリン耐性）及び肥満は幾つかの疾患の間の連関と定義される“代謝症候群”（また、症候群Ｘ、インスリン耐性症候群、又は死亡カルテットと称される）の一部である。これらはしばしば同じ患者で生じ、II型糖尿病及び心血管疾患の発生に重大なリスク因子である。脂質レベル及びグルコースレベルの調節はII型糖尿病、心臓疾患、及び代謝症候群のその他の発生を治療するのに必要とされることが示唆されていた（例えば、Diabetes 48: 1836-1841， 1999; JAMA 288: 2209-2716， 2002 を参照のこと）。
遊離脂肪酸受容体GPR40 （また、FFAR、FFAR1 、又はFFA1と称される）は細胞表面受容体そしてＧタンパク質結合受容体の遺伝子スーパーファミリーの一員であり、これは最初に相当するタンパク質中の七つの推定膜貫通領域の予想された存在に基づいて、所謂、オルファン受容体、即ち、既知のリガンドを含まない受容体として同定された (Sawzdargo ら著. (1997) Biochem. Biophys. Res. Commun. 239: 543-547) 。GPR40 は幾つかの特別な細胞型：膵臓β細胞及びインスリン分泌細胞系だけでなく、腸内分泌細胞、味覚細胞中で高度に発現されることが知られており、免疫細胞、脾臓細胞、並びにヒト及びサルの脳中で発現されると報告されている。そのうちに、種々の鎖長の脂肪酸がGPR40 の内在性リガンドに相当すると考えられ、その活性化が主として細胞内シグナリングＧタンパク質のGqファミリーの変調及び上昇されたカルシウムレベルの同時の誘発に関連するが、cAMPの細胞内レベルを変調するためのGsタンパク質及びGiタンパク質の活性化がまた報告されていた。GPR40 は特に長鎖FFA 、特にオレエートだけでなく、PPAR- ガンマアゴニストロシグリタゾンにより活性化される。
【0004】
GPR40 のアクチベーターとして利用できる脂肪酸がインスリン分泌細胞中で発現されるGPR40 受容体によるインスリンの上昇された血漿グルコース誘発分泌を強化することが認められていた (Itohら著. (2003) Nature 422: 173-176; Briscoe ら著. (2003) J. Biol. Chem. 278: 11303-11311; Kotarskyら著. (2003) Biochem. Biophys. Res. Commun. 301: 406-410) 。初期の論争にもかかわらず、GPR40 アゴニストの使用は糖尿病の治療のためのインスリン放出を増大するのに適していることが明らかである (例えば、Diabetes 2008， 57， 2211; J. Med. Chem. 2007， 50， 2807 を参照のこと) 。典型的には、長期糖尿病治療は膵島活性の徐々の減少をもたらし、その結果、治療の延長された期間後に２型糖尿病患者がその代わりに毎日のインスリン注射による治療を必要とする。GPR40 アゴニストは膵島機能を回復又は保存する潜在性を有するかもしれず、それ故、GPR40 アゴニストはまたそれらが２型糖尿病患者の膵島機能の減少及び損失を遅延又は予防し得る点で有益であるかもしれない。
インクレチンGLP-1 (グルカゴン様ペプチド- 1) 及びGIP (グルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド; また胃酸分泌抑制ペプチドとして知られている) がインスリン分泌を刺激し、DPP-4 により生体内で迅速に不活化されることは良く証明されている。これらのペプチジルホルモンは小腸の上皮に位置される内分泌細胞により分泌される。これらの内分泌細胞が消化道のルーメン中のグルコースの濃度の増大を検知する時に、それらがインクレチン放出のトリガーとして作用する。インクレチンは循環により膵臓中のベータ細胞に運ばれ、消化している食物から生じる血液グルコースの増大を予測してベータ細胞に一層多くのインスリンを分泌させる。CCK 、GLP-1 、GIP 、PYY 、そしておそらくその他を含む、腸内分泌細胞からのインクレチンの放出についてのGPR40 変調役割を示す更なる研究は、GPR40 モジュレーターが、例えば、インスリン放出についてのGLP-1 そしておそらくGIP の相乗効果によりまた間接的に膵臓ベータ細胞からの増進されたインスリン放出に寄与するかもしれず、またその他の放出インクレチンがまた代謝疾患についてのGPR40 変調の総合の有益な寄与に貢献するかもしれないことを示唆する。インクレチンの血漿レベルの上昇によるインスリン放出についてのGPR40 変調の間接の寄与はインクレチン分解を担う酵素の阻害薬、例えば、DPP-4 の阻害薬の同時投与により更に強化されるかもしれない。
インスリンインバランスは重度の代謝疾患である、II型真性糖尿病の如き症状をもたらす。インスリン分泌を変調する際のGPR40 の機能の変調はGPR40 機能を変調し得る治療薬が糖尿病の如き疾患並びにその疾患と関連する症状（インスリン耐性、肥満、心血管疾患及び脂質異常症を含む）の治療に有益であり得ることを示す。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
本発明の目的は式Ｉの化合物として以下に記載される、新規化合物、特に新規インダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸を提供することであり、これらはＧタンパク質結合受容体GRP40 に対して活性であり、注目すべきはＧタンパク質結合受容体GRP40 のアゴニストである。
本発明の更なる目的は新規化合物、特に新規インダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸を提供することであり、これらはin vitro及び／又はin vivo でＧタンパク質結合結合受容体GPR40 に対する活性化作用を有し、それらを薬物として使用するのに適した薬理学的性質及び薬物動態学的性質を有する。
本発明の更なる目的は、特に代謝障害、例えば、糖尿病、脂質異常症及び／又は肥満の治療のための、有効なGPR40 アゴニストを提供することである。
【0006】
本発明の更なる目的は患者のＧタンパク質結合受容体GPR40 の活性化により媒介される疾患又は症状の治療方法を提供することである。
本発明の更なる目的は本発明の少なくとも一種の化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明の更なる目的は本発明の少なくとも一種の化合物と一種以上の付加的な治療薬の混合薬を提供することである。
本発明の更なる目的は先の記載及び下記の記載及び実施例により当業者に明らかになる。
GPR40 モジュレーター、例えば、WO 2004041266 (EP 1559422)、WO 2007033002 、WO 2009157418 及びWO 2012072691 に開示された化合物が当業界で知られている。本発明のインダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸は幾つかの利点、例えば、高められた効力、高い代謝かつ／又は化学安定性、高い選択性及び寛容性、高められた溶解性、及び安定な塩を生成する可能性を与え得る。特に、本発明はWO 2012072691 に開示された化合物と較べて酸性水性媒体中で優れた安定性の化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【0007】
第一の局面において、本発明は式Ｉの化合物、これらのイソ型、互変異性体、立体異性体、代謝産物、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、及び塩、特に無機又は有機の酸又は塩基、又はこれらの組み合わせとのこれらの生理学上許される塩に関する。
【化1】
I
【0008】
式中、
(Het)Ar は炭素原子により結合され、フェニル、ナフチル及び５〜10個の環員原子を有する単環式又は二環式ヘテロ芳香族基からなる群(Het)Ar-G1から選ばれ、そのうちの２〜９個の環員は炭素原子であり、かつ
１個の環員はＮ、NH、NRN 、Ｏ、Ｓ、S(=O) 及びS(=O)2から選ばれた未置換又は置換ヘテロ原子であり、又は
１個の環員はＮであり、かつ第二の環員はＮ、NH、NRN 、Ｏ、Ｓ、S(=O) 及びS(=O)2から選ばれ、又は
２個の環員はＮであり、かつ第三の環員はＮ、NH、NRN 、Ｏ、Ｓ、S(=O) 及びS(=O)2から選ばれ、
ナフチル中で、式Ｉのインダニル-O原子に結合されない環は部分飽和されてもよく、
二環式ヘテロ芳香族基中で、式Ｉのインダニル-O原子に結合されない環は部分飽和されてもよく、一方、少なくとも１個の芳香族環はヘテロ原子を含み、そして必要により
部分又は完全飽和ブリッジ中の１個の環員はＮ、NH、NRN 、Ｏ、Ｓ、S(=O) もしくはS(=O)2により置換されてもよく、又は
部分又は完全飽和ブリッジ中の１個の環員はＮ、NHもしくはNRN により置換されていてもよく、かつ第二の環員はNH、NRN 、Ｏ、Ｓ、C(=O) 、S(=O) もしくはS(=O)2により置換されていてもよく、又は
完全飽和ブリッジ中の２個の近接しない環員はＯ原子により置換されていてもよく、
【0009】
これらの基のいずれかは必要により、かつ独立に１〜５個のR1基で置換されていてもよく、
R1はＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2 、NH2 、C1-4-アルキル-NH-、(C1-4-アルキル)2N- 、C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、OH、HO-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-O- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-S- 、C1-4-アルキル-S(=O)-、C1-4-アルキル-S(=O)2-、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-O- からなる群R1-G1 から選ばれ、あらゆるアルキル及びシクロアルキル基又は下位部分は必要により１〜５個のＦ原子で置換されていてもよく、
RNはC1-4-アルキル、C3-4-アルケニル、HO-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-C(=O)-、C1-4-アルキル-S(=O)2- 、及びC3-6-シクロアルキル- からなる群RN-G1 から選ばれ、あらゆるアルキル及びシクロアルキル基又は下位部分は必要により１〜５個のＦ原子で置換されていてもよく、
前記のあらゆる定義において、また特に明記されない場合には、あらゆるアルキル基又はサブグループは直鎖又は分枝であってもよい。
定義内に使用される範囲-Gn は夫々の置換基の属ｎを同定すると意味される。例えば、R1-G1 は置換基R1の属１を定義する。
【0010】
更なる局面において、本発明は必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に、一般式Ｉの一種以上の化合物又はその一種以上の医薬上許される塩を含む、医薬組成物に関する。
更なる局面において、本発明は一般式Ｉの化合物又はその医薬上許される塩を患者に投与することを特徴とするそれを要する患者のＧタンパク質結合受容体GPR40 を活性化することにより媒介される疾患又は症状の治療方法に関する。
本発明の別の局面によれば、治療有効量の一般式Ｉの化合物又はその医薬上許される塩を患者に投与することを特徴とするそれを要する患者の代謝疾患又は障害、例えば、糖尿病、脂質異常症及び／又は肥満の治療方法が提供される。
本発明の別の局面によれば、先に、また後に記載される治療方法のための薬物の製造のための一般式Ｉの化合物又はその医薬上許される塩の使用が提供される。
本発明の別の局面によれば、先に、また後に記載される治療方法における使用のための一般式Ｉの化合物又はその医薬上許される塩が提供される。
更なる局面において、本発明はこのような治療を要する患者に治療有効量の一種以上の付加的な治療薬と組み合わせて治療有効量の一般式Ｉの化合物又はその医薬上許される塩を投与する工程を含む患者のＧタンパク質結合受容体GPR40 を活性化することにより媒介される疾患又は症状の治療方法に関する。
更なる局面において、本発明はＧタンパク質結合受容体GPR40 を活性化することにより媒介される疾患又は症状の治療のための一種以上の付加的な治療薬と組み合わせての一般式Ｉの化合物又はその医薬上許される塩の使用に関する。
更なる局面において、本発明は必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に、一般式Ｉの化合物又はその医薬上許される塩及び一種以上の付加的な治療薬を含む医薬組成物に関する。
本発明のその他の局面は先に、また後に記載される明細書及び実験部分から当業者に明らかになる。
【発明を実施するための形態】
【0011】
特にことわらない限り、基、残基、及び置換基、特に(Het)Ar 、R1及びRNは先に、また後に定義されるとおりである。残基、置換基、又は基が化合物中に数回現れる場合には、それらは同じ又は異なる意味を有してもよい。本発明の化合物の個々の基及び置換基の幾つかの好ましい意味が以下に示されるであろう。これらの定義のいずれか、及び夫々は互いと組み合わされてもよい。
【0012】
(Het)Ar:
(Het)Ar-G1:
基(Het)Ar は先に定義された群(Het)Ar-G1から選ばれることが好ましい。
(Het)Ar-G2:
一実施態様によれば、基(Het)Ar はフェニル、ナフチル、及び５〜10個の環員原子を有する単環式又は二環式ヘテロ芳香族基からなる群(Het)Ar-G2から選ばれ、そのうちの２〜９個の環員は炭素原子であり、かつ
１個の環員はＮ、NH、NRN 、Ｏ、Ｓ、S(=O) 及びS(=O)2から選ばれた未置換又は置換ヘテロ原子であり、又は
１個の環員はＮであり、かつ第二の環員はＮ、NH、NRN 、Ｏ、Ｓ、S(=O) 及びS(=O)2から選ばれ、又は
２個の環員はＮであり、かつ第三の環員はＮ、NH、NRN 、Ｏ、Ｓ、S(=O) 及びS(=O)2から選ばれ、
ナフチル中で、式Ｉのインダニル-O原子に結合されない環は部分飽和されてもよく、
二環式ヘテロ芳香族基中で、式Ｉのインダニル-O原子に結合されない環は部分飽和されてもよく、一方、少なくとも１個の芳香族環はヘテロ原子を含み、そして必要により
部分又は完全飽和ブリッジ中の１個の環員はＮ、NH、NRN 、ＯもしくはＳにより置換されてもよく、又は
部分又は完全飽和ブリッジ中の１個の環員はＮ、NHもしくはNRN により置換されていてもよく、かつ第二の環員はＮ、NH、NRN 、ＯもしくはＳにより置換されていてもよく、
これらの基のいずれかは必要により、かつ独立に１〜５個のR1基で置換されていてもよい。
【0013】
(Het)Ar-G3:
一実施態様によれば、基(Het)Ar はフェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル及びベンゾチアゾリルからなる群(Het)Ar-G3から選ばれ、
これらの基の夫々が必要によりR1から独立に選ばれた１〜３個の基で置換されていてもよく、かつ独立にNH基が必要によりNRN 基により置換されていてもよい。
