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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】5932641
(24)【登録日】2016年5月13日
(45)【発行日】2016年6月8日
(54)【発明の名称】３−置換−４−フルオロピロリジン誘導体の製造方法
(51)【国際特許分類】
C07D 207/10 20060101AFI20160526BHJP
C07B 61/00 20060101ALI20160526BHJP
【ＦＩ】
C07D207/10
C07B61/00 300
【請求項の数】23
【全頁数】42
(21)【出願番号】特願2012-518381(P2012-518381)
(86)(22)【出願日】2011年5月30日
(86)【国際出願番号】JP2011062385
(87)【国際公開番号】WO2011152354
(87)【国際公開日】20111208
【審査請求日】2014年3月28日
(31)【優先権主張番号】特願2010-123889(P2010-123889)
(32)【優先日】2010年5月31日
(33)【優先権主張国】JP
(73)【特許権者】
【識別番号】000001395
【氏名又は名称】杏林製薬株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】110002000
【氏名又は名称】特許業務法人栄光特許事務所
(74)【代理人】
【識別番号】100090343
【弁理士】
【氏名又は名称】濱田 百合子
(74)【代理人】
【識別番号】100129160
【弁理士】
【氏名又は名称】古館 久丹子
(74)【代理人】
【識別番号】100177460
【弁理士】
【氏名又は名称】山崎 智子
(74)【代理人】
【識別番号】100108589
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 利光
(72)【発明者】
【氏名】鈴木 雅士
(72)【発明者】
【氏名】長尾 宗樹
【審査官】
瀬下 浩一
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｃ０７Ｄ ２０７／１０
Ｃ０７Ｂ ６１／００
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
（工程１）一般式（６）で表される化合物またはその鏡像異性体を、求核的なフッ素化剤と、アミジンまたはグアニジン構造を有する有機塩基とを用いてフッ素化する工程を含む、一般式（７）で表される化合物若しくはその鏡像異性体、またはそれらの塩の製造方法。
［一般式（６）中、ＰＧ１はアミノ基の保護基を示し、前記アミノ基の保護基は、アラルキル基、アルコキシカルボニル基、アラルコキシカルボニル基、１−（アルコキシ）アルキル基、及びアシル基のいずれかであり、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基を表し、Ｎｓは２−ニトロベンゼンスルホニル基または４−ニトロベンゼンスルホニル基を表す。］
［一般式（７）中、ＰＧ１はアミノ基の保護基を示し、前記アミノ基の保護基は、アラルキル基、アルコキシカルボニル基、アラルコキシカルボニル基、１−（アルコキシ）アルキル基、及びアシル基のいずれかであり、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基を表し、Ｎｓは２−ニトロベンゼンスルホニル基または４−ニトロベンゼンスルホニル基を表す。］
【化1】
［一般式（６）中、ＰＧ１はアミノ基の保護基を示し、前記アミノ基の保護基は、アラルキル基、アルコキシカルボニル基、アラルコキシカルボニル基、１−（アルコキシ）アルキル基、及びアシル基のいずれかであり、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基を表し、Ｎｓは２−ニトロベンゼンスルホニル基または４−ニトロベンゼンスルホニル基を表す。］
【化2】
［一般式（７）中、ＰＧ１はアミノ基の保護基を示し、前記アミノ基の保護基は、アラルキル基、アルコキシカルボニル基、アラルコキシカルボニル基、１−（アルコキシ）アルキル基、及びアシル基のいずれかであり、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基を表し、Ｎｓは２−ニトロベンゼンスルホニル基または４−ニトロベンゼンスルホニル基を表す。］
【請求項2】
工程１および工程２を含む、一般式（８）で表される化合物若しくはその鏡像異性体、またはそれらの塩の製造方法。
（工程１）一般式（６）で表される化合物またはその鏡像異性体を、求核的なフッ素化剤と、アミジンまたはグアニジン構造を有する有機塩基とを用いてフッ素化する工程
（工程２）工程１で得られた一般式（７）で表される化合物若しくはその鏡像異性体、またはそれらの塩のアミノ基上の保護基であるＮｓ基を、チオール化合物および塩基を用いて脱保護する工程
［一般式（６）中、ＰＧ１はアミノ基の保護基を示し、前記アミノ基の保護基は、アラルキル基、アルコキシカルボニル基、アラルコキシカルボニル基、１−（アルコキシ）アルキル基、及びアシル基のいずれかであり、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基を表し、Ｎｓは２−ニトロベンゼンスルホニル基または４−ニトロベンゼンスルホニル基を表す。］
［一般式（７）中、ＰＧ１はアミノ基の保護基を示し、前記アミノ基の保護基は、アラルキル基、アルコキシカルボニル基、アラルコキシカルボニル基、１−（アルコキシ）アルキル基、及びアシル基のいずれかであり、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基を表し、Ｎｓは２−ニトロベンゼンスルホニル基または４−ニトロベンゼンスルホニル基を表す。］
［一般式（８）中、ＰＧ１はアミノ基の保護基を示し、前記アミノ基の保護基は、アラルキル基、アルコキシカルボニル基、アラルコキシカルボニル基、１−（アルコキシ）アルキル基、及びアシル基のいずれかであり、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基を表す。］
（工程１）一般式（６）で表される化合物またはその鏡像異性体を、求核的なフッ素化剤と、アミジンまたはグアニジン構造を有する有機塩基とを用いてフッ素化する工程
（工程２）工程１で得られた一般式（７）で表される化合物若しくはその鏡像異性体、またはそれらの塩のアミノ基上の保護基であるＮｓ基を、チオール化合物および塩基を用いて脱保護する工程
【化3】
［一般式（６）中、ＰＧ１はアミノ基の保護基を示し、前記アミノ基の保護基は、アラルキル基、アルコキシカルボニル基、アラルコキシカルボニル基、１−（アルコキシ）アルキル基、及びアシル基のいずれかであり、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基を表し、Ｎｓは２−ニトロベンゼンスルホニル基または４−ニトロベンゼンスルホニル基を表す。］
【化4】
［一般式（７）中、ＰＧ１はアミノ基の保護基を示し、前記アミノ基の保護基は、アラルキル基、アルコキシカルボニル基、アラルコキシカルボニル基、１−（アルコキシ）アルキル基、及びアシル基のいずれかであり、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基を表し、Ｎｓは２−ニトロベンゼンスルホニル基または４−ニトロベンゼンスルホニル基を表す。］
【化5】
［一般式（８）中、ＰＧ１はアミノ基の保護基を示し、前記アミノ基の保護基は、アラルキル基、アルコキシカルボニル基、アラルコキシカルボニル基、１−（アルコキシ）アルキル基、及びアシル基のいずれかであり、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基を表す。］
【請求項3】
工程１において、求核的なフッ素化剤として、パーフルオロアルカンスルホニルフルオリドを用いることを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
【請求項4】
パーフルオロアルカンスルホニルフルオリドがノナフルオロブタン−１−スルホニルフルオリドであることを特徴とする、請求項３に記載の製造方法。
【請求項5】
工程１において、反応温度を１０℃以下とすることを特徴とする、請求項１、３及び４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項6】
工程１において、一般式（６）で表される化合物またはその鏡像異性体に対し、溶媒を１５〜２５倍量使用することを特徴とする、請求項１及び３〜５のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項7】
工程１において、有機塩基として、テトラメチルグアニジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンまたは１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エンを用いることを特徴とする請求項１及び３〜６のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項8】
工程１において、求核的なフッ素化剤として、パーフルオロアルカンスルホニルフルオリドを用いることを特徴とする、請求項２に記載の製造方法。
【請求項9】
パーフルオロアルカンスルホニルフルオリドがノナフルオロブタン−１−スルホニルフルオリドであることを特徴とする、請求項８に記載の製造方法。
【請求項10】
工程１において、反応温度を１０℃以下とすることを特徴とする、請求項２、８及び９のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項11】
工程１において、一般式（６）で表される化合物またはその鏡像異性体に対し、溶媒を１５〜２５倍量使用することを特徴とする、請求項２及び８〜１０のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項12】
工程１において、有機塩基として、テトラメチルグアニジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンまたは１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エンを用いることを特徴とする請求項２及び８〜１１のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項13】
工程２において、チオール化合物が、チオグリコール酸、Ｃ１〜Ｃ２４のアルキルチオールまたは置換されていてもよいベンゼンチオールである請求項２及び８〜１２のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項14】
工程２において、塩基がアルカリ金属の水酸化物、アルカリ金属の炭酸塩またはアミジン若しくはグアニジン構造を有する有機塩基である、請求項２及び８〜１３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項15】
工程２において、チオール化合物がチオグリコール酸またはＣ１〜Ｃ２４のアルキルチオールであり、塩基がアルカリ金属の水酸化物である、請求項１３または１４に記載の製造方法。
【請求項16】
Ｃ１〜Ｃ２４のアルキルチオールが１−ドデカンチオールであり、アルカリ金属の水酸化物が水酸化リチウムである、請求項１５に記載の製造方法。
【請求項17】
工程２において、反応溶媒として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを用いることを特徴とする請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項18】
工程２において、反応溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いることを特徴とする請求項１７に記載の製造方法。
【請求項19】
工程２において、チオール化合物が置換されていてもよいベンゼンチオールであり、塩基がアルカリ金属の炭酸塩である、請求項１３または１４に記載の製造方法。
【請求項20】
置換されていてもよいベンゼンチオールが４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンチオールであり、アルカリ金属の炭酸塩が炭酸カリウムまたは炭酸セシウムである、請求項１９に記載の製造方法。
【請求項21】
