特許 5914525 ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２阻害剤としてのＮ−［３−（５−アミノ−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−フェニル］−アミド類

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5914525

(24)【登録日】2016年4月8日

(45)【発行日】2016年5月11日

(54)【発明の名称】ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２阻害剤としてのＮ−［３−（５−アミノ−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−フェニル］−アミド類

(51)【国際特許分類】

   C07D 498/04 20060101AFI20160422BHJP

   A61K 31/5365 20060101ALI20160422BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20160422BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20160422BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20160422BHJP

【ＦＩ】

   C07D498/04 111

   C07D498/04CSP

   A61K31/5365

   A61P25/28

   A61P3/10

   A61P43/00 111

【請求項の数】29

【全頁数】55

(21)【出願番号】特願2013-552917(P2013-552917)

(86)(22)【出願日】2012年2月6日

(65)【公表番号】特表2014-505086(P2014-505086A)

(43)【公表日】2014年2月27日

(86)【国際出願番号】EP2012051910

(87)【国際公開番号】WO2012107371

(87)【国際公開日】20120816

【審査請求日】2015年2月4日

(31)【優先権主張番号】11153633.0

(32)【優先日】2011年2月8日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】591003013

【氏名又は名称】エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー

【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ

(74)【代理人】

【識別番号】110001508

【氏名又は名称】特許業務法人 津国

(74)【代理人】

【識別番号】100078662

【弁理士】

【氏名又は名称】津国 肇

(74)【代理人】

【識別番号】100131808

【弁理士】

【氏名又は名称】柳橋 泰雄

(74)【代理人】

【識別番号】100135873

【弁理士】

【氏名又は名称】小澤 圭子

(74)【代理人】

【識別番号】100116528

【弁理士】

【氏名又は名称】三宅 俊男

(74)【代理人】

【識別番号】100122736

【弁理士】

【氏名又は名称】小國 泰弘

(74)【代理人】

【識別番号】100122747

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 洋子

(74)【代理人】

【識別番号】100132540

【弁理士】

【氏名又は名称】生川 芳徳

(74)【代理人】

【識別番号】100146031

【弁理士】

【氏名又は名称】柴田 明夫

(74)【代理人】

【識別番号】100173912

【弁理士】

【氏名又は名称】塩見 敦

(72)【発明者】

【氏名】ヒルペルト，ハンス

(72)【発明者】

【氏名】フム，ローラント

【審査官】 早川 裕之

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１１／０７１１３５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１１／００９８９８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開２０１２−２５０９３３（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４９８／０４

Ａ６１Ｋ ３１／５３６５

Ａ６１Ｐ ３／１０

Ａ６１Ｐ ２５／２８

Ａ６１Ｐ ４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ：

【化26】

［式中、
Ｒ^１は、
ｉ）アリール、
ｉｉ）シアノ、シアノ−Ｃ_１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ_１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_１−６−アルコキシ−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−６−アルキニル−Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_２−６−アルキニル及びＣ_１−６−アルキルから個別に選択される１〜４個の置換基により置換されているアリール、
ｉｉｉ）ヘテロアリール、及び
ｉｖ）シアノ、シアノ−Ｃ_１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ_１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_１−６−アルコキシ−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−６−アルキニル−Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_２−６−アルキニル及びＣ_１−６−アルキルから個別に選択される１〜４個の置換基により置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され；
Ｒ^２は、
ｉ）水素、
ｉｉ）Ｃ_１−６−アルキル、及び
ｉｉｉ）ハロゲン
からなる群より選択され；
Ｒ^３は、
ｉ）Ｃ_１−６−アルキル、及び
ｉｉ）ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキル
からなる群より選択され、
Ｒ^４は、
ｉ）水素、及び
ｉｉ）Ｃ_１−６−アルキル
からなる群より選択され、そして
Ｒ^５は、
ｉ）水素、
ｉｉ）ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキル、及び
ｉｉｉ）Ｃ_１−６−アルキル
からなる群より選択される］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩；ただし、化合物：
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（５−アミノ−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（５−アミノ−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、及び
５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（５−アミノ−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
を除く。

【請求項2】

Ｒ^１が、
ｉ）アリール、
ｉｉ）シアノ、シアノ−Ｃ_１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ_１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_１−６−アルコキシ−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−６−アルキニル−Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_２−６−アルキニル及びＣ_１−６−アルキルから個別に選択される１〜４個の置換基により置換されているアリール、
ｉｉｉ）ヘテロアリール、及び
ｉｖ）シアノ、シアノ−Ｃ_１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ_１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_１−６−アルコキシ−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−６−アルキニル−Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_２−６−アルキニル及びＣ_１−６−アルキルから個別に選択される１〜４個の置換基により置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され；
Ｒ^２が、
ｉ）水素、
ｉｉ）Ｃ_１−６−アルキル、及び
ｉｉｉ）ハロゲン
からなる群より選択され；
Ｒ^３が、Ｃ_１−６−アルキルであり、
Ｒ^４が、
ｉ）水素、及び
ｉｉ）Ｃ_１−６−アルキル
からなる群より選択され、そして
Ｒ^５が、
ｉ）水素、及び
ｉｉ）Ｃ_１−６−アルキル
からなる群より選択される、
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。

【請求項3】

請求項１又は２のいずれかに記載の、式Ｉａ：

【化27】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、請求項１又は２に定義されるとおりである）
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。

【請求項4】

Ｒ^２が、ハロゲンである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ^２が、Ｆである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ^３が、Ｃ_１−６−アルキルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ^３が、メチルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ^３が、ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ^３が、−ＣＨ_２Ｆ又は−ＣＨＦ_２である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ^４が、水素である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。

【請求項11】

Ｒ^５が、水素である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。

【請求項12】

Ｒ^５が、ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキルである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。

【請求項13】

Ｒ^５が、−ＣＦ_３である、請求項１〜１０又は１２のいずれかに記載の化合物。

【請求項14】

Ｒ^１が、ヘテロアリール；又はシアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ_１−６−アルコキシ及びＣ_２−６−アルキニル−Ｃ_１−６−アルコキシから個別に選択される１〜２個の置換基により置換されているヘテロアリールである、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。

【請求項15】

Ｒ^１が、ピリジニル；シアノ、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ_１−６−アルコキシから個別に選択される１〜２個の置換基により置換されているピリジニル；又はハロゲン−Ｃ_１−６−アルコキシもしくはＣ_２−６−アルキニル−Ｃ_１−６−アルコキシにより置換されているピラジニルである、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。

【請求項16】

Ｒ^１が、５−クロロ−ピリジン−２−イル、３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル、５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−イル、５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル、５−ブタ−２−イニルオキシ−ピラジン−２−イル、５−シアノ−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル又はピリジン−２−イルである、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。

【請求項17】

Ｒ^１が、５−シアノ−ピリジン−２−イル又は５−ブタ−２−イニルオキシ−ピラジン−２−イルである、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。

【請求項18】

以下からなる群より選択される、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩：
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−５−アミノ−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−ブタ−２−イニルオキシ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−５−アミノ−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−５−アミノ−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−ブタ−２−イニルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−５−アミノ−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−５−アミノ−７−フルオロメチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−５−アミノ−７−フルオロメチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−５−アミノ−７−フルオロメチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−５−アミノ−７−ジフルオロメチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−５−アミノ−７−ジフルオロメチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−ブタ−２−イニルオキシ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−５−アミノ−７−ジフルオロメチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
Ｎ−（３−（ｒｅｌ−（４ＳＲ，４ａＳＲ，７ａＳＲ）−２−アミノ−４−メチル−７ａ−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（ｒｅｌ−（４ＳＲ，４ａＳＲ，７ａＳＲ）−２−アミノ−４−メチル−７ａ−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ブタ−２−イニルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（４ＳＲ，４ａＳＲ，７ａＳＲ）−２−アミノ−４−メチル−７ａ−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（４ＳＲ，４ａＳＲ，７ａＳＲ）−２−アミノ−４−メチル−７ａ−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−５−アミノ−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−５−アミノ−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−５−アミノ−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
Ｎ−（３−（（４Ｓ，４ａＳ，７ａＳ）−２−アミノ−４−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−シアノピコリンアミド、
ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−５−アミノ−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、及び
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−５−アミノ−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド。

【請求項19】

以下からなる群より選択される、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩：
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−５−アミノ−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−５−アミノ−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−５−アミノ−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−ブタ−２−イニルオキシ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−５−アミノ−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−５−アミノ−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、及び
ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−５−アミノ−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド。

【請求項20】

請求項１〜１９のいずれかに定義される式Ｉの化合物の調製方法であって、式ＸＩで表される化合物と式ＸＩＩで表される化合物を反応させて、式Ｉの化合物を得る工程：

【化28】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５は、請求項１〜１７のいずれかに定義されるとおりである）を含む、方法。

【請求項21】

治療活性物質として使用するための、請求項１〜１９のいずれかに記載の式Ｉの化合物。

【請求項22】

疾患及び障害、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜１９に記載の式Ｉの化合物。

【請求項23】

糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜１９に記載の式Ｉの化合物。

【請求項24】

請求項１〜１９のいずれかに記載の式Ｉの化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は薬学的に許容しうる補助物質を含む、医薬組成物。

【請求項25】

アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬を製造するための、請求項１〜１９のいずれかに記載の式Ｉの化合物の使用。

【請求項26】

糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬を製造するための、請求項１〜１９のいずれかに記載の式Ｉの化合物の使用。

【請求項27】

アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置に使用するための、請求項１〜１９に記載の式Ｉの化合物。

【請求項28】

糖尿病の治療的及び／又は予防的処置に使用するための、請求項１〜１９に記載の式Ｉの化合物。

【請求項29】

アルツハイマー病、糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置に使用するための、請求項１〜１９のいずれかに記載の式Ｉの化合物を含む、医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

アルツハイマー病（ＡＤ）は中枢神経系の神経変性障害であり、高齢者における進行性認知症の主な原因である。その臨床症状は、記憶、認知、時間及び場所の見当識、判断力ならびに論理的思考の機能障害であるが、また重度の感情障害でもある。現在のところ、この疾患又はその進行を予防するか、あるいはその臨床症状を安定に回復させることができる有用な治療法はない。ＡＤは、平均寿命が長い全ての社会において重大な健康問題となっており、またそれらの医療制度にとって大きな経済的負担にもなっている。

【0002】

ＡＤは、中枢神経系（ＣＮＳ）における２つの主要な病理である、アミロイドプラークの出現と神経原線維変化によって特徴付けられる（Hardy et al., The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics, Science. 2002 Jul 19;297(5580):353-6, Selkoe, Cell biology of the amyloid beta-protein precursor and the mechanism of Alzheimer's disease, Annu Rev Cell Biol. 1994;10:373-403）。両方の病理は、一般的に、ダウン症候群（トリソミー２１）を有する患者においても観察され、これは若年期においてＡＤ様症状も発症する。神経原線維変化は、微小管関連タンパク質ｔａｕ（ＭＡＰＴ）の細胞内凝集体である。アミロイドプラークは細胞外空間に生じ；それらの主要成分は、Ａβ−ペプチドである。後者は、一連のタンパク質的切断工程によりβ−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から誘導されるタンパク質分解フラグメント群である。いくつかの形態のＡＰＰが同定されており、その中で最も豊富に存在するのは、６９５、７５１及び７７０アミノ酸長のタンパク質である。これらは全て、差次的スプライシングにより単一遺伝子から生じる。Ａβ−ペプチドは、ＡＰＰの同じドメインに由来するが、それらのＮ−及びＣ−末端が異なっており、主な種は、４０及び４２アミノ酸長のものである。凝集したＡβ−ペプチドがＡＤの病因に不可欠な分子であることを強く示唆するいくつかの証拠がある：１）Ａβ−ペプチドから生成されたアミロイドプラークは、常にＡＤ病理の一部である；２）Ａβ−ペプチドは、ニューロンに有毒である；３）家族性アルツハイマー病（ＦＡＤ）において、疾患遺伝子ＡＰＰ、ＰＳＮ１、ＰＳＮ２の突然変異は、Ａβ−ペプチドレベルの上昇及び初期の脳アミロイド症をもたらす；４）そのようなＦＡＤ遺伝子を発現するトランスジェニックマウスは、ヒトの疾患と多くの類似点を有する病理を発症する。Ａβ−ペプチドは、β−セクレターゼとγ−セクレターゼと呼ばれる２つのタンパク質分解酵素の連続した作用を介してＡＰＰから産生される。β−セクレターゼは、最初に、ＡＰＰの細胞外ドメインにおいて、膜貫通ドメイン（ＴＭ）の外側の約２８アミノ酸で切断して、ＴＭ−及び細胞質ドメインを含有するＡＰＰのＣ−末端フラグメント（ＣＴＦβ）を生成する。ＣＴＦβはγ−セクレターゼの基質であり、γ−セクレターゼはＴＭ内のいくつかの隣接位置で切断して、Ａβペプチド及び細胞質フラグメントを生成する。γ−セクレターゼは、少なくとも４つの異なるタンパク質の複合体であり、その触媒サブユニットは、プレセニリンタンパク質（ＰＳＥＮ１、ＰＳＥＮ２）である可能性が非常に高い。β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２；ＢＡＣＥは、β−部位ＡＰＰ−切断酵素を表す）は、膜貫通ドメインにより膜内に固定されているアスパルチルプロテアーゼである（Vassar et al., Beta-secretase cleavage of Alzheimer's amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE, Science. 1999 Oct 22;286(5440):735）。これは、人体の多くの組織で発現しているが、そのレベルはＣＮＳで特に高い。マウスでは、ＢＡＣＥ１遺伝子の遺伝子除去によって、その活性がＡβ−ペプチドの生成をもたらすＡＰＰのプロセシングに不可欠であり、ＢＡＣＥ１の非存在下では、Ａβ−ペプチドが産生されないことが明らかに示された（Luo et al., Mice deficient in BACE1, the Alzheimer's beta-secretase, have normal phenotype and abolished beta-amyloid generation, Nat Neurosci. 2001 Mar;4(3):231-2, Roberds et al., BACE knockout mice are healthy despite lacking the primary beta-secretase activity in brain: implications for Alzheimer's disease therapeutics, Hum Mol Genet. 2001 Jun 1;10(12):1317-24）。ヒトＡＰＰ遺伝子を発現するように遺伝子改変され、そして、加齢過程で広範なアミロイドプラーク及びアルツハイマー病様病理を生成するマウスは、ＢＡＣＥ１対立遺伝子の一つの遺伝子除去によりβ−セクレターゼ活性が低下するとそのようにできない（McConlogue et al., Partial reduction of BACE1 has dramatic effects on Alzheimer plaque and synaptic pathology in APP Transgenic Mice. J Biol Chem. 2007 Sep 7; 282(36):26326）。従って、ＢＡＣＥ１活性の阻害剤がアルツハイマー病（ＡＤ）の治療的介入に有用な薬剤となりうることが推測される。