(Het)Ar-G4:
一実施態様によれば、基(Het)Ar はフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インドリニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル及びベンゾチアゾリルからなる群(Het)Ar-G4から選ばれ、これらの基の夫々が必要によりR1から独立に選ばれた１〜３個の基で置換されていてもよく、かつ独立にNH基が必要によりNRN 基により置換されていてもよい。
(Het)Ar-G5:
別の実施態様において、基(Het)Ar は下記の基からなる群(Het)Ar-G5から選ばれ、
【0014】
【化2】
【0015】
これらの基の夫々が必要によりR1から独立に選ばれた１〜３個の基で置換されていてもよい。
(Het)Ar-G5a:
別の実施態様において、基(Het)Arは下記の基からなる群(Het)Ar-G5aから選ばれ、
【化3】
【0016】
これは必要によりR1から独立に選ばれた１〜３個の基で置換されていてもよい。
(Het)Ar-G5b:
別の実施態様において、基(Het)Ar は下記の基からなる群(Het)Ar-G5b から選ばれ、
【化4】
【0017】
これらの基の夫々が必要によりR1から独立に選ばれた１個又は２個の基で置換されていてもよい。
(Het)Ar-G5c:
別の実施態様において、基(Het)Ar は下記の基からなる群(Het)Ar-G5c から選ばれ、
【化5】
【0018】
これらの基の夫々が必要によりR1から独立に選ばれた１〜３個の基で置換されていてもよい。
(Het)Ar-G6:
別の実施態様において、基(Het)Ar は下記の基からなる群(Het)Ar-G6 から選ばれる。
【化6】
【0019】
【化7】
【0020】
R1:
R1-G1:
基R1は先に定義された群R1-G1から選ばれることが好ましい。
R1-G2:
別の実施態様において、基R1はＦ、Cl、Br、C1-4-アルキル、C2-4-アルキニル、HO-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル、CN、NH2 、C1-4-アルキル-NH-、(C1-4-アルキル)2N-、OH、C1-4-アルキル-O- 、C1-4-アルキル-S(=O)-、C1-4-アルキル-S(=O)2-、C3-6-シクロアルキル及びC3-6-シクロアルキル-O- からなる群R1-G2 から選ばれ、あらゆるアルキル及びシクロアルキル基又は下位部分は必要により１〜３個のＦ原子で置換されていてもよい。
R1-G3:
別の実施態様において、基R1はＦ、Cl、Br、C1-4-アルキル、F2HC- 、F3C-、HO-C1-4-アルキル、H3C-O-C1-4-アルキル、H3C-NH- 、(H3C)2N-、CN、OH、C1-4-アルキル-O- 、F2HC-O- 、F3C-O-、H3C-S(=O)-、H3C-S(=O)2-、C3-5-シクロアルキル及びC5-6-シクロアルキル-O- からなる群R1-G3 から選ばれる。
【0021】
R1-G4:
別の実施態様において、基R1はＦ、Cl、Br、C1-3-アルキル、F2HC- 、F3C-、HO-CH2- 、H3C-O-CH2-、H3C-NH- 、(H3C)2N-、CN、OH、C1-3-アルキル-O- 、F2HC-O- 、F3C-O-、H3C-S(=O)2-及びシクロプロピルからなる群R1-G4 から選ばれる。
R1-G5:
別の実施態様において、基R1はＦ、H3C-、F3C-、NC- 、HO-H2C- 、(H3C)2N-、H3C-O-、HF2C-O- 、F3C-O-及びH3C-S(=O)2-からなる群R1-G5 から選ばれる。
R1-G6:
別の実施態様において、基R1はＦ、H3C-、F3C-、NC- 、H3C-O-、HF2C-O- 及びF3C-O-からなる群R1-G6 から選ばれる。
【0022】
RN:
RN-G1:
基RNは先に定義された群RN-G1 から選ばれることが好ましい。
RN-G2:
別の実施態様において、基RNはC1-3-アルキル、HO-C1-4-アルキル、C1-3-アルキル-O-C1-4-アルキル、C1-3-アルキル-C(=O)- 、C1-3-アルキル-S(=O)2- 、及びC4-6-シクロアルキル- からなる群RN-G2 から選ばれ、あらゆるアルキル基又は下位部分は必要により１〜３個のＦ原子で置換されていてもよい。
RN-G3:
別の実施態様において、基RNはC1-3-アルキル、HO-C1-4-アルキル、H3C-O-C1-4-アルキル、H3C-C(=O)-、及びH3C-S(=O)2- からなる群RN-G3から選ばれる。
RN-G4:
別の実施態様において、基RNはC1-3-アルキル、HO-C1-4-アルキル、及びH3C-C(=O)- からなる群RN-G4 から選ばれる。
RN-G5:
別の実施態様において、基RNはC1-3-アルキル、好ましくはメチルからなる群RN-G5 から選ばれる。
本発明の好ましい下位概念の実施態様 (E)の例が下記の表に示され、表中、夫々の実施態様の夫々の置換基が先に示された定義に従って定義され、式Ｉの全てのその他の置換基が先に示された定義に従って定義される。
【0023】
【表1】
【0024】
(Het)Ar がフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インドリニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル及びベンゾチアゾリルからなる群から選ばれ、これらの基の夫々が必要によりR1から独立に選ばれた１〜３個のR1で置換されていてもよく、
R1がＦ、Cl、Br、C1-4-アルキル、C2-4-アルキニル、HO-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル、CN、NH2 、C1-4-アルキル-NH-， (C1-4-アルキル)2N-、OH、C1-4-アルキル-O- 、C1-4-アルキル-S(=O)- 、C1-4-アルキル-S(=O)2- 、C3-6-シクロアルキル及びC3-6-シクロアルキル-O-からなる群から選ばれ、あらゆるアルキル及びシクロアルキル基又は下位部分が必要により１〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、かつ
RNがC1-3-アルキル、HO-C1-4-アルキル、H3C-O-C1-4-アルキル、H3C-S(=O)2- 、及びC1-3-アルキル-C(=O)-からなる群から選ばれる、式Ｉのこれらの化合物及びこれらの医薬上許される塩が好ましい。
【0025】
(Het)Ar が下記の基からなる群から選ばれ、
【化8】
【0026】
これらの基の夫々が必要によりR1から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R1がＦ、Cl、Br、C1-4-アルキル、F2HC- 、F3C-、HO-C1-4-アルキル、H3C-O-C1-4-アルキル、H3C-NH- 、(H3C)2N-、CN、OH、C1-4-アルキル-O- 、F2HC-O- 、F3C-O-、H3C-S(=O)-、H3C-S(=O)2- 、C3-5-シクロアルキル及びC5-6-シクロアルキル-O- からなる群から選ばれる、式Ｉのこれらの化合物及びこれらの医薬上許される塩が更に好ましい。
特に好ましい化合物（それらの互変異性体及び立体異性体、これらの塩、又はこれらのあらゆる溶媒和物もしくは水和物を含む）が、後の実験部分に記載される。
本発明の化合物及びそれらの中間体は当業者に知られており、また有機合成の文献に記載されている合成の方法を使用して得られてもよい。これらの化合物は以下に更に充分に説明され、特に実験部分に記載された調製の方法と同様にして得られることが好ましい。或る場合には、反応スキームを行なうのに採用される順序が変えられてもよい。当業者に知られているが、ここで詳しく記載されないこれらの反応の変化がまた使用されてもよい。本発明の化合物の一般の調製方法は下記のスキームを研究すると当業者に明らかになるであろう。出発化合物は市販されており、又は文献もしくはここに記載される方法により調製されてもよく、又は同様の様式で調製されてもよい。反応が行なわれる前に、化合物中のいずれかの相当する官能基が通常の保護基を使用して保護されてもよい。これらの保護基は当業者に良く知られている方法を使用して反応順序内の好適な段階で再度開裂されてもよい。
【0027】
本発明の化合物Ｉはエステルとして保護されたカルボン酸を有する前駆体１から入手されることが好ましい（スキーム１）。(Het)Ar は先に、また後に定義される意味を有する。エステル基は酸、例えば、塩酸もしくは硫酸、又はアルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、もしくは水酸化カリウムの存在下で加水分解されて、カルボン酸官能基を生じ得る。その加水分解は水性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、1，4-ジオキサン、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、及びイソプロパノール、又はジメチルスルホキシドと合わされた水中で０〜120 ℃で行なわれることが好ましい。tert-ブチルエステルは酸性条件下で、例えば、トリフルオロ酢酸又は塩酸中で、溶媒、例えば、ジクロロメタン、1，4-ジオキサン、イソプロパノール、又は酢酸エチル中で開裂されることが好ましい。ベンジルエステルは遷移金属、好ましくはパラジウム／カーボンの存在下で水素を使用して有利に開裂される。フェニル環に電子供与基、例えば、メトキシを有するベンジルエステルは、また酸化条件下で除去されてもよい。硝酸セリウムアンモニウム (CAN)又は2，3-ジクロロ-5，6-ジシアノキノン (DDQ)がこのアプローチに普通に使用される試薬である。
【0028】
スキーム 1
【化9】
【0029】
化合物１はビルディングブロック２、３及び４を使用して集成されてもよい（スキーム２）。(Het)Ar は先に、また後に定義される意味を有する。
スキーム 2
【化10】
【0030】
ビルディングブロック３及び４はミツノブ反応又はその変化の条件を使用して立体選択的様式で合わされてもよい（スキーム３）。(Het)Ar は先に、また後に定義される意味を有する。その反応はテトラヒドロフラン、1，4-ジオキサン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、又はこれらの混合物中で、-30 ℃〜100 ℃でホスフィン及びアゾジカルボン酸エステル又はアミドを用いて通常行なわれる。しばしば使用されるホスフィンはトリフェニルホスフィン及びトリブチルホスフィンであり、これらは普通ジメチルアゾジカルボキシレート、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ジ-(4-クロロベンジル) アゾジカルボキシレート、ジベンジルアゾジカルボキシレート、ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート、アゾジカルボン酸ビス-(ジメチルアミド) 、アゾジカルボン酸ジピペリジド、又はアゾジカルボン酸ジモルホリドと合わされる。
【0031】
スキーム 3
【化11】
【0032】
基(Het)Ar は種々の前駆体から開始して酸素によりインダン部分に結合されてもよい（スキーム４）。(Het)Ar は先に、また後に定義される意味を有する。その二つの部分はヒドロキシ基（Ｘ又はＺがOHを表す）で修飾されたそれらの一つ及びボロン酸基（Ｘ又はＺがB(OH)2を表す）を有する別の一つを使用して結合されてもよい。適当に備えられた二つのビルディングブロックが塩基、例えば、ピリジン又はトリエチルアミン、モレキュラーシーブ、任意の共酸化剤、例えば、酸素の存在下で、溶媒、例えば、ジクロロメタン中で、０〜60℃で酢酸銅(II)を使用してカップリングされてもよい。また、酸素による(Het)Ar とインダンの間の結合がOH基(Z = OH)を有する、インダン部分と、脱離基 (X = 例えば、Ｆ、Br、Cl、Ｉ) を有する、(Het)Ar をカップリングした後に形成される。OH基のＯが求核置換又は遷移金属触媒反応により脱離基を置換する。前者の処置が塩基、例えば、Cs2CO3、K2CO3 、KOH 、トリエチルアミン又はNaH の存在下で、好ましくは溶媒、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、1，2-ジメトキシエタン、1，4-ジオキサン、N，N-ジメチルホルムアミド、N，N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジノン、アルコール、水又はこれらの混合物中で、０〜220 ℃でヒドロキシル化インダンとカップリングされる電子不足の(Het)Ar に特に適している。遷移金属触媒カップリングは脱離基としてCl、Br又はＩを有する(Het)Ar に使用される。好適な遷移金属触媒は普通パラジウム又は銅に由来する。活性触媒は遷移金属の元素形態であってもよく、又は遷移金属の塩、例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフレート又はトリフルオロ酢酸塩から生成され、これらは必要によりリガンド、例えば、ホスフィン、例えば、トリ-tert-ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、必要により置換されていてもよいビフェニル-ジシクロヘキシル-ホスフィン、必要により置換されていてもよいビフェニル-ジ-tert-ブチル-ホスフィン、1，1’-ビス (ジフェニルホスフィノ)-フェロセン、トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、又はトリフリルホスフィン、ホスファイト、1，3-二置換イミダゾールカルベン、1，3-二置換イミダゾリジンカルベン、ピリジン又はフェナントロリンと合わされてもよい。その反応は通常塩基、例えば、NaOH、KOH 、Na2CO3、K2CO3 、Cs2CO3、トリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミンの存在下で、トルエン、テトラヒドロフラン、1，2-ジメトキシエタン、1，4-ジオキサン、N，N-ジメチルホルムアミド、N，N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジノン、アルコール、水、又はこれらの混合物中で、好ましくは10〜180 ℃で行なわれる。
【0033】
スキーム 4
【化12】
【0034】
