特許 5924881 ＰＤＥ５阻害剤含有医薬組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5924881

(24)【登録日】2016年4月28日

(45)【発行日】2016年5月25日

(54)【発明の名称】ＰＤＥ５阻害剤含有医薬組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/519 20060101AFI20160516BHJP

   A61K 31/122 20060101ALI20160516BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20160516BHJP

   A61P 15/10 20060101ALI20160516BHJP

   A61K 31/7048 20060101ALI20160516BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/519

   A61K31/122

   A61P43/00 111

   A61P15/10

   A61P43/00 121

   A61K31/7048

【請求項の数】5

【全頁数】8

(21)【出願番号】特願2011-159473(P2011-159473)

(22)【出願日】2011年7月21日

(65)【公開番号】特開2012-41337(P2012-41337A)

(43)【公開日】2012年3月1日

【審査請求日】2014年1月21日

(31)【優先権主張番号】特願2010-165923(P2010-165923)

(32)【優先日】2010年7月23日

(33)【優先権主張国】JP

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】306014736

【氏名又は名称】第一三共ヘルスケア株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100161160

【弁理士】

【氏名又は名称】竹元 利泰

(74)【代理人】

【識別番号】100146581

【弁理士】

【氏名又は名称】石橋 公樹

(74)【代理人】

【識別番号】100164460

【弁理士】

【氏名又は名称】児玉 博宣

(72)【発明者】

【氏名】鳥住 保博

(72)【発明者】

【氏名】山田 敬二

【審査官】 光本 美奈子

(56)【参考文献】

【文献】 特開２００４−１２３７０７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００８／０６２８６１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 Int J Impotence Res, vol.15, p.347-354 (2003)

【文献】 食品と開発, vol.41, no.5, p.53-60(2006)

【文献】 食品と開発, vol.39, no.6, p.47-55 (2004)

【文献】 Nippon Rinsho, vol.66, suppl 9, p.405-409 (2008)

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／００〜３１／８０

Ａ６１Ｐ １／００〜４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

シルデナフィルクエン酸塩と、ビタミンＰ又はその塩とを含有する、陰茎勃起機能不全治療用又は陰茎勃起機能不全改善用医薬組成物。

【請求項2】

シルデナフィルクエン酸塩投与において得られる陰茎勃起作用を、ビタミンＰ又はその塩を含有させることによって増強させるための請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

シルデナフィルクエン酸塩投与において得られる陰茎勃起持続時間を、ビタミンＰ又はその塩を含有させることによって持続延長させるための請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項4】

シルデナフィルクエン酸塩と、ビタミンＰ又はその塩とを同一の医薬組成物中に含有する請求項１−３から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法。

【請求項5】

陰茎勃起機能不全治療用又は陰茎勃起機能不全改善用医薬組成物を製造するための、シルデナフィルクエン酸塩と、ビタミンＰ又はその塩の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ホスホジエステラーゼ５阻害剤と、ビタミンＥ、ビタミンＰ、それらの誘導体又はそれらの塩から選ばれる１種以上とを含有する、主として陰茎勃起機能不全治療用又は改善用医薬組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

ホスホジエステラーゼ（以下、ＰＤＥと称す）はサイクリックＡＭＰ（以下、ｃＡＭＰと称す）やサイクリックＧＭＰ（以下、ｃＧＭＰと称す）のリン酸エステルを加水分解する酵素であり、これまでに１１種のＰＤＥが存在することが判っている。細胞の機能が損なわれた状態では多くの場合、ＰＤＥ活性が亢進しており、結果的にｃＧＭＰやｃＡＭＰが不足した状態になることが推定され、ＰＤＥを阻害する薬剤はこれらを増加させるのに有用である。

【0003】

ＰＤＥの１種であるＰＤＥ５については陰茎海綿体や肺組織に豊富に存在する酵素であり、陰茎勃起に関与することが知られている。勃起の機序は、これまでの公知文献を統合すると、以下のように説明できる。

