特許 5932008 ＮＡＤＰＨオキシダーゼインヒビターとしてのピラゾロピリジン誘導体を含む医薬製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5932008

(24)【登録日】2016年5月13日

(45)【発行日】2016年6月8日

(54)【発明の名称】ＮＡＤＰＨオキシダーゼインヒビターとしてのピラゾロピリジン誘導体を含む医薬製剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/5377 20060101AFI20160526BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20160526BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20160526BHJP

   A61K 31/5025 20060101ALI20160526BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20160526BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20160526BHJP

   A61P 13/10 20060101ALI20160526BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20160526BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20160526BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20160526BHJP

   A61P 11/02 20060101ALI20160526BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20160526BHJP

   A61P 31/16 20060101ALI20160526BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20160526BHJP

   A61P 15/10 20060101ALI20160526BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20160526BHJP

   A61P 13/08 20060101ALI20160526BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20160526BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20160526BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20160526BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20160526BHJP

   A61P 19/00 20060101ALI20160526BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20160526BHJP

   A61P 1/18 20060101ALI20160526BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20160526BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20160526BHJP

   A61P 19/10 20060101ALI20160526BHJP

   A61P 1/02 20060101ALI20160526BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20160526BHJP

   A61P 9/04 20060101ALI20160526BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20160526BHJP

   A61P 7/02 20060101ALI20160526BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20160526BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20160526BHJP

   C07D 471/04 20060101ALN20160526BHJP

   C07D 519/00 20060101ALN20160526BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/5377

   A61K31/497

   A61K31/437

   A61K31/5025

   A61K31/444

   A61P13/12

   A61P13/10

   A61P1/16

   A61P11/06

   A61P11/00

   A61P11/02

   A61P37/08

   A61P31/16

   A61P9/12

   A61P15/10

   A61P15/00

   A61P13/08

   A61P21/00

   A61P25/00

   A61P35/00

   A61P9/00

   A61P19/00

   A61P1/04

   A61P1/18

   A61P17/00

   A61P29/00

   A61P19/10

   A61P1/02

   A61P27/02

   A61P9/04

   A61P9/10

   A61P7/02

   A61P37/06

   A61P43/00 111

   !C07D471/04 106H

   !C07D471/04

   !C07D519/00 311

【請求項の数】18

【全頁数】107

(21)【出願番号】特願2014-254651(P2014-254651)

(22)【出願日】2014年12月17日

(62)【分割の表示】特願2011-527466(P2011-527466)の分割

【原出願日】2009年9月22日

(65)【公開番号】特開2015-78222(P2015-78222A)

(43)【公開日】2015年4月23日

【審査請求日】2014年12月17日

(31)【優先権主張番号】08164857.8

(32)【優先日】2008年9月23日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】509257525

【氏名又は名称】ジャンキョテックス エスアー

(74)【代理人】

【識別番号】100085372

【弁理士】

【氏名又は名称】須田 正義

(72)【発明者】

【氏名】パージュ，パトリック

(72)【発明者】

【氏名】オーチャード，マイク

(72)【発明者】

【氏名】ラル，ブノワ

(72)【発明者】

【氏名】ガッジーニ，フランチェスカ

【審査官】 上條 のぶよ

(56)【参考文献】

【文献】 特許第５７００８３７（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】 特表２０１０−５２１５２２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Bioorg Med Chem Lett, vol.10, p.2585-2588 (2000)，２００７年，Vol.10，p.3582-3590

【文献】 REGISTRY（STN）[online]，1040710-09-5，1040708-33-5，1040708-03-9，1040703-20-5，1040701-29-8，1040699-70-4，1040693-37-5，10

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／００−３３／４４

Ｃ０７Ｄ ４７１／０４

Ｃ０７Ｄ ５１９／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化96】

〔式中、
Ｇ_１は、
Ｈ；及び、場合により置換されているヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｇ_２は、
Ｈ；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているＣ_２〜Ｃ_６アルケニル；
場合により置換されているＣ_２〜Ｃ_６アルキニル；
アリール；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルアリール；
場合により置換されているアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているヘテロアリール；
場合により置換されているアルキルヘテロアリール；
場合により置換されているヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているＣ_２〜Ｃ_６アルケニルアリール；
場合により置換されているアリールＣ_２〜Ｃ_６アルケニル；
場合により置換されているＣ_２〜Ｃ_６アルケニルヘテロアリール；
場合により置換されているヘテロアリールＣ_２〜Ｃ_６アルケニル；
場合により置換されているＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル；
場合により置換されているヘテロシクロアルキル；
場合により置換されているアルキルＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル；
場合により置換されているＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルヘテロシクロアルキル、及び
場合により置換されているヘテロシクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル
から選択され；
Ｇ_３は、
Ｈ；
場合により置換されているアミノ；
場合により置換されているアミノアルキル；
場合により置換されているアミノカルボニル；
場合により置換されているアルコキシ；
場合により置換されているアルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているカルボニル；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているＣ_２〜Ｃ_６アルケニル；
Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル；
場合により置換されているアリール；
場合により置換されているアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
ヘテロアリール；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルヘテロアリール；
場合により置換されているヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているＣ_２〜Ｃ_６アルケニルアリール；
場合により置換されているアリールＣ_２〜Ｃ_６アルケニル；
場合により置換されているＣ_２〜Ｃ_６アルケニルヘテロアリール；
場合により置換されているヘテロアリールＣ_２〜Ｃ_６アルケニル；
場合により置換されているＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル；
場合により置換されているヘテロシクロアルキル；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル；
場合により置換されているＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルヘテロシクロアルキル、及び
場合により置換されているヘテロシクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル
から選択され；
Ｇ_４は、−ＮＲ^２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１及び−（ＣＨＲ^３）_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^４から選択され、ここで
Ｒ^１は、
Ｈ；
アミノ；
−ＮＲ^５Ｒ^６；
場合により置換されているアルコキシ；
場合により置換されているアルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているアリール；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルアリール；
場合により置換されているアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
ヘテロアリール；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルヘテロアリール；
場合により置換されているヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル；
場合により置換されているＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているヘテロシクロアルキル；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルヘテロシクロアルキル；及び
場合により置換されているヘテロシクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル
から選択され；
Ｒ^２は、
Ｈ；
場合により置換されているアルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているアリール；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルアリール；
場合により置換されているアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているヘテロアリール；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルヘテロアリール；
場合により置換されているヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル；
場合により置換されているＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているヘテロシクロアルキル；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルヘテロシクロアルキル；
場合により置換されているヘテロシクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル
から選択され；
Ｒ^３は、
Ｈ；
ハロゲン；
場合により置換されているアルコキシ；
場合により置換されているアルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキルアリール；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルアリール；
場合により置換されているアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているヘテロアリール；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルヘテロアリール；
場合により置換されているヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル；
場合により置換されているＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているヘテロシクロアルキル；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルヘテロシクロアルキル；及び
場合により置換されているヘテロシクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル
から選択され；
Ｒ^４は、Ｈ；−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７；−Ａ−Ｂ；−ＣＨＲ^８Ｒ^９、及び−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｅから選択され；
Ｒ^５及びＲ^６は、
Ｈ；
場合により置換されているアルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているアリール；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルアリール；
場合により置換されているアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているヘテロアリール；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルヘテロアリール；
場合により置換されているヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル；
場合により置換されているＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているヘテロシクロアルキル；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルヘテロシクロアルキル；及び、
場合により置換されているヘテロシクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル
から独立に選択されるか、又は
−ＮＲ^５Ｒ^６は、一緒になって、場合により置換されているヘテロアリール、及び場合により置換されているヘテロシクロアルキルから選択される環を形成し；
Ｒ^７は、
場合により置換されているアミノ；
場合により置換されているアルコキシ；
場合により置換されているアミノアルキル；
場合により置換されているアルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているＣ_２〜Ｃ_６アルケニル；
場合により置換されているＣ_２〜Ｃ_６アルキニル；
−ＮＲ^５Ｒ^６；
場合により置換されているアリール；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルアリール；
場合により置換されているアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているヘテロアリール；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルヘテロアリール；
場合により置換されているヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル；
場合により置換されているＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているヘテロシクロアルキル；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルヘテロシクロアルキル；及び、
場合により置換されているヘテロシクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル
から選択され；
Ｒ^８及びＲ^９は、
場合により置換されているアリール；
場合により置換されているヘテロアリール；
場合により置換されているＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、及び
場合により置換されているヘテロシクロアルキル
から独立に選択され；
Ｒ^１０は、
Ｈ；
場合により置換されているヒドロキシル；
場合により置換されているアミノＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているアルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているアリール；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルアリール；
場合により置換されているアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
ヘテロアリール；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルヘテロアリール；
場合により置換されているヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル；
場合により置換されているＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているヘテロシクロアルキル；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルヘテロシクロアルキル；及び
場合により置換されているヘテロシクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル
から選択され；
Ｒ^１１及びＲ^１２は、
Ｈ；
場合により置換されているアシル；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているＣ_２〜Ｃ_６アルケニル；
場合により置換されているＣ_２〜Ｃ_６アルキニル；
場合により置換されているアリール；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルアリール；
場合により置換されているアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているヘテロアリール；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルヘテロアリール；
場合により置換されているヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル；
場合により置換されているＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているヘテロシクロアルキル；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルヘテロシクロアルキル；及び
場合により置換されているヘテロシクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル
から独立に選択されるか、又は、
−ＮＲ^１１Ｒ^１２は、一緒になって、場合により置換されているヘテロアリール、及び場合により置換されているヘテロシクロアルキルから選択される環を形成し；
Ｒ^１３は、
場合により置換されているアリール；
場合により置換されているヘテロアリール；
場合により置換されているＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、及び
場合により置換されているヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ^１４、Ｒ^１５、及びＲ^１６は、Ｈ、及び場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルから独立に選択され；
Ｒ^１７は、
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているＣ_２〜Ｃ_６アルケニル；
場合により置換されているＣ_２〜Ｃ_６アルキニル；
場合により置換されているアリール；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルアリール；
場合により置換されているアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているヘテロアリール；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルヘテロアリール；
場合により置換されているヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル；
場合により置換されているＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているヘテロシクロアルキル；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルヘテロシクロアルキル；及び
場合により置換されているヘテロシクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル
から選択され；
Ａは、場合により置換されているアリール、及び場合により置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｂは、−ＯＲ^１０、−ＮＲ^１１Ｒ^１２、及び−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｒ^１３から選択され；
Ｅは、場合により置換されているＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル；場合により置換されているＣ_２〜Ｃ_６アルキニル；−ＮＲ^１４Ｒ^１５；−（ＣＨ_２）_ｒ−ＯＲ^１５、及び−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１７から選択され；
ｍ、ｎ、ｐ、及びｑは、０から５までから選ばれる整数であり；
ｒは、３から５までから選ばれる整数であり；
Ｇ_５は、Ｈである〕で示されるピラゾロピリジン誘導体；その互変異性体、その幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びラセミ体としてのその光学活性体；並びにその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤であって、糖尿病性腎障害、腎不全、糸球体腎炎、アミノグリコシド及び白金化合物の腎毒性、並びに過活動膀胱、肝線維症、アルコール誘発性線維症、脂肪症及び非アルコール性脂肪性肝炎、気管支喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、成人呼吸症候群、肺ウイルス感染（インフルエンザ）、肺高血圧症、及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、勃起不全、妊性障害、前立腺肥大症、及び良性前立腺肥大症、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮腫、骨膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵癌、乳癌、卵巣癌、腎癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝細胞癌、肝内胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、睾丸腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、膀胱癌、及び上皮癌、炎症性疼痛、骨粗鬆症、オステオポラシス（osteoporasis）、骨硬化症、歯周炎、及び上皮小体機能亢進症、糖尿病性白内障を含む白内障、白内障手術後の水晶体の再不透明化、糖尿病性及び他の形態の網膜症、高血圧症、Ｉ型又はＩＩ型糖尿病の心血管性合併症、内膜肥厚、冠状動脈性心疾患、脳血管、心血管又は動脈の痙攣、内皮性機能不全、うっ血性心不全を含む心不全、末梢動脈疾患、再狭窄、ステント、卒中、虚血発作により引き起こされる外傷、臓器移植後の血管性合併症、 心筋梗塞、高血圧症、アテローム性動脈硬化巣の形成、血小板凝集、狭心症、動脈瘤、大動脈解離、虚血性心疾患、心肥大、肺塞栓症、深部静脈血栓症を含む血栓症、臓器移植、直視下心臓手術、血管形成術のときの虚血後の血流又は酸素運搬の回復により引き起こされる傷害、出血性ショック、心臓、脳、肝臓、腎臓、網膜及び腸を含む虚血臓器の血管形成術、並びに肺線維症から選択されるニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ）に関連する疾患又は状態の治療及び／又は予防のために使用される、医薬製剤。

【請求項2】

Ｇ_１がＨである、請求項１記載の医薬製剤。

【請求項3】

Ｇ_２が場合により置換されているアリール及び場合により置換されているヘテロアリールから選択される、請求項１又は２記載の医薬製剤。

【請求項4】

Ｇ_２が場合により置換されているフェニルである、請求項１又は２記載の医薬製剤。

【請求項5】

Ｇ_３が場合により置換されているフェニルである、請求項１又は２のいずれか１項に記載の医薬製剤。

【請求項6】

Ｇ_４が−（ＣＨＲ^３）_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^４であり；Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ及びｎが、請求項１〜４のいずれか１項において定義された通りである、請求項１〜４のいずれか１項記載の医薬製剤。

【請求項7】

Ｒ^４が−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｅであり；Ｅ及びｑが、請求項１〜６のいずれか１項において定義された通りである、請求項１又は６記載の医薬製剤。

【請求項8】

Ｇ_５がＨである、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の医薬製剤。

【請求項9】

前記ピラゾロピリジン誘導体が、以下の群：
２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−５−（２−モルホリン−４−イルベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−５−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−５−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
５−（３−エトキシプロピル）−４−メチル−２−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−メチル−５−（３−フェノキシベンジル）−２−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４，５−ジメチル−２−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（３−クロロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−（４−フルオロフェノキシ）アセトアミド；
２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−５−（３−フェノキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
５−（３−エトキシプロピル）−２−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（３−クロロフェニル）−５−（３−エトキシプロピル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（３−クロロフェニル）−４−メチル−５−［２−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−５−［２−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−５−［（６−モルホリン−４−イルピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−５−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（３−クロロフェニル）−４−メチル−５−「（６−モルホリン−４−イルピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
３−（４，５−ジメチル−３，６−ジオキソ−１，３，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
２−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−５−（３−フェノキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（３−クロロフェニル）−４−メチル−５−（３−フェノキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−５−（３−エトキシプロピル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−５−［（６−モルホリン−４−イルピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（３−クロロフェニル）−４−メチル−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（３−クロロフェニル）−４−メチル−５−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−［２−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド；
２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−５−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−５−［２−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−メチル−５−（３−フェノキシベンジル）−２−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
３−［５−（３−エトキシプロピル）−４−メチル−３，６−ジオキソ−１，３，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル；
２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−メチル−５−（３−フェノキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（３−エトキシプロピル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
３−｛４−メチル−５−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−３，６−ジオキソ−１，３，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３ｃ］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル；
２−（２−クロロフェニル）−５−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−［２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アセトアミド；
２−［２−（３−シアノフェニル）−４−メチル−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アセトアミド；
２−［２−（３−クロロフェニル）−４−メチル−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド；
２−（２−クロロフェニル）−５−（３−エトキシプロピル）−４−メチル−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２，４−ジメチル−５−（３−フェノキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−５−（シクロヘキシルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（３−クロロフェニル）−５−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチル−１Ｈ(ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−５−（３−フェノキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（３−クロロフェニル）−４−メチル−５−（３−モルホリン−４−イル−３−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（３−クロロフェニル）−４−メチル−５−（３−フェニルプロプ−２−イン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−５−［２−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４，５−ジメチル−２−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−５−（３−モルホリン−４−イル−３−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２，５−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−［２−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（３−エトキシプロピル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２，５−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
Ｎ−｛２−［２−（２，５−ジクロロフェニル）−４−メチル−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エチル｝アセトアミド；
２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（メトキシメチル）−５−［２−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−メチル−５−［２−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（３−クロロフェニル）−４−メチル−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
５−［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２−（２，５−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−５−（３−フェニルプロプ−２−イン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
Ｎ−｛３−［５−（３−エトキシプロピル）−４−メチル−３，６−ジオキソ−１，３，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニル｝アセトアミド；
２−ベンジル−４−メチル−５−［２−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−［２−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
メチル［２−（２，５−ジクロロフェニル）−４−メチル−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］アセテート；
Ｎ−｛３−［２−（２，３−ジクロロフェニル）−４−メチル−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］フェニル｝アセトアミド；
２−（２，３−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
Ｎ−｛３−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］フェニル｝アセトアミド；
５−［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）２−オキソエチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２，４−ジメチル−５−［２−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２，４−ジメチル−５−（３−モルホリン−４−イル−３−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
Ｎ−｛３−［２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］フェニル｝アセトアミド；
２−（３−クロロフェニル）−５−（３−エトキシプロピル）−４−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２，４−ジメチル−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド；
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
５−［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−メチル−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２，３−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−［２−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
Ｎ−（３−｛［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝フェニル）アセトアミド；
５−［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
Ｎ−（３−｛［２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝フェニル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
３−｛４−メチル−５−［２−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−３，６−ジオキソ−１，３，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル；
Ｎ−｛２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エチル｝−４−フルオロベンザミド；
Ｎ−｛２−［２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エチル｝−４−フルオロベンザミド；
２−［２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−メチル−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝エチル）−４−フルオロベンザミド；
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−５−［２−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
Ｎ−（３−｛４−メチル−５−［２−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］３，６−ジオキソ−１，３，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝フェニル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェニル）−４−メチル−５−（３−フェノキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド；
２−［４−ブチル−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド；
２−［２−（２，３−ジクロロフェニル）−４−メチル−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド；
２−［２，４−ビス（３−クロロフェニル）−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド；
４−（３−クロロフェニル）−５−（３−エトキシプロピル）−２−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−［４−（３−クロロフェニル）−２−メチル−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（３−｛［４−（３−クロロフェニル）−２−メチル−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝フェニル）アセトアミド；
２，４−ビス（３−クロロフェニル）−５−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−（３−クロロフェニル）−２−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
Ｎ−｛３−［４−（３−クロロフェニル）−５−（３−ヒドロキシプロピル）−３，６−ジオキソ−１，３，５，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニル｝アセトアミド；
４−（３−クロロフェニル）−２−メチル−５−［３−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−［４−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル｝アセトアミド；
４−（３−クロロフェニル）−２−メチル−５−［２−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−（３−クロロフェニル）−２−メチル−５−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−（３−クロロフェニル）−２−メチル−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−（４−クロロフェニル）−５−（３−エトキシプロピル）−２−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−［２−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
Ｎ−（３−｛［４−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝フェニル）アセトアミド；
４−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−［３−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−［（６−モルホリン−４−イルピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
Ｎ−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エチル｝アセトアミド；
４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（ジメチルアミノ）ベンジル］−２−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−［（６−ピロリジン−１−イルピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−５−（３−エトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−４−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−４−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−４−（３−モルホリン−４−イルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−４−［１−（３，４−ジフルオロフェノキシ］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−［１−（ベンジルオキシ）エチル」−２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；及び、
４−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン、から選択される、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の医薬製剤。

【請求項10】

糖尿病性腎障害、腎不全、糸球体腎炎、アミノグリコシド及び白金化合物の腎毒性、並びに過活動膀胱から選択される疾患又は障害において使用される、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の医薬製剤。

【請求項11】

肝線維症、アルコール誘発性線維症、脂肪症、及び非アルコール性脂肪性肝炎から選択される疾患又は障害において使用される、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の医薬製剤。

【請求項12】

気管支喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、成人呼吸症候群、肺ウイルス感染（インフルエンザ）、肺高血圧症、及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）から選択される疾患又は障害において使用される、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の医薬製剤。

【請求項13】

勃起不全、妊性障害、前立腺肥大症、及び良性前立腺肥大症から選択される疾患又は障害において使用される、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の医薬製剤。

【請求項14】

線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮腫、骨膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵癌、乳癌、卵巣癌、腎癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝細胞癌、肝内胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、睾丸腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、膀胱癌、及び上皮癌から選択される疾患又は障害において使用される、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の医薬製剤。

【請求項15】

炎症性疼痛の治療において使用される、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の医薬製剤。

【請求項16】

骨粗鬆症、オステオポラシス（osteoporasis）、骨硬化症、歯周炎、及び上皮小体機能亢進症から選択される疾患又は障害の治療において使用される、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の医薬製剤。

【請求項17】

糖尿病性白内障を含む白内障、白内障手術後の水晶体の再不透明化、糖尿病性及び他の形態の網膜症から選択される疾患又は障害の治療において使用される、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の医薬製剤。

【請求項18】

肺線維症の治療において用いられる、請求項１ないし９に記載の医薬製剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、心血管疾患、呼吸障害、代謝に影響する障害、皮膚及び／又は骨の疾患、神経変性疾患、腎疾患、生殖障害、炎症性障害及び癌の治療及び／又は予防のための、式（Ｉ）のピラゾロピリジン誘導体を含む医薬製剤に関連する。特に、本発明は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ）の活性又は機能の修飾、とりわけ阻害のために有用なピラゾロピリジン誘導体を含む医薬製剤に関する。

【背景技術】

【0002】

ＮＡＤＰＨオキシダーゼ（ＮＯＸ）は、生体膜を横切って電子を移動させるタンパク質である。一般に、電子受容体は酸素であり、電子移動反応の産物はスーパーオキシドである。従って、ＮＯＸ酵素の生体機能は、酸素からの反応性酸素種（ＲＯＳ）の生成である。反応性酸素種（ＲＯＳ）は酸素誘導小型分子であり、酸素ラジカル（スーパーオキシドアニオン〔^●Ｏ_２⁻〕、ヒドロキシル〔^●ＨＯ〕、ペルオキシル〔ＲＯＯ^●〕、アルコキシル〔ＲＯ^●〕及びヒドロペルオキシル〔ＨＯＯ^●〕）並びに酸化剤である及び／又は容易にラジカルに変換される特定の非ラジカルが含まれる。酸化窒素のような窒素含有酸化剤も、反応性窒素種（ＲＮＳ）と呼ばれる。ＲＯＳ生成は、一般に、スーパーオキシドの産生により始まる反応のカスケードである。スーパーオキシドは、特に低ｐＨで自発的に又はスーパーオキシドジムスターゼにより触媒されて、急速に不均化して過酸化水素になる。ＲＯＳ生成のカスケードにおける他の要素には、過酸化亜硝酸を形成するスーパーオキシドと酸化窒素の反応、過酸化水素からの次亜塩素酸のペルオキシダーゼ触媒形成、及びヒドロキシルラジカルの生成をもたらす鉄触媒フェントン反応が含まれる。