中間体３又はその誘導体、3”は、インダノン７から得られてもよく、これは、順に、フェニルプロピオン酸誘導体６から調製されてもよい（スキーム５）。分子内アシル化（フリーデル−クラフツアシル化）、６→７について、かなりの数のアプローチが報告されていた。その反応はカルボン酸、カルボン酸エステル、無水カルボン酸、カルボン酸クロリドもしくはフルオリド、又はニトリルで開始してルイス酸を触媒として使用して行なわれてもよい。下記のルイス酸が一層しばしば使用されるものの幾つかである：臭化水素酸、ヨウ化水素酸、塩酸、硫酸、リン酸、P4O10 、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ClSO3H、Sc(OSO2CF3)3、Tb(OSO2CF3)3、SnCl4 、FeCl3 、AlBr3 、AlCl3 、SbCl5 、BCl3、BF3 、ZnCl2 、モンモリロナイト、POCl3 、及びPCl5。その反応は、例えば、ジクロロメタン、1，2-ジクロロエタン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、二硫化炭素、これらの混合物中で、又は過剰のルイス酸中で付加的な溶媒を使用しないで、０〜180 ℃で行なわれてもよい。カルボン酸はポリリン酸中で０〜120 ℃で反応させられることが好ましく、一方、カルボン酸クロリドはジクロロメタン又は1，2-ジクロロエタン中で０〜80℃でAlCl3 と反応させられることが好ましい。
【0035】
アルコール3”を鏡像体上濃縮された形態又は純粋な形態で得る化合物７中のケト基のその後の還元は水素又は水素源、例えば、ホルメート又はシラン、及び、例えば、Ir、Rh、Ru又はFeに由来する遷移金属触媒並びにキラル助剤を使用して達成されてもよい。例えば、ルテニウム錯体、例えば、クロロ{[(1S，2S)-(-)-2-アミノ-1，2-ジフェニルエチル](4-トルエンスルホニル)-アミド}-(メシチレン)ルテニウム (II) が、例えば、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で、ジクロロメタン中で、-20 〜60℃でギ酸を使用してヒドロキシ化合物3”に高い鏡像体過剰を与えてもよい。また、鏡像体上純粋な[1，3，2]オキサザボロールと合わされたボランが還元剤として使用されてもよい（コーリイ−バクシ−シバタ反応又はコーリイ−イツノ反応）。このアプローチに典型的な反応条件は、例えば、ジクロロメタン、トルエン、メタノール、テトラヒドロフラン、又はこれらの混合物中の０〜60℃でのボラン（例えば、硫化ジメチルと錯生成された）及び(R)-又は(S)-3，3-ジフェニル-1-メチルテトラヒドロ-1H，3H-ピロロ [1，2-c][1，3，2] オキサザボロールである。
【0036】
スキーム 5
【化13】
【0037】
提示された合成経路は保護基の使用に頼ってもよい。例えば、存在する潜在的に反応性の基、例えば、ヒドロキシ、カルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はイミノが、反応中に通常の保護基（これらは反応後に再度開裂される）により保護されてもよい。夫々の官能基に適した保護基及びそれらの除去が当業者に公知であり、有機合成の文献に記載されている。
一般式Ｉの化合物は以下に記載されるそれらの鏡像体及び／又はジアステレオマーに分割されてもよい。こうして、例えば、シス／トランス混合物がそれらのシス異性体及びトランス異性体に分割されてもよく、またラセミ化合物がそれらの鏡像体に分離されてもよい。
シス／トランス混合物は、例えば、クロマトグラフィーによりそれらのシス異性体及びトランス異性体に分割されてもよい。ラセミ体として生じる一般式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法によりそれらの光学鏡像体に分離されてもよく、また一般式Ｉの化合物のジアステレオマー混合物はそれ自体知られている方法、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化を使用してそれらの異なる物理化学的性質を利用することによりそれらのジアステレオマーに分割されてもよく、その後に得られる化合物がラセミ体である場合には、それらが以下に記載されるように鏡像体に分割されてもよい。
ラセミ体はキラル相によるカラムクロマトグラフィーにより、もしくは光学活性溶媒からの結晶化により、又はラセミ化合物と塩又は誘導体、例えば、エステルもしくはアミドを生成する光学活性物質と反応させることにより分割されることが好ましい。塩は塩基性化合物について鏡像体上純粋な酸を用いて、また酸性化合物について鏡像体上純粋な塩基を用いて生成されてもよい。ジアステレオマー誘導体は鏡像体上純粋な補助化合物、例えば、酸、それらの活性化誘導体、又はアルコールを用いて生成される。こうして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物の分離はそれらの異なる物理化学的性質、例えば、溶解性の差を利用することにより達成されてもよく、遊離鏡像体は好適な薬剤の作用により純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から遊離されてもよい。このような目的に普通に使用される光学活性酸だけでなく、補助残基として適用可能な光学活性アルコールは当業者に知られている。
上記されたように、式Ｉの化合物は塩、特に医薬使用のために医薬上許される塩に変換されてもよい。本明細書に使用される“医薬上許される塩”は親化合物がその酸塩又は塩基塩をつくることにより変性される開示された化合物の誘導体を表す。
本発明の化合物はまた下記の実施例に記載される方法を使用して有利に得られ、これらの方法はまたこの目的のために文献から当業者に知られている方法と組み合わされてもよい。
【0038】
用語及び定義
本明細書に詳しく定義されない用語は本開示及び状況に鑑みて当業者によりそれらに与えられる意味を与えられるべきである。しかしながら、本明細書に使用される、以下の用語は、逆に明記されない限り、示される意味を有し、下記の通例に従われる。
“この発明の一種以上の化合物”、“式 (I)の一種以上の化合物”、“本発明の一種以上の化合物”等の用語は本発明の式 (I)の化合物を表し、それらの互変異性体、立体異性体及びこれらの混合物並びにこれらの塩、特にこれらの医薬上許される塩、並びにこのような化合物の溶媒和物及び水和物（このような互変異性体、立体異性体及びこれらの塩の溶媒和物及び水和物を含む）を含む。
“措置”という用語は予防措置、又は治療措置、即ち、治癒措置及び／又は緩和措置の両方を含む。こうして、“措置”という用語は前記症状を、特に顕著な形態で既に発生した患者の治療措置を含む。治療措置は特別な指示の症候を軽減するための対症措置又は指示の症状を反転もしくは部分反転し、又は疾患の進行を停止もしくは遅延するための原因措置であってもよい。こうして、本発明の組成物及び方法は、例えば、時間の期間にわたる治療措置としてだけでなく、慢性治療のために使用されてもよい。加えて、“措置”という用語は予防措置、即ち、前記症状を発生するリスクのある患者の措置を含み、こうして前記リスクを軽減する。
本発明が措置を必要とする患者に関する場合、それは主として哺乳類、特にヒトの措置に関する。
“治療有効量”という用語は(i) 特別な疾患もしくは症状を治療もしくは予防し、(ii)特別な疾患もしくは症状の一つ以上の症候を軽減、回復、もしくは排除し、又は(iii) 本明細書に記載された特別な疾患もしくは症状の一つ以上の症候の発生を予防もしくは遅延する本発明の化合物の量を意味する。
【0039】
本明細書に使用される“変調”という用語は、特に示されない限り、本発明の一種以上の化合物によるＧタンパク質結合受容体GPR40 の活性化を表す。
本明細書に使用される“媒介”という用語は、特に示されない限り、(i) 特別な疾患もしくは症状の措置（予防を含む）、(ii)特別な疾患もしくは症状の一つ以上の症候の軽減、回復、もしくは排除、又は(iii) 本明細書に記載された特別な疾患もしくは症状の一つ以上の症候の発生の予防もしくは遅延を表す。
本明細書に使用される“置換される”という用語は、指定された原子、基又は部分にあるいずれか１個以上の水素が示された群からの選択で置換されることを意味し、但し、原子の通常の原子価が超えられないこと、及びその置換が許容し得る程に安定な化合物をもたらすことを条件とする。
【0040】
以下に定義される基、又は部分において、炭素原子の数がその基に先行してしばしば明記され、例えば、C1-6-アルキルは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。一般に、２個以上のサブグループを含む基につき、最後に挙げられたサブグループは基結合位置であり、例えば、置換基“アリール-C1-3-アルキル- ”はC1-3-アルキル- 基に結合されているアリール基を意味し、後者の基はコアー又は置換基が結合されている基に結合されている。
本発明の化合物が化学名の形態で、かつ式として示される場合には、不一致の場合、式が優先すべきである。
アステリスクが特定されたコアー分子に連結される結合を示すために下位の式に使用されてもよい。
置換基の原子の命数法はコアー又は置換基が結合されている基に最も近い原子で始まる。
例えば、“3-カルボキシプロピル- 基”という用語は下記の置換基を表す。
【0041】
【化14】
【0042】
式中、カルボキシ基はプロピル基の三番目の炭素原子に結合されている。“1-メチルプロピル- “、“2，2-ジメチルプロピル- “又は“シクロプロピルメチル- “という用語は下記の基を表す。
【化15】
【0043】
アステリスクが特定されたコアー分子に連結される結合を示すために下位の式に使用されてもよい。
基の定義において、“夫々のＸ、Ｙ及びＺ基が必要により置換されていてもよい”等という用語は夫々別々の基として、又は夫々複合された基の一部としての夫々の基Ｘ、夫々の基Ｙ及び夫々の基Ｚが定義されたように置換されていてもよいことを表す。例えば、定義“Rex がＨ、C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル又はC1-3-アルキル-O- を表し、夫々のアルキル基が必要により１個以上のLex で置換されていてもよい”等は用語アルキルを含む前記基の夫々において、即ち、基C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル及びC1-3-アルキル-O- の夫々において、アルキル部分が定義されたLex で置換されていてもよいことを意味する。
詳しく示されない限り、明細書及び特許請求の範囲中で、所定の化学式又は名称は互変異性体並びに全ての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体（例えば、鏡像体、ジアステレオマー、E/Z 異性体等）及びこれらのラセミ体だけでなく、異なる比率の別々の鏡像体の混合物、ジアステレオマーの混合物、又は以上の形態のいずれかの混合物（このような異性体及び鏡像体が存在する場合）だけでなく、これらの塩（医薬上許される塩を含む）及びこれらの溶媒和物（遊離化合物の溶媒和物又は化合物の塩の溶媒和物を含む）を含むべきである。
“医薬上許される”という表現は、理にかなった医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題もしくは合併症を生じないでヒト及び動物の組織と接触しての使用に適し、かつ妥当な利益／リスク比と釣り合うこれらの化合物、物質、組成物、及び／又は剤形を表すのに本明細書に使用される。
【0044】
本明細書に使用される“医薬上許される塩”は親化合物がその酸塩又は塩基塩をつくることにより変性されている開示された化合物の誘導体を表す。
例えば、本発明の化合物を精製又は単離するのに有益である上記酸以外の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）がまた本発明の一部を構成する。
ハロゲンという用語は一般にフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。
単独の、又は別の基と組み合わせての“C1-n-アルキル”という用語（ｎは１からｎまでの整数である）は１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式、飽和、分枝又は線状の炭化水素基を表す。例えば、用語C1-5-アルキルは基H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)- 、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)- 、H3C-CH(CH3)-CH2- 、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)- 、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2- 、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及びH3C-CH2-CH(CH2CH3)-を含む。
単独の、又は別の基と組み合わせての“C1-n-アルキレン”という用語（ｎは１からｎまでの整数である）は、１個からｎ個までの炭素原子を含む非環式、直鎖又は分枝鎖の２価のアルキル基を表す。例えば、用語C1-4-アルキレンは-(CH2)- 、-(CH2-CH2)- 、-(CH(CH3))-、 -(CH2-CH2-CH2)-、-(C(CH3)2)- 、-(CH(CH2CH3))-、 -(CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-CH(CH3))- 、-(CH2-CH2-CH2-CH2)- 、-(CH2-CH2-CH(CH3))- 、-(CH(CH3)-CH2-CH2)- 、-(CH2-CH(CH3)-CH2)- 、-(CH2-C(CH3)2)- 、-(C (CH3)2-CH2)-、-(CH(CH3)-CH(CH3))- 、-(CH2-CH(CH2CH3))-、-(CH(CH2CH3)-CH2)-、-(CH(CH2CH2CH3))- 、-(CHCH(CH3) 2)- 及び-C(CH3)(CH2CH3)-を含む。
“C2-n-アルケニル”という用語は、前記基のこれらの炭素原子の少なくとも二つが二重結合により互いに結合されている場合に、少なくとも２個の炭素原子を有する“C1-n-アルキル”についての定義で定義された基について使用される。例えば、用語C2-3-アルケニルは-CH=CH2 、-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH2 を含む。
【0045】
“C2-n-アルキニル”という用語は、前記基のこれらの炭素原子の少なくとも二つが三重結合により互いに結合されている場合に、少なくとも２個の炭素原子を有する“C1-n-アルキル”についての定義で定義された基について使用される。例えば、用語C2-3-アルキニルは-C≡CH 、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH を含む。
単独で、又は別の基と組み合わせて使用される“C3-n-炭素環”という用語は、３〜ｎ個の炭素原子を有する単環式、二環式又は三環式の、飽和又は不飽和炭化水素基を表す。炭化水素基が非芳香族であることが好ましい。３〜ｎ個のＣ原子が１個又は２個の環を形成することが好ましい。二環式環系又は三環式環系の場合、これらの環が単結合により互いに結合されてもよく、又は融合されてもよく、又はスピロ環式環系もしくは橋かけ環系を形成してもよい。例えば、用語C3-10-炭素環はC3-10-シクロアルキル、C3-10-シクロアルケニル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロインデニル、デカヒドロナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチルを含む。用語C3-n-炭素環がC3-n-シクロアルキル、特にC3-7-シクロアルキルを表すことが最も好ましい。