【0004】

性的刺激により、陰茎海綿体にある末梢神経の神経型一酸化窒素合成酵素（ｎＮＯＳ）によって生成した一酸化窒素（ＮＯ）が、陰茎海綿体のグアニル酸シクラーゼを活性化してｃＧＭＰが合成される。ｃＧＭＰ濃度上昇とともに陰茎海綿体の平滑筋が弛緩して陰茎動脈から血液が流入してくる。陰茎海綿体への血液流入により陰茎体積・寸法の増大と、内圧上昇による陰茎硬化が惹起される。これに伴い陰茎静脈が圧迫されるようになり陰茎海綿体からの血液流出も抑制され、勃起が完結する。その後、射精の完了又は性的刺激の減弱によってＮＯ供給が途絶えてくると、陰茎海綿体に存在するＰＤＥ５によりｃＧＭＰが分解され、陰茎動脈からの血液流入が止まり、やがて勃起前の状態に戻る。

【0005】

ストレス等による交感神経の緊張による陰茎動脈収縮による海綿体血液流入の遮断、ｎＮＯＳの活性低下、グアニル酸シクラーゼ活性の低下、ＰＤＥ５活性の亢進、等のいずれか又はこれらが複合して起こると、陰茎が勃起しなかったり、勃起しても持続しなかったりして、性交が行えなくなる。このような病態を勃起不全、勃起機能障害あるいは勃起障害というが、心理的な配慮から、最近では、英名Erectile Dysfunctionの略名表示である「ＥＤ」が広く用いられるようになってきた。

【0006】

近年、ＰＤＥ５阻害剤が見いだされ、ＥＤ治療に革命がもたらされた。これは、陰茎海綿体のｃＧＭＰ分解酵素であるＰＤＥ５の活性を阻害し、陰茎の末梢ＮＯ神経によってもたらされる陰茎海綿体内のｃＧＭＰ量を維持・増大させ、陰茎海綿体内圧上昇（勃起）状態を持続させるものである（例えば、非特許文献１参照）。ＰＤＥ５阻害剤がＥＤに悩む患者の大部分を救った。

【0007】

世界初のＰＤＥ５阻害剤（シルデナフィルクエン酸塩、商品名バイアグラ：登録商標）が発売された当初、ＮＯ供与剤である狭心症治療薬（ニトログリセリン、亜硝酸アミル、硝酸イソソルビド等の硝酸薬）との併用による死亡事故が多数報告されたため、現在では両者は併用禁忌となっている。この理由は、ＮＯ供与剤がｃＧＭＰの産生を刺激し、ＰＤＥ５阻害剤がｃＧＭＰの分解を阻害することにより、ｃＧＭＰの増大を介するＮＯの降圧作用が増強するためとされている。現在では、ｃＧＭＰを増加させる薬剤、降圧剤、α遮断薬等は併用注意喚起がなされている（例えば、非特許文献２参照）。

【0008】

一方、ビタミンＥ（トコフェロール）は脂溶性ビタミンの抗酸化ビタミンであり、末梢循環障害や過酸化脂質の増加防止に使用されている（以上、例えば、非特許文献３参照）が、これまでに、ビタミンＥの勃起作用は知られておらず、ＰＤＥ５阻害剤とビタミンＥとの組合せも知られていない。

【0009】

ビタミンＰ（ヘスペリジン）は、ミカンに多く含まれるフラボノイドの一種で血行促進作用等が知られている（例えば、特許文献１参照）が、これまでに、ビタミンＰの勃起作用は知られておらず、ＰＤＥ５阻害剤とビタミンＰとの組合せも知られていない。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0010】

【特許文献1】特開２００７−３０８４１４号公報

【非特許文献】

【0011】

【非特許文献1】医療用医薬品集 ２００９年版 ＪＡＰＩＣ ２００８

【非特許文献2】バイアグラ（登録商標）錠添付文書 第１４版 ファイザー ２００８

【非特許文献3】第１５改正日本薬局方 廣川書店 ２００６

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0012】

ＥＤに悩む人は若年よりも圧倒的に中高年であり、狭心症薬や降圧薬の服用率が高い年代であるため、ＰＤＥ５阻害剤の恩恵に浴せない患者がでてくるという課題があった。そこで、副作用の少ない低用量でのＰＤＥ５阻害剤投与で、充分かつ優れた陰茎勃起機能を発現する医薬組成物を提供することが、本発明の課題である。

