特許 5917541 架橋スピロ［２．４］ヘプタンエステル誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5917541

(24)【登録日】2016年4月15日

(45)【発行日】2016年5月18日

(54)【発明の名称】架橋スピロ［２．４］ヘプタンエステル誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 207/10 20060101AFI20160428BHJP

   C07D 211/20 20060101ALI20160428BHJP

   C07D 211/44 20060101ALI20160428BHJP

   C07D 213/75 20060101ALI20160428BHJP

   C07D 261/08 20060101ALI20160428BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20160428BHJP

   C07D 413/12 20060101ALI20160428BHJP

   C07D 295/088 20060101ALI20160428BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20160428BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20160428BHJP

   A61K 31/4465 20060101ALI20160428BHJP

   A61K 31/44 20060101ALI20160428BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20160428BHJP

   A61K 31/422 20060101ALI20160428BHJP

   A61K 31/4427 20060101ALI20160428BHJP

   A61K 31/42 20060101ALI20160428BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20160428BHJP

   A61K 31/40 20060101ALI20160428BHJP

   A61K 31/495 20060101ALI20160428BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20160428BHJP

   A61P 11/08 20060101ALI20160428BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20160428BHJP

   A61P 31/18 20060101ALI20160428BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20160428BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20160428BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20160428BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20160428BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20160428BHJP

【ＦＩ】

   C07D207/10CSP

   C07D211/20

   C07D211/44

   C07D213/75

   C07D261/08

   C07D401/12

   C07D413/12

   C07D295/088

   A61K31/4545

   A61K31/454

   A61K31/4465

   A61K31/44

   A61K31/4439

   A61K31/422

   A61K31/4427

   A61K31/42

   A61K31/496

   A61K31/40

   A61K31/495

   A61P29/00

   A61P11/08

   A61P37/08

   A61P31/18

   A61P9/00

   A61P25/00

   A61P25/04

   A61P25/28

   A61P37/02

【請求項の数】15

【全頁数】85

(21)【出願番号】特願2013-539385(P2013-539385)

(86)(22)【出願日】2011年11月16日

(65)【公表番号】特表2013-542978(P2013-542978A)

(43)【公表日】2013年11月28日

(86)【国際出願番号】IB2011055125

(87)【国際公開番号】WO2012066488

(87)【国際公開日】20120524

【審査請求日】2014年10月15日

(31)【優先権主張番号】PCT/IB2010/055231

(32)【優先日】2010年11月17日

(33)【優先権主張国】IB

(73)【特許権者】

【識別番号】500226786

【氏名又は名称】アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド

【氏名又は名称原語表記】Ａｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ

(74)【代理人】

【識別番号】100090398

【弁理士】

【氏名又は名称】大渕 美千栄

(74)【代理人】

【識別番号】100090387

【弁理士】

【氏名又は名称】布施 行夫

(72)【発明者】

【氏名】ダニエル ブル

(72)【発明者】

【氏名】オリヴィエ コルミンボウフ

(72)【発明者】

【氏名】シルヴェーヌ クレン

(72)【発明者】

【氏名】コリンナ グリソストミ

(72)【発明者】

【氏名】サビエル リロイ

(72)【発明者】

【氏名】ダビデ ポッツィ

(72)【発明者】

【氏名】シルビア リチャード−ビルドシュタイン

【審査官】 三上 晶子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１２−５２７４４５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５３２４７５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０００−５０９３８９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００３／０９１２２４（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ２０７／００−２０７／５０

Ｃ０７Ｄ２１１／００−２１１／９８

Ｃ０７Ｄ２１３／００−２１３／９０

Ｃ０７Ｄ２６１／００−２７３／０８

Ｃ０７Ｄ２９５／００−２９５／３２

Ｃ０７Ｄ４０１／００−４２１／１４

Ａ６１Ｋ ３１／３３− ３３／４４

Ａ６１Ｐ １／００− ４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物又はそのような化合物の塩：

【化1】

式中、
Ｗは−ＣＨ₂ＣＨ₂−又は−ＣＨ＝ＣＨ−を表し；
Ｙは結合又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカンジイル基を表し；
Ｒ¹はアリール−又はヘテロアリール−基を表し、これらの基は独立に未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₂）フルオロアルキル及び（Ｃ₁−Ｃ₂）フルオロアルコキシからなる群より独立に選択され；
Ｒ²は、
− 未置換であるか又は１個のＲ³Ｒ⁴Ｎ−ＣＨ₂−若しくはヘテロシクリル−メチルにより置換された（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル；又は
− （Ｃ₂−Ｃ₆）アルキルであって、
−− １個の置換基により置換され、当該置換基が−ＮＲ³Ｒ⁴、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ又は１個のヘテロシクリルにより置換された（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシであり、当該ヘテロシクリルが未置換であるか又は窒素原子において１個の（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルにより置換され、かつ／又は、１若しくは２個の炭素原子においてハロゲン及び（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルから独立に選択される１若しくは２個の置換基により独立に置換され；又は
−− １又は２個のヒドロキシにより置換された；
上記の（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキル；又は
− １個の置換基により置換された（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであって、当該置換基が、
−− １個の−ＮＲ³Ｒ⁴により置換された（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル；
−− 未置換であるか又は窒素原子において１個の（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルにより置換され、かつ／又は、１若しくは２個の炭素原子においてハロゲン及び（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルから独立に選択される１若しくは２個の置換基により独立に置換されたヘテロシクリル；又は
−− アリール−又はヘテロアリール−基であって、これらの基が独立に未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＣＨ₂ＮＨ₂及び−ＳＯ₂ＮＨ₂からなる群より独立に選択される上記アリール−又はヘテロアリール−基；
である上記の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；又は
− １個のヘテロシクリルにより置換された（Ｃ₃−Ｃ₅）フルオロアルキルであって、当該ヘテロシクリルが未置換であるか、又は、１若しくは２個の炭素原子においてハロゲン及び（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルから独立に選択される１若しくは２個の置換基により独立に置換された、上記の（Ｃ₃−Ｃ₅）フルオロアルキル；又は
− ヘテロシクリルであって、未置換であるか又は窒素原子において１個の（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル又はベンジルにより置換され、かつ／又は、１若しくは２個の炭素原子においてハロゲン及び（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルから独立に選択される１若しくは２個の置換基により独立に置換された上記のヘテロシクリル；
を表し；
Ｒ³及びＲ⁴は、互いに独立に、水素又は（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルを表し；そして
Ｒ⁵及びＲ⁶は、互いに独立に、水素又はメチルを表すか；又は
Ｒ⁵とＲ⁶は、それらを保持する窒素原子と一緒にピロリジン又はピペリジン環を形成する：
ここで、
「アリール」という語は、フェニル又はナフチル基を意味し、
「ヘテロアリール」という語は、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択された１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員の単環式又は二環式芳香環を意味し、
「ヘテロシクリル」という語は、硫黄、酸素及び窒素からなる群より独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、４〜７員の飽和単環を意味し、窒素原子に隣接する１又は２個のメチレン基が任意にカルボニル基により置換されたものを意味する。

【請求項2】

Ｗが−ＣＨ₂ＣＨ₂−又は−ＣＨ＝ＣＨ−を表し；
Ｙが結合又はメタンジイル基を表し；
Ｒ¹がアリール−又はヘテロアリール−基を表し、これらの基が独立に未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基が、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ及び（Ｃ₁−Ｃ₂）フルオロアルキルからなる群より独立に選択され；
Ｒ²が、
− 独立に未置換であるか又は１個のＲ³Ｒ⁴Ｎ−ＣＨ₂−若しくはヘテロシクリル−メチルにより置換されたシクロペンチル又はシクロヘキシル；又は
− （Ｃ₂−Ｃ₆）アルキルであって、１個の置換基により置換され、当該置換基が−ＮＲ³Ｒ⁴、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶又は１個のヘテロシクリルにより置換された（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシであり、当該ヘテロシクリルが未置換であるか又は１個の炭素原子において１若しくは２個のフルオロにより置換された上記の（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキル；又は
− １個の置換基により置換された（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであって、当該置換基が、
−− 未置換であるか又は窒素原子において１個の（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルにより置換され、かつ／又は、１個の炭素原子において１若しくは２個のフルオロにより置換されたヘテ
ロシクリル；又は
−− アリール−又はヘテロアリール−基であって、これらの基が独立に未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル及び−ＣＨ₂ＮＨ₂からなる群より独立に選択される上記のアリール−又はヘテロアリール−基；である上記の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；又は
− １個のヘテロシクリルにより置換された（Ｃ₃−Ｃ₅）フルオロアルキルであって、当該ヘテロシクリルが未置換であるか又は１個の炭素原子において１若しくは２個のフルオロにより置換された、上記の（Ｃ₃−Ｃ₅）フルオロアルキル；又は
− 未置換であるか又は１個の炭素原子において１若しくは２個のフルオロにより置換されたヘテロシクリル；
を表し；
Ｒ³が水素又は（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルを表し；
Ｒ⁴が（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルを表し；そして
Ｒ⁵及びＲ⁶が、互いに独立に、水素又はメチルを表すか；又は
Ｒ⁵とＲ⁶が、それらを保持する窒素原子と一緒にピロリジン又はピペリジン環を形成する、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はそのような化合物の塩。

【請求項3】

Ｗが−ＣＨ₂ＣＨ₂−を表す；請求項１又は２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はそのような化合物の塩。

【請求項4】

Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−を表す；請求項１又は２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はそのような化合物の塩。

【請求項5】

Ｙが結合又はメタンジイル基を表す；請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はそのような化合物の塩。

【請求項6】

Ｒ¹が、アリール−又はヘテロアリール−基であって、これらの基が独立に１又は２個の置換基により置換され、当該置換基が、ハロゲン及び（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルからなる群より独立に選択される上記のアリール−又はヘテロアリール−基を表す；請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はそのような化合物の塩。

【請求項7】

Ｒ²が、
− 独立に、未置換であるか又は１個のＲ³Ｒ⁴Ｎ−ＣＨ₂−若しくはヘテロシクリル−メチルにより置換されたシクロペンチル又はシクロヘキシル；又は
− （Ｃ₂−Ｃ₆）アルキルであって、１個の置換基により置換され、当該置換基が−ＮＲ³Ｒ⁴、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶又は１個のヘテロシクリルにより置換された（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシであり、当該ヘテロシクリルが未置換であるか又は１個の炭素原子において１若しくは２個のフルオロにより置換された上記の（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキル；又は
− １個の置換基により置換された（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであって、当該置換基が、
−− 未置換であるか又は窒素原子において１個の（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルにより置換され、かつ／又は、１個の炭素原子において１若しくは２個のフルオロにより置換されたヘテロシクリル；又は
−− アリール−又はヘテロアリール−基であって、これらの基が独立に未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル及び−ＣＨ₂ＮＨ₂からなる群より独立に選択される上記のアリール−又はヘテロアリール−基；である上記の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；又は
− （Ｃ₃−Ｃ₅）フルオロアルキルであって、１個のヘテロシクリルにより置換され、当該ヘテロシクリルが未置換であるか又は１個の炭素原子において１若しくは２個のフルオロにより置換された上記の（Ｃ₃−Ｃ₅）フルオロアルキル；又は
− 未置換であるか又は１個の炭素原子において１若しくは２個のフルオロにより置換されたヘテロシクリル；
を表す；；請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はそのような化合物の塩。

【請求項8】

Ｒ²が、１個のヘテロシクリルにより置換された（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルであって、当該ヘテロシクリルが未置換であるか又は窒素原子において１個の（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルにより置換され、かつ／又は、１個の炭素原子において１若しくは２個のフルオロにより置換された上記の（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルを表す；請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はそのような化合物の塩。

【請求項9】

Ｒ⁴が（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルを表す；請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はそのような化合物の塩。

【請求項10】

下記の化合物からなる群より選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［ピペリジン−４−イルメチル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［ピペリジン−４−イル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［ピペリジン−４−イルメチル ２−（（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［ピペリジン−４−イルメチル ２−（（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（Ｓ^*）−２，３−ジヒドロキシプロピル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［１−メチルピペリジン−４−イル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［２−メトキシエチル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［ピペリジン−３−イル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［２−（ピペリジン−３−イル）エチル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（Ｓ）−２−（ピペリジン−２−イル）エチル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［ピペリジン−３−イルメチル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−
シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（Ｒ）−ピロリジン−３−イル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［１−メチルピロリジン−３−イル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［１−メチルピロリジン−３−イル ２−（（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［ピペリジン−３−イル ２−（（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［２−（ピペリジン−３−イル）エチル ２−（（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［ピペリジン−３−イルメチル ２−（（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（Ｒ）−ピロリジン−３−イル ２−（（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（Ｓ）−２−（ピペリジン−２−イル）エチル ２−（（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［１−ジメチルアミノプロパ−３−イル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［１−メチル−ピペリジン−２−イルメチル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［アゼチジン−３−イル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［１−ジメチルアミノプロパ−３−イル ２−（（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［１−メチル−ピペリジン−２−イルメチル ２−（（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［１−ジメチルアミノエタ−２−イル ２−（（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［シクロペンチル ２−（（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）エチル
２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）エチル
２−（（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）エチル
２−（（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（Ｓ）−２−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ）エチル ２−（（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；及び
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−［ピペリジン−４−イルメチル ５−（（４−ブロモフェニル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタ［２］エン−７，１’−シクロプロパン］−６−カルボキシレート］；
又はそのような化合物の塩。

【請求項11】

下記の化合物からなる群より選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［２−（ｃｉｓ−３−フルオロ−ピペリジン−４−イル）エチル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［２−（ｃｉｓ−３−フルオロ−ピペリジン−４−イル）エチル ２−（（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［２−（４−フルオロ−ピペリジン−４−イル）エチル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（ピペリジン−４−イル）メチル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（Ｓ）−２−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ）エチル ２−（（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（トランス−３−フルオロ−ピペリジン−４−イル）メチル ２−（（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（ｃｉｓ−３−フルオロ−ピペリジン−４−イル）メチル ２−（（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［３−（アミノメチル）ベンジル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（トランス−３−フルオロ−ピペリジン−４−イル） ２−（（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル ２−（（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（Ｓ）−２−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ）エチル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［２−（４−フルオロ−ピペリジン−４−イル）エチル ２−（（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（ピペリジン−４−イル）メチル ２−（（４−ブロモフェニル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（４−フルオロ−ピペリジン−４−イル）メチル ２−（（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（ピペリジン−４−イル）メチル ２−（（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（Ｓ）−４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ブチル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［４−（ピロリジン−１−イル）ブチル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（４−フルオロ−ピペリジン−４−イル）メチル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イル） ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（トランス−３−フルオロ−ピペリジン−４−イル） ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［２−（４−フルオロ−ピペリジン−４−イル）エチル ２−（（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（４−フルオロ−ピペリジン−４−イル）メチル ２−（（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［ピペリジン−４−イル ２−（（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イル） ２−
（（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［ｃｉｓ−（３−フルオロ−ピペリジン−４−イル） ２−（（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル ２−（（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（ｃｉｓ−３−フルオロ−ピペリジン−４−イル）メチル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（３−アミノ−３−オキソプロピル） ２−（（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イル）エチル
２−（（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（４−ピロリジノ−４−オキソブチル） ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（３−アミノ−３−オキソプロピル） ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（Ｓ）−２−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ）エチル ２−（（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（トランス−３−フルオロ−ピペリジン−４−イル）メチル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル ２−（（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル ２−（（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［２−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イル）エチル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［ｃｉｓ−３−フルオロ−ピペリジン−４−イル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［２−（２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エトキシ）エチル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［１−ベンジル−ピペリジン−４−イル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（４，４−ジフルオロ−５−（ピロリジン−１−イル））ペンタ−２−イル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（４，４−ジフルオロ−５−（ピロリジン−１−イル））ペンタ−１−イル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
又はそのような化合物の塩。

【請求項12】

医薬として使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項13】

活性成分として、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、そして少なくとも１種の治療上不活性な賦型剤を含む医薬組成物。

【請求項14】

炎症性疾患、閉塞性気道疾患、アレルギー、ＨＩＶ−介在レトロウイルス感染、心血管障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン介在疾患及びアミロイド介在障害から選択される疾患の予防又は治療のための；及び免疫応答の調節のための医薬の製造のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。

【請求項15】

炎症性疾患、閉塞性気道疾患、アレルギー、ＨＩＶ−介在レトロウイルス感染、心血管障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン介在疾患及びアミロイド介在障害から選択される疾患の予防又は治療のための；及び免疫応答の調節のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、式（Ｉ）の架橋スピロ［２．４］ヘプタンエステル誘導体及び医薬としてのこれらの使用に関する。本発明はまた上記化合物の製造方法、式（Ｉ）の化合物を１又は２以上含有する医薬組成物、及び特にＡＬＸ受容体アゴニストとしてのそれらの使用を含む関連した側面に関する。

【背景技術】

【0002】

ＡＬＸＲ（別名Ｌｉｐｏｘｉｎ Ａ４ 受容体、ＦＰＲＬ１、ＦＰＲ２；国際公開公報第２００３／０８２３１４号にヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２として開示）は、Ｇ−タンパク質結合受容体ファミリーの一員である。ＡＬＸＡは、高濃度のホルミル−メチオニン−ロイシル−フェニルアラニンペプチドに反応するカルシウム動員を介在することが見出された。さらに、ＡＬＸＲ導入細胞において、脂質代謝物、ｌｉｐｏｘｉｎ Ａ４（ＬＸＡ４）及びそのアナログが、ＡＬＸＲと高い親和性で結合し、アラキドン酸産生及びＧ−タンパク質の活性化を増大させることが見出された（Ｃｈｉａｎｇら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．、２００６、５８、４６３−４８７）。ＬＸＡ４の効果は、種々の病態動物モデルで評価され、そしてＬＸＡ４が、高い抗炎症及び消散促進活性を有することが示された。ＬＸＡ４、又は誘導体、又は安定なアナログがｉｎ ｖｉｖｏ活性を示した病態モデルは、例えば、皮膚炎、背部空気嚢、虚血／再灌流損傷、腹膜炎、大腸炎、メサンギウム増殖性腎炎、胸膜炎、喘息、嚢胞性線維症、敗血症、角膜損傷、血管新生、歯周炎、カラゲナン誘発痛覚過敏及び移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）である（Ｓｃｈｗａｂ ａｎｄ Ｓｅｒｈａｎ、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００６、４１４−４２０）。ＡＬＸＲはまた、プリオンタンパク質のフラグメント、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）−１_ＬＡＩ株のｇｐ１２０由来ペプチド及びアミロイド−ベータ１−４２（Ａｂ４２）を含む種々のペプチドの機能受容体としても同定され（概説については、Ｌｅら、Ｐｒｏｔｅｉｎ
Ｐｅｐｔ Ｌｅｔｔ．、２００７、１４、８４６−８５３）、アルツハイマー病の病因における重要な関与が示唆されている（Ｙａｚａｗａら、ＦＡＳＥＢ Ｊ．、２００１、１５、２４５４−２４６２）。マクロファージ及び小膠細胞上でのＡＬＸＲの活性化は、細胞の指向性移動、食作用及び伝達物質の遊離を増大させるＧ−タンパク質介在シグナル伝達カスケードを開始させる。これらは、Ａｂ４２が過剰生産され、蓄積するＡＤ脳の病変領域における老人班周辺に、単核細胞が濃縮される現象を説明するかもしれない。組織損傷部位における白血球の蓄積は、有害な物質の除去を目的とする本来の宿主応答と考えられるが、活性化した単核食細胞もまた、ニューロンに対して有毒な過酸化物アニオン等の種々の物質を放出する。従って、ＡＬＸＲは、ＳＤ脳中のＡｂ４２によって誘起された炎症促進反応を仲介し、病態の進行を促進するのかもしれない。また、神経保護能力を有するペプチド、ヒューマニン（ＨＵＭＡＮＩＮ）（ＨＮ）は、ヒトＡＬＸＲを、Ａｂ４２と単核食細胞及び神経細胞株上で共有していることが報告されており、ＨＮの神経保護作用が、そのＡＬＸＲの競合的な占有に関連することが示唆されている（Ｙｉｎｇら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００４、１７２、７０７８−７０８５）。

【0003】

ＡＬＸＲアゴニストの生物学的特性は、単核球／マクロファージ／小膠細胞／樹状細胞の移動／活性化、好中球の移動／活性化、リンパ球の活性化、増殖及び分化の調節、炎症の調節、サイトカイン産生及び／又は放出の調節、炎症誘発性メディエーターの産生及び／又は放出の調節、免疫応答の調節を含むが、これらに限定されるものではない。

【0004】

本発明は、ヒトＡＬＸ受容体の非ペプチド性アゴニストである架橋スピロ［２．４］ヘプタンエステル誘導体を提供する。式（Ｉ）の化合物は、ヒトＦＰＲＬ２受容体に対して
もアゴニスト活性を有してもよい。ＷＯ２０１０／１３４０１４は、ヒトＡＬＸ受容体に対するアゴニスト活性を有する他の架橋スピロ［２．４］ヘプタン誘導体を開示する。異なった架橋スピロ［２．４］ヘプタン誘導体がＷＯ９５／０２５８７に開示されている。本発明の化合物は、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、アレルギー、ＨＩＶ−介在レトロウイルス感染、心血管障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン介在疾患及びアミロイド介在障害（特に、アルツハイマー病）等のＡＬＸ受容体及び／又はＦＰＲＬ２の調節に反応する疾病の予防又は治療に有用である；加えて、本発明の化合物は、自己免疫疾患の予防又は治療並びに免疫応答（特に、免疫化によって誘起される免疫応答。）の調節に有用である。

【発明の概要】

【0005】

本発明の種々の態様を以下に記述する：
１） 本発明は、式（Ｉ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する：

【化1】

式中、
Ｗは−ＣＨ_２ＣＨ_２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−を表し；
Ｙは結合又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカンジイル基を表し；
Ｒ^１はアリール−又はヘテロアリール−基を表し、これらの基は独立に未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは、１又は２個の置換基により置換され）、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_２）フルオロアルキル及び（Ｃ_１−Ｃ_２）フルオロアルコキシからなる群より独立に選択され；
Ｒ^２は、
− 未置換であるか又は１個のＲ^３Ｒ^４Ｎ−ＣＨ_２−若しくはヘテロシクリル−メチルにより置換された（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル；又は
− （Ｃ_２−Ｃ_６）アルキルであって、
−− 未置換であるか；
−− １個の置換基により置換され、当該置換基が−ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ又は１個のヘテロシクリルにより置換された（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシであり、当該ヘテロシクリルが未置換であるか又は窒素原子において１個の（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルにより置換され、かつ／又は、１若しくは２個の炭素原子においてハロゲン及び（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから独立に選択される１若しくは２個の置換基により独立に置換され；又は
−− １又は２個のヒドロキシにより置換された；
上記の（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキル；又は
− １個の置換基により置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（好ましくは（Ｃ_１−Ｃ_５）
アルキル）であって、当該置換基が、
−− １個の−ＮＲ^３Ｒ^４により置換された（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル；
−− 未置換であるか又は窒素原子において１個の（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルにより置換され、かつ／又は、１若しくは２個の炭素原子においてハロゲン及び（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから独立に選択される１若しくは２個の置換基により独立に置換されたヘテロシクリル；又は
−− アリール−又はヘテロアリール−基であって、これらの基が独立に未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＨ_２ＮＨ_２及び−ＳＯ_２ＮＨ_２からなる群より独立に選択される上記アリール−又はヘテロアリール−基；
である上記の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（好ましくは（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル）；又は
− １個のヘテロシクリルにより置換された（Ｃ_３−Ｃ_５）フルオロアルキルであって、当該ヘテロシクリルが未置換であるか、又は、１若しくは２個の炭素原子においてハロゲン及び（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから独立に選択される１若しくは２個の置換基により独立に置換された、上記の（Ｃ_３−Ｃ_５）フルオロアルキル；又は
− ヘテロシクリルであって、未置換であるか又は窒素原子において１個の（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル又はベンジルにより置換され、かつ／又は、１若しくは２個の炭素原子においてハロゲン及び（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから独立に選択される１若しくは２個の置換基により独立に置換された上記のヘテロシクリル；
を表し；
Ｒ^３及びＲ^４は、互いに独立に、水素又は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表し；そして
Ｒ^５及びＲ^６は、互いに独立に、水素又はメチルを表すか；又は
Ｒ^５とＲ^６は、それらを保持する窒素原子と一緒にピロリジン又はピペリジン環を形成する。