【0003】

ＲＯＳは、他の小型無機分子を含む多数の分子、並びにＤＮＡ、タンパク質、脂質、炭水化物及び核酸と熱心に相互作用する。この初期反応は、第２ラジカルを生成する場合があり、従って潜在的な損傷を倍増する。ＲＯＳは、細胞の損傷及び病原体の死滅ばかりでなく、実質的に全ての細胞及び組織における多数の可逆的調節過程にも関与する。しかし、基本的な生理学的過程の調節におけるＲＯＳの重要性にもかかわらず、ＲＯＳ産生は、標的分子の機能を非可逆的に破壊又は変更する可能性もある。従って、ＲＯＳは、ますます、生物有機体における損傷、いわゆる「酸化ストレス」における主要な寄与者として同定されてきている。

【0004】

炎症の際、ＮＡＤＰＨオキシダーゼは、炎症性状態の血管細胞におけるＲＯＳ産生の最も重要な供給源の１つである（Thabut et al., 2002, J. Biol. Chem., 277:22814-22821）。

【0005】

肺では、組織は、代謝反応（例えば、ミトコンドリア呼吸、若しくは動員された炎症細胞の活性化）により内因的に又は空気中から（例えば、タバコの煙又は大気汚染物質により）外因的に生成されるオキシダントに常に曝されている。更に、他の組織と比べて高い酸素圧に常に曝されている肺は、相当な表面積及び血液供給を有し、ＲＯＳにより仲介される傷害に特に感受性がある（Brigham, 1986, Chest, 89(6): 859-863）。ＮＡＤＰＨオキシダーゼ依存性ＲＯＳ生成は、肺の内皮細胞及び平滑筋細胞において記載されている。刺激に反応するＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性化は、肺高血圧症及び肺血管収縮の亢進のような呼吸障害の発症に関与していると考えられている（Djordjevic et al., 2005, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25, 519-525; Liua et al., 2004, Am. J. Physiol. Lung, Cell. Mol. Physiol., 287: L111-118）。更に、肺線維症は、肺炎症及びＲＯＳの過剰生成により特徴付けられている。

【0006】

骨代謝回転（例えば、骨吸収）に重要な役割を果たすマクロファージ様細胞である破骨細胞は、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ依存性機構を介してＲＯＳを生成する（Yang et al., 2002, J. Cell. Chem. 84, 645-654）。

【0007】

糖尿病は、ヒト及び動物の両方において酸化ストレスを増加する（例えば、グルコースの自動酸化によりＲＯＳの生成を増加する）ことが知られており、増加した酸化ストレスは、糖尿病合併症の発症に重要な役割を果たすと言われている。糖尿病ラットの網膜中心における増加した過酸化物局在化及び内皮細胞不全は、網膜内皮細胞におけるＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性の領域と一致することが示されている（Ellis et al., 2000, Free Rad. Biol. Med., 28:91-101）。更に、ミトコンドリア及び／又は炎症における酸化ストレス（ＲＯＳ）を制御することは、糖尿病の治療にとって有益な手法であり得ることが示唆されている（Pillarisetti et al., 2004, Expert Opin. Ther. Targets, 8(5):401-408）。

【0008】

ＲＯＳは、また、一般的に、アテローム動脈硬化症、細胞増殖、高血圧症、及び心血管疾患の再潅流傷害の病因に強く関与している（Cai et al., 2003, Trends Pharmacol. Sci., 24:471-478）。例えば動脈壁におけるスーパーオキシド産生だけがアテローム動脈硬化症の全ての危険因子を増加するのではなく、ＲＯＳも多くの「アテローム発生促進性」インビトロ細胞反応を誘発する。血管細胞におけるＲＯＳの形成の重大な帰結は、酸化窒素（ＮＯ）の消費である。ＮＯは、血管疾患の発症を阻害し、ＮＯの損失は、心血管疾患の病因において重要である。バルーン傷害後の血管壁におけるＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性の増加が報告されている（Shi et al., 2001, Throm. Vasc. Biol., 2001, 21, 739-745）。

【0009】

酸化ストレス又はフリーラジカル損傷は神経変性疾患の主な原因でもあると考えられている。そのような損傷には、ミトコンドリア異常、ニューロン脱髄、アポトーシス、ニューロン死、及び潜在的に進行性神経変性障害の発症をもたらす認知能力の低下が含まれ得る（Nunomura et al., 2001, J. Neuropathol. Exp. Neurol., 60:759-767; Girouard, 2006, J. Appl. Physiol. 100:328-335）。

【0010】

更に、精子によるＲＯＳの生成が多数の種において実証されており、精子内のＮＡＤＰＨオキシダーゼに起因していることが示唆されている（Vernet et al., Biol. Reprod., 2001, 65:1102-1113）。過剰なＲＯＳ生成は、男性不妊症を含む精子の病理、また、幾つかの陰茎障害及び前立腺癌に関与していることが示唆されている。

【0011】

ＮＡＤＰＨオキシダーゼは、膜結合チトクロームｂ５５８ドメイン及び３つのサイトゾルタンパク質サブユニットｐ４７ｐｈｏｘ、ｐ６７ｐｈｏｘ及び小型ＧＴＰａｓｅ，Ｒａｃから構成されるマルチサブユニット酵素である。ＮＯＸ１、ＮＯＸ２、ＮＯＸ３、ＮＯＸ４、ＮＯＸ５、ＤＵＯＸ１及びＤＵＯＸ２を含むＮＯＸ酵素の７つのアイソフォームが同定されている（Leto et al., 2006, Antioxid Redox Signal, 8(9-10):1549-61; Cheng et al., 2001, Gene, 16;269(1-2):131-40）。

【0012】

従って、ＮＡＤＰＨから誘導されるＲＯＳは、多数の疾患、特に心血管疾患又は障害、呼吸障害又は疾患、代謝に影響する疾患又は障害、骨障害、神経変性疾患、炎症性疾患、生殖障害又は疾患、疼痛、癌、及び胃腸系の疾患又は障害の病因に寄与する。そのため、ＲＯＳシグナリングカスケード、特にＮＡＤＰＨオキシダーゼ（ＮＯＸ）に焦点を合わせた新規活性作用物質の開発が極めて望ましい。

【発明の概要】

【0013】

本発明は、心血管疾患、呼吸障害、代謝に影響する障害、皮膚及び／若しくは骨の疾患、神経変性疾患、腎疾患、生殖障害、炎症性障害、癌、アレルギー性障害、外傷性全身障害、敗血症性、出血性及びアナフィラキシー性ショック、胃腸系の疾患又は障害、血管新生及び血管新生依存状態のようなニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ）関連障害の治療及び／又は予防に有用な新規分子を対象とする。とりわけ、本発明は、細胞におけるＲＯＳ産生の阻害又は低減に有用な新規分子に関する。

【0014】

本発明の第１態様は、Ｇ_１、Ｇ_２、Ｇ_３、Ｇ_４及びＧ_５が下記に定義されている通りである式（Ｉ）のピラゾロピリジン誘導体、並びにその薬学的に許容される塩及び薬学的に活性な誘導体を提供する。
本発明の第２態様は、Ｇ_１、Ｇ_２、Ｇ_３、Ｇ_４及びＧ_５が下記に定義されている通りである式（Ｉ）のピラゾロピリジン誘導体、並びにその薬学的に許容される塩及び薬学的に活性な誘導体の薬剤としての使用に関する。
本発明の第３態様は、本発明の少なくとも１つのピラゾロピリジン誘導体を含有する医薬組成物、並びにその薬学的に許容される塩及び薬学的に活性な誘導体、及びその薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤に関する。
本発明の第４の態様は、心血管障害、呼吸障害、代謝障害、皮膚の障害、骨の障害、神経炎症性及び／若しくは神経変性障害、腎疾患、生殖障害、眼及び／若しくは水晶体に影響する疾患、及び／又は内耳に影響する状態、炎症性障害、肝疾患、疼痛、癌、アレルギー性障害、外傷性全身障害、敗血症性、出血性及びアナフィラキシー性ショック、胃腸系の疾患若しくは障害、血管新生及び血管新生依存、並びに／又はニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ）に関連する他の疾患及び障害から選択される疾患又は状態の治療又は予防のための医薬組成物の調製における、本発明のピラゾロピリジン誘導体、並びにその薬学的に許容される塩及び薬学的に活性な誘導体の使用である。
本発明の第５態様は、心血管障害、呼吸障害、代謝障害、皮膚の障害、骨の障害、神経炎症性及び／若しくは神経変性障害、腎疾患、生殖障害、眼及び／若しくは水晶体に影響する疾患、及び／又は内耳に影響する状態、炎症性障害、肝疾患、疼痛、癌、アレルギー性障害、外傷性全身障害、敗血症性、出血性及びアナフィラキシー性ショック、胃腸系の疾患若しくは障害、血管新生及び血管新生依存、並びにニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ）に関連する他の疾患及び／又は障害から選択される疾患又は状態に罹患している患者を治療する方法に関する。この方法は、Ｇ_１、Ｇ_２、Ｇ_３、Ｇ_４及びＧ_５が下記に定義されている通りである式（Ｉ）のピラゾロピリジン誘導体、並びにその薬学的に許容される塩及び薬学的に活性な誘導体を、それが必要な患者に投与することを含む。
本発明の第６態様は、心血管障害、呼吸障害、代謝障害、皮膚の障害、骨の障害、神経炎症性及び／若しくは神経変性障害、腎疾患、生殖障害、眼及び／若しくは水晶体に影響する疾患、及び／又は内耳に影響する状態、炎症性障害、肝疾患、疼痛、癌、アレルギー性障害、外傷性全身障害、敗血症性、出血性及びアナフィラキシー性ショック、胃腸系の疾患若しくは障害、血管新生及び血管新生依存、並びにニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ）に関連する他の疾患及び／又は障害から選択される疾患又は状態の治療のための、Ｇ_１、Ｇ_２、Ｇ_３、Ｇ_４及びＧ_５が下記に定義されている通りである式（Ｉ）のピラゾロピリジン誘導体、並びにその薬学的に許容される塩及び薬学的に活性な誘導体に関する。
本発明の第７態様は、Ｇ_２、Ｇ_３、Ｇ_５、及びＲ^８が、下記に定義されている通りである式（ＶＩＩＩ）の中間体に関する。
本発明の第８態様は、Ｇ_２、Ｇ_５、及びＲ^８が、下記に定義されている通りである式（Ｘ）の中間体に関する。
本発明の第９態様は、本発明による式（ＶＩＩＩ）又は式（Ｘ）の中間体化合物の調製のためのプロセスに関する。
本発明の第１０態様は、本発明による式（Ｉ）の化合物の調製のためのプロセスに関する。

【0015】

本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な記載によって明白となる。

【発明を実施するための形態】

【0016】

以下の段落は、本発明の化合物を構成する多様な化学的部分の定義を提供し、より広い定義を提供する定義が明確に記載されない限り、明細書及び特許請求の範囲の全体にわたって一律に適用されることが意図される。
用語「アルキル」は、単独で又は他の用語と組み合わせて使用される場合、１〜２０個の炭素原子を有する一価アルキル基を意味する、直鎖又は分岐鎖Ｃ_１〜Ｃ_２０アルキルを含む。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、ｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、テトラヒドロゲラニル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−ノナデシル及びｎ−エイコサニル等のような基により例示される。好ましくは、これらには、Ｃ_１〜Ｃ_９アルキル、より好ましくはＣ_１〜Ｃ_６アルキル、特に好ましくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルが含まれ、同様に、それぞれ、１〜９個の炭素原子を有する一価アルキル基、１〜６個の炭素原子を有する一価アルキル基及び１〜４個の炭素原子を有する一価アルキル基を意味する。特に、これらにはＣ_１〜Ｃ_６アルキルが含まれる。
用語「アルケニル」は、単独で又は他の用語と組み合わせて使用する場合、直鎖又は分岐鎖Ｃ_２〜Ｃ_２０アルケニルを含む。任意の利用可能な位置で任意の利用可能な数の二重結合を有することができ、二重結合の配置は、（Ｅ）又は（Ｚ）配置であってもよい。この用語は、ビニル、アリール、イソプロペニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル、ゲラニル、１−デセニル、１−テトラデセニル、１−オクタデセニル、９−オクタデセニル、１−エイコセニル及び３，７，１１，１５−テトラメチル−１−ヘキサデセニル等のような基により例示される。好ましくは、これらには、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、より好ましくはＣ_２〜Ｃ_６アルケニルが含まれる。これらのうち、特に好ましいものは、ビニル又はエテニル（−ＣＨ＝ＣＨ_２）、ｎ−２−プロペニル（アリール、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）、イソプロペニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル及び３−メチル−２−ブテニル等である。
用語「アルキニル」は、単独で又は他の用語と組み合わせて使用する場合、直鎖又は分岐鎖Ｃ_２〜Ｃ_２０アルキニルを含む。任意の利用可能な位置で任意の利用可能な数の三重結合を有することができる。この用語は、エチニル、（−Ｃ≡ＣＨ）、１−プロペニル、２−プロペニル（プロパルギル：−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ）、２−ブテニル、２−ペンテン−４−イニル等のような、２〜２０の炭素数を有し、場合により二重結合を有することができるアルキニル基のような基により例示される。特に、これらには、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、より好ましくはＣ_２〜Ｃ_６アルキニルなどが含まれる。好ましくは、これらには、２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１又は２つのアルキニル不飽和部位を有する基を意味するＣ_２〜Ｃ_６アルキニルが含まれる。
用語「ヘテロアルキル」は、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、好ましくはＣ_１〜Ｃ_６アルキルを意味し、ここで少なくとも１つの炭素が、Ｏ、Ｎ又はＳから選択されるヘテロ原子に代えられており、２メトキシエチルなどが含まれる。
用語「アリール」は、単環（例えば、フェニル）又は多重縮合環（例えば、インデニル、ナフチル）を有する炭素原子６〜１４個の不飽和芳香族炭素環式基を意味する。アリールには、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントレニルなどが含まれる。
用語「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアリール」は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル置換基を有するアリール基を意味し、メチルフェニル、エチルフェニルなどが含まれる。
用語「アリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル」は、アリール置換基を有するＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を意味し、３−フェニルプロパニル、ベンジルなどが含まれる。
用語「ヘテロアリール」は、単環式の芳香族複素環基、又は二環式若しくは三環式縮合環の芳香族複素環基を意味する。芳香族複素環基の特定の例には、場合により置換されているピリジル、ピロリル、ピリミジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、〔２，３−ジヒドロ〕ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド〔３，４−ｂ〕ピリジル、ピリド〔３，２−ｂ〕ピリジル、ピリド〔４，３−ｂ〕ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル又はベンゾキノリルが含まれる。
用語「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルヘテロアリール」は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル置換基を有するヘテロアリール基を意味し、メチルフリルなどが含まれる。
用語「ヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル」は、ヘテロアリール置換基を有するＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を意味し、フリルメチルなどが含まれる。
用語「Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニルアリール」は、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル置換基を有するアリール基を意味し、ビニルフェニルなどが含まれる。
用語「アリールＣ_２〜Ｃ_６アルケニル」は、アリール置換基を有するＣ_２〜Ｃ_６アルケニル基を意味し、フェニルビニルなどが含まれる。
用語「Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニルヘテロアリール」は、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル置換基を有するヘテロアリール基を意味し、ビニルピリジニルなどが含まれる。
用語「ヘテロアリールＣ_２〜Ｃ_６アルケニル」は、ヘテロアリール置換基を有するＣ_１〜Ｃ_６アルケニル基を意味し、ピリジニルビニルなどが含まれる。
用語「Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル」は、単環（例えば、シクロヘキシル）又は多重縮合環（例えば、ノルボルニル）を有する炭素原子３〜８個の飽和炭素環式基を意味する。Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルには、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどが含まれる。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、上記の定義に従ったＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル基を意味し、３個までの炭素原子がＯ、Ｓ、ＮＲからなる群より選択されるヘテロ原子に代えられており、ここでＲは、水素又はメチルとして定義されている。ヘテロシクロアルキルには、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルなどが含まれる。
用語「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル」は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル置換基を有するＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル基を意味し、メチルシクロペンチルなどが含まれる。
用語「Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル」は、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル置換基を有するＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を意味し、３−シクロペンチルプロピルなどが含まれる。
用語「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルヘテロシクロアルキル」は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル置換基を有するヘテロシクロアルキル基を意味し、４−メチルピペリジニルなどが含まれる。
用語「ヘテロシクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル」は、ヘテロシクロアルキル置換基を有するＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を意味し、（１−メチルピペリジン−４−イル）メチルなどが含まれる。
用語「カルボキシ」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＨを意味する。
用語「カルボキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル」は、カルボキシ置換基を有するＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を意味し、２−カルボキシエチルなどが含まれる。
用語「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、ここでＲは、Ｈ、「アルキル」、好ましくは「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル」、「ヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル」、「Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル」又は「ヘテロシクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキルを含み、アセチルなどが含まれる。
用語「アシルＣ_１〜Ｃ_６アルキル」は、アシル置換基を有するＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を意味し、２−アセチルエチルなどが含まれる。
用語「アシルアリール」は、アシル置換基を有するアリール基を意味し、２−アセチルフェニルなどが含まれる。
用語「アシルオキシ」は、基−ＯＣ（Ｏ）Ｒを意味し、ここでＲは、Ｈ、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル」、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル」、「Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル」、「ヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル」、「アリールＣ_２〜Ｃ_６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ_２〜Ｃ_６アルケニル」、「アリールＣ_２〜Ｃ_６アルキニル」、「ヘテロアリールＣ_２〜Ｃ_６アルキニル」、「Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル」又は「ヘテロシクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル」を含み、アセチルオキシなどが含まれる。
用語「アシルオキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル」は、アシルオキシ置換基を有するＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を意味し、２−（エチルカルボニルオキシ）エチルなどが含まれる。
用語「アルコキシ」は、基−Ｏ−Ｒを意味し、ここでＲは、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル」又は「ヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル」を含む。好ましいアルコキシ基には、例えば、メトキシ、エトキシ、フェノキシなどが含まれる。
用語「アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル」は、アルコキシ置換基を有するＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を意味し、メトキシエチルなどが含まれる。
用語「アルコキシカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲを意味し、ここでＲは、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル」、「ヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル」又は「ヘテロアルキル」を含む。
用語「アルコキシカルボニルＣ_１〜Ｃ_６アルキル」は、アルコキシカルボニル置換基を有するＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を意味し、２−（ベンジルオキシカルボニル）エチルなどが含まれる。
用語「アミノカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ′を意味し、ここでＲ及びＲ′は、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アリール、ヘテロアリール、「アリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル」又は「ヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル」であり、Ｎ−フェニルカルボニルなどが含まれる。
用語「アミノカルボニルＣ_１〜Ｃ_６アルキル」は、アミノカルボニル置換基を有するアルキル基を意味し、２−（ジメチルアミノカルボニル）エチル、Ｎ−エチルアセトアミジル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミジルなどが含まれる。
用語「アシルアミノ」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ′を意味し、ここでＲ及びＲ′は、独立して、Ｈ、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル」、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル」、「Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル」、「ヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル」、「アリールＣ_２〜Ｃ_６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ_２〜Ｃ_６アルケニル」、「アリールＣ_２〜Ｃ_６アルキニル」、「ヘテロアリールＣ_２〜Ｃ_６アルキニル」、「シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル」又は「ヘテロシクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル」を含み、アセチルアミノなどが含まれる。
用語「アシルアミノＣ_１〜Ｃ_６アルキル」は、アシルアミノ置換基を有するＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を意味し、２−（プロピオニルアミノ）エチルなどが含まれる。
用語「ウレイド」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″を意味し、ここで、Ｒ、Ｒ′及びＲ″は、独立して、Ｈ、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「Ｃ_１〜Ｃ_６アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル」、「ヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル」、「アリールＣ_２〜Ｃ_６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ_２〜Ｃ_６アルケニル」、「アリールＣ_２〜Ｃ_６アルキニル」、「ヘテロアリールＣ_２〜Ｃ_６アルキニル」、「シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル」又は「ヘテロシクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル」であり、Ｒ′及びＲ″は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により、３員〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成することができる。
用語「ウレイドＣ_１〜Ｃ_６アルキル」は、ウレイド置換基を有するＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を意味し、２−（Ｎ′−メチルウレイド）エチルなどが含まれる。
用語「カルバメート」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ′を意味し、ここでＲ及びＲ′は、独立して、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル」、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル」、「Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアリール」、「ヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル」、「アリールＣ_２〜Ｃ_６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ_２〜Ｃ_６アルケニル」、「アリールＣ_２〜Ｃ_６アルキニル」、「ヘテロアリールＣ_２〜Ｃ_６アルキニル」、「シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル」又は「ヘテロシクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル」を含み、場合によりＲは水素であってもよい。
用語「アミノ」は、基−ＮＲＲ′を意味し、ここで、Ｒ及びＲ′は、独立して、Ｈ、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアリール」、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルヘテロアリール」、「シクロアルキル」又は「ヘテロシクロアルキル」であり、Ｒ及びＲ′は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により、３員〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成することができる。
用語「アミノアルキル」は、アミノ置換基を有するアルキル基を意味し、２−（１−ピロリジニル）エチルなどが含まれる。
用語「アンモニウム」は、正電荷基−Ｎ^＋ＲＲ′Ｒ″を意味し、ここで、Ｒ、Ｒ′及びＲ″は、独立して、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアリール」、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルヘテロアリール」、「シクロアルキル」又は「ヘテロシクロアルキル」であり、Ｒ及びＲ′は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により、３員〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成することができる。
用語「アンモニウムアルキル」は、アンモニウム置換基を有するアルキル基を意味し、１−エチルピロリジニウムなどが含まれる。
用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード原子を意味する。
用語「スルホニルオキシ」は、基−ＯＳＯ_２−Ｒを意味し、ここでＲは、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」、ハロゲンにより、例えば−ＯＳＯ_２−ＣＦ_３基により置換されている「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル」、「アルキニル」、「Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル」、「ヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル」、「アリールＣ_２〜Ｃ_６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ_２〜Ｃ_６アルケニル」、「アリールＣ_２〜Ｃ_６アルキニル」、「ヘテロアリールＣ_２〜Ｃ_６アルキニル」、「シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル」又は「ヘテロシクロアルキルアルキル」から選択される。
用語「スルホニルオキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル」は、スルホニルオキシ置換基を有するアルキル基を意味し、２−（メチルスルホニルオキシ）エチルなどが含まれる。
用語「スルホニル」は、基「−ＳＯ_２−Ｒ」を意味し、ここでＲは、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」、ハロゲンにより、例えば−ＯＳＯ_２−ＣＦ_３基により置換されている「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル」、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル」、「Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル」、「ヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル」、「アリールＣ_２〜Ｃ_６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ_２〜Ｃ_６アルケニル」、「アリールＣ_２〜Ｃ_６アルキニル」、「ヘテロアリールＣ_２〜Ｃ_６アルキニル」、「シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル」又は「ヘテロシクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル」から選択される。
用語「スルホニルＣ_１〜Ｃ_６アルキル」は、スルホニル置換基を有するアルキル基を意味し、２−（メチルスルホニル）エチルなどが含まれる。
用語「スルフィニル」は、基「−Ｓ（Ｏ）−Ｒ」を意味し、ここでＲは、「アルキル」、ハロゲンにより、例えば−ＳＯ−ＣＦ_３基により置換されている「アルキル」、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル」、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル」、「Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル」、「ヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル」、「アリールＣ_２〜Ｃ_６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ_２〜Ｃ_６アルケニル」、「アリールＣ_２〜Ｃ_６アルキニル」、「ヘテロアリールＣ_２〜Ｃ_６アルキニル」、「Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル」又は「ヘテロシクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル」から選択される。
用語「スルフィニルアルキル」は、スルフィニル置換基を有するアルキル基を意味し、２−（メチルスルフィニル）エチルなどが含まれる。
用語「スルファニル」は、基−Ｓ−Ｒを意味し、ここでＲは、Ｈ、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」、ハロゲンにより、例えば−Ｓ−ＣＦ_３基により置換されている「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル」、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル」、「Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル」、「ヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル」、「アリールＣ_２〜Ｃ_６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ_２〜Ｃ_６アルケニル」、「アリールＣ_２〜Ｃ_６アルキニル」、「アルキニルへテロアリール」、「シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル」又は「ヘテロシクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル」を含む。好ましいスルファニル基には、メチルスルファニル、エチルスルファニルなどが含まれる。
用語「スルファニルＣ_１〜Ｃ_６アルキル」は、スルファニル置換基を有するＣ_１〜Ｃ_５アルキル基を意味し、２−（エチルスルファニル）エチルなどが含まれる。
用語「スルホニルアミノ」は、基−ＮＲＳＯ_２−Ｒ′を意味し、ここでＲ及びＲ′は、独立して、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル」、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル」、「Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル」、「ヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル」、「アリールＣ_２〜Ｃ_６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ_２〜Ｃ_６アルケニル」、「アリールＣ_２〜Ｃ_６アルキニル」、「ヘテロアリールＣ_２〜Ｃ_６アルキニル」、「Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル」又は「ヘテロシクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル」である。
用語「スルホニルアミノＣ_１〜Ｃ_６アルキル」は、スルホニルアミノ置換基を有するアルキル基を意味し、２−（エチルスルホニルアミノ）エチルなどが含まれる。
用語「アミノスルホニル」は、基−ＳＯ_２−ＮＲＲ′を意味し、ここで、Ｒ及びＲ′は、独立して、Ｈ、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル」、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル」、「Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル」、「ヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル」、「アリールアルケニル」、「ヘテロアリールＣ_２〜Ｃ_６アルケニル」、「アリールＣ_２〜Ｃ_６アルキニル」、「ヘテロアリールＣ_２〜Ｃ_６アルキニル」、「Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル」又は「ヘテロシクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル」であり、Ｒ及びＲ′は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により、３員〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成することができる。アミノスルホニル基には、シクロヘキシルアミノスルホニル、ピペリジニルスルホニルなどが含まれる。
用語「アミノスルホニルＣ_１〜Ｃ_６アルキル」は、アミノスルホニル置換基を有するＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を意味し、２−（シクロヘキシルアミノスルホニル）エチルなどが含まれる。
個別の置換基の定義により制約されない限り、上記の全ての置換基は、全て場合により置換されていると理解されるべきである。
個別の置換基の定義により制約されない限り、用語「置換された」は、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル」、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル」、「Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアリール」、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルヘテロアリール」、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルシクロアルキル」、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルヘテロシクロアルキル」、「アミノ」、「アミノスルホニル」、「アンモニウム」、「アシルアミノ」、「アミノカルボニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「スルフィニル」、「スルホニル」、「アルコキシ」、「アルコキシカルボニル」、「カルバメート」、「スルファニル」、「ハロゲン」、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロなどからなる群より選択される１〜５つの置換基で置換されている基を意味する。
用語「薬学的に許容される塩又は錯体」は、式（Ｉ）の下記に特定されている化合物の塩又は錯体を意味する。そのような塩の例には、式（Ｉ）の化合物と、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム若しくはリチウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム若しくはマグネシウム）からなる群より選択されるもののような金属カチオンの水酸化物、炭酸塩若しくは重炭酸塩のような有機若しくは無機塩基との反応、又は有機第一級、第二級若しくは第三級アルキルアミンとの反応により形成される塩基付加塩が挙げられるが、これらに限定されない。メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ′−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン、トロメタミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルモルホリン、プロカイン、ピペリジン、ピペラジンなどから誘導されるアミン塩が、本発明の範囲内であると考慮される。

