特許 5917545 ＪＡＫ阻害剤としてのシクロブチル置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5917545

(24)【登録日】2016年4月15日

(45)【発行日】2016年5月18日

(54)【発明の名称】ＪＡＫ阻害剤としてのシクロブチル置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20160428BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20160428BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20160428BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20160428BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20160428BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20160428BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20160428BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20160428BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20160428BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20160428BHJP

   A61P 19/00 20060101ALI20160428BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20160428BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20160428BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20160428BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20160428BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20160428BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20160428BHJP

   A61P 21/04 20060101ALI20160428BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20160428BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20160428BHJP

   A61P 5/14 20060101ALI20160428BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20160428BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20160428BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20160428BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20160428BHJP

   A61P 19/10 20060101ALI20160428BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/04 104Z

   C07D471/04CSP

   C07D487/04 140

   A61K31/519

   A61K31/506

   A61K31/5377

   A61K31/496

   A61P43/00 111

   A61P37/02

   A61P35/00

   A61P29/00

   A61P19/00

   A61P37/06

   A61P17/00

   A61P25/00

   A61P29/00 101

   A61P19/02

   A61P3/10

   A61P1/04

   A61P21/04

   A61P13/12

   A61P9/10

   A61P5/14

   A61P17/02

   A61P17/06

   A61P35/02

   A61P7/00

   A61P19/10

【請求項の数】55

【全頁数】298

(21)【出願番号】特願2013-540049(P2013-540049)

(86)(22)【出願日】2011年11月18日

(65)【公表番号】特表2014-500260(P2014-500260A)

(43)【公表日】2014年1月9日

(86)【国際出願番号】US2011061374

(87)【国際公開番号】WO2012068450

(87)【国際公開日】20120524

【審査請求日】2014年11月17日

(31)【優先権主張番号】61/415,705

(32)【優先日】2010年11月19日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】515311132

【氏名又は名称】インサイト・ホールディングス・コーポレイション

【氏名又は名称原語表記】ＩＮＣＹＴＥ ＨＯＬＤＩＮＧＳ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ

(74)【代理人】

【識別番号】100062144

【弁理士】

【氏名又は名称】青山 葆

(74)【代理人】

【識別番号】100101454

【弁理士】

【氏名又は名称】山田 卓二

(74)【代理人】

【識別番号】100106518

【弁理士】

【氏名又は名称】松谷 道子

(74)【代理人】

【識別番号】100156144

【弁理士】

【氏名又は名称】落合 康

(72)【発明者】

【氏名】ジェイムズ・ディ・ロジャース

(72)【発明者】

【氏名】ステイシー・シェパード

(72)【発明者】

【氏名】ジュー・ウェンユー

(72)【発明者】

【氏名】シャオ・リシン

(72)【発明者】

【氏名】ジョセフ・グレン

【審査官】 三上 晶子

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００７／０７０５１４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００９／１１４５１２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００８−５４５６６０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５２９２０９（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ４７１／００−４７１／２２

Ｃ０７Ｄ４８７／００−４９１／２２

Ａ６１Ｋ ３１／３３− ３３／４４

Ａ６１Ｐ １／００− ４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ：

【化1】

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［式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、Ｈ、シアノ、ハロ、Ｃ_１−３アルキル、またはＣ_１−３ハロアルキルであり、
Ｚは、ＣＲ^４またはＮであり、
Ｗは、ＣＨまたはＮであり、
ＷがＣＨであるとき、Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｒ^６）_２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ^６）_２、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）_２、Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）、Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）、またはＣ（＝ＮＲ^７ａ）Ｎ（Ｒ^７）であるか、あるいは
ＷがＮであるとき、Ｌは、Ｃ（Ｒ^６）_２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ^６）_２、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）_２、Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）、Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）、またはＣ（＝ＮＲ^７ａ）Ｎ（Ｒ^７）であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は各々独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１−３アルキル、またはＣ_１−３ハロアルキルであり、
各Ｒ^５は独立して、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、フッ素、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ−Ｃ_１−４−アルキル、またはＣ_１−４フルオロアルキルであり、
各Ｒ^６は、独立して、ＨまたはＣ_１−４アルキルであるか、あるいは
２個のＲ^６基は、それらが結合する炭素原子と一緒に、３、４、５、または６員のシクロアルキル環を形成し、
Ｒ^７は、ＨまたはＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ^７ａは、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ_１−４アルコキシ、またはＣ_１−４アルキルであるか、
あるいはＲ^７およびＲ^７ａは、それらが結合するＣ（＝Ｎ）Ｎ部分と一緒になって、４、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキル環または５員もしくは６員のヘテロアリール環を形成し、
Ａは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、またはＣ_１−１０ヘテロアリールであり、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、およびＣ_１−１０ヘテロアリールは各々任意に、ｐ個の独立して選択されたＲ^８置換基で置換され、ｐは、１、２、３、４、または５であるが、ＬがＯ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）、またはＳ（＝Ｏ）_２であるとき、Ａは、Ｈでないことを条件とし、
各Ｒ^８は独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、Ｃ_１−１０ヘテロアリール−Ｃ_１−４−アルキル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−ＮＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＮＲ^ｃＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｄ、および−ＮＲ^ｃＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｅＲ^ｆから選択され、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、およびＣ_１−１０ヘテロアリール−Ｃ_１−４−アルキルは各々任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｇ基によって置換され、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆは独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、およびＣ_１−１０ヘテロアリール−Ｃ_１−４−アルキルから選択され、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、およびＣ_１−１０ヘテロアリール−Ｃ_１−４−アルキルは各々任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｇ基によって置換され、
各Ｒ^ｂは独立して、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、およびＣ_１−１０ヘテロアリール−Ｃ_１−４−アルキルから選択され、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、およびＣ_１−１０ヘテロアリール−Ｃ_１−４−アルキルは各々任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｇ基によって置換され、
各Ｒ^ｇは独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−７ヘテロアリール、Ｃ_１−７ヘテロアリール−Ｃ_１−３−アルキル、−ＯＲ^ａ１、−ＳＲ^ａ１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ１、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ１、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１、−ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１、−ＮＲ^ｃ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｄ１、−ＮＲ^ｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｄ１、−ＮＲ^ｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｄ１、−ＮＲ^ｃ１Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｄ１、および−ＮＲ^ｃ１Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１から選択され、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−７ヘテロアリール、およびＣ_１−７ヘテロアリール−Ｃ_１−３−アルキルは各々任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｈ基で置換され、
各Ｒ^ａ１、Ｒ^ｃ１、Ｒ^ｄ１、Ｒ^ｅ１、およびＲ^ｆ１は独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−７ヘテロアリール、およびＣ_１−７ヘテロアリール−Ｃ_１−３−アルキルから選択され、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−７ヘテロアリール、およびＣ_１−７ヘテロアリール−Ｃ_１−３−アルキルは各々任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｈ基によって置換され、
各Ｒ^ｂ１は独立して、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−７ヘテロアリール、およびＣ_１−７ヘテロアリール−Ｃ_１−３−アルキルから選択され、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−７ヘテロアリール、およびＣ_１−７ヘテロアリール−Ｃ_１−３−アルキルは各々任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｈ基によって置換され、
各Ｒ^ｈは独立して、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−４−アルキルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ−Ｃ_１−４アルキル、シアノ−Ｃ_１−４アルキル、チオ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ_１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ_１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ_１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、およびジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択され、
ｍは、０、１、または２であり、
ｎは、０、１、２、３、または４である］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項2】

Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、Ｈ、シアノ、ハロ、Ｃ_１−３アルキル、またはＣ_１−３ハロアルキルであり、
Ｚは、ＣＲ^４またはＮであり、
Ｗは、ＣＨまたはＮであり、
ＷがＣＨであるとき、Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｒ^６）_２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ^６）_２、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）_２、Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）、またはＳ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）であるか、あるいは
ＷがＮであるとき、Ｌは、Ｃ（Ｒ^６）_２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ^６）_２、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）_２、Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）、またはＳ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は各々独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１−３アルキル、またはＣ_１−３ハロアルキルであり、
各Ｒ^５は独立して、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、フッ素、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ−Ｃ_１−４−アルキル、またはＣ_１−４フルオロアルキルであり、
各Ｒ^６は、独立して、ＨまたはＣ_１−４アルキルであるか、あるいは
２個のＲ^６基は、それらが結合する炭素原子と一緒に、３、４、５、または６員のシクロアルキル環を形成し、
Ｒ^７は、ＨまたはＣ_１−４アルキルであり、
Ａは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、またはＣ_１−１０ヘテロアリールであり、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、およびＣ_１−１０ヘテロアリールは各々任意に、ｐ個の独立して選択されたＲ^８置換基で置換され、ｐは、１、２、３、４、または５であり、
各Ｒ^８は独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、Ｃ_１−１０ヘテロアリール−Ｃ_１−４−アルキル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−ＮＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＮＲ^ｃＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｄ、および−ＮＲ^ｃＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｅＲ^ｆから選択され、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、およびＣ_１−１０ヘテロアリール−Ｃ_１−４−アルキルは各々任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｇ基によって置換され、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆは独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、およびＣ_１−１０ヘテロアリール−Ｃ_１−４−アルキルから選択され、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、およびＣ_１−１０ヘテロアリール−Ｃ_１−４−アルキルは各々任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｇ基によって置換され、
各Ｒ^ｂは独立して、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、およびＣ_１−１０ヘテロアリール−Ｃ_１−４−アルキルから選択され、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、およびＣ_１−１０ヘテロアリール−Ｃ_１−４−アルキルは各々任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｇ基によって置換され、
各Ｒ^ｇは独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−７ヘテロアリール、Ｃ_１−７ヘテロアリール−Ｃ_１−３−アルキル、−ＯＲ^ａ１、−ＳＲ^ａ１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ１、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ１、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１、−ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１、−ＮＲ^ｃ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｄ１、−ＮＲ^ｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｄ１、−ＮＲ^ｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｄ１、−ＮＲ^ｃ１Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｄ１、および−ＮＲ^ｃ１Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１から選択され、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−７ヘテロアリール、およびＣ_１−７ヘテロアリール−Ｃ_１−３−アルキルは各々任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｈ基で置換され、
各Ｒ^ａ１、Ｒ^ｃ１、Ｒ^ｄ１、Ｒ^ｅ１、およびＲ^ｆ１は独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−７ヘテロアリール、およびＣ_１−７ヘテロアリール−Ｃ_１−３−アルキルから選択され、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−７ヘテロアリール、およびＣ_１−７ヘテロアリール−Ｃ_１−３−アルキルは各々任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｈ基によって置換され、
各Ｒ^ｂ１は独立して、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−７ヘテロアリール、およびＣ_１−７ヘテロアリール−Ｃ_１−３−アルキルから選択され、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−７ヘテロアリール、およびＣ_１−７ヘテロアリール−Ｃ_１−３−アルキルは各々任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｈ基によって置換され、
各Ｒ^ｈは独立して、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−４−アルキルアミノ、チオ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ_１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ_１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ_１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、およびジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択され、
ｍは、０、１、または２であり、
ｎは、０、１、２、３、または４である、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

Ｘは、Ｎである、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ｚは、Ｎである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｚは、ＣＨである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

Ｗは、Ｎである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

Ｌは、Ｃ（Ｒ^６）_２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）、Ｓ（＝Ｏ）_２、Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）、またはＣ（＝ＮＲ^７ａ）Ｎ（Ｒ^７）である、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

Ｒ^６は、Ｈであり、Ｒ^７は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ^７ａは、ＣＮである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

Ｗは、ＣＨである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

Ｌは、Ｏである、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項11】

Ｙは、シアノである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項12】

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は各々、Ｈである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項13】

ｎは、０である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項14】

ｍは、１である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項15】

Ａは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、１，２−ジメチルプロピル、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）メチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロピラン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピリジン環、ピリミジン環、チアゾール環、またはピラジン環であり、それらの各々は任意に、ｐ個の独立して選択されたＲ^８置換基で置換されるが、ＬがＯ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）、またはＳ（＝Ｏ）_２であるとき、Ａは、Ｈでないことを条件とする、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項16】

各Ｒ^８は独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−ＮＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＮＲ^ｃＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｄ、および−ＮＲ^ｃＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｅＲ^ｆから選択され、前記Ｃ_１−６アルキルは任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｇ基によって置換される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項17】

各Ｒ^８は独立して、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、および−ＮＲ^ｅＲ^ｆから選択され、前記Ｃ_１−６アルキルは任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｇ基によって置換され、各Ｒ^ａ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆは独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６ハロアルキルから選択される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項18】

各Ｒ^ｇは独立して、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ^ａ１、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ１、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ１、および−ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１から選択され、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、およびＣ_２−７ヘテロシクロアルキルは各々任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｈ基によって置換される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項19】

各Ｒ^ｇは独立して、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ^ａ１、−ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１から選択され、前記Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキルは任意に、フルオロ、ＯＨ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、およびヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキルから独立して選択される１個または２個のＲ^ｈ基によって置換され、各Ｒ^ａ１、Ｒ^ｅ１、およびＲ^ｆ１は独立して、Ｈ、Ｃ_３−７シクロアルキル、およびＣ_１−６アルキルから選択される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項20】

各Ｒ^ｈは独立して、フルオロ、ＯＨ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、およびヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキルから選択される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項21】

Ｘは、Ｎであり、
Ｚは、Ｎであり、
Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は各々、Ｈであり、
Ｙは、シアノであり、
Ｗは、Ｎであり、Ｌは、Ｃ（Ｒ^６）_２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）、Ｓ（＝Ｏ）_２、またはＳ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）であるか、あるいは
Ｗは、ＣＨであり、Ｌは、Ｏであり、
Ａは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、またはＣ_１−１０ヘテロアリールであり、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、およびＣ_１−１０ヘテロアリールは各々任意に、ｐ個の独立して選択されたＲ^８置換基で置換され、ｐは、１、２、３、４、または５であり、
各Ｒ^８は独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−ＮＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＮＲ^ｃＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｄ、および−ＮＲ^ｃＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｅＲ^ｆから選択され、前記Ｃ_１−６アルキルは任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｇ基によって置換され、
各Ｒ^ｇは独立して、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ^ａ１、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ１、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ１、および−ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１から選択され、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキルは各々任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｈ基によって置換され、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆは独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６ハロアルキルから選択され、
各Ｒ^ｂは独立して、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_１−６ハロアルキルから選択され、
各Ｒ^ａ１、Ｒ^ｃ１、Ｒ^ｄ１、Ｒ^ｅ１、およびＲ^ｆ１は独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６ハロアルキルから選択され、
各Ｒ^ｂ１は独立して、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_１−６ハロアルキルから選択され、
ｎは、０であり、
ｍは、１である、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項22】

Ｘは、Ｎであり、
Ｚは、Ｎであり、
Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は各々、Ｈであり、
Ｙは、シアノであり、
Ｗは、Ｎであり、Ｌは、Ｃ（Ｒ^６）_２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）、Ｓ（＝Ｏ）_２、またはＳ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）であるか、あるいは
Ｗは、ＣＨであり、Ｌは、Ｏであり、
Ａは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、またはＣ_１−１０ヘテロアリールであり、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、およびＣ_１−１０ヘテロアリールは各々任意に、ｐ個の独立して選択されたＲ^８置換基で置換され、ｐは、１、２、３、４、または５であり、
各Ｒ^８は独立して、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−ＯＲ^ａ、および−ＮＲ^ｅＲ^ｆから選択され、前記Ｃ_１−６アルキルは任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｇ基によって置換され、
各Ｒ^ｇは独立して、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキルおよび−ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１から選択され、前記Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキルは任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｈ基によって置換され、
各Ｒ^ｈは独立して、Ｃ_１−４アルキルから選択され、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆは独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６ハロアルキルから選択され、
各Ｒ^ａ１、Ｒ^ｅ１、およびＲ^ｆ１は独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６ハロアルキルから選択され、
ｎは、０であり、
ｍは、１である、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項23】

Ｘは、Ｎであり、
Ｚは、Ｎであり、
Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は各々、Ｈであり、
Ｙは、シアノであり、
Ｗは、Ｎであり、Ｌは、Ｃ（Ｒ^６）_２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）、Ｓ（＝Ｏ）_２、またはＳ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）であり、
Ｒ^６は、Ｈであり、
Ｒ^７は、Ｈまたはメチルであり、
Ａは、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、ピロリジン環、ピペリジン環、ピリジン環、ピリミジン環、チアゾール環、またはピラジン環であり、それらの各々は任意に、ｐ個の独立して選択されたＲ^８置換基で置換され、ｐは、１、２、または３であり、
各Ｒ^８は独立して、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−ＯＲ^ａ、および−ＮＲ^ｅＲ^ｆから選択され、前記Ｃ_１−６アルキルは任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｇ基によって置換され、
各Ｒ^ｇは独立して、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキルおよび−ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１から選択され、前記Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキルは任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｈ基によって置換され、
各Ｒ^ｈは独立して、Ｃ_１−４アルキルであり、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆは独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６ハロアルキルから選択され、
各Ｒ^ａ１、Ｒ^ｅ１、およびＲ^ｆ１は独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６ハロアルキルから選択され、
ｎは、０であり、
ｍは、１である、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項24】

Ｘは、Ｎであり、
Ｚは、Ｎであり、
Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は各々、Ｈであり、
Ｙは、シアノであり、
Ｗは、ＣＨであり、Ｌは、Ｏであり、
Ｒ^６は、Ｈであり、
Ｒ^７は、Ｈまたはメチルであり、
Ａは、フェニルであり、それは任意に、ｐ個の独立して選択されたＲ^８置換基で置換され、ｐは、１、２、または３であり、
各Ｒ^８は独立して、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−ＯＲ^ａ、および−ＮＲ^ｅＲ^ｆから選択され、前記Ｃ_１−６アルキルは任意に、ｐ個の独立して選択されたＲ^ｇ基によって置換され、
各Ｒ^ｇは独立して、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキルおよび−ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１から選択され、前記Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキルは任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｈ基によって置換され、
各Ｒ^ｈは独立して、Ｃ_１−４アルキルであり、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆは独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６ハロアルキルから選択され、
各Ｒ^ａ１、Ｒ^ｅ１、およびＲ^ｆ１は独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６ハロアルキルから選択され、
ｎは、０であり、
ｍは、１である、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項25】

Ｘは、Ｎであり、
Ｚは、Ｎであり、
Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は各々、Ｈであり、
Ｙは、シアノであり、
Ｗは、Ｎであり、Ｌは、Ｃ（Ｒ^６）_２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）、Ｓ（＝Ｏ）_２、Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）、またはＣ（＝ＮＲ^７ａ）Ｎ（Ｒ^７）であるか、あるいは
Ｗは、ＣＨであり、Ｌは、Ｏであり、
Ｒ^６は、Ｈであり、
Ｒ^７は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ^７ａは、ＣＮであり、
Ａは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、１，２−ジメチルプロピル、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）メチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロピラン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピリジン環、ピリミジン環、チアゾール環、またはピラジン環であり、前記メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、１，２−ジメチルプロピル、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）メチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロピラン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピリジン環、ピリミジン環、チアゾール環、およびピラジン環は各々任意に、ｐ個の独立して選択されたＲ^８置換基で置換されるが、ＬがＯ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）、またはＳ（＝Ｏ）_２であるとき、Ａは、Ｈでないことを条件とし、
各Ｒ^８は独立して、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、および−ＮＲ^ｅＲ^ｆから選択され、前記Ｃ_１−６アルキルは任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｇ基によって置換され、各Ｒ^ａ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆは独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６ハロアルキルから選択され、
各Ｒ^ｇは独立して、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ^ａ１、−ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１から選択され、前記Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキルは任意に、フルオロ、ＯＨ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、およびヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキルから独立して選択される１個または２個のＲ^ｈ基によって置換され、各Ｒ^ａ１、Ｒ^ｅ１、およびＲ^ｆ１は独立して、Ｈ、Ｃ_３−７シクロアルキル、およびＣ_１−６アルキルから選択され、
ｐは、１、２、または３であり、
ｍは、１であり、
ｎは、０である、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項26】

Ｘは、Ｎであり、
Ｚは、Ｎであり、
Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は各々、Ｈであり、
Ｙは、シアノであり、
Ｗは、Ｎであり、Ｌは、Ｃ（Ｒ^６）_２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）、Ｓ（＝Ｏ）_２、またはＳ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）であるか、あるいは
Ｗは、ＣＨであり、Ｌは、Ｏであり、
Ｒ^６は、Ｈであり、
Ｒ^７は、Ｈまたはメチルであり、
Ａは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、１，２−ジメチルプロピル、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）メチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロピラン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピリジン環、ピリミジン環、チアゾール環、またはピラジン環であり、それらの各々は任意に、ｐ個の独立して選択されたＲ^８置換基で置換され、
各Ｒ^８は独立して、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、および−ＮＲ^ｅＲ^ｆから選択され、前記Ｃ_１−６アルキルは任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｇ基によって置換され、各Ｒ^ａ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆは独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６ハロアルキルから選択され、
各Ｒ^ｇは独立して、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ^ａ１、−ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１から選択され、前記Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキルは任意に、フルオロ、ＯＨ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、およびヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキルから独立して選択される１個または２個のＲ^ｈ基によって置換され、各Ｒ^ａ１、Ｒ^ｅ１およびＲ^ｆ１は独立して、Ｈ、Ｃ_３−７シクロアルキル、およびＣ_１−６アルキルから選択され、
ｐは、１、２、または３であり、
ｍは、１であり、
ｎは、０である、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項27】

前記化合物は、式ＩＶ：

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、請求項１〜２、２１〜２３、および２５〜２６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項28】

前記化合物は、式Ｖ：

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、請求項１〜２、２１〜２２、および２４〜２６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項29】

３−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−５−フルオロベンゾニトリル、
３−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−６−（ジメチルアミノ）−２−フルオロベンゾニトリル、
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド、
｛３−（４−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛３−（４−｛［（２Ｓ）−２−エチルピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛３−｛４−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペラジン−１−イル｝−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
［１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）シクロブチル］アセトニトリル、
｛３−［４−（３，５−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛３−｛４−［（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛３−｛４−［（５−フルオロピリジン−３−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛３−｛４−［２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロイソニコチノイル］ピペラジン−１−イル｝−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
３−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝ピペラジン−１−イル）カルボニル］−５−フルオロベンゾニトリル、
［１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）シクロブチル］アセトニトリル、
［１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）シクロブチル］アセトニトリル、
｛３−［４−（３，４−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛３−［４−（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛３−｛４−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛３−｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛３−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）シクロブチル｝アセトニトリル、
｛３−（４−｛［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛３−｛４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛３−｛４−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛３−｛４−［（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛３−［４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛３−｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛３−（４−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛３−｛４−［４−クロロベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛３−｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド、
｛３−（４−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛３−（４−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−フルオロベンジル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛３−［４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛３−［４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミド、
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルピペラジン−１−カルボキサミド、
｛３−｛４−［３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛３−［４−（３−フルオロ−５−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛３−（４−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−フルオロフェノキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
［１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）シクロブチル］アセトニトリル−ｄ１
から選択される、請求項１に記載の化合物、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。

【請求項30】

３−［（４−｛シス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝ピペラジン−１−イル）カルボニル］−５−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゾニトリル、
３−［（４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−５−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゾニトリル、
３−［（４−｛シス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−５−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゾニトリル、
｛トランス−３−｛４−［３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン−１−イル｝−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛シス−３−｛４−［３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン−１−イル｝−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛トランス−３−（４−｛［６−［（エチルアミノ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
６−［（４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝ピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸、
｛トランス−３−（４−｛［６−（アゼチジン−１−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛トランス−３−（４−｛［６−［（メチルアミノ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛トランス−３−（４−｛［６−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛トランス−３−（４−｛［６−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛トランス−３−（４−｛［６−（ピロリジン−１−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛トランス−３−（４−｛［６−（アミノメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛トランス−３−（４−｛［６−［（イソプロピルアミノ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛トランス−３−（４−｛［６−［（シクロブチルアミノ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛トランス−３−（４−｛［６−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛トランス−３−（４−｛［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛シス−３−（４−｛［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛トランス−３−（４−｛［６−（メトキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛トランス−３−（４−｛［６−（１−アミノシクロブチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛シス−３−（４−｛［６−（１−アミノシクロブチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛トランス−３−（４−｛［６−［１−（ジメチルアミノ）シクロブチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛シス−３−（４−｛［６−［１−（ジメチルアミノ）シクロブチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛トランス−３−（４−｛［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛トランス−３−（４−｛［４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛トランス−３−（４−｛［４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛トランス−３−（４−｛［４−［（メチルアミノ）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛トランス−３−（４−｛［６−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛トランス−３−（４−｛［６−［１−（メチルアミノ）シクロブチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
２−［（４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝ピペラジン−１−イル）カルボニル］−６−（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリル、
｛トランス−３−（４−｛［６−（１−ヒドロキシシクロブチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛トランス−３−（４−｛［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛トランス−３−（４−｛３−（ジフルオロメチル）−５−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛トランス−３−（４−｛［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛トランス−３−（４−｛［４−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛トランス−３−（４−｛［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルピペラジン−１−カルボキサミド、
４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルピペラジン−１−カルボキサミド、
４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−エチルピペラジン−１−カルボキサミド、
４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−メチルピペラジン−１−カルボキサミド、
４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルピペラジン−１−カルボキサミド、
４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−イソプロピルピペラジン−１−カルボキサミド、
４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド、
４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］ピペラジン−１−カルボキサミド、
４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−シクロペンチルピペラジン−１−カルボキサミド、
｛トランス−３−（４−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］ピペラジン−１−カルボキサミド、
４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１，２−ジメチルプロピル］ピペラジン−１−カルボキサミド、
４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝ピペラジン−１−カルボキサミド、
４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］ピペラジン−１−カルボキサミド、
４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−シクロプロピルエチル］ピペラジン−１−カルボキサミド、
４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−シクロプロピルピペラジン−１−カルボキサミド、
４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−シクロブチルピペラジン−１−カルボキサミド、
４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−イソブチルピペラジン−１−カルボキサミド、
４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］ピペラジン−１−カルボキサミド、
４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ピペラジン−１−カルボキサミド、
４−｛シス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−シクロブチルピペラジン−１−カルボキサミド、
４−｛シス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］ピペラジン−１−カルボキサミド、
４−｛シス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ピペラジン−１−カルボキサミド、
４−｛シス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−シクロプロピルピペラジン−１−カルボキサミド、
４−｛シス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−イソプロピルピペラジン−１−カルボキサミド、
４−｛シス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−シクロペンチルピペラジン−１−カルボキサミド、
４−｛シス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］ピペラジン−１−カルボキサミド、
４−｛シス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１，２−ジメチルプロピル］ピペラジン−１−カルボキサミド、
４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−メチルピペラジン−１−カルボキサミド、
４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピペラジン−１−カルボキサミド、
４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピペラジン−１−カルボキサミド、
４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（トリフルオロメチル）プロピル］ピペラジン−１−カルボキサミド、
［トランス−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（４−｛［（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）シクロブチル］アセトニトリル、
［トランス−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（４−｛［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）シクロブチル］アセトニトリル、
Ｎ’−シアノ−４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキシイミドアミド、
｛トランス−３−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
イソプロピル４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート、
｛シス−３−（４−｛［４−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛トランス−３−（４−｛［４−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛トランス−３−（４−｛［４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛シス−３−（４−｛［４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛トランス−３−（４−｛［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛トランス−３−（４−｛［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛シス−３−（４−｛［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛トランス−３−（４−｛［４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛トランス−３−（４−｛［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛トランス−３−（４−｛［４−［（エチルアミノ）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛トランス−３−（４−｛［４−［（メチルアミノ）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
２−［（１−｛シス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−６−（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリル、
２−［（１−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−６−（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリル、
｛シス−３−｛４−［３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
３−［（４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝ピペラジン−１−イル）カルボニル］−５−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゾニトリル、
｛シス−３−（４−｛［６−（ピロリジン−１−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛シス−３−（４−｛［６−（モルホリン−４−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛シス−３−（４−｛［６−（アゼチジン−１−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
３−［（１−｛シス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−５−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゾニトリル、
｛シス−３−｛４−［３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛シス−３−｛４−［３−［（ジエチルアミノ）メチル］−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛シス−３−（４−｛３−（ジフルオロメチル）−５−［（ジメチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛シス−３−［４−（｛６−クロロ−４−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛シス−３−（４−｛［６−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛シス−３−（４−｛［６−［（エチルアミノ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛シス−３−（４−｛［６−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛シス−３−（４−｛［６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛シス−３−（４−｛［６−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛シス−３−（４−｛［６−（アミノメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−［２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］ピペラジン−１−カルボキサミド、
｛トランス−３−（４−｛［４−｛［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］メチル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛トランス−３−（４−｛［４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛トランス−３−（４−｛［４−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛トランス−３−（４−｛［４−（アゼチジン−１−イルメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛トランス−３−（４−｛［４−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛トランス−３−（４−｛［４−（ピロリジン−１−イルメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛トランス−３−（４−｛［４−（モルホリン−４−イルメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛トランス−３−（４−｛［４−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛トランス−３−（４−｛［４−｛［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛トランス−３−（４−｛［４−｛［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛トランス−３−（４−｛［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛シス−３−（４−｛［６−（２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛トランス−３−（４−｛［６−（２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛シス−３−（４−｛［４−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、および
｛トランス−３−（４−｛［４−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
から選択される、請求項１に記載の化合物、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。

【請求項31】

式Ｉにおける前記シクロブチル環は、シス型である、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項32】

式Ｉにおける前記シクロブチル環は、トランス型である、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項33】

［トランス−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）シクロブチル］アセトニトリルである、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項34】

｛トランス−３−（４−｛［４−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリルである、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項35】

｛トランス−３−（４−｛［４−｛［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリルである、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項36】

｛トランス−３−（４−｛［４−｛［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリルである、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項37】

請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む、組成物。

【請求項38】

請求項３３記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む、組成物。

【請求項39】

請求項３４記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む、組成物。

【請求項40】

請求項３５記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む、組成物。

【請求項41】

請求項３６記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む、組成物。

【請求項42】

請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、ＪＡＫ１の活性を阻害するための医薬。

【請求項43】

前記化合物、またはその薬学的に許容される塩は、ＪＡＫ２よりもＪＡＫ１に対して選択的である、請求項４２に記載の医薬。

【請求項44】

自己免疫疾患、癌、骨髄増殖性疾患、炎症性疾患、骨吸収疾患、または臓器移植拒絶反応を治療するための医薬であって、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬。

【請求項45】

前記自己免疫疾患は、皮膚疾患、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、Ｉ型糖尿病、狼瘡、炎症性腸疾患、クローン病、重症筋無力症、免疫グロブリン腎症、心筋炎、または自己免疫性甲状腺障害である、請求項４４に記載の医薬。

【請求項46】

前記自己免疫疾患は、関節リウマチである、請求項４４に記載の医薬。

【請求項47】

前記自己免疫疾患は、皮膚疾患である、請求項４４に記載の医薬。

【請求項48】

前記皮膚疾患は、アトピー性皮膚炎、乾癬、皮膚感作、皮膚刺激、皮膚発疹、接触皮膚炎、またはアレルギー性接触感作である、請求項４７に記載の医薬。

【請求項49】

前記癌は、固形腫瘍である、請求項４４に記載の医薬。

【請求項50】

前記癌は、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、乳癌、肺癌、甲状腺癌、カポジ肉腫、キャッスルマン病、または膵臓癌である、請求項４４に記載の医薬。

【請求項51】

前記癌は、リンパ腫、白血病、または多発性骨髄腫である、請求項４４に記載の医薬。

【請求項52】

前記骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）は、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、骨髄線維症を伴う骨髄様化生（ＭＭＭ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、特発性骨髄線維症（ＩＭＦ）、または全身性肥満細胞症（ＳＭＣＤ）である、請求項４４に記載の医薬。

【請求項53】

前記骨髄増殖性疾患は、骨髄線維症である、請求項４４に記載の医薬。

【請求項54】

前記骨髄増殖性疾患は、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）である、請求項４４に記載の医薬。

【請求項55】

前記骨吸収疾患は、骨粗鬆症、骨関節炎、ホルモンの不均衡に関連する骨吸収、ホルモン療法に関連する骨吸収、自己免疫疾患に関連する骨吸収、または癌に関連する骨吸収である、請求項４４に記載の医薬。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、２０１０年１１月１９日に出願された米国仮出願第６１／４１５，７０５号の優先権の利益を主張し、その出願は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

本発明は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の活性を調節し、例えば、炎症性障害、自己免疫障害、癌、および他の疾患を含む、ＪＡＫの活性に関連する疾患の治療において有用である、シクロブチル置換ピロロピリミジンおよびピロロピリジン、ならびにそれらの組成物および使用方法を提供する。

【背景技術】

【0003】

タンパク質キナーゼ（ＰＫ）は、中でも、細胞成長、生存、分化、臓器形成、臓器形成、新血管形成、組織修復、および再生を含む多様な生物学的過程を調節する。タンパク質キナーゼはまた、癌を含む、多くのヒト疾患において、特別な役割も果たす。低分子量ポリペプチドまたは糖タンパク質であるサイトカインは、敗血症に対する宿主炎症反応に関与する多くの経路を調節する。サイトカインは、細胞分化、増殖、および活性化に影響を及ぼし、宿主が病原体に対して適切に反応するのを可能にするように、炎症促進性および抗炎症反応の両方を調節することができる。広範囲のサイトカインのシグナル伝達は、タンパク質チロシンキナーゼのヤヌスキナーゼファミリー（ＪＡＫ）、およびシグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ）が関与する。４つの既知の哺乳類ＪＡＫ、すなわち、ＪＡＫ１（ヤヌスキナーゼ−１）、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３（ヤヌスキナーゼ、白血球、ＪＡＫＬ、およびＬ−ＪＡＫとしても知られる）、およびＴＹＫ２（タンパク質−チロシンキナーゼ２）が存在する。

【0004】

サイトカイン刺激による免疫および炎症反応は、疾患の病理発生に寄与し、すなわち、重度複合免疫不全（ＳＣＩＤ）等の病変は、免疫系の抑制から発生する一方で、高活性または不適切な免疫／炎症反応は、自己免疫疾患の病変（例えば、喘息、全身性エリテマトーデス、甲状腺炎、心筋炎）、ならびに強皮症および骨関節炎等の病気に寄与する（Ｏｒｔｍａｎｎ，Ｒ．Ａ．，Ｔ．Ｃｈｅｎｇ，ｅｔ ａｌ．（２０００）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ ２（１）：１６−３２）。

【0005】

ＪＡＫの発現不全は、多くの病状に関連する。例えば、Ｊａｋ１−／−マウスは、誕生時に発育不全で、乳を飲むことができず、周産期に死亡する（Ｒｏｄｉｇ，Ｓ．Ｊ．，Ｍ．Ａ．Ｍｅｒａｚ，ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｃｅｌｌ ９３（３）：３７３−８３）。Ｊａｋ２−／−マウス胎児は貧血性であり、恒久（ｄｅｆｉｎｉｔｉｖｅ）赤血球新生の不在に起因して、交尾後１２．５日前後で死亡する。

【0006】

ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路、および特に４つのＪＡＫ全ては、喘息反応、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、および他の関連する下気道の炎症性疾患の病理発生において役割を果たすと考えられている。ＪＡＫを通してシグナル伝達する複数のサイトカインは、古典的アレルギー反応であるか否かに関わらず、鼻および副鼻腔（例えば、鼻炎および副鼻腔炎）を侵すもの等の上気道の炎症性疾患／病態に関連付けられてきた。ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路はまた、眼の炎症性疾患／病態および慢性アレルギー反応にも関連付けられている。

【0007】

癌におけるＪＡＫ／ＳＴＡＴの活性化は、サイトカイン刺激（例えば、ＩＬ−６またはＧＭ−ＣＳＦ）によって、またはＳＯＣＳ（サイトカインシグナル抑制因子（ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｏｒ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ））もしくはＰＩＡＳ（活性化ＳＴＡＴのタンパク質阻害因子）等の、ＪＡＫシグナル伝達の内在性抑制因子の低減によって、生じ得る（Ｂｏｕｄｎｙ，Ｖ．，ａｎｄ Ｋｏｖａｒｉｋ，Ｊ．，Ｎｅｏｐｌａｓｍ．４９：３４９−３５５，２００２）。ＳＴＡＴシグナル伝達の活性化、ならびにＪＡＫの下流の他の経路（例えば、Ａｋｔ）は、多くの癌種において、良好でない予後と関連付られている（Ｂｏｗｍａｎ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９：２４７４−２４８８，２０００）。ＪＡＫ／ＳＴＡＴを通じてシグナル伝達する、循環サイトカインのレベルの亢進は、悪液質および／または慢性疲労において因果的役割を果たす。したがって、ＪＡＫ阻害は、可能性のある抗腫瘍活性を超える理由で、癌患者にとって有益であり得る。

【0008】

ＪＡＫ２チロシンキナーゼは、骨髄増殖性疾患、例えば、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、骨髄線維症を伴う骨髄様化生（ＭＭＭ）を有する患者に対して有益であり得る（Ｌｅｖｉｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，ｖｏｌ．７，２００５：３８７−３９７）。ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆキナーゼの阻害は、造血細胞の増殖を減少させ、ＰＶ、ＥＴ、およびＭＭＭを有する患者における薬理学的阻害のための、可能性のある標的としてのＪＡＫ２を示唆する。

【0009】

ＪＡＫの阻害は、乾癬および皮膚感作等の皮膚免疫疾患を患う患者に有益であり得る。乾癬の維持は、種々のケモカインおよび成長因子に加えて、幾つかの炎症性サイトカインに依存すると考えられており（ＪＣＩ、１１３：１６６４−１６７５）、それらの多くは、ＪＡＫを通じてシグナル伝達する（Ａｄｖ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００；４７：１１３−７４）。

【0010】

その結果、ヤヌスキナーゼまたは関連するキナーゼの阻害剤が広く求められている。例えば、ピロロピリジンおよびピロロピリミジンを含む、ある種のＪＡＫ阻害剤が、２００６年１２月１２日に出願された米国特許第１１／６３７，５４５号に報告される。

【0011】

故に、ＪＡＫ等のキナーゼを阻害する、新たなまたは改善された薬剤が、免疫および炎症経路の増強または抑制を目的とする、新たなおよびより有効な医薬品（例えば、臓器移植のための免疫抑制剤）、ならびに自己免疫疾患、高活性炎症反応を伴う疾患（例えば、湿疹）、アレルギー、癌（例えば、前立腺、白血病、多発性骨髄腫）、および他の治療薬によってもたらされる幾つかの免疫反応（例えば、皮膚発疹もしくは接触皮膚炎、または下痢）の予防および治療のための薬剤を開発するために、継続的に必要とされている。本発明の化合物、ならびに本発明に記載されるその組成物および方法は、これらの必要性および他の目的に向けられる。

【発明の概要】

【0012】

本発明は、とりわけ、式Ｉ：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、およびその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ａ、Ｌ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、ｎ、およびｍは、本明細書に定義される。

【0013】

本発明は、本明細書に記載される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物を更に提供する。

【0014】

本発明は、ＪＡＫ１を、本明細書に記載される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、ＪＡＫ１の活性を調節する方法を更に提供する。

【0015】

本発明は、患者に、治療上有効量の本明細書に記載される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することによって、患者において異常なキナーゼ発現または活性に関連する疾患または障害を治療する方法を更に提供する。

【0016】

本発明は、治療を必要とする患者に、治療上有効量の本明細書に記載される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、該患者において、自己免疫疾患、癌、骨髄増殖性疾患、炎症性疾患、骨吸収疾患、または臓器移植拒絶反応を治療する方法を更に提供する。

【0017】

本発明はまた、自己免疫疾患、癌、骨髄増殖性疾患、炎症性疾患、骨吸収疾患、または臓器移植拒絶反応を治療する方法において使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物、または本明細書に記載されるその薬学的に許容される塩も提供する。

【0018】

本発明は、ＪＡＫ１を調節する方法において使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を更に提供する。

【0019】

本発明はまた、自己免疫疾患、癌、骨髄増殖性疾患、炎症性疾患、骨吸収疾患、または臓器移植拒絶反応を治療する際に使用するための薬の調製のための、本明細書に記載される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用も提供する。

【0020】

本発明は、ＪＡＫ１を調節する方法において使用するための薬の調製のための、本明細書に記載される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を更に提供する。

【発明を実施するための形態】

【0021】

本発明は、とりわけ、式Ｉ：

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、Ｈ、シアノ、ハロ、Ｃ_１−３アルキル、またはＣ_１−３ハロアルキルであり、
Ｚは、ＣＲ^４またはＮであり、
Ｗは、ＣＨまたはＮであり、
ＷがＣＨであるとき、Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｒ^６）_２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ^６）_２、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）_２、Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）、Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）、またはＣ（＝ＮＲ^７ａ）Ｎ（Ｒ^７）であるか、あるいは
ＷがＮであるとき、Ｌは、Ｃ（Ｒ^６）_２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ^６）_２、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）_２、Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）、Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）、またはＣ（＝ＮＲ^７ａ）Ｎ（Ｒ^７）であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は各々独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１−３アルキル、またはＣ_１−３ハロアルキルであり、
各Ｒ^５は独立して、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、フッ素、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ−Ｃ_１−４−アルキル、またはＣ_１−４フルオロアルキルであり、
各Ｒ^６は、独立して、ＨまたはＣ_１−４アルキルであるか、あるいは
２個のＲ^６基は、それらが結合する炭素原子と一緒に、３、４、５、または６員のシクロアルキル環を形成し、
Ｒ^７は、ＨまたはＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ^７ａは、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ_１−４アルコキシ、またはＣ_１−４アルキルであるか、
あるいはＲ^７およびＲ^７ａは、それらが結合するＣ（＝Ｎ）Ｎ部分と一緒になって、４、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキル環または５員もしくは６員のヘテロアリール環を形成し、
Ａは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、またはＣ_１−１０ヘテロアリールであり、該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、およびＣ_１−１０ヘテロアリールは各々任意に、ｐ個の独立して選択されたＲ^８置換基で置換され、ｐは、１、２、３、４、または５であるが、ＬがＯ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）、またはＳ（＝Ｏ）_２であるとき、Ａは、Ｈでないことを条件とし、
各Ｒ^８は独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、Ｃ_１−１０ヘテロアリール−Ｃ_１−４−アルキル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−ＮＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＮＲ^ｃＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｄ、および−ＮＲ^ｃＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｅＲ^ｆから選択され、該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、およびＣ_１−１０ヘテロアリール−Ｃ_１−４−アルキルは各々任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｇ基によって置換され、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆは独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、およびＣ_１−１０ヘテロアリール−Ｃ_１−４−アルキルから選択され、該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、およびＣ_１−１０ヘテロアリール−Ｃ_１−４−アルキルは各々任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｇ基によって置換され、
各Ｒ^ｂは独立して、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、およびＣ_１−１０ヘテロアリール−Ｃ_１−４−アルキルから選択され、該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、およびＣ_１−１０ヘテロアリール−Ｃ_１−４−アルキルは各々任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｇ基によって置換され、
各Ｒ^ｇは独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−７ヘテロアリール、Ｃ_１−７ヘテロアリール−Ｃ_１−３−アルキル、−ＯＲ^ａ１、−ＳＲ^ａ１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ１、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ１、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１、−ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１、−ＮＲ^ｃ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｄ１、−ＮＲ^ｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｄ１、−ＮＲ^ｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｄ１、−ＮＲ^ｃ１Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｄ１、および−ＮＲ^ｃ１Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１から選択され、該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−７ヘテロアリール、およびＣ_１−７ヘテロアリール−Ｃ_１−３−アルキルは各々任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｈ基で置換され、
各Ｒ^ａ１、Ｒ^ｃ１、Ｒ^ｄ１、Ｒ^ｅ１、およびＲ^ｆ１は独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−７ヘテロアリール、およびＣ_１−７ヘテロアリール−Ｃ_１−３−アルキルから選択され、該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−７ヘテロアリール、およびＣ_１−７ヘテロアリール−Ｃ_１−３−アルキルは各々任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｈ基によって置換され、
各Ｒ^ｂ１は独立して、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−７ヘテロアリール、およびＣ_１−７ヘテロアリール−Ｃ_１−３−アルキルから選択され、該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−７ヘテロアリール、およびＣ_１−７ヘテロアリール−Ｃ_１−３−アルキルは各々任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｈ基によって置換され、
各Ｒ^ｈは独立して、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−４−アルキルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ−Ｃ_１−４アルキル、シアノ−Ｃ_１−４アルキル、チオ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ_１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ_１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ_１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、およびジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択され、
ｍは、０、１、または２であり、
ｎは、０、１、２、３、または４である。

【0022】

幾つかの実施形態では、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、Ｈ、シアノ、ハロ、Ｃ_１−３アルキル、またはＣ_１−３ハロアルキルであり、
Ｚは、ＣＲ^４またはＮであり、
Ｗは、ＣＨまたはＮであり、
ＷがＣＨであるとき、Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｒ^６）_２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ^６）_２、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）_２、Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）、またはＳ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）であるか、あるいは
ＷがＮであるとき、Ｌは、Ｃ（Ｒ^６）_２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ^６）_２、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）_２、Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）、またはＳ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は各々独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１−３アルキル、またはＣ_１−３ハロアルキルであり、
各Ｒ^５は独立して、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、フッ素、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ−Ｃ_１−４−アルキル、またはＣ_１−４フルオロアルキルであり、
各Ｒ^６は、独立して、ＨまたはＣ_１−４アルキルであるか、あるいは
２個のＲ^６基は、それらが結合する炭素原子と一緒に、３、４、５、または６員のシクロアルキル環を形成し、
Ｒ^７は、ＨまたはＣ_１−４アルキルであり、
Ａは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、またはＣ_１−１０ヘテロアリールであり、該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、およびＣ_１−１０ヘテロアリールは各々任意に、ｐ個の独立して選択されたＲ^８置換基で置換され、ｐは、１、２、３、４、または５であり、
各Ｒ^８は独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、Ｃ_１−１０ヘテロアリール−Ｃ_１−４−アルキル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−ＮＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＮＲ^ｃＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｄ、および−ＮＲ^ｃＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｅＲ^ｆから選択され、該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、およびＣ_１−１０ヘテロアリール−Ｃ_１−４−アルキルは各々任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｇ基によって置換され、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆは独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、およびＣ_１−１０ヘテロアリール−Ｃ_１−４−アルキルから選択され、該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、およびＣ_１−１０ヘテロアリール−Ｃ_１−４−アルキルは各々任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｇ基によって置換され、
各Ｒ^ｂは独立して、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、およびＣ_１−１０ヘテロアリール−Ｃ_１−４−アルキルから選択され、該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、およびＣ_１−１０ヘテロアリール−Ｃ_１−４−アルキルは各々任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｇ基によって置換され、
各Ｒ^ｇは独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−７ヘテロアリール、Ｃ_１−７ヘテロアリール−Ｃ_１−３−アルキル、−ＯＲ^ａ１、−ＳＲ^ａ１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ１、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ１、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１、−ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１、−ＮＲ^ｃ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｄ１、−ＮＲ^ｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｄ１、−ＮＲ^ｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｄ１、−ＮＲ^ｃ１Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｄ１、および−ＮＲ^ｃ１Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１から選択され、該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−７ヘテロアリール、およびＣ_１−７ヘテロアリール−Ｃ_１−３−アルキルは各々任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｈ基で置換され、
各Ｒ^ａ１、Ｒ^ｃ１、Ｒ^ｄ１、Ｒ^ｅ１、およびＲ^ｆ１は独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−７ヘテロアリール、およびＣ_１−７ヘテロアリール−Ｃ_１−３−アルキルから選択され、該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−７ヘテロアリール、およびＣ_１−７ヘテロアリール−Ｃ_１−３−アルキルは各々任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｈ基によって置換され、
各Ｒ^ｂ１は独立して、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−７ヘテロアリール、およびＣ_１−７ヘテロアリール−Ｃ_１−３−アルキルから選択され、該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−７ヘテロアリール、およびＣ_１−７ヘテロアリール−Ｃ_１−３−アルキルは各々任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｈ基によって置換され、
各Ｒ^ｈは独立して、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−４−アルキルアミノ、チオ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ_１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ_１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ_１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、およびジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択され、
ｍは、０、１、または２であり、
ｎは、０、１、２、３、または４である。

【0023】

幾つかの実施形態では、ＷがＣＨであるとき、Ｌは、ＯまたはＳであり、ＷがＮであるとき、Ｌは、Ｃ（Ｒ^６）_２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ^６）_２、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）_２、Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）、またはＳ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）である。

【0024】

幾つかの実施形態では、Ｘは、Ｎである。

【0025】

幾つかの実施形態では、Ｚは、Ｎである。

【0026】

幾つかの実施形態では、Ｚは、ＣＨである。

【0027】

幾つかの実施形態では、Ｗは、Ｎである、

【0028】

幾つかの実施形態では、Ｌは、Ｃ（Ｒ^６）_２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）、Ｓ（＝Ｏ）_２、またはＳ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）である。

【0029】

幾つかの実施形態では、Ｌは、Ｃ（Ｒ^６）_２である。

【0030】

幾つかの実施形態では、Ｌは、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）である。

【0031】

幾つかの実施形態では、Ｌは、Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）である。

【0032】

幾つかの実施形態では、Ｌは、Ｃ（Ｒ^６）_２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）、Ｓ（＝Ｏ）_２、Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）、またはＣ（＝ＮＲ^７ａ）Ｎ（Ｒ^７）である。

【0033】

幾つかの実施形態では、Ｌは、Ｃ（＝Ｏ）Ｏである。

【0034】

幾つかの実施形態では、Ｌは、Ｃ（＝ＮＲ^７ａ）Ｎ（Ｒ^７）である。

【0035】

幾つかの実施形態では、Ｒ^６は、Ｈである。

【0036】

幾つかの実施形態では、Ｒ^７は、Ｈまたはメチルである。

【0037】

幾つかの実施形態では、Ｒ^７ａは、ＣＮである。

【0038】

幾つかの実施形態では、Ｒ^６は、Ｈであり、Ｒ^７は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ^７ａは、ＣＮである。

【0039】

幾つかの実施形態では、Ｌは、Ｓ（＝Ｏ）_２である。

【0040】

幾つかの実施形態では、Ｌは、Ｃ（＝Ｏ）である。

【0041】

幾つかの実施形態では、Ｗは、ＣＨである。

【0042】

幾つかの実施形態では、Ｌは、Ｏである。

【0043】

幾つかの実施形態では、Ｙは、シアノである。

【0044】

幾つかの実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は各々、Ｈである。

【0045】

幾つかの実施形態では、ｎは、０、１、または２である。

【0046】

幾つかの実施形態では、ｎは、０である。

【0047】

幾つかの実施形態では、ｍは、１である。

【0048】

幾つかの実施形態では、Ａは、ｐ個の独立して選択されたＲ^８置換基で任意に置換される、Ｃ_１−６アルキルである。

【0049】

幾つかの実施形態では、Ａは、ｐ個の独立して選択されたＲ^８置換基で任意に置換される、Ｃ_３−１０シクロアルキルである。

【0050】

幾つかの実施形態では、Ａは、ｐ個の独立して選択されたＲ^８置換基で任意に置換される、Ｃ_６−１０アリールである。

【0051】

幾つかの実施形態では、Ａは、ｐ個の独立して選択されたＲ^８置換基で任意に置換される、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキルである。

【0052】

幾つかの実施形態では、Ａは、ｐ個の独立して選択されたＲ^８置換基で任意に置換される、Ｃ_１−１０ヘテロアリールである。

【0053】

幾つかの実施形態では、Ａは、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、ピロリジン環、ピペリジン環、ピリジン環、ピリミジン環、チアゾール環、またはピラジン環であり、それらの各々は任意に、ｐ個の独立して選択されたＲ^８置換基で置換される。

【0054】

幾つかの実施形態では、Ａは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、１，２−ジメチルプロピル、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）メチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロピラン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピリジン環、ピリミジン環、チアゾール環、またはピラジン環であり、それらの各々は任意に、ｐ個の独立して選択されたＲ^８置換基で置換されるが、ＬがＯ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）、またはＳ（＝Ｏ）_２であるとき、Ａは、Ｈでないことを条件とする。

【0055】

幾つかの実施形態では、各Ｒ^８は独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、Ｃ_１−１０ヘテロアリール−Ｃ_１−４−アルキル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−ＮＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＮＲ^ｃＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｄ、および−ＮＲ^ｃＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｅＲ^ｆから選択され、該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−１０ヘテロアリール、およびＣ_１−１０ヘテロアリール−Ｃ_１−４−アルキルは各々任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｇ基によって置換される。

【0056】

幾つかの実施形態では、各Ｒ^８は独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−ＮＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＮＲ^ｃＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｄ、および−ＮＲ^ｃＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｅＲ^ｆから選択され、該Ｃ_１−６アルキルは任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｇ基によって置換される。

【0057】

幾つかの実施形態では、各Ｒ^８は独立して、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−ＯＲ^ａ、および−ＮＲ^ｅＲ^ｆから選択され、該Ｃ_１−６アルキルは任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｇ基によって置換される。

【0058】

幾つかの実施形態では、各Ｒ^８は独立して、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、および−ＮＲ^ｅＲ^ｆから選択され、該Ｃ_１−６アルキルは任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｇ基によって置換される。

【0059】

幾つかの実施形態では、各Ｒ^８は独立して、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、および−ＮＲ^ｅＲ^ｆから選択され、該Ｃ_１−６アルキルは任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｇ基によって置換され、各Ｒ^ａ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆは独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６ハロアルキルから選択される。