単独の、又は別の基と組み合わせての“C3-n-シクロアルキル”という用語（ｎは４〜ｎの整数である）は３〜ｎ個のＣ原子を有する環状、飽和、非分枝炭化水素基を表す。その環状基は単環式、二環式、三環式又はスピロ環式、最も好ましくは単環式であってもよい。このようなシクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ [3.2.1.] オクチル、スピロ [4.5]デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチル等が挙げられる。
“ヘテロアリール”又はヘテロ芳香族基という用語は、特に明記されない限り、Ｎ、NH、NRN 、Ｏ又はS(O)r （式中、ｒ＝０、１又は２）から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含む単環式又は多環式、好ましくは単環式又は二環式環系を意味し、そのヘテロ原子の少なくとも１個が芳香族環の一部であり、RNはC1-3-アルキル基であることが好ましく、また前記環系はカルボニル基を有してもよい。単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“ヘテロアリール”という用語はＮ、NH、NRN 、Ｏ又はS(O)r （式中、ｒ＝０、１又は２）から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む単環式又は二環式環系を意味することが更に好ましく、そのヘテロ原子の少なくとも１個が芳香族環の一部であり、RNがメチル基であることが好ましく、また前記環系はカルボニル基を有してもよい。“ヘテロアリール”という用語は全ての可能な異性体形態を含むことが意図されている。
こうして、“ヘテロアリール”又はヘテロ芳香族基という用語は下記の例示の構造を含み、これらは適当な原子価が維持される限り夫々の形態が共有結合によりあらゆる原子に結合されてもよいような基として示されていない。
【0046】
【化16】
【0047】
先に示された用語の多くが式又は基の定義に繰り返し使用されてもよく、夫々の場合に互いに独立に、先に示された意味の一つを有する。
化学安定性
分解速度論が胃腸道の酸性部分中の化合物の化学安定性を模擬するのに使用される。本発明の化合物はWO 2012072691 に明らかに開示された化合物のバルクと較べて酸性水性媒体 (pH値約1.2)中で優れた化学安定性を示す。それ故、ヒトの疾患を治療するための医療薬物としてのそれらの適用はそれ程限定されず、またやっかいではない。
約1.2 のpH値における本発明の化合物の化学安定性は以下のように測定される。
化合物がHPLCバイアル中でアセトニトリル/0.1 M HCl水溶液の混合物 (2:3; pH 約1.2)又はアセトニトリル/McIlvaine 緩衝液pH 7.4 の混合物(2:3) に溶解されて約0.25 mg/mlの濃度を得る。次いでバイアルがHPLCオートサンプラー系に移され、37℃の温度に維持される。最初のサンプルが採取され、UV DAD検出器を備えた通常のHPLC系に直ちに注入される。更なるサンプルが２時間後、４時間後、６時間後、８時間後及び10時間後に注入される。化合物の分解がHPLC標準勾配方法を使用して夫々の注入についての化合物の回収率 [％]を測定することにより測定される。それ故、最初の注入についての主ピークのピーク面積 (AUt0) が測定され、100％と定められる。主ピークのピーク面積がまた更なる注入について測定され (AUtn, n= 2, 4, 6, 8, 10)、(AUt0)/ (AUtn, n= 2, 4, 6, 8, 10) の分率[％] として表される。
上記されたように測定された約1.2 のpH値における２時間後の本発明の化合物の回収率は典型的には90％より上であり、好ましくは95％より上であり、更に好ましくは少なくとも98％である。
下記の表は本発明の化合物及びWO 2012072691 の化合物の約1.2 のpH値における２時間後の回収率を比較する。
【0048】
【表2】
【0049】
上の表にリストされたWO 2012072691 のケースの実施例の化学構造：
【化17】
【0050】
薬理学的活性
本発明の化合物の活性は下記のアッセイを使用して実証し得る。
IPOneアッセイ系を使用するIP1 蓄積測定- ヒトGPR40 受容体を安定に発現する1321N1 細胞 (ユーロスクリーン、ベルギー) をアッセイの24時間前に10％ FCS 、1％ ピルビン酸Na及び400 μg/ml G418 を含む培地中で白色の384-ウェルプレートに接種する。IP1 を製造業者 (シスビオ・バイオアッセイズ、フランス) の記載に従ってアッセイする。簡単に言えば、そのアッセイを刺激緩衝液 (Hepes 10 mM， CaCl2 1 mM， MgCl2 0.5 mM， KCl 4.2mM， NaCl 146 mM、グルコース5.5 mM及びLiCl 50 mM， pH 7.4)による培地の置換により開始する。細胞を１時間にわたって37℃、5％ CO2で化合物（これらはLiClを含む刺激緩衝液中で希釈される）の添加により刺激する。アッセイを製造業者により提供された、HTRF- コンジュゲート (IP1-d2 及びアンチ-IP1クリプテートTb)及び溶解緩衝液を添加することにより停止する。室温で１時間のインキュベーション時間後に、エンビジョンTM（パーキン・エルマー）を使用してプレートを測定する。次いで665/615 nMで得られた蛍光比を使用して、アッセイ・エクスプローラー3.3 ソフトウェア（アクセルリス社）を使用してIP1 基準曲線を使用する内挿及びその後の可変ヒル傾斜を可能にするシグモイド曲線フィッティングによりpEC50 値を計算する。
本発明の化合物は典型的には約1 nMから約10 μMまでの範囲、好ましくは1 μM未満、更に好ましくは100 nM未満のEC50値を有する。
本発明の化合物についてのEC50値が下記の表に示される。化合物の番号は実験部分における実施例の番号に相当する。
【0051】
【表3】
【0052】
Ｇタンパク質結合受容体GPR40 の活性を変調するそれらの能力に鑑みて、本発明の一般式Ｉの化合物（これらの相当する塩を含む）は、Ｇタンパク質結合受容体GPR40 の活性化により影響されることがあり、又は媒介される全てのこれらの疾患又は症状の治療に理論的に適している。
従って、本発明は薬物としての一般式Ｉの化合物に関する。
更に、本発明は患者、好ましくはヒトのＧタンパク質結合受容体GPR40 の活性化により媒介される疾患又は症状の治療及び／又は予防のための本発明の一般式Ｉの化合物又は医薬組成物の使用に関する。
更に別の局面において、本発明はこのような治療を要する患者、好ましくはヒトに治療有効量の本発明の化合物又は医薬組成物を投与する工程を含むＧタンパク質結合受容体GPR40 の活性化により媒介される疾患又は症状の治療方法に関する。
Ｇタンパク質結合受容体GPR40 のアゴニストにより媒介される疾患及び症状は代謝疾患又は代謝症状を含む。一局面によれば、本発明の化合物及び医薬組成物は真性糖尿病、特に２型糖尿病、１型糖尿病、糖尿病の合併症（例えば、網膜症、腎症もしくは神経障害、糖尿病の足、潰瘍又は大血管障害）、代謝アシドーシスもしくはケトーシス、反応性低血糖、高インスリン血、グルコース代謝障害、インスリン耐性、代謝症候群、異なる起源の脂質異常症、アテローム硬化症及び関連疾患、肥満、高血圧、慢性心不全、浮腫及び高尿酸血症を治療するのに特に適している。
【0053】
本発明の化合物及び医薬組成物はまたベータ細胞変性、例えば、アポプトーシス又は膵臓ベータ細胞の壊死を予防するのに適している。本発明の化合物及び医薬組成物はまた膵臓細胞の機能を改善又は回復し、また膵臓ベータ細胞の数及びサイズを増大するのに適している。
それ故、別の局面によれば、本発明は代謝疾患を予防し、遅延し、その進行を遅くし、かつ／又は治療し、特に患者の血糖調節及び／又はベータ細胞機能を改善するのに使用するための本発明の式Ｉの化合物及び医薬組成物に関する。
別の局面において、本発明は２型糖尿病、過剰体重、肥満、糖尿病の合併症及び関連症状を予防し、遅延し、その進行を遅くし、かつ／又は治療するのに使用するための本発明の式Ｉの化合物及び医薬組成物に関する。
加えて、本発明の化合物及び医薬組成物は下記の治療方法：
−代謝疾患、例えば、１型糖尿病、２価多糖尿病、不十分な耐糖能、インスリン耐性、高血糖、高脂血症、高コレステロール血症、脂質異常症、症候群Ｘ、代謝症候群、肥満、高血圧、慢性全身性炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム硬化症、内皮機能不全又は骨関連疾患（例えば、骨多孔症、慢性関節リウマチ又は骨関節炎）を予防し、遅延し、その進行を遅くし、又は治療するため、
−血糖調節を改善し、かつ／又は空腹時血糖、食後の血糖及び／又はグリコシル化ヘモグロビンHbA1c を減少するため、
−２型糖尿病への耐糖能異常、インスリン耐性及び／又は代謝症候群の進行を予防し、遅延し、遅くし、又は反転するため、
−糖尿病の合併症、例えば、網膜症、腎症もしくは神経障害、糖尿病の足、潰瘍又は大血管障害の中から選ばれた症状又は疾患を予防し、遅延し、その進行を遅くし、又は治療するため、
−体重を減らし、もしくは体重増加を予防し、又は体重損失を補助するため、
−膵臓のベータ細胞の分解を予防もしくは治療し、かつ／又は膵臓のベータ細胞の機能を改善及び／又は回復し、かつ又は膵臓のインスリン分泌の機能を回復するため、
−インスリン感受性を維持及び／又は改善し、かつ／又は高インスリン血症及び／又はインスリン耐性を予防又は治療するための一つ以上における使用に適している。
【0054】
特に、本発明の化合物及び医薬組成物は肥満、糖尿病（１型糖尿病及び２型糖尿病、好ましくは２型真性糖尿病を含む）及び／又は糖尿病の合併症（例えば、網膜症、腎症もしくは神経障害、糖尿病の足、潰瘍又は大血管障害）の治療に適している。
本発明の化合物は２型真性糖尿病を治療するのに最も特に適している。
毎日適用可能な一般式Ｉの化合物の用量範囲は通常体重１kg当り0.001mgから10mgまで、例えば、患者の体重１kg当り0.01mgから８mgまでである。夫々の投薬単位は都合良くは0.1mg から1000mgまで、例えば、0.5 〜500 mgを含んでもよい。
実際の治療有効量又は治療用量は、勿論、当業者に知られている因子、例えば、患者の年齢及び体重、投与の経路及び疾患の重度に依存するであろう。いずれの場合にも、化合物又は組成物は治療有効量が患者の特有の症状に基づいて送出されることを可能にする用量及び様式で投与されるであろう。
本発明の化合物、組成物（一種以上の付加的な治療薬とのあらゆる混合薬を含む）は経口経路、経皮経路、吸入経路、非経口経路又は舌下経路により投与されてもよい。投与の可能な方法のうち、経口投与又は静脈内投与が好ましい。
医薬組成物
必要により一種以上の更なる治療薬と組み合わせて、式Ｉの化合物を投与するのに適した製剤は、当業者に明らかであり、例えば、錠剤、ピル、カプセル、座薬、ロゼンジ、トローチ、溶液、シロップ、エリキシル剤、サッシェ、注射液、吸入薬及び粉末等を含む。経口製剤、特に固体形態、例えば、錠剤又はカプセルが好ましい。一種以上の医薬活性化合物の含量は有利には全体としての組成物の0.1 質量％から90質量％まで、例えば、１質量％から70質量％までの範囲である。
好適な錠剤は、例えば、式Ｉの一種以上の化合物を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、表面活性剤、バインダー及び／又は滑剤と混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層からなってもよい。所望の製剤に適している特別な賦形剤、担体及び／又は希釈剤は専門家の知識に基づいて当業者に良く知られているであろう。好ましいものは所望される特別な製剤及び投与の方法に適しているものである。本発明の製剤は当業者に良く知られているそれ自体既知の方法を使用して、例えば、本発明の式Ｉの少なくとも一種の化合物、又はこのような化合物の医薬上許される塩、及び一種以上の賦形剤、担体及び／又は希釈剤を混合し、又は合わせることにより調製されてもよい。
【0055】
複合治療
本発明の化合物は一種以上の、好ましくは一種の付加的な治療薬と更に合わされてもよい。一実施態様によれば、付加的な治療薬が特に代謝疾患又は症状、例えば、真性糖尿病、肥満、糖尿病の合併症、高血圧、高脂血症と関連する先に記載された疾患又は症状の治療に有益な治療薬の群から選ばれる。このような混合薬に適している付加的な治療薬として、特に、例えば、挙げられた指示の一つに関して一種以上の活性物質の治療効果を強化し、かつ／又は一種以上の活性物質の用量が減少されることを可能にするものが挙げられる。
それ故、本発明の化合物は坑糖尿病薬、過剰体重及び／又は肥満の治療のための薬剤並びに高血圧、心不全及び／又はアテローム硬化症の治療のための薬剤からなる群から選ばれた一種以上の付加的な治療薬と合わされてもよい。
【0056】
坑糖尿病薬は、例えば、メトホルミン、スルホニル尿素、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン、PPAR-(アルファ、ガンマ又はアルファ／ガンマ) アゴニスト又はモジュレーター、アルファ−グルコシダーゼ阻害薬、DPPIV 阻害薬、SGLT2-阻害薬、インスリン及びインスリン類似体、GLP-1 及びGLP-1 類似体又はアミリン及びアミリン類似体、シクロセット、11β-HSD阻害薬である。その他の好適な混合パートナーは肝臓中の脱調節グルコース生成に影響する物質である、タンパク質チロシンホスファターゼ１の阻害薬、例えば、グルコース−６−ホスファターゼ、又はフラクトース1，6-ビスホスファターゼ、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害薬、グルカゴン受容体アンタゴニスト及びホスホエノールピルベートカルボキシキナーゼ、グリコーゲンシンターゼキナーゼ又はピルベートデヒドロキナーゼの阻害薬、アルファ2-アンタゴニスト、CCR-2 アンタゴニスト又はグルコキナーゼアクチベーターである。一種以上の脂質低下薬、例えば、HMG-CoA-還元酵素阻害薬、フィブレート、ニコチン酸及びその誘導体、PPAR-(アルファ、ガンマ又はアルファ／ガンマ) アゴニスト又はモジュレーター、PPAR- デルタアゴニスト、ACAT阻害薬又はコレステロール吸収阻害薬、例えば、胆汁酸結合物質、例えば、イレウスの胆汁酸輸送の阻害薬、MTP 阻害薬、又はHDL-上昇化合物、例えば、CETP阻害薬又はABC1レギュレーターがまた混合パートナーとして適している。
過剰体重及び／又は肥満の治療のための治療薬は、例えば、カンナビノイド１受容体のアンタゴニスト、MCH-1 受容体アンタゴニスト、MC4 受容体アゴニスト、NPY5又はNPY2アンタゴニスト、β3-アゴニスト、レプチン又はレプチンミメチックス、5HT2c 受容体のアゴニストである。
