特許 5917544 ＪＡＫ阻害剤としての複素環置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5917544

(24)【登録日】2016年4月15日

(45)【発行日】2016年5月18日

(54)【発明の名称】ＪＡＫ阻害剤としての複素環置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20160428BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20160428BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20160428BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20160428BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20160428BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20160428BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20160428BHJP

   A61P 19/00 20060101ALI20160428BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20160428BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20160428BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20160428BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20160428BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20160428BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20160428BHJP

   A61P 21/04 20060101ALI20160428BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20160428BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20160428BHJP

   A61P 5/14 20060101ALI20160428BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20160428BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20160428BHJP

   A61P 19/10 20060101ALI20160428BHJP

【ＦＩ】

   C07D487/04 140

   C07D487/04CSP

   A61K31/519

   A61K31/5377

   A61P43/00 111

   A61P37/06

   A61P35/00

   A61P29/00

   A61P19/00

   A61P17/00

   A61P25/00

   A61P29/00 101

   A61P19/02

   A61P17/06

   A61P3/10

   A61P1/00

   A61P21/04

   A61P13/12

   A61P9/00

   A61P5/14

   A61P35/02

   A61P7/00

   A61P19/10

【請求項の数】23

【全頁数】72

(21)【出願番号】特願2013-540045(P2013-540045)

(86)(22)【出願日】2011年11月18日

(65)【公表番号】特表2013-543007(P2013-543007A)

(43)【公表日】2013年11月28日

(86)【国際出願番号】US2011061351

(87)【国際公開番号】WO2012068440

(87)【国際公開日】20120524

【審査請求日】2014年11月17日

(31)【優先権主張番号】61/415,617

(32)【優先日】2010年11月19日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】515311132

【氏名又は名称】インサイト・ホールディングス・コーポレイション

【氏名又は名称原語表記】ＩＮＣＹＴＥ ＨＯＬＤＩＮＧＳ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ

(74)【代理人】

【識別番号】100062144

【弁理士】

【氏名又は名称】青山 葆

(74)【代理人】

【識別番号】100101454

【弁理士】

【氏名又は名称】山田 卓二

(74)【代理人】

【識別番号】100106518

【弁理士】

【氏名又は名称】松谷 道子

(74)【代理人】

【識別番号】100156144

【弁理士】

【氏名又は名称】落合 康

(72)【発明者】

【氏名】ジェイムズ・ディ・ロジャース

(72)【発明者】

【氏名】ジュー・ウェンユー

(72)【発明者】

【氏名】ジョセフ・グレン

【審査官】 早川 裕之

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００９−５１９３４０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５３２４７５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１１／０２８６８５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１２／０６８４５０（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４８７／０４

Ａ６１Ｋ ３１／５１９

Ａ６１Ｋ ３１／５３７７

Ａ６１Ｐ １／００〜４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ：

【化1】

［式中：
Ｘは、Ｎであり、
Ｚは、Ｎであり、
Ｌは、Ｏであり、
Ｙは、シアノであり、
Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は各々、Ｈであり、
各Ｒ^５は、フッ素であり、
Ａは、１、２、３、４、または５個の独立して選択されたＲ^７置換基で任意に置換された、フェニルであり、
各Ｒ^７は独立して、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆから選択され、前記Ｃ_１−６アルキルは任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｇ基で置換され、
各Ｒ^ｇは独立して、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１、および−ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１から選択され、前記Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_２−７ヘテロシクロアルキルは任意に、１個または２個の独立して選択されたＲ^ｈ基で置換され、
各Ｒ^ｈは独立して、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびＣ_１−４アルコキシから選択され、
各Ｒ^ｅは独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、およびＣ_２−７ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、およびＣ_２−７ヘテロシクロアルキルは各々任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｇ基で置換され、
各Ｒ^ｆは独立して、ＨおよびＣ_１−６アルキルから選択され、
各Ｒ^ｂは独立して、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、およびＣ_２−７ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、およびＣ_２−７ヘテロシクロアルキルは任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｇ基で置換され、
各Ｒ^ｅ１は独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、およびＣ_２−７ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、およびＣ_２−７ヘテロシクロアルキルは各々任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｈ基で置換され、
各Ｒ^ｆ１は独立して、ＨおよびＣ_１−６アルキルから選択され、
ｍは、１であり、
ｎは、０または１であり、
ｒは、１である。］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項2】

ｎが０である、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

ｎが１である、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

４−［４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル、
４−［４−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル、
４−｛４−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル、
３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−［４−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ブタンニトリル、
３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−［４−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ブタンニトリル、
３−［（１−｛３−シアノ−２−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−５−フルオロベンゾニトリル、
３−［（１−｛３−シアノ−２−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、
３−［（１−｛３−シアノ−２−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
３−［（１−｛３−シアノ−２−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−エチル−５−フルオロベンズアミド、
３−［（１−｛３−シアノ−２−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロベンズアミド、
３−［（１−｛３−シアノ−２−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド、
Ｎ−（２−シアノエチル）−３−［（１−｛３−シアノ−２−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−５−フルオロベンズアミド、
４−｛４−［３−フルオロ−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル、
Ｎ−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−３−［（１−｛３−シアノ−２−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−５−フルオロベンズアミド、
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−［（１−｛３−シアノ−２−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−５−フルオロベンズアミド、
３−［（１−｛３−シアノ−２−［４−（７Ｈ−ピロロ［２、３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンズアミド、
４−｛４−［３−フルオロ−５−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル、
４−｛４−［３−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル、
４−（４−｛３−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）カルボニル］−５−フルオロフェノキシ｝ピペリジン−１−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル、
４−（４−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−フルオロフェノキシ｝ピペリジン−１−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル、
４−［４−（３−｛［シクロプロピル（メチル）アミノ］メチル｝−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル、
４−｛４−［３−（アゼチジン−１−イルメチル）−５−フルオロフェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル、
４−（４−｛３−［（シクロブチルアミノ）メチル］−５−フルオロフェノキシ｝ピペリジン−１−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル、
４−｛４−［３−フルオロ−５−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル、
４−｛４−［３−フルオロ−５−（ピペリジン−１−イルメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル、
４−｛４−［３−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル、
４−（４−｛３−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル］−５−フルオロフェノキシ｝ピペリジン−１−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル、
４−［４−（３−フルオロ−５−｛［２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル、
４−［４−（３−フルオロ−５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル、
３−［（１−｛３−シアノ−２−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピル｝−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ］−５−フルオロベンゾニトリル、および
４−［３−フルオロ−４−（３−フルオロ−５−｛［２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル、
から選択される、請求項１に記載の化合物、または前述のもののいずれかの薬学的塩。

【請求項5】

４−［４−（３−フルオロ−５−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル、
４−［４−（３−フルオロ−５−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル、
４−［３−フルオロ−４−（３−フルオロ−５−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル、および
４−［３−フルオロ−４−（３−フルオロ−５−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル、
から選択される、請求項１に記載の化合物、または前述のもののいずれかの薬学的塩。

【請求項6】

４−（４−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−フルオロフェノキシ｝ピペリジン−１−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

前記化合物が、（Ｒ）−鏡像異性体である、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

前記化合物が、（Ｓ）−鏡像異性体である、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む、組成物。

【請求項10】

請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、ＪＡＫ１の活性を調節するのに用いるための医薬。

【請求項11】

前記化合物、またはその薬学的に許容される塩が、ＪＡＫ２よりもＪＡＫ１に対して選択的である、請求項１０に記載の医薬。

【請求項12】

治療を必要とする患者において、自己免疫疾患、癌、骨髄増殖性疾患、炎症性疾患、骨吸収疾患、または臓器移植拒絶反応を治療するのに用いるための医薬であって、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬。

【請求項13】

前記自己免疫疾患が、皮膚疾患、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、Ｉ型糖尿病、狼瘡、炎症性腸疾患、クローン病、重症筋無力症、免疫グロブリン腎症、心筋炎、または自己免疫性甲状腺障害である、請求項１２に記載の医薬。

【請求項14】

前記自己免疫疾患が、関節リウマチである、請求項１２に記載の医薬。

【請求項15】

前記自己免疫疾患が、皮膚疾患である、請求項１２に記載の医薬。

【請求項16】

前記皮膚疾患が、アトピー性皮膚炎、乾癬、皮膚感作、皮膚炎、皮膚発疹、接触皮膚炎、またはアレルギー性接触感作である、請求項１５に記載の医薬。

【請求項17】

前記癌が、固形腫瘍である、請求項１２に記載の医薬。

【請求項18】

前記癌が、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、乳癌、肺癌、甲状腺癌、カポジ肉腫、キャッスルマン病、または膵臓癌である、請求項１２に記載の医薬。

【請求項19】

前記癌が、リンパ腫、白血病、または多発性骨髄腫である、請求項１２に記載の医薬。

【請求項20】

前記骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）が、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、骨髄線維症を伴う骨髄様化生（ＭＭＭ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、特発性骨髄線維症（ＩＭＦ）、または全身性肥満細胞症（ＳＭＣＤ）である、請求項１２に記載の医薬。

【請求項21】

前記骨髄増殖性疾患が、骨髄線維症である、請求項１２に記載の医薬。

【請求項22】

前記骨髄増殖性疾患が、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）である、請求項１２に記載の医薬。

【請求項23】

前記骨吸収疾患が、骨粗鬆症、骨関節炎、ホルモンの不均衡に関連する骨吸収、ホルモン療法に関連する骨吸収、自己免疫疾患に関連する骨吸収、または癌に関連する骨吸収である、請求項１２に記載の医薬。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、２０１０年１１月１９日に出願された米国仮出願第６１／４１５，６１７号の優先権の利益を主張し、その出願は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

本発明は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の活性を調節し、例えば、炎症性障害、自己免疫障害、癌、および他の疾患を含む、ＪＡＫの活性に関連する疾患の治療において有用である、複素環置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン、ならびにそれらの組成物および使用方法を提供する。

【背景技術】

【0003】

タンパク質キナーゼ（ＰＫ）は、中でも細胞成長、生存、分化、臓器形成、臓器形成、新血管形成、組織修復、および再生を含む、多様な生物学的過程を調節する。タンパク質キナーゼはまた、癌を含む、多くのヒト疾患において、特別な役割も果たす。低分子量ポリペプチドまたは糖タンパク質であるサイトカインは、敗血症に対する宿主炎症反応に関与する多くの経路を調節する。サイトカインは、細胞分化、増殖、および活性化に影響を及ぼし、宿主が病原体に対して適切に反応するのを可能にするように、炎症促進性および抗炎症反応の両方を調節することができる。広範囲のサイトカインのシグナル伝達は、タンパク質チロシンキナーゼのヤヌスキナーゼファミリー（ＪＡＫ）、およびシグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ）が関与する。４つの既知の哺乳動物ＪＡＫすなわちＪＡＫ１（ヤヌスキナーゼ−１）、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３（ヤヌスキナーゼ、白血球、ＪＡＫＬ、およびＬ−ＪＡＫとしても知られる）、およびＴＹＫ２（タンパク質−チロシンキナーゼ２）が存在する。

【0004】

サイトカイン刺激による免疫および炎症反応は、疾患の病理発生に寄与し、重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ）等の病変は免疫系の抑制から発生する一方で、高活性または不適切な免疫／炎症反応は、自己免疫疾患（例えば、喘息、全身性エリテマトーデス、甲状腺炎、心筋炎）の病変、ならびに強皮症および骨関節炎等の病気に寄与する（Ｏｒｔｍａｎｎ，Ｒ．Ａ．，Ｔ．Ｃｈｅｎｇ，ｅｔ ａｌ．（２０００）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ ２（１）：１６−３２）。

【0005】

ＪＡＫの発現不全は、多くの病状に関連する。例えば、Ｊａｋ１−／−マウスは、誕生時に発育不全で小さく、乳を飲むことができず、周産期に死亡する（Ｒｏｄｉｇ，Ｓ．Ｊ．，Ｍ．Ａ．Ｍｅｒａｚ，ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｃｅｌｌ ９３（３）：３７３−８３）。Ｊａｋ２−／−マウス胎児は貧血性であり、恒久（ｄｅｆｉｎｉｔｉｖｅ）赤血球新生の不在に起因して、交尾後１２．５日前後で死亡する。

【0006】

ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路、および特に４つのＪＡＫ全ては、喘息反応、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、および下気道の他の関連する炎症性疾患の病理発生において役割を果たすと考えられている。ＪＡＫを通してシグナル伝達する複数のサイトカインは、古典的アレルギー反応であるか否かに関わらず、鼻および副鼻腔（例えば、鼻炎および副鼻腔炎）を侵すもの等の上気道の炎症性疾患／病態に関連付けられてきた。ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路はまた、眼の炎症性疾患／病態および慢性アレルギー反応にも関連付けられている。

【0007】

癌におけるＪＡＫ／ＳＴＡＴの活性化は、サイトカイン刺激（例えば、ＩＬ−６またはＧＭ−ＣＳＦ）によって、またはＳＯＣＳ（サイトカインシグナル抑制因子（ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｏｒ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ））もしくはＰＩＡＳ（活性化ＳＴＡＴのタンパク質阻害因子）等の、ＪＡＫシグナル伝達の内在性抑制因子の減少によって、生じ得る（Ｂｏｕｄｎｙ，Ｖ．，ａｎｄ Ｋｏｖａｒｉｋ，Ｊ．，Ｎｅｏｐｌａｓｍ．４９：３４９−３５５、２００２）。ＳＴＡＴシグナル伝達の活性化、ならびにＪＡＫの下流の他の経路（例えば、Ａｋｔ）は、多くの癌種において、良好でない予後と関連付られている（Ｂｏｗｍａｎ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９：２４７４−２４８８，２０００）。ＪＡＫ／ＳＴＡＴを通じてシグナル伝達する、循環サイトカインのレベルの亢進は、悪液質および／または慢性疲労において因果的役割を果たす。したがって、ＪＡＫ阻害は、可能性のある抗腫瘍活性を超える理由で、癌患者にとって有益であり得る。

【0008】

ＪＡＫ２チロシンキナーゼは、骨髄増殖性疾患、例えば、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、骨髄線維症を伴う骨髄様化生（ＭＭＭ）を有する患者に対して有益であり得る（Ｌｅｖｉｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，ｖｏｌ．７，２００５：３８７−３９７）。ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆキナーゼの阻害は、造血細胞の増殖を減少させ、ＰＶ、ＥＴ、およびＭＭＭを有する患者における薬理学的阻害のための、可能性のある標的としてのＪＡＫ２を示唆する。

【0009】

ＪＡＫの阻害は、乾癬および皮膚感作等の皮膚免疫疾患を患う患者に有益であり得る。乾癬の維持は、種々のケモカインおよび成長因子に加えて、幾つかの炎症性サイトカインに依存すると考えられており（ＪＣＩ、１１３：１６６４−１６７５）、それらの多くは、ＪＡＫを通じてシグナル伝達する（Ａｄｖ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００；４７：１１３−７４）。

【0010】

その結果、ヤヌスキナーゼまたは関連するキナーゼの阻害剤が広く求められている。例えば、ピロロピリジンおよびピロロピリミジンを含む、ある種のＪＡＫ阻害剤が、２００６年１２月１２日に出願された米国特許第１１／６３７，５４５号に報告される。

【0011】

故に、ＪＡＫ等のキナーゼを阻害する新たなまたは改善された薬剤が、免疫および炎症経路の増強または抑制を目的とする、新たなおよびより有効な医薬品（例えば、臓器移植のための免疫抑制剤）、ならびに自己免疫疾患、高活性炎症反応を伴う疾患（例えば、湿疹）、アレルギー、癌（例えば、前立腺、白血病、多発性骨髄腫）、および他の治療薬によってもたらされる幾つかの免疫反応（例えば、皮膚発疹もしくは接触皮膚炎、または下痢）の予防および治療のための薬剤を開発するために、継続的に必要とされている。本発明の化合物、ならびに本発明に記載されるその組成物および方法は、これらの必要性および他の目的に向けられる。

【発明の概要】

【0012】

本発明は、とりわけ、式Ｉ：

【化1】

の化合物（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ、Ａ、Ｒ^５、ｎ、およびｍ）、およびその薬学的に許容される塩を提供する。

【0013】

本発明は、本明細書に記載される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物を更に提供する。

【0014】

本発明は、ＪＡＫ１を、本明細書に記載される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、ＪＡＫ１の活性を調節する方法を更に提供する。

【0015】

本発明は、患者に、治療上有効量の本明細書に記載される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することによって、患者において異常なキナーゼ発現または活性に関連する疾患または障害を治療する方法を更に提供する。

【0016】

本発明は、治療を必要とする患者に、治療上有効量の本明細書に記載される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、該患者において、自己免疫疾患、癌、骨髄増殖性疾患、炎症性疾患、骨吸収疾患、または臓器移植拒絶反応を治療する方法を更に提供する。

【0017】

本発明はまた、自己免疫疾患、癌、骨髄増殖性疾患、炎症性疾患、骨吸収疾患、または臓器移植拒絶反応を治療する方法において使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物、または本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩も提供する。

【0018】

本発明は、ＪＡＫ１を調節する方法において使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を更に提供する。

【0019】

本発明はまた、自己免疫疾患、癌、骨髄増殖性疾患、炎症性疾患、骨吸収疾患、または臓器移植拒絶反応を治療する際に使用するための薬の調製のための、本明細書に記載される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用も提供する。

【0020】

本発明は、ＪＡＫ１を調節する方法において使用するための薬の調製のための、本明細書に記載される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を更に提供する。

【発明を実施するための形態】

【0021】

本発明は、とりわけ、式Ｉ：

【化2】

の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中：
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、Ｈ、シアノ、ハロ、Ｃ_１−３アルキル、またはＣ_１−３ハロアルキルであり、
Ｚは、ＣＲ^４またはＮであり、
Ｌは、ＯまたはＳであり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は各々独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１−３アルキル、またはＣ_１−３ハロアルキルであり、
各Ｒ^５は独立して、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、フッ素、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ−Ｃ_１−４−アルキル、またはＣ_１−４フルオロアルキルであり、
Ａは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、またはＣ_１−１０ヘテロアリールであり、各々が任意に、ｐ個の独立して選択されたＲ^７置換基で置換され、ここでｐは、１、２、３、４、または５であり、
各Ｒ^７は独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、Ｃ_１−１０ヘテロアリール−Ｃ_１−４−アルキル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−ＮＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＮＲ^ｃＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｄ、および−ＮＲ^ｃＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｅＲ^ｆから選択され、該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、およびＣ_１−１０ヘテロアリール−Ｃ_１−４−アルキルは各々任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｇ基で置換され、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆは独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、およびＣ_１−１０ヘテロアリール−Ｃ_１−４−アルキルから選択され、該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、およびＣ_１−１０ヘテロアリール−Ｃ_１−４−アルキルは各々任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｇ基で置換され、
各Ｒ^ｂは独立して、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、およびＣ_１−１０ヘテロアリール−Ｃ_１−４−アルキルから選択され、該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、およびＣ_１−１０ヘテロアリール−Ｃ_１−４−アルキルは各々任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｇ基で置換され、
各Ｒ^ｇは独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−７ヘテロアリール、Ｃ_１−７ヘテロアリール−Ｃ_１−３−アルキル、−ＯＲ^ａ１、−ＳＲ^ａ１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ１、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ１、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１、−ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１、−ＮＲ^ｃ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｄ１、−ＮＲ^ｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｄ１、−ＮＲ^ｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｄ１、−ＮＲ^ｃ１Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｄ１、および−ＮＲ^ｃ１Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１から選択され、該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−７ヘテロアリール、およびＣ_１−７ヘテロアリール−Ｃ_１−３−アルキルは各々任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｈ基で置換され、
各Ｒ^ａ１、Ｒ^ｃ１、Ｒ^ｄ１、Ｒ^ｅ１、およびＲ^ｆ１は独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−７ヘテロアリール、およびＣ_１−７ヘテロアリール−Ｃ_１−３−アルキルから選択され、該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−７ヘテロアリール、およびＣ_１−７ヘテロアリール−Ｃ_１−３−アルキルは各々任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｈ基で置換され、
各Ｒ^ｂ１は独立して、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−７ヘテロアリール、およびＣ_１−７ヘテロアリール−Ｃ_１−３−アルキルから選択され、該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−７ヘテロアリール、およびＣ_１−７ヘテロアリール−Ｃ_１−３−アルキルは各々任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｈ基で置換され、
各Ｒ^ｈは独立して、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−４−アルキルアミノ、チオ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ_１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ_１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ_１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、およびジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択され、
ｍは、０、１、または２であり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
ｒは、１、２、または３である。