【0006】

疑義を避けるために、態様１）に従う式（Ｉ）の化合物の配置は、置換基Ｒ^１−Ｙ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−が基Ｗに対して相対的に近傍にあり（ｅｎｄｏ−位）、その一方、置換基Ｒ^２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−がシクロプロピル−部分に対して相対的に近傍にある（ｅｘｏ−位）ような配置である。

【0007】

式Ｉは、式Ｉ_Ｓｔ１及び式Ｉ_Ｓｔ２の化合物並びにそれらの混合物を含む。

【0008】

【化2】

【0009】

疑義を避けるために、式（Ｉ）の化合物及びそれらの化学的前駆体は、下記の例と同様に呼称される：
構造

【化3】

の純粋な立体異性体は、（５Ｒ）−Ｎ^５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル−メチル）−（６Ｒ）−６−メトキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミドと称される；
構造

【化4】

の純粋な立体異性体は、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［ピペリジン−４−イルメチル
２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］と称され；そして構造

【化5】

の純粋な立体異性体は、（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−［ピペリジン−４−イルメチル
５−（（４−ブロモフェニル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタ［２］エン−７，１’−シクロプロパン］−６−カルボキシレート］と称される。

【0010】

態様１）に従う式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子などの、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。二重結合の置換基は、特に明記しない限り、（Ｚ）−又は（Ｅ）−配置で存在してもよい。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。

【0011】

以下の段落では、本発明の化合物の種々の化学的部分の定義をしており、他の表現によりなされた定義が、より広い又はより狭い定義を与えない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて、一律に適用されることを意図している。

【0012】

「アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、１〜６個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。「（Ｃ_ｘ−Ｃ_ｙ）アルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、本明細書で定義したアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含む。アルキル基の代表的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルの異性体及びヘキシルの異性体を含む。アルキル基は、未置換であっても又は明示的に定義するように置換されていてもよい。

【0013】

（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基が、アリール−、ヘテロアリール−又はヘテロシクリル−基に対する置換基である場合には、「（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル」という用語は、本明細書の前記部分で定義した（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を意味する。当該基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルである。好ましくはメチル、エチル及びイソ−ブチルであり、そして最も好ましくはメチルである。

【0014】

「Ｒ^２」が「（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキルであって、未置換であるか；１個の置換基により置換され、当該置換基は−ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ又は１個のヘテロシクリルにより置換された（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシであり、当該ヘテロシクリルは未置換であるか又は窒素原子において１個の（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルによ
り置換され、かつ／又は、１若しくは２個の炭素原子においてハロゲン及び（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから独立に選択される１若しくは２個の置換基により独立に置換され；又は１若しくは２個のヒドロキシにより置換された；上記の（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキル」を表す場合には、「（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキル」という用語は、本明細書の前記部分で定義した（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキル基を意味する。当該基の例は、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルの異性体及びヘキシルの異性体である。好ましくはエチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、２，２−ジメチル−プロパ−１−イル、３−メチル−ブタ−１−イル、３，３−ジメチル−ブタ−１−イル、ペンタ−１−イル、ペンタ−２−イル、４−メチル−ペンタ−２−イル及びヘキサ−１−イルである。最も好ましくはエチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、２，２−ジメチル−プロパ−１−イル及びペンタ−１−イル（そして特に、エチル及びｎ−プロピル）である。

【0015】

「Ｒ^２」が「１個の置換基により置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであって、当該置換基が、１個の−ＮＲ^３Ｒ^４により置換された（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル；未置換であるか又は窒素原子において１個の（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルにより置換され、かつ／又は、１若しくは２個の炭素原子においてハロゲン及び（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから独立に選択される１若しくは２個の置換基により独立に置換されたヘテロシクリル；又はアリール−又はヘテロアリール−基であって、これらの基が独立に未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＨ_２ＮＨ_２及び−ＳＯ_２ＮＨ_２からなる群より独立に選択される上記アリール−又はヘテロアリール−基；である上記の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」を表す場合には、「（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」という用語は、本明細書の前記部分で定義した（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を意味する。当該基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルの異性体及びヘキシルの異性体である。好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル及びｎ−ペンチルである。より好ましくはｎ−ブチル及びｎ−ペンチルであり、そして最も好ましくはｎ−ブチルである。別の好ましい態様において、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルという用語はメチルを意味する。

【0016】

「Ｒ^３」が「（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル」を表す場合には、この用語は、本明細書の前記部分で定義した（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基を意味する。当該基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソ−プロピルである。好ましくはメチル、エチル及びｎ−プロピルである。最も好ましくはメチル及びエチルである。

【0017】

「Ｒ^４」が「（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル」を表す場合には、この用語は、本明細書の前記部分で定義した（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基を意味する。当該基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソ−プロピルである。好ましくはメチル、エチル及びｎ−プロピルである。最も好ましくはメチル及びエチルである。

【0018】

Ｙにおいて使用される「（Ｃ_１−Ｃ_２）アルカンジイル基」という用語は、残基Ｒ^１及び式（Ｉ）に示す分子の残りの部分のアミド−窒素原子に結合する、１から２個の炭素原子を含む炭素鎖を意味する。それぞれの２つの残基は、アルカンジイル基の同じ炭素原子に結合しても、異なる炭素原子に結合してもよい。（Ｃ_１−Ｃ_２）アルカンジイル基の好ましい例は、メタンジイル、エタン−１，１−ジイル及びエタン−１，２−ジイルである。より好ましくは、メタンジイル及びエタン−１，２−ジイルである。最も好ましくはメタンジイルである。

【0019】

「（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル」という用語は、単独でも、組み合わせにおいても、３から６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアル
キル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基は、未置換であっても、明示的に定義するように置換されていてもよい。

【0020】

「Ｒ^２」が「（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル」を表す場合には、この用語は、本明細書の前記部分で定義した（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基を意味する。当該基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。最も好ましくはシクロペンチル及びシクロヘキシルである。

【0021】

「Ｒ^２」が「１個の（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルにより置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」を表す場合には、「（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル」という用語は上記の基を意味する。好ましくはシクロプロピル及びシクロヘキシルである。

【0022】

「アルコキシ」という用語は、単独で使用する場合も、組み合わせて使用する場合も、アルキル基が本明細書で定義した通りである、アルキル−Ｏ−基を意味する。「（Ｃ_ｘ−Ｃ_ｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、本明細書で定義したアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基は１〜４個の炭素原子を含む。アルコキシ基の代表的な例はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシを含む。アルコキシ基は未置換であっても、明示的に定義するように置換されていてもよい。

【0023】

（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基がアリール−又はヘテロアリール−基に対する置換基である場合には、「（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ」という用語は、本明細書の前記部分で定義した（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基を意味する。当該基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシである。好ましくはメトキシ、エトキシ及びイソ−プロポキシである。最も好ましくはメトキシである。

【0024】

「Ｒ^２」が「１個の（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシにより置換された（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキル」を表す場合には、「（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ」という用語は、本明細書の前記部分で定義した（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基を意味する。当該基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシである。好ましくはメトキシ及びエトキシであり、そして最も好ましくはメトキシである。

【0025】

「Ｒ^２」が「（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキルであって、１個の置換基により置換され、当該置換基が１個のヘテロシクリルにより置換された（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシである上記の（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキル」を表す場合には、「（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ」という用語は、本明細書の前記部分で定義した（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基を意味する。当該基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシである。好ましくはメトキシ及びエトキシであり、そして最も好ましくはエトキシである。

【0026】

「（Ｃ_ｘ−Ｃ_ｙ）フルオロアルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、１又はそれ以上の（そして多分にすべての）水素原子がフッ素で置換された、ｘからｙ個の炭素原子を含む、本明細書の前記部分で定義したアルキル基を意味する。フルオロアルキル基は未置換であっても、明示的に定義するように置換されていてもよい。

【0027】

（Ｃ_１−Ｃ_２）フルオロアルキル基がアリール−又はヘテロアリール−基に対する置換基である場合には、「（Ｃ_１−Ｃ_２）フルオロアルキル」という用語は、本明細書の前記部分で定義した（Ｃ_１−Ｃ_２）フルオロアルキル基を意味する。当該基の例は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル及び２，２，２−トリフルオロエチルである。好ましくはトリフルオロメチル及び２，２，２−トリフルオロエチルである。最も好ましくはトリフルオロメチルである。

【0028】

「Ｒ^２」が「（Ｃ_３−Ｃ_５）フルオロアルキル」を表す場合には、この用語は、本明細書の前記部分で定義した（Ｃ_３−Ｃ_５）フルオロアルキル基を意味する。当該基の例は、２−フルオロ−プロピル、２，２−ジフルオロ−プロピル、２−フルオロ−ブチル、２，２−ジフルオロ−ブチル、３−フルオロ−ブチル、３，３−ジフルオロ−ブチル、２−フルオロ−ペンチル、２，２−ジフルオロ−ペンチル、３−フルオロ−ペンチル、３，３−ジフルオロ−ペンチル、４−フルオロ−ペンチル及び４，４−ジフルオロ−ペンチルである。好ましくは３−フルオロ−ブチル、３，３−ジフルオロ−ブチル及び４，４−ジフルオロ−ペンチルである。より好ましくは、３−フルオロ−ブチル及び３，３−ジフルオロ−ブチルである。最も好ましくは３−フルオロ−ブチルである。

【0029】

「（Ｃ_ｘ−Ｃ_ｙ）フルオロアルコキシ」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、１又はそれ以上の（そして多分にすべての）水素原子がフッ素で置換された、ｘからｙ個の炭素原子を含む、本明細書の前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ_１−Ｃ_２）フルオロアルコキシ基は１〜２個の炭素原子を含み、１〜５個の水素原子がフッ素で置換されている。フルオロアルコキシ基の代表的な例は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及び２，２，２−トリフルオロエトキシを含む。好ましくは、トリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシ等の（Ｃ_１）フルオロアルコキシ基である。最も好ましくはトリフルオロメトキシである。

【0030】

ハロゲンという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。

【0031】

ハロゲンがアリール−又はヘテロアリール−基に対する置換基である場合には、この用語は、好ましくはフルオロ、クロロ又はブロモを、そして最も好ましくはクロロ又はブロモを意味する。

【0032】

ハロゲンがヘテロシクリル−基に対する置換基である場合には、この用語は、最も好ましくはフルオロを意味する。

【0033】

「アリール」という用語は、単独で使用する場合も、組み合わせて使用する場合も、フェニル又はナフチル基を意味する。好ましくはフェニル基である。アリール基は未置換であっても、明示的に定義するように置換されていてもよい。

【0034】

Ｒ^１が「アリール」を表す場合には、この用語は、上記の基（好ましくは、フェニル）であって、これらの基が独立に未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、そして最も好ましくは、１又は２個の置換基により置換され）、当該置換基が、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_２）フルオロアルキル及び（Ｃ_１−Ｃ_２）フルオロアルコキシからなる群より独立に選択される、上記の基を意味する。好ましくは、置換基は、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから（より好ましくは、フルオロ、ブロモ、メトキシ及びトリフルオロメチルから、そして最も好ましくは、フルオロ及びブロモから）なる群より独立に選択される。そのようなアリール基の例は、４−メトキシ−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、４−ブロモ−フェニ
ル、４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル、４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル及び４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル（そして好ましくは、４−ブロモフェニル及び４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）である。

【0035】

Ｒ^２が「１個のアリール基により置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」を表す場合には、「アリール」という用語は、上記の基（好ましくは、フェニル）であって、これらの基が独立に未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは、未置換であるか又は１個の置換基により置換され、そして最も好ましくは、１個の置換基により置換され）、当該置換基が、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＨ_２ＮＨ_２及び−ＳＯ_２ＮＨ_２からなる群より独立に選択される、上記の基を意味する。好ましくは、置換基は、ハロゲン、−ＣＨ_２ＮＨ_２及び−ＳＯ_２ＮＨ_２から（より好ましくは、−ＣＨ_２ＮＨ_２及び−ＳＯ_２ＮＨ_２から、そして最も好ましくは、−ＣＨ_２ＮＨ_２から）なる群より独立に選択される。そのようなアリール基の例は、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−アミノメチル−フェニル、４−アミノメチル−フェニル及び４−スルファモイル−フェニル（好ましくは、３−アミノメチル−フェニル、４−アミノメチル−フェニル及び４−スルファモイル−フェニル、そして最も好ましくは３−アミノメチル−フェニル）である。

【0036】

「ヘテロアリール」という用語は、単独で使用する場合も、組み合わせて使用する場合も、酸素、窒素及び硫黄からなる群より独立に選択された１、２又は３個のヘテロ原子を含む（好ましくは、酸素及び窒素から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む）、５〜１０員の単環式又は二環式芳香環を意味する。そのようなヘテロアリール基の例は、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾリル、ベンゾ［２，１，３］チアジアゾリル、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル及びフタラジニルである。ヘテロアリール基は未置換であっても、明示的に定義するように置換されていてもよい。

【0037】

Ｒ^１が「ヘテロアリール」を表す場合には、この用語は上記の基を意味する。Ｒ^１において用いられる好ましいヘテロアリール基は、フラニル（特にフラン−２−イル）、オキサゾリル（特にオキサゾール−２−イル及びオキサゾール−５−イル）、イソキサゾリル（特にイソキサゾール−３−イル）、オキサジアゾリル（特に［１，２，５］オキサジアゾリル）、チエニル（特にチオフェン−２−イル及びチオフェン−３−イル）、チアゾリル（特にチアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル及びチアゾール−５−イル）、チアジアゾリル（特に［１，２，４］チアジアゾール−５−イル及び［１，３，４］チアジアゾール−５−イル）、イミダゾリル（特にイミダゾール−１−イル及びイミダゾール−２−イル）、ピリジル（特にピリジン−２−イル及びピリジン−３−イル）、ピリミジル（特にピリミジン−５−イル）、ピラジニル（特にピラジン−２−イル）、インドリル（特にインドール−１−イル及びインドール−５−イル）、ベンズイミダゾリル（特にベンズイミダゾール−２−イル）、ベンズオキサゾリル（特にベンズオキサゾール−６−イル）、ベンゾチアゾリル（特にベンゾチアゾール−２−イル及びベンゾチアゾール−５−イル）、ベンゾイソチアゾリル（特にベンゾイソチアゾール−５−イル）及びベンゾ［２，１，３］オキサジアゾリル（特にベンゾ［２，１，３］オキサジアゾール−４−イル）である。より好ましいヘテロアリール基は、フラニル（特にフラン−２−イル）、イソキサゾリル（特にイソキサゾール−３−イル）、チアゾリル（特にチアゾール−２−イル）、
ピリジル（特にピリジン−２−イル及びピリジン−３−イル）、ピラジニル（特にピラジン−２−イル）及びベンゾチアゾリル（特にベンゾチアゾール−５−イル）である。最も好ましくはイソキサゾリル（特にイソキサゾール−３−イル）及びピリジル（特にピリジン−３−イル）である。Ｒ^１において用いられる上記のヘテロアリール基は、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは、未置換であるか又は１個の置換基により置換され）、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_２）フルオロアルキル及び（Ｃ_１−Ｃ_２）フルオロアルコキシからなる群より独立に選択される。好ましくは、置換基は、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル及び（Ｃ_１−Ｃ_２）フルオロアルキルからなる群より独立に選択される。最も好ましくは、置換基はハロゲン及びメチルから独立に選択される。Ｒ^１において用いられる、そのような未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換されたヘテロアリール基の例は、５−メチル−イソキサゾール−３−イル及び６−ブロモ−ピリジン−３−イルである。さらなる例は３−メチル−イソキサゾール−５−イルである。

【0038】

Ｒ^２が「１個のヘテロアリール基により置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」を表す場合には、「ヘテロアリール」という用語は上記の基を意味する。好ましいヘテロアリールは、フラニル（特にフラン−３−イル）、イソキサゾリル（特にイソキサゾール−４−イル）、チアゾリル（特にチアゾール−４−イル）、イミダゾリル（特にイミダゾール−１−イル及びイミダゾール−２−イル）、ピラゾリル（特にピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル及びピラゾール−５−イル）、トリアゾリル（特に［１，２，４］トリアゾール−１−イル）、ピリジル（特にピリジン−２−イル及びピリジン−３−イル）、インドリル（特にインドール−３−イル）及びベンズイミダゾリル（特にベンズイミダゾール−２−イル）である。上記のヘテロアリール基は未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され）、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＨ_２ＮＨ_２及び−ＳＯ_２ＮＨ_２からなる群より独立に選択される。好ましくは、置換基は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルからなる群より独立に選択される。

【0039】

「ヘテロシクリル」という用語は、単独で使用する場合も、組み合わせて使用する場合も、窒素原子に隣接する１又は２個のメチレン基が任意にカルボニル基により置換された、硫黄、酸素及び窒素（好ましくは、酸素及び窒素）からなる群より独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、４〜７員の（特に４〜６員の）飽和単環を意味する。そのようなヘテロシクリル基の例は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、ジオキソラニル、チアゾリジニル、チアゾリジノニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、ピペラジン−ジオニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、モルフォリニル、モルフォリノニル、チオモルフォリニル、チオモルフォリノニル、ジオキサニル、１，４−ジアゼパニル及び１，４−ジアゼパノニルである。好ましい例は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジノニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、モルフォリニル、ジオキサニル及び１，４−ジアゼパニルである。ヘテロシクリル基は未置換であっても、明示的に定義するように置換されていてもよい。

【0040】

Ｒ^２が「１個ヘテロシクリル−メチルにより置換された（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル」を表す場合には、「ヘテロシクリル」という用語は上記の基を意味する。好ましいヘテロシクリル基は、アゼチジニル（特にアゼチジン−１−イル）、ピロリジニル（特にピロリジン−１−イル）及びピペリジニル（特にピペリジン−１−イル）である。最も好ましくはピロリジニル（特にピロリジン−１−イル）である。

【0041】

Ｒ^２が「ヘテロシクリル」を表す場合には、この用語は上記の基を意味する。Ｒ^２において用いられる好ましいヘテロシクリル基は、アゼチジニル（特にアゼチジン−３−イル）、ピロリジニル（特にピロリジン−３−イル）、ピペリジニル（特にピペリジン−３−イル及びピペリジン−４−イル）及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル（特にテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）である。最も好ましくはピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル及びピペリジン−４−イルである。上記のヘテロシクリル基は未置換であるか又は窒素原子において１個の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル若しくはベンジルにより置換され、かつ／又は、１若しくは２個の炭素原子においてハロゲン及び（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから独立に選択される１若しくは２個の置換基により独立に置換される。そのようなヘテロシクリル基の例は、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル及び１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イルである。さらなる例は１−ベンジル−ピペリジン−４−イル、３−フルオロ−ピペリジン−４−イル及び３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イルである。

【0042】

Ｒ^２が「１個のヘテロシクリルにより置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」を表す場合には、「ヘテロシクリル」という用語は上記の基を意味する。好ましいヘテロシクリル基は、アゼチジニル（特にアゼチジン−１−イル）、ピロリジニル（特にピロリジン−１−イル及びピロリジン−２−イル）、ピロリジノニル（特にピロリジン−２−オン−１−イル）、テトラヒドロフラニル（特にテトラヒドロフラン−２−イル）、イミダゾリジノニル（特にイミダゾリジン−２−オン−１−イル）、１，３−ジオキソラニル（特に１，３−ジオキソラン−４−イル）、ピペリジニル（特にピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びピペリジン−４−イル）、ピペラジニル（特にピペラジン−１−イル）、モルフォリニル（特にモルフォリン−４−イル）、ジオキサニル（特に１，４−ジオキサン−２−イル）及び１，４−ジアゼパニル（特に１，４−ジアゼパン−１−イル）である。より好ましくはアゼチジニル（特にアゼチジン−１−イル）、ピロリジニル（特にピロリジン−１−イル及びピロリジン−２−イル）、テトラヒドロフラニル（特にテトラヒドロフラン−２−イル）、イミダゾリジノニル（特にイミダゾリジン−２−オン−１−イル）、１，３−ジオキソラニル（特に１，３−ジオキソラン−４−イル）、ピペリジニル（特にピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びピペリジン−４−イル）、ピペラジニル（特にピペラジン−１−イル）、モルフォリニル（特にモルフォリン−４−イル）及び１，４−ジアゼパニル（特に１，４−ジアゼパン−１−イル）である。なおより好ましくは、ピロリジニル（特にピロリジン−１−イル）、ピペリジニル（特にピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びピペリジン−４−イル）及びピペラジニル（特にピペラジン−１−イル）である。最も好ましくは、ピペリジニル（特にピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びピペリジン−４−イル）である。上記のヘテロシクリル基は未置換であるか又は窒素原子において１個の（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルにより置換され、かつ／又は、１若しくは２個の炭素原子においてハロゲン及び（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから独立に選択される１若しくは２個の置換基により独立に置換される。そのようなヘテロシクリル基の例は、ピロリジン−２−オン−１−イル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチル−ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びピペリジン−４−イルである。さらなる例はピロリジン−１−イル、３−フルオロ−ピロリジン−１−イル、３−フルオロ−ピペリジン−４−イル、４−フルオロ−ピペリジン−４−イル、３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イル及びピペラジン−１−イルである。

【0043】

Ｒ^２が「（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキルであって、１個の置換基により置換され、当該置換基が１個のヘテロシクリルにより置換された（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシである上記の（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキル」を表す場合には、「ヘテロシクリル」という用語は上記の基を意味す
る。好ましいヘテロシクリル基は、アゼチジニル（特にアゼチジン−１−イル）、ピロリジニル（特にピロリジン−１−イル）及びピペリジニル（特にピペリジン−１−イル）である。最も好ましくはピロリジン−１−イルである。上記のヘテロシクリル基は未置換であるか又は窒素原子において１個の（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルにより置換され、かつ／又は、１若しくは２個の炭素原子においてハロゲン及び（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから独立に選択される１若しくは２個の置換基により独立に置換される。そのようなヘテロシクリル基の例は、ピロリジン−１−イル及び３−フルオロ−ピロリジン−１−イル（特にピロリジン−１−イル及び（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）である。さらなる例は３，３−ジ−フルオロ−ピロリジン−１−イルである。