高血圧、慢性心不全及び／又はアテローム硬化症の治療のための治療薬は、例えば、A-IIアンタゴニスト又はACE 阻害薬、ECE 阻害薬、利尿薬、β- 遮断薬、Ca- アンタゴニスト、中枢作用坑高血圧薬、アルファ-2- アドレナリン作用受容体のアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼの阻害薬、血小板凝集阻害薬等であり、又はこれらの混合薬が好適である。アンギオテンシンII受容体アンタゴニストが、しばしばヒドロクロロチアジドの如き利尿薬と合わされて、高血圧及び糖尿病の合併症の治療又は予防に使用されることが好ましい。
【0057】
上記混合薬パートナーについての用量は通常推奨される最低の用量の通常1/5 から通常推奨される用量の1/1 までである。
必要により一種以上の付加的な治療薬と混合して、本発明の化合物及び／又は本発明の化合物を含む医薬組成物は運動及び／又はダイエットと連係して投与されることが好ましい。
それ故、別の局面において、本発明はＧタンパク質結合受容体GPR40 の活性化により影響されることがあり、又は媒介される疾患又は症状、特に先に、また後に記載される疾患又は症状の治療のための先に、また後に記載される一種以上の付加的な治療薬と合わせての本発明の化合物の使用に関する。
更に別の局面において、本発明はこのような治療を要する患者、好ましくはヒトに治療有効量の先に、また後に記載される一種以上の付加的な治療薬と合わせての治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む患者のＧタンパク質結合受容体GPR40 の活性化により媒介される疾患又は症状の治療方法に関する。
付加的な治療薬と合わせての本発明の化合物の使用は同時又はずれた時間に起こってもよい。
本発明の化合物及び一種以上の付加的な治療薬は一つの製剤、例えば、錠剤もしくはカプセル中に両方とも一緒に存在してもよく、又は二つの同じもしくは異なる製剤中に、例えば、パーツのキットとして別々に存在してもよい。
従って、別の局面において、本発明は必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に、本発明の化合物及び先に、また後に記載される一種以上の付加的な治療薬を含む医薬組成物に関する。
本発明のその他の特徴及び利点が下記の一層詳細な実施例（これらは、例として、本発明の原理を説明する）から明らかになるであろう。
【実施例】
【0058】
備考:
原則として、1H-NMR及び／又は質量スペクトルを調製された化合物について得た。Rf値をメルクシリカゲル60 F254 プレート及び254 nmにおける紫外線を使用して測定する。
“周囲温度”及び“室温”という用語は互換可能に使用され、約20℃の温度を表す。
生成物の特性決定のために使用される分析HPLCパラメーター（TFA はトリフルオロ酢酸を表し、またFAはギ酸を表す）:
【表4】
【0059】
【表5】
【0060】
【表6】
【0061】
【表7】
【0062】
【表8】
【0063】
【表9】
【0064】
【表10】
【0065】
【表11】
【0066】
【表12】
【0067】
【表13】
【0068】
【表14】
【0069】
【表15】
【0070】
下記の実施例は本発明を説明することを意図しているが、それを限定するものではない。
中間体 1
[(S)-6-ヒドロキシ-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル]-酢酸メチルエステル
【化18】
【0071】
工程 1: (6-ヒドロキシ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
(6-ヒドロキシ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸 (調製につき、WO 2008001931を参照のこと; 14.0 g)、濃硫酸(5 mL)、及びメタノール (250 mL)の混合物を還流温度で４時間撹拌する。室温に冷却した後、その混合物を濃縮する。酢酸エチルを残渣に添加し、得られる混合物を水、飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥させる (MgSO4)。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけて (シクロヘキサン／酢酸エチル2:1→1:2) 標題化合物を得る。質量スペクトル (ESI+): m/z = 207 [M+H]+.
工程 2: (6-ヒドロキシ-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
(6-ヒドロキシ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル (5.00 g)、10％ パラジウム／カーボン (0.50 g) 、及びメタノール (50 mL) の混合物を水素雰囲気（３バール）下で室温で３時間振とうする。触媒を濾過により分離し、濾液を濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけて (シクロヘキサン／酢酸エチル4:1→1:1) ラセミ体の標題化合物を得る。質量スペクトル (ESI+): m/z = 209 [M+H]+.
鏡像体をSFC によりキラル相で分離してもよい (カラム: ダイセルADH， 5 μm， 250 mm x 20 mm; 溶離剤: scCO2/(イソプロパノール+0.2％ ジエチルアミン) 80:20， 70 mL/分):
(S)-(6-ヒドロキシ-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル: tR = 2.33 分
(R)-(6-ヒドロキシ-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル: tR = 2.75 分
また、純粋な鏡像体をWO 2008001931に記載されたように得てもよい。
【0072】
中間体 2
(S)-4-ブロモ-7-フルオロ-2，3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール
【化19】
【0073】
ギ酸 (8.1 mL) を氷浴中で冷却されたジクロロメタン(50 mL) 中のトリエチルアミン (25.6 mL) の溶液に添加する。4-ブロモ-7-フルオロ-2，3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン (14.0 g) を添加し、その溶液を室温に温め、フラスコを５分間にわたってアルゴンでパージする。クロロ{[(1S，2S)-(-)-2-アミノ-1，2-ジフェニルエチル](4-トルエンスルホニル)アミド}-(メシチレン)ルテニウム (II) (0.85 g; また、その触媒をジクロロ(p-シメン)-ルテニウム (ll) 二量体及びN-[(1S，2S)-2-アミノ-1，2-ジフェニルエチル]-4-メチルベンゼンスルホンアミドからその場で生成する) を添加し、その混合物を室温で16時間撹拌する。水を添加し、得られる混合物をジクロロメタンで抽出する。合わせた抽出液を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させる (MgSO4)。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけて (シクロヘキサン／酢酸エチル90:10→50:50) 標題化合物を得る。
LC (方法 1): tR = 1.04分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 213/215 (Br) [M+H-H2O]+.
【0074】
中間体 3
{(S)-6-[(R)-4-ブロモ-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
【化20】
【0075】
テトラヒドロフラン (80 mL) 中のジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート (18.0 g)の溶液を-10 ℃で45分間にわたってテトラヒドロフラン (320 mL)中の[(S)-6-ヒドロキシ-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル]-酢酸メチルエステル (11.0 g) 、(S)-4-ブロモ-7-フルオロ-2，3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール (12.0 g)及びトリブチルホスフィン (19.3 mL) の溶液に滴下して添加する。得られる溶液を30分間撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液に注ぐ。その混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ (MgSO4)、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけて (シクロヘキサン／酢酸エチル90:10→70:30) 標題化合物を得る。LC (方法 1): tR = 1.41分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 421 [M+H]+.
【0076】
中間体 4
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(4，4，5，5-テトラメチル-[1，3，2]ジオキサボロラン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
【化21】
【0077】
撹拌棒、{(S)-6-[(R)-4-ブロモ-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル (7.0 g) 、ビス-(ピナコラート)-ジボロン (5.6 g)、酢酸カリウム (4.2 g) 及び1，4-ジオキサン (100 mL)を仕込んだマイクロウェーブバイアルを10分間にわたってアルゴンでパージする。[1，1’-ビス (ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]-ジクロロパラジウム(II) (0.60 g) を添加し、そのバイアルをシールし、その混合物を100 ℃で４時間撹拌する。室温に冷却した後、飽和NH4Cl 水溶液を添加し、得られる混合物をジエチルエーテルで抽出する。合わせた抽出液を乾燥させ (MgSO4)、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけて (シクロヘキサン／酢酸エチル99:1→70:30)標題化合物を得る。LC (方法 1): tR = 1.48分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 469 [M+H]+.
【0078】
中間体 5
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
【化22】
【0079】
過酸化水素水溶液 (35％， 3.7 mL) を氷浴中で冷却された酢酸 (30 mL) 中の{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(4，4，5，5-テトラメチル-[1，3，2]ジオキサボロラン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル (5.0 g) の溶液に滴下して添加する。その溶液を0.5 時間にわたって冷却しながら撹拌し、室温で更に２時間撹拌する。氷冷水 (50 mL)及び2 N NaOH水溶液 (20 mL)を添加し、その混合物を室温で一夜撹拌する。その混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥させる (MgSO4)。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけて (シクロヘキサン／酢酸エチル80:20→60:40) 標題化合物を得る。LC (方法 2): tR = 1.01分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 359 [M+H]+.
【0080】
中間体 6
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-フェノキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
【化23】
【0081】
トリエチルアミン (0.4 mL) を室温で{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル (0.15 g)、フェニルボロン酸 (0.10 g)、新たに活性化されたモレキュラーシーブ4A (1.0 g) 、酢酸銅(II) (78 mg)及びジクロロメタン (8 mL)の混合物に添加する。フラスコをO2でパージし、シールする。その混合物をO2雰囲気（１バール）下で室温で16時間撹拌する。その混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけて (シクロヘキサン／酢酸エチル90:10→80:20) 標題化合物を得る。LC (方法 3): tR = 0.81分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 435 [M+H]+.
【0082】
中間体 7
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(3-メトキシ-フェノキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
【化24】
【0083】
標題化合物を中間体 6について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び3-メトキシ-フェニルボロン酸から調製する。LC (方法 3): tR = 0.82 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 487 [M+Na]+.
中間体 8
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(4-メトキシ-フェノキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
【化25】
【0084】
標題化合物を中間体 6について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び4-メトキシ-フェニルボロン酸から調製する。LC (方法 3): tR = 0.78 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 487 [M+Na]+.