【0022】

幾つかの実施形態では、Ｒ^５がヒドロキシまたはＣ_１−４アルコキシであり、かつｎがゼロでない場合、Ｒ^５は、式Ｉにおける環の窒素環の隣の炭素に結合されない。

【0023】

幾つかの実施形態では、Ｘは、Ｎである。

【0024】

幾つかの実施形態では、Ｚは、Ｎである。

【0025】

幾つかの実施形態では、Ｌは、Ｏである。

【0026】

幾つかの実施形態では、Ｙは、シアノである。

【0027】

幾つかの実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は各々、Ｈである。

【0028】

幾つかの実施形態では、各Ｒ^５は、フッ素である。

【0029】

幾つかの実施形態では、ｎは、０、１、または２である。

【0030】

幾つかの実施形態では、ｎは、０または１である。

【0031】

幾つかの実施形態では、ｎは、１である。

【0032】

幾つかの実施形態では、ｎは、０である。

【0033】

幾つかの実施形態では、ｍは、１である。

【0034】

幾つかの実施形態では、ｒは、１である。

【0035】

幾つかの実施形態では、Ａは、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、またはＣ_１−１０ヘテロアリールであり、それらの各々は任意に、１、２、３、４、または５個の独立して選択されたＲ^７置換基で置換される。

【0036】

幾つかの実施形態では、Ａは、Ｃ_６−１０アリールまたはＣ_１−１０ヘテロアリールであり、それらの各々は任意に、１、２、３、４、または５個の独立して選択されたＲ^７置換基で置換される。

【0037】

幾つかの実施形態では、Ａは、フェニル、５員のヘテロアリール環、または６員のヘテロアリール環であり、それらの各々は任意に、１、２、３、４、または５個の独立して選択されたＲ^７置換基で置換される。

【0038】

幾つかの実施形態では、Ａは、Ｃ_３−１０シクロアルキルであり、それは任意に、１、２、３、４、または５個の独立して選択されたＲ^７置換基で置換される。

【0039】

幾つかの実施形態では、Ａは、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキルであり、それは任意に、１、２、３、４、または５個の独立して選択されたＲ^７置換基で置換される。

【0040】

幾つかの実施形態では、Ａは、Ｃ_１−１０ヘテロアリールであり、それは任意に、１、２、３、４、または５個の独立して選択されたＲ^７置換基で置換される。

【0041】

幾つかの実施形態では、Ａは、Ｃ_１−６アルキルであり、それは任意に、１、２、３、４、または５個の独立して選択されたＲ^７置換基で置換される。

【0042】

幾つかの実施形態では、Ａは、フェニルであり、それは任意に、１、２、３、４、または５個の独立して選択されたＲ^７置換基で置換される。

【0043】

幾つかの実施形態では、各Ｒ^７は独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−ＮＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＮＲ^ｃＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｄ、および−ＮＲ^ｃＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｅＲ^ｆから選択され、該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキルは各々任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｇ基で置換される。

【0044】

幾つかの実施形態では、各Ｒ^７は独立して、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−ＯＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆから選択され、該Ｃ_１−６アルキルは任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｇ基で置換される。

【0045】

幾つかの実施形態では、各Ｒ^７は独立して、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆから選択され、該Ｃ_１−６アルキルは任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｇ基で置換される。

【0046】

幾つかの実施形態では、各Ｒ^ｇは独立して、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ^ａ１、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ１、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１、−ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１、−ＮＲ^ｃ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｄ１、−ＮＲ^ｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｄ１、−ＮＲ^ｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｄ１、−ＮＲ^ｃ１Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｄ１、および−ＮＲ^ｃ１Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１から選択され、該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、およびＣ_２−７ヘテロシクロアルキルは各々任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｈ基で置換される。

【0047】

幾つかの実施形態では、各Ｒ^ｇは独立して、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ^ａ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１、および−ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１から選択され、該Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_２−７ヘテロシクロアルキルは任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｈ基で置換される。

【0048】

幾つかの実施形態では、各Ｒ^ｇは独立して、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１、および−ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１から選択され、該Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_２−７ヘテロシクロアルキルは任意に、１個または２個の独立して選択されたＲ^ｈ基で置換される。

【0049】

幾つかの実施形態では、各Ｒ^ｈは独立して、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、およびＣ_１−４ハロアルコキシから選択される。

【0050】

幾つかの実施形態では、各Ｒ^ｈは独立して、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびＣ_１−４アルコキシから選択される。

【0051】

幾つかの実施形態では、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、およびＲ^ｅは独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、およびＣ_２−７ヘテロシクロアルキルから選択され、該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、およびＣ_２−７ヘテロシクロアルキルは各々任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｇ基で置換され、
各Ｒ^ｂは独立して、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、およびＣ_２−７ヘテロシクロアルキルから選択され、該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、およびＣ_２−７ヘテロシクロアルキルは任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｇ基で置換され、
各Ｒ^ｆは独立して、ＨおよびＣ_１−６アルキルから選択され、
各Ｒ^ａ１、Ｒ^ｃ１、Ｒ^ｄ１、およびＲ^ｅ１は独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、およびＣ_２−７ヘテロシクロアルキルから選択され、該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、およびＣ_２−７ヘテロシクロアルキルは各々任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｈ基で置換され、
各Ｒ^ｂ１は独立して、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、およびＣ_２−７ヘテロシクロアルキルから選択され、該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、およびＣ_２−７ヘテロシクロアルキルは任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｈ基で置換され、
各Ｒ^ｆ１は独立して、ＨおよびＣ_１−６アルキルから選択される。

【0052】

幾つかの実施形態では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｚは、Ｎであり、
Ｌは、Ｏであり、
Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は各々、Ｈであり、
各Ｒ^５は、フッ素であり、
Ａは、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、またはＣ_１−１０ヘテロアリールであり、それらの各々は任意に、１、２、３、４、または５個の独立して選択されたＲ^７置換基で置換され、
各Ｒ^７は独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−ＮＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＮＲ^ｃＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｄ、および−ＮＲ^ｃＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｅＲ^ｆから選択され、該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキルは各々任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｇ基で置換され、
各Ｒ^ｇは独立して、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ^ａ１、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ１、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１、−ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１、−ＮＲ^ｃ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｄ１、−ＮＲ^ｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｄ１、−ＮＲ^ｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｄ１、−ＮＲ^ｃ１Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｄ１、および−ＮＲ^ｃ１Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１から選択され、該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、およびＣ_２−７ヘテロシクロアルキルは各々任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｈ基で置換され、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、およびＲ^ｅは独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、およびＣ_２−７ヘテロシクロアルキルから選択され、該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、およびＣ_２−７ヘテロシクロアルキルは各々任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｇ基で置換され、
各Ｒ^ｂは独立して、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、およびＣ_２−７ヘテロシクロアルキルから選択され、該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、およびＣ_２−７ヘテロシクロアルキルは任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｇ基で置換され、
各Ｒ^ｆは独立して、ＨおよびＣ_１−６アルキルから選択され、
各Ｒ^ａ１、Ｒ^ｃ１、Ｒ^ｄ１、およびＲ^ｅ１は独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、およびＣ_２−７ヘテロシクロアルキルから選択され、該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、およびＣ_２−７ヘテロシクロアルキルは各々任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｈ基で置換され、
各Ｒ^ｂ１は独立して、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、およびＣ_２−７ヘテロシクロアルキルから選択され、該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、およびＣ_２−７ヘテロシクロアルキルは任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｈ基で置換され、
各Ｒ^ｆ１は独立して、ＨおよびＣ_１−６アルキルから選択され、
ｍは、１であり、
ｎは、０、１、または２であり、
ｒは、１である。

【0053】

幾つかの実施形態では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｚは、Ｎであり、
Ｌは、Ｏであり、
Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は各々、Ｈであり、
各Ｒ^５は、フッ素であり、
Ａは、Ｃ_６−１０アリールまたはＣ_１−１０ヘテロアリールであり、それらの各々は任意に、１、２、３、４、または５個の独立して選択されたＲ^７置換基で置換され、
各Ｒ^７は独立して、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−ＯＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆから選択され、該Ｃ_１−６アルキルは任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｇ基で置換され、
各Ｒ^ｇは独立して、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ^ａ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１、および−ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１から選択され、該Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_２−７ヘテロシクロアルキルは任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｈ基で置換され、
各Ｒ^ａおよびＲ^ｅは独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、およびＣ_２−７ヘテロシクロアルキルから選択され、該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、およびＣ_２−７ヘテロシクロアルキルは任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｇ基で置換され、
各Ｒ^ｂは独立して、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、およびＣ_２−７ヘテロシクロアルキルから選択され、該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、およびＣ_２−７ヘテロシクロアルキルは任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｇ基で置換され、
各Ｒ^ｆは独立して、ＨおよびＣ_１−６アルキルから選択され、
各Ｒ^ｅ１は独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、およびＣ_２−７ヘテロシクロアルキルから選択され、該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、およびＣ_２−７ヘテロシクロアルキルは各々任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｈ基で置換され、
各Ｒ^ｆ１は独立して、ＨおよびＣ_１−６アルキルから選択され、
ｍは、１であり、
ｎは、０、１、または２であり、
ｒは、１である。

【0054】

幾つかの実施形態では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｚは、Ｎであり、
Ｌは、Ｏであり、
Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は各々、Ｈであり、
各Ｒ^５は、フッ素であり、
Ａは、１、２、３、４、または５個の独立して選択されたＲ^７置換基で任意に置換された、Ｃ_６−１０アリールであり、
各Ｒ^７は独立して、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−ＯＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆから選択され、該Ｃ_１−６アルキルは任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｇ基で置換され、
各Ｒ^ｇは独立して、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ^ａ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１、および−ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１から選択され、該Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_２−７ヘテロシクロアルキルは任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｈ基で置換され、
各Ｒ^ａおよびＲ^ｅは独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、およびＣ_２−７ヘテロシクロアルキルから選択され、該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、およびＣ_２−７ヘテロシクロアルキルは任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｇ基で置換され、
各Ｒ^ｂは独立して、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、およびＣ_２−７ヘテロシクロアルキルから選択され、該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、およびＣ_２−７ヘテロシクロアルキルは任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｇ基で置換され、
各Ｒ^ｆは独立して、ＨおよびＣ_１−６アルキルから選択され、
各Ｒ^ｅ１は独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、およびＣ_２−７ヘテロシクロアルキルから選択され、該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、およびＣ_２−７ヘテロシクロアルキルは各々任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｈ基で置換され、
各Ｒ^ｆ１は独立して、ＨおよびＣ_１−６アルキルから選択され、
ｍは、１であり、
ｎは、０、１、または２であり、
ｒは、１である。

【0055】

幾つかの実施形態では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｚは、Ｎであり、
Ｌは、Ｏであり、
Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は各々、Ｈであり、
各Ｒ^５は、フッ素であり、
Ａは、１、２、３、４、または５個の独立して選択されたＲ^７置換基で任意に置換された、Ｃ_６−１０アリールであり、
各Ｒ^７は独立して、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆから選択され、該Ｃ_１−６アルキルは任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｇ基で置換され、
各Ｒ^ｇは独立して、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１、および−ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１から選択され、該Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_２−７ヘテロシクロアルキルは任意に、１個または２個の独立して選択されたＲ^ｈ基で置換され、
ｍは、１であり、
ｎは、０、１、および２であり、
ｒは、１である。

【0056】

幾つかの実施形態では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｚは、Ｎであり、
Ｌは、Ｏであり、
Ｙは、シアノであり、
Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は各々、Ｈであり、
各Ｒ^５は、フッ素であり、
Ａは、１、２、３、４、または５個の独立して選択されたＲ^７置換基で任意に置換された、Ｃ_６−１０アリールであり、
各Ｒ^７は独立して、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆから選択され、該Ｃ_１−６アルキルは任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｇ基で置換され、
各Ｒ^ｇは独立して、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１、および−ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１から選択され、該Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_２−７ヘテロシクロアルキルは任意に、１個または２個の独立して選択されたＲ^ｈ基で置換され、
各Ｒ^ｈは独立して、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびＣ_１−４アルコキシから選択され、
各Ｒ^ｅは独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、およびＣ_２−７ヘテロシクロアルキルから選択され、該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、およびＣ_２−７ヘテロシクロアルキルは各々任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｇ基で置換され、
各Ｒ^ｆは独立して、ＨおよびＣ_１−６アルキルから選択され、
各Ｒ^ｂは独立して、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、およびＣ_２−７ヘテロシクロアルキルから選択され、該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、およびＣ_２−７ヘテロシクロアルキルは任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｇ基で置換され、
各Ｒ^ｅ１は独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、およびＣ_２−７ヘテロシクロアルキルから選択され、該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、およびＣ_２−７ヘテロシクロアルキルは各々任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｈ基で置換され、
各Ｒ^ｆは独立して、ＨおよびＣ_１−６アルキルから選択され、
ｍは、１であり、
ｎは、０または１であり、
ｒは、１である。

【0057】

幾つかの実施形態では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｚは、Ｎであり、
Ｌは、Ｏであり、
Ｙは、シアノであり、
Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は各々、Ｈであり、
各Ｒ^５は、フッ素であり、
Ａは、１、２、３、４、または５個の独立して選択されたＲ^７置換基で任意に置換された、フェニルであり、
各Ｒ^７は独立して、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆから選択され、該Ｃ_１−６アルキルは任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｇ基で置換され、
各Ｒ^ｇは独立して、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１、および−ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１から選択され、該Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_２−７ヘテロシクロアルキルは任意に、１個または２個の独立して選択されたＲ^ｈ基で置換され、
各Ｒ^ｈは独立して、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびＣ_１−４アルコキシから選択され、
ｍは、１であり、
ｎは、０または１であり、
ｒは、１である。

【0058】

幾つかの実施形態では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｚは、Ｎであり、
Ｌは、Ｏであり、
Ｙは、シアノであり、
Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は各々、Ｈであり、
各Ｒ^５は、フッ素であり、
Ａは、１、２、３、４、または５個の独立して選択されたＲ^７置換基で任意に置換された、フェニルであり、
各Ｒ^７は独立して、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆから選択され、該Ｃ_１−６アルキルは任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｇ基で置換され、
各Ｒ^ｇは独立して、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１、および−ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１から選択され、該Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_２−７ヘテロシクロアルキルは任意に、１個または２個の独立して選択されたＲ^ｈ基で置換され、
各Ｒ^ｈは独立して、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、およびＣ_１−４アルコキシから選択され、
各Ｒ^ｅは独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、およびＣ_２−７ヘテロシクロアルキルから選択され、該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、およびＣ_２−７ヘテロシクロアルキルは各々任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｇ基で置換され、
各Ｒ^ｆは独立して、ＨおよびＣ_１−６アルキルから選択され、
各Ｒ^ｂは独立して、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、およびＣ_２−７ヘテロシクロアルキルから選択され、該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、およびＣ_２−７ヘテロシクロアルキルは任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｇ基で置換され、
各Ｒ^ｅ１は独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、およびＣ_２−７ヘテロシクロアルキルから選択され、該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、およびＣ_２−７ヘテロシクロアルキルは各々任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｈ基で置換され、
各Ｒ^ｆ１は独立して、ＨおよびＣ_１−６アルキルから選択され、
ｍは、１であり、
ｎは、０または１であり、
ｒは、１である。

【0059】

幾つかの実施形態では、化合物は、式ＩＩ：

【化3】

の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

【0060】

幾つかの実施形態では、化合物化合物は、式ＩＩＩ：

【化4】

の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

【0061】

幾つかの実施形態では、化合物は、
４−［４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル、
４−［４−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル、
４−｛４−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル、
３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−［４−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ブタンニトリル、
３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−［４−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ブタンニトリル、
３−［（１−｛３−シアノ−２−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−５−フルオロベンゾニトリル、
３−［（１−｛３−シアノ−２−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、
３−［（１−｛３−シアノ−２−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
３−［（１−｛３−シアノ−２−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−エチル−５−フルオロベンズアミド、
３−［（１−｛３−シアノ−２−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロベンズアミド、
３−［（１−｛３−シアノ−２−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド、
Ｎ−（２−シアノエチル）−３−［（１−｛３−シアノ−２−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−５−フルオロベンズアミド、
４−｛４−［３−フルオロ−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル、
Ｎ−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−３−［（１−｛３−シアノ−２−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−５−フルオロベンズアミド、
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−［（１−｛３−シアノ−２−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−５−フルオロベンズアミド、
３−［（１−｛３−シアノ−２−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンズアミド、
４−｛４−［３−フルオロ−５−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル、
４−｛４−［３−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル、
４−（４−｛３−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）カルボニル］−５−フルオロフェノキシ｝ピペリジン−１−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル、
４−（４−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−フルオロフェノキシ｝ピペリジン−１−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル、
４−［４−（３−｛［シクロプロピル（メチル）アミノ］メチル｝−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル、
４−｛４−［３−（アゼチジン−１−イルメチル）−５−フルオロフェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル、
４−（４−｛３−［（シクロブチルアミノ）メチル］−５−フルオロフェノキシ｝ピペリジン−１−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル、
４−｛４−［３−フルオロ−５−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル、
４−｛４−［３−フルオロ−５−（ピペリジン−１−イルメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル、
４−｛４−［３−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル、
４−（４−｛３−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル］−５−フルオロフェノキシ｝ピペリジン−１−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル、
４−［４−（３−フルオロ−５−｛［２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル、
４−［４−（３−フルオロ−５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル、
３−［（１−｛３−シアノ−２−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピル｝−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ］−５−フルオロベンゾニトリル、および
４−［３−フルオロ−４−（３−フルオロ−５−｛［２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル、
から選択されるか、または前述のもののいずれかの薬学的塩である。

【0062】

幾つかの実施形態では、化合物は、
４−［４−（３−フルオロ−５−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル、
４−［４−（３−フルオロ−５−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル、
４−［３−フルオロ−４−（３−フルオロ−５−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル、および
４−［３−フルオロ−４−（３−フルオロ−５−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル、
から選択されるか、または前述のもののいずれかの薬学的塩である。

【0063】

幾つかの実施形態では、化合物は、（Ｒ）−鏡像異性体、またはその薬学的に許容される塩である。

【0064】

幾つかの実施形態では、化合物は、（Ｓ）−鏡像異性体、またはその薬学的に許容される塩である。

【0065】

明確さのために別個の実施形態の文脈において記載される、本発明のある種の特色はまた、単一の実施形態と組み合わせて提供され得ることが理解される。逆に、簡潔さのために単一の実施形態の文脈において記載される、本発明の種々の特色もまた、別個にまたは任意の好適な部分的組み合わせで提供され得る。

【0066】

本明細書中の種々の場所で、二価の連結置換基が記載される。各二価の連結置換基が、連結置換基の順方向型および逆方向型（ｆｏｒｗａｒｄ ａｎｄ ｂａｃｋｗａｒｄ ｆｏｒｍ）の両方を含むことが具体的に意図される。例えば、−ＮＲ（ＣＲ’Ｒ’’）_ｎ−は、−ＮＲ（ＣＲ’Ｒ’’）_ｎ−および−（ＣＲ’Ｒ’’）_ｎＮＲ−の両方を含む。構造が連結基を明確に要求する場合、その基について列挙されるマーカッシュ変数は、連結基であることが理解される。

