特許 5917844 カンデサルタンシレキセチル製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5917844

(24)【登録日】2016年4月15日

(45)【発行日】2016年5月18日

(54)【発明の名称】カンデサルタンシレキセチル製剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4184 20060101AFI20160428BHJP

   A61K 31/635 20060101ALI20160428BHJP

   A61K 31/4422 20060101ALI20160428BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20160428BHJP

   A61K 47/14 20060101ALI20160428BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20160428BHJP

   A61K 47/20 20060101ALI20160428BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20160428BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20160428BHJP

   A61J 3/10 20060101ALI20160428BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20160428BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20160428BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20160428BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20160428BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/4184

   A61K31/635

   A61K31/4422

   A61K9/20

   A61K47/14

   A61K47/36

   A61K47/20

   A61K47/38

   A61K47/10

   A61J3/10 A

   A61P9/12

   A61K47/26

   A61K47/32

   A61K47/12

【請求項の数】24

【全頁数】9

(21)【出願番号】特願2011-140906(P2011-140906)

(22)【出願日】2011年6月24日

(65)【公開番号】特開2013-6797(P2013-6797A)

(43)【公開日】2013年1月10日

【審査請求日】2014年5月22日

(73)【特許権者】

【識別番号】000228590

【氏名又は名称】日本ケミファ株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100146259

【弁理士】

【氏名又は名称】橋本 諭志

(74)【代理人】

【識別番号】100124822

【弁理士】

【氏名又は名称】千草 新一

(72)【発明者】

【氏名】望月 孝浩

(72)【発明者】

【氏名】柳本 剛

(72)【発明者】

【氏名】岡田 瑠生

(72)【発明者】

【氏名】林 和矢

(72)【発明者】

【氏名】牧野 良太

(72)【発明者】

【氏名】中島 康賀

(72)【発明者】

【氏名】矢澤 香織

【審査官】 石井 裕美子

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００９／０１３２３７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／０６５０９７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２００９／０２０８５８３（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２００９／００４８３１６（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 欧州特許出願公開第０２１６５７０２（ＥＰ，Ａ１）

【文献】 欧州特許出願公開第０２１０６７８９（ＥＰ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１０／０２７１０１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開２００７−２６９７１６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１２−１５３６３１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１２−１４９０５６（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／００−３１／８０

Ａ６１Ｋ ９／００− ９／７２

Ａ６１Ｋ ４７／００−４７／４８

Ａ６１Ｊ ３／１０

Ａ６１Ｐ ９／１２

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

結晶性のカンデサルタン シレキセチル又はその塩、並びにカルナウバロウを配合してなる錠剤。

【請求項2】

（ａ）結晶性のカンデサルタン シレキセチル又はその塩、
（ｂ）賦形剤、
（ｃ）結合剤、
（ｄ）滑沢剤、
（ｅ）カルナウバロウを配合してなる錠剤。

【請求項3】

結晶性のカンデサルタン シレキセチル又はその塩を組成物中、１〜１０重量％含有する請求項２に記載の錠剤。

【請求項4】

カルナウバロウを組成物中、０．５〜１５重量％含有する請求項２又は３に記載の錠剤。

【請求項5】

賦形剤として、乳糖、トウモロコシデンプン、マンニトール、結晶セルロースから選択されるものを含む請求項２〜４のいずれか一項に記載の錠剤。

【請求項6】

結合剤として、ヒドロキシプロピルセルロース又はポビドンから選択されるものを含む請求項２〜５のいずれか一項に記載の錠剤。

【請求項7】

滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである請求項２〜６のいずれか一項に記載の錠剤。

【請求項8】

添加物として、更に崩壊剤を配合する請求項２〜７のいずれか一項に記載の錠剤。

【請求項9】

崩壊剤として、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース又はカルボキシメチルスターチナトリウムから選択されるものを含む請求項８に記載の錠剤。

【請求項10】

さらに持続的Ｃａ拮抗剤及び／又は利尿薬を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の錠剤。

【請求項11】

持続的Ｃａ拮抗剤がアムロジピンであり、利尿薬がヒドロクロロチアジドである、請求項１０に記載の錠剤。

【請求項12】

（ａ）１〜１０重量％の結晶性のカンデサルタン シレキセチル又はその塩、
（ｂ）乳糖、トウモロコシデンプン、マンニトール、結晶セルロースから選択される賦形剤、
（ｃ）ヒドロキシプロピルセルロース又はポビドンから選択される結合剤、
（ｄ）０．５〜１５重量％のカルナウバロウ、
（ｅ）任意に、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース又はカルボキシメチルスターチナトリウムから選択される崩壊剤、及び
（ｆ）任意に、着色剤、
（ｇ）ステアリン酸マグネシウム、
を配合してなる錠剤。