中間体 9
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(2-メチル-フェノキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
【化26】
【0085】
標題化合物を中間体 6について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び2-メチル-フェニルボロン酸から調製する。LC (方法 3): tR = 0.90 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 471 [M+Na]+.
中間体 10
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(2，6-ジメチル-フェノキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
【化27】
【0086】
標題化合物を中間体 6について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び2，6-ジメチル-フェニルボロン酸から調製する。LC (方法 3): tR = 0.96 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 485 [M+Na]+.
中間体 11
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ピリド-3-イルオキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
【化28】
【0087】
標題化合物を中間体 6について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及びピリジン-3-ボロン酸から調製する。LC (方法 2): tR = 1.08分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 436 [M+H]+.
中間体 12
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ピリド-2-イルオキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
【化29】
【0088】
マイクロウェーブバイアルに撹拌棒、{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル (0.10 g)、2-フルオロ-ピリジン (27 mg)、Cs2CO3 (91 mg) 及びN，N-ジメチルホルムアミド (2 mL; また、N-メチル-ピロリジノンを使用する) を仕込む。その混合物をマイクロウェーブオーブン中で130 ℃で30分間にわたって照射により撹拌する。室温に冷却した後、その混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけて (シクロヘキサン／酢酸エチル99:1→80:20)標題化合物を得る。LC (方法 2): tR = 1.15分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 436 [M+H]+.
【0089】
中間体 13
{(S)-6-[(R)-4-(4-シアノ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
【化30】
【0090】
標題化合物を中間体12について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び4-フルオロ-ベンゾニトリルから調製する。LC (方法 2): tR = 1.18 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 460 [M+H]+.
中間体 14
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(2-メチル-ピリミド-4-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
【化31】
【0091】
標題化合物を中間体12について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び4-クロロ-2-メチル-ピリミジンから調製する。LC (方法 2): tR = 1.00分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 451 [M+H]+.
中間体 15
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ピラジン-2-イルオキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
【化32】
【0092】
標題化合物を中間体12について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び2-フルオロ-ピラジンから調製する。LC (方法 2): tR = 1.11分 ; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 437 [M+H]+.
中間体 16
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ピリド-4-イルオキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
【化33】
【0093】
標題化合物を中間体12について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び4-フルオロ-ピリジンから調製する。LC (方法 2): tR = 0.93分 ; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 436 [M+H]+.
中間体 17
{(S)-6-[(R)-4-ベンゾチアゾール-2-イルオキシ-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
【化34】
【0094】
標題化合物を中間体12について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び2-クロロ-ベンゾチアゾールから調製する。K2CO3 及びアセトニトリルを90℃で夫々、塩基及び溶媒として使用する。LC (方法 3): tR = 0.78 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 492 [M+H]+.
中間体 18
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
【化35】
【0095】
標題化合物を中間体12について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び2-クロロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾールから調製する。K2CO3 及びアセトニトリルを110 ℃で夫々、塩基及び溶媒として使用する。LC (方法 4): tR = 0.72分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 489 [M+H]+.
中間体 19
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(5-トリフルオロメチル-ピリド-2-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
【化36】
【0096】
標題化合物を中間体12について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ピリジンから調製する。LC (方法 5): tR = 1.22分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 504 [M+H]+.
中間体 20
{(S)-6-[(R)-4-(6-クロロ-ピリダジン-3-イルオキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
【化37】
【0097】
標題化合物を中間体12について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び3，6-ジクロロ-ピリダジンから調製する。LC (方法 2): tR = 1.11 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 471/473 (Cl) [M+H]+.
中間体 21
{(S)-6-[(R)-4-(2-シアノ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
【化38】
【0098】
標題化合物を中間体12について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び2-フルオロ-ベンゾニトリルから調製する。LC (方法 2): tR = 1.11 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 460 [M+H]+.
中間体 22
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(4-メチルスルホニル-フェノキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
【化39】
【0099】
標題化合物を中間体12について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び1-フルオロ-4-メチルスルホニル-ベンゼンから調製する。LC (方法 2): tR = 1.11分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 513 [M+H]+.
中間体 23
{(S)-6-[(R)-4-ベンゾオキサゾール-2-イルオキシ-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
【化40】
【0100】
標題化合物を中間体12について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び2-クロロ-ベンゾオキサゾールから調製する。K2CO3 及びアセトニトリルを室温で夫々、塩基及び溶媒として使用する。LC (方法 4): tR = 0.83 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 476 [M+H]+.
中間体 24
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-キノリン-6-イルオキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
【化41】
【0101】
標題化合物を中間体 6について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及びキノリン-6-ボロン酸から調製する。LC (方法 4): tR = 0.64 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 486 [M+H]+.
中間体 25
{(S)-6-[(R)-4-(5-ジフルオロメトキシ-ピリド-2-イルオキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
【化42】
【0102】
標題化合物を中間体12について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び5-ジフルオロメトキシ-2-クロロ-ピリジンから調製する。LC (方法 2): tR = 1.18分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 502 [M+H]+.
中間体 26
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(2-トリフルオロメチル-ピリド-4-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
【化43】
【0103】
標題化合物を中間体12について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ピリジンから調製する。LC (方法 2): tR = 1.10分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 504 [M+H]+.
中間体 27
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(5-フルオロ-ピリミド-2-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
【化44】
【0104】
標題化合物を中間体12について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び2-クロロ-5-フルオロ-ピリミジンから調製する。LC (方法 2): tR = 1.03 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 455 [M+H]+.
中間体 28
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(2-メトキシ-ピリド-5-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
【化45】
【0105】
標題化合物を中間体 6について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び2-メトキシ-5-ピリジンボロン酸から調製する。LC (方法 2): tR = 1.19 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 466 [M+H]+.
中間体 29
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(2-メトキシ-ピリミド-5-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
【化46】
【0106】
標題化合物を中間体 6について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び2-メトキシ-5-ピリミジンボロン酸から調製する。LC (方法 2): tR =1.10分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 467 [M+H]+.
中間体 30
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(2-メトキシ-ピリド-4-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
【化47】
【0107】
標題化合物を中間体 6について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び2-メトキシ-4-ピリジンボロン酸から調製する。LC (方法 2): tR = 1.15 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 466 [M+H]+.
中間体 31
{(S)-6-[(R)-4-(4-シアノ-3-メトキシ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
【化48】
【0108】
標題化合物を中間体 6について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び4-シアノ-3-メトキシ-フェニルボロン酸から調製する。LC (方法 6):tR = 1.18 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 490 [M+H]+.
中間体 32
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インドール-5-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
【化49】
【0109】
標題化合物を中間体 6について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及びN-メチル-インドール-5-ボロン酸から調製する。LC (方法 4): tR = 0.87分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 488 [M+H]+.
中間体 33
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(キノリン-8-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
【化50】
【0110】
標題化合物を中間体 6について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及びキノリン-8-ボロン酸から調製する。LC (方法 4): tR = 0.64分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 486 [M+H]+.
中間体 34
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(キノリン-2-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
【化51】
【0111】
標題化合物を中間体 6について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及びキノリン-2-ボロン酸から調製する。LC (方法 4): tR = 0.86分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 486 [M+H]+.
中間体 35
{(S)-6-[(R)-4-(2，4-ジシアノ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
【化52】
【0112】
標題化合物を中間体12について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び4-フルオロ-イソフタロニトリルから調製する。LC (方法 6): tR = 1.14 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 485 [M+H]+.
中間体 36
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
【化53】
【0113】
標題化合物を中間体 6について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)ボロン酸から調製する。LC (方法 7): tR = 0.36 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 489 [M+H]+.
中間体 37
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(キナゾリン-2-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
【化54】
【0114】
標題化合物を中間体12について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び2-クロロ-キナゾリンから調製する。K2CO3 及びアセトニトリルを50℃で夫々、塩基及び溶媒として使用する。LC (方法 3): tR = 0.53 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 487 [M+H]+.
中間体 38
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(5-ヨード-ピリド-2-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
【化55】
【0115】
標題化合物を中間体12について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び2-フルオロ-5-ヨード-ピリジンから調製する。LC (方法 6): tR = 1.24分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 562 [M+H]+.
中間体 39
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
【化56】
【0116】
標題化合物を中間体 6について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び1-メチル-インダゾール-5-ボロン酸から調製する。LC (方法 3): tR = 0.65分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 489 [M+H]+.
中間体 40
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
【化57】
【0117】
標題化合物を中間体 6について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び1-メチル-インダゾール-6-ボロン酸から調製する。LC (方法 3): tR = 0.65分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 489 [M+H]+.
中間体 41
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(1，6-ジメチル-1H-インダゾール-5-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
【化58】
【0118】
標題化合物を中間体 6について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び1，6-ジメチル-インダゾール-5-ボロン酸から調製する。LC (方法 10): tR = 0.89 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 503 [M+H]+.
中間体 42
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
【化59】
【0119】
標題化合物を中間体 6について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び2-メチル-ベンゾチアゾール-5-ボロン酸から調製する。LC (方法 10): tR = 0.91 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 506 [M+H]+.
中間体 43
{(S)-6-[(R)-4-(4-シアノ-3，5-ジメチル-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
【化60】
【0120】
標題化合物を中間体12について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び2，6-ジメチル-4-フルオロ-ベンゾニトリルから調製する。LC (方法 6): tR = 1.24分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 488 [M+H]+.
中間体 44
{(S)-6-[(R)-4-(5-ブロモ-2-シアノ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
【化61】
【0121】
標題化合物を中間体12について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び4-ブロモ-2-フルオロ-ベンゾニトリルから調製する。LC (方法 11): tR = 0.87 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 538/540 (Br) [M+H]+.
中間体 45
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
【化62】
【0122】
標題化合物を実施例１について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。
中間体 46
(R)-7-フルオロ-1-[(S)-3-メトキシカルボニルメチル-2，3-ジヒドロベンゾフラン-6-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イルボロン酸
【化63】
【0123】
撹拌棒、{(S)-6-[(R)-4-ブロモ-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル (7.00 g)、ビス (ピナコラート)-ジボロン (5.60 g) 、酢酸カリウム (4.20 g)及び1，4-ジオキサン (100 mL)を仕込んだマイクロウェーブバイアルを10分間にわたってアルゴンでパージする。[1，1’-ビス (ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]-ジクロロパラジウム(II) (0.60 g) を添加し、バイアルをシールし、その混合物を100 ℃で４時間撹拌する。室温に冷却した後、飽和NH4Cl 水溶液を添加し、得られる混合物をジエチルエーテルで抽出する。合わせた抽出液を乾燥させ (MgSO4)、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけて (シクロヘキサン／酢酸エチル99:1→70:30) {(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(4，4，5，5-テトラメチル-[1，3，2]ジオキサボロラン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルを得る。
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(4，4，5，5-テトラメチル-[1，3，2]ジオキサボロラン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル (3.00 g)をアセトン (20 mL)及び水 (10 mL)に溶解する。NaIO4 (5.90 g) 及びNH4O2CCH3 (2.85 g) を添加する。その混合物を室温で36時間撹拌する。水を添加し、得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出液を乾燥させ (Na2SO4) 、濃縮して標題化合物を得る。LC (方法 12): tR = 1.02 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 387 [M+H]+.
【0124】
中間体 47
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(1，4-ジメチル-1H-インダゾール-5-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
【化64】
【0125】
標題化合物を中間体 6について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び1，4-ジメチル-インダゾール-5-ボロン酸から調製する。LC (方法 10): tR = 0.88 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 503 [M+H]+.
中間体 48
{(S)-6-[(R)-4-(5-シアノ-2-フルオロ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
【化65】
【0126】
標題化合物を中間体 6について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び5-シアノ-2-フルオロ-フェニルボロン酸から調製する。LC (方法 10): tR = 0.84 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 478 [M+H]+.
中間体 49
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(2-メチル-ベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
【化66】
【0127】
標題化合物を中間体 6について記載された操作と同様の操作に従って(R)-7-フルオロ-1-[(S)-3-メトキシカルボニルメチル-2，3-ジヒドロベンゾフラン-6-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イルボロン酸及び5-ヒドロキシ-2-メチル-ベンゾオキサゾールから調製する。LC (方法 10): tR = 0.85 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 490 [M+H]+.
中間体 50
{(S)-6-[(R)-4-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
【化67】
【0128】
標題化合物を中間体 6について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び2-フルオロ-4-メトキシ-フェニルボロン酸から調製する。LC (方法 10): tR = 0.92 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 505 [M+Na]+.
中間体 51
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(2-メチル-ベンゾオキサゾール-6-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
【化68】
【0129】
標題化合物を中間体 6について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び2-メチル-ベンゾオキサゾール-6-ボロン酸 (中間体46について記載された操作と同様にして6-ブロモ-2-メチル-ベンゾオキサゾールから調製した) から調製する。LC (方法 3): tR = 0.65分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 490 [M+H]+.