【0017】

また、含まれるものは、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）により形成される酸付加塩から形成される塩、並びに酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸及びポリガラクツロン酸のような有機酸により形成される塩である。
「薬学的に活性な誘導体」は、摂取者に投与されると、本明細書に開示された活性を、直接的に又は間接的に提供することができる任意の化合物を意味する。用語「間接的」は、内在性酵素又は代謝によって薬剤の活性形態に変換されうるプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解されうる基を有する、本発明による化合物であり、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害活性を表す化合物の誘導体、及び生理学的条件下での加溶媒分解によりインビボで薬学的に活性な化合物に変換されうる化合物である。本発明は、更に、本発明の化合物の任意の互変異性体を包含する。
用語「心血管障害又は疾患」は、アテローム動脈硬化症、特に、高血圧症、Ｉ型又はＩＩ型糖尿病の心血管性合併症、内膜肥厚、冠状動脈性心疾患、脳血管、心血管又は動脈痙攣、内皮性機能不全、うっ血性心不全を含む心不全、末梢動脈疾患、再狭窄、ステント、卒中、虚血発作により引き起こされる外傷、臓器移植後のような血管性合併症、 心筋梗塞、高血圧症、アテローム性動脈硬化巣の形成、血小板凝集、狭心症、動脈瘤、大動脈解離、虚血性心疾患、心肥大、肺塞栓症、深部静脈血栓症を含む血栓症の症例、臓器移植、直視下心臓手術、血管形成術のときの虚血後の血流又は酸素運搬の回復により引き起こされる傷害、出血性ショック、心臓、脳、肝臓、腎臓、網膜及び腸を含む虚血臓器の血管形成術が含まれるが、これらに限定されない内皮性機能不全に関連する疾患又は障害を含む。
用語「呼吸障害又は疾患」は、気管支喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、成人呼吸症候群、嚢胞性線維症、肺ウイルス感染（インフルエンザ）、肺高血圧症、特発性肺線維症及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含む。
用語「アレルギー性疾患」には、枯草熱及び喘息が含まれる。
用語「外傷性全身障害」には、多発性外傷が含まれる。
用語「代謝に影響する疾患又は障害」には、肥満、代謝症候群及びＩＩ型糖尿病が含まれる。
用語「皮膚の疾患又は障害」には、乾癬、湿疹、皮膚炎、創傷治癒及び瘢痕形成が含まれる。
用語「骨の障害」には、骨粗鬆症、オステオポラシス（osteoporasis）、骨硬化症、歯周炎及び上皮小体機能亢進症が含まれる。
用語「神経変性疾患又は障害」は、特に、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん及び筋ジストロフィーのようなニューロンのレベルにおける中枢神経系（ＣＮＳ）の変性又は変調により特徴付けられる疾患又は状態を含む。更に、白質脳症及び白質萎縮のような神経炎症性及び脱髄性の状態又は疾患を含む。
用語「脱髄性」は、軸索の周囲のミエリンの分解を含むＣＮＳの状態又は疾患を意味する。本発明の文脈において、脱髄性疾患という用語は、多発性硬化症、進行性多病巣性白質脳症（ＰＭＬ）、脊髄症、ＣＮＳ内の自己反応性白血球を伴う任意の神経炎症性状態、先天性代謝障害、異常髄鞘形成による神経障害、薬剤誘発性脱髄、放射線誘発性脱髄、遺伝性脱髄状態、プリオン誘発性脱髄状態、脳炎誘発性脱髄又は脊髄損傷のような細胞を脱髄する過程を含む状態を含むことが意図される。好ましくは、状態は多発性硬化症である。
用語「腎疾患又は障害」には、糖尿病性腎障害、腎不全、糸球体腎炎、アミノグリコシド及び白金化合物の腎毒性、並びに過活動膀胱が含まれる。特定の実施態様において、本発明の用語には、慢性腎疾患又は障害が含まれる。
用語「生殖障害又は疾患」には、勃起不全、妊性障害、前立腺肥大症及び良性前立腺肥大症が含まれる。
用語「眼及び／又は水晶体に影響する疾患又は障害」には、糖尿病性白内障を含む白内障、白内障手術後の水晶体の再不透明化、糖尿病性又は他の形態の網膜症が含まれる。
用語「内耳に影響する状態」には、老人性難聴、耳鳴、メニエール病及び他の平衡の問題、卵形嚢結石症、前庭性偏頭痛、並びに騒音誘発性難聴及び薬剤誘発性難聴（聴器毒性）が含まれる。
用語「炎症性障害又は疾患」は、炎症性腸疾患、敗血症、敗血症性ショック、成人呼吸促迫症候群、膵炎、外傷により誘発されたショック、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、リウマチ様関節炎、慢性リウマチ様関節炎、動脈硬化症、脳内出血、脳梗塞、心不全、心筋梗塞、乾癬、嚢胞性線維症、卒中、急性気管支炎、慢性気管支炎、急性細気管支炎、慢性細気管支炎、骨関節症、痛風、脊髄炎、強直性脊椎炎、ロイター症候群、乾癬性関節炎、脊椎関節炎、若年性関節炎又は若年性強直性脊椎炎、反応性関節炎、感染性関節炎若しくは感染後関節炎、淋菌性関節、梅毒性関節炎、ライム病、「脈管炎症候群」により誘発された関節炎、結節性多発性動脈炎、アナフィラキシー性脈管炎、Luegenec肉芽腫症、リウマチ性多発性筋痛、関節細胞リウマチ、カルシウム結晶沈着関節炎、偽痛風、非関節炎性リウマチ、滑液嚢炎、腱滑膜炎、上顆炎症（テニス肘）、手根管症候群、反復使用（タイピング）による障害、混合型関節炎、神経障害性関節症、出血性関節炎、血管性紫斑病、肥厚性骨関節症、多中心性網内系組織球症、特定の疾患、血液色素沈着、鎌状赤血球疾患及び他のヘモグロビン異常により誘発される関節炎、高リポタンパク血症、異常ガンマグロブリン血症、上皮小体機能亢進症、先端巨大症、家族性地中海熱、ベーチェット病、全身性自己免疫疾患、紅斑性狼瘡、多発性硬化症及びクローン病若しくは再発性多発性軟骨炎のような疾患、慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）又は式（Ｉ）により表されている化合物の治療有効量を、ＮＡＤＰＨオキシダーゼを阻害するのに十分な用量で哺乳動物に投与することを必要とする関連する疾患を意味する。
用語「肝疾患又は障害」には、肝線維症、アルコール誘発性線維症、脂肪症及び非アルコール性脂肪性肝炎が含まれる。
用語「関節炎」は、急性リウマチ性関節炎、慢性関節リウマチ、クラミジア関節炎、慢性吸収性関節炎、乳び関節炎、腸疾患に基づく関節炎、フィラリア性関節炎、淋菌性関節炎、痛風性関節炎、血友病関節炎、肥厚性関節炎、若年性慢性関節炎、ライム関節炎、新生子馬関節炎、結節性関節炎、アルカプトン尿性関節炎、乾癬性関節炎若しくは化膿性関節炎、又は式（Ｉ）により表されている化合物の治療有効量を、ＮＡＤＰＨオキシダーゼを阻害するのに十分な用量で哺乳動物に投与することを必要とする関連する疾患を意味する。
用語「疼痛」には、炎症性疼痛に関連する痛覚過敏症が含まれる。
用語「癌」は、癌腫（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮腫、骨膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵癌、乳癌、卵巣癌、腎癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝細胞癌、肝内胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、睾丸腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、膀胱癌若しくは上皮癌）又は式（Ｉ）により表されている化合物の治療有効量を、ＮＡＤＰＨオキシダーゼを阻害するのに十分な用量で哺乳動物に投与することを必要とする関連する疾患を意味する。
用語「胃腸系の疾患又は障害」には、胃粘膜障害、虚血性腸疾患管理、腸炎／結腸炎、癌化学療法又は好中球減少症が含まれる。
用語「血管新生」には、新芽形成血管新生、重積性血管新生、脈管形成、動脈新生及びリンパ脈管新生が含まれる。血管新生は、既存の毛細血管又は後毛細血管細静脈から新たな血管が形成されることであり、癌、関節炎及び炎症のような病理状態において生じる。皮膚、筋肉、消化管、結合組織、関節、骨など及び血管が血管新生刺激を受けて侵入することができる同様の組織を含む多種多様な組織又は器質化組織から構成される臓器は、疾患状態で血管新生を支持する可能性がある。本明細書で使用されるとき、用語「血管新生依存状態」は、血管新生又は脈管形成の過程が病理状態を維持又は増大する状態を意味することが意図される。脈管形成は、内皮細胞前駆体である血管芽細胞から生じる新たな血管の形成によりもたらされる。両方の過程は、新たな血管の形成をもたらし、血管新生依存状態という用語の意味に含まれる。同様に、本明細書で使用されるとき、用語「血管新生」は、脈管形成により生じるもの、並びに現存の血管、毛細血管及び細静脈からの分岐及び新芽形成により生じるもののような、血管の新規形成も含まれることが意図される。
用語「血管新生阻害」は、新血管形成の程度、量又は速度の減少に有効であることを意味する。組織における内皮細胞繁殖又は移動の程度、量又は速度に減少を生じることは、血管新生を阻害する特定の例である。血管新生阻害活性は、腫瘍増殖過程を標的にし、腫瘍組織の新血管形成の不在下では、腫瘍組織が、必要な栄養素を得ることがなく、増殖が遅くなり、更なる増殖を停止し、退行し、最終的に壊死して、腫瘍の死滅をもたらすので、あらゆる癌の治療に特に有用である。更に、血管新生阻害活性は、転移の形成に対して特に有効であり、それはその形成が、転移性癌細胞が原発性腫瘍に存在できるようになるために原発性腫瘍の血管形成も必要とし、二次部位における確立が、転移の増殖を支持する新血管形成を必要とするので、あらゆる癌の治療に特に有用である。
本明細書で使用されるとき、「治療」及び「治療する」などは、一般に、所望の薬理学的及び生理学的効果を得ることを意味する。効果は、疾患、症状若しくはその状態を予防する若しくは部分的に予防するという観点から予防的であってもよい、及び／又は疾患、状態、症状若しくは疾患が原因の有害な作用の部分的な若しくは完全な治癒の観点から治療的であってもよい。用語「治療」は、本明細書で使用されるとき、哺乳動物、特にヒトにおける疾患のあらゆる治療を網羅し、（ａ）疾患に罹患しやすくなっているが、まだ疾患を有するとは診断されていない被験者において疾患が生じるのを予防すること；（ｂ）疾患を抑制すること、即ちその発症を阻止すること；又は疾患を緩和すること、即ち疾患及び／若しくはその症状若しくは状態を退行させること、を含む。
用語「被験者」は、本明細書で使用されるとき、哺乳動物を意味する。例えば、本発明により考慮されている哺乳動物には、ヒト、霊長類、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ等のような家畜動物が含まれる。
用語「インヒビター」は、本発明の文脈で使用されるとき、ＮＡＤＰＨオキシダーゼの活性を完全に若しくは部分的に阻害する分子、及び／又は反応性酸素種（ＲＯＳ）の生成を阻害若しくは低減する分子として定義される。