【0060】

幾つかの実施形態では、各Ｒ^ｇは独立して、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ^ａ１、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ１、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１、−ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１、−ＮＲ^ｃ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｄ１、−ＮＲ^ｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｄ１、−ＮＲ^ｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｄ１、−ＮＲ^ｃ１Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｄ１、および−ＮＲ^ｃ１Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１から選択され、該Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_２−７ヘテロシクロアルキルは任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｈ基で置換される。

【0061】

幾つかの実施形態では、各Ｒ^ｇは独立して、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ^ａ１、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ１、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ１、および−ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１から選択され、該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキルは各々任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｈ基によって置換される。

【0062】

幾つかの実施形態では、各Ｒ^ｇは独立して、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキルおよび−ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１から選択され、該Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキルは任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｈ基によって置換される。

【0063】

幾つかの実施形態では、各Ｒ^ｇは独立して、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ^ａ１、−ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１から選択され、該Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキルは任意に、フルオロ、ＯＨ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、およびヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキルから独立して選択される１個または２個のＲ^ｈ基によって置換され、各Ｒ^ａ１、Ｒ^ｅ１、およびＲ^ｆ１は独立して、Ｈ、Ｃ_３−７シクロアルキル、およびＣ_１−６アルキルから選択される。

【0064】

幾つかの実施形態では、各Ｒ^ｈは独立して、Ｃ_１−４アルキルである。

【0065】

幾つかの実施形態では、各Ｒ^ｈは独立して、フルオロ、ＯＨ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、およびヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキルから選択される。

【0066】

幾つかの実施形態では、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆは独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６ハロアルキルから選択され、
各Ｒ^ｂは独立して、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_１−６ハロアルキルから選択され、
各Ｒ^ａ１、Ｒ^ｃ１、Ｒ^ｄ１、Ｒ^ｅ１、およびＲ^ｆ１は独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６ハロアルキルから選択され、
各Ｒ^ｂ１は独立して、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_１−６ハロアルキルから選択される。

【0067】

幾つかの実施形態では、ｐは、１、２、または３である。

【0068】

幾つかの実施形態では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｚは、Ｎであり、
Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は各々、Ｈであり、
Ｙは、シアノであり、
Ｗは、Ｎであり、Ｌは、Ｃ（Ｒ^６）_２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）、Ｓ（＝Ｏ）_２、またはＳ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）であるか、あるいは
Ｗは、ＣＨであり、Ｌは、Ｏであり、
Ａは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、またはＣ_１−１０ヘテロアリールであり、該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、およびＣ_１−１０ヘテロアリールは各々任意に、ｐ個の独立して選択されたＲ^８置換基で置換され、ｐは、１、２、３、４、または５であり、
各Ｒ^８は独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−ＮＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＮＲ^ｃＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｄ、および−ＮＲ^ｃＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｅＲ^ｆから選択され、該Ｃ_１−６アルキルは任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｇ基によって置換され、
各Ｒ^ｇは独立して、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ^ａ１、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ１、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１、−ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１、−ＮＲ^ｃ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｄ１、−ＮＲ^ｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｄ１、−ＮＲ^ｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｄ１、−ＮＲ^ｃ１Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｄ１、および−ＮＲ^ｃ１Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１から選択され、該Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_２−７ヘテロシクロアルキルは任意に、で置換され１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｈ基によって置換され、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆは独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６ハロアルキルから選択され、
各Ｒ^ｂは独立して、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_１−６ハロアルキルから選択され、
各Ｒ^ａ１、Ｒ^ｃ１、Ｒ^ｄ１、Ｒ^ｅ１、およびＲ^ｆ１は独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６ハロアルキルから選択され、
ｎは、０であり、
ｍは、１である。

【0069】

幾つかの実施形態では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｚは、Ｎであり、
Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は各々、Ｈであり、
Ｙは、シアノであり、
Ｗは、Ｎであり、Ｌは、Ｃ（Ｒ^６）_２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）、Ｓ（＝Ｏ）_２、またはＳ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）であるか、あるいは
Ｗは、ＣＨであり、Ｌは、Ｏであり、
Ａは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、またはＣ_１−１０ヘテロアリールであり、該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、およびＣ_１−１０ヘテロアリールは各々任意に、ｐ個の独立して選択されたＲ^８置換基で置換され、ｐは、１、２、３、４、または５であり、
各Ｒ^８は独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−ＮＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＮＲ^ｃＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｄ、および−ＮＲ^ｃＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｅＲ^ｆから選択され、該Ｃ_１−６アルキルは任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｇ基によって置換され、
各Ｒ^ｇは独立して、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ^ａ１、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ１、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ１、および−ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１から選択され、該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキルおよびは各々任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｈ基によって置換され、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆは独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６ハロアルキルから選択され、
各Ｒ^ｂは独立して、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_１−６ハロアルキルから選択され、
各Ｒ^ａ１、Ｒ^ｃ１、Ｒ^ｄ１、Ｒ^ｅ１、およびＲ^ｆ１は独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６ハロアルキルから選択され、
各Ｒ^ｂ１は独立して、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_１−６ハロアルキルから選択され、
ｎは、０であり、
ｍは、１である。

【0070】

幾つかの実施形態では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｚは、Ｎであり、
Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は各々、Ｈであり、
Ｙは、シアノであり、
Ｗは、Ｎであり、Ｌは、Ｃ（Ｒ^６）_２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）、Ｓ（＝Ｏ）_２、またはＳ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）であるか、あるいは
Ｗは、ＣＨであり、Ｌは、Ｏであり、
Ａは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、またはＣ_１−１０ヘテロアリールであり、該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_２−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、およびＣ_１−１０ヘテロアリールは各々任意に、ｐ個の独立して選択されたＲ^８置換基で置換され、ｐは、１、２、３、４、または５であり、
各Ｒ^８は独立して、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−ＯＲ^ａ、および−ＮＲ^ｅＲ^ｆから選択され、該Ｃ_１−６アルキルは任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｇ基によって置換され、
各Ｒ^ｇは独立して、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキルおよび−ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１から選択され、該Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキルは任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｈ基によって置換され、
各Ｒ^ｈは独立して、Ｃ_１−４アルキルから選択され、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆは独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６ハロアルキルから選択され、
各Ｒ^ａ１、Ｒ^ｅ１、およびＲ^ｆ１は独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６ハロアルキルから選択され、
ｎは、０であり、
ｍは、１である。

【0071】

幾つかの実施形態では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｚは、Ｎであり、
Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は各々、Ｈであり、
Ｙは、シアノであり、
Ｗは、Ｎであり、Ｌは、Ｃ（Ｒ^６）_２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）、Ｓ（＝Ｏ）_２、またはＳ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）であり、
Ｒ^６は、Ｈであり、
Ｒ^７は、Ｈまたはメチルであり、
Ａは、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、ピロリジン環、ピペリジン環、ピリジン環、ピリミジン環、チアゾール環、またはピラジン環であり、それらの各々は任意に、ｐ個の独立して選択されたＲ^８置換基で置換され、ｐは、１、２、または３であり、
各Ｒ^８は独立して、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−ＯＲ^ａ、および−ＮＲ^ｅＲ^ｆから選択され、該Ｃ_１−６アルキルは任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｇ基によって置換され、
各Ｒ^ｇは独立して、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキルおよび−ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１から選択され、該Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキルは任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｈ基によって置換され、
各Ｒ^ｈは独立して、Ｃ_１−４アルキルであり、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆは独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６ハロアルキルから選択され、
各Ｒ^ａ１、Ｒ^ｅ１、およびＲ^ｆ１は独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６ハロアルキルから選択され、
ｎは、０であり、
ｍは、１である。

【0072】

幾つかの実施形態では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｚは、Ｎであり、
Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は各々、Ｈであり、
Ｙは、シアノであり、
Ｗは、ＣＨであり、Ｌは、Ｏであり、
Ｒ^６は、Ｈであり、
Ｒ^７は、Ｈまたはメチルであり、
Ａは、フェニルであり、それは任意に、ｐ個の独立して選択されたＲ^８置換基で任意に置換され、ｐは、１、２、または３であり、
各Ｒ^８は独立して、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−ＯＲ^ａ、および−ＮＲ^ｅＲ^ｆから選択され、該Ｃ_１−６アルキルは任意に、ｐ個の独立して選択されたＲ^ｇ基によって置換され、
各Ｒ^ｇは独立して、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキルおよび−ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１から選択され、該Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキルは任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｈ基によって置換され、
各Ｒ^ｈは独立して、Ｃ_１−４アルキルであり、
各Ｒ^ａ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆは独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６ハロアルキルから選択され、
各Ｒ^ａ１、Ｒ^ｅ１、およびＲ^ｆ１は独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６ハロアルキルから選択され、
ｎは、０であり、
ｍは、１である。

【0073】

幾つかの実施形態では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｚは、Ｎであり、
Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は各々、Ｈであり、
Ｙは、シアノであり、
Ｗは、Ｎであり、Ｌは、Ｃ（Ｒ^６）_２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）、Ｓ（＝Ｏ）_２、Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）、またはＣ（＝ＮＲ^７ａ）Ｎ（Ｒ^７）であるか、あるいは
Ｗは、ＣＨであり、Ｌは、Ｏであり、
Ｒ^６は、Ｈであり、
Ｒ^７は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ^７ａは、ＣＮであり、
Ａは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、１，２−ジメチルプロピル、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）メチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロピラン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピリジン環、ピリミジン環、チアゾール環、またはピラジン環であり、該メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、１，２−ジメチルプロピル、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）メチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロピラン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピリジン環、ピリミジン環、チアゾール環、およびピラジン環は各々任意に、ｐ個の独立して選択されたＲ^８置換基で置換されるが、ＬがＯ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）、またはＳ（＝Ｏ）_２であるとき、Ａは、Ｈでないことを条件とし、
各Ｒ^８は独立して、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、および−ＮＲ^ｅＲ^ｆから選択され、該Ｃ_１−６アルキルは任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｇ基によって置換され、各Ｒ^ａ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆは独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６ハロアルキルから選択され、
各Ｒ^ｇは独立して、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ^ａ１、−ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１から選択され、該Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキルは任意に、フルオロ、ＯＨ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、およびヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキルから独立して選択される１個または２個のＲ^ｈ基によって置換され、各Ｒ^ａ１、Ｒ^ｅ１およびＲ^ｆ１は独立して、Ｈ、Ｃ_３−７シクロアルキル、およびＣ_１−６アルキルから選択され、
ｐは、１、２、または３であり、
ｍは、１であり、
ｎは、０である。

【0074】

幾つかの実施形態では、
Ｘは、Ｎであり、
Ｚは、Ｎであり、
Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は各々、Ｈであり、
Ｙは、シアノであり、
Ｗは、Ｎであり、Ｌは、Ｃ（Ｒ^６）_２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）、Ｓ（＝Ｏ）_２、またはＳ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）であるか、あるいは
Ｗは、ＣＨであり、Ｌは、Ｏであり、
Ｒ^６は、Ｈであり、
Ｒ^７は、Ｈまたはメチルであり、
Ａは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、１，２−ジメチルプロピル、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）メチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロピラン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピリジン環、ピリミジン環、チアゾール環、またはピラジン環であり、それらの各々は任意に、ｐ個の独立して選択されたＲ^８置換基で置換され、
各Ｒ^８は独立して、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、および−ＮＲ^ｅＲ^ｆから選択され、該Ｃ_１−６アルキルは任意に、１、２、３、または４個の独立して選択されたＲ^ｇ基によって置換され、各Ｒ^ａ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆは独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６ハロアルキルから選択され、
各Ｒ^ｇは独立して、Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ^ａ１、−ＮＲ^ｅ１Ｒ^ｆ１から選択され、該Ｃ_２−７ヘテロシクロアルキルは任意に、フルオロ、ＯＨ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、およびヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキルから独立して選択される１個または２個のＲ^ｈ基によって置換され、各Ｒ^ａ１、Ｒ^ｅ１およびＲ^ｆ１は独立して、Ｈ、Ｃ_３−７シクロアルキル、およびＣ_１−６アルキルから選択され、
ｐは、１、２、または３であり、
ｍは、１であり、
ｎは、０である。

【0075】

幾つかの実施形態では、化合物は、式ＩＩ：

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

【0076】

幾つかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＩ：

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

【0077】

幾つかの実施形態では、化合物は、式ＩＶ：

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

【0078】

幾つかの実施形態では、化合物は、Ｖ：

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

【0079】

幾つかの実施形態では、化合物は、
３−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−５−フルオロベンゾニトリル、
３−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−６−（ジメチルアミノ）−２−フルオロベンゾニトリル、
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド、
｛３−（４−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛３−（４−｛［（２Ｓ）−２−エチルピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛３−｛４−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペラジン−１−イル｝−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
［１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）シクロブチル］アセトニトリル、
｛３−［４−（３，５−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛３−｛４−［（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛３−｛４−［（５−フルオロピリジン−３−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛３−｛４−［２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロイソニコチノイル］ピペラジン−１−イル｝−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
３−［（４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝ピペラジン−１−イル）カルボニル］−５−フルオロベンゾニトリル、
［１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）シクロブチル］アセトニトリル、
［１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）シクロブチル］アセトニトリル、
｛３−［４−（３，４−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛３−［４−（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛３−｛４−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛３−｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛３−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）シクロブチル｝アセトニトリル、
｛３−（４−｛［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛３−｛４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛３−｛４−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛３−｛４−［（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛３−［４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛３−｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛３−（４−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛３−｛４−［４−クロロベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛３−｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド、
｛３−（４−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛３−（４−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−フルオロベンジル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛３−［４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛３−［４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミド、
４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルピペラジン−１−カルボキサミド、
｛３−｛４−［３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛３−［４−（３−フルオロ−５−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
｛３−（４−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−フルオロフェノキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、
［シス−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）シクロブチル］アセトニトリル−ｄ１、および
［トランス−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）シクロブチル］アセトニトリル−ｄ１、
から選択される化合物、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩である。

【0080】

幾つかの実施形態では、式Ｉにおけるシクロブチル環は、シス型である。

【0081】

幾つかの実施形態では、式Ｉにおけるシクロブチル環は、トランス型である。

【0082】

幾つかの実施形態では、Ｒ^５がヒドロキシまたはＣ_１−４アルコキシであり、かつｎがゼロでない場合、Ｒ^５は、窒素環員に隣接する炭素に結合されない。

【0083】

明確さのために別個の実施形態の文脈において記載される、本発明のある種の特色はまた、単一の実施形態と組み合わせて提供され得ることが理解される。逆に、簡潔さのために単一の実施形態の文脈において記載される、本発明の種々の特色もまた、別個にまたは任意の好適な部分的組み合わせで提供され得る。

【0084】

本明細書中の種々の場所で、二価の連結置換基が記載される。各二価の連結置換基が、連結置換基の順方向型および逆方向型（ｆｏｒｗａｒｄ ａｎｄ ｂａｃｋｗａｒｄ ｆｏｒｍ）の両方を含むことが具体的に意図される。例えば、−ＮＲ（ＣＲ’Ｒ’’）_ｎ−は、−ＮＲ（ＣＲ’Ｒ’’）_ｎ−および−（ＣＲ’Ｒ’’）_ｎＮＲ−の両方を含む。構造が連結基を明確に要求する場合、その基について列挙されるマーカッシュ変数は、連結基であることが理解される。

【0085】

ｎが整数である場合の「ｎ員の」という用語は、典型的に、環形成原子の数がｎである部分における環形成原子の数を説明する。例えば、ピペリジニルは、６員のヘテロシクロアルキル環の例であり、ピラゾリルは、５員のヘテロアリール環の例であり、ピリジルは、６員のヘテロアリール環の例であり、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンは、１０員のシクロアルキル基の例である。

【0086】

変数が１回を超えて現れる場合の本発明の化合物について、各変数は、その変数を定義する群から独立して選択される異なる部分であり得る。例えば、構造が、同じ化合物上で同時に存在する２個のＲ基を有するように説明される場合、その２個のＲ基は、Ｒについて定義される群から独立して選択される異なる部分を表す可能性がある。別の例では、任意に複数の置換基が、形態：

【化7】

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で表記されるとき、置換基Ｒは、環上でｐの回数だけ生じることができ、かつＲは、各出現につき異なる部分であり得ることを理解されたい。各Ｒ基は、（ＣＨ_２）_ｎ水素原子の一方または両方を含む、環原子に結合された任意の水素原子を置き換えてもよいことを理解されたい。更に、上の例において、ＱがＣＨ_２、ＮＨ等であるとされるとき等、仮に変数Ｑが水素を含むように定義されるとすれば、上の例におけるＲ等の任意の変動（ｆｌｏａｔｉｎｇ）置換基は、Ｑ変数の水素ならびに環の任意の他の非可変の構成要素における水素を置き換えることができる。

【0087】

本明細書で使用されるとき、「任意に置換される」という表現は、置換されないまたは置換されることを意味する。本明細書で使用されるとき、「置換される」という用語は、水素原子が置換基によって除去され、置き換えられることを意味する。所与の原子における置換は、原子価によって限定されることを理解されたい。その定義全体を通じて、「Ｃ_ｎ−ｍ」という用語は、終点を含む範囲を指定し、ここでｎおよびｍは、整数であり、炭素の数を指定する。例としては、Ｃ_１−４、Ｃ_１−６等が挙げられる。

【0088】

本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「Ｃ_ｎ−ｍアルキル」という用語は、ｎ〜ｍ個の炭素を有する、直鎖または分岐鎖であり得る飽和炭化水素基を指す。幾つかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、１〜３個の炭素原子、または１〜２個の炭素原子を含有する。アルキル部分の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル等の化学基、２−メチル−１−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル等の高級相同体が挙げられるが、これらに限定されない。

【0089】

本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アルキレン」という用語は、二価のアルキル連結基を指す。アルキレン基の例としては、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，３−ジイル等が挙げられるが、これらに限定されない。

【0090】

本明細書で使用されるとき、「Ｃ_ｎ−ｍアルケニル」は、１つ以上の二重炭素−炭素結合を有し、ｎ〜ｍ個の炭素を有する、アルキル基を指す。幾つかの実施形態では、アルケニル部分は、２〜６個または２〜４個の炭素原子を含有する。例となるアルケニル基には、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル等が含まれるが、これらに限定されない。

【0091】

本明細書で使用されるとき、「Ｃ_ｎ−ｍアルキニル」は、１つ以上の三重炭素−炭素結合を有し、ｎ〜ｍ個の炭素を有する、アルキル基を指す。例となるアルキニル基には、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イル等が含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、アルキニル部分は、２〜６個または２〜４個の炭素原子を含有する。

【0092】

本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「Ｃ_ｎ−ｍアルコキシ」という用語は、式−Ｏ−アルキルの基を指し、式中、アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素を有する。例となるアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシ等が含まれる。幾つかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。

【0093】

本明細書で使用されるとき、「Ｃ_ｎ−ｍアルキルアミノ」という用語は、式−ＮＨ（アルキル）の基を指し、式中、アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。

【0094】

本明細書で使用されるとき、「ジ−Ｃ_ｎ−ｍ−アルキルアミノ」という用語は、式−Ｎ（アルキル）_２の基を指し、式中、２個のアルキル基は各々、独立して、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、各アルキル基は独立して、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。

【0095】

本明細書で使用されるとき、「Ｃ_ｎ−ｍアルコキシカルボニル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルの基を指し、式中、アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。

【0096】

本明細書で使用されるとき、「Ｃ_ｎ−ｍアルキルカルボニル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−アルキルの基を指し、式中、アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。

【0097】

本明細書で使用されるとき、「Ｃ_ｎ−ｍアルキルカルボニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキルの基を指し、式中、アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。

【0098】

本明細書で使用されるとき、「Ｃ_ｎ−ｍアルキルスルホニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキルの基を指し、式中、アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。

【0099】

本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アミノスルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２の基を指す。

【0100】

本明細書で使用されるとき、「Ｃ_ｎ−ｍアルキルアミノスルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（アルキル）の基を指し、式中、アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。

【0101】

本明細書で使用されるとき、「ジ（Ｃ_ｎ−ｍアルキル）アミノスルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（アルキル）_２の基を指し、式中、各アルキル基は独立して、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、各アルキル基は、独立して、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。

【0102】

本明細書で使用されるとき、「アミノスルホニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２の基を指す。

【0103】

本明細書で使用されるとき、「Ｃ_ｎ−ｍアルキルアミノスルホニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ（アルキル）の基を指し、式中、アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。

【0104】

本明細書で使用されるとき、「ジ（Ｃ_ｎ−ｍアルキル）アミノスルホニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｎ（アルキル）_２の基を指し、式中、各アルキル基は独立して、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、各アルキル基は、独立して、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。

【0105】

本明細書で使用されるとき、「アミノカルボニルアミノ」という用語は、式
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２の基を指す。

【0106】

本明細書で使用されるとき、「Ｃ_ｎ−ｍアルキルアミノカルボニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）の基を指し、式中、アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。

【0107】

本明細書で使用されるとき、「ジ（Ｃ_ｎ−ｍアルキル）アミノカルボニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）_２の基を指し、式中、各アルキル基は独立して、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、各アルキル基は、独立して、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。

【0108】

本明細書で使用されるとき、「Ｃ_ｎ−ｍアルキルカルバミル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アルキル）の基を指し、式中、アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。

【0109】

本明細書で使用されるとき、「ジ（Ｃ_ｎ−ｍ−アルキル）カルバミル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）_２の基を指し、式中、２個のアルキル基は各々、独立して、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、各アルキル基は独立して、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。

【0110】

本明細書で使用されるとき、「チオ」という用語は、式−ＳＨの基を指す。

【0111】

本明細書で使用されるとき、「Ｃ_ｎ−ｍアルキルチオ」という用語は、式−Ｓ−アルキルの基を指し、式中、アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。

【0112】

本明細書で使用されるとき、「Ｃ_ｎ−ｍアルキルスルフィニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）−アルキルの基を指し、式中、アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。

【0113】

本明細書で使用されるとき、「Ｃ_ｎ−ｍアルキルスルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）_２−アルキルの基を指し、式中、アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。

【0114】

本明細書で使用されるとき、「アミノ」という用語は、式−ＮＨ_２の基を指す。

【0115】

本明細書で使用されるとき、「ヒドロキシ−Ｃ_ｎ−ｍ−アルキル」という用語は、式−アルキレン−ＯＨの基を指し、該アルキレン基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、アルキレン基は、１〜４個の炭素原子を有する。

【0116】

本明細書で使用されるとき、「Ｃ_ｏ−ｐアルコキシ−Ｃ_ｎ−ｍ−アルキル」という用語は、式−アルキレン−Ｏ−アルキルの基を指し、該アルキレン基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有し、該アルキル基は、ｏ〜ｐ個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、アルキル基およびアルキレン基は各々独立して、１〜４個の炭素原子を有する。

【0117】

本明細書で使用されるとき、「シアノ−Ｃ_ｎ−ｍ−アルキル」という用語は、式−アルキレン−ＣＮの基を指し、該アルキレン基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、アルキレン基は、１〜４個の炭素原子を有する。

【0118】

本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アリール」という用語は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル等であるが、これらに限定されない、単環式または多環式（例えば、２、３、または４個の縮合環を有する）芳香族炭化水素を指す。幾つかの実施形態では、アリールは、Ｃ_６−１０アリールである。幾つかの実施形態では、アリール基は、ナフタレン環またはフェニル環である。幾つかの実施形態では、アリール基は、フェニルである。

【0119】

本明細書で使用されるとき、「アリールアルキル」という用語は、式−アルキレン−アリールの基を指す。幾つかの実施形態では、アリールアルキルは、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルキルである。幾つかの実施形態では、アリールアルキルは、ベンジルである。

【0120】

本明細書で使用されるとき、「カルバミル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２の基を指す。

【0121】

本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「カルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−基を指す。

【0122】

本明細書で使用されるとき、「カルボキシ」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）ＯＨの基を指す。

【0123】

本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「シクロアルキル」という用語は、環構造の一部として任意に１個以上のアルケニレン基を含有してもよい、非芳香族の環状炭化水素部分を指す。シクロアルキル基は、単環式または多環式（例えば、２、３、または４個の縮合環を有する）環系を含み得る。シクロアルキル環に縮合された（すなわち、それと共通の結合を有する）１つ以上の芳香族環を有する部分、例えば、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサンのベンゾ誘導体等もまた、シクロアルキルの定義内に含まれる。シクロアルキル基の１個以上の環形成炭素原子は、酸化されて、カルボニル結合を形成することができる。幾つかの実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ_３−１２シクロアルキルであり、それは単環式または二環式である。例となるシクロアルキル基には、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル（ｎｏｒｐｉｎｙｌ）、ノルカルニル（ｎｏｒｃａｒｎｙｌ）、アダマンチル等が含まれる。幾つかの実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。

【0124】

本明細書で使用されるとき、「シクロアルキルアルキル」という用語は、式−アルキレン−シクロアルキルの基を指す。幾つかの実施形態では、シクロアルキルアルキルは、Ｃ_３−１２シクロアルキル−Ｃ_１−３アルキルであり、ここでシクロアルキル部分は、単環式または二環式である。

【0125】

本明細書で使用されるとき、「Ｃ_ｎ−ｍハロアルコキシ」は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する、式−Ｏ−ハロアルキルの基を指す。例となるハロアルコキシ基は、ＯＣＦ_３である。幾つかの実施形態では、ハロアルコキシ基は、フッ素化されるのみである。幾つかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。

【0126】

本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「Ｃ_ｎ−ｍハロアルキル」という用語は、同じまたは異なり得る１個のハロゲン原子から２ｓ＋１個のハロゲン原子までを有するアルキル基を指し、この場合「ｓ」は、アルキル基における炭素原子の数であり、ここでアルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、ハロアルキル基は、フッ素化されるのみである。幾つかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。

【0127】

本明細書で使用されるとき、「Ｃ_ｎ−ｍフルオロアルキル」という用語は、ハロゲン原子がフッ素から選択されるＣ_ｎ−ｍハロアルキルを指す。幾つかの実施形態では、フッ化Ｃ_ｎ−ｍハロアルキルは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである。幾つかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。

【0128】

本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「ヘテロアリール」という用語は、窒素、硫黄、および酸素から選択される１つ以上のヘテロ原子環員を有する、単環式または多環式（例えば、２、３、または４個の縮合環を有する）芳香族炭化水素部分を指す。幾つかの実施形態では、ヘテロアリールは、単環式または二環式であり、かつ窒素、硫黄、および酸素から独立して選択される１、２、３、または４つのヘテロ原子環員を有する、５員〜１０員のＣ_１−９ヘテロアリールである。ヘテロアリール基が１つを超えるヘテロ原子環員を含有するとき、ヘテロ原子は、同じまたは異なり得る。例となるヘテロアリール基には、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、ピラゾール、アゾリル、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイソキサゾール、イミダゾ［１，２−ｂ］チアゾール、プリン等が含まれるが、これらに限定されない。

【0129】

５員環ヘテロアリールは、１個以上（例えば、１、２、または３個）の環原子が独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される、５個の環原子を有する環を含むヘテロアリールである。例となる５員環ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、および１，３，４−オキサジアゾリルである。

【0130】

６員環ヘテロアリールは、１個以上（例えば、１、２、または３個）の環原子が独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される、６個の環原子を有する環を含むヘテロアリールである。例となる６員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、およびピリダジニルである。

【0131】

本明細書で使用されるとき、「ヘテロアリールアルキル」という用語は、式−アルキレン−ヘテロアリールの基を指す。幾つかの実施形態では、ヘテロアリールアルキルは、Ｃ_１−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキルであり、ここでヘテロアリール部分は、単環式または二環式であり、窒素、硫黄、および酸素から独立して選択される１、２、３、または４つのヘテロ原子環員を有する。

【0132】

本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「ヘテロシクロアルキル」という用語は、任意に環構造の一部として１個以上のアルケニレン基またはアルキニレン基を含有してもよく、かつ窒素、硫黄、および酸素から独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子環員を有する、非芳香族環系を指す。ヘテロシクロアルキル基が１個を超えるヘテロ原子を含有するとき、ヘテロ原子は、同じまたは異なり得る。ヘテロシクロアルキル基は、単環式または多環式（例えば、２、３、または４個の縮合環を有する）環系を含むことができる。非芳香族環に縮合された（すなわち、それと共通の結合を有する）１つ以上の芳香族環を有する部分、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン等もまた、ヘテロシクロアルキルの定義内に含まれる。ヘテロシクロアルキル基の環（複数可）中の炭素原子またはヘテロ原子は、酸化されて、カルボニル、もしくはスルホニル基（または他の酸化結合）を形成することができ、または窒素原子が、四級化され得る。幾つかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、単環式または二環式であり、かつ窒素、硫黄、および酸素から独立して選択される１、２、３、または４つのヘテロ原子環員を有する、５員〜１０員のＣ_２−９ヘテロシクロアルキルである。ヘテロシクロアルキル基の例としては、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン、アゼチジン、アゼパン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、および２−オキソ−１，３−オキサゾリジン環が挙げられる。

【0133】

本明細書で使用されるとき、「ヘテロシクロアルキルアルキル」という用語は、式−アルキレン−ヘテロシクロアルキルの基を指す。幾つかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルアルキルは、ヘテロシクロアルキル部分が単環式または二環式であり、かつ窒素、硫黄、および酸素から独立して選択される１、２、３、または４つのヘテロ原子環員を有する、Ｃ_２−９ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキルである。

【0134】

本明細書に記載される化合物は、非対称であり得る（例えば、１つ以上の立体中心を有する）。別途指定されない限り、鏡像異性体およびジアステレオマー等の、全ての立体異性体が意図される。不斉置換炭素原子を含有する本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体で単離することができる。光学活性体を光学不活性な出発物質からどのように調製するかについての方法は、ラセミ混合物の分解によって、または立体選択的合成によって等、当該技術分野で既知である。オレフィンの多くの幾何異性体、Ｃ＝Ｎ二重結合等もまた、本発明に記載される化合物中に存在することができ、全てのかかる安定な異性体が本発明において企図される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、それは異性体の混合物としてまたは分離した異性体型として単離され得る。

【0135】

化合物のラセミ混合物の分解は、当該技術分野で既知の多数の方法のうちのいずれによっても実行することができる。例となる方法には、光学活性な塩形成有機酸であるキラル分解酸を使用する、分別再結晶化が含まれる。分別再結晶化法に好適な分解剤は、例えば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸のＤ型およびＬ型等の光学活性酸、またはβカンファースルホン酸等の種々の光学活性カンファースルホン酸である。分別結晶化法に好適な他の分解剤には、α−メチルベンジルアミン（例えば、Ｓ型およびＲ型、またはジアステレオマー的に純粋な形態）、２−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサンの立体異性的に純粋な形態等が含まれる。

【0136】

ラセミ混合物の分解はまた、光学活性分解剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラム上での溶出によって実行することもできる。好適な溶離溶媒組成物は、当業者によって決定することができる。

【0137】

本発明の化合物はまた、互変異性型も含む。互変異性型は、プロトンの付随する移動と一緒に、単結合を隣位二重結合と交換することからもたらされる。互変異性型は、同じ実験式および総電荷を有する異性体プロトン化状態である、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒｓ）を含む。例となるプロトン互変異性体には、ケトン−エノール対、アミド−イミド酸対、ラクタム−ラクチム対、アミド−イミド酸対、エナミン−イミン対、およびプロトンが複素環系の２つ以上の位置を占有し得る環状型、例えば、１Ｈ−および３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−および４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−および２Ｈ−イソインドール、ならびに１Ｈ−および２Ｈ−ピラゾールが含まれる。互変異性型は、平衡しているか、または適切な置換によって１つの形態へと立体的に固定され得る。

【0138】

本発明の化合物はまた、中間体または最終化合物中で生じる原子の全ての同位体も含むことができる。同位体には、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する、原子が含まれる。例えば、水素の同位体には、トリチウムおよびジュウテリウムが含まれる。幾つかの実施形態では、式Ｉのシクロブチル環における１、２、または３個のＣＨ_２またはＣＨ基は、ＣＨＤまたはＣＤ_２基によって置き換えられる。幾つかの実施形態では、式Ｉの部分

【化8】

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における１、２、または３個のＣＨ_２またはＣＨ基は、それぞれ、ＣＨＤ、ＣＤ_２、またはＣＤ基によって置き換えられる。

【0139】

例えば、式Ｉの化合物の幾つかの実施形態は、シクロブチル環のうちの１個の原子に結合されるジュウテリウム原子を有してもよい：

【化9】

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【0140】

本明細書で使用される「化合物」という用語は、示される構造の全ての立体異性体、幾何異性体（ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ ｉｏｓｏｍｅｒ）、互変異性体、および同位体を含むことが意図される。本明細書で名称または構造によって１つの特定の互変異性型として特定される化合物は、別途明記されない限り、他の互変異性型を含むことが意図される（例えば、プリン環の場合において、別途指定されない限り、化合物名または構造が９Ｈ互変異性体を有するとき、７Ｈ互変異性体もまた包含されることが理解される）。

【0141】

全ての化合物、およびその薬学的に許容される塩は、水および溶媒等の他の物質と一緒に見出され得るか（例えば、水和物および溶媒和物）、または単離され得る。

【0142】

幾つかの実施形態では、本発明の化合物、またはその塩は、実質的に単離される。「実質的に単離される」とは、化合物が、それが形成または検出された環境から少なくとも部分的にまたは実質的に分離されることを意味する。部分的分離は、例えば、本発明の化合物中で富化された組成物を含み得る。実質的分離は、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％の本発明の化合物、またはその塩を含有する組成物を含み得る。化合物およびそれらの塩を単離するための方法は、当該技術分野で通例である。

【0143】

「薬学的に許容される」という表現は、本明細書で、健全な医療判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに好適であり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わず、妥当な便益／危険性比率に見合った、化合物、物質、組成物、および／または剤形を指すように用いられる。

【0144】

本明細書で使用される「周囲温度」および「室温」という表現は、当該技術分野で理解され、おおよそ反応が行われる部屋の温度、例えば約２０℃〜約３０℃の、例えば、反応温度を一般に指す。

【0145】

本発明はまた、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩も含む。本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される塩」は、既存の酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって親化合物が修飾される、開示される化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、アミン等の塩基性残基の鉱物または有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリまたは有機塩が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬学的に許容される塩には、例えば、非毒性無機酸または有機酸から形成される、親化合物の従来の非毒性塩が含まれる。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学方法によって、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基型を、化学量論的量の適切な塩基または酸と、水中もしくは有機溶媒中で、またはその２つの混合物中で（一般に、エーテル、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソ−プロパノール、またはブタノール）、またはアセトニトリル（ＡＣＮ）等の非水性媒体が好ましい）反応させることによって調製することができる。好適な塩の一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８およびＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に見出され、それらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0146】

合成
本発明の化合物は、その塩およびＮ−オキシドを含めて、既知の有機合成技法を使用して調製することができ、多数の可能な合成経路のいずれかに従って合成することができる。

【0147】

本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成分野の専門家によって容易に選択され得る、好適な溶媒中で行うことができる。好適な溶媒は、反応が行われる温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度までの範囲であり得る温度で、出発物質（反応物質）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１つの溶媒または１つを超える溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップに好適な溶媒が、当業者によって選択可能である。

【0148】

本発明の化合物の調製は、種々の化学基の保護および脱保護を伴い得る。保護および脱保護に対する必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定可能である。保護基の化学は、例えば、Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，（２００７）に見出すことができ、それは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0149】

反応は、当該技術分野で既知の任意の好適な方法に従って監視することができる。例えば、生成物形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、^１Ｈまたは^１３Ｃ）、赤外分光法、分光測光法（例えば、紫外可視）、質量分析法等の分光手段によって、または高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）等のクロマト法によって、監視することができる。

【0150】

有用な中間体３−４は、スキーム１に概説される方法に従って作製することができる。ヘテロシクロアルキル環化合物３−１（ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート等）を、光延カップリング反応条件下でフェノール７−２と反応させて、エーテル３−３を得ることができる。［Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｏ．（１９８１）．”Ｔｈｅ Ｕｓｅ ｏｆ Ｄｉｅｔｈｙｌ Ａｚｏｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ ａｎｄ Ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ ｉｎ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ”．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８２（１）：１−２８を参照されたい。］アミノ保護基Ｐｇ^１を除去して、中間体３−４を得ることができる。

【化10】

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【0151】

ＷがＣＨである、式Ｉの化合物はまた、スキーム２に示される方法によって作製することもできる。従って、化合物４−２は、シクロブタノン４−１と、ホーナー−ワズワース−エモンズ試薬との反応によって形成することができる。式４−３の保護ピラゾール−４−イル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンまたはピロール−３−イル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを、マイケル付加において、カップリング剤の存在下で保護アルケン４−２と反応させて、化合物４−４を得る。エーテル保護基を化合物４−４から除去して、アルコール誘導体４−５を得ることができ、それを酸化させて、化合物４−６を得ることができる。化合物４−６を、還元的アミノ化を介して式４−７および４−８の化合物に変換することができ、それを脱保護してＰ_１を除去して、式Ｉの化合物を得ることができる。

【化11】

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【0152】

ＷがＮである、式Ｉの更なる化合物は、スキーム３に示されるように調製することができる。１，３−ジブロモプロパン−２−オールを、０℃のＤＣＭ中、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン、１Ｈ−イミダゾール、および４−ジメチルアミノピリジンとの反応によって、そのｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルエーテルとして保護して、［２−ブロモ−１−（ブロモメチル）エトキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシランａを得ることができる。（メチルスルフィニル）（メチルチオ）メタンの、ｎ−ブチルリチウムとの反応に由来する２当量の陰イオンとの反応によって、ｔｅｒｔ−ブチル｛［３−（メチルスルフィニル）−３−（メチルチオ）シクロブチル］オキシ｝ジフェニルシランｂを形成してもよい。水中の過塩素酸を使用した、この中間体の加水分解により、３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝シクロブタノンｃを得てもよい。適切なホスホン酸塩を用いたホーナー−ワズワース−エモンズ反応により、共役アクセプターｄを得る。アセトニトリル中のＤＢＵによって媒介される、このアクセプターへの４−（１Ｈ−ピラゾール−４−）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの共役付加により、ＴＢＤＰＳ保護アルコールｅを得ることができる。シリル保護基を、ＮａＯＨ水溶液の作用によって除去し、続いて結果として生じるアルコールを、デス−マーチン−ペルヨージナンの作用によって、対応するケトンｆに酸化させることが可能である。塩化亜鉛（ＩＩ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムの組み合わせによって生成された亜鉛修飾還元試薬（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５，５０，ｐｐ．１９２７−１９３２）を用いた、このケトンとのＢｏｃ保護化合物ｇの還元的アルキル化により、概ね等分でシス−異性体およびトランス−異性体ｈおよびｉを得ることができる。これらを、キラルＨＰＬＣによって、個々の異性体へと分離してもよく、その立体化学は、ｎＯｅによって決定することができる。Ｂｏｃ保護基の除去を、ＴＨＦ中のＨＣｌ水溶液と共に撹拌することによって達成して、塩基を得ることができ、それを次いで、次の方法に従って官能化することができ、次いでＤＣＭ中のＴＦＡ、続いてメタノール中のエチレンジアミンの使用によって脱保護して、本明細書に記載される化合物を得ることができる。

【0153】

ＮＨ−複素環を、塩基（ＴＥＡまたはヒューニッヒ塩基等）の存在下で酸塩化物と反応させて、アミドを得ることが可能である。代替的に、アミドは、カップリング剤としてＢＯＰまたはＨＡＴＵを使用して、上述の塩基のうちのいずれかの存在下で、カルボン酸との反応によって形成することができる。尿素は、イソシアン酸塩と、またはホスゲンとアミンとの組み合わせによって形成される中間体と、または塩化カルバモイルとのいずれかの反応によって（塩基の存在下で）、シス−またはトランス−シクロブチルピペラジン出発物質から形成される。スルホンアミドは、塩基の存在下で、ピペラジンと、スルホニルクロリドまたはスルファモイルクロリドとの反応によって形成される。アルキル化ピペラジン（Ｌ＝ＣＨ_２）を、ＤＣＭ中のアルデヒド、ピペラジン、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの組み合わせによって調製した。所望の反応体が市販されていなかった場合、使用した調製は、実施例で説明される。

【化12】

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【0154】

式Ｉの化合物はまた、スキームＩＶに示される方法によって作製することもできる。したがって、式４−２は、式４−１のシクロブタノンとホーナー−ワズワース−エモンズ試薬との反応によって形成することができる。式４−３の保護ピラゾール−４−イル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンまたはピロール−３−イル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを、マイケル付加において、カップリング剤の存在下で式４−２の保護アルケンと反応させて、式４−４の化合物を得る。式４−４のエーテル保護基の除去により、式４−５のアルコール誘導体を得、それを酸化させて、式４−６の化合物を得ることができる。式４−６の化合物を、還元的アミノ化を介して式４−７および４−８の化合物に変換することができ、それを脱保護してＰ_１を除去して、式Ｉの化合物を得ることができる。

【化13】

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【0155】

方法
本発明の化合物は、ＪＡＫ阻害剤であり、本発明の化合物の大部分は、ＪＡＫ１選択的阻害剤である。ＪＡＫ１選択的阻害剤は、他のヤヌスキナーゼよりも優先的にＪＡＫ１活性を阻害する化合物である。例えば、本発明の化合物は、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴＹＫ２のうちの１つ以上よりも、ＪＡＫ１を優先的に阻害する。幾つかの実施形態では、化合物は、ＪＡＫ２よりも優先的にＪＡＫ１を阻害する（例えば、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２ ＩＣ_５０比＞１を有する）。

【0156】

ＪＡＫ１は、調節不全であるとき、病状をもたらすか、または病状に寄与し得る、幾つかのサイトカインおよび成長因子シグナル伝達経路において中心的役割を果たす。例えば、ＩＬ−６レベルは、それが有害効果を有することが示唆されている疾患である、関節リウマチにおいて亢進される（Ｆｏｎｅｓｃａ，Ｊ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：５３８−４２，２００９）。ＩＬ−６は、少なくとも一部には、ＪＡＫ１を通じてシグナル伝達するため、ＩＬ−６に直接またはＪＡＫ１阻害を通じて間接的に拮抗することは、臨床的便益を提供することが予期される（Ｇｕｓｃｈｉｎ，Ｄ．，Ｎ．，ｅｔ ａｌ Ｅｍｂｏ Ｊ １４：１４２１，１９９５、Ｓｍｏｌｅｎ，Ｊ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ ３７１：９８７，２００８）。更に、幾つかの癌において、ＪＡＫ１は突然変異させられて、恒常的な望ましくない腫瘍細胞成長および生存をもたらす（Ｍｕｌｌｉｇｈａｎ ＣＧ，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．１０６：９４１４−８，２００９、Ｆｌｅｘ Ｅ．，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．２０５：７５１−８，２００８）。他の自己免疫疾患および癌において、ＪＡＫ１を活性化する炎症性サイトカインの亢進された全身濃度もまた、疾患および／または関連する症状に寄与する場合がある。したがって、かかる疾患を有する患者は、ＪＡＫ１阻害から便益を受け得る。ＪＡＫ１の選択的阻害剤は、他のＪＡＫキナーゼを阻害する不必要かつ可能性として望ましくない効果を回避しながら、効果的であり得る。

【0157】

他のＪＡＫキナーゼと比べた、ＪＡＫ１の選択的阻害剤は、選択性のより低い阻害剤を上回る、多数の治療上の利点を有し得る。ＪＡＫ２に比した選択性に関して、例えば、エリスロポエチン（Ｅｐｏ）およびトロンボポエチン（Ｔｐｏ）を含む、幾つかの重要なサイトカインおよび成長因子は、ＪＡＫ２を通じてシグナル伝達する（Ｐａｒｇａｎａｓ Ｅ，ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ．９３：３８５−９５，１９９８）。Ｅｐｏは、赤血球生成のための主要な成長因子であり、故に、Ｅｐｏ依存性シグナル伝達の不足は、赤血球の数の低下および貧血症をもたらし得る（Ｋａｕｓｈａｎｓｋｙ Ｋ，ＮＥＪＭ ３５４：２０３４−４５，２００６）。ＪＡＫ２依存性成長因子の別の例であるＴｐｏは、血小板が生成される元となる細胞である巨核球の増殖および成熟を制御することにおいて中心的役割を果たす（Ｋａｕｓｈａｎｓｋｙ Ｋ，ＮＥＪＭ ３５４：２０３４−４５，２００６）。したがって、低減されたＴｐｏシグナル伝達は、巨核球数を減少させ（巨核球減少症）、循環血小板数を低下させるであろう（血小板減少症）。これは、望ましくない、／または制御不能な出血をもたらし得る。ＪＡＫ３およびＴｙｋ２等の他のＪＡＫの阻害の低減もまた、これらのキナーゼの機能性の型を欠くヒトが、重症複合型免疫不全症または高免疫グロブリンＥ症候群等の多数の疾病を患うことが示されているため、望ましい場合がある（Ｍｉｎｅｇｉｓｈｉ，Ｙ，ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２５：７４５−５５，２００６、Ｍａｃｃｈｉ Ｐ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ．３７７：６５−８，１９９５）。したがって、他のＪＡＫに対する低減された親和性を有するＪＡＫ１阻害剤は、免疫抑制、貧血症、および血小板減少症を伴う副作用の低減に関して、選択性のより低い阻害剤を上回る、有意な利点を有するであろう。

【0158】

本発明の別の態様は、かかる治療を必要とする個人に、治療上有効量または用量の本発明の化合物、またはその薬学的組成物を投与することによって、個人（例えば、患者）において、ＪＡＫ関連疾患または障害を治療する方法に関する。ＪＡＫ関連疾患は、過剰発現および／または異常な活性レベルを含む、ＪＡＫの発現または活性に直接または間接的に関係している任意の疾患、障害、または病態を含み得る。ＪＡＫ関連疾患はまた、ＪＡＫ活性を調節することによって予防、寛解、または治癒され得る、任意の疾患、障害、または病態を含み得る。幾つかの実施形態では、ＪＡＫ関連疾患は、ＪＡＫ１関連疾患である。

【0159】

ＪＡＫ関連疾患の例としては、例えば、臓器移植拒絶反応（例えば、同種移植拒絶反応および移植片対宿主病）を含む、免疫系に関わる疾患が挙げられる。

【0160】

ＪＡＫ関連疾患の更なる例としては、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬性関節炎、Ｉ型糖尿病、狼瘡、乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、重症筋無力症、免疫グロブリン腎症、心筋炎、自己免疫性甲状腺障害等の自己免疫疾患が挙げられる。幾つかの実施形態では、自己免疫疾患は、尋常性天疱瘡（ＰＶ）または水疱性類天疱瘡（ＢＰ）等の自己免疫水疱性皮膚疾患である。

【0161】

ＪＡＫ関連疾患の更なる例としては、喘息、食物アレルギー、アトピー性皮膚炎、および鼻炎等のアレルギー病態が挙げられる。ＪＡＫ関連疾患の更なる例としては、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、ＨＴＬＶ１、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、およびヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）等のウイルス疾患が挙げられる。

【0162】

ＪＡＫ関連疾患の更なる例としては、軟骨代謝に関連する疾患、例えば、痛風性関節炎、化膿性もしくは感染性関節炎、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、疼痛性ジストロフィー、ティーツェ症候群、肋骨関節症（ｃｏｓｔａｌ ａｔｈｒｏｐａｔｈｙ）、地方病性変形性骨関節炎、ムセレニ病（Ｍｓｅｌｅｎｉ ｄｉｓｅａｓｅ）、ハンディゴデュ病（Ｈａｎｄｉｇｏｄｕ ｄｉｓｅａｓｅ）、線維筋痛症からもたらされる変性、全身性エリテマトーデス、強皮症、または強直性脊椎炎が挙げられる。

【0163】

ＪＡＫ関連疾患の更なる例としては、遺伝性軟骨融解（ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ｃｈｒｏｎｄｒｏｌｙｓｉｓ）、軟骨異形成、および偽軟骨異形成（ｐｓｅｕｄｏｃｈｒｏｎｄｒｏｄｙｓｐｌａｓｉａｓ）（例えば、小耳症、無耳症（ｅｎｏｔｉａ）、および骨幹端軟骨異形成（ｍｅｔａｐｈｙｓｅａｌ ｃｈｒｏｎｄｒｏｄｙｓｐｌａｓｉａ））を含む、先天性軟骨奇形が挙げられる。

【0164】

ＪＡＫ関連疾患または病態の更なる例としては、乾癬（例えば、尋常性乾癬）、アトピー性皮膚炎、皮膚発疹、皮膚炎、皮膚感作（例えば、接触皮膚炎またはアレルギー性接触皮膚炎）等の皮膚疾患が挙げられる。例えば、幾つかの医薬品を含むある種の物質は、局所的に適用されると、皮膚感作を引き起こし得る。幾つかの実施形態では、本発明の少なくとも１つのＪＡＫ阻害剤を、所望されない感作を引き起こす薬剤と一緒に共投与または連続投与することは、かかる所望されない感作または皮膚炎を治療する一助となり得る。幾つかの実施形態では、皮膚疾患は、本発明の少なくとも１つのＪＡＫ阻害剤の局所投与によって治療される。

【0165】

更なる実施形態では、ＪＡＫ関連疾患は、固形腫瘍（例えば、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸部癌、甲状腺癌、膠芽細胞腫、カポシ肉腫、キャッスルマン病、黒色腫等）、血液癌（例えば、リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）等の白血病、または多発性骨髄腫）、ならびに皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）および皮膚Ｂ細胞リンパ腫等の皮膚癌を特徴とするものを含む、癌である。例となるＣＴＣＬには、セザリー症候群および菌状息肉腫が含まれる。

【0166】

幾つかの実施形態では、本発明に記載されるＪＡＫ阻害剤、または参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第１１／６３７，５４５号に報告されるもの等の他のＪＡＫ阻害剤と組み合わせたＪＡＫ阻害剤を使用して、炎症関連癌を治療することができる。幾つかの実施形態では、癌は、炎症性腸疾患に関連する。幾つかの実施形態では、炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎である。幾つかの実施形態では、炎症性腸疾患は、クローン病である。幾つかの実施形態では、炎症関連癌は、大腸炎関連癌である。幾つかの実施形態では、炎症関連癌は、結腸癌または結腸直腸癌である。幾つかの実施形態では、癌は、胃癌、胃腸カルチノイド腫瘍、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、腺癌、小腸癌、または直腸癌である。

【0167】

ＪＡＫ関連疾患には、次のものの発現を特徴とする疾患が更に含まれる可能性がある：偽キナーゼドメインにおいて少なくとも１つの突然変異を有するもの等のＪＡＫ２突然変異体（例えば、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ）；偽キナーゼドメインの外側に少なくとも１つの突然変異を有するＪＡＫ２突然変異体；ＪＡＫ１突然変異体；ＪＡＫ３突然変異体；エリスロポエチン受容体（ＥＰＯＲ）突然変異体；またはＣＲＬＦ２の脱調節発現。

【0168】

ＪＡＫ関連疾患には、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、骨髄線維症を伴う骨髄様化生（ＭＭＭ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、全身性肥満細胞症（ＳＭＣＤ）等の、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）が更に含まれ得る。幾つかの実施形態では、骨髄増殖性疾患は、骨髄線維症（例えば、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、または真性赤血球増加症／本態性血小板血症後骨髄線維症（Ｐｏｓｔ−ＰＶ／ＥＴ ＭＦ））である。

【0169】

本発明は、本発明の化合物を含有する局所製剤の投与によって、乾癬または他の皮膚疾患を治療する方法を更に提供する。

【0170】

幾つかの実施形態では、本発明に記載されるＪＡＫ阻害剤を使用して、肺動脈性高血圧症を治療することができる。

【0171】

本発明は、本発明の化合物の投与によって、他の医薬品の皮膚副作用を治療する方法を更に提供する。例えば、多数の医薬品は、座瘡様の発疹または関連皮膚炎として出現し得る、所望されないアレルギー反応をもたらす。かかる望ましくない副作用を有する例となる医薬品には、ゲフィチニブ、セツキシマブ、エルロチニブ等の抗癌薬が含まれる。本発明の化合物は、望ましくない皮膚副作用を有する医薬品と組み合わせて（例えば、同時にまたは順次）、全身的または局所的に（例えば、皮膚炎の付近に限局させる）投与することができる。幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、１つ以上の他の医薬品と一緒に局所的に投与することができ、この場合の他の医薬品は、本発明の化合物の不在下で局所的に適用されると、接触皮膚炎、アレルギー性接触感作、または同様の皮膚疾患を引き起こす。したがって、本発明の組成物は、本発明の化合物、および皮膚炎、皮膚疾患、または関連する副作用を引き起こす可能性がある更なる薬剤を含有する、局所製剤を含む。

【0172】

更なるＪＡＫ関連疾患には、炎症および炎症性疾患が含まれる。例となる炎症性疾患には、サルコイドーシス、眼の炎症性疾患（例えば、虹彩炎、ブドウ膜炎、強膜炎、結膜炎、または関連する疾患）、気道の炎症性疾患（例えば、鼻炎もしくは副鼻腔炎等の鼻および副鼻腔を含む上気道、または気管支炎、慢性閉塞性肺疾患等を含む下気道）、心筋炎等の炎症性ミオパシー、および他の炎症性疾患が含まれる。

【0173】

本発明に記載されるＪＡＫ阻害剤を更に使用して、虚血再灌流傷害または脳卒中もしくは心停止等の炎症性虚血事象に関連する疾患もしくは病態を治療することができる。本発明に記載されるＪＡＫ阻害剤を更に使用して、癌からもたらされるか、または癌に関連するもの等の拒食症、悪液質、または疲労を治療することができる。本発明に記載されるＪＡＫ阻害剤を更に使用して、再狭窄、強皮炎、または線維症を治療することができる。本発明に記載されるＪＡＫ阻害剤を更に使用して、低酸素症または星状細胞増殖症に関連する病態、例えば、糖尿病性網膜症、癌、または神経変性を治療することができる。例えば、Ｄｕｄｌｅｙ，Ａ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００５，３９０（Ｐｔ ２）：４２７−３６およびＳｒｉｒａｍ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００４，２７９（１９）：１９９３６−４７．Ｅｐｕｂ ２００４ Ｍａｒ ２を参照されたく、それらの両方は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。本発明に記載されるＪＡＫ阻害剤を使用して、アルツハイマー病を治療することができる。