【課題を解決するための手段】

【0013】

本発明者らはかかる課題を解決するために、数多くの併用成分につき試行錯誤を繰り返しながら、今日まで鋭意研究を進めてきた。その結果、ＰＤＥ５阻害剤に、ビタミンＥ、ビタミンＰ、それらの誘導体又はそれらの塩から選ばれる１種以上を併用すると、それぞれ単剤からでは予測しえないＰＤＥ５阻害剤の勃起作用が著しく増強されることを見出し、本発明を完成するに至った。

【0014】

すなわち、本発明は、
（１）ホスホジエステラーゼ５阻害剤と、ビタミンＥ、ビタミンＰ、それらの誘導体又はそれらの塩から選ばれる１種以上とを含有する医薬組成物
であり、好適には、
（２）陰茎勃起機能不全治療用又は陰茎勃起機能不全改善用である上記（１）に記載の医薬組成物、
（３）ホスホジエステラーゼ５阻害剤投与において得られる陰茎勃起作用を、ビタミンＥ、ビタミンＰ、それらの誘導体又はそれらの塩から選ばれる１種以上を含有させることによって増強させるための上記（１）に記載の医薬組成物、
（４）ホスホジエステラーゼ５阻害剤投与において得られる陰茎勃起持続時間を、ビタミンＥ、ビタミンＰ、それらの誘導体又はそれらの塩から選ばれる１種以上を含有させることによって持続延長させるための上記（１）に記載の医薬組成物、
（５）ホスホジエステラーゼ５阻害剤が、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル及びそれらの薬理上許容される塩からなる群から選択される１種以上である、上記（１）−（４）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物、
（６）ホスホジエステラーゼ５阻害剤が、シルデナフィルクエン酸塩、バルデナフィル塩酸塩水和物、タダラフィル又はウデナフィルである、上記（１）−（４）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物、
（７）ホスホジエステラーゼ５阻害剤が、シルデナフィルクエン酸塩である、上記（１）−（４）から選択されるいずれか１に記載の医薬組成物、
（８）ホスホジエステラーゼ５阻害剤と、ビタミンＥ、ビタミンＰ、それらの誘導体又はそれらの塩から選ばれる１種以上とを同一の医薬組成物中に含有する上記（１）−（７）から選択されるいずれか１に記載の医薬組成物の製造方法、
（９）陰茎勃起機能不全治療用又は陰茎勃起機能不全改善用医薬組成物を製造するための、ホスホジエステラーゼ５阻害剤と、ビタミンＥ、ビタミンＰ、それらの誘導体又はそれらの塩から選ばれる１種以上の使用、
（１０）ホスホジエステラーゼ５阻害剤と、ビタミンＥ、ビタミンＰ、それらの誘導体又はそれらの塩から選ばれる１種以上とを同時に、順次又は別個に投与する方法、又は、
（１１）哺乳動物に請求項１−７から選択されるいずれか１項に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、陰茎勃起機能不全治療方法又は陰茎勃起機能不全改善方法
である。

【0015】

本発明の医薬組成物を投与する際は、それぞれのホスホジエステラーゼ５阻害剤を含有する医薬組成物と、ビタミンＥ、ビタミンＰ、それらの誘導体又はそれらの塩から選ばれる１種以上を含有する医薬組成物とを同時に又は順次に投与することが出来る。

【0016】

「同時に」投与するとは、全く同時に投与することの他、薬理学上許される程度に相前後した時間に投与することも含むものである。その投与形態は、ほぼ同じ時間に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、単一の医薬組成物であることが好ましい。

【0017】

「順次又は別個に」投与するとは、異なった時間に別々に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、例えば、１の組成物を投与し、次いで、決められた時間後に、他の組成物を投与する方法がある。

【0018】

「治療」とは、病気又は症状を治癒させること又は改善させること或いは症状を抑制させることを意味する。

【発明の効果】

【0019】

本発明により、ＰＤＥ５阻害剤と、ビタミンＥ、ビタミンＰ、それらの誘導体又はそれらの塩から選ばれる１種以上とを含有する医薬組成物を、性行為の約１時間前に、ほぼ同時に併用すれば、陰茎勃起作用が著しく増強されかつ安全である。これにより、ＰＤＥ５阻害剤の含有量を減量することが可能となるので有用である。