【0003】

２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）は、インスリン抵抗性及び膵臓β細胞からの不十分なインスリン分泌により引き起こされ、血糖コントロール不良及び高血糖をもたらす（M Prentki & CJ Nolan, "Islet beta-cell failure in type 2 diabetes." J. Clin. Investig. 2006, 116(7), 1802-1812）。Ｔ２Ｄを有する患者は、微小血管疾患及び大血管疾患、ならびに糖尿病性ネフロパシー、網膜症及び循環器疾患を含む種々の関連する合併症のリスクが増加している。２０００年、推定１億７１００万人がこの病状を有しており、この数字が２０３０年には二倍になり（S Wild, G Roglic, A Green, R.Sicree & H King, "Global prevalence of diabetes", Diabetes Care 2004, 27(5), 1047-1053）、この疾患が主要な健康問題となるであろうと予想されている。Ｔ２Ｄの有病率の増加は、世界の人々の座りがちなライフスタイル及び高エネルギー食物の摂取の増加と関連している（P Zimmet, KGMM Alberti & J Shaw, "Global and societal implications of the diabetes epidemic" Nature 2001, 414, 782-787）。

【0004】

β細胞の異常、その結果として起こる、インスリン分泌の劇的な減少及び高血糖がＴ２Ｄの発症を特徴付ける。最近の治療法では、顕性Ｔ２Ｄを特徴付けるβ細胞量の損失を防止できない。しかし、ＧＬＰ−１類似体、ガストリン及び他の薬剤を用いた近年の進展によれば、β細胞の維持及び増殖が達成可能であり、耐糖能を改善させ、顕性Ｔ２Ｄへの進行をより遅延させることが分かっている（LL Baggio & DJ Drucker、"Therapeutic approaches to preserve islet mass in type 2 diabetes", Annu. Rev. Med. 2006, 57, 265-281）。

【0005】

Ｔｍｅｍ２７は、β細胞の増殖（P Akpinar, S Kuwajima, J Krutzfeldt, M Stoffel, "Tmem27: A cleaved and shed plasma membrane protein that stimulates pancreatic β cell proliferation", Cell Metab. 2005, 2, 385-397）及びインスリン分泌（K Fukui, Q Yang, Y Cao, N Takahashi et al., "The HNF-1 target Collectrin controls insulin exocytosis by SNARE complex formation", Cell Metab. 2005, 2, 373-384）を促進するタンパク質として同定された。Ｔｍｅｍ２７は、完全長細胞Ｔｍｅｍ２７の分解から生じる、β細胞の表面から構成的に脱落された４２ｋＤａの膜糖タンパク質である。トランスジェニックマウスにおけるＴｍｅｍ２７の過剰発現は、糖尿病の食餌性肥満ＤＩＯモデルにおいて、β細胞量を増加させ、耐糖能を改善する。さらに、げっ歯類のβ細胞増殖アッセイ（例えば、ＩＮＳ１ｅ細胞を使用する）において、Ｔｍｅｍ２７のｓｉＲＮＡノックアウトは増殖速度を低下させるが、これはβ細胞量の制御にＴｍｅｍ２７がある役割を担っていることを示している。

【0006】

同じ増殖アッセイにおいて、ＢＡＣＥ２阻害剤も増殖を増加させる。しかし、Ｔｍｅｍ２７のｓｉＲＮＡノックアウトと組み合わせたＢＡＣＥ２阻害は低い増殖速度をもたらす。従って、ＢＡＣＥ２が、Ｔｍｅｍ２７の分解に関与するプロテアーゼであることが結論付けられる。さらに、in vitroでは、ＢＡＣＥ２は、Ｔｍｅｍ２７の配列に基づいてペプチドを切断する。密接に関係するプロテアーゼＢＡＣＥ１はこのペプチドを切断せず、ＢＡＣＥ１の選択的阻害は、単独では、β細胞の増殖を増強しない。

【0007】

近いホモログＢＡＣＥ２は膜結合アスパルチルプロテアーゼであり、ヒトの膵臓β細胞においてＴｍｅｍ２７と共局在化している（G Finzi, F Franzi, C Placidi, F Acquati et al., "BACE2 is stored in secretory granules of mouse and rat pancreatic beta cells", Ultrastruct Pathol. 2008, 32(6), 246-251）。これは、また、ＡＰＰ（I Hussain, D Powell, D Howlett, G Chapman et al., "ASP1 (BACE2) cleaves the amyloid precursor protein at the β-secretase site" Mol Cell Neurosci. 2000, 16, 609-619）、ＩＬ−１Ｒ２（P Kuhn, E Marjaux, A Imhof, B De Strooper et al., "Regulated intramembrane proteolysis of the interleukin-1 receptor II by alpha-, beta-, and gamma-secretase" J. Biol. Chem. 2007, 282(16), 11982-11995）及びＡＣＥ２を分解可能であることが知られている。ＡＣＥ２を分解する能力は、高血圧の制御においてＢＡＣＥ２がある役割を有する可能性を示している。

【0008】

従って、ＢＡＣＥ２の阻害は、前糖尿病及び糖尿病患者において、β細胞量を維持及び回復し、そして、インスリン分泌を刺激する可能性があるため、Ｔ２Ｄの処置として提案されている。従って、本発明の目的は、選択的ＢＡＣＥ２阻害剤を提供することである。そのような化合物は、特に、ＢＡＣＥ２の阻害に関連する疾患の治療及び／又は予防において、治療活性物質として有用である。

【0009】

さらに、神経組織（例えば、脳）内、上又は周辺のβ−アミロイドプラークの形成、又は形成及び沈着は、本発明の化合物により阻害される（すなわち、ＡＰＰ又はＡＰＰフラグメントからのＡβ産生の阻害）。

【0010】

本発明は、式Ｉの新規化合物、それらの製造、本発明の化合物に基づく医薬及びそれらの製造、ならびにアルツハイマー病及び２型糖尿病などの病気の制御又は予防における式Ｉの化合物の使用を提供する。

【技術分野】

【0011】

本発明は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２阻害特性を有する、Ｎ−［３−（５−アミノ−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−フェニル］−アミド類、それらの製造、それらを含有する医薬組成物及び治療活性物質としてのそれらの使用に関する。

【0012】

発明の概要
本発明は、式Ｉ：

【化1】

（式中、置換基及び変数は下記及び特許請求の範囲に記載のとおりである）
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。

【0013】

本発明の化合物は、Ａｓｐ２（β−セクレターゼ、ＢＡＣＥ１又はメマプシン−２）阻害活性を有するため、上昇したβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイドプラーク及びさらなる沈着により特徴付けられる疾患及び障害、特に、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置に使用してもよい。そして／あるいは、本発明の化合物は、ＢＡＣＥ２阻害活性を有するため、２型糖尿病及び他の代謝障害などの疾患及び障害の治療的及び／又は予防的処置に使用することができる。

【0014】

発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉの化合物及びそれらのその薬学的に許容しうる塩、上記化合物の調製、それらを含有する医薬及びそれらの製造、ならびＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害に関連する疾患及び障害、例えば、アルツハイマー病及び２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置における上記化合物の使用を提供する。さらに、神経組織（例えば、脳）内、上又は周辺のβ−アミロイドプラークの形成、又は形成及び沈着が、ＡＰＰ又はＡＰＰフラグメントからのＡβ産生を阻害することにより、本発明の化合物により阻害される。

【0015】

本明細書の説明において使用される下記の一般用語の定義は、その用語が単独であるか、他の基と組み合わされて出現するかに関わらず適用される。

【0016】

特に明記しない限り、本願（本明細書及び特許請求の範囲を含む）において使用される下記の用語は、以下に提供する定義を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用するように、文脈において明確に他のことを指示しない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、複数の対象も包含することに留意すべきである。

【0017】

用語「Ｃ_１−６−アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、直鎖又は分岐鎖（単分岐又は多分岐）であってもよい炭化水素ラジカル（アルキル基は、通常、１〜６個の炭素原子を含有する）、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル（ｉ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル（イソブチル）、２−ブチル（sec−ブチル）、ｔ−ブチル（tert−ブチル）、イソペンチル、２−エチル−プロピル、１，２−ジメチル−プロピルなどを表す。特に「Ｃ_１−６−アルキル」は、１〜５個の炭素原子を有する基である。具体的には、メチル、エチル及びｔ−ブチルである。最も具体的には、メチルである。

【0018】

用語「シアノ−Ｃ_１−６−アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１つ又は複数のシアノ、特に、１〜５個のシアノ、より特に、１個のシアノにより置換されている、本明細書で定義されるＣ_１−６−アルキルを指す。例は、シアノ−メチルなどである。

【0019】

用語「ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１つ又は複数のハロゲン、好ましくは、１〜５個のハロゲン、より好ましくは、１〜３個のハロゲン、最も好ましくは、１個のハロゲン又は３個のハロゲンにより置換されている、本明細書で定義されるＣ_１−６−アルキルを指す。特定のハロゲンは、フルオロである。例は、ジフルオロメチル、クロロメチル、フルオロメチルなど、特に、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＨＦ_２又は−ＣＦ_３である。具体的には、トリフルオロメチルである。

【0020】

用語「Ｃ_１−６−アルコキシ−Ｃ_１−６−アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１つ又は複数のＣ_１−６−アルコキシにより置換されている、本明細書で定義されるＣ_１−６−アルキルを指す。例は、ＭｅＯ−Ｍｅ、１ＭｅＯ−Ｅｔ、２ＭｅＯ−Ｅｔ、１ＭｅＯ−２ＥｔＯ−プロピルなどである。

【0021】

用語「シアノ」は、単独で又は他の基と組み合わされて、Ｎ≡Ｃ−（ＮＣ−）を指す。

【0022】

用語「ハロゲン」は、単独で又は他の基と組み合わされて、クロロ（Ｃｌ）、ヨード（Ｉ）、フルオロ（Ｆ）及びブロモ（Ｂｒ）を示す。特定の「ハロゲン」は、Ｃｌ及びＦである。具体的には、Ｆである。

【0023】

用語「アリール」は、単独で又は他の基と組み合わされて、６〜１４個、好ましくは、６〜１０個の炭素原子を含み、かつ、少なくとも１つの芳香環又は複数の縮合環（少なくとも１つの環は、芳香族である）を有する、芳香族炭素環基を指す。「アリール」の例としては、ベンジル、ビフェニル、インダニル、ナフチル、フェニル（Ｐｈ）などが挙げられる。特定の「アリール」は、フェニルである。

【0024】

用語「ヘテロアリール」は、単独で又は他の基と組み合わされて、単一の４〜８員環、又は６〜１４個、特に、６〜１０個の環原子を含む複数の縮合環を有し、かつ、Ｎ、Ｏ及びＳ、特に、Ｎ及びＯから個別に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有する、芳香族炭素環基（その基において、少なくとも１つの複素環は、芳香族である）を指す。「ヘテロアリール」の例としては、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル（ピラジル）、１Ｈ−ピラゾリル、ピラゾロ［１、５−ａ］ピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジニル（pyrindinyl）などが挙げられる。特定の「ヘテロアリール」は、ピリジニル及びピラジニルである。具体的には、ピリジン−２−イル及びピラジン−２−イルである。