工程２において、反応溶媒として、低級アルコール、エーテル系溶媒若しくはニトリル系溶媒、またはそれらの混合溶媒を用いることを特徴とする請求項１９または２０に記載の製造方法。
【請求項22】
反応溶媒として、低級アルコールとエーテル系溶媒との混合溶媒を用いる請求項２１に記載の製造方法。
【請求項23】
低級アルコールがエタノールまたは２−プロパノールであり、エーテル系溶媒がテトラヒドロフランであることを特徴とする請求項２２に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、安全で、強力な抗菌作用を示すだけでなく、従来の抗菌剤が効力を示しにくい耐性菌に対しても有効な７−（３−（Ｎ−置換−アミノメチル）−４−フルオロピロリジニル）キノロンカルボン酸誘導体の製造に有用な中間体である３−（Ｎ−置換−アミノメチル）−４−フルオロピロリジンの光学活性体の新規な製造方法に関する。 【背景技術】
【0002】
特許文献１および２には、耐性菌に優れた抗菌活性を示し、安全性が高い抗菌剤として、１０−（３−シクロプロピルアミノメチル−４−置換−１−ピロリジニル）ピリドベンズオキサジンカルボン酸誘導体、７−（３−シクロプロピルアミノメチル−４−置換−１−ピロリジニル）キノロンカルボン酸誘導体が開示されている。【0003】
特許文献１および２には有用な中間体である（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンの製造方法が記載されているが、その合成経路は、Ｎ−メトキシメチル−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミンを出発原料とし、３−アジドメチル−４−ヒドロキシピロリジンのフッ素化を経て、（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンの合成に至るまで、９工程を必要とする。【0004】
特許文献３および４には、更に（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンの改良合成法について開示されている。【0005】
特許文献３に記載の方法は、３−ブロモメチル−４−ヒドロキシピロリジン誘導体に、フッ素化剤を反応させ、３−ブロモメチル−４−フルオロピロリジン誘導体へ導いた後、シクロプロピルアミノ基を導入する製法である。しかし、特許文献３に記載の方法では、全ての中間体が油状物であり、精製が容易でなかった。【0006】
特許文献４には、不斉水素化を利用した（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジンの合成法が記載されている。特許文献４では、フッ素基の導入は、１−保護−３−（Ｎ−保護−Ｎ−シクロプロピル）アミノメチル−４−ヒドロキシピロリジン誘導体をパーフルオロ−１−オクタンスルホニルフルオリドを用いて行っている。その際、シクロプロピルアミノ基の保護基として、ベンジル基などのアラルキル基、ベンジルオキシカルボニル基などのアラルコキシカルボニル基、またはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基を用いている。【0007】
すなわち、特許文献４には、ｓｙｎ−３−（Ｎ−置換−アミノメチル）−４−フルオロピロリジンｓの合成法として、下記スキーム１に示す１−保護−３−（Ｎ−保護−Ｎ−シクロプロピル）アミノメチル−４−ヒドロキシピロリジン誘導体のフッ素化が示されている。【0008】
【化1】
【0009】
前記一般式（１）および（２）中、ＰＧ１はアミノ基の保護基を示し、ＰＧ２はアラルキル基、アラルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニル基またはアシル基を示す。【0010】
ところで、アミノアルコールから、フルオロアミンを製造する方法については、アミノ基を一度保護した後、ヒドロキシル基をフッ素化し、アミノ基の保護基を脱保護する方法と、アミノ基無保護のまま、ヒドロキシル基を直接的にフッ素化する方法とに分類される。【0011】
アミノ基を一度保護した後、ヒドロキシル基をフッ素化し、アミノ基を脱保護する方法については、アミノ基をｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基で保護し、フッ素化反応を行っている例がある（特許文献５、非特許文献１、２）。また、非特許文献６には、アミノ基を２−ニトロベンゼンスルホニル基で保護した、Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノアルコール誘導体のフッ素化が開示されている。【0012】
アミノアルコールを、アミノ基無保護のまま、ヒドロキシル基のフッ素化を行う先行技術としては、フッ化水素−ピリジン錯体を用いる方法（非特許文献３）、四フッ化硫黄誘導体を用いる方法（特許文献６）、四フッ化硫黄と液体フッ化水素を用いる方法（非特許文献４、５）が報告されている。【0013】
非特許文献３の方法は、収率は比較的良好であるが、反応完結に数日を要するという問題がある。また、特許文献６では四フッ化硫黄誘導体であるＤＡＳＴを用いて、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン誘導体をＮ−ベンジル−Ｎ−（２−フルオロエチル）アミン誘導体に変換しているが、その収率は１７％と低いものである。【0014】
非特許文献４、５では、四フッ化硫黄を液体フッ化水素中、−７８℃で反応させ、フッ素化アミンを得る方法であるが、フッ素化位置の転位が起きる。すなわち、３−ヒドロキシピペリジンを用いた場合、位置異性体である４−フルオロピペリジンが生成してくるため、目的物である３−フルオロピペリジンの収率が低下する。【先行技術文献】
【特許文献】
【0015】
【特許文献1】国際公開第２００３／０７８４３９号
【特許文献2】国際公開第２００５／０２６１４７号
【特許文献3】日本国特開２００５−２３９６１７号公報
【特許文献4】国際公開第２００７／１０２５６７号
【特許文献5】国際公開第２００５／０７５４２６号
【特許文献6】国際公開第２００６／１３０４８号
【非特許文献】
【0016】
【非特許文献1】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ＆Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，（２０００），４３（１０），１０４７−１０５８．
【非特許文献2】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，（１９９６），３７（４３），７７４３−７７４４．
【非特許文献3】Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，２４６，１９８３．
【非特許文献4】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（１９７９），４４（５），７７１−７７７．
【非特許文献5】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（１９７５），４０（２５），３８０８−３８０９．
【非特許文献6】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，（２００５），４６，４８６５−４８６９．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0017】
本発明者らがｓｙｎ−３−（Ｎ−置換−アミノメチル）−４−フルオロピロリジン光学活性体の合成について検討を進めたところ、従来法によるフッ素化条件では、目的とするフッ素化体［例えば、スキーム１において式（２）で表される化合物］の他に、下記一般式（４）で示される３，４−脱離体（４）または下記一般式（５）で示される、４，５−脱離体（５）が副生し、目的とするフッ素化体（２）の生成量が減少することが判明した。【0018】
さらに、３，４−脱離体（４）または４，５−脱離体（５）は、目的とするフッ素化体との分離が困難であり、精製操作の増加により目的とするフッ素化体の収率が低下することが判明した。従って、本発明は、３，４−脱離体（４）または４，５−脱離体（５）の生成を抑制した工業的に有利なｓｙｎ−３−（Ｎ−置換−アミノメチル）−４−フルオロピロリジン光学活性体の合成法を新たに提供することを課題とする。【0019】
【化2】
【0020】
一般式（４）中、ＰＧ１はアミノ基の保護基を示す。【0021】
【化3】
【0022】
一般式（５）中、ＰＧ１はアミノ基の保護基を示し、ＰＧ２はアラルキル基、アラルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニル基またはアシル基を示す。【課題を解決するための手段】
【0023】
本発明者らは、上記課題を解決するため、ｓｙｎ−３−（Ｎ−置換−アミノメチル）−４−フルオロピロリジン光学活性体の新規合成法のプロセス研究を重ねた。【0024】
その結果、Ｎ−置換―アミノ基上の保護基［一般式（１）におけるＰＧ２］として、ニトロベンゼンスルホニル基を用いた場合には、その他の保護基を用いた場合には生成した３，４−脱離体（４）が生成しないことを見出した。さらに、反応温度または溶媒量を調整することにより、４，５−脱離体（５）に関しても、その生成を抑制できることを見出した。【0025】
すなわち、ａｎｔｉ−１−保護−３−（Ｎ−置換−Ｎ−ニトロベンゼンスルホニルアミノメチル）−４−ヒドロキシピロリジン光学活性体を、パーフルオロアルカンスルホニルフルオリドなどのフッ素化剤を用いてフッ素化することにより、高収率で、高純度のｓｙｎ−１−保護−３−（Ｎ−置換−Ｎ−ニトロベンゼンスルホニルアミノメチル）−４−フルオロピロリジン誘導体光学活性体が得られることを見出した。【0026】
さらに、得られたｓｙｎ−１−保護−３−（Ｎ−置換−Ｎ−ニトロベンゼンスルホニルアミノメチル）−４−フルオロピロリジン光学活性誘導体と、チオール化合物とを反応させることにより、ｓｙｎ−１−保護−３−（Ｎ−置換−アミノメチル）−４−フルオロピロリジン光学活性体を、安価で工業的に有利に製造できることを見出し、本発明を完成させた。【0027】
すなわち本発明は、以下の発明を含有する。１．（工程１）一般式（６）で表される化合物またはその鏡像異性体を、求核的なフッ素化剤と、アミジンまたはグアニジン構造を有する有機塩基とを用いてフッ素化する工程を含む、一般式（７）で表される化合物若しくはその鏡像異性体、またはそれらの塩を製造する方法。
【0028】
【化4】
［一般式（６）中、ＰＧ１はアミノ基の保護基を示し、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基を表し、Ｎｓは２−ニトロベンゼンスルホニル基または４−ニトロベンゼンスルホニル基を表す。］
【0029】
【化5】
［一般式（７）中、ＰＧ１はアミノ基の保護基を示し、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基を表し、Ｎｓは２−ニトロベンゼンスルホニル基または４−ニトロベンゼンスルホニル基を表す。］
２．工程１および工程２を含む、一般式（８）で表される化合物若しくはその鏡像異性体、またはそれらの塩の製造方法。
（工程１）一般式（６）で表される化合物またはその鏡像異性体を、求核的なフッ素化剤と、アミジンまたはグアニジン構造を有する有機塩基とを用いてフッ素化する工程
（工程２）工程１で得られた一般式（７）で表される化合物若しくはその鏡像異性体、またはそれらの塩のアミノ基上の保護基を、チオール化合物および塩基を用いて脱保護する工程
【0030】
【化6】
［一般式（６）中、ＰＧ１はアミノ基の保護基を示し、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基を表し、Ｎｓは２−ニトロベンゼンスルホニル基または４−ニトロベンゼンスルホニル基を表す。］
【0031】
【化7】
［一般式（７）中、ＰＧ１はアミノ基の保護基を示し、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基を表し、Ｎｓは２−ニトロベンゼンスルホニル基または４−ニトロベンゼンスルホニル基を表す。］
【0032】
【化8】
［一般式（８）中、ＰＧ１はアミノ基の保護基を示し、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基を表す。］
３．工程１において、求核的なフッ素化剤として、パーフルオロアルカンスルホニルフルオリドを用いることを特徴とする、前項１または２に記載の製造方法。