【0067】

ｎが整数である場合の「ｎ員の」という用語は、典型的に、環形成原子の数がｎである部分における環形成原子の数を説明する。例えば、ピペリジニルは、６員のヘテロシクロアルキル環の例であり、ピラゾリルは、５員のヘテロアリール環の例であり、ピリジルは、６員のヘテロアリール環の例であり、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンは、１０員のシクロアルキル基の例である。

【0068】

変数が１回を超えて現れる場合の本発明の化合物について、各変数は、その変数を定義する群から独立して選択される異なる部分であり得る。例えば、構造が、同じ化合物上で同時に存在する２個のＲ基を有するように説明される場合、その２個のＲ基は、Ｒについて定義される群から独立して選択される異なる部分を表す可能性がある。別の例では、任意に複数の置換基が、形態：

【化5】

で表記されるとき、置換基Ｒは、環上でｐの回数だけ生じることができ、かつＲは、各出現につき異なる部分であり得ることを理解されたい。各Ｒ基は、（ＣＨ_２）_ｎ水素原子の一方または両方を含む、環原子に結合された任意の水素原子を置き換えてもよいことを理解されたい。更に、上の例において、ＱがＣＨ_２、ＮＨ等であるとされるとき等、仮に変数Ｑが水素を含むように定義されるとすれば、上の例におけるＲ等の任意の変動（ｆｌｏａｔｉｎｇ）置換基は、Ｑ変数の水素ならびに環の任意の他の非変構成要素における水素を置き換えることができる。

【0069】

本明細書で使用されるとき、「任意に置換される」という表現は、置換されないまたは置換されることを意味する。本明細書で使用されるとき、「置換される」という用語は、水素原子が置換基によって除去され、置き換えられることを意味する。所与の原子における置換は、原子価によって限定されることを理解されたい。その定義全体を通じて、「Ｃ_ｎ−ｍ」という用語は、終点を含む範囲を指定し、ここでｎおよびｍは、整数であり、炭素の数を示す。例としては、Ｃ_１−４、Ｃ_１−６等が挙げられる。

【0070】

本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「Ｃ_ｎ−ｍアルキル」という用語は、ｎ〜ｍ個の炭素を有する、直鎖または分岐鎖であり得る飽和炭化水素基を指す。幾つかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、１〜３個の炭素原子、または１〜２個の炭素原子を含有する。アルキル部分の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル等の化学基、２−メチル−１−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル等の高級相同体が挙げられるが、これらに限定されない。

【0071】

本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アルキレン」という用語は、二価のアルキル連結基を指す。アルキレン基の例としては、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，３−ジイル等が挙げられるが、これらに限定されない。

【0072】

本明細書で使用されるとき、「Ｃ_ｎ−ｍアルケニル」は、１つ以上の二重炭素−炭素結合を有し、ｎ〜ｍ個の炭素を有する、アルキル基を指す。幾つかの実施形態では、アルケニル部分は、２〜６個または２〜４個の炭素原子を含有する。例となるアルケニル基には、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル等が含まれるが、これらに限定されない。

【0073】

本明細書で使用されるとき、「Ｃ_ｎ−ｍアルキニル」は、１つ以上の三重炭素−炭素結合を有し、ｎ〜ｍ個の炭素を有する、アルキル基を指す。例となるアルキニル基には、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イル等が含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、アルキニル部分は、２〜６個または２〜４個の炭素原子を含有する。

【0074】

本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「Ｃ_ｎ−ｍアルコキシ」という用語は、式−Ｏ−アルキルの基を指し、式中、アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素を有する。例となるアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシ等が含まれる。幾つかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。

【0075】

本明細書で使用されるとき、「Ｃ_ｎ−ｍアルキルアミノ」という用語は、式−ＮＨ（アルキル）の基を指し、式中、アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。

【0076】

本明細書で使用されるとき、「ジ−Ｃ_ｎ−ｍ−アルキルアミノ」という用語は、式−Ｎ（アルキル）_２の基を指し、式中、２個のアルキル基は各々、独立して、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、各アルキル基は、独立して、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。

【0077】

本明細書で使用されるとき、「Ｃ_ｎ−ｍアルコキシカルボニル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルの基を指し、式中、アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。

【0078】

本明細書で使用されるとき、「Ｃ_ｎ−ｍアルキルカルボニル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−アルキルの基を指し、式中、アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。

【0079】

本明細書で使用されるとき、「Ｃ_ｎ−ｍアルキルカルボニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキルの基を指し、式中、アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。

【0080】

本明細書で使用されるとき、「Ｃ_ｎ−ｍアルキルスルホニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキルの基を指し、式中、アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。

【0081】

本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アミノスルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２の基を指す。

【0082】

本明細書で使用されるとき、「Ｃ_ｎ−ｍアルキルアミノスルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（アルキル）の基を指し、式中、アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。

【0083】

本明細書で使用されるとき、「ジ（Ｃ_ｎ−ｍアルキル）アミノスルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（アルキル）_２の基を指し、式中、独立して各アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、各アルキル基は、独立して、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。

【0084】

本明細書で使用されるとき、「アミノスルホニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２の基を指す。

【0085】

本明細書で使用されるとき、「Ｃ_ｎ−ｍアルキルアミノスルホニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ（アルキル）の基を指し、式中、アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。

【0086】

本明細書で使用されるとき、「ジ（Ｃ_ｎ−ｍアルキル）アミノスルホニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｎ（アルキル）_２の基を指し、式中、独立して各アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、各アルキル基は、独立して、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。

【0087】

本明細書で使用されるとき、「アミノカルボニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２の基を指す。

【0088】

本明細書で使用されるとき、「Ｃ_ｎ−ｍアルキルアミノカルボニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）の基を指し、式中、アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。

【0089】

本明細書で使用されるとき、「ジ（Ｃ_ｎ−ｍアルキル）アミノカルボニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）_２の基を指し、式中、独立して各アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、各アルキル基は、独立して、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。

【0090】

本明細書で使用されるとき、「Ｃ_ｎ−ｍアルキルカルバミル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アルキル）の基を指し、式中、アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。

【0091】

本明細書で使用されるとき、「ジ（Ｃ_ｎ−ｍ−アルキル）カルバミル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）_２の基を指し、式中、２個のアルキル基は各々、独立して、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、独立して各アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。

【0092】

本明細書で使用されるとき、「チオ」という用語は、式−ＳＨの基を指す。

【0093】

本明細書で使用されるとき、「Ｃ_ｎ−ｍアルキルチオ」という用語は、式−Ｓ−アルキルの基を指し、式中、アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。

【0094】

本明細書で使用されるとき、「Ｃ_ｎ−ｍアルキルスルフィニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）−アルキルの基を指し、式中、アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。

【0095】

本明細書で使用されるとき、「Ｃ_ｎ−ｍアルキルスルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）_２−アルキルの基を指し、式中、アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。

【0096】

本明細書で使用されるとき、「アミノ」という用語は、式−ＮＨ_２の基を指す。

【0097】

本明細書で使用されるとき、「ヒドロキシ−Ｃ_ｎ−ｍ−アルキル」という用語は、式−アルキレン−ＯＨの基を指し、該アルキレン基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、アルキレン基は、１〜４個の炭素原子を有する。

【0098】

本明細書で使用されるとき、「Ｃ_ｏ−ｐアルコキシ−Ｃ_ｎ−ｍ−アルキル」という用語は、式−アルキレン−Ｏ−アルキルの基を指し、該アルキレン基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有し、該アルキル基は、ｏ〜ｐ個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、アルキルおよびアルキレン基は各々、独立して、１〜４個の炭素原子を有する。

【0099】

本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アリール」という用語は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル等であるが、これらに限定されない、単環式または多環式（例えば、２、３、または４個の縮合環を有する）芳香族炭化水素を指す。幾つかの実施形態では、アリールは、Ｃ_６−１０アリールである。幾つかの実施形態では、アリール基は、ナフタレン環またはフェニル環である。幾つかの実施形態では、アリール基は、フェニルである。

【0100】

本明細書で使用されるとき、「アリールアルキル」という用語は、式−アルキレン−アリールの基を指す。幾つかの実施形態では、アリールアルキルは、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルキルである。幾つかの実施形態では、アリールアルキルは、ベンジルである。

【0101】

本明細書で使用されるとき、「カルバミル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２の基を指す。

【0102】

本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「カルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−基を指す。

【0103】

本明細書で使用されるとき、「カルボキシ」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）ＯＨの基を指す。

【0104】

本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「シクロアルキル」という用語は、環構造の一部として任意に１個以上のアルケニレン基を含有してもよい、非芳香族の環状炭化水素部分を指す。シクロアルキル基は、単環式または多環式（例えば、２、３、または４個の縮合環を有する）環系を含み得る。シクロアルキル環に縮合された（すなわち、それと共通の結合を有する）１つ以上の芳香族環を有する部分、例えば、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサンのベンゾ誘導体等もまた、シクロアルキルの定義内に含まれる。シクロアルキル基の１個以上の環形成炭素原子は、酸化されて、カルボニル結合を形成することができる。幾つかの実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ_３−１２シクロアルキルであり、それは単環式または二環式である。例となるシクロアルキル基には、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル（ｎｏｒｐｉｎｙｌ）、ノルカルニル（ｎｏｒｃａｒｎｙｌ）、アダマンチル等が含まれる。幾つかの実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。

【0105】

本明細書で使用されるとき、「シクロアルキルアルキル」という用語は、式−アルキレン−シクロアルキルの基を指す。幾つかの実施形態では、シクロアルキルアルキルは、Ｃ_３−１２シクロアルキル−Ｃ_１−３アルキルであり、ここでシクロアルキル部分は、単環式または二環式である。

【0106】

本明細書で使用されるとき、「Ｃ_ｎ−ｍハロアルコキシ」という用語は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する、式−Ｏ−ハロアルキルの基を指す。例となるハロアルコキシ基は、ＯＣＦ_３である。幾つかの実施形態では、ハロアルコキシ基は、フッ素化されるのみである。幾つかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。

【0107】

本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「Ｃ_ｎ−ｍハロアルキル」という用語は、同じまたは異なり得る１個のハロゲン原子から２ｓ＋１個のハロゲン原子までを有するアルキル基を指し、この場合「ｓ」は、アルキル基における炭素原子の数であり、ここでアルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、ハロアルキル基は、フッ素化されるのみである。幾つかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。

【0108】

本明細書で使用されるとき、「Ｃ_ｎ−ｍフルオロアルキル」という用語は、ハロゲン原子がフッ素から選択されるＣ_ｎ−ｍハロアルキルを指す。幾つかの実施形態では、フッ化Ｃ_ｎ−ｍハロアルキルは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである。幾つかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。

【0109】

本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「ヘテロアリール」という用語は、窒素、硫黄、および酸素から選択される１つ以上のヘテロ原子環員を有する、単環式または多環式（例えば、２、３、または４個の縮合環を有する）芳香族炭化水素部分を指す。幾つかの実施形態では、ヘテロアリールは、単環式または二環式であり、かつ窒素、硫黄、および酸素から独立して選択される１、２、３、または４つのヘテロ原子環員を有する、５員〜１０員のＣ_１−９ヘテロアリールである。ヘテロアリール基が１つを超えるヘテロ原子環員を含有するとき、ヘテロ原子は、同じまたは異なり得る。例となるヘテロアリール基には、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、ピラゾール、アゾリル、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイソキサゾール、イミダゾ［１，２−ｂ］チアゾール、プリン等が含まれるが、これらに限定されない。

【0110】

本明細書で使用されるとき、「ヘテロアリールアルキル」という用語は、式−アルキレン−ヘテロアリールの基を指す。幾つかの実施形態では、ヘテロアリールアルキルは、Ｃ_１−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキルであり、ここでヘテロアリール部分は、単環式または二環式であり、窒素、硫黄、および酸素から独立して選択される１、２、３、または４つのヘテロ原子環員を有する。

【0111】

本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「ヘテロシクロアルキル」という用語は、任意に環構造の一部として１個以上のアルケニレンまたはアルキニレン基を含有してもよく、かつ窒素、硫黄、および酸素から独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子環員を有する、非芳香族環系を指す。ヘテロシクロアルキル基が１個を超えるヘテロ原子を含有するとき、ヘテロ原子は、同じまたは異なり得る。ヘテロシクロアルキル基は、単環式または多環式（例えば、２、３、または４個の縮合環を有する）環系を含むことができる。非芳香族環に縮合された（すなわち、それと共通の結合を有する）１つ以上の芳香族環を有する部分、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン等もまた、ヘテロシクロアルキルの定義内に含まれる。ヘテロシクロアルキル基の環（複数可）中の炭素原子またはヘテロ原子は、酸化されて、カルボニル、もしくはスルホニル基（または他の酸化結合）を形成することができ、または窒素原子が、四級化され得る。幾つかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、単環式または二環式であり、かつ窒素、硫黄、および酸素から独立して選択される１、２、３、または４つのヘテロ原子環員を有する、５員〜１０員のＣ_２−９ヘテロシクロアルキルである。ヘテロシクロアルキル基の例としては、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン、アゼチジン、アゼパン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、およびピランが挙げられる。

【0112】

５員の環ヘテロアリールは、１個以上（例えば、１、２、または３個）の環原子が独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される、５個の環原子を有する環を含むヘテロアリールである。例となる５員の環ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、および１，３，４−オキサジアゾリルである。

【0113】

６員の環ヘテロアリールは、１個以上（例えば、１、２、または３個）の環原子が独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される６個の環原子を有する環を含むヘテロアリールである。例となる６員の環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、およびピリダジニルである。

【0114】

本明細書で使用されるとき、「ヘテロシクロアルキルアルキル」という用語は、式−アルキレン−ヘテロシクロアルキルの基を指す。幾つかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルアルキルは、ヘテロシクロアルキル部分が単環式または二環式であり、かつ窒素、硫黄、および酸素から独立して選択される１、２、３、または４つのヘテロ原子環員を有する、Ｃ_２−９ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキルである。

【0115】

本明細書に記載される化合物は、非対称であり得る（例えば、１つ以上の立体中心を有する）。別途指定されない限り、鏡像異性体およびジアステレオマー等の、全ての立体異性体が意図される。不斉置換炭素原子を含有する本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体で単離することができる。光学活性体を光学不活性の出発物質からどのように調製するかに関する方法は、当該技術分野で既知であり、ラセミ混合物の分解によって、または立体選択的合成によって等である。オレフィンの多くの幾何異性体、Ｃ＝Ｎ二重結合等もまた、本発明に記載される化合物中に存在することができ、全てのかかる安定な異性体が本発明において企図される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体の混合物としてまたは分離した異性体型として単離され得る。

【0116】

化合物のラセミ混合物の分解は、当該技術分野で既知の多数の方法のうちのいずれによっても実行することができる。例となる方法には、光学的に活性な塩形成有機酸であるキラル分解酸を使用する、分別再結晶化が含まれる。分別再結晶化法に好適な分解剤は、例えば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸のＤ型およびＬ型等の光学活性酸、またはβカンファースルホン酸等の種々の光学活性カンファースルホン酸である。分別結晶化法に好適な他の分解剤には、α−メチルベンジルアミン（例えば、ＳおよびＲ型、またはジアステレオマー的に純粋な形態）、２−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサンの立体異性的に純粋な形態等が含まれる。

【0117】

ラセミ混合物の分解はまた、光学活性分解剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラム上での溶離によって実行することもできる。好適な溶離溶媒組成物は、当業者によって決定することができる。

【0118】

本発明の化合物はまた、互変異性型も含む。互変異性型は、プロトンの付随する移動と一緒に、単結合を隣位二重結合と交換することからもたらされる。互変異性型は、同じ実験式および総電荷を有する異性体プロトン化状態である、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒｓ）を含む。例となるプロトン互変異性体には、ケトン−エノール対、アミド−イミド酸対、ラクタム−ラクチム対、アミド−イミド酸対、エナミン−イミン対、およびプロトンが複素環系の２つ以上の位置を占有し得る環状型、例えば、１Ｈ−および３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−および４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−および２Ｈ−イソインドール、ならびに１Ｈ−および２Ｈ−ピラゾールが含まれる。互変異性型は、平衡しているか、または適切な置換によって１つの形態へと立体的に固定され得る。

【0119】

本発明の化合物はまた、中間体または最終化合物中で生じる原子の全ての同位体も含むことができる。同位体には、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する、原子が含まれる。例えば、水素の同位体には、トリチウムおよびジュウテリウムが含まれる。幾つかの実施形態では、式Ｉの部分

【化6】

における１、２、または３個のＣＨ_２またはＣＨ基は、それぞれ、ＣＨＤ、ＣＤ_２、またはＣＤ基によって置き換えられる。

【0120】

本明細書で使用される「化合物」という用語は、示される構造の全ての立体異性体、幾何異性体（ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ ｉｏｓｏｍｅｒｓ）、互変異性体、および同位体を含むことが意図される。本明細書で名称または構造によって１つの特定の互変異性型として特定される化合物は、別途明記されない限り、他の互変異性型を含むことが意図される（例えば、プリン環の場合において、別途指定されない限り、化合物名または構造が９Ｈ互変異性体を有するとき、７Ｈ互変異性体もまた包含されることが理解される）。

【0121】

全ての化合物、およびその薬学的に許容される塩は、水および溶媒等の他の物質と一緒に見出され得るか（例えば、水和物および溶媒和物）、または単離され得る。

【0122】

幾つかの実施形態では、本発明の化合物、またはその塩は、実質的に単離される。「実質的に単離される」とは、化合物が、それが形成または検出された環境から少なくとも部分的にまたは実質的に分離されることを意味する。部分的分離は、例えば、本発明の化合物中で富化された組成物を含み得る。実質的分離は、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％の本発明の化合物、またはその塩を含有する組成物を含み得る。化合物およびそれらの塩を単離するための方法は、当該技術分野で通例である。

【0123】

「薬学的に許容される」という語句は、本明細書で、健全な医療判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに好適であり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わず、妥当な便益／危険性比率に見合った、化合物、物質、組成物、および／または剤形を指すように用いられる。

【0124】

本明細書で使用される「周囲温度」および「室温」という表現は、当該技術分野で理解され、おおよそ反応が行われる部屋の温度、例えば約２０℃〜約３０℃の、例えば、反応温度を一般に指す。

【0125】

本発明はまた、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩も含む。本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される塩」は、既存の酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって親化合物が修飾される、開示される化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、アミン等の塩基性残基の鉱物または有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリまたは有機塩が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬学的に許容される塩には、例えば、非毒性無機酸または有機酸から形成される、親化合物の従来の非毒性塩が含まれる。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学方法によって、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基型を、化学量論的量の適切な塩基または酸と、水中もしくは有機溶媒中で、またはその２つの混合物中で（一般に、エーテル、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソ−プロパノール、またはブタノール）、またはアセトニトリル（ＡＣＮ）等の非水性媒体が好ましい）反応させることによって調製することができる。好適な塩の一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８およびＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に見出され、それらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0126】

合成
本発明の化合物は、その塩およびＮ−オキシドを含めて、既知の有機合成技法を使用して調製することができ、多数の可能な合成経路のいずれかに従って合成することができる。

【0127】

本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成分野の専門家によって容易に選択され得る、好適な溶媒中で行うことができる。好適な溶媒は、出発物質（反応物質）、中間体、または生成物と、反応が行われる温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度までの範囲であり得る温度で、実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１つの溶媒または１つを超える溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップに好適な溶媒が、当業者によって選択可能である。

【0128】

本発明の化合物の調製は、種々の化学基の保護および脱保護を伴い得る。保護および脱保護に対する必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定可能である。保護基の化学は、例えば、Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，（２００７）に見出され得、それは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0129】