【0025】

用語「Ｃ_１−６−アルコキシ」は、単独で又は他の基と組み合わされて、直鎖又は分岐鎖（単分岐又は多分岐）であってもよい−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキルラジカル（アルキル基は、通常、１〜６個の炭素原子を含む）、例えば、メトキシ（ＯＭｅ、ＭｅＯ）、エトキシ（ＯＥｔ）、プロポキシ、イソプロポキシ（ｉ−プロポキシ）、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ（イソ−ブトキシ）、２−ブトキシ（sec−ブトキシ）、ｔ−ブトキシ（tert−ブトキシ）、イソペンチルオキシ（ｉ−ペンチルオキシ）などを表す。特定の「Ｃ_１−６−アルコキシ」は、１〜４個の炭素原子を有する基である。具体的には、メトキシ、エトキシ及びエチオキシ（ethyoxy）である。

【0026】

用語「ハロゲン−Ｃ_１−６−アルコキシ」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１つ又は複数のハロゲン、具体的には、フルオロにより置換されている、本明細書で定義されるＣ_１−６−アルコキシを指す。特に「ハロゲン−Ｃ_１−６−アルコキシ」は、フルオロ−Ｃ_１−６−アルコキシである。具体的には、２，２，２−トリフルオロ−エトキシ−である。

【0027】

用語「Ｃ_２−６−アルキニル−Ｃ_１−６−アルコキシ」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１つ又は複数の本明細書で定義されるＣ_２−６−アルキニルにより置換されている、本明細書で定義されるＣ_１−６−アルコキシを指す。特に「Ｃ_２−６−アルキニル−Ｃ_１−６−アルコキシ」は、５−ブタ−２−イニルオキシ−ピラジン−２−イルである。

【0028】

用語「Ｃ_２−６−アルキニル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１、２又は３つの三重結合を含む、２〜６個の炭素原子、特に、２〜４個の炭素原子の一価の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素基を示す。「Ｃ_２−６−アルキニル」の例としては、エチニル、プロピニル、プロパ−２−イニル、イソプロピニル及びｎ−ブチニルが挙げられる。具体的には、エチニル及びプロピニルである。

【0029】

用語「薬学的に許容しうる塩」は、ヒト及び動物の組織との接触での使用に適する塩を指す。無機及び有機酸との適切な塩の例としては、酢酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、硫酸（sulfuric acid）、硫酸（sulphuric acid）、酒石酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられるが、これらに限定されない。好ましいのは、ギ酸、トリフルオロ酢酸及び塩酸である。

【0030】

用語「薬学的に許容しうる担体」及び「薬学的に許容しうる補助物質」は、製剤の他の成分と適合する希釈剤又は賦形剤などの担体及び補助物質を指す。

【0031】

用語「医薬組成物」は、特定の成分を所定の量又は割合で含む生成物、ならびに特定の成分を特定の量で混ぜ合わせることで直接又は間接的に得られる任意の生成物を包含する。好ましくは、医薬組成物は、１つ又は複数の活性成分と場合により不活性成分を含む担体を含む生成物、ならびに任意の２つ以上の成分の混合、複合又は凝集、あるいは１つ又は複数の成分の解離、あるいは１つ又は複数の成分のその他の反応又は相互作用から直接又は間接的に得られる任意の生成物を包含する。

【0032】

用語「阻害剤」は、特定のリガンドの特定の受容体への結合と競合、結合を低下又は防止するか、あるいは特定のタンパク質の機能の阻害を低下又は防止する化合物を示す。

【0033】

用語「半最大阻害濃度」（ＩＣ_５０）は、in vitroで生物学的プロセスの５０％阻害を得るために必要な特定の化合物の濃度を示す。ＩＣ_５０値は、ｐＩＣ_５０値（−ｌｏｇＩＣ_５０）に対数変換することができ、より高い値は、指数関数的により大きい効力を指す。ＩＣ_５０値は絶対値ではないが、実験条件、例えば、用いられる濃度に依存する。ＩＣ_５０値は、Cheng-Prusoff式を使用して、絶対阻害定数（Ｋｉ）に変換することができる（Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099）。用語「阻害定数」（Ｋｉ）は、特定の阻害剤の受容体への絶対結合親和性を示す。これは、競合結合アッセイを使用して測定され、競合リガンド（例えば、放射性リガンド）が存在しない場合に、特定の阻害剤が受容体の５０％を占める濃度に等しい。Ｋｉ値は、ｐＫｉ値（−ｌｏｇＫｉ）に対数変換することができ、より高い値は、指数関数的により大きい効力を指す。

【0034】

「治療有効量」は、疾患状態を治療するために被験体に投与したとき、その疾患状態に対してそのような治療を達成するのに十分である、化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、治療される疾患状態、治療される疾患の重症度、被験体の年齢及び相対的な健康、投与経路及び投与形態、主治医又は獣医の判断ならびに他の要因に応じて変更されるだろう。

【0035】

用語「本明細書で定義される」及び「本明細書で記載される」は、変数について言及するとき、変数の広い定義、ならびに存在するならば、好ましい定義、より好ましい定義及び最も好ましい定義がその言及によって包含される。

【0036】

用語「処置する」、「接触する」及び「反応する」は、化学反応について言及するとき、表示及び／又は所望の生成物を生成するために、２種以上の試薬を適切な条件下で添加又は混合することを意味する。表示及び／又は所望の生成物を生成する反応が、必ずしも最初に添加した２種の試薬の組み合わせから直接得られるとは限らず、すなわち、最終的に表示及び／又は所望の生成物の生成に至る混合物として生成される、１つ又は複数の中間体であってもよいことを理解すべきである。

【0037】

用語「芳香族」は、文献、具体的には、IUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997) に定義されるような芳香族性の従来の考えを示す。

【0038】

用語「薬学的に許容しうる賦形剤」は、医薬品の製剤化において使用される、治療活性を有さず、かつ、非毒性の任意の成分、例えば、崩壊剤、結合剤、増量剤、溶剤、緩衝剤、等張化剤、安定剤、抗酸化剤、界面活性剤又は潤滑剤を示す。

【0039】

キラル炭素が化学構造に存在する場合は、必ずそのキラル炭素を有する全ての立体異性体がその構造に包含されることが意図される。

【0040】

本発明は、また、医薬組成物、使用方法及び前述の化合物の調製方法を提供する。

【0041】

別々の実施態様は全て、組み合わせることもできる。

【0042】

本発明の一実施態様は、式Ｉ：

【化2】

［式中、
Ｒ^１は、
ｉ）アリール、
ｉｉ）シアノ、シアノ−Ｃ_１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ_１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_１−６−アルコキシ−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−６−アルキニル−Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_２−６−アルキニル及びＣ_１−６−アルキルから個別に選択される１〜４個の置換基により置換されているアリール、
ｉｉｉ）ヘテロアリール、及び
ｉｖ）シアノ、シアノ−Ｃ_１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ_１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_１−６−アルコキシ−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−６−アルキニル−Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_２−６−アルキニル及びＣ_１−６−アルキルから個別に選択される１〜４個の置換基により置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され；
Ｒ^２は、
ｉ）水素、
ｉｉ）Ｃ_１−６−アルキル、及び
ｉｉｉ）ハロゲン
からなる群より選択され；
Ｒ^３は、
ｉ）Ｃ_１−６−アルキル、及び
ｉｉ）ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキル
からなる群より選択され、
Ｒ^４は、
ｉ）水素、及び
ｉｉ）Ｃ_１−６−アルキル
からなる群より選択され、そして
Ｒ^５は、
ｉ）水素、
ｉｉ）ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキル、及び
ｉｉｉ）Ｃ_１−６−アルキル
からなる群より選択される］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。

【0043】

本発明のある実施態様は、式Ｉ：

【化3】

［式中、
Ｒ^１は、
ｉ）アリール、
ｉｉ）シアノ、シアノ−Ｃ_１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ_１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_１−６−アルコキシ−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−６−アルキニル−Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_２−６−アルキニル及びＣ_１−６−アルキルから個別に選択される１〜４個の置換基により置換されているアリール、
ｉｉｉ）ヘテロアリール、及び
ｉｖ）シアノ、シアノ−Ｃ_１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ_１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_１−６−アルコキシ−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−６−アルキニル−Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_２−６−アルキニル及びＣ_１−６−アルキルから個別に選択される１〜４個の置換基により置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され；
Ｒ^２は、
ｉ）水素、
ｉｉ）Ｃ_１−６−アルキル、及び
ｉｉｉ）ハロゲン
からなる群より選択され；
Ｒ^３は、Ｃ_１−６−アルキルであり、
Ｒ^４は、
ｉ）水素、及び
ｉｉ）Ｃ_１−６−アルキル
からなる群より選択され、そして
Ｒ^５は、
ｉ）水素、及び
ｉｉ）Ｃ_１−６−アルキル
からなる群より選択される］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。

【0044】

本発明のある実施態様は、式Ｉａ：

【化4】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、本明細書において定義されるとおりである）で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。

【0045】

本発明のある実施態様は、式Ｉｂ：

【化5】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、本明細書において定義されるとおりである）で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。

【0046】

本発明のある実施態様は、Ｒ^２が、ハロゲンである、本明細書に定義される化合物に関する。

【0047】

本発明のある実施態様は、Ｒ^２が、Ｆである、本明細書に定義される化合物に関する。

【0048】

本発明のある実施態様は、Ｒ^３が、Ｃ_１−６−アルキルである、本明細書に定義される化合物に関する。

【0049】

本発明のある実施態様は、Ｒ^３が、メチルである、本明細書に定義される化合物に関する。

【0050】

本発明のある実施態様は、Ｒ^３が、ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキルである、本明細書に定義される化合物に関する。

【0051】

本発明のある実施態様は、Ｒ^３が、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ又は−ＣＨ_２ＣＨＦ_２である、本明細書に定義される化合物に関する。

【0052】

本発明のある実施態様は、Ｒ^３が、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆである、本明細書に記載の化合物に関する。

【0053】

本発明のある実施態様は、Ｒ^３が、−ＣＨ_２ＣＨＦ_２である、本明細書に記載の化合物に関する。

【0054】

本発明のある実施態様は、Ｒ^３が、メチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ又は−ＣＨ_２ＣＨＦ_２である、本明細書に定義される化合物に関する。

【0055】

本発明のある実施態様は、Ｒ^４が、Ｃ_１−６−アルキルである、本明細書に記載の化合物に関する。

【0056】

本発明のある実施態様は、Ｒ^４が、水素である、本明細書に定義される化合物に関する。

【0057】

本発明のある実施態様は、Ｒ^５が、水素である、本明細書に定義される化合物に関する。

【0058】

本発明のある実施態様は、Ｒ^５が、Ｃ_１−６−アルキルである、本明細書に記載の化合物に関する。

【0059】

本発明のある実施態様は、Ｒ^５が、ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキルである、本明細書に定義される化合物に関する。

【0060】

本発明のある実施態様は、Ｒ^５が、−ＣＦ_３である、本明細書に定義される化合物に関する。

【0061】

本発明のある実施態様は、Ｒ^１が、ヘテロアリール；又はシアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ_１−６−アルコキシ及びＣ_２−６−アルキニル−Ｃ_１−６−アルコキシから個別に選択される１〜２個の置換基により置換されているヘテロアリールである、本明細書に定義される化合物に関する。

【0062】

本発明のある実施態様は、Ｒ^１が、ヘテロアリールである、本明細書に記載の化合物に関する。

【0063】

本発明のある実施態様は、Ｒ^１が、ピリジニルである、本明細書に記載の化合物に関する。

【0064】

本発明のある実施態様は、Ｒ^１が、ピリジン−２−イルである、本明細書に記載の化合物に関する。

【0065】

本発明のある実施態様は、Ｒ^１が、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ_１−６−アルコキシ及びＣ_２−６−アルキニル−Ｃ_１−６−アルコキシから個別に選択される１〜２個の置換基により置換されているヘテロアリールである、本明細書に記載の化合物に関する。

【0066】

本発明のある実施態様は、Ｒ^１が、シアノ、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ_１−６−アルコキシから個別に選択される１〜２個の置換基により置換されているピリジニルである、本明細書に記載の化合物に関する。

【0067】

本発明のある実施態様は、Ｒ^１が、５−クロロ−ピリジン−２−イルである、本明細書に記載の化合物に関する。

【0068】

本発明のある実施態様は、Ｒ^１が、３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イルである、本明細書に記載の化合物に関する。

【0069】

本発明のある実施態様は、Ｒ^１が、５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イルである、本明細書に記載の化合物に関する。

【0070】

本発明のある実施態様は、Ｒ^１が、５−シアノ−ピリジン−２−イルである、本明細書に記載の化合物に関する。

【0071】

本発明のある実施態様は、Ｒ^１が、５−フルオロ−ピリジン−２−イルである、本明細書に記載の化合物に関する。

【0072】

本発明のある実施態様は、Ｒ^１が、ハロゲン−Ｃ_１−６−アルコキシ又はＣ_２−６−アルキニル−Ｃ_１−６−アルコキシにより置換されているピラジニルである、本明細書に記載の化合物に関する。

【0073】

本発明のある実施態様は、Ｒ^１が、５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−イルである、本明細書に記載の化合物に関する。