【0174】

本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤を更に使用して、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）および敗血性ショック等の他の炎症性疾患を治療することができる。

【0175】

本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤を更に使用して、痛風、および例えば、良性前立腺肥大症または良性前立腺過形成等に起因する、前立腺サイズの増大を治療することができる。

【0176】

更なるＪＡＫ関連疾患には、骨粗鬆症、骨関節炎等の骨吸収疾患が含まれる。骨吸収はまた、ホルモンの不均衡および／もしくはホルモン療法、自己免疫疾患（例えば、骨サルコイドーシス（ｏｓｓｅｏｕｓ ｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ））、または癌（例えば、骨髄腫）等の他の病態に関連し得る。ＪＡＫ阻害剤に起因する骨吸収の低減は、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、または約９０％であり得る。

【0177】

幾つかの実施形態では、本発明に記載されるＪＡＫ阻害剤を更に使用して、ドライアイ障害を治療することができる。本明細書で使用されるとき、「ドライアイ障害」は、ドライアイワークショップ（ＤＥＷＳ）の最近の公式報告において要約される病状を包含することが意図され、そこではドライアイを「不快感、視覚障害、および眼球表面に対する損傷の可能性を伴う涙液層の不安定性という症状をもたらす、涙および眼球表面の多因子病。それには涙液層の浸透圧の増加および眼球表面の炎症が伴う」として定義している。Ｌｅｍｐ，“Ｔｈｅ Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｒｙ Ｅｙｅ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｕｂｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｙ Ｅｙｅ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ”，Ｔｈｅ Ｏｃｕｌａｒ Ｓｕｒｆａｃｅ，５（２），７５−９２ Ａｐｒｉｌ ２００７、それは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。幾つかの実施形態では、ドライアイ障害は、涙液欠乏性ドライアイ（ＡＤＤＥ）もしくは蒸発亢進型ドライアイ障害、またはそれらの適切な組み合わせから選択される。幾つかの実施形態では、ドライアイ障害は、シェーグレン症候群ドライアイ（ＳＳＤＥ）である。幾つかの実施形態では、ドライアイ障害は、非シェーグレン症候群ドライアイ（ＮＳＳＤＥ）である。

【0178】

更なる態様では、本発明は、患者に治療上有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、結膜炎、ブドウ膜炎（慢性ブドウ膜炎を含む）、脈絡膜炎、網膜炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、または虹彩炎を治療する；角膜移植、ＬＡＳＩＫ（レーザー支援原位置角膜曲率形成術）、レーザー屈折矯正角膜切除術、もしくはＬＡＳＥＫ（レーザー支援上皮下角膜曲率形成術）に関連する炎症または痛みを治療する；角膜移植、ＬＡＳＩＫ、レーザー屈折矯正角膜切除術、もしくはＬＡＳＥＫに関連する視力の低下を抑制する；または移植拒絶反応を抑制することを、それを必要とする患者において行う方法を提供する。

【0179】

更に、本発明の化合物、または参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第１１／６３７，５４５号に報告されるもの等の他のＪＡＫ阻害剤と組み合わせた化合物を使用して、インフルエンザおよびＳＡＲＳ等のウイルス感染に関連する呼吸機能障害または呼吸不全を治療することができる。

【0180】

幾つかの実施形態では、本発明は、本発明に記載される疾患または障害のいずれかを治療する方法において使用するための、本明細書の実施形態のいずれかに記載される、式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩を提供する。幾つかの実施形態では、本発明は、本発明に記載される疾患または障害のいずれかを治療する方法において使用するための薬の調製のための、本明細書の実施形態のいずれかに記載される式Ｉの化合物の使用を提供する。

【0181】

幾つかの実施形態では、本発明は、ＪＡＫ１を調節する方法において使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。幾つかの実施形態では、本発明はまた、ＪＡＫ１を調節する方法において使用するための薬の調製のための、本明細書に記載される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用も提供する。

【0182】

本明細書で使用されるとき、「接触させること」という用語は、体外系または体内系において指定される部分を一緒にすることを指す。例えば、ＪＡＫを本発明の化合物と「接触させること」は、本発明の化合物の、ＪＡＫを有する、ヒト等の個人または患者への投与、ならびに、例えば、本発明の化合物を、ＪＡＫを含有する細胞調製物または精製調製物を含有する試料中に導入することを含む。

【0183】

本明細書で使用されるとき、交換可能に使用される「個人（個体）」または「患者」という用語は、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、および最も好ましくはヒトを含む、任意の動物を指す。

【0184】

本明細書で使用されるとき、「治療上有効量」という語句は、研究者、獣医、医師、または他の臨床医によって、組織、系、動物、個体、またはヒトにおいて求められている、生物学的反応または薬物反応を引き出す、活性化合物または薬剤の量を指す。

【0185】

本明細書で使用されるとき、「治療すること」または「治療」という用語は、（１）疾患を予防すること、例えば、疾患、病態、または障害の素因があり得るが、未だに疾患の病理または総体症状を経験または呈示していない個人において、疾患、病態、または障害を予防すること、（２）疾患を阻害すること、例えば、疾患、病態、または障害の病状または総体症状を経験または呈示している個人において、疾患、病態、または障害を阻害すること（すなわち、病状および／または総体症状の更なる進行を停止すること）、ならびに（３）疾患を寛解させること、例えば、疾患の重症度を低下させること等の、疾患、病態、または障害の病理または総体症状を経験または呈示している個人において、疾患、病態、または障害を寛解させること（すなわち、病状および／または総体症状を反転させること）のうちの１つ以上を指す。

【0186】

併用療法
１つ以上の追加的薬剤、例えば、化学療法剤、抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制剤等、ならびにＢｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ−３、ＲＡＦ、およびＦＡＫキナーゼ阻害剤、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際公開第２００６／０５６３９９号に記載されるもの等、または他の薬剤を、ＪＡＫ関連疾患、障害、または病態の治療のために、本発明に記載される化合物と組み合わせて使用することができる。１つ以上の追加的薬剤は、患者に、同時にまたは順次に投与することができる。

【0187】

例となる化学療法剤には、プロテオソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、サリドマイド、レブリミド、およびメルファラン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、エトポシド、カルムスチン等のＤＮＡ損傷剤が含まれる。

【0188】

例となるステロイドには、デキサメタゾンまたはプレドニゾン等のコルチコステロイドが含まれる。

【0189】

例となるＢｃｒ−Ａｂｌ阻害剤には、米国特許第５，５２１，１８４号、国際公開第０４／００５２８１号、および米国特許第６０／５７８，４９１号に開示される属および種の化合物、およびその薬学的に許容される塩が含まれ、それらの全ては、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

【0190】

例となるな好適Ｆｌｔ−３阻害剤には、国際公開第０３／０３７３４７号、国際公開第０３／０９９７７１号、および国際公開第０４／０４６１２０号に開示される化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩が含まれ、それらの全ては、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

【0191】

例となる好適ＲＡＦ阻害剤には、国際公開第００／０９４９５号および国際公開第０５／０２８４４４号に開示される、化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩が含まれ、それらの両方は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

【0192】

例となる好適ＦＡＫ阻害剤には、国際公開第０４／０８０９８０号、国際公開第０４／０５６７８６号、国際公開第０３／０２４９６７号、国際公開第０１／０６４６５５号、国際公開第００／０５３５９５号、および国際公開第０１／０１４４０２号に開示される、化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩が含まれ、それらの全ては、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

【0193】

幾つかの実施形態では、本発明の化合物のうちの１つ以上は、特に、イマチニブまたは他のキナーゼ阻害剤に耐性がある患者を治療するために、イマチニブを含む１つ以上の他のキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用することができる。

【0194】

幾つかの実施形態では、本発明の１つ以上のＪＡＫ阻害剤は、多発性骨髄腫等の癌の治療における化学療法剤と組み合わせて使用することができ、その毒性作用を増悪させることなく、化学療法剤単独に対する反応と比較して、治療反応を改善し得る。多発性骨髄腫の治療において使用される追加的薬剤の例としては、例えば、限定なしに、メルファラン、メルファランプラスプレドニゾン［ＭＰ］、ドキソルビシン、デキサメタゾン、およびベルケイド（ボルテゾミブ）を挙げることができる。多発性骨髄腫の治療において使用される更なる追加的薬剤には、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ−３、ＲＡＦ、およびＦＡＫキナーゼ阻害剤が含まれる。相加的効果または相乗効果は、本発明のＪＡＫ阻害剤を追加的薬剤と組み合わせることの望ましい結果である。更に、デキサメタゾン等の薬剤に対する多発性骨髄腫細胞の耐性は、本発明のＪＡＫ阻害剤による治療時に反転し得る。薬剤は、本化合物と単一のもしくは連続的剤形で組み合わせることができるか、または薬剤は、別個の剤形として同時にもしくは順次に投与することができる。

【0195】

幾つかの実施形態では、デキサメタゾン等のコルチコステロイドは、患者に、少なくとも１つのＪＡＫ阻害剤と組み合わせて投与され、ここでデキサメタゾンは、連続的ではなく、断続的に投与される。

【0196】

幾つかの更なる実施形態では、本発明の１つ以上のＪＡＫ阻害剤と、他の治療剤との組み合わせは、患者に、骨髄移植または幹細胞移植前、移植中、および／または移植後に投与することができる。

【0197】

幾つかの実施形態では、追加の治療剤は、フルオシノロンアセトニド（Ｒｅｔｉｓｅｒｔ（登録商標））、またはリメキソロン（ＡＬ−２１７８、Ｖｅｘｏｌ、Ａｌｃｏｎ）である。

【0198】

幾つかの実施形態では、追加の治療剤は、シクロスポリン（Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標））である。

【0199】

幾つかの実施形態では、追加の治療剤は、コルチコステロイドである。幾つかの実施形態では、コルチコステロイドは、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、コルチゾン、プレドニゾロン、またはフルメトロンである。

【0200】

幾つかの実施形態では、追加の治療剤は、Ｄｅｈｙｄｒｅｘ（商標）（Ｈｏｌｌｅｓ Ｌａｂｓ）、シバミド（Ｏｐｋｏ）、ヒアルロン酸ナトリウム（Ｖｉｓｍｅｄ，Ｌａｎｔｉｂｉｏ／ＴＲＢ Ｃｈｅｍｅｄｉａ）、シクロスポリン（ＳＴ−６０３、Ｓｉｒｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＲＧ１０１（Ｔ）（テストステロン、Ａｒｇｅｎｔｉｓ）、ＡＧＲ１０１２（Ｐ）（Ａｒｇｅｎｔｉｓ）、エカベトナトリウム（Ｓｅｎｊｕ−Ｉｓｔａ）、ゲファルナート（Ｓａｎｔｅｎ）、１５−（ｓ）−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（１５（Ｓ）−ＨＥＴＥ）、セビレミン、ドキシサイクリン（ＡＬＴＹ−０５０１、Ａｌａｃｒｉｔｙ）、ミノサイクリン、ｉＤｅｓｔｒｉｎ（商標）（ＮＰ５０３０１、Ｎａｓｃｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、シクロスポリンＡ（Ｎｏｖａ２２００７、Ｎｏｖａｇａｌｉ）、オキシテトラサイクリン（デュラマイシン、ＭＯＬＩ１９０１、Ｌａｎｔｉｂｉｏ）、ＣＦ１０１（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［６−［（３−ヨードフェニル）メチルアミノ］プリン−９−イル］−Ｎ−メチル−オキソラン−２−カルバミル、Ｃａｎ−Ｆｉｔｅ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ボクロスポリン（ＬＸ２１２またはＬＸ２１４、Ｌｕｘ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＲＧ１０３（Ａｇｅｎｔｉｓ）、ＲＸ−１００４５（合成レゾルビン類似体、Ｒｅｓｏｌｖｙｘ）、ＤＹＮ１５（Ｄｙａｎｍｉｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、リボグリタゾン（ＤＥ０１１、Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓａｎｋｏ）、ＴＢ４（ＲｅｇｅｎｅＲｘ）、ＯＰＨ−０１（Ｏｐｈｔａｌｍｉｓ Ｍｏｎａｃｏ）、ＰＣＳ１０１（Ｐｅｒｉｃｏｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＲＥＶ１−３１（Ｅｖｏｌｕｔｅｃ）、ラクリチン（Ｓｅｎｊｕ）、レバミピド（Ｏｔｓｕｋａ−Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＯＴ−５５１（Ｏｔｈｅｒａ）、ＰＡＩ−２（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａおよびＴｅｍｐｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ピロカルピン、タクロリムス、ピメクロリムス（ＡＭＳ９８１、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ロテプレドノールエタボネート、リツキシマブ、ジカフォルソル四ナトリウム（ＩＮＳ３６５、Ｉｎｓｐｉｒｅ）、ＫＬＳ−０６１１（Ｋｉｓｓｅｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、デヒドロエピアンドロステロン、アナキンラ、エファリズマブ、ミコフェノール酸ナトリウム、エタネルセプト（Ｅｍｂｒｅｌ（登録商標））、ヒドロキシクロロキン、ＮＧＸ２６７（ＴｏｒｒｅｙＰｉｎｅｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、またはサリドマイドから選択される。

【0201】

幾つかの実施形態では、追加の治療剤は、抗血管新生剤、コリン作動薬、ＴＲＰ−１受容体調節物質、カルシウムチャネル遮断薬、ムシン分泌促進剤、ＭＵＣ１刺激薬、カルシニューリン阻害剤、コルチコステロイド、Ｐ２Ｙ２受容体アゴニスト、ムスカリン受容体アゴニスト、別のＪＡＫ阻害剤、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤、Ｆｌｔ−３キナーゼ阻害剤、ＲＡＦキナーゼ阻害剤、およびＦＡＫキナーゼ阻害剤、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際公開第２００６／０５６３９９号に記載されるもの等である。幾つかの実施形態では、追加の治療剤は、テトラサイクリン誘導体（例えば、ミノサイクリンまたはドキシサイクリン（ｄｏｘｙｃｌｉｎｅ））である。

【0202】

幾つかの実施形態では、追加の治療剤（複数可）は、鎮痛点眼薬（「人工涙液」としても知られる）であり、それらには、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グリセリン、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００）、またはカルボキシメチルセルロースを含有する組成物が含まれるが、これらに限定されない。人工涙液は、涙液層の低減された湿潤および潤滑能力を補うことによって、ドライアイの治療の一助となり得る。幾つかの実施形態では、追加の治療剤は、例えば、Ｎ−アセチル−システイン等の粘液溶解薬であり、それはムコタンパク質と相互作用して、したがって、涙液層の粘度を減少させることができる。

【0203】

幾つかの実施形態では、追加の治療剤には、例えば、ステロイド性および非ステロイド性抗炎症剤、ならびに抗アレルギー剤を含む、抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤、麻酔薬、抗炎症剤が含まれる。好適な薬の例としては、アミカシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、ストレプトマイシン、ネチルマイシン、およびカナマイシン等のアミノグリコシド；シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、ロメフロキサシン、レポフロキサシン、およびエノキサシン等のフルオロキノロン；ナフチリジン；スルホンアミド；ポリミキシン；クロラムフェニコール；ネオマイシン；パラモマイシン；コリスチメタート；バシトラシ；バンコマイシン；テトラサイクリン；リファンピン（ｒｉｆａｍｐｉｎ）およびその誘導体（「リファンピン類（ｒｉｆａｍｐｉｎｓ）」）；サイクロセリン；ベータ−ラクタム；セファロスポリン；アンホテリシン；フルコナゾール；フルシトシン；ナタマイシン；ミコナゾール；ケトコナゾール；コルチコステロイド；ジクロフェナク；フルルビプロフェン；ケトロラク；スプロフェン；クロモリン；ロドキサミド；レボカバスチン；ナファゾリン；アンタゾリン；フェニラミン；またはアザリド抗生物質が挙げられる。

【0204】

薬学的製剤および剤形
医薬品として用いられるとき、本発明の化合物は、薬学的組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は薬学分野で周知の様態で調製することができ、局所的または全身的のいずれの治療が所望されるか、および治療されるべき領域に応じて、様々な経路によって投与することができる。投与は、局所（例えば、経皮、上皮、眼内、ならびに例えば、鼻腔内、膣内、および直腸送達を含む経粘膜）、肺（例えば、噴霧器によるものを含む、粉末またはエアロゾルの吸入またはガス注入によって；気管内または鼻腔内）、経口、または非経口であり得る。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内もしくは注射もしくは注入；または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内もしくは脳室内投与が含まれる。非経口投与は、単回ボーラスの形態であり得るか、または例えば、連続的注入ポンプによるものであってもよい。局所投与のための薬学的組成物および製剤には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐剤、スプレー、液体、および粉末が含まれてもよい。従来の薬学的担体、水性、粉末、もしくは油性基剤、増粘剤等が必要であるか望ましいことがある。

【0205】

本発明はまた、活性成分として、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を、１つ以上の薬学的に許容される担体（賦形剤）と組み合わせて含有する、薬学的組成物も含む。幾つかの実施形態では、組成物は、局所投与に好適である。本発明の組成物の作製において、活性成分は、典型的には賦形剤と混合されるか、賦形剤によって希釈されるか、または例えば、カプセル、小袋、紙、または他の容器の形態でかかる担体内に封入される。賦形剤が希釈剤としての機能を果たすとき、それは活性成分のビヒクル、担体、または媒体として作用する、固体、半固体、または液体物質であり得る。故に、組成物は、錠剤、丸剤、粉末、トローチ、小袋、カシェット、エリキシル、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液体媒体中で）、例えば最大１０重量％の活性化合物を含有する軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射用溶液および滅菌充填粉末の形態であり得る。

【0206】

製剤を調製する際に、活性化合物は、他の成分と混合する前に粉砕されて適切な粒径を提供することができる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、それを粉砕して２００メッシュ未満の粒径にすることができる。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粒径は粉砕によって調整されて、例えば約４０メッシュの製剤において、実質的に均一な分布を提供することができる。

【0207】

本発明の化合物は、湿式粉砕等の既知の粉砕手順を使用して粉砕して、錠剤形成および他の製剤型に適切な粒径を得ることができる。本発明の化合物の微細に分割された（ナノ粒子）調製物は、当該技術分野で既知の手順によって調製することができ、例えば、国際出願第ＷＯ２００２／０００１９６号を参照されたい。

【0208】

好適な賦形剤の幾つかの例としては、乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギニン酸、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微小結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。製剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油等の滑沢剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル等の保存剤；甘味剤；ならびに香味剤を更に含むことができる。本発明の組成物は、当該技術分野で既知の手順を用いることによる患者への投与後に、活性成分の迅速、持続、または遅延放出を提供するように製剤化することができる。

【0209】

組成物は、単位剤形で製剤化することができ、各投薬量は、約５〜約１，０００ｍｇ（１ｇ）、より通常には約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有する。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の哺乳動物のための単位投薬（ｕｎｉｔａｒｙ ｄｏｓａｇｅ）として好適な、物理的に個別的な単位を指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤に関連して所望の治療効果を生み出すように計算された、既定量の活性物質を含有する。

【0210】

幾つかの実施形態では、本発明の組成物は、約５ｍｇ〜約５０ｍｇの活性成分を含有する。当業者であれば、これが、約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約３５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約４５ｍｇ、または約４５ｍｇ〜約５０ｍｇの活性成分を含有する化合物または組成物を具体化することを理解するであろう。

【0211】

幾つかの実施形態では、本発明の組成物は、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有する。当業者であれば、これが、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、または約４５０ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有する化合物または組成物を具体化することを理解するであろう。

【0212】

幾つかの実施形態では、本発明の組成物は、約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇの活性成分を含有する。当業者であれば、これが、約５００ｍｇ〜約５５０ｍｇ、約５５０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約６５０ｍｇ、約６５０ｍｇ〜約７００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約７５０ｍｇ〜約８００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約８５０ｍｇ、約８５０ｍｇ〜約９００ｍｇ、約９００ｍｇ〜約９５０ｍｇ、または約９５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇの活性成分を含有する化合物または組成物を具体化することを理解するであろう。

【0213】

活性化合物は、幅広い投薬量範囲にわたって有効であり得、一般に薬学的有効量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は通常、医師によって、治療対象の病態、選定された投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、および反応、患者の症状の重症度等を含む、関連する状況に従って決定されることが理解されるであろう。

【0214】

錠剤等の固体組成物を調製するために、主要な活性成分は、薬学的賦形剤と混合されて、本発明の化合物の均一な混合物を含有する固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均一と称するとき、活性成分は典型的には、組成物を、錠剤、丸剤、およびカプセル等の均等に有効な単位剤形へと容易に細分できるように、組成物全体にわたって均一に分散している。この固体予備処方は次いで、例えば、約０．１〜約１０００ｍｇの本発明の活性成分を含有する上述のタイプの単位剤形へと細分される。

【0215】

本発明の錠剤または丸薬は、コーティングされるか、または他の方法で組成されて、持効性作用の利点を与える剤形を提供することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内部投薬および外部投薬成分を含んでいてもよく、後者は前者の外被の形態をとる。２つの構成成分は、胃での崩壊に耐え、内部成分が損なわれずに十二指腸を通過することを可能にする、または放出を遅延することを可能にする機能を果たす、腸溶性層によって分離することができる。多様な物質をかかる腸溶性層またはコーティングのために使用することができ、かかる物質には、幾つかの重合酸、ならびに重合酸と、セラック、セチルアルコール、およびセルロースアセテート等の物質との混合物が含まれる。

【0216】

本発明の化合物および組成物が経口または注射による投与のために組み込まれ得る液体形態には、水溶液、好適に香味をつけたシロップ、水性または油性懸濁液、および綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油等の食用油による香味をつけた乳濁液、ならびにエリキシルおよび同様の薬学的ビヒクルが含まれる。

【0217】

吸入またはガス注入のための組成物には、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末が含まれる。液体または固体組成物は、上述の好適な薬学的に許容される賦形剤を含有してもよい。幾つかの実施形態では、組成物は、局所または全身効果のために、経口または経鼻呼吸経路によって投与される。組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧することができる。噴霧される溶液は、噴霧装置から直接吸入され得るか、噴霧装置が、顔用マスクのテントまたは間欠的陽圧呼吸機器に取り付けられ得る。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、経口または経鼻的に、製剤を適切な様態で送達する装置から投与することができる。

【0218】

局所製剤は、１つ以上の従来の担体を含有することができる。幾つかの実施形態では、軟膏は、水、および例えば、液体パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、白色ワセリン等から選択される、１つ以上の疎水性担体を含有し得る。クリームの担体組成物は、水をベースに、グリセロールおよび１つ以上の他の構成成分、例えば、モノステアリン酸グリセリン、ＰＥＧ−モノステアリン酸グリセリン、およびセチルステアリルアルコールと組み合わせることができる。ゲルは、イソプロピルアルコールおよび水を使用して、好適には、例えば、グリセロール、ヒドロキシエチルセルロース等の他の成分と組み合わせて、製剤化することができる。幾つかの実施形態では、局所製剤は、少なくとも約０．１、少なくとも約０．２５、少なくとも約０．５、少なくとも約１、少なくとも約２、または少なくとも約５重量％の本発明の化合物を含有する。局所製剤は、選択の適応症、例えば、乾癬または他の皮膚病態の治療のための指示書を任意に伴う、例えば、１００ｇのチューブ内に好適にパッケージすることができる。

【0219】

患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されているもの、予防または治療等の投与の目的、患者の状態、投与の様式等に応じて変動するであろう。治療適用において、組成物は、疾患を既に患っている患者に、疾患の症状およびその合併症を治癒または少なくとも部分的に停止するのに十分な量で投与することができる。有効な用量は、治療されている病態に応じる他、疾患の重症度、患者の年齢、体重、および全身状態等の要因に応じた担当医師の判断によるであろう。

【0220】

患者に投与される組成物は、上述の薬学的組成物の形態であり得る。これらの組成物は、従来の滅菌技法によって滅菌することができるか、または濾過滅菌されてもよい。水溶液は、そのままの使用のためにパッケージするか、または凍結乾燥させることができ、凍結乾燥された調製物は、投与前に滅菌水性担体と組み合わされる。化合物調製物のｐＨは典型的に、３〜１１、より好ましくは５〜９、および最も好ましくは７〜８である。前述の賦形剤、担体、または安定剤のうちの幾つかの使用は、薬学的な塩の形成をもたらすことが理解されるであろう。

【0221】

本発明の化合物の治療的投薬量は、例えば、治療を行うための特定の使用、化合物の投与様式、患者の健康および病態、ならびに処方する医師の判断により変動し得る。薬学的組成物中の本発明の化合物の割合または濃度は、投薬量、化学特性（例えば、疎水性）、および投与経路を含む、幾つかの要因に応じて変動し得る。例えば、本発明の化合物は、非経口投与のために、約０．１〜約１０ｗ／ｖ％の化合物を含有する、生理学的緩衝水溶液中で提供することができる。幾つかの典型的な用量範囲は、１日当たり体重の約１μｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇである。幾つかの実施形態では、用量範囲は、１日当たり体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇである。用量は、疾患または障害の種類および進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択される化合物の生物学的効果比、賦形剤の配合、およびその投与経路等の可変要素に依存する可能性が高い。有効な用量は、体外または動物モデル試験系から得られた用量反応曲線から外挿することができる。

【0222】

本発明の組成物は、化学療法剤、ステロイド、抗炎症化合物、または免疫抑制剤等の１つ以上の追加的薬剤を更に含むことができ、それらの例はこれより上に列挙される。

【0223】

幾つかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、眼内組成物としてとして投与される。したがって、幾つかの実施形態では、本方法は、化合物、またはその薬学的に許容される塩、および眼科的に許容される担体の投与を含む。幾つかの実施形態では、眼内組成物は、液体組成物、半固体組成物、挿入物、薄膜、微粒子、またはナノ粒子である。

【0224】

幾つかの実施形態では、眼内組成物は、液体組成物である。幾つかの実施形態では、眼内組成物は、半固体組成物である。幾つかの実施形態では、眼内組成物は、局所組成物である。局所組成物には、液体および半固体組成物が含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、眼内組成物は、局所組成物である。幾つかの実施形態では、局所組成物は、水溶液、水性懸濁液、軟膏、またはゲルを含む。幾つかの実施形態では、眼内組成物は、眼の前部、上眼瞼の下、下眼瞼の上、および結膜嚢中に局所的に適用される。幾つかの実施形態では、眼内組成物は、滅菌される。滅菌は、溶液の濾過滅菌等の既知の技法によって、または使用準備済のアンプル中での溶液の加熱によって、遂行することができる。本発明の眼内組成物は、眼内製剤の調製に好適な薬学的賦形剤を更に含有することができる。かかる賦形剤の例としては、防腐剤、緩衝剤、キレート剤、酸化防止剤、および浸透圧を調節するための塩が挙げられる。

【0225】

本明細書で使用されるとき、「眼科的に許容される担体」という用語は、化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有および放出することができ、かつ眼と適合性である、任意の物質を指す。幾つかの実施形態では、眼科的に許容される担体は、水または水溶液もしくは水性懸濁液であるが、軟膏を作製するために使用されるもの等の油、および眼内挿入物に使用されるもの等の重合体マトリックスもまた含む。幾つかの実施形態では、組成物は、化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、水性懸濁液であってもよい。液体眼内組成物は、軟膏および懸濁液の両方を含めて、選択される投与経路に適した粘度を有してもよい。幾つかの実施形態では、眼内組成物は、約１，０００〜約３０，０００センチポアズの範囲の粘度を有する。

【0226】

幾つかの実施形態では、眼内組成物は、界面活性剤、アジュバント、緩衝液、酸化防止剤、等張化剤、防腐剤（例えば、ＥＤＴＡ、ＢＡＫ（塩化ベンザルコニウム）、亜塩素酸ナトリウム、過ホウ酸ナトリウム、ポリクオタリウム（ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｉｕｍ）−１）、増粘剤、または粘度調整剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、グリコール４００、プロピレングリコールヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル（ｈｙｄｒｏｘｐｒｏｐｙｌ）−グアー、ヒアルロン酸、およびヒドロキシプロピルセルロース）等のうちの１つ以上を更に含んでもよい。製剤中の添加剤には、塩化ナトリウム、炭酸ナトリウム、ソルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン、ヒマシ油、および過ホウ酸ナトリウムが含まれてもよいが、これらに限定されない。

【0227】

水性眼内組成物（溶液または懸濁液）は一般に、生理的にまたは眼科的に有害な構成物質を含有しない。幾つかの実施形態では、精製水または脱イオン水が組成物中で使用される。ｐＨは、任意の生理的におよび眼科的に許容されるｐＨ調整酸、塩基、または緩衝液を添加することによって、約５．０〜８．５の範囲内に調整されてもよい。眼科的に許容される酸の例としては、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、塩酸等が挙げられ、塩基の例としては、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、トロメタミン、トリスヒドロキシメチルアミノ−メタン等が挙げられる。塩および緩衝液には、クエン酸塩／デキストロース、炭酸ナトリウム、塩化アンモニウム、ならびに上述の酸および塩基の混合物が含まれる。

【0228】

幾つかの実施形態では、本方法は、治療剤のデポーを眼の外表面と接触して形成または供給することを伴う。デポーは、涙液または他の目のクリアランス機構によって迅速に除去されない治療剤の源を指す。これは、単回適用によって、継続的で持続的な高濃度の治療剤が眼の外表面上の流体中に存在することを可能にする。いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、吸収および浸透は、溶解した薬物濃度および外部組織の薬物含有流体との接触持続期間の両方に依存し得ると考えられる。薬物が、眼内流体のクリアランスおよび／または眼組織中への吸収によって除去されると、更なる薬物が、デポーから補充された眼内流体中に提供され、例えば、溶解させられる。したがって、デポーの使用は、より不溶性の治療剤のために眼内組織の充填をより簡便に促進し得る。幾つかの実施形態では、デポーは、最大８時間またはそれを超えて留まることができる。幾つかの実施形態では、眼内デポー形態には、水性重合懸濁液、軟膏、および固体挿入物が含まれるが、これらに限定されない。

【0229】

幾つかの実施形態では、眼内組成物は、軟膏またはゲルである。幾つかの実施形態では、眼内組成物は、油系の送達ビヒクルである。幾つかの実施形態では、組成物は、石油またはラノリン基剤を含み、そこに通常０．１〜２％としての活性成分、および賦形剤が添加される。一般的な塩基には、鉱物油、ワセリン、およびそれらの組み合わせが含まれてもよいが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、軟膏は、帯として下眼瞼上に適用される。

【0230】

幾つかの実施形態では、眼内組成物は、眼内挿入物である。幾つかの実施形態では、眼内挿入物は、生物学的に不活性、軟性、生侵食性、粘弾性、治療剤への曝露後に滅菌に対して安定、空中浮遊菌からの感染に耐性、生侵食性、生体適合性、および／または粘弾性である。幾つかの実施形態では、挿入物は、眼科的に許容されるマトリックス、例えば、重合体マトリックスを含む。マトリックスは、典型的に重合体であり、治療剤は、一般に、その中に分散されるか、または重合体マトリックスに結合される。幾つかの実施形態では、治療剤は、マトリックスから、溶解または共有結合の加水分解を通じて緩徐に放出され得る。幾つかの実施形態では、重合体は、生侵食性（可溶性）であり、その溶解速度は、その中に分散された治療剤の放出速度を制御することができる。別の形態では、重合体マトリックスは、加水分解等によって分解して、それによってそこに結合されたまたはその中に分散された治療剤を放出する、生分解性重合体である。更なる実施形態では、マトリックスおよび治療剤は、放出を更に制御するために、更なる重合体コーティングによって囲むことができる。幾つかの実施形態では、挿入物は、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、エチレン／酢酸ビニル共重合体（ＥＶＡ）、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリウレタン、ナイロン、もしくはポリ（ｄｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコライド）（ＰＬＧＡ）等の生分解性重合体、またはこれらのうちのいずれかの共重合体を含む。幾つかの実施形態では、治療剤は、マトリックス物質中に分散されるか、または重合前にマトリックス物質を作製するために使用される単量体組成物の間で分散される。幾つかの実施形態では、治療剤の量は、約０．１〜約５０％、または約２〜約２０％である。更なる実施形態では、生分解性または生侵食性重合体マトリックスは、使用済みの挿入物を除去しなくてもよいように使用される。生分解性または生侵食性重合体が崩壊または溶解させられると同時に、治療剤が放出される。

【0231】

更なる実施形態では、眼内挿入物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＷａｇｈ，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｕｓｅｄ ｉｎ ｏｃｕｌａｒ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ ａｎｄ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ａｓｉａｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，ｐａｇｅｓ １２−１７（Ｊａｎ．２００８）に記載されるものを含むが、これらに限定されない重合体を含む。幾つかの実施形態では、挿入物は、アクリレートまたはメタクリレート重合体または共重合体である、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（例えば、ＲｏｈｍまたはＤｅｇｕｓｓａからのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ファミリーの重合体）、ヒドロキシメチルセルロース、ポリアクリル酸、ポリ（アミドアミン）デンドリマー、ポリ（ジメチルシロキサン）、ポリエチレンオキシド、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコライド）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ビニルアルコール）、またはポリ（フマル酸プロピレン）から選択される重合体を含む。幾つかの実施形態では、挿入物は、Ｇｅｌｆｏａｍ（登録商標）Ｒを含む。幾つかの実施形態では、挿入物は、４５０ｋＤａ−システイン複合体のポリアクリル酸である。

【0232】

幾つかの実施形態では、眼内組成物は、眼内薄膜である。かかる薄膜に好適な重合体には、Ｗａｇｈら（同書）に記載されるものを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、薄膜は、エチレングリコールジメタクリレートと架橋結合したＮ，Ｎ−ジエチルアクリルアミドおよびメタクリル酸の共重合体から作製されるもの等の、ソフトコンタクトレンズである。

【0233】

幾つかの実施形態では、眼内組成物（ｃｏｍｐｏｓｉｔｏｎ）は、ミクロスフェアまたはナノ粒子を含む。幾つかの実施形態では、ミクロスフェアは、ゼラチンを含む。幾つかの実施形態では、ミクロスフェアは、後眼部、脈絡膜の空間内、強膜内、硝子体内、または網膜下内に注射される。幾つかの実施形態では、ミクロスフェアまたはナノ粒子は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＷａｇｈら（同書）に記載されるものを含むが、これらに限定されない重合体を含む。幾つかの実施形態では、重合体は、キトサン、ポリアクリル酸等のポリカルボン酸、アルブミン粒子、ヒアルロン酸エステル、ポリイタコン酸、ポリ（ブチル）シアノアクリレート、ポリカプロラクトン、ポリ（イソブチル）カプロラクトン、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、またはポリ（乳酸）である。幾つかの実施形態では、ミクロスフェアまたはナノ粒子は、固体脂質粒子を含む。

【0234】

幾つかの実施形態では、眼内組成物は、イオン交換樹脂を含む。幾つかの実施形態では、イオン交換樹脂は、無機ゼオライトまたは合成有機樹脂である。幾つかの実施形態では、イオン交換樹脂は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＷａｇｈら（同書）に記載されるものを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、イオン交換樹脂は、部分的に中和されたポリアクリル酸である。

【0235】

幾つかの実施形態では、眼内組成物は、水性重合懸濁液である。幾つかの実施形態では、治療剤または重合懸濁剤は、水性媒体中に懸濁させられる。幾つかの実施形態では、水性重合懸濁液は、それらが眼内で、眼への投与前に有した粘度と同じまたは実質的に同じ粘度を保持するように調合されてもよい。幾つかの実施形態では、それらは、涙液との接触時にゲル化が増加するように調合されてもよい。

【0236】

標識化合物およびアッセイ方法
本発明の別の態様は、撮像技法においてだけでなく、ヒトを含む、組織試料中のＪＡＫを位置特定および定量化するため、ならびに標識化合物の阻害結合によってＪＡＫリガンドを特定するための、体外および体内の両方のアッセイにおいてもまた有用である、本発明の標識化合物（放射性標識、蛍光標識等）に関する。したがって、本発明は、かかる標識化合物を含有するＪＡＫアッセイを含む。

【0237】

本発明は、同位体標識された本発明の化合物を更に含む。「同位体により」または「放射性標識した」化合物は、１個以上の原子が、自然界で典型的に見出される（すなわち、天然発生の）原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えまたは置換される、本発明の化合物である。本発明の化合物中に組み込まれ得る好適な放射性核種には、^３Ｈ（トリチウムのＴとしても表記される）、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^１８Ｆ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ、^８２Ｂｒ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、および^１３１Ｉが含まれるが、これらに限定されない。本放射性標識化合物中に組み込まれる放射性核種は、その放射性標識化合物の具体的な用途に依存するであろう。例えば、体外ＪＡＫ標識化および競合アッセイのためには、^３Ｈ、^１４Ｃ、^８２Ｂｒ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^３５Ｓ、またはを組み込む化合物が、一般に最も有用であろう。放射線造影用途のためには、^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１２５Ｉ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１３１Ｉ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、または^７７Ｂｒが、一般に最も有用であろう。

【0238】

「放射性標識」または「標識化合物」は、少なくとも１つの放射性核種を組み込んだ化合物であることを理解されたい。一部の実施形態において、放射性核種は、^３Ｈ、^１４Ｃ、^１２５Ｉ、^３５Ｓ、および^８２Ｂｒからなる群から選択される。幾つかの実施形態では、化合物は、１、２、または３個のジュウテリウム原子を組み込む。

【0239】

本発明は、放射性同位体を本発明の化合物に組み込むための合成方法を更に含むことができる。放射性同位体を有機化合物に組み込むための合成方法は、当該技術分野で周知であり、当業者であれば、本発明の化合物に適用可能な方法を容易に認識するであろう。

【0240】

本発明の標識化合物をスクリーニングアッセイにおいて使用して、化合物を特定／評価することができる。例えば、標識される、新たに合成または特定された化合物（すなわち、試験化合物）は、ＪＡＫを結合するその能力について、標識の追跡を通じて、ＪＡＫと接触するときのその濃度変動を監視することによって評価することができる。例えば、（標識された）試験化合物は、ＪＡＫに結合することが知られる別の化合物（すなわち、標準化合物）の結合を低減するその能力について、評価することができる。したがって、ＪＡＫへの結合に対して標準化合物と競合する試験化合物の能力は、その結合親和性に直接相関する。逆に、幾つかの他のスクリーニングアッセイにおいては、標準化合物が標識され、試験化合物は標識されない。このように、標準化合物と試験化合物との間の競合を評価するために、標識された標準化合物の濃度が監視され、このようにして試験化合物の相対的結合親和性が確認される。

【0241】

キット
本発明はまた、例えば、癌等の、ＪＡＫ関連疾患または障害の治療または予防において有用な医薬キットも含み、それは、治療上有効量の本発明の化合物を含む薬学的組成物を含有する、１つ以上の容器を含む。当業者には容易に明らかであろうが、かかるキットは、所望される場合、例えば、１つ以上の薬学的に許容される担体を有する容器、追加の容器等の、種々の従来の医薬キット構成要素のうちの１つ以上を更に含むことができる。投与対象の構成成分の量、投与のためのガイドライン、および／または成分を混合するためのガイドラインを示す、挿入物としてまたはラベルとしてのいずれかでの使用説明書もまた、キットに含まれ得る。

【実施例】

【0242】

本発明は、具体的な実施例を用いてより詳述される。次の実施例は、例証目的で提供され、本発明をいかなる様態でも限定するようには意図されない。当業者であれば、変更または修正して本質的に同一の結果が得ることができる様々な重要でないパラメータを容易に認識するであろう。実施例の化合物は、本発明に記載される少なくとも１つのアッセイに従って、ＪＡＫ阻害剤であることが見出された。実施例全体を通じた点で、シクロブチル環の立体化学が、現在理解されているようにｎＯｅ実験Ｂｏｃ保護ピペラジン中間体の後に示されている（例えば、実施例１ａ、ステップ８の生成物）。

【0243】

実施例１ａ．３−［（４−｛シス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−５−フルオロベンゾニトリル

【化14】

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ステップ１．［２−ブロモ−１−（ブロモメチル）エトキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン

【化15】

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０℃まで冷却した塩化メチレン（ＤＣＭ）（１００ｍＬ）中の１，３−ジブロモ−２−プロパノール（２０．００ｇ、９１．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ−イミダゾール（６．５６ｇ、９６．４ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（２５．１ｍＬ、９６．４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１．１２ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温まで一晩加温しながら撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄し、水層を再度エーテルで１回抽出した。組み合わされた有機抽出物を、水、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜１５％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出する）により、所望の生成物を得た（４２ｇ、１００％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．７２−７．６６（ｍ，４Ｈ）、７．５１−７．３７（ｍ，６Ｈ）、４．００−３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．４９−３．４５（ｍ，４Ｈ）、１．０９（ｓ，９Ｈ）。

【0244】

ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル｛［３−（メチルスルフィニル）−３−（メチルチオ）シクロブチル］オキシ｝ジフェニルシラン

【化16】

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−１０℃のテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）中の（メチルスルフィニル）（メチルチオ）メタン（２７．７０ｇ、２２３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム（８９．２ｍＬ、２２３ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。混合物を−１０℃で２時間撹拌した。それを次いで−７８℃まで冷却し、カニューレによって緩徐な様態で、−７８℃に保たれたテトラヒドロフラン中の［２−ブロモ−１−（ブロモメチル）エトキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン（４２ｇ、９３ｍｍｏｌ、ステップ１から）の溶液（７０ｍＬ、９００ｍｍｏｌ）に移した。混合物を、室温まで加温しながら２夜撹拌した。水を添加し、次いで生成物を３回分のＤＣＭで抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出する）により、ジアステレオマーの混合物として、所望の生成物を得た（３４．１ｇ、８８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）、ジアステレオマー：δ７．７４−７．５８（ｍ，８Ｈ）、７．４８−７．３１（ｍ，１０Ｈ）、４．５２（ｔｔ，１Ｈ）、４．４２（ｔｔ，１Ｈ）、３．０５−１．９９（ｍ，８Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｓ，９Ｈ）、１．０２（ｓ，９Ｈ）。

【0245】

ステップ３．３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝シクロブタノン

【化17】

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０℃まで冷却したエーテル（３５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛［３−（メチルスルフィニル）−３−（メチルチオ）シクロブチル］オキシ｝ジフェニルシラン（１７．０５ｇ、４０．７ｍｍｏｌ、ステップ２から）の溶液を、水（７ｍＬ）で事前希釈された、６Ｍ過塩素酸の水溶液（１０ｍＬ）で処理した。浴を除去し、一晩撹拌した。混合物をｐＨ７緩衝液中に注ぎ、生成物をジエチルエーテルで抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。反応を同じ規模で再度行い、２つのバッチを精製のために組み合わせた。０〜５％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物を得た（１５．７ｇ、５９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．７５−７．６２（ｍ，４Ｈ）、７．４９−７．３３（ｍ，６Ｈ）、４．５９（ｔｔ，１Ｈ）、３．２２−３．０３（ｍ，４Ｈ）、１．０７（ｓ，９Ｈ）。

【0246】

ステップ４．（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝シクロブチリデン）アセトニトリル

【化18】

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０℃のテトラヒドロフラン中１．０Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの溶液（４６．０ｍＬ、４６．０ｍｍｏｌ）に、ジエチルシアノメチルホスホン酸塩（７．８ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を添加した。浴を除去し、反応混合物を、室温まで１時間にわたって温めさせた。反応物を０℃まで再冷却し、テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝シクロブタノン（１５．７ｇ、４８．４ｍｍｏｌ、ステップ３から）の溶液を添加した。添加の経過中、追加的なテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を受フラスコ中に添加して、撹拌を促進した。ケトンを完全に添加すると、浴を除去し、反応物を室温まで到達させ、一晩撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、水性画分を酢酸エチルで総計３回抽出した。組み合わされた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。ヘキサン中０〜１０％酢酸エチルの勾配で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーにより、生成物を得た（１６．１ｇ、９６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．７４−７．５８（ｍ，４Ｈ）、７．４９−７．３４（ｍ，６Ｈ）、５．１３（ｄｄｄｄ，１Ｈ）、４．３４（ｔｔ，１Ｈ）、３．１６−２．９０（ｍ，４Ｈ）、１．０５（ｓ，９Ｈ）。

【0247】

ステップ５．シスおよびトランス｛３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化19】

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アセトニトリル（１００ｍＬ）中の（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝シクロブチリデン）アセトニトリル（１６．１ｇ、３５．２ｍｍｏｌ、ステップ４から）および４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１１．１ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）（国際公開第２００７／０７０５１４号、実施例６５、ステップ２にあるように調製）の溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（５．３ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３夜にわたって撹拌した。アセトニトリルを真空下で除去した。生成物が溶出し始めるまでヘキサン中２５％酢酸エチル、次いでヘキサン中４０〜６６％酢酸エチルで溶出する、フラッシュクロマトグラフィーを使用して、ジアステレオマーの混合物として、所望の生成物を溶出した（１７．４ｇ、７５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）、ジアステレオマー（Ｍ＝主要、ｍｉｎ＝副）：δ８．８６（ｓ、１Ｈ Ｍ）、８．８１（ｓ、１Ｈ ｍｉｎ）、８．３７（ｓ １Ｈ、Ｍ）、８．３０（ｓ、１Ｈ Ｍ）、８．２６（ｓ、１Ｈ ｍｉｎ）、８．２５（ｓ、１Ｈ ｍｉｎ）、７．６７−７．３５（ｍ、１１Ｈ Ｍおよび１１Ｈ ｍｉｎ）、６．８１（ｄ、１Ｈ Ｍ）、６．７３（ｄ、１Ｈ ｍｉｎ）、５．６８（ｓ、２Ｈ Ｍ）、５．６６（ｓ、２Ｈ ｍｉｎ）、４．４５（ｔｔ、１Ｈ ｍｉｎ）、４．３３（ｔｔ、１Ｈ Ｍ）、３．５９−３．５０（ｍ、２Ｈ Ｍおよび２Ｈ ｍｉｎ）、３．２３（ｓ、２Ｈ ｍｉｎ）、３．１１−３．００（ｍ、２Ｈ ｍｉｎ）、２．９０（ｓ、２Ｈ Ｍ）、２．８８−２．８０（ｍ、４Ｈ Ｍ）、２．６４−２．５４（ｍ、２Ｈ ｍｉｎ）、１．０８（ｓ、９Ｈ ｍｉｎ）、１．０３（ｓ、９Ｈ Ｍ）、０．９７−０．８８（ｍ、２Ｈ Ｍおよび２Ｈ ｍｉｎ）、−０．０６（ｓ、９Ｈ Ｍ）、−０．０７（ｓ、９Ｈ ｍｉｎ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：６６３．３。

【0248】

ステップ６．シスおよびトランス｛３−ヒドロキシ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化20】

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エタノール（３５５ｍＬ）中の｛３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（８．７ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、ステップ５からのジアステレオマーの混合物として）に、水中５．０Ｍ水酸化ナトリウム（９０ｍＬ、４５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５時間撹拌した。さらなる水を添加し、次いでエタノールを、回転蒸発を使用して除去した。混合物を次いで、酢酸エチルと水との間で分配した。水性部分を酢酸エチルで総計３回抽出した。組み合わされた有機抽出物を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。残渣をベンゼンで共沸させた。この反応を同じ規模で再度行い、双方の実行の粗生成物を精製のために組み合わせた。ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーにより、灰白色の泡状物質として、生成物を得た（９．３ｇ、８３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）、ジアステレオマー（Ｍ＝主要、ｍｉｎ＝副）：δ８．８４（ｓ、１Ｈ Ｍおよび１Ｈ ｍｉｎ）、８．４１（ｓ、１Ｈ ｍｉｎ）、８．３９（ｓ、１Ｈ Ｍ）、８．３１（ｓ、１Ｈ ｍｉｎ）、８．３０（ｓ、１Ｈ Ｍ）、７．４０（ｄ、１Ｈ Ｍおよび１Ｈ ｍｉｎ）、６．８０（ｄ、１Ｈ Ｍおよび１Ｈ ｍｉｎ）、５．６７（ｓ、２Ｈ Ｍおよび２Ｈ ｍｉｎ）、４．６０−４．４４（ｍ、１Ｈ Ｍおよび１Ｈ ｍｉｎ）、３．５９−３．４６（ｍ、２Ｈ Ｍおよび２Ｈ ｍｉｎ）、３．２５（ｓ、２Ｈ ｍｉｎ）、３．２５−３．１６（ｍ、２Ｈ ｍｉｎ）、３．０８（ｓ、２Ｈ Ｍ）、３．１０−３．００（ｍ、２Ｈ Ｍ）、２．８４−２．７３（ｍ、２Ｈ Ｍ）、２．６４−２．５１（ｍ、２Ｈ ｍｉｎ）、０．９７−０．８７（ｍ、２Ｈ Ｍおよび２Ｈ ｍｉｎ）、−０．０６（ｓ、９Ｈ Ｍおよび９Ｈ ｍｉｎ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４２５．０。

【0249】

ステップ７．｛３−オキソ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化21】

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０℃の塩化メチレン（３００ｍＬ）中の｛３−ヒドロキシ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（９．３ｇ、２２ｍｍｏｌ、ステップ６からのジアステレオマーの混合物として）の溶液に、デス−マーチン−ペルヨージナン（１０．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）を添加した。２時間の反応時間後、混合物を１ＮのＮａＯＨ中に注ぎ、３回分のＤＣＭで抽出した。組み合わされた抽出物を更なる１ＮのＮａＯＨで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、溶媒を真空下で除去した。ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーにより、黄色の泡状物質として、生成物を得た。理論収量を、ステップ８で使用するために想定した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、５．６８（ｓ，２Ｈ）、４．１１−４．００（ｍ，２Ｈ）、３．７４−３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．５９−３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，２Ｈ）、０．９６−０．８８（ｍ，２Ｈ）、−０．０６（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４２３．０。

【0250】

ステップ８．ｔｅｒｔ−ブチル４−｛シス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート、およびｔｅｒｔ−ブチル４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート

【化22】

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Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５，５０，ｐｐ．１９２７−１９３２に記載されるように、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．６９３ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）および二塩化亜鉛（０．７５２ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）をメタノール中に事前に組み合わせ、２時間撹拌した。｛３−オキソ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（４．６６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、ステップ７から）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（４．１１ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を、メタノール（２００ｍＬ）中に溶解させ、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび二塩化亜鉛の予混合溶液を添加した。反応物を４夜にわたって撹拌したまま放置した。メタノールを真空下で除去した。残渣を、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。水層を更なる２回分の酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出する、フラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｙ）により、ジアステレオマーの混合物として、生成物を得た。キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ、２０×２５０ｍｍ、５ｕパッキング、１２ｍＬ／分の流速での３０％ＥｔＯＨ／７０％ヘキサン、約３１ｍｇ／注射の充填を用いる）を使用して、シスおよびトランスジアステレオマーを分離した。ピーク１、シス：（保持時間９．８０分間）：１．４８ｇ、２３％；およびピーク２、トランス：（保持時間１３．５４分間）：１．５８ｇ、２４％。

【0251】

^１Ｈ ＮＭＲピーク１（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ）、５．６５（ｓ，２Ｈ）、３．６０−３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．４６−３．３８（ｍ，４Ｈ）、２．９２（ｔｔ，１Ｈ）、２．８３−２．７２）ｍ，２Ｈ）、２．７２−２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．４０−２．２９（ｍ，４Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、０．９０−０．８２（ｍ，２Ｈ）、−０．１０（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５９３．４。

【0252】

^１Ｈ ＮＭＲピーク２（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，１Ｈ）、５．６７（ｓ，２Ｈ）、３．６２−３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．５０−３．４０（ｍ，４Ｈ）、３．３２（ｄｄ，２Ｈ）、３．１１−３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｔｔ，１Ｈ）、２．５３−２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．４０−２．３１（ｍ，４Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、０．９２−０．８２（ｍ，２Ｈ）、−０．０９（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５９３．４。

【0253】

ステップ９．｛シス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化23】

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１，４−ジオキサン（９０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛シス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート（１．４８ｇ、２．５０ｍｍｏｌ、ステップ８からのピーク１）の溶液に、水中４．０ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を添加し、それを２夜にわたって撹拌した。反応混合物を、十分な量の飽和重炭酸ナトリウム中に注ぐと、塩基性となった。ジオキサンを真空下で除去した。生成物を３回分の酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。生成物を更に精製することなく使用した（１．１８ｇ、９６％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４９３．１。

【0254】

ステップ１０．３−［（４−｛シス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−５−フルオロベンゾニトリル

【化24】

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｛シス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０８０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、ステップ９から）および３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒド（０．０４６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を、塩化メチレン（３ｍＬ）中に組み合わせ、１０分後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１３８ｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応を一晩継続した。１ＮのＮａＯＨを混合物中に添加し、次いで生成物を３回分の酢酸エチルで抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。粗生成物を次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中に溶解させ、シアン化亜鉛（０．１１４ｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素流を混合物に通して発泡させることによって１０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応槽を密封し、マイクロ波中で１２０℃まで３０分間加熱した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水性画分を酢酸エチルで総計３回抽出した。組み合わされた抽出物を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。粗生成物を、ＴＦＡ：ＤＣＭの１：１混合物（４ｍＬ）中で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール（４ｍＬ）中の０．３ｍＬエチレンジアミンと共に一晩撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＨ_２Ｏ／ＭｅＣＮの勾配で溶出する、Ｃ１８）によって精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として所望の生成物を得た（０．０１ｇ、１０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ）、７．５０−７．４３（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，２Ｈ）、３．１３−２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．８８−２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．７７−２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．６５−２．４０（ｂｒ，８Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ−１１１．４５（ｄｄ，１Ｆ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４９６．３。