反応は、当該技術分野で既知の任意の好適な方法に従って監視することができる。例えば、生成物形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、^１Ｈまたは^１３Ｃ）、赤外分光法、分光測光法（例えば、紫外可視）、質量分析法等の分光手段によって、または高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）等のクロマト法によって、監視することができる。

【0130】

例えば、式Ｉの化合物は、スキームＩに示される類似した方法によって作製することができる。それによると、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンを、ヒドロキシアルカンクロリドと反応させて、化合物２を得る。カップリング生成物を次いで、メタンスルホニルクロリドで処理し、続いて保護されたピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物と反応させて、化合物３を得ることができる。式３の化合物を次いで脱保護して、オキソピペリジン４を得ることができる。式４の化合物を次いで還元して、アルコール５を得ることができる。アルコール誘導体を次いで、光延反応手順を介して置換フェノールと反応させて、式６の所望の化合物を得ることができる。化合物６の保護基Ｐ_１を次いで除去して、式Ｉの化合物を得ることができる。

【0131】

Ｒ^５がフルオロである、式Ｉの化合物は、スキームＩＩに示されるものに類似した方法によって作製することができる。それによると、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレートを、ＴＭＳ−Ｃｌと反応させて、化合物２を得、それをフッ素化して、フルオロ−ピペリジン化合物３を得ることができる。化合物３を還元して、アルコール４を得ることができ、それを保護して、化合物５を得ることができる。化合物５を、スキームＩの同様の様式で化合物１１に変換することができ、それを次いで脱保護してＰ_１を除去して、式Ｉの化合物を得ることができる。

【化7】

【化8】

【0132】

方法
本発明の化合物は、ＪＡＫ阻害剤であり、本発明の化合物の大部分は、ＪＡＫ１選択的阻害剤である。ＪＡＫ１選択的阻害剤は、他のヤヌスキナーゼよりも優先的にＪＡＫ１活性を阻害する化合物である。例えば、本発明の化合物は、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴＹＫ２のうちの１つ以上よりも、ＪＡＫ１を優先的に阻害する。幾つかの実施形態では、化合物は、ＪＡＫ２よりも優先的にＪＡＫ１を阻害する（例えば、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２ ＩＣ_５０比＞１を有する）。

【0133】

ＪＡＫ１は、調節不全であるとき、病状をもたらすか、または病状に寄与し得る、幾つかのサイトカインおよび成長因子シグナル伝達経路において中心的役割を果たす。例えば、ＩＬ−６レベルは、それが有害効果を有することが示唆されている疾患である、関節リウマチにおいて亢進される（Ｆｏｎｅｓｃａ，Ｊ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：５３８−４２，２００９）。ＩＬ−６は、少なくとも一部には、ＪＡＫ１を通じてシグナル伝達するため、ＩＬ−６に直接またはＪＡＫ１阻害を通じて間接的に拮抗することは、臨床的便益を提供することが予期される（Ｇｕｓｃｈｉｎ，Ｄ．，Ｎ．，ｅｔ ａｌ Ｅｍｂｏ Ｊ １４：１４２１，１９９５、Ｓｍｏｌｅｎ，Ｊ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ ３７１：９８７，２００８）。更に、幾つかの癌において、ＪＡＫ１は突然変異させられて、恒常的な望ましくない腫瘍細胞成長および生存をもたらす（Ｍｕｌｌｉｇｈａｎ ＣＧ，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．１０６：９４１４−８，２００９、Ｆｌｅｘ Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．２０５：７５１−８，２００８）。他の自己免疫疾患および癌において、ＪＡＫ１を活性化する炎症性サイトカインの亢進された全身濃度もまた、疾患および／または関連する症状に寄与する場合がある。したがって、かかる疾患を有する患者は、ＪＡＫ１阻害から便益を受け得る。ＪＡＫ１の選択的阻害剤は、他のＪＡＫキナーゼを阻害する不必要かつ可能性として望ましくない効果を回避しながら、効果的であり得る。

【0134】

他のＪＡＫキナーゼと比べた、ＪＡＫ１の選択的阻害剤は、選択性のより低い阻害剤を上回る、多数の治療上の利点を有し得る。ＪＡＫ２に比した選択性に関して、例えば、エリスロポエチン（Ｅｐｏ）およびトロンボポエチン（Ｔｐｏ）を含む、幾つかの重要なサイトカインおよび成長因子は、ＪＡＫ２を通じてシグナル伝達する（Ｐａｒｇａｎａｓ Ｅ，ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ．９３：３８５−９５，１９９８）。Ｅｐｏは、赤血球生成のための主要な成長因子であり、故に、Ｅｐｏ依存性シグナル伝達の不足は、赤血球の数の低下および貧血症をもたらし得る（Ｋａｕｓｈａｎｓｋｙ Ｋ，ＮＥＪＭ ３５４：２０３４−４５，２００６）。ＪＡＫ２依存性成長因子の別の例であるＴｐｏは、血小板が生成される元となる細胞である巨核球の増殖および成熟を制御することにおいて中心的役割を果たす（Ｋａｕｓｈａｎｓｋｙ Ｋ，ＮＥＪＭ ３５４：２０３４−４５，２００６）。したがって、低減されたＴｐｏシグナル伝達は、巨核球数を減少させ（巨核球減少症）、循環血小板数を低下させるであろう（血小板減少症）。これは、望ましくないおよび／または制御不能な出血をもたらし得る。ＪＡＫ３およびＴｙｋ２等の他のＪＡＫの阻害の低減もまた、これらのキナーゼの機能的な型を欠くヒトが、重症複合型免疫不全症または高免疫グロブリンＥ症候群等の多数の疾病を患うことが示されているため、望ましい場合がある（Ｍｉｎｅｇｉｓｈｉ，Ｙ，ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２５：７４５−５５，２００６、Ｍａｃｃｈｉ Ｐ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ．３７７：６５−８，１９９５）。したがって、他のＪＡＫに対する低減された親和性を有するＪＡＫ１阻害剤は、免疫抑制、貧血症、および血小板減少症を伴う副作用の低減に関して、選択性のより低い阻害剤を上回る、有意な利点を有するであろう。

【0135】

本発明の別の態様は、かかる治療を必要とする個人に、治療上有効量または用量の本発明の化合物、またはその薬学的組成物を投与することによって、個人（例えば、患者）において、ＪＡＫ関連疾患または障害を治療する方法に関する。ＪＡＫ関連疾患は、過剰発現および／または異常な活性レベルを含む、ＪＡＫの発現または活性に直接または間接的に関係している任意の疾患、障害、または病態を含み得る。ＪＡＫ関連疾患はまた、ＪＡＫ活性を調節することによって予防、寛解、または治癒され得る、任意の疾患、障害、または病態を含み得る。幾つかの実施形態では、ＪＡＫ関連疾患は、ＪＡＫ１関連疾患である。

【0136】

ＪＡＫ関連疾患の例としては、例えば、臓器移植拒絶反応（例えば、同種移植拒絶反応および移植片対宿主病）を含む、免疫系に関わる疾患が挙げられる。

【0137】

ＪＡＫ関連疾患の更なる例としては、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬性関節炎、Ｉ型糖尿病、狼瘡、乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、重症筋無力症、免疫グロブリン腎症、心筋炎、自己免疫性甲状腺障害等の自己免疫疾患が挙げられる。幾つかの実施形態では、自己免疫疾患は、尋常性天疱瘡（ＰＶ）または水疱性類天疱瘡（ＢＰ）等の自己免疫水疱性皮膚疾患である。

【0138】

ＪＡＫ関連疾患の更なる例としては、喘息、食物アレルギー、アトピー性皮膚炎、および鼻炎等のアレルギー病態が挙げられる。ＪＡＫ関連疾患の更なる例としては、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、ＨＴＬＶ１、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、およびヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）等のウイルス疾患が挙げられる。

【0139】

ＪＡＫ関連疾患の更なる例としては、軟骨代謝に関連する疾患、例えば、痛風性関節炎、化膿性もしくは感染性関節炎、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、疼痛性ジストロフィー、ティーツェ症候群、肋骨関節症（ｃｏｓｔａｌ ａｔｈｒｏｐａｔｈｙ）、地方病性変形性骨関節炎、ムセレニ病（Ｍｓｅｌｅｎｉ ｄｉｓｅａｓｅ）、ハンディゴデュ病（Ｈａｎｄｉｇｏｄｕ ｄｉｓｅａｓｅ）、線維筋痛症、全身性エリテマトーデス、強皮症、または強直性脊椎炎からもたらされる変性が挙げられる。

【0140】

ＪＡＫ関連疾患の更なる例としては、遺伝性軟骨融解（ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ｃｈｒｏｎｄｒｏｌｙｓｉｓ）、軟骨異形成、および偽軟骨異形成（ｐｓｅｕｄｏｃｈｒｏｎｄｒｏｄｙｓｐｌａｓｉａｓ）（例えば、小耳症、無耳症（ｅｎｏｔｉａ）、および骨幹端軟骨異形成（ｍｅｔａｐｈｙｓｅａｌ ｃｈｒｏｎｄｒｏｄｙｓｐｌａｓｉａ））を含む、先天性軟骨奇形が挙げられる。

【0141】

ＪＡＫ関連疾患または病態の更なる例としては、乾癬（例えば、尋常性乾癬）、アトピー性皮膚炎、皮膚発疹、皮膚炎、皮膚感作（例えば、接触皮膚炎またはアレルギー性接触皮膚炎）等の皮膚疾患が挙げられる。例えば、幾つかの医薬品を含むある種の物質は、局所的に適用されると、皮膚感作を引き起こし得る。幾つかの実施形態では、本発明の少なくとも１つのＪＡＫ阻害剤を、所望されない感作を引き起こす薬剤と一緒に共投与または連続投与することは、かかる所望されない感作または皮膚炎を治療する一助となり得る。幾つかの実施形態では、皮膚疾患は、本発明の少なくとも１つのＪＡＫ阻害剤の局所投与によって治療される。

【0142】

更なる実施形態では、ＪＡＫ関連疾患は、固形腫瘍（例えば、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸部癌、甲状腺癌、膠芽細胞腫、カポシ肉腫、キャッスルマン病、黒色腫等）、血液癌（例えば、リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）等の白血病、または多発性骨髄腫）、ならびに皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）および皮膚Ｂ細胞リンパ腫等の皮膚癌を特徴とするものを含む、癌である。例となるＣＴＣＬには、セザリー症候群および菌状息肉腫が含まれる。

【0143】

幾つかの実施形態では、本発明に記載されるＪＡＫ阻害剤、または参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第１１／６３７，５４５号に報告されるもの等の他のＪＡＫ阻害剤と組み合わせたＪＡＫ阻害剤を使用して、炎症関連癌を治療することができる。幾つかの実施形態では、癌は、炎症性腸疾患に関連する。幾つかの実施形態では、炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎である。幾つかの実施形態では、炎症性腸疾患は、クローン病である。幾つかの実施形態では、炎症関連癌は、大腸炎関連癌である。幾つかの実施形態では、炎症関連癌は、結腸癌または結腸直腸癌である。幾つかの実施形態では、癌は、胃癌、胃腸カルチノイド腫瘍、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、腺癌、小腸癌、または直腸癌である。

【0144】

ＪＡＫ関連疾患には、次のものの発現を特徴とする疾患が更に含まれる可能性がある：偽キナーゼドメインにおいて少なくとも１つの突然変異を有するもの等のＪＡＫ２突然変異体（例えば、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ）；偽キナーゼドメインの外側に少なくとも１つの突然変異を有するＪＡＫ２突然変異体；ＪＡＫ１突然変異体；ＪＡＫ３突然変異体；エリスロポエチン受容体（ＥＰＯＲ）突然変異体；またはＣＲＬＦ２の脱調節発現。

【0145】

ＪＡＫ関連疾患には、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、骨髄線維症を伴う骨髄様化生（ＭＭＭ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、全身性肥満細胞症（ＳＭＣＤ）等の、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）が更に含まれ得る。幾つかの実施形態では、骨髄増殖性疾患は、骨髄線維症（例えば、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、または真性赤血球増加症／本態性血小板血症後骨髄線維症（Ｐｏｓｔ−ＰＶ／ＥＴ ＭＦ））である。

【0146】

本発明は、本発明の化合物を含有する局所製剤の投与によって、乾癬または他の皮膚疾患を治療する方法を更に提供する。

【0147】

幾つかの実施形態では、本発明に記載されるＪＡＫ阻害剤を使用して、肺動脈性高血圧症を治療することができる。

【0148】

本発明は、本発明の化合物の投与によって、他の医薬品の皮膚副作用を治療する方法を更に提供する。例えば、多数の医薬品は、座瘡様の発疹または関連皮膚炎として出現し得る、所望されないアレルギー反応をもたらす。かかる望ましくない副作用を有する例となる医薬品には、ゲフィチニブ、セツキシマブ、エルロチニブ等の抗癌薬が含まれる。本発明の化合物は、望ましくない皮膚副作用を有する医薬品と組み合わせて（例えば、同時にまたは順次）、全身的または局所的に（例えば、皮膚炎の付近に限局させる）投与することができる。幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、１つ以上の他の医薬品と一緒に局所的に投与することができ、この場合の他の医薬品は、本発明の化合物の不在下で局所的に適用されると、接触皮膚炎、アレルギー性接触感作、または同様の皮膚疾患を引き起こす。従って、本発明の組成物は、本発明の化合物、および皮膚炎、皮膚疾患、または関連する副作用を引き起こす可能性がある更なる薬剤を含有する、局所製剤を含む。

【0149】

更なるＪＡＫ関連疾患には、炎症および炎症性疾患が含まれる。例となる炎症性疾患には、サルコイドーシス、眼の炎症性疾患（例えば、虹彩炎、ブドウ膜炎、強膜炎、結膜炎、または関連する疾患）、気道の炎症性疾患（例えば、鼻炎もしくは副鼻腔炎等の鼻および副鼻腔を含む上気道、または気管支炎、慢性閉塞性肺疾患等を含む下気道）、心筋炎等の炎症性ミオパシー、および他の炎症性疾患が含まれる。

【0150】

本発明に記載されるＪＡＫ阻害剤を更に使用して、虚血再灌流傷害または脳卒中もしくは心停止等の炎症性虚血事象に関連する疾患もしくは病態を治療することができる。本発明に記載されるＪＡＫ阻害剤を更に使用して、癌からもたらされるか、または癌に関連するもの等の拒食症、悪液質、または疲労を治療することができる。本発明に記載されるＪＡＫ阻害剤を更に使用して、再狭窄、強皮炎、または線維症を治療することができる。本発明に記載されるＪＡＫ阻害剤を更に使用して、低酸素症または星状細胞増殖症に関連する病態、例えば、糖尿病性網膜症、癌、または神経変性を治療することができる。例えば、Ｄｕｄｌｅｙ，Ａ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００５，３９０（Ｐｔ ２）：４２７−３６およびＳｒｉｒａｍ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００４，２７９（１９）：１９９３６−４７．Ｅｐｕｂ ２００４ Ｍａｒ ２を参照されたく、それらの両方は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。本発明に記載されるＪＡＫ阻害剤を使用して、アルツハイマー病を治療することができる。

【0151】

本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤を更に使用して、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）および敗血性ショック等の他の炎症性疾患を治療することができる。

【0152】

本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤を更に使用して、痛風、および例えば、良性前立腺肥大症または良性前立腺過形成等に起因する、前立腺サイズの増大を治療することができる。

【0153】

更なるＪＡＫ関連疾患には、骨粗鬆症、骨関節炎等の骨吸収疾患が含まれる。骨吸収はまた、ホルモンの不均衡および／もしくはホルモン療法、自己免疫疾患（例えば、骨サルコイドーシス（ｏｓｓｅｏｕｓ ｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ））、または癌（例えば、骨髄腫）等の他の病態に関連し得る。ＪＡＫ阻害剤に起因する骨吸収の低減は、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、または約９０％であり得る。

【0154】

幾つかの実施形態では、本発明に記載されるＪＡＫ阻害剤を更に使用して、ドライアイ障害を治療することができる。本明細書で使用されるとき、「ドライアイ障害」は、ドライアイワークショップ（ＤＥＷＳ）の最近の公式報告において要約される病状を包含することが意図され、そこではドライアイを「不快感、視覚障害、および眼球表面に対する損傷の可能性を伴う涙液層の不安定性という症状をもたらす、涙および眼球表面の多因子病。それには涙液層の浸透圧の増加および眼球表面の炎症が伴う」として定義している。参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｌｅｍｐ，“Ｔｈｅ Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｒｙ Ｅｙｅ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｕｂｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｙ Ｅｙｅ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ”，Ｔｈｅ Ｏｃｕｌａｒ Ｓｕｒｆａｃｅ，５（２），７５−９２ Ａｐｒｉｌ ２００７。幾つかの実施形態では、ドライアイ障害は、涙液欠乏性ドライアイ（ＡＤＤＥ）もしくは蒸発亢進型ドライアイ障害、またはそれらの適切な組み合わせから選択される。幾つかの実施形態では、ドライアイ障害は、シェーグレン症候群ドライアイ（ＳＳＤＥ）である。幾つかの実施形態では、ドライアイ障害は、非シェーグレン症候群ドライアイ（ＮＳＳＤＥ）である。

【0155】

更なる態様では、本発明は、患者に治療上有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、結膜炎、ブドウ膜炎（慢性ブドウ膜炎を含む）、脈絡膜炎、網膜炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、または虹彩炎を治療する；角膜移植、ＬＡＳＩＫ（レーザー支援原位置角膜曲率形成術）、レーザー屈折矯正角膜切除術、もしくはＬＡＳＥＫ（レーザー支援上皮下角膜曲率形成術）に関連する炎症または痛みを治療する；角膜移植、ＬＡＳＩＫ、レーザー屈折矯正角膜切除術、もしくはＬＡＳＥＫに関連する視力の低下を抑制する；または移植拒絶反応を抑制することを、それを必要とする患者において行う方法を提供する。

【0156】

更に、本発明の化合物、または参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第１１／６３７，５４５号に報告されるもの等の他のＪＡＫ阻害剤と組み合わせた化合物を使用して、インフルエンザおよびＳＡＲＳ等のウイルス感染に関連する呼吸機能障害または呼吸不全を治療することができる。

【0157】

幾つかの実施形態では、本発明は、本発明に記載される疾患または障害のいずれかを治療する方法において使用するための、本明細書の実施形態のいずれかに記載される、式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩を提供する。幾つかの実施形態では、本発明は、本発明に記載される疾患または障害のいずれかを治療する方法において使用するための薬の調製のための、本明細書の実施形態のいずれかに記載される式Ｉの化合物の使用を提供する。

【0158】

幾つかの実施形態では、本発明は、ＪＡＫ１を調節する方法において使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。幾つかの実施形態では、本発明はまた、ＪＡＫ１を調節する方法において使用するための薬の調製のための、本明細書に記載される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用も提供する。

【0159】

本明細書で使用されるとき、「接触させること」という用語は、体外系または体内系において指定される部分を一緒にすることを指す。例えば、ＪＡＫを本発明の化合物と「接触させること」は、本発明の化合物の、ＪＡＫを有する、ヒト等の個人または患者への投与、ならびに、例えば、本発明の化合物を、ＪＡＫを含有する細胞調製物または精製調製物を含有する試料中に導入することを含む。

【0160】

本明細書で使用されるとき、交換可能に使用される「個人（個体）」または「患者」という用語は、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、および最も好ましくはヒトを含む、任意の動物を指す。

【0161】

本明細書で使用されるとき、「治療上有効量」という語句は、研究者、獣医、医師、または他の臨床医によって、組織、系、動物、個体、またはヒトにおいて求められている生物学的反応または薬物反応を引き出す、活性化合物または薬剤の量を指す。