【0044】

Ｒ^２が「１個のヘテロシクリルにより置換された（Ｃ_３−Ｃ_５）フルオロアルキル」を表す場合には、「ヘテロシクリル」という用語は上記の基を意味する。好ましいヘテロシクリル基は、アゼチジニル（特にアゼチジン−１−イル）、ピロリジニル（特にピロリジン−１−イル及びピロリジン−２−イル）、ピロリジノニル（特にピロリジン−２−オン−１−イル）、テトラヒドロフラニル（特にテトラヒドロフラン−２−イル）、イミダゾリジノニル（特にイミダゾリジン−２−オン−１−イル）、ピペリジニル（特にピペリジン−１−イル、ピペリジン−３−イル及びピペリジン−４−イル）、ピペラジニル（特にピペラジン−１−イル）、モルフォリニル（特にモルフォリン−４−イル）、ジオキサニル（特に１，４−ジオキサン−２−イル）及び１，４−ジアゼパニル（特に１，４−ジアゼパン−１−イル）である。より好ましいヘテロシクリル基は、アゼチジニル（特にアゼチジン−１−イル）、ピロリジニル（特にピロリジン−１−イル）及びピペリジニル（特にピペリジン−１−イル）である。最も好ましくはピロリジン−１−イルである。上記のヘテロシクリル基は、未置換であるか、又は、１若しくは２個の炭素原子においてハロゲン（特にフルオロ）及び（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（特にメチル）から独立に選択される１又若しくは２個の置換基により独立に置換される。例えばピロリジン−１−イルである。

【0045】

２） 本発明のさらなる態様は、
Ｗが−ＣＨ_２ＣＨ_２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−（好ましくは−ＣＨ_２ＣＨ_２−）を表し；
Ｙが結合又はメタンジイル基を表し；
Ｒ^１がアリール−又はヘテロアリール−基を表し、これらの基が独立に未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され（好ましくは、１又は２個の置換基により置換され）、当該置換基が、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ及び（Ｃ_１−Ｃ_２）フルオロアルキルから（好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチルから）なる群より独立に選択され；
Ｒ^２が、
− 未置換であるか又は１個のＲ^３Ｒ^４Ｎ−ＣＨ_２−若しくはヘテロシクリル−メチルにより置換された（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル；又は
− （Ｃ_２−Ｃ_６）アルキルであって、
−− 未置換であるか；
−− １個の置換基により置換され、当該置換基が−ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ又は１個のヘテロシクリルにより置換された（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシであり、当該ヘテロシクリルが未置換であるか又は窒素原子において１個の（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルにより置換され、かつ／又は、１若しくは２個の炭素原子においてハロゲン及び（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから独立に選択される１若しくは２個の置換基により独立に置換され；又は
−− １又は２個のヒドロキシにより置換された；
上記の（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキル；又は
− １個の置換基により置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（好ましくは（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル）であって、当該置換基が、
−− 未置換であるか又は窒素原子において１個の（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルにより置換さ
れ、かつ／又は、１若しくは２個の炭素原子においてハロゲン及び（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから独立に選択される１若しくは２個の置換基により置換されたヘテロシクリル；又は−− アリール−又はヘテロアリール−基であって、これらの基が独立に未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基がハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＨ_２ＮＨ_２及び−ＳＯ_２ＮＨ_２からなる群より（好ましくは、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル及び−ＣＨ_２ＮＨ_２から）独立に選択される上記のアリール−又はヘテロアリール−基；
である上記の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（好ましくは（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル）；又は
− １個のヘテロシクリルにより置換された（Ｃ_３−Ｃ_５）フルオロアルキルであって、当該ヘテロシクリルが、未置換であるか、又は、１若しくは２個の炭素原子においてハロゲン及び（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから独立に選択される１若しくは２個の置換基により独立に置換された上記の（Ｃ_３−Ｃ_５）フルオロアルキル；又は
− 未置換であるか又は窒素原子において１個の（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル又はベンジルにより置換され、かつ／又は、１若しくは２個の炭素原子においてハロゲン及び（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから独立に選択される１若しくは２個の置換基により独立に置換されたヘテロシクリル；
を表し；
Ｒ^３及びＲ^４が、互いに独立に、水素又は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表し；そして
Ｒ^５及びＲ^６が、互いに独立に、水素又はメチルを表すか；又は
Ｒ^５とＲ^６が、それらを保持する窒素原子と一緒にピロリジン又はピペリジン環を形成する、
態様１）に従う架橋スピロ［２．４］ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。

【0046】

３） 本発明のさらなる態様は、
Ｗが−ＣＨ_２ＣＨ_２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−（好ましくは−ＣＨ_２ＣＨ_２−）を表し；
Ｙが結合又はメタンジイル基を表し；
Ｒ^１がアリール−又はヘテロアリール−基を表し、これらの基が独立に未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され（好ましくは、１又は２個の置換基により置換され）、当該置換基が、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ及び（Ｃ_１−Ｃ_２）フルオロアルキルからなる群より（好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチルから）独立に選択され；
Ｒ^２が、
− 独立に未置換であるか又は１個のＲ^３Ｒ^４Ｎ−ＣＨ_２−若しくはヘテロシクリル−メチルにより置換されたシクロペンチル又はシクロヘキシル；又は
− （Ｃ_２−Ｃ_６）アルキル（好ましくは（Ｃ_２−Ｃ_５）アルキル）であって、１個の置換基により置換され、当該置換基が−ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６又は１個のヘテロシクリルにより置換された（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシであり、当該ヘテロシクリルが未置換であるか又は１個の炭素原子において１若しくは２個のフルオロにより置換された（好ましくは、未置換であるか又は１個のフルオロにより置換された）上記の（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキル（好ましくは（Ｃ_２−Ｃ_５）アルキル）；又は
− １個の置換基により置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（好ましくは（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル）であって、当該置換基が、
−− 未置換であるか又は窒素原子において１個の（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（好ましくはメチル）により置換され、かつ／又は、１個の炭素原子において１若しくは２個のフルオロにより置換されたヘテロシクリル；又は
−− アリール−又はヘテロアリール−基であって、これらの基が独立に未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され（好ましくは、１個の置換基により置換され）、当該置換基が、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル及び−ＣＨ_２ＮＨ_２（好ましくは−ＣＨ_２ＮＨ_２）からなる群より独立に選択される上記のアリール−又はヘテロアリール−基；
である上記の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（好ましくは（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル）；又は
− １個のヘテロシクリルにより置換された（Ｃ_３−Ｃ_５）フルオロアルキルであって、当該ヘテロシクリルが、未置換であるか（好ましい）又は１個の炭素原子において１若しくは２個のフルオロにより置換された、上記の（Ｃ_３−Ｃ_５）フルオロアルキル；又は
− 未置換であるか（好ましい）又は１個の炭素原子において１若しくは２個のフルオロにより置換されたヘテロシクリル；
を表し；
Ｒ^３が水素又は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（好ましくは水素又はメチル）を表し；
Ｒ^４が（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（好ましくはメチル）を表し；そして
Ｒ^５及びＲ^６が、互いに独立に、水素又はメチルを表すか；又は
Ｒ^５とＲ^６が、それらを保持する窒素原子と一緒にピロリジン又はピペリジン環を形成する、
態様１）に従う架橋スピロ［２．４］ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。

【0047】

４） 本発明のさらなる態様は、
Ｗが−ＣＨ_２ＣＨ_２−を表す；
態様１）〜３）のいずれか１つに従う、架橋スピロ［２．４］ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。

【0048】

５） 本発明のさらなる態様は、
Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−を表す；
態様１）〜３）のいずれか１つに従う、架橋スピロ［２．４］ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。

【0049】

６） 本発明のさらなる態様は、
Ｙが結合又はメタンジイル基を表す；
態様１）〜５）のいずれか１つに従う架橋スピロ［２．４］ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。

【0050】

７） 本発明のさらなる態様は、
Ｙが結合を表す；
態様１）〜５）のいずれか１つに従う、架橋スピロ［２．４］ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。

【0051】

８） 本発明のさらなる態様は、
Ｙが（Ｃ_１−Ｃ_２）アルカンジイル基（好ましくはメタンジイル基）を表す；
態様１）〜５）のいずれか１つに従う、架橋スピロ［２．４］ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。

【0052】

９） 本発明のさらなる態様は、
Ｙがエタン−１，２−ジイル基を表す；
態様１）又は４）〜５）のいずれか１つに従う、架橋スピロ［２．４］ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。

【0053】

１０） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ^１が、アリール−又はヘテロアリール−基であって、これらの基が独立に未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され（好ましくは、１又は２個の置換基により置換され）、当該置換基が、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ及び（Ｃ_１−Ｃ_２）フルオロアルキルからなる群より（好ましくはフルオロ、クロロ、ブロ
モ、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチルから）独立に選択される上記のアリール−又はヘテロアリール−基を表す；
態様１）〜９）のいずれか１つに従う、架橋スピロ［２．４］ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。

【0054】

１１） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ^１が、アリール−又はヘテロアリール−基であって、これらの基が独立に１又は２個の置換基により置換され、当該置換基が、ハロゲン及び（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルからなる群より（好ましくはブロモ及びメチルから）独立に選択される上記のアリール−又はヘテロアリール−基を表す；
態様１）〜９）のいずれか１つに従う、架橋スピロ［２．４］ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。

【0055】

１２） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ^１がフェニル基を表し、当該基が、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され（好ましくは、１又は２個の置換基により置換され）、当該置換基が、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ及び（Ｃ_１−Ｃ_２）フルオロアルキルからなる群より（好ましくは、フルオロ、ブロモ、メトキシ及びトリフルオロメチルから）独立に選択される；
態様１）〜９）のいずれか１つに従う、架橋スピロ［２．４］ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。

【0056】

１３） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ^１がヘテロアリール−基を表し、当該基が未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され（好ましくは、１個の置換基により置換され）、当該置換基が、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル及び（Ｃ_１−Ｃ_２）フルオロアルキルからなる群より（好ましくはクロロ、ブロモ、メチル及びトリフルオロメチルから）独立に選択される；
態様１）〜９）のいずれか１つに従う、架橋スピロ［２．４］ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。

【0057】

１４） 本発明のさらなる態様は、
当該ヘテロアリール−基が、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル及びピラジニルから選択される；
態様１３）に従う、架橋スピロ［２．４］ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。

【0058】

１５） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ^２が、
− 未置換であるか又は１個のＲ^３Ｒ^４Ｎ−ＣＨ_２−若しくはヘテロシクリル−メチルにより置換された（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル；又は
− （Ｃ_２−Ｃ_６）アルキルであって、
−− 未置換であるか；
−− １個の置換基により置換され、当該置換基が、−ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ又は１個のヘテロシクリルにより置換された（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシであり、当該ヘテロシクリルが未置換であるか又は窒素原子において１個の（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルにより置換され、かつ／又は、１若しくは２個の炭素原子においてハロゲン及び（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（好ましくはハロゲン）から独立に選択される１若しくは２個の置換基により独立に置換され；又は
−− １又は２個のヒドロキシにより置換された；
上記の（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキル；又は
− １個の置換基により置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（好ましくは（Ｃ_１−Ｃ_５）
アルキル）であって、当該置換基が、
−− 未置換であるか又は窒素原子において１個の（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルにより置換され、かつ／又は、１若しくは２個の炭素原子においてハロゲン及び（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから独立に選択される１若しくは２個の置換基により独立に置換されたヘテロシクリル；又は
−− アリール−又はヘテロアリール−基であって、これらの基が独立に未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基が、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＨ_２ＮＨ_２及び−ＳＯ_２ＮＨ_２からなる群より（好ましくは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル及び−ＣＨ_２ＮＨ_２から）独立に選択される上記のアリール−又はヘテロアリール−基；
である上記の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（好ましくは（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル）；又は
− （Ｃ_３−Ｃ_５）フルオロアルキルであって、１個のヘテロシクリルにより置換され、当該ヘテロシクリルが未置換であるか又は１若しくは２個の炭素原子においてハロゲン及び（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから独立に選択される１又若しくは２個の置換基により独立に置換された上記の（Ｃ_３−Ｃ_５）フルオロアルキル；又は
− 未置換であるか又は窒素原子において１個の（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル又はベンジルにより置換され、かつ／又は、１若しくは２個の炭素原子においてハロゲン及び（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから独立に選択される１若しくは２個の置換基により独立に置換されたヘテロシクリル；
を表す；
態様１）、２）又は４）〜１４）のいずれか１つに従う、架橋スピロ［２．４］ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。

【0059】

１６） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ^２が、
− 独立に、未置換であるか又は１個のＲ^３Ｒ^４Ｎ−ＣＨ_２−若しくはヘテロシクリル−メチルにより置換されたシクロペンチル又はシクロヘキシル；又は
− （Ｃ_２−Ｃ_６）アルキル（好ましくは（Ｃ_２−Ｃ_５）アルキル）であって、１個の置換基により置換され、当該置換基が−ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６又は１個のヘテロシクリルにより置換された（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシであり、当該ヘテロシクリルが未置換であるか又は１個の炭素原子において１若しくは２個のフルオロにより置換された（好ましくは、未置換であるか又は１個のフルオロにより置換された）上記の（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキル（好ましくは（Ｃ_２−Ｃ_５）アルキル）；又は
− １個の置換基により置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（好ましくは（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル）であって、当該置換基が、
−− 未置換であるか又は窒素原子において１個の（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（好ましくはメチル）により置換され、かつ／又は、１個の炭素原子において１若しくは２個のフルオロにより置換されたヘテロシクリル；又は
−− アリール−又はヘテロアリール−基であって、これらの基が独立に未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され（好ましくは、１個の置換基により置換され）、当該置換基が、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル及び−ＣＨ_２ＮＨ_２からなる群より独立に選択される（好ましくは−ＣＨ_２ＮＨ_２である）上記のアリール−又はヘテロアリール−基；
である上記の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（好ましくは（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル）；又は
− （Ｃ_３−Ｃ_５）フルオロアルキルであって、１個のヘテロシクリルにより置換され、当該ヘテロシクリルが未置換であるか（好ましい）又は１個の炭素原子において１若しくは２個のフルオロにより置換された上記の（Ｃ_３−Ｃ_５）フルオロアルキル；又は
− 未置換であるか（好ましい）又は１個の炭素原子において１若しくは２個のフルオロにより置換されたヘテロシクリル；
を表す；
態様１）〜１４）のいずれか１つに従う、架橋スピロ［２．４］ヘプタンエステル誘導体
及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。

【0060】

１７） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ^２が、
− １個のＲ^３Ｒ^４Ｎ−ＣＨ_２−により置換されたシクロヘキシル；又は
− （Ｃ_２−Ｃ_６）アルキル（好ましくは（Ｃ_２−Ｃ_５）アルキル）であって、１個の置換基により置換され、当該置換基が、−ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６又は１個のヘテロシクリルにより置換された（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシであり、当該ヘテロシクリルが未置換であるか又は１個の炭素原子において１若しくは２個のフルオロにより置換された（好ましくは、未置換であるか又は１個のフルオロにより置換された）上記の（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキル（好ましくは（Ｃ_２−Ｃ_５）アルキル）；又は
− １個のヘテロシクリルにより置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（好ましくは（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル）であって、当該ヘテロシクリルが未置換であるか又は窒素原子において１個のメチルにより置換され、かつ／又は、１個の炭素原子において１若しくは２個のフルオロにより置換された上記の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（好ましくは（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル）；又は
− （Ｃ_３−Ｃ_５）フルオロアルキルであって、１個のヘテロシクリルにより置換され、当該ヘテロシクリルが未置換であるか（好ましい）又は１個の炭素原子において１若しくは２個のフルオロにより置換された上記の（Ｃ_３−Ｃ_５）フルオロアルキル；又は
− 未置換のヘテロシクリル；
を表す；
態様１）〜１４）のいずれか１つに従う、架橋スピロ［２．４］ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。

【0061】

１８） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ^２が、
− （Ｃ_２−Ｃ_６）アルキル（好ましくは、エチル又はｎ−プロピル）であって、
−− １個の（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（好ましくはメトキシ）により置換され；又は
−− ２個のヒドロキシにより置換された；
上記の（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキル（好ましくは、エチル又はｎ−プロピル）；又は
− １個のヘテロシクリルにより置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（好ましくはメチル）であって、当該ヘテロシクリルが未置換であるか又は１個の炭素原子において１若しくは２個の（好ましくは２個の）（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（好ましくはメチル）により置換された上記の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（好ましくはメチル）；又は
− 未置換であるか又は窒素原子において１個の（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（好ましくはメチル）により置換され、かつ／又は、１若しくは２個の（好ましくは２個の）炭素原子において１若しくは２個の（好ましくは２個の）（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（好ましくはメチル）により独立に置換されたヘテロシクリル；
を表す；
態様１）、２）又は４）〜１４）のいずれか１つに従う、架橋スピロ［２．４］ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。

【0062】

１９） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ^２が、未置換であるか又は１個のＲ^３Ｒ^４Ｎ−ＣＨ_２−若しくはヘテロシクリル−メチルにより置換された（好ましくは、１個のＲ^３Ｒ^４Ｎ−ＣＨ_２−又はヘテロシクリル−メチルにより置換された）（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（好ましくは、シクロペンチル又はシクロヘキシル）；
を表す；
態様１）〜１４）のいずれか１つに従う、架橋スピロ［２．４］ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。

【0063】

２０） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ^２が、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキル（好ましくは（Ｃ_２−Ｃ_５）アルキル）であって、
− 未置換であるか；
− １個の置換基により置換され、当該置換基が、−ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ又は１個のヘテロシクリルにより置換された（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシであり、当該ヘテロシクリルが未置換であるか又は窒素原子において１個の（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルにより置換され、かつ／又は、１若しくは２個の炭素原子においてハロゲン及び（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから独立に選択される１若しくは２個の置換基により独立に置換され；又は
− １又は２個のヒドロキシにより置換された；
上記の（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキル（好ましくは（Ｃ_２−Ｃ_５）アルキル）を表す；
態様１）、２）又は４）〜１４）のいずれか１つに従う、架橋スピロ［２．４］ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。

【0064】

２１） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ^２が、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキルであって、１個の置換基により置換され、当該置換基が、−ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ又は１個のヘテロシクリルにより置換された（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシであり、当該ヘテロシクリルが未置換であるか又は１個の炭素原子において１若しくは２個のフルオロにより置換された（好ましくは、未置換であるか又は１個のフルオロにより置換された）上記の（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキルを表し；好ましくは、（Ｃ_２−Ｃ_５）アルキルであって、１個の置換基により置換され、当該置換基が、−ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６又は１個のヘテロシクリルにより置換された（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシであり、当該ヘテロシクリルが未置換であるか又は１個の炭素原子において１個のフルオロにより置換された上記の（Ｃ_２−Ｃ_５）アルキルである；
態様１）〜１４）のいずれか１つに従う、架橋スピロ［２．４］ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。

【0065】

２２） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ^２が、１個の置換基により置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（好ましくは（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル）であって、当該置換基が、
− １個の−ＮＲ^３Ｒ^４により置換された（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル；
− 未置換であるか又は窒素原子において１個の（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルにより置換され、かつ／又は、１若しくは２個の炭素原子においてハロゲン及び（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから独立に選択される１若しくは２個の置換基により独立に置換されたヘテロシクリル；又は
− アリール−又はヘテロアリール−基であって、これらの基が独立に未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＨ_２ＮＨ_２及び−ＳＯ_２ＮＨ_２からなる群より独立に選択される上記のアリール−又はヘテロアリール−基；
である上記の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（好ましくは（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル）を表す；
態様１）又は４）〜１４）のいずれか１つに従う、架橋スピロ［２．４］ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。

【0066】

２３） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ^２が、１個のヘテロシクリルにより置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（好ましくは（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル）であって、当該ヘテロシクリルが未置換であるか又は窒素原子において１個の（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（好ましくはメチル）により置換され、かつ／又は、１若しくは２個の炭素原子においてハロゲン及び（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから独立に選
択される１又は２個の置換基により独立に置換された上記の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（好ましくは（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル）を表す；
態様１）、２）又は４）〜１４）のいずれか１つに従う、架橋スピロ［２．４］ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。

【0067】

２４） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ^２が、１個のヘテロシクリルにより置換された（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルであって、当該ヘテロシクリルが未置換であるか又は窒素原子において１個の（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（好ましくはメチル）により置換され、かつ／又は、１個の炭素原子において１若しくは２個のフルオロにより置換された上記の（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルを表す；
態様１）〜１４）のいずれか１つに従う、架橋スピロ［２．４］ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。

【0068】

２５） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ^２が、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（好ましくは（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル）であって、１個のアリール−又はヘテロアリール−基により置換され、これらの基が独立に未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され（好ましくは、１個の置換基により置換され）、当該置換基が、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＨ_２ＮＨ_２及び−ＳＯ_２ＮＨ_２からなる群より（好ましくは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル及び−ＣＨ_２ＮＨ_２から）独立に選択される上記の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（好ましくは（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル）を表す；態様１）〜１４）のいずれか１つに従う、架橋スピロ［２．４］ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。

【0069】

２６） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ^２が、（Ｃ_３−Ｃ_５）フルオロアルキルであって、１個のヘテロシクリルにより置換され、当該ヘテロシクリルが、未置換であるか又は１若しくは２個の炭素原子においてハロゲン及び（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから独立に選択される１若しくは２個の置換基により置換された、当該（Ｃ_３−Ｃ_５）フルオロアルキルを表す；態様１）、２）又は４）〜１４）のいずれか１つに従う、架橋スピロ［２．４］ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。

【0070】

２７） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ^２が、（Ｃ_３−Ｃ_５）フルオロアルキルであって、１個のヘテロシクリルにより置換され、当該ヘテロシクリルが、未置換であるか（好ましい）又は１個の炭素原子において１若しくは２個のフルオロにより置換された、当該（Ｃ_３−Ｃ_５）フルオロアルキルを表す；
態様１）〜１４）のいずれか１つに従う、架橋スピロ［２．４］ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。

【0071】

２８） 本発明のさらなる態様は、
（Ｃ_３−Ｃ_５）フルオロアルキルが、３−フルオロブチル（好ましい）又は３，３−ジフルオロブチルを意味する；
態様２６）又は２７）のいずれか１つに従う、架橋スピロ［２．４］ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。

【0072】

２９） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ^２が、未置換であるか又は窒素原子において１個の（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル若しくはベンジルにより置換され、かつ／又は、１若しくは２個の炭素原子においてハロゲン及び（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから独立に選択される１若しくは２個の置換基により置換されたヘテロシクリルを表す；
態様１）、２）又は４）〜１４）のいずれか１つに従う、架橋スピロ［２．４］ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。

【0073】

３０） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ^２が、未置換であるか（好ましい）又は１個の炭素原子において１若しくは２個のフルオロにより置換されたヘテロシクリルを表す；
態様１）〜１４）のいずれか１つに従う、架橋スピロ［２．４］ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。

【0074】

３１） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ^３が、水素又は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（好ましくは水素又はメチル）を表す；
態様１）〜３０）のいずれか１つに従う、架橋スピロ［２．４］ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。

【0075】

３２） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ^４が、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（好ましくはメチル）を表す；
態様１）〜３１）のいずれか１つに従う、架橋スピロ［２．４］ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。

【0076】

３３） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ^５及びＲ^６が、互いに独立に、水素又はメチルを表す；
態様１）〜３２）のいずれか１つに従う、架橋スピロ［２．４］ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。