４．パーフルオロアルカンスルホニルフルオリドがノナフルオロブタン−１−スルホニルフルオリドであることを特徴とする、前項３に記載の製造方法。
５．工程１において、反応温度を１０℃以下とすることを特徴とする、前項１〜４のいずれか１に記載の製造方法。
６．工程１において、一般式（６）で表される化合物またはその鏡像異性体に対し、溶媒を１５〜２５倍量使用することを特徴とする、前項１〜５のいずれか１に記載の製造方法。
７．工程１において、有機塩基として、テトラメチルグアニジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンまたは１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エンを用いることを特徴とする前項１〜６のいずれか１に記載の製造方法。
８．工程２において、チオール化合物が、チオグリコール酸、Ｃ１〜Ｃ２４のアルキルチオールまたは置換されていてもよいベンゼンチオールである前項２〜７のいずれか１に記載の製造方法。
９．工程２において、塩基がアルカリ金属の水酸化物、アルカリ金属の炭酸塩またはアミジン若しくはグアニジン構造を有する有機塩基である、前項２〜８のいずれか１に記載の製造方法。
１０．工程２において、チオール化合物がチオグリコール酸またはＣ１〜Ｃ２４のアルキルチオールであり、塩基がアルカリ金属の水酸化物である、前項８または９に記載の製造方法。
１１．Ｃ１〜Ｃ２４のアルキルチオールが１−ドデカンチオールであり、アルカリ金属の水酸化物が水酸化リチウムである、前項１０に記載の製造方法。
１２．工程２において、反応溶媒として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを用いることを特徴とする前項８〜１１のいずれか１に記載の製造方法。
１３．工程２において、反応溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いることを特徴とする前項１２に記載の製造方法。
１４．工程２において、チオール化合物が置換されていてもよいベンゼンチオールであり、塩基がアルカリ金属の炭酸塩である、前項８または９に記載の製造方法。
１５．置換されていてもよいベンゼンチオールが４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンチオールであり、アルカリ金属の炭酸塩が炭酸カリウムまたは炭酸セシウムである、前項１４に記載の製造方法。
１６．工程２において、反応溶媒として、低級アルコール、エーテル系溶媒若しくはニトリル系溶媒、またはそれらの混合溶媒を用いることを特徴とする前項１４または１５に記載の製造方法。
１７．反応溶媒として、低級アルコールとエーテル系溶媒との混合溶媒を用いる前項１６に記載の製造方法。
１８．低級アルコールがエタノールまたは２−プロパノールであり、エーテル系溶媒がテトラヒドロフランであることを特徴とする前項１７に記載の製造方法。
【発明の効果】
【0033】
本発明によれば、一般式（６）で表される化合物またはその鏡像異性体のフッ素化反応において、３，４−脱離体（４）を副生することなく、４，５−脱離体（５）の副生も抑制したフッ素化反応が可能となる。それにより、高収率で、高純度の一般式（７）で表される化合物またはその鏡像異性体を製造することができる。さらに、一般式（７）で表される化合物またはその鏡像異性体のニトロベンゼンスルホニル基を脱保護することにより、一般式（８）で表される化合物またはその鏡像異性体を安価に、大量に製造することができる。すなわち、本発明は、医薬品製造中間体として有用な高品質のｓｙｎ−３−（Ｎ−置換−アミノメチル）−４−フルオロピロリジン光学活性体、またはそれらの塩の、安価で、工業的に有利な製造方法を提供することができる。【発明を実施するための形態】
【0034】
以下、本発明を詳細に説明する。【0035】
本発明は、以下の工程１を含む、下記一般式（７）で表される化合物若しくはその鏡像異性体、またはそれらの塩を製造する方法を提供する。（工程１）下記一般式（６）で表される化合物またはその鏡像異性体を、求核的なフッ素化剤と、アミジンまたはグアニジン構造を有する有機塩基とを用いてフッ素化する工程
【0036】
【化9】
【0037】
前記一般式（６）中、ＰＧ１はアミノ基の保護基を示し、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基を表し、Ｎｓは２−ニトロベンゼンスルホニル基または４−ニトロベンゼンスルホニル基を表す。 【0038】
【化10】
【0039】
前記一般式（７）中、ＰＧ１はアミノ基の保護基を示し、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基を表し、Ｎｓは２−ニトロベンゼンスルホニル基または４−ニトロベンゼンスルホニル基を表す。【0040】
また、本発明は、以下の工程１および工程２を含む下記一般式（８）で表される化合物若しくはその鏡像異性体、またはそれらの塩を製造する方法を提供する。（工程１）前記一般式（６）で表される化合物またはその鏡像異性体を、求核的なフッ素化剤と、アミジンまたはグアニジン構造を有する有機塩基とを用いてフッ素化する工程
（工程２）工程１で得られた前記一般式（７）で表される化合物若しくはその鏡像異性体、またはそれらの塩のアミノ基上の保護基を、チオール化合物および塩基を用いて脱保護する工程
【0041】
【化11】
【0042】
前記一般式（８）中、ＰＧ１はアミノ基の保護基を示し、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基を表す。 【0043】
前記一般式（６）〜（８）において、「アミノ基の保護基」とは、アミノ基の保護基として通常知られている保護基であれば特に制限はなく、例えば、ベンジル基若しくはｐ−メトキシベンジル基などのアラルキル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ブチルオキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基若しくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基若しくはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基などのアラルコキシカルボニル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、１−（エトキシ）エチル基若しくはメトキシイソプロピル基などの１−（アルコキシ）アルキル基、またはアセチル基、トリフルオロアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基、ベンゾイル基若しくはメチルベンゾイル基などのアシル基等が挙げられる。【0044】
中でも、特にアラルコキシカルボニル基またはアルコキシカルボニル基が好ましく、アラルコキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基がより好ましく、アラルコキシカルボニル基が更に好ましく、ベンジルオキシカルボニル基が特に好ましい。【0045】
前記一般式（６）〜（８）において、「置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ８のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよいＣ４〜Ｃ９の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基および置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基からなる群から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基を意味する。【0046】
前記一般式（６）〜（８）において、「置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよいＣ４〜Ｃ９の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基および置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基からなる群から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基を意味する。【0047】
「Ｃ３〜Ｃ８のシクロアルキル基」としては、例えば、シクロアルキル環を有するアルキル基を意味し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基またはシクロオクチル基などが挙げられる。これらの中でも、シクロプロピル基が好ましい。【0048】
前記「置換されていてもよいアリールオキシ基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基およびＣ１〜Ｃ６のアルキルチオ基からなる群から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいアリールオキシ基を意味する。【0049】
前記「アリールオキシ基」としては、例えば、フェノキシ基またはナフチルオキシ基などを挙げることができる。【0050】
前記「Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基」としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基またはイソバレリル基などを挙げることができる。【0051】
前記「Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などを挙げることができる。【0052】
前記「モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよいＣ４〜Ｃ９の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基および置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などからなる群から選ばれた１〜２個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基を意味する。【0053】
前記「Ｃ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基」としては、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基またはｎ−ヘキシルアミノ基などが挙げられる。【0054】
前記「Ｃ４〜Ｃ９の環状アミノ基」とは、環内に一以上の窒素原子を含有し、また環内に酸素原子、硫黄原子が存在していてもよい環状アミノ基を意味する。Ｃ４〜Ｃ９の環状アミノ基としては、例えば、アジリジル基、ピロリジル基、ピペリジル基、モルホリル基、オキサゾリル基、アザビシクロヘプチル基またはアザビシクロオクチル基などを挙げることができる。【0055】
前記「Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基」としては、例えば、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基またはブチリルアミノ基などが挙げられる。【0056】
前記「Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基」としては、例えば、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基またはヘキシルオキシカルボニルアミノ基などが挙げられる。【0057】
前記「Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基」としては、例えば、メチルスルホニルアミノ基またはエチルスルホニルアミノ基などが挙げられる。【0058】
前記「置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基およびＣ１〜Ｃ６のアルキルチオ基からなる群から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいアリールスルホニルアミノ基を意味する。【0059】
前記「アリールスルホニルアミノ基」としては、例えば、フェニルスルホニルアミノ基、４ーメチルフェニルスルホニルアミノ基またはナフチルスルホニルアミノ基などが挙げられる。【0060】