【発明を実施するための形態】

【0020】

「陰茎勃起機能不全」とは、何らかの原因により、性交に必要とされるほどの陰茎勃起が発現しなかったり、いったん勃起しても持続せず正常な性交渉が行えなかったりする状態を指し、「陰茎勃起機能不全改善」とは、このような状態を改善することをいう。

【0021】

本発明の「ＰＤＥ５阻害剤」とは、ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）を阻害する作用があれば特に限定されないが、具体的には、シルデナフィルクエン酸塩、バルデナフィル塩酸塩、タダラフィル、ウデナフィル等を指す。

【0022】

ＰＤＥ５阻害剤として、シルデナフィルクエン酸塩、バルデナフィル塩酸塩、タダラフィル、ウデナフィルは公知の化合物であり市販されているため入手できる。

【0023】

本発明のビタミンＥ、ビタミンＰ、それらの誘導体又はそれらの塩とは、ビタミンＥまたはビタミンＰの作用があれば特に限定されないが、例えば、以下のものを利用することができる。

【0024】

トコフェロール（ビタミンＥ）、トコフェロールコハク酸エステルカルシウム、トコフェロール酢酸エステルおよびトコフェロールニコチン酸エステルは、第１５改正日本薬局方に収載されており、それ以外のビタミンＥの誘導体又は塩も、市販されており容易に入手できる。

【0025】

ヘスペリジン（ビタミンＰ）は、日本薬局方外医薬品規格２００２に収載されているが、これ以外のヘスペリジンの誘導体又は塩（例えば、糖転移ヘスペリジン等）も市販されており容易に入手できる。

【0026】

本発明の医薬組成物の１日投与量における、ＰＤＥ５阻害剤の含有量は１ｍｇ〜１５０ｍｇであり、好ましくは、５ｍｇ〜１００ｍｇである。

【0027】

ビタミンＥ及びビタミンＰの含有量は、１ｍｇ〜２０００ｍｇであり、好ましくは、１０ｍｇ〜８００ｍｇである。

【0028】

これらを１日１回、性行為の約１時間前に服用する。また、肺動脈性肺高血圧症の場合は当該量を３回に分けて服用する。

【0029】

なお、「順次又は別個に」投与する場合には、ＰＤＥ５阻害剤と、ビタミンＥ又はビタミンＰを性行為の約１時間前に服用することには変わりないが、別個に服用する場合でも時間間隔は３０分以内が望ましい。

【実施例】

【0030】

本発明の実施例を以下に記載するが、これらに限定されるものではない。
（実施例）錠剤
（成分）
（表１）
４錠中（ｍｇ） ａ ｂ ｃ ｄ
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
シルデナフィルクエン酸塩 ２５ − − ２５
バルデナフィル塩酸塩又はタダラフィル − １０ − −
ウデナフィル − − １００ −
ビタミンＥ ３００ １５０ １００ −
ビタミンＰ − １５０ ２００ ３００
結晶セルロース ８０ ８０ ８０ ８０
乳糖 ６０ ６０ ６０ ６０
ステアリン酸マグネシウム ２ ２ ２ ２
ヒドロキシプロピルセルロース 適量 適量 適量 適量
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
（製法）
上記成分および分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製造する。

【0031】

（試験例）陰茎勃起効果確認試験
（１）被験物質
シルデナフィルクエン酸塩は市販の医療用バイアグラ錠（登録商標：ファイザー製）を乳鉢ですり潰して使用した。ビタミンＥ、ビタミンＰ、ビタミンＣ及びビタミンＢ２は和光純薬製、ニコチン酸及びビタミンＢ１硝酸塩は東京化成工業性のものを使用した。

【0032】

シルデナフィルクエン酸塩は蒸留水で２ｍｇ／ｍＬ濃度に希釈して５ｍＬ／Ｋｇ投与した（１０ｍｇ／Ｋｇ）。同様に調製して、ビタミンＥは３０ｍｇ／Ｋｇ、ビタミンＰは１０ｍｇ／Ｋｇ、ビタミンＣは５０ｍｇ／Ｋｇ、ニコチン酸は２０ｍｇ／Ｋｇ、ビタミンＢ１及びＢ２はそれぞれ１０ｍｇ／Ｋｇ投与した。