中間体 52
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(2-メチル-ベンゾチアゾール-6-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
【化69】
【0130】
標題化合物を中間体 6について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び2-メチル-ベンゾチアゾール-6-ボロン酸 (アセトン及び水中でNaIO4 及びNH4O2CCH3 を使用して2-メチル-ベンゾチアゾール-6-イルボロン酸ピナコールエステルから調製した) から調製する。LC (方法 3): tR = 0.74分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 506 [M+H]+.
中間体 53
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(3-メチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
【化70】
【0131】
標題化合物を中間体 6について記載された操作と同様の操作に従って(R)-7-フルオロ-1-[(S)-3-メトキシカルボニルメチル-2，3-ジヒドロベンゾフラン-6-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イルボロン酸及び3-メチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-オールから調製する。LC (方法 3): tR = 0.68分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 490 [M+H]+.
中間体 54
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(3-メチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
【化71】
【0132】
標題化合物を中間体 6について記載された操作と同様の操作に従って(R)-7-フルオロ-1-[(S)-3-メトキシカルボニルメチル-2，3-ジヒドロベンゾフラン-6-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イルボロン酸及び3-メチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-6-オールから調製する。LC (方法 3): tR = 0.66分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 490 [M+H]+.
実施例 1
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-フェノキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
【化72】
【0133】
1 M NaOH水溶液 (3.0 mL) を室温でメタノール (6 mL)及びテトラヒドロフラン (6 mL)中の{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-フェノキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル (0.18 g)の溶液に添加する。その混合物を室温で４時間撹拌する。有機溶媒を蒸発させ、水 (2 mL) を添加し、得られる溶液を1 M HCl 水溶液 (3 mL) で中和する。その溶液を室温で１時間撹拌する。沈澱を濾過により分離し、水で洗浄し、乾燥させて標題化合物を得る（その化合物が沈澱しない場合、その溶液を濃縮し、残渣を逆相で溶離剤としてアセトニトリル、水及びアンモニアを使用してHPLCにより精製する）。LC (方法 3): tR = 1.14分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 419 [M-H]-.
【0134】
実施例 2
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(3-メトキシ-フェノキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
【化73】
【0135】
標題化合物を実施例１について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(3-メトキシ-フェノキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 3): tR = 0.55 分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 449 [M-H]-.
実施例 3
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(4-メトキシ-フェノキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
【化74】
【0136】
標題化合物を実施例１について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(4-メトキシ-フェノキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 3): tR = 0.50 分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 449 [M-H]-.
実施例 4
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(2-メチル-フェノキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
【化75】
【0137】
標題化合物を実施例１について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(2 メチル-フェノキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 3): tR = 0.68分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 433 [M-H]-.
実施例 5
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(2，6-ジメチル-フェノキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
【化76】
【0138】
標題化合物を実施例１について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(2，6-ジメチル-フェノキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 3): tR = 0.77 分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 447 [M-H]-.
実施例 6
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ピリド-3-イルオキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
【化77】
【0139】
標題化合物を実施例１について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ピリド-3-イルオキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 2): tR = 0.97分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 420 [M-H]-.
実施例 7
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ピリド-2-イルオキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
【化78】
【0140】
標題化合物を実施例１について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ピリド-2-イルオキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 2): tR = 1.05分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 420 [M-H]-.
実施例 8
{(S)-6-[(R)-4-(4-シアノ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
【化79】
【0141】
標題化合物を実施例１について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(4-シアノ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 2): tR = 1.09分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 444 [M-H]-.
実施例 9
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(2-メチル-ピリミド-4-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
【化80】
【0142】
標題化合物を実施例１について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(2-メチル-ピリミド-4-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 2): tR = 0.96分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 435 [M-H]-.
実施例 10
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ピラジン-2-イルオキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
【化81】
【0143】
標題化合物を実施例１について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ピラジン-2-イルオキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 2): tR = 1.01分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 421 [M-H]-.
実施例 11
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ピリド-4-イルオキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
【化82】
【0144】
標題化合物を実施例１について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ピリド-4-イルオキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 2): tR = 0.82分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 422 [M+H]+.
実施例 12
{(S)-6-[(R)-4-ベンゾチアゾール-2-イルオキシ-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
【化83】
【0145】
標題化合物を実施例１について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-ベンゾチアゾール-2-イルオキシ-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 2): tR = 1.15 分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 476 [M-H]-.
実施例 13
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
【化84】
【0146】
標題化合物を実施例１について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 4): tR = 0.59分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 473 [M-H]-.
実施例 14
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(5-トリフルオロメチル-ピリド-2-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
【化85】
【0147】
標題化合物を実施例１について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(5-トリフルオロメチル-ピリド-2-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 5): tR = 0.83分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 488 [M-H]-.
実施例 15
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(6-メチル-ピリド-2-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
【化86】
【0148】
標題化合物を中間体12について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ)-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル]-酢酸メチルエステル及び2-フルオロ-6-メチル-ピリジンから調製する。その反応をマイクロウェーブオーブン中で150 ℃で行ない、そのエステルをまた開裂する。LC (方法 2): tR = 1.10分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 436 [M+H]+.
実施例 16
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
【化87】
【0149】
NaOCH3 (メタノール中0.5 モル/L; 1.3 mL) を室温でテトラヒドロフラン (3 mL) 及びメタノール (0.1 mL) 中の{(S)-6-[(R)-4-(6-クロロ-ピリダジン-3-イルオキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルの溶液に添加する。その溶液を室温で１時間撹拌し、次いで4 M NaOH水溶液 (0.21 mL)を添加する。その溶液を１時間撹拌し、次いで濃縮する。残渣をHPLC (アセトニトリル／水／アンモニア) により精製して標題化合物を得る。LC (方法 2): tR = 1.02分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 451 [M-H]-.
実施例 17
{(S)-6-[(R)-4-(2-シアノ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
【化88】
【0150】
標題化合物を実施例１について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(2-シアノ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 2): tR = 1.08分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 444 [M-H]-.
実施例 18
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(4-メチルスルホニル-フェノキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
【化89】
【0151】
標題化合物を実施例１について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(4-メチルスルホニル-フェノキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 2): tR = 1.08 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 499 [M+H]+.
実施例 19
{(S)-6-[(R)-4-ベンゾオキサゾール-2-イルオキシ-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
【化90】
【0152】
標題化合物を実施例１について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-ベンゾオキサゾール-2-イルオキシ-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 4): tR = 0.68 分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 460 [M-H]-.
実施例 20
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-キノリン-6-イルオキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
【化91】
【0153】
標題化合物を実施例１について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-キノリン-6-イルオキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 4): tR = 0.47分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 470 [M-H]-.
実施例 21
{(S)-6-[(R)-4-(4-シアノ-3-メチル-フェノキシ)-7-フルオロ-4-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
【化92】
【0154】
標題化合物のメチルエステルを中間体12について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び4-フルオロ-2-メチル-ベンゾニトリルから調製する。標題化合物を実施例１について記載されたようにそのメチルエステルのケン化後に得る。LC (方法 2): tR = 1.13分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 460 [M+H]+.
実施例 22
{(S)-6-[(R)-4-(4-シアノ-2-フルオロ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
【化93】
【0155】
標題化合物のメチルエステルを中間体12について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び3，4-ジフルオロ-ベンゾニトリルから調製する。標題化合物を実施例１について記載されたようにそのメチルエステルのケン化後に得る。 LC (方法 2): tR = 1.11 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 464 [M+H]+.
実施例 23
{(S)-6-[(R)-4-(2-シアノ-4-メチル-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
【化94】
【0156】
標題化合物のメチルエステルを中間体12について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び2-フルオロ-5-メチル-ベンゾニトリルから調製する。標題化合物を実施例１について記載されたようにそのメチルエステルのケン化後に得る。LC (方法 2): tR = 1.12分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 460 [M+H]+.
実施例 24
{(S)-6-[(R)-4-(4-シアノ-2-メチル-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
【化95】
【0157】
標題化合物のメチルエステルを中間体12について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び4-フルオロ-3-メチル-ベンゾニトリルから調製する。標題化合物を実施例１について記載されたようにそのメチルエステルのケン化後に得る。LC (方法 2): tR = 1.14分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 460 [M+H]+.
実施例 25
{(S)-6-[(R)-4-(5-ジフルオロメトキシ-ピリド-2-イルオキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
【化96】
【0158】
標題化合物を実施例１について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(5-ジフルオロメトキシ-ピリド-2-イルオキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 8): tR = 0.64分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 488 [M-H]-.
実施例 26
{(S)-6-[(R)-4-(2-シアノ-4-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
【化97】
【0159】
標題化合物のメチルエステルを中間体12について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び2-フルオロ-5-トリフルオロメトキシ-ベンゾニトリルから調製する。標題化合物を実施例１について記載されたようにそのメチルエステルのケン化後に得る。LC (方法 2): tR = 1.16 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 530 [M+H]+.
実施例 27
{(S)-6-[(R)-4-(3-シアノ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
【化98】
【0160】
標題化合物のメチルエステルを中間体６について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び3-シアノ-フェニルボロン酸から調製する。標題化合物を実施例１について記載されたようにそのメチルエステルのケン化後に得る。LC (方法 2): tR = 1.10分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 446 [M+H]+.
実施例 28
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(3-フルオロ-4-ヒドロキシメチル-フェノキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
【化99】
【0161】
標題化合物のメチルエステルを中間体６について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び3-フルオロ-4-ヒドロキシメチル-フェニルボロン酸から調製する。標題化合物を実施例１について記載されたようにそのメチルエステルのケン化後に得る。LC (方法 6): tR = 1.02分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 467 [M-H]-.
実施例29及び実施例30
{(S)-6-[(R)-4-(4-シアノ-3-フルオロ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸 (実施例 29) 及び{(S)-6-[(R)-4-(2-シアノ-5-フルオロ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸 (実施例 30)
【化100】
【0162】
標題化合物のメチルエステルの混合物を中間体12について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び2，4-ジフルオロ-ベンゾニトリルから調製する。標題化合物を実施例１について記載されたようにそのメチルエステルのケン化及びその後のHPLC精製（アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸）後に分離された画分中に得る。
実施例 29: LC (方法 2): tR = 1.10分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 462 [M-H]-.
実施例 30: LC (方法 2): tR = 1.08分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 462 [M-H]-.
【0163】
実施例 31
{(S)-6-[(R)-4-(2-ジメチルアミノ-ピリド-5-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
【化101】
【0164】
標題化合物のメチルエステルを中間体６について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び2-ジメチルアミノ-ピリジンボロン酸から調製する。標題化合物を実施例１について記載されたようにそのメチルエステルのケン化後に得る。LC (方法 2): tR = 0.91分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 465 [M+H]+.
実施例 32
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(2-トリフルオロメチル-ピリド-4-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
【化102】
【0165】
標題化合物を実施例１について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(2-トリフルオロメチル-ピリド-4-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 2): tR = 1.09分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 490 [M+H]+.
実施例 33
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(5-フルオロ-ピリミド-2-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
【化103】
【0166】
標題化合物を実施例１について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(5-フルオロ-ピリミド-2-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 2): tR = 1.02分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 439 [M-H]-.
実施例 34
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(2-メトキシ-ピリド-5-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
【化104】
【0167】
標題化合物を実施例１について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(2-メトキシ-ピリド-5-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 2): tR = 1.08 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 452 [M+H]+.
実施例 35
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(2-メトキシ-ピリミド-5-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
【化105】
【0168】
標題化合物を実施例１について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(2-メトキシ-ピリミド-5-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 2): tR = 1.00 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 453 [M+H]+.
実施例 36
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(2-メトキシ-ピリド-4-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
【化106】
【0169】
標題化合物を実施例１について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(2-メトキシ-ピリド-4-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 2): tR = 1.06 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 452 [M+H]+.
実施例 37
{(S)-6-[(R)-4-(4-シアノ-3-メトキシ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
【化107】
【0170】
標題化合物を実施例１について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(4-シアノ-3-メトキシ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 6): tR = 1.10 分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 474 [M-H]-.
実施例 38
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インドール-5-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
【化108】
【0171】
標題化合物を実施例１について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インドール-5-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 9): tR = 1.19分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 472 [M-H]-.
実施例 39
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(キノリン-8-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
【化109】
【0172】
標題化合物を実施例１について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(キノリン-8-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 9): tR = 1.04 分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 470 [M-H]-.
実施例 40
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(キノリン-2-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
【化110】
【0173】
標題化合物を実施例１について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(キノリン-2-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 9): tR = 1.18 分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 470 [M-H]-.
実施例 41
{(S)-6-[(R)-4-(2，4-ジシアノ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
【化111】
【0174】
標題化合物を実施例１について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(2，4-ジシアノ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 6): tR = 1.05 分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 469 [M-H]-.
実施例 42
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
【化112】
【0175】
標題化合物を実施例１について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 5): tR = 0.75分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 475 [M+H]+.
実施例 43
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(キナゾリン-2-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
【化113】
【0176】
標題化合物を実施例１について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(キナゾリン-2-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 6): tR = 1.05 分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 471 [M-H]-.