前記「Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基」とは、直鎖または分岐した低級アルキル基を意味する。Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、１−メチルエチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロパン−１−イル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−エチルプロピル基、２−エチルプロピル基、ブチル基またはヘキシル基などが挙げられる。これらの中でも、エチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基が好ましい。【0061】
前記「Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基またはヘキシルオキシ基などを挙げることができる。【0062】
前記「Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基またはイソプロピルチオ基などを挙げることができる。【0063】
一般式（６）および（７）において、Ｎｓ基とは、ニトロベンゼンスルホニル基であり、例えば、２−ニトロベンゼンスルホニル基または４−ニトロベンゼンスルホニル基が挙げられる。本発明においては、一般式（６）においてＮ−置換−アミノ基上の保護基をＮｓ基で保護することにより、３，４−脱離体（４）を副生することなく、４，５−脱離体（５）の副生も抑制したフッ素化反応が可能である。【0064】
本発明の製造方法をスキーム２に示す。【0065】
【化12】
【0066】
スキーム２中、式（６）〜（８）におけるＰＧ１、Ｒ１は前述したものと同意義である。【0067】
Ｉ．工程１工程１は前記一般式（６）で表される化合物またはその鏡像異性体を、求核的なフッ素化剤と、アミジンまたはグアニジン構造を有する有機塩基とを用いてフッ素化することにより、一般式（６）で示される化合物またはその鏡像異性体の水酸基をフッ素基に変換し、一般式（７）で表される化合物若しくはその鏡像異性体またはそれらの塩を得る工程である。
【0068】
前記「求核的なフッ素化剤」としては、求核的なフッ素化剤ならば特に制限はないが、例えば、パーフルオロアルカンスルホニルフルオリド、サルファートリフルオリド誘導体、フルオロアルキルアミン誘導体、２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジン（ＤＦＩ）またはスルフリルフルオリドが挙げられる。これらの中でも、パーフルオロアルカンスルホニルフルオリドが好ましい。【0069】
前記パーフルオロアルカンスルホニルフルオリドとしては、例えば、トリフルオロメタンスルホニルフルオリド、ノナフルオロブタン−１−スルホニルフルオリド、トリデカフルオロヘキサン−１−スルホニルフルオリド、ヘプタデカフルオロオクタン−１−スルホニルフルオリドまたはトリコサフルオロドデカン−１−スルホニルフルオリドなどが挙げられる。【0070】
これらの中でも、ノナフルオロブタン−１−スルホニルフルオリド、トリデカフルオロヘキサン−１−スルホニルフルオリドまたはヘプタデカフルオロオクタン−１−スルホニルフルオリドが好ましく、ノナフルオロブタン−１−スルホニルフルオリドがより好ましい。また、パーフルオロアルカンスルホニルフルオリドは、比較的安価に入手可能なことから、その他のフッ素化剤に比べ、好んで用いられる。【0071】
前記サルファートリフルオリド誘導体としては、例えば、（ジメチルアミノ）硫黄トリフルオリド（Ｍｅｔｈｙｌ ＤＡＳＴ）、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）、モルホリノ硫黄トリフルオリド（Ｍｏｒｐｈｏ−ＤＡＳＴ）またはビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ）などが挙げられる。【0072】
前記フルオロアルキルアミン誘導体としては、例えば、Ｙａｒｏｖｅｎｋｏ試薬（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチルジエチルアミン）、石川試薬（１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピルジエチルアミン）、１，１，２，２，−テトラフルオロエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（ＴＦＥＤＭＡ）またはＮ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−３−メチルベンジルアミン（ＤＦＭＢＡ）などが挙げられる。【0073】
フッ素化剤の量としては、一般式（６）で示される化合物に対し、通常１〜５当量が好ましく、より好ましくは１〜２当量であり、更に好ましくは１〜１．６当量を使用することができる。【0074】
前記アミジンまたはグアニジン構造を有する有機塩基としては、例えば、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、ピリミジン、１−メチルイミダゾール若しくは３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロー２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オンなどのアミジン構造を有する塩基または１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）若しくはグアニジノホスファゼンなどのグアニジン構造を有する有機塩基が挙げられる。これらの中でもＤＢＵ、ＤＢＮまたはＴＭＧが好ましく、ＤＢＵがより好ましい。【0075】
工程１において、使用するアミジンまたはグアニジン構造を有する有機塩基の量は、一般式（６）で示される化合物に対し、１〜５当量とすることが好ましく、１〜２当量とすることがより好ましく、１〜１．６当量とすることが更に好ましい。【0076】
工程１において、反応温度は−７８℃〜６０℃の範囲とすることが好ましく、２５℃以下とすることがより好ましく、１０℃以下とすることが更に好ましい。反応温度を下げることにより、一般式（９）で表される４，５−脱離体の生成を抑えることができる。【0077】
また、工程１において、反応時間は反応温度および試薬量により、適宜調整することができる。【0078】
工程１において用いる反応溶媒は、当該反応条件下において安定であり、かつ不活性で反応を妨げない反応溶媒であれば特に制限されない。かかる溶媒としては、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン若しくはヘプタンなどの炭化水素類、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジイソプロピルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジグライム、シクロペンチルメチルエーテルなどのエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル若しくは酢酸ブチルなどのエステル類、アセトニトリル若しくはプロピオニトリルなどのニトリル類またはジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン若しくは１，１，１，３，３−ペンタフルオロブタンなどのハロゲン化炭化水素類が挙げられる。【0079】
これらの溶媒を反応の起こりやすさに従って適宜選択し、単一または混合して用いる。また場合によっては適当な脱水剤や乾燥剤を用いて非水溶媒として用いる。工程１においては、トルエン、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）またはジクロロメタンが好ましく、トルエンがより好ましい。【0080】
工程１において、使用する溶媒の量は、一般式（６）に対し、溶媒を５〜４５倍量とすることが好ましく、１０〜３０倍量とすることがより好ましく、１５〜２５倍量とすることが特に好ましい。使用する溶媒量を増やすことにより、下記一般式（９）で表される４，５−脱離体（９）の生成を抑えることができる。溶媒を過剰量用いると、フッ素化反応が進行しにくくなるので、適切な溶媒量を用いることが好ましい。【0081】
【化13】
【0082】
前記一般式（９）中、ＰＧ１およびＲ１は前述したものと同意義である。【0083】
本明細書中に示される「倍量」とは、反応に用いる化合物の重量（ｇ）に対して用いた溶媒の容積（ｍＬ）を意味し、以下の式より算出している。倍量（ｖ／ｗ）＝（溶媒の容積）（ｍＬ）／（反応に用いる化合物）（ｇ）
【0084】
工程１の反応終了後、所望により通常の分離手段（例えば、抽出、再結晶またはクロマトグラフィー等）を用いることにより、一般式（７）で表される化合物若しくはその鏡像異性体またはそれらの塩を精製し、単離することが出来る。【0085】
ＩＩ．工程２工程２は、工程１で得られた前記一般式（７）で表される化合物若しくはその鏡像異性体、またはそれらの塩のアミノ基上の保護基であるＮｓ基を、チオール化合物および塩基を用いて脱保護し、下記一般式（８）で表される化合物若しくはその鏡像異性体、またはそれらの塩を得る工程である。
【0086】
工程２では、脱保護試薬としてチオール化合物を用いる。チオール化合物としては、例えば、チオグリコール酸、Ｃ１〜Ｃ２４のアルキルチオール、置換されていてもよいベンゼンチオールまたは置換されていてもよいアラルキルチオールが挙げられる。【0087】
Ｃ１〜Ｃ２４のアルキルチオールとしては、例えば、エタンチオール、１−ブタンチオール、１−ヘキサンチオール、１−ドデカンチオール、１−テトラデカンチオール、２−メチル−１−トリデカンチオ−ル、１−イコサンチオール、または１‐テトラコサンチオール、２−プロパンチオ−ル、２−ブタンチオ−ル、３−ペンタンチオ−ル、２−デカンチオ−ル、３−デカンチオ−ル、４−デカンチオ−ル、５−デカンチオ−ル、２−ヘキサデカンチオ−ル、５−ヘキサデカンチオ−ルまたは８−オクタデカンチオ−ルなどが挙げられる。【0088】
置換されていてもよいベンゼンチオールとは、水素、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ１２のアルキル基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基およびトリアルキルシリル基などからなる群から選ばれた１〜２個の置換基を有していてもよいベンゼンチオールを意味する。 【0089】
前記「Ｃ１〜Ｃ１２のアルキル基」とは、直鎖または分岐した低級アルキル基を意味する。Ｃ１〜Ｃ１２のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、１−メチルエチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロパン−１−イル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−エチルプロピル基、２−エチルプロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、２−エチルブチル基、４−メチルペンチル基、へプチル基、１−メチルヘキシル基、オクチル基、デシル基、ウンデシル基またはドデシル基などを挙げることができる。これらの中でも、ｔｅｒｔ−ブチル基またはドデシル基が好ましく、ｔｅｒｔ−ブチル基がより好ましい。【0090】
前記「Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基、およびまたはヘキシルオキシ基などを挙げることができる。【0091】
前記「Ｃ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基」としては、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基またはｎ−ヘキシルアミノ基などが挙げられる。【0092】
前記「トリアルキルシリル基」とは、同一または相異なる３つのアルキル基で置換されたシリル基である。トリアルキルシリル基としては、例えば、トリメチルシリル基またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等が挙げられる。【0093】