【0077】

３４） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ^５とＲ^６が、それらを保持する窒素原子と一緒にピロリジン又はピペリジン環を形成する；
態様１）〜３２）のいずれか１つに従う、架橋スピロ［２．４］ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。

【0078】

３５） 本発明のさらなる態様は、
「ヘテロシクリル」という用語が、ピロリジニル又はピペリジニル（好ましくはピペリジニル）を意味する；
態様１）〜３４）のいずれか１つに従う、架橋スピロ［２．４］ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。

【0079】

３６） 本発明のさらなる態様は、
立体中心の絶対配置が上記式Ｉ_Ｓｔ１に示す通りである；
態様１）〜３５）のいずれか１つに従う、架橋スピロ［２．４］ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。

【0080】

３７） 本発明のさらなる態様は、
立体中心の絶対配置が上記式Ｉ_Ｓｔ２に示す通りである；
態様１）〜３５）のいずれか１つに従う、架橋スピロ［２．４］ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。

【0081】

３８） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ^２が未置換の（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキルではない；
態様１）、２）、４）〜１５）、２０）又は３１）〜３７）に従う、架橋スピロ［２．４］ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に
関する。

【0082】

３９） 本発明のさらなる態様は、下記の化合物を除く、態様１）、２）、４）〜１５）、２０）又は３１）〜３７）のいずれか１つに従う、架橋スピロ［２．４］ヘプタンエステル誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する：
（５Ｒ^＊）−Ｎ^５−（４−ブロモ−フェニル）−（６Ｒ^＊）−６−エトキシカルボニル−（４Ｓ^＊，７Ｒ^＊）−［４，７−エテニレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド；
（５Ｒ^＊）−Ｎ^５−（４−ブロモ−フェニル）−（６Ｒ^＊）−６−エトキシカルボニル−（４Ｓ^＊，７Ｒ^＊）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド；
（５Ｒ^＊）−Ｎ^５−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−（６Ｒ^＊）−６−エトキシカルボニル−（４Ｓ^＊，７Ｒ^＊）−［４，７−エテニレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド；
（５Ｒ^＊）−Ｎ^５−（４−ブロモフェニル−メチル）−（６Ｒ^＊）−６−エトキシカルボニル−（４Ｓ^＊，７Ｒ^＊）−［４，７−エテニレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド；
（５Ｒ^＊）−Ｎ^５−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−（６Ｒ^＊）−６−エトキシカルボニル−（４Ｓ^＊，７Ｒ^＊）−［４，７−エテニレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド；
（５Ｒ^＊）−Ｎ^５−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−（６Ｒ^＊）−６−エトキシカルボニル−（４Ｓ^＊，７Ｒ^＊）−［４，７−エテニレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド；
（５Ｒ^＊）−Ｎ^５−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−（６Ｒ^＊）−６−エトキシカルボニル−（４Ｓ^＊，７Ｒ^＊）−［４，７−エテニレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド；及び
（５Ｒ）−Ｎ^５−（４−ブロモ−フェニル）−（６Ｒ）−６−エトキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エテニレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド。

【0083】

４０） 態様１）に定義した式（Ｉ）の好ましい化合物は、以下の化合物からなる群より選択される：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［ピペリジン−４−イルメチル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［ピペリジン−４−イル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［ピペリジン−４−イルメチル ２−（（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［ピペリジン−４−イルメチル ２−（（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（Ｓ^＊）−２，３−ジヒドロキシプロピル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［１−メチルピペリジン−４−イル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［２−メトキシエチル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［ピペリジン−３−イル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［２−（ピペリジン−３−イル）エチル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（Ｓ）−２−（ピペリジン−２−イル）エチル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［ピペリジン−３−イルメチル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（Ｒ）−ピロリジン−３−イル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［１−メチルピロリジン−３−イル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［１−メチルピロリジン−３−イル ２−（（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［ピペリジン−３−イル ２−（（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［２−（ピペリジン−３−イル）エチル ２−（（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［ピペリジン−３−イルメチル ２−（（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（Ｒ）−ピロリジン−３−イル ２−（（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（Ｓ）−２−（ピペリジン−２−イル）エチル ２−（（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［１−ジメチルアミノプロパ−３−イル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［１−メチル−ピペリジン−２−イルメチル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘ
プタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［アゼチジン−３−イル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［１−ジメチルアミノプロパ−３−イル ２−（（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［１−メチル−ピペリジン−２−イルメチル ２−（（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［１−ジメチルアミノエタ−２−イル ２−（（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［１−Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｅｔｈ−２−ｙｌ ２−（（（５−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ）ｓｐｉｒｏ［ｂｉｃｙｃｌｏ［２．２．１］ｈｅｐｔａｎｅ−７，１’−ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ］−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ］）；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［イソブチル ２−（（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［シクロペンチル ２−（（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［プロピル ２−（（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）エチル
２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）エチル
２−（（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）エチル
２−（（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（Ｓ）−２−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ）エチル ２−（（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；及び
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−［ピペリジン−４−イルメチル ５−（（４−ブロモフェニル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタ［２］エン−７，１’−シクロプロパン］−６−カルボキシレート］；
又はそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）。上記のいずれの化合物についても、具体的に帰属されていない立体中心は、絶対（Ｒ）−配置にあっても、又は絶対（Ｓ）−配置にあってもよいこと、そして具体的に帰属されていない二重結合は、（Ｅ）−配置にあってもよく、又は（Ｚ）−配置にあってもよいことが理解されるべきである。

【0084】

４１） 態様１）に定義した式（Ｉ）のさらなる好ましい化合物は、以下の化合物からなる群より選択される：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［２−（ｃｉｓ−３−フルオロ−ピペリジン−４−イル）エチル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［２−（ｃｉｓ−３−フルオロ−ピペリジン−４−イル）エチル ２−（（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［２−（４−フルオロ−ピペリジン−４−イル）エチル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（ピペリジン−４−イル）メチル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（Ｓ）−２−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ）エチル ２−（（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（トランス−３−フルオロ−ピペリジン−４−イル）メチル ２−（（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１^’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（ｃｉｓ−３−フルオロ−ピペリジン−４−イル）メチル ２−（（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１^’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［３−（アミノメチル）ベンジル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１^’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（トランス−３−フルオロ−ピペリジン−４−イル） ２−（（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１^’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル ２−（（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１^’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（Ｓ）−２−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ）エチル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１^’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［２−（４−フルオロ−ピペリジン−４−イル）エチル ２−（（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１^’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（ピペリジン−４−イル）メチル ２−（（４−ブロモフェニル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１^’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（４−フルオロ−ピペリジン−４−イル）メチル ２−（（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（ピペリジン−４−イル）メチル ２−（（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（Ｓ）−４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ブチル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［４−（ピロリジン−１−イル）ブチル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（４−フルオロ−ピペリジン−４−イル）メチル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イル） ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（トランス−３−フルオロ−ピペリジン−４−イル） ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［２−（４−フルオロ−ピペリジン−４−イル）エチル ２−（（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（４−フルオロ−ピペリジン−４−イル）メチル ２−（（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［ピペリジン−４−イル ２−（（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イル） ２−（（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［ｃｉｓ−（３−フルオロ−ピペリジン−４−イル） ２−（（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル ２−（（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（ｃｉｓ−３−フルオロ−ピペリジン−４−イル）メチル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（３−アミノ−３−オキソプロピル） ２−（（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イル）エチル
２−（（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（４−ピロリジノ−４−オキソブチル） ２−（（６−
ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（３−アミノ−３−オキソプロピル） ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（Ｓ）−２−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ）エチル ２−（（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（トランス−３−フルオロ−ピペリジン−４−イル）メチル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル ２−（（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル ２−（（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［２−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イル）エチル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［ｃｉｓ−３−フルオロ−ピペリジン−４−イル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［２−（２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エトキシ）エチル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［１−ベンジル−ピペリジン−４−イル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（４，４−ジフルオロ−５−（ピロリジン−１−イル））ペンタ−２−イル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（４，４−ジフルオロ−５−（ピロリジン−１−イル））ペンタ−１−イル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］；
又はそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）。上記のいずれの化合物についても、具体的に帰属されていない立体中心は、絶対（Ｒ）−配置にあっても、又は絶対（Ｓ）−配置にあってもよいこと、そして具体的に帰属されていない二重結合は、（Ｅ）−配置にあってもよく、又は（Ｚ）−配置にあってもよいことが理解されるべきである。

【0085】

本発明はまた、同位体標識された、特に^２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物をも含み、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式（Ｉ）の化合物と同一である。同位体標識された、特に^２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物、及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体^２Ｈ（デューテリウム）に置換することによ
り代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、あるいは、必要用量を減らすことができ、又は、チトクロームＰ４５０酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の１つの態様においては、式（Ｉ）の化合物は同位体標識されていないか、又は、それらは１若しくは２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。副態様においては、式Ｉの化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式Ｉの化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。

【0086】

「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する。文献、例えば、「Ｓａｌｔ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｂａｓｉｃ ｄｒｕｇｓ」、Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ．（１９８６）、３３、２０１−２１７。

【0087】

化合物、塩、医薬組成物、疾患等に対して複数形が使用される場合には、単数の化合物、塩等をも意味することが意図されている。

【0088】

態様１）〜４１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、医薬としての使用に適切である。特に、式（Ｉ）の化合物はＡＬＸ受容体及び／又はＦＰＲＬ２を調節し、すなわち、ＡＬＸ受容体アゴニスト及び／又はＦＰＲＬ２アゴニストとして作用し、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、アレルギー、ＨＩＶ−介在レトロウイルス感染、心血管障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン介在疾患及びアミロイド介在障害（特に、アルツハイマー病）等のＡＬＸ受容体及び／又はＦＰＲＬ２の活性化に反応する疾患の予防又は治療に有用である；加えて、これらは、免疫反応（特に、免疫化によって惹起される免疫反応）の調節に有用である。特に、式（Ｉ）の化合物は、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、アレルギー、心血管障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン介在疾患及びアミロイド介在障害（特に、アルツハイマー病）等の疾患の予防又は治療に有用である。

【0089】

特に、態様１）〜４１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギーから選択される疾患の予防又は治療に適切である。

【0090】

炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギーは、下記の群の疾患及び障害の１つ、幾つか又はすべてを含むが、これらに限定されるものではない：
１） 急性肺障害（ＡＬＩ）；成人／急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；慢性気管支炎若しくはそれに関連する呼吸困難を含む慢性閉塞性肺（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ）、気道又は肺（ｌｕｎｇ）疾患（ＣＯＰＤ，ＣＯＡＤ又はＣＯＬＤ）；肺気腫；及び他の薬物治療、特に他の吸入薬物治療に起因する気道過敏性の悪化。特に、炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギーは、ＣＯＰＤ，ＣＯＡＤ及びＣＯＬＤを含む。

【0091】

２） さらに、炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギーは、いかなるタイプの、又はいかなる病因による気管支炎をも包含する。

【0092】

３） さらに、炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギーは、いかなるタイプの、又はいかなる病因による気管支拡張症及び塵肺症をも包含する。

【0093】

４） さらに、炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギーは、内因性（非アレルギー性）喘息若しくは外因性（アレルギー性）喘息、軽度の喘息、中等度の喘息、重症喘息、気管支炎性喘息、運動誘発喘息、職業性喘息及び細菌感染に続いて誘発される喘息を含む、いかなるタイプの、又はいかなる病因による喘息をも包含する。

【0094】

５） さらなる態様において、態様１）〜４１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、特に炎症性疾患の予防又は治療に適切である。炎症性疾患は、下記の群の疾患及び障害の１つ、幾つか又はすべてを含む：
５ａ） 特に、炎症性疾患は、好中球関連障害、特に、過剰−好中球増多症を含む、気道及び／又は肺に影響を与えるような気道の好中球関連障害を含む。さらに、好中球関連障害はまた、歯周炎、糸球体腎炎、嚢胞性線維症をも含む。

【0095】

５ｂ） さらに、炎症性疾患は、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、ヘルペス状皮膚炎、硬皮症、過敏性血管炎、じんましん、紅斑性狼瘡及び表皮剥離等の皮膚疾患を含む。

【0096】

５ｃ） さらに、炎症性疾患はまた、炎症相を有する疾患又は状態にも関連する。炎症相を有する疾患又は状態は、ぶどう膜炎（前部、中間部及び後部）、ベーチェット症候群に伴うぶどう膜炎、結膜炎、角膜乾燥症、シェーグレン症候群に伴う角膜乾燥症及び春季カタル（そして特に、結膜炎、角膜乾燥症及び春季カタル）等の眼に影響を与える疾患及び状態；鼻炎及びアレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を与える疾患（そして特にアレルギー性鼻炎）；並びに全身性紅斑性狼瘡、強直性せきつい炎、ベーチェット症候群、シェーグレン症候群、多発性軟骨炎、ウェゲナー肉芽腫症、膠原病、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブンス・ジョンソン症候群、突発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎及びクローン病）、バセドウ病眼症、慢性過敏性肺炎、原発性胆汁性肝硬変、角膜乾燥症及び春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎及び糸球体腎炎等の自己免疫反応が関連し、又は自己免疫相若しくは自己免疫的な病因を有する炎症性疾患（そして特に、全身性紅斑性狼瘡、多発性軟骨炎、ウェゲナー肉芽腫症、膠原病、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブンス・ジョンソン症候群、突発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎及びクローン病）、バセドウ病眼症、慢性過敏性肺炎、原発性胆汁性肝硬変、角膜乾燥症及び春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎及び糸球体腎炎）；を含むが、これらに限定されるものではない。

【0097】

５ｄ） さらに、自己免疫反応が関連し、又は自己免疫相若しくは自己免疫的な病因を有する炎症性疾患は、間接リウマチ、橋本病及びＩ又はＩＩ型糖尿病を含む。

【0098】

さらに、態様１）〜４１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、臓器又は組織移植拒絶の予防又は治療、例えば、心臓、肺、心肺、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚又は角膜の被移植者の治療並びに、特に、急性又は慢性の自家−及び異種移植拒絶の治療において又はインスリン産生細胞、例えば膵島細胞の移植において、骨髄移植に続いて時々起るような移植片対宿主病の予防に適している。

【0099】

さらに、態様１）〜４１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＨＩＶ−介在レトロウイルス感染の予防又は治療に適切である。

【0100】

ＨＩＶ−介在レトロウイルス感染は、ＧＵＮ−４ｖ、ＧＵＮ−７ｗｔ、ＡＧ２０４、ＡＧ２０６、ＡＧ２０８、ＨＣＭ３０５、ＨＣＭ３０８、ＨＣＭ３４２、ｍＳＴＤ１０４及びＨＣＭ３０９等のＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２株によって引き起こされる疾患及び障害の群の１つ、幾つか又はすべてを含むが、これらに限定されるものではない。

【0101】

さらに、態様１）〜４１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、心血管障害の予防又は治療に適切である。

【0102】

心血管障害は、（心臓を含む）心血管系統の１又は２以上の病的状態及び依存性組織の
疾患を意味する。心血管系統の病的状態及び依存性組織の疾患は、突発性心筋症、糖尿病性心筋症を含む代謝性心筋症、アルコール性心筋症、薬剤誘発性心筋症、虚血性心筋症及び高血圧性心筋症等の心筋の障害（心筋症又は心筋炎）；大動脈、冠動脈、頸動脈、脳動脈、腎動脈、腸骨動脈、大腿動脈、膝窩動脈等の主要血管のアテローム性疾患（大血管性疾患）；網膜細動脈、糸球体細動脈、神経栄養血管、心細動脈、及び目、腎臓、心臓及び中枢及び末梢神経系の関連する毛細血管等の細血管の中毒性、薬剤誘発性及び（高血圧性及び／又は糖尿病性疾患を含む）代謝疾患（微小血管障害）；並びに大動脈、冠動脈、頸動脈、脳動脈、腎動脈、腸骨動脈、大腿動脈、膝窩動脈等の主要血管のアテローム病変のプラーク破裂を含むが、これらに限定されるものではない。

【0103】

さらに、態様１）〜４１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、神経炎症の予防又は治療に適切である。神経炎症は、細胞情報伝達分子の産生、グリア（ｇｌｉａ、ｇｌｉａｌ）の活性化経路及び反応の活性化、炎症促進性サイトカイン又はケモカイン、アストロサイトの活性化経路及び反応の活性化、ミクログリアの活性化経路及び反応の活性化、一酸化窒素合成酵素の産生及び一酸化窒素の蓄積、急性期タンパク質、シナプトフィジン及びシナプス後肥厚部タンパク９５（ＰＳＤ−９５）の喪失、補体カスケードの構成要素、シナプス機能の喪失又は減少、プロテインキナーゼ活性（例えば、細胞死関連プロテインキナーゼ活性）、行動障害、細胞損傷（例えば、神経細胞損傷）、細胞死（例えば、神経細胞死）及び／又はアミロイド班のアミロイドβ沈着等の酸化ストレス関連反応を意味する。

【0104】

さらに、態様１）〜４１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、神経障害の予防又は治療に適切である。

【0105】

特に、神経障害は、てんかん、発作、脳虚血、脳性麻痺、再発型多発性硬化症、進行型多発性硬化症、視神経脊髄炎、臨床的に孤発した症候群（ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、アルパース病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、老年認知症、レビー小体型認知症、レット症候群、脊髄外傷、外傷性脳損傷、三叉神経痛、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、ギラン−バレー症候群、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、進行型筋萎縮症、進行型延髄遺伝性筋萎縮症、ヘルニア性、破裂性若しくは脱出性椎間板症候群、頸椎症、神経叢疾患、胸郭出口破壊症候群、末梢神経障害、軽度の認知機能低下、認知機能低下、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン舞踏病（そして特に、てんかん、発作、脳虚血、脳性麻痺、再発型多発性硬化症、進行型多発性硬化症、アルパース病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、老年認知症、レビー小体型認知症、レット症候群、脊髄外傷、外傷性脳損傷、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、進行型筋萎縮症、進行型延髄遺伝性筋萎縮症、ヘルニア性、破裂性若しくは脱出性椎間板症候群、頸椎症、神経叢疾患、胸郭出口破壊症候群、末梢神経障害、軽度の認知機能低下、認知機能低下、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン舞踏病）を含むが、これらに限定されるものではない。

【0106】

さらに、態様１）〜４１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、疼痛の予防又は治療に適切である。疼痛は、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、有痛性糖尿病性多発神経障害、卒中後痛、切断後痛、骨髄障害性若しくは神経根性疼痛、非定形顔面痛及びカウザルギー様症候群等の状態を例とする神経因性疼痛を含むが、これらに限定されるものではない。

【0107】

さらに、態様１）〜４１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、プリオン介在疾患の予防又は治療に適切である。プリオン介在疾患は、伝達性海綿状脳症（ＴＳＥｓ）としても知られており、クールー、ゲルストマン・ストロイ
スラー・シャインカー症候群（ＧＳＳ）、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）及びクロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）を含むが、これらに限定されるものではない。

【0108】

さらに、態様１）〜４１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、アミロイド介在障害の治療に適切である。アミロイド介在障害は、アミロイド又はアミロイド様タンパク質により引き起こされ、又はこれらと関連する疾患又は障害と定義される。アミロイド又はアミロイド様タンパク質により引き起こされ、又はこれらと関連する疾患又は障害は、軽度の認知障害（ＭＣＩ）等の認知記憶能力の喪失により特徴づけられる疾患又は状態を含む、アルツハイマー病（ＡＤ）；レビー小体型認知症；ダウン症；アミロイドーシスを伴う脳内出血を含むが、これらに限定されるものではない。別の態様においては、アミロイド又はアミロイド様タンパク質により引き起こされ、又はこれらと関連する疾患又は障害は、進行性核上性麻痺、アミロイド軽鎖アミロイド症、家族性アミロイドニューロパチー、多発性硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、パーキンソン病、ＨＩＶ−関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、成人発症型糖尿病及び老人性心アミロイドーシス（そして特に、アミロイド又はアミロイド様タンパク質により引き起こされ、又はこれらと関連する疾患又は障害は、進行性核上性麻痺、多発性硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、パーキンソン病、ＨＩＶ−関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、成人発症型糖尿病及び老人性心アミロイドーシス）を含む。

【0109】

さらに、態様１）〜４１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、免疫応答の調節に適切である。

【0110】

免疫応答の調節は、少なくとも１つの抗原と少なくとも１つの態様１）〜４１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の組成物を対象に投与することを含むが、これらに限定されるものではない。いくつかの場合においては、抗原含有組成物を最初に投与し、次いで、少なくとも１つの態様１）〜４１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の組成物を投与する。他の場合においては、抗原含有組成物が最後に投与される。異なる組成物の投与は、同時に行ってもよく、連続的に行ってもよく、又は異なる時間に行ってもよい。これらの方法及び組成物は、治療的及び予防的免疫化（すなわち、獲得及び／又は自然免疫反応の意図的な誘発、増強（ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ）、強化（ｉｎｔｅｎｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）又は調節）のために供されるものである。特記すべき利点は、以下の１又は２以上を含む：
１） 抗原を単独で投与した場合と比較した、態様１）〜４１）に従う少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び抗原の投与に続く免疫反応の促進；
２） 少量の抗原（例えば、毒素又は病原体）、又は通常強い免疫反応を惹起しない抗原に対する感受性の増強；及び
３） より効果的な抗腫瘍治療。

【0111】

さらに、態様１）〜４１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、嚢胞性線維症、肺線維症、肺高血圧、創傷治癒、糖尿病性腎症、移植組織における炎症の減少、病原微生物により引き起こされる炎症性疾患の予防又は治療に適切である。

【0112】

特に、態様１）〜４１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、下記の群の疾患及び障害の１つ、幾つか又はすべてから選択される疾患の予防又は治療に適切である：
１） 急性肺障害（ＡＬＩ）；成人／急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎及びそれに伴う呼吸困難を含む気道又は肺疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤ
又はＣＯＬＤ）、並びに内因性（非アレルギー性）喘息及び外因性（アレルギー性）喘息、軽度の喘息、中等度の喘息、重症喘息、気管支炎性喘息、運動誘発喘息、職業性喘息及び細菌感染に続いて誘発される喘息を含む、いかなるタイプの、又はいかなる病因によるかを問わない喘息；等の炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギー（そして特に、急性肺障害（ＡＬＩ）；成人／急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；並びに内因性（非アレルギー性）喘息及び外因性（アレルギー性）喘息、軽度の喘息、中等度の喘息、重症喘息、気管支炎性喘息、運動誘発喘息、職業性喘息及び細菌感染に続いて誘発される喘息を含む、いかなるタイプの、又はいかなる病因によるかを問わない喘息；等の炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギー）；
２） 好中球関連障害、特に、過剰−好中球増多症を含む、気道及び／又は肺に影響を与えるような気道の好中球関連障害；歯周炎；糸球体腎炎；嚢胞性線維症；等の炎症性疾患及び乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、ヘルペス状皮膚炎、硬皮症、過敏性血管炎、じんましん、紅斑性狼瘡及び表皮剥離；等の皮膚病；
３） 結膜炎、角膜乾燥症及び春季カタル等の眼に影響を与える疾患及び状態；自己免疫反応が関連し、又は自己免疫相若しくは自己免疫的な病因を有する炎症性疾患；並びに自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎及びクローン病）；等の炎症相を有する疾患；
４） ＧＵＮ−４ｖ、ＧＵＮ−７ｗｔ、ＡＧ２０４、ＡＧ２０６、ＡＧ２０８、ＨＣＭ３０５、ＨＣＭ３０８、ＨＣＭ３４２、ｍＳＴＤ１０４及びＨＣＭ３０９等のＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２株によって引き起こされる疾患及び障害等のＨＩＶ−介在レトロウイルス感染；
５） 細胞情報伝達分子の産生、グリア（ｇｌｉａ、ｇｌｉａｌ）の活性化経路及び反応の活性化、炎症促進性サイトカイン又はケモカイン、アストロサイトの活性化経路及び反応の活性化、ミクログリアの活性化経路及び反応の活性化、アミロイド班のアミロイドβ沈着等の酸化ストレス関連反応に関連する神経炎症；
６） 発作、脳虚血、アルツハイマー病及びパーキンソン病等の神経障害；
７） 伝達性海綿状脳症（ＴＳＥｓ）としても知られている、クールー、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群（ＧＳＳ）、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）及びクロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）等のプリオン介在疾患；
８） アミロイド介在障害；
９） 嚢胞性線維症、創傷治癒及び病原微生物により引き起こされる炎症性疾患。