【0074】

本発明のある実施態様は、Ｒ^１が、５−ブタ−２−イニルオキシ−ピラジン−２−イルである、本明細書に記載の化合物に関する。

【0075】

本発明のある実施態様は、Ｒ^１が、ピリジニル；シアノ、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ_１−６−アルコキシから個別に選択される１〜２個の置換基により置換されているピリジニル；又はハロゲン−Ｃ_１−６−アルコキシもしくはＣ_２−６−アルキニル−Ｃ_１−６−アルコキシにより置換されているピラジニルである、本明細書に定義される化合物に関する。

【0076】

本発明のある実施態様は、Ｒ^１が、５−クロロ−ピリジン−２−イル、３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル、５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−イル、５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル、５−ブタ−２−イニルオキシ−ピラジン−２−イル、５−シアノ−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル又はピリジン−２−イルである、本明細書に記載の化合物に関する。

【0077】

本発明のある実施態様は、Ｒ^１が、５−シアノ−ピリジン−２−イル又は５−ブタ−２−イニルオキシ−ピラジン−２−イルである、本明細書に記載の化合物に関する。

【0078】

本発明のある実施態様は、Ｒ^１が、アリールである、本明細書に記載の化合物に関する。

【0079】

本発明のある実施態様は、Ｒ^１が、シアノ、シアノ−Ｃ_１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ_１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_１−６−アルコキシ−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−６−アルキニル−Ｃ_１−６−アルコキシ、Ｃ_２−６−アルキニル及びＣ_１−６−アルキルから個別に選択される１〜４個の置換基により置換されているアリールである、本明細書に記載の化合物に関する。

【0080】

本発明のある実施態様は、以下からなる群より選択される、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する：
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−５−アミノ−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−５−アミノ−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−５−アミノ−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−ブタ−２−イニルオキシ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−５−アミノ−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−５−アミノ−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−ブタ−２−イニルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−５−アミノ−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−５−アミノ−７−フルオロメチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−５−アミノ−７−フルオロメチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−５−アミノ−７−フルオロメチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−５−アミノ−７−ジフルオロメチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−５−アミノ−７−ジフルオロメチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−ブタ−２−イニルオキシ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−５−アミノ−７−ジフルオロメチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
Ｎ−（３−（ｒｅｌ−（４ＳＲ，４ａＳＲ，７ａＳＲ）−２−アミノ−４−メチル−７ａ−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（ｒｅｌ−（４ＳＲ，４ａＳＲ，７ａＳＲ）−２−アミノ−４−メチル−７ａ−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ブタ−２−イニルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（４ＳＲ，４ａＳＲ，７ａＳＲ）−２−アミノ−４−メチル−７ａ−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（４ＳＲ，４ａＳＲ，７ａＳＲ）−２−アミノ−４−メチル−７ａ−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−５−アミノ−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−５−アミノ−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−５−アミノ−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
Ｎ−（３−（（４Ｓ，４ａＳ，７ａＳ）−２−アミノ−４−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−シアノピコリンアミド、
ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−５−アミノ−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、及び
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−５−アミノ−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド。

【0081】

本発明のある実施態様は、以下からなる群より選択される、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する：
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−５−アミノ−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−５−アミノ−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−５−アミノ−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−５−アミノ−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−ブタ−２−イニルオキシ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−５−アミノ−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−５−アミノ−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−５−アミノ−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、及び
ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−５−アミノ−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド。

【0082】

本発明のある実施態様は、本明細書に記載の式Ｉの化合物の合成方法であって、式ＸＩで表される化合物と式ＸＩＩで表される化合物を反応させて、式Ｉの化合物を得る工程：

【化6】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５は、本明細書において定義されるとおりである）
を含む、方法に関する。

【0083】

本発明のある実施態様は、上記に定義されるプロセスにより調製される場合の、本明細書に記載の式Ｉの化合物に関する。

【0084】

本発明のある実施態様は、治療活性物質として使用するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物に関する。

【0085】

本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害剤として使用するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物に関する。

【0086】

本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害剤として使用するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物に関する。

【0087】

本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ２活性の阻害剤として使用するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物に関する。

【0088】

本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１及びＢＡＣＥ２活性の阻害剤として使用するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物に関する。

【0089】

本発明のある実施態様は、上昇したβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイドプラーク及びさらなる沈着により特徴付けられる疾患及び障害、特に、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質として使用するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物に関する。

【0090】

本発明のある実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質として使用するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物に関する。

【0091】

本発明のある実施態様は、糖尿病、特に、２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質として使用するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物に関する。

【0092】

本発明のある実施態様は、糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質として使用するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物に関する。

【0093】

本発明のある実施態様は、本明細書に記載の式Ｉの化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は薬学的に許容しうる補助物質を含む、医薬組成物に関する。

【0094】

本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害に使用するための医薬を製造するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物の使用に関する。

【0095】

本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害に使用するための医薬を製造するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物の使用に関する。

【0096】

本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ２活性の阻害に使用するための医薬を製造するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物の使用に関する。

【0097】

本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１及びＢＡＣＥ２活性の阻害に使用するための医薬を製造するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物の使用に関する。

【0098】

本発明のある実施態様は、上昇したβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイドプラーク及びさらなる沈着により特徴付けられる疾患及び障害、特に、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬を製造するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物の使用に関する。

【0099】

本発明のある実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬を製造するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物の使用に関する。

【0100】

本発明のある実施態様は、糖尿病、特に、２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬を製造するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物の使用に関する。

【0101】

本発明のある実施態様は、糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬を製造するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物の使用に関する。

【0102】

本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害に使用するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物に関する。

【0103】

本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害に使用するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物に関する。

【0104】

本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ２活性の阻害に使用するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物に関する。

【0105】

本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１及びＢＡＣＥ２活性の阻害に使用するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物に関する。

【0106】

本発明のある実施態様は、上昇したβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイドプラーク及びさらなる沈着により特徴付けられる疾患及び障害、特に、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置に使用するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物に関する。

【0107】

本発明のある実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置に使用するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物に関する。

【0108】

本発明のある実施態様は、糖尿病、特に、２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置に使用するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物に関する。

【0109】

本発明のある実施態様は、糖尿病の治療的及び／又は予防的処置に使用するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物に関する。

【0110】

本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害に使用するための、特に、上昇したβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイドプラーク及びさらなる沈着により特徴付けられる疾患及び障害、アルツハイマー病、糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための方法であって、ヒト又は動物に本明細書に記載の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法に関する。

【0111】

本発明のある実施態様は、アルツハイマー病、糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置に使用するための方法であって、ヒト又は動物に本明細書に記載の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法に関する。

【0112】

さらに、本発明は、式Ｉの化合物の全ての光学異性体、すなわち、ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ラセミ混合物、全てのこれらの対応するエナンチオマー及び／又は互変異性体、ならびにこれらの溶媒和物を含む。

【0113】

当業者であれば、式Ｉの化合物が、互変異性体形態、例えば、下記の互変異性体形態で存在することができることが理解されよう。

【化7】

【0114】

全ての互変異性体形態が本発明に包含される。

【0115】

式Ｉの化合物は、１つ又は複数の不斉中心を含有してもよく、従って、ラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。分子上の様々な置換基の性質によってはさらに不斉中心が存在していてもよい。そのような不斉中心はそれぞれ、別々に２種の光学異性体を生成し、そして、全ての可能な光学異性体及びジアステレオマーを混合物及び純粋又は部分的に純粋な化合物として本発明の範囲内に含むことを意図する。本発明は、これらの化合物のそのような異性体形態の全てを包含することを意味する。これらのジアステレオマーの独立合成又はそのクロマトグラフ分離は、本明細書に開示の方法を適当に改変することにより、当技術分野において知られているように達成することができる。その絶対立体化学は、結晶生成物又は結晶中間体のＸ線結晶学的方法により決定することができるが、その結晶生成物又は結晶中間体は、必要があれば、絶対配置が分かっている不斉中心を有する試薬で誘導化してもよい。所望ならば、化合物のラセミ混合物を分離して個々のエナンチオマーを単離することができる。分離は当技術分野においてよく知られた方法、例えば、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、続いて、個々のジアステレオマーを分別結晶又はクロマトグラフィーなどの標準的な方法で分離する方法により行うことができる。式Ｉの化合物の異性体の好ましい例は、式Ｉｂの化合物又は式Ｉｃの化合物、特に、Ｉｂの化合物である（残基は、いずれかの実施態様に記載の意味を有する）。

【化8】

【0116】

光学的に純粋なエナンチオマーが提供される実施態様においては、光学的に純粋なエナンチオマーは、化合物が、所望の異性体の＞９０％重量、好ましくは、所望の異性体の＞９５％重量、又はより好ましくは、所望の異性体の＞９９％重量を含有することを意味する（前記重量％は、化合物の異性体の全重量に基づく）。キラルに純粋な又はキラルに富んでいる化合物は、キラル選択的合成又はエナンチオマーの分離により調製してもよい。エナンチオマーの分離は、最終生成物又は適切な中間体で実施してもよい。

【0117】

式Ｉの化合物は、下記のスキームに従って調製してもよい。出発物質は市販品であるか、又は公知の方法に従って調製してもよい。先に定義した任意の残基及び変数は、特に明記しない限り、継続的に先に定義した意味を有する。

【0118】

ニトロ化合物（ＩＩ）を、ベンゼン又はトルエン、特に、ベンゼン、又はアルキルエーテル、特に、ジエチルエーテルなどの溶媒中、例えば、イソシアネート、特に、フェニルイソシアネートなどの活性化剤及び触媒量の塩基、特に、アルキルアミン、より特に、ＮＥｔ_３の存在下で、オレフィン（ＩＩＩ）と反応させて、ジヒドロイソオキサゾールＩＶを得る。

【0119】

イソオキサゾリジン（ＶＩ）を得るための臭化アリール（Ｖ）によるジヒドロイソオキサゾール（ＩＶ）のアリール化は、エーテル、特に、ＴＨＦ及びトルエンからなる混合溶媒中、ルイス塩基、好ましくは、三フッ化ホウ素エーテラートの存在下、−１００℃〜−２０℃、特に、−７８℃で、ハロゲン化アリール、特に、臭化アリールを、アルキルリチウム試薬、特に、ｎ−ＢｕＬｉと反応させてアリールリチウム種を得て、これを、ジヒドロイソオキサゾール（ＩＶ）と反応させることにより実施される。

【0120】

キラルなイソオキサゾリジン（ＶＩＩ）を得るためのラセミ体のイソオキサゾリジン（ＶＩ）の分割は、ｎ−ヘプタンとエタノールの混合物中、Chiralpack ADカラムを使用して、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により行うことができる。

【0121】

キラルなイソオキサゾリジン（ＶＩＩ）のアミノアルコール（ＶＩＩＩ）への水素化分解は、アルコール、特に、エタノールなどのプロトン性溶媒中、Ｐｄ触媒、特に、Ｐｄ炭素、及び水素源、例えば、ギ酸塩、特に、ギ酸アンモニウムを使用した転移水素化分解により最もよく達成することができる。

【0122】

オキサジン（ＩＸ）は、アルコール、特に、エタノールなどの溶媒中、高温で、アミノアルコール（ＶＩＩＩ）と臭化シアンを反応させることにより調製することができる。あるいは、反応は、例えば、ＣＨ_３ＣＮなどの溶媒の存在下、シアン化臭素、及び例えば、酢酸ナトリウムなどの緩衝液を使用し、続いて、エーテル、特に、１，４−ジオキサンなどの溶媒中、鉱酸、特に、塩酸の存在下で中間体を環化する２連続工程で実施することができる。

【0123】

ニトロ−オキサジン（Ｘ）を得るためのオキサジン（ＩＸ）のニトロ化は、溶媒を使用することなく、原液の硫酸及び発煙硝酸を用いる標準的な手順に従う。

【0124】

アニリン（ＸＩ）を得るための中間体（Ｘ）中のニトロ基の還元は、アルコール、特に、エタノール又はメタノールなどのプロトン性溶媒中、Ｐｄ／Ｃなどの触媒を使用した水素化により達成することができる。

【0125】

アミド（Ｉ）を得るためのアニリン（ＸＩ）とカルボン酸（ＸＩＩ）の選択的アミドカップリングは、アルコール、特に、メタノールなどの溶媒中、４−（４，６−ジメトキシ［１．３．５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）水和物により実施することができる。

【0126】

【化9】

スキーム１：式Ｉ（式中、Ｒ^２＝Ｆ、Ｒ^３＝メチル、Ｒ^４＝Ｈ及びＲ^５＝Ｈ）（Ｉ’）の化合物の合成

【0127】

【化10】

スキーム２：式Ｉ（式中、Ｒ^２＝Ｆ、Ｒ^３＝メチル）（Ｉ’’）の化合物の合成

【0128】

【化11】

スキーム３：式Ｉ’’’（式中、Ｒ^２＝Ｆ）の化合物の合成

【0129】

一般式Ｉ’’’の化合物は、スキーム３に記載のように調製することができる。すでに上述したアミノアルコールＶＩＩＩｂは、ジクロロメタンなどの塩素化溶媒中、トリアルキルアミン塩基、特に、トリエチルアミン、及びピリジン触媒、特に、４−ジメチルアミノピリジンの存在下、０℃〜２３℃で、クロロシラン、特に、tert−ブチルクロロジメチルシラン（ＰＧ^１＝ｔ−ＢｕＭｅ_２Ｓｉ）で、Ｏ−シリル化により酸素上を選択的に保護して、Ｏ−シリル化アミノアルコールＸＩＩＩｂにすることができる。