【0018】

本発明の化合物
一つの実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：

【0019】

【化1】

【0020】

〔式中、
Ｇ_１は、Ｈ；及び、場合により置換されているヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジン−２−イルメチルのような、場合により置換されているピリジンアルキルから選択され；
Ｇ_２は、
Ｈ；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、例えば、場合により置換されているメチル（例えば、メチル）；
場合により置換されているＣ_２〜Ｃ_６アルケニル；
場合により置換されているＣ_２〜Ｃ_６アルキニル；
場合により置換されているアリール、例えば、場合により置換されているフェニル（例えば、フェニル、又は４−フルオロフェニル、又は４−メトキシフェニル、又は４−ニトロフェニル、又は２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、又は２−メチルフェニル、又は４−（トリフルオロメチル）フェニル、又は４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、又は２，５−ジフルオロフェニル、又は２，５−ジクロロフェニル、又は２−メトキシフェニル、又は４−（ベンジルオキシ）フェニル、又は３−ベンゾニトリル、又は３−フェニルアセトアミド、又は２−クロロ−４−フルオロフェニル、又は３−クロロ−４−フルオロフェニル、又は３，４−ジクロロフェニル、又は２，３−ジクロロフェニル、又は２−（ベンジルオキシ）フェニル）など；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルアリール；
場合により置換されているアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル、例えば、場合により置換されているベンジル（例えば、ベンジル）；
場合により置換されているヘテロアリール、例えば、場合により置換されているベンゾチアゾリル（例えば、１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）、又は場合により置換されているピリジニル（例えば、ピリジン−２−イル、又は、（４−メチルピペラジン−１−イル）−スルフォニルピリジン−２−イル）、又は、場合により置換されているチアゾリル（例えば、４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）、又は場合により置換されている（１，２，４）トリアゾロ（４，３−ｂ）ピリダジン−６−イルなど；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルヘテロアリール；
場合により置換されているヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているＣ_２〜Ｃ_６アルケニルアリール；
場合により置換されているアリールＣ_２〜Ｃ_６アルケニル；
場合により置換されているＣ_２〜Ｃ_６アルケニルヘテロアリール；
場合により置換されているヘテロアリールＣ_２〜Ｃ_６アルケニル；
置換されているＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、例えば、場合により置換されているシクロヘキシル（例えば、シクロヘキシル）；
場合により置換されているヘテロシクロアルキル；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル；
場合により置換されているＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルヘテロシクロアルキル、及び
場合により置換されているヘテロシクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され；
Ｇ_３は、
Ｈ；
場合により置換されているアミノ；
場合により置換されているアミノアルキル、例えば、ベンジル（メチル）アミノメチル；
場合により置換されているアミノカルボニル；
場合により置換されているアルコキシ；
場合により置換されているアルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、例えば、場合により置換されているメトキシメチル（例えば、４−メトキシメチル）のような、場合により置換されているメトキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、場合により置換されているフェノキシエチル（例えば、３，４−ジフルオロフェノキシ）エチル）、又は場合により置換されているベンジルオキシメチル（例えば、３−メトキシベンジル）のような、場合により置換されているフェノキシＣ_１〜Ｃ_６アルキルなど；
場合により置換されているアシル；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、例えば、メチル、エチル、ブチルなど；
場合により置換されているＣ_２〜Ｃ_６アルケニル；
場合により置換されているＣ_２〜Ｃ_６アルキニル；
場合により置換されているアリール、例えば、場合により置換されているフェニル（例えば、フェニル、又は３−クロロフェニル、又は４−クロロフェニル、又は２−クロロフェニル、又は３−ジメチルアミノフェニル、又は３−モルホリン−４−イルフェニル、又は２−フルオロフェニル）など；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルアリール；
場合により置換されているアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル、例えば、場合により置換されているベンジル（例えば、３−メトキシベンジル）のような、場合により置換されているフェニルＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているヘテロアリール；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルヘテロアリール；
場合により置換されているヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているＣ_２〜Ｃ_６アルケニルアリール；
場合により置換されているアリールＣ_２〜Ｃ_６アルケニル；
場合により置換されているＣ_２〜Ｃ_６アルケニルヘテロアリール；
場合により置換されているヘテロアリールＣ_２〜Ｃ_６アルケニル；
場合により置換されているＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル；
場合により置換されているヘテロシクロアルキル、例えば、場合により置換されているピペリジン（例えば、メチルピペリジン−１−カルボキシレート）など；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル；
場合により置換されているＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルヘテロシクロアルキル、及び
場合により置換されているヘテロシクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル、例えば、場合により置換されているモルフォリニルＣ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、モルホリン−４イルメチル）など、
から選択され；
Ｇ_４は、−ＮＲ^２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１及び−（ＣＨＲ^３）_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^４から選択され；
Ｒ^１は、
Ｈ；
場合により置換されているアミノ；
−ＮＲ^５Ｒ^６；
場合により置換されているアルコキシ；
場合により置換されているアルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル、例えば、場合により置換されているメトキシ（例えば、４−フルオロフェノキシメチル）；
場合により置換されているアリール；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルアリール；
場合により置換されているアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているヘテロアリール；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルヘテロアリール；
場合により置換されているヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル；
場合により置換されているＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているヘテロシクロアルキル；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルヘテロシクロアルキル；及び、
場合により置換されているヘテロシクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され；
Ｒ^２は、
Ｈ；
場合により置換されているアルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているアリール；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルアリール；
場合により置換されているアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているヘテロアリール；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルヘテロアリール；
場合により置換されているヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル；
場合により置換されているＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているヘテロシクロアルキル；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルヘテロシクロアルキル；
場合により置換されているヘテロシクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル
から選択され；
Ｒ^３は、
Ｈ；ハロゲン；
場合により置換されているアルコキシ；
場合により置換されているアルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているアリール；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルアリール；
場合により置換されているアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているヘテロアリール；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルヘテロアリール；
場合により置換されているヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル；
場合により置換されているＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているヘテロシクロアルキル；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルヘテロシクロアルキル；及び、
場合により置換されているヘテロシクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル
から選択され；
Ｒ^４は、
Ｈ；−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７；−Ａ−Ｂ；−ＣＨＲ^８Ｒ^９、及び−（ＣＨ_２）ｑ−Ｅから選択され；
Ｒ^５及びＲ^６は、
Ｈ；
場合により置換されているアルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているアリール；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルアリール；
場合により置換されているアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているヘテロアリール；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルヘテロアリール；
場合により置換されているヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル、例えば、場合により置換されているピリジンＣ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、ピリジン−２−イル−メチル）；
場合により置換されているＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル；
場合により置換されているＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているヘテロシクロアルキル；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルヘテロシクロアルキル；及び、
場合により置換されているヘテロシクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキルから独立に選択されるか、又は
−ＮＲ^５Ｒ^６は、一緒になって、場合により置換されている環であって、場合により置換されているヘテロアリール、及び、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、例えば、場合により置換されているモルフォリニル（例えば、２−モルホリン−４−イル）、又は場合により置換されているピペラジニル（例えば、４−メチルピペラジン−１−イル、又は４−ベンジルピペラジン−１イル）などから選択される環を形成し；
Ｒ^７は、
場合により置換されているアミノ；
場合により置換されているアルコキシ、例えば、メトキシ；
場合により置換されているアミノアルキル；
場合により置換されているアルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているＣ_２〜Ｃ_６アルケニル；
場合により置換されているＣ_２〜Ｃ_６アルキニル；
−ＮＲ^５Ｒ^６；
場合により置換されているアリール；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルアリール；
場合により置換されているアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているヘテロアリール；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルヘテロアリール；
場合により置換されているヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル；
場合により置換されているＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているヘテロシクロアルキル、例えば、場合により置換されているピペラジン（例えば、４−メチルピペラジン−１−イル）；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルヘテロシクロアルキル；及び、
場合により置換されているヘテロシクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル
から選択され；
Ｒ^８及びＲ^９は、
場合により置換されているアリール、例えば、場合により置換されているフェニル（例えば、フェニル）；
場合により置換されているヘテロアリール；
場合により置換されているＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、例えば、場合により置換されているシクロヘキシル（例えば、シクロヘキシル）、及び、
場合により置換されているヘテロシクロアルキル、例えば、場合により置換されているモルフォリニル（例えば、２−モルホリン−４−イル）
から独立に選択され；
Ｒ^１０は、
Ｈ；
ヒドロキシル；
場合により置換されているアミノＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているアルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているアリール、例えば、場合により置換されているフェニル（例えば、フェニル）；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルアリール；
場合により置換されているアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているヘテロアリール；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルヘテロアリール；
場合により置換されているヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル；
場合により置換されているＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているヘテロシクロアルキル；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルヘテロシクロアルキル；及び、
場合により置換されているヘテロシクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル
から選択され；
Ｒ^１１及びＲ^１２は、
Ｈ；場合により置換されているアシル、例えば、場合により置換されているアセチル（例えば、アセチル）；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、例えば、場合により置換されているメチル（例えば、メチル）、又は場合により置換されているエチル（例えば、エチル）；
場合により置換されているＣ_２〜Ｃ_６アルケニル；
場合により置換されているＣ_２〜Ｃ_６アルキニル；
場合により置換されているアリール；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルアリール；
場合により置換されているアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているヘテロアリール；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルヘテロアリール；
場合により置換されているヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル；
場合により置換されているＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているヘテロシクロアルキル；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルヘテロシクロアルキル；及び、
場合により置換されているヘテロシクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル
から独立に選択されるか、又は、
−ＮＲ^１１Ｒ^１２は、一緒になって、場合により置換されている環であって、場合により置換されているヘテロアリール、及び、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、例えば、場合により置換されているモルフォリニル（例えば、２−モルホリン−４−イル）、又は場合により置換されているピロリジニル（例えば、６−ピロリジン−１イル）、場合により置換されているピペラジニル（例えば、４−メチルピペラジン−１−イル）などから選択される環を形成し；
Ｒ^１３は、
場合により置換されているアリール、例えば、場合により置換されているフェニル（例えば、フェニル）；
場合により置換されているヘテロアリール；
場合により置換されているＣ_３〜Ｃ_８シクロアキル、
及び場合により置換されているヘテロシクロアルキル、例えば、場合により置換されているピペラジン（例えば、４−メチルピペラジン）、又は場合により置換されているモルフォリニル（例えば、６−モルホリン−４−イル）
から選ばれ；
Ｒ^１４、Ｒ^１５、及びＲ^１６は、Ｈ、及び、場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、例えば、場合により置換されているメチル（例えば、メチル）、又は場合により置換されているエチル（例えば、エチル）から独立に選択され；
Ｒ^１７は、
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、例えば、場合により置換されているメチル（例えば、メチル）；
場合により置換されているＣ_２〜Ｃ_６アルケニル；
場合により置換されているＣ_２〜Ｃ_６アルキニル；
場合により置換されているアリール、例えば、場合により置換されているフェニル（例えば、４−フルオロフェニル）；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルアリール；
場合により置換されているアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているヘテロアリール；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルヘテロアリール；
場合により置換されているヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル；
場合により置換されているＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル；
場合により置換されているヘテロシクロアルキル；
場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルヘテロシクロアルキル；及び、
場合により置換されているヘテロシクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル
から選択され；
Ａは、場合により置換されているアリール、例えば、場合により置換されているフェニル（例えば、フェニル、メトキシフェニル）、及び、場合により置換されているヘテロアリール、例えば、場合により置換されているピリジン（例えば、ピリジン−２−イル）から選択され；
Ｂは、−ＯＲ^１０、−ＮＲ^１１Ｒ^１２、及び−（ＣＨ_２）ｐ−Ｒ^１３から選択され；
Ｅは、場合により置換されているＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、例えば、場合により置換されているシクロヘキシル（例えば、シクロヘキシル）；場合により置換されているＣ_２〜Ｃ_６アルキニル；例えば、場合により置換されているプロピニル（例えば、３−フェニルプロプ−２−イン−１−イル）；−ＮＲ^１４Ｒ^１５；−（ＣＨ_２）_ｒ−ＯＲ^１５、及び−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１７から選択され；
ｍ、ｎ、ｐ、及びｑは、０から５から選ばれる整数であり；
ｒは、３から５から選ばれる整数であり；
Ｇ_５は、Ｈである〕で示されるピラゾロピリジン誘導体、並びにその薬学的に許容される塩及び薬学的に活性な誘導体を提供する。

【0021】

別の実施態様において、式（Ｉ）のピラゾロピリジン誘導体は、１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン、５−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−メチル−２−フェニル−２−フェニル−（ＲＮ １０１０９３５−２７−９）ではない。

【0022】

別の実施態様において、式（Ｉ）のピラゾロピリジン誘導体は、１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン、５−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−メチル−２−フェニル−（ＲＮ １０１０９３５−２７−９）、又は、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン、５−シクロプロピル−４−メチル−２−（４−ニトロフェニル）−（ＲＮ １０１０８８２−９２−４）ではない。

【0023】

組成物
本発明は、薬学的作用物質又は治療剤を組成物として提供し、医学的障害、特に、心血管障害若しくは疾患、呼吸障害若しくは疾患、代謝に影響する疾患若しくは障害、皮膚の障害、骨の障害、神経炎症性障害、神経変性障害、腎疾患、生殖障害、眼及び／若しくは水晶体に影響する疾患若しくは障害、内耳に影響する状態、炎症性障害若しくは疾患、肝疾患、疼痛、癌、血管新生及び血管新生依存状態、並びに／又は胃腸系の疾患若しくは障害のような、ＮＡＤＰＨオキシダーゼにより仲介される障害に罹患している患者、好ましくは哺乳類患者、最も好ましくはヒト患者を治療する方法を提供する。

【0024】

本発明の医薬組成物は、１つ以上のピラゾロピリジン誘導体を本明細書に記載されている任意の形態で含有していてもよい。本発明の組成物は、更に、ミョウバン、安定剤、抗微生物剤、緩衝剤、着色剤、風味剤、佐剤等のような１つ以上の薬学的に許容される追加的な成分を含んでいてもよい。
本発明の化合物を、従来用いられる佐剤、担体、希釈剤又は賦形剤と一緒に、医薬組成物の形態及びその単位投与形態に入れることができ、そのような形態を、錠剤若しくは充填カプセル剤のような固体又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤のような液体、又はこれらを充填したカプセル剤（全て経口使用）、又は非経口（皮下を含む）使用の滅菌注射用液剤の形態で用いることができる。そのような医薬組成物及びその単位投与形態は、成分を、追加の活性化合物若しくは有効成分を伴うか又は伴うことなく、従来の割合で含むことができ、そのような単位投与形態は、用いられる意図される１日投与量範囲に相応する活性成分のあらゆる適切な有効量を含有することができる。本発明の組成物は、好ましくは注射用である。

【0025】

本発明の組成物は、水性又は油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤及びエリキシル剤が含まれるが、これらに限定されない液体製剤であってもよい。経口投与に適している液体形態には、緩衝剤、懸濁及び分散剤、着色剤、風味剤などを有する適切な水性又は非水性ビヒクルが含まれうる。組成物を、使用前に水又は他の適切なビヒクルにより再構成される乾燥生成物として配合することもできる。そのような液体調合剤は、懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクル及び防腐剤が含まれるが、これらに限定されない添加剤を含有することができる。懸濁剤には、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル及び水素化食用脂が含まれるが、これらに限定されない。乳化剤には、レシチン、ソルビタンモノオレエート及びアカシアが含まれるが、これらに限定されない。非水性ビヒクルには、食用油、アーモンド油、精留ココナッツ油、油状エステル、プロピレングリコール及びエチルアルコールが含まれるが、これらに限定されない。防腐剤には、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル又はプロピル及びソルビン酸が含まれるが、これらに限定されない。更なる材料、並びに加工技術などが、Part 5 of Remington’s Pharmaceutical Sciences, 21^st Edition, 2005, University of the Sciences in Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkinsに記載されており、参照として本明細書に組み込まれる。
本発明の固体組成物は、従来の方法で処方される錠剤又はロゼンジ剤の剤形であってもよい。例えば、経口投与用の錠剤及びカプセル剤は、結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤及び湿潤剤が含まれるが、これらに限定されない従来の賦形剤を含有することができる。結合剤には、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプンの粘液及びポリビニルピロリドンが含まれるが、これらに限定されない。充填剤には、ラクトース、糖、微晶質セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム及びソルビトールが含まれるが、これらに限定されない。潤滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール及びシリカが含まれるが、これらに限定されない。崩壊剤には、ジャガイモデンプン及びグリコールデンプンナトリウムが含まれるが、これらに限定されない。湿潤剤には、ラウリル硫酸ナトリウムが含まれるが、これに限定されない。錠剤を、当該技術で周知の方法により被覆することができる。
注射用組成物は、典型的には、注射用滅菌食塩水又はリン酸緩衝食塩水又は当該技術で既知の他の注射用担体に基づいている。
本発明の組成物は、坐剤として処方することもでき、これは、カカオバター又はグリセリドが含まれるが、これらに限定されない坐剤基剤を含有することができる。本発明の組成物は、吸入用に処方することもでき、これは、乾燥粉末として投与することができる液剤、懸濁剤若しくは乳剤が含まれるが、これらに限定されない形態、又はジクロロジフルオロメタン若しくはトリクロロフルオロメタンのような噴射剤を使用するエアゾールの形態であってもよい。本発明の組成物は、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、ペースト剤、薬用プラスター剤、パッチ剤又は膜剤が含まれるが、これらに限定されない、水性又は非水性ビヒクルを含む経皮製剤として処方することもできる。
本発明の組成物は、注射又は連続注入が含まれるが、これらに限定されない非経口投与用に処方することもできる。注射用製剤は、懸濁剤、液剤又は油状若しくは水性ビヒクル中の乳剤の形態であることができ、懸濁剤、安定剤及び分散剤が含まれるが、これらに限定されない配合剤を含有することができる。組成物は、発熱物質無含有滅菌水が含まれるが、これに限定されない適切なビヒクルにより再構成される粉末形態で提供することもできる。
本発明の組成物は、デポー製剤として処方することもでき、これは、移植又は筋肉内注射により投与することができる。組成物は、適切なポリマー若しくは疎水性材料により（例えば、許容される油中の乳剤として）、イオン交換樹脂により、又はやや難溶性の誘導体として（例えば、やや難溶性の塩として）配合することができる。
本発明の組成物は、リポソーム調合剤として処方することもできる。リポソーム調合剤は、リポソームを含有することができ、これは、目的の細胞又は角質層に浸透し、細胞膜と融合し、その結果、リポソームの内容物を細胞の中に送達する。他の適切な製剤は、ニオソームを用いることができる。ニオソームは、リポソームに類似している脂質ビヒクルであり、膜は主に非イオン性脂質から構成され、幾つかの形態は角質層を横切って化合物を輸送するのに有効である。本発明の化合物を持続放出形態又は持続放出薬剤送達系で投与することもできる。代表的な持続放出材料の記載は、Remington’s Pharmaceutical Sciencesに組み込まれている材料において見出すこともできる。

【0026】

投与様式
本発明の組成物は、経口、非経口、舌下、経皮、直腸内、経粘膜、局所、吸入、口腔内若しくは鼻腔内投与又はこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない任意の方法により投与することができる。非経口投与には、静脈内、動脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、鞘内及び関節内が含まれるが、これらに限定されない。本発明の組成物は、移植の形態で投与することもでき、これは、組成物の徐放、並びに遅い制御された静脈内注入を可能にする。好ましい実施態様において、本発明のピラゾロピリジン誘導体は、静脈内又は皮下投与される。
本発明は、以下の実施例により更に説明され、これは、本発明の範囲をいかようにも制限することを意図しない。
１回用量又は多回用量で個人に投与される投与量は、薬物動態特性、患者の状態及び性質（性別、年齢、体重、健康、背格好）、症状の程度、併用治療、治療の頻度及び望ましい効果を含む多様な要因によって変わる。

【0027】

組み合わせ
本発明の一つの実施態様によると、本発明の化合物及びその医薬製剤を、単独で投与することができる、又は固形腫瘍に対して直接向けられ、転移の確立を制御するための化学療法に使用される物質又はホルモン療法に使用される物質又はプログラム細胞死を引き起こすように作用する他の任意の分子のような癌の治療に有用な共作用物質、例えば、メトトレキセート（Abitrexate（登録商標））、フルオロウラシル（Adrucil（登録商標））、ヒドロキシ尿素（Hydrea（登録商標））及びメルカプトプリン（Purinethol（登録商標））のようなプレＤＮＡ分子構成単位の合成を停止する薬剤の分類から選択される共作用物質、例えばシスプラチン（Platinol（登録商標））並びに抗生物質−ダウノルビシン（Cerubidine（登録商標））、ドキソルビシン（Adriamycin（登録商標））及びエトポシド（VePesid（登録商標））のような細胞の核においてＤＮＡを直接損傷する薬剤の分類から選択される共作用物質、例えば、ビンブラスチン（Velban（登録商標））、ビンクリスチン（Oncovin（登録商標））及びパシタキセル（Taxol（登録商標））のような紡錘体の合成又は分解を実施する薬剤の分類から選択される共作用物質と組み合わせて投与することができる。

【0028】

本発明の別の実施態様によると、本発明の化合物及びその医薬製剤を、サイトカインレセプター鎖の遺伝子導入及びレセプター標的化細胞毒素投与のような、細胞表面タンパク質を標的にする作用物質と組み合わせて投与することができる。

【0029】

本発明の別の実施態様によると、本発明の化合物及びその医薬製剤を、放射線治療と組み合わせて投与することができる。

【0030】

本発明は、本発明の化合物又はその医薬製剤が、他の治療レジメン又は癌の治療に有用な共作用物質の前、と同時に又はと連続して（例えば、多剤レジメン）、治療有効量で個人に投与される、本発明の化合物又はその医薬製剤の投与を包含する。共作用物質と同時に投与される本発明の化合物又はその医薬製剤を、同じ又は異なる組成物により、同じ又は異なる投与経路で投与することができる。

【0031】

別の実施態様において、本発明の化合物及び方法には、本発明の化合物の投与が、典型的には化学療法、ホルモン療法又は放射線療法の間又は後に実施される、癌の治療における使用が考慮される。

【0032】

別の特定の実施態様において、本発明の化合物及び方法は、典型的には、本発明の化合物の投与が、腫瘍組織が腫瘍細胞に血液供給及び栄養素を提供して回復するために血管新生を誘導することによって毒性攻撃に反応する時点において、化学療法、ホルモン療法又は放射線療法のレジメンの後で実施される。

【0033】

別の実施態様において、本発明の化合物の投与は、固形腫瘍が転移に対する予防として除去される外科出術の後で実施される。

【0034】

患者
一つの実施態様において、本発明の患者は、心血管障害又は疾患を罹患している患者である。
別の実施態様において、本発明の患者は、呼吸障害又は疾患を罹患している患者である。
別の実施態様において、本発明の患者は、代謝に影響する疾患又は障害を罹患している患者である。
別の実施態様において、本発明の患者は、皮膚の障害を罹患している患者である。
別の実施態様において、本発明の患者は、骨の障害を罹患している患者である。
別の実施態様において、本発明の患者は、神経炎症性障害及び／又は神経変性障害を罹患している患者である。
別の実施態様において、本発明の患者は、腎疾患を罹患している患者である。
別の実施態様において、本発明の患者は、生殖障害を罹患している患者である。
別の実施態様において、本発明の患者は、眼及び／若しくは水晶体に影響する疾患若しくは障害、及び／又は内耳に影響する状態を罹患している患者である。
別の実施態様において、本発明の患者は、炎症性障害又は疾患を罹患している患者である。
別の実施態様において、本発明の患者は、肝疾患を罹患している患者である。
別の実施態様において、本発明の患者は、炎症性疼痛のような疼痛を罹患している患者である。
別の実施態様において、本発明の患者は、癌を罹患している患者である。
別の実施態様において、本発明の患者は、血管新生及び血管新生依存状態を罹患している患者である。
別の実施態様において、本発明の患者は、アレルギー性障害を罹患している患者である。
別の実施態様において、本発明の患者は、外傷性全身障害を罹患している患者である。
別の実施態様において、本発明の患者は、敗血症性、出血性及びアナフィラキシー性ショックを罹患している患者である。
別の実施態様において、本発明の患者は、胃腸系の疾患又は障害を罹患している患者である。

【0035】

本発明による使用
別の実施態様において、本発明は、薬剤として使用される、式（Ｉ）のピラゾロピリジン誘導体、並びにその薬学的に許容される塩及び薬学的に活性な誘導体を提供する。

【0036】

更なる実施態様において、本発明は、Ｇ_１がＨである本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供する。

【0037】

別の更なる実施態様において、本発明は、Ｇ_１が場合により置換されているアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル、及び場合により置換されているヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択される、本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供する。

【0038】

別の更なる実施態様において、本発明は、Ｇ_１が場合により置換されているアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキルである本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供する。

【0039】

別の更なる実施態様において、本発明は、Ｇ_１が場合により置換されているアシルである本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供する。

【0040】

別の更なる実施態様において、本発明は、Ｇ_１が場合により置換されているアシルＣ_１〜Ｃ_６アルキルである本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供する。

【0041】

別の更なる実施態様において、本発明は、Ｇ_２が場合により置換されているアリール、及び場合により置換されているヘテロアリールから選択される、本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供する。

【0042】

別の更なる実施態様において、本発明は、Ｇ_２が場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルである本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供する。

【0043】

別の更なる実施態様において、本発明は、Ｇ_２が場合により置換されているアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル、及び場合により置換されているヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択される、本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供する。

【0044】

別の更なる実施態様において、本発明は、Ｇ_３が場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルである本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供する。

【0045】

別の更なる実施態様において、本発明は、Ｇ_３が場合により置換されているアミノである本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供する。

【0046】

別の更なる実施態様において、本発明は、Ｇ_３が場合により置換されているアミノアルキルである本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供する。

【0047】

別の更なる実施態様において、本発明は、Ｇ_３が場合により置換されているアミノカルボニルである本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供する。

【0048】

別の更なる実施態様において、本発明は、Ｇ_３が場合により置換されているアシルである本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供する。

【0049】

別の更なる実施態様において、本発明は、Ｇ_３が場合により置換されているアルコキシである本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供する。

【0050】

別の更なる実施態様において、本発明は、Ｇ_３が場合により置換されているアルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキルである本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供する。

【0051】

別の更なる実施態様において、本発明は、Ｇ_３が場合により置換されているアリールである本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供する。

【0052】

別の更なる実施態様において、本発明は、Ｇ_３が場合により置換されているヘテロアリールである本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供する。

【0053】

別の更なる実施態様において、本発明は、Ｇ_３が場合により置換されているヘテロシクロアルキル及びＣ_２〜Ｃ_６シクロアルキルから選択される本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供する。

【0054】

別の更なる実施態様において、本発明は、Ｇ_４が−ＮＲ^２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１である本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供し、ここでＲ^１及びＲ^２は、発明を実施するための形態において定義された通りである。

【0055】

別の更なる実施態様において、本発明は、Ｇ_４が−ＮＲ^２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１である本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供し、ここでＲ^１は、場合により置換されているアルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；Ｒ^２は、発明を実施するための形態において定義された通りである。

【0056】

別の更なる実施態様において、本発明は、Ｇ_４が−（ＣＨＲ^３）_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^４である本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供し、ここでＲ^３、Ｒ^４、ｍ及びｎは、発明を実施するための形態において定義された通りである。