【0113】

本発明はまた、上記の疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物の製造のための態様１）〜４１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物の使用に関する。

【0114】

本発明はまた、態様１）〜４１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩並びに医薬組成物及び製剤に関する。

【0115】

本発明に従う医薬組成物は、活性成分として、態様１）〜４１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つ（又は、その薬学的に許容される塩）を、そして任意に、担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバントを含む。

【0116】

態様１）〜４１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、たとえば（特に経口等の）経腸又は（局所的適用又は吸入を含む）非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。

【0117】

医薬組成物の製造は、いずれの当業者によく知られた様式で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗ
ｉｌｋｉｎｓにより出版］を見よ。）、記述された式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上適合性のある固体又は液体の担体材料、及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。

【0118】

本発明はまた、薬学的に活性な量の態様１）〜４１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物を患者に投与することを含む、本明細書に言及した疾患又は障害の予防又は治療方法に関する。

【0119】

本明細書における、式Ｉ、Ｉ_ＳＴ１又はＩ_ＳＴ２の化合物に対するいかなる言及も、適宜かつ文脈に応じて、そのような化合物の塩（そして特に、薬学的に許容される塩）にも言及しているものと理解されるべきである。式Ｉの化合物に対して示した好適性は、当然のことながら、式Ｉ_ＳＴ１の化合物に、そして式Ｉ_ＳＴ２の化合物に、並びに、式Ｉの、式Ｉ_ＳＴ１の、又は式Ｉ_ＳＴ２の化合物の塩及び薬学的に許容される塩にも準用される。同様のことが、医薬としてのこれらの化合物に、これらの化合物を活性成分として含む医薬組成物に、又は疾患の治療のための医薬の製造のためのこれらの化合物の使用に適用される。

【0120】

温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」（あるいは「およそ」）という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」（あるいは「およそ」）という用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。さらに、ここで使用される「室温」（ｒｔ）という用語は、約２５℃の温度を意味する。

【0121】

数値の範囲を記述するために「間」という単語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれることが理解されるべきである。これは、例えば、温度範囲が４０℃と８０℃の間であると記述される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に含まれることを意味し；あるいは、可変数が１と４の間の整数であると定義される場合、可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。

【0122】

式（Ｉ）の化合物は、以下の方法によって、実施例に示された方法によって、又は類似の方法によって製造することができる。最適反応条件は、使用する具体的反応物又は溶媒によって変わるが、このような条件は、当業者により、ルーチンの最適化手順によって決定することができる。

【0123】

別段の記載がない限り、包括的な基、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｗ及びＹは、式（Ｉ）に定義した通りである。使用される他の略語は実験の部に定義する。

【0124】

アルコールのメタンスルホニルクロリドとの反応により、使用する反応条件に応じて、各塩化物又は各メシレート誘導体が形成される；そのような反応条件にわずかに変更を加えるだけで、当該反応の結果に影響を与えるかもしれないことは、当該技術分野においてよく知られている；通常は、塩化物及びメシレートの両反応物は共に、下記の反応における求電子試薬として有用であることが理解されるべきである。

【0125】

幾つかの場合においては、包括的な基、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｗ及びＹは、下記のスキームに図示した製法に適合しないため、保護基（ＰＧ）の使用が必要となるだろう。保護基の使用は、技術分野においてよく知られている（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９
９を見よ。）。この議論の目的のために、そのような必要な保護基が適切に導入されているものと仮定する。

【0126】

Ａ． 最終化合物の合成
以下のセクションＡ．ａ）〜Ａ．ｅ）に、式（Ｉ）の化合物を製造するための一般的方法を記載する。

【0127】

Ａ．ａ） 式（Ｉ）の化合物は、ＤＩＰＥＡ又はＤＭＡＰ又は両者の組み合わせ等の塩基の存在下、ｒｔから約６０℃の範囲の温度にて、ＣＨ_２Ｃｌ_２又はＴＨＦ／ＤＭＦ等の適宜な溶媒中で、ＥＤＣ／ＨＯＢｔ又はＤＣＣ／ＨＯＡｔ又はＰｙＢＯＰ又はＨＡＴＵ等の標準的なカップリング条件を用いて、適宜なアルコールＲ^２ＯＨとの反応により、構造１のカルボン酸から製造することができる。あるいは、式（Ｉ）の化合物は、ＤＣＥ／ピリジン（１：１）等の適宜な溶媒中、ＰＯＣｌ_３を用いて、構造１のカルボン酸を適宜なアルコールＲ^２ＯＨとカップリングすることにより製造することができる。あるいは、式（Ｉ）の化合物は、（トルエン又はＣＨ_２Ｃｌ_２等の溶媒中、塩化オキサリル及び触媒量のＤＭＦ等の標準的な条件を用いた）塩化アシルの形成を介して、構造１のカルボン酸を適宜なアルコールＲ^２ＯＨとカップリングすることにより製造することができる。

【0128】

【化6】

【0129】

Ａ．ｂ） あるいは、式（Ｉ）の化合物は、ＤＩＰＥＡ又はＤＭＡＰ又は両者の組み合わせ等の塩基の存在下、ｒｔ付近の温度にて、ＣＨ_２Ｃｌ_２等の適宜な溶媒中で、ＥＤＣ／ＨＯＢｔ又はＤＣＣ／ＨＯＡｔ等の標準的なアミドカップリング条件を用いて、適宜なアミン、Ｒ^１−Ｙ−ＮＨ_２を用い、構造３のカルボン酸から製造してもよい。あるいは、式（Ｉ）の化合物は、ＤＣＥ／ピリジン（１：１）等の適宜な溶媒中、ＰＯＣｌ_３を用いて、構造３のカルボン酸を適宜なアミン、Ｒ^１−Ｙ−ＮＨ_２とカップリングすることにより製造することができる。あるいは、式（Ｉ）の化合物は、（トルエン又はＣＨ_２Ｃｌ_２等の溶媒中、塩化オキサリル及び触媒量のＤＭＦ等の標準的な条件を用いた）塩化アシルの形成を介して、構造３のカルボン酸を適宜なアミン、Ｒ^１−Ｙ−ＮＨ_２とカップリングすることにより製造することができる。

【0130】

【化7】

【0131】

Ａ．ｃ） あるいは、Ｒ^２が第一又は第二アミノ基を含む式（Ｉ）の化合物は、ジオキサン及びＣＨ_２Ｃｌ_２等の溶媒混合物中、ｒｔ付近の温度にて、ＨＣｌ等の酸を用いて、一般的方法Ａ．ａ）又はＡ．ｂ）に従って製造したＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護アミン等の対応する保護アミンを脱保護することにより製造してもよい。

【0132】

Ａ．ｄ） あるいは、Ｒ^２がアミド基（−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６）を含む式（Ｉ）の化合物は、一般的方法Ａ．ａ）又はＡ．ｂ）に従って製造した対応するエステルをけん化し、次いで、ＴＨＦ等の適宜な溶媒中、約０℃〜ｒｔの範囲の温度にて、例えばＥｔ_３Ｎ等の塩基及びクロロギ酸エチルを用い、得られたカルボン酸を混成無水物を介して活性化し、そして適宜なアミン、Ｒ^５Ｒ^６ＮＨとさらに反応させることにより製造してもよい。

【0133】

Ａ．ｅ） あるいは、Ｗが−ＣＨ_２ＣＨ_２−を表す式（Ｉ）の化合物は、酢酸エチル等の適宜な溶媒中、ｒｔ付近の温度にて、Ｈ_２及びＰｔＯ_２等の触媒を用いて二重結合を還元することにより、Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−を表す式（Ｉ）の化合物から製造することができる。

【0134】

Ｂ． 中間体の合成
Ｂ１． スピロ化合物の合成

【0135】

【化8】

Ｒ^７は（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルを表す。

【0136】

構造１の化合物は、水とＴＨＦ又はＥｔＯＨ等の有機溶媒の混合物等の溶媒中にて、ＬｉＯＨ又はＮａＯＨ等の塩基を用いて、構造２の化合物のエステル部分をけん化することにより得ることができる。

【0137】

Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−を表す構造２の化合物は、下記のシークェンスにより製造すること
ができる（スキーム１を見よ。）：ａ） ＭｅＯＨ等の適宜な溶媒中において、スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン（Ｊ．Ｗ．Ｃｏｅら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００４、６、１５８９に従って製造）と市販の（Ｅ）−２−ブテン二酸モノエチルエステルの間のＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応を行い、ｅｎｄｏ及びｅｘｏ生成物の混合物を得る；ｂ） ＮａＨＣＯ_３等の塩基の存在下、ＣＨ_２Ｃｌ_２等の溶媒中、ｒｔ付近の温度にて、ＫＩとＩ_２を用いたヨードラクトン化を行い、異性体の分離を可能にする（ヨードラクトン１（エステル）及びヨードラクトン２（カルボン酸））；ｃ） ＡｃＯＨ等の溶媒中、約６５℃の温度における、過剰量の亜鉛を用いた、得られたヨードラクトン１のレトロ−ヨードラクトン化；及びｄ） ＤＩＰＥＡ、Ｅｔ_３Ｎ又はピリジン等の塩基の存在下、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＨＦ又はアセトン等の適宜な溶媒中における、（トルエン又はＣＨ_２Ｃｌ_２等の溶媒中、塩化オキサリル及び触媒量のＤＭＦ等の標準的な条件を用いた）塩化アシルの形成を介した、又はＤＩＰＥＡ又はＤＭＡＰ又は両者の組み合わせ等の塩基の存在下、ＣＨ_２Ｃｌ_２等の適宜な溶媒中において、ＥＤＣ／ＨＯＢｔ等の標準的なアミドカップリング条件を用いたカルボン酸の活性化を介した、得られたカルボン酸の適宜なアミンＲ^１−Ｙ−ＮＨ_２を用いたアミドカップリング。

【0138】

Ｗが−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を表す構造２の化合物は、下記のシークェンスにより製造することができる（スキーム１を見よ。）：ａ） ＭｅＯＨ等の適宜な溶媒中において、スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエンと市販の（Ｅ）−２−ブテン二酸モノエチルエステルの間のＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応を行い、ｅｎｄｏ及びｅｘｏ生成物の混合物を得る；ｂ） ＮａＨＣＯ_３等の塩基の存在下、ＣＨ_２Ｃｌ_２等の溶媒中、ｒｔ付近の温度にて、ＫＩとＩ_２を用いたヨードラクトン化を行い、異性体の分離を可能にする（ヨードラクトン１（エステル）及びヨードラクトン２（カルボン酸））；ｃ） ＡｃＯＨ等の溶媒中、約６５℃の温度における、過剰量の亜鉛を用いた、得られたヨードラクトン１のレトロ−ヨードラクトン化；ｄ） Ｐｄ／Ｃの存在下、ＴＨＦ等の適宜な溶媒中における、シクロヘキセンを用いた、又は、ＴＨＦ等の適宜な溶媒中における、Ｈ_２及びＰｄ／Ｃ等の触媒を用いた二重結合の還元；及びｅ） ＤＩＰＥＡ、Ｅｔ_３Ｎ又はピリジン等の塩基の存在下、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＨＦ又はアセトン等の適宜な溶媒中における、（トルエン又はＣＨ_２Ｃｌ_２等の溶媒中、塩化オキサリル及び触媒量のＤＭＦ等の標準的な条件を用いた）塩化アシルの形成を介した、又はＤＩＰＥＡ又はＤＭＡＰ又は両者の組み合わせ等の塩基の存在下、ＣＨ_２Ｃｌ_２等の適宜な溶媒中において、ＥＤＣ／ＨＯＢｔ等の標準的なアミドカップリング条件を用いたカルボン酸の活性化を介した、得られたカルボン酸の適宜なアミンＲ^１−Ｙ−ＮＨ_２を用いたアミドカップリング。

【0139】

Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−を表す構造３の化合物は、下記のシークェンスにより製造することができる（スキーム１を見よ。）：ａ） ＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２等の適宜な溶媒中における、（トルエン又はＣＨ_２Ｃｌ_２等の溶媒中、塩化オキサリル及び触媒量のＤＭＦ等の標準的な条件を用いた）塩化アシルの形成を介した、又はＤＩＰＥＡ又はＤＭＡＰ又は両者の組み合わせ等の塩基の存在下、ＣＨ_２Ｃｌ_２又はＴＨＦ／ＤＭＦ等の適宜な溶媒中において、ＥＤＣ／ＨＯＢｔ又はＨＡＴＵ等の標準的なカップリング条件を用いたカルボン酸の活性化を介した、適宜なアルコールＲ^２ＯＨを用いたヨードラクトン２のカップリング（Ｒ^２が第一又は第二アミン官能基を含む場合には、例えばＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護アミンとして保護することが必要かもしれない。）；及びｂ） ＡｃＯＨ等の溶媒中、約６５℃の温度における、過剰量の亜鉛を用いた、得られたヨードラクトン３のレトロ−ヨードラクトン化。

【0140】

Ｗが−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を表す構造３の化合物は、例えば、Ｐｄ／Ｃの存在下、ＥｔＯＨ等の適宜な溶媒中で、水素を用いて、又は、Ｐｄ／Ｃの存在下、ＴＨＦ等の適宜な溶媒中、シクロヘキセンを用いて、Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−を表す構造３の化合物の二重結合の還元により製造することができる（スキーム１を見よ）。

【0141】

【化9】

Ｒ^７は（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルを表し、Ｒは（Ｓ）−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＯＯＲ^７を表す。

【0142】

光学的に純粋な構造１の化合物は、水とＴＨＦ又はＥｔＯＨ等の有機溶媒の混合物のような溶媒中で、ＬｉＯＨ又はＮａＯＨ等の塩基を用いて、光学的に純粋な構造２の化合物のエステル部分をけん化することにより得ることができる。

【0143】

Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−を表す光学的に純粋な構造２の化合物は、下記のシークェンスにより製造することができる（スキーム２を見よ。）：ａ） ヘキサン等の適宜な溶媒中における、スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエンと市販の（Ｅ）−１，２−ビス−［（（１Ｓ）−１−エトキシカルボニル−エトキシ）−カルボニル］−エテンの間のＤｉｅｌｓ
−Ａｌｄｅｒ反応；得られた中間体の立体中心の帰属は、シクロペンタジエンと（Ｅ）−１，２−ビス−［（（１Ｓ）−１−エトキシカルボニル−エトキシ）−カルボニル］−エテンの間のＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応を記述する文献（Ｇ．Ｈｅｌｍｃｈｅｎら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９８７、２６、１１４３）の参照に基づいて行った；ｂ） ＴＨＦと水の混合物等の適宜な溶媒中における、ＬｉＯＨ等の塩基を用いた、エステル部分のけん化；ｃ） ＮａＨＣＯ_３等の塩基の存在下、ＣＨ_２Ｃｌ_２等の溶媒中、ｒｔ付近の温度にて、ＫＩとＩ_２を用いたヨードラクトン化を行い、光学的に純粋なヨードラクトン２を得る；ｄ） ＭｅＯＨ等の適宜な溶媒中においてＴＭＳＣＨ_２Ｎ_２等の標準的な条件を用いた、又は（トルエン又はＣＨ_２Ｃｌ_２等の溶媒中、塩化オキサリル及び触媒量のＤＭＦ等の標準的な条件を用いた）塩化アシルの形成及びＭｅＯＨとのさらなる反応を介した、得られたカルボン酸のエステル化；ｅ） ＡｃＯＨ等の溶媒中、約６５℃の温度における、過剰量の亜鉛を用いた、得られたヨードラクトンエステルのレトロ−ヨードラクトン化；及びｆ） ＤＩＰＥＡ、Ｅｔ_３Ｎ又はピリジン等の塩基の存在下、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＨＦ又はアセトン等の適宜な溶媒中における、（トルエン又はＣＨ_２Ｃｌ_２等の溶媒中、塩化オキサリル及び触媒量のＤＭＦ等の標準的な条件を用いた）塩化アシルの形成を介した、又はＤＩＰＥＡ又はＤＭＡＰ又は両者の組み合わせ等の塩基の存在下、ＣＨ_２Ｃｌ_２等の適宜な溶媒中において、ＥＤＣ／ＨＯＢｔ等の標準的なアミドカップリング条件を用いたカルボン酸の活性化を介した、得られたカルボン酸の適宜なアミンＲ^１−Ｙ−ＮＨ_２を用いたアミドカップリング。

【0144】

Ｗが−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を表す光学的に純粋な構造２の化合物は、下記のシークェンスにより製造することができる（スキーム２を見よ。）：ａ） ＭｅＯＨ等の適宜な溶媒中においてＴＭＳＣＨ_２Ｎ_２等の標準的な条件を用いた、又は（トルエン又はＣＨ_２Ｃｌ_２等の溶媒中、塩化オキサリル及び触媒量のＤＭＦ等の標準的な条件を用いた）塩化アシルの形成及びＭｅＯＨとのさらなる反応を介した、光学的に純粋なヨードラクトン２のエステル化により、光学的に純粋なヨードラクトン１を得る；ｂ） ＡｃＯＨ等の溶媒中、約６５℃の温度における、過剰量の亜鉛を用いた、得られたヨードラクトンエステルのレトロ−ヨードラクトン化；ｃ） Ｐｄ／Ｃの存在下、ＴＨＦ等の適宜な溶媒中における、シクロヘキセンを用いた、又は、ＴＨＦ等の適宜な溶媒中における、Ｈ_２及びＰｄ／Ｃ等の触媒を用いた二重結合の還元；及びｄ） ＤＩＰＥＡ、Ｅｔ_３Ｎ又はピリジン等の塩基の存在下、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＨＦ又はアセトン等の適宜な溶媒中における、（トルエン又はＣＨ_２Ｃｌ_２等の溶媒中、塩化オキサリル及び触媒量のＤＭＦ等の標準的な条件を用いた）塩化アシルの形成を介した、又は、ＤＩＰＥＡ又はＤＭＡＰ又は両者の組み合わせ等の塩基の存在下、ＣＨ_２Ｃｌ_２等の適宜な溶媒中において、ＥＤＣ／ＨＯＢｔ等の標準的なアミドカップリング条件を用いたカルボン酸の活性化を介した、得られたカルボン酸の適宜なアミンＲ^１−Ｙ−ＮＨ_２を用いたアミドカップリング。

【0145】

Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−を表す光学的に純粋な構造３の化合物は、下記のシークェンスにより製造することができる（スキーム２を見よ。）：ａ） ＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２等の適宜な溶媒中における、（トルエン又はＣＨ_２Ｃｌ_２等の溶媒中、塩化オキサリル及び触媒量のＤＭＦ等の標準的な条件を用いた）塩化アシルの形成を介した、又はＤＩＰＥＡ又はＤＭＡＰ又は両者の組み合わせ等の塩基の存在下、ＣＨ_２Ｃｌ_２又はＴＨＦ／ＤＭＦ等の適宜な溶媒中において、ＥＤＣ／ＨＯＢｔ又はＨＡＴＵ等の標準的なアミドカップリング条件を用いたカルボン酸の活性化を介した、適宜なアルコールＲ^２ＯＨを用いた光学的に純粋なヨードラクトン２のカップリング（Ｒ^２が第一又は第二アミン官能基を含む場合には、例えばＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護アミンとして保護することが必要かもしれない。）；及びｂ） ＡｃＯＨ等の溶媒中、約６５℃の温度における、過剰量の亜鉛を用いた、得られた光学的に純粋なヨードラクトン３のレトロ−ヨードラクトン化。

【0146】

Ｗが−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を表す光学的に純粋な構造３の化合物は、例えば、Ｐｄ／Ｃの存在下、ＥｔＯＨ等の適宜な溶媒中で、水素を用いて、又は、Ｐｄ／Ｃの存在下、ＴＨＦ等の適宜な溶媒中、シクロヘキセンを用いて、Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−を表す光学的に純粋な構造３の化合物の二重結合の還元により製造することができる（スキーム２を見よ）。

【0147】

一般に、光学的に純粋な構造１の化合物は、光学的に純粋なヨードラクトン１又は２を出発物質として、構造１の化合物のラセミ体の合成と同様に、又はエナンチオマーの混合物のキラルＨＰＬＣによる精製により得ることができる。

【0148】

Ｂ２． アミンＲ^１−Ｙ−ＮＨ_２の合成
式Ｒ^１−Ｙ−ＮＨ_２のアミンは、市販されていない場合には、例えば、下記のシークェンスにより製造してもよい：ａ） Ｅｔ_３Ｎ及びＤＭＡＰ等の塩基の存在下、ＣＨ_２Ｃｌ_２等の適宜な溶媒中における、例えばＭｓＣｌを用いた、アルコールＲ^１−Ｙ−ＯＨ（式中、Ｙは（Ｃ_１−Ｃ_２）アルカンジイル基を表す。）の対応するメシレート又はクロリドへの変換；ｂ） ＤＭＦ等の溶媒中、約８０℃の温度における、例えばＮａＮ_３を用いた、そのメシレート又はクロリドの対応するアジドへの変換；ｃ） ＴＨＦ等の溶媒中、約６０℃の温度における、Ｐｈ_３Ｐ及び水を用いた、あるいは、ＭｅＯＨ等の適宜な溶媒中、Ｐｄ／Ｃ等の金属触媒を用いた水素化による、アジド部分の還元。

【0149】

あるいは、式Ｒ^１−Ｙ−ＮＨ_２のアミンは、ＴＨＦ等の適宜な溶媒中、ＢＨ_３等の適宜な還元剤を用いて、対応するニトリルの還元により製造してもよい。

【0150】

あるいは、式Ｒ^１−Ｙ−ＮＨ_２のアミンは、実験の部に記載した方法又はそれらの組み合わせ及び報告されている方法と同様に製造してもよい。

【0151】

Ｂ３． アルコールＲ^２−ＯＨの合成
式Ｒ^２−ＯＨのアルコールは、市販されていない場合には、適宜な還元剤を用いて、対応する酸又はエステルの還元により製造してもよい。

【0152】

式Ｒ^２−ＯＨのアルコール（式中、Ｒ^２は、１個のＲ^３Ｒ^４Ｎ−ＣＨ_２−又はヘテロシクリル−メチルにより置換された（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルを表す。）は、市販されていない場合には、例えば、適宜なアミンＲ^３Ｒ^４ＮＨ又は複素環化合物を用いた適宜なハライドのアルキル化により、又は、適宜なジオールの選択的保護／活性化及び続く適宜なアミンＲ^３Ｒ^４ＮＨ又は複素環化合物を用いたアルキル化により製造してもい。