【請求項13】

乳糖が、無水乳糖または乳糖水和物である、請求項５〜１２のいずれか一項に記載の錠剤。

【請求項14】

カンデサルタン シレキセチル、乳糖水和物、ヒドロキシプロピルセルロース、カルナウバロウ、及びステアリン酸マグネシウムからなり、夫々、カンデサルタン シレキセチル６．０、乳糖１２０．０、ヒドロキシプロピルセルロース６．０、カルナウバロウ６．０、ステアリン酸マグネシウム０．４の質量比で含有する錠剤。

【請求項15】

さらにクエン酸トリエチル及び／又はラウリル硫酸ナトリウムを０．５〜１５重量％含有する請求項１〜１４のいずれか一項に記載の錠剤。

【請求項16】

結晶性のカンデサルタン シレキセチル又はその塩、賦形剤、結合剤、並びにカルナウバロウを混合、造粒し、造粒物を得た後、滑沢剤を加え、混合後、打錠することによる錠剤の製造法。

【請求項17】

結晶性のカンデサルタン シレキセチル又はその塩、賦形剤、結合剤、並びにカルナウバロウを混合し、水を加えて造粒し、得られた造粒物を乾燥、整粒し、滑沢剤を加え、混合後、打錠することによる、請求項１６に記載の錠剤の製造法。

【請求項18】

（ａ）１〜１０重量％の結晶性のカンデサルタン シレキセチル又はその塩、
（ｂ）乳糖、トウモロコシデンプン、マンニトール、結晶セルロースから選択される賦形剤、
（ｃ）ヒドロキシプロピルセルロース又はポビドンから選択される結合剤、
（ｄ）０．５〜１５重量％のカルナウバロウ、
（ｅ）任意に、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース又はカルボキシメチルスターチナトリウムから選択される崩壊剤、及び
（ｆ）任意に、着色剤、
を混合し、水を加えて造粒し、得られた造粒物を乾燥、整粒し、ステアリン酸マグネシウムを加え、混合後、打錠することによる錠剤の製造法。

【請求項19】

さらに持続的Ｃａ拮抗剤及び／又は利尿薬を混合し、造粒する、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の錠剤の製造法。

【請求項20】

持続的Ｃａ拮抗剤がアムロジピンであり、利尿薬がヒドロクロロチアジドである、請求項１９に記載の錠剤の製造法。

【請求項21】

さらにフィルムコーティングを施す、請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の錠剤の製造法。

【請求項22】

乳糖が、無水乳糖または乳糖水和物である、請求項１８〜２１のいずれか一項に記載の錠剤の製造法。

【請求項23】

（ａ）１質量部の結晶性のカンデサルタン シレキセチルに対して、
（ｂ）２０質量部の乳糖水和物、
（ｃ）１質量部のヒドロキシプロピルセルロース、及び、
（ｄ）１質量部のカルナウバロウ、
を混合し、２質量部の水を加えて造粒後、乾燥し、整粒し、１５分の１質量部のステアリン酸マグネシウムを加え、混合後、打錠することによる錠剤の製造法。

【請求項24】

さらにクエン酸トリエチル及び／又はラウリル硫酸ナトリウムを０．５〜１５重量％となるように混合し、造粒後、滑沢剤を加え、混合後、打錠することによる、請求項１６〜２３のいずれか一項に記載の錠剤の製造法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、保存安定性が向上されたカンデサルタン シレキセチル製剤に関する。

【背景技術】

【0002】

カンデサルタン シレキセチル（Ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ Ｃｉｌｅｘｅｔｉｌ）は、持続性アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用を有し、高血圧症、腎実質性高血圧症、並びに軽症〜中等症の慢性心不全の治療薬として広く本邦において使用されている。（特許文献１）
ところで、結晶性のカンデサルタン シレキセチルは、それ自体は温度、湿度、光に対して安定であるが、錠剤化した場合、製造工程における圧力、摩擦、熱等により結晶の歪みが生じ、これにより、経日的な分解物増加、含量低下が加速される旨の報告がなされている。（特許文献２）
特許文献２では、ポリエチレングリコール６０００、ステアリールアルコール、ショ糖脂肪酸エステル及びソルビタン脂肪酸エステル等の低融点油脂状物質を配合することで、顕著に有効成分であるカンデサルタン シレキセチルの分解が抑えられ、錠剤の保存安定性が向上した旨、報告している。
一方、特許文献３では、錠剤化の間の劣化に対しカンデサルタン シレキセチルを適切に安定化させる目的でカラゲナンを配合した医薬組成物を報告している。
また、特許文献４では、非イオン性界面活性剤を含んで成る生物学的利用能が改善されたカンデサルタン シレキセチル製剤を報告している。
このように製剤を安定化することは、製品の品質担保に非常に重要であり、製品価値を高めることにも繋がる。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0003】