【0057】

別の更なる実施態様において、本発明は、Ｇ_４が−（ＣＨＲ^３）_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^４である本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供し、ここでｍは０であり；ｎ、Ｒ^３及びＲ^４は、発明を実施するための形態において定義された通りである。

【0058】

別の更なる実施態様において、本発明は、Ｇ_４が−（ＣＨＲ^３）_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^４である本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供し、ここでｎは１であり；ｍ、Ｒ^３及びＲ^４は、発明を実施するための形態において定義された通りである。

【0059】

別の更なる実施態様において、本発明は、Ｇ_４が−（ＣＨＲ^３）_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^４である本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供し、ここでｎは２であり；ｍ、Ｒ^３及びＲ^４は、発明を実施するための形態において定義された通りである。

【0060】

別の更なる実施態様において、本発明は、Ｇ_４が−（ＣＨＲ^３）_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^４である本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供し、ここでｎは３であり；ｍ、Ｒ^３及びＲ^４は、発明を実施するための形態において定義された通りである。

【0061】

別の更なる実施態様において、本発明は、Ｇ_４が−（ＣＨＲ^３）_ｍ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^４である本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供し、ここでＲ^４はＨであり；ｍ、ｎ、及びＲ^３は、発明を実施するための形態において定義された通りである。

【0062】

別の更なる実施態様において、本発明は、Ｒ^４が−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７である本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供し、ここでＲ^７は、発明を実施するための形態において定義された通りである。

【0063】

別の更なる実施態様において、本発明は、Ｒ^４が−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７である本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供し、ここでＲ^７は、場合により置換されているヘテロシクロアルキルである。

【0064】

別の更なる実施態様において、本発明は、Ｒ^４が−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７である本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供し、ここでＲ^７は−ＮＲ^５Ｒ^６であり；Ｒ^６及びＲ^７は、発明を実施するための形態において定義された通りである。

【0065】

別の更なる実施態様において、本発明は、Ｒ^４が−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７である本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供し、ここでＲ^７は−ＮＲ^５Ｒ^６であり；Ｒ^５はＨであり；Ｒ^６は、発明を実施するための形態において定義された通りである。

【0066】

別の更なる実施態様において、本発明は、Ｒ^４が−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７である本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供し、ここでＲ^７は−ＮＲ^５Ｒ^６であり；Ｒ^６は、場合により置換されているヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル及びアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され；Ｒ^５は、発明を実施するための形態において定義された通りである。

【0067】

別の更なる実施態様において、本発明は、Ｒ^４が−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７である本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供し、ここでＲ^７は−ＮＲ^５Ｒ^６であり；Ｒ^５はＨであり；Ｒ^６は、場合により置換されているヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル及びアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択される。

【0068】

別の更なる実施態様において、本発明は、Ｒ^４が−Ａ−Ｂである本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供し、ここでＡ及びＢは、発明を実施するための形態において定義された通りである。

【0069】

別の更なる実施態様において、本発明は、Ｒ^４が−Ａ−Ｂである本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供し、ここでＡは、場合により置換されているアリールであり；Ｂは、発明を実施するための形態において定義された通りである。

【0070】

別の更なる実施態様において、本発明は、Ｒ^４が−Ａ−Ｂである本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供し、ここでＡは、場合により置換されているフェニルであり；Ｂは、発明を実施するための形態において定義された通りである。

【0071】

別の更なる実施態様において、本発明は、Ｒ^４が−Ａ−Ｂである本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供し、ここでＡは、場合により置換されているヘテロアリールであり；Ｂは、発明を実施するための形態において定義された通りである。

【0072】

別の更なる実施態様において、本発明は、Ｒ^４が−Ａ−Ｂである本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供し、ここでＡは、場合により置換されているピリジンであり；Ｂは、発明を実施するための形態において定義された通りである。

【0073】

別の更なる実施態様において、本発明は、Ｒ^４が−Ａ−Ｂである本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供し、ここでＢは、−ＮＲ^１１Ｒ^１２であり；Ｒ^１２及びＡは、発明を実施するための形態において定義された通りである。

【0074】

別の更なる実施態様において、本発明は、Ｒ^４が−Ａ−Ｂである本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供し、ここでＢは、−ＮＲ^１１Ｒ^１２であり；Ｒ^１１はＨであり；Ｒ^１２及びＡは、発明を実施するための形態において定義された通りである。

【0075】

別の更なる実施態様において、本発明は、Ｒ^４が−Ａ−Ｂである本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供し、ここでＢは、−ＮＲ^１１Ｒ^１２であり；Ｒ^１２は、場合により置換されているアシルであり；Ｒ^１１及びＡは、発明を実施するための形態において定義された通りである。

【0076】

別の更なる実施態様において、本発明は、Ｒ^４が−Ａ−Ｂである本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供し、ここでＢは、−ＮＲ^１１Ｒ^１２であり；−ＮＲ^１１Ｒ^１２は、一緒になって場合により置換されているヘテロシクロアルキルを形成し；Ａは、発明を実施するための形態において定義された通りである。

【0077】

別の更なる実施態様において、本発明は、Ｒ^４が−Ａ−Ｂである本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供し、ここでＢは、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｒ^１３であり；Ｒ^１３は、場合により置換されているヘテロシクロアルキルであり；Ａ及びｐは、発明を実施するための形態において定義された通りである。

【0078】

別の更なる実施態様において、本発明は、Ｒ^４が−Ａ−Ｂである本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供し、ここでＢは、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｒ^１３であり；ｐは１であり；Ａ及びＲ^１３は、発明を実施するための形態において定義された通りである。

【0079】

別の更なる実施態様において、本発明は、Ｒ^４が−Ａ−Ｂである本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供し、ここでＢは、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｒ^１３であり；ｐは０であり；Ａ及びＲ^１３は、発明を実施するための形態において定義された通りである。

【0080】

別の更なる実施態様において、本発明は、Ｒ^４が−Ａ−Ｂである本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供し、ここでＢは、−ＯＲ^１０であり、Ｒ^１０は、発明を実施するための形態において定義された通りである。

【0081】

別の更なる実施態様において、本発明は、Ｒ^４が−Ａ−Ｂである本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供し、ここでＢは、−ＯＲ^１０であり、Ｒ^１０はヒドロキシルであり；Ａは、発明を実施するための形態において定義された通りである。

【0082】

別の更なる実施態様において、本発明は、Ｒ^４が−Ａ−Ｂである本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供し、ここでＢは、−ＯＲ^１０であり、Ｒ^１０は、場合により置換されているアリール及び場合により置換されているヘテロアリールから選択され；Ａは、発明を実施するための形態において定義された通りである。

【0083】

別の更なる実施態様において、本発明は、Ｒ^４が−ＣＨＲ^８Ｒ^９である本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供し、ここでＲ^８及びＲ^９は、発明を実施するための形態において定義された通りである。

【0084】

別の更なる実施態様において、本発明は、Ｒ^４が−ＣＨＲ^８Ｒ^９である本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供し、ここでＲ^８は、場合により置換されているアリールであり；Ｒ^９は、発明を実施するための形態において定義された通りである。

【0085】

別の更なる実施態様において、本発明は、Ｒ^４が−ＣＨＲ^８Ｒ^９である本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供し、ここでＲ^８は、場合により置換されているフェニルであり；Ｒ^９は、発明を実施するための形態において定義された通りである。

【0086】

別の更なる実施態様において、本発明は、Ｒ^４が−ＣＨＲ^８Ｒ^９である本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供し、ここでＲ^９は、場合により置換されているヘテロシクロアルキルであり；Ｒ^８は、発明を実施するための形態において定義された通りである。

【0087】

別の更なる実施態様において、本発明は、Ｒ^４が−ＣＨＲ^８Ｒ^９である本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供し、ここでＲ^８は、場合により置換されているフェニルであり；Ｒ^９は、場合により置換されているヘテロシクロアルキルである。

【0088】

別の更なる実施態様において、本発明は、Ｒ^４が−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｅである本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供し、ここでＥ及びｑは、発明を実施するための形態において定義された通りである。

【0089】

別の更なる実施態様において、本発明は、Ｒ^４が−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｅである本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供し、ここでｑは１であり；Ｅは、発明を実施するための形態において定義された通りである。

【0090】

別の更なる実施態様において、本発明は、Ｒ^４が−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｅである本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供し、ここでＥは、場合により置換されているＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり；ｑは、発明を実施するための形態において定義された通りである。

【0091】

別の更なる実施態様において、本発明は、Ｒ^４が−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｅである本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供し、ここでＥは、場合により置換されているＣ_２〜Ｃ_６アルキニルであり；ｑは、発明を実施するための形態において定義された通りである。

【0092】

別の更なる実施態様において、本発明は、Ｒ^４が−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｅである本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供し、ここでＥは、−ＮＲ^１４Ｒ^１５であり；Ｒ^１４、Ｒ^１５、及びｑは、発明を実施するための形態において定義された通りである。

【0093】

別の更なる実施態様において、本発明は、Ｒ^４が−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｅである本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供し、ここでＥは、−ＮＲ^１４Ｒ^１５であり；Ｒ^１４及びＲ^１５は、場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；ｑは、発明を実施するための形態において定義された通りである。

【0094】

別の更なる実施態様において、本発明は、Ｒ^４が−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｅである本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供し、ここでＥは、−（ＣＨ_２）_ｒ−ＯＲ^１５であり、Ｒ^１５及びｒは、発明を実施するための形態において定義された通りである。

【0095】

別の更なる実施態様において、本発明は、Ｒ^４が−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｅである本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供し、ここでＥは、−（ＣＨ_２）_ｒ−ＯＲ^１５であり、Ｒ^１５は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり；ｒは、発明を実施するための形態において定義された通りである。

【0096】

別の更なる実施態様において、本発明は、Ｒ^４が−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｅである本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供し、ここでＥは、−（ＣＨ_２）_ｒ−ＯＲ^１５であり、ｒは３であり；Ｒ^１５は、発明を実施するための形態において定義された通りである。

【0097】

別の更なる実施態様において、本発明は、Ｒ^４が−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｅである本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供し、ここでＥは、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１７であり、ｑ、Ｒ^１６、及びＲ^１７は、発明を実施するための形態において定義された通りである。

【0098】

別の更なる実施態様において、本発明は、Ｒ^４が−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｅである本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供し、ここでＥは、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１７であり、Ｒ^１７は、場合により置換されているアルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；ｑ及びＲ^１６は、発明を実施するための形態において定義された通りである。

【0099】

別の更なる実施態様において、本発明は、Ｇ_５がＨである本発明のピラゾロピリジン誘導体を提供する。

【0100】

別の実施態様において、本発明は、心血管障害、呼吸障害、代謝障害、皮膚の障害、骨の障害、神経炎症性及び／若しくは神経変性障害、腎疾患、生殖障害、眼及び／若しくは水晶体に影響する疾患、及び／又は内耳に影響する状態、炎症性障害、肝疾患、疼痛、癌、アレルギー性障害、外傷性全身障害、敗血症性、出血性及びアナフィラキシー性ショック、胃腸系の障害、血管新生、血管新生依存状態、並びにニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ）に関連する他の疾患及び障害から選択される疾患又は状態の治療又は予防のための医薬組成物の調製における、Ｇ_１、Ｇ_２、Ｇ_３、Ｇ_４及びＧ_５が発明を実施するための形態に定義されている通りである式（Ｉ）のピラゾロピリジン誘導体、並びにその薬学的に許容される塩及び薬学的に活性な誘導体の使用を提供する。

【0101】

別の実施態様において、本発明は、心血管障害、呼吸障害、代謝障害、皮膚の障害、骨の障害、神経炎症性及び／若しくは神経変性障害、腎疾患、生殖障害、眼及び／若しくは水晶体に影響する疾患、及び／又は内耳に影響する状態、炎症性障害、肝疾患、疼痛、癌、アレルギー性障害、外傷性全身障害、敗血症性、出血性及びアナフィラキシー性ショック、胃腸系の障害、血管新生、血管新生依存状態、並びにニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ）に関連する他の疾患及び障害から選択される疾患又は状態の治療又は予防のための、Ｇ_１、Ｇ_２、Ｇ_３、Ｇ_４及びＧ_５が発明を実施するための形態に定義されている通りである式（Ｉ）のピラゾロピリジン誘導体、並びにその薬学的に許容される塩及び薬学的に活性な誘導体を提供する。

【0102】

本発明の化合物には、特に、以下の群：
２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−５−（２−モルホリン−４−イルベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−５−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−５−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−５−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−５−（３，５−ジメトキシベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
５−（３−エトキシプロピル）−４−メチル−２−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−メチル−５−（３−フェノキシベンジル）−２−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４，５−ジメチル−２−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（３−クロロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−（４−フルオロフェノキシ）アセトアミド；
２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−５−（３−フェノキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−５−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
５−（３−エトキシプロピル）−２−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（３−クロロフェニル）−５−（３−エトキシプロピル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（３−クロロフェニル）−４−メチル−５−［２−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−５−［２−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−５−［（６−モルホリン−４−イルピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−５−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（３−クロロフェニル）−４−メチル−５−「（６−モルホリン−４−イルピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
３−（４，５−ジメチル−３，６−ジオキソ−１，３，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
２−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−５−（３−フェノキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（３−クロロフェニル）−４−メチル−５−（３−フェノキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−５−（３−エトキシプロピル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−５−「（６−モルホリン−４−イルピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（３−クロロフェニル）−４−メチル−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（３−クロロフェニル）−４−メチル−５−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−［２−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド；
２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−５−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−５−［２−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−メチル−５−（３−フェノキシベンジル）−２−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
３−［５−（３−エトキシプロピル）−４−メチル−３，６−ジオキソ−１，３，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル；
２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−メチル−５−（３−フェノキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（３−エトキシプロピル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
３−｛４−メチル−５−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−３，６−ジオキソ−１，３，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３ｃ］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル；
２−（２−クロロフェニル）−５−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−［２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アセトアミド；
２−［２−（３−シアノフェニル）−４−メチル−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アセトアミド；
２−［２−（３−クロロフェニル）−４−メチル−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロフェニル）−５−（３−エトキシプロピル）−４−メチル−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２，４−ジメチル−５−（３−フェノキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−５−（シクロヘキシルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（３−クロロフェニル）−５−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−５−（３−フェノキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（３−クロロフェニル）−４−メチル−５−（３−モルホリン−４−イル−３−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（３−クロロフェニル）−４−メチル−５−（３−フェニルプロプ−２−イン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−５−［２−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（３−クロロフェニル）−５−（３，５−ジメトキシベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４，５−ジメチル−２−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルフォニル］ピリジン−２−イル｝ ２−（２−クロロフェニル）−５−（３−フェノキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−５−（３−モルホリン−４−イル−３−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（３，５−ジメトキシベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２，５−ジクロロフェニル）−５−（３，５−ジメトキシベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２，５−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−［２−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（３−エトキシプロピル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２，５−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
Ｎ−｛２−［２−（２，５−ジクロロフェニル）−４−メチル−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エチル｝アセトアミド；
２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（メトキシメチル）−５−［２−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−メチル−５−［２−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（３−クロロフェニル）−４−メチル−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
５−［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２−（２，５−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−５−（３−フェニルプロプ−２−イン−１−イル）ル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
Ｎ−｛３−［５−（３−エトキシプロピル）−４−メチル−３，６−ジオキソ−１，３，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニル｝アセトアミド；
２−ベンジル−４−メチル−５−［２−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−［２−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
３−［５（３，５−ジメトキシベンジル）−４−メチル−３，６−ジオキソ−１，３，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル；
２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
メチル［２−（２，５−ジクロロフェニル）−４−メチル−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］アセテート；
Ｎ−｛３−［２−（２，３−ジクロロフェニル）−４−メチル−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］フェニル｝アセトアミド；
２−（２，３−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
Ｎ−｛３−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］フェニル｝アセトアミド；
５−［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）２−オキソエチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２，４−ジメチル−５−［２−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２，４−ジメチル−５−（３−モルホリン−４−イル−３−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；及び、
Ｎ−｛３−［２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］フェニル｝アセトアミド
から選択されるものを含む。

【0103】

本発明の化合物には更に、特に、以下の群：
２−（３−クロロフェニル）−５−（３−エトキシプロピル）−４−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２，４−ジメチル−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］フェニル｝アセトアミド；
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−５−［２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
５−［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−メチル−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２，３−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−［２−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
Ｎ−（３−｛［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝フェニル）アセトアミド；
５−［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
Ｎ−（３−｛［２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝フェニル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
３−｛４−メチル−５−［２−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−３，６−ジオキソ−１，３，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル；
Ｎ−｛２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エチル｝−４−フルオロベンザミド；
Ｎ−｛２−［２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エチル｝−４−フルオロベンザミド；
２−［２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−メチル−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝エチル）−４−フルオロベンザミド；
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−５−［２−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
Ｎ−（３−｛４−メチル−５−［２−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］３，６−ジオキソ−１，３，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル｝フェニル）アセトアミド；
２−（４−クロロフェニル）−４−メチル−５−（３−フェノキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド；
２−［４−ブチル−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド；
２−［２−（２，３−ジクロロフェニル）−４−メチル−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド；
２−［２，４−ｂｉｓ（３−クロロフェニル）−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド；
４−（３−クロロフェニル）−５−（３−エトキシプロピル）−２−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−［４−（３−クロロフェニル）−２−メチル−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−（３−｛［４−（３−クロロフェニル）−２−メチル−３，６−ジオキソ−１，３，５，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝フェニル）アセトアミド；
２，４−ｂｉｓ（３−クロロフェニル）−５−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−（３−クロロフェニル）−２−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
Ｎ−｛３−［４−（３−クロロフェニル）−５−（３−ヒドロキシプロピル）−３，６−ジオキソ−１，３，５，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニル｝アセトアミド；
４−（３−クロロフェニル）−２−メチル−５−［３−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−［４−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル｝アセトアミド；
４−（３−クロロフェニル）−２−メチル−５−［２−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−（３−クロロフェニル）−２−メチル−５−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−（３−クロロフェニル）−２−メチル−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−（４−クロロフェニル）−５−（３−エトキシプロピル）−２−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−［２−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
Ｎ−（３−｛［４−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］メチル｝フェニル）アセトアミド；
４−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−［３−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−［（６−モルホリン−４−イルピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
Ｎ−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エチル｝アセトアミド；
４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（ジメチルアミノ）ベンジル］−２−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−［（６−ピロリジン−１−イルピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−５−（３−エトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−４−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−４−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−４−（３−モルホリン−４−イルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
２−（２−クロロフェニル）−４−［１−（３，４−ジフルオロフェノキシ］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
４−［１−（ベンジルオキシ）エチル」−２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；及び、
４−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン
から選択されるものを含む。

【0104】

別の実施態様において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）：

【0105】

【化2】

【0106】

［式中、Ｇ_２、Ｇ_３、Ｇ_４、及びＧ_５は、発明を実施するための形態において定義されたとおりであり；Ｒ^１８は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はブチルである］の中間体を提供する。

【0107】

さらなる実施態様において、本発明は、以下の群：
メチル［（４Ｅ）−１−（２−クロロフェニル）−４−（１−｛［２−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］アミノ｝エチリデン）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アセテート；及びメチル［（４Ｅ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（２−メトキシ−１−｛［２−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］アミノ｝エチリデン）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アセテート
から選択される、式（ＶＩＩＩ）の中間体を提供する。

【0108】

別の実施態様において、本発明は、式（Ｘ）：

【0109】

【化3】

【0110】

［式中、Ｇ_２、Ｇ_３、及びＧ_５は、発明を実施するための形態において定義されたとおりであり；Ｒ^１８は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はブチル等である］の中間体を提供する。

【0111】

さらなる実施態様において、本発明は、メチル［１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４−（メトキシアセチル）−１Ｈ−ピラゾール３−イル」アセテートである、式（Ｘ）の中間体を提供する。

【0112】

別の実施態様において、本発明は、式（ＩＩ）のアミンと共に、式（ＶＩＩ）に従って中間体を調製するプロセス：

【0113】

【化4】

【0114】

［式中、Ｇ_２、Ｇ_３、Ｇ_４、Ｇ_５は、発明を実施するための形態において定義されたとおりであり；Ｒ^１８及びＲ^１９は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はブチル等である］を提供する。

【0115】

別の実施態様において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物を、式（ＩＸ）の塩化アシルと反応させる工程を含む、式（Ｘ）の中間体を調製するプロセス：

【0116】

【化5】

【0117】

［式中、Ｇ_２、Ｇ_３、Ｇ_５は、発明を実施するための形態において定義されたとおりであり；Ｒ^１８は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はブチル等である］を提供する。

【0118】

別の実施態様において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、塩基の存在下に環化させる工程を含む、式（Ｉ）の化合物を調製するプロセス：

【0119】

【化6】

【0120】

［式中、Ｇ_１はＨであり；Ｇ_２、Ｇ_３、Ｇ_４、及びＧ_５は、発明を実施するための形態において定義されたとおりであり；Ｒ^１８は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はブチル等である］を提供する。

【0121】

別の実施態様において、本発明は、心血管障害、呼吸障害、代謝障害、皮膚の障害、骨の障害、神経炎症性及び／若しくは神経変性障害、腎疾患、生殖障害、眼及び／若しくは水晶体に影響する疾患、及び／又は内耳に影響する状態、炎症性障害、肝疾患、疼痛、癌、アレルギー性障害、外傷性全身障害、敗血症性、出血性及びアナフィラキシー性ショック、胃腸系の障害、血管新生、血管新生依存状態、並びにニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ（ＮＡＤＰＨオキシダーゼ）に関連する他の疾患及び障害から選択される疾患又は状態に罹患している患者を治療する方法を提供する。この方法は、式（Ｉ）の化合物を、それを必要としている患者に投与することを含む。

【0122】

別の実施態様において、本発明は、血管新生の阻害を、それを必要とする患者において行う方法であって、式（Ｉ）の化合物の血管新生阻害用量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。

【0123】

別の実施態様において、本発明は、本発明の方法に従って腫瘍の血管新生を阻害することにより、腫瘍の新血管形成を阻害する方法を提供する。同様に、本発明は血管新生阻害方法を実施することにより、腫瘍増殖を阻害する方法を提供する。