【0153】

同様に、式Ｒ^２−ＯＨのアルコール（式中、Ｒ^２は、１個の（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシにより置換され、当該（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシが１個のヘテロシクリルにより置換された（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキルを表す。）は、市販されていない場合には、例えば、適宜な複素環化合物を用いた適宜なハライドのアルキル化により、又は、適宜なジオールの選択的保護／活性化及び続く適宜な複素環化合物を用いたアルキル化により製造してもい。

【0154】

同様に、式Ｒ^２−ＯＨのアルコール（式中、Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであって、１個の−ＮＲ^３Ｒ^４により置換された（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルにより、又は、１個のヘテロシクリルにより置換された上記の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表す。）は、市販されていない場合には、例えば、適宜なアミンＲ^３Ｒ^４ＮＨ又は複素環化合物を用いた適宜なハライドのアルキル化により、又は、適宜なジオールの選択的保護／活性化及び続く適宜なアミンＲ^３Ｒ^４ＮＨ又は複素環化合物を用いたアルキル化により製造してもい。

【0155】

式Ｒ^２−ＯＨのアルコール（式中、Ｒ^２は、（Ｃ_３−Ｃ_５）フルオロアルキルであって、１個のヘテロシクリルにより置換され、当該ヘテロシクリルが、未置換であるか又は１
若しくは２個の炭素原子においてハロゲン及び（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから独立に選択される１若しくは２個の置換基により独立に置換された上記の（Ｃ_３−Ｃ_５）フルオロアルキルを表す。）は、市販されていない場合には、例えば、下記のシークェンスにより製造してもよい：ａ） ３〜５個の炭素原子を含むアルカノールのヒドロキシ基をベンジル基等の適宜な保護基により選択的に保護し、まず、ハロゲン又は−ＯＨでさらに置換し、次に−ＯＨ基又はオキソ基でさらに置換する；ｂ） 適宜な複素環化合物を用いた適宜なハライドのアルキル化又は適宜なアルコールの選択的な活性化及び続く適宜な複素環化合物を用いたアルキル化；及びｃ） ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド等の適宜な試薬を用いたヒドロキシ基の置換によるフッ素の導入、又は、オキソ基のビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド等の適宜な試薬との反応によるジフルオロ部分の導入。

【0156】

あるいは、アルコールＲ^２−ＯＨは、、実験の部に記載した方法又はそれらの組み合わせ及び報告されている方法と同様に製造してもよい。

【0157】

式（Ｉ）の化合物がエナンチオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、エナンチオマーは、当業者に知られた方法、例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、又はＲｅｇｉｓ Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（１０μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ−Ｈ（５−１０μｍ）カラム、又はＤａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡ（１０μｍ）若しくはＡＤ−Ｈ（５μｍ）カラム等のキラル固定相上のＨＰＬＣ、を用いて分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、０．８から１５０ｍＬ／分の流速における、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ。Ｅｔ_３Ｎ、ジエチルアミン等のアミンの存在下又は非存在下で）及び溶出液Ｂ（ヘキサン）の無勾配混合物である。

【0158】

例えば、光学的に純粋な構造２の化合物は、エナンチオマーの混合物のキラルＨＰＬＣによる分離により得てもよい；例えば、（５Ｒ）−Ｎ^５−（４−ブロモ−フェニル）−（６Ｒ）−６−エトキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エテニレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミドは、（５Ｒ^＊）−Ｎ^５−（４−ブロモ−フェニル）−（６Ｒ^＊）−６−エトキシカルボニル−（４Ｓ^＊，７Ｒ^＊）−［４，７−エテニレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミドのキラルＨＰＬＣによる分離により得てもよい。好ましくは、そのような分離は、ＥｔＯＨとヘキサン（１５／８５）を溶出液として用いて、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈカラムを用いて行われる。

【0159】

実験の部
（この項において、及び明細書の上記の部分において使用される）略語：
Ａｃ アセチル
ＡｃＣＮ アセトニトリル
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡＩＢＮ アゾ−ビス−（イソブチロニトリル）
ａｑ． 水性
ａｔｍ 雰囲気
９−ＢＢＮ ９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｂｐ 沸点
ｃａ． 約
ＣＯＡＤ 慢性閉塞性気道疾患
ＣＯＬＤ 慢性閉塞性肺疾患
ＣＯＰＤ 慢性閉塞性肺疾患
ＤＡＤ ダイオードアレイ検出器
ＤＣ 樹状細胞
ＤＣＣ Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ １，２−ジクロロエタン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥＭ ダルベッコ修正イーグル培地
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルフォキシド
ＥＡ 酢酸エチル
ＥＣ_５０ 半数効果濃度
ＥＤＣ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−
エチル−カルボジイミド
ＥＬＳＤ 蒸発光散乱検出器
ｅｑ． 当量
ＥＳ＋ 電子スプレー、陽イオン化
Ｅｔ エチル
エーテル又はＥｔ_２Ｏ ジエチルエーテル
Ｅｔ_３Ｎ トリエチルアミン
ＥｔＯＨ エタノール
ＦＡ ギ酸
ＦＡＤ 家族性常染色体優性遺伝
ＦＣ シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー
ＦＬＩＰＲ 蛍光イメージングプレートリーダー
ＦＰＲＬ１ ホルミルペプチド受容体ｌｉｋｅ−１
ＦＰＲＬ２ ホルミルペプチド受容体ｌｉｋｅ−２
ｈ 時間
ＨＡＴＵ ２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−
１，１，３，３−テトラメチルウロニウム
ヘキサフルオロホスフェート
ＨＥＰＥＳ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−
ピペラジンエタンスルホン酸
ｈｅｐｔ ヘプタン
ＨＩＶ ヒト免疫不全ウイルス
ＨＯＢｔ ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＡｔ ７−アザ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析
ｌｅｍ 発光波長
ｌｅｘ 励起波長
ＬＰＳ リポ多糖
Ｍｅ メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ｍＭ ミリモル
μＭ マイクロモル
ｍＲＮＡ 伝令リボ核酸
ＭＰＬＣ 中圧液体クロマトグラフィー
ＭＳ 質量分析
Ｍｓ メタンスルホニル
ｎｍ ナノメーター
ｎＭ ナノモル
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｏｒｇ． 有機
ＰＧ 保護基
ＰｙＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−
ホスフォニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート
ｒｆ 保持係数
ｒｐｍ 分当たりの回転数
ｒｔ 室温
ｓａｔ． 飽和
ｔＢｕ ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ｔ_Ｒ 保持時間
ＵＶ 紫外線
Ｖｉｓ 可視

【0160】

Ｉ−化学
全般。すべての温度は摂氏温度（℃）で示す。別段の記載が無い限り、反応はｒｔで行う。

【0161】

ポリマー支持炭酸水素塩として、Ｐｏｌｙｍｅｒ ＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓのＰＬ−ＨＣＯ_３を使用した。

【0162】

分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、０．２ｍｍプレート：Ｍｅｒｃｋ、Ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０ Ｆ_２５４を用いて行った。分取用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、０．２又は０．５ｍｍプレート：Ｍｅｒｃｋ、Ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０ Ｆ_２５４を用いて行った。検出は、ＵＶ、又はＫＭｎＯ_４（３ｇ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２０ｇ）、ＮａＯＨ５％（３ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３００ｍＬ）の溶液を用い、次いで加熱することにより行った。

【0163】

フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣ）及びろ過は、Ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０ Ｍｅｒｃｋ（０．０６３−０．２００ｍｍ）又はＭａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ シリカゲル（０．０６３−０．２００ｍｍ）を用いて行った：溶出は、ＥＡ、Ｅｔ_２Ｏ、ｈｅｐｔ、ヘキサン、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＣＨＣｌ_３、ＭｅＯＨ、ＮＨ_４ＯＨ又はこれらの混合物を用いて行った。

【0164】

ＭＰＬＣは、ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｓｏｒｂｅｎｔ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙの、ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標） ＳＰＥ Ｆｌａｓｈ ＳＩ ＩＩカラムを用い、溶出は、ＥＡ、Ｅｔ_２Ｏ、ｈｅｐｔ、ヘキサン、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＣＨＣｌ_３、ＭｅＯＨ、ＮＨ_４ＯＨ又はこれらの混合物を用いて行った。

【0165】

ＬＣ−ＭＳ−条件０１（別段の記載が無い限り）：分析用：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００
Ｂｉｎａｒｙ Ｐｕｍｐ及びＤＡＤを備えたＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＭＳＱ
Ｓｕｒｖｅｙｏｒ ＭＳ。カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓのＺｏｒｂａｘ ＳＢ−ＡＱ ５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ ＩＤ。溶出液：Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０．０４％ＴＦＡ；Ｂ：ＡｃＣＮ；勾配：１分に渡り５％Ｂから９５％Ｂへ。流速：４．５０ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ及び／又はＥＬＳＤ＋ＭＳ、ｔ_Ｒはｍｉｎ．で示す。

【0166】

ＬＣ−ＭＳ−条件０２（別段の記載が無い限り）：分析用：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００
Ｂｉｎａｒｙ Ｐｕｍｐ及びＤＡＤを備えたＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＭＳＱ
Ｐｌｕｓ ＭＳ。カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓのＺｏｒｂａｘ
ＳＢ−ＡＱ ５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ ＩＤ。溶出液：Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０．０４％ＴＦＡ；Ｂ：ＡｃＣＮ；勾配：１分に渡り５％Ｂから９５％Ｂへ。流速：４．５０ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ及び／又はＥＬＳＤ及びＭＳ、ｔ_Ｒはｍｉｎ．で示す。

【0167】

ＬＣ−ＭＳ−条件０７（別段の記載が無い限り）：分析用。ポンプ：Ｄｉｏｎｅｘ ＨＰＧ−３２００ＲＳ、ＭＳ：Ｔｈｅｒｍｏ ＭＳＱ Ｐｌｕｓ、ＤＡＤ：Ｄｉｏｎｅｘ ＤＡＤ−３０００ＲＳ、ＥＬＳＤ：Ｓｅｄｅｒｅ Ｓｅｄｅｘ ８５。カラム：Ｄｉｏｎｅｘ ＴＣＣ−３２００コンパートメント内で温度制御された、ＷａｔｅｒｓのＸｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ２．５μＭ、４．６ｘ３０ｍｍ ＩＤ。溶出液：Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０．０４％ＴＦＡ；Ｂ：ＡｃＣＮ。方法：勾配：１．００分に渡り５％Ｂから９５％Ｂへ。流速：４．５ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ及び／又はＥＬＳＤ、及びＭＳ、ｔ_Ｒはｍｉｎ．で示す。

【0168】

ＬＣ−ＭＳ−条件８（別段の記載が無い限り）：分析用。ポンプ：Ｄｉｏｎｅｘ ＨＰＧ−３２００ＲＳ、ＭＳ：Ｔｈｅｒｍｏ ＭＳＱ Ｐｌｕｓ、ＤＡＤ：Ｄｉｏｎｅｘ ＤＡＤ−３０００ＲＳ、ＥＬＳＤ：Ｓｅｄｅｒｅ Ｓｅｄｅｘ ８５。カラム：Ｄｉｏｎｅｘ ＴＣＣ−３２００コンパートメント内で温度制御された、Ａｇｉｌｅｎｔ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓのＺｏｒｂａｘ ＳＢ−ＡＱ ３．５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ ＩＤ。溶出液：Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０．０４％ＴＦＡ；Ｂ：ＡｃＣＮ。方法：勾配：１．００分に渡り５％Ｂから９５％Ｂへ。流速：４．５ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ及び／又はＥＬＳＤ、及びＭＳ、ｔ_Ｒはｍｉｎ．で示す。

【0169】

ＬＣ−ＭＳ−条件ＦＡ（別段の記載が無い限り）：分析用。ポンプ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｂｉｎａｒｙ Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｍａｎａｇｅｒ、ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ ＳＱ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、ＤＡＤ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＰＤＡ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、ＥＬＳＤ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＥＬＳＤ。カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ Ｃｏｌｕｍｎ Ｍａｎａｇｅｒ内で６０℃にて温度制御された、ＷａｔｅｒｓのＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＣＳＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１ｘ５０ｍｍ ＩＤ。溶出液：Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０．０５％ＦＡ；Ｂ：ＡｃＣＮ＋０．０４％ＦＡ。方法：勾配：２．００分に渡り２％Ｂから９８％Ｂへ。流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ及び／又はＥＬＳＤ、及びＭＳ、ｔ_Ｒはｍｉｎ．で示す。

【0170】

ＬＣ−ＭＳ−条件ＴＦＡ（別段の記載が無い限り）：分析用。ポンプ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｂｉｎａｒｙ Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｍａｎａｇｅｒ、ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ
ＳＱ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、ＤＡＤ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＰＤＡ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ，、ＥＬＳＤ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＥＬＳＤ。カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ Ｃｏｌｕｍｎ Ｍａｎａｇｅｒ内で６０℃にて温度制御された、ＷａｔｅｒｓのＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１ｘ５０ｍｍ ＩＤ。溶出液：Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：ＡｃＣＮ＋０．０４５％ＦＡ。方法：勾配：２．００分に渡り２％Ｂから９８％Ｂへ。流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ及び／又はＥＬＳＤ、及びＭＳ、ｔ_Ｒはｍｉｎ．で示す。

【0171】

ＨＰＬＣ分取用：ＷａｔｅｒｓのＸ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ、５０ｘ１９ｍｍ
ＩＤ。溶出液：Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０．５％ＮＨ_４ＯＨ；Ｂ：ＡｃＣＮ；勾配：５分に渡り１０％Ｂから９０％Ｂへ。流速：４０．０ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ及び／又はＥＬＳＤ、及びＭＳ、ｔ_Ｒはｍｉｎ．で示す。

【0172】

キラルＨＰＬＣ、分析用：ａ）Ｒｅｇｉｓ Ｗｈｅｌｋカラム、４．６ｘ２５０ｍｍ、１０μｍ。溶出液Ａ：ＥｔＯＨ＋０．０５％Ｅｔ_３Ｎ。溶出液Ｂ：ヘキサン。流速：１ｍＬ／ｍｉｎ。ｂ）ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ、４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍ。溶出液Ａ：ＥｔＯＨ＋０．０５％Ｅｔ_３Ｎ。溶出液Ｂ：ヘキサン。流速：１ｍＬ／ｍｉｎ。ｃ）ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ、４．６ｘ２５０ｍｍ、１０μｍ。溶出液Ａ：ＥｔＯＨ＋０．１％Ｅｔ_３Ｎ。溶出液Ｂ：ヘキサン。流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ、ｔ_Ｒはｍｉｎ．で示す。

【0173】

キラルＨＰＬＣ、分取用：ａ）Ｒｅｇｉｓ Ｗｈｅｌｋ ０１カラム、５０ｘ２５０ｍｍ。流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ。ｂ）ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ、２０ｘ２５０ｍｍ。流速：１０ｍＬ／ｍｉｎ。ｃ）ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ、２０μｍ、５０ｍｍｘ２５０ｍｍ。流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ、ｔ_Ｒはｍｉｎ．で示す。

【0174】

ＮＭＲ：Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００（４００ＭＨｚ）；Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ３００（３００ＭＨｚ）；化学シフトは、使用する溶媒と関連して、ｐｐｍで示す；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｐ＝五重項、ｈｅｘ＝六重項、ｈｅｐｔ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域、結合定数はＨｚで示す。

【実施例】

【0175】

以下の実施例は本発明を説明するものであり、その範囲を限定するものではまったくない。

【0176】

一般的手順一般的手順Ａ：エステルの形成（１）
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ_２）、カルボン酸（１．０ｅｑ．）のＣＨ_２Ｃｌ_２中の溶液（０．２Ｍ）に、アルコール（１．０−２．０ｅｑ．）、ＥＤＣ^．ＨＣｌ（２．０−４．０ｅｑ．）、ＨＯＢｔ（１．２−２．４ｅｑ．）及びＤＩＰＥＡ（３．０−６．０ｅｑ．）を添加した。反応混合物を、反応が完結するまでｒｔにて攪拌した。次いで水を添加し、層を分離し、そして有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。必要に応じてＦＣ又はＨＰＬＣにより残渣を精製して、所望の化合物を得た。

【0177】

一般的手順Ｂ：エステルの形成（２）
ガラスバイアル中、不活性雰囲気下（Ｎ_２）、アルコール（１．２ｅｑ．）に、カルボン酸（１．０ｅｑ．）のＣＨ_２Ｃｌ_２中の溶液（０．１Ｍ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．１−１．３ｅｑ．）及びＤＭＡＰ（１．０−１．２ｅｑ．）を添加した。反応混合物を、反応が完結するまでｒｔ又は４０℃にて攪拌した。ＰＬ−ＨＣＯ_３を添加し、そして混合物をｒｔにて２ｈ攪拌し、ろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮した。必要に応じてＨＰＬＣにより残渣を精製して、所望の化合物を得た。

【0178】

一般的手順Ｃ：エステルの形成（３）
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ_２）、カルボン酸（１．０ｅｑ．）、アルコール（２．０ｅｑ．）及びＨＡＴＵ（２．０ｅｑ．）の、ＴＨＦ／ＤＭＦ、４：１（ＨＡＴＵ０．２ｍｍｏｌ当たり１ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（３．０−６．０ｅｑ．）を添加した。反応混合物を、反応が完結するまでｒｔ又は６０℃にて攪拌した。次いで水を添加し、そして混合物をＥＡ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。必要に応じてＦＣ又はＨＰＬＣにより残渣を精製して、所望の化合物を得た。

【0179】

一般的手順Ｄ：Ｂｏｃ脱保護：
ガラスバイアル中、不活性雰囲気下（Ｎ_２）、Ｂｏｃ−保護アミン（１．０ｅｑ．）のＣＨ_２Ｃｌ_２中の溶液を、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１０ｅｑ．）で処理し、そして反応混合物を、反応が完結するまで０℃又はｒｔにて攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、そして必要に応じて残渣をＦＣ又はＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物を得た。

【0180】

一般的手順Ｅ：ジオキソランの脱保護：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ_２）、ジオキソラン−保護ジオール（１．０ｅｑ．）のＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（１：１、０．０６Ｍ）中の溶液を、ＡｃＯＨ（２８．０ｅｑ．）で処理し、そして反応混合物を、反応が完結するまで６０℃にて攪拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とＥＡの間で分画した。層を分離し、そして水層をＥＡ（２×）で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮し、そして必要に応じて残渣をＦＣ又はＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物を得た。

【0181】

一般的手順Ｆ：二重結合の還元
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、アルケン（１．０ｅｑ．）とＰｔＯ_２（０．１〜０．２ｅｑ．）の乾燥ＥＡ中の懸濁液を、反応が完結するまでＨ_２気圧下でｒｔにて攪拌した。次いで、混合物をろ過し、ＥＡで洗浄し、そしてろ液を減圧下で濃縮した。必要に応じて粗製の残渣をＦＣ又はＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物を得た。

【0182】

中間体の合成
スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ_２）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（１８．０ｇ、７８ｍｍｏｌ）の、５０％ＮａＯＨ水溶液（１．２Ｌ）中の混合物を、４５℃に加熱した。シクロペンタジエン（シクロペンタジエン二量体の１８０℃におけるクラッキングにより形成、１４０ｍＬ、１．７０ｍｏｌ）の、１，２−ジクロロエタン（１２２ｍＬ、１．５５ｍｏｌ）中の冷溶液を、内部温度を５５℃未満に保ちながら、攪拌したＮａＯＨ溶液に添加した。添加完了後（ｃａ．１．７５ｈ）、反応混合物を５０℃にて２ｈ攪拌し、そしてｒｔに冷ました。層を分離し、有機層を１Ｍ ＮａＯＨで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そしてろ過した。粗製の茶色の液体を減圧下で蒸留し（８５−９５ｍｂａｒ）、そして表題化合物を無色の液体として得た（８０ｍｂａｒにおいてｂｐ＝４５−５０℃）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ６．５８（ｍ、２Ｈ）、６．１９（ｍ、２Ｈ）、１．７１（ｓ、４Ｈ）。

【0183】

２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）エタノール：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ_２）、ピロリジン（０．３５ｍＬ、４．２２ｍｍｏｌ）と２−（２−クロロエトキシ）エタノール（０．４５ｍＬ、４．２２ｍｍｏｌ）の、乾燥トルエン（７ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（３．２１ｇ、２３．２０ｍｍｏｌ）、次いでＫＩ（７０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をｒｔにて添加した。反応混合物を還流下にて１５ｈ攪拌した。混合物をろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮して、粗製の２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）エタノールを黄色のオイルとして得た。ＴＬＣ：ｒｆ（９０：１０：０．５、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ）＝０．１７。

【0184】

（Ｓ）−２−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ）エタノール：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ_２）、（Ｓ）−３−フルオロピリジン塩酸塩（２５０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）と２−（２−クロロ
エトキシ）エタノール（０．２１ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）の、乾燥トルエン（７ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１．５１ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ）、次いでＫＩ（３３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をｒｔにて添加した。反応混合物を還流下にて１５ｈ攪拌した。混合物をろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮して、粗製の（Ｓ）−２−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ）エタノールを黄色のオイルとして得た。ＴＬＣ：ｒｆ（９０：１０：０．５、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ）＝０．２３。

【0185】

Ｄｉｅｌｓ Ａｌｄｅｒ反応−（５Ｒ，６Ｒ）−５，６−ビス−［（１−（１Ｓ）−エトキシカルボニル）−エトキシ−カルボニル］−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エテニレン−スピロ［２．４］ヘプタン］の形成：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ_２）、（Ｅ）−１，２−ビス−［（（１Ｓ）−１−エトキシカルボニル）−エトキシ−カルボニル］−エテン（７．４０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）のｎ−ヘキサン（７６ｍＬ）中の溶液に、スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン（３．１４ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）をｒｔにて添加した。反応混合物をこの温度で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そして粗製の残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ／ＥＡ、９：１）で精製した。表題化合物を薄黄色のオイルとして得た。ＴＬＣ：ｒｆ（９：１、ｈｅｐｔ−ＥＡ）＝０．２５。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔ_Ｒ＝１．１２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０９．００。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ６．４４（ｄｄ、Ｊ＝５．５、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｄｄ、Ｊ＝５．５、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８−４．１４（ｍ、４Ｈ）、３．７６（ａｐｐ．ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、１．５５−１．４７（ｍ、６Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．７０（ｍ、１Ｈ）、０．５６−０．４４（ｍ、３Ｈ）。

【0186】

けん化−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エテニレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−（５Ｒ，６Ｒ）−５，６−ビス−カルボン酸の形成：
（５Ｒ，６Ｒ）−５，６−ビス−［（１−（１Ｓ）−エトキシカルボニル）−エトキシ−カルボニル］−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エテニレン−スピロ［２．４］ヘプタン］（９．５１ｇ、２３．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（１：１、２３２ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（３．９１ｇ、９３．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔにて一晩攪拌した。１Ｎ ＨＣを添加して、反応混合物のｐＨをｐＨ＝３に調整し、層を分離し、そして水層をＥＡ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製の残渣をＦＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、９：１）で精製して、表題化合物を無色のオイルとして得た。ＴＬＣ：ｒｆ（９：１、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）＝０．３１。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔ_Ｒ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋ＡｃＣＮ＋Ｈ］^＋＝２５０．１８。