【0162】

本明細書で使用されるとき、「治療すること」または「治療」という用語は、（１）疾患を予防すること、例えば、疾患、病態、または障害の素因があり得るが、未だに疾患の病理または総体症状を経験または呈示していない個人において、疾患、病態、または障害を予防すること、（２）疾患を阻害すること、例えば、疾患、病態、または障害の病状または総体症状を経験または呈示している個人において、疾患、病態、または障害を阻害すること（すなわち、病状および／または総体症状の更なる進行を停止すること）、ならびに（３）疾患を寛解させること、例えば、疾患の重症度を低下させること等の、疾患、病態、または障害の病状または総体症状を経験または呈示している個人において、疾患、病態、または障害を寛解させること（すなわち、病状および／または総体症状を反転させること）のうちの１つ以上を指す。

【0163】

併用療法
例えば、化学療法剤、抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制剤等の１つ以上の追加的薬剤、ならびにＢｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ−３、ＲＡＦ、およびＦＡＫキナーゼ阻害剤、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際公開第２００６／０５６３９９号に記載されるもの等、または他の薬剤を、ＪＡＫ関連疾患、障害、または病態の治療のために、本発明に記載される化合物と組み合わせて使用することができる。１つ以上の追加的薬剤は、患者に、同時にまたは順次に投与することができる。

【0164】

例となる化学療法剤には、プロテオソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、サリドマイド、レブリミド、およびメルファラン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、エトポシド、カルムスチン等のＤＮＡ損傷剤が含まれる。

【0165】

例となるステロイドには、デキサメタゾンまたはプレドニゾン等のコルチコステロイドが含まれる。

【0166】

例となるＢｃｒ−Ａｂｌ阻害剤には、米国特許第５，５２１，１８４号、国際公開第０４／００５２８１号、および米国特許第６０／５７８，４９１号に開示される属および種の化合物、およびその薬学的に許容される塩が含まれ、それらの全ては、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

【0167】

例となる好適Ｆｌｔ−３阻害剤には、国際公開第０３／０３７３４７号、国際公開第０３／０９９７７１号、および国際公開第０４／０４６１２０号に開示される化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩が含まれ、それらの全ては、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

【0168】

例となる好適ＲＡＦ阻害剤には、国際公開第００／０９４９５号および国際公開第０５／０２８４４４号に開示される、化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩が含まれ、それらの両方は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

【0169】

例となる好適ＦＡＫ阻害剤には、国際公開第０４／０８０９８０号、国際公開第０４／０５６７８６号、国際公開第０３／０２４９６７号、国際公開第０１／０６４６５５号、国際公開第００／０５３５９５号、および国際公開第０１／０１４４０２号に開示される、化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩が含まれ、それらの全ては、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

【0170】

幾つかの実施形態では、本発明の化合物のうちの１つ以上は、特に、イマチニブまたは他のキナーゼ阻害剤に耐性がある患者を治療するために、イマチニブを含む１つ以上の他のキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用することができる。

【0171】

幾つかの実施形態では、本発明の１つ以上のＪＡＫ阻害剤は、多発性骨髄腫等の癌の治療における化学療法剤と組み合わせて使用することができ、その毒性作用を増悪させることなく、化学療法剤単独に対する反応と比較して、治療反応を改善し得る。多発性骨髄腫の治療において使用される追加的薬剤の例としては、例えば、限定なしに、メルファラン、メルファランプラスプレドニゾン［ＭＰ］、ドキソルビシン、デキサメタゾン、およびベルケイド（ボルテゾミブ）を挙げることができる。多発性骨髄腫の治療において使用される更なる追加的薬剤には、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ−３、ＲＡＦ、およびＦＡＫキナーゼ阻害剤が含まれる。相加的効果または相乗効果は、本発明のＪＡＫ阻害剤を追加的薬剤と組み合わせることの望ましい結果である。更に、デキサメタゾン等の薬剤に対する多発性骨髄腫細胞の耐性は、本発明のＪＡＫ阻害剤による治療時に反転し得る。薬剤は、本化合物と単一のもしくは連続的剤形で組み合わせることができるか、または薬剤は、別個の剤形として同時にもしくは順次に投与することができる。

【0172】

幾つかの実施形態では、デキサメタゾン等のコルチコステロイドは、患者に、少なくとも１つのＪＡＫ阻害剤と組み合わせて投与され、ここでデキサメタゾンは、連続的ではなく、断続的に投与される。

【0173】

幾つかの更なる実施形態では、本発明の１つ以上のＪＡＫ阻害剤と、他の治療剤との組み合わせは、患者に、骨髄移植または幹細胞移植前、移植中、および／または移植後に投与することができる。

【0174】

幾つかの実施形態では、追加の治療剤は、フルオシノロンアセトニド（Ｒｅｔｉｓｅｒｔ（登録商標））、またはリメキソロン（ＡＬ−２１７８、Ｖｅｘｏｌ、Ａｌｃｏｎ）である。

【0175】

幾つかの実施形態では、追加の治療剤は、シクロスポリン（Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標））である。

【0176】

幾つかの実施形態では、追加の治療剤は、コルチコステロイドである。幾つかの実施形態では、コルチコステロイドは、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、コルチゾン、プレドニゾロン、またはフルメトロンである。

【0177】

幾つかの実施形態では、追加の治療剤は、Ｄｅｈｙｄｒｅｘ（商標）（Ｈｏｌｌｅｓ Ｌａｂｓ）、シバミド（Ｏｐｋｏ）、ヒアルロン酸ナトリウム（Ｖｉｓｍｅｄ，Ｌａｎｔｉｂｉｏ／ＴＲＢ Ｃｈｅｍｅｄｉａ）、シクロスポリン（ＳＴ−６０３、Ｓｉｒｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＲＧ１０１（Ｔ）（テストステロン、Ａｒｇｅｎｔｉｓ）、ＡＧＲ１０１２（Ｐ）（Ａｒｇｅｎｔｉｓ）、エカベトナトリウム（Ｓｅｎｊｕ−Ｉｓｔａ）、ゲファルナート（Ｓａｎｔｅｎ）、１５−（ｓ）−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（１５（Ｓ）−ＨＥＴＥ）、セビレミン、ドキシリン（ｄｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ）（ＡＬＴＹ−０５０１、Ａｌａｃｒｉｔｙ）、ミノサイクリン、ｉＤｅｓｔｒｉｎ（商標）（ＮＰ５０３０１、Ｎａｓｃｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、シクロスポリンＡ（Ｎｏｖａ２２００７、Ｎｏｖａｇａｌｉ）、オキシテトラサイクリン（デュラマイシン、ＭＯＬＩ１９０１、Ｌａｎｔｉｂｉｏ）、ＣＦ１０１（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［６−［（３−ヨードフェニル）メチルアミノ］プリン−９−イル］−Ｎ−メチル−オキソラン−２−カルバミル、Ｃａｎ−Ｆｉｔｅ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ボクロスポリン（ｖｏｃｌｏｓｐｏｒｉｎ）（ＬＸ２１２またはＬＸ２１４、Ｌｕｘ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＲＧ１０３（Ａｇｅｎｔｉｓ）、ＲＸ−１００４５（合成レゾルビン類似体、Ｒｅｓｏｌｖｙｘ）、ＤＹＮ１５（Ｄｙａｎｍｉｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、リボグリタゾン（ＤＥ０１１、Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓａｎｋｏ）、ＴＢ４（ＲｅｇｅｎｅＲｘ）、ＯＰＨ−０１（Ｏｐｈｔａｌｍｉｓ Ｍｏｎａｃｏ）、ＰＣＳ１０１（Ｐｅｒｉｃｏｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＲＥＶ１−３１（Ｅｖｏｌｕｔｅｃ）、ラクリチン（Ｓｅｎｊｕ）、レバミピド（Ｏｔｓｕｋａ−Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＯＴ−５５１（Ｏｔｈｅｒａ）、ＰＡＩ−２（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａおよびＴｅｍｐｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ピロカルピン、タクロリムス、ピメクロリムス（ＡＭＳ９８１、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ロテプレドノールエタボネート、リツキシマブ、ジカフォルソル四ナトリウム（ＩＮＳ３６５、Ｉｎｓｐｉｒｅ）、ＫＬＳ−０６１１（Ｋｉｓｓｅｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、デヒドロエピアンドロステロン、アナキンラ、エファリズマブ、ミコフェノール酸ナトリウム、エタネルセプト（Ｅｍｂｒｅｌ（登録商標））、ヒドロキシクロロキン、ＮＧＸ２６７（ＴｏｒｒｅｙＰｉｎｅｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、またはサリドマイドから選択される。

【0178】

幾つかの実施形態では、追加の治療剤は、抗血管新生剤、コリン作動薬、ＴＲＰ−１受容体調節物質、カルシウムチャネル遮断薬、ムシン分泌促進剤、ＭＵＣ１刺激薬、カルシニューリン阻害剤、コルチコステロイド、Ｐ２Ｙ２受容体アゴニスト、ムスカリン受容体アゴニスト、別のＪＡＫ阻害剤、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤、Ｆｌｔ−３キナーゼ阻害剤、ＲＡＦキナーゼ阻害剤、およびＦＡＫキナーゼ阻害剤、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際公開第２００６／０５６３９９号に記載されるもの等である。幾つかの実施形態では、追加の治療剤は、テトラサイクリン誘導体（例えば、ミノサイクリンまたはドキシサイクリン（ｄｏｘｙｃｌｉｎｅ））である。

【0179】

幾つかの実施形態では、追加の治療剤（複数可）は、鎮痛点眼薬（「人工涙液」としても知られる）であり、それらには、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グリセリン、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００）、またはカルボキシメチルセルロースを含有する組成物が含まれるが、これらに限定されない。人工涙液は、涙液層の低減された湿潤および潤滑能力を補うことによって、ドライアイの治療の一助となり得る。幾つかの実施形態では、追加の治療剤は、例えば、Ｎ−アセチル−システイン等の粘液溶解薬であり、それはムコタンパク質と相互作用して、したがって、涙液層の粘度を減少させることができる。

【0180】

幾つかの実施形態では、追加の治療剤には、例えば、ステロイド性および非ステロイド性抗炎症剤、ならびに抗アレルギー剤を含む、抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤、麻酔薬、抗炎症剤が含まれる。好適な薬の例としては、アミカシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、ストレプトマイシン、ネチルマイシン、およびカナマイシン等のアミノグリコシド；シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、ロメフロキサシン、レポフロキサシン、およびエノキサシン等のフルオロキノロン；ナフチリジン；スルホンアミド；ポリミキシン；クロラムフェニコール；ネオマイシン；パラモマイシン；コリスチメタート；バシトラシ；バンコマイシン；テトラサイクリン；リファンピン（ｒｉｆａｍｐｉｎ）およびその誘導体（「リファンピン類（ｒｉｆａｍｐｉｎｓ）」）；サイクロセリン；ベータ−ラクタム；セファロスポリン；アンホテリシン；フルコナゾール；フルシトシン；ナタマイシン；ミコナゾール；ケトコナゾール；コルチコステロイド；ジクロフェナク；フルルビプロフェン；ケトロラク；スプロフェン；クロモリン；ロドキサミド；レボカバスチン；ナファゾリン；アンタゾリン；フェニラミン；またはアザリド抗生物質が挙げられる。

【0181】

薬学的製剤および剤形
医薬品として用いられるとき、本発明の化合物は、薬学的組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は薬学分野で周知の様態で調製することができ、局所的または全身的のいずれの治療が所望されるか、および治療されるべき領域に応じて、様々な経路によって投与することができる。投与は、局所（例えば、経皮、上皮、眼内、ならびに例えば、鼻腔内、膣内、および直腸送達を含む経粘膜）、肺（例えば、噴霧器によるものを含む、粉末またはエアロゾルの吸入またはガス注入によって；気管内または鼻腔内）、経口、または非経口であり得る。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、または注射もしく注入；または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内もしくは脳室内投与が含まれる。非経口投与は、単回ボーラスの形態であり得るか、または例えば、連続的注入ポンプによるものであってもよい。局所投与のための薬学的組成物および製剤には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐剤、スプレー、液体、および粉末が含まれてもよい。従来の薬学的担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤等が必要であるか望ましいことがある。

【0182】

本発明はまた、活性成分として、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を、１つ以上の薬学的に許容される担体（賦形剤）と組み合わせて含有する、薬学的組成物も含む。幾つかの実施形態では、組成物は、局所投与に好適である。本発明の組成物の作製において、活性成分は、典型的には賦形剤と混合されるか、賦形剤によって希釈されるか、または例えば、カプセル、小袋、紙、または他の容器の形態でかかる担体内に封入される。賦形剤が希釈剤としての機能を果たすとき、それは活性成分のビヒクル、担体、または媒体として作用する、固体、半固体、または液体物質であり得る。故に、組成物は、錠剤、丸剤、粉末、トローチ、小袋、カシェット、エリキシル、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液体媒体中）、例えば最大１０重量％の活性化合物を含有する軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射用溶液および滅菌充填粉末の形態であり得る。

【0183】

製剤を調製する際に、活性化合物は、他の成分と混合する前に粉砕されて適切な粒径を提供することができる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、それを粉砕して２００メッシュ未満の粒径にすることができる。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粒径は粉砕によって調整されて、例えば約４０メッシュの製剤において、実質的に均一な分布を提供することができる。

【0184】

本発明の化合物は、湿式粉砕等の既知の粉砕手順を使用して粉砕して、錠剤形成および他の製剤型に適切な粒径を得ることができる。本発明の化合物の微細に分割された（ナノ粒子）調製物は、当該技術分野で既知の手順によって調製することができ、例えば、国際出願第ＷＯ２００２／０００１９６号を参照されたい。

【0185】

好適な賦形剤の幾つかの例としては、乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギニン酸、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微小結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。製剤は、次のものを更に含むことができる：タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油等の滑沢剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル等の保存剤；甘味剤；ならびに香味剤。本発明の組成物は、当該技術分野で既知の手順を用いることによる患者への投与後に、活性成分の迅速、持続、または遅延放出を提供するように製剤化することができる。

【0186】

組成物は、単位剤形で製剤化することができ、各投薬量は、約５〜約１，０００ｍｇ（１ｇ）、より通常には約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有する。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の哺乳動物のための単位投薬（ｕｎｉｔａｒｙ ｄｏｓａｇｅ）として好適な、物理的に個別的な単位を指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤に関連して所望の治療効果を生み出すように計算された、既定量の活性物質を含有する。

【0187】

幾つかの実施形態では、本発明の組成物は、約５ｍｇ〜約５０ｍｇの活性成分を含有する。当業者であれば、これが、約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約３５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約４５ｍｇ、または約４５ｍｇ〜約５０ｍｇの活性成分を含有する化合物または組成物を具体化することを理解するであろう。

【0188】

幾つかの実施形態では、本発明の組成物は、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有する。当業者であれば、これが、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、または約４５０ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有する化合物または組成物を具体化することを理解するであろう。

【0189】

幾つかの実施形態では、本発明の組成物は、約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇの活性成分を含有する。当業者であれば、これが、約５００ｍｇ〜約５５０ｍｇ、約５５０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約６５０ｍｇ、約６５０ｍｇ〜約７００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約７５０ｍｇ〜約８００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約８５０ｍｇ、約８５０ｍｇ〜約９００ｍｇ、約９００ｍｇ〜約９５０ｍｇ、または約９５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇの活性成分を含有する化合物または組成物を具体化することを理解するであろう。

【0190】

活性化合物は、幅広い投薬量範囲にわたって有効であり得、一般に薬学的有効量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は通常、医師によって、治療対象の病態、選定された投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、および反応、患者の症状の重症度等を含む、関連する状況に従って決定されることが理解されるであろう。

【0191】

錠剤等の固体組成物を調製するために、主要な活性成分は、薬学的賦形剤と混合されて、本発明の化合物の均質な混合物を含有する固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均質と称するとき、活性成分は典型的には、組成物を、錠剤、丸剤、およびカプセル等の均等に有効な単位剤形へと容易に細分できるように、組成物全体にわたって均一に分散している。この固体予備処方は次いで、例えば、約０．１〜約１０００ｍｇの本発明の活性成分を含有する上述のタイプの単位剤形へと細分される。

【0192】

本発明の錠剤または丸薬は、コーティングされるか、または他の方法で組成されて、持効性作用の利点を与える剤形を提供することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内部投薬および外部投薬成分を含んでいてもよく、後者は前者の外被の形態をとる。２つの構成成分は、胃での崩壊に耐え、内部成分が無傷で十二指腸を通過することを可能にする、または放出を遅延することを可能にする機能を果たす、腸溶性層によって分離することができる。多様な物質をかかる腸溶性層またはコーティングのために使用することができ、かかる物質には、幾つかの重合酸、ならびに重合酸と、セラック、セチルアルコール、およびセルロースアセテート等の物質との混合物が含まれる。

【0193】

本発明の化合物および組成物が経口または注射による投与のために組み込まれ得る液体形態には、水溶液、好適に香味をつけたシロップ、水性または油性懸濁液、および綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油等の食用油による香味をつけた乳濁液、ならびにエリキシルおよび同様の薬学的ビヒクルが含まれる。

【0194】

吸入またはガス注入のための組成物には、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末が含まれる。液体または固体組成物は、上述の好適な薬学的に許容される賦形剤を含有してもよい。幾つかの実施形態では、組成物は、局所または全身効果のために、経口または経鼻呼吸経路によって投与される。組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧することができる。噴霧される溶液は、噴霧装置から直接吸入され得るか、噴霧装置が、顔用マスクのテントまたは間欠的陽圧呼吸機器に取付けられ得る。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、経口または経鼻的に、製剤を適切な様態で送達する装置から投与することができる。

【0195】

局所製剤は、１つ以上の従来の担体を含有することができる。幾つかの実施形態では、軟膏は、水、および例えば、液体パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、白色ワセリン等から選択される、１つ以上の疎水性担体を含有し得る。クリームの担体組成物は、水をベースに、グリセロールおよび１つ以上の他の構成成分、例えば、モノステアリン酸グリセリン、ＰＥＧ−モノステアリン酸グリセリン、およびセチルステアリルアルコールと組み合わせることができる。ゲルは、イソプロピルアルコールおよび水を使用して、好適には、例えば、グリセロール、ヒドロキシエチルセルロース等の他の成分と組み合わせて、製剤化することができる。幾つかの実施形態では、局所製剤は、少なくとも約０．１、少なくとも約０．２５、少なくとも約０．５、少なくとも約１、少なくとも約２、または少なくとも約５重量％の本発明の化合物を含有する。局所製剤は、選択の適応症、例えば、乾癬または他の皮膚病態の治療のための指示書を任意に伴う、例えば、１００ｇのチューブ内に好適にパッケージすることができる。

【0196】

患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されているもの、予防または治療等の投与の目的、患者の状態、投与の様式等に応じて変動するであろう。治療適用において、組成物は、疾患を既に患っている患者に、疾患の症状およびその合併症を治癒または少なくとも部分的に停止するのに十分な量で投与することができる。有効な用量は、治療されている病態に応じる他、疾患の重症度、患者の年齢、体重、および全身状態等の要因に応じた担当医師の判断によるであろう。

【0197】

患者に投与される組成物は、上述の薬学的組成物の形態であり得る。これらの組成物は、従来の滅菌技法によって滅菌することができるか、または濾過滅菌されてもよい。水溶液は、そのままの使用のためにパッケージするか、または凍結乾燥させることができ、凍結乾燥された調製物は、投与前に滅菌水性担体と組み合わされる。化合物調製物のｐＨは典型的に、３〜１１、より好ましくは５〜９、および最も好ましくは７〜８である。前述の賦形剤、担体、または安定剤のうちの幾つかの使用は、薬学的な塩の形成をもたらすことが理解されるであろう。