【0124】

特定の実施態様において、本発明の化合物及び方法には、腫瘍、固形腫瘍、転移、癌、黒色腫、皮膚癌、乳癌、血管腫又は血管線維腫等のような癌を有する患者の腫瘍組織の治療における使用が考慮され、阻害される血管新生は、腫瘍組織の新血管形成がある腫瘍組織血管新生である。本発明の化合物及び方法により治療することができる典型的な固形腫瘍組織には、皮膚、黒色腫、肺、膵臓、乳腺、結腸、咽頭、卵巣、前立腺、結腸直腸、頭部、頸、精巣、リンパ系、骨髄、骨、肉腫、腎臓、汗腺及び同様の組織の腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。治療される癌の更なる例は、グリア芽細胞腫である。

【0125】

別の特定の実施態様において、本発明の化合物及び方法には、炎症組織の治療における使用が考慮され、阻害される血管新生は、炎症組織の新血管形成がある炎症組織血管新生である。この場合、本発明の化合物及び方法には、慢性関節リュウマチを有する患者、免疫性又は非免疫性炎症疾患、乾癬組織等のような、関節炎組織における血管新生の阻害が考慮される。

【0126】

実施態様において、本発明には組織における血管新生の阻害が考慮される。組織における血管新生の程度、従って、本発明により達成される阻害の程度は、本明細書に記載されているような多様な方法により評価することができる。

【0127】

別の実施態様において、本発明は、少なくとも１つの式（Ｉ）のピラゾロピリジン誘導体と、その薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含有する医薬組成物を提供する。

【0128】

本発明の化合物は、プログラムACD/Name（製品バージョン１０．０１）に使用されるＩＵＰＡＣ標準に従って命名されている。

【0129】

本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その幾何異性体、その光学的に活性な形態を鏡像異性体、ジアステレオマーとして、及びそのラセミ化合物の形態、並びにその薬学的に許容される塩を含む。本発明により例示される誘導体は、以下の一般的方法及び手順を使用して、容易に入手可能な材料から調製することができる。典型的又は好ましい実験条件（即ち、反応温度、時間、試薬のモル、溶媒など）が提示される場合、特に記述のない限り、他の実験条件を使用することもできることが理解される。最適な反応条件は、使用される特定の反応体又は溶媒により変わることができるが、そのような条件は、日常的な最適化手順を使用して当業者によって決定することができる。
本明細書に引用されている参考文献は、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。本発明は、本明細書に記載されている特定の実施態様により範囲が制限されず、それは本発明の個別の態様の単なる説明として意図され、機能的に同等な方法及び成分は本発明の範囲内である。事実、本明細書に示され記載されているものに加えて、本発明の多様な変更が、前記の記載及び添付図面から当業者には明白である。そのような変更は、添付の特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。
本発明が記載されてきたが、以下の例は、説明のために提示されており、制限のためではない。

【0130】

本発明の化合物の合成：
式（Ｉ）の新規誘導体は、以下の一般的方法及び手順を使用して、容易に入手可能な材料から調製することができる。典型的又は好ましい実験条件（即ち、反応温度、時間、試薬のモル、溶媒など）が提示される場合、特に記述のない限り、他の実験条件を使用することもできることが理解される。最適な反応条件は、使用される特定の反応体又は溶媒により変更できるが、そのような条件は、日常的な最適化手順を使用して当業者によって決定することができる。
式（Ｉ）の化合物を得る一般的合成手順が下記のスキーム１に示されている。

【0131】

【化7】

【0132】

置換基Ｇ₁、Ｇ_２、Ｇ_３、Ｇ_４及びＧ_５が上記で定義された通りである式（Ｉ）のピラゾロピリジン誘導体は、上記のスキーム１に概説されている合成プロトコールに従って、式（ＶＩ）の特別仕様又は市販の置換ヒドラジン誘導体、式（Ｖ）のアセトンジカルボキシレート誘導体、式（ＩＩ）の第一級アミン誘導体及び式（ＩＩＩ）のトリアルキルオルトエステル誘導体から、４から５つの化学工程により調製することができる。より詳細な方法では、Ｇ_２が上記で定義された通りである式（ＶＩ）のヒドラジン誘導体を、Ｇ_５及びＲ^１８が上記で定義された通りである式（Ｖ）のアセトンジカルボキシレート誘導体と、中性及び還流条件下、ベンゼン、トルエン又は他の非反応性溶媒のような適切な溶媒の中で、式（ＶＩ）の化合物の固有の反応性に応じた時間にわたって反応させて、対応する式（ＩＶ）の４−置換２−ヒドロキシルピラゾール誘導体を得る。式（ＩＶ）の中間体化合物を、更に、Ｇ_３及びＲ^１９が上記で定義された通りである式（ＩＩＩ）のトリアルキルオルトエステル誘導体と反応させ、酢酸の存在下及び還流条件下において、式（ＶＩＩ）の中間体の形成を可能にする。式（ＶＩＩ）の中間体化合物を、更に、Ｇ_４が上記で定義された通りである式（ＩＩ）の第一級アミン誘導体により、トルエン又はベンゼンのような溶媒中、還流条件下で処理して、式（ＶＩＩＩ）の中間体化合物を得る。式（Ｉａ）、即ちＧ_１がＨである式（Ｉ）のピラゾロ誘導体は、好ましくはプロトン性溶媒中、ナトリウムメタノレート、ナトリウムイソプロパノレート等のような塩基の存在下で、スキーム１に示されている当業者に周知の標準還流条件を使用して式（ＶＩＩＩ）の中間体化合物を環化した後で単離される。
この反応は、メタノール、エタノール、イソプロパノール又は他の非反応性溶媒のような溶媒中、室温で、式（ＶＩＩＩ）の化合物の固有の反応性に応じた時間にわたって実施することができるが、通常、上記のスキーム１に示されている当業者に周知の標準的条件を使用する、伝統的な熱による加熱又はマイクロ波法が必要である。続く工程において、Ｇ_１が上記で定義された通りである式（Ｉａ）のピラゾロピリジン誘導体を、アルキル塩化物、臭化物、ヨウ化物又はメシレートのようなアルキル化剤により、適切な塩基、例えば塩基としてトリエチルアミン、水素化ナトリウム又は炭酸カリウムの存在下、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランの中で、伝統的な熱による方法により又はマイクロ波技術を使用して処理した。あるいは、式（Ｉａ）のピラゾロピリジン誘導体を、無水物、塩化アシル又はカルボン酸により、Ｇ_１が上記に定義された通りである場合は結合試薬の存在下、適切な塩基、例えばトリエチルアミン、酢酸ナトリウムの存在下、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン、ジクロロメタンの中で、伝統的な熱による方法により又はマイクロ波技術を使用して処理した。このプロセスに従って、式（Ｉｂ）のピラゾロピリジン誘導体は、スキーム１に示されている当業者に周知の標準的条件を使用して単離される。

【0133】

【化8】

【0134】

置換基Ｇ₁、Ｇ_２、Ｇ_３、Ｇ_４及びＧ_５が上記で定義された通りである式（Ｉ）のピラゾロピリジン誘導体は、上記のスキーム２に概説されている合成プロトコールに従って、式（ＶＩ）の特別仕様又は市販の置換ヒドラジン誘導体、式（Ｖ）のアセトンジカルボキシレート誘導体、式（ＩＩ）の第一級アミン誘導体及び式（ＩＸ）の塩化アシル誘導体から、４から５つの化学工程により調製することができる。より詳細な方法では、Ｇ_２が上記で定義された通りである式（ＶＩ）のヒドラジン誘導体を、Ｇ_５及びＲ^１８が上記で定義された通りである式（Ｖ）のアセトンジカルボキシレート誘導体と、中性及び還流条件下、ベンゼン、トルエン又は他の非反応性溶媒のような適切な溶媒の中で、式（ＶＩ）の化合物の固有の反応性に応じた時間にわたって反応させて、対応する式（ＩＶ）の４−置換２−ヒドロキシルピラゾール誘導体を得る。式（ＩＶ）の中間体化合物を、更に、Ｇ_３が上記で定義された通りである式（ＩＸ）の塩化アシル誘導体と反応させ、水酸化カルシウムの存在下及び還流条件下において、式（Ｘ）の中間体の形成を可能にする。式（Ｘ）の中間体化合物を、更に、Ｇ_４が上記で定義された通りである式（ＩＩ）の第一級アミン誘導体により、トルエン又はベンゼンのような溶媒中、還流条件下で処理して、式（ＶＩＩＩ）の中間体化合物を得る。式（Ｉａ）、即ちＧ_１がＨである式（Ｉ）のピラゾロ誘導体は、好ましくはプロトン性溶媒中、ナトリウムメタノレート、ナトリウムイソプロパノレート等のような塩基の存在下で、スキーム２に示されている当業者に周知の標準還流条件を使用して式（ＶＩＩＩ）の中間体化合物を環化した後で単離される。
この反応は、メタノール、エタノール、イソプロパノール又は他の非反応性溶媒のような溶媒中、室温で、式（ＶＩＩＩ）の化合物の固有の反応性に応じた時間にわたって実施することができるが、通常、上記のスキーム２に示されている当業者に周知の標準的条件を使用する、伝統的な熱による加熱又はマイクロ波法が必要である。続く工程において、Ｇ_１が上記で定義された通りである式（Ｉａ）のピラゾロピリジン誘導体を、アルキル塩化物、臭化物、ヨウ化物又はメシレートのようなアルキル化剤により、適切な塩基、例えば塩基としてトリエチルアミン、水素化ナトリウム又は炭酸カリウムの存在下、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランの中で、伝統的な熱による方法により又はマイクロ波技術を使用して処理した。あるいは、式（Ｉａ）のピラゾロピリジン誘導体を、無水物、塩化アシル又はカルボン酸により、Ｇ_１が上記に定義された通りである場合は結合試薬の存在下、適切な塩基、例えばトリエチルアミン、酢酸ナトリウムの存在下、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン、ジクロロメタンの中で、伝統的な熱による方法により又はマイクロ波技術を使用して処理した。このプロセスに従って、式（Ｉｂ）のピラゾロピリジン誘導体は、スキーム２に示されている当業者に周知の標準的条件を使用して単離される。

【0135】

【化9】

【0136】

置換基Ｇ₁、Ｇ_２、Ｇ_３、Ｇ_４及びＧ_５が上記で定義された通りである式（Ｉ）のピラゾロピリジン誘導体は、上記のスキーム３に概説されている合成プロトコールに従って、式（ＶＩ）の特別仕様又は市販の置換ヒドラジン誘導体、式（Ｖ）のアセトンジカルボキシレート誘導体、式（ＩＩ）の第一級アミン誘導体及び式（ＸＩ）のトリアルキルオルトエステル誘導体から、５つから６つの化学工程により調製することができる。より詳細な方法では、Ｇ_２が上記で定義された通りである式（ＶＩ）のヒドラジン誘導体を、Ｇ_５及びＲ^１８が上記で定義された通りである式（Ｖ）のアセトンジカルボキシレート誘導体と、中性及び還流条件下、ベンゼン、トルエン又は他の非反応性溶媒のような適切な溶媒の中で、式（ＶＩ）の化合物の固有の反応性に応じた時間にわたって反応させて、対応する式（ＩＶ）の４−置換２−ヒドロキシルピラゾール誘導体を得る。式（ＩＶ）の中間体化合物を、更に、Ｒ^１９が上記で定義された通りである式（ＸＩ）のトリアルキルオルトエステル誘導体と反応させ、酢酸の存在下及び還流条件下において、式（ＸＩＩ）の中間体の形成を可能にする。式（ＸＩＩ）の中間体化合物を、更に、Ｇ_４が上記で定義された通りである式（ＩＩ）の第一級アミン誘導体により、トルエン又はベンゼンのような溶媒中、室温で処理して、式（ＶＩＩＩ）の中間体化合物を得る。式（ＸＩＩＩ）の中間体化合物を、更に、Ｇ_３が上記で定義された通りである式（ＸＶ）の第二級アミン誘導体により、トルエン又はベンゼンのような溶媒中、室温で処理して、式（ＸＩＶ）の中間体化合物を得る。式（Ｉａ）、即ちＧ_１がＨである式（Ｉ）のピラゾロ誘導体は、好ましくはプロトン性溶媒中、ナトリウムメタノレート、ナトリウムイソプロパノレート等のような塩基の存在下で、スキーム３に示されている当業者に周知の標準還流条件を使用して式（ＸＩＶ）の中間体化合物を環化した後で単離される。
この反応は、メタノール、エタノール、イソプロパノール又は他の非反応性溶媒のような溶媒中、室温で、式（ＸＩＶ）の化合物の固有の反応性に応じた時間にわたって実施することができるが、通常、上記のスキーム３に示されている当業者に周知の標準的条件を使用する、伝統的な熱による加熱又はマイクロ波法が必要である。続く工程において、Ｇ_１が上記で定義された通りである式（Ｉａ）のピラゾロピリジン誘導体を、アルキル塩化物、臭化物、ヨウ化物又はメシレートのようなアルキル化剤により、適切な塩基、例えば塩基としてトリエチルアミン、水素化ナトリウム又は炭酸カリウムの存在下、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランの中で、伝統的な熱による方法により又はマイクロ波技術を使用して処理した。あるいは、式（Ｉａ）のピラゾロピリジン誘導体を、無水物、塩化アシル又はカルボン酸により、Ｇ_１が上記に定義された通りである場合は結合試薬の存在下、適切な塩基、例えばトリエチルアミン、酢酸ナトリウムの存在下、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン、ジクロロメタンの中で、伝統的な熱による方法により又はマイクロ波技術を使用して処理した。このプロセスに従って、式（Ｉｂ）のピラゾロピリジン誘導体は、スキーム３に示されている当業者に周知の標準的条件を使用して単離される。

【0137】

以下の略語は、下記のそれぞれの定義を意味する：
Å（オングストローム）、Ａｃ_２Ｏ（無水酢酸）、ｅｑ．（当量）、ｍｉｎ（分）、ｈ（時間）、ｇ（グラム）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、ｍＬ（ミリリットル）、ｍｍ（ミリメートル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍＭ（ミリモル）、ｎｇ（ナノグラム）、ｎｍ（ナノメートル）、ｒｔ（室温）、ＢＬＭ（ブレオマイシン）、ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、ＤＣＦ（２，７−ジクロロジヒドロフルオレセイン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＡＰＩ（４，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール）、ＤＰＩ（ジフェニルヨードニウム），ｃＨｅｘ（シクロヘキサン）、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、ＥＧＦ（上皮増殖因子）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＦＣ（シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー）、ＨＢＳＳ（ハンクス緩衝塩類溶液）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、Ｈ_２ＤＣＦ−ＤＡ（２′，７′−ジクロロジヒドロフルオレセインジアセテート）、ＭＥＭ（２−メトキシエトキシメチル）、ＭＳ（質量分析）、ＮＡＤＰＨ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド二リン酸還元型）、ＮＢＴ（ニトロブルーテトラゾリウム）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）、ＰｅｔＥｔｈｅｒ（石油エーテル）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＧＦ−β（腫瘍増殖因子ベータ）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ｔＢｕＯＫ（カリウムtert−ブトキシド）、ＲＯＳ（反応性酸素種）、ＳＯＤ（スーパーオキシドジスムターゼ）、ＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ＵＶ（紫外線）。

【0138】

上記の一連の一般的合成方法が式（Ｉ）の化合物を得るため及び／又は式（Ｉ）の化合物の合成に必要な中間体を得るために適用可能ではない場合、当業者に既知の適切な調製方法を使用するべきである。一般に、式（Ｉ）の個別の任意の化合物の合成経路は、それぞれの分子の特定の置換基及び必要な中間体の入手しやすさによって決まるが、この場合でも、そのような要因は当業者により理解される。保護及び脱保護方法は、全て、Philip J. Kocienskiによる“Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 2005、並びにTheodora W. Greene及びPeter G. M. Wutsによる“Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley Interscience, 4^th Edition 2006を参照すること。

【0139】

本発明の化合物は、適切な溶媒の蒸発による結晶化によって溶媒分子との会合から単離することができる。塩基性中心を含有する式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、従来の方法により調製することができる。例えば、遊離塩基の溶液を、未希釈の又は適切な溶液中の適切な酸により処理し、得られた塩を、反応溶媒の濾過又は真空下での蒸発により、単離することができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液を適切な塩基で処理することにより、同様の方法で得ることができる。両方の種類の塩は、イオン交換樹脂技術を使用して形成又は相互変換することができる。

【0140】

以下において、本発明を幾つかの実施例により説明するが、これは本発明の範囲を制限するものとして考慮されるべきではない。

【0141】

下記に記載される実施例において提供されるＨＰＬＣ、ＮＭＲ及びＭＳデータは次のようにして得られる：ＨＰＬＣ：カラムWaters Symmetry C8 ５０×４．６mm、条件：ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、５〜１００％（８min）、最大プロット２４０〜４００nm；質量スペクトル：PE-SCIEX API 150 EX（APCI及びESI）、ＬＣ／ＭＳスペクトル：Waters ZMD （ES）；^１Ｈ−ＮＭＲ：Bruker DPX-300MHz。

【0142】

分取ＨＰＬＣ精製は、Prep Nova-Pak（登録商標）HR C１８６μm、６０Å、４０×３０mm（最大１００mg）又はXTerra（登録商標）Prep MS C8、１０μm、５０×３００mm（最大１ｇ）のカラムを備えたＨＰＬＣ Waters Prep LC 4000 Systemで実施する。全ての精製は、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ ０．０９％ＴＦＡの勾配；ＵＶ検出２５４nm及び２２０nm；流速２０mL/min（最大５０mg）で実施する。ＴＬＣ分析は、Merck Precoated 60 F₂₅₄プレートで実施する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製は、溶離剤としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ又はＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物を使用して、ＳｉＯ_２支持体で実施する。

【0143】

実施例１：２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−５−（２−モルホリン−４−イルベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（１）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0144】

【化10】

【0145】

ａ）メチル〔１−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕アセテート（式（ＩＶ）の化合物、スキーム１）
無水トルエン（５０ml）中の２−クロロフェニルヒドラジン（１．８２ｇ、１０．１６mmol、１当量）の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（２．１ml、１２．１９mmol、１．２当量）及びジメチル３−オキソペンタンジオエート（１．７７ｇ、１０．１６mmol、１当量）を連続して加えた。得られた混合物を、Dean-Stark装置を使用して１３０〜１４０℃で加熱した（いくらかの含水トルエンを留去させた）。２ｈ後、ヒドラゾン中間体が清浄に形成された。次に更なるジイソプロピルエチルアミン（２．１ml、１２．１９mmol、１．２当量）を加え、得られた混合物を、Dean-Stark装置を使用して１４０℃で４６時間加熱した。大部分の残留ヒドラゾンは、粗混合物をトルエンで洗浄することにより除去することができる。得られた褐色の油状物を、ＳｉＯ_２のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。１．６５ｇの純粋なメチル〔１−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕アセテートを、黄色を帯びた固体として得た。収率６１％。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：２６７．８；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：２６５．６。

【0146】

ｂ）メチル〔（４Ｅ）−１−（２−クロロフェニル）−４−（１−エトキシエチリデン）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕アセテート（式（ＶＩＩ）の化合物、スキーム１）
上記で得られたメチル〔１−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕アセテート（式（ＩＶ）の化合物、１．００ｇ）、氷醋酸（２１μl、０．１当量）及び１，１，１−トリエトキシエタン（２．００ml）の混合物を、６０℃で１ｈ１５加熱した。得られた赤色溶液を真空下で濃縮して、赤色のシロップを得て、それをシクロヘキサンで洗浄し、次に真空下で乾燥した。相対的不安定性によって、メチル〔（４Ｅ）−１−（２−クロロフェニル）−４−（１−エトキシエチリデン）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕アセテートの更なる精製は実施しなかった（１．２６ｇ、定量収率）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：３３６．８；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：３３４．６。

【0147】

ｃ）メチル〔（４Ｅ）−１−（２−クロロフェニル）−４−（１−｛［２−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］アミノ｝エチリデン｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕アセテート（式（ＶＩＩＩ）の化合物、スキーム１）
上記で得られたメチル〔（４Ｅ）−１−（２−クロロフェニル）−４−（１−エトキシエチリデン）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕アセテート（式（ＶＩＩ）の化合物、１．２６ｇ）及び１−［２−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］メタンアミン（０．３４４mg）の混合物をトルエン（２５mL）中、室温で０．５ｈ撹拌した。溶媒を真空下で除去した。得られた残渣を最小量のＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、２００mLのシクロヘキサンの撹拌溶液に滴加して、褐色の沈殿物の形成をもたらし、それを濾取した。この沈殿物は、純粋なメチル〔（４Ｅ）−１−（２−クロロフェニル）−４−（１−｛［２−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］アミノ｝エチリデン｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕アセテート（１．５９g）であることが証明された。収率８８％。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：４９７．９；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：４９５．７。

【0148】

ｄ）２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−５−（２−モルホリン−４−イルベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（式（Ｉａ）の化合物、スキーム１）
ナトリウム（０．０８２ｇ、３．５７mmol、１当量）をｉ−ＰｒＯＨ（７５ml）に溶解して得られたｉ−ＰｒＯＮａのイソプロパン酸溶液を、メチル〔（４Ｅ）−１−（２−クロロフェニル）−４−（１−｛［２−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］アミノ｝エチリデン）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕アセテート（式（ＶＩＩＩ）の化合物）（１．５９ｇ、３．２mmol、１当量）で処理した。反応混合物を１ｈ還流し、次に冷却し、０．５６mlの２０％ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ７に中和した。５０mlのｉ−ＰｒＯＨを真空下で除去し、フラスコを冷蔵庫に一晩入れる前に、２５mlのＨ_２Ｏを加えた。形成された白色の沈殿物を濾取し、水（２×５ml）、次にシクロヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥した。０．９３ｇの純粋な生成物２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−５−（２−モルホリン−４−イルベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオンを得た。収率８０％。^１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：２．６７（ｓ，３Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ４．１Ｈｚ，４Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ４．１Ｈｚ，４Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ７．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔｄ，Ｊ７．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ７．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔｄ，Ｊ７．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：４５２．３；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：４５０．４。

【0149】

実施例２：２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−５−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（２）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0150】

【化11】

【0151】

実施例１に概説された一般的方法に従い、２−クロロフェニルヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及び１−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝メタンアミンから出発し、標記化合物（２）を、収率３０％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：４７９．１；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：４７７．２。

【0152】

実施例３：２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−５−｛２−モルホリン−４−イル−２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（３）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0153】

【化12】

【0154】

実施例１に概説された一般的方法に従い、２−クロロフェニルヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及び２−モルホリン−４−イル−２−フェニルエタンアミンから出発し、標記化合物（３）を、収率３７％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：４６６．５；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：４６４．２。