【0187】

ヨードラクトン化−光学的に純粋なヨードラクトン２の形成：

【化10】

（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エテニレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−（５Ｒ，６Ｒ）−５，６−ビス−カルボン酸（５．６０ｇ、２２．３２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３
３ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨＣＯ_３（２．０６ｇ、２４．５６ｍｍｏｌ）、水（１００ｍＬ）、ＫＩ（１．３７ｇ、８２．６０ｍｍｏｌ）及びＩ_２（６．８０ｇ、２６．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔにて３ｈ攪拌した。反応を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液の添加によりクェンチした。層を分離し、そして水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製のフォームをＦＣ（ＥＡ）により精製し、光学的に純粋なヨードラクトン２を白色の固体として得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ＥＡ）＝０．３３。

【0188】

エステル化−光学的に純粋なヨードラクトン１（Ｒ^７＝Ｍｅ）の形成：

【化11】

磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ_２）、光学的に純粋なヨードラクトン２（５．００ｇ、１４．９６ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中の溶液に、ＴＭＳＣＨ_２Ｎ_２（ヘキサン中２．０Ｍ、３７．０ｍＬ、７４．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔにて一晩攪拌し、減圧下で濃縮し、そしてＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、４：１）で精製して、光学的に純粋なヨードラクトン１（Ｒ^７＝Ｍｅ）を白色の固体として得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ-ＥＡ、４：１）＝０．１８。

【0189】

レトロ−ヨードラクトン化−（６Ｒ）−６−メトキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エテニレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−（５Ｒ）−５−カルボン酸の形成：磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ_２）、光学的に純粋なヨードラクトン１（Ｒ^７＝Ｍｅ）（２．８６ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）の酢酸（２９ｍＬ）中の溶液に、亜鉛粉末（８．０６ｇ、１２３．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃にて４ｈ攪拌し、ｒｔに冷却し、ろ過し、そして水とＥＡの間で分画した。層を分離し、そして水層をＥＡ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製の残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、１：１）で精製し、そして表題化合物を無色のオイルとして得た。ＴＬＣ：ｒｆ（１：１、ｈｅｐｔ-ＥＡ）＝０．４１。

【0190】

（４−ブロモ−アニリンとの）アミドカップリング−（５Ｒ）−Ｎ^５−（４−ブロモ−フェニル）−（６Ｒ）−６−メトキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エテニレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミドの形成：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ_２）、（６Ｒ）−６−メトキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エテニレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−（５Ｒ）−５−カルボン酸（２．００ｇ、９．００ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）中の溶液に、数滴のＤＭＦ及び塩化オキサリル（０．８４ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔにて３０分攪拌した。４−ブロモ−アニリン（２．３２ｇ、１３．５０ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（１２．５ｍＬ）中の溶液、次いでＤＩＰＥＡ（６．２ｍＬ、３６．００ｍｍｏｌ）をｒｔにて添加した。反応混合物をｒｔにて３０ｍｉｎ攪拌し、ＥＡで希釈し、そしてａｑ．１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及び塩水で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製の残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、３：２）で精製し、そして表題化合物を白色の固体として得た。ＴＬＣ：ｒｆ（３：２、ｈｅｐｔ−ＥＡ）＝０．５７。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔ_Ｒ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７６．３０。

【0191】

（５Ｒ）−Ｎ^５−（４−ブロモ−フェニル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エテニレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（４−ブロモ−フェニル）−（６Ｒ）−６−メトキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エテニレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド（３．３０ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中の溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１７ｍＬ、１７．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、反応が完結するまでｒｔにて攪拌した。次いで、混合物をａｑ．１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そしてＥＡ（３×）で抽出した。次いで、混合物をａｑ．１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そしてＥＡ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０１：ｔ_Ｒ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６１．９０。

【0192】

二重結合の還元−（６Ｒ）−６−メトキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−（５Ｒ）−５−カルボン酸の形成：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ_２）、（６Ｒ）−６−メトキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エテニレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−（５Ｒ）−５−カルボン酸（２２０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ１０％（４４ｍｇ）及びシクロヘキセン（０．２０ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）の、乾燥ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の脱酸素懸濁液を、還流下にて２ｈ攪拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、そしてフィルターケークをＴＨＦで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、そして表題化合物を白色の固体として得た。ＴＬＣ：ｒｆ（２：３、ｈｅｐｔ−ＥＡ）＝０．４８。

【0193】

（４−ブロモ−２−フルオロベンジルアミンとの）アミドカップリング−（５Ｒ）−Ｎ^５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル−メチル）−（６Ｒ）−６−メトキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミドの形成：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ_２）、（６Ｒ）−６−メトキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−（５Ｒ）−５−カルボン酸（１６０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）中の溶液に、３滴のＤＭＦ及び塩化オキサリル（０．０７ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔにて６０分攪拌し、そして減圧下で濃縮した。

【0194】

４−ブロモ−２−フルオロベンジルアミン塩酸塩（１７１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のピリジン（０．８４ｍＬ）中の懸濁液に、塩化アシルのアセトン中の溶液（４ｍＬ）を添加した。反応混合物をｒｔにて１ｈ攪拌し、ＥＡで希釈し、そして、ａｑ．１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及び塩水で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔ_Ｒ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１０．６７。

【0195】

（５Ｒ）−Ｎ^５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル−メチル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル−メチル）−（６Ｒ）−６−メトキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド（２９０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２．８ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、反
応が完結するまでｒｔにて攪拌した。次いで、混合物をａｑ．１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そしてＥＡ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を白色のフォームとして得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０１：ｔ_Ｒ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９５．９５。

【0196】

（５−アミノ−２−ブロモ−ピリジンとの）アミドカップリング−（５Ｒ）−Ｎ^５−（２−ブロモ−ピリド（ｐｙｒｉｄ）−５−イル）−（６Ｒ）−６−メトキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミドの形成：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ_２）、（６Ｒ）−６−メトキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−（５Ｒ）−５−カルボン酸（２．５５ｇ、１１．３７ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）中の溶液に、１０滴のＤＭＦ及び塩化オキサリル（１．２０ｍＬ、１３．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔにて６０分攪拌し、そして減圧下で濃縮した。

【0197】

５−アミノ−２−ブロモ−ピリジン（１．９７ｇ、１１．３７ｍｍｏｌ）のピリジン（２．７５ｍＬ）中の懸濁液に、塩化アシルのアセトン中の溶液（６０ｍＬ）を添加した。反応混合物をｒｔにて３０分攪拌し、ＥＡで希釈し、そして、ａｑ．１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及び塩水で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製の残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、１：０から１：１へ）で精製し、そして表題化合物を白色の固体として得た。ＴＬＣ：ｒｆ（２：１、ｈｅｐｔ-ＥＡ）＝０．４４。ＬＣ−ＭＳ−条件０７：ｔ_Ｒ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７９．０４。

【0198】

（５Ｒ）−Ｎ^５−（２−ブロモ−ピリド−５−イル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（２−ブロモ−ピリド−５−イル）−（６Ｒ）−６−メトキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド（３．８１ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ、４０．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、反応が完結するまでｒｔにて攪拌した。次いで、混合物をａｑ．１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そしてＥＡ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０７：ｔ_Ｒ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６５．２２。

【0199】

（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メタンアミンとの）アミドカップリング−（５Ｒ）−Ｎ^５−（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）−（６Ｒ）−６−メトキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミドの形成：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ_２）、（６Ｒ）−６−メトキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−（５Ｒ）−５−カルボン酸（１．７５ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中の溶液に、５滴のＤＭＦ及び塩化オキサリル（０．８２ｍＬ、９．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔにて６０分攪拌し、そして減圧下で濃縮した。

【0200】

（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メタンアミン（０．９０ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）のピリジン（１．９ｍＬ）中の懸濁液に、塩化アシルのアセトン中の溶液（３０ｍＬ
）を添加した。反応混合物をｒｔにて３０分攪拌し、ＥＡで希釈し、そして、ａｑ．１Ｎ
ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及び塩水で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製の残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、５：１）で精製し、そして表題化合物を灰白色の固体として得た。ＴＬＣ：ｒｆ（１：１、ｈｅｐｔ-ＥＡ）＝０．３８。ＬＣ−ＭＳ−条件０７ ｔ_Ｒ＝０．７０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１９．１２。

【0201】

（５Ｒ）−Ｎ^５−（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）−（６Ｒ）−６−メトキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド（１．９５ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ、３０．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、反応が完結するまでｒｔにて攪拌した。次いで、混合物をａｑ．１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そしてＥＡ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を薄黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０７：ｔ_Ｒ＝０．５９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３０５．０５。

【0202】

（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メタンアミンとの）アミドカップリング−（５Ｒ）−Ｎ^５−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）−（６Ｒ）−６−メトキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミドの形成：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ_２）、（６Ｒ）−６−メトキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−（５Ｒ）−５−カルボン酸（３．６４ｇ、１６．００ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中の溶液に、６滴のＤＭＦ及び塩化オキサリル（１．６４ｍＬ、１９．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔにて１２０分攪拌し、そして減圧下で濃縮した。

【0203】

（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メタンアミン（２．４０ｇ、２１．００ｍｍｏｌ）のピリジン（３．９ｍＬ）中の懸濁液に、塩化アシルのアセトン中の溶液（１１ｍＬ）を添加した。反応混合物をｒｔにて２ｈ攪拌し、ＥＡで希釈し、そして、ａｑ．１Ｎ
ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及び塩水で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製の残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、９：１から１：１へ）で精製し、そして表題化合物を薄黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０８：ｔ_Ｒ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１９．０４。

【0204】

（５Ｒ）−Ｎ^５−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）−（６Ｒ）−６−メトキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド（３．９１ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７８ｍＬ）中の溶液に、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（４３ｍＬ、８６．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、反応が完結するまでｒｔにて攪拌した。次いで、混合物をＥｔ_２Ｏで洗浄し、ａｑ．２Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そしてＥＡ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を白色のフォームとして得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０８：ｔ_Ｒ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３０５．０１。

【0205】

２−（２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エトキシ）エタノール：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ_２）、３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（２５８ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）と２−（２−クロロエトキシ）エタノール（３．７７ｍＬ、３４．８３ｍｍｏｌ）の、乾燥トルエン（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１．３２ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）とＫＩ（２９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流下にて２ｄ攪拌した。混合物をｒｔに冷却し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製の残渣をＦＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ、１：０：０から９８：２：０．５へ）で精製し、そして表題化合物を薄黄色のオイルとして得た。

【0206】

ｔｅｒｔ−ブチル ３，３−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ_２）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート（１７７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５．８ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、１．１５ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。反応混合物をｒｔにて２ｈ攪拌した。混合物を０℃に冷却し、Ｈ_２Ｏ（０．２３ｍＬ）及び２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．４５ｍＬ）で連続的に処理した。混合物をｒｔにて２０ｍｉｎ攪拌し、セライトを通してろ過し、ＥＡで洗浄し、そしてろ液を減圧下で濃縮した。粗製の残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、１：１から１：２へ）で精製し、そして表題化合物を無色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０８：ｔ_Ｒ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ−ＣＨ_３＋Ｈ］^＋＝２５１．３４。

【0207】

ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート（４６２ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（１０％、７０ｍｇ）の、乾燥ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の懸濁液を、反応が完結するまでＨ_２気圧下でｒｔにて攪拌した。次いで、混合物をろ過し、ＥＡ／ＥｔＯＨで洗浄し、そしてろ液を減圧下で濃縮した。粗製の残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、１：０から１：１へ）で精製し、そして表題化合物を無色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０８：ｔ_Ｒ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ−ＣＨ_３＋Ｈ］^＋＝２９３．２９。

【0208】

ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ_２）、ｔｅｒｔ−ブチル ３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（２．４０ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中の氷冷溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンの溶液（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１５％溶液を５０ｍＬ、２４．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、反応が完結するまでｒｔにて攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）、次いで１０％Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液（５０ｍＬ）を添加した。混合物をｒｔにて１ｈ攪拌し、層を分離し、そして水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製の残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中に再溶解し、そしてモレキュラー・シーヴの存在下で２４ｈ攪拌し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル
３，３−ジフルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートを黄色の固体として得た。

【0209】

磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ_２）、ＮａＨ（４５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、ヘプタンで洗浄したオイル中の６０％分散液）に、トリエチルホスホノアセテート（２６２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を０℃にて添加した。反応混合物を０℃にて３０ｍｉｎ攪拌した。モレキュラー・シーヴ、次いでｔｅｒｔ−ブチル ３，３−ジフルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を添加した。反応混合物を、０℃にて３０ｍｉｎ、そしてｒｔにて１ｈ攪拌した。次いで水を添加し、そして混合物をＥＡ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色のオイル（Ｅ及びＺ異性体の混合物）として得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０８：ｔ_Ｒ＝０．８８及び０．９３ｍｉｎ；［Ｍ−ＣＨ_３＋Ｈ］^＋＝２９１．２７。

【0210】

ｔｅｒｔ−ブチル ３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ_２）、３，３−ジフルオロピペリジン−４−オール（７００ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（１．１１ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔにて２ｈ攪拌した。次いで水を添加し、層を分離し、そして水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０８：ｔ_Ｒ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ−ＣＨ_３＋Ｈ］^＋＝２２３．３０。

【0211】

３，３−ジフルオロピペリジン−４−オール：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、１−ベンジル−３，３−ジフルオロピペリジン−４−オール（１．７３ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＯＨ）_２（２０％Ｐｄ、１０７ｍｇ）の、乾燥ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の懸濁液を、反応が完結するまでＨ_２気圧下でｒｔにて攪拌した。次いで、混合物をろ過し、ＥＡ／ＥｔＯＨで洗浄し、そしてろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物をベージュ色の固体として得た。

【0212】

１−ベンジル−３，３−ジフルオロピペリジン−４−オール：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ_２）、１−ベンジル−３，３−ジフルオロピペリジン−４，４−ジオール（ＷＯ２００８／１２１６８７及びＷＯ２００５／０４０１２０）（２．８８ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（５８ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ_４（６７２ｍｇ、１７．７６ｍｍｏｌ）を０℃にて少しずつ添加した。反応混合物を０℃にて１５ｍｉｎ攪拌した。次いで、０．１Ｍ ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）を添加し、混合物を５ｍｉｎさらに攪拌し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製の残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、２：１から１：１へ）で精製し、そして表題化合物をベージュ色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０８：ｔ_Ｒ＝０．４２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２８．３２。

【0213】

ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル ３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（ＷＯ２０１０／０５６６３３）（２．１７ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ、２１７ｍｇ）の、乾燥ＥｔＯＨ（７ｍＬ）中の懸濁液を、反応が完結するまでＨ_２気圧下でｒｔにて攪拌した。次いで、混合物をろ過し、ＥＡ／ＥｔＯＨで洗浄し、そしてろ液を減圧下で濃縮した。粗製の残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、６：１）で精製して、ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートを薄黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０８：ｔ
_Ｒ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ−ＣＨ_３＋Ｈ］^＋＝２７５．３２。

【0214】

磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ_２）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（３４８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（９ｍＬ）中の氷冷溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中の１Ｍ溶液を２．４１ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔにて２ｈ攪拌した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中の１Ｍ溶液を０．６０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を再び添加し、そして反応混合物をｒｔにて１ｈさらに攪拌した後、０℃に冷却した。水（０．１５ｍＬ）、次いで２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．３０ｍＬ）を添加した。混合物を２０ｍｉｎ攪拌し、セライトを通してろ過し、ＥＡで洗浄し、そして減圧下で濃縮した。粗製の残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、７：３から１：１へ）で精製して、表題化合物を無色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０８：ｔ_Ｒ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ−ＣＨ_３＋Ｈ］^＋＝２３３．３５。

【0215】

トランス−ｔｅｒｔ−ブチル ３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート及びｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル ３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ_２）、ｔｅｒｔ−ブチル ３−フルオロ−４−メチレンピペリジン−１−カルボキシレート（５４５ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７ｍＬ）中の溶液に、９−ＢＢＮの０．５Ｍ溶液（１２．７ｍＬ）を０℃にて滴下した。得られた溶液をｒｔにて１６ｈ攪拌した。ＮａＯＡｃの５Ｍ水溶液（１．７ｍＬ）、次いでＨ_２Ｏ_２３０％（１．７ｍＬ）を添加し、そして混合物をｒｔにて１４ｈ攪拌した。次いで、混合物を、ＥＡと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の間で分画した。水層をＥＡで抽出し、そして合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をＦＣ（ヘキサン−ＥＡ、３：２）で精製して、ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル ３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを無色のオイルとして、そしてトランス−ｔｅｒｔ−ブチル ３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを無色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ−条件８：ｔ_Ｒ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ−ＣＨ_３＋Ｈ］^＋＝２２０．３５及びｔ_Ｒ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ−ＣＨ_３＋Ｈ］^＋＝２２０．３６。

【0216】

ｔｅｒｔ−ブチル ３−フルオロ−４−メチレンピペリジン−１−カルボキシレート：磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ_２）、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．６８ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の懸濁液に、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（５４４ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）をｒｔにて添加した。反応混合物をｒｔにて３０ｍｉｎ攪拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル ３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を添加し、そして得られた懸濁液をｒｔにて１６ｈ攪拌した。次いで、１０％ＮａＨＳＯ_３水溶液を添加し、混合物をＥＡで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をＦＣ（ヘキサン−ＥＡ、１９：１）で精製して、表題化合物を無色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０８：ｔ_Ｒ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ−ＣＨ_３＋Ｈ］^＋＝２０１．３３。

【0217】

ｔｅｒｔ−ブチル ３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ_２）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（５．００ｇ、２５．０９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の溶液に、クロロトリメチルシラン（５．７７ｍＬ、４５．１７ｍｍｏｌ）、次いでＥｔ_３Ｎ（８．３８ｍＬ、６０．２３ｍｍｏｌ）をｒ
ｔにて添加した。反応混合物を８０℃にて２４ｈ攪拌した。次いで、混合物をｒｔに冷却し、ヘキサンで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。層を分離し、そして有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をＦＣ（ヘキサン−ＥＡ、９：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（トリメチルシリル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを無色のオイルとして得た。

【0218】

磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ_２）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（トリメチルシリル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（５．３０ｇ、１９．５３ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（２５ｍＬ）中の溶液に、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（８．０１ｇ、２１．４８ｍｍｏｌ）をｒｔにて添加した。反応混合物をｒｔにて２ｈ乾燥し、次いでＥＡ中に注ぎ、そして１％ＮａＨＣＯ_３水溶液と塩水で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をＦＣ（ヘキサン−ＥＡ、４：１）で精製して、表題化合物を薄黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０８：ｔ_Ｒ＝０．５５ｍｉｎ。

【0219】

ｔｅｒｔ−ブチル ４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ_２）、ｔｅｒｔ−ブチル １−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（２．５０ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中の氷冷溶液に、ＨＦ．ピリジン（１．００ｍＬ、８．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃にて１ｈ攪拌し、次いでさらにＨＦ．ピリジン（０．５０ｍＬ、４．１０ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物をを０℃にて１ｈさらに攪拌した。次にアイス−水（１００ｍＬ）、次いで２Ｎ ＮａＯＨ水溶液を中性のｐＨに達するまで添加した。層を分離し、そして水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、１：０から１：１へ）で精製して、表題化合物を無色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０８：ｔ_Ｒ＝０．６６ｍｉｎ。

【0220】

４，４−ジフルオロ−５−（ピロリジン−１−イル）ペンタン−２−オール及び４，４−ジフルオロ−５−（ピロリジン−１−イル）ペンタン−１−オール：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ_２）、２，２−ジフルオロ−１−（ピロリジン−１−イル）ペンタ−４−エン−１−オン（２６０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＢＨ_３−ＴＨＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液を６．６ｍＬ、６．６０ｍｍｏｌ）をｒｔにて添加した。反応混合物を還流下にて１８ｈ攪拌し、ｒｔに冷却し、そして減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中に再溶解（ゆっくりと添加）し、そして減圧下で濃縮した（２×）。次いで、得られたオイルをＴＨＦ（５ｍＬ）中に再溶解し、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．８ｍＬ）と３０％Ｈ_２Ｏ_２水溶液（０．８ｍＬ）で処理した。混合物をｒｔにて２ｈ攪拌した。次いで水を添加し、層を分離し、そして水層をＥＡで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製の残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、１：１から３：７へ）で精製して、４，４−ジフルオロ−５−（ピロリジン−１−イル）ペンタン−２−オールを無色のオイルとして、そして４，４−ジフルオロ−５−（ピロリジン−１−イル）ペンタン−１−オールを黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０８：ｔ_Ｒ＝０．３８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１９４．３９及びｔ_Ｒ＝０．５１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１９４．３８。

【0221】

２，２−ジフルオロ−１−（ピロリジン−１−イル）ペンタ−４−エン−１−オン：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ_２）、２−ブロモ−２，２−ジフルオロ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン（６００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（１８ｍＬ）中の溶液に、アリルトリブチルスズ（０．８４ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）とＡＩＢＮ（９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をｒｔにて添加した。反応混合物を１００℃にて１ｈ攪拌した。次いで、ＡＩＢＮ（９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を再び添加し、そして反応混合物を１００℃にて３０ｈさらに攪拌した。溶媒を減圧下で除き、そして粗製の残渣をＦＣ（１０％ＫＦを含むＳｉＯ_２、ｈｅｐｔ−ＥＡ、１：０から４：１へ）で精製して、表題化合物を無色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０８：ｔ_Ｒ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１９０．３０。

【0222】

２−ブロモ−２，２−ジフルオロ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ_２）、ブロモジフルオロ酢酸エチル（０．８８ｍＬ、６．８９ｍｍｏｌ）をピロリジン（０．５８ｍＬ、６．８９ｍｍｏｌ）にｒｔにて滴下した。反応混合物を、５０℃にて２ｈ、そしてｒｔにて１８ｈ攪拌した。次いで、混合物をシリカを通してろ過し、そして表題化合物を無色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０８：ｔ_Ｒ＝０．７０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２８．０１。

【0223】

（Ｓ）−４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ブタノール：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ_２）、４−ブロモ−１−ブタノール（１８７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−フルオロピロリジン（１８６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（３９２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の、ＣＨ_３ＣＮ（８ｍＬ）中の懸濁液を、マイクロ波照射下で１００℃に２５ｍｉｎ加熱した。次いで混合物をろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、表題化合物を無色のオイルとして得た。

【0224】

４−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−１−オン：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ_２）、４−ベンジルオキシ酪酸（２４６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．１３ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（４９３ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２６２ｍｇ、１．９０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．６５ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）の、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の溶液を、反応が完結するまでｒｔにて加熱した。水を添加し、層を分離し、そして水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製の残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、１：０から０：１へ）で精製して、４−（ベンジルオキシ）−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−１−オンを無色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０８：ｔ_Ｒ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２４７．９５。

【0225】

磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、４−（ベンジルオキシ）−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−１−オン（２８４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ、１２２ｍｇ）の、乾燥ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の懸濁液を、反応が完結するまでＨ_２気圧下でｒｔにて攪拌した。次いで、混合物をろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物を無色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０８：ｔ_Ｒ＝０．４１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１５８．０７。

【0226】

３−ヒドロキシプロパンアミド：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ_２）、エチル ３−アミノ−３−オキソプロパノエート（１．００ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の氷冷溶液に、ＮａＢＨ_４（１．０２ｇ、２６．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔにて２４ｈ攪拌し、ろ過し、そしてろ液を、Ｈ_２Ｏを０℃にてゆ
っくりと添加することによりクェンチした。混合物をｒｔにて１５ｍｉｎ攪拌し、減圧下で濃縮し、そしてトルエンと共に共蒸発させた（３×）。粗製の残渣を２−ブタノン中に懸濁し、そして固形物ろ過した。この操作を２回繰り返して、表題化合物を薄黄色のオイルとして得た。