【0130】

Ｏ−シリル化アミノアルコールＸＩＩＩｂは、塩素化溶媒、特に、ジクロロメタン中、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどのアミン塩基の存在下、０℃〜６０℃、好ましくは、２３℃で、塩化スルフィニル、特に、塩化tert−ブチルスルフィニル（ＰＧ^２＝ｔ−ＢｕＳＯ）により、Ｏ−シリル化Ｎ−スルフィニル化アミノアルコールＸＩＶｂにアシル化することができる。

【0131】

Ｏ−シリル化Ｎ−スルフィニル化アミノアルコールＸＩＶｂは、ＴＨＦなどの溶媒中、０℃〜５０℃、好ましくは、２３℃で、フッ素源、特に、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）と反応させることにより、Ｎ−スルフィニル化アミノアルコールＸＶｂに脱シリル化することができる。

【0132】

Ｎ−スルフィニル化アミノアルコールＸＶｂは、塩素化溶媒、特に、ジクロロメタン中、−７８℃〜周囲温度の温度で、塩化オキサリル、ジメチルスルホキシドなどの試薬とトリエチルアミン又はジイソプロピルアミンなどのアミン塩基を組み合わせることにより、Ｎ−スルフィニル化アミノケトンＸＶＩｂに酸化することができる。

【0133】

Ｎ−スルフィニル化アミノケトンＸＶＩｂは、ＴＨＦなどの溶媒中、フッ素源、特に、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）の存在下、０℃〜５０℃、好ましくは、０〜２３℃で、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（Ruppert試薬）などのトリフルオロメチル化試薬と反応させることにより、Ｎ−スルフィニル化アミノ−α−トリフルオロメチルアルコールＸＶＩＩｂに変換することができる。

【0134】

Ｎ−スルフィニル化アミノ−α−トリフルオロメチルアルコールＸＶＩＩｂは、ＴＨＦ、酢酸エチル、メタノール又はエタノールなどの溶媒中、０〜２３℃の温度で、強水性鉱酸、特に、塩酸と反応させることにより、アミノ−α−トリフルオロメチルアルコールＸＶＩＩＩｂに脱保護することができる。

【0135】

アミノ−α−トリフルオロメチルアルコールＸＶＩＩＩｂは、ＴＨＦなどのエーテル系溶媒中、強塩基、特に、水素化ナトリウムの存在下、０℃〜２３℃の温度で、強シリル化試薬、特に、tert−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＰＧ^１＝ｔ−ＢｕＭｅ_２Ｓｉ）で、Ｏ−シリル化により酸素上を選択的に保護して、Ｏ−シリル化アミノ−α−トリフルオロメチルアルコールＸＩＸｂにすることができる。

【0136】

Ｏ−シリル化アミノ−α−トリフルオロメチルアルコールＸＩＸｂは、塩素化溶媒、特に、ジクロロメタン中、重炭酸ナトリウムなどの弱塩基の存在下、０〜２３℃の温度で、好ましくは、２３℃で、チオホスゲン又は１、１’−チオカルボニルジイミダゾールなどの等価な試薬で処理することにより、Ｏ−シリル化α−トリフルオロメチルアルコールイソチオシアネートＸＸｂに変換することができる。

【0137】

Ｏ−シリル化α−トリフルオロメチルアルコールイソチオシアネートＸＸｂは、以下のような３工程ワンポット手順によりＮ−ベンジル化オキサジンＸＸＩｂに変換することができる：１．）溶媒、特に、アセトニトリル中、０℃〜１００℃、好ましくは、８０℃での、対応するＯ−シリル化チオウレアへの、アミン、特に、ｐ−メトキシベンジルアミン（ＰＧ^３＝ＰＭＢ）又は２，４−ジメトキシベンジルアミン（ＰＧ^３＝ＤＭＢ）との反応。２．）Ｏ−シリル化チオウレアは、アセトニトリルなどの溶媒中、０℃〜８０℃、好ましくは、２３℃で、フッ素源、特に、フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（ＴＢＡＦ・３Ｈ_２Ｏ）と反応させることにより、α−トリフルオロメチルアルコールチオウレアに脱シリル化することができる。３．）α−トリフルオロメチルアルコールチオウレアは、アセトニトリルなどの溶媒中、２３〜１００℃、好ましくは、８０℃で、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩などのカルボジイミドで処理することにより、Ｎ−ベンジル化オキサジンＸＸＩｂに環化することができる。

【0138】

Ｎ−ベンジル化オキサジンＸＸＩｂは、０℃〜５０℃の温度、好ましくは、２３℃で、強有機酸、特に、トリフルオロ酢酸でニート反応させることにより、オキサジンＸＸＩＩｂに脱ベンジル化する。

【0139】

オキサジンＸＸＩＩｂは、オキサジンＩＸ及びＩＸａについてすでに上述したように、ニトロ−オキサジンＸＸＩＩＩｂ及びアニリンＸＸＩＶｂを介して、一般式Ｉ’’’の化合物に変換することができる。

【0140】

式Ｉの化合物ならびに全ての中間体生成物は、これらの調製が実施例において記載されない場合は、類似の方法又は本明細書に記載の方法に従って調製することができる。出発物質は、市販品であるか、当技術分野において公知のものであるか、あるいは当技術分野において公知の方法又はその類似の方法により調製することができる。

【0141】

本発明の一般式Ｉの化合物の官能基を誘導体化して、in vivoで再び親化合物に変換することが可能な誘導体を提供することができることが明らかであろう。

【0142】

薬理試験
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、有益な薬理学的特性を有する。本発明の化合物が、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害と関連することが見出された。本化合物は、本明細書で後述する試験に従って調査した。

【0143】

細胞のＡβ低下アッセイ：
ヒトＡＰＰｗｔ遺伝子（ＡＰＰ６９５）のｃＤＮＡを発現するベクターで安定的にトランスフェクトされたヒトＨＥＫ２９３細胞を使用して、細胞アッセイにおける本化合物の効力を評価した。９６ウェルマイクロタイタープレート中の細胞培養培地（Iscove、＋１０％（v/v）ウシ胎仔血清、グルタミン、ペニシリン／ストレプトマイシン）に細胞を播種し、約８０％のコンフルエンスにして、本化合物を、８％ＤＭＳＯを含有するＦＣＳ不含の培地の１／１０容量中、１０×濃度で加えた（ＤＭＳＯの最終濃度は０．８％v/vで維持した）。加湿インキュベーター中、３７℃及び５％ＣＯ_２で１８〜２０時間インキュベートした後、培養物の上清を、Ａβ４０の濃度を決定するために回収した。９６ウェルＥＬＩＳＡプレート（例えば、Nunc MaxiSorb）を、Ａβ４０のＣ−末端を特異的に認識するモノクローナル抗体でコートした（Brockhaus et al., NeuroReport 9, 1481-1486; 1998）。非特異的結合部位を、例えば、１％ＢＳＡでブロッキングして洗浄した後、培養物の上清を適切に希釈して、西洋ワサビペルオキシダーゼ結合Ａβ検出抗体（例えば、抗体４Ｇ８, Senetek, Maryland Heights, MO）と共に加え、５〜７時間インキュベートした。その後、マイクロタイタープレートのウェルを、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０を含有するトリス緩衝食塩水で十分に洗浄し、アッセイをクエン酸緩衝液中のテトラメチルベンジジン／Ｈ_２Ｏ_２で発色させた。１容量の１Ｎ Ｈ_２ＳＯ_４で反応を停止した後、反応物をＥＬＩＳＡリーダーにて４５０nmの波長で測定した。培養物上清中のＡβの濃度を、既知量の純粋なＡβペプチドを用いて得た標準曲線から計算した。

【0144】

細胞ＴＭＥＭ２７切断を測定することによるＢＡＣＥ阻害についてのアッセイ：
本アッセイは、Ins1eラット細胞株における内因性細胞ＢＡＣＥ２によるヒトＴＭＥＭ２７切断及び細胞表面から培養培地への脱落の阻害の原理を使用し、続いて、ＥＬＩＳＡアッセイで検出する。ＢＡＣＥ２の阻害は、用量依存的にこの切断及び脱落を防止する。

【0145】

安定な細胞株「ＩＮＳ−ＴＭＥＭ２７」は、ドキシサイクリン依存的に完全長ｈＴＭＥＭ２７の誘導性発現を有する（ＴｅｔＯｎ系を使用する）INS1e由来細胞株を表す。細胞を、実験を通して、ＲＰＭＩ１６４０＋Glutamax（Invitrogen）ペニシリン／ストレプトマイシン、１０％ウシ胎仔血清、１００mMピルビン酸塩、5mMβ−メルカプトエタノール、１００マイクログラム／ml Ｇ４１８及び１００マイクログラム／mlハイグロマイシン中で培養し、標準的なＣＯ_２細胞培養インキュベーター内にて３７℃で非接着培養により成長させる。

【0146】

ＩＮＳ−ＴＭＥＭ２７細胞を９６ウェルプレートに播種する。２日間培養した後、ＢＡＣＥ２阻害剤をアッセイに必要な濃度範囲で加え、さらに２時間の後、ドキシサイクリンを最終濃度５００ng/mlで加える。細胞をさらに４６時間インキュベートし、脱落したＴＭＥＭ２７の検出のために上清を回収する。

【0147】

ＥＬＩＳＡアッセイ（ＴＭＥＭ２７の細胞外ドメインに対して産生された、一対のマウス抗ヒトＴＭＥＭ２７抗体を使用する）を培養培地中のＴＭＥＭ２７の検出に使用する。ＢＡＣＥ２阻害のＥＣ_５０は、Excel表計算プログラム用のXLFitなどの標準的な曲線フィッティングソフトウェアを用いて、各阻害剤濃度についてのＥＬＩＳＡ読み取り値を使用して計算する。

【0148】

【表1】

表１：選択した化合物のＩＣ_５０値

【0149】

医薬組成物
式Ｉの化合物及び薬学的に許容しうる塩は、治療活性物質として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、経口的に、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で投与することができる。しかし、投与は、また、経直腸的に、例えば、坐剤の剤形で、又は非経口的に、例えば、注射剤の剤形で行うことができる。

【0150】

式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、医薬製剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。ラクトース、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤用のそのような担体として使用することができる。軟質ゼラチンカプセル剤に好適な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。しかし、軟質ゼラチンカプセル剤の場合、活性物質の性質によっては、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に好適な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤に好適な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。

【0151】

さらに、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は抗酸化剤などの薬学的に許容しうる補助物質を含有することができる。これらは、また、さらに他の治療上有益な物質を含有することができる。

【0152】

また式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩及び治療上不活性な担体を含有する医薬も発明の目的であり、１つ又は複数の式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容しうる塩、ならびに所望であれば、１つ又は複数の他の治療上有益な物質を、１つ又は複数の治療上不活性な担体と一緒にガレヌス製剤の投与形態にすることを含む、それらの製造プロセスも同様に本発明の目的である。

【0153】

用量は広範に変更可能であり、そして、当然のことであるが、特定の症例の各々で個々の要件に合わせて調整する必要がある。経口投与の場合、成人の用量は、一般式Ｉの化合物を約０．０１mg〜約１０００mg／日で、又はその薬学的に許容しうる塩をその対応する量で変更することができる。一日用量は、単回用量又は分割用量で投与してもよく、また必要に応じてその上限を超えてもよい。

【0154】

前述の例は本発明を限定することなく説明するものであるが、単にその代表例としての役割をもつ。医薬製剤は、約１〜５００mg、好ましくは、１〜１００mgの式Ｉの化合物を含有することが都合がよい。以下は、本発明の組成物の例である：

【0155】

実施例Ａ
下記の組成の錠剤を常法で製造する：

【表2】

【0156】

製造手順
１．成分１、２、３及び４を混合し、精製水で顆粒状にする。
２．顆粒を５０℃で乾燥する。
３．顆粒を適切な製粉装置にかける。
４．成分５を加え３分間混合して、適切な圧縮機で圧縮する。

【0157】

実施例Ｂ−１
下記の組成のカプセル剤を製造する：

【表3】

【0158】

製造手順
１．成分１、２及び３を適切な混合器で３０分間混合する。
２．成分４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。

【0159】

式Ｉの化合物、ラクトース及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、そこにタルクを加えて十分に混合する。混合物を、機械で適切なカプセル、例えば、硬質ゼラチンカプセルに充填する。

【0160】

実施例Ｂ−２
下記の組成の軟質ゼラチンカプセル剤を製造する：

【表4】

【0161】

【表5】

【0162】

製造手順
式Ｉの化合物を他の成分の温かい溶融物に溶解し、その混合物を適切なサイズの軟質ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟質ゼラチンカプセルを、通常の手順に従って処理する。

【0163】

実施例Ｃ
下記の組成の坐剤を製造する：

【表6】

【0164】

製造手順
坐剤用練剤を、ガラス又はスチール容器で溶融し、十分に混合して４５℃に冷却する。その後、微粉末の式Ｉの化合物をそこに加え、完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切なサイズの坐剤用鋳型に注いで、放冷した後、坐剤を鋳型から取り出し、ロウ紙又は金属箔に個別に包装する。