【0198】

本発明の化合物の治療的投薬量は、例えば、治療を行うための特定の使用、化合物の投与様式、患者の健康および病態、ならびに処方する医師の判断により変動し得る。薬学的組成物中の本発明の化合物の割合または濃度は、投薬量、化学特性（例えば、疎水性）、および投与経路を含む、幾つかの要因に応じて変動し得る。例えば、本発明の化合物は、非経口投与のために、約０．１〜約１０ｗ／ｖ％の化合物を含有する、生理学的緩衝水溶液中で提供することができる。幾つかの典型的な用量範囲は、１日当たり体重の約１μｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇである。幾つかの実施形態では、用量範囲は、１日当たり体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇである。用量は、疾患または障害の種類および進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択される化合物の生物学的効果比、賦形剤の配合、およびその投与経路等の可変要素に依存する可能性が高い。有効な用量は、体外または動物モデル試験系から得られた用量反応曲線から外挿することができる。

【0199】

本発明の組成物は、化学療法剤、ステロイド、抗炎症化合物、または免疫抑制剤等の１つ以上の追加的薬剤を更に含むことができ、それらの例はこれより上に列挙される。

【0200】

幾つかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、眼内組成物として投与される。従って、幾つかの実施形態では、本方法は、化合物、またはその薬学的に許容される塩、および眼科的に許容される担体の投与を含む。幾つかの実施形態では、眼内組成物は、液体組成物、半固体組成物、挿入物、薄膜、微粒子、またはナノ粒子である。

【0201】

幾つかの実施形態では、眼内組成物は、液体組成物である。幾つかの実施形態では、眼内組成物は、半固体組成物である。幾つかの実施形態では、眼内組成物は、局所組成物である。局所組成物には、液体および半固体組成物が含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、眼内組成物は、局所組成物である。幾つかの実施形態では、局所組成物は、水溶液、水性懸濁液、軟膏、またはゲルを含む。幾つかの実施形態では、眼内組成物は、眼の前部、上眼瞼の下、下眼瞼の上、および結膜嚢中に局所的に適用される。幾つかの実施形態では、眼内組成物は、滅菌される。滅菌は、溶液の濾過滅菌等の既知の技法によって、または使用準備済のアンプル中での溶液の加熱によって、遂行することができる。本発明の眼内組成物は、眼内製剤の調製に好適な薬学的賦形剤を更に含有することができる。かかる賦形剤の例としては、防腐剤、緩衝剤、キレート剤、酸化防止剤、および浸透圧を調節するための塩が挙げられる。

【0202】

本明細書で使用されるとき、「眼科的に許容される担体」という用語は、化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有および放出することができ、かつ眼と適合性である、任意の物質を指す。幾つかの実施形態では、眼科的に許容される担体は、水または水溶液もしくは水性懸濁液であるが、軟膏を作製するために使用されるもの等の油、および眼内挿入物に使用されるもの等の重合体マトリックスもまた含む。幾つかの実施形態では、組成物は、化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、水性懸濁液であってもよい。液体眼内組成物は、軟膏および懸濁液の両方を含めて、選択される投与経路に適した粘度を有してもよい。幾つかの実施形態では、眼内組成物は、約１，０００〜約３０，０００センチポアズの範囲の粘度を有する。

【0203】

幾つかの実施形態では、眼内組成物は、界面活性剤、アジュバント、緩衝液、酸化防止剤、等張化剤、防腐剤（例えば、ＥＤＴＡ、ＢＡＫ（塩化ベンザルコニウム）、亜塩素酸ナトリウム、過ホウ酸ナトリウム、ポリクオタリウム（ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｉｕｍ）−１）、増粘剤、または粘度調整剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、グリコール４００、プロピレングリコールヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル（ｈｙｄｒｏｘｐｒｏｐｙｌ）−グアー、ヒアルロン酸、およびヒドロキシプロピルセルロース）等のうちの１つ以上を更に含んでもよい。製剤中の添加剤には、塩化ナトリウム、炭酸ナトリウム、ソルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン、ヒマシ油、および過ホウ酸ナトリウムが含まれてもよいが、これらに限定されない。

【0204】

水性眼内組成物（溶液または懸濁液）は一般に、生理的にまたは眼科的に有害な構成物質を含有しない。幾つかの実施形態では、精製水または脱イオン水が組成物中で使用される。ｐＨは、任意の生理的におよび眼科的に許容されるｐＨ調整酸、塩基、または緩衝液を添加することによって、約５．０〜８．５の範囲内に調整されてもよい。眼科的に許容される酸の例としては、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、塩酸等が挙げられ、塩基の例としては、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、トロメタミン、トリスヒドロキシメチルアミノ−メタン等が挙げられる。塩および緩衝液には、クエン酸塩／デキストロース、炭酸ナトリウム、塩化アンモニウム、ならびに上述の酸および塩基の混合物が含まれる。

【0205】

幾つかの実施形態では、方法は、治療剤のデポーを眼の外表面と接触して形成または供給することを伴う。デポーは、涙液または他の目のクリアランス機構によって迅速に除去されない治療剤の源を指す。これは、単回適用によって、継続的で持続的な高濃度の治療剤が眼の外表面上の流体中に存在することを可能にする。いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、吸収および浸透は、溶解した薬物濃度および外部組織の薬物含有流体との接触持続期間の両方に依存し得ると考えられる。薬物が、眼内流体のクリアランスおよび／または眼組織中への吸収によって除去されると、更なる薬物が、デポーから補充された眼内流体中に提供され、例えば、溶解させられる。従って、デポーの使用は、より不溶性の治療剤のために眼内組織の充填をより簡便に促進し得る。幾つかの実施形態では、デポーは、最大８時間またはそれを超えて留まることができる。幾つかの実施形態では、眼内デポー形態には、水性重合懸濁液、軟膏、および固体挿入物が含まれるが、これらに限定されない。

【0206】

幾つかの実施形態では、眼内組成物は、軟膏またはゲルである。幾つかの実施形態では、眼内組成物は、油系の送達ビヒクルである。幾つかの実施形態では、組成物は、石油またはラノリン基剤を含み、そこに通常０．１〜２％としての活性成分、および賦形剤が添加される。一般的な塩基には、鉱物油、ワセリン、およびそれらの組み合わせが含まれてもよいが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、軟膏は、帯として下眼瞼上に適用される。

【0207】

幾つかの実施形態では、眼内組成物は、眼内挿入物である。幾つかの実施形態では、眼内挿入物は、生物学的に不活性、軟性、生侵食性、粘弾性、治療剤への曝露後に滅菌に対して安定、空中浮遊菌からの感染に耐性、生侵食性、生体適合性、および／または粘弾性である。幾つかの実施形態では、挿入物は、眼科的に許容されるマトリックス、例えば、重合体マトリックスを含む。マトリックスは、典型的に重合体であり、治療剤は、一般に、その中に分散されるか、または重合体マトリックスに結合される。幾つかの実施形態では、治療剤は、マトリックスから、溶解または共有結合の加水分解を通じて緩徐に放出され得る。幾つかの実施形態では、重合体は、生侵食性（可溶性）であり、その溶解速度は、その中に分散された治療剤の放出速度を制御することができる。別の形態では、重合体マトリックスは、加水分解等によって分解して、それによってそこに結合されたまたはその中に分散された治療剤を放出する、生分解性重合体である。更なる実施形態では、マトリックスおよび治療剤は、放出を更に制御するために、更なる重合体コーティングによって囲むことができる。幾つかの実施形態では、挿入物は、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、エチレン／酢酸ビニル共重合体（ＥＶＡ）、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリウレタン、ナイロン、もしくはポリ（ｄｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコライド）（ＰＬＧＡ）等の生分解性重合体、またはこれらのうちのいずれかの共重合体を含む。幾つかの実施形態では、治療剤は、マトリックス物質中に分散されるか、または重合前にマトリックス物質を作製するために使用される単量体組成物の間で分散される。幾つかの実施形態では、治療剤の量は、約０．１〜約５０％、または約２〜約２０％である。更なる実施形態では、生分解性または生侵食性重合体マトリックスは、使用済みの挿入物が除去さなくてもよいように使用される。生分解性または生侵食性重合体が崩壊または溶解させられると同時に、治療剤が放出される。

【0208】

更なる実施形態では、眼内挿入物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＷａｇｈ，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｕｓｅｄ ｉｎ ｏｃｕｌａｒ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ ａｎｄ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ａｓｉａｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，ｐａｇｅｓ １２−１７（Ｊａｎ．２００８）に記載されるものを含むが、これらに限定されない重合体を含む。幾つかの実施形態では、挿入物は、アクリレートまたはメタクリレート重合体または共重合体である、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（例えば、ＲｏｈｍまたはＤｅｇｕｓｓａからのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ファミリーの重合体）、ヒドロキシメチルセルロース、ポリアクリル酸、ポリ（アミドアミン）デンドリマー、ポリ（ジメチルシロキサン）、ポリエチレンオキシド、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコライド）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ビニルアルコール）、またはポリ（フマル酸プロピレン）から選択される重合体を含む。幾つかの実施形態では、挿入物は、Ｇｅｌｆｏａｍ（登録商標）Ｒを含む。幾つかの実施形態では、挿入物は、４５０ｋＤａ−システイン複合体のポリアクリル酸である。

【0209】

幾つかの実施形態では、眼内組成物は、眼内薄膜である。かかる薄膜に好適な重合体には、Ｗａｇｈ，ｅｔ ａｌ．（同書）に記載されるものを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、薄膜は、エチレングリコールジメタクリレートと架橋結合したＮ，Ｎ−ジエチルアクリルアミドおよびメタクリル酸の共重合体から作製されるもの等の、ソフトコンタクトレンズである。

【0210】

幾つかの実施形態では、眼内組成物（ｃｏｍｐｏｓｉｔｏｎ）は、ミクロスフェアまたはナノ粒子を含む。幾つかの実施形態では、ミクロスフェアは、ゼラチンを含む。幾つかの実施形態では、ミクロスフェアは、後眼部、脈絡膜の空間内、強膜内、硝子体内、または網膜下内に注射される。幾つかの実施形態では、ミクロスフェアまたはナノ粒子は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＷａｇｈ，ｅｔ ａｌ．（同書）に記載されるものを含むが、これらに限定されない重合体を含む。幾つかの実施形態では、重合体は、キトサン、ポリアクリル酸等のポリカルボン酸、アルブミン粒子、ヒアルロン酸エステル、ポリイタコン酸、ポリ（ブチル）シアノアクリレート、ポリカプロラクトン、ポリ（イソブチル）カプロラクトン、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、またはポリ（乳酸）である。幾つかの実施形態では、ミクロスフェアまたはナノ粒子は、固体脂質粒子を含む。

【0211】

幾つかの実施形態では、眼内組成物は、イオン交換樹脂を含む。幾つかの実施形態では、イオン交換樹脂は、無機ゼオライトまたは合成有機樹脂である。幾つかの実施形態では、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＷａｇｈ，ｅｔ ａｌ．（同書）に記載されるものを含むが、これらに限定されないイオン交換樹脂である。幾つかの実施形態では、イオン交換樹脂は、部分的に中和されたポリアクリル酸である。

【0212】

幾つかの実施形態では、眼内組成物は、水性重合懸濁液である。幾つかの実施形態では、治療剤または重合懸濁剤は、水性媒体中に懸濁させられる。幾つかの実施形態では、水性重合懸濁液は、それらが眼内で、眼への投与前に有した粘度と同じまたは実質的に同じ粘度を保持するように調合されてもよい。幾つかの実施形態では、それらは、涙液との接触時にゲル化が増加するように調合されてもよい。

【0213】

標識化合物およびアッセイ方法
本発明の別の態様は、撮像技法においてだけでなく、ヒトを含む、組織試料中のＪＡＫを位置特定および定量化するため、および標識化合物の阻害結合によってＪＡＫリガンドを特定するための、体外および体内の両方のアッセイにおいてもまた有用である、本発明の標識化合物（放射性標識、蛍光標識等）に関する。従って、本発明は、かかる標識化合物を含有するＪＡＫアッセイを含む。

【0214】

本発明は、同位体標識した本発明の化合物を更に含む。「同位体により」または「放射性標識した」化合物は、１個以上の原子が、自然界で典型的に見出される（すなわち、自然発生の）原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えまたは置換される、本発明の化合物である。本発明の化合物中に組み込まれ得る好適な放射性核種には、^３Ｈ（トリチウムのＴとしても表記される）、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^１８Ｆ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ、^８２Ｂｒ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、および^１３１Ｉが含まれるが、これらに限定されない。本放射性標識化合物中に組み込まれる放射性核種は、その放射性標識化合物の具体的な用途に依存するであろう。例えば、体外ＪＡＫ標識化および競合アッセイのために、^３Ｈ、^１４Ｃ、^８２Ｂｒ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^３５Ｓ、またはを組み込む化合物が、一般に最も有用であろう。放射線造影用途のために、^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１２５Ｉ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１３１Ｉ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、または^７７Ｂｒが、一般に最も有用であろう。

【0215】

「放射性標識」または「標識化合物」は、少なくとも１つの放射性核種を組み込んだ化合物であることを理解されたい。幾つかの実施形態では、放射性核種は、^３Ｈ、^１４Ｃ、^１２５Ｉ、^３５Ｓ、および^８２Ｂｒからなる群から選択される。幾つかの実施形態では、化合物は、１、２、または３個のジュウテリウム原子を組み込む。

【0216】

本発明は、放射性同位体を本発明の化合物に組み込むための合成方法を更に含むことができる。放射性同位体を有機化合物に組み込むための合成方法は、当該技術分野で周知であり、当業者であれば、本発明の化合物に適用可能な方法を容易に認識するであろう。

【0217】

本発明の標識化合物をスクリーニングアッセイに使用して、化合物を特定／評価することができる。例えば、標識される、新たに合成または特定された化合物（すなわち、試験化合物）は、ＪＡＫを結合するその能力について、標識の追跡を通じて、ＪＡＫと接触するときのその濃度変動を監視することによって評価することができる。例えば、試験化合物（標識）は、ＪＡＫに結合することが知られる別の化合物（すなわち、標準化合物）の結合を低減するその能力について、評価することができる。従って、ＪＡＫへの結合に対して標準化合物と競合する試験化合物の能力は、その結合親和性に直接相関する。逆に、幾つかの他のスクリーニングアッセイにおいては、標準化合物が標識され、試験化合物は標識されない。このように、標準化合物と試験化合物との間の競合を評価するために、標識された標準化合物の濃度が監視され、このようにして試験化合物の相対的結合親和性が確認される。

【0218】

キット
本発明はまた、例えば、癌等の、ＪＡＫ関連疾患または障害の治療または予防において有用な医薬キットも含み、それは、治療上有効量の本発明の化合物を含む薬学的組成物を含有する、１つ以上の容器を含む。当業者には容易に明らかであろうが、かかるキットは、所望される場合、例えば、１つ以上の薬学的に許容される担体を有する容器、追加の容器等の、種々の従来の医薬キット構成要素のうちの１つ以上を更に含むことができる。投与対象の構成成分の量、投与のためのガイドライン、および／または成分を混合するためのガイドラインを示す、挿入物としてまたはラベルとしてのいずれかでの使用説明書もまた、キットに含められ得る。

【実施例】

【0219】

本発明は、具体的な実施例を用いてより詳述される。次の実施例は、例証目的で提供され、本発明をいかなる様態でも限定するようには意図されない。当業者であれば、変更または修正して、本質的に同様の結果を得ることができる様々な重要でないパラメータを容易に認識するであろう。実施例の化合物は、本発明に記載される少なくとも１つのアッセイにより、ＪＡＫ阻害剤であることが見出された。

【0220】

実施例１．４−［４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリルトリス（トリフルオロ酢酸塩）

【化9】

ステップ１．４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−３−ヒドロキシブタンニトリル
エタノール（１２０ｍＬ）中の１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（９．０ｇ、６３ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブタンニトリル（６．４ｇ、５２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（６．７ｇ、８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で２０時間撹拌した。冷却後、エタノールのほとんどを蒸発させた。残りの混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機を次いで、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、オレンジ色の油を得、それをシリカゲルカラムで精製して、油として所望の生成物（７．２ｇ、６１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ３．９５（ｍ、５Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．５１（ｍ、６Ｈ）、１．７３（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：２２７．１。

【0221】

ステップ２．２−シアノ−１−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イルメチル）エチルメタンスルホネート
塩化メチレン（２００ｍＬ）中の４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−３−ヒドロキシブタンニトリル（７．２ｇ、３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．６５ｍＬ、４７．７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却した。メタンスルホニルクロリド（３．４５ｍＬ、４４．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で１時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）で反応停止処理し、次いでジクロロメタン（ＤＣＭ）で希釈した。混合物を次いで、水（２回）で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物（９．４ｇ、９７％）を得た。粗生成物を次の反応のために即座に使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：３０５．１。

【0222】

ステップ３．４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル
ＤＭＦ（１００．０ｍＬ）中の２−シアノ−１−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イルメチル）エチルメタンスルホネート（９．４ｇ、３１ｍｍｏｌ）および４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１０．７ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１２．８ｇ、９２．６ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を室温で９１時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、次いで水（２回）およびブラインで洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムで精製して、油として生成物（１０．５ｇ、６５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．３８、（ｄ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、６．８５、ｄ、１Ｈ）、５．７３（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｓ、４Ｈ）、３．６１（ｔ、２Ｈ）、３．２１（ｔ、１Ｈ）、３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｍ、４Ｈ）、１．７９（ｍ、４Ｈ）、０．９８（ｔ、２Ｈ）、０．０２（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５２４．３。

【0223】

ステップ４．４−（４−オキソピペリジン−１−イル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル
０℃のアセトン（２０ｍＬ）中の４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル（１．００ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ水溶液（３．２ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。溶液を再び氷水浴中に配置し、更なるＨＣｌ（３．２ｍＬ）を添加し、５時間撹拌した。フラスコを氷水浴中に配置し、反応混合物を、６ＭのＮａＯＨ溶液の緩徐な添加によって若干塩基性にした。アセトンを蒸発させ、残りの混合物をＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それをシリカゲルカラムで精製して、所望の生成物（０．５８ｇ、６２％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４８０．０。

【0224】

ステップ５．４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル
０℃のメタノール（１０ｍＬ）中の４−（４−オキソピペリジン−１−イル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル（０．５８ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（４８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を１時間撹拌し、次いで水で反応停止処理した。溶媒を蒸発させ、次いで水性混合物をＤＣＭ（３回）で抽出した。組み合わせた抽出物を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムで精製して、所望の生成物（０．２４ｇ、５２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．３８、（ｄ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、６．８５、ｄ、１Ｈ）、５．７３（ｓ、２Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｂｒ、１Ｈ）、３．６０（ｔ、２Ｈ）、３．１９（ｔ、２Ｈ）、３．０６−２．８６（ｍ、３Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｔ、２Ｈ）、０．０（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４８２．３。

【0225】

ステップ６．４−［４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリルトリス（トリフルオロ酢酸塩）
ＴＨＦ（０．６ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（５４．６ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の樹脂の混合物に、３，５−ジフルオロフェノール（１０．１ｍｇ、０．０７７８ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１９．１ｍｇ、０．０８３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間撹拌した後、４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル（２５．０ｍｇ、０．０５１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩室温で撹拌し、溶媒を蒸発させた。バイアルおよび樹脂をＤＣＭで洗浄し、濾過した。濾液を１０％ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機を収集し、濃縮して、粗生成物を得た。粗残渣を塩化メチレン（０．２０ｍＬ）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．１７ｍＬ）を添加した。混合物を２時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をメタノール（０．５ｍＬ）中に溶解させ、続いてエチレンジアミン（０．１０ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後、混合物をアセトニトリルで希釈し、分取ＬＣＭＳ（０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含有するアセトニトリル（ＡＣＮ）／Ｈ_２Ｏの勾配で溶離する、Ｃ１８カラム）によって精製して、所望の生成物（１２．６ｍｇ、３０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ９．０８（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、２Ｈ）、６．５４（ｔ、１Ｈ）、５．５６（ｍ、１Ｈ）、４，７０（ｓ、１Ｈ）、４．２１（ｔ、２Ｈ）、３．７４（ｄ、１Ｈ）、３．５２（ｂｒ、２Ｈ）、３．２８（ｍ、４Ｈ）、２．１５（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４６４．１。