【特許文献1】特許第２５１４２８２号

【特許文献2】特許第２６８２３５３号

【特許文献3】特表２００８−５２８４５６

【特許文献4】特表２０１０−５３５２１２

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

本発明の課題は保存安定性が向上されたカンデサルタン シレキセチル製剤を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0005】

本発明者らは結晶性のカンデサルタン シレキセチルにクエン酸トリエチル、カルナウバロウ及びラウリル硫酸ナトリウムから選択された添加物を配合することで、カンデサルタン シレキセチルの分解が抑えられ、保存安定性が向上した錠剤が得られることを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は 結晶性のカンデサルタン シレキセチル又はその塩にクエン酸トリエチル、カルナウバロウ及びラウリル硫酸ナトリウムから選択された添加物を配合した経口用固形医薬組成物に関する。
また、本発明は、結晶性のカンデサルタン シレキセチル又はその塩にクエン酸トリエチル、カルナウバロウ及びラウリル硫酸ナトリウムから選択された添加物を配合した錠剤の製造法に関する。

【発明を実施するための形態】

【0006】

本発明を更に詳細に説明する。
本発明組成物としては好ましくは次の組成物が挙げられる。
（１）
（ａ）結晶性のカンデサルタン シレキセチル又はその塩、
（ｂ）賦形剤、
（ｃ）結合剤、
（ｄ）滑沢剤、
（ｅ）クエン酸トリエチル、カルナウバロウ及びラウリル硫酸ナトリウムから選択された添加物を
配合してなる経口用固形医薬組成物。
（２）
錠剤である上記（１）記載の組成物。
（３）
結晶性のカンデサルタン シレキセチル又はその塩を組成物中、１〜１０重量％含有する上記（１）又は（２）記載の組成物。
（４）
クエン酸トリエチル、カルナウバロウ及びラウリル硫酸ナトリウムから選択された添加物を組成物中、０．５〜１５重量％含有する上記（１）〜（３）記載の組成物。
（５）
賦形剤が、乳糖、トウモロコシデンプン、マンニトール、結晶セルロースから選択されるものを含む上記（１）〜（４）記載の組成物。
（６）
結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース又はポビドンから選択されるものを含む上記（１）〜（５）記載の組成物。
（７）
滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである上記（１）〜（６）記載の組成物。
（８）
添加物として、更に崩壊剤を配合する上記（１）〜（７）記載の組成物。
（９）
崩壊剤がカルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウムカルメロース、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース又はカルボキシメチルスターチナトリウムから選択されるものを含む上記（８）記載の組成物。
（１０）添加物として、更に酸化鉄等の着色剤を配合する（１）〜（９）記載の組成物。

【0007】

次に本発明の経口用固形医薬組成物のうち、錠剤の製造法を述べる。
まず、結晶性のカンデサルタン シレキセチル又はその塩、賦形剤、結合剤、並びにクエン酸トリエチル、カルナウバロウ及びラウリル硫酸ナトリウムから選択された添加物を混合し、水を加え造粒する。
得られた造粒物を乾燥、整粒する。ここで得られた顆粒に滑沢剤を加え混合後、打錠する。更に得られた錠剤にフィルムコーテイングを施すことも可能である。
また、本発明の経口用固形医薬組成物は公知の直打法や乾式造粒法で製造することもできる。

【0008】

次に、本発明の経口用固形医薬組成物(錠剤)の安定性試験結果を示す。
表４、７に示すように結晶性のカンデサルタン シレキセチルに、クエン酸トリエチル、カルナウバロウ又はラウリル硫酸ナトリウムを配合した実施例１〜３記載の本発明の経口用固形医薬組成物(錠剤)は、クエン酸トリエチル、カルナウバロウ又はラウリル硫酸ナトリウムを配合しない比較例１、２記載の錠剤に対し、安定性が優れていることが判明した。
従って、本発明の経口用固形医薬組成物は、成形による経日的な分解が抑制された保存安定な向上された製剤である。
なお、本発明の経口用固形医薬組成物は、有効成分としてカンデサルタン シレキセチルのみ含有するものの他、有効成分がカンデサルタン シレキセチルと持続的Ｃａ拮抗剤（アムロジピン）や利尿薬（ヒドロクロロチアジド）等との配合剤も本発明に含まれる。
次に実施例、比較例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。