【0227】

実施例の製造
実施例１：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［ピペリジン−４−イルメチル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（２−ブロモ−ピリド−５−イル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及びｔｅｒｔ−ブチル ４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順Ａ、次いでＤに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件ＦＡ：ｔ_Ｒ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６２．２０。

【0228】

実施例２：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［ピペリジン−４−イル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（２−ブロモ−ピリド−５−イル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及びｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順Ａ、次いでＤに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件ＦＡ：ｔ_Ｒ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４８．２０。

【0229】

実施例３：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［ピペリジン−４−イルメチル ２−（（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］塩酸塩：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及びｔｅｒｔ−ブチル ４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順Ａ、次いでＤに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件ＦＡ：ｔ_Ｒ＝０．５２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０２．３０。

【0230】

実施例４：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［ピペリジン−４−イルメチル ２−（（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］塩酸塩：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル−メチル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及びｔｅｒｔ−ブチル ４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順Ａ、次いでＤに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件ＦＡ：ｔ_Ｒ＝０．７０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４９３．２０。

【0231】

実施例５：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（Ｓ^＊）−２，３−ジヒドロキシプロピル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（２−ブロモ−ピリド−５−イル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及び（Ｓ^＊）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノールを出発物質として、一般的手順Ａ、次いでＥに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件ＦＡ：ｔ_Ｒ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３９．１０。

【0232】

実施例６：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［１−メチルピペリジン−４−イル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（２−ブロモ−ピリド−５−イル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及び１−メチルピペリジン−４−オールを出発物質として、一般的手順Ａに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件ＦＡ：ｔ_Ｒ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６２．２０。

【0233】

実施例７：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［２−メトキシエチル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（２−ブロモ−ピリド−５−イル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及び２−メトキシエタノールを出発物質として、一般的手順Ａに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件ＦＡ：ｔ_Ｒ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２３．１０。

【0234】

実施例８：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（２−ブロモ−ピリド−５−イル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及び１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−オールを出発物質として、一般的手順Ａに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件ＦＡ：ｔ_Ｒ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５１８．２０。

【0235】

実施例９：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［ピペリジン−３−イル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］塩酸塩：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（２−ブロモ−ピリド−５−イル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及びｔｅｒｔ−ブチル ３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順Ｂ、次いでＤに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件ＦＡ：ｔ_Ｒ＝０．６０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４８．２０。

【0236】

実施例１０：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［２−（ピペリジン−３−イル）エチル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］塩酸塩：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（２−ブロモ−ピリド−５−イル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボ
キサミド及びｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順Ｂ、次いでＤに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件ＦＡ：ｔ_Ｒ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７６．２０。

【0237】

実施例１１：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（Ｓ）−２−（ピペリジン−２−イル）エチル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］塩酸塩：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（２−ブロモ−ピリド−５−イル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及び（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順Ｂ、次いでＤに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件ＦＡ：ｔ_Ｒ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７６．２０。

【0238】

実施例１２：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［ピペリジン−３−イルメチル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］塩酸塩：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（２−ブロモ−ピリド−５−イル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及びｔｅｒｔ−ブチル ３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順Ｂ、次いでＤに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件ＦＡ：ｔ_Ｒ＝０．６２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６２．２０。

【0239】

実施例１３：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（Ｒ）−ピロリジン−３−イル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］塩酸塩：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（２−ブロモ−ピリド−５−イル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及び（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順Ｂ、次いでＤに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件ＦＡ：ｔ_Ｒ＝０．５９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３４．２０。

【0240】

実施例１４：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［１−メチルピロリジン−３−イル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（２−ブロモ−ピリド−５−イル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及び１−メチルピロリジン−３−オールを出発物質として、一般的手順Ｂに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件ＦＡ：ｔ_Ｒ＝０．６０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４８．２０。

【0241】

実施例１５：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［１−メチルピロリジン−３−イル ２−（（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及び１−メチルピロリジン−３−オールを出発物質として、一
般的手順Ｂに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件ＦＡ：ｔ_Ｒ＝０．４９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８８．００。

【0242】

実施例１６：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［ピペリジン−３−イル ２−（（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］塩酸塩：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及びｔｅｒｔ−ブチル ３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順Ｂ、次いでＤに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件ＦＡ：ｔ_Ｒ＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８８．３０。

【0243】

実施例１７：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［２−（ピペリジン−３−イル）エチル ２−（（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］塩酸塩：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及びｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順Ｂ、次いでＤに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件ＦＡ：ｔ_Ｒ＝０．５５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１６．３０。

【0244】

実施例１８：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［ピペリジン−３−イルメチル ２−（（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］塩酸塩：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及びｔｅｒｔ−ブチル ３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順Ｂ、次いでＤに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件ＦＡ：ｔ_Ｒ＝０．５２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０２．３０。

【0245】

実施例１９：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（Ｒ）−ピロリジン−３−イル ２−（（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］塩酸塩：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及び（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順Ｂ、次いでＤに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件ＦＡ：ｔ_Ｒ＝０．４９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７４．３０。

【0246】

実施例２０：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（Ｓ）−２−（ピペリジン−２−イル）エチル ２−（（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］塩酸塩：（５Ｒ）−Ｎ^５−（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及び（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−ヒドロキシエチル
）ピペリジン−１−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順Ｂ、次いでＤに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件ＦＡ：ｔ_Ｒ＝０．５５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１６．３０。

【0247】

実施例２１：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［１−ジメチルアミノプロパ−３−イル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（２−ブロモ−ピリド−５−イル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及び３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オールを出発物質として、一般的手順Ｂに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件ＦＡ：ｔ_Ｒ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５０．２０。

【0248】

実施例２２：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［１−メチル−ピペリジン−２−イルメチル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（２−ブロモ−ピリド−５−イル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及び（１−メチルピペリジン−２−イル）メタノールを出発物質として、一般的手順Ｂに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件ＦＡ：ｔ_Ｒ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７６．２０。

【0249】

実施例２３：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（２−ブロモ−ピリド−５−イル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及び１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オンを出発物質として、一般的手順Ｂに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件ＦＡ：ｔ_Ｒ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７６．１０。

【0250】

実施例２４：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［アゼチジン−３−イル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］塩酸塩：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（２−ブロモ−ピリド−５−イル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及びｔｅｒｔ−ブチル ３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順Ｂ、次いでＤに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件ＦＡ：ｔ_Ｒ＝０．５９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２０．２０。

【0251】

実施例２５：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［１−ジメチルアミノプロパ−３−イル ２−（（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及び３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オールを出発物質
として、一般的手順Ｂに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件ＦＡ：ｔ_Ｒ＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９０．３０。

【0252】

実施例２６：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［１−メチル−ピペリジン−２−イルメチル ２−（（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及び（１−メチルピペリジン−２−イル）メタノールを出発物質として、一般的手順Ｂに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件ＦＡ：ｔ_Ｒ＝０．５２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１６．３０。

【0253】

実施例２７：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［１−ジメチルアミノエタ−２−イル ２−（（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及び２−（ジメチルアミノ）エタン−１−オールを出発物質として、一般的手順Ｂに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件ＦＡ：ｔ_Ｒ＝０．４８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７６．３０。

【0254】

実施例２８：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［イソブチル ２−（（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及び２−メチルプロパン−１−オールを出発物質として、一般的手順Ｂに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件ＦＡ：ｔ_Ｒ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６１．３０。

【0255】

実施例２９：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［シクロペンチル ２−（（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及びシクロペンタノールを出発物質として、一般的手順Ｂに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件ＦＡ：ｔ_Ｒ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７３．３０。

【0256】

実施例３０：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［プロピル ２−（（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及びプロパノールを出発物質として、一般的手順Ｂに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件ＦＡ：ｔ_Ｒ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４７．３０。

【0257】

実施例３１：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）エチル
２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（２−ブロモ−ピリド−５−イル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及び２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）エタノールを出発物質として、一般的手順Ａに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０７：ｔ_Ｒ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５０５．９２。

【0258】

実施例３２：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）エチル
２−（（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル−メチル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及び２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）エタノールを出発物質として、一般的手順Ａに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０７：ｔ_Ｒ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３６．８５。

【0259】

実施例３３：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）エチル
２−（（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及び２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）エタノールを出発物質として、一般的手順Ａに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０７：ｔ_Ｒ＝０．５５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４６．２２。

【0260】

実施例３４：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（Ｓ）−２−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ）エチル ２−（（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及び（Ｓ）−２−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ）エタノールを出発物質として、一般的手順Ａに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０７：ｔ_Ｒ＝０．５５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６４．２９。

【0261】

実施例３５：
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−［ピペリジン−４−イルメチル ５−（（４−ブロモフェニル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタ［２］エン−７，１’−シクロプロパン］−６−カルボキシレート］：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（４−ブロモ−フェニル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エテニレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及びｔｅｒｔ−ブチル ４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
を出発物質として、一般的手順Ａ、次いでＤに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０７：ｔ_Ｒ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５９．１０。

【0262】

実施例３６：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］塩酸塩：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（２−ブロモ−ピリド−５−イル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及びｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順Ａ及びＤに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０７：ｔ_Ｒ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７６．１２。

【0263】

実施例３７：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］二塩酸塩：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（２−ブロモ−ピリド−５−イル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及びｔｅｒｔ−ブチル− ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順Ａ及びＤに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件ＴＦＡ：ｔ_Ｒ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７７．２０。

【0264】

実施例３８：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［２−（ｃｉｓ−３−フルオロ−ピペリジン−４−イル）エチル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（２−ブロモ−ピリド−５−イル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及びｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル ３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順Ａ及びＤに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０８：ｔ_Ｒ＝０．７０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４９４．３５。

【0265】

実施例３９：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［２−（ｃｉｓ−３−フルオロ−ピペリジン−４−イル）エチル ２−（（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及びｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル ３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順Ａ及びＤに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０８：ｔ_Ｒ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３４．２８。

【0266】

実施例４０：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［２−（４−フルオロ−ピペリジン−４−イル）エチル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（２−ブロモ−ピリド−５−イル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボ
ニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及びｔｅｒｔ−ブチル ４−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（ＷＯ２０１０／０８１８５９）を出発物質として、一般的手順Ａ及びＤに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件ＴＦＡ：ｔ_Ｒ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４９４．３０。

【0267】

実施例４１：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（ピペリジン−４−イル）メチル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］塩酸塩：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（２−ブロモ−ピリド−５−イル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及びｔｅｒｔ−ブチル−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順Ａ及びＤに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０７：ｔ_Ｒ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６１．９４。

【0268】

実施例４２：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（Ｓ）−２−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ）エチル ２−（（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及び（Ｓ）−２−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ）エタノールを出発物質として、一般的手順Ａに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０８：ｔ_Ｒ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６４．４０。

【0269】

実施例４３：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（トランス−３−フルオロ−ピペリジン−４−イル）メチル ２−（（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及びトランス−ｔｅｒｔ−ブチル ３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順Ａ及びＤに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０８：ｔ_Ｒ＝０．６２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２０．３６。

【0270】

実施例４４：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（ｃｉｓ−３−フルオロ−ピペリジン−４−イル）メチル ２−（（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及びｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル ３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順Ａ及びＤに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０８：ｔ_Ｒ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２０．３７。

【0271】

実施例４５：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［３−（アミノメチル）ベンジル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（２−ブロモ−ピリド−５−イル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及びｔｅｒｔ−ブチル ３−（ヒドロキシメチル）ベンジルカーバメートを出発物質として、一般的手順Ａ及びＤに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０８：ｔ_Ｒ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４８４．１４。

【0272】

実施例４６：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（トランス−３−フルオロ−ピペリジン−４−イル） ２−（（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］：（５Ｒ）−Ｎ^５−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及びトランス−ｔｅｒｔ−ブチル ３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（ＷＯ２０１１／０６１６７９）を出発物質として、一般的手順Ａ及びＤに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０８：ｔ_Ｒ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０６．３３。

【0273】

実施例４７：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル ２−（（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及びｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順Ａ及びＤに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０７：ｔ_Ｒ＝０．５６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１６．１７。

【0274】

実施例４８：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（Ｓ）−２−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ）エチル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（２−ブロモ−ピリド−５−イル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及び（Ｓ）−２−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ）エタノールを出発物質として、一般的手順Ａに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０７：ｔ_Ｒ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５２４．１０。

【0275】

実施例４９：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［２−（４−フルオロ−ピペリジン−４−イル）エチル ２−（（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］：（５Ｒ）−Ｎ^５−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及びｔｅｒｔ−ブチル ４−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ
エチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順Ａ及びＤに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０８：ｔ_Ｒ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３４．２７。

【0276】

実施例５０：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（ピペリジン−４−イル）メチル ２−（（４−ブロモフェニル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］塩酸塩：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（４−ブロモ−フェニル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及びｔｅｒｔ−ブチル−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順Ａ、Ｆ及びＤに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０７：ｔ_Ｒ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６０．９４。

【0277】

実施例５１：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（４−フルオロ−ピペリジン−４−イル）メチル ２−（（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及びｔｅｒｔ−ブチル ４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順Ａ及びＤに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０８：ｔ_Ｒ＝０．６２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２０．３４。

【0278】

実施例５２：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（ピペリジン−４−イル）メチル ２−（（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及びｔｅｒｔ−ブチル ４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順Ａ及びＤに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０７：ｔ_Ｒ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０２．１４。

【0279】

実施例５３：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（Ｓ）−４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ブチル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（２−ブロモ−ピリド−５−イル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及び（Ｓ）−４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ブタノールを出発物質として、一般的手順Ａに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０８：ｔ_Ｒ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５０８．１２。

【0280】

実施例５４：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［４−（ピロリジン−１−イル）ブチル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（２−ブロモ−ピリド−５−イル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及び４−（ピロリジン−１−イル）ブタン−１−オールを出発物質として、一般
的手順Ａに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０８：ｔ_Ｒ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４９０．１５。

【0281】

実施例５５：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（４−フルオロ−ピペリジン−４−イル）メチル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（２−ブロモ−ピリド−５−イル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及びｔｅｒｔ−ブチル ４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順Ａ及びＤに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０８：ｔ_Ｒ＝０．７０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４８０．３４。

【0282】

実施例５６：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イル） ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（２−ブロモ−ピリド−５−イル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及びｔｅｒｔ−ブチル ３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順Ａ及びＤに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０８：ｔ_Ｒ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４８４．３１。

【0283】

実施例５７：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（トランス−３−フルオロ−ピペリジン−４−イル） ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（２−ブロモ−ピリド−５−イル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及びトランス−ｔｅｒｔ−ブチル ３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（ＷＯ２００９／０５４９４１）を出発物質として、一般的手順Ａ及びＤに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０８：ｔ_Ｒ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６６．２２。

【0284】

実施例５８：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［２−（４−フルオロ−ピペリジン−４−イル）エチル ２−（（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］：（５Ｒ）−Ｎ^５−（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及びｔｅｒｔ−ブチル ４−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順Ａ及びＤに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０８：ｔ_Ｒ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３４．２８。

【0285】

実施例５９：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（４−フルオロ−ピペリジン−４−イル）メチル ２−（（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタ
ン］−５−カルボキサミド及びｔｅｒｔ−ブチル ４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順Ａ及びＤに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０８：ｔ_Ｒ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２０．３６。

【0286】

実施例６０：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［ピペリジン−４−イル ２−（（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル−メチル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及びｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順Ａ及びＤに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０７：ｔ_Ｒ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７９．０９。

【0287】

実施例６１：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イル） ２−（（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及びｔｅｒｔ−ブチル ３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順Ａ及びＤに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０８：ｔ_Ｒ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２４．３２。

【0288】

実施例６２：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［ｃｉｓ−（３−フルオロ−ピペリジン−４−イル） ２−（（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及びｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル ３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（ＷＯ２０１１／０６１６７９）を出発物質として、一般的手順Ａ及びＤに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０８：ｔ_Ｒ＝０．６０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０６．３４。

【0289】

実施例６３：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル ２−（（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及びｔｅｒｔ−ブチル− ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順Ａ及びＤに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０７：ｔ_Ｒ＝０．４７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１７．００。

【0290】

実施例６４：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（ｃｉｓ−３−フルオロ−ピペリジン−４−イル）メチル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（２−ブロモ−ピリド−５−イル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボ
ニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及びｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル ３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順Ａ及びＤに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０８：ｔ_Ｒ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４８０．３７。

【0291】

実施例６５：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（３−アミノ−３−オキソプロピル） ２−（（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及び３−ヒドロキシプロパンアミドを出発物質として、一般的手順Ａに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０８：ｔ_Ｒ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７６．２４。

【0292】

実施例６６：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イル）エチル
２−（（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及びｔｅｒｔ−ブチル ３，３−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順Ａ及びＤに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０８：ｔ_Ｒ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５２．３９。

【0293】

実施例６７：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（４−ピロリジノ−４−オキソブチル） ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（２−ブロモ−ピリド−５−イル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及び４−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−１−オンを出発物質として、一般的手順Ａ及びＤに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０８：ｔ_Ｒ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５０４．１７。

【0294】

実施例６８：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（３−アミノ−３−オキソプロピル） ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（２−ブロモ−ピリド−５−イル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及び３−ヒドロキシプロパンアミドを出発物質として、一般的手順Ａに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０７：ｔ_Ｒ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３５．８４。

【0295】

実施例６９：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（Ｓ）−２−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ）エチル ２−（（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシ
レート］：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル−メチル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及び（Ｓ）−２−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ）エタノールを出発物質として、一般的手順Ａに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０７：ｔ_Ｒ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５５．０８。

【0296】

実施例７０：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（トランス−３−フルオロ−ピペリジン−４−イル）メチル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（２−ブロモ−ピリド−５−イル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及びトランス−ｔｅｒｔ−ブチル ３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順Ａ及びＤに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０８：ｔ_Ｒ＝０．７０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４８０．３５。

【0297】

実施例７１：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル ２−（（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］二塩酸塩：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル−メチル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及びｔｅｒｔ−ブチル− ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順Ａ及びＤに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件ＴＦＡ：ｔ_Ｒ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５０８．３０。

【0298】

実施例７２：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル ２−（（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］塩酸塩：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル−メチル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及びｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順Ａ及びＤに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０７：ｔ_Ｒ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５０７．１３。

【0299】

実施例７３：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［２−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イル）エチル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（２−ブロモ−ピリド−５−イル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及びｔｅｒｔ−ブチル ３，３−ジフルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順Ａ及びＤに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０８：ｔ_Ｒ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５１２．３３。

【0300】

実施例７４：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［ｃｉｓ−３−フルオロ−ピペリジン−４−イル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプ
タン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（２−ブロモ−ピリド−５−イル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及びｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル ３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを出発物質として、一般的手順Ａ及びＤに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０８：ｔ_Ｒ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６６．２２。

【0301】

実施例７５：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［２−（２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エトキシ）エチル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（２−ブロモ−ピリド−５−イル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及び２−（２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エトキシ）エタノールを出発物質として、一般的手順Ａに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件ＴＦＡ：ｔ_Ｒ＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｎａ］^＋＝５６４．１０。

【0302】

実施例７６：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［１−ベンジル−ピペリジン−４−イル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（２−ブロモ−ピリド−５−イル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及び１−ベンジルピペリジン−４−オールを出発物質として、一般的手順Ａに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０８：ｔ_Ｒ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３８．３８。

【0303】

実施例７７：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（４，４−ジフルオロ−５−（ピロリジン−１−イル））ペンタ−２−イル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（２−ブロモ−ピリド−５−イル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及び４，４−ジフルオロ−５−（ピロリジン−１−イル）ペンタン−２−オールを出発物質として、一般的手順Ａに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０８：ｔ_Ｒ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５４０．３５。

【0304】

実施例７８：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−［（４，４−ジフルオロ−５−（ピロリジン−１−イル））ペンタ−１−イル ２−（（６−ブロモピリジン−３−イル）カルバモイル）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−３−カルボキシレート］：
（５Ｒ）−Ｎ^５−（２−ブロモ−ピリド−５−イル）−（６Ｒ）−６−ヒドロキシカルボニル−（４Ｓ，７Ｒ）−［４，７−エチレン−スピロ［２．４］ヘプタン］−５−カルボキサミド及び４，４−ジフルオロ−５−（ピロリジン−１−イル）ペンタン−１−オールを出発物質として、一般的手順Ａに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０８：ｔ_Ｒ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５４０．３６。

【0305】

ＩＩ． 生物学的アッセイ
Ｉｎ ｖｉｔｒｏ アッセイ
式（Ｉ）の化合物のＡＬＸ受容体及びＦＰＲＬ２のアゴニスト活性を、下記の実験法に従って測定する。

【0306】

実験方法：
細胞内カルシウムの測定：
リコンビナントヒトＡＬＸ受容体及びＧ−タンパク質Ｇα１６（ＨＥＫ２９３−ｈＡＬＸＲ−Ｇα１６）発現細胞を、Ｇｒｏｗｉｎｇ Ｍｅｄｉｕｍ（ＧＭ）中で、８０％の培養密度になるまで培養した。細胞解離バッファー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１３１５１−０１４）を用いて、細胞を培養皿からはがし、そしてＲＴにて５ｍｉｎ、アッセイバッファー（ＡＢ）（同量のハンクス平衡塩溶液（Ｈａｎｋ’ｓ ＢＳＳ）（Ｇｉｂｃｏ、１４０６５−０４９）と、Ｐｈｅｍｏｌ Ｒｅｄを含まないＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ、１１８８０−０２８））中にて１’０００ｒｐｍで遠心して集めた。５％のＣＯ_２下、１μＭのＦｌｕｏ−４（ＡＭ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｆ１４２０２）及び２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ、１５６３０−０５６）を添加したＡＢ中で、３７℃にて６０ｍｉｎインキュベートした後、細胞を洗浄し、そしてＡＢに再懸濁した。次に、それらを、３８４−穴のＦＬＩＰＲアッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、７８１０９１）上に、１穴当たり７０μｌ、５０’０００個を播種し、そして１’０００ｒｐｍで１ｍｉｎ遠心して沈殿させた。被検化合物の保存溶液はＤＭＳＯ中に１０ｍＭの濃度で調製し、ＡＢで段階希釈することにより活性用量反応曲線に必要な濃度とした。対照アゴニストとしては、ＷＫＹＭＶｍ（Ｐｈｏｅｎｉｘ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）を用いた。ＦＬＩＰＲ３８４又はＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａ装置（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）は製造元の標準使用説明書に従って操作し、ＤＭＳＯ中に１０ｍＭの濃度で溶解し、所望の最終濃度を得るために実験に先立ってアッセイバッファーで希釈した被検化合物を４μｌ添加した。被検化合物添加の前後における蛍光の変化を、ｌｅｘ＝４８８ｎｍ、ｌｅｍ＝５４０ｎｍにてモニターした。化合物添加後の、ベースレベルを超える発光強度のピーク値を、ベースラインを差し引いた後に出力した。値は、ベースラインの値（ＡＢの添加）を差し引いた後、ハイレベルコントロール（ＷＫＹＭＶｍ化合物、１０ｎＭの最終濃度）に基づいて調整した。

【0307】

例示化合物のアゴニスト活性を表１に示す。

【0308】

【表1】

【0309】

【表2】