【0255】

実施例１ｂ．３−［（４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−５−フルオロベンゾニトリル

【化25】

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ステップ１．｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化26】

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１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート（１．５８ｇ、２．６６ｍｍｏｌ、実施例１ａ、ステップ８からのピーク２）の溶液に、水中４．０Ｍ塩化水素（２０ｍＬ）を添加し、２夜にわたって一晩撹拌した。反応混合物を、十分な量の飽和重炭酸ナトリウム中に注ぐと、中和され、塩基性となった。ジオキサンを次いで、真空下で混合物から除去した。生成物を３回分の酢酸エチルで抽出した。組み合わされた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。生成物を更に精製することなく使用した（１．３ｇ、１００％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４９３．１。

【0256】

ステップ２．３−［（４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−５−フルオロベンゾニトリル

【化27】

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｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０４７ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、ステップ１から）および３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒド（０．０２７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を、塩化メチレン（１ｍＬ）中で１０分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０８０９ｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応を一晩継続した。１ＮのＮａＯＨを添加し、次いで生成物を３回分の酢酸エチルで抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。粗生成物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中に溶解させ、シアン化亜鉛（０．１２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を、窒素流を１０分間通すことによって脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４０ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物槽を密封し、マイクロ波中で３０分間、１２０℃で加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。生成物を総計３回分の酢酸エチルで抽出した。組み合わされた抽出物を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）：ＤＣＭの１：１混合物（４ｍＬ）中で２時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣次いで、４ｍＬメタノール中の０．３ｍＬエチレンジアミンと共に一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＨ_２Ｏ／ＭｅＣＮの勾配で溶出する、Ｃ１８）によって精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た（０．０１ｇ、１０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ）、７．５０−７．４２（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，２Ｈ）、３．１１−３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｔｔ，１Ｈ）、２．６３−２．３６（ｍ，１０Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ−１１１．４３（ｄｄ，１Ｆ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４９６．３。

【0257】

実施例２ａ．３−［（４−｛シス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−６−（ジメチルアミノ）−２−フルオロベンゾニトリル

【化28】

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塩化メチレン（１ｍＬ）中の｛シス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０３０ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、実施例１ａ、ステップ９から）および６−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−３−ホルミルベンゾニトリル（０．０１８ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０５２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩撹拌した。反応混合物を、１ＮのＮａＯＨと、ブラインと、ＤＣＭとの間で分配した。層を分離し、水層を更なる２回分のＤＣＭで抽出した。組み合わされた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。生成物を、１：１ ＴＦＡ：ＤＣＭと共に２時間撹拌することによって脱保護した。溶媒を次いで真空下で除去し、残渣を、０．３ｍＬエチレンジアミンを含有するメタノール（１．５ｍＬ）の溶液中で撹拌した。生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＨ_２Ｏ／ＭｅＣＮの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介して精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た（０．０１５ｇ、４０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ９．５０（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，１Ｈ）、７．３２（ｔ，１Ｈ）、６．７７（ｄｄ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，１Ｈ）、３．５０（ｓ，２Ｈ）、３．１２（ｓ，２Ｈ）。３．０８（ｓ，６Ｈ）、２．８７（ｔｔ，１Ｈ）、２．８２−２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．７２−２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．６０−２．２０（ｂｒ ｍ，８Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ−１１２．００（ｄ，１Ｆ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５３９．３。

【0258】

実施例２ｂ．３−［（４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−６−（ジメチルアミノ）−２−フルオロベンゾニトリル

【化29】

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実施例２ａに関しての手順に従って、出発物質として｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０３０ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、実施例１ｂ、ステップ１から）を使用して、遊離塩基として同じ収率で生成物を得た（０．０１５ｇ、４６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１０．２２（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，１Ｈ）、３．５４（ｓ，２Ｈ）、３．２１（ｓ，２Ｈ）、３．１０（ｓ，６Ｈ）、３．０４−２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．９５−２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．８０−１．６０（ｂｒ ｍ，１０Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：−１１２．０８（ｄ，１Ｆ）；δＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５３９．０。

【0259】

実施例３ａ．４−｛シス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド２．４倍（トリフルオロ酢酸）塩

【化30】

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｛シス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０２７ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、実施例１ａ、ステップ９にあるように調製）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中に溶解させ、トリエチルアミン（２３μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）、続いて４−フルオロ−１−イソシアネート−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応物を１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をＴＦＡ／ＤＣＭ １：１と共に１時間撹拌し、続いて蒸発および脱保護が完了するまでＭｅＯＨ中の過剰のエチレンジアミンとの撹拌を行なった。ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１％ＴＦＡを含有するＨ_２Ｏ／ＭｅＣＮの勾配で溶出する、Ｃ１８）を使用して、生成物を精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、２．４倍ＴＦＡ塩として生成物を得た（１０ｍｇ、２２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ１２．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄ，１Ｈ）、５．２４−２．７８（ｍ，１５Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ−５９．８８（ｓ，３Ｆ）、−７４．６１（ｓ，７．２Ｆ）、−１１４．５８（ｄｄ，１Ｆ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５６８．３。

【0260】

実施例３ｂ．４−｛３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド２．３倍（トリフルオロ酢酸）塩

【化31】

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｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０１５ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、実施例１ｂ、ステップ１にあるように調製）を、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中に溶解させ、トリエチルアミン（１３μＬ、０．０９１ｍｍｏｌ）、続いて４−フルオロ−１−イソシアネート−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応物を１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を１：１ ＤＣＭ；ＴＦＡと共に１時間、次いでメタノール中の過剰のエチレンジアミンと共に撹拌し、ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１％ＴＦＡを含有するＨ_２Ｏ／ＭｅＣＮの勾配で溶出する、Ｃ１８）を使用して、生成物を精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、２．３倍トリフルオロ酢酸塩として生成物を得た（７ｍｇ、２８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ１２．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．９７（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，１Ｈ）、７．５８−７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，１Ｈ）、５．５７−２．７３（ｍ，１５Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ−５９．９１（ｓ，３Ｆ）、−７４．５８（ｓ，６．９Ｆ）、−１１４．６２（ｄｄ，１Ｆ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５６８．２。

【0261】

実施例４ａ．｛シス−３−（４−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化32】

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塩化メチレン（０．１３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．３８ｍＬ）中の、（２Ｓ）−２−メチルピロリジン（０．０１４２ｍＬ、０．１４２ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（０．０９９ｍＬ、０．７１０ｍｍｏｌ）、続いてトルエン中１．８９Ｍホスゲン（０．１１３ｍＬ、０．２１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、続いて蒸発および高真空処理（ｈｙｖａｃ）を行って、過剰の試薬を除去した。再度トリエチルアミン（０．０４０ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）、続いてアセトニトリル（０．４ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．３８ｍＬ）を添加した。この溶液に、｛シス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０３５ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、実施例１ａ、ステップ９から）を添加し、反応物を一晩撹拌した。溶媒を次いで真空下で除去した。残渣を１：１ ＴＦＡ：ＤＣＭと共に２時間撹拌し、次いで蒸発させ、脱保護が完了するまでメタノール（１．５ｍＬ）中の０．２ｍＬエチレンジアミンと共に撹拌した。生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＨ_２Ｏ／ＭｅＣＮの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介して精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た（０．００７ｇ、２０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ１２．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ）、３．８９−３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｓ，２Ｈ）、３．３６−２．９９（ｍ，６Ｈ）、２．９２（ｔｔ，１Ｈ）、２．７１−２．５３（ｍ，４Ｈ）、２．４２−２．１９（ｍ，４Ｈ）、２．０６−１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．８６−１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．６９−１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．４３−１．２６（ｍ，１Ｈ）、１．０６（ｄ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４７４．０。

【0262】

実施例４ｂ．｛トランス−３−（４−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化33】

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塩化メチレン（０．１１ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．３２ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−メチルピロリジン（０．０１２２ｍＬ、０．１２２ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（０．０８４９ｍＬ、０．６０９ｍｍｏｌ）、続いてトルエン中１．８９Ｍホスゲン（０．０９６６ｍＬ、０．１８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、続いて蒸発および高真空処理を行って、過剰の試薬を除去した。再度トリエチルアミン（０．０３３９ｍＬ、０．２４４ｍｍｏｌ）、続いてアセトニトリル（０．３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．３２ｍＬ）を添加した。この溶液に、｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０３０ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、実施例１ｂ、ステップ１から）を添加し、反応物を一晩撹拌した。溶媒を次いで真空下で除去した。残渣を１：１ ＴＦＡ：ＤＣＭと共に２時間撹拌し、次いで蒸発させ、脱保護が完了するまで、メタノール（１．５ｍＬ）中の０．２ｍＬエチレンジアミンと共に撹拌した。生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＨ_２Ｏ／ＭｅＣＮの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介して精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た（０．００７ｇ、２０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ１２．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、３．９１−３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、３．３０−３．１８（ｍ，４Ｈ）、３．１５−３．０５（ｍ，２Ｈ）、３．０４−２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｔｔ，１Ｈ）、２．４１−２．１８（ｍ，６Ｈ）、２．０６−１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．８３−１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．６７−１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．４２−１．２６（ｍ，１Ｈ）、１．０６（ｄ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４７４．２。

【0263】

実施例５．｛トランス−３−（４−｛［（２Ｓ）−２−エチルピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化34】

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トルエン中１．８９Ｍホスゲン（０．０９６６ｍＬ、０．１８３ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（０．１１ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．３２ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．０８４９ｍＬ、０．６０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。塩化メチレン（０．７ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−エチルピロリジン塩酸塩（０．０１６５ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−−Ａ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ，１２（２８），７３９８−７４１０；２００６および国際公開第２００５／１０３０２０号に記載されるように調製）の溶液を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０３０ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、実施例１ｂ、ステップ１にあるように調製）を、アセトニトリルの溶液（０．５ｍＬ）中に添加した。反応物を一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を１：１ ＴＦＡ：ＤＣＭと共に２時間撹拌し、次いで蒸発させ、脱保護が完了するまで、メタノール（１．５ｍＬ）中の０．２ｍＬエチレンジアミンと共に撹拌した。生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＨ_２Ｏ／ＭｅＣＮの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介して精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た（０．０１ｇ、３０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ１２．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、３．８６−３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、３．３２−３．１８（ｍ，４Ｈ）、３．１５−２．９４（ｍ，４Ｈ）、２．７８（ｔｔ，１Ｈ）、２．４１−２．１８（ｍ，６Ｈ）、２．０３−１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．８３−１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．６７−１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．４６−１．３１（ｍ，１Ｈ）、１．３０−１．１５（ｍ，１Ｈ）、０．７７（ｔ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４８８．３。

【0264】

実施例６ａ．｛シス−３−｛４−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペラジン−１−イル｝−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化35】

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Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（０．２７０ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（０．６３６ｇ、１．４４ｍｍｏｌ、Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＴｅｃｈ）の混合物に、トリエチルアミン（０．４１７ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ）を添加し、これを１０分間撹拌し、続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの溶液中の｛シス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．５９０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ、実施例１ａ、ステップ９から）の添加を行った。反応物を一晩撹拌した。追加のトリエチルアミン（１．２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（０．２７０ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（０．６３６ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を、傍らでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）中に組み合わせ、未完了の反応混合物をそれに添加した。数時間撹拌した後、この段階で完了した反応混合物を、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。層を分離し、水性部分を酢酸エチルで総計３回抽出した。組み合わされた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の１：１ ＴＦＡと共に３時間撹拌することによって脱保護し、次いで溶媒を真空下で除去した。脱保護を、メタノール（２０ｍＬ）中の過剰のエチレンジアミン（総計２．４ｍＬを分割して添加）と共に撹拌することによって完了した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水性部分を３回抽出した。組み合わされた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーを使用して、生成物を精製した。ガラスとしての生成物をＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ中に再構成し、凍結させ、凍結乾燥させた（２６０ｍｇ、３９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ１２．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６９−８．６７（ｍ，２Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｔ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，１Ｈ）、３．７６−３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，２Ｈ）、３．３１−３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｔｔ，１Ｈ）、２．７０−２．５５（ｍ，４Ｈ）、２．４７−２．２０（ｍ，４Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ−６４．５２（ｄ，３Ｆ）、−１２９．０１（ｑｄ，１Ｆ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５５４．３。

【0265】

実施例６ｂ．｛トランス−３−｛４−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル］ピペラジン−１−イル｝−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化36】

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Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（０．３３１ｇ、１．５８ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（０．７００ｇ、１．５８ｍｍｏｌ、Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＴｅｃｈ）、およびトリエチルアミン（０．６８ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間予備撹拌し、続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．６００ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、実施例１ｂ、ステップ１から）の添加を行った。反応物を一晩撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムと酢酸エチルとの間で分配した。層を分離し、水性部分を更なる２回分の酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーにより、ＳＥＭ保護中間体を得た。生成物を、塩化メチレン（５ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）と共に最初に４時間撹拌し、次いで蒸発、脱保護が完了するまで、続いてメタノール（１０ｍＬ）中のエチレンジアミン（１．６３ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ）と共に撹拌することによって脱保護した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、水性部分を酢酸エチルで総計３回抽出した。組み合わされた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーを使用して、生成物を精製した。そのようにして得た生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＨ_２Ｏ／ＭｅＣＮの勾配で溶出する、Ｃ１８）によって再精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た（０．２ｇ、３０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｔ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、３．９０−３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．４３−３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，２Ｈ）、３．１３−３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｔｔ，１Ｈ）、２．５８−２．４６（ｍ，４Ｈ）、２．４６−２．３８（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ−６７．４０（ｄ，３Ｆ）、−１２９．３７（ｑｄ，１Ｆ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５５３．８。

【0266】

実施例７ａ．［シス−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）シクロブチル］アセトニトリル

【化37】

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テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中の２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸（０．０１５ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、国際公開第２００６／０６７４４５号に記載されるようにＡｐｏｌｌｏから得たメチルエステルの加水分解によって調製）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（０．０２３ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、およびトリエチルアミン（０．０２１ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を予備撹拌し、次いでこれに、テトラヒドロフランの溶液（１ｍＬ）中の｛シス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０２５ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、実施例１ａ、ステップ９から）を添加した。反応物を一晩撹拌し、次いでそれを酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインを添加した。層を分離し、有機層を希釈ＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。粗生成物を、１：１ ＴＦＡ：ＤＣＭと共に２時間撹拌することによって脱保護し、次いで溶媒を蒸発させ、脱保護を、メタノール中の過剰のエチレンジアミンと共に撹拌することによって完了した。生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＨ_２Ｏ／ＭｅＣＮの勾配で溶出する、Ｃ１８）によって精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た（０．００７ｇ、２０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ１２．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９．２２（ｄ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ）、３．７２−３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，２Ｈ）、３．３９−３．３２（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｔｔ，１Ｈ）、２．７４−２．５６（ｍ，４Ｈ）、２．４７−２．３９（ｍ，２Ｈ）、２．３６−２．２７（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ−６９．５７（ｓ，３Ｆ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５３７．２。

【0267】

実施例７ｂ．［トランス−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）シクロブチル］アセトニトリル

【化38】

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テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸（０．２２５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ、国際公開第２００６／０６７４４５号に記載されるようにＡｐｏｌｌｏから得たメチルエステルの加水分解によって調製）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（０．２９ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、およびトリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物を１５分間予備撹拌し、続いてテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．１８８ｇ、０．３８０ｍｍｏｌ、実施例１ｂ、ステップ１にあるように調製）の添加を行った。反応物を一晩撹拌した。ＴＨＦを真空下で除去した。残渣を飽和重炭酸ナトリウムと酢酸エチルとの間で分配した。水性部分を総計３回抽出した。組み合わされた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーを使用して、ＳＥＭ保護中間体を精製した。脱保護を、塩化メチレン（１０ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）と共に２時間、最初に撹拌し、続いて真空下での溶媒の蒸発、次いでエチレンジアミン（０．５ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を含有するメタノール（６ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）との撹拌を一晩行うことによって達成した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、水性部分を酢酸エチルで更に２回抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを使用して、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出しながら、生成物を精製した。生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１％ＴＦＡを含有するＨ_２Ｏ／ＭｅＣＮの勾配で溶出する、Ｃ１８）で再精製した。アセトニトリルを、所望の質量を含有する溶離液から、回転蒸発を介して除去し、次いで残りの水性溶液を、重炭酸ナトリウムの添加によって中和し、酢酸エチルで数回抽出した。組み合わされた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＨ_２Ｏ／ＭｅＣＮの勾配で溶出する、Ｃ１８）によって再精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た（９９ｍｇ、４８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ９．１３（ｄ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、３．８９−３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．５９−３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，２Ｈ）、３．１３−３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｔｔ，１Ｈ）、２．５９−２．４２（ｍ，６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ−７２．４３（ｓ，３Ｆ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５３７．０。

【0268】

実施例８ａ．｛シス−３−［４−（３，５−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化39】

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テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の３，５−ジフルオロベンゾイルクロリド（５４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および｛シス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．１００ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ、実施例１ａ、ステップ９から）の溶液に、トリエチルアミン（０．０８５ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌し、溶媒を真空下で除去した。生成物を次いで、１：１ ＴＦＡ：ＤＣＭと共に２時間撹拌し、次いで蒸発させ、ヒドロキシメチルの除去が完了するまでメタノール中の過剰のエチレンジアミンと共に撹拌することにより、脱保護した。化合物を次いで、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＨ_２Ｏ／ＭｅＣＮの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介して精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た（１６ｍｇ、１６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．３６（ｔｔ，１Ｈ）、７．２０−７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ）、３．６７−３．５６（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，２Ｈ）、３．３２−３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｔｔ，１Ｈ）、２．７０−２．５５（ｍ，４Ｈ）、２．４３−２．２４（ｍ，４Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ−１０９．０１（ｄｄ，２Ｆ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５０３．２。

【0269】

実施例８ｂ．｛トランス−３−［４−（３，５−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化40】

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テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０３０ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、実施例１ｂ、ステップ１から）の溶液に、トリエチルアミン（０．０２５ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、続いて３，５−ジフルオロベンゾイルクロリド（０．０１２ｍＬ、０．０９１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応物を数時間撹拌し、次いで回転蒸発を介して濃縮した。生成物を次いで、１：１ ＴＦＡ：ＤＣＭと共に１時間、最初に撹拌し、続いて蒸発およびメタノール中の過剰のエチレンジアミンとの撹拌を行うことによって脱保護して、ＳＥＭの脱保護を完了した。化合物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＨ_２Ｏ／ＭｅＣＮの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介して精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た（２０ｍｇ、６０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ１２．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，１Ｈ）、７．３６（ｔｔ，１Ｈ）、７．２１−７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｄｄ，１Ｈ）、３．７２−３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，２Ｈ）、３．３７−３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．０８−２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｔｔ，１Ｈ）、２．４６−２．２４（ｍ，６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ−１０９．００（ｄｄ，２Ｆ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５０３．２。

【0270】

実施例９ｂ．｛トランス−３−｛４−［（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化41】

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テトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）中の２−クロロ−５−フルオロニコチン酸（０．０２７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ）、トリエチルアミン（０．０４１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（０．０４６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を１０分間撹拌し、続いてテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）中の｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０５０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、実施例１ｂ、ステップ１から）の添加を行った。反応物を３時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、混合物を１：１ ＴＦＡ：ＤＣＭと共に１時間撹拌し、続いて蒸発および、脱保護が完了するまで、メタノール中の０．２ｍＬエチレンジアミンとの撹拌を行った。生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＨ_２Ｏ／ＭｅＣＮの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介して精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た（２３ｍｇ、４３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ１２．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、３．７７−３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、３．２７−３．１６（ｍ，２Ｈ）、３．０８−２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｔｔ，１Ｈ）、２．４５−２．２３（ｍ，６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ−１２８．６２（ｄ，１Ｆ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５２０．１／５２２．１。

【0271】

実施例１０ａ．｛シス−３−｛４−［（５−フルオロピリジン−３−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化42】

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テトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）中の２−クロロ−５−フルオロニコチン酸（０．０２７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ）、トリエチルアミン（０．０４１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（０．０４６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を１０分間撹拌し、続いてテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）中の｛シス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０５０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、実施例１ａ、ステップ９）の添加を行った。反応物を３時間撹拌し、それを、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＨ_２Ｏ／ＭｅＣＮの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介して精製した。所望の質量を含有する溶離液を蒸発させて、清浄なＳＥＭ保護中間体を得た。これを５５ｐｓｉの水素下で、パラジウム炭素（０．０１１ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、１０％、湿潤デグサタイプ）および重炭酸ナトリウム（０．０２５９ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を含有する、エタノール（５ｍＬ）の脱気された混合物中で一晩水素化した。反応混合物を濾過し、エタノールですすぎ、溶媒を真空下で除去した。残渣を次いで、トルエンで１回共沸させた。脱保護を、１：１ ＴＦＡ：ＤＣＭと共に１時間撹拌し、蒸発させ、次いで脱保護が完了するまで、メタノール中の０．４ｍＬエチレンジアミンと共に撹拌することによって達成した。生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＨ_２Ｏ／ＭｅＣＮの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介して精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た（０．０１ｇ、２０％）^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ１２．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｄ，１Ｈ）、８．４９（ｔ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１ｈ）、７．８５（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ）、３．６４（ｂｒ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，２Ｈ）、３．３７−３．２８（ｂｒ，２Ｈ）、２．９６（ｔｔ，１Ｈ）、２．６９−２．５６（ｍ，４Ｈ）、２．４１（ｂｒ，２Ｈ）、２．３２（ｂｒ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ−１２６．６２（ｄｄ，１Ｆ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４８６．４。

【0272】

実施例１０ｂ．｛トランス−３−｛４−［（５−フルオロピリジン−３−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリルｔｒｉｓ（トリフルオロ酢酸）塩

【化43】

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エタノール（５ｍＬ）中の｛トランス−３−｛４−［（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（１８ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、実施例９ｂから）の溶液に、重炭酸ナトリウム（０．０２５９ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を脱気した。パラジウム炭素（０．０１１ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、炭素上１０％、湿潤、デグサタイプ）を添加し、混合物を撹拌し、５５ｐｓｉの水素下で一晩振盪した。反応混合物を濾過し、メタノールですすぎ、蒸発させ、次いで分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１％ＴＦＡを含有するＨ_２Ｏ／ＭｅＣＮの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介して精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、３倍ＴＦＡ塩として生成物を得た（５ｍｇ、１０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１０．０２（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，１Ｈ）、８．３６（ｄｄ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、６．８１（ｄｄ，１Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，２Ｈ）、３．０５−２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｔｔ，１Ｈ）、２．６６−２．２５（ｍ，１０Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ−７４．７５（ｓ，９Ｆ）、−１２６．４５（ｄ，１Ｆ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４８６．２。

【0273】

実施例１１ａ．｛シス−３−｛４−［２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロイソニコチノイル］ピペラジン−１−イル｝−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化44】

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ステップ１．３−フルオロ−２−ビニルイソニコチン酸

【化45】

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Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（９ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の２−クロロ−３−フルオロイソニコチン酸（１．５０ｇ、８．５５ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ）、ビニルボロン酸ジブチル（２．８２ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、および炭酸カリウム（１．４２ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素流を溶液に通して発泡させることによって２０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５９ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を同様に更に１０分間脱気した。反応物槽を密封し、マイクロ波中で２５分間、１３５℃で加熱した。反応混合物を濾過し、０．１％ＴＦＡを含有するＨ_２Ｏ／ＭｅＣＮの勾配で溶出する、分取ＨＰＬＣ（ＵＶ検出法）を使用して精製した。この反応を同じ規模で再度実行し、双方の実行の生成物をプールした。溶媒を、所望の生成物を含有する溶離液から真空下で除去した（１．３ｇ、４６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．４５（ｄ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄｄ，１Ｈ）、６．４４（ｄｄ，１Ｈ）、５．６５（ｄｄ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ−１２９．６４（ｄ，１Ｆ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：１６７．９。

【0274】

ステップ２．メチル３−フルオロ−２−ビニルイソニコチン酸塩

【化46】

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０℃まで冷却したメタノール（２０ｍＬ）中の３−フルオロ−２−ビニルイソニコチン酸（１．３ｇ、７．８ｍｍｏｌ、ステップ１から）の溶液に、エーテル中２．０Ｍトリメチルシリルジアゾメタン（２１．６ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応が完了したとき、酢酸を滴加して、過剰の試薬を反応停止処理し、溶媒の体積を真空下で低減した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液とＤＣＭとの間で分配した。水性部分を総計３回分のＤＣＭで抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮し、生成物を更に精製することなく使用した（１．４ｇ、１００％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４７（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，１Ｈ）、７．０８（ｄｄｄ，１Ｈ）、６．４８（ｄｄ，１Ｈ）、５．６５（ｄｄ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：１８２．０。

【0275】

ステップ３．メチル３−フルオロ−２−ホルミルイソニコチン酸塩

【化47】

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−７８℃の塩化メチレン（１００ｍＬ）中のメチル３−フルオロ−２−ビニルイソニコチン酸塩（１．４ｇ、７．７３ｍｍｏｌ、ステップ２から）の溶液に、青色の過剰のオゾンが残存するまで、オゾンを通して発泡させた。．窒素を溶液に通して１分間発泡させて、過剰のオゾンをパージし、次いでトリフェニルホスフィン（３．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温まで加温し、一晩撹拌した。化合物をシリカゲル上に乾式充填した。ヘキサン中４０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、灰白色の結晶質固体として生成物を得た（０．８ｇ、５７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１０．２７（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｄ，１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）。

【0276】

ステップ４．メチル２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロイソニコチン酸塩

【化48】

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０℃の塩化メチレン（３０ｍＬ）およびエタノール（０．０６ｍＬ）中の、メチル３−フルオロ−２−ホルミルイソニコチン酸塩（０．８０ｇ、４．４ｍｍｏｌ、ステップ３から）の溶液に、Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）（Ａｌｄｒｉｃｈ（３ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応をこの温度で２時間継続した。水を冷反応混合物中に添加した。生成物を３回分のＤＣＭで抽出した。抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。粗生成物を更に精製することなく使用した（０．４４ｇ、４９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．５９（ｄ，１Ｈ）、７．９２（ｄｄ，１Ｈ）、６．８５（ｔ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ−１１７．８５（ｄｄ，２Ｆ）、−１２５．９７（ｔｄ，１Ｆ）。

【0277】

ステップ５．２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロイソニコチン酸

【化49】

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テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のメチル２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロイソニコチン酸塩（０．４４ｇ、２．１ｍｍｏｌ、ステップ４から）の溶液に、水（１０ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（０．４５ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を２時間撹拌した。反応混合物をクエン酸の溶液の添加によって酸性化した。生成物を３回分のＤＣＭで抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮して生成物を得、それをステップ６において更に精製することなく使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．５７（ｄ，１Ｈ）、７．９９（ｄｄ，１Ｈ）、６．９６（ｔ，１Ｈ）。

【0278】

ステップ６．｛シス−３−｛４−［２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロイソニコチノイル］ピペラジン−１−イル｝−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化50】

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テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロイソニコチン酸（０．０１４ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、ステップ５から）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（０．０２３ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、およびトリエチルアミン（０．０２７ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）の予備撹拌した組み合わせに、固体として｛シス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０２５ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、実施例１ａ、ステップ９）を添加した。反応物を一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、それを飽和重炭酸ナトリウムおよびブライン、続いて希釈ＨＣｌで洗浄した。有機部分を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。粗生成物を、１：１ ＴＦＡ：ＤＣＭと共に２時間撹拌することによって脱保護し、次いで溶媒を真空下で除去し、残渣をメタノール中の過剰のエチレンジアミンと共に、脱保護が完了するまで撹拌すした。生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＨ_２Ｏ／ＭｅＣＮの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介して精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た（０．００７ｇ、２０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ１２．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．１９（ｔ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、３．６７（ｂｒ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，２Ｈ）、３．２８−３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｔｔ，１Ｈ）、２．７０−２．５４（ｍ，４Ｈ）、２．４１（ｂｒ，２Ｈ）、２．３０（ｂｒ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ−１１７．９５（ｄｄ，２Ｆ）、−１３１．８３−−１３１．９７（ｍ，１Ｆ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５３６．３。

【0279】

実施例１１ｂ．｛トランス−３−｛４−［２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロイソニコチノイル］ピペラジン−１−イル｝−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化51】

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テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロイソニコチン酸（０．３４ｇ、１．８ｍｍｏｌ、実施例１１ａ、ステップ５から）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（０．７２ｇ、１．９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、およびトリエチルアミン（０．８１ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）の混合物を、１５分間予備撹拌し、次いでこれに、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）の溶液中の｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．５８１ｇ、１．１８ｍｍｏｌ、実施例１ｂ、ステップ１にあるように調製）を添加した。反応物を一晩撹拌し、次いでＴＨＦを真空下で除去した。残渣を、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。層を分離し、水溶液を更なる２回分の酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーにより、ＳＥＭ保護中間体を得た。脱保護を、１：１ ＴＦＡ：ＤＣＭと共に２時間撹拌し、次いで真空下での溶媒の除去、続いて、脱保護が完了するまでメタノール中の過剰のエチレンジアミンとの撹拌を行うことによって達成した。生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＨ_２Ｏ／ＭｅＣＮの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介して精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た（０．１３７ｇ、２２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ）、６．９４（ｔ，１Ｈ）、３．８５（ｄｄ，２Ｈ）、３．３８（ｄｄ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，２Ｈ）、３．１０−３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｔｔ，１Ｈ）、２．５５−２．４６（ｍ，４Ｈ）、２．４１（ｄｄ，２Ｈ）；^１９ Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ−１１９．６８（ｄｄｄ，２Ｆ）、−１３２．４２（ｔｄ，１Ｆ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５３６．０。

【0280】

実施例１２ａ．３−［（４−｛シス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝ピペラジン−１−イル）カルボニル］−５−フルオロベンゾニトリル

【化52】

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３−シアノ−５−フルオロ安息香酸（１２ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ）を、実施例１１ａのステップ６に概説される手順によって、｛シス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０２５ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、実施例１ａ、ステップ９にあるように調製）とカップリングして、遊離塩基として、３−［（４−｛シス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝ピペラジン−１−イル）カルボニル］−５−フルオロベンゾニトリルを得た（１１ｍｇ、４１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ１２．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．７８（ｔ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ）、３．６９−３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．５０−３．２２（ｂｒ ｍ，４Ｈ）、２．９６（ｔｔ，１Ｈ）、２．６９−２．５６（ｍ，４Ｈ）、２．４４−２．２４（ｂｒ ｍ，４Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ−１０９．８７（ｔ，１Ｆ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５０９．９。

【0281】

実施例１２ｂ．３−［（４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝ピペラジン−１−イル）カルボニル］−５−フルオロベンゾニトリル

【化53】

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実施例１１ａ、ステップ６の手順に従って、｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０３０ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、実施例１ｂ、ステップ１にあるように調製）および３−シアノ−５−フルオロ安息香酸（０．０１５ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ）を使用して、生成物を得た（０．０１ｇ、３０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ１２．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、３．７１−３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、３．３５−３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．０７−２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｔｔ，１Ｈ）、２．４６−２．２４（ｍ，６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ−１０９．８６（ｔ，１Ｆ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５１０．２。

【0282】

実施例１３ａ．［シス−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）シクロブチル］アセトニトリル

【化54】

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実施例１１ａ、ステップ６に類似した手順によって、４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−カルボン酸（１５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、ＳｙｎＱｕｅｓｔ）、および｛シス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０２５ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、実施例１ａ、ステップ９にあるように調製）を使用することにより、［シス−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）シクロブチル］アセトニトリル（１０ｍｇ、３８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ１２．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．７９（ｄ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ）、４．２４−４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．７２−３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，２Ｈ）、２．９６（ｔｔ，１Ｈ）、２．７１−２．５６（ｍ，４Ｈ）、２．４８−２．３９（ｍ，４Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ−６２．７１（ｓ，３Ｆ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５４１．８。

【0283】

実施例１３ｂ．［トランス−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）シクロブチル］アセトニトリル

【化55】

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テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中の４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−カルボン酸（０．０２１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、ＳｙｎＱｕｅｓｔ）、トリエチルアミン（０．０３８ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（０．０３２ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）のアリコート中溶液として｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０３５ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、実施例１ｂ、ステップ１にあるように調製）を添加した。反応物を、１ＮのＮａＯＨと酢酸エチルとの間の分配によって後処理した。水性部分を酢酸エチルで３回抽出した。組み合わされた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。生成物を、１：１ ＴＦＡ：ＤＣＭと共に２時間撹拌し、続いて真空下での溶媒の除去、次いで、脱保護が完了するまで０．２ｍＬメタノール中のエチレンジアミンとの撹拌を行うことによって脱保護した。生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＨ_２Ｏ／ＭｅＣＮの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介して精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た（０．００７ｇ、２０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｄ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、４．２７−４．１６（ｍ，２Ｈ）、３．７５−３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，２Ｈ）、３．０７−２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｔｔ，１Ｈ）、２．４８−２．３４（ｍ，６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ−６２．７３（ｓ，３Ｆ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５４２．２。

【0284】

実施例１４ａ．［シス−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）シクロブチル］アセトニトリル

【化56】

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実施例１１ａ、ステップ６について記載される手順に従って、６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸（１５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、Ａｎｉｃｈｅｍ）、および｛シス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０２５ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、実施例１ａ、ステップ９にあるように調製）の溶液をカップリングし、精製して、遊離塩基として生成物を得た（７ｍｇ、２０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ１２．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９．３０（ｓ，１Ｈ）、９．２０（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ）、３．７５−３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，２Ｈ）、３．４６−３．４０（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｔｔ，１Ｈ）、２．７２−２．５５（ｍ，４Ｈ）、２．４８−２．３９（ｍ，２Ｈ）、２．３７−２．２９（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ−６６．７１（ｓ，３Ｆ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５３７．２。

【0285】

実施例１４ｂ．［トランス−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）シクロブチル］アセトニトリル

【化57】

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実施例１１ａ、ステップ６について記載される手順に従って、６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸（１２ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、Ａｎｉｃｈｅｍ）、および｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０２５ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、実施例１ｂ、ステップ１にあるように調製）の溶液をカップリングし、精製して、遊離塩基として生成物を得た（６ｍｇ、３０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ１２．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９．３０（ｓ，１Ｈ）、９．２０（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、３．７７−３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．５０−３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，２Ｈ）、３．０８−２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｔｔ，１Ｈ）、２．４８−２．２９（ｍ，６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ−６６．７１（ｓ，３Ｆ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５３６．８。

【0286】

実施例１５ａ．｛シス−３−［４−（３，４−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化58】

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テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の｛シス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０３０ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、実施例１ａ、ステップ９にあるように調製）の溶液に、トリエチルアミン（０．０２５ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、続いて３，４−ジフルオロベンゾイルクロリド（０．０１１ｍＬ、０．０９１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応物を一晩撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。粗生成物を、１：１ ＴＦＡ：ＤＣＭと共に２時間撹拌し、次いで真空下での溶媒の除去、続いてメタノール中の過剰のエチレンジアミン（０．２ｍＬ）との撹拌を２時間行うことによって脱保護した。生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＨ_２Ｏ／ＭｅＣＮの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介して精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た（０．０１ｇ、３０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ１２．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．５６−７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．２９−７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ）、３．６１（ｂｒ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，２Ｈ）、３．４０−３．２６（ｂｒ，２Ｈ）、２．９５（ｔｔ，１Ｈ）、２．６９−２．５５（ｍ，４Ｈ）、２．４４−２．２１（ｂｒ ｍ，４Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ−１３７．３４（ｄｄｄｄ，１Ｆ）、−１３８．２３（ｄｄｄ，１Ｆ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５０３．１。

【0287】

実施例１５ｂ．｛トランス−３−［４−（３，４−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化59】

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実施例１５ａの手順に従って、同じ規模で、｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（実施例１ｂ、ステップ１にあるように調製）を使用して、遊離塩基として生成物を得た（０．０１ｇ、３０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．５６−７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．２９−７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、３．６３（ｂｒ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、３．４０−３．２７（ｂｒ，２Ｈ）、３．０５−２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｔｔ，１Ｈ）、２．４３−２．２２（ｍ，６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ−１３７．３２（ｄｄｄｄ，１Ｆ）、−１３８．２２（ｄｄｄ，１Ｆ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５０３．１。

【0288】

実施例１６ａ．｛シス−３−［４−（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化60】

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塩化メチレン（１ｍＬ）中の｛シス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０３０ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、実施例１ａ、ステップ９にあるように調製）および２−クロロ−３，６−ジフルオロベンズアルデヒド（０．０１６ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０５２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩撹拌した。反応混合物を、１ＮのＮａＯＨと、ブラインと、ＤＣＭとの間で分配した。水性部分を３回分のＤＣＭで抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。粗生成物を、１：１ ＴＦＡ：ＤＣＭと共に２時間撹拌することによって脱保護した。溶媒を次いで真空下で除去し、脱保護が完了するまで、残渣をメタノール中の０．３ｍＬエチレンジアミンと共に撹拌した。生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＨ_２Ｏ／ＭｅＣＮの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介して精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た（０．０１５ｇ、４７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ１２．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，２Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、３．４５（ｓ，２Ｈ）、２．８７（ｔｔ，１Ｈ）、２．６１−２．１３（ｍ，１２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ−１１７．５２−−１１７．６４（ｍ，１Ｆ）、−１１８．９９（ｄｄｄ，１Ｆ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５２３．２／５２５．２。

【0289】

実施例１６ｂ．｛トランス−３−［４−（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化61】

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実施例１６ａの手順に従って、同じ規模で、｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０３０ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、実施例１ｂ、ステップ１にあるように調製）を使用して、遊離塩基として生成物を得た（０．０１５ｇ、４７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ１２．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｔｄ，１Ｈ）、７．３０（ｔｄ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，２Ｈ）、３．５０−２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．７４（ｔｔ，１Ｈ）、２．５８−２．１８（ｍ，１０Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ−１１７．４６−−１１７．６５（ｍ，１Ｆ）、−１１８．８９−−１１９．０７（ｍ，１Ｆ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５２２．９。

【0290】

実施例１７．｛シス−３−｛４−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化62】

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実施例１５ａの手順に従って、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（１７ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および｛シス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０２５ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、実施例１ａ、ステップ９にあるように調製）を使用して、遊離塩基として生成物を得た（１１ｍｇ、４０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ１２．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．８３−７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．６８−７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ）、３．６４（ｂｒ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，２Ｈ）、３．２９（ｂｒ，２Ｈ）、２．９６（ｔｔ，１Ｈ）、２．６８−２．５６（ｍ，４Ｈ）、２．４１（ｂｒ，２Ｈ）、２．３０（ｂｒ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ−６１．６１（ｓ，３Ｆ）、−１０９．９１（ｄｄ，１Ｆ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５５３．０。

【0291】

実施例１８．｛トランス−３−｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル２．３倍（トリフルオロ酢酸）塩

【化63】

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アセトニトリル（０．５ｍＬ）中の｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０３３ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、実施例１ｂ、ステップ１にあるように調製）およびトリエチルアミン（０．０３７３ｍＬ、０．２６８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（０．０１８ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応物を２時間撹拌し、次いでそれを、１ＮのＮａＯＨと酢酸エチルとの間の分配によって後処理した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。粗生成物を、１：１ ＤＣＭ：ＴＦＡと共に１時間撹拌し、続いて真空下での溶媒の除去、およびメタノール中の過剰のエチレンジアミンとの撹拌を行うことによって脱保護した。生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１％ＴＦＡを含有するＨ_２Ｏ／ＭｅＣＮの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介して精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、２．３倍ＴＦＡ塩として生成物を得た（０．０１ｇ、２０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ１２．４１（ｓ，１Ｈ）、８．９８（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ）、７．７４−７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｄｄ，１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，１Ｈ）、３．９６−２．７３（ｍ，１５Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ−６１．７８（ｓ，３Ｆ）、−７４．５９（ｓ，６．９ Ｆ）、−１１３．９７（ｂｒ ｓ，１Ｆ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５５３．３。

【0292】

実施例１９．｛トランス−３−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化64】

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塩化メチレン（１ｍＬ）中の｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０３５ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、実施例１ｂ、ステップ１にあるように調製）およびトリエチルアミン（０．０３０ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ピロリジンカルボニルクロリド（０．０１０ｍＬ、０．０９２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。一晩撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。残渣を１：１ ＴＦＡ：ＤＣＭと共に２時間撹拌し、次いで溶媒を再度蒸発させ、脱保護が完了するまで残渣をメタノール中の０．２ｍＬエチレンジアミンと共に撹拌した。生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＨ_２Ｏ／ＭｅＣＮの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介して精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た（０．００７ｇ、２０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ１２．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、３．３８−３．１０（ｍ，８Ｈ）、３．０６−２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｔｔ，１Ｈ）、２．４４−２．２３（ｍ，６Ｈ）、１．７９−１．６７（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４６０．０。

【0293】

実施例２０ａ．｛シス−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）シクロブチル｝アセトニトリル

【化65】

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実施例１１ａ、ステップ６の方法に従って、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸（０．０１４ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ）および｛シス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０２５ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、実施例１ａ、ステップ９にあるように調製）を使用して、遊離塩基として生成物を得た（０．００７ｇ、２０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ１２．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｔ，１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ）、３．７２−３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，２Ｈ）、３．４０−３．２８（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｔｔ，１Ｈ）、２．７０−２．５５（ｍ，４Ｈ）、２．４７−２．３９（ｍ，２Ｈ）、２．３６−２．２５（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ−６６．９６（ｓ，３Ｆ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５３６．２。

【0294】

実施例２０ｂ．｛トランス−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）シクロブチル｝アセトニトリル

【化66】

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実施例１１ａの方法に従って、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸（０．０１２ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ）および｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０２０ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、実施例１ｂ、ステップ１にあるように調製）を使用して、遊離塩基として生成物を得た（０．００６ｇ、３０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ１２．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｔ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、３．７６−３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，２Ｈ）、３．４２−３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．０７−２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｔｔ，１Ｈ）、２．４７−２．２４（ｍ，６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ−６６．９５（ｓ，３Ｆ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５３５．９。

【0295】

実施例２１ａ．｛シス−３−（４−｛［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化67】

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ステップ１．メチル６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキシレート

【化68】

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０℃の少量のエタノール（０．１ｍＬ）を含有する塩化メチレン（３５ｍＬ）中のメチル６−ホルミルピリジン−２−カルボキシレート（１．００ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）（ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ Ｂｕｉｌｄｉｎｇ Ｂｌｏｃｋｓ）の溶液に、Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）（４．４６ｍＬ、２４．２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。３時間後、反応物を氷浴中で冷却し、水の添加によって反応停止処理した。生成物を３回分のＤＣＭで抽出した。組み合わされた抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮して、生成物を得、それを更に精製することなく使用した（１．１ｇ、１００％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．２７−８．２２（ｍ，１Ｈ）、８．０２（ｔ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，１Ｈ）、６．７５（ｔ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：１８７．９。

【0296】

ステップ２．６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸

【化69】

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水（２２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）中のメチル６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキシレート（０．５８ｇ、３．１ｍｍｏｌ、ステップ１から）の溶液に、水酸化リチウム、一水和物（０．６５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間撹拌した。塩基性混合物をエーテルで抽出し、それを破棄した。混合物を次いで、１ＮのＨＣｌの添加によって酸性化し、溶媒の体積を真空下で低減した。生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１％ＴＦＡを含有するＨ_２Ｏ／ＭｅＣＮの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介して精製した。所望の質量を含有する溶離液を回転蒸発によって蒸発させて、固体生成物を得た（０．３５ｇ、６５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．２７（ｄｄｄ，１Ｈ）、８．１７（ｄｄ，１Ｈ）、７．９２（ｄｄ，１Ｈ）、６．７８（ｔ，１Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ−１１７．５２（ｄ，２Ｆ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：１７３．９。

【0297】

ステップ３．｛シス−３−（４−｛［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化70】

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実施例１１ａ（ステップ６）の手順に従って、６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸（０．０１６ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、ステップ２から）および｛シス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０３０ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、実施例１ａ、ステップ９にあるように調製）を使用したが、カップリング後の後処理において、希釈ＨＣｌ洗浄を省略したことを例外とする。精製により、遊離塩基として生成物を得た（０．０１ｇ、３０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄｄ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、６．７３（ｔ，１Ｈ）、３．８６−３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．６０−３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，２Ｈ）、３．０１（ｔｔ，１Ｈ）、２．８９−２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．７６−２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．６１−２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．５１−２．４２（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ−１１８．１９（ｄ，２Ｆ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５１７．９。

【0298】

実施例２１ｂ．｛トランス−３−（４−｛［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化71】

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実施例１１ａ（ステップ６）の手順に従って、６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸（０．０１６ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、実施例２１ａ、ステップ２）および｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０３０ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、実施例１ｂ、ステップ１にあるように調製）を使用したが、カップリング後の後処理において、希釈ＨＣｌ洗浄を省略したことを例外とする。精製により、遊離塩基として生成物を得た（０．０１ｇ、３０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ１２．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄｄ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｔ，１Ｈ）、３．７３−３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，２Ｈ）、３．４１−３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．０５−２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｔｔ，１Ｈ）、２．４６−２．２７（ｍ，６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ−１１６．２０（ｄ，２Ｆ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５１７．８。

【0299】

実施例２２．｛シス−３−｛４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化72】

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実施例８ｂの手順に従って、｛シス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、実施例１ａ、ステップ９から）および２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（２３ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を使用した。精製により、遊離塩基として生成物を得た（１５ｍｇ、５４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ１２．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ）、３．６７（ｂｒ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，２Ｈ）、３．２６−３．１９（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｔｔ，１Ｈ）、２．６９−２．５４（ｍ，４Ｈ）、２．４０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．２９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５５３．３。

【0300】

実施例２３ａ．｛シス−３−｛４−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化73】

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｛シス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０３０ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、実施例１ａ、ステップ９にあるように調製）および５−フルオロニコチンアルデヒド（０．０１１ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１ｍＬ）中に組み合わせ、１０分後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０５１６ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を一晩継続した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水性部分を酢酸エチルで更に２回抽出した。組み合わされた抽出物を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。残渣をＴＦＡ：ＤＣＭ（４ｍＬ）の１：１混合物中で２時間、最初に撹拌し、続いて真空下での溶媒の除去、次いで２ｍＬメタノール中の０．２ｍＬエチレンジアミンとの一晩の撹拌を行うことによって脱保護した。溶液を濾過し、生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＨ_２Ｏ／ＭｅＣＮの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介して精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た（０．０１ｇ、３０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１０．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，１Ｈ）、８．３５（ｄｄ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，１Ｈ）、６．７６（ｄｄ，１Ｈ）、３．５４（ｓ，２Ｈ）、３．１３（ｓ，２Ｈ）、２．８９（ｔｔ，１Ｈ）、２．８４−２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．７５−２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．６４−２．２７（ｂｒ，８Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ−１２８．４３（ｄｄ，１Ｆ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４７２．５。

【0301】

実施例２３ｂ．｛トランス−３−｛４−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化74】

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実施例２３ａの手順に従って、｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０３０ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、実施例１ｂ、ステップ１にあるように調製）および５−フルオロニコチンアルデヒド（０．０１１ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を使用した。同じ方法による精製により、遊離塩基として生成物を得た（０．０１ｇ、３０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１０．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，１Ｈ）、８．３６（ｄｄ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，１Ｈ）、６．８１（ｄｄ，１Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，２Ｈ）、３．０５−２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｔｔ，１Ｈ）、２．６８−２．２２（ｍ，１０Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ−１２８．４１（ｄｄ，１Ｆ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４７２．５。

【0302】

実施例２４ａ．｛シス−３−｛４−［（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化75】

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実施例２１ａのステップ３に従って、２−イソプロピルピリミジン−４−カルボン酸（０．０１３ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ）、および｛シス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０２５ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、実施例１ａにおける手順に従って調製）を使用して、遊離塩基として生成物を得た（０．０１０ｇ、３８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ１２．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８８（ｄ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ）、３．６９−３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，２Ｈ）、３．３８−３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｓｅｐｔ，１Ｈ）、２．９６（ｔｔ，１Ｈ）、２．６９−２．５４（ｍ，４Ｈ）、２．４５−２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．３７−２．２９（ｍ，２Ｈ）、１．２７（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５１１．４。

【0303】

実施例２５．｛トランス−３−［４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化76】

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ピペリジン（０．０２０ｍＬ、０．２０３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、塩化メチレン（０．１８ｍＬ）およびアセトニトリル（０．５ｍＬ）中に溶解させ、トルエン中１．８９Ｍホスゲン（０．１６１ｍＬ、０．３０４ｍｍｏｌ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．１７７ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を導入した。反応混合物を１時間撹拌し、溶媒および過剰のホスゲンを真空下で除去した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１００ｍＬ、０．５７４ｍｍｏｌ）を再度、続いてアセトニトリル（０．５ｍＬ）を添加した。この溶液に、アセトニトリル（１ｍＬ）中の｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０５０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、実施例１ｂ、ステップ１にあるように調製）を添加した。反応物を一晩撹拌し、次いで溶媒および過剰の試薬を蒸発によって除去した。粗生成物を、１：１ ＴＦＡ：ＤＣＭと共に２時間撹拌し、次いで蒸発、続いて、脱保護が完了するまでメタノール中の過剰のエチレンジアミンとの撹拌を行うことによって脱保護した。生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＨ_２Ｏ／ＭｅＣＮの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介して精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た（０．０２ｇ、４０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ１２．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、３．１７−３．０５（ｍ，８Ｈ）、３．０４−２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．７９（ｔｔ，１Ｈ）、２．４１−２．２４（ｍ，６Ｈ）、１．５７−１．３９（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４７４．１。

【0304】

実施例２６．｛シス−３−｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化77】

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室温で１５分間予備撹拌したテトラヒドロフラン（０．５０ｍＬ）中の４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（１７．０ｍｇ、０．０７６１ｍｍｏｌ、ＪＲＤ Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（２３．２ｍｇ、０．０６０９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４２．４μＬ、０．３０４ｍｍｏｌ）の混合物に、｛シス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、実施例１ａにあるように調製）を添加した。混合物を１時間撹拌し、それを酢酸エチルおよび水で希釈した。混合物を振盪し、層を分離した。有機層を水、０．１ＮのＮａＯＨ、および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。残渣をＤＣＭ：ＴＦＡの１：１混合物中に溶解させ、１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を１ｍＬメタノールおよび０．２ｍＬエチレンジアミン中に溶解させた。この溶液を１時間撹拌した。生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＨ_２Ｏ／ＭｅＣＮの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介して精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た（０．０１２ｇ、４２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、３．６１（ｂｒ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，２Ｈ）、２．９５（ｔｔ，１Ｈ）、２．７０−２．５４（ｍ，４Ｈ）、２．４２−２．２２（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５６９．３。

【0305】

実施例２７．｛シス−３−（４−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化78】

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ステップ１．２−ブロモ−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン

【化79】

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Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．９ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）中の３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オール（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ）および三臭化リン（１．６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃まで７０分間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を、氷および重炭酸ナトリウム溶液の混合物上に注いだ（最終ｐＨ＝８）。生成物をジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水（２回）、続いてブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中０〜１０％酢酸エチルの勾配で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーにより、無色の油として生成物を得た（０．５９ｇ、４４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．５３−８．５０（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，１Ｈ）。

【0306】

ステップ２．３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸

【化80】

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ヘキサン中２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム（１．１ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を、−７５℃のトルエン（３．０ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）に添加した。トルエン（０．５０ｍＬ）中の２−ブロモ−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．５９ｇ、２．４ｍｍｏｌ、ステップ１から）の溶液を添加した。−７５℃で１時間後、ＣＯ_２ガス（傍らでフラスコ中でのドライアイスの蒸発によって発生させ、表面下でカニューレを介して反応フラスコの中へと誘導）を、−７５℃で１５分間溶液に通して発泡させ、継続する間に、反応物は周囲温度まで温まった。溶媒を蒸発させた。残渣を４ｍＬの水と混合し、この水性混合物をエーテル（２×２ｍl）で洗浄し、これらの抽出物を破棄した。水溶液を次いで、濃縮ＨＣｌの添加によってｐＨ１に酸性化した。結果として生じた薄黄色の沈殿物を、濾過（０．３０ｇ、５９％）によって収集した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．７８（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：２１０．１。

【0307】

ステップ３．｛シス−３−（４−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化81】

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実施例２６の手順に従って、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸（１６ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、および｛シス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、実施例１ａに記載されるように調製）をカップリングし、脱保護し、精製して、遊離塩基として生成物を得た（１３ｍｇ、４６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ１２．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．９１（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｄｄ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ）、３．７４−３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，２Ｈ）、３．２８−３．１９（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｔｔ，１Ｈ）、２．７０−２．５４（ｍ，４Ｈ）、２．４６−２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．３３−２．２１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５５４．２。

【0308】

実施例２４ｂ．｛トランス−３−｛４−［（２−イソプロピルピリミジン−４−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化82】

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実施例２１ａのステップ３に従って、２−イソプロピルピリミジン−４−カルボン酸（０．０１０ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ）、および｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０２０ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、実施例１ｂ、ステップ１における手順に従って調製）を使用して、遊離塩基として生成物を得た（０．００８ｇ、４０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ１２．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８８（ｄ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、３．７２−３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，２Ｈ）、３．４１−３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｓｅｐｔ，１Ｈ）、３．０７−２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｔｔ，１Ｈ）、２．４６−２．２９（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５１１．４。