【0226】

実施例２．４−［４−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリルトリス（トリフルオロ酢酸塩）

【化10】

この化合物を、実施例１の方法に従って、出発物質として３−クロロ−５−フルオロフェノールを使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４８１．２。

【0227】

実施例３．４−｛４−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリルトリス（トリフルオロ酢酸塩）

【化11】

この化合物を、実施例１、ステップ６の方法に従って、出発物質として３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノールを使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５１４．２。

【0228】

実施例４．３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−［４−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ブタンニトリルトリス（トリフルオロ酢酸塩）

【化12】

この化合物を、実施例１の方法に従って、出発物質として３，４，５−トリフルオロフェノールを使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４８２．２。

【0229】

実施例５．３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−［４−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ブタンニトリルトリス（トリフルオロ酢酸塩）

【化13】

この化合物を、実施例１、ステップ６の方法に従って、出発物質として２，３，５−トリフルオロフェノールを使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４８２．２。

【0230】

実施例６．３−［（１−｛３−シアノ−２−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−５−フルオロベンゾニトリルトリス（トリフルオロ酢酸塩）

【化14】

この化合物を、実施例１の方法に従って、出発物質として３−フルオロ−５−ヒドロキシベンゾニトリルを使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４７１．３。

【0231】

実施例７．３−［（１−｛３−シアノ−２−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドトリス（トリフルオロ酢酸塩）

【化15】

ステップ１．３−フルオロ−５−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
塩化メチレン（３．４ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中の、３−フルオロ−５−ヒドロキシ安息香酸（１００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、メチル塩化アンモニウム（４３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１３０μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．７７ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の樹脂を添加した。結果として生じた混合物を一晩室温で撹拌し、次いで濾過した。濾液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物（４６ｍｇ、４０％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：１７０．１。

【0232】

ステップ２．３−［（１−｛３−シアノ−２−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドトリス（トリフルオロ酢酸塩）
この化合物を、実施例１、ステップ６の方法に従って、出発物質として３−フルオロ−５−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５０３．３。

【0233】

実施例８．３−［（１−｛３−シアノ−２−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドトリス（トリフルオロ酢酸塩）

【化16】

この化合物を、実施例７の方法に従って、出発物質としてジメチルアミン塩酸塩を使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５１７．１。

【0234】

実施例９．３−［（１−｛３−シアノ−２−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−エチル−５−フルオロベンズアミド

【化17】

ステップ１．メチル３−［（１−｛３−シアノ−２−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−５−フルオロ安息香酸塩
この化合物を、実施例１、ステップ６の方法に従って、メチル３−フルオロ−５−ヒドロキシ安息香酸塩（１８５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）により出発して調製したが、それをフラッシュカラム（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離）によって精製したことを例外とした。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：６３４．０。

【0235】

ステップ２．３−［（１−｛３−シアノ−２−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−５−フルオロ安息香酸
メチル３−［（１−｛３−シアノ−２−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−５−フルオロ安息香酸塩（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．１ｍＬ）、メタノール（１．０ｍＬ）、および水（０．２ｍＬ）の混合物に、水酸化リチウム、一水和物（１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を一晩室温で撹拌した。混合物を１ＮのＨＣｌを添加することによって酸性化し、溶媒を蒸発させた。水性混合物をＤＣＭ（３回）で抽出した。組み合わせた抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体として所望の生成物（３６ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：６２０．３。

【0236】

ステップ３．３−［（１−｛３−シアノ−２−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−エチル−５−フルオロベンズアミド
塩化メチレン（０．２ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５０μＬ）中の、ＴＨＦ（２１．８μＬ、０．０４３６ｍｍｏｌ）中、３−［（１−｛３−シアノ−２−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−５−フルオロ安息香酸（１８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および２．０Ｍエチルアミンの混合物に、トリエチルアミン（６．１μＬ、０．０４３６ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（１９．３ｍｇ、０．０４３６ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を一晩室温で撹拌し濃縮した。残渣に、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を添加し、次いで酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をＤＣＭ（０．２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．２ｍＬ）中に溶解させた。混合物を２時間撹拌し、次いで濃縮した。反応バイアルに、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびエチレンジアミン（ＥＤＡ）（０．１ｍＬ）を添加した。１時間撹拌した後、混合物をアセトニトリルで希釈し、分取−ＬＣＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶離する）によって精製して、所望の生成物（２．７ｍｇ、１８％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５１７．３。

【0237】

実施例１０．３−［（１−｛３−シアノ−２−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロベンズアミド

【化18】

この化合物を、実施例９、ステップ３の方法に従って、出発物質としてシクロプロピルアミンを使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５２９．３。

【0238】

実施例１１．３−［（１−｛３−シアノ−２−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミドトリス（トリフルオロ酢酸塩）

【化19】

ＤＭＦ（０．３０ｍＬ）中の、３−［（１−｛３−シアノ−２−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−５−フルオロ安息香酸（２０．０ｍｇ、０．０３２３ｍｍｏｌ）、２−プロパンアミン（３．０２μＬ、０．０３５５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（６．７５μＬ、０．０４８４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（１８．４ｍｇ、０．０４８４ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液中に注ぎ、酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を塩化メチレン（０．１５ｍＬ）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．１５ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌し、次いで濃縮した。反応バイアルに、メタノール（０．４０ｍＬ）およびエチレンジアミン（８０μＬ、１ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後、混合物をアセトニトリルで希釈し、分取ＬＣＭＳ（０．１％ＴＦＡを含有するＡＣＮおよびＨ_２Ｏの勾配で溶離する）によって精製して、所望の生成物（１１．７ｍｇ、６８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ９．０４（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、５．５３（ｍ、１Ｈ）、４．７４（ｓ、１Ｈ）、４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｄ、１Ｈ）、３．５０（ｂｒ、２Ｈ）、３．２６（ｍ、６Ｈ）、２．１５（ｍ、４Ｈ）、１．２２（ｄ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５３１．３。

【0239】

実施例１２．Ｎ−（２−シアノエチル）−３−［（１−｛３−シアノ−２−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−５−フルオロベンズアミドトリス（トリフルオロ酢酸塩）

【化20】

この化合物を、実施例１１の方法に従って、出発物質としてβ−シアノエチルアミンを使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５４２．３。

【0240】

実施例１３．４−｛４−［３−フルオロ−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリルトリス（トリフルオロ酢酸塩）

【化21】

この化合物を、実施例１１の方法に従って、出発物質としてピロリジンを使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５４３．３。

【0241】

実施例１４．Ｎ−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−３−［（１−｛３−シアノ−２−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−５−フルオロベンズアミドトリス（トリフルオロ酢酸塩）

【化22】

表題化合物を、実施例１２の生成物の加水分解によって調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５６０．３。

【0242】

実施例１５．Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−［（１−｛３−シアノ−２−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−５−フルオロベンズアミドトリス（トリフルオロ酢酸塩）

【化23】

この化合物を、実施例１１の方法に従って、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチルアミンを使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５４５．３。

【0243】

実施例１６．３−［（１−｛３−シアノ−２−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンズアミドトリス（トリフルオロ酢酸塩）

【化24】

この化合物を、実施例１１の方法に従って、出発物質としてＮ−（２−アミノエチル）モルホリンを使用して調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ９．０４（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｔ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、１Ｈ）、５．５３（ｍ、１Ｈ）、４．７４（ｓ、１Ｈ）、４．１９（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｂｒ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、４Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｍ、４Ｈ）、３．００（ｓ、２Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｍ、２Ｈ），１．３０（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：６０２．３。

【0244】

実施例１７．４−｛４−［３−フルオロ−５−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル

【化25】

この化合物を、実施例１１の方法に従って、出発物質としてピペリジンを使用して調製したが、精製を（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶離する、分取−ＬＣＭＳによって行ったことを例外としたＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５５７．３。

【0245】

実施例１８．４−｛４−［３−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル

【化26】

この化合物を、実施例１１の方法に従って、出発物質としてモルホリンを使用して調製したが、精製を分取ＬＣＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶離する）によって行ったことを例外とした。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５５９．３。

【0246】

実施例１９．４−（４−｛３−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）カルボニル］−５−フルオロフェノキシ｝ピペリジン−１−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル

【化27】

この化合物を、実施例１１の方法に従って、出発物質として３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩を使用して調製したが、精製を分取ＬＣＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶離する）によって行ったことを例外とした。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５７９．３。

【0247】

実施例２０．４−（４−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−フルオロフェノキシ｝ピペリジン−１−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル（キラル）

【化28】

ステップ１．３−フルオロ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド
−７８℃のトルエン（６０．０ｍＬ）中の３−フルオロ−５−ヒドロキシベンゾニトリル（１．００ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トルエン（１８．２ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍジイソブチルアルミニウムヒドリドを添加した。結果として生じた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、室温まで一晩温めさせた。メタノールおよび水（１０ｍＬ）の１：１混合物を添加し、３５分間撹拌した。固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水およびブラインで洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）で精製して、所望の生成物（０．７７ｇ、７５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．４９（ｓ、１Ｈ）、９．８８（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ）。

【0248】

ステップ２．３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−フルオロフェノール
塩化メチレン（９．０ｍＬ）中のジメチルアミン塩酸塩（１６０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（２５０．０ｍｇ、１．７８４ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（３２３μＬ、２．３２ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの樹脂（１．１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を一晩撹拌し、次いで濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルカラム（０〜１５％メタノール／ＤＣＭで溶離する）によって精製して、所望の生成物（０．２１ｇ、７０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ６．５５（ｍ、２Ｈ）、６．４２（ｄ、１Ｈ）、２．１５（ｓ、６Ｈ）、１．８９（ｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：１７０．１。

【0249】

ステップ３．４−（４−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−フルオロフェノキシ｝ピペリジン−１−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル
塩化メチレン（９ｍＬ）中の３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−フルオロフェノール（１５８ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフェニルホスフィンの樹脂（５７８ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２２９ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０分間撹拌した後、塩化メチレン（２ｍＬ）中の４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。トリフェニルホスフィンの更なる樹脂（０．５ｇ）、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３ｇ）、およびＤＣＭ（８ｍＬ）を添加し、更に２時間撹拌した。バイアルおよび樹脂をＤＣＭで洗浄し、濾過した。濾液を１０％ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルカラム（０〜１５％メタノール／ＤＣＭで溶離）によって精製して、ＳＥＭ保護された生成物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：６３３．５。精製された生成物に、塩化メチレン（１．５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、メタノール（３．５ｍＬ）およびエチレンジアミン（０．７０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を１時間撹拌し、次いで濃縮した。濃縮物をＤＣＭ中に取り込み、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それをキラル分取−ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈカラム、４．６×２５０ｍｍ、５μ、６０％エタノール／Ｈｅｘ、０．５ｍＬ／分）によって精製して、２つの鏡像異性体を得た。
鏡像異性体１（１番目に溶離）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５０３．３。
鏡像異性体２（２番目に溶離）：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、６．６４（ｔ、３Ｈ）、４．９４（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｄ、３Ｈ）、２．７７（ｍ、３Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、６Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５０３．３。

【0250】

実施例２１〜３０．
下記の表中の実施例を、実施例２０、ステップ２〜３を生成するための手順に類似した手順によって行った。

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【0251】

実施例３１．３−［（１−｛３−シアノ−２−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピル｝−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ］−５−フルオロベンゾニトリル（２つのジアステレオマー）

【化29】

ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル４−［（トリメチルシリル）オキシ］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート

【化30】

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（７．７３ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロトリメチルシラン（５．９１ｍＬ、４６．６ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（１３．０ｍＬ、９３．２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた不均質な混合物を８０℃まで加温し、２４時間撹拌した。冷却した混合物を濾過し、ヘキサンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（３回）およびブラインで洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油として６．２ｇ（５８％）の所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ−５６）^＋：２１６．１。

【0252】

ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート

【化31】

周囲温度のアセトニトリル（１４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［（トリメチルシリル）オキシ］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（６．１５ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（８．８４ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を２時間撹拌し、次いで濃縮して乾燥させ、酢酸エチルとブラインとの間で分配した。水性層を酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムで精製して、固体として所望の生成物（３．６ｇ、７３％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ−５６）^＋：１６２．１。

【0253】

ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート

【化32】

メタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（３．６０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．８１５ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で２時間撹拌した。反応物を水で反応停止処理し、メタノールを真空下で除去した。水性層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。粗物質を、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶離する、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジアステレオマー１（１番目に溶離）（０．９５ｇ、２６％）およびジアステレオマー２（２番目に溶離）（２．７ｇ、７４％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ−５６）^＋：１６４．１。

【0254】

ステップ４．ｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンゾイルオキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート

【化33】

０℃のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（ジアステレオマー１、０．９５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、０．２６０ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）を添加した。０．５時間撹拌した後、塩化ベンゾイル（０．６０４ｍＬ、５．２０ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌した。反応物を１ＮのＨＣｌで反応停止処理し、酢酸エチルで希釈した。水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して、油（０．８０ｇ、５７％）として、所望の生成物を得た。前のステップからのジアステレオマー（Ｄｉａｓｔｅｒｏｍｅｒｓ）２を、同様の条件を使用して、収率６３％で所望の生成物に変換した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）^＋：３４６．１。

【0255】

ステップ５．３−フルオロピペリジン−４−イル安息香酸塩

【化34】

塩化メチレン（３８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンゾイルオキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（ジアステレオマー２、２．６ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（１６ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）中の４．０Ｍ塩化水素を添加した。反応溶液を周囲温度で６時間撹拌した。反応溶液をエーテルで希釈した。沈殿物を濾過し、乾燥させて、白色の固体（１．８ｇ、１００％）として、所望の生成物を得た。ジアステレオマー１を、同様の条件下で、収率１００％で所望の生成物に変換した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：２２４．１。

【0256】

ステップ６．１−（（Ｒ）−３−シアノ−２−ヒドロキシプロピル）−３−フルオロピペリジン−４−イル安息香酸塩

【化35】

エタノール（５．４ｍＬ）中の３−フルオロピペリジン−４−イル安息香酸塩（ジアステレオマー１、５３２ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブタンニトリル（３０１ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（１．０２ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で２０時間撹拌した。冷却後、エタノールのほとんどを蒸発させた。残りの混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機物質を次いで、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をＬＣＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有する勾配ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏで、６０ｍＬ／分で溶離する、Ｃ１８カラム）で精製して、所望の生成物（０．３７５ｇ、５１％）を得た。生成物を、ジアステレオマー２から、同様の手順を使用して、収率４３％で合成した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：３０７．１。

【0257】

ステップ７．１−｛３−シアノ−２−［（メチルスルホニル）オキシ］プロピル｝−３−フルオロピペリジン−４−イル安息香酸塩

【化36】

ＤＣＭ（７ｍＬ）中の１−（３−シアノ−２−ヒドロキシプロピル）−３−フルオロピペリジン−４−イル安息香酸塩（ジアステレオマー１、０．３７５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃のトリエチルアミン（０．２５６ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（０．１３３ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を０℃で１時間撹拌した。反応物を水で反応停止処理し、ＤＣＭで希釈した。有機溶液を水（２回）で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油として所望の生成物（０．４７ｇ、１００％）を得た。粗物質を次の反応のために即座に使用した。生成物を、ジアステレオマー２から、同様の手順を使用して、収率１００％で合成した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：３８５．１。

【0258】

ステップ８．１−｛３−シアノ−２−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピル｝−３−フルオロピペリジン−４−イル安息香酸塩

【化37】

ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１−｛３−シアノ−２−［（メチルスルホニル）オキシ］プロピル｝−３−フルオロピペリジン−４−イル安息香酸塩（０．４０７ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）（ジアステレオマー２）および４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．３６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．４６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を室温で４日間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、次いで水（２回）およびブラインで洗浄した。有機物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をＬＣＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有する勾配ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏで、６０ｍＬ／分で溶離する、Ｃ１８カラム）で精製して、所望の生成物（０．３８９ｇ、６１％）を得た。生成物を、ジアステレオマー１から、同様の手順を使用して、収率５２％で合成した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：６０４．３。

【0259】

ステップ９．４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル

【化38】

アセトニトリル（２．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中の、１−｛３−シアノ−２−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピル｝−３−フルオロピペリジン−４−イル安息香酸塩（０．３８９ｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）（ジアステレオマー２）の溶液に、水酸化リチウム（３０．８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応溶液を酢酸エチルおよび水で希釈した。水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物（０．３２２ｇ、１００％）を得た。生成物を、ジアステレオマー１から、同様の手順を使用して、収率１００％で合成した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５００．３。

【0260】

ステップ１０．３−［（１−｛３−シアノ−２−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピル｝−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ］−５−フルオロベンゾニトリル

【化39】

塩化メチレン（０．６ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（６３．８ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−５−ヒドロキシベンゾニトリル（１２．５ｍｇ、０．０９１０ｍｍｏｌ）の樹脂の混合物に、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２２．３ｍｇ、０．０９７０ｍｍｏｌ）（ＤＢＡＤ）を添加した。混合物を１５分間撹拌した後、塩化メチレン（０．２ｍＬ）中の４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル（３０．３ｍｇ、０．０６０６ｍｍｏｌ）（ジアステレオマー２）の溶液を添加した。反応物を一晩室温で撹拌し、次いで更なる１回分のトリフェニルホスフィンの樹脂およびＤＢＡＤを添加し、溶液を６時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。バイアルおよび樹脂をＤＣＭで洗浄し、濾過した。濾液を１０％ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をメタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳ（０．１％ＴＦＡを含有する勾配ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏで、３０ｍＬ／分で溶離する、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム）で精製して、所望の生成物（１１ｍｇ、２９％）を得た。生成物を、ジアステレオマー１から、同様の手順を使用して、収率１４％で合成した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：６１９．３。

【0261】

ステップ１１．３−［（１−｛３−シアノ−２−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピル｝−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ］−５−フルオロベンゾニトリル
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の３−［（１−｛３−シアノ−２−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピル｝−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ］−５−フルオロベンゾニトリル（１１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の溶液に、０．５ｍＬのＴＦＡを添加した。混合物を１時間撹拌し、溶媒を除去した。残渣をメタノール（１ｍＬ）中に溶解させ、０．２ｍＬのＥＤＡを添加した。２時間撹拌した後、反応溶液をメタノールで希釈し、分取−ＬＣＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶離する、Ｃ１８カラム）によって精製することにより、生成物（５．４ｍｇ、６２％）を得た。生成物を、ジアステレオマー１から、同様の手順を使用して、収率６１％で合成した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４８９．２。

【0262】

実施例３２．４−［３−フルオロ−４−（３−フルオロ−５−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル（ジアステレオマー２）

【化40】

ステップ１．メチル３−［（１−｛３−シアノ−２−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピル｝−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ］−５−フルオロ安息香酸塩

【化41】

この化合物を、実施例３１、ステップ１０の手順に従って、出発物質として４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル（２６６ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）（ジアステレオマー２）および３−フルオロ−５−ヒドロキシ安息香酸塩の使用により調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６５２．３。

【0263】

ステップ２．４−｛３−フルオロ−４−［３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル

【化42】

テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６．７ｍＬ）中のメチル３−［（１−｛３−シアノ−２−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロピル｝−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ］−５−フルオロ安息香酸塩（１４８ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）（ジアステレオマー２）の溶液に、テトラヒドロホウ酸リチウム（９．９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた溶液を室温で１時間撹拌した。反応物を１ＮのＨＣｌ溶液で反応停止処理した。有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をＬＣＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶離する、Ｃ１８カラム）で精製して、所望の生成物（４２ｍｇ、３０％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６２４．３。

【0264】

ステップ３．４−［３−フルオロ−４−（３−フルオロ−５−ホルミルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル

【化43】

ＤＣＭ（３ｍＬ）中の４−｛３−フルオロ−４−［３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル（４２．０ｍｇ、０．０６７３ｍｍｏｌ）（ジアステレオマー２）の溶液に、デス−マーチン−ペルヨージナン（５７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を周囲温度で１時間撹拌した。反応溶液をエーテルおよび飽和炭酸ナトリウムで希釈し、撹拌すると、やがて２つの透明な層が形成された。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を精製なしに使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６２２．３。