【0165】

実施例Ｄ
下記の組成の注射剤を製造する：

【表7】

【0166】

製造手順
式Ｉの化合物を、ポリエチレングリコール４００と注射剤用水（一部）の混合物に溶解する。ｐＨを酢酸で５．０に調整する。残りの水を加えて容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適度の過剰量でバイアルに充填し、滅菌する。

【0167】

実施例Ｅ
下記の組成のサッシェ剤を製造する：

【表8】

【0168】

製造手順
式Ｉの化合物を、ラクトース、微晶質セルロース及びカルボキシルメチルセルロースナトリウムと混合し、ポリビニルピロリドンと水の混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サシェに充填する。

【0169】

実験の部
下記の例は本発明を説明するために提供する。これらは本発明の範囲を限定するものではなく、単にその代表例として捉えるべきである。

【0170】

一般手順Ａ：中間体ジヒドロイソオキサゾールＩＶの合成
ベンゼン（１０５ml）中のニトロ化合物ＩＩ（７２．８mmol）及びオレフィンＩＩＩ（７１．３mmol）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（ＮＥｔ_３）（１０滴）、続いて、ベンゼン（１５ml）中のフェニルイソシアネート（１４６mmol）の溶液を加え、撹拌を２２℃で１時間、還流温度で１時間続けた。あるいは、ジエチルエーテルを溶媒として使用することもでき、反応混合物を２２℃で３日間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液でシクロヘキサンと酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）の混合物を使用したシリカクロマトグラフィーを行って、純粋なジヒドロイソオキサゾールＩＶを得た。

【0171】

【化12】

中間体ＩＶ−１：ニトロエタンと２，５−ジヒドロ−フランから出発して、生成物（３ａＳ，６ａＳ）−ｒｅｌ−３−メチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］イソオキサゾールを淡黄色の固体として得た。

【0172】

【化13】

中間体ＩＶ−２：ジクロロメタン（４０ml）中の（３ａＳ，６ａＳ）−ｒｅｌ−１−（３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−メタノール（１４．０mmol）の溶液を、−７０℃で、ジクロロメタン（５ml）中の（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（１５．４mmol）の溶液で滴下処理した。無色の混濁溶液を−７０℃で３０分間撹拌して、次に、室温まで放温しその間に色が褐色に変化した。１時間撹拌した後、黒褐色の溶液を氷浴中で冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ml）でクエンチした。水層を分離し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０のグラジエントを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。（３ａＳ，６ａＳ）−ｒｅｌ−３−フルオロメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール（８１４mg、収率４０％）を明黄色の固体として得た。MS: m/z = 146.2 [M+H]⁺

【0173】

（３ａＳ，６ａＳ）−ｒｅｌ−１−（３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−メタノールは、以下のようにして得た：

【0174】

【化14】

市販の２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）酢酸（Ｚ）−エチルニトロエタン及び２，５−ジヒドロ−フランから開始し一般手順Ａに従って、生成物（３ａＳ，６ａＳ）−ｒｅｌ−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステルを黄色の液体として得た。

【0175】

【化15】

エタノール（６０ml）中の（３ａＳ，６ａＳ）−ｒｅｌ−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１８．９mmol）（中間体ＩＶ−２）の溶液を５℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（３７．８mmol）を１５分間かけて滴下した。ガス発生の間、温度を５〜１０℃に維持した。その後、反応混合物を２５〜２８℃で１時間撹拌した。ワークアップのために、反応混合物を氷浴中で冷却し、３Ｍ塩酸（１２ml）を滴下した。混合物を室温まで放温し、次に、炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ；１０ml）で処理した。懸濁液を減圧下で濃縮し、得られた固体をジクロロメタン中で撹拌し、次に、濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチル＝１００：０〜０：１００のグラジエントを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。（３ａＳ，６ａＳ）−ｒｅｌ−１−（３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−メタノール（２．０６ｇ、収率７６％）を明黄色の油状物として得た。MS: m/z = 144.0 [M+H]⁺

【0176】

【化16】

中間体ＩＶ−３：ジクロロメタン（２０ml）中の（３ａＳ，６ａＳ）−ｒｅｌ−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール−３−カルバルデヒド（３５．４mmol）の溶液を、−２℃で、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（４２．５mmol）で滴下処理した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。ワークアップのために、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５ml）を注意深く滴下してクエンチし、その後、炭酸ナトリウム溶液（１０％）を加えて、ｐＨをアルカリ性に調整した。混合物をジクロロメタンで３回抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。精製のために、粗生成物を減圧下で蒸留した。（３ａＳ，６ａＳ）−ｒｅｌ−３−ジフルオロメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール（２．９ｇ、収率５０％）を明黄色の油状物として得た。

【0177】

（３ａＳ，６ａＳ）−ｒｅｌ−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール−３−カルバルデヒドは、以下のようにして得た：

【0178】

【化17】

市販の１，１−ジメトキシ−２−ニトロエタン（CAS69425-53-2）及び２，５−ジヒドロ−フランから出発し一般手順Ａに従って、生成物（３ａＳ，６ａＳ）−ｒｅｌ−３−ジメトキシメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］イソオキサゾールを明褐色の油状物として得た。

【0179】

【化18】

トリフルオロ酢酸（３０ml）中の（３ａＳ，６ａＳ）−ｒｅｌ−３−ジメトキシメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール（３５．３mmol）の溶液を水（１．３ml）で処理した。混合物を室温で３０分間撹拌した。ワークアップのために、反応混合物を水（１００ml）で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタンとヘプタンの５：１混合物を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。（３ａＳ，６ａＳ）−ｒｅｌ−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール−３−カルバルデヒド（４．７９ｇ、収率９６％）を黄色の油状物として得た。MS: m/z = 144.0 [M+H]⁺

【0180】

一般手順Ｂ：中間体イソオキサゾリジンＶＩ及びＶＩＩの合成
ＴＨＦ（５ml）及びトルエン（１５ml）中の臭化アリールＶ（８．２６mmol）の撹拌溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、４．９ml）を１０分間かけて加え、撹拌を−７８℃で１時間続けた。

【0181】

トルエン（３５ml）中のジヒドロイソオキサゾールＩＶ（３．９mmol）の溶液に、−７８℃で、三フッ化ホウ素エーテラート（ＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ）（７．９mmol）を加え、続いて、−７０℃未満に温度を維持しながら、絶縁カニューレを使用して上記で調製したフェニルリチウム試薬を１０分間かけて加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（ＮＨ_４Ｃｌ）でクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、残渣でシクロヘキサンとＡｃＯＥｔの混合物を使用したシリカクロマトグラフィーを行って、純粋なイソオキサゾリジンＶＩを得た。

【0182】

【化19】

中間体ＶＩ−１：（３ａＳ，６ａＳ）−ｒｅｌ−３−メチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］イソオキサゾールから出発し、生成物（３Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−ｒｅｌ−３−（２−フルオロフェニル）−３−メチルヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］イソオキサゾールをオフホワイトの固体として得た。MS: m/z = 224.2 [M+H]⁺

【0183】

【化20】

中間体ＶＩ−２：（３ａＳ，６ａＳ）−ｒｅｌ−３−フルオロメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール及び１−ブロモ−２−フルオロベンゼンから出発し、生成物（３Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−ｒｅｌ−３−フルオロメチル−３−（２−フルオロ−フェニル）−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｄ］イソオキサゾールを明黄色の油状物として得た。MS: m/z = 242.1 [M+H]⁺

【0184】

【化21】

中間体ＶＩ−３：（３ａＳ，６ａＳ）−ｒｅｌ−３−ジフルオロメチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール及び１−ブロモ−２−フルオロベンゼンから出発し、生成物（３Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−ｒｅｌ−３−ジフルオロメチル−３−（２−フルオロフェニル）−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｄ］イソオキサゾールを橙色の油状物として得た。MS: m/z = 260.2 [M+H]⁺

【0185】

【化22】

中間体ＶＩＩ−１：ラセミ体の（３Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−３−（２−フルオロフェニル）−３−メチルヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］イソオキサゾールを、ｎ−ヘプタン／エタノール（８５：１５）を使用したキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラム（Chiralpack AD）で分割して、所望の（３Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−３−（２−フルオロフェニル）−３−メチルヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］イソオキサゾールをより速く溶離したエナンチオマーとして、そして、（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｄ］イソオキサゾールをより遅く溶離したエナンチオマーとして得た。

【0186】

【化23】

中間体ＶＩＩ−２：ラセミ体の（３Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−３−フルオロメチル−３−（２−フルオロフェニル）−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｄ］イソオキサゾールを、ｎ−ヘプタン／エタノール（８５：１５）を使用したキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラム（Chiralpack AD）で分割して、所望の（３Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−３−フルオロメチル−３−（２−フルオロ−フェニル）−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｄ］イソオキサゾールをより速く溶離したエナンチオマーとして、そして、（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ−３−フルオロメチル−３−（２−フルオロ−フェニル）−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｄ］イソオキサゾールをより遅く溶離したエナンチオマーとして得た。

【0187】

【化24】

中間体ＶＩＩ−３：ラセミ体の（３Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−３−ジフルオロメチル−３−（２−フルオロフェニル）−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｄ］イソオキサゾールを、ｎ−ヘプタン／イソプロパノールを使用したキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラム（Chiralpack AD）で分割して、所望の（３Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−３−ジフルオロメチル−３−（２−フルオロ−フェニル）−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｄ］イソオキサゾールを二番目に溶離したエナンチオマーとして、そして、（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ−３−ジフルオロメチル−３−（２−フルオロ−フェニル）−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｄ］イソオキサゾールを最初に溶離したエナンチオマーとして得た。

【0188】

一般手順Ｃ：中間体アミノアルコールＶＩＩＩの合成
ＥｔＯＨ（４０ml）中のイソオキサゾリジンＶＩＩ（６．４mmol）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２８８mg）及びギ酸アンモニウム（３．２ｇ）を加え、混合物の撹拌を２２℃で３時間続けた。懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させて、残渣をＡｃＯＥｔと飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）水溶液で分液した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、残渣でシクロヘキサンとＡｃＯＥｔの混合物を使用したＳｉ−ＮＨ_２カラムクロマトグラフィーを行って、純粋なアミノアルコールＶＩＩＩを得た。

【0189】

中間体ＶＩＩＩ−１：（３Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−３−（２−フルオロフェニル）−３−メチルヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］イソオキサゾールから出発し、生成物（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−アミノ−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−テトラヒドロ−フラン−３−オールを無色の油状物として得た。MS: m/z = 226.2 [M+H]⁺

【0190】

中間体ＶＩＩＩ−２：（３Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−３−フルオロメチル−３−（２−フルオロ−フェニル）−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｄ］イソオキサゾールから出発し、生成物（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−アミノ−２−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−テトラヒドロ−フラン−３−オールを白色の固体として得た。MS: m/z = 244.2 [M+H]⁺

【0191】

中間体ＶＩＩＩ−３：（３Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−３−ジフルオロメチル−３−（２−フルオロ−フェニル）−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｄ］イソオキサゾールから出発し、生成物（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−アミノ−２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−テトラヒドロ−フラン−３−オールを無色の固体として得た。MS: m/z = 262.2 [M+H]⁺

【0192】

一般手順Ｄ：中間体オキサジンＩＸの合成
ＴＨＦ（１３０ml）中のアミノアルコールＶＩＩＩ（５．９mmol）の溶液に、酢酸ナトリウム（６．８mmol）とシアン化臭素（Ｂｒ−ＣＮ）溶液（アセトニトリル（ＣＨ_３ＣＮ）中５Ｍ、６．８mmol）を続けて加え、混合物を還流温度で１６時間撹拌した。混合物を１，４−ジオキサン中の塩酸（ＨＣｌ）（４Ｍ、７．１ml）で希釈し、撹拌を２２℃で１時間続けた。混合物をＡｃＯＥｔと飽和炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）水溶液で分液し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、残渣にＡｃＯＥｔとメタノール（ＭｅＯＨ）（９：１）の混合物を使用したシリカクロマトグラフィーを行って、純粋なオキサジンＩＸを得た。

【0193】

中間体ＩＸ−１：（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−アミノ−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−テトラヒドロ−フラン−３−オールから出発し、生成物（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（２−フルオロ−フェニル）−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−５−イルアミンを淡黄色の非晶質固体として得た。MS: m/z = 251.1 [M+H]⁺

【0194】

中間体ＩＸ−２：（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−アミノ−２−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−テトラヒドロ−フラン−３−オールから出発し、生成物（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−７−フルオロメチル−７−（２−フルオロ−フェニル）−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−５−イルアミンを白色の泡状物して得た。MS: m/z = 269.1 [M+H]⁺

【0195】

中間体ＩＸ−３：（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−アミノ−２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−テトラヒドロ−フラン−３−オールから出発し、生成物（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−７−ジフルオロメチル−７−（２−フルオロ−フェニル）−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−５−イルアミンを無色の固体として得た。MS: m/z = 287.2 [M+H]⁺