【実施例】

【0009】

実施例１
結晶性のカンデサルタン シレキセチル１ｇ、乳糖水和物２０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１ｇを小型粉砕機にて混合し、水２ｇ、クエン酸トリエチル１ｇを加えて造粒後、箱型乾燥機にて乾燥し、篩にて整粒した。得られた顆粒に対して、ステアリン酸マグネシウムを０．３％加えて混合し、単発打錠機にて７．０ｍｍφ、重量１３８．４ｍｇであり、包装工程や輸送中の衝撃に耐えられる硬度の錠剤を得た。
実施例１の処方を表１に示す。

【0010】

【表1】

【0011】

実施例２
結晶性のカンデサルタン シレキセチル１ｇ、乳糖水和物２０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１ｇ、カルナウバロウ１ｇを小型粉砕機にて混合し、水２ｇを加えて造粒後、箱型乾燥機にて乾燥し、篩にて整粒した。得られた顆粒に対して、ステアリン酸マグネシウムを０．３％加えて混合し、単発打錠機にて７．０ｍｍφ、重量１３８．４ｍｇであり、包装工程や輸送中の衝撃に耐えられる硬度の錠剤を得た。
実施例２の処方を表２に示す。

【0012】

【表2】

【0013】

比較例１
結晶性のカンデサルタン シレキセチル１ｇ、乳糖水和物２１ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１ｇを小型粉砕機にて混合し、水２ｇを加えて造粒後、箱型乾燥機にて乾燥し、篩にて整粒した。得られた顆粒に対して、ステアリン酸マグネシウムを０．３％加えて混合し、単発打錠機にて７．０ｍｍφ、重量１３８．４ｍｇであり、包装工程や輸送中の衝撃に耐えられる硬度の錠剤を得た。
比較例１の処方を表３に示す。

【0014】

【表3】

【0015】

安定性試験１
(試験方法)
実施例１、２及び比較例１で得られた錠剤を４０℃で、１週間及び２週間保存後、主分解物であるデスエチル体の有効成分であるカンデサルタン シレキセチルに対する割合（％）を液体クロマトグラフィーで測定した。液体クロマトグラフィー条件は以下のとおりである。
カラム：内径３．９ｍｍ、長さ１５ｃｍのＯＤＳカラム
移動相A：アセトニトリル/水/酢酸(１００)混液（５７:４３:１）
移動相B：アセトニトリル/水/酢酸(１００)混液（９０:１０:１）

【0016】

（試験結果）
試験結果を表４に示す。
表４から明らかなように、クエン酸トリエチル又はカルナウバロウを配合した実施例１及び２記載の本発明組成物(錠剤)は、比較例１記載の錠剤に比べて安定性が優れていることが判明した。

【0017】

【表4】

【0018】

実施例３
結晶性のカンデサルタン シレキセチル０．５ｇ、乳糖水和物１０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース０．５ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム０．５ｇを小型粉砕機にて混合し、水１ｇを加えて造粒後、箱型乾燥機にて乾燥し、篩にて整粒した。得られた顆粒に対して、ステアリン酸マグネシウムを０．３％加えて混合し、単発打錠機にて７．０ｍｍφ、重量１３８．４ｍｇであり、包装工程や輸送中の衝撃に耐えられる硬度の錠剤を得た。
実施例３の処方を表５に示す。

【0019】

【表5】

【0020】

比較例２
結晶性のカンデサルタン シレキセチル０．５ｇ、乳糖水和物１０．５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース０．５ｇを小型粉砕機にて混合し、水１ｇを加えて造粒後、箱型乾燥機にて乾燥し、篩にて整粒した。得られた顆粒に対して、ステアリン酸マグネシウムを０．３％加えて混合し、単発打錠機にて７．０ｍｍφ、重量１３８．４ｍｇであり、包装工程や輸送中の衝撃に耐えられる硬度の錠剤を得た。
比較例２の処方を表６に示す。

【0021】

【表6】

【0022】

安定性試験２
(試験方法)
実施例３及び比較例２で得られた錠剤を４０℃で、１週間及び２週間保存後、主分解物であるデスエチル体の有効成分であるカンデサルタン シレキセチルに対する割合（％）を液体クロマトグラフィーで測定した。液体クロマトグラフィー条件は以下のとおりである。
カラム：内径３．９ｍｍ、長さ１５ｃｍのＯＤＳカラム
移動相A：アセトニトリル/水/酢酸(１００)混液（５７:４３:１）
移動相B：アセトニトリル/水/酢酸(１００)混液（９０:１０:１）

【0023】

（試験結果）
試験結果を表７に示す。
表７から明らかなように、ラウリル硫酸ナトリウムを配合した実施例３記載の本発明組成物（錠剤）は、比較例２記載の錠剤に比べて安定性が優れていることが判明した。

【0024】

【表7】