【0265】

ステップ４．４−［３−フルオロ−４−（３−フルオロ−５−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル

【化44】

ＤＣＭ（０．１０ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−メチルピロリジン（２．３μＬ、０．０２３ｍｍｏｌ）および４−［３−フルオロ−４−（３−フルオロ−５−ホルミルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル（１３．５ｍｇ、０．０２１７ｍｍｏｌ）（ジアステレオマー２）の混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の樹脂を添加した。結果として生じた混合物を一晩撹拌した。反応溶液を濾過し、更なるＤＣＭで洗浄し、濃縮した。残渣をＬＣＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶離する、Ｃ１８カラム）で精製して、所望の生成物（３．４ｍｇ、２３％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６９１．４。

【0266】

ステップ５．４−［３−フルオロ−４−（３−フルオロ−５−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル
この化合物を、実施例３１、ステップ１１の手順に従って、出発物質として４−［３−フルオロ−４−（３−フルオロ−５−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル（ジアステレオマー２）の使用により調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５６１．３。

【0267】

実施例３３．４−［３−フルオロ−４−（３−フルオロ−５−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル（ジアステレオマー２）

【化45】

ステップ１．４−［３−フルオロ−４−（３−フルオロ−５−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル

【化46】

この化合物を、実施例３２、ステップ４の手順に従って、出発物質として（２Ｓ）−２−メチルピロリジンおよび４−［３−フルオロ−４−（３−フルオロ−５−ホルミルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル（ジアステレオマー２）を使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６９１．４。

【0268】

ステップ２．４−［３−フルオロ−４−（３−フルオロ−５−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル（ジアステレオマー２）
この化合物を、実施例３１、ステップ１１の手順に従って、出発物質として４−［３−フルオロ−４−（３−フルオロ−５−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル（ジアステレオマー２）の使用により調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５６１．３。

【0269】

実施例Ａ：体外ＪＡＫキナーゼアッセイ
本明細書の化合物を、ＪＡＫ標的の阻害活性について、Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９９，２６９，９４−１０４に記載される、次の体外アッセイに従って試験した。Ｎ末端Ｈｉｓタグを有するヒトＪＡＫ１（ａ．ａ．８３７−１１４２）およびＪＡＫ２（ａ．ａ．８２８−１１３２）の触媒ドメインを、昆虫細胞中のバキュロウイルスを使用して発現させ、精製した。ＪＡＫ１およびＪＡＫ２の触媒活性を、ビオチン化ペプチドのリン酸化を測定することによってアッセイした。リン酸化されたペプチドを、均一時間分解蛍光測定（ｈｏｍｏｇｅｎｎｏｕｓ ｔｉｍｅ ｒｅｓｏｌｖｅｄ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ、ＨＴＲＦ）によって検出した。化合物のＩＣ_５０を、１００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＤＴＴ、および０．１ｍｇ／ｍＬ（０．０１％）ＢＳＡを含む、５０ｍＭトリス（ｐＨ７．８）緩衝液中、酵素ＡＴＰおよび５００ｎＭペプチドを含有する４０マイクロリットルの反応物中の各キナーゼについて測定した。１ｍＭのＩＣ_５０測定のためには、反応物中のＡＴＰ濃度は１ｍＭであった。反応を室温で１時間行い、次いでアッセイ緩衝液（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）中、２０μＬ ４５ｍＭ ＥＤＴＡ、３００ｎＭ ＳＡ−ＡＰＣ、６ｎＭ Ｅｕ−Ｐｙ２０により停止した。Ｅｕｒｏｐｉｕｍ標識抗体への結合は、４０分間にわたって起こり、ＨＴＲＦシグナルをＦｕｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）上で測定した。本発明の化合物（１ｍＭで）に関連するデータについては、表ＡおよびＢを参照されたい。データは範囲として示され、ここで「＋」は５ｎＭ未満であり、「＋＋」は５ｎＭ〜２５ｎＭであり、「＋＋＋」は２５ｎＭ超〜１００ｎＭであり、「＋＋＋＋」は１００ｎＭ超である。

【表2】

【表3】

【0270】

実施例Ｂ：細胞アッセイ
成長のために、サイトカインおよび故にＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達に依存する癌細胞株を、１ウェル当たり（９６ウェルプレート型）６０００細胞で、ＲＰＭＩ １６４０、１０％ＦＢＳ、および１ｎＧ／ｍＬの適切なサイトカイン中でプレートすることができる。化合物を、ＤＭＳＯ／培地（最終濃度０．２％ＤＭＳＯ）中の細胞に添加し、７２時間、３７℃、５％ＣＯ_２でインキュベートすることができる。細胞生存能に対する化合物の効果を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）、続いてＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）定量化を使用して測定する。化合物の可能性のあるオフターゲット効果を、同じアッセイ読出しを用いた非ＪＡＫ主導型細胞株を使用して、並行して測定する。全ての実験を、典型的に二重で行う。

【0271】

上記の細胞株を使用して、ＪＡＫキナーゼまたはＳＴＡＴタンパク質、Ａｋｔ、Ｓｈｐ２、もしくはＥｒｋ等の可能性のある下流基質のリン酸化に対する、化合物の効果を検査することもできる。これらの実験は、一晩のサイトカイン飢餓処理、続いて化合物での短時間のプレインキュベーション（２時間以下）、およびおよそ１時間以下のサイトカイン刺激に続いて行うことができる。タンパク質を次いで細胞から抽出し、ウエスタンブロッティングまたはＥＬＩＳＡを含む、当業者に周知の技法によって、リン酸化タンパク質と総タンパク質とを区別し得る抗体を使用して分析する。これらの実験は、正常細胞または癌細胞を利用して、腫瘍細胞生存生物学に対するまたは炎症性疾患のメディエーターに対する、化合物の活性を調べることができる。例えば、後者に関して、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、またはＩＦＮ等のサイトカインを使用してＪＡＫ活性化を刺激して、ＳＴＡＴタンパク質（複数可）のリン酸化、および可能性として、ＩＬ−１７等のタンパク質の転写プロフィール（アレイまたはｑＰＣＲ技術によって評価）または生成および／もしくは分泌をもたらすことができる。これらのサイトカイン媒介型効果を阻害する化合物の能力は、当業者に一般的な技法を使用して測定することができる。

【0272】

本明細書の化合物はまた、突然変異体ＪＡＫ、例えば、骨髄増殖性障害において見出されるＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ突然変異に対するそれらの効力および活性を評価するために設計された細胞モデルにおいて試験することもできる。これらの実験はしばしば、野生型または突然変異体ＪＡＫキナーゼが中で異所的に発現される、血液系譜（例えば、ＢａＦ／３）のサイトカイン依存性細胞を利用する（Ｊａｍｅｓ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ４３４：１１４４−１１４８、Ｓｔａｅｒｋ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．ＪＢＣ ２８０：４１８９３−４１８９９）。エンドポイントは、細胞生存、増殖、およびリン酸化ＪＡＫ、ＳＴＡＴ、Ａｋｔ、またはＥｒｋタンパク質に対する化合物の効果を含む。

【0273】

本明細書のある種の化合物は、Ｔ細胞増殖を阻害するそれらの活性について評価することができる。かかるアッセイは、第２のサイトカイン（すなわちＪＡＫ）主導型増殖アッセイ、およびまた、免疫抑制または免疫活性化の阻害の単純化されたアッセイと見なすことができる。以下は、かかる実験をどのように行うことができるかについての簡潔な概要である。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣｓ）を、ヒト全血試料から、Ｆｉｃｏｌｌ Ｈｙｐａｑｕｅ分離法を使用して調製し、Ｔ細胞（分画２０００）は、ＰＢＭＣから、水簸によって得ることができる。新鮮な単離ヒトＴ細胞を、細胞培養物（１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ １６４０）中に、２×１０^６細胞／ｍＬの密度で、３７℃で最大２日間維持することができる。ＩＬ−２刺激型細胞増殖分析のために、Ｔ細胞を最初に、フィトヘムアグルチニン（ＰＨＡ）を用いて、１０μｇ／ｍＬの最終濃度で７２時間処理する。ＰＢＳで１回洗浄した後、６０００細胞／ウェルを９６ウェルプレート中にプレートし、異なる濃度の化合物を用いて、培養培地中、１００Ｕ／ｍＬヒトＩＬ−２（ＰｒｏＳｐｅｃ−Ｔａｎｙ ＴｅｃｈｎｏＧｅｎｅ；Ｒｅｈｏｖｏｔ，Ｉｓｒａｅｌ）の存在下で処理する。プレートを３７℃で７２時間インキュベートし、増殖指数を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ試薬を使用して、製造業者が推奨するプロトコル（Ｐｒｏｍｅｇａ；Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）に従って測定する。

【0274】

実施例Ｃ：体内抗腫瘍の有効性
本明細書の化合物は、免疫欠陥を有するマウスのヒト腫瘍異種移植モデルにおいて評価することができる。例えば、ＩＮＡ−６形質細胞腫細胞株の腫瘍形成変異型を使用して、ＳＣＩＤマウスに皮下で接種することができる（Ｂｕｒｇｅｒ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ Ｊ．２：４２−５３，２００１）。腫瘍担持動物を次いで、薬物またはビヒクル治療群に無作為化することができ、異なる用量の化合物を、経口、腹腔内、または埋め込み型ポンプを使用する連続注入を含む、任意の数の通常経路によって投与することができる。腫瘍成長を、カリパスを使用して経時的に追跡する。更に、腫瘍試料を、処置の開始後いずれの時点でも、上述の分析（実施例Ｂ）のために採取して、ＪＡＫ活性および下流シグナル伝達経路に対する化合物効果を評価することができる。更に、化合物（複数可）の選択性を、Ｋ５６２腫瘍モデル等の、他の既知のキナーゼ（例えば、Ｂｃｒ−Ａｂｌ）によって主導される異種移植腫瘍モデルを使用して評価することができる。

【0275】

実施例Ｄ：マウス皮膚接触遅延型過敏反応試験
本明細書の化合物はまた、それらの（ＪＡＫ標的を阻害する）有効性について、Ｔ細胞主導型マウス遅延型過敏性試験モデルにおいて試験することもできる。マウス皮膚接触遅延型過敏（ＤＴＨ）反応は、臨床接触性皮膚炎、および乾癬等の他の皮膚のＴリンパ球媒介型免疫障害の有効モデルと見なされている（Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｔｏｄａｙ．１９９８ Ｊａｎ；１９（１）：３７−４４）。マウスＤＴＨは、免疫浸潤物、炎症性サイトカインの随伴する増加、およびケラチノサイト過剰増殖を含む、乾癬の多数の特性を共有する。更に、臨床において乾癬を治療する際に効果的である薬剤の多くのクラスもまた、マウスにおけるＤＴＨ反応の有効な阻害剤である（Ａｇｅｎｔｓ Ａｃｔｉｏｎｓ．１９９３ Ｊａｎ；３８（１−２）：１１６−２１）。

【0276】

０および１日目に、Ｂａｌｂ／ｃマウスを、剪毛した腹部への、抗原２，４，ジニトロ−フルオロベンゼン（ＤＮＦＢ）の局所適用により感作する。５日目、耳を、厚さについて、技師のマイクロメータを使用して測定する。この測定を記録し、ベースラインとして使用する。動物の耳の両方を次いで、０．２％の濃度で、総計２０μＬ（１０μＬを内側耳介、１０μＬを外側耳介）のＤＮＦＢの局所適用によって攻撃する。攻撃の２４〜７２時間後、耳を再度測定する。試験化合物での処置を、感作および攻撃相全体を通じて（１日目〜７日目）、または攻撃相の前およびその全体を通じて（通常は４日目〜７日目の午後）与える。試験化合物（異なる濃度での）の処置を、全身的または局所的（耳への処置の局所適用）のいずれかで施す。試験化合物の有効性は、処置なしの状況と比較した、耳介腫脹における低減によって示される。２０％以上の低減を引き起こす化合物を効果的と見なした。幾つかの実験においては、マウスを攻撃するが、感作はしない（陰性対照）。

【0277】

試験化合物の阻害（ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路の活性化を阻害する）効果は、免疫組織化学分析によって確認することができる。ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路（複数可）の活性化は、機能的転写因子の形成および移行をもたらす。更に、免疫細胞の流入およびケラチノサイトの増殖の増加はまた、調査および定量化され得る、耳における固有の発現プロフィール変化も提供するはずである。ホルマリン固定されパラフィン包埋された耳切片（ＤＴＨモデルにおける攻撃相の後に採取）を、リン酸化ＳＴＡＴ３（クローン５８Ｅ１２、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）と特異的に相互作用する抗体を使用する免疫組織化学分析に供する。マウス耳を、試験化合物、ビヒクル、もしくはデキサメタゾン（乾癬に対する臨床的に効果的な処置）で処置するか、または比較のためにＤＴＨモデルにおいていかなる処置も用いない。試験化合物およびデキサメタゾンは、定性的かつ定量的に同様の転写変化をもたらすことができ、試験化合物とデキサメタゾンの両方が、浸潤細胞の数を低減することができる。試験化合物の全身投与および局所投与の両方が、阻害効果、すなわち、浸潤細胞の数の低減および転写変化の阻害をもたらすことができる。

【0278】

実施例Ｅ：体内抗炎症活性
本明細書の化合物は、単回または複合炎症反応を再現するよう設計された齧歯類または非齧歯類モデルにおいて評価することができる。例えば、関節炎の齧歯類モデルを使用して、予防的または治療的に投薬された化合物の治療可能性を評価することができる。これらのモデルには、マウスまたはラットコラーゲン誘発型関節炎、ラットアジュバント誘発型関節炎、およびコラーゲン抗体誘発型関節炎が含まれるが、これらに限定されない。多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、網膜ブドウ膜炎、甲状腺炎、重症筋無力症、免疫グロブリン腎症、心筋炎、気道感作（喘息）、狼瘡、または大腸炎を含むがこれらに限定されない自己免疫疾患もまた使用して、本明細書の化合物の治療可能性を評価し得る。これらのモデルは、研究者の中で定着しており、当業者に周知である（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ ３．，Ｃｏｌｉｇａｎ，Ｊ．Ｅ．ｅｔ ａｌ，Ｗｉｌｅｙ Ｐｒｅｓｓ．、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｖｏｌ．２２５，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ．，Ｗｉｎｙａｒｄ，Ｐ．Ｇ．ａｎｄ Ｗｉｌｌｏｕｇｈｂｙ，Ｄ．Ａ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，２００３．）。

【0279】

実施例Ｆ：ドライアイ、ブドウ膜炎、および結膜炎の処置のための動物モデル
薬剤は、ウサギコンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ）涙腺モデル、スコポラミンマウスモデル（皮下または経皮）、ボツリヌスマウス涙腺モデル、または眼球腺機能障害をもたらす幾つかの自然性齧歯類自己免疫モデル（例えば、ＮＯＤ−ＳＣＩＤ、ＭＲＬ／ｌｐｒ、またはＮＺＢ／ＮＺＷ）（Ｂａｒａｂｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｅｙｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００４，７９，６１３−６２１およびＳｃｈｒａｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｏｐｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，Ｋａｒｇｅｒ ２００８，４１，２９８−３１２、それらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）のうちのいずれかを含むが、これらに限定されない、当業者に既知のドライアイの１つ以上の前臨床モデルにおいて評価し得る。これらのモデルにおけるエンドポイントは、眼球腺および眼（角膜等）の組織病理、ならびに場合によっては、涙液生成を測定する古典的なシルマー試験またはその修正版（Ｂａｒａｂｉｎｏら）を含み得る。活性は、測定可能な疾患が存在する前または存在した後に開始し得る、多数の投与経路（例えば、全身的または局所的）を介して投薬することによって、評価することができる。

【0280】

薬剤は、当業者に既知のブドウ膜炎の１つ以上の前臨床モデルにおいて評価し得る。これらには、実験的自己免疫ブドウ膜炎（ＥＡＵ）およびエンドトキシン誘発型ブドウ膜炎（ＥＩＵ）のモデルが含まれるが、これらに限定されない。ＥＡＵ実験は、ウサギ、ラット、またはマウスにおいて行ってもよく、受動免疫化または能動免疫化を伴い得る。例えば、幾つかの網膜抗原のうちのいずれかを使用して、動物を関連する免疫原に対して感作し得、その後、動物を、同一の抗原で眼部攻撃することができる。ＥＩＵモデルは、より急性であり、致死未満用量のリポ多糖類の局所投与または全身投与を伴う。ＥＩＵモデルおよびＥＡＵモデルの両方のエンドポイントは、とりわけ、眼底検査、組織病理を含み得る。これらのモデルは、Ｓｍｉｔｈらによって概説される（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ １９９８，７６，４９７−５１２、それは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。活性は、測定可能な疾患が存在する前または存在した後に開始し得る、多数の投与経路（例えば、全身的または局所的）を介して投薬することによって、評価され得る。上に列挙された幾つかのモデルはまた、強膜炎／上強膜炎、脈絡膜炎、毛様体炎、または虹彩炎も発症し得、しがたってこれらの疾患の治療処置に対する化合物の活性可能性を調査する際に有用である。

【0281】

薬剤はまた、当業者に既知の結膜炎の１つ以上の前臨床モデルにおいて評価され得る。これらには、モルモット、ラット、またはマウスを利用する齧歯類モデルを含むが、これらに限定されない。モルモットモデルには、受動免疫化もしくは能動免疫化および／または卵白アルブミンもしくはブタクサ等の抗原による免疫攻撃プロトコルを利用するモデルが含まれる（Ｇｒｏｎｅｂｅｒｇ，Ｄ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｌｌｅｒｇｙ ２００３，５８，１１０１−１１１３に概説され、それは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。ラットモデルおよびマウスモデルは、一般設計においてモルモットにおけるモデルと同様である（これもＧｒｏｎｅｂｅｒｇによって概説される）。活性は、測定可能な疾患が存在する前または存在した後に開始し得る、多数の投与経路（例えば、全身的または局所的）を介して投薬することによって、評価され得る。かかる研究のエンドポイントは、例えば、結膜等の眼組織の組織学的、免疫学的、生化学的、または分子アッセイを含み得る。

【0282】

実施例Ｇ：骨の体内保護
化合物は、当業者に既知の骨減少症、骨粗鬆症、または骨吸収の種々の前臨床モデルにおいて評価し得る。例えば、卵巣切除された齧歯類を使用して、骨再構築および／または密度の徴候およびマーカーに影響を及ぼす、化合物の能力を評価することができる（Ｗ．Ｓ．Ｓ．Ｊｅｅ ａｎｄ Ｗ．Ｙａｏ，Ｊ Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌ．Ｎｕｅｒｏｎ．Ｉｎｔｅｒａｃｔ．，２００１，１（３），１９３−２０７、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。代替的に、骨密度および骨構造を、療法（例えば、糖質コルチコイド）誘発型骨減少症のモデルにおける対照または化合物処置齧歯類において、評価することができる（Ｙａｏ，ｅｔ ａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，２００８，５８（６），３４８５−３４９７、および同書５８（１１），１６７４−１６８６、それらの両方は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。更に、骨吸収および密度に対する化合物の効果は、上述の関節炎の齧歯類モデルにおいて評価可能であり得る（実施例Ｅ）。全てのこれらのモデルに対するエンドポイントは、異なり得るが、しばしば、骨再構築の組織学的および放射線学的評価、ならびに免疫組織学（ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｏｔｏｌｏｇｙ）および適切な生化学マーカーを含む。

【0283】

本明細書に記載されるものに加えて、本発明の種々の修正が、前述の説明から当業者に明らかとなろう。かかる修正もまた、添付の特許請求の範囲内に入ることが意図される。本出願において引用される、全ての特許、特許出願、および刊行物を含む、各参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。