【0309】

実施例９ａ．｛シス−３−｛４−［（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化83】

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テトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）中の２−クロロ−５−フルオロニコチン酸（０．０２７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ）、トリエチルアミン（０．０４１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（０．０４６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を１０分間撹拌し、続いてテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）中の｛シス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０５０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、実施例１ａにあるように調製）の添加を行った。溶媒を真空下で除去し、残渣を１：１ ＴＦＡ：ＤＣＭの溶液中で１時間撹拌し、蒸発させ、次いで、脱保護が完了するまで、メタノール中の０．２ｍＬエチレンジアミンと共に撹拌した。生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＨ_２Ｏ／ＭｅＣＮの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介して精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た（２２ｍｇ、４２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ１２．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１ｈ）、８．５５（ｄ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ）、３．７７−３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，２Ｈ）、３．２５−３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｔｔ，１Ｈ）、２．７５−２．５６（ｍ，４Ｈ）、２．４８−２．２１（ｍ，４Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ−１２８．６１（ｄ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５２０．１／５２２．１。

【0310】

実施例２８．｛シス−３−｛４−［４−クロロベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化84】

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実施例８ｂの手順に従って、｛シス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、実施例１ａ、ステップ９から）および４−クロロ安息香酸クロリド（１７．８ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を使用して、遊離塩基として生成物を得た（１５ｍｇ、５９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ１２．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．５３−７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．４５−７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ）、３．６１（ｂｒ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，２Ｈ）、３．３６−３．２３（ｂｒ，２Ｈ）、２．９５（ｔｔ，１Ｈ）、２．７０−２．５３（ｍ，４Ｈ）、２．４５−２．２０（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５０１．２／５０３．２。

【0311】

実施例２９．｛シス−３−｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル２．３倍（トリフルオロ酢酸）塩

【化85】

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アセトニトリル（０．５ｍＬ）中の｛シス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０３３ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、実施例１ａにあるように調製）およびトリエチルアミン（０．０３７３ｍＬ、０．２６８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（０．０１８ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＮａＯＨと酢酸エチルとの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。粗生成物を、１：１ ＤＣＭ：ＴＦＡの溶液中で１時間撹拌し、次いで蒸発、および脱保護が完了するまでメタノール中の過剰のエチレンジアミンとの撹拌を行うことによって脱保護した。生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１％ＴＦＡを含有するＨ_２Ｏ／ＭｅＣＮの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介して精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、２．３倍ＴＦＡ塩として生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ１２．３５（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．７２−７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｄｄ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，１Ｈ）、３．９１−２．７３（ｂｒ ｍ，１５Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ−６１．７７（ｓ，３Ｆ）、−７４．６０（ｓ，６．９ Ｆ）、−１１３．９８（ｂｒ ｓ，１Ｆ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５５３．２。

【0312】

実施例３０．［シス−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）シクロブチル］アセトニトリル−ｄ１

【化86】

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ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル４−｛シス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート−ｄ１およびｔｅｒｔ−ブチル４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート−ｄ１

【化87】

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【0313】

シアノ（三水和物）ホウ酸ナトリウム（１−）−ｄ３（０．０２ｇ、０．２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および二塩化亜鉛（０．０２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、少量のメタノール中に事前に組み合わせ、それを２時間撹拌した。｛３−オキソ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．１００ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ、実施例１ａ、ステップ７）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．０８８２ｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）を、メタノール（４ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）中に組み合わせ、１５分間撹拌して溶解させた。シアノ（三水和物）ホウ酸ナトリウム（１−）−ｄ３および二塩化亜鉛の混合物を次いで添加した。反応を４時間継続した。メタノールを真空下で除去した。残渣を酢酸エチル中に再構成し、この溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。塩基性水溶液を更なる５回分の酢酸エチルで抽出し、それを元の有機層と組み合わせた。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シスおよびトランス異性体を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ、２０×２５０ｍｍ、５ｕパッキング、１２ｍＬ／分の流速で３０％ＥｔＯＨ／７０％ヘキサン）によって分離した。ピーク１、シス−：保持時間１０．５８分間、５５ｍｇ（３９％）。ピーク２、トランス−：保持時間１４．９５分間、５１ｍｇ（３６％）。

【0314】

^１Ｈ ＮＭＲピーク１、シス、（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ）、５．６６（ｓ，２Ｈ）、３．５３（ｄｄ，２Ｈ）、３．４５−３．３８（ｍ，４Ｈ）、３．１２（ｓ，２Ｈ）、２．７８（ｄ，２Ｈ）、２．６７（ｄ，２Ｈ）、２．３５−２．２６（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、０．９１（ｄｄ，２Ｈ）、−０．０７（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５９４．１。

【0315】

^１Ｈ ＮＭＲピーク２、トランス、（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、５．６７（ｓ，２Ｈ）、３．５４（ｄｄ，２Ｈ）、３．５０−３．４３（ｍ，４Ｈ）、３．２１（ｓ，２Ｈ）、３．０２（ｄ，２Ｈ）、２．５１（ｄ，２Ｈ）、２．４０−２．３１（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、０．９１（ｄｄ，２Ｈ）、−０．０７（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５９４．０。

【0316】

ステップ２．｛シス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル−ｄ１

【化88】

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１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛シス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート−ｄ１（０．０８３ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、ピーク１、ステップ１の方法に従って調製）の溶液に、水中４．０Ｍ塩化水素（０．７ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加し、脱保護反応物を２夜にわたって撹拌した。反応混合物を次いで、十分な飽和重炭酸ナトリウム溶液中に注いで、混合物を塩基性にし、これを酢酸エチルで３回抽出した。組み合わされた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得、それを更に精製することなく使用した（０．０７ｇ、１００％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４９４．０。

【0317】

実施例３０のステップ３．［シス−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）シクロブチル］アセトニトリル−ｄ１

【化89】

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テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸（０．０４９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、国際公開第２００６／０６７４４５号に記載されるようにＡｐｏｌｌｏから入手可能なエステルの加水分解によって調製）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（０．０８５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、およびトリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を５分間予備撹拌し、続いてテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の｛シス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル−ｄ１（０．０７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、ステップ２から）の添加を行った。反応物を一晩撹拌した。ＴＨＦを真空下で除去し、残渣を、飽和重炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間で分配した。層を分離し、水溶液を更なる２回分の酢酸エチルで抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーを使用して、ＳＥＭ保護中間体を精製した。この生成物を、塩化メチレン（２ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）と共に２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をメタノール（４ｍＬ）中に再構成し、エチレンジアミン（０．２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加した。脱保護の第２ステップを一晩継続した。反応物を水と酢酸エチルとの間の分配によって後処理し、水性部分を酢酸エチルで総計３回抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＨ_２Ｏ／ＭｅＣＮの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介して精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た（０．０１０ｇ、１２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ９．１３（ｄ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、３．８２（ｄｄ，２Ｈ）、３．５３（ｄｄ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，２Ｈ）、２．８１（ｄｄ，２Ｈ）、２．６９（ｄｄ，２Ｈ）、２．５７（ｄｄ，２Ｈ）、２．４９（ｄｄ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ−７２．４６（ｓ，３Ｆ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５３７．８。

【0318】

実施例３１．［トランス−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）シクロブチル］アセトニトリル−ｄ１

【化90】

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ステップ１．｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル−ｄ１

【化91】

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実施例３０、ステップ２の手順に従って、実施例３０、ステップ１で生成されたピーク２：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート−ｄ１（０．０７６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を使用して、トランス−生成物を得、それを更に精製することなく使用した（４７ｍｇ、７４％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４９４．０。

【0319】

ステップ２．［トランス−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）シクロブチル］アセトニトリル−ｄ１

【化92】

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実施例３０、ステップ３に従って、ステップ１の生成物、｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル−ｄ１（０．０４７ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を、２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸（０．０４６ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、国際公開第２００６／０６７４４５号に記載されるようにＡｐｏｌｌｏから入手可能なエステルの加水分解によって調製）とカップリングした（１０ｍｇ、２０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ９．１３（ｄ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、３．９４−３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．６４−３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，２Ｈ）、３．０７（ｄ，２Ｈ）、２．６４−２．４３（ｍ，６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ−７２．４５（ｓ，３Ｆ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５３７．８。

【0320】

実施例３２．４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド

【化93】

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｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０３０ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、実施例１ｂ、ステップ１から）を、アセトニトリル（１ｍＬ）および塩化メチレン（０．５ｍＬ）中に溶解させた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジメチル塩化カルバモイル（２５μＬ、０．２７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。１．５時間の反応時間後、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を１：１ ＴＦＡ：ＤＣＭと共に２時間撹拌し、次いで蒸発させ、脱保護が完了するまでメタノール中の過剰のエチレンジアミン（０．２ｍＬ）と共に撹拌した。生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＨ_２Ｏ／ＭｅＣＮの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介して精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た（０．０１２ｇ、４５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ１２．１０（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、３．１６−３．０７（ｍ，４Ｈ）、３．０５−２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｔｔ，１Ｈ）、２．７１（ｓ，６Ｈ）、２．４０−２．２４（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４３４．２。

【0321】

実施例３３．｛トランス−３−（４−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化94】

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ステップ１．メチル３−フルオロ−５−安息香酸メチル

【化95】

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アセトン（４０ｍＬ）中の３−フルオロ−５−メチル安息香酸（１．５０ｇ、９．７３ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ）の溶液に、炭酸カリウム（１．３４ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化メチル（０．７３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃まで１時間加熱し、加熱を中断し、一晩撹拌し、次いで加熱をその温度で更に２時間再開した。追加のヨウ化メチル（０．５ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を６時間継続した。固体を濾過によって除去し、アセトンを真空下で除去した。残渣を１ＮのＮａＯＨと酢酸エチルとの間で分配した。水性部分を更なる２回分の酢酸エチルで抽出した。組み合わされた抽出物をブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。そのようにして得た生成物を更に精製することなく使用した（１．６４ｇ、１００％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．６６−７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ）、７．１０−７．０４（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）。

【0322】

ステップ２．メチル３−（ブロモメチル）−５−フルオロ安息香酸

【化96】

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炭素テトラクロリド（２０ｍＬ）中のメチル３−フルオロ−５−安息香酸メチル（１．６４ｇ、９．７５ｍｍｏｌ、ステップ１から）およびＮ−ブロモスクシンイミド（２．０５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、過酸化ベンゾイル（０．１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４時間加熱還流させた。反応物を次いで、室温まで冷却し、濾過し、ＤＣＭで希釈した。溶液を、チオ硫酸ナトリウム、１ＮのＮａＯＨ、水、およびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。ヘキサン中０〜２０％酢酸エチルの勾配で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーにより、部分的に精製された生成物を得た。最も清浄な画分を、ステップ３におけるアミンでの置換に使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．８７−７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．６８−７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄｄ，１Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）。

【0323】

ステップ３．メチル３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−フルオロ安息香酸

【化97】

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ＴＨＦ中２．０Ｍジメチルアミン（３．２４ｍＬ、６．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メチレン（２ｍＬ）およびメチル３−（ブロモメチル）−５−フルオロ安息香酸（０．２００ｇ、０．８１０ｍｍｏｌステップ２から）を添加した。反応物を、６０℃に保たれた油浴中の密封反応槽中で２時間加熱した。溶媒および過剰の試薬を真空下で除去し、残渣を、幾らかのＮＨ_４ＯＨ（５０ｍｇ、２９％）を含有する、ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨの勾配で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーに共した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．８０−７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．２９（ｄｄｄ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．５３（ｓ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ−１１３．１０（ｔ，１Ｆ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：２１２．１。

【0324】

ステップ４．３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−フルオロ安息香酸

【化98】

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メチル３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−フルオロ安息香酸（０．０４０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、ステップ３から）を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中に溶解させ、水（１ｍＬ）中に溶解させた水酸化リチウム一水和物（０．０９５４ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３時間撹拌した。粗反応混合物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＨ_２Ｏ／ＭｅＣＮの勾配で溶出する、Ｃ１８）によって精製した。所望の質量を含有する溶離液を、回転蒸発を使用して蒸発させて、生成物を得（２２ｍｇ、５９％）、それをステップ５で直接使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：１９８．１。

【0325】

ステップ５．｛トランス−３−（４−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−フルオロベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化99】

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Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）中の、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−フルオロ安息香酸（０．０１８ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、ステップ４から）の混合物に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（０．０２８ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を添加した。５分間撹拌した後、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）中の｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０３０ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、実施例１ｂ、ステップ１から）を添加し、反応物を３時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、生成物を３回分の酢酸エチルで抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。残渣を１：１ ＴＦＡ：ＤＣＭと共に１時間撹拌し、蒸発させ、次いで脱保護が完了するまでメタノール中の０．２ｍＬエチレンジアミンと共に撹拌した。生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＨ_２Ｏ／ＭｅＣＮの勾配で溶出する、Ｃ１８）によって精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た（１５ｍｇ、４５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、７．２２−７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄｄ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、３．８７−３．７２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．５１（ｓ，２Ｈ）、３．５２−３．４３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、３．１０−３．０３（ｍ，２Ｈ）２．９５（ｔｔ，１Ｈ）、２．５５−２．３４（ｍ，６Ｈ）、２．２４（ｓ，６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ−１１３．４５（ｄｄ，１Ｆ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５４２．３。

【0326】

実施例３４．｛トランス−３−（４−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−フルオロベンジル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化100】

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ステップ１．｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−フルオロフェニル｝メタノール

【化101】

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氷浴中、０℃のエーテル（４ｍＬ）中のメチル３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−フルオロ安息香酸（０．１４ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、実施例３３、ステップ３）の溶液に、ＴＨＦ中１．０Ｍ水素化アルミニウムリチウム（１．３２ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を室温まで温めさせ、１．５時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で再冷却し、メタノール、続いて１ＮのＮａＯＨを添加して、反応物を反応停止処理した。生成物を、３回分の酢酸エチルで反応混合物から抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮して、生成物を得、それを更に精製することなく使用した（０．１００ｇ、８２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．１３−６．９４（ｍ，３Ｈ）、４．５９（ｓ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ−１１６．４１（ｔ，１Ｆ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：１８４．０。

【0327】

ステップ２．３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−フルオロベンズアルデヒド

【化102】

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クロロホルム（３ｍＬ）中の｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−フルオロフェニル｝メタノール（０．１００ｇ、０．５４６ｍｍｏｌ、ステップ１から）の溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）（０．１４５ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、８０℃に保たれた油浴中で７時間加熱した。反応混合物を濾過し、大量のＣＨＣｌ_３ですすぎ、溶媒を真空下で濾液から除去した。およそ５０％のアルデヒドおよび５０％の未反応のアルコールを含有する反応の生成物を、ステップ３で更に精製することなく使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ９．９９（ｄ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄｄ，１Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、２．８４（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：１８２．０。

【0328】

ステップ３．｛トランス−３−（４−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−フルオロベンジル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化103】

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塩化メチレン（１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中の｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０３０ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、実施例１ｂ、ステップ１）および３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−フルオロベンズアルデヒド（０．０２２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、ステップ２から）の溶液を、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０６４５ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去した。ＳＥＭ保護中間体をメタノール中に再構成し、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＨ_２Ｏ／ＭｅＣＮの勾配で溶出する、Ｃ１８）によって精製した。所望の質量を含有する溶離液を回転蒸発に共して、溶媒を除去した。脱保護するために、生成物を１：１ ＴＦＡ：ＤＣＭと共に１時間撹拌し、蒸発させ、次いでメタノール中の０．２ｍＬエチレンジアミンと共に３０分間撹拌した。脱保護された生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＨ_２Ｏ／ＭｅＣＮの勾配で溶出する、Ｃ１８）によって精製した。所望の質量を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た（８ｍｇ、２０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄｄ，１Ｈ）、６．９８（ｄｄｄ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、３．４６（ｓ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，２Ｈ）、３．０８−３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．９３（ｔｔ，１Ｈ）、２．６１−２．４０（ｍ，１０Ｈ）、２．２３（ｓ，６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ−１１５．０７（ｔ，１Ｆ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５２８．３。

【0329】

実施例３５．｛トランス−３−［４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化104】

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｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（３０．０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、実施例１ｂ、ステップ１にあるように調製）を、塩化メチレン（０．５０ｍＬ）中に溶解させ、次いでトリエチルアミン（１７μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）およびエタンスルホニルクロリド（７．５μＬ、０．０７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌し、混合物を濃縮した。残渣を１：１ ＴＦＡ／ＤＣＭ中で１時間撹拌し、次いでそれを濃縮し、１ｍＬメタノール中に溶解させ、０．２ｍＬエチレンジアミンを添加した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介した精製、続いて凍結乾燥により、遊離塩基として生成物を得た（１５ｍｇ、５４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ１２．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、３．２３−３．１６（ｍ，４Ｈ）、３．０６（ｑ，２Ｈ）、３．０６−２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｔｔ，１Ｈ）、２．４３−２．２９（ｍ，６Ｈ）、１．２１（ｔ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４５５．３。

【0330】

実施例３６．｛トランス−３−［４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化105】

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化合物を、実施例３５にあるように、シクロプロパンスルホニルクロリド（８．１μＬ、０．０７９ｍｍｏｌ）を使用して調製した。（１０．２ｍｇ、３６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ１２．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、３．２６−３．１６（ｍ，４Ｈ）、３．０６−２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｔｔ，１Ｈ）、２．６１（ｔｔ，１Ｈ）、２．４４−２．３０（ｍ，６Ｈ）、１．０３−０．８８（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４６７．１。

【0331】

実施例３７．４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミド

【化106】

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化合物を、実施例３５にあるように、ジメチルスルファモイルクロリド（８．５μＬ、０．０７９ｍｍｏｌ）を使用して調製した。（１３ｍｇ、４５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ１２．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、３．２１−３．１５（ｍ，４Ｈ）、３．０５−２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｔｔ，１Ｈ）、２．７６（ｓ，６Ｈ）、２．４０−２．２９（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４７０．０。

【0332】

実施例３８．４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルピペラジン−１−カルボキサミド

【化107】

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｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０３０ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、実施例１ｂ、ステップ１にあるように調製）を、塩化メチレン（０．５０ｍＬ）中に溶解させ、トリエチルアミン（０．０３３９ｍＬ、０．２４４ｍｍｏｌ）およびエチル（メチル）カルバミン酸クロリド（１４．８ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、Ｔｏｒｏｎｔｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣を１：１ ＴＦＡ：ＤＣＭと共に１時間撹拌し、次いで蒸発させ、脱保護が完了するまでメタノール中の０．２ｍＬエチレンジアミンと共に撹拌した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介した精製、続いて凍結乾燥により、遊離塩基として生成物を得た（１５．４ｍｇ、５６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ１２．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、３．１４−３．０５（ｍ，６Ｈ）、３．０４−２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｔｔ，１Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．４０−２．２５（ｍ，６Ｈ）、１．０３（ｔ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４４８．２。

【0333】

実施例３９．｛トランス−３−｛４−［３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化108】

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リチウム３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−（トリフルオロメチル）安息香酸塩（２３．１ｍｇ、０．０９１３ｍｍｏｌ、米国特許第２０１０／１９７９２４号）を、テトラヒドロフラン（０．６７ｍＬ）中に溶解させ、トリエチルアミン（３３．９μＬ、０．２４４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（３２．４ｍｇ、０．０８５２ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌した後、｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（３０．０ｍｇ、０．０６０９ｍｍｏｌ、実施例１ｂ、ステップ１にあるように調製）を添加した。反応を２時間継続した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、振盪し、層を分離した。有機層を水、０．１ＮのＮａＯＨ、および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ：ＴＦＡの１：１混合物中に溶解させ、１時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣を１ｍＬメタノール中に溶解させ、０．２ｍＬのエチレンジアミンを添加した。脱保護が完了するまで反応物を撹拌した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介した精製、続いて凍結乾燥により、遊離塩基として生成物を得た（２０ｍｇ、５６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ１２．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、３．６７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．５１（ｓ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，２Ｈ）、３．４０−３．２７（ｍ，４Ｈ）、３．０５−２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｔｔ，１Ｈ）、２．４６−２．２３（ｍ，６Ｈ）、２．１５（ｓ，６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ−６１．４８（ｓ，３Ｆ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５９２．３。

【0334】

実施例４０．｛シス−３−（４−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−フルオロフェノキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、および｛トランス−３−（４−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−フルオロフェノキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化109】

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ステップ１．（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝シクロブチリデン）アセトニトリル
０℃のテトラヒドロフラン中１．０Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．９５ｍＬ、５．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルシアノメチルホスホン酸塩（１．０５ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）を添加した。浴を除去し、反応室温まで１時間温めさせた。反応物を０℃まで冷却し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝シクロブタノン（１．９５ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。完全に添加すると、浴を除去し、反応物を室温まで温めさせ、一晩撹拌した。反応液を水および酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。組み合わされた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムで精製して、油として所望の生成物を得た（２．０７ｇ、９０％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：３４８．２。

【0335】

ステップ２．｛３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝シクロブチリデン）アセトニトリル（１．８５９ｇ、４．０６５ｍｍｏｌ）および４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．２８ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．６１ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去した。粗物質をシリカゲルカラムにより精製して、油として生成物を得た（２．７ｇ、７９％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：６６３．３。

【0336】

ステップ３．｛３−ヒドロキシ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル
エタノール（１２０ｍＬ）中の｛３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（２．８５ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）に、水中５．０Ｍ水酸化ナトリウム（２９ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３時間撹拌し、水で希釈した。エタノールを減圧下で除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。組み合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出するシリカゲルカラムにより精製して、灰白色の泡状物質として生成物を得た（１．６２ｇ、８８％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４２５．２。

【0337】

ステップ４．｛３−オキソ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル
０℃のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の｛３−ヒドロキシ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（１．６２ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチン−ペルヨージナン（２．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌した後、反応液をエーテルおよび飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で希釈した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。組み合わされた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、蒸発させた。粗物質を、精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４２３．２。

【0338】

ステップ５．ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（２０．ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（１．７５ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−５−フルオロフェノール（７９５ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（９２２ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃のアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５３ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）（ＤＢＡＤ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をメタノール中に溶解させ、分取ＬＣＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８カラム）によって精製して、所望の生成物を得た（１．０９ｇ、７０％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）^＋：３９６．０，３９８．０。

【0339】

ステップ６．ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−フルオロフェノキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
マイクロ波バイアルに、ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２１５ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５６２ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（１３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、［（ジメチルアミノ）メチル］（トリフルオロ）ホウ酸カリウム（１−）（１１４ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３０．７ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、および５．０５Ｍの水を添加した。管を密封し、排気し、Ｎ_２（３回）を再充填した。密封管を次いで、８０℃で２０時間加熱した。反応物を水および酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで１回抽出した。組み合わされた有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、分取ＬＣＭＳ（０．１％ＴＦＡを含有するＡＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８カラム）により精製して、所望の生成物を得た（１８０ｍｇ、８９％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：３５３．２。

【0340】

ステップ７．１−［３−フルオロ−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンジヒドロクロリド
ＤＣＭ（２．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−フルオロフェノキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４．０Ｍ塩化水素（１．０ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で６時間撹拌した。溶媒を除去して、白色の固体として所望の生成物を得た（１４５ｍｇ、８７％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：２５３．１。

【0341】

ステップ８．｛シス−３−（４−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−フルオロフェノキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、および｛トランス−３−（４−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−フルオロフェノキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル
メタノール（２ｍＬ）中の二塩化亜鉛（１４．８ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３．７ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌した後、メタノール（０．５０ｍＬ）中の｛３−オキソ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（９１．９ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）および１−［３−フルオロ−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（７８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、反応バイアルに添加した。結果として生じた混合物を一晩、室温で撹拌した。混合物をメタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８カラム）により精製して、２つの異性体を得た。

【0342】

異性体１（１番目に溶出）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：６５９．４。

【0343】

異性体２（２番目に溶出）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：６５９．４。

【0344】

ステップ９．｛シス−３−（４−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−フルオロフェノキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、および｛トランス−３−（４−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−フルオロフェノキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の｛シス−３−（４−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−フルオロフェノキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（前のステップからの異性体１）（２３．１ｍｇ、０．０３５０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。反応液を１時間撹拌した。溶媒を次いで除去し、残渣をメタノール（１．０ｍＬ）中に溶解させ、エチレンジアミン（１００.μＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を２時間撹拌し、メタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８カラム）により精製して、白色の固体として所望の生成物を得た。

【0345】

異性体１（１番目に溶出）：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．６７（ｄ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、６．６３（ｍ，２Ｈ）、４．４６（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，２Ｈ）、３．００（ｍ，１Ｈ）、２．８５−２．６６（ｍ，６Ｈ）、２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．２３（ｓ，６Ｈ）、２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．８１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５２９．３。

【0346】

トランス異性体を、出発物質として｛トランス−３−（４−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−フルオロフェノキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（前のステップからの異性体２）を使用して、同じ様式で調製した。

【0347】

異性体２（２番目に溶出）：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、６．６３（ｍ，２Ｈ）、４．４４（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｓ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，２Ｈ）、３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．２３（ｓ，６Ｈ）、２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５２９．３。

【0348】

実施例４１．｛シス−３−［４−（３−フルオロ−５−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、および｛トランス−３−［４−（３−フルオロ−５−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化110】

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ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−５−ホルミルフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
−７８℃のＴＨＦ（９．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．６６６ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム（０．７８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を同じ温度で３０分間撹拌し、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．４ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を反応フラスコに添加した。反応液を室温まで温めさせ、一晩撹拌した。反応物を水で反応停止処理し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。組み合わされた有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をメタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８カラム）により精製して、油として所望の生成物を得た（７５ｍｇ、１３％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ−１００）^＋：２２４．１。

【0349】

ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−５−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩
ＤＣＭ（１．３ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−メチルピロリジン（３０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−５−ホルミルフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（９０．０ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）の混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の樹脂を添加した。結果として生じた混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、追加のＤＣＭでの洗浄を行い、濃縮した。残渣を、分取ＬＣＭＳ（０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含有するアセトニトリル（ＡＣＮ）／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８カラム）によって精製して、所望の生成物を得た（９８ｍｇ、７０％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：３９３．２。

【0350】

ステップ３．（３−フルオロ−５−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ピペリジン
この化合物を、実施例４０、ステップ７の方法に従って、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−５−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩を使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：２９３．１。

【0351】

ステップ４．｛シス−３−［４−（３−フルオロ−５−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、および｛トランス−３−［４−（３−フルオロ−５−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル
これらの化合物を、実施例４０、ステップ８の方法に従って、出発物質として（３−フルオロ−５−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ピペリジンを使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：６９９．５。

【0352】

ステップ５．｛シス−３−［４−（３−フルオロ−５−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、および｛トランス−３−［４−（３−フルオロ−５−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル
これらの化合物を、実施例４０、ステップ９の方法に従って、出発物質として｛シス−３−［４−（３−フルオロ−５−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、および｛トランス−３−［４−（３−フルオロ−５−｛［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝フェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリルを使用して調製した。

【0353】

異性体１（１番目に溶出）：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ）：δ１０．４１（ｂｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｍ，１Ｈ）、６．５４（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，１Ｈ）、３．２０（ｓ，２Ｈ）、３．０９（ｄ，１Ｈ）、２．９０−２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．７４−２．６２（ｍ，５Ｈ）、２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．２１（ｍ，３Ｈ）、２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．９２（ｍ，３Ｈ）、１．６６（ｍ，４Ｈ）、１．３８（ｍ，１Ｈ）、１．０９（ｄ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５６９．３。

【0354】

異性体２（２番目に溶出）：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ）：δ１０．１８（ｂｓ，１Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｄ，１Ｈ）、３．２２（ｓ，２Ｈ）、３．０８（ｄ，１Ｈ）、２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｍ，３Ｈ）、２．３５−２．０８（ｍ，４Ｈ）、２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．６４（ｍ，４Ｈ）、１．３８（ｍ，１Ｈ）、１．０７（ｄ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５６９．３。

【0355】

実施例４２．３−［（４−｛シス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝ピペラジン−１−イル）カルボニル］−５−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゾニトリル

【化111】

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表題化合物を、実施例１３６の方法に従って、｛シス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（４０．０ｍｇ、０．０８１２ｍｍｏｌ、実施例１ａのステップ９から）を使用して調製して、遊離塩基として生成物を得た（１２．３ｍｇ、２８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１２．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，４Ｈ）、３．２９（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｔｔ，Ｊ＝７．５，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８−２．５２（ｍ，４Ｈ）、２．４０（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｂｒ ｍ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５４９．２。

【0356】

実施例４３．３−［（４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−５−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゾニトリル

【化112】

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ステップＡ．メチル３−ブロモ−５−［（ジメチルアミノ）メチル］安息香酸塩
塩化メチレン（２０ｍＬ）中のメチル３−ブロモ−５−ホルミル安息香酸塩（１．８ｇ、７．４ｍｍｏｌ、国際公開第２００３／０４８１１１号に記載されるように、５−ブロモイソフタル酸ジメチル（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）から出発して調製）の溶液に、テトラヒドロフラン中２．０Ｍジメチルアミン（７．４ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物を１５分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４．７ｇ、２２ｍｍｏｌ）を次いで添加し、結果として生じた混合物を一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、結果として生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で２回、ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、薄黄色の油として生成物を得た（１．８７ｇ、９３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０８−８．０３（ｍ，１Ｈ）、７．９０−７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．７０−７．６７（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：２７２．０，２７４．０。

【0357】

ステップＢ．｛３−ブロモ−５−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝メタノール
ヘキサン中１．０Ｍジイソブチルアルミニウムヒドリド（６．２ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を、−７８℃のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のメチル３−ブロモ−５−［（ジメチルアミノ）メチル］安息香酸塩（０．５０ｇ、１．８ｍｍｏｌ、ステップＡから）の溶液に滴加した。２時間撹拌した後、混合物を飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液で反応停止処理し、それを室温まで温めさせた。酢酸エチルを添加し、混合物を次いで二相性溶液が形成されるまで撹拌した。酢酸エチル層を水（３回）、続いてブラインで洗浄し、それを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、薄黄色の油を得た（０．４１ｇ、９３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝１．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｓ，２Ｈ）、３．３７（ｓ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：２４４．０，２４６．０。

【0358】

ステップＣ．３−ブロモ−５−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンズアルデヒド
酸化マンガン（ＩＶ）（０．７１ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）中の｛３−ブロモ−５−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝メタノール（０．４０ｇ、１．６ｍｍｏｌ、ステップＢから）の溶液に添加した。混合物を１０５℃まで２時間加熱し、次いでそれを室温まで冷却し、それを濾過し、濃縮して、薄黄色の油を得た（０．３１ｇ、８０％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．９５（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２−７．６９（ｍ，２Ｈ）、３．４６（ｓ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：２４１．９，２４３．９。

【0359】

ステップＤ．３−［（４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−５−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゾニトリル
塩化メチレン（１ｍＬ）中の｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（４０．ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、実施例１ｂのステップ１から）および３−ブロモ−５−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンズアルデヒド（３９．３ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、ステップＣから）の溶液を、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８６．０ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）で処理し、それを２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を水、０．１ＮのＮａＯＨ、および飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中に溶解させ、シアン化亜鉛（５７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素流を混合物に通して発泡させることによって１０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をマイクロ波中で１２０℃まで３０分間加熱した。反応物を、水と酢酸エチルとの間の分配によって後処理した。酢酸エチル層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を次いで１：１ ＴＦＡ：ＤＣＭと共に１時間撹拌し、蒸発させ、メタノール中の０．２ｍＬエチレンジアミンと共に３０分間撹拌した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介した精製、続いて凍結乾燥により、遊離塩基として生成物を得た（１２ｍｇ、２８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１２．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．６３−７．５８（ｍ，３Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２（ｓ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、３．４１（ｓ，２Ｈ）、３．０４−２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．７７（ｔｔ，Ｊ＝７．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４７−２．１７（ｍ，１０Ｈ）、２．１３（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５３５．３。

【0360】

実施例４４．３−［（４−｛シス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−５−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゾニトリル

【化113】

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表題化合物を、実施例４３、ステップＤの手順によって、｛シス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（４０．ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、実施例１ａのステップ９から）および３−ブロモ−５−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンズアルデヒド（３９．３ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、実施例４３、ステップＣ）を使用して調製して、遊離塩基として生成物を得た（１４．５ｍｇ、３３％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１２．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，２Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．６２−７．５８（ｍ，３Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０（ｓ，２Ｈ）、３．４６（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、２．９０（ｔｔ，Ｊ＝７．５，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．６７−２．５３（ｍ，４Ｈ）、２．４７−２．１６（ｍ，８Ｈ）、２．１３（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５３５．２。

【0361】

実施例４５．｛トランス−３−｛４−［３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン−１−イル｝−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化114】

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ステップＡ．１−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
塩化メチレン（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ）の溶液に、テトラヒドロフラン中２．０Ｍジメチルアミン（７．９ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物を１５分間室温で撹拌した。反応物を次いで、０℃まで冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を室温まで加温し、それを２４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、結果として生じた混合物を酢酸エチルで３回抽出した。組み合わされた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中１０〜４０％酢酸エチルの勾配で溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、無色の油として生成物を得た（１．５８ｇ、７１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．５７−７．４６（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｓ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−６３．１０（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：２８２．０，２８４．０。

【0362】

ステップＢ．３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
ヘキサン中２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム（０．４７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を、−７８℃のＴＨＦ（６．０ｍＬ）中の１−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（０．３０ｇ、１．１ｍｍｏｌ、ステップＡから）の溶液に滴加した。この温度で２０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６０μＬ、２．１ｍｍｏｌ）を滴加した。−７８℃で５０分間の総反応時間後、反応物を、水中１．０Ｍ塩化水素（２．１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）で反応停止処理した。室温まで加温した後、混合物を更なる水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで処理して、ｐＨ７を達成し、次いで酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した。組み合わされた抽出物を水（３回）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、脱臭素副生成物と一緒に所望の４：１混合物である、薄黄色の油を得、それを更に精製することなく使用した（０．２ｇ、６０％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１０．０６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，２Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−６３．１５（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：２３２．１。

【0363】

ステップＣ．｛トランス−３−｛４−［３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン−１−イル｝−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル
塩化メチレン（ＤＣＭ）（１ｍＬ）中の｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０３０ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、実施例１ｂのステップ１から）および３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．０３５２ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、ステップＢから）の溶液を、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０６４５ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌した。混合物を０．１ＮのＮａＯＨで反応停止処理し、ＤＣＭで抽出した。組み合わされた有機抽出物を３回分の水、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を１：１ ＴＦＡ：ＤＣＭと共に１時間撹拌し、蒸発させ、次いでメタノール中の０．２ｍＬエチレンジアミンと共に３０分間撹拌した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介した精製、続いて凍結乾燥により、遊離塩基として生成物を得た（２１．４ｍｇ、６１％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１２．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５−７．４７（ｍ，３Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、３．４６（ｓ，２Ｈ）、３．４１（ｓ，２Ｈ）、３．０４−２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．７７（ｔｔ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４８−２．１８（ｍ，１０Ｈ）、２．１４（ｓ，６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ−６１．２５（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５７８．３。

【0364】

実施例４６．｛シス−３−｛４−［３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン−１−イル｝−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化115】

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表題化合物を、実施例４５の方法によって、｛シス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０３０ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、実施例１ａのステップ９から）および３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．０３５２ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、実施例４５、ステップＢから）を使用して調製して、遊離塩基として生成物を得た（２９．４ｍｇ、８４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１２．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４−７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４（ｓ，２Ｈ）、３．４６（ｓ，４Ｈ）、２．８９（ｔｔ，Ｊ＝７．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６４−２．１６（ｍ，１２Ｈ）、２．１３（ｓ，６Ｈ）。
^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ−６１．２５（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５７８．２。

【0365】

実施例４７．｛トランス−３−（４−｛［６−［（エチルアミノ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化116】

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ステップＡ．エチル６−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキシレート
酢酸（１２ｍＬ）中のエチル６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキシレート（２．００ｇ、８．５４ｍｍｏｌ、国際公開第２００７／０９０７４８号に記載されるように調製）の溶液を、臭素（１．３６ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を密封バイアル中、８０℃まで３０分間加熱し、その時点で、臭素の色は消散した。酢酸を真空下で除去し、続いてトルエン中での残渣の溶解、および真空下での溶媒の除去を行った。混合物（未反応の出発物質および過臭素化（ｏｖｅｒｂｒｏｍｉｎａｔｅｄ）生成物を含有する）中の所望の構成成分の重量パーセントを、ＮＭＲによって決定し、混合物を、更に精製することなく使用した（１．６２ｇ、６１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．３２（ｓ，１Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、４．５４（ｑ，２Ｈ）、１．４６（ｔ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：３１３．０，３１５．０

【0366】

ステップＢ．エチル６−［（アセチルオキシ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキシレート
エチル６−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキシレート（１．６２ｇ、５．１７ｍｍｏｌ、ステップＡから）を、アセトニトリル（１５ｍＬ）中に溶解させ、酢酸ナトリウム（２．８ｇ、３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃まで４時間加熱し、次いで、室温で一晩放置させた。アセトニトリルを真空下で除去した。残渣を水と酢酸エチルとの間で分配し、水層を更なる２回分の酢酸エチルで抽出した。組み合わされた抽出物を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーにより、精製された生成物を得た（０．９５ｇ、６３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．１５（ｓ，１Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、４．５３（ｑ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｔ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：２９３．０。

【0367】

ステップＣ．６−［（アセチルオキシ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸
０℃のテトラヒドロフラン（８．７ｍＬ）中のエチル６−［（アセチルオキシ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキシレート（０．９５ｇ、３．２ｍｍｏｌ、ステップＢから）の溶液を、水（１．３ｍＬ）中の水酸化リチウム、一水和物（１４０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を１５分間撹拌し、次いでそれを、依然として氷浴中にある間に、１ＮのＨＣｌで処理して、ｐＨ約４にした。ＴＨＦを真空下で混合物から除去した。生成物を最初に酢酸エチルで、次いでＣＨＣｌ_３中の複数回分の１０％ｉＰｒＯＨで抽出し、必要に応じてｐＨの周期的調整を含めた。抽出物を組み合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油を得、それを更に精製することなく使用した（０．８６ｇ、１００％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．２５（ｓ，１Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：２６５．０。

【0368】

ステップＤ．｛トランス−３−（４−｛［６−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル
トリエチルアミン（３．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（３．１１ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０．ｍＬ）中の｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（３．０１ｇ、６．１１ｍｍｏｌ、実施例１ｂのステップ１から）および６−［（アセチルオキシ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸（１．９１ｇ、７．２３ｍｍｏｌ、ステップＣから）の溶液に添加した。１時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。水性部分を更なる２回分の酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、０〜５％ＭｅＯＨ／酢酸エチルの勾配で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４．５ｇの茶色の油を得た。油を、テトラヒドロフラン（５０．０ｍＬ）中に溶解させ、水中水酸化リチウム、一水和物（０．３１ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液（１２ｍＬ、６７０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、１ＮのＨＣｌを使用して、ｐＨを７に調整した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機抽出物を水で２回、ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、薄黄色の固体として生成物を得た（３．２４ｇ、７６％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．６７（ｓ，２Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、３．９２−３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．７１−３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．５９−３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．２０（ｓ，２Ｈ）、３．１２−２．８３（ｍ，３Ｈ）、２．５５−２．３６（ｍ，６Ｈ）、０．９９−０．８４（ｍ，２Ｈ）、−０．０６（ｓ，９Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−７０．７４（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：６９７．３。

【0369】

ステップＥ．｛トランス−３−（４−｛［６−［（エチルアミノ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル
塩化メチレン（１．５ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（２２μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化メチレン（７．１ｍＬ）中の｛トランス−３−（４−｛［６−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．１５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、ステップＤから）およびトリエチルアミン（０．０６０ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。１５分間撹拌した後、エチルアミン（０．５ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、溶媒を真空下で除去し、残渣をＴＦＡ／ＤＣＭの１：１混合物中に溶解させ、１時間撹拌し、次いで再度濃縮した。残渣を１０ｍl ＭｅＯＨ中に再溶解させ、０．５ｍlエチレンジアミンを添加した。脱保護を完了した後、生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介して精製し、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た（３７ｍｇ、２８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１２．１３（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，２Ｈ）、３．７７−３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，２Ｈ）、３．４１−３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．０６−２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｔｔ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．５８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７−２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．４０−２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．３３−２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．０４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ−６９．４３（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５９４．３

【0370】

実施例４８．６−［（４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝ピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸

【化117】

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６−［（４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝ピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸を、実施例４７、ステップＤに記載される加水分解反応の副生成物として生成した。この生成物は、その反応混合物から、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介して精製することが可能であった。生成物を、１：１ＴＦＡ：ＤＣＭと共に１時間撹拌し、続いて蒸発およびメタノール中の過剰のエチレンジアミンとの撹拌を行うことによって脱保護した。脱保護を完了した後、生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介して再度精製し、凍結乾燥させて、生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１−３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．６１−３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，２Ｈ）、３．１４−３．０２（ｍ，２Ｈ）、３．０３−２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．６３−２．３６（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５８１．２

【0371】

実施例４９．｛トランス−３−（４−｛［６−（アゼチジン−１−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化118】

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ステップＡ．エチル６−（アゼチジン−１−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキシレート
アゼチジン（０．６２ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、塩化メチレン（３９ｍＬ）中のエチル６−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキシレート（１．７６ｇ、４．１６ｍｍｏｌ、実施例４７、ステップＡに概説される様態で調製）の溶液に添加し、反応物を２０分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た（０．７４ｇ、６１％）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：２９０．０。

【0372】

ステップＢ ．６−（アゼチジン−１−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸ジヒドロクロリド
水酸化リチウム、一水和物（１０８ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中のエチル６−（アゼチジン−１−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキシレート（０．３４ｇ、１．２ｍｍｏｌ、ステップＡから）の混合物に添加した。１５分後、ＴＨＦを真空下で除去し、混合物を、水中１．０Ｍ塩化水素（５．３ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（７．０ｍＬ）で処理した。混合物を次いで濾過し、濃縮して、黄色の固体として生成物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：２６２．１。

【0373】

ステップＣ．｛トランス−３−（４−｛［６−（アゼチジン−１−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル
｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（２０．０ｍｇ、０．０４０６ｍｍｏｌ、実施例１ｂのステップ１から）を、１５分間予備撹拌したＤＣＭ（０．４ｍＬ）およびＴＨＦ（０．４５ｍＬ）中の、６−（アゼチジン−１−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸ジヒドロクロリド（２７ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、ステップＢから）、トリエチルアミン（３３．９μＬ、０．２４４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（２１．６ｍｇ、０．０５６８ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。一晩撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、０．１ＮのＮａＯＨ、およびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。粗生成物を、１：１ ＤＣＭ／ＴＦＡと共に１時間撹拌し、真空下での溶媒の除去、およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のエチレンジアミン（０．１ｍＬ）との撹拌を行うことによって脱保護した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介した精製、続いて凍結乾燥により、遊離塩基として生成物を得た（６．２ｍｇ、２５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１２．１３（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，２Ｈ）、３．７５−３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，２Ｈ）、３．３９−３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ）、３．０６−２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｔｔ，Ｊ＝７．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４７−２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．４０−２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．３３−２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ−６９．４９（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：６０６．２。

【0374】

実施例５０．｛トランス−３−（４−｛［６−［（メチルアミノ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化119】

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メタンスルホニルクロリド（０．００６ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１ｍＬ）中の｛トランス−３−（４−｛［６−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０３０ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、実施例４７、ステップＤから）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。ＬＣＭＳによって決定してメシル酸塩形成が完了したとき、エタノール中１０．６Ｍメチルアミン（０．２０ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した（エタノール中３３重量％、Ａｌｄｒｉｃｈ）。総計２時間撹拌した後、溶媒および過剰の試薬を真空下で除去した。脱保護するために、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール（１ｍＬ）中に溶解させ、エチレンジアミン（０．２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、脱保護が完了し、生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介して精製し、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た（５ｍｇ、２０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｓ，２Ｈ）、３．８９−３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．５８−３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，２Ｈ）、３．１３−３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｔｔ，Ｊ＝７．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．５８−２．４３（ｍ，６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ−７２．３５（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５８０．２。

【0375】

実施例５１．｛トランス−３−（４−｛［６−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化120】

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｛トランス−３−（４−｛［６−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（実施例４７、ステップＤにあるように調製）を、１：１ ＴＦＡ／ＤＣＭと共に１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を次いで、メタノール中の過剰のエチレンジアミンと共に一晩撹拌した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介した精製、続いて凍結乾燥により、遊離塩基として生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝３．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，２Ｈ）、３．１４−２．８８（ｍ，３Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．６６−２．２７（ｍ，６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−７０．７７（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５５１．２

【0376】

実施例５２．｛トランス−３−（４−｛［６−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化121】

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トリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（５８μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１９ｍＬ、３．０Ｅ２ｍｍｏｌ）中の｛トランス−３−（４−｛［６−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．４ｇ、０．６ｍｍｏｌ、実施例４７、ステップＤにあるように調製）の溶液に順次添加した。１５分後、ＴＨＦ中２．０Ｍジメチルアミン（２．８７ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。２時間後、混合物を濃縮し、残渣をＴＦＡ／ＤＣＭの１：１混合物中に溶解させ、１時間撹拌し、次いで再度濃縮した。残渣を１０ｍＬ ＭｅＯＨ中に再溶解させ、１．０ｍＬのエチレンジアミンを添加した。完全な脱保護後、生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有する２０〜３８％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８、を介して精製し、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た（１３４ｍｇ、３８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２−３．７７（ｍ，４Ｈ）、３．６４−３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，２Ｈ）、３．１６−３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｔｔ，Ｊ＝７．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．６２−２．４１（ｍ，６Ｈ）、２．４０（ｓ，６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ−７２．３１（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５９４．２

【0377】

実施例５３．｛トランス−３−（４−｛［６−（ピロリジン−１−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化122】

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メタンスルホニルクロリド（０．０２２ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の｛トランス−３−（４−｛［６−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．１００ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、実施例４７、ステップＤにあるように調製）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８３ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。ＬＣＭＳによって決定してメシル酸塩形成が完了したとき、ピロリジン（０．１２０ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応物を４０時間撹拌した。反応物を水と酢酸エチルとの間で分配し、水性部分を酢酸エチルで更に２回抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。粗生成物を１：１ ＴＦＡ：ＤＣＭと共に２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、メタノール（３ｍＬ）およびエチレンジアミン（０．７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で置き換え、脱保護を３０分間撹拌した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介した精製、続いて分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１％ＴＦＡを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介した精製、続いて再度、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介した精製により、凍結乾燥後、遊離塩基として生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，２Ｈ）、３．８９−３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．５９−３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，２Ｈ）、３．１３−３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｔｔ，Ｊ＝７．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７２−２．６１（ｍ，４Ｈ）、２．６２−２．４０（ｍ，６Ｈ）、１．９１−１．７１（ｍ，４Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ−７２．３１（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：６２０．３

【0378】

実施例５４．｛トランス−３−（４−｛［６−（アミノメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化123】

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トリエチルアミン（０．０１２ｍＬ、０．０８９ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（４．５μＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１．５ｍＬ）中の｛トランス−３−（４−｛［６−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（３１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、実施例４７、ステップＤにあるように調製）の溶液に添加した。１５分後、混合物を真空下で濃縮し、メタノール中７．０Ｍアンモニア（０．６ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、溶媒および過剰の試薬を真空下で除去し、残渣をＴＦＡ／ＤＣＭの１：１混合物中に溶解させ、１時間撹拌し、次いで再度濃縮した。結果として生じた残渣を、０．２ｍＬのエチレンジアミンを含有する１ｍＬ ＭｅＯＨ中で撹拌することによって、脱保護を完了した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介した精製、続いて凍結乾燥により、遊離塩基として生成物を得た（２．６ｍｇ、１０％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１２．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，２Ｈ）、３．７９−３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，２Ｈ）、３．４０−３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．０９−２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｔｔ，Ｊ＝７．３，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４７−２．２４（ｍ，６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ−６９．４２（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５６６．３。

【0379】

実施例５５．｛トランス−３−（４−｛［６−［（イソプロピルアミノ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化124】

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トリエチルアミン（０．０１２ｍＬ、０．０８９ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（４．５μＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１．５ｍＬ）中の｛トランス−３−（４−｛［６−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（３１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、実施例４７、ステップＤにあるように調製）の溶液に添加した。１５分後、２−プロパンアミン（３７．９μＬ、０．４４５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。一晩撹拌した後、溶媒および過剰の試薬を真空下で除去した。残渣をＴＦＡ／ＤＣＭの１：１混合物中に溶解させ、１時間撹拌し、次いで再度濃縮した。残渣を１ｍＬ ＭｅＯＨ中に再溶解させ、０．２ｍＬのエチレンジアミンを添加した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介した精製、続いて凍結乾燥により、遊離塩基として生成物を得た（４．３ｍｇ、１６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１２．１４（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，２Ｈ）、３．７８−３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，２Ｈ）、３．４１−３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．０７−２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｔｔ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７４（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．７，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．４８−２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．４０−２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．３２−２．２１（ｍ，２Ｈ）、１．００（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：６０８．３。

【0380】

実施例５６．｛トランス−３−（４−｛［６−［（シクロブチルアミノ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化125】

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表題化合物を、トランス−３−（４−｛［６−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（３１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、実施例４７、ステップＤにあるように調製）から出発し、シクロブタンアミン（４０μＬ、０．４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用するが、アミンの添加後に４０℃で一晩の撹拌を伴う、実施例５５の修正によって調製して、遊離塩基として生成物を得た（９．０ｍｇ、３３％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１２．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，２Ｈ）、３．７６−３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．２６−３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｓ，２Ｈ）、３．４０−３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．１０−２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｔｔ，Ｊ＝６．７，６．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．４６−２．２０（ｍ，６Ｈ）、２．１４−１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．３８（ｍ，４Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ−６９．４３（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：６２０．２。

【0381】

実施例５７．｛トランス−３−（４−｛［６−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化126】

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表題化合物を、実施例５６にあるように、｛トランス−３−（４−｛［６−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（８１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、実施例４７、ステップＤにあるように調製）で出発し、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１００μＬ、１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して調製して、遊離塩基として生成物を得た（１９．５ｍｇ、２６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１２．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，２Ｈ）、３．７３−３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，２Ｈ）、３．４０−３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．０７−２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｔｔ，Ｊ＝７．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４６−２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．４０−２．３３（ｍ，３Ｈ）、２．３３−２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．０７（ｓ，９Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ−６９．４１（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：６２２．２。

【0382】

実施例５８．｛トランス−３−（４−｛［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化127】

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ステップＡ．エチル６−イソプロピル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキシレート
エタノール（８５ｍＬ、１４００ｍｍｏｌ）中の２，２，２−トリフルオロエタンイミドアミド（７．０８ｇ、５３．７ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ）の溶液に、エチル（３Ｚ）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソヘキサ−３−エノエート（１０．００ｇ、５３．７０ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）を添加した。混合物を次いで、氷浴中で冷却し、エタノール中の塩化水素の溶液（８４ｍＬ、ＨＣｌガスをエタノールに通して１０分間発泡させることによって調製）を添加した。反応物を室温まで温めさせ、一晩撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液に滴加した。完全な中和が達成された後、エタノールを真空下で除去した。生成物を３回分のＤＣＭで抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（９．１４ｇ、６５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０２（ｓ，１Ｈ）、４．５２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．２２（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．４５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．３８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：２６３．１

【0383】

ステップＢ．６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のエチル６−イソプロピル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキシレート（２．００ｇ、７．６３ｍｍｏｌ、ステップＡから）の溶液を、−４０℃に保たれたＴＨＦ中１．０Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２２．９ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ）に添加した。この温度で４５分間撹拌した後、酸素を、酸素を含有するバルーンに取り付けられたシリンジを介して、反応液の表面下に導入した。反応温度を−４０〜−３０℃の間に維持しながら、酸素を、表面下に周期的に（排出口の追加および除去によって）２０分間発泡させた。反応物を次いで、酸素を溶液に通して周期的に発泡させながら、室温に緩徐に到達させた。−３０摂氏度の温度近くで、反応物は、紫からオレンジの色に変わった。反応物を酸素の雰囲気下で一晩維持し、その時点で反応物を水で反応停止処理し、硫酸ナトリウム（２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。水酸化リチウム、一水和物（０．９２８ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）もまた添加し、反応物を一晩撹拌した。濃縮ＨＣｌを反応物中に滴加して、３〜４の間のｐＨを達成した。層を分離し、ＴＨＦ層を、その後の２回の酢酸エチル抽出への添加のために確保した。組み合わされた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでＭｅＯＨと２回共沸させて、黄色のシロップを得、それを更に精製することなく使用した（１．７ｇ、６２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．５１（ｓ，１Ｈ）、１．５７（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：２５１．０

【0384】

ステップＣ．｛トランス−３−（４−｛［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル
｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（１．１４５ｇ、２．３２４ｍｍｏｌ、実施例１ｂのステップ１から）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（１２１４ｍｇ、２．７４６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．６ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ、７００ｍｍｏｌ）中の６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸（０．５７２ｇ、２．２９ｍｍｏｌ、ステップＢから）の溶液に添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配し、水溶液を酢酸エチルで３回抽出した。組み合わされた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＳＥＭ保護生成物を、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を、ＴＦＡ：ＤＣＭ（１：１）と共に１時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。結果として生じた残渣メタノール中の過剰のエチレンジアミンと共に、脱保護が完了するまで撹拌した。溶液を濾過し、ｐＨ１０（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）、次いでｐＨ２（ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８０．１％ＴＦＡを含有する）での、順次の分取ＨＰＬＣ−ＭＳ実行を介して精製した。凍結乾燥後、生成物を、酢酸エチル中への溶解、飽和重炭酸ナトリウムでの洗浄、次いで更なる２回分の酢酸エチルでの塩基性水層の抽出によって遊離塩基化した。組み合わされた抽出物を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。扱いが容易な固体を得るために、試料をＭｅＣＮおよびＨ_２Ｏ中に再溶解させ、凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として所望の化合物を得た（０．１８ｇ、１３％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．７７（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１−３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．７２−３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｓ，２Ｈ）、３．１１−３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｔｔ，Ｊ＝６．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．６０−２．３７（ｍ，６Ｈ）、１．６２（ｓ，６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−７０．７０（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５９５．１