【0196】

一般手順Ｅ：中間体ニトロ−オキサジンＸの合成
濃硫酸（１３ml）に、２２℃で、オキサジンＩＸ（３．０mmol）を少しずつ加え、得られた溶液を０℃に冷却して、赤発煙硝酸（ＨＮＯ_３）（０．１９ml）で２０分間かけて処理し、撹拌を０℃で１時間続けた。反応混合物を砕いた氷（６０ｇ）にゆっくり加え、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）を用いてｐＨを１０に調整して、水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、残渣でＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（９：１）の混合物を使用したシリカクロマトグラフィーを行って、純粋なニトロ−オキサジンＸを得た。

【0197】

中間体Ｘ−１：（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（２−フルオロ−フェニル）−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−５−イルアミンから出発し、生成物（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−５−イルアミンを淡黄色の非晶質固体として得た。MS: m/z = 296.2 [M+H]⁺

【0198】

中間体Ｘ−２：（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−７−フルオロメチル−７−（２−フルオロ−フェニル）−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−５−イルアミンから出発し、生成物（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−７−フルオロメチル−７−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−５−イルアミンを白色の固体として得た。MS: m/z = 313.9 [M+H]⁺

【0199】

中間体Ｘ−３：（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−７−ジフルオロメチル−７−（２−フルオロ−フェニル）−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−５−イルアミンから出発し、生成物（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−７−ジフルオロメチル−７−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−５−イルアミンを明黄色の固体として得た。MS: m/z = 332.2 [M+H]⁺

【0200】

一般手順Ｆ：中間体アニリンＸＩの合成
ＥｔＯＨ（４０ml）及びＮＥｔ_３（０．２ml）中のニトロ−オキサジンＸ（２．６mmol）の懸濁液をＰｄ／Ｃ（１０％、８０mg）で処理し、混合物を大気圧下、２２℃で２時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、残渣でＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（９：１）の混合物を使用したＳｉ−ＮＨ_２カラムクロマトグラフィーを行って、純粋なアニリンＸＩを得た。

【0201】

中間体ＸＩ−１：（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（２−フルオロ−フェニル）−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−５−イルアミンから出発し、（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−５−イルアミンを白色の非晶質固体として得た。MS: m/z = 266.1 [M+H]⁺

【0202】

中間体ＸＩ−２：（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−７−フルオロメチル−７−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−５−イルアミンから出発し、（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−７−フルオロメチル−７−（５−アミノ−２−フルオロ−５−フェニル）−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−５−イルアミンを白色の泡状物として得た。MS: m/z = 284.1 [M+H]⁺

【0203】

中間体ＸＩ−３：（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−７−ジフルオロメチル−７−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−５−イルアミンから出発し、（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−７−ジフルオロメチル−７−（５−アミノ−２−フルオロ−５−フェニル）−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−５−イルアミンを無色の泡状物として得た。MS: m/z = 302.3 [M+H]⁺

【0204】

一般手順Ｇ：中間体Ｏ−保護アミノアルコールＸＩＩＩｂの合成

【化25】

ジクロロメタン（９１ml）中のアミノアルコールＶＩＩＩｂ（１３．９mmol）の溶液を、０℃で、トリエチルアミン（４．４８ｇ、４４．３mmol）及び４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（８４６mg、６．９３mmol）、続いて、tert−ブチルジメチルクロロシラン（４．１８ｇ、２７．７mmol）で処理した。反応混合物を室温まで放温し、一晩撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）溶液で抽出して、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得て、これを溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチル＝１００：０〜０：１００のグラジエントを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。

【0205】

中間体ＸＩＩＩｂ−１：ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）エチル）テトラヒドロフラン−３−オール）から出発し、ｒｅｌ−（Ｓ）−１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）テトラヒドロフラン−３−イル）−１−（２−フルオロフェニル）エタンアミンを無色の油状物として得た。

【0206】

中間体ＸＩＩＩｂ−２：（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）エチル）テトラヒドロフラン−３−オール）から出発し、（Ｓ）−１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）テトラヒドロフラン−３−イル）−１−（２−フルオロフェニル）エタンアミンを無色の油状物として得た。MS: m/z = 340.3 [M+H]⁺

【0207】

一般手順Ｈ：中間体二保護アミノアルコールＸＩＶｂの合成
ジクロロメタン（３４ml）中の保護アミノアルコールＸＩＩＩｂ（１９．１mmol）及びトリエチルアミン（２．９ｇ、２８．６mmol）の溶液を、０℃で、塩化tert−ブチルスルフィニル（２．９５ｇ、２１．０mmol）で滴下処理した。反応物を０℃で３時間撹拌した。反応を完了させるために、塩化tert−ブチルスルフィニル（０．５ml、４mmol）を再度加え、反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。ワークアップのために、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）溶液で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発させて、粗生成物を得て、これを溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチル＝１００：０〜０：１００のグラジエントを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。

【0208】

中間体ＸＩＶｂ−１：ｒｅｌ−（Ｓ）−１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）テトラヒドロフラン−３−イル）−１−（２−フルオロフェニル）エタンアミンから出発し、（Ｒ）−Ｎ−ｒｅｌ−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）テトラヒドロフラン−３−イル）−１−（２−フルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド及び（Ｓ）−Ｎ−ｒｅｌ−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）テトラヒドロフラン−３−イル）−１−（２−フルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを共に無色の油状物として得た。

【0209】

中間体ＸＩＶｂ−２：（Ｓ）−１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）テトラヒドロフラン−３−イル）−１−（２−フルオロフェニル）エタンアミンから出発し、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）テトラヒドロフラン−３−イル）−１−（２−フルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド及び（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）テトラヒドロフラン−３−イル）−１−（２−フルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを共に無色の油状物として得た。

【0210】

一般手順Ｉ：中間体Ｎ−保護アミノアルコールＸＶｂの合成
テトラヒドロフラン（７ml）中の二保護アミノアルコールＸＩＶｂ（５．４３mmol）の溶液を、２３℃で、フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ）（７．０ml、７．００mmol）で処理し、４５分間撹拌した。ワークアップのために、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、次に、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチル＝１００：０〜０：１００のグラジエントを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。

【0211】

中間体ＸＶｂ−１：（Ｓ又はＲ）−Ｎ−ｒｅｌ−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）テトラヒドロフラン−３−イル）−１−（２−フルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドから出発し、（Ｓ又はＲ）−Ｎ−ｒｅｌ−（（ＳＲ）−１−（２−フルオロフェニル）−１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを白色の固体として得た。

【0212】

中間体ＸＶｂ−２：（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）テトラヒドロフラン−３−イル）−１−（２−フルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドから出発し、（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）−１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドをオフホワイトの固体として得た。MS: m/z = 330.1 [M+H]⁺

【0213】

一般手順Ｊ：中間体ケトンＸＶＩｂの合成
乾燥アルゴン雰囲気下、塩化オキサリル（８９６mg、７．０６mmol）を脱水ジクロロメタン（１６．５ml）に溶解した。−７８℃で、脱水ジメチルスルホキシド（１．００ml、１４．１mmol）をシリンジで滴下した。得られた混合物を１５分間撹拌し、その後、脱水ジクロロメタン（１９ml）中のＮ−保護アミノアルコールＸＶｂ（４．７１mmol）の微粒懸濁液をシリンジで加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次に、トリエチルアミン（３．２８ml、２３．５mmol）を加え、得られた混合物を−７８℃で１０分間、次に、−７８℃〜１０℃で撹拌した。ワークアップのために、反応物を塩化アンモニウム溶液（２０ml）でクエンチし、ジクロロメタンで希釈して、クエン酸（ｐＨ＝２〜３）で抽出し、炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチル＝１００：０〜２０：８０のグラジエントを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。

【0214】

中間体ＸＶＩｂ−１：（Ｓ又はＲ）−Ｎ−ｒｅｌ−（（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）−１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドから出発し、（Ｓ又はＲ）−Ｎ−ｒｅｌ−（（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）−１−（（Ｓ）−４−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを明黄色の油状物として得た。MS: m/z = 328.2 [M+H]⁺

【0215】

中間体ＸＶＩｂ−２：（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）−１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドから出発し、（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）−１−（（Ｓ）−４−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを明黄色の油状物として得た。MS: m/z = 328.2 [M+H]⁺

【0216】

一般手順Ｋ：中間体トリフルオロメチル誘導体ＸＶＩＩｂの合成
テトラヒドロフラン（１５ml）中の中間体ケトンＸＶＩｂ（２．７２mmol）の溶液を、０℃で、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（５８０mg、６０３μl、４．０８mmol）で滴下処理した。その後、０℃で、フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ）（１３６μl、１３６μmol）を加えた。褐色の溶液を室温まで放温し、３時間撹拌した。反応を完了させるために、フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ）（４．０８ml、４．０８mmol）を加え、撹拌を１時間続けた。ワークアップのために、反応混合物を水でクエンチし、水層を酢酸エチルで抽出して、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で蒸発させた後、残渣を溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチル＝１００：０〜０：１００のグラジエントを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。

【0217】

中間体ＸＶＩＩｂ−１：（Ｓ又はＲ）−Ｎ−ｒｅｌ−（（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）−１−（（Ｓ）−４−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドから出発し、（Ｓ又はＲ）−Ｎ−ｒｅｌ−（（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）−１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを明褐色の固体として得た。MS: m/z = 398.1 [M+H]⁺

【0218】

中間体ＸＶＩＩｂ−２：（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）−１−（（Ｓ）−４−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドから出発し、（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）−１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを明褐色の泡状物として得た。MS: m/z = 398.1 [M+H]⁺

【0219】

一般手順Ｌ：中間体アミノアルコールＸＶＩＩＩｂの合成
テトラヒドロフラン（１５ml）中の中間体トリフルオロメチル誘導体ＸＶＩＩｂ（１．４mmol）の溶液を、２３℃で、塩酸（３７％水溶液）（５７３μl、６．９８mmol）で処理した。黄色の溶液を２３℃で２時間撹拌し、次に、炭酸ナトリウム溶液（１Ｍ）に注いだ。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗生成物を溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０のグラジエントを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。

【0220】

中間体ＸＶＩＩＩｂ−１：（Ｓ又はＲ）−Ｎ−ｒｅｌ−（（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）−１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドから出発し、ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−オールを明黄色の油状物として得た。MS: m/z = 294.1 [M+H]⁺

【0221】

中間体ＸＶＩＩＩｂ−２：（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）−１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドから出発し、（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−オールを褐色の油状物として得た。MS: m/z = 294.2 [M+H]⁺

【0222】

一般手順Ｍ：中間体Ｏ−保護アミノアルコールＸＩＸｂの合成
水素化ナトリウム（油中５５％分散物）（１１６mg、２．６７mmol）を、０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ml）中のアミノアルコールＸＶＩＩＩｂ（１．４８mmol、Ｅｑ：１．００）の溶液に加えた。２３℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を、０℃で、tert−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（７２８mg、６３２μl、２．６７mmol）で処理した。１６時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の混合物で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０のグラジエントを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。

【0223】

中間体ＸＩＸｂ−１：ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−オールから出発し、ｒｅｌ−（Ｓ）−１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）−１−（２−フルオロフェニル）エタンアミンを無色の油状物として得た。

【0224】

中間体ＸＩＸｂ−２：（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−オールから出発し、（Ｓ）−１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）−１−（２−フルオロフェニル）エタンアミンを明黄色の油状物として得た。MS: m/z = 408.3 [M+H]⁺

【0225】

一般手順Ｎ：中間体イソチオシアネートＸＸｂの合成
ジクロロメタン（６ml）中のＯ−保護アミノアルコールＸＩＸｂ（９０８μmol）及び重炭酸ナトリウム（３８１mg、４．５４mmol）の混合物を、０℃で、チオホスゲン（１２９mg、８６．１μl、１．０９mmol）で処理した。反応混合物を２３℃で４時間撹拌した。ワークアップのために、反応混合物をジクロロメタンと水の混合物で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。

【0226】

中間体ＸＸｂ−１：ｒｅｌ−（Ｓ）−１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）−１−（２−フルオロフェニル）エタンアミンから出発し、tert−ブチル−ｒｅｌ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）−１−イソチオシアナトエチル）−３−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ジメチルシランを無色の油状物として得た。

【0227】

中間体ＸＸｂ−２：（Ｓ）−１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）−１−（２−フルオロフェニル）エタンアミンから出発し、tert−ブチル−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）−１−イソチオシアナトエチル）−３−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ジメチルシランを褐色の油状物として得た。

【0228】

一般手順Ｏ：中間体Ｎ−ベンジル化オキサジンＸＸＩｂの合成
アセトニトリル（１１ml）中のイソチオシアネートＸＸｂ（１．０９mmol）の溶液を、室温で、２，４−ジメトキシベンジルアミン（２７３mg、２４６μl、１．６３mmol）で処理した。無色の溶液を７０℃で１６時間撹拌した。フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（３７８mg、１．２mmol）を２３℃で加え、撹拌を２時間続けた。その後、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（４１８mg、２．１８mmol）を加え、撹拌を８０℃で１６時間続けた。ワークアップのために、反応混合物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の混合物で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチル＝１００：０〜６５：３５のグラジエントを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。