【0033】

シルデナフィルクエン酸塩と上記ビタミンを併用する場合は、シルデナフィルクエン酸塩を１０ｍｇ／Ｋｇ投与した後にそれぞれのビタミンを投与した。

【0034】

併用投与群は以下に示すとおりである。
（実施例１）：シルデナフィルクエン酸塩（１０ｍｇ／Ｋｇ）及びビタミンＥ（３０ｍｇ／Ｋｇ）の併用投与；
（実施例２）：シルデナフィルクエン酸塩（１０ｍｇ／Ｋｇ）及びビタミンＰ（１０ｍｇ／Ｋｇ）の併用投与；
（比較例１）：シルデナフィルクエン酸塩（１０ｍｇ／Ｋｇ）及びニコチン酸（２０ｍｇ／Ｋｇ）の併用投与；
（比較例２）：シルデナフィルクエン酸塩（１０ｍｇ／Ｋｇ）及びビタミンＢ１（１０ｍｇ／Ｋｇ）の併用投与；
（比較例３）：シルデナフィルクエン酸塩（１０ｍｇ／Ｋｇ）及びビタミンＣ（５０ｍｇ／Ｋｇ）の併用投与；
（比較例４）：シルデナフィルクエン酸塩（１０ｍｇ／Ｋｇ）及びビタミンＢ２（１０ｍｇ／Ｋｇ）の併用投与

【0035】

（２）使用動物
ＪＷ雄性家兎１６週齢を日本ＳＬＣ（株）から購入し、温度２０〜２６℃、湿度３０〜７０％、照明時間６時〜１８時に制御されたウサギ飼育室内でウサギ用ブラケットテーパーケージに入れ、ウサギ飼育用飼料および水フィルターを通した水道水を自由に摂取させた。

【0036】

（３）試験方法
被験物質はゾンデまたはネラトンカテーテル１２号を用いて経口投与した。いずれの被験物質も投与液量は５ｍＬ／Ｋｇである。通常、家兎のペニスは露出しておらず、勃起時に露出してくるので、被験薬投与による勃起作用は、露出した陰茎長さによって評価できる。

【0037】

被験薬投与後、５、１５、３０、４５、６０、９０、１２０及び１８０分の間隔にて、陰茎露出長さ（ｍｍ）をノギスによって測定した。

【0038】

（４）試験結果
被験薬投与後の各時間（経過時間）における家兎ペニス長さの測定結果を表２及び表３に示す。各値とも１群６匹の平均値である。

【0039】

表２及び表３中のＳ（１０）はシルデナフィルクエン酸塩単剤投与（１０ｍｇ／Ｋｇ）結果を示す。また、表２及び３のＥ、Ｐ、Ｃ、Ｎ、Ｂ１及びＢ２はそれぞれ、ビタミンＥ、ビタミンＰ、ビタミンＣ、ニコチン酸、ビタミンＢ１及びビタミンＢ２を示し、括弧内の数値は投与量（ｍｇ／Ｋｇ）を示す。

【0040】

（表２）ペニス長さ（ｍｍ）

【0041】

（表３）ペニス長さ（ｍｍ）

【0042】

表２の結果より、シルデナフィルクエン酸塩単剤の勃起作用が認められ、シルデナフィルにビタミンＥ（実施例１）又はビタミンＰ（実施例２）が併用された場合には、シルデナフィルの勃起作用の増強効果及び持続時間延長作用が発現した。すなわち、ＡＵＣ（ｍｍ×ｍｉｎ）で評価するとシルデナフィル単剤と較べて、ビタミンＥ（実施例１）又はビタミンＰ（実施例２）併用した場合はそれぞれ、１．８倍及び１．３倍であった。また、各ビタミンとも単剤における勃起作用は認められなかった。

【0043】

一方、表３の結果より、シルデナフィルにニコチン酸又はビタミンＢ１の併用ではわずかな増強しか得られず、ビタミンＣ又はビタミンＢ２にあっては併用によって勃起作用はわずかに減弱する結果となった。

【産業上の利用可能性】

【0044】

本発明により、ＰＤＥ５阻害剤と、ビタミンＥ、ビタミンＰ、それらの誘導体又はそれらの塩から選ばれる１種以上とを含有する医薬組成物を、性行為の約１時間前に、ほぼ同時に併用すれば、陰茎勃起作用が著しく増強されかつ安全である。これにより、ＰＤＥ５阻害剤の含有量を減量することが可能となるので有用である。