置換基を有していてもよいベンゼンチオールとしては、例えば、ベンゼンチオール、ドデシルベンゼンチオール、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンチオール、２−メチル−５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンチオール、２−メルカプト安息香酸、４−メルカプト安息香酸または４−トリメチルシリルベンゼンチオールなどが挙げられる。【0094】
置換されていてもよいアラルキルチオールとは、環上に、水素、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ１２のアルキル基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基およびトリアルキルシリル基などからなる群から選ばれた１〜２個の置換基を有していてもよいアラルキルチオールを意味する。 【0095】
前記「Ｃ１〜Ｃ１２のアルキル基」とは、直鎖または分岐した低級アルキル基を意味する。Ｃ１〜Ｃ１２のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、１−メチルエチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロパン−１−イル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−エチルプロピル基、２−エチルプロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、２−エチルブチル基、４−メチルペンチル基、へプチル基、１−メチルヘキシル基、オクチル基、デシル基、ウンデシル基またはドデシル基などを挙げることができる。【0096】
前記「Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基、およびまたはヘキシルオキシ基などを挙げることができる。【0097】
前記「Ｃ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基」としては、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基またはｎ−ヘキシルアミノ基などが挙げられる。【0098】
前記「トリアルキルシリル基」とは、同一または相異なる３つのアルキル基で置換されたシリル基である。トリアルキルシリル基としては、例えば、トリメチルシリル基またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等が挙げられる。【0099】
置換基を有していてもよいアラルキルチオールとしては、例えば、4−ｎ−ヘプチルフェニルメタンチオール、４−トリメチルシリルフェニルメタンチオールまたはベンジルチオールなどが挙げられる。【0100】
これらの中でも、チオグリコール酸、１−ドデカンチオール若しくは２−デカンチオールなどのＣ１〜Ｃ１２のアルキルチオール、ベンゼンチオール、ドデシルベンゼンチオール、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンチオール若しくは２−メチル−５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンチオールなどのＣ１〜Ｃ１２のアルキル基で置換されたベンゼンチオールまたは２−メルカプト安息香酸若しくは４−メルカプト安息香酸などのカルボキシル基で置換されたベンゼンチオールが好ましい。【0101】
また、チオグリコール酸、Ｃ１〜Ｃ１２のアルキルチオール、ベンゼンチオールまたはＣ１〜Ｃ１２のアルキル基で置換されたベンゼンチオールが好ましく、Ｃ１〜Ｃ１２のアルキルチオールまたはＣ１〜Ｃ１２のアルキル基で置換されたベンゼンチオールが更に好ましく、１−ドデカンチオールまたは４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンチオールが特に好ましい。【0102】
チオール化合物の使用量としては、一般式（７）で示される化合物に対し、通常１〜５当量が好ましく、１〜３当量がより好ましく、１〜２当量が更に好ましい。【0103】
工程２において、塩基としては、有機塩基または無機塩基のどちらの塩基を使用してもよい。無機塩基を用いた場合、有機塩基を使用した場合に比べ、使用した無機塩基と一般式（８）で示される化合物との分離が容易であることから、無機塩基の使用が好ましい。【0104】
有機塩基としては、アミジンまたはグアニジン構造を有する有機塩基が好ましい。アミジンまたはグアニジン構造を有する有機塩基としては、例えば、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、ピリミジン、１−メチルイミダゾール若しくは３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジンなどのアミジン構造を有する塩基、または１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）若しくはグアニジノホスファゼンなどのグアニジン構造を有する有機塩基が挙げられる。この中でも、ＤＢＵ、ＤＢＮまたはＴＭＧが好ましく、ＤＢＵがより好ましい。【0105】
前記無機塩基としては、例えば、金属の水酸化物、金属の炭酸塩または金属の炭酸水素塩が挙げられる。金属の水酸化物、金属の炭酸塩または金属の炭酸水素塩のうち、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ金属の炭酸塩またはアルカリ金属の炭酸水素塩が好ましく、アルカリ金属の水酸化物またはアルカリ金属の炭酸塩がより好ましい。【0106】
金属の水酸化物としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、水酸化ベリリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、水酸化バリウムまたは水酸化アルミニウムなどが挙げられる。これらの中でも、アルカリ金属の水酸化物である水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウムまたは水酸化セシウムが好ましく、水酸化リチウムがより好ましい。【0107】
金属の炭酸塩としては、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ルビジウム、炭酸セシウム、炭酸ベリリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸ストロンチウムまたは炭酸バリウムが挙げられる。これらの中でも、アルカリ金属の炭酸塩である、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸ルビジウムまたは炭酸リチウムが好ましく、炭酸セシウムまたは炭酸カリウムがより好ましく、炭酸カリウムが更に好ましい。【0108】
金属の炭酸水素塩としては、例えば、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ルビジウム、炭酸水素セシウム、炭酸水素ベリリウム、炭酸水素マグネシウム、炭酸水素カルシウム、炭酸水素ストロンチウムまたは炭酸水素バリウムが挙げられる。これらの中でもアルカリ金属の炭酸水素塩である、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ルビジウムまたは炭酸水素セシウムが好ましい。【0109】
工程２において、チオール化合物として、チオグリコール酸またはＣ１〜Ｃ２４のアルキルチオールを用いる場合は、塩基としてアルカリ金属の水酸化物を組み合わせることが好ましい。より好ましい組み合わせとしては、チオール化合物として、チオグリコール酸またはＣ１〜Ｃ２４のアルキルチオールを用いる場合は、塩基として水酸化リチウムを用いることが好ましい。また、１−ドデカンチオールとアルカリ金属の水酸化物との組み合わせが更に好ましく、１−ドデカンチオールと水酸化リチウムとの組み合わせが特に好ましい。【0110】
一方、チオール化合物として、置換されていてもよいベンゼンチオールを用いた場合は、塩基としてアルカリ金属の炭酸塩を組み合わせることが好ましい。より好ましい組み合わせとしては、ベンゼンチオールとして４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンチオールを用いた場合は、塩基としてアルカリ金属の炭酸塩を用いることが好ましく、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムがより好ましい。また、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンチオールと、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムとの組み合わせが更に好ましい。【0111】
工程２で使用する反応溶媒は、当該反応条件下において安定であり、かつ不活性で反応を妨げない反応溶媒であれば特に制限されない。かかる溶媒としては、例えば、水、低級アルコール、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒またはスルホキシド系溶媒などが挙げられる。これらの溶媒は反応の起こりやすさに従って適宜選択され、単一または混合して用いられる。【0112】
低級アルコールとは、炭素数１〜４の分岐または直鎖の脂肪族アルコールを示す。低級アルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、イソブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール等が挙げられる。【0113】
エーテル系溶媒としては、例えば、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジイソプロピルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジグライムまたはシクロペンチルメチルエーテルなどのエーテル系溶媒が挙げられる。【0114】
エステル系溶媒としては、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルまたは酢酸ブチルなどが挙げられる。【0115】
ニトリル系溶媒としては、例えば、アセトニトリルまたはプロピオニトリルなどが挙げられる。【0116】
アミド系溶媒としては、例えば、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどが挙げられる。【0117】
スルホキシド系溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシドまたはスルホランなどが挙げられる。【0118】
工程２で使用する塩基がアルカリ金属の水酸化物である場合には、使用する反応溶媒は、低級アルコール、スルホキシド系溶媒またはアミド系溶媒が好ましい。特に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒がより好ましく、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが更に好ましい。【0119】
工程２で使用する塩基がアルカリ金属の炭酸塩である場合には、低級アルコール、エーテル系溶媒若しくはニトリル系溶媒、またはそれらの混合溶媒の使用が好ましい。低級アルコール、テトラヒドロフラン若しくはアセトニトリル、またはそれらの混合溶媒がより好ましく、低級アルコール若しくはテトラヒドロフラン、またはそれらの混合溶媒が更に好ましく、水、２−プロパノール、エタノール、テトラヒドロフラン、またはテトラヒドロフランと水、２−プロパノール若しくはエタノールとの混合溶媒が特に好ましく、エタノールとテトラヒドロフランとの混合溶媒、または２−プロパノールとテトラヒドロフランとの混合溶媒が最も好ましい。【0120】
また、工程２で使用する塩基がアミジン若しくはグアニジン構造を有する有機塩である場合は、ニトリル系溶媒の利用が好ましく、更に好ましくはアセトニトリルの使用が好ましい。【0121】
工程２において、使用する溶媒の量は、一般式（７）で示される化合物に対し、溶媒を１〜２０倍量とすることが好ましく、２〜８倍量とすることがより好ましい。【0122】
工程２の反応開始時、一般式（７）で示される化合物の溶解性が低く、攪拌できなくなるという問題が生じることがあるが、適切な溶媒を用いることで、回避可能である。【0123】
工程２において、反応温度は−７８℃から溶媒の沸点までの範囲とすることが好ましく、１０〜８０℃とすることがより好ましく、１０〜６０℃とすることが更に好ましく、２０〜６０℃とすることが特に好ましい。【0124】