【0155】

実施例４：２−（２−クロロフェニル）−５−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（４）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0156】

【化13】

【0157】

実施例１に概説された一般的方法に従い、２−クロロフェニルヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及び２−（３−メトキシフェニル）エタンアミンから出発し、標記化合物（４）を、収率３８％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：４１０．９；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：４０８．８。

【0158】

実施例５：２−（２−クロロフェニル）−５−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（５）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0159】

【化14】

【0160】

実施例１に概説された一般的方法に従い、２−クロロフェニルヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及び４−（２−アミノエチル）フェノールから出発し、標記化合物（５）を、収率３９％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：３９６．５；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：３９４．８。

【0161】

実施例６：２−（２−クロロフェニル）−５−（３，５−ジメトキシベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（６）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0162】

【化15】

【0163】

実施例１に概説された一般的方法に従い、２−クロロフェニルヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及び１−（３，５−ジメトキシフェニル）メタンアミンから出発し、標記化合物（６）を、収率３４％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：４２６．９；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：４２４．８。

【0164】

実施例７：５−（３−エトキシプロピル）−４−メチル−２−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（７）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0165】

【化16】

【0166】

実施例１に概説された一般的方法に従い、２−ヒドラジノ−４−フェニル−１，３−チアゾール、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及び３−エトキシプロパン−１−アミンから出発し、標記化合物（７）を、収率３７％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：４１１．５；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：４０９．２。

【0167】

実施例８：２−（２−クロロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（８）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0168】

【化17】

【0169】

実施例１に概説された一般的方法に従い、２−クロロフェニルヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及びメチルアミンから出発し、標記化合物（８）を、収率３４％で白色の固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：２９０．５；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：２８８．２。

【0170】

実施例９：２−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（９）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0171】

【化18】

【0172】

実施例１に概説された一般的方法に従い、２−フルオロフェニルヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及びメチルアミンから出発し、標記化合物（９）を、収率４１％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：２７４．８；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：２７２．６。

【0173】

実施例１０：４−メチル−５−（３−フェノキシベンジル）−２−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（１０）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0174】

【化19】

【0175】

実施例１に概説された一般的方法に従い、２−ヒドラジノ−４−フェニル−１，３−チアゾール、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及び１−（３−フェノキシフェニル）メタンアミンから出発し、標記化合物（１０）を、収率４９％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：５０７．７；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：５０５．６。

【0176】

実施例１１：４，５−ジメチル−２−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（１１）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0177】

【化20】

【0178】

実施例１に概説された一般的方法に従い、２−ヒドラジノ−４−フェニル−１，３−チアゾール、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及びメチルアミンから出発し、標記化合物（１１）を、収率３８％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：３３９．４；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：３３７．８。

【0179】

実施例１２：２−（３−クロロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（１２）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0180】

【化21】

【0181】

実施例１に概説された一般的方法に従い、３−クロロフェニルヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及びメチルアミンから出発し、標記化合物（１２）を、収率３０％で白色の固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：２９０．８；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：２８８．７。

【0182】

実施例１３：Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−（４−フルオロフェノキシ）アセトアミド（１３）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0183】

【化22】

【0184】

実施例１に概説された一般的方法に従い、２−クロロフェニルヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及び２−（４−フルオロフェノキシ）アセトヒドラジドから出発し、標記化合物（１３）を、収率３２％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：４４３．８；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：４４１．７。

【0185】

実施例１４：２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−５−（３−フェノキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（１４）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0186】

【化23】

【0187】

実施例１に概説された一般的方法に従い、２−クロロフェニルヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及び１−（３−フェノキシフェニル）メタンアミンから出発し、標記化合物（１４）を、収率３０％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：４６０．９；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：４５８．８。

【0188】

実施例１５：２−（２−クロロフェニル）−５−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（１５）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0189】

【化24】

【0190】

実施例１に概説された一般的方法に従い、２−クロロフェニルヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及び１−（４−メトキシフェニル）メタンアミンから出発し、標記化合物（１５）を、収率３０％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：３９６．８；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：３９４．７。

【0191】

実施例１６：５−（３−エトキシプロピル）−２−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（１６）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0192】

【化25】

【0193】

実施例１に概説された一般的方法に従い、２−フルオロフェニルヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及び３−エトキシプロパン−１−アミンから出発し、標記化合物（１６）を、収率４７％で白色の固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：３４６．５；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：３４４．３。

【0194】

実施例１７：２−（３−クロロフェニル）−５−（３−エトキシプロピル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（１７）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0195】

【化26】

【0196】

実施例１に概説された一般的方法に従い、３−クロロフェニルヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及び３−エトキシプロパン−１−アミンから出発し、標記化合物（１７）を、収率３９％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：３６２．８；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：３６０．９。

【0197】

実施例１８：２−（３−クロロフェニル）−４−メチル−５−［２−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（１８）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0198】

【化27】

【0199】

実施例１に概説された一般的方法に従い、３−クロロフェニルヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及び１−［２−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］メタンアミンから出発し、標記化合物（１８）を、収率３３％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：４６６．６；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：４６４．６。

【0200】

実施例１９：２−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−５−［２−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（１９）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0201】

【化28】

【0202】

実施例１に概説された一般的方法に従い、２−フルオロフェニルヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及び１−［２−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］メタンアミンから出発し、標記化合物（１９）を、収率３３％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：４４９．５；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：４４７．７。

【0203】

実施例２０：２−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−５−［（６−モルホリン−４−イルピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（２０）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0204】

【化29】

【0205】

実施例１に概説された一般的方法に従い、２−フルオロフェニルヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及び１−（６−モルホリン−４−イルピリジン−２−イル）メタンアミンから出発し、標記化合物（２０）を、収率３７％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９５％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：４３６．５；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：４３４．６。

【0206】

実施例２１：２−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−５−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（２１）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0207】

【化30】

【0208】

実施例１に概説された一般的方法に従い、２−フルオロフェニルヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及び１−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］メタンアミンから出発し、標記化合物（２１）を、収率２８％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：４４９．６；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：４４７．５。

【0209】

実施例２２：２−（３−クロロフェニル）−４−メチル−５−「（６−モルホリン−４−イルピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（２２）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0210】

【化31】

【0211】

実施例１に概説された一般的方法に従い、３−クロロフェニルヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及び１−（６−モルホリン−４−イルピリジン−２−イル）メタンアミンから出発し、標記化合物（２２）を、収率４７％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：４５２．９；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：４５０．８。

【0212】

実施例２３：３−（４，５−ジメチル−３，６−ジオキソ−１，３，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル（２３）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0213】

【化32】

【0214】

実施例１に概説された一般的方法に従い、３−ヒドラジノベンゾニトリル、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及びメチルアミンから出発し、標記化合物（２３）を、収率５４％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：２８１．４；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：２７９．２。

【0215】

実施例２４：２−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−５−（３−フェノキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（２４）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0216】

【化33】

【0217】

実施例１に概説された一般的方法に従い、２−フルオロフェニルヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及び１−（３−フェノキシフェニル）メタンアミンから出発し、標記化合物（２４）を、収率５９％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：４４２．５；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：４４０．２。

【0218】

実施例２５：２−（３−クロロフェニル）−４−メチル−５−（３−フェノキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（２５）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0219】

【化34】

【0220】

実施例１に概説された一般的方法に従い、３−クロロフェニルヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及び１−（３−フェノキシフェニル）メタンアミンから出発し、標記化合物（２５）を、収率５２％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：４５８．７；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：４５６．５。

【0221】

実施例２６：２−（２−クロロフェニル）−５−（３−エトキシプロピル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（２６）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0222】

【化35】

【0223】

実施例１に概説された一般的方法に従い、２−クロロフェニルヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及び３−エトキシプロパン−１−アミンから出発し、標記化合物（２６）を、収率４５％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：３６２．４；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：３６０．４。

【0224】

実施例２７：２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−５−「（６−モルホリン−４−イルピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（２７）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0225】

【化36】

【0226】

実施例１に概説された一般的方法に従い、２−クロロフェニルヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及び１−（６−モルホリン−４−イルピリジン−２−イル）メタンアミンから出発し、標記化合物（２７）を、収率４０％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：４５２．３；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：４５１．４。

【0227】

実施例２８：２−（３−クロロフェニル）−４−メチル−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（２８）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0228】

【化37】

【0229】

実施例１に概説された一般的方法に従い、３−クロロフェニルヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及び４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブタン−１−アミンから出発し、標記化合物（２８）を、収率５０％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９５％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：４４４．８；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：４４１．７。

【0230】

実施例２９：２−（３−クロロフェニル）−４−メチル−５−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（２９）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0231】

【化38】

【0232】

実施例１に概説された一般的方法に従い、３−クロロフェニルヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及び１−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］メタンアミンから出発し、標記化合物（２９）を、収率５６％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：４６６．８；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：４６４．６。

【0233】

実施例３０：２−［２−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド（３０）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0234】

【化39】

【0235】

実施例１に概説された一般的方法に従い、２−フルオロフェニルヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及びＮ−（ピリジン−２−イルメチル）グリシンアミドから出発し、標記化合物（３０）を、収率４３％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：４０８．４；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：４０６．５。

【0236】

実施例３１：２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−５−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（３１）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0237】

【化40】

【0238】

実施例１に概説された一般的方法に従い、２−クロロフェニルヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及び１−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］メタンアミンから出発し、標記化合物（３１）を、収率２３％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：４６６．０；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：４６４．１。

【0239】

実施例３２：２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−５−［２−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（３２）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0240】

【化41】

【0241】

実施例１に概説された一般的方法に従い、２−クロロフェニルヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及び１−［２−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］メタンアミンから出発し、標記化合物（３２）を、収率５６％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：４６５．２；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：４６３．０。

【0242】

実施例３３：４−メチル−５−（３−フェノキシベンジル）−２−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（４）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0243】

【化42】

【0244】

実施例１に概説された一般的方法に従い、６−ヒドラジノ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及び１−（３−（フェノキシフェニル）メタンアミンから出発し、標記化合物（３３）を、収率４５％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：４６６．４；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：４６４．３。

【0245】

実施例３４：３−［５−（３−エトキシプロピル）−４−メチル−３，６−ジオキソ−１，３，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル（３４）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0246】

【化43】

【0247】

実施例１に概説された一般的方法に従い、３−ヒドラジノベンゾニトリル、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及び３−エトキシプロパン−１−アミンから出発し、標記化合物（３４）を、収率３７％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：３５３．４；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：３５１．２。

【0248】

実施例３５：２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（３５）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0249】

【化44】

【0250】

実施例１に概説された一般的方法に従い、［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及びメチルアミンから出発し、標記化合物（３５）を、収率３２％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：３６２．４；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：３６０．３。

【0251】

実施例３６：２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−メチル−５−（３−フェノキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（３６）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0252】

【化45】

【0253】

実施例１に概説された一般的方法に従い、［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及び１−（３−フェノキシフェニル）メタンアミンから出発し、標記化合物（３６）を、収率４０％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：５３０．６；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：５２８．３。

【0254】

実施例３７：２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（３−エトキシプロピル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（３７）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0255】

【化46】

【0256】

実施例１に概説された一般的方法に従い、［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及び３−エトキシプロパン−１−アミンから出発し、標記化合物（３７）を、収率３４％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９５％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：４３４．５；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：４３２．６。

【0257】

実施例３８：３−｛４−メチル−５−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−３，６−ジオキソ−１，３，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３ｃ］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル（３８）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0258】

【化47】

【0259】

実施例１に概説された一般的方法に従い、３−ヒドラジノベンゾニトリル、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及び１−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］メタンアミンから出発し、標記化合物（３８）を、収率３６％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：４５６．３；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：４５４．８。

【0260】

実施例３９：２−（２−クロロフェニル）−５−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（３９）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0261】

【化48】

【0262】

実施例１に概説された一般的方法に従い、２−クロロフェニルヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及び３−アミノプロパン−１−オールから出発し、標記化合物（３９）を、収率３０％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：３３４．３；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：３３２．３。

【0263】

実施例４０：２−［２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド（４０）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0264】

【化49】

【0265】

実施例１に概説された一般的方法に従い、２−クロロフェニルヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及びＮ−（ピリジン−２−イルメチル）グリシンアミドから出発し、標記化合物（４０）を、収率２７％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：４２４．７；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：４２２．５。

【0266】

実施例４１：２−［２−（３−シアノフェニル）−４−メチル−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド（４１）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0267】

【化50】

【0268】

実施例１に概説された一般的方法に従い、３−ヒドラジノベンゾニトリル、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及びＮ−（ピリジン−２−イルメチル）グリシンアミドから出発し、標記化合物（４１）を、収率３７％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：４１５．８；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：４１３．７。

【0269】

実施例４２：２−［２−（３−クロロフェニル）−４−メチル−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド（４２）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0270】

【化51】

【0271】

実施例１に概説された一般的方法に従い、３−クロロフェニルヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及びＮ−（ピリジン−２−イルメチル）グリシンアミドから出発し、標記化合物（４２）を、収率４２％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：４２４．７；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：４２２．８。

【0272】

実施例４３：２−（２−クロロフェニル）−５−（３−エトキシプロピル）−４−メチル−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（４３）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0273】

【化52】

【0274】

実施例１に概説された一般的方法に従い、２−クロロフェニルヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及び３−エトキシプロパン−１−アミンから出発し、還流ＴＨＦにおいてトリエチルアミン（１．５当量）の存在下に、２−（クロロメチル）ピリジン（１当量）及び式（Ｉａ）（１当量）の対応中間化合物によってアルキル化して、標記化合物（４３）を、収率４５％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：４５３．８；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：４５１．８。

【0275】

実施例４４：２，４−ジメチル−５−（３−フェノキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（４４）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0276】

【化53】

【0277】

実施例１に概説された一般的方法に従い、メチルヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及び１−（３−フェノキシフェニル）メタンアミンから出発し、標記化合物（４４）を、収率４５％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：３６２．８；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：３６０．６。

【0278】

実施例４５：２−（２−クロロフェニル）−５−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（４５）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0279】

【化54】

【0280】

実施例１に概説された一般的方法に従い、２−クロロフェニルヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及びＮ，Ｎ−ジエチルプロパン−１，３−ジアミンから出発し、標記化合物（４５）を、収率５０％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：３８９．８；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：３８７．７。

【0281】

実施例４６：２−（２−クロロフェニル）−５−（シクロヘキシルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（４６）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0282】

【化55】

【0283】

実施例１に概説された一般的方法に従い、２−クロロフェニルヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及び１−シクロヘキシルメタンアミンから出発し、標記化合物（４６）を、収率５１％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：３７２．８；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：３７０．９。

【0284】

実施例４７：２−（３−クロロフェニル）−５−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（４７）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0285】

【化56】

【0286】

実施例１に概説された一般的方法に従い、３−クロロフェニルヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及び３−アミノプロパン−１−オールから出発し、標記化合物（４７）を、収率２８％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：３３４．９；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：３３２．８。

【0287】

実施例４８：２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（４８）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0288】

【化57】

【0289】

実施例１に概説された一般的方法に従い、２−クロロフェニルヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及び４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブタン−１−アミンから出発し、標記化合物（４８）を、収率３０％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：４４４．８；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：４４２．７。

【0290】

実施例４９：２−（２−クロロフェニル）−５−（３−フェノキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（４９）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0291】

【化58】

【0292】

実施例１に概説された一般的方法に従い、２−クロロフェニルヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及び１−（３−フェノキシフェニル）メタンアミンから出発し、標記化合物（４９）を、収率３３％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：４４４．６；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：４４２．６。

【0293】

実施例５０：２−（３−クロロフェニル）−４−メチル−５−（３−モルホリン−４−イル−３−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（５０）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0294】

【化59】

【0295】

実施例１に概説された一般的方法に従い、３−クロロフェニルヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及び３−モルホリン−４−イル−３−フェニルプロパン−１−アミンから出発し、標記化合物（５０）を、収率５７％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：４８０．８；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：４７８．６。

【0296】

実施例５１：２−（３−クロロフェニル）−４−メチル−５−（３−フェニルプロプ−２−イン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（５１）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0297】

【化60】

【0298】

実施例１に概説された一般的方法に従い、３−クロロフェニルヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及び３−フェニルプロプ−２−イン−１−アミンから出発し、標記化合物（５１）を、収率２４％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：３９０．８；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：３８８．６。

【0299】

実施例５２：２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−５−［２−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（５２）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0300】

【化61】

【0301】

実施例１に概説された一般的方法に従い、（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及び１−［２−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］メタンアミンから出発し、標記化合物（５２）を、収率２３％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：４８３．８；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：４８１．９。

【0302】

実施例５３：２−（３−クロロフェニル）−５−（３，５−ジメトキシベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（５３）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0303】

【化62】

【0304】

実施例１に概説された一般的方法に従い、３−クロロフェニルヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及び１−（３，５−ジメトキシフェニル）メタンアミンから出発し、標記化合物（５３）を、収率４１％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：４２６．７；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：４２４．９。

【0305】

実施例５４：４，５−ジメチル−２−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルフォニル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（５４）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0306】

【化63】

【0307】

実施例１に概説された一般的方法に従い、１−［（６−ヒドラジノピリジン−３−イル）スルフォニル］−４−メチルピペラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及びメチルアミンから出発し、標記化合物（５４）を、収率４３％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：４１９．７；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：４１７．８。

【0308】

実施例５５：２−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−５−（３−モルホリン−４−イル−３−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（５５）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0309】

【化64】

【0310】

実施例１に概説された一般的方法に従い、２−フルオロフェニルヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及び３−モルホリン−４−イル−３−フェニルプロパン−１−アミンから出発し、標記化合物（５５）を、収率３４％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：４６３．６；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：４６１．５。

【0311】

実施例５６：２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（３，５−ジメトキシベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（５６）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0312】

【化65】

【0313】

実施例１に概説された一般的方法に従い、（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及び１−（３，５−ジメトキシフェニル）メタンアミンから出発し、標記化合物（５６）を、収率３０％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：４４４．８；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：４４２．９。

【0314】

実施例５７：２−（２，５−ジクロロフェニル）−５−（３，５−ジメトキシベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（５７）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0315】

【化66】

【0316】

実施例１に概説された一般的方法に従い、（２、５−ジクロロフェニル）ヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及び１−（３，５−ジメトキシフェニル）メタンアミンから出発し、標記化合物（５７）を、収率５０％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：４６１．３；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：４５９．２。

【0317】

実施例５８：２−（２，５−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−［２−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（５８）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0318】

【化67】

【0319】

実施例１に概説された一般的方法に従い、（２、５−ジクロロフェニル）ヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及び１−［２−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］メタンアミンから出発し、標記化合物（５８）を、収率３３％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：５００．１；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：４９８．４。

【0320】

実施例５９：２−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−（３−エトキシプロピル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（５９）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0321】

【化68】

【0322】

実施例１に概説された一般的方法に従い、２−モルホリン−４−イル−２−オキソエタンアミン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及び３−エトキシプロパン−１−アミンから出発し、標記化合物（５９）を、収率４５％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：４３４．５；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：４３２．４。

【0323】

実施例６０：２−（２，５−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（６０）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0324】

【化69】

【0325】

実施例１に概説された一般的方法に従い、（２，５−ジクロロフェニル）ヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及び２−モルホリン−４−イル−２−オキソエタンアミンから出発し、標記化合物（６０）を、収率３６％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：４３８．２；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：４３６．０。

【0326】

実施例６１：Ｎ−｛２−［２−（２，５−ジクロロフェニル）−４−メチル−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］エチル｝アセトアミド（６１）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0327】

【化70】

【0328】

実施例１に概説された一般的方法に従い、（２，５−ジクロロフェニル）ヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及びＮ−（２−アミノエチル）アセトアミドから出発し、標記化合物（６１）を、収率３９％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：３９６．２；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：３９４．４。

【0329】

実施例６２：２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（メトキシメチル）−５−［２−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（６２）（化合物Ｉａ、スキーム２）の形成

【0330】

【化71】

【0331】

ａ）メチル〔１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕アセテート（式（ＩＶ）の化合物、スキーム２）

【0332】

【化72】

【0333】

無水トルエン（５０ml）中の（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ヒドラジン（１．８２ｇ、１当量）の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．２当量）及びジメチル３−オキソペンタンジオエート（１当量）を連続して加えた。得られた混合物を、Dean-Stark装置を使用して１３０〜１４０℃で加熱した（いくらかの含水トルエンを留去させた）。２ｈ後、ヒドラゾン中間体が清浄に形成された。次に更なるジイソプロピルエチルアミン（１．２当量）を加え、得られた混合物を、Dean-Stark装置を使用して１４０℃で４６時間加熱した。大部分の残留ヒドラゾンは、粗混合物をトルエンで洗浄することにより除去することができる。得られた褐色の油状物を、ＳｉＯ_２のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。１．８５ｇの純粋なメチル〔１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕アセテートを、黄色を帯びた固体として得た。収率６２％。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：２８５．７；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：２８３．６。

【0334】

ｂ）メチル［１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４−（メトキシアセチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕アセテート（式（Ｘ）の化合物、スキーム２）

【0335】

【化73】

【0336】

上記で得られたメチル〔１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕アセテート（式（ＩＶ）の化合物、０．６００ｇ、２．１１mmol、１当量）の混合物を、窒素下に、ジオキサン（１０mL）及びＣａ（ＯＨ）_２（０．３１３g、４．２２mmol、２当量）及び塩化メトキシアセチル（０．２２９g、２．１１mmol、１当量）に懸濁し、７０℃で４５〜６０分加熱した。得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン（５０ml）、及び、塩水（１０ml）と２Ｎ塩酸（１ml、２．００ml）の混合液の間で分配した。ジクロロメタン相を収集した。水相を、更に多くのジクロロメタン（５０ml）で、次いで酢酸エチル（５０ml)で抽出した。併せた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を蒸発させて、メチル［１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４−（メトキシアセチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕アセテートを、ベージュ色の固体として得た（５５０mg、１．５５mmol、収率７４％、ＨＰＬＣ９２％）。これは、更なる精製を要することなく次工程において使用することができる。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：３５７．７；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：３５５．８。

【0337】

ｃ）メチル〔（４Ｅ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（２−メトキシ−１−｛［２−モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］アミノ｝エチリデン）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アセテート（式（ＶＩＩＩ）の化合物、スキーム２）