実施例 44
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(5-メトキシ-ピリド-2-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
【化114】
【0177】
メタノール (24 μL) をAr雰囲気下で室温で撹拌棒、{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(5-ヨード-ピリド-2-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル (60 mg)、CuI (1 mg) 、Cs2CO3 (52 mg)、2，3，7，8-テトラメチル-1，10-フェナントロリン (2.5 mg) 及びトルエン (2 mL)を仕込んだフラスコに添加する。そのフラスコをシールし、120 ℃に加熱し、その混合物をこの温度で一夜撹拌する。室温に冷却した後、4 M NaOH水溶液 (50 μL)を添加し、その混合物を４時間撹拌する。水を添加し、得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4) 、濃縮する。残渣をHPLC (水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸) により精製して標題化合物を得る。LC (方法 6): tR = 1.06分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 452 [M+H]+.
【0178】
実施例 45
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
【化115】
【0179】
標題化合物を実施例１について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 3): tR = 0.33分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 473 [M-H]-.
実施例 46
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
【化116】
【0180】
標題化合物を実施例１について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 3): tR = 0.33分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 473 [M-H]-.
実施例 47
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(1，6-ジメチル-1H-インダゾール-5-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
【化117】
【0181】
標題化合物を実施例１について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(1，6-ジメチル-1H-インダゾール-5-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 10): tR = 0.71 分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 487 [M-H]-.
実施例 48
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
【化118】
【0182】
標題化合物を実施例１について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 10): tR = 0.75 分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 490 [M-H]-.
実施例 49
{(S)-6-[(R)-4-(4-シアノ-3，5-ジメチル-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
【化119】
【0183】
標題化合物を実施例１について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(4-シアノ-3，5-ジメチル-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 5): tR = 0.87分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 472 [M-H]-.
実施例 50
{(S)-6-[(R)-4-(5-ブロモ-2-シアノ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
【化120】
【0184】
標題化合物を実施例１について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(5-ブロモ-2-シアノ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 11): tR = 0.63分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 522/524 (Br) [M-H]-.
実施例 51
{(S)-6-[(R)-4-(4-シアノ-2，6-ジフルオロ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
【化121】
【0185】
標題化合物を中間体12について記載された操作と同様の操作に従って3，4，5-トリフルオロ-ベンゾニトリル及び{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸 (実施例１に記載された操作を使用して{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製した) から調製する。LC (方法 4): tR = 1.11 分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 480 [M-H]-.
実施例 52
{(S)-6-[(R)-4-(4-シアノ-2-メトキシ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
【化122】
【0186】
標題化合物を実施例１について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(4-シアノ-2-メトキシ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。{(S)-6-[(R)-4-(4-シアノ-2-メトキシ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルを中間体６について記載された操作と同様の操作に従って(R)-7-フルオロ-1-[(S)-3-メトキシカルボニルメチル-2，3-ジヒドロベンゾフラン-6-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イルボロン酸及び4-シアノ-2-メトキシ-フェノールから得る。LC (方法 2): tR = 1.07 分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 474 [M-H]-
実施例 53
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(1，4-ジメチル-1H-インダゾール-5-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
【化123】
【0187】
標題化合物を実施例１について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(1，4-ジメチル-1H-インダゾール-5-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 10): tR = 0.71 分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 487 [M-H]-.
実施例 54
{(S)-6-[(R)-4-(5-シアノ-2-フルオロ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
【化124】
【0188】
標題化合物を実施例１について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(5-シアノ-2-フルオロ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 10): tR = 0.68 分;質量スペクトル (ESI-): m/z = 462 [M-H]-.
実施例 55
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(2-メチル-ベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
【化125】
【0189】
標題化合物を実施例１について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(2-メチル-ベンゾオキサゾール-5-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 10): tR =0.70分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 474 [M-H]-.
実施例 56
{(S)-6-[(R)-4-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
【化126】
【0190】
標題化合物を実施例１について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 10): tR = 0.77 分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 467 [M-H]-.
実施例 57
{(S)-6-[(R)-4-(3，5-ジフルオロ-4-メトキシ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
【化127】
【0191】
標題化合物を実施例１について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(3，5-ジフルオロ-4-メトキシ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。{(S)-6-[(R)-4-(3，5-ジフルオロ-4-メトキシ-フェノキシ)-7-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルを中間体６について記載された操作と同様の操作に従って(R)-7-フルオロ-1-[(S)-3-メトキシカルボニルメチル-2，3-ジヒドロベンゾフラン-6-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イルボロン酸及び3，5-ジフルオロ-4-メトキシ-フェノールから得る。LC (方法 2): tR = 1.09 分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 485 [M-H]-.
実施例 58
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(2-メチル-ベンゾオキサゾール-6-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
【化128】
【0192】
標題化合物を実施例１について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(2-メチル-ベンゾオキサゾール-6-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 3): tR = 0.38分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 474 [M-H]-.
実施例 59
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(2-メチル-ベンゾチアゾール-6-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
【化129】
【0193】
標題化合物を実施例１について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(2-メチル-ベンゾチアゾール-6-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 3): tR = 0.46分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 490 [M-H]-.
実施例 60
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(3-メチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
【化130】
【0194】
標題化合物を実施例１について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(3-メチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 3): tR = 0.37分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 474 [M-H]-.
実施例 61
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(3-メチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2，3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
【化131】
【0195】
標題化合物を実施例１について記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-(3-メチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イルオキシ)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 3): tR = 0.33分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 474 [M-H]-.
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕式Ｉ
I
の化合物又はその塩。
［式中、
(Het)Ar は炭素原子により結合され、フェニル、ナフチル及び５〜10個の環員原子を有する単環式又は二環式ヘテロ芳香族基からなる群(Het)Ar-G1から選ばれ、そのうちの２〜９個の環員は炭素原子であり、かつ
１個の環員はＮ、NH、NRN 、Ｏ、Ｓ、S(=O) 及びS(=O)2から選ばれた未置換又は置換ヘテロ原子であり、又は
１個の環員はＮであり、かつ第二の環員はＮ、NH、NRN 、Ｏ、Ｓ、S(=O) 及びS(=O)2から選ばれ、又は
２個の環員はＮであり、かつ第三の環員はＮ、NH、NRN 、Ｏ、Ｓ、S(=O) 及びS(=O)2から選ばれ、
ナフチル中で、式Ｉのインダニル-O原子に結合されない環は部分飽和されてもよく、
二環式ヘテロ芳香族基中で、式Ｉのインダニル-O原子に結合されない環は部分飽和されてもよく、一方、少なくとも１個の芳香族環はヘテロ原子を含み、そして必要により
部分又は完全飽和ブリッジ中の１個の環員はＮ、NH、NRN 、Ｏ、Ｓ、S(=O) もしくはS(=O)2により置換されてもよく、又は
部分又は完全飽和ブリッジ中の１個の環員はＮ、NHもしくはNRN により置換されていてもよく、かつ第二の環員はNH、NRN 、Ｏ、Ｓ、C(=O) 、S(=O) もしくはS(=O)2により置換されていてもよく、又は
完全飽和ブリッジ中の２個の近接しない環員はＯ原子により置換されていてもよく、
これらの基はいずれも必要により、かつ独立に１〜５個のR1基で置換されていてもよく、
R1はＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2 、NH2 、C1-4-アルキル-NH-、(C1-4-アルキル)2N- 、C1-4-アルキル- 、C2-4-アルケニル- 、C2-4-アルキニル- 、OH、HO-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-O- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-S- 、C1-4-アルキル-S(=O)-、C1-4-アルキル-S(=O)2-、C3-6-シクロアルキル- 、C3-6-シクロアルキル-O- からなる群から選ばれ、あらゆるアルキル及びシクロアルキル基又は下位部分は必要により１〜５個のＦ原子で置換されていてもよく、かつ
RNはC1-4-アルキル、C3-4-アルケニル、HO-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-C(=O)-、C1-4-アルキル-S(=O)2- 、及びC3-6-シクロアルキル- からなる群RN-G1 から選ばれ、あらゆるアルキル及びシクロアルキル基又は下位部分は必要により１〜５個のＦ原子で置換されていてもよく、
前記のあらゆる定義において、また特に明記されない場合には、あらゆるアルキル基又はサブグループは直鎖又は分枝であってもよい］
〔２〕(Het)Ar がフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インドリニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル及びベンゾチアゾリルからなる群から選ばれ、これらの基の夫々が必要によりR1から独立に選ばれた１〜３個の基で置換されていてもよく、かつ独立にNH基が必要によりNRN 基により置換されていてもよい、前記〔１〕記載の化合物又はその塩。
〔３〕R1がＦ、Cl、Br、C1-4-アルキル、C2-4-アルキニル、HO-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル、CN、NH2 、C1-4-アルキル-NH-、(C1-4-アルキル)2N-、OH、C1-4-アルキル-O- 、C1-4-アルキル-S(=O)-、C1-4-アルキル-S(=O)2-、C3-6-シクロアルキル及びC3-6-シクロアルキル-O- からなる群から選ばれ、あらゆるアルキル及びシクロアルキル基又は下位部分が必要により１〜３個のＦ原子で置換されていてもよい、前記〔１〕記載の化合物又はその塩。
〔４〕R1がＦ、Cl、Br、C1-4-アルキル、F2HC- 、F3C-、HO-C1-4-アルキル、H3C-O-C1-4-アルキル、H3C-NH- 、(H3C)2N-、CN、OH、C1-4-アルキル-O- 、F2HC-O- 、F3C-O-、H3C-S(=O)-、H3C-S(=O)2-、C3-5-シクロアルキル及びC5-6-シクロアルキル-O- からなる群から選ばれる、前記〔１〕記載の化合物又はその塩。
〔５〕(Het)Ar がフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インドリニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル及びベンゾチアゾリルからなる群から選ばれ、これらの基の夫々が必要によりR1から独立に選ばれた１〜３個の基で置換されていてもよく、かつ
R1がＦ、Cl、Br、C1-4-アルキル、C2-4-アルキニル、HO-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル、CN、NH2 、C1-4-アルキル-NH-, (C1-4-アルキル)2N-、OH、C1-4-アルキル-O- 、C1-4-アルキル-S(=O)- 、C1-4-アルキル-S(=O)2- 、C3-6-シクロアルキル及びC3-6-シクロアルキル-O- からなる群から選ばれ、あらゆるアルキル及びシクロアルキル基又は下位部分が必要により１〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、かつ
RNがC1-3-アルキル、HO-C1-4-アルキル、H3C-O-C1-4-アルキル、H3C-S(=O)2- 、及びH3C-C(=O)-からなる群から選ばれる、前記〔１〕記載の化合物又はその塩。
〔６〕(Het)Ar が
からなる群から選ばれ、
これらの基の夫々が必要によりR1から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
R1がＦ、Cl、Br、C1-4-アルキル、F2HC- 、F3C-、HO-C1-4-アルキル、H3C-O-C1-4-アルキル、H3C-NH- 、(H3C)2N-、CN、OH、C1-4-アルキル-O- 、F2HC-O- 、F3C-O-、H3C-S(=O)-、H3C-S(=O)2-、C3-5-シクロアルキル及びC5-6-シクロアルキル-O- からなる群から選ばれる、前記〔１〕記載の化合物又はその塩。
〔７〕前記〔１〕から〔６〕の一つ以上に記載の化合物の医薬上許される塩。
〔８〕必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に、前記〔１〕から〔６〕の一つ以上に記載の一種以上の化合物又はこれらの一種以上の医薬上許される塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
〔９〕前記〔１〕から〔６〕の一つ以上に記載の化合物又はその塩を患者に投与することを特徴とする、それを要する患者のGPR40 受容体の機能の変調により影響し得る疾患又は症状を治療するため、特に、代謝疾患、例えば、糖尿病、更に詳しくは２型真性糖尿病、及びインスリン耐性、肥満、心血管疾患及び脂質異常症を含む、その疾患と関連する症状の予防及び／又は治療のための方法。
〔１０〕薬物としての使用のための前記〔１〕から〔６〕の一つ以上に記載の化合物又はその医薬上許される塩。
〔１１〕GPR40 受容体の機能の変調により影響し得る疾患又は症状の治療における使用のため、特に、代謝疾患、例えば、糖尿病、更に詳しくは２型真性糖尿病、及びインスリン耐性、肥満、心血管疾患及び脂質異常症を含む、その疾患と関連する症状の予防及び／又は治療における使用のための前記〔１〕から〔６〕の一つ以上に記載の化合物又はその医薬上許される塩。
〔１２〕必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に、前記〔１〕から〔６〕の一つ以上に記載の一種以上の化合物又はこれらの一種以上の医薬上許される塩及び一種以上の付加的な治療薬を含むことを特徴とする医薬組成物。
〔１３〕付加的な治療薬が坑糖尿病薬、過剰体重及び／又は肥満の治療のための薬剤並びに高血圧、心不全及び／又はアテローム硬化症の治療のための薬剤からなる群から選ばれる、前記〔１２〕記載の医薬組成物。
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