【0385】

実施例５９．｛シス−３−（４−｛［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化128】

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６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸（０．０１０ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、実施例５８、ステップＢ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中に溶解させ、これに、｛シス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０２０ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、実施例１ａのステップ９から）、続いてベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（２１．２ｍｇ、０．０４８０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０２８ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、水性部分を更に２回抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、ＴＦＡ：ＤＣＭ（１：１）と共に１時間撹拌し、続いて蒸発およびメタノール中の過剰のエチレンジアミンとの撹拌を脱保護が完了するまで行うことによって脱保護した。生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介して精製して、遊離塩基として生成物を得た（０．０１ｇ、４０％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１２．１３（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７８（ｓ，１Ｈ）、３．７６−３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，２Ｈ）、３．４１−３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｂｒ ｍ，１Ｈ）、２．６２（ｂｒ ｍ，４Ｈ）、２．４４（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ−６９．４０（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５９５．２

【0386】

実施例６０．｛トランス−３−（４−｛［６−（メトキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化129】

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ステップＡ．６−（メトキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸
炭酸カリウム（１．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中のエチル６−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキシレート（０．６５ｇ、１．２ｍｍｏｌ、実施例４７、ステップＡに概説される様式で調製）の溶液に添加した。２時間撹拌した後、反応物を次いで１ＮのＨＣｌで処理してｐＨ４を達成し、それを水で希釈し、クロロホルム中、６回分の１０％イソプロパノールで抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、油として生成物を得、それを更に精製することなく使用した（０．２５ｇ、８８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４８（ｓ，１Ｈ）、４．７４（ｓ，２Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：２３７．１。

【0387】

ステップＢ．｛トランス−３−（４−｛［６−（メトキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル
トリエチルアミン（３６μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（３４．５ｍｇ、０．０７７９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６４ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）中の｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（３２ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、実施例１ｂのステップ１から）および６−（メトキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸（１８ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、ステップＡから）の溶液に添加した。１時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３回）、次いでブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物をＴＦＡ：ＤＣＭの１：１混合物中で１時間撹拌し、次いでそれを濃縮した。残渣を１．０ｍＬ ＭｅＯＨ中に溶解させ、２００μlエチレンジアミンを添加した。脱保護が完了したとき、生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介して精製して、遊離塩基として生成物を得た（５．０ｍｇ、１３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１２．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８（ｓ，２Ｈ）、３．７７−３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．４６−３．３６（ｍ，７Ｈ）、３．１１−２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｔｔ，Ｊ＝７．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４６−２．２４（ｍ，６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ−６９．４９（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５８１．３

【0388】

実施例６１．｛トランス−３−（４−｛［６−（１−アミノシクロブチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化130】

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ステップＡ．エチル−４−シクロブチル−４−ヒドロキシ−２−オキソブタ−３−エノエート
エタノール（４．３９ｍＬ、７５．２ｍｍｏｌ）を、氷浴中で保たれたフラスコ中の水素化ナトリウム（０．６０７ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％）の懸濁液に滴加した。完全な添加の１０分後、１−シクロブチルエタノン（１．５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびシュウ酸ジエチル（２．０１ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を滴加した。一晩撹拌した後、水中４．０Ｍ硫酸（０．００７５９Ｌ、３０．４ｍｍｏｌ）を添加した。生成物をジエチルエーテル中に抽出した。組み合わされた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。物質をステップＢで更に精製することなく使用した。

【0389】

ステップＢ．エチル６−シクロブチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキシレート
エタノール（２２ｍＬ、３７０ｍｍｏｌ）中の２，２，２−トリフルオロエタンイミドアミド（１．８０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ）の溶液に、少量のエタノール中のエチル（３Ｚ）−４−シクロブチル−４−ヒドロキシ−２−オキソブタ−３−エノエート（２．７ｇ、１４ｍｍｏｌ、ステップＡから）の溶液を添加した。溶液を氷浴中で冷却し、エタノール中の塩化水素の溶液（２１ｍＬ、３６０ｍｍｏｌ、ＨＣｌガスをエタノールに通して１０分間発泡させることによって調製）を添加した。反応物を室温まで温めさせ、一晩撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液に緩徐に添加した。追加の固体炭酸カリウムを添加した。中和が完了した後、エタノールを真空下で除去した。生成物を３回分のＤＣＭで抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。生成物を、０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油を得た（１．８ｇ、４８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９８（ｓ，１Ｈ）、４．５１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｐ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．４８−２．３３（ｍ，４Ｈ）、２．２１−２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．０３−１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：２７５．１

【0390】

ステップＣ．６−（１−ブロモシクロブチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸
臭素（０．１３ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を、酢酸（２．０ｍＬ）中のエチル６−シクロブチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキシレート（０．６５ｇ、２．４ｍｍｏｌ、ステップＢから）の溶液に添加し、反応物を８０℃まで１時間加熱した。混合物を濃縮し、結果として生じた油を、ＴＨＦ（８．０ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却した。水（２．０ｍＬ）中の水酸化リチウム、一水和物（０．２０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。２０分間撹拌した後、１ＮのＨＣｌを添加してｐＨ４を達成した。追加の水を導入し、生成物を、クロロホルム中、６回分の１０％イソプロパノールで抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得、それを更に精製することなく使用した（０．６４ｇ、８０％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ８．２７（ｓ，１Ｈ）、３．１７−２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．９２−２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｄｔｔ，Ｊ＝１０．９，９．１，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．８４（ｄｔｔ，Ｊ＝１１．０，８．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：３２４．９，３２６．７。

【0391】

ステップＤ．｛トランス−３−（４−｛［６−（１−ブロモシクロブチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル
トリエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（０．１２９ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．４ｍＬ）中の｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．１２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、実施例１ｂのステップ１から）および６−（１−ブロモシクロブチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸（０．０９５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、ステップＣから）の溶液に添加した。１時間の反応時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３回）、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ中０〜５％ＭｅＯＨの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、油として生成物を得た（０．０６８ｇ、３５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．６８（ｓ，２Ｈ）、３．９１−３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．７５−３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．５９−３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｓ，２Ｈ）、３．２０−１．８５（ｍ，１５Ｈ）、１．０５−０．７４（ｍ，２Ｈ）、−０．０６（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：７９９．３，８０１．２。

【0392】

ステップＥ．｛トランス−３−（４−｛［６−（１−アミノシクロブチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル
アジ化ナトリウム（１６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（０．４２ｍＬ）中の｛トランス−３−（４−｛［６−（１−ブロモシクロブチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０６５ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、ステップＤから）の溶液に添加した。４時間撹拌した後、反応物を酢酸エチルとブラインとの間の分配によって後処理した。ＥｔＯＡｃ層を追加のブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として生じた生成物を、ＴＨＦ（１．８ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中に溶解させ、ＴＨＦ中１．０Ｍトリメチルホスフィン（０．０９８ｍＬ、０．０９８ｍｍｏｌ）を滴加した。２０分間後、溶媒を真空下で除去し、残渣を、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、油として生成物を得た（１４ｍｇ、２４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．６８（ｓ，２Ｈ）、３．９３−３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．７２−３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｓ，２Ｈ）、３．１２−２．７９（ｍ，３Ｈ）、２．７５−２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．５６−２．３７（ｍ，６Ｈ）、２．３０−２．１０（ｍ，３Ｈ）、２．０５−１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．０１−０．７７（ｍ，２Ｈ）、−０．０６（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：７３６．３。

【0393】

ステップＦ．｛トランス−３−（４−｛［６−（１−アミノシクロブチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル
｛トランス−３−（４−｛［６−（１−アミノシクロブチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（１４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、ステップＥから）を、ＴＦＡ：ＤＣＭの１：１混合物と共に１時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。残渣を０．５ｍＬ ＭｅＯＨ中に溶解させ、０．１ｍＬのエチレンジアミンを添加した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介した精製により、遊離塩基として生成物を得た（３．５ｍｇ、３０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１２．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８−３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，２Ｈ）、３．４１−３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．０８−２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｔｔ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．５９−２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．４６−２．２４（ｍ，６Ｈ）、２．１４−１．９７（ｍ，３Ｈ）、１．９２−１．７７（ｍ，１Ｈ）。
^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ−６９．４１（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：６０６．２。

【0394】

実施例６２．｛シス−３−（４−｛［６−（１−アミノシクロブチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化131】

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表題化合物を、実施例６１の方法によって、｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（実施例１ａのステップ９から）を使用して調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１２．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，０Ｈ）、７．９４（ｓ，０Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６−３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｓ，２Ｈ）、３．４０−３．１９（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｔｔ，Ｊ＝７．６，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．７２−２．４５（ｍ，７Ｈ）、２．４４−２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．３４−２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．１３−１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．９５−１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．１８（ｍ，１Ｈ）、１．１８−１．０５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：６０６．２。

【0395】

実施例６３．｛トランス−３−（４−｛［６−［１−（ジメチルアミノ）シクロブチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化132】

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｛トランス−３−（４−｛［６−（１−アミノシクロブチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（１５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、実施例６１、ステップＥ）を、メタノール（０．８６ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）中に溶解させ、酢酸（０．０１３ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、および水中３７重量％ホルムアルデヒド（５．４ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。２０分間後、混合物を濃縮した。残渣をＴＦＡ：ＤＣＭ（１：１）の溶液中で１時間撹拌し、再度濃縮した。残渣を０．５ｍＬ ＭｅＯＨ中に溶解させ、そこに１００μＬエチレンジアミンを添加し、脱保護が完了するまで撹拌した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介した精製により、遊離塩基として生成物を得た（５．３ｍｇ、４０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１２．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４−３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，２Ｈ）、３．４１−３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．０７−２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｔｔ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４８−２．１９（ｍ，１０Ｈ）、１．９６（ｓ，６Ｈ）、１．８８−１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．４９（ｍ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ−６９．５２（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：６３４．２。

【0396】

実施例６４．｛シス−３−（４−｛［６−［１−（ジメチルアミノ）シクロブチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化133】

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表題化合物を、実施例６３の様式で、実施例６２（２２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の生成物で出発して調製して、精製された生成物を得た（７．４ｍｇ、３３％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１２．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２−３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｓ，２Ｈ）、３．４１−３．００（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｔｔ，Ｊ＝７．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．７６−２．１６（ｍ，１２Ｈ）、１．９４（ｓ，６Ｈ）、１．８６−１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．６４−１．４６（ｍ，１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ−６９．５３（ｓ）、−７３．８６（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５９７．０

【0397】

実施例６５．｛トランス−３−（４−｛［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化134】

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ステップＡ．６−（トリフルオロメチル）−４−ビニルピリジン−２−カルボン酸
トルエン（４．２ｍＬ）中の４−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸（０．５０ｇ、１．８ｍｍｏｌ、Ａｎｉｃｈｅｍ）、（２−エテニル）トリ−ｎ−ブチルすず（９１９μＬ、３．１４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４２８ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）の混合物を、溶液を通した窒素流によって１５分間脱気した。トリエチルアミン（７７４μＬ、５．５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃まで２時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、水および１ＮのＮａＯＨを添加し、生成物を４回分の酢酸エチルで抽出した。水層を次いで１ＮのＨＣｌで処理して、４〜５の間のｐＨを達成し、それをクロロホルム中、６回分の１０％イソプロパノールで抽出した。組み合わされた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それをステップＢで更に精製することなく使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．２３（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７８（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：２１８．１。

【0398】

ステップＢ．４−ホルミル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸
６−（トリフルオロメチル）−４−ビニルピリジン−２−カルボン酸（０．３０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ、粗生成物ステップＡから）を、１，４−ジオキサン（２０．ｍＬ）および水（５．０ｍＬ）中に溶解させ、次いで過ヨウ素酸ナトリウム（０．４４ｇ、２．１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、続いて水中４重量％の四酸化オスミウム（０．１５２ｍＬ、０．０２４０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応物を一晩撹拌した。チオ硫酸ナトリウム溶液を添加し、混合物を３０分間撹拌した。１ＮのＨＣｌを添加して、ｐＨを４〜５の間に調整し、生成物を、ＣＨＣｌ_３中、１０回分の１０％イソプロパノールで抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、部分的に精製された生成物を得た（９４ｍｇ、ステップＡおよびＢにわたって収率２０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）。

【0399】

ステップＣ．｛トランス−３−（４−｛［４−ホルミル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル
トリエチルアミン（０．０９５ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（０．１４ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．７ｍＬ）中の｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．１５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、実施例１ｂのステップ１から）および４−ホルミル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、ステップＢから）の溶液に添加した。３０分間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、それを水（３回）、続いてブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、薄黄色の固体として生成物を得た（５２ｍｇ、２４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１０．１７（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．６８（ｓ，２Ｈ）、３．９６−３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．７９−３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．５９−３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｓ，２Ｈ）、３．０９−３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｔｔ，Ｊ＝６．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．５７−２．３８（ｍ，６Ｈ）、０．９５−０．８６（ｍ，２Ｈ）、−０．０６（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：６９４．２。

【0400】

ステップＤ．｛トランス−３−（４−｛［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル
ＴＨＦ中２．０Ｍジメチルアミン（１３０μＬ、０．２６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２７ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１．０ｍＬ）中の｛トランス−３−（４−｛［４−ホルミル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（１５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、ステップＣから）の溶液に添加し、反応物を一晩撹拌した。混合物を濃縮し、次いで溶媒をイソプロピルアルコール（０．５０ｍＬ）で置き換えた。これに続いて、ＴＨＦ中２．０Ｍジメチルアミン（２２μＬ、０．０４３ｍｍｏｌ）、および過剰のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの添加を行った。２４時間撹拌した後、０．１ＮのＮａＯＨを添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた抽出物を水で２回、ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＤＣＭ：ＴＦＡの１：１混合物中で１時間撹拌し、それを濃縮し、次いでそれを１ｍＬメタノール中に再溶解させ、そこに０．１５ｍＬエチレンジアミンをその後添加した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介した精製により、遊離塩基として生成物を得た（２．０ｍｇ、１６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１−３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、３．６０−３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，２Ｈ）、３．１１−３．０４（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｔｔ，Ｊ＝６．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．６２−２．３８（ｍ，６Ｈ）、２．２８（ｓ，６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ−７１．３９（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５９３．２

【0401】

実施例６６．｛トランス−３−（４−｛［４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化135】

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実施例６６を、実施例６５、ステップＤの反応における副生成物として得、それを、ＨＰＬＣ精製中に、その実施例に上で説明されるように単離した（２．５ｍｇ、２０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、３．９２−３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．６３−３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，２Ｈ）、３．１５−３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｔｔ，Ｊ＝６．７，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．６４−２．３６（ｍ，６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ−６９．８４（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５６６．２。

【0402】

実施例６７．｛トランス−３−（４−｛［４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化136】

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トリエチルアミン（６．０μＬ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（２．２μＬ、０．０２８ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（０．７５ｍＬ）中の｛トランス−３−（４−｛［４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（１５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、実施例６８、ステップＡに記載されるように調製）の溶液に添加した。１５分後、溶媒を真空下で除去し、メタノール中７．０Ｍアンモニア（０．３ｍＬ、２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を導入した。３．５時間後、混合物を濃縮し、残渣をＴＦＡ：ＤＣＭの１：１混合物中に溶解させ、１時間撹拌し、次いで再度濃縮した。残渣を１ｍＬ ＭｅＯＨ中に再溶解させ、０．２ｍＬエチレンジアミンを次いで添加した。脱保護が完了したとき、生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介して精製して、遊離塩基として生成物を得た（２．０ｍｇ、１６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．９５−７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，２Ｈ）、３．９２−３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．６１−３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，２Ｈ）、３．１４−３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｔｔ，Ｊ＝６．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６１−２．４０（ｍ，６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ−６９．７８（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５６５．３

【0403】

実施例６８．｛トランス−３−（４−｛［４−［（メチルアミノ）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化137】

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ステップＡ．｛トランス−３−（４−｛［４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化138】

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テトラヒドロホウ酸ナトリウム（１．７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を、エタノール（０．５０ｍＬ）中の｛トランス−３−（４−｛［４−ホルミル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（３２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、実施例６５、ステップＣ）の溶液に添加した。３０分後、反応物を水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた抽出物を水（３回）、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ほぼ理論収量の生成物を得、ステップＢで更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：６９６．３。

【0404】

ステップＢ．｛トランス−３−（４−｛［４−［（メチルアミノ）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル
トリエチルアミン（４．８μＬ、０．０３４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１．７μＬ、０．０２２ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（０．６０ｍＬ）中の｛トランス−３−（４−｛［４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（１２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、ステップＢから）の溶液に添加した。１５分後、溶媒を真空下で除去し、エタノール中メチルアミン３３重量％（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応を１．５時間継続し、次いで溶媒を再度真空下で除去した。粗生成物を、ＴＦＡ：ＤＣＭの１：１混合物中に溶解させ、１時間撹拌し、次いで再度濃縮した。残渣を１ｍＬのＭｅＯＨ中に再溶解させ、０．２ｍＬエチレンジアミンを添加した。ＬＣＭＳによって脱保護が完了したと決定されたとき、生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介して精製して、遊離塩基として生成物を得た（３．９ｍｇ、３９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１２．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，２Ｈ）、３．７６−３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，２Ｈ）、３．４１−３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．０８−２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｔｔ，Ｊ＝７．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．４５−２．２７（ｍ，６Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ−６６．８３（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５７９．２

【0405】

実施例６９．｛トランス−３−（４−｛［６−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化139】

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ステップＡ．６−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸
水素化ナトリウム（０．０３２ｇ、０．８０ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％）およびヨウ化メチル（０．０３１ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中の６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸（０．０５０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、実施例５８、ステップＢ）の溶液に添加した。一晩撹拌した後、水および水酸化リチウム一水和物（０．０５０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を反応物中に添加した。１．５時間撹拌した後、反応物を１ＮのＨＣｌの添加によって酸性化して、３〜４の間のｐＨを達成した。生成物を酢酸エチル（３回）で抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を溶解させ、ＭｅＯＨで２回、回転蒸発させて（ｒｏｔｏｖａｐｐｅｄ）、生成物を得、それを更に精製することなく使用した（０．０４５ｇ、８５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．３５（ｓ，１Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、１．５６（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：２６５．１

【0406】

ステップＢ．｛トランス−３−（４−｛［６−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の６−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸（０．０４５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、ステップＡから）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中の｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０８５２ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、実施例１ｂのステップ１から）の溶液、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（９０．４ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を順次添加した。一晩撹拌した後、反応物を酢酸エチルとブラインとの間の分配によって後処理し、水層を更なる２回分の酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、ＴＦＡ：ＤＣＭ １：１と共に１時間撹拌し、蒸発およびメタノール中の過剰のエチレンジアミンとの撹拌を一晩行うことによって脱保護した。溶液を濾過し、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介して精製し、凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た（０．０３ｇ、３０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．６８（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝３．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５−３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．７１−３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、３．２１（ｓ，２Ｈ）、３．１０−２．８７（ｍ，３Ｈ）、２．５７−２．３０（ｍ，６Ｈ）、１．５６（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：６０９．３

【0407】

実施例７０．｛トランス−３−（４−｛［６−［１−（メチルアミノ）シクロブチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化140】

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エタノール（０．３０ｍＬ）中の１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−メタノール（３．０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）に、｛トランス−３−（４−｛［６−（１−アミノシクロブチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（１５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、実施例６１、ステップＥ）を添加した。溶液を７８℃まで、密封バイアル中で１時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去し、残渣をテトラヒドロフラン（０．６０ｍＬ）中に溶解させた。テトラヒドロホウ酸ナトリウム（４．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０分間撹拌した後、溶媒を再度真空下で除去した。残渣を２．０ｍＬのＤＣＭ中に再溶解させ、０．４０ｍＬのＴＦＡを滴加した。１．５時間撹拌した後、混合物を回転蒸発によって濃縮した。これに続いて、残渣を、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中のエチレンジアミン（０．１０ｍＬ）と共に撹拌した。脱保護が完了したとき、生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介して精製して、遊離塩基を得た（２．０ｍｇ、１６％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：６２０．４

【0408】

実施例７１．２−［（４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝ピペラジン−１−イル）カルボニル］−６−（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリル

【化141】

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ステップＡ．４−シアノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸
４−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸（０．１５０ｇ、０．５５６ｍｍｏｌ、Ａｎｉｃｈｅｍ）およびシアン化亜鉛（０．３９ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチルピロリジノン（２ｍＬ）中に混合し、混合物を、窒素流を混合物に通して発泡させることによって１０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９６ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を添加し、脱気を５分間継続し、次いで反応物を密封し、マイクロ波中で１６０℃の温度まで１５分間加熱した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含有する１８．８〜４０．９％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で、１〜６分間にわたって６０ｍＬ／分で、Ｃ１８ ＳｕｎＦｉｒｅ ３０×１００ｍｍ、５μｍ粒径を通して溶出する）によって、ＵＶ検出法を使用して精製した。生成物は、５．２５分時点で溶出した。

【0409】

ステップＢ．２−［（４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝ピペラジン−１−イル）カルボニル］−６−（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリル
４−シアノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸（０．０２５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、ステップＡから）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中に溶解させ、これに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．７ｍＬ）中溶液としての｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０５７９ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、実施例１ｂのステップ１から）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（６１．４ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０８１ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を順次添加した。一晩撹拌した後、反応物を酢酸エチルとブラインとの間の分配によって後処理した。層を分離し、水溶液を更なる２回分の酢酸エチルで抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＳＥＭ保護中間体を、ヘサン中最大１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＤＣＭ中１０〜１５％ＭｅＯＨの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。得られた物質の３分の１を、ＴＦＡ：ＤＣＭ １：１と共に１時間撹拌し、蒸発させ、次いでメタノール中の０．２ｍＬエチレンジアミンと共に３０分間撹拌した。溶液を次いで濾過し、精製し、それを、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介して精製し、凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た（５ｍｇ、２０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９−３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．６２−３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，２Ｈ）、３．１２−３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｔｔ，Ｊ＝７．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．６７−２．２９（ｍ，６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ−７０．１８（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５６１．０

【0410】

実施例７２．｛トランス−３−（４−｛［６−（１−ヒドロキシシクロブチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化142】

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ステップＡ．６−（１−ヒドロキシシクロブチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸
水（１ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１ｍＬ）中のエチル６−シクロブチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキシレート（０．２００ｇ、０．７２９ｍｍｏｌ、実施例６１、ステップＢ）の溶液に、過マンガン酸カリウム（０．２３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、続いてすぐに炭酸ナトリウム（０．１５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、混合物を濾過した。結果として生じた混合物を、３日間の期間にわたって空気に曝露して放置し、その時間の間に茶色の沈殿物が形成された。混合物を再度濾過し、それを、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１％ＴＦＡを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介して精製し、蒸発させて、ほんの少量のＴＦＡが存在する生成物を得た（０．０１ｇ、５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．４１（ｓ，１Ｈ）、２．７５−２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．４４−２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．１８−１．７７（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ−７２．０９（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：２６３．０

【0411】

ステップＢ．｛トランス−３−（４−｛［６−（１−ヒドロキシシクロブチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の６−（１−ヒドロキシシクロブチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸（０．０１０ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、ステップＡから）および｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０１９ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、実施例１ｂのステップ１から）に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（２０．２ｍｇ、０．０４５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２６ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。層を分離し、水溶液を更なる２回分の酢酸エチルで抽出した。組み合わされた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。脱保護を、１：１ ＴＦＡ：ＤＣＭと共に１時間撹拌し、蒸発、次いでメタノール中のエチレンジアミン（０．２ｍＬ）と共に脱保護が完了するまで撹拌することによって行った。生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介して精製し、凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た（１５ｍｇ、６５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．８３（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝３．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２−３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．７０−３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，１Ｈ）、３．２１（ｓ，２Ｈ）、３．１０−３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｔｔ，Ｊ＝６．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９−２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．５７−２．３７（ｍ，８Ｈ）、２．２０−１．９３（ｍ，２Ｈ）。^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−７０．７２（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：６０７．２

【0412】

実施例７３．｛トランス−３−（４−｛［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化143】

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実施例７１の手順に従ったが、脱保護中に、エチレンジアミンとの撹拌を、３０分間ではなく一晩継続するという修正を伴った。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１２．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７−３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．４９（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４４−３．３６（ｍ，４Ｈ）、３．０７−２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｔｔ，Ｊ＝６．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．４７−２．１４（ｍ，６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ−６７．０２（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：６０４．３

【0413】

実施例７４．｛トランス−３−（４−｛３−（ジフルオロメチル）−５−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化144】

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ステップＡ．メチル３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）安息香酸塩
反応バイアルに、メチル３−ブロモ−５−（ヒドロキシメチル）安息香酸塩（１．２ｇ、４．９ｍｍｏｌ、国際公開第２００３／０４８１１１号に記載されるように、５−ブロモイソフタル酸ジメチルから調製、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）、炭酸セシウム（４．７９ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（２８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、［（ジメチルアミノ）メチル］（トリフルオロ）ホウ酸カリウム（１−）（０．９７０ｇ、５．８８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、酢酸パラジウム（６６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ：Ｈ_２Ｏ（１０：１、３０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、窒素流で１０分間パージすることによって脱気した。バイアルを密封し、８０℃で１７時間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を水で２回洗浄した。組み合わされた水性部分を次いでＮａＣｌで飽和し、生成物を８回分のＤＣＭで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色の油として生成物を得た（０．３７ｇ、３４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、４．７４（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．４６（ｓ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：２２４．１。

【0414】

ステップＢ．メチル３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−ホルミル安息香酸塩
酸化マンガン（ＩＶ）（０．７２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を、トルエン（１５ｍＬ）中のメチル３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）安息香酸塩（０．３７ｇ、１．６ｍｍｏｌ、ステップＡから）に添加した。混合物を１０５℃まで２時間加熱し、次いでそれを室温まで冷却し、濾過した。溶媒を、真空下で濾液から除去して、無色の油として生成物を得た（０．３０ｇ、８２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１０．０７（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄｄ，１Ｈ）、８．２５（ｄｄ，１Ｈ）、８．０５（ｄｄ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．５４（ｓ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：２２２．１。

【0415】

ステップＣ．メチル３−（ジフルオロメチル）−５−［（ジメチルアミノ）メチル］安息香酸塩
メチル３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−ホルミル安息香酸塩（９９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、ステップＢから）を、エタノール（５μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を含有するｄｅｏｘｏＦｌｕｏｒ（登録商標）（４９５μＬ、２．６９ｍｍｏｌ）中で２４時間撹拌した。混合物を、氷冷飽和ＮａＨＣＯ_３溶液中への滴加によって反応停止処理した。生成物を、ＤＣＭを使用した抽出によって単離した。有機抽出物を水で２回、ブラインで１回洗浄し、それを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、薄黄色の油として生成物を得、それを更に精製することなく使用した（０．０４６ｇ、３０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．０９（ｓ，２Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｔ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｓ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：２４４．１。

【0416】

ステップＤ．３−（ジフルオロメチル）−５−［（ジメチルアミノ）メチル］安息香酸
水（０．７ｍＬ）中の水酸化リチウム、一水和物（６５．２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のメチル３−（ジフルオロメチル）−５−［（ジメチルアミノ）メチル］安息香酸塩（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、ステップＣから）の溶液に添加した。３．５時間撹拌すると、混合物を１ＮのＨＣｌで処理して、ｐＨを７に調整し、次いでＴＨＦを回転蒸発によって除去した。アセトニトリルを添加して、１：１ ＡＣＮ：水混合物を作製し、混合物を濾過し、濾液を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介して精製して、白色の固体として生成物を得た（０．０３０ｇ、１００％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．９５（ｓ，２Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，１Ｈ）、３．４４（ｓ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：２３０．１。

【0417】

ステップＥ．｛トランス−３−（４−｛３−（ジフルオロメチル）−５−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル
３−（ジフルオロメチル）−５−［（ジメチルアミノ）メチル］安息香酸（１４．０ｍｇ、０．０６０９ｍｍｏｌ、ステップＤから）を、ＴＨＦ（０．５６ｍＬ）中に溶解させた。トリエチルアミン（２８．３μＬ、０．２０３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（２１．２ｍｇ、０．０５５８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（２５．０ｍｇ、０．０５０７ｍｍｏｌ、実施例１ｂのステップ１から）を添加し、反応物を２時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を水、０．１ＮのＮａＯＨ、および飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ：ＴＦＡの１：１混合物中に溶解させ、１時間撹拌し、再度濃縮し、次いで脱保護が完了するまでメタノール（１ｍＬ）中のエチレンジアミン（０．２ｍＬ）と共に撹拌した。生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介して精製し、凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基を得た（１１．８ｍｇ、４０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，２Ｈ）、７．２６−６．７７（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，２Ｈ）、３．３４（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、３．０７−２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｔｔ，Ｊ＝７．３，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４３−２．２１（ｍ，６Ｈ）、２．１５（ｓ，６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ−１０７．７０（ｄ，Ｊ＝５５．９Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５７４．３。

【0418】

実施例７５．｛トランス−３−（４−｛［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化145】

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ステップＡ．２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸および２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（２０．０ｇ、１１０ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｑｕｅｓｔ）を、テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中に溶解させ、次いでＴＨＦ中１．０Ｍリチウムクロリド−クロロ（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）マグネシウム（１：１）（１３２ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、それを次いで、−７８℃まで冷却し、６７ｇの固体ドライアイスをフラスコ中に添加した。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、その後、室温まで緩徐に温めさせた。室温に到達すると、反応物を水で反応停止処理し、それを１ＮのＮａＯＨ中に注ぎ、ジエチルエーテルで洗浄した。水相を次いで濃縮ＨＣｌでｐＨ約１に酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。組み合わされた抽出物を水、次いで飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、カルボン酸の１．２：１位置異性体混合物を得た（１１．６５ｇ、４７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．１，０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）。

【0419】

ステップＢ．２−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］プロパン−２−オール（単離された所望の異性体）
氷浴中で冷却したテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（０．４５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（０．５５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）（ステップＡからの混合物として）の溶液に、トリエチルアミン（０．６４ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）、続いてクロロぎ酸イソブチル（０．６０ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応物を３０分間撹拌し、次いでそれを、セライトのパッドを通して、それもまた氷浴中で冷却したテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のジエチルエーテル中３．０Ｍ臭化メチルマグネシウム（４．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を含有する、フラスコの中へと濾過した。セライトパッドを更なる１０ｍＬのＴＨＦですすいだ。室温まで加温した後、更なる１回分のジエチルエーテル中３．０Ｍ臭化メチルマグネシウム（４．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加した。ＬＣＭＳによって反応が完了したと決定されたとき、飽和塩化アンモニウム溶液を、反応物に添加した。２０分間撹拌した後、混合物を分液漏斗に移し、それを酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、生成物を得た（０．２８ｇ、５８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．６０（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：２４０．１，２４２．１。

【0420】

ステップＣ．４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
Ｎ−メチルピロリジノン（４ｍＬ）中の２−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］プロパン−２−オール（０．２３０ｇ、０．９６０ｍｍｏｌ、ステップＢから）およびシアン化亜鉛（０．６７６ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素流を溶液に通して発泡させることによって１０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、同様に更に５分間脱気した。バイアルを密封し、マイクロ波中で１４０℃まで１０分間加熱した。反応混合物を、水と酢酸エチルとの間で分配し、抽出し（３回）、組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させることによって後処理した 乾燥した抽出物を次いで濾過し、濃縮した。０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、生成物を得た（１１０ｍｇ、５０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．００（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．６２（ｓ、６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ−６８．３９（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：２３１．１。

【0421】

ステップＤ．４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸
エタノール（４ｍＬ）中の４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（０．０８８ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、ステップＣから）の溶液に、水中１．０Ｍ水酸化ナトリウム（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃まで２０分間加熱した。室温まで冷却すると、反応物を１ＮのＨＣｌの添加によって酸性化して、ｐＨ５を達成し、エタノールを真空下で除去した。残りの水性混合物を酢酸エチル（３回）で抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮して、生成物を得、更に精製することなく使用した（８０ｍｇ、８４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．４３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．５７（ｓ，６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ−６９．３９（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：２５０．１。

【0422】

ステップＥ．｛トランス−３−（４−｛［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル
４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸（０．０４９８ｇ、０．２００ｍｍｏｌ、ステップＤから）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解させ、これに、｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．１００ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ、実施例１ｂのステップ１から）、続いてベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（１０６．１ｍｇ、０．２３９８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌し、次いでそれを酢酸エチルとブラインとの間で分配した。水性部分を更なる２回分の酢酸エチルで抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＴＦＡ：ＤＣＭ １：１と共に１時間撹拌し、次いで蒸発させ、脱保護が完了するまでメタノール中の過剰のエチレンジアミンと共に撹拌した。生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介して精製し、凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基を得た（６２ｍｇ、５２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３−３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．７７−３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，２Ｈ）、３．１３−２．８７（ｍ，３Ｈ）、２．５８−２．３５（ｍ，６Ｈ）、１．６１（ｓ，６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−６８．１９（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５９４．３。

【0423】

実施例７６．｛トランス−３−（４−｛［４−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化146】

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ステップＡ．［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メタノールおよび［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール
氷浴中で冷却したテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（０．９０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（１．１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）（実施例７５、ステップＡで調製された位置異性体の混合物）の溶液に、トリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）、続いてクロロぎ酸イソブチル（１．２ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応物を３０分間撹拌し、次いでそれを、セライトのショートパッド（ｓｈｏｒｔ ｐａｄ）を通して、それもまた氷浴中で冷却した水（１０ｍＬ）中のテトラヒドロホウ酸ナトリウム（１．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）を含有する、フラスコの中へと濾過した。追加のＴＨＦ（１０ｍＬ）を使用して、セライトを通して反応フラスコの中へとすすいだ。室温まで加温した後、水を添加し、層を分離した。ＴＨＦ層を確保し、水溶液を３回分の酢酸エチルで抽出し、それを元のＴＨＦ有機層と組み合わせた。組み合わされた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。理論収量を想定し、生成物を、更に精製することなく、位置異性体の混合物として使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．１１（ｄｑ，Ｊ＝７．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：２１２．０。

【0424】

ステップＢ．２−クロロ−４−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（単離された所望の異性体）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．６ｍＬ）中の［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メタノール（０．８４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）および［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール（０．８４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）（ステップＡからの位置異性体の混合物として）の溶液に、炭酸カリウム（３．３ｇ、２４ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化メチル（０．９９ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌した。追加のＤＭＦ（１０ｍＬ）、ヨウ化メチル（２．０ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３．３ｇ、２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７２時間撹拌した。水を反応物中に添加し、生成物を３回分の酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、少量の所望されない異性体で汚染された、所望の異性体の単離が可能となった。所望の異性体：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、４．５３（ｄｄ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）。

【0425】

ステップＣ．４−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
Ｎ−メチルピロリジノン（８ｍＬ）中の２−クロロ−４−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ、ステップＢから）およびシアン化亜鉛（１．５６ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素流を溶液に通して発泡させることによって１０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を同様に５分間脱気した。反応バイアルを密封し、マイクロ波中で１４０℃まで１０分間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、水性部分を更なる２回分の酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機抽出物を、水、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、精製された生成物を得た（０．３６ｇ、８０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８７−７．８３（ｍ，２Ｈ）、４．６０（ｄｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−６８．５５（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：２１７．１。

【0426】

ステップＤ．４−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸
エタノール（２０ｍＬ）中の４−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（０．３６ｇ、１．７ｍｍｏｌ、ステップＣから）の溶液に、水中１．０Ｍ水酸化ナトリウム（６．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、９０℃に保たれた油浴中で４時間加熱した。室温まで冷却すると、１ＮのＨＣｌを添加してｐＨ２を達成し、生成物を酢酸エチル（３回）で抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮して、結晶質固体を得、それを更に精製することなく使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ−６９．５６（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：２３６．０。

【0427】

ステップＥ．｛トランス−３−（４−｛［４−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル
４−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸（０．０４７０ｇ、０．２００ｍｍｏｌ、ステップＤから）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解させ、これに、｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．１００ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ、実施例１ｂのステップ１から）、続いてベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（１０６．１ｍｇ、０．２３９８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。水性部分を酢酸エチルで更に２回抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＴＦＡ：ＤＣＭ １：１と共に１時間撹拌し、蒸発させ、次いで脱保護が完了するまでメタノール中の過剰のエチレンジアミンと共に撹拌した。生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介して精製し、凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基を得た（４９ｍｇ、４２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１０．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）、３．９４−３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．７６−３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、３．２２（ｓ，２Ｈ）、３．１２−２．８０（ｍ，３Ｈ）、２．６０−２．３４（ｍ，６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−６８．３４（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５８０．３。

【0428】

実施例７７．｛シス−３−（４−｛［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化147】

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ステップＡ．｛３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−［４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（ジアステレオマーの混合物）

【化148】

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アセトニトリル（１０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）中の（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝シクロブチリデン）アセトニトリル（４．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ、実施例１ａのステップ４から）および４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．５０ｇ、４．７７ｍｍｏｌ、米国特許第２００９０１８１９５９号）の溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを添加した（０．６８ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）。反応物を一晩撹拌した。更なる１回分の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加し、反応を更に７２時間継続させた。アセトニトリルを真空下で除去した。０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーを使用して、ジアステレオマーの混合物として得た生成物を精製した（２ｇ、６０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．３３（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ主要）、８．２９（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ副）、８．０６（ｓ、１Ｈ主要）、８．０３（ｓ、１Ｈ主要）、８．００（ｓ、１Ｈ副）、７．９３（ｓ、１Ｈ副）、７．７０−７．３１（ｍ、１０Ｈ主要および１０Ｈ副）、７．１９（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ主要）、７．１１（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ副）、６．７４（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ主要）、６．６３（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ副）、５．７１（ｓ、２Ｈ主要）、５．６９（ｓ、２Ｈ副）、４．４９−４．３９（ｍ、１Ｈ副）、４．３３（ｔｔ、Ｊ＝７．０、７．０Ｈｚ、１Ｈ主要）、３．６７−３．４５（ｍ、２Ｈ主要および２Ｈ副）、３．２２（ｓ、２Ｈ副）、３．１１−２．９５（ｍ、２Ｈ副）、２．９２−２．７７（ｍ、６Ｈ主要）、２．６５−２．５０（ｍ、２Ｈ副）、１．０８（ｓ、９Ｈ副）、１．０３（ｓ、９Ｈ主要）、０．９８−０．８０（ｍ、２Ｈ主要および２Ｈ副）、−０．０６（ｓ、９Ｈ主要）、−０．０８（ｓ、９Ｈ副）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：６６２．１。

【0429】

ステップＢ．｛３−ヒドロキシ−１−［４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（ジアステレオマーの混合物）

【化149】

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｛３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−［４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（２．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ、ステップＡからのジアステレオマーの混合物）エタノール（８２ｍＬ）に、水中５．０Ｍ水酸化ナトリウム（９ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エタノールを真空下で除去した。水性混合物を酢酸エチル（３回）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。ジアステレオマーの混合物としての生成物を、ステップＣで更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４２４．２。

【0430】

ステップＣ．｛３−オキソ−１−［４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化150】

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塩化メチレン（４０ｍＬ）中の｛３−ヒドロキシ−１−［４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（１．３ｇ、３．１ｍｍｏｌ、ステップＢからのジアステレオマーの混合物）の溶液に、デス−マーチン−ペルヨージナン（１．６３ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間１５分撹拌した後、反応混合物を１ＮのＮａＯＨ中に注ぎ、３回分のＤＣＭで抽出した。組み合わされた抽出物を１ＮのＮａＯＨ、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、溶媒を真空下で除去した。０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの最初の勾配、次いで最大１００％ＥｔＯＡｃの迅速な勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、生成物を得た（１．１ｇ、８５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．７１（ｓ，２Ｈ）、４．１０−３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．７４−３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．６１−３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．２８（ｓ，２Ｈ）、０．９８−０．８６（ｍ，２Ｈ）、−０．０７（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４２２．２。

【0431】

ステップＤ．ｔｅｒｔ−ブチル４−｛シス−３−（シアノメチル）−３−［４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝ピペラジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート（単離された各ジアステレオマー ）

【化151】

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二塩化亜鉛（０．２１０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１９４ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を、メタノール（６．５ｍＬ）中に組み合わせ（ＪＯＣ １９８５，５０，１９２７−１９３２に見出される手順に従って）、２時間撹拌した。還元性混合物が生成された後、｛３−オキソ−１−［４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（１．１０ｇ、２．６１ｍｍｏｌ、ステップＣから）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．１５ｇ、６．１７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、メタノール（３０ｍＬ）中に組み合わせ、次いで二塩化亜鉛およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムの組み合わせによって生成された還元性溶液を添加した。反応物を一晩撹拌した。メタノールを真空下で除去した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、溶液を３回分の酢酸エチルで抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、ジアステレオマーの混合物として生成物を得た（１．２７ｇ、８２％）：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，１Ｈ）、５．７１（ｓ，４Ｈ）、３．５９−３．５０（ｍ，４Ｈ）、３．４５（ｍ，８Ｈ）、３．１９（ｓ，２Ｈ）、３．１１（ｓ，２Ｈ）、３．０７−２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．９４−２．６０（ｍ，６Ｈ）、２．５３−２．３９（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｍ，８Ｈ）、１．６１（ｓ，１８Ｈ）、０．９９−０．７３（ｍ，４Ｈ）、−０．０７（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１８Ｈ）。

【0432】

キラルＨＰＬＣを使用して、シスおよびトランス異性体を分離した：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡカラム、１４ｍＬ／分で３０％ＥｔＯＨ／ヘキサン、約７５ｍｇ／注射、ピーク１保持時間：９．７２５分間；ピーク２保持時間：１２．８０４分間。

【0433】

ステップＥ．｛シス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化152】

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ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛シス−３−（シアノメチル）−３−［４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート（０．７ｇ、１ｍｍｏｌ、ステップＤからのピーク１）を、１，４−ジオキサン（１４ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン中４．０Ｍ塩化水素（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。７２時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）を添加し、不均一な混合物は溶液となり、反応が次いで続行した。５時間撹拌した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液中に注いで中和し、ジオキサンを真空下で除去した。水性混合物を酢酸エチル（４回）で抽出し、組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。（０．５６ｇ、９３％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４９２．１。

【0434】

ステップＦ．｛シス−３−（４−｛［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル
６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸（０．０１２５ｇ、０．０５０１ｍｍｏｌ、実施例５８、ステップＢ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中に溶解させ、これに、｛シス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０２５ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、ステップＤのピーク１に由来する、ステップＥから）、続いてベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（２６．５７ｍｇ、０．０６００８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配し、水性部分を酢酸エチルで更に２回抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＴＦＡ：ＤＣＭ １：１と共に１時間撹拌し、蒸発させ、次いでメタノール（５ｍＬ）中のエチレンジアミン（１．５ｍＬ）と共に一晩撹拌した。生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介して精製し、凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基を得た（５ｍｇ、２０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．０５（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０−３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．６９−３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｓ，２Ｈ）、２．９４（ｔｔ，Ｊ＝７．２，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８−２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．７８−２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．５７−２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．５０−２．４１（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｓ，６Ｈ）。
^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ｃｄｃｌ_３）δ−７０．７１（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５９４．１。

【0435】

実施例７８．｛トランス−３−（４−｛［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化153】

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表題化合物を、実施例７７の様式で、ステップＤからのピーク２で出発して調製して、遊離塩基として生成物を得た（５ｍｇ、２０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１０．００（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７−３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．７６−３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．１９（ｓ，２Ｈ）、３．１１−３．００（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｔｔ，Ｊ＝６．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５９−２．３９（ｍ，６Ｈ）、１．６２（ｓ，６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ｃｄｃｌ_３）δ−７０．７１（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５９４．１。

【0436】

実施例７９．４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルピペラジン−１−カルボキサミド

【化154】

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アセトニトリル（０．５ｍＬ）中のＮ−メチル−２−プロパンアミン（１３．４μＬ、０．１８３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）に、トルエン中１．８９Ｍホスゲン（０．１９３ｍＬ、０．３６５ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３１８ｍＬ、０．１８３ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後、溶媒および過剰の試薬を真空下で除去した。残渣を１：１ ＭｅＣＮ：ＤＣＭ中に再構成し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３１８ｍＬ、０．１８３ｍｍｏｌ）、続いて｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０３０ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、実施例１ｂのステップ１から）を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を１：１ ＴＦＡ：ＤＣＭと共に１時間撹拌し、蒸発させ、次いでメタノール中の０．２ｍＬエチレンジアミンと共に撹拌した。生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）によって精製し、凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た（１２．８ｍｇ、４６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１２．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｈｅｐｔ，１Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、３．１４−３．０４（ｍ，４Ｈ）、３．０４−２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．７９（ｔｔ，Ｊ＝７．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、２．４２−２．２１（ｍ，６Ｈ）、１．０４（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４６２．３。

【0437】

実施例８０．４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルピペラジン−１−カルボキサミド

【化155】

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表題化合物を、実施例７９の手順に従って、Ｎ−メチル−ｎ−プロピルアミン（１８．７μＬ、０．１８３ｍｍｏｌ、Ａｃｒｏｓ）を使用して調製して、遊離塩基として生成物を得た（１３ｍｇ、４６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１２．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、３．１０（ｍ，４Ｈ）、３．０６−２．９２（ｍ，４Ｈ）、２．７８（ｔｔ，Ｊ＝７．５，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、２．４０−２．１８（ｍ，６Ｈ）、１．５４−１．３８（ｍ，２Ｈ）、０．７９（ｔ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４６２．３。

【0438】

実施例８１．４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−エチルピペラジン−１−カルボキサミド

【化156】

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｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（３０．０ｍｇ、０．０６０９ｍｍｏｌ、実施例１ｂのステップ１から）を、アセトニトリル（０．４０ｍＬ）中に溶解させ、エタン、イソシアネート−（８．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。１時間撹拌した後、溶媒および過剰の試薬を真空下で除去した。残渣を１：１ ＴＦＡ：ＤＣＭと共に１時間撹拌し、蒸発させ、次いでメタノール中の０．２ｍＬエチレンジアミンと共に撹拌すると、やがて脱保護が完了した。生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）によって精製し、凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た（１６．７ｍｇ、６３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１２．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、６．４７（ｔ，１Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、３．３２−３．２１（ｍ，４Ｈ）、３．０８−２．９３（ｍ，４Ｈ）、２．７６（ｔｔ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．４０−２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．２８−２．１５（ｍ，４Ｈ）、０．９９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４３４．１。

【0439】

実施例８２．４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−メチルピペラジン−１−カルボキサミド

【化157】

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アセトニトリル（０．５ｍＬ）中のＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルプロパン−１，３−ジアミン（０．０２１２ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）に、トルエン中１．８９Ｍホスゲン（０．１９３ｍＬ、０．３６５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。残渣を、１：１ ＭｅＣＮ：ＤＣＭおよび｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０３０ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、実施例１ｂのステップ１から）中に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６４μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、それをＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を１：１ ＴＦＡ：ＤＣＭと共に１時間撹拌し、蒸発させ、次いで脱保護が完了するまでメタノール中の０．２ｍＬエチレンジアミンと共に撹拌した。生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）によって精製し、凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た（１０．３ｍｇ、３４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１２．１０（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、３．１４−２．９３（ｍ，８Ｈ）、２．７７（ｔｔ，Ｊ＝７．４，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．４０−２．２３（ｍ，６Ｈ）、２．１３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．０９（ｓ，６Ｈ）、１．５８（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５０５．２。

【0440】

実施例８３．４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルピペラジン−１−カルボキサミド

【化158】

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表題化合物を、実施例７９の方法によって、Ｎ−メチルシクロプロパンアミン塩酸塩（０．０１９６ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ，Ｉｎｃ．）を使用して調製して、遊離塩基として生成物を得た（２１．８ｍｇ、７８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１１．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、３．２６−３．１７（ｍ，４Ｈ）、３．０４−２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｔｔ，Ｊ＝７．３，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｔｔ，Ｊ＝６．９，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．３９−２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．３１−２．２２（ｍ，４Ｈ）、０．６３（ｔｄ，Ｊ＝６．９，４．９Ｈｚ，２Ｈ）、０．５０−０．４４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４６０．３。

【0441】

実施例８４．４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−カルボキサミド

【化159】

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表題化合物を、実施例７９の方法によって、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルエタンアミン塩酸塩（０．０２７３ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して調製して、遊離塩基として生成物を得た（１１．５ｍｇ、３８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１２．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｑ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、３．２４−３．１１（ｍ，４Ｈ）、３．０４−２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｔｔ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．４０−２．２６（ｍ，６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ−７０．０４（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５０２．２。

【0442】

実施例８５．４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−イソプロピルピペラジン−１−カルボキサミド

【化160】

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塩化メチレン（１ｍＬ）中の｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０３０ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、実施例１ｂのステップ１から）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、続いて２−イソシアネートプロパン（７μＬ、０．０７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、反応物を２時間撹拌した。ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、反応物を１時間撹拌し、次いで蒸発させた。残渣をメタノール（１．８ｍＬ）中に再溶解させ、エチレンジアミン（０．２ｍＬ）を添加した。３０分間撹拌した後、生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）によって精製し、溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た（９ｍｇ、３０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４−３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．４９−３．３７（ｍ，４Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、３．１４−３．００（ｍ，２Ｈ）、２．９７−２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．５７−２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．４３−２．３１（ｍ，４Ｈ）、１．１２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４４８．１。

【0443】

実施例８６．４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピペラジン−１−カルボキサミド

【化161】

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Ｐｈｏｘｉｍｅ（登録商標）樹脂（０．１９ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を含有するバイアルに、塩化メチレン（２．５ｍＬ）中のトランス−４−アミノシクロヘキサノール（５６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応物を一晩撹拌した。樹脂を濾過によって収集し、ＤＣＭで、次いでＭｅＯＨで洗浄した。収集した樹脂を反応バイアルに戻し、１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）で膨張させた。塩化メチレン（１ｍＬ）中溶液としての｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０４０ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、実施例１ｂのステップ１から）、続いてトルエン（５ｍＬ）を添加した。バイアルを密封し、８０℃まで一晩加熱した。室温まで冷却した後、樹脂を濾過によって除去し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄し、濾液を蒸発させた。残渣を１：１ ＴＦＡ：ＤＣＭと共に１時間撹拌し、蒸発させ、次いで脱保護が完了するまでメタノール（１．５ｍＬ）中のエチレンジアミン（０．２ｍＬ）と共に撹拌した。生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）によって精製し、溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た（５ｍｇ、１０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６−３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．４４−３．３７（ｍ，４Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、３．１３−３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．９５−２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．５５−２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．４１−２．３３（ｍ，４Ｈ）、１．９８−１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．４０−１．２０（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５０４．４。

【0444】

実施例８７．４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド

【化162】

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表題化合物を、実施例８６の方法に従って、（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−アミン４−ベンゼンスルホン酸メチル（０．１３ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｋａ）で出発して調製し、それを、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．０６８ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）と共に撹拌した後、結果として生じた混合物をＰｈｏｘｉｍｅ（登録商標）樹脂に添加した。精製して、遊離塩基として生成物を得た（５ｍｇ、１０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４−４．１７（ｍ，１Ｈ）、３．９８−３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｔｄ，Ｊ＝８．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０−３．３８（ｍ，４Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、３．１４−２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．９８−２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．５６−２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．４４−２．３２（ｍ，４Ｈ）、２．１８（ｄｑ，Ｊ＝１４．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．９２−１．７２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４７６．２。

【0445】

実施例８８．４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）ピペラジン−１−カルボキサミド（ラセミ）

【化163】

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表題化合物を、実施例８７の方法によって、塩化メチレン（２．５ｍＬ）中のトランス−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩（６７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、ラセミ）およびトリエチルアミン（０．０６８ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）の混合物を使用して調製した。ラセミ生成物を遊離塩基として得た（５ｍｇ、１０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４−３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．３９−３．３０（ｍ，４Ｈ）、３．２３（ｓ，２Ｈ）、３．０４−２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．８６−２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．４５−２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．３６−２．２５（ｍ，４Ｈ）、２．０５−１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．８９−１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．６７−１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．５１−１．２５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４９０．４。

【0446】

実施例８９．４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］ピペラジン−１−カルボキサミド（生成された単一の鏡像異性体）

【化164】

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アセトニトリル（１ｍＬ）中の｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０３０ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、実施例１ｂのステップ１から）の溶液に、トルエン中１．８９Ｍホスゲン（０．０４２ｍＬ、０．０７９ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２１ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後、溶媒および過剰の試薬を真空下で除去した。残渣を塩化メチレン（０．２ｍＬ）および（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩（０．０２５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｋａ）中に再溶解させ、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。４５分後、追加の（１Ｒ．２Ｓ）−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩（０．０２５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を添加し、反応物を３時間撹拌し、次いで溶媒を除去した。脱保護を、メタノール中の過剰のエチレンジアミンと共に撹拌することによって完了し、生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介して精製して、遊離塩基を得た（１３ｍｇ、４４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７（ｔｄ，Ｊ＝４．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，７．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９−３．４２（ｍ，４Ｈ）、３．３４（ｓ，２Ｈ）、３．１１−３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｔｔ，Ｊ＝６．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５５−２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．４４−２．３６（ｍ，４Ｈ）、１．９６−１．７１（ｍ，３Ｈ）、１．７１−１．４８（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４９０．１。

【0447】

実施例９０．４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−シクロペンチルピペラジン−１−カルボキサミド

【化165】

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表題化合物を、実施例８５の方法によって、イソシアネートシクロペンタン（８．２ ｕＬ、０．０７３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用し、かつＤＩＰＥＡを省略して調製して、遊離塩基として生成物を得た（１３ｍｇ、４５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７−３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．４８−３．３７（ｍ，４Ｈ）、３．３２（ｓ，２Ｈ）、３．１３−２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｔｔ，Ｊ＝７．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５６−２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．４４−２．２９（ｍ，４Ｈ）、１．９９−１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．４８−１．２７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４７４．１。