また、工程２において、反応時間は反応温度および試薬量により適宜調整することができる。【0125】
工程２において、反応終了後、所望により通常の分離手段（例えば、抽出、再結晶またはクロマトグラフィー等）を用いることにより精製し、一般式（８）で示される化合物またはその鏡像異性体を単離することができる。【0126】
ＩＩＩ．保護基の除去一般式（８）で示される化合物またはその鏡像異性体は、保護基（ＰＧ１）を適宜除去し、下記一般式（１０）で示される化合物若しくはその鏡像異性体または、それらの塩に変換することができる。これらの保護基の除去は文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，２ｎｄ Ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ−Ｗｅｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１， ｐ３０９−３４８．）。
【0127】
【化14】
【0128】
前記一般式（１０）中、Ｒ１は前述したものと同意義を示す。【0129】
ＩＩＩ−１．保護基がアラルコキシカルボニル基またはアラルキル基である場合例えば、保護基（ＰＧ１）がベンジルオキシカルボニル基などのアラルコキシカルボニル基、またはベンジル基若しくはｐ−メトキシベンジル基などのアラルキル基は、水素源存在下、接触水素添加により除去できる。
【0130】
用いる触媒としては、例えば、パラジウムカーボン、パラジウムアルミナ、パラジウムブラックまたは酸化パラジウムなどのパラジウム触媒が挙げられる。中でも、パラジウムカーボンが好ましい。【0131】
水素源としては、例えば、水素、ギ酸／トリエチルアミン系、ギ酸／α−フェネチルアミン系、ギ酸／トリフェニルアミン系または２−プロパノールなどが挙げられる。中でも、水素が好ましい。【0132】
反応の水素圧は通常、常圧から１００ａｔｍが好ましく、常圧から１０ａｔｍがより好ましく、常圧が更に好ましい。【0133】
反応は、通常、溶媒を用いることが好ましい。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、エチレングリコール若しくはジエチレングリコールなどのアルコール類、水、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン若しくはジグライム等のエーテル類、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン若しくはシクロヘキサン等の炭化水素類、またはこれらの混合物を挙げることができる。これらの中でも、アルコール類が好ましく、エタノールがより好ましい。【0134】
反応温度は、通常０℃から使用する溶媒の沸点の範囲が好ましく、室温から使用する溶媒の沸点の範囲がより好ましい。【0135】
また生成物の分解防止のため、硫酸、塩酸、リン酸、過塩素酸若しくはトリフルオロ酢酸などの酸類、またはアンモニア、ピリジン、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムなどの塩基を加えることができる。酸の添加が好ましく、塩酸がより好ましい。【0136】
ＩＩＩ−２．保護基がアラルコキシカルボニル基またはアルコキシカルボニル基である場合また、例えば、保護基（ＰＧ１）がベンジルオキシカルボニル基などのアラルコキシカルボニル基、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基は、有機酸または無機酸により、除去が可能である。
【0137】
使用できる酸としては、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素トリフルオロメタンスルホン酸若しくはよう化水素などの無機酸、または酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸が挙げられる。中でも、塩酸が好ましい。【0138】
反応は、通常、溶媒を用いることが好ましい。溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、アセトニトリル、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、スルホラン、メチルエチルケトン、テトラヒドロピラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、スルホラン、メチルエチルケトン若しくはテトラヒドロピランまたはこれらの混合物を挙げることができ、中でも、水が好ましい。【0139】
反応温度は、通常０℃から使用する溶媒の沸点の範囲が好ましく、室温から使用する溶媒の沸点の範囲がより好ましい。【実施例】
【0140】
次に、本発明を実施例により説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。【0141】
なお，参考例１〜４で原料として使用されている（３Ｓ，４Ｒ）−３−（シクロプロピルアミノメチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル塩酸塩と、比較例１で原料として使用されている（３Ｓ，４Ｒ）−３−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジルとは、いずれも国際公開第２００７／１０２５６７号に記載の方法に従って製造できる。【0142】
（参考例１）（３Ｒ，４Ｒ）−３−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノメチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（シクロプロピルアミノメチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル塩酸塩１５．０ｇ（４５．９ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン１２０ｍＬおよび水１０．０ｍＬの混合液を加えて溶解させ、３９〜４０℃で炭酸水素ナトリウム溶液（炭酸水素ナトリウム９．６４ｇ（０．１１５ｍｍｏｌ）を水１４０ｍＬで溶解したもの）を加え撹拌した。
【0143】
反応液に４１〜４３℃で２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド１２．７ｇの１，２−ジメトキシエタン３０．０ｍＬ溶液を滴下し、４１〜４３℃で２時間撹拌した。反応液にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル１５０ｍＬを加えて抽出し、有機層に無水硫酸マグネシウムを加えた。【0144】
無水硫酸マグネシウムをろ別し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル５０．０ｍＬで洗浄した。ろ液と洗液を合一し、減圧濃縮して（３Ｒ，４Ｒ）−３−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノメチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを黄色オイルとして２２．５ｇ得た。【0145】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．５３−０．７７（４Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１９．５Ｈｚ），２．５２−２．６７（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．２６（２Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．６，１１．２，１１．５Ｈｚ），３．５４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，１４．６，２３．９Ｈｚ），３．７０−３．８３（２Ｈ，ｍ），４．２９−４．３９（１Ｈ，ｍ），５．１１−５．１７（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３９（５Ｈ，ｍ），７．６３−７．６６（１Ｈ，ｍ），７．６８−７．７６（２Ｈ，ｍ），８．１１−８．１７（１Ｈ，ｍ）．【0146】
ＨＰＬＣ相対純度：９６．６％（ＲＴ：４．７４ｍｉｎ）、カラム：ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３，４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、プレカラム：ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３，４．０ｍｍ×１０ｍｍ、移動相：薄めたリン酸（１→１０００）（Ａ液）、アセトニトリル（Ｂ液）、０〜２０分；Ａ液：Ｂ液＝５０：５０（アイソクラティック）、測定波長：２２０ｎｍ、カラム温度：３０℃、流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ【0147】
なお、Ａ液はリン酸をＨＰＬＣ用蒸留水で１０００倍に希釈して調製した。（本明細書において「Ａ液」とは、同様に調製したリン酸水溶液を意味する。）【0148】
（参考例２）（３Ｒ，４Ｒ）−３−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）アミノメチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（シクロプロピルアミノメチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル塩酸塩１．００ｇ（３．０６ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン８．００ｍＬを加えて懸濁させ、炭酸水素ナトリウム溶液（炭酸水素ナトリウム０．６４３ｇを水１０．０ｍＬで溶解したもの）を加え撹拌した。
【0149】
反応液に４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド０．８４８ｇ（３．８３ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン２．００ｍＬ溶液を滴下し、４０〜４５℃で２時間撹拌した。反応液にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル１０．０ｍＬを加えて抽出し、有機層を分取して、無水硫酸マグネシウムを加えた。【0150】
無水硫酸マグネシウムをろ別し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル５．００ｍＬで洗浄した。ろ液と洗液を合一し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２，ｎ−ヘキサン／酢酸エチル／アセトン＝１／２／１（ｖ／ｖ）］で精製し、（３Ｒ，４Ｒ）−３−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）アミノメチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを無色オイルとして１．６５ｇ得た。【0151】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．７３−０．９７（４Ｈ，ｍ），２．０５−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，１７．４Ｈｚ），２．５６−２．６６（１Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．３, １４．３，１６．５Ｈｚ），３．１７−３．４５（３Ｈ，ｍ），３．６７−３．８２（２Ｈ，ｍ），４．２５−４．３７（１Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），７．２６−７．３９（５Ｈ，ｍ），８．００−８．０４（２Ｈ，ｍ），８．３８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１，８．５Ｈｚ）．【0152】