【0229】

中間体ＸＸＩｂ−１：tert−ブチル−ｒｅｌ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）−１−イソチオシアナトエチル）−３−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ジメチルシランから出発し、ｒｅｌ−（４Ｓ，４ａＳ，７ａＳ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−７ａ−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｅ］［１，３］オキサジン−２−アミンを白色の固体として得た。MS: m/z = 469.23 [M+H]⁺

【0230】

中間体ＸＸＩｂ−２：tert−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）−１−イソチオシアナトエチル）−３−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ジメチルシランから出発し、（４Ｓ，４ａＳ，７ａＳ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−７ａ−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｅ］［１，３］オキサジン−２−アミンを無色の油状物として得た。

【0231】

一般手順Ｐ：中間体オキサジンＸＸＩＩｂの合成
トリフルオロ酢酸（４．３２ｇ、２．９２ml、３７．９mmol）中のＮ−ベンジル化オキサジンＸＸＩｂ（７５８μmol）の溶液を５時間撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸（３４１mg、２０２μl、２．２７mmol）を加え、撹拌をさらに２時間続けた。暗赤色の溶液を炭酸ナトリウム溶液に（１Ｍ）に注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を溶離剤としてヘプタンとメタノールの１９：１混合物を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。

【0232】

中間体ＸＸＩＩｂ−１：ｒｅｌ−（４Ｓ，４ａＳ，７ａＳ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−７ａ−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｅ］［１，３］オキサジン−２−アミンから出発し、ｒｅｌ−（４Ｓ，４ａＳ，７ａＳ）−４−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−７ａ−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｅ］［１，３］オキサジン−２−アミンを白色の固体として得た。MS: m/z = 319.0 [M+H]⁺

【0233】

中間体ＸＸＩＩｂ−２：（４Ｓ，４ａＳ，７ａＳ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−７ａ−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｅ］［１，３］オキサジン−２−アミンから出発し、（４Ｓ，４ａＳ，７ａＳ）−４−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−７ａ−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｅ］［１，３］オキサジン−２−アミンを白色のガム状物として得た。MS: m/z = 319.0 [M+H]⁺

【0234】

中間体ニトロオキサジンＸＸＩＩＩｂの合成
中間体ＸＸＩＩＩｂ−１：一般手順Ｅに従って、ｒｅｌ−（４Ｓ，４ａＳ，７ａＳ）−４−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−７ａ−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｅ］［１，３］オキサジン−２−アミンをニトロ化して、ｒｅｌ−（４Ｓ，４ａＳ，７ａＳ）−４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−７ａ−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｅ］［１，３］オキサジン−２−アミンを明褐色の固体として得た。MS: m/z = 364.0 [M+H]⁺

【0235】

中間体ＸＸＩＩＩｂ−２：一般手順Ｅに従って、（４Ｓ，４ａＳ，７ａＳ）−４−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−７ａ−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｅ］［１，３］オキサジン−２−アミンをニトロ化して、（４Ｓ，４ａＳ，７ａＳ）−４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−７ａ−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｅ］［１，３］オキサジン−２−アミンを明褐色の泡状物として得た。MS: m/z = 364.0 [M+H]⁺

【0236】

中間体アニリンＸＸＩＶｂの合成
中間体ＸＸＩＶｂ−１：一般手順Ｆに従って、ｒｅｌ−（４Ｓ，４ａＳ，７ａＳ）−４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−７ａ−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｅ］［１，３］オキサジン−２−アミンを還元して、ｒｅｌ−（４Ｓ，４ａＳ，７ａＳ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−７ａ−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｅ］［１，３］オキサジン−２−アミンをオフホワイトの固体として得た。MS: m/z = 334.2 [M+H]⁺

【0237】

中間体ＸＸＩＶｂ−２：一般手順Ｆに従って、（４Ｓ，４ａＳ，７ａＳ）−４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−７ａ−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｅ］［１，３］オキサジン−２−アミンを還元して、（４Ｓ，４ａＳ，７ａＳ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−７ａ−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｅ］［１，３］オキサジン−２−アミンを明褐色の泡状物として得た。MS: m/z = 334.2 [M+H]⁺

【0238】

最終実施例Ｉの合成のための一般手順Ｑ
ＭｅＯＨ（１ml）中の酸ＸＩＩ（０．１６mmol）の溶液に、２２℃で、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチル−モルホリニウムクロリド（０．１９mmol）を加え、撹拌を０℃で３０分間続けた。混合物に、ＭｅＯＨ（２ml）中のアニリンＸＩ（０．１５mmol）の溶液を加え、撹拌を０℃で４時間続けた。混合物を蒸発させ、残渣を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液と酢酸エチルで分液した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、残渣を水／ＮＥｔ_３（９９．９：０．１）→ＣＨ_３ＣＮのグラジエントを使用したＲＰ１８カラム分取ＨＰＬＣで精製した。あるいは、粗物質を、ＡｃＯＥｔを使用したＳｉ−ＮＨ_２クロマトグラフィーにより精製し、続いて、ジエチルエーテルでトリチュレートして、式Ｉの最終実施例を得ることができる。

【0239】

実施例１
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−５−アミノ−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−５−イルアミンと５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸のカップリング、続く、手順Ｇによって、標記化合物を白色の固体として得た。MS: m/z = 405.3 & 407.2[M+H]⁺

【0240】

実施例２
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−５−アミノ−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−５−イルアミンと３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸のカップリング、続く、手順Ｇによって、標記化合物を白色の固体として得た。MS: m/z = 439.1 & 441.1 [M+H]⁺

【0241】

実施例３
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−５−アミノ−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−５−イルアミンと５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸のカップリング、続く、手順Ｇによって、標記化合物を白色の固体として得た。MS: m/z = 389.2 [M+H]⁺

【0242】

実施例４
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−５−アミノ−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−５−イルアミンと５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸のカップリング、続く、手順Ｇによって、標記化合物を白色の固体として得た。MS: m/z = 396.2 [M+H]⁺

【0243】

実施例５
ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−５−アミノ−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−５−イルアミンとピリジン−２−カルボン酸のカップリング、続く、手順Ｇによって、標記化合物を無色の固体として得た。MS: m/z = 371.2 [M+H]⁺

【0244】

実施例６
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−５−アミノ−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−５−イルアミンと５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（Banner D. et al., WO 2010/128 058に記載のように調製した）のカップリング、続く、手順Ｇによって、標記化合物を無色の固体として得た。MS: m/z = 469.2 [M+H]⁺

【0245】

実施例７
５−ブタ−２−イニルオキシ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−５−アミノ−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−５−イルアミンと５−ブタ−２−イニルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸（Tamura Y. et al., WO 2010/113 848に記載のように調製した）のカップリング、続く、手順Ｇによって、標記化合物を無色の固体として得た。MS: m/z = 440.4 [M+H]⁺

【0246】

実施例８
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−５−アミノ−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−５−イルアミンと５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（Suzuki Y. et al., WO 2009/091 016に記載のように調製した）のカップリング、続く、手順Ｇによって、標記化合物を無色の固体として得た。MS: m/z = 470.2 [M+H]⁺

【0247】

実施例９
５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−５−アミノ−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−５−イルアミンと５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（Scott, J. et al., WO 2011/044181に記載のように調製した）のカップリング、続く、手順Ｇによって、標記化合物を無色の固体として得た。MS: m/z = 441.3 [M+H]⁺

【0248】

実施例１０
５−ブタ−２−イニルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−５−アミノ−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
５−ブタ−２−イニルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ（５ml）中の５−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２７１mg）と１−ブロモ−２−ブチン（butine）（２８３mg）の混合物を炭酸カリウム（３６７mg）で処理し、１００℃で１６時間加熱した。混合物を水と酢酸エチルで分液し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、残渣をヘプタン／酢酸エチル（０〜８０％酢酸エチルのグラジエント）を使用したクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物（２６６mg）を淡黄色の固体として得た。MS: m/z = 206.1 [M+H]⁺

【0249】

５−ブタ−２−イニルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸
ＴＨＦ（２０ml）及び水（１５ml）中の５−ブタ−２−イニルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２３４mg）の溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（１Ｍ、２．３ml）を加え、混合物を２２℃で１時間撹拌した。混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２．３ml）で処理し、ゆっくり蒸発させ、得られた懸濁液を濾過して、残渣を水で洗浄し、乾燥させて、標記生成物（１６５mg）を白色の固体として得た。MS: m/z = 192.1 [M+H]⁺

【0250】

（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−５−イルアミンと５−ブタ−２−イニルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸のカップリング、続く、手順Ｇによって、標記化合物を白色の固体として得た。MS: m/z = 439.2 [M+H]⁺

【0251】

実施例１１
５−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−５−アミノ−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−５−イルアミンと５−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（Banner, D. et al., WO 2011/069934に記載のように調製した）のカップリング、続く、手順Ｇによって、標記化合物を白色の固体として得た。MS: m/z = 501.1 [M+H]⁺

【0252】

実施例１２
Ｎ−（３−（（４Ｓ，４ａＳ，７ａＳ）−２−アミノ−４−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−シアノピコリンアミド
（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−５−イルアミンと３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸のカップリング、続く、手順Ｇによって、標記化合物を淡黄色の固体として得た。MS: m/z = 430.2 [M+H]⁺

【0253】

実施例１３
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−５−アミノ−７−フルオロメチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−７−フルオロメチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−５−イルアミンと５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸のカップリング、続く、手順Ｇによって、標記化合物を白色の固体として得た。MS: m/z = 414.1 [M+H]⁺

【0254】

実施例１４
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−５−アミノ−７−フルオロメチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−７−フルオロメチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−５−イルアミンと５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸のカップリング、続く、手順Ｇによって、標記化合物を白色の固体として得た。MS: m/z = 423.0 [M+H]⁺

【0255】

実施例１５
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−５−アミノ−７−フルオロメチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−７−フルオロメチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−５−イルアミンと５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸のカップリング、続く、手順Ｇによって、標記化合物を白色の固体として得た。MS: m/z = 407.3 [M+H]⁺

【0256】

実施例１６
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−５−アミノ−７−ジフルオロメチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−７−ジフルオロメチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−５−イルアミンと５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸のカップリング、続く、手順Ｇによって、標記化合物を無色の固体として得た。MS: m/z = 441.2 [M+H]⁺

【0257】

実施例１７
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−５−アミノ−７−ジフルオロメチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−７−ジフルオロメチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−５−イルアミンと５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸のカップリング、続く、手順Ｇによって、標記化合物を無色の固体として得た。MS: m/z = 432.3 [M+H]⁺

【0258】

実施例１８
５−ブタ−２−イニルオキシ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−５−アミノ−７−ジフルオロメチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−７−ジフルオロメチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４−ジオキサ−６−アザ−インデン−５−イルアミンと５−ブタ−２−イニルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸（Tamura Y. et al., WO 2010/113 848に記載のように調製した）のカップリング、続く、手順Ｇによって、標記化合物を無色の固体として得た。MS: m/z = 476.2[M+H]⁺

【0259】

実施例１９
Ｎ−（３−（ｒｅｌ−（４ＳＲ，４ａＳＲ，７ａＳＲ）−２−アミノ−４−メチル−７ａ−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド
ｒｅｌ−（４Ｓ，４ａＳ，７ａＳ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−７ａ−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｅ］［１，３］オキサジン−２−アミン（中間体ＸＸＩＶｂ−１）と５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸のカップリング、続く、手順Ｇによって、標記化合物をオフホワイトの泡状物として得た。MS: m/z = 464.1 [M+H]⁺

【0260】

実施例２０
Ｎ−（３−（ｒｅｌ−（４ＳＲ，４ａＳＲ，７ａＳＲ）−２−アミノ−４−メチル−７ａ−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ブタ−２−イニルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
ｒｅｌ−（４Ｓ，４ａＳ，７ａＳ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−７ａ−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｅ］［１，３］オキサジン−２−アミン（中間体ＸＸＩＶｂ−１）と５−（ブタ−２−イニルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸のカップリング、続く、手順Ｇによって、標記化合物を白色の泡状物として得た。MS: m/z = 508.2 [M+H]⁺

【0261】

実施例２１
Ｎ−（３−（（４ＳＲ，４ａＳＲ，７ａＳＲ）−２−アミノ−４−メチル−７ａ−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド
（４Ｓ，４ａＳ，７ａＳ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−７ａ−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｅ］［１，３］オキサジン−２−アミン（中間体ＸＸＩＶｂ−２）と５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸のカップリング、続く、手順Ｇによって、標記化合物を白色の固体として得た。MS: m/z = 473.1 [M+H]⁺

【0262】

実施例２２
Ｎ−（３−（（４ＳＲ，４ａＳＲ，７ａＳＲ）−２−アミノ−４−メチル−７ａ−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド
（４Ｓ，４ａＳ，７ａＳ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−７ａ−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｅ］［１，３］オキサジン−２−アミン（中間体ＸＸＩＶｂ−２）と５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸のカップリング、続く、手順Ｇによって、標記化合物を白色の固体として得た。MS: m/z = 464.1 [M+H]⁺