【0448】

実施例９１．｛トランス−３−（４−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化166】

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（３Ｓ）−ピロリジン−３−オール（０．０１１ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、塩化メチレン（０．２ｍＬ）およびアセトニトリル（１ｍＬ）中に溶解させ、トルエン中１．８９Ｍホスゲン（０．０９７ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２１ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、続いて溶媒および過剰の試薬の蒸発を行った。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６２ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を再度、続いてアセトニトリル（０．５ｍＬ）を添加し、塩化メチレン（１ｍＬ）中の｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０３０ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、実施例１ｂのステップ１から）の溶液を添加した。反応物を一晩撹拌した。ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、メタノール（１．８ｍＬ）およびエチレンジアミン（０．２ｍＬ）で置き換えた。３０分間撹拌した後、生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介して精製して、遊離塩基を得た（３ｍｇ、１０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１−４．２９（ｍ，１Ｈ）、３．７０−３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．４５−３．１５（ｍ，８Ｈ）、３．１４−３．００（ｍ，２Ｈ）、２．９３（ｔｔ，Ｊ＝７．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．５６−２．３２（ｍ，６Ｈ）、２．０４−１．６８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４７６．１。

【0449】

実施例９２．４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩

【化167】

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アセトニトリル（１ｍＬ）中の｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０２１ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、実施例１ｂのステップ１から）の溶液に、トルエン中１．８９Ｍホスゲン（０．０４２ｍＬ、０．０７９ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２１ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後、過剰の試薬溶媒を真空下で除去した。生成物を塩化メチレン（０．２ｍＬ）中に再構成し、１−シクロプロピルメタンアミン塩酸塩（８０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８０ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌し、次いで窒素流下で蒸発させた。残渣をＤＣＭ中に再構成し、ＴＦＡを添加した（１：１）。１時間後、これら溶媒を蒸発させ、メタノール中のエチレンジアミン（０．２ｍＬ）で置き換えた。脱保護が完了したとき、生成物を、２回の順次の分取ＨＰＬＣ−ＭＳ実行（第１：０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８；続いて０．１％ＴＦＡを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介して精製して、トリフルオロ酢酸塩として生成物を得た（６ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ９．０２（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｔｔ，Ｊ＝８．８，９．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｂｒ ｍ，４Ｈ）、３．５１−３．３６（ｍ，４Ｈ）、３．２１（ｂｒ ｍ，４Ｈ）、３．０７−２．９０（ｍ，４Ｈ）、０．９８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１４．９，８．１，７．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、０．４５（ｄｄｄ，２Ｈ）、０．１８（ｄｔ，Ｊ＝６．０，４．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４６０．２。

【0450】

実施例９３．４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］ピペラジン−１−カルボキサミド

【化168】

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表題化合物を、実施例９２の方法によって、（２Ｒ）−３−メチルブタン−２−アミン（０．０５ｇ、０．６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して調製し、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）によって精製して、遊離塩基として生成物を得た（７ｍｇ、３０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４−３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．５１−３．３８（ｍ，４Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、３．１３−２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｔｔ，Ｊ＝７．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．５４−２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．４５−２．３４（ｍ，４Ｈ）、１．６６（ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、０．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４７６．３。

【0451】

実施例９４．４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１，２−ジメチルプロピル］ピペラジン−１−カルボキサミド

【化169】

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表題化合物を、実施例９２の方法によって、（２Ｓ）−３−メチルブタン−２−アミン（０．０５ｇ、０．６ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）を使用して調製し、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）によって精製して、遊離塩基として生成物を得た（７ｍｇ、３０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８（ｔｔ，１Ｈ）、３．５１−３．３８（ｍ，４Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、３．１２−３．００（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｔｔ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．５４−２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．４４−２．３１（ｍ，４Ｈ）、１．６７（ｄｑ，Ｊ＝１３．４，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、０．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４７６．４。

【0452】

実施例９５．４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝ピペラジン−１−カルボキサミド

【化170】

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表題化合物を、実施例９２の手順に従って、（１Ｒ）−１−シクロプロピルエタンアミン（０．０５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）を使用したときの副生成物として得た。シクロプロピルエチル置換基は、脱保護のＴＦＡステップに対して不安定であった。副生成物を純粋な形態で、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介して単離した（７ｍｇ、４０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２−３．４２（ｍ，４Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、３．１１−２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｔｔ，Ｊ＝７．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．５６−２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．４４−２．３３（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４０６．１。

【0453】

実施例９６．４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］ピペラジン−１−カルボキサミド

【化171】

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ＤＣＭ（１ｍＬ）中の｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．１００ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ、実施例１ｂのステップ１から）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。１時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。残渣を、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中に溶解させ、エチレンジアミン（０．５ｍＬ）を添加し、ＬＣＭＳによって脱保護が完了したと決定されるまで撹拌を継続した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介した精製により、遊離塩基として生成物を得た（０．０３０ｇ、４１％、Ｍ＋Ｈ＝３６３．２）。アセトニトリル（２ｍＬ）および塩化メチレン（２ｍＬ）中の｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０１５ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン中１．８９Ｍホスゲン（０．０２２ｍＬ、０．０４１ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．００７２ｍＬ、０．０４１ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間撹拌した後、（１Ｓ）−１−シクロプロピルエタンアミン（０．０２３ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）を添加した。生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介して精製して、遊離塩基を得た（８ｍｇ、４０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８−３．３９（ｍ，４Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、３．２１−３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．１１−３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｔｔ，Ｊ＝７．１，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．５４−２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．４４−２．３４（ｍ，４Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、０．８８（ｔｄｄ，Ｊ＝８．３，４．９，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、０．５１−０．４３（ｍ，１Ｈ）、０．４３−０．３５（ｍ，１Ｈ）、０．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、０．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４７４．２。

【0454】

実施例９７．４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−シクロプロピルエチル］ピペラジン−１−カルボキサミド

【化172】

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実施例９６の手順に従って、｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０１０ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、その実施例に記載されるように調製）および（１Ｒ）−１−シクロプロピルエタンアミン（０．０１０ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）を使用した。生成物を遊離塩基として得た（５ｍｇ、４０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８−３．３９（ｍ，４Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、３．２１−３．０１（ｍ，３Ｈ）、２．９９−２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．５９−２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．４５−２．３２（ｍ，４Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．０３−０．６５（ｍ，１Ｈ）、０．５９−０．３３（ｍ，２Ｈ）、０．３４−０．２２（ｍ，１Ｈ）、０．２２−０．０９（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４７４．２。

【0455】

実施例９８．４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−シクロプロピルピペラジン−１−カルボキサミド

【化173】

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アセトニトリル（１ｍＬ）中の｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０３０ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、実施例１ｂのステップ１から）の溶液に、トルエン中１．８９Ｍホスゲン（０．０３２ｍＬ、０．０６１ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１１ｍＬ、０．０６１ｍｍｏｌ）を添加した。塩化カルバモイルの形成が完了したとき、シクロプロピルアミン（０．０１０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、ＴＣＩ）を添加し、ＬＣＭＳ分析によって完了とされるまで反応物を撹拌した。溶媒を次いで蒸発させた。生成物を１：１ ＴＦＡ：ＤＣＭ中で１時間、次いで脱保護が完了するまでメタノール中のエチレンジアミン（０．２ｍＬ）中で撹拌することによって脱保護した。生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介して精製して、遊離塩基を得た（５ｍｇ、２０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４６−３．３８（ｍ，４Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、３．１３−３．００（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｔｔ，Ｊ＝７．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．５９−２．４３（ｍ，３Ｈ）、２．４３−２．３１（ｍ，４Ｈ）、０．６９−０．６０（ｍ，２Ｈ）、０．４８−０．３９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４４６．１。

【0456】

実施例９９．４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−シクロブチルピペラジン−１−カルボキサミド

【化174】

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表題化合物を、実施例９８の方法に従って、シクロブタンアミン（０．０１３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して調製して、遊離塩基として生成物を得た（５ｍｇ、２０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２−４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．４５−３．３７（ｍ，４Ｈ）、３．３４（ｓ，２Ｈ）、２．９４（ｔｔ，Ｊ＝７．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５−２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．７３−２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．４７−２．３０（ｍ，４Ｈ）、２．２３（ｄｔｔ，Ｊ＝８．７，７．３，２．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．００−１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．７２−１．５７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４６０．１。

【0457】

実施例１００．４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）ピペラジン−１−カルボキサミド

【化175】

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アセトニトリル（１ｍＬ）中の｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０３０ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、実施例１ｂのステップ１から）の溶液に、トルエン中１．８９Ｍホスゲン（０．０３５ｍＬ、０．０６７ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１１ｍＬ、０．０６１ｍｍｏｌ）を添加した。塩化カルバモイルの形成が完了したとき、ネオペンチルアミン（０．０１６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、ＴＣＩ）を添加した。尿素形成が完了したとき、溶媒を蒸発させた。粗生成物を次いで、１：１ ＤＣＭ中ＴＦＡと共に１時間撹拌し、蒸発させ、脱保護が完了するまでメタノール中のエチレンジアミン（０．２ｍＬ）と共に撹拌した。生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介して精製して、遊離塩基を得た（６ｍｇ、２０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．４０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９−３．４１（ｍ，４Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、３．１１−３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｄ，２Ｈ）、２．９１（ｔｔ，Ｊ＝７．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．５５−２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．４４−２．３０（ｍ，４Ｈ）、０．８６（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４７６．３。

【0458】

実施例１０１．４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−イソブチルピペラジン−１−カルボキサミド

【化176】

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表題化合物を、実施例１００の手順に従って、｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０２０ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、実施例１ｂのステップ１から）、トルエン中１．８９Ｍホスゲン（０．０３０ｍＬ、０．０５７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．００７８ｍＬ、０．０４５ｍｍｏｌ）、および２−メチル−１−プロパンアミン（９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して調製した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介した精製により、遊離塩基として生成物を得た（５ｍｇ、３０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９−３．４１（ｍ，４Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、３．１１−３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．９１（ｔｔ，Ｊ＝７．１，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．５５−２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．４４−２．３６（ｍ，４Ｈ）、１．７５（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、０．８８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４６２．１。

【0459】

実施例１０２．４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］ピペラジン−１−カルボキサミド

【化177】

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表題化合物を、実施例１０１の方法によって、（２Ｒ）−ブタン−２−アミン（９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して調製して、遊離塩基として生成物を得た（７ｍｇ、４０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７−３．３９（ｍ，４Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、３．１２−３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｔｔ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．５５−２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．４３−２．３４（ｍ，４Ｈ）、１．５３−１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４６２．２。

【0460】

実施例１０３．４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ピペラジン−１−カルボキサミド

【化178】

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表題化合物を、実施例１０１の方法によって、（２Ｓ）−ブタン−２−アミン（９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して調製して、遊離塩基として生成物を得た（７ｍｇ、４０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０−３．４０（ｍ，４Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、３．１３−３．００（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｔｔ，Ｊ＝７．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．５５−２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．４２−２．３５（ｍ，４Ｈ）、１．５４−１．３６（ｍ，２Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４６２．２。

【0461】

実施例１０４．４−｛シス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−シクロブチルピペラジン−１−カルボキサミド

【化179】

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塩化メチレン（２．０ｍＬ）中の｛シス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０４０ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、実施例１ａのステップ９から）の溶液に、トルエン中１．８９Ｍホスゲン（０．０４７２ｍＬ、０．０８９３ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、シクロブタンアミン（０．０２９ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。ＬＣＭＳによって反応が完了とされたとき、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、１時間撹拌した。溶媒を次いで蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ中に溶解させ、エチレンジアミン（０．２ｍＬ）を添加した。脱保護が完了したとき、反応物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳを介して精製した（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８。生成物を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た（０．０１ｇ、３０％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３−４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．４５−３．３６（ｍ，４Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、２．９４（ｔｔ，Ｊ＝７．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３−２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．７３−２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．４４−２．３０（ｍ，４Ｈ）、２．２８−２．１３（ｍ，２Ｈ）、２．００−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７２−１．５５（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４６０．３。

【0462】

実施例１０５．４−｛シス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］ピペラジン−１−カルボキサミド

【化180】

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実施例１０４の手順に従って、（２Ｒ）−ブタン−２−アミン（３０．ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して、遊離塩基として生成物を得た（０．０１ｇ、３０％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４６−３．３７（ｍ，４Ｈ）、３．３４（ｓ，２Ｈ）、２．９５（ｔｔ，Ｊ＝７．６，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，６．９，２．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．７，８．０，２．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８−２．３３（ｍ，４Ｈ）、１．５６−１．３４（ｍ，２Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４６２．３。

【0463】

実施例１０６．４−｛シス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ピペラジン−１−カルボキサミド

【化181】

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実施例１０４の手順に従って、（２Ｓ）−ブタン−２−アミン（３０．ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して、遊離塩基として生成物を得た（０．０１ｇ、３０％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７−３．３７（ｍ，４Ｈ）、３．３４（ｓ，２Ｈ）、２．９５（ｔｔ，Ｊ＝７．５，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，７．１，２．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．７４−２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．４５−２．３０（ｍ，４Ｈ）、１．５４−１．３６（ｍ，２Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４６２．２。

【0464】

実施例１０７．４−｛シス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−シクロプロピルピペラジン−１−カルボキサミド

【化182】

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実施例１０４の手順に従って、シクロプロピルアミン（２３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、ＴＣＩ）を使用して、遊離塩基として生成物を得た（０．００５ｇ、１４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４３−３．３５（ｍ，４Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、２．９３（ｔｔ，Ｊ＝７．６，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．７，７．０，２．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．７２−２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｔｔ，Ｊ＝７．１，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．４２−２．３４（ｍ，４Ｈ）、０．６４（ｔｄ，Ｊ＝６．９，４．９Ｈｚ，２Ｈ）、０．４６−０．４０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４４６．１。

【0465】

実施例１０８．４−｛シス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−イソプロピルピペラジン−１−カルボキサミド

【化183】

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塩化メチレン（１ｍＬ）中の｛シス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０４０ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、実施例１ａのステップ９から）の溶液に、２−イソシアネートプロパン（１６μＬ、０．１６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、反応物を２時間撹拌した。メタノールを添加し、次いで溶媒を真空下で除去した。粗生成物を１：１ ＴＦＡ：ＤＣＭ中で１時間撹拌することによって脱保護し、続いて蒸発、および脱保護が完了するまでメタノール中のエチレンジアミン（０．２ｍＬ）との撹拌を行った。生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介して精製した。生成物を含有する溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基を得た（０．００９ｇ、２０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５−３．３６（ｍ，４Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、２．９４（ｔｔ，Ｊ＝７．６，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，７．０，２．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．７３−２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．４４−２．３６（ｍ，４Ｈ）、１．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４４８．２。

【0466】

実施例１０９．４−｛シス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−シクロペンチルピペラジン−１−カルボキサミド

【化184】

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実施例１０８の手順に従って、イソシアネートシクロペンタン（１８μＬ、０．１６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して、遊離塩基として生成物を得た（７ｍｇ、１８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５−３．３８（ｍ，４Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、２．９４（ｔｔ，Ｊ＝７．６，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，７．０，２．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．７２−２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．５４−２．２０（ｍ，４Ｈ）、１．９７−１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．４８−１．３６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４７４．２。

【0467】

実施例１１０．４−｛シス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］ピペラジン−１−カルボキサミド

【化185】

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実施例１０４の手順に従って、（２Ｒ）−３−メチルブタン−２−アミン（０．０４５ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して、遊離塩基として生成物を得た（５ｍｇ、１０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４−３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．４７−３．３８（ｍ，４Ｈ）、３．３４（ｓ，２Ｈ）、２．９６（ｔｔ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，７．０，２．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．７５−２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．４６−２．３６（ｍ，４Ｈ）、１．６７（ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４７６．２。

【0468】

実施例１１１．４−｛シス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１，２−ジメチルプロピル］ピペラジン−１−カルボキサミド

【化186】

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実施例１０４の手順に従って、（２Ｓ）−３−メチルブタン−２−アミン（０．０３５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）を使用して、遊離塩基として生成物を得た（５ｍｇ、１０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４−３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．４６−３．３９（ｍ，４Ｈ）、３．３４（ｓ，２Ｈ）、２．９６（ｔｔ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６−２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．７４−２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．４６−２．３５（ｍ，４Ｈ）、１．６６（ｄｑ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．８９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、０．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４７６．２。

【0469】

実施例１１２．４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−メチルピペラジン−１−カルボキサミド

【化187】

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実施例１０８の手順に従って、｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０３０ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、実施例１ｂのステップ１から）およびメチルイソシアン酸塩（３．９８μＬ、０．０６７０ｍｍｏｌ、Ｓｕｐｅｌｃｏ）を使用して、遊離塩基として生成物を得た（０．０２ｇ、８０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８−３．３８（ｍ，４Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、３．１４−３．００（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｔｔ，Ｊ＝６．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．５８−２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．４３−２．３３（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４２０．１。

【0470】

実施例１１３．４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピペラジン−１−カルボキサミド

【化188】

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塩化メチレン（１．０ｍＬ）中の｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０４０ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、実施例１ｂのステップ１から）の溶液に、トルエン中１．８９Ｍホスゲン（０．０４７２ｍＬ、０．０８９３ｍｍｏｌ）を添加し、これを１５分間撹拌した。この時間の間、塩化メチレン（１．０ｍＬ）中の（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン塩酸塩（０．０２４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｑｕｅｓｔ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２８ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を調製し、それを次いで出発物質およびホスゲンの混合物に添加した。反応バイアルを密封し、５０℃の温度で１時間加熱し、次いで、室温で一晩放置した。メタノールを添加し、次いで溶媒を窒素流で蒸発乾固させた。残渣をＭｅＣＮおよび１ＮのＮａＯＨ中に再構成し、濾過し、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介して精製した。生成物を含有する溶離液を蒸発させた。生成物を、４ｍＬのＴＦＡ：ＤＣＭ（１：１）と共に２時間撹拌することによって脱保護した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール中に溶解させた。エチレンジアミン（０．２ｍＬ）を添加した。１時間後、生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介して精製して、遊離塩基として生成物を得た（１．２ｍｇ、３％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５０２．１。

【0471】

実施例１１４．４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピペラジン−１−カルボキサミド

【化189】

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表題化合物を、実施例１１３の方法によって、（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン塩酸塩（０．０２４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｑｕｅｓｔ）を使用して調製して、遊離塩基として生成物を得た（１．９ｍｇ、５％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５０２．０。

【0472】

実施例１１５．４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（トリフルオロメチル）プロピル］ピペラジン−１−カルボキサミド

【化190】

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塩化メチレン（１ｍＬ）中の（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−アミン（０．０５０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ）の溶液に、ピリジン（３２μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）およびクロロぎ酸ｐ−ニトロフェニル（０．０８７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、水性部分を更なる２回分の酢酸エチルで抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。粗生成物を、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）および｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０６０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、実施例１ｂのステップ１から）中に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４２μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を次いで添加した。混合物を６０℃まで１時間加熱し、次いで室温まで冷却した。ジオキサンを真空下で除去した。残渣を１：１ ＴＦＡ：ＤＣＭと共に１時間、次いでや脱保護が完了するまでメタノール中の０．２ｍＬエチレンジアミンと共に撹拌した。生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介して精製した。溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た（０．０１ｇ、１６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１２．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２−４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、３．４１−３．３５（ｍ，４Ｈ）、３．０６−２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｔｔ，Ｊ＝７．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．４２−２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．３１−２．２０（ｍ，４Ｈ）、１．７６−１．４８（ｍ，２Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ−７５．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５１６．３。

【0473】

実施例１１６．［トランス−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（４−｛［（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）シクロブチル］アセトニトリル

【化191】

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塩化メチレン（０．４ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．１ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン（０．０１３ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（０．０１５ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の溶液を一晩撹拌した。テトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）中の｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０３０ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、実施例１ｂのステップ１から）の溶液を次いで添加した。撹拌を９６時間、室温で継続した。反応物を次いで、７０℃まで、密封バイアル中で一晩、次いで９０℃まで３時間加熱した。冷却後、溶媒を真空下で除去し、残渣を、１：１ ＴＦＡ：ＤＣＭと共に１時間撹拌し、続いて蒸発、および脱保護が完了するまでメタノール中の０．２ｍＬエチレンジアミンとの撹拌を行うことによって脱保護した。生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介して精製した。溶離液を凍結させ、凍結乾燥させて、遊離塩基として生成物を得た（２ｍｇ、６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．１２（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．３９−７．３３（ｍ，１Ｈ）、６．８５−６．７４（ｍ，１Ｈ）、５．０７−４．６７（ｍ，１Ｈ）、３．６５−１．７４（ｍ，２１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５２８．４。

【0474】

実施例１１７．［トランス−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（４−｛［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）シクロブチル］アセトニトリル

【化192】

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表題化合物を、実施例１１６について記載されるように、（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン（０．０１３ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して調製して、遊離塩基として生成物を得た（３ｍｇ、９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．３８（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝３．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９−４．９０（ｍ，１Ｈ）、３．６４−３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．４３−３．３０（ｍ，４Ｈ）、３．２３（ｓ，２Ｈ）、３．１２−２．８３（ｍ，３Ｈ）、２．６１−２．２３（ｍ，６Ｈ）、２．２４−２．０７（ｍ，１Ｈ）、２．０６−１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．８８−１．７４（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５２８．４。

【0475】

実施例１１８．Ｎ’−シアノ−４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキシイミドアミド

【化193】

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テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中の｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０２５ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、実施例１ｂのステップ１から）に、シアノカルボンイミド酸ジフェニル（０．０１２１ｇ、０．０５０７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。一晩撹拌した後、ＴＨＦ中２．０Ｍジメチルアミン（０．５ｍＬ、１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、反応物を２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。粗生成物を１：１ ＴＦＡ：ＤＣＭと共に１時間撹拌し、溶媒を再度蒸発させ、残渣を、メタノール中のＮＨ_４ＯＨと共に一晩撹拌した。生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介して精製し、遊離塩基として得た（２ｍｇ、９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３−３．４２（ｍ，４Ｈ）、３．３５（ｓ，２Ｈ）、３．１１−３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｓ，６Ｈ）、２．９９−２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．５７−２．４４（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４５８．１。

【0476】

実施例１１９．｛トランス−３−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化194】

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前のステップ（ステップＤ）における不完全なアミド形成からもたらされた不純物に起因して、表題化合物を、実施例４７のステップＥの間の副生成物として得た。副生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を使用して、３ｍｇの量で単離した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、３．２８−３．２３（ｍ，４Ｈ）、３．１１−３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｔｔ，Ｊ＝７．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、２．５８−２．４４（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４４１．０。

【0477】

実施例１２０．イソプロピル４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート

【化195】

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塩化メチレン（１ｍＬ）中の｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０４０ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、実施例１ｂのステップ１から）の溶液に、トリエチルアミン（０．０２３ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）、続いてトルエン中１．０Ｍクロロぎ酸イソプロピル（０．０９７ｍＬ、０．０９７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応物を２時間撹拌した。メタノールを反応物に添加し、次いで溶媒を真空下で除去した。粗生成物を１：１ ＴＦＡ：ＤＣＭと共に１時間、次いで脱保護が完了するまでメタノール中の過剰のエチレンジアミンと共に撹拌した。生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介して精製して、０．０１ｇを得た（３０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１２．１３（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｈｅｐｔ，１Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、３．３８−３．３２（ｍ，４Ｈ）、３．０６−２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．８３−２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．３０−２．１７（ｍ，４Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４４９．２。

【0478】

実施例１２１．｛シス−３−（４−｛［４−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（単離された単一の異性体）

【化196】

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ステップＡ．［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メタノール
テトラヒドロホウ酸ナトリウム（７４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、０℃のエタノール（１７ｍＬ）中のエチル２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸塩（０．５０ｇ、２．０ｍｍｏｌ、Ａｎｉｃｈｅｍ）の溶液に添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでそれを室温まで温めさせ、２時間撹拌させた。混合物を氷浴中で再冷却し、それを４．０ｍＬ、１ＮのＨＣｌの滴加によって反応停止処理した。ｐＨを次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加によって７に調整した。反応物を水で更に希釈し、次いでそれをＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、油として生成物を得た（０．３３ｇ、７９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、４．８４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：２１２．１。

【0479】

ステップＢ．２−クロロ−４−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６５ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）中の［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メタノール（１３０ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ、ステップＡから）およびヨウ化メチル（４２μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を密封し、室温で２４時間撹拌した。追加のヨウ化メチル（４２μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を再度２４時間撹拌し、次いでそれを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水（３回）、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、無色の油として生成物を得た（５６ｍｇ、４０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−６８．４５（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：２２６．１。

【0480】

ステップＣ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［４−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
テトラヒドロフラン（０．５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％）に、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（９１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。混合物を４５分間撹拌し、続いてテトラヒドロフラン（０．３０ｍＬ）中の２−クロロ−４−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（５１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、ステップＢから）の添加を行った。バイアルを密封し、室温で一晩撹拌した。混合物を水で反応停止処理して希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の０〜１０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、油として生成物を得た（４２ｍｇ、４８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．１９（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、５．２６（ｔｔ，Ｊ＝７．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｄｑ，Ｊ＝１１．１，３．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．４４（ｓ，３Ｈ）、３．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．３，３．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．９８（ｄｄｑ，Ｊ＝１０．３，６．９，３．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．７３（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．０，７．５，３．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−６８．８８（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）^＋：３３５．１。

【0481】

ステップＤ．４−（メトキシメチル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン
塩化メチレン（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛［４−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（４０．ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、ステップＣから）の溶液に、ジオキサン中４．０Ｍ塩化水素（０．５０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を、ＤＣＭ中に溶解させ、この溶液を飽和重炭酸ナトリウム、水（２回）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得、それを更に精製することなく使用した（３０ｍｇ、１００％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．１８（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、５．１９（ｔｔ，Ｊ＝８．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、３．４４（ｓ，３Ｈ）、３．１９−３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．８８−２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．１３−１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．７３−１．５３（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−６８．８９（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：２９１．１。

【0482】

ステップＥ．｛シス−３−（４−｛［４−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（単一の異性体）
ＪＯＣ １９８５，５０，１９２７−１９３２に見出される手順に従って、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および二塩化亜鉛（８．４ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を、メタノール（０．５ｍＬ）中に事前に組み合わせ、２時間撹拌した。これに続いて、メタノール（０．９ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中の｛３−オキソ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（５８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、実施例１ａのステップ７から）および４−（メトキシメチル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（３０．ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、ステップＤから）を撹拌して溶解させ、次いで二塩化亜鉛およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムから生成された還元性溶液を添加した。反応物を一晩撹拌した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有する５３．８％〜７１．８％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で、１２分間にわたって６０ｍＬ／分で溶出する、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、３０×１００ｍｍ）を介した精製により、２つのＳＥＭ保護異性体を得た：ピーク１、溶出された１番目のピーク（ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：６９７．４）、１３．６ｍｇ；ピーク２、溶出された２番目のピーク（ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：６９７．４）、１３．９ｍｇ。ピーク１を、１：１ ＴＦＡ／ＤＣＭと共に１時間撹拌し、溶媒の除去、次いで脱保護が完了するまで０．１０ｍＬエチレンジアミンを含有する１．０ｍＬのＭｅＯＨ中での撹拌を行うことにより、脱保護した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介した精製により、遊離塩基としてシス生成物を得た（６．７ｍｇ、１１％）。ピーク１：シス、^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１０．６７（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝３．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、６．７５−６．６８（ｍ，１Ｈ）、５．１７−５．１０（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）、３．１２（ｓ，２Ｈ）、２．９０（ｔｔ，Ｊ＝７．４，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３−２．７１（ｍ，４Ｈ）、２．６６（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｂｒ ｍ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．１１−１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．９０−１．７５（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−６９．０１（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５６７．２。

【0483】

実施例１２２．｛トランス−３−（４−｛［４−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（単一の異性体）

【化197】

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表題化合物を、実施例１２１、ステップＥの方法によって、そのステップにおけるＳＥＭ保護中間体の分離からのピーク２を使用して調製して、遊離塩基として生成物を得た（７．２ｍｇ、１２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１０．９８（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝３．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１７−５．１０（ｍ，１Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｓ，２Ｈ）、３．０７−２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｔｔ，Ｊ＝６．８，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．６６（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、２．５３−２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｂｒ ｍ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．１３−２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．８８−１．７５（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−６８．９３（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５６７．２。

【0484】

実施例１２３．｛トランス−３−（４−｛［４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（単離された単一の異性体）

【化198】

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ステップＡ．４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン
０℃の塩化メチレン（１．０ｍＬ）中の［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メタノール（１４２ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ、実施例１２１、ステップＡ）の溶液に、１Ｈ−イミダゾール（５５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（１９０μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで加温しながら６４時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、それを水、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。ヘキサン中０〜４％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、白色の固体として生成物を得た（０．２０ｇ、６６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７０−７．５８（ｍ，４Ｈ）、７．５５−７．３４（ｍ，８Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、１．１２（ｓ，９Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−６８．４９（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４５０．１。

【0485】

ステップＢ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（３６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％）に、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．１８ｇ、０．８９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。４５分間撹拌した後、テトラヒドロフラン（０．６０ｍＬ）中の４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．２０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、ステップＡから）を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応物を水で反応停止処理して希釈し、エーテルで抽出した。抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中０〜５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、油として生成物を得た（０．１９ｇ、５２％）。ＬＣＭＳ（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）^＋：５５９．２

【0486】

ステップＣ．４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン
１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１９ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、ステップＢから）の溶液に、ジオキサン中４．０Ｍ塩化水素（０．５０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した。追加のジオキサン中４．０Ｍ塩化水素（０．５０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２時間継続した。混合物を水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムを使用して、ｐＨを７〜８の間に調整し、次いで生成物を２回分のＤＣＭで抽出した。組み合わされた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＤＣＭ中０〜１５％ＭｅＯＨの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、油として生成物を得た（６２ｍｇ、５２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６９−７．６２（ｍ，４Ｈ）、７．４８−７．３４（ｍ，６Ｈ）、７．１４−７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、５．１７（ｔｔ，Ｊ＝８．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７１（ｓ，２Ｈ）、３．１３（ｄｔ，Ｊ＝１２．７，４．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，９．７，３．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．０７（ｄｑ，Ｊ＝１２．２，４．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．６７（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．０，９．４，３．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．１１（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５１５．２。

【0487】

ステップＤ．｛３−（４−｛［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（シス−およびトランス−異性体の混合物）
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８．８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および二塩化亜鉛（９．５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を、メタノール（０．５６ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）中に組み合わせ、２時間撹拌して、ＪＯＣ １９８５，５０，１９２７−１９３２に参照される還元性溶液を生成した。その後、｛３−オキソ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（６６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、実施例１ａのステップ７から）および４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（６０．ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、ステップＣから）を、メタノール（２．０ｍＬ）中に組み合わせて溶解させ、次いで上記で生成された還元性混合物を添加した。反応物を一晩撹拌した。追加の０．３当量の予備撹拌したＮａＣＮＢＨ_３／ＺｎＣｌ_２混合物を添加した。３時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、それを飽和重炭酸ナトリウム溶液、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、シス−およびトランス−異性体の混合物として生成物を得た（４３ｍｇ、４０％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋２Ｈ）^２＋：４６１．４。

【0488】

ステップＥ．｛シス−３−（４−｛［４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリルおよび｛トランス−３−（４−｛［４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（単離された各ジアステレオマー）
エタノール（１０．ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）中の｛３−（４−｛［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．３５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、ステップＤからのシス−およびトランス−異性体の混合物）に、水中５．０Ｍ水酸化ナトリウムを添加した（１．５ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）。３時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭとブラインとの間で分配した。水層を更なる１回分のＤＣＭで抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、異性体の混合物を得た（０．２２ｇ、７６％）。異性体を、キラルＨＰＬＣ（ヘキサン中４５％ＥｔＯＨで、１８ｍＬ／分、約４４ｍｇ／注射で溶出する、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ−Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ２カラム）によって分離した。ピーク１保持時間：６．０分間、ピーク２保持時間：１０．２分間。
ピーク１、トランス異性体、８３ｍｇ：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．６８（ｓ，２Ｈ）、５．１５（ｂｒ ｍ，１Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、３．６１−３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，２Ｈ）、３．０８−２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．９７−２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、１．８４（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、０．９８−０．８４（ｍ，２Ｈ）、−０．０５（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：６８３．４。
ピーク２、シス異性体、７８ｍｇ：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．６７（ｓ，２Ｈ）、５．２０−５．０６（ｍ，１Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、３．６４−３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｓ，２Ｈ）、２．９０（ｔｔ，Ｊ＝７．４，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８４−２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．７５−２．５２（ｍ，４Ｈ）、２．２８（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、１．８１（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｓ，２Ｈ）、１．０１−０．８１（ｍ，２Ｈ）、−０．０６（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：６８３．３。

【0489】

ステップＦ．｛トランス−３−（４−｛［４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル
｛トランス−３−（４−｛［４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（３０．ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、ステップＥからのピーク１）を、塩化メチレン（３．０ｍＬ）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。残渣を、１．０ｍＬメタノール中に溶解させ、０．１０ｍＬエチレンジアミンを添加した。ＬＣＭＳによって決定して脱保護が完了したとき、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介した精製により、遊離塩基として生成物を得た（１８ｍｇ、７５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１２．１３（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、５．５７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．００（ｔｔ，Ｊ＝８．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、３．０９−２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｔｔ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５（ｂｒ ｍ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．４１−２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．１７（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｂｒ ｍ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ−６７．３９（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５５３．２。

【0490】

実施例１２４．｛シス−３−（４−｛［４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（単離された単一の異性体）

【化199】

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実施例１２３、ステップＦの手順に従って、実施例１２３、ステップＥからのピーク２を使用して、遊離塩基として生成物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５５３．２。

【0491】

実施例１２５．｛トランス−３−（４−｛［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（単離された単一の異性体）

【化200】

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ステップＡ．２−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］プロパン−２−オール
０℃のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のエチル２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸塩（０．２００ｇ、０．７８９ｍｍｏｌ、Ａｎｉｃｈｅｍ）の溶液に、ジエチルエーテル中３．０Ｍ臭化メチルマグネシウム（０．６６ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応物を、飽和塩化アンモニウム溶液の添加によって反応停止処理し、３回分の酢酸エチルで抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。ステップＢで更に精製することなく使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６−７．５９（ｍ，１Ｈ）、１．５９（ｓ，６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−６８．３０（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：２４０．１。

【0492】

ステップＢ．２−［２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］プロパン−２−オール
Ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．９５ｇ、４．７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、テトラヒドロフラン（７ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）中の水素化ナトリウム（０．１９ｇ、４．７ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％）に添加した。４時間撹拌した後、追加のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を添加し、続いてテトラヒドロフラン（７ｍＬ）中溶液としての２−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］プロパン−２−オール（０．１８９ｇ、０．７８９ｍｍｏｌ、ステップＡから）を添加した。反応物を５０℃まで４時間加熱し、次いで６５℃まで上昇させ、一晩撹拌した。室温まで冷却すると、水を添加し、生成物を３回分の酢酸エチルで抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮した。生成物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１％ＴＦＡを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介して精製した。中間体Ｂｏｃ保護生成物：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３３（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、５．２９−５．２１（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．９，３．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，８．３，３．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６４（ｓ，１Ｈ）、１．９９−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｓ，６Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−６８．７２（ｓ）。

【0493】

この生成物の一部分（８７ｍｇ）を、ジオキサン中４．０Ｍ塩化水素（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を含有する１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中で、一晩撹拌することによってＢｏｃ−脱保護した。反応混合物を十分な飽和重炭酸ナトリウム溶液中に注いで、混合物を塩基性にした。生成物を次いで、４回分の酢酸エチルで抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：３０５．１。

【0494】

ステップＣ．｛トランス−３−（４−｛［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（単離された単一の異性体）
メタノール中（１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の二塩化亜鉛（０．０１７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１６１ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を２時間撹拌し、これを溶液Ａと称す。次いで、２−［２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］プロパン−２−オール（０．０７８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、ステップＢから）および｛３−オキソ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．１０８ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ、実施例１ａのステップ７から）を、メタノール（２ｍＬ）中に組み合わせて、溶液Ｂを形成した。数分後、溶液Ａを溶液Ｂに添加し、反応物を４０時間撹拌した。水を添加し、生成物を３回分の酢酸エチルで抽出した。組み合わされた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、シスおよびトランス異性体の混合物としてＳＥＭ保護生成物を得た。キラルＨＰＬＣを使用して、異性体（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ−Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ２、３０％ＥｔＯＨ／Ｈｘ、２２ｍＬ／分、約２２ｍｇ／注射）を分離した。１番目の異性体が溶出する保持時間（ピーク１）：６．６５分間、２番目の異性体が溶出する保持時間（ピーク２）：１１．４５分間。ピーク１を１：１ ＴＦＡ：ＤＣＭと共に１．５時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、次いで残渣を、メタノール中の０．７ｍＬエチレンジアミンと共に２時間撹拌した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介した精製、続いて凍結乾燥により、遊離塩基として生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．５６（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．２３（ｓ，２Ｈ）、３．０７−３．００（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｔｔ，Ｊ＝６．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６７（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、２．５２−２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｂｒ ｍ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．５６（ｓ，６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−６８．７２（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５８１．３。

【0495】

実施例１２６．｛シス−３−（４−｛［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（単離された単一の異性体）

【化201】

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表題化合物を、実施例１２５、ステップＣに記載されるように、そのステップにおけるキラルＨＰＬＣ実行からのピーク２を使用して調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．８１（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．１４（ｓ，２Ｈ）、２．９２（ｔｔ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８４−２．５８（ｍ，６Ｈ）、２．３０（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、２．１３−１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．９４−１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｓ，６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−６８．７２（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５８１．３。

【0496】

実施例１２７．｛トランス−３−（４−｛［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化202】

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Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．６μＬ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸無水物（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｐｈｏｎｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（５．４ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、塩化メチレン（０．３０ｍＬ）中の｛トランス−３−（４−｛［４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（１５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、実施例１２３、ステップＥからのピーク１）の溶液に添加した。１時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、テトラヒドロフラン（０．２０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（３４μＬ、０．３３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。混合物をバイアル中に密封し、５０℃まで２時間加熱した。溶媒および過剰のアミンを真空下で除去した。残渣をＴＦＡ／ＤＣＭの１：１混合物中で１時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、残渣を、脱保護が完了するまでエチレンジアミン（０．１ｍＬ）を含有するメタノール（１ｍＬ）中で撹拌した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介した精製、続いて凍結乾燥により、遊離塩基として生成物を得た（５．５ｍｇ、４１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１２．１２（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、５．０４−４．９４（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、３．０８−２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｔｔ，Ｊ＝７．６，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．６３（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、２．４０−２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．２０−１．９０（ｍ，４Ｈ）、１．６８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．０５（ｓ，９Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ−６７．２６（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：６０８．４。

【0497】

実施例１２８．｛シス−３−（４−｛［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化203】

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表題化合物を、実施例１２７の手順に従って、｛シス−３−（４−｛［４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（１５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、実施例１２３、ステップＥからのピーク２）を使用して調製して、遊離塩基として生成物を得た（６．３ｍｇ、４７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１２．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．４０−８．３８（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．０９−７．００（ｍ，２Ｈ）、５．０５−４．９３（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，２Ｈ）、２．９３（ｔｔ，Ｊ＝７．４，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０−２．５５（ｍ，４Ｈ）、２．２５−１．８９（ｍ，６Ｈ）、１．７７−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．０５（ｓ，９Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ−６７．２５（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：６０８．４。

【0498】

実施例１２９．｛トランス−３−（４−｛［４−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化204】

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表題化合物を、実施例１２７の方法に従って、メタノール中７．０Ｍアンモニア（０．１６ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を室温で一晩使用して調製した（７．７ｍｇ、６４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１２．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、５．０６−４．９２（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、３．０７−２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｔｔ，Ｊ＝７．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５（ｂｒ ｍ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４０−２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．１６（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．５２（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ−６７．２６（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５５１．８。

【0499】

実施例１３０．｛トランス−３−（４−｛［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化205】

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表題化合物を、実施例１２７の方法に従って、ＴＨＦ中２．０Ｍジメチルアミン（０．１１ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を室温で２時間使用して調製した（８．３ｍｇ、６５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１２．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、５．０４−４．９６（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｓ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、３．０６−２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｔｔ，Ｊ＝７．３，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、２．４２−２．２１（ｍ，２Ｈ）、２．２２−２．０７（ｍ，８Ｈ）、２．００（ｂｒ ｍ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．７５−１．６３（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ−６７．３５（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５８０．３。

【0500】

実施例１３１．｛トランス−３−（４−｛［４−［（エチルアミノ）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化206】

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表題化合物を、実施例１２７の手順に従って、エチルアミン（０．１２４ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を室温で一晩使用して調製した（６．２ｍｇ、４９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１２．１３（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、４．９９（ｔｔ，Ｊ＝８．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、３．０８−２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｔｔ，Ｊ＝７．４，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５（ｂｒ ｍ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．４０−２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．１７（ｂｒ ｍ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．００（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ−６７．２９（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５８０．３。

【0501】

実施例１３２．｛トランス−３−（４−｛［４−［（メチルアミノ）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化207】

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表題化合物を、実施例１２７の手順に従って、エタノール中３３重量％メチルアミン（６９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を室温で一晩使用して調製した（４．７ｍｇ、５７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１２．１３（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、５．０５−４．９５（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、３．０７−２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｔｔ，Ｊ＝７．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６４（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、２．４１−２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．２１−２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｂｒ ｍ，３Ｈ）、１．８０−１．５４（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ−６７．３０（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５６６．３。

【0502】

実施例１３３．２−［（１−｛シス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−６−（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリル（単一の異性体）

【化208】

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ステップＡ．２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリル
２−クロロ−４−ヨード−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（１８）３７９３−３７９８；２００４に記載される方法に従って調製）およびシアン化銅（０．５２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチルピロリジノン（２ｍＬ）中に混合した。反応バイアルを密封し、マイクロ波中で１２０℃まで１０分間加熱した。混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、それを濾過した。有機層を水（３回）、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中０〜１５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、無色の油として生成物を得た（０．２４ｇ、６４％）。

【0503】

ステップＢ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［４−（アミノカルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
Ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．３７ｇ、１．８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、テトラヒドロフラン（２．１ｍＬ）中の水素化ナトリウム（７４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％）に添加した。４５分間撹拌した後、テトラヒドロフラン（１．３ｍＬ）中の２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリル（０．２４ｇ、０．９３ｍｍｏｌ、ステップＡから）を導入した。一晩撹拌した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーにより、生成物を得た（０．２０ｇ、４４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１．３，０．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．１５（ｓ，１Ｈ）、５．７５（ｓ，１Ｈ）、５．３０（ｔｔ，Ｊ＝７．７，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５−３．６２（ｍ，４Ｈ）、３．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．４，３．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，９．８，３．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．５８（ｓ，９Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−６８．９７（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）^＋：４１２．０。

【0504】

ステップＣ．２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［４−（アミノカルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、ステップＢから）を、１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）中に溶解させ、ジオキサン中４．０Ｍ塩化水素（２．４ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）で処理した。２．５時間後、混合物を水酸化アンモニウムで処理して、ｐＨ１１を達成し、１５ｍＬのアセトニトリルを添加した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介して精製して、生成物を得た（７２ｍｇ、６０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、５．０５（ｔｔ，Ｊ＝８．９，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．９５（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，４．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，１０．０，２．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．０１−１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．４１（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ−６７．４９（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：２９０．１。

【0505】

ステップＤ．２−［（１−｛シス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−６−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドおよび２−［（１−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−６−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（単離された各ジアステレオマー）
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および二塩化亜鉛（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、メタノール中（１．２ｍＬ）に組み合わせ、２時間撹拌した。別個に、｛３−オキソ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．１１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、実施例１ａのステップ７から）および２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（７０．ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、ステップＣから）を、メタノール（３．４ｍＬ）中で撹拌して溶解させ、次いでＺｎＣｌ_２およびＮａＣＮＢＨ_３を組み合わせた溶液を添加した。一晩撹拌した後、混合物を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介して精製して、次の２つの異性体を得た：ピーク１（溶出された１番目のピーク）は、シス−異性体（４９ｍｇ、２９％）であり、ピーク２（溶出した２番目のピーク）は、トランス−異性体（５６ｍｇ、３３％）であった。
ピーク１、シス−：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．１７（ｓ，１Ｈ）、５．８０（ｓ，１Ｈ）、５．７３（ｓ，２Ｈ）、５．２９−５．１９（ｍ，１Ｈ）、３．７２−３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｓ，２Ｈ）、３．０６−２．４９（ｍ，７Ｈ）、２．４８−２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．２４−２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．９９−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．０８−０．８７（ｍ，２Ｈ）、０．００（ｓ，９Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−６８．９７（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：６９６．１。ピーク２、トランス−：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．１２（ｓ，１Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、５．６８（ｓ，２Ｈ）、５．１９（ｔｔ，Ｊ＝７．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２−３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，２Ｈ）、３．１１−２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．９３（ｔｔ，Ｊ＝６．４，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６６（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、２．５７−２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、１．９３−１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．０１−０．７７（ｍ，２Ｈ）、−０．０６（ｓ，９Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−６８．９７（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：６９６．１。

【0506】

ステップＥ．２−［（１−｛シス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−６−（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリル
トリエチルアミン（１６μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）、続いてトリクロロ酢酸無水物（１６μＬ、０．０８６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、０℃の塩化メチレン（１．５ｍＬ）中の２−［（１−｛シス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−６−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（２０．ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、ステップＤからのピーク１）の溶液に添加した。２５分後、１．５ｍＬ ＴＦＡを反応物に添加した。１時間撹拌した後、ＴＦＡおよびＤＣＭを真空下で除去した。残渣を、１．０ｍＬメタノール中に溶解させ、０．２０ｍＬエチレンジアミンを添加した。脱保護を完了した後、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を使用して、遊離塩基として生成物を得た（１３ｍｇ、８３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１２．１３（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｔｔ，Ｊ＝７．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７（ｓ，２Ｈ）、２．９４（ｔｔ，Ｊ＝７．６，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５−２．５５（ｍ，６Ｈ）、２．１９（ｂｒ ｍ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．０１（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．５８（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ−６７．７７（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５４８．０。

【0507】

実施例１３４．２−［（１−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−６−（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリル（調製された単一の異性体）

【化209】

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表題化合物を、実施例１３３、ステップＥの手順に従って、２−［（１−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−６−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（４８ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、実施例１３３、ステップＤからのピーク２）を使用して調製して、遊離塩基として生成物を得た（２９ｍｇ、７７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１２．１３（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９−４．９４（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、３．０８−２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｔｔ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６６（ｂｒ ｍ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．４１−２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｂｒ ｍ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．０３（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、１．８１−１．５２（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ−６７．７８（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５４８．０。

【0508】

実施例１３５．｛シス−３−｛４−［３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化210】

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リチウム３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−（トリフルオロメチル）安息香酸塩（２３．１ｍｇ、０．０９１３ｍｍｏｌ、米国特許第２０１０／１９７９２４号）を、テトラヒドロフラン（０．６７ｍＬ）中に溶解させ、トリエチルアミン（３３．９μＬ、０．２４４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（３２．４ｍｇ、０．０８５２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。｛シス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（３０．０ｍｇ、０．０６０９ｍｍｏｌ、実施例１ａのステップ９から）を次いで添加し、反応物を２時間撹拌した。酢酸エチルおよび水を添加し、層を分離した。有機層を水、０．１ＮのＮａＯＨ、および飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ：ＴＦＡの１：１混合物中に溶解させ、１時間撹拌し、再度濃縮した。メタノール（１ｍＬ）、続いて０．２ｍＬのエチレンジアミンを添加した。、脱保護が完了するまで反応物を撹拌した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介した精製、続いて凍結乾燥により、遊離塩基として生成物を得た（２０ｍｇ、４０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１２．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｂｒ ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｂｒ ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｂｒ ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｓ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，２Ｈ）、３．３０（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｔｔ，Ｊ＝７．６，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９−２．５４（ｍ，４Ｈ）、２．４０（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、２．２９（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ−６１．４６（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５９２．３。

【0509】

実施例１３６．３−［（４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝ピペラジン−１−イル）カルボニル］−５−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゾニトリル

【化211】

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メチル３−ブロモ−５−［（ジメチルアミノ）メチル］安息香酸塩（０．３０ｇ、１．１ｍｍｏｌ、実施例４３、ステップＡから）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（６ｍＬ）の混合物中の水酸化リチウム一水和物（０．５５５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）と共に３時間撹拌することによって加水分解した。混合物を１ＮのＨＣｌの添加によって酸性化して、ｐＨ１０を達成し、溶媒を真空下で除去した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）による精製により、０．２６ｇの生成物（９１％）を得た。加水分解によって得られた３−ブロモ−５−［（ジメチルアミノ）メチル］安息香酸（３１．４ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の一部分を、テトラヒドロフラン（０．９０ｍＬ）中に溶解させ、トリエチルアミン（４５．３μＬ、０．３２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（４３．２ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、次いで｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（４０．０ｍｇ、０．０８１２ｍｍｏｌ、実施例１ｂのステップ１から）を添加した。反応物を２時間撹拌し、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。層を分離し、有機層を水、０．１ＮのＮａＯＨ、および飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中に溶解させ、シアン化亜鉛（５７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素流を混合物に通して発泡させることによって１０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を次いで添加した。反応物を１２０℃までマイクロ波中で３０分間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。層の分離後、有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ：ＴＦＡの１：１混合物中で１時間撹拌し、次いで濃縮した。脱保護を完了するために、残渣をメタノール（１ｍＬ）中に再溶解させ、０．２ｍＬのエチレンジアミンを添加し、脱保護が完了するまで撹拌した。２回の順次の分取ＨＰＬＣ−ＭＳ実行（最初に酸性方法（ａｃｉｄｉｃ ｍｅｔｈｏｄ）を用いて、０．１％ＴＦＡを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配を使用して溶出する、Ｃ１８、次いで塩基性方法（ｂａｓｉｃ ｍｅｔｈｏｄ）：０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介した精製、続いて凍結乾燥により、遊離塩基として生成物を得た（１４．１ｍｇ、３１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１２．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、３．４６（ｓ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，２Ｈ）、３．３１（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、３．０７−２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｔｔ，Ｊ＝７．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４−２．２１（ｍ，６Ｈ）、２．１４（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５４９．２。

【0510】

実施例１３７．３−［（１−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−５−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゾニトリル

【化212】

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ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−ブロモ−５−（メトキシカルボニル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
表題化合物を、実施例４０、ステップ５の方法に従って、出発物質としてメチル３−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸塩を使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ−１００）^＋：３１４．０，３１６．０。

【0511】

ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−ブロモ−５−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［３−ブロモ−５−（メトキシカルボニル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（５２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロホウ酸リチウム（２７．３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた溶液を室温で１時間撹拌した。反応物を１ＮのＨＣｌで反応停止処理した。有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、シリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）^＋：４０８．１，４１０．１。

【0512】

ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−５−ホルミルフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［３−ブロモ−５−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチン−ペルヨージナン（０．６７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌した後、反応液を飽和ＮａＨＣＯ_３中に注ぎ、ＤＣＭ（３回）で抽出した。組み合わされた抽出物をブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、蒸発させて、所望の生成物を得、それを更に精製することなく使用した。

【0513】

ステップ４．ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−ブロモ−５−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］フェノキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
エタノール（１．９ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−５−ホルミルフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２０５ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４０．８ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（６１．３ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）を順次添加し、次いで結果として生じた溶液を１時間還流した。大部分の有機溶媒を真空下で除去し、溶液を水で希釈した。結果として生じた沈殿物を収集し、真空下で乾燥させて、白色の固体として所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：３９９．１，４０１．１。

【0514】

ステップ５．ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−５−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
ピリジン（１．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−ブロモ−５−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］フェノキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１５７ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．１２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で２時間加熱した。反応液を酢酸エチルおよび飽和ＣｕＳＯ_４溶液で希釈した。有機層をＣｕＳＯ_４で２回、１ＮのＨＣｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：３８１．１，３８３．１。

【0515】

ステップ６．ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−シアノ−５−［（ジメチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
この化合物を、実施例４０、ステップ６の方法に従って、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−５−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：３６０．１。

【0516】

ステップ７．３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
この化合物を、実施例４０、ステップ７の方法に従って、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−シアノ−５−［（ジメチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレートを使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：２６０．１。

【0517】

ステップ８．３−［（１−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−５−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゾニトリル、３−［（１−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−５−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゾニトリル
これらの化合物を、実施例４０、ステップ８の方法に従って、出発物質として３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルを使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：６６６．３

【0518】

ステップ９．３−［（１−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−５−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例４０、ステップ９の方法に従って、出発物質として３−［（１−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−５−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゾニトリルを使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５３６．３。

【0519】

実施例１３８．｛トランス−３−｛４−［３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化213】

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ステップ１．メチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸塩
ジオキサン（５０ｍＬ）中のメチル３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸塩（６．７２ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，４’，４’，５’５’−オクタメチ−［２，２’］ビ［１，３，２］ジオキサボロライル（ｄｉｏｘａｂｏｒｏｌａｙｌ）］（６．６３、２６．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）（０．５８ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（７．０ｇ、７１ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２で脱気し、１００℃で１４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、粗残渣を、シリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。（７．２ｇ、９２％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：３３１．１。

【0520】

ステップ２．３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
水（９０ｍＬ）中の硫酸銅（ＩＩ）五水和物（０．４３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ｏ−フェナントロリン（０．６２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、メチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸塩（５．７０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）、および水酸化カリウム（３．４２ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で空気に曝露して一晩撹拌した。反応物を６ＭのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで１回抽出した。組み合わされた有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、精製することなく次のステップで使用した。

【0521】

ステップ３．メチル３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸塩
メタノール（１１０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（３．５６ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４．０Ｍ塩化水素（１１０ｍＬ、４６０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として所望の生成物を得た。

【0522】

ステップ４．ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（メトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
表題化合物を、実施例４０、ステップ５の方法に従って、出発物質としてメチル３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸塩を使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ−１００）^＋：３０４．０。

【0523】

ステップ５．ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
表題化合物を、実施例１３７、ステップ２（これは、ＬｉＢＨ_４還元である）の方法に従って、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（メトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレートを使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ−５６）^＋：３２０．０。