ＨＰＬＣ相対純度：９６．２％（ＲＴ：４．７７ｍｉｎ）、カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３，４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、プレカラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３，４．０ｍｍ×１０ｍｍ、移動相：薄めたリン酸（１→１０００）（Ａ液）、アセトニトリル（Ｂ液）、０〜２０分；Ａ液：Ｂ液＝５０：５０（アイソクラティック）、測定波長：２２０ｎｍ、カラム温度：３０℃、流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ【0153】
（参考例３）（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル）アミノメチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（シクロプロピルアミノメチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル塩酸塩１．００ｇ（３．０６ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン１０．０ｍＬを加えて懸濁させ、炭酸水素ナトリウム溶液（炭酸水素ナトリウム０．６４３ｇを水１０．０ｍＬで溶解したもの）を加え撹拌した。
【0154】
反応液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル０．７３５ｇを滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル２０．０ｍＬおよび飽和食塩水２０．０ｍＬを加えて抽出し、有機層を分取して、無水硫酸マグネシウムを加えた。無水硫酸マグネシウムをろ別し、酢酸エチル１０．０ｍＬで洗浄した。【0155】
ろ液と洗液を合一し、減圧濃縮して（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−シクロプロピル）アミノメチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを無色オイルとして１．２１ｇ得た。【0156】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．５６−０．６５（２Ｈ，ｍ），０．７３−０．７９（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．４９（９Ｈ，ｍ），２．２２−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．５７（１Ｈ，ｍ），３．１３−３．４１（４Ｈ，ｍ），３．６５−３．８２（２Ｈ，ｍ），４．０８−４．１５（１Ｈ，ｍ），５．０９−５．１６（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．４０（５Ｈ，ｍ）．【0157】
ＨＰＬＣ相対純度：９８．１％（ＲＴ：５．２２ｍｉｎ）、カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３，４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、プレカラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３，４．０ｍｍ×１０ｍｍ、移動相：薄めたリン酸（１→１０００）（Ａ液）、アセトニトリル（Ｂ液）、０〜２０分；Ａ液：Ｂ液＝６０：４０（アイソクラティック）、測定波長：２１０ｎｍ、カラム温度：３０℃、流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ【0158】
（参考例４）（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−エトキシカルボニル）アミノメチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（シクロプロピルアミノメチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル塩酸塩１．００ｇ（３．０６ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン１０．０ｍＬを加えて懸濁させ、炭酸水素ナトリウム溶液（炭酸水素ナトリウム０．６４３ｇを水１０．０ｍＬで溶解したもの）を加え撹拌した。
【0159】
反応液にクロロギ酸エチル０．３６６ｍＬを滴下し、４０〜４３℃で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル１０．０ｍＬを加えて抽出し、有機層を分取して、無水硫酸マグネシウムを加えた。無水硫酸マグネシウムをろ別し、酢酸エチル５．０ｍＬで洗浄した。【0160】
ろ液と洗液を合一し、減圧濃縮して（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−エトキシカルボニル）アミノメチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを無色オイルとして１．０６ｇ得た。【0161】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．５９−０．６９（２Ｈ，ｍ），０．７５−０．８２（２Ｈ，ｍ），１．２２−１．３２（３Ｈ，ｍ），２．２７−２．４３（１Ｈ，ｍ），２．５４−２．６１（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．４６（４Ｈ，ｍ），３．６５−３．７９（２Ｈ，ｍ），４．０９−４．１８（３Ｈ，ｍ），５．１０−５．１７（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．４０（５Ｈ，ｍ）．【0162】
ＨＰＬＣ相対純度：９８．６％（ＲＴ：３．４３ｍｉｎ）、カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３，４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、プレカラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３，４．０ｍｍ×１０ｍｍ、移動相：薄めたリン酸（１→１０００）（Ａ液）、アセトニトリル（Ｂ液）、０〜２０分；Ａ液：Ｂ液＝６０：４０（アイソクラティック）、測定波長：２１０ｎｍ、カラム温度：３０℃、流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ【0163】
（実施例１）（３Ｒ，４Ｒ）−３−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノメチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを溶媒（トルエン、１０倍量）に溶解し、塩基（ＤＢＵ、１．５当量）およびフッ素化剤（ノナフルオロブタン−１−スルホニルフルオリド、１．５当量）を順次加え、２５℃で２時間撹拌した。この反応液のＨＰＬＣ測定を行った。その結果を表１に示す。
【0164】
（実施例２）（３Ｒ，４Ｒ）−３−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）アミノメチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを基質として、実施例１と同様の方法で反応を行い、この反応液のＨＰＬＣ測定を行った。その結果を表１に示す。
【0165】
（比較例１）（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロプロピル）アミノメチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを基質として、実施例１と同様の方法で反応を行い、この反応液のＨＰＬＣ測定を行った。その結果を表１に示す。
【0166】
（比較例２）（３Ｒ，４Ｒ）−３−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを基質として、実施例１と同様の方法で反応を行い、この反応液のＨＰＬＣ測定を行った。その結果を表１に示す。
【0167】
（比較例３）（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−エトキシカルボニル）アミノメチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを基質として、実施例１と同様の方法で反応を行い、この反応液のＨＰＬＣ測定を行った。その結果を表１に示す。
【0168】
表１において、ＨＰＬＣ（％）とは、基質、目的物、３，４−脱離体および４，５−脱離体の面積百分率（％）を、合計１００％として計算した値である。【0169】
各成分の面積百分率（％）＝（各成分の面積値）／（各成分の合計面積値）×１００【0170】
目的物の単離収率が得られたものに関しては、備考欄に記載した。また、使用したＨＰＬＣの測定条件は、下記の通りである。【0171】
実施例１および実施例２のＨＰＬＣ測定条件カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３，４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、プレカラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３，４．０ｍｍ×１０ｍｍ、移動相：薄めたリン酸（１→１０００）（Ａ液）、アセトニトリル（Ｂ液）、０〜２０分；Ａ液：Ｂ液＝６０：４０（アイソクラティック）、測定波長：２２０ｎｍ、カラム温度：３０℃、流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
【0172】
比較例１のＨＰＬＣ測定条件カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３，４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、プレカラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３，４．０ｍｍ×１０ｍｍ、移動相：５ｍｍｏｌ／Ｌオクタンスルホン酸ナトリウム含有薄めたリン酸（１→１０００）（Ａ液）、アセトニトリル（Ｂ液）、０〜４０分；Ａ液：Ｂ液＝６５：３５（アイソクラティック）、測定波長：２１０ ｎｍ、カラム温度：４０℃、流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
【0173】
比較例２および比較例３のＨＰＬＣ測定条件カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３，４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、プレカラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３，４．０ｍｍ×１０ｍｍ、移動相：薄めたリン酸（１→１０００）（Ａ液）、アセトニトリル（Ｂ液）、０〜２０分；Ａ液：Ｂ液＝６０：４０（アイソクラティック）、測定波長：２１０ｎｍ、カラム温度：３０℃、流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
【0174】
【表1】
【0175】
表１に示すように、Ｎ−置換―アミノ基上の保護基［一般式（１）におけるＰＧ２］として２−ニトロベンゼンスルホニル基（実施例１）および４−ニトロベンゼンスルホニル基（実施例２）を用いた場合、４，５−脱離体は少量生成するものの、３，４−脱離体の生成は全く認められずに反応は完結した。【0176】
一方、ベンジル基（比較例１）を用いた場合、３，４−脱離体および４，５−脱離体がそれぞれ増加した。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（比較例２）およびエトキシカルボニル基（比較例３）を用いた場合、反応が完結しない上に４，５−脱離体およびその他の不純物の増加が認められた。【0177】
これらの結果から、Ｎ−置換―アミノ基上の保護基［一般式（１）におけるＰＧ２］としてニトロベンゼンスルホニル基を用いた場合には、ベンジル基（比較例１）を用いた場合に生成する３，４−脱離体が生成せず、また、その他の保護基を用いた場合に比較し４，５−脱離体の生成量も少ないことがわかった。すなわち、ａｎｔｉ−１−保護−３−（Ｎ−置換−Ｎ−ニトロベンゼンスルホニルアミノメチル）−４−ヒドロキシピロリジン光学活性体を、フッ素化剤を用いてフッ素化することにより、高収率で、高純度のｓｙｎ−１−保護−３−（Ｎ−置換−Ｎ−ニトロベンゼンスルホニルアミノメチル）−４−フルオロピロリジン誘導体光学活性体が得られることがわかった。【0178】