【0338】

【化74】

【0339】

アセトニトリル及び酢酸（１０１mg、１．６８mmol、＊１．５当量）に溶解した、上記で得られたメチル［１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４−（メトキシアセチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕アセテート（式（Ｘ）の化合物、４００mg、１．１２mmol、１当量）、及び１−［２−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］メタンアミン（３４７mg、１．６８mmol、１．５当量）の混合物を、トルエン／ＮＭＰ（１０／１）又はアセトニトリル（３mL）において窒素下室温で攪拌した。この反応混合物を７０℃まで加熱し、反応をＨＰＬＣで監視した。１ｈ後、反応はほとんど開始材料であったので、更に酢酸を加え（０．５当量）、次いで更に３０分後、更に酢酸を加えた（０．５当量）。更に３０分後、０．５当量の１−［２−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］メタンアミンを加えた。反応物を更に３０分攪拌し、開始材料の必ずしも全てが消費されたわけではないが、完了とした。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチル（０．１％のトリエチルアミンを含む）に溶解し、シリカゲルプラグ（６cm直径×２cm）を通過させ、２５０mlの同じ溶媒で溶出した。溶媒を蒸発して、純粋なメチル〔（４Ｅ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（２−メトキシ−１−｛［２−モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］アミノ｝エチリデン）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アセテートを得た（１４９mg、収率定量）。これを、更なる精製を要することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：５４６．３；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：５４４．５。

【0340】

ｄ）２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（メトキシメチル）−５−［２−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（式（Ｉａ）の化合物、スキーム２）
ＭｅＯＨ（２ml）中に溶解した［ナトリウム（１００mg）をＭｅＯＨ（１５ml）に溶解して得られた］ナトリウムメトキシド溶液（０．２９Ｎ、１．３６ml、０．４０mmol、１当量）を、メチル〔（４Ｅ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（２−メトキシ−１−｛［２−モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］アミノ｝エチリデン）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル〕アセテート（式（ＶＩＩＩ）の化合物）（２１５mg、０．４０mmol、１当量）に加えた。この溶液を、開始材料のエナミンが消失するまで（ｔ＝２０分）、室温で攪拌した。ｐＨ６となるまで０．１Ｍ ＨＣｌを加えることによって反応を終了させ、次いで真空下に濃縮した。化合物は、酢酸エチル（０．１％トリエチルアミンを含む）溶出によるシリカゲルクロマトグラフィー（２．２cm直径×１０cm）によって精製し、純粋な産物５−ベンジル−２−（２−クロロフェニル）−４−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオンが黄色固体として得られた（５６mg、ＨＰＬＣ９２％、２工程における収率１０％）。^１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：２．３３−２．３９（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．６２（（ｍ，６Ｈ），４．８８（ｂｓ，１Ｈ）、４．７７（ｂｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１８−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．４１（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：５１４．５；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：５１２．４。

【0341】

実施例６３：２−（２−クロロフェニル）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（６３）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0342】

【化75】

【0343】

実施例１に概説された一般的方法に従い、２−クロロフェニルヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及びＮ、Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミンから出発し、標記化合物（６３）を、収率２０％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：３４７．８；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：３４５．６。

【0344】

実施例６４：２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−メチル−５−［２−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（６４）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0345】

【化76】

【0346】

実施例１に概説された一般的方法に従い、［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及び１−［２−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］メタンアミンから出発し、標記化合物（６４）を、収率４１％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：５３７．６；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：５３５．６。

【0347】

実施例６５：２−（３−クロロフェニル）−４−メチル−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（６５）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0348】

【化77】

【0349】

実施例１に概説された一般的方法に従い、３−クロロフェニルヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及び１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタンアミンから出発し、標記化合物（６５）を、収率４６％で白色固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：４６５．２；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：４６３．４。

【0350】

実施例６６：２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（６６）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0351】

【化78】

【0352】

実施例１に概説された一般的方法に従い、（３，４−ジクロロフェニル）ヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及び４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブタン−１−アミンから出発し、標記化合物（６６）を、収率４０％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：４７９．４；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：４７７．６。

【0353】

実施例６７：５−［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２−（２，５−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（６７）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0354】

【化79】

【0355】

実施例１に概説された一般的方法に従い、（２，５−ジクロロフェニル）ヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及び２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−オキソエタンアミンから出発し、標記化合物（６７）を、収率２９％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：５２７．８；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：５２５．６。

【0356】

実施例６８：２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−５−（３−フェニルプロプ−２−イン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（６８）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0357】

【化80】

【0358】

実施例１に概説された一般的方法に従い、２−クロロフェニルヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及び３−フェニルプロプ−２−イン−１−アミンから出発し、標記化合物（６８）を、収率５０％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：３９０．８；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：３８９．７。

【0359】

実施例６９：Ｎ−｛３−［５−（３−エトキシプロピル）−４−メチル−３，６−ジオキソ−１，３，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］フェニル｝アセトアミド（６９）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0360】

【化81】

【0361】

実施例１に概説された一般的方法に従い、Ｎ−（３−ヒドラジノフェニル）アセトアミド、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及び３−エトキシプロパン−１−アミンから出発し、標記化合物（６９）を、収率３９％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：３８５．７；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：３８３．６。

【0362】

実施例７０：２−ベンジル−４−メチル−５−［２−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（７０）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0363】

【化82】

【0364】

実施例１に概説された一般的方法に従い、ベンジルヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及び１−［２−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］メタンアミンから出発し、標記化合物（７０）を、収率４５％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：４４５．３；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：４４３．２。

【0365】

実施例７１：２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−［２−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（７１）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0366】

【化83】

【0367】

実施例１に概説された一般的方法に従い、（３，４−ジクロロフェニル）ヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及び１−［２−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］メタンアミンから出発し、標記化合物（７１）を、収率３９％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：５００．４；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：４９８．２。

【0368】

実施例７２：２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（７２）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0369】

【化84】

【0370】

実施例１に概説された一般的方法に従い、（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及びメチルアミンから出発し、標記化合物（７２）を、収率３８％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：３０８．７；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：３０６．６。

【0371】

実施例７３：３−［５（３，５−ジメトキシベンジル）−４−メチル−３，６−ジオキソ−１，３，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３ｃ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル（７３）（化合物Ｉａ、スキーム１）

【0372】

【化85】

【0373】

実施例１に概説された一般的方法に従い、３−ヒドラジノベンゾニトリル、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及び１−（３，５−ジメトキシフェニル）メタンアミンから出発し、標記化合物（７３）を、収率２６％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：４１７．４；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：４１５．０。

【0374】

実施例７４：２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（７４）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0375】

【化86】

【0376】

実施例１に概説された一般的方法に従い、［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及び２−モルホリン−４−イル−２−オキソエタンアミンから出発し、標記化合物（７４）を、収率３３％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：４７５．５；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：４７３．６。

【0377】

実施例７５：２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（７５）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0378】

【化87】

【0379】

実施例１に概説された一般的方法に従い、（３，４−ジクロロフェニル）ヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及び２−モルホリン−４−イル−２−オキソエタンアミンから出発し、標記化合物（７５）を、収率３４％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：４３８．３；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：４３６．３。

【0380】

実施例７６：メチル［２−（２，５−ジクロロフェニル）−４−メチル−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］アセテート（７６）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0381】

【化88】

【0382】

実施例１に概説された一般的方法に従い、（２，５−ジクロロフェニル）ヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及びメチルグリシネートから出発し、標記化合物（７６）を、収率３０％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：３８３．４；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：３８１．３。

【0383】

実施例７７：Ｎ−｛３−［２−（２，３−ジクロロフェニル）−４−メチル−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］フェニル｝アセトアミド（７７）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0384】

【化89】

【0385】

実施例１に概説された一般的方法に従い、（２，３−ジクロロフェニル）ヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及びＮ−（３−アミノフェニル）アセトアミドから出発し、標記化合物（７７）を、収率２４％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：４４４．３；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：４４２．３。

【0386】

実施例７８：２−（２，３−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（７８）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0387】

【化90】

【0388】

実施例１に概説された一般的方法に従い、（２，３−ジクロロフェニル）ヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及び４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブタン−１−アミンから出発し、標記化合物（７８）を、収率４１％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：４７９．５；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：４７７．４。

【0389】

実施例７９：Ｎ−｛３−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］フェニル｝アセトアミド（７９）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0390】

【化91】

【0391】

実施例１に概説された一般的方法に従い、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及びＮ−（３−アミノフェニル）アセトアミドから出発し、標記化合物（７９）を、収率３４％で白色固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：４２７．８；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：４２５．６。

【0392】

実施例８０：５−［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）２−オキソエチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（８０）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0393】

【化92】

【0394】

実施例１に概説された一般的方法に従い、（３，４−ジクロロフェニル）ヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及び２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−オキソエタンアミンから出発し、標記化合物（８０）を、収率３５％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：５２７．６；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：５２５．５。

【0395】

実施例８１：２，４−ジメチル−５−［２−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（８１）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0396】

【化93】

【0397】

実施例１に概説された一般的方法に従い、メチルヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及び１−［２−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］メタンアミンから出発し、標記化合物（８１）を、収率３９％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：３６９．７；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：３６７．５。

【0398】

実施例８２：２，４−ジメチル−５−（３−モルホリン−４−イル−３−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（８２）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0399】

【化94】

【0400】

実施例１に概説された一般的方法に従い、メチルヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及び３−モルホリン−４−イル−３−フェニルプロパン−１−アミンから出発し、標記化合物（８２）を、収率４５％で黄色を帯びた固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：３８３．５；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：３８１．４。

【0401】

実施例８３：Ｎ−｛３−［２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］フェニル｝アセトアミド（８３）（化合物Ｉａ、スキーム１）の形成

【0402】

【化95】

【0403】

実施例１に概説された一般的方法に従い、（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ヒドラジン、ジメチル３−オキソペンタンジオエート、１，１，１−トリエトキシエタン、及びＮ−（３−アミノフェニル）アセトアミドから出発し、標記化合物（８３）を、収率３８％で白色固体として単離した（ＨＰＬＣによると純度９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）：４２７．９；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）：４２５．８。

【0404】

本発明において合成される更なる化合物の構造を、下記の表１に列挙する：

【0405】

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【表1-5】

【表1-6】

【表1-7】

【表1-8】

【表1-9】

【0406】

実施例８４：異なる細胞培養における反応性酸素種のレベルの測定
本発明の化合物の活性では、細胞内の酸素からの反応性酸素種（ＲＯＳ）の形成を阻害する又は低減する活性について試験することができる。化合物の活性は、下記に詳述されているプロトコールに従って、ニトロブルーテトラゾリウム、アンプレックスレッド、化学発光（ルミノール）及び２′，７′−ジクロロヒドロフルオレセインジアセテート（Ｈ_２ＤＣＦ−ＤＡ）のような異なる技術により以下の細胞培養で試験する。

【0407】

ヒトミクログリア細胞株
ヒトミクログリア細胞株（ＨＭＣ３、ヒトミクログリアクローン３）（Janabi et al., 1995, Neurosci Lett 195:105）を、５０U/mlのペニシリンＧナトリウム、５０μg/mlの硫酸ストレプトマイシンを有する１０％ＦＢＳを含有するＭＥＭ（イーグル最小必須培地）において培養し、３７℃で２４時間インキュベートした。ＩＦＮ−γ（ヒトＩＦＮ−γ、Roche. 11 040 596 001）を最終濃度１０ng/mlで２４ｈ培地に加えてから、Ｏ_２⁻形成を検出した。

【0408】

ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）
ＨＵＶＥＣは、ヒドロコルチゾン（１μg/mL、CalbioChem）、ウシ脳抽出物（１２μg/mL）、ゲンタマイシン（５０g/mL、CalbioChem）、アムホテリシンＢ（５０ng/mL、CalBioChem）、ＥＧＦ（１０ng/mL）及び１０％ＦＳＣを補充した内皮基礎培地において第４継代まで培養する。第５継代が始まるとき、特に指示のない限り、細胞は、ＥＧＦが不在の低濃度のＦＣＳ（２％）で培養した。全ての実験は、第５継代の細胞で実施した。細胞は、Ｏ_２⁻形成の検出の前に、ＯｘＬＤＬ（酸化低比重リポタンパク質）又は対照としてその緩衝液と共に２４ｈインキュベートした。

【0409】

ＨＬ−６０細胞
ヒト急性骨髄性白血病細胞株ＨＬ−６０を、１０％熱不活性化子ウシ血清、２mMのグルタミン、１００U/mlのペニシリン（Sigma）及び１００μgのストレプトマイシン（Sigma）を補充したRPMI 1640（Invitrogen）において、５％ＣＯ_２の加湿雰囲気下、３７℃で培養した。好中球表現型へのＨＬ６０の分化は、培地へＭｅ_２ＳＯを（最終濃度１．２５％v/vで６日間）加えることによって引き起こした。

【0410】

１．ニトロブルーテトラゾリウム（ＮＢＴ）
細胞内及び細胞外のスーパーオキシドは、定量的ニトロブルーテトラゾリウム（ＮＢＴ）試験を使用し、比色技術により測定した。スーパーオキシドアニオンの存在下での微細青色沈殿物であるホルマザンへのＮＢＴのＳＯＤ阻害的変換は、Fluostar Optima分光計（BMG labtech）を使用して測定した。適切な刺激を伴うインキュベーションに続いて、細胞をトリプシン処理し（１×トリプシン−ＥＤＴＡ）、遠心分離により収集し、ＰＢＳで洗浄して、培地を除去した。５×１０^５個の細胞を４８ウエルプレートで平板培養し、本発明の化合物の存在下又は不在下で８００U/ｍLのＳＯＤを有するか又は有さない０．５mg/ｍLのＮＢＴを含有するハンクス平衡塩類溶液において、インキュベートした。対照として、ＤＰＩを最終濃度１０μMでインキュベートした。２．５ｈ後、細胞を固定し、メタノールで洗浄して、非還元ＮＢＴを除去した。次に還元ホルマザンを２３０μlの２M水酸化カリウム及び２８０μlのジメチルスルホキシドに溶解した。吸収は６３０nmで測定した。計算のために、６３０nmでの吸光度をそれぞれ個別のウエルで規準化した。４つの空試験値の平均を、それぞれの時点でそれぞれの修正値から差し引いた。ＮＯＸ活性は、対照細胞における活性の％として表した。ＤＰＩ処理細胞の残余活性は通常＜１０％であった。

【0411】

２．アンプレックスレッド
細胞外過酸化水素は、Amplex UltraRed（Molecular Probes）を使用して測定した。細胞をトリプシン処理し（１×トリプシン−ＥＤＴＡ）、遠心分離により収集し、１％グルコースを補充したＨＢＳＳに再懸濁した。細胞を、黒色９６ウエルプレートに、２００μlの試験緩衝液（本発明の化合物の存在下又は不在下で０．００５U/ｍLホースラディッシュペルオキシダーゼ（Roche）及び５０μMのアンプレックスレッドを含有する１％グルコースのＨＢＳＳ）中の５０，０００細胞の密度で接種した。対照として、ＤＰＩを最終濃度１０μMでインキュベートした。プレートを、蛍光Optima Fluorescentプレート読取機に設置し、３７℃で２０min保持した。蛍光は、それぞれ５４４nm及び５９０nmの励起波長及び発光波長で１５min時間測定した。ＮＯＸ活性は、対照細胞における活性の％として表した。ＤＰＩ処理細胞の残余活性は通常＜１０％であった。

【0412】

下記の表２は、上記のＤＭＳＯ分化ＨＬ６０細胞を使用してアンプレックスレッドにより測定したＮＯＸ活性の阻害率をまとめる。

【0413】

【表2】

【0414】

下記の表３は、上記のＤＭＳＯ分化ＨＬ６０細胞を使用してアンプレックスレッドにより測定したＮＯＸ活性のＩＣ_５０をまとめる。

【0415】

【表3】

【0416】

３．化学発光（ルミノール）
ＲＯＳは、化学発光プローブルミノールを使用して測定した。細胞を培養し、アンプレックスレッド剤を１０μg/ｍLのルミノール（Sigma 09235）に代えた以外は、アンプレックスレッドと同様に平板培養した。発光は、FluoStar Optima蛍光プレート読取機の発光機能を使用して、３７℃で６０分間連続して記録した。４つの空試験値の平均を、それぞれの時点でそれぞれの修正値から差し引いた。ＮＯＸ活性は、対照細胞における活性の％として表した。ＤＰＩ処理細胞の残余活性は通常＜１０％であった。

【0417】

４．２′，７′−ジクロロヒドロフルオレセインジアセテート（Ｈ_２ＤＣＦ−ＤＡ）
ＨＵＶＥＣをカバーガラスで平板培養し、ＴＧＦ−βで刺激する前に、０．５％ＢＳＡにより一晩静止状態にした。細胞を、５μMのＣＭ−Ｈ２ＤＣＦＤＡにより、暗黒中のフェノールレッド無含有培地に１０分間装填し、次に、本発明の化合物の存在下又は不在下でＴＧＦ−β（R&D Systems）により処理した。次に細胞を、ＤＡＰＩで核を固定及び染色した後、免疫蛍光顕微鏡検査法により可視化するか、又は共焦点顕微鏡検査法を使用して生きたまま検査した。ＤＣＦ蛍光は、励起波長４８８nm及び発光波長５１５〜５４０nmで可視化した。指示染料の光酸化を避けるために、画像は、全ての試料で同一のパラメーターを使用した１回の高速走査で収集した。計算のために、５４０nmでの吸光度を、それぞれ個別のウエルにおける５４０nmの吸光度に規準化した。４つの空試験値の平均を、それぞれの時点でそれぞれの修正値から差し引いた。ＮＯＸ活性は、対照細胞における活性の％として表した。ＤＰＩ処理細胞の残余活性は通常＜１０％であった。

【0418】

実施例８５：自然発生高血圧ラット（ＳＨＲ）による血圧測定
高血圧を治療する本発明の化合物の能力を試験するために、以下のアッセイを実施する。
１７０mmHgを超える収縮期血圧を有する１１週齢のＳＨＲを使用する。本発明の化合物を、約３、１０、３０及び１００mg/kgの用量で１０：００〜１２：００ｈの間にラットに経口投与する。１日の動態解析を実施するために、平均収縮期及び拡張期血圧、並びに心拍数を本発明の化合物の最初の投与の２、４、６、８及び２４時間後にモニターする。その後、血圧を、２日毎に２週間、２４時間の時点及び化合物の半減期の時点の朝にモニターする。
最後の注射の後、２４時間の時点をモニターする。動物を、化合物の退薬をモニターするために、処置することなく更に１週間管理する。動物を、胃管栄養法に適合させた特別の針による胃管栄養法により、５ml/kgで１日に１回、２週間処置する。動物を使用する前に、２日間順化させ、１週間かけて更に慣らす。血圧を、尾のカフプレチモグラフィー（Codas 6, Kent）により覚醒ラットにおいて測定する。動物は、数日間慣れさせた後、ＳＢＰの変動が≦４０mmHg、即ち±２０mmHgである場合、群に含められる。ベースライン測定は、実験の少なくとも２日前に実施した。実験を開始する前に、動物を無作為化して均一の群を構成する。

【0419】

実施例８６：マウスにおけるブレオマイシン誘導肺傷害
呼吸障害又は疾患を予防又は治療する本発明の化合物の能力を試験するために、以下のアッセイを実施する。
特発性肺線維症のような呼吸障害又は疾患に匹敵する肺の病変を生じるために、動物は、ブレオマイシン（ＢＬＭ）の単回亜致死用量（０．２５mlの０．９％ＮａＣｌに溶解した２．５U/kg体重）を気管内摂取する。対照動物は、同じプロトコールに付されるが、ＢＬＭの代わりに同じ容量の気管内食塩水を摂取した。気管滴下注入は、ケタミン（８０mg/kg体重、腹腔）及びキシラジン（２０mg/kg体重、腹腔）麻酔下で実施される。
気管内ＢＬＭ又は食塩水の２週間後、動物を、ペントバルビタールナトリウムの致死注射、続く腹大動脈からの失血により殺処分する。気管支肺胞洗浄を実施し、肺を計量し、下記に示されている生化学的研究（右肺ホモジェネート、ｎ＝１０）及び組織学的研究（左肺ホモジェネート、ｎ＝１０）により別々に処理する。動物は無作為に４群に分けられる：対照−食塩水（ｎ＝８）及び対照＋ＢＬＭ（ｎ＝１０）；化合物用量１＋ＢＬＭ（ｎ＝１０）及び化合物用量２＋ＢＬＭｎ＝１０）。処置ビヒクル又は化合物を２週間投与する。
マウスは、本発明の化合物又は食塩水／対照の毎日の経口投与により、０日目に開始して２週間処置される。酸可溶性コラーゲンの全肺蓄積を、Sircolアッセイにより分析する。

【0420】

実施例８７：癌の動物モデル
癌を治療する、特に腫瘍増殖及び／又は血管新生を低減する本発明の化合物の能力を試験するために、以下のアッセイを実施する。

【0421】

インビボ血管新生アッセイ
７〜１０週齢のＣ５７ＢＬ６／Ｊの雌に、５００ng/mlの血管新生因子（ｂ−ＦＧＦ又はＶＥＧＦ）を補充した４００μlのマトリゲル増殖因子還元型を皮下注射する。移植の１週間後、マウスを、MicroCT（Skyscan）を使用して走査する。マウスに、トレーサー（４００μlのヨウ素化リポソーム）を眼窩後に注射して、血管密度を可視化する。次に走査画像をReconプログラムにより再構成し、プラグの灰色の密度をプラグの全ての側面でカウントする。本発明の化合物を、適切な用量１及び２により、経口経路で１日に１回、１０日間投与する。結果を灰色密度で表し、これは血管密度に対応する。マトリゲルプラグも凍結し、ＣＤ３１で染色して、血管を可視化する。

【0422】

腫瘍増殖アッセイ
５．１０５個のルイス肺癌細胞（ＬＬＣ１）をマウスの背部に皮下注射する。マウスを、本発明の化合物により４０mg/kgの経口で毎日処置する。対照腫瘍が約１cmの長さに達したとき、マウスを殺処分し、腫瘍を取り出し、計量し、凍結する。治療アッセイでは、腫瘍が約０．５cmに増殖したとき、マウスにＬＬＣ１細胞を注射し、マウスを処置し、腫瘍の大きさを毎日評価する。殺処分した後、腫瘍を凍結し、腫瘍の切片を抗ＣＤ３１抗体で染色し、ＲＯＳレベルを分析する。