【0524】

ステップ６．ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
表題化合物を、実施例１３７、ステップ３の方法に従って、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（メトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレートを使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ−５６）^＋：３１８．０。

【0525】

ステップ７．ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
表題化合物を、実施例４１、ステップ２の方法に従って、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル４−［３−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレートおよびジメチルアミンを使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４０３．２。

【0526】

ステップ８．Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミン
この化合物を、実施例４０、ステップ７の方法に従って、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレートを使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：３０３．１。

【0527】

ステップ９．｛トランス−３−｛４−［３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル
この化合物を、実施例４０、ステップ８の方法に従って、出発物質としてＮ，Ｎ−ジメチル−１−［３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミンを使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：７０９．３。

【0528】

ステップ１０．｛トランス−３−｛４−［３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル
表題化合物を、実施例４０、ステップ９の方法に従って、出発物質として｛トランス−３−｛４−［３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリルを使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５７９．２。

【0529】

実施例１３９．｛トランス−３−｛４−［３−［（ジエチルアミノ）メチル］−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化214】

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ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［（ジエチルアミノ）メチル］−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、実施例４１、ステップ２の方法に従って、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル４−［３−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレートおよびジエチルアミンを使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ−１００）^＋：３３１．２。

【0530】

ステップ２．Ｎ Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］エタンアミン
この化合物を、実施例４０、ステップ７の方法に従って、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［（ジエチルアミノ）メチル］−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩を使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：３３１．２。

【0531】

ステップ３．｛シス−３−｛４−［３−［（ジエチルアミノ）メチル］−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、｛トランス−３−｛４−［３−［（ジエチルアミノ）メチル］−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル
これらの化合物を、実施例４０、ステップ８の方法に従って、出発物質としてＮ，Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］エタンアミンを使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：７３７．３

【0532】

ステップ４．｛トランス−３−｛４−［３−［（ジエチルアミノ）メチル］−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル
表題化合物を、実施例４０、ステップ９の方法に従って、出発物質として｛トランス−３−｛４−［３−［（ジエチルアミノ）メチル］−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリルを使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：６０７．３。

【0533】

実施例１４０．｛トランス−３−（４−｛３−（ジフルオロメチル）−５−［（ジメチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化215】

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ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−（ジフルオロメチル）−５−［（ジメチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
この化合物を、実施例４０、ステップ６の方法に従って、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル４−［３−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレートを使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ−１００）^＋：３３１．２。

【0534】

ステップ２．１−［３−（ジフルオロメチル）−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
この化合物を、実施例４０、ステップ７の方法に従って、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−（ジフルオロメチル）−５−［（ジメチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレートを使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：３３１．２。

【0535】

ステップ３．｛シス−３−（４−｛３−（ジフルオロメチル）−５−［（ジメチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、｛トランス−３−（４−｛３−（ジフルオロメチル）−５−［（ジメチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル
これらの化合物を、実施例４０、ステップ８の方法に従って、出発物質として１−［３−（ジフルオロメチル）−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンを使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：６９１．３。

【0536】

ステップ４．｛トランス−３−（４−｛３−（ジフルオロメチル）−５−［（ジメチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル
表題化合物を、実施例４０、ステップ９の方法に従って、出発物質として｛トランス−３−（４−｛３−（ジフルオロメチル）−５−［（ジメチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリルを使用して調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．０６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ）、６．９４（ｍ，５Ｈ）、４．４０（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｍ，４Ｈ）、３．９５（ｍ，２Ｈ）、２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｍ，８Ｈ）、１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｍ，２Ｈ）；；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５６１．３。

【0537】

実施例１４１．｛トランス−３−［４−（｛６−クロロ−４−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化216】

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ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛６−クロロ−４−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（４４．２ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１３．２ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、１−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（４５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を反応バイアルに添加した。反応液を１００℃で一晩加熱した。反応液をメタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳにより精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：３７０．１。

【0538】

ステップ２．１−［２−クロロ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
この化合物を、実施例４０、ステップ７の方法に従って、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル４−（｛６−クロロ−４−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：２７０．１。

【0539】

ステップ３．｛シス−３−［４−（｛６−クロロ−４−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、｛トランス−３−［４−（｛６−クロロ−４−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル
これらの化合物を、実施例４０、ステップ８の方法に従って、出発物質として１−［２−クロロ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンを使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：６７６．３

【0540】

ステップ４．｛トランス−３−（４−｛３−（ジフルオロメチル）−５−［（ジメチルアミノ）メチル］フェノキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル
表題化合物を、実施例４０、ステップ９の方法に従って、出発物質として｛トランス−３−［４−（｛６−クロロ−４−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリルを使用して調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５４６．３。

【0541】

実施例１４２．｛トランス−３−（４−｛［６−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化217】

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ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
反応フラスコ中、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（２．０２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２．１８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１９．７ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（０．６０３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を３０分間０℃で、および２５℃で更に１６時間撹拌した。反応物を水で反応停止処理し、それを酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。

【0542】

ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［２−（トリフルオロメチル）−６−ビニルピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（８．７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（０．７４２ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−エテニル）トリ−ｎ−ブチルすず（０．６８２ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１２ｍｇ、０．０９７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を６５℃で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルおよび飽和ＫＦ溶液で希釈した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。組み合わされた有機溶液をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにより精製して、薄茶色の油として所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：３７４．２。

【0543】

ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［６−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
メタノール（７ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルアルコール（５．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛［２−（トリフルオロメチル）−６−ビニルピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（６１４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（２１２ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）および水（５．２ｍＬ）を添加した。この溶液に、四酸化オスミウム（２０．９ｍｇ、０．０８２２ｍｍｏｌ）を次いで添加した。３時間撹拌した後、更なる１当量のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドを添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。溶液を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、シリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４０８．２。

【0544】

ステップ４．ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［６−ホルミル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（１０．ｍＬ）および水（６．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛［６−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（５４２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（２０.μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（８５４ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を−５℃で添加した。３０分間撹拌した後、反応混合物をエーテルおよび水で希釈した。水層を酢酸エチルで１回抽出し、組み合わされた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。有機溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルカラムにより精製して、無色の油として所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：３７６．１。

【0545】

ステップ５．ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［６−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
表題化合物を、実施例４１、ステップ２の方法に従って、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル４−｛［６−ホルミル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレートおよびジメチルアミンを使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ−１００）^＋：４０５．２。

【0546】

ステップ６．Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］メタンアミン
この化合物を、実施例４０、ステップ７の方法に従って、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル４−｛［６−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレートを使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：３０５．１。

【0547】

ステップ７．｛シス−３−（４−｛［６−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、｛トランス−３−（４−｛［６−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル
これらの化合物を、実施例４０、ステップ８の方法に従って、出発物質としてＮ，Ｎ−ジメチル−１−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］メタンアミンを使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：７１１．３

【0548】

ステップ８．｛トランス−３−（４−｛［６−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル
表題化合物を、実施例４０、ステップ９の方法に従って、出発物質として｛トランス−３−（４−｛［６−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリルを使用して調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、５．２６（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．０９（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｍ，８Ｈ）、２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．９１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５８１．３。

【0549】

実施例１４３．｛トランス−３−（４−｛［６−［（エチルアミノ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化218】

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ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［６−［（エチルアミノ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
この化合物を、実施例４１、ステップ２の方法に従って、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル４−｛［６−ホルミル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレートおよびエチルアミンを使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４０５．２。

【0550】

ステップ２．Ｎ−｛［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］メチル｝エタンアミン
この化合物を、実施例４０、ステップ７の方法に従って、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル４−｛［６−［（エチルアミノ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレートを使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：３０５．２。

【0551】

ステップ３．｛シス−３−（４−｛［６−［（エチルアミノ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、｛トランス−３−（４−｛［６−［（エチルアミノ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル
これらの化合物を、実施例４０、ステップ８の方法に従って、出発物質としてＮ−｛［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］メチル｝エタンアミンを使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：７１１．３。

【0552】

ステップ４．｛トランス−３−（４−｛［６−［（エチルアミノ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル
表題化合物を、実施例４０、ステップ９の方法に従って、出発物質として｛トランス−３−（４−｛［６−［（エチルアミノ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリルを使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５８１．３。

【0553】

実施例１４４．｛トランス−３−（４−｛［６−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化219】

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ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［６−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
この化合物を、実施例４１、ステップ２の方法に従って、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル４−｛［６−ホルミル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレートおよびアゼチジン−３−オールを使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４３３．３。

【0554】

ステップ２．１−｛［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］メチル｝アゼチジン−３−オール
この化合物を、実施例４０、ステップ７の方法に従って、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル４−｛［６−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレートを使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：３３３．１。

【0555】

ステップ３．｛シス−３−（４−｛［６−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、｛トランス−３−（４−｛［６−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル
これらの化合物を、実施例４０、ステップ８の方法に従って、出発物質として１−｛［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］メチル｝アゼチジン−３−オールを使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：７３９．３。

【0556】

ステップ４．｛トランス−３−（４−｛［６−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル
表題化合物を、実施例４０、ステップ９の方法に従って、出発物質として｛トランス−３−（４−｛［６−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリルを使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：６０９．２。

【0557】

実施例１４５．｛トランス−３−（４−｛［６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化220】

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ステップ１．６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
メタノール（２５ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロエタンイミドアミド（３．０２ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）および３−オキソ酪酸、メチルエステル（２．６０ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２５重量％ナトリウムメトキシド（１０．５ｍＬ、４５．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチルおよび５ＭのＨＣｌで希釈した。水層を酢酸エチルで１回抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として所望の生成物を得た。

【0558】

ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
表題化合物を、実施例４０、ステップ５の方法に従って、出発物質として６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：３６２．２。

【0559】

ステップ３．４−メチル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジントリフルオロ酢酸塩
この化合物を、実施例４０、ステップ７の方法に従って、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル４−｛［６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレートを使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：３３３．１。

【0560】

ステップ４．｛シス−３−（４−｛［６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、｛トランス−３−（４−｛［６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル
これらの化合物を、実施例４０、ステップ８の方法に従って、出発物質として４−メチル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジントリフルオロ酢酸塩を使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：６６８．３。

【0561】

ステップ５．｛トランス−３−（４−｛［６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル
表題化合物を、実施例４０、ステップ９の方法に従って、出発物質として｛トランス−３−（４−｛［６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリルを使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５３８．２。

【0562】

実施例１４６｛トランス−３−（４−｛［６−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化221】

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ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［６−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
メタノール（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛［６−ホルミル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（２０２ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（２０．４ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で４時間撹拌した。反応物を水で反応停止処理し、酢酸エチル（２回）で抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムにより精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：３７８．２。

【0563】

ステップ２．［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］メタノール
この化合物を、実施例４０、ステップ７の方法に従って、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル４−｛［６−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレートを使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：２７８．２。

【0564】

ステップ３．｛シス−３−（４−｛［６−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、｛トランス−３−（４−｛［６−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル
これらの化合物を、実施例４０、ステップ８の方法に従って、出発物質として［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］メタノールを使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：６８４．３。

【0565】

ステップ４．｛トランス−３−（４−｛［６−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル
表題化合物を、実施例４０、ステップ９の方法に従って、出発物質として｛トランス−３−（４−｛［６−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリルを使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５５４．２。

【0566】

実施例１４７｛トランス−３−（４−｛［６−（アミノメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化222】

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ステップ１．［６−［（１−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］メチルメタンスルホネート
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の｛トランス−３−（４−｛［６−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（９８．５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１３．４μＬ、０．１７３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３７．６μＬ、０．２１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。溶液を同じ温度で１時間撹拌した。反応液をＤＣＭおよび水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。粗物質を、精製することなく次で使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：７６２．２。

【0567】

ステップ２．｛トランス−３−（４−｛［６−（アミノメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル
６−［（１−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］メチルメタンスルホネート（２３ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を充填したバイアルに、メタノール中７．０Ｍアンモニア（０．６ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加した。２時間、室温で撹拌した後、混合物を濃縮した。残渣を実施例４０、ステップ９で使用された条件下で処理して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５５３．２。

【0568】

実施例１４８〜１５０
下記の表における実施例を、実施例１４７を生成するための手順に類似した手順によって生成した。

【表1】

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【0569】

実施例１５１．｛トランス−３−（４−｛［４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化223】

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ステップ１．４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラン−２−オン
０℃のクロロホルム（８５ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸無水物（１０．６３ｇ、５０．６１ｍｍｏｌ）および３，３−ジメチルアクリロイルクロリド（５．０ｇ、４２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１２．９１ｍＬ、９２．６０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた反応混合物を同じ温度で１時間撹拌し、次いで室温まで一晩温めさせた。反応液を水（２回）、飽和重炭酸ナトリウム、水、およびブラインで洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を次のステップで使用した。

【0570】

ステップ２．４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
酢酸（３３０ｍＬ）中の粗４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラン−２−オン（２８．８ｇ、１６２ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸アンモニウム（２５．０ｇ、３２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１２０℃で週末にわたって加熱した。溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、パッドシリカゲルにより精製した。溶媒を除去した。固体を１０：１ヘキサン／酢酸エチルで洗浄して、白色の固体として所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：１７８．０。

【0571】

ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
表題化合物を、実施例４０、ステップ５の方法に従って、出発物質として４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ−５６）^＋：３０５．１。

【0572】

ステップ４．４−メチル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン
この化合物を、実施例４０、ステップ７の方法に従って、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル４−｛［４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレートを使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：２６１．１。

【0573】

ステップ５．｛シス−３−（４−｛［４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル、｛トランス−３−（４−｛［４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル
これらの化合物を、実施例４０、ステップ８の方法に従って、出発物質として４−メチル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：６６７．３。

【0574】

ステップ６．｛トランス−３−（４−｛［４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル
表題化合物を、実施例４０、ステップ９の方法に従って、出発物質として｛トランス−３−（４−｛［４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリルを使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５３７．２。

【0575】

実施例１５２．４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−［２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］ピペラジン−１−カルボキサミド

【化224】

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ステップ１．３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロパノイルクロリド
３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸（４．６３ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）および五塩化リン（５．２１ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を１分間撹拌し、固体はほとんど溶解した。混合物を２時間還流し、次いで室温まで冷却した。酸塩化物を、分留：油温度：１００〜１３０Ｃ、蒸気温度：３０〜３５Ｃによって単離した。３．９ｇの無色の液体を収集した（収率７７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ４．４５（ｍ，１Ｈ）。

【0576】

ステップ２．１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−イソシアネートプロパン
０℃の、水（１５ｍＬ、８３０ｍｍｏｌ）中のアジ化ナトリウム（５．０ｇ、７７ｍｍｏｌ）および１，３−ジメチル−ベンゼン（１０．０ｍＬ、８１．８ｍｍｏｌ）に、１，３−ジメチル−ベンゼン（５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中の３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロパノイルクロリド（１．０ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液を１分間にわたって添加した。１時間後、氷浴を除去した。３時間、室温で撹拌した後、有機相を分離し、それを乾燥させて、キシレン中のアシルアジド中間体を得た。アジド溶液を７０℃で１時間加熱して、キシレン中の溶液としてイソシアン酸塩を得た。

【0577】

ステップ３．４−（３−（シアノメチル）−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブチル）−Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
塩化メチレン（５ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）中の｛３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．１０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、添加した。ｍ−キシレン中０．２１Ｍ １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−イソシアネートプロパン（１．２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７１μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌した。反応物を回転蒸発させ、酢酸エチルを添加し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２回）、飽和ＮａＨＣＯ_３、および飽和ＮａＣｌで洗浄した。抽出物を乾燥させ、溶媒を回転蒸発によって除去して、１６４ｍｇのオレンジ色の油を得た。粗油を、４０ｇシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、０〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０〜０．８％ＮＨ_４Ｃｌの勾配を使用して精製した。生成物を８２ｍｇのガラスとして収集した（収率５９％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：５８６。

【0578】

ステップ４．４−｛トランス−３−（シアノメチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝−Ｎ−［２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］ピペラジン−１−カルボキサミド
３ｍＬのＤＣＭおよび３ｍＬのＴＦＡ中の４−（３−（シアノメチル）−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブチル）−Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミドの溶液を１時間撹拌した。溶媒を回転蒸発によって除去し、残渣を、３ｍＬ ＭｅＯＨおよび０．３ｍＬエチレンジアミン中で０．５時間撹拌した。反応物をＬＣＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ勾配を用いて、５ｍＬ／分で溶出する、Ｃ１８カラム）よって精製して、４３ｍｇの白色の固体を得た（収率６４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１２．１２（Ｂｒ，１Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．６９（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４６−３．３９（ｍ，５Ｈ）、３．０５−２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．４０−２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：５５６。

【0579】

実施例１５３．｛トランス−３−（４−｛［４−｛［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］メチル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化225】

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この化合物を、実施例１２７の方法に従って、塩化メチレン（０．５０ｍＬ）中の、｛トランス−３−（４−｛［４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（２５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、実施例１２３、ステップＥからのピーク１）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３μＬ、０．０７３ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホン酸無水物（８．９ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を使用し、続いて５０℃のテトラヒドロフラン（０．５０ｍＬ）中の２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（５２μＬ、０．５５ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｋａ）を１時間、続いて脱保護（１：１ ＴＦＡ：ＤＣＭを最初に使用し、続いて蒸発、次いでメタノール（２ｍＬ）中のエチレンジアミン（０．４ｍＬ）を用いる）によって調製した。実施例１２７の条件下での精製により、遊離塩基として生成物を得た（１１ｍｇ、４８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１２．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、５．０４−４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．５８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、３．２０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０−２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｔｔ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０−２．５７（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、２．４２−２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．２１−２．１０（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、２．０６−１．９５（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、１．７３−１．６２（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｓ，６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ−６７．２５（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：６２４．３。

【0580】

実施例１５４．｛トランス−３−（４−｛［４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化226】

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この化合物を、実施例１５３に従って、置換ステップにおいてエタノールアミン（３３μＬ、０．５５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して調製した（１４ｍｇ、６４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１２．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、５．２２−４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．５０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，２Ｈ）、３．４７−３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、３．１０−２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｔｔ，Ｊ＝７．４，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．７２−２．５６（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、２．５５−２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．４１−２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．２２−２．０８（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、２．０６−１．９３（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．６０（ｂｒ ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ−６７．２８（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５９６．３。

【0581】

実施例１５５．｛トランス−３−（４−｛［４−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化227】

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実施例１５３の手順に従って、３−アミノ−１−プロパノール（４２μＬ、０．５５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を一晩、室温で使用した（１３ｍｇ、５８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１２．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、５．１３−４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）、３．４９−３．３８（ｍ，４Ｈ）、３．１０−２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｔｔ，Ｊ＝７．５１，７．５２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７２−２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．５２−２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．４１−２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．２３−２．０８（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、２．０７−１．９４（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｔｔ，Ｊ＝６．６，６．７Ｈｚ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ−６７．２８（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：６１０．１。

【0582】

実施例１５６．｛トランス−３−（４−｛［４−（アゼチジン−１−イルメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化228】

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実施例１５３の手順に従って、アゼチジン（３７μＬ、０．５５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を一晩、室温で使用した（９ｍｇ、４０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１２．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、５．２１−４．６７（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、３．１６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ）、３．０７−２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｔｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０−２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．４０−２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．２３−２．０７（ｍ，２Ｈ）、２．０７−１．９２（ｍ，４Ｈ）、１．７４−１．５９（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ−６７．３７（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５９２．１。

【0583】

実施例１５７．｛トランス−３−（４−｛［４−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化229】

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実施例１５３の手順に従って、置換ステップにおいてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６４μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）およびアゼチジン−３−オール塩酸塩（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ）を使用した。一晩、室温で撹拌した後、メタノール（０．２０ｍＬ）を添加して、均一な溶液を得、それを更に２．５時間、室温で撹拌し、実施例１５３で与えられた脱保護および精製条件に従って処理して、遊離塩基として生成物を得た（９．７ｍｇ、４４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１２．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、５．３４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５−４．７７（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、３．５０（ｔｄ，Ｊ＝６．１，２．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，２Ｈ）、３．０６−２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．８６−２．７１（ｍ，３Ｈ）、２．６８−２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．３８−２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．２２−２．０７（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、２．０５−１．９５（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．４８（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ−６７．３６（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：６０８．２。

【0584】

実施例１５８．｛トランス−３−（４−｛［４−（ピロリジン−１−イルメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化230】

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実施例１２７の方法に従ったが、アミンでのメシル酸塩の置換を、メタノール（０．３０ｍＬ）中のピロリジン（１０μＬ、０．２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）により、室温で１時間行ったことを例外とした。脱保護を、その実施例に記載されるように行ったが、０．３ｍＬのエチレンジアミンを使用した。生成物を、その実施例に記載される方法によって、遊離塩基として純粋な形態で得た（８．７ｍｇ、６５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１２．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、５．００（ｔｔ，Ｊ＝７．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、３．０９−２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｔｔ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７１−２．５７（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、２．４７−２．４０（ｍ，４Ｈ）、２．３８−２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．２３−２．０８（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、２．０６−１．９５（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、１．８１−１．４９（ｍ，６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ−６７．３２（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：６０６．１。

【0585】

実施例１５９．｛トランス−３−（４−｛［４−（モルホリン−４−イルメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化231】

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この化合物を、実施例１５８の方法に従って、置換ステップにおいてモルホリン（２０μＬ、０．２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を１時間、室温で使用して調製した（８．１ｍｇ、５９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ１２．１２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、５．００（ｔｔ、Ｊ＝８．１、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｄｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、３．０８−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｔｔ、Ｊ＝７．４、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１−２．５７（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、２．４２−２．２５（ｍ、６Ｈ）、２．２３−２．０８（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、２．０７−１．９４（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．５７（ｍ、２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ−６７．３３（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：６２２．２。

【0586】

実施例１６０．｛トランス−３−（４−｛［４−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化232】

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実施例１５８の方法に従ったが、アミンでのメシル酸塩の置換を、３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を室温で一晩使用して行ったことを例外とした（５．６ｍｇ、４０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１２．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５−７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、５．２６−４．６２（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、３．０９−２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．８１（ｔｔ，Ｊ＝７．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９−２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．４５−２．０９（ｍ，６Ｈ）、２．０７−１．９４（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．５８（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ−６７．３５（ｓ）、−９１．４８（ｐ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：６４２．１。

【0587】

実施例１６１．｛トランス−３−（４−｛［４−｛［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化233】

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実施例１５８の方法に従ったが、アミンでのメシル酸塩の置換を、（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノール（２０μＬ、０．２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を室温で一晩使用して行ったことを例外とした（８．３ｍｇ、５９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、５．００（ｔｔ，Ｊ＝８．４，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１（ｓ，２Ｈ）、３．４２−３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．０６−２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．８７−２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．６９−２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．５９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝５．８，５．８，５．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．４１−２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．２２−２．０９（ｍ，３Ｈ）、２．０８−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．８３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．１，８．１，８．３，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．７５−１．４６（ｍ，５Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ−６７．２４（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：６３６．３。

【0588】

実施例１６２．｛トランス−３−（４−｛［４−｛［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化234】

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実施例１５８の方法に従ったが、アミンでのメシル酸塩の置換を、（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメタノール（２０μＬ、０．２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を室温で一晩使用して行ったことを例外とした（８．３ｍｇ、５９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ｄｍｓｏ）δ１２．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、５．０４−４．９４（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２−３．２２（ｍ，５Ｈ）、３．０９−２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．８６−２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．７０−２．５３（ｍ，３Ｈ）、２．４２−２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．２２−２．０９（ｍ，３Ｈ）、２．０６−１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０，８．４，１１．９ Ｈｚ，１Ｈ）、１．７７−１．３７（ｍ，５Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ−６７．２４（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：６３６．３。

【0589】

実施例１６３．｛トランス−３−（４−｛［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル

【化235】

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４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸（０．０１２５ｇ、０．０５０１ｍｍｏｌ、実施例７５、ステップＤから）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中に溶解させ、これに、｛トランス−３−ピペラジン−１−イル−１−［４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（０．０２５０ｇ、０．０５０８ｍｍｏｌ、実施例７７からのステップＤのピーク２の処理によって、実施例７７のステップＥに見出される条件を用いて得られた）、続いてベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（２６．５７ｍｇ、０．０６００８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６時間撹拌し、それを酢酸エチルとブラインとの間の分配によって後処理した。水性部分を酢酸エチルで総計３回抽出した。組み合わされた抽出物を水で２回、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＴＦＡ：ＤＣＭ（１：１）と共に１時間撹拌し、蒸発させ、次いでメタノール中のエチレンジアミン（１．５ｍＬ）を一晩用いることによって脱保護した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）による精製により、遊離塩基として生成物を得た（０．０１ｇ、３０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．５３（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７−７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９−３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．６４−３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．１７−３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｔｔ，Ｊ＝６．７，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６０−２．４０（ｍ，６Ｈ）、１．５５（ｓ，６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ−６９．０３（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５９３．１。

【0590】

実施例１６４．｛シス−３−（４−｛［６−（２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリルおよび｛トランス−３−（４−｛［６−（２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（単離された各ジアステレオマー）

【化236】

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ステップ１．メチル［６−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］酢酸塩
２，２，２−トリフルオロエタンイミドアミド（６．７ｇ、５０．ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ）を、メタノール中０．５Ｍナトリウムメトキシド（１２０ｍＬ、６０．ｍｍｏｌ）中に溶解させ、３−オキソ−ペンタン二酸ジメチルエステル（８．４ｍＬ、５５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応液を室温で７２時間撹拌し、続いて５０℃まで４２時間の加熱を行った。溶媒を真空下で除去した。１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加し、これはｐＨ５をもたらした。一晩撹拌した後、４ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）および酢酸エチルを添加し、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。勾配（溶媒Ａ＝ヘキサン、溶媒Ｂ＝３％ｉＰｒＯＨ／ＥｔＯＡｃ）、溶媒Ａ中０〜３０％のＢを４０分間、および３０％で２０分間保持、６０ｍＬ／分の流速で溶出する、１２０ｇシリカゲルカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィー。生成物含有画分の蒸発時に得られた残渣を、ＤＣＭと混合し、結果として生じた白色の沈殿物（不純物）を濾過によって除去した。濾液を蒸発させ、結果として生じた残渣を、Ａ中０〜２０％のＢを２５分間、および２０％Ｂで保持、６０ｍＬ／分の流速の勾配で溶出する、１２０ｇシリカゲルカートリッジ上で再精製した（Ａ＝ヘキサン、溶媒Ｂ＝ｉＰｒＯＨ）。蒸発させて、油を得、それは放置すると結晶化した（５．２ｇ、７５％純粋）。物質の一部分を、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１％ＴＦＡを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介して精製して、生成物を得、その後のステップで使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．７６（ｓ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，２Ｈ）。

【0591】

ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（２１３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）に、トリフェニルホスフィン（０．２８４ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、続いてアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．２１５ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、メチル［６−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］酢酸塩（０．２０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ、ステップ１から）を添加した。反応物を１時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、４０ｇシリカゲルカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、粘性の油として生成物を得た（１２７ｍｇ、２５％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４２０．０。

【0592】

ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［６−（２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
テトラヒドロホウ酸ナトリウム（３２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛［６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１２５ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ、ステップ２から）の溶液に添加した。メタノール（０．２１ｍＬ）を分割して添加した。２時間撹拌した後、混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液の添加によって反応停止処理した。反応物を追加の水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、１２ｇシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、生成物を得た（２６ｍｇ、３２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．７４（ｓ，１Ｈ）、５．３５（ｔｔ，Ｊ＝７．８，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７−３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．８１−３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．４，３．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．９９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．０３−１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．７９−１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−７１．３７（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）^＋：４１４．０。

【0593】

ステップ４．｛シス−３−（４−｛［６−（２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリルおよび｛トランス−３−（４−｛［６−（２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（単離された各ジアステレオマー）
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［６−（２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（２６．０ｍｇ、０．０６６４ｍｍｏｌ、ステップ３から）を、ジオキサン中４．０Ｍ塩化水素（０．５０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）中に溶解させ、混合物を３０分間撹拌した。混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加によって中和し、それをＤＣＭ（６回）で抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５．９ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）および二塩化亜鉛（６．３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）をメタノール（０．３４ｍＬ）中に組み合わせ、２時間撹拌した。これに続いて、上で生成された、脱保護されたピペリジン、および｛３−オキソ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（３４ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、実施例１ａのステップ７から）を、メタノール（０．９５ｍＬ）中に混合し、撹拌して溶解させ、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび二塩化亜鉛の組み合わせによって生成された還元性混合物を添加した。反応物を一晩撹拌し、次いでそれをＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水相を更なる２回分のＤＣＭで抽出し、組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＴＦＡ：ＤＣＭの１：１混合物中に溶解させ、１時間撹拌し、次いで濃縮し、２．０ｍＬメタノール中に再溶解させ、０．２０ｍＬエチレンジアミンを添加した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介した精製により、シス−およびトランス−異性体の混合物として、収率３２％で１２ｍｇ生成物を得た。キラルＨＰＬＣを使用して、異性体を分離した（ヘキサン中４５％ＥｔＯＨ、１８ｍＬ／分、１注射当たり６ｍｇで溶出する、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２、２１．１×２５０ｍｍ）。トランス異性体であるピーク１は、８．８４分時点で溶出した（４．６ｍｇ、全体的収率１２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１２．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｔｔ，Ｊ＝８．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９−３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，２Ｈ）、２．９４（ｔｔ，Ｊ＝７．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．７１−２．５４（ｍ，６Ｈ）、２．２８−２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．０７−１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．８１−１．５９（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ−６９．８７（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５６８．０。シス異性体であるピーク２は、１２．５５分時点で溶出した（４．３ｍｇ、全体的収率１１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１２．１３（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３−６．９９（ｍ，２Ｈ）、５．１０（ｔｔ，Ｊ＝９．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８−３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、３．０６−２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８１（ｔｔ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０−２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．４０−２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．２６−２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．０８−１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．７９−１．６３（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ−６９．８７（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：５６８．０。

【0594】

実施例１６５．｛シス−３−（４−｛［４−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリルおよび｛トランス−３−（４−｛［４−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（単離された各ジアステレオマー）

【化237】

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ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸塩
２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（２０．００ｇ、１１０．２ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ）を、テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中に溶解させ、ＴＨＦ中１．０Ｍリチウムクロリド−クロロ（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）マグネシウム（１：１）（１３２．２ｍＬ、１３２．２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を２５℃で添加した。反応物を２５℃で１時間撹拌し、それを−７８℃まで冷却し、テトラヒドロフラン（１３５ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４８．１ｇ、２２０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応物を室温まで温めさせ、分析ＬＣＭＳによって決定して反応が完了した後、反応物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液の添加によって反応停止処理し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機抽出物を１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、薄黄色の固体として所望の生成物を得た（１４．０ｇ、４５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄｑ，Ｊ＝１．１，０．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．６２（ｓ，９Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−６８．４３（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：２８２．０。

【0595】

ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
０℃のテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１．１ｇ、２８ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％）の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（５．８ｇ、２９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。混合物を次いで、室温で５０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸塩（３．０ｇ、１１ｍｍｏｌ、ステップ１から）の溶液を添加し、混合物を室温で３夜にわたって撹拌した。混合物を次いで、１５ｍＬの１ＮのＮａＯＨの添加によって反応停止処理した。２時間撹拌した後、混合物を水で更に希釈し、２回分のジエチルエーテルで抽出した。水層を濃縮ＨＣｌの添加によってｐＨ６に酸性化し、固体塩化ナトリウムを添加して飽和させ、生成物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４．２ｇの黄色の固体を得た。固体をメタノール（１００ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却した。エーテル中２．０Ｍトリメチルシリルジアゾメタンの溶液を十分な量で添加して、ＴＬＣおよび分析ＬＣＭＳによって決定される、メチルエステルへの完全な変換を達成した。過剰の試薬を、酢酸の混合物への添加によって反応停止処理し、混合物は依然として０℃であった。飽和重炭酸ナトリウム溶液を導入して、７〜８の範囲のｐＨを達成し、ブラインもまた添加した。生成物を、１回分のＥｔＯＡｃ中に抽出し、この抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の固体を得た。テトラヒドロホウ酸ナトリウム（１．２ｇ、３２ｍｍｏｌ）を、０℃のエタノール（６０．ｍＬ）中のこの生成物の溶液に添加し、反応混合物を室温まで温めさせ、３．５時間撹拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウム溶液の添加によって反応停止処理した。混合物を水で更に希釈し、２回分のＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。アルコール生成物を、ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、シリカゲル（１２０ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として生成物を得た（２．８ｇ、７０％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）^＋：３９９．１。

【0596】

ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［４−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
トリエチルアミン（２２０μＬ、１．６ｍｍｏｌ）、次いでメタンスルホニルクロリド（８２μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を、０℃の塩化メチレン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛［４−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、ステップ２から）の溶液に添加した。この温度で３０分間撹拌した後、反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗メシル酸塩中間体を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中に溶解させ、オキサゾリジン−２−オン（２３０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（５３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％）を添加した。反応物を室温まで加温し、４０分間撹拌し、次いでそれを水で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中０〜７０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーにより、生成物を得た（９５ｍｇ、４０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．１４（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、５．２７（ｔｔ，Ｊ＝７．７，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、４．４４−４．３８（ｍ，２Ｈ）、３．８０−３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．５８−３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．５，３．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．９９（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．３，３．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．７８−１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−６８．８９（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）^＋：４６８．０。

【0597】

ステップ４．｛シス−３−（４−｛［４−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリルおよび｛トランス−３−（４−｛［４−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（単離された各ジアステレオマー）
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［４−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（９３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、ステップ３から）を、ジオキサン中４．０Ｍ塩化水素（１．６ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）中に溶解させ、それを３０分間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、次いでクロロホルム（６回）で抽出した。組み合わされた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物および｛３−オキソ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］シクロブチル｝アセトニトリル（９７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、実施例１ａのステップ７から）を、メタノール（３．０ｍＬ）中に混合し、撹拌して溶解させ、次いで５０分間予備撹拌された、メタノール（１．１ｍＬ）中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および二塩化亜鉛（２０．ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の組み合わせから調製された溶液を添加した。３時間撹拌した後、ＳＥＭ保護シス−およびトランス−中間体を精製し、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（１２分間にわたって、０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＨ_２Ｏ中、４５．７〜６３．７％ＭｅＣＮの勾配で溶出する、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、３０×１００ｍｍ）を介して別個に単離した。ピーク１保持時間：９．５分間、ピーク２保持時間：１０．３分間。後蒸発溶媒、ピーク１およびピーク２の各々を、ＴＦＡ：ＤＣＭの１：１混合物中で１時間撹拌し、蒸発、次いで分析ＬＣＭＳによって決定して脱保護が完了するまで０．２０ｍＬエチレンジアミンを含有する２．０ｍＬメタノールで撹拌することによって別個に脱保護した。脱保護されたピーク１の、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介した精製により、シス−異性体を得た（１６．８ｍｇ、収率１３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１２．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、５．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．５，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、４．３８−４．２７（ｍ，２Ｈ）、３．５５−３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，２Ｈ）、２．９３（ｔｔ，Ｊ＝７．５，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０−２．５６（ｍ，６Ｈ）、２．２７−２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．０６−１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．７４−１．６０（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ−６７．４０（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：６２２．２。脱保護されたピーク２の、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８）を介した精製により、トランス−異性体を得た（２１．６ｍｇ、収率１７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１２．１３（ｓ，２Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、５．０５−４．９７（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、４．３８−４．２７（ｍ，２Ｈ）、３．５７−３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、３．１３−２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｔｔ，Ｊ＝７．４，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．７２−２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．４２−２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．２４−２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．０９−１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．６２（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ−６７．４０（ｓ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：６２２．２。

【0598】

実施例Ａ：体外ＪＡＫキナーゼアッセイ
本明細書の化合物を、ＪＡＫ標的の阻害活性について、Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９９，２６９，９４−１０４に記載される、次の体外アッセイに従って試験した。Ｎ末端Ｈｉｓタグを有するヒトＪＡＫ１（ａ．ａ．８３７−１１４２）およびＪＡＫ２（ａ．ａ．８２８−１１３２）の触媒ドメインを、昆虫細胞中のバキュロウイルスを使用して発現させ、精製した。ＪＡＫ１およびＪＡＫ２の触媒活性を、ビオチン化ペプチドのリン酸化を測定することによってアッセイした。リン酸化されたペプチドを、均一時間分解蛍光測定（ｈｏｍｏｇｅｎｎｏｕｓ ｔｉｍｅ ｒｅｓｏｌｖｅｄ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ、ＨＴＲＦ）によって検出した。化合物のＩＣ_５０を、１００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＤＴＴ、および０．１ｍｇ／ｍＬ（０．０１％）ＢＳＡを含む、５０ｍＭトリス（ｐＨ７．８）緩衝液中、酵素ＡＴＰおよび５００ｎＭペプチドを含有する４０マイクロリットルの反応物中の各キナーゼについて測定した。１ｍＭのＩＣ_５０測定のためには、反応物中のＡＴＰ濃度は１ｍＭであった。反応を室温で１時間行い、次いでアッセイ緩衝液（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）中、２０μＬ ４５ｍＭ ＥＤＴＡ、３００ｎＭ ＳＡ−ＡＰＣ、６ｎＭ Ｅｕ−Ｐｙ２０により停止した。Ｅｕｒｏｐｉｕｍ標識抗体への結合は、４０分間にわたって起こり、ＨＴＲＦシグナルをＦｕｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）上で測定した。実施例の化合物（１ｍＭで）に関連するデータについては、表Ａ〜Ｆを参照されたい。データは範囲として示され、ここで「＋」は１０ｎＭ未満であり、「＋＋」は１０ｎＭ〜２５ｎＭであり、「＋＋＋」は２５ｎＭ超〜１００ｎＭであり、「＋＋＋＋」は１００ｎＭ超である。２５ｎＭ超〜１００ｎＭは、下限の終点が「２５ｎＭ超に」あり、上限の終点が１００ｎＭにある、範囲を特定する。

【表2-1】

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【表2-2】

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【表2-3】

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【表2-4】

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【表3-1】

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【表3-2】

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【表3-3】

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【表3-4】

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【表3-5】

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【表4】

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【表5】

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【表6】

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【表7-1】

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【表7-2】

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【表7-3】

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【表7-4】

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【表7-5】

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【0599】

実施例Ｂ：細胞アッセイ
成長のためにサイトカインおよび故にＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達に依存する癌細胞株を、１ウェル当たり（９６ウェルプレート型）６０００細胞で、ＲＰＭＩ １６４０、１０％ＦＢＳ、および１ｎＧ／ｍＬの適切なサイトカインにおいてプレートすることができる。化合物を、ＤＭＳＯ／培地（最終濃度０．２％ＤＭＳＯ）中の細胞に添加し、７２時間、３７℃、５％ＣＯ_２でインキュベートすることができる。細胞生存能に対する化合物の効果を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）、続いてＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）定量化を使用して測定する。化合物の可能性のあるオフターゲット効果を、同じアッセイ読出しを用いた非ＪＡＫ主導型細胞株を使用して、並行して測定する。全ての実験を、典型的に二重で行う。

【0600】

上記の細胞株を使用して、ＪＡＫキナーゼ、またはＳＴＡＴタンパク質、Ａｋｔ、Ｓｈｐ２、もしくはＥｒｋ等の可能性のある下流基質のリン酸化に対する、化合物の効果を検査することもできる。これらの実験は、一晩のサイトカイン飢餓処理、続いて化合物での短時間のプレインキュベーション（２時間以下）、およびおよそ１時間以下のサイトカイン刺激に続いて行うことができる。タンパク質を次いで細胞から抽出し、ウエスタンブロッティングまたはＥＬＩＳＡを含む、当業者に周知の技法によって、リン酸化タンパク質と総タンパク質との間で差異が生じ得る抗体を使用して分析する。これらの実験は、正常細胞または癌細胞を利用して、腫瘍細胞生存生物学に対するまたは炎症性疾患のメディエーターに対する、化合物の活性を調べるることができる。例えば、後者に関して、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、またはＩＦＮ等のサイトカインを使用してＪＡＫ活性化を刺激して、ＳＴＡＴタンパク質（複数可）のリン酸化、ならびに可能性として、ＩＬ−１７等のタンパク質の転写プロフィール（アレイまたはｑＰＣＲ技術によって評価）または生成および／もしくは分泌をもたらすことができる。これらのサイトカイン媒介型効果を阻害する化合物の能力は、当業者に一般的な技法を使用して測定することができる。

【0601】

本明細書の化合物はまた、突然変異体ＪＡＫ、例えば、骨髄増殖性障害において見出されるＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ突然変異に対するそれらの効力および活性を評価するために設計された細胞モデルにおいて試験することもできる。これらの実験はしばしば、野生型または突然変異体ＪＡＫキナーゼが中で異所的に発現される、血液系譜のサイトカイン依存性細胞（例えば、ＢａＦ／３）を利用する（Ｊａｍｅｓ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ４３４：１１４４−１１４８、Ｓｔａｅｒｋ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．ＪＢＣ ２８０：４１８９３−４１８９９）。エンドポイントは、細胞生存、増殖、およびリン酸化ＪＡＫ、ＳＴＡＴ、Ａｋｔ、またはＥｒｋタンパク質に対する化合物の効果を含む。

【0602】

本明細書のある種の化合物は、Ｔ細胞増殖を阻害するそれらの活性について評価することができる。かかるアッセイは、第２のサイトカイン（すなわちＪＡＫ）主導型増殖アッセイとして、また、免疫抑制または免疫活性化の阻害の単純化されたアッセイとして見なすことができる。以下は、かかる実験をどのように行うことができるかについての簡潔な概要である。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、ヒト全血試料から、Ｆｉｃｏｌｌ Ｈｙｐａｑｕｅ分離法を使用して調製し、Ｔ細胞（分画２０００）を、ＰＢＭＣから、水簸によって得ることができる。新鮮な単離ヒトＴ細胞を、細胞培養物（１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを補充した、ＲＰＭＩ １６４０）中に、２×１０^６細胞／ｍＬの密度で、３７℃で最大２日間維持することができる。ＩＬ−２刺激型細胞増殖分析のために、Ｔ細胞を最初に、フィトヘムアグルチニン（ＰＨＡ）を用いて、１０μｇ／ｍＬの最終濃度で７２時間処理する。ＰＢＳで１回洗浄した後、６０００細胞／ウェルを９６ウェルプレート中にプレートし、異なる濃度の化合物を用いて、培養培地中、１００Ｕ／ｍＬヒトＩＬ−２（ＰｒｏＳｐｅｃ−Ｔａｎｙ ＴｅｃｈｎｏＧｅｎｅ；Ｒｅｈｏｖｏｔ，Ｉｓｒａｅｌ）の存在下で処理する。プレートを３７℃で７２時間インキュベートし、増殖指数を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ試薬を使用して、製造業者が推奨するプロトコル（Ｐｒｏｍｅｇａ；Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）に従って評価する。

【0603】

実施例Ｃ：体内抗腫瘍の有効性
本明細書の化合物は、免疫欠陥を有するマウスのヒト腫瘍異種移植モデルにおいて評価することができる。例えば、ＩＮＡ−６形質細胞腫細胞株の腫瘍形成変異型を使用して、ＳＣＩＤマウスに皮下接種することができる（Ｂｕｒｇｅｒ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ Ｊ．２：４２−５３，２００１）。腫瘍担持動物を次いで、薬物またはビヒクル処置群に無作為化することができ、異なる用量の化合物を、経口、腹腔内、または埋め込み型ポンプを使用する連続注入を含む、任意の数の通常経路によって投与することができる。腫瘍成長を、カリパスを使用して経時的に追跡する。更に、腫瘍試料を、処置の開始後いずれの時点でも、上述の分析（実施例Ｂ）のために採取して、ＪＡＫ活性および下流シグナル伝達経路に対する化合物効果を評価することができる。更に、化合物（複数可）の選択性を、Ｋ５６２腫瘍モデル等の、他の既知のキナーゼ（例えば、Ｂｃｒ−Ａｂｌ）によって主導される異種移植腫瘍モデルを使用して評価することができる。

【0604】

実施例Ｄ：マウス皮膚接触遅延型過敏反応試験
本明細書の化合物はまた、それらの（ＪＡＫ標的を阻害する）有効性について、Ｔ細胞主導型マウス遅延型過敏性試験モデルにおいて試験することもできる。マウス皮膚接触遅延型過敏（ＤＴＨ）反応は、臨床接触性皮膚炎、および乾癬等の他の皮膚のＴリンパ球媒介型免疫障害の有効モデルと見なされている（Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｔｏｄａｙ．１９９８ Ｊａｎ；１９（１）：３７−４４）。マウスＤＴＨは、免疫浸潤物、炎症性サイトカインの随伴する増加、およびケラチノサイト過剰増殖を含む、乾癬の多数の特性を共有する。更に、臨床において乾癬を治療する際に効果的である薬剤の多くのクラスもまた、マウスにおけるＤＴＨ反応の有効な阻害剤である（Ａｇｅｎｔｓ Ａｃｔｉｏｎｓ．１９９３ Ｊａｎ；３８（１−２）：１１６−２１）。

【0605】

０および１日目に、Ｂａｌｂ／ｃマウスを、剪毛した腹部への、抗原２，４，ジニトロ−フルオロベンゼン（ＤＮＦＢ）の局所適用により感作する。５日目に、耳の厚さについて、技師用マイクロメーターを使用して測定する。この測定を記録し、ベースラインとして使用する。動物の耳の両方を次いで、０．２％の濃度で、総計２０μＬのＤＮＦＢの局所適用（１０μＬを内側耳介に、１０μＬを外側耳介に）によって攻撃する。攻撃の２４〜７２時間後、耳を再度測定する。試験化合物での処置を、感作および攻撃相全体を通じて（-１日目〜７日目）、または攻撃相の前およびその全体を通じて（通常は４日目〜７日目の午後）与える。試験化合物（異なる濃度での）の処置を、全身的または局所的（耳への処置の局所適用）のいずれかで施す。試験化合物の有効性は、処置なしの状況と比較した、耳介腫脹における低減によって示される。２０％以上の低減を引き起こす化合物を効果的と見なした。幾つかの実験においては、マウスを攻撃するが、感作はしない（陰性対照）。

【0606】

試験化合物の阻害（ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路の活性化を阻害する）効果は、免疫組織化学分析によって確認することができる。ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路（複数可）の活性化は、機能的転写因子の形成および移行をもたらす。更に、免疫細胞の流入およびケラチノサイトの増殖の増加はまた、調査および定量化され得る、耳における固有の発現プロフィール変化も提供するはずである。ホルマリン固定されパラフィン包埋された耳切片（ＤＴＨモデルにおける攻撃相の後に採取）を、リン酸化ＳＴＡＴ３（クローン５８Ｅ１２、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）と特異的に相互作用する抗体を使用する免疫組織化学分析に供する。マウス耳を、比較のためにＤＴＨモデルにおいて、試験化合物、ビヒクル、もしくはデキサメタゾン（乾癬に対する臨床的に効果的な処置）で処置するか、またはいかなる処置も用いない。試験化合物およびデキサメタゾンは、定性的かつ定量的に同様の転写変化をもたらすことができ、試験化合物とデキサメタゾンの両方が、浸潤細胞の数を低減することができる。試験化合物の全身投与および局所投与の両方が、阻害効果、すなわち、浸潤細胞の数の低減および転写変化の阻害をもたらすことができる。

【0607】

実施例Ｅ：体内抗炎症活性
本明細書の化合物は、単一または複合炎症反応を再現するよう設計された齧歯類または非齧歯類モデルにおいて評価することができる。例えば、関節炎の齧歯類モデルを使用して、予防的または治療的に投薬された化合物の治療可能性を評価することができる。これらのモデルには、マウスまたはラットコラーゲン誘発型関節炎、ラットアジュバント誘発型関節炎、およびコラーゲン抗体誘発型関節炎が含まれるが、これらに限定されない。多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、網膜ブドウ膜炎、甲状腺炎、重症筋無力症、免疫グロブリン腎症、心筋炎、気道感作（喘息）、狼瘡、または大腸炎を含むがこれらに限定されない自己免疫疾患もまた使用して、本明細書の化合物の治療可能性を評価し得る。これらのモデルは、研究者の中で定着しており、当業者に周知である（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ ３．，Ｃｏｌｉｇａｎ，Ｊ．Ｅ．ｅｔ ａｌ，Ｗｉｌｅｙ Ｐｒｅｓｓ．、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ｖｏｌ．２２５，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ．，Ｗｉｎｙａｒｄ，Ｐ．Ｇ．ａｎｄ Ｗｉｌｌｏｕｇｈｂｙ，Ｄ．Ａ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，２００３．）。

【0608】

実施例Ｆ：ドライアイ、ブドウ膜炎、および結膜炎の治療のための動物モデル
薬剤は、ウサギコンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ）涙腺モデル、スコポラミンマウスモデル（皮下または経皮）、ボツリヌスマウス涙腺モデル、または眼球腺機能障害をもたらす幾つかの自然性齧歯類自己免疫モデル（例えば、ＮＯＤ−ＳＣＩＤ、ＭＲＬ／ｌｐｒ、またはＮＺＢ／ＮＺＷ）（Ｂａｒａｂｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｅｙｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００４，７９，６１３−６２１およびＳｃｈｒａｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｏｐｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，Ｋａｒｇｅｒ ２００８，４１，２９８−３１２、それらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）のうちのいずれかを含むが、これらに限定されない、当業者に既知のドライアイの１つ以上の前臨床モデルにおいて評価し得る。これらのモデルにおけるエンドポイントは、眼球腺および眼（角膜等）の組織病理、ならびに場合によっては、涙液生成を測定する古典的なシルマー試験またはその修正版（Ｂａｒａｂｉｎｏら）を含み得る。活性は、測定可能な疾患が存在する前または存在した後に開始し得る、多数の投与経路（例えば、全身的または局所的）を介して投薬することによって、評価することができる。

【0609】

薬剤は、当業者に既知のブドウ膜炎の１つ以上の前臨床モデルにおいて評価し得る。これらには、実験的自己免疫ブドウ膜炎（ＥＡＵ）およびエンドトキシン誘発型ブドウ膜炎（ＥＩＵ）のモデルが含まれるが、これらに限定されない。ＥＡＵ実験は、ウサギ、ラット、またはマウスにおいて行ってもよく、受動免疫化または能動免疫化を伴い得る。例えば、幾つかの網膜抗原のうちのいずれかを使用して、動物を関連する免疫原に対して感作し得、その後、動物を、同一の抗原で眼部攻撃することができる。ＥＩＵモデルは、より急性であり、致死未満用量のリポ多糖類の局所投与または全身投与を伴う。ＥＩＵモデルおよびＥＡＵモデルの両方のエンドポイントは、とりわけ、眼底検査、組織病理を含み得る。これらのモデルは、Ｓｍｉｔｈらによって概説される（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ １９９８，７６，４９７−５１２、それは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。活性は、測定可能な疾患が存在する前または存在した後に開始し得る、多数の投与経路（例えば、全身的または局所的）を介して投薬することによって、評価され得る。上に列挙された幾つかのモデルはまた、強膜炎／上強膜炎、脈絡膜炎、毛様体炎、または虹彩炎も発症し得、しがたってこれらの疾患の治療処置に対する化合物の活性の可能性を調査する際に有用である。

【0610】

薬剤はまた、当業者に既知の結膜炎の１つ以上の前臨床モデルにおいて評価され得る。これらには、モルモット、ラット、またはマウスを利用する齧歯類モデルを含むが、これらに限定されない。モルモットモデルには、受動免疫化もしくは能動免疫化および／または卵白アルブミンもしくはブタクサ等の抗原による免疫攻撃プロトコルを利用するモデルが含まれる（Ｇｒｏｎｅｂｅｒｇ，Ｄ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｌｌｅｒｇｙ ２００３，５８，１１０１−１１１３に概説され、それは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。ラットモデルおよびマウスモデルは、一般設計においてモルモットにおけるモデルと同様である（これもＧｒｏｎｅｂｅｒｇによって概説される）。活性は、測定可能な疾患が存在する前または存在した後に開始し得る、多数の投与経路（例えば、全身的または局所的）を介して投薬することによって、評価され得る。かかる研究のエンドポイントは、例えば、結膜等の眼組織の組織学的、免疫学的、生化学的、または分子アッセイを含み得る。

【0611】

実施例Ｇ：骨の体内保護
化合物は、当業者に既知の骨減少症、骨粗鬆症、または骨吸収の種々の前臨床モデルにおいて評価し得る。例えば、卵巣切除された齧歯類を使用して、骨再構築および／または密度の徴候およびマーカーに影響を及ぼす、化合物の能力を評価することができる（Ｗ．Ｓ．Ｓ．Ｊｅｅ ａｎｄ Ｗ．Ｙａｏ，Ｊ Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌ．Ｎｕｅｒｏｎ．Ｉｎｔｅｒａｃｔ．，２００１，１（３），１９３−２０７、それは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。代替的に、骨密度および骨構造を、療法（例えば、糖質コルチコイド）誘発型骨減少症のモデルにおける対照または化合物処置齧歯類において、評価することができる（Ｙａｏ，ｅｔ ａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，２００８，５８（６），３４８５−３４９７、および同書５８（１１），１６７４−１６８６、それらの両方は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。更に、骨吸収および密度に対する化合物の効果は、上述の関節炎の齧歯類モデルにおいて評価可能であり得る（実施例Ｅ）。全てのこれらのモデルに対するエンドポイントは、異なり得るが、しばしば、骨再構築の組織学的および放射線学的評価、ならびに免疫組織学（ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｏｔｏｌｏｇｙ）および適切な生化学マーカーを含む。

【0612】

本明細書に記載されるものに加えて、本発明の種々の修正が、前述の説明から当業者に明らかとなろう。かかる修正もまた、添付の特許請求の範囲内に入ることが意図される。本出願において引用される、全ての特許、特許出願、および刊行物を含む、各参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。