以下、表２〜表４において、基質とは（３Ｒ，４Ｒ）−３−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノメチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル、目的物とは（３Ｒ，４Ｓ）−３−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノメチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを指す。【0179】
ＨＰＬＣ（％）とは、基質、目的物、および４，５−脱離体の面積百分率（％）を、合計１００％として計算した値である。各成分の面積百分率（％）＝（各成分の面積値）／（各成分の合計面積値）×１００
【0180】
また、使用したＨＰＬＣおよびＴＬＣの測定条件は、下記の通りである。ＨＰＬＣ条件
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３，４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、プレカラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３，４．０ｍｍ×１０ｍｍ、移動相：薄めたリン酸（１→１０００）（Ａ液）、アセトニトリル（Ｂ液）、０〜２０分；Ａ液：Ｂ液＝６０：４０（アイソクラティック）、測定波長：２２０ｎｍ、カラム温度：３０℃、流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
ＴＬＣ条件
Ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ６０，酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１
【0181】
（実施例３〜７）（３Ｒ，４Ｒ）−３−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノメチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを、表２に記載の溶媒（１０倍量）に溶解した。表２に記載の塩基（１．５当量）とフッ素化剤（ノナフルオロブタン−１−スルホニルフルオリド、１．５当量）を順次加え、２５℃で２時間撹拌した。この反応液のＨＰＬＣ測定を行った。その結果を表２に示す。
【0182】
（比較例４〜６）（３Ｒ，４Ｒ）−３−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノメチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを、表２に記載の溶媒（１０倍量）に溶解した。表２に記載の塩基（１．５当量）とフッ素化剤（ノナフルオロブタン−１−スルホニルフルオリド、１．５当量）を順次加え、２５℃で２時間撹拌した。この反応液のＨＰＬＣ測定またはＴＬＣによる反応モニタリングを行った。その結果を表２に示す。
【0183】
【表2】
【0184】
表２に示すように、塩基として、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（実施例１）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（実施例３）および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（実施例４）を用いても反応は進行した。一方、ジイソプロピルエチルアミン（比較例４）および２，４，６−コリジン（比較例５）を用いた場合、反応は進行しなかった。【0185】
また、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（比較例６）を用いた場合、反応が完結しない上に、４，５−脱離体が１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを用いた場合（実施例１）と比較して顕著に増加した。【0186】
これらの結果から、塩基としてアミジンまたはグアニジン構造を有する有機塩基を用いて、一般式（６）で表される化合物またはその鏡像異性体をフッ素化することにより、フッ素化反応を進行させることができるとともに、フッ素化反応を完結させることができ、４，５−脱離体の副成を抑制できることがわかった。【0187】
溶媒として、トルエン（実施例１）、１，２−ジメトキシエタン（実施例５）、ジクロロメタン（実施例６）および酢酸イソプロピル（実施例７）を用いた場合も反応は進行したが、酢酸イソプロピル（実施例７）を用いた場合には、反応が完結しなかった。また、トルエン（実施例１）を用いた場合に、実施例５〜７と比較して目的物の収率が高く、４，５−脱離体の副成量も低いことがわかった。【0188】
この結果から、フッ素化反応に用いる溶媒は、トルエン、１，２−ジメトキシエタンまたはジクロロメタンが好ましく、トルエンがより好ましいことがわかった。【0189】
（実施例８〜１１）（３Ｒ，４Ｒ）−３−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノメチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを、表３に記載の溶媒量のトルエンに溶解した。塩基（ＤＢＵ、１．５当量）とフッ素化剤（ノナフルオロブタン−１−スルホニルフルオリド、１．５当量）を順次加え、表３に記載の温度にて２時間撹拌した。この反応液のＨＰＬＣ測定を行った。その結果を表３に示す。
【0190】
【表3】
【0191】
表３に示すように、反応温度の検討を行った結果、２５℃の場合（実施例１）に比べて５℃の場合（実施例８）の方が、４，５−脱離体の生成抑制が認められた。この結果から、フッ素化反応の反応温度を１０℃以下とすることにより、４，５−脱離体の副成を効果的に抑制できることがわかった。【0192】
また、溶媒量の検討を行った結果、１０倍量の場合（実施例８）に比べて２０倍量（実施例１０）、４０倍量（実施例１１）と増加するに従い、４，５−脱離体の生成抑制が認められた。一方、溶媒量を５倍量（実施例９）に減少させた場合には、わずかに脱離体の生成増加が認められた。また、溶媒量が４０倍量（実施例１１）の場合、２０倍量（実施例１０）の場合と比較して、目的物の収率が低下した。【0193】
この結果から、一般式（６）で表される化合物またはその鏡像異性体のフッ素化反応において、一般式（６）で表される化合物またはその鏡像異性体に対し、溶媒を１５〜２５倍量使用することにより、４，５−脱離体の副成を効果的に抑制できるとともに、高収率で目的物が得られることがわかった。【0194】
（実施例１２）（３Ｒ，４Ｒ）−３−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノメチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを、溶媒（トルエン、２０倍量）に溶解した。塩基（ＤＢＵ、１．５当量）を加えて５℃まで冷却した後、フッ素化剤（トリデカフルオロヘキサン−１−スルホニルフルオリド、１．５当量）を加え、同温で２時間撹拌した。この反応液のＨＰＬＣ測定を行った。その結果を表４に示す。
【0195】
（実施例１３）（３Ｒ，４Ｒ）−３−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノメチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを、溶媒（トルエン、２０倍量）に溶解した。塩基（ＤＢＵ、１．５当量）を加えて５℃まで冷却した後、フッ素化剤（ヘプタデカフルオロオクタン−１−スルホニルフルオリド、１．５当量）を加え、同温で２時間撹拌した。この反応液のＨＰＬＣ測定を行った。その結果を表４に示す。
【0196】
（比較例７）（３Ｒ，４Ｒ）−３−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノメチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを、溶媒（トルエン、２０倍量）に溶解した。塩基（ＤＢＵ、１．５当量）を加えて５℃まで冷却した後、フッ素化剤（ｐ−トルエンスルホニルフルオリド、１．５当量）を加え、同温で２時間撹拌した。その結果を表４に示す。
【0197】
【表4】
【0198】
フッ素化剤としてトリデカフルオロヘキサン−１−スルホニルフルオリド（実施例１２）およびヘプタデカフルオロクタン−１−スルホニルフルオリド（実施例１３）を使用した場合、ノナフルオロブタン−１−スルホニルフルオリドを用いた場合（実施例１０）とほぼ同等の結果を与えた。一方、求核的なフッ素化剤ではないｐ−トルエンスルホニルフルオリド（比較例７）では反応が進行しなかった。【0199】
以下、表５〜表８において、ＨＰＬＣ（％）とは、反応終了時における目的物（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（シクロプロピルアミノメチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ベンジル）の面積百分率（％）である（溶媒由来のブランクは補正）。目的物の単離収率が得られたものに関しては、備考欄に記載した。また、使用したＨＰＬＣおよびＴＬＣの条件は、下記の通りである。【0200】
ＨＰＬＣ条件カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３，４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、プレカラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３，４．０ｍｍ×１０ｍｍ、移動相：薄めたリン酸（１→１０００）（Ａ液）、アセトニトリル（Ｂ液）、０〜１０分；Ａ液：Ｂ液＝８２：１８（アイソクラティック）、１０〜３０分；Ａ液：Ｂ液＝８２：１８→２０：８０（リニアグラジエント）、測定波長：２１５ｎｍ、カラム温度：３０℃、流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
【0201】
ＴＬＣ条件Ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ６０，酢酸エチル：ｎ−ヘキサン：アセトン＝１：２：１
【0202】
（実施例１４）（３Ｒ，４Ｓ）−３−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノメチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを、溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、５倍量）に溶解した。チオール（チオグリコール酸、２当量）および塩基（水酸化リチウム１水和物、５当量）を加えて、２５℃で２時間撹拌した。
【0203】
この反応液に炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層に無水硫酸ナトリウムを加え、室温で数時間静置した。無水硫酸ナトリウムをろ別し、酢酸エチルで洗浄した後、ろ液と洗液を合一し、減圧濃縮し、得られた濃縮物のＨＰＬＣ測定を行った。その結果を表５に示す。【0204】
（実施例１５）実施例１４と同様の方法で、表５に記載の溶媒（５倍量）と塩基（５当量）を使用して反応を行った。その結果を表５に示す。
【0205】
（参考例５〜６）実施例１４と同様の方法で、表５に記載の溶媒（５倍量）と塩基（５当量）を使用して反応を行った。その結果を表５に示す。
【0206】
【表5】
【0207】
表５に、一般式（７）で表される化合物またはその鏡像異性体のアミノ基上の保護基をチオール化合物および塩基を用いて脱保護する反応において、チオール化合物としてチオグリコール酸を使用した場合の検討結果を纏めた。【0208】
表５に示すように、塩基として水酸化リチウム１水和物を用い、ＤＭＦ中で反応を行うことにより、目的物を得ることができた（実施例１４）。一方、塩基として水酸化セシウム１水和物を用いてＤＭＦ中で反応を行った場合には、副生成物（ニトロ基の還元体）が生成したものの、反応が進行した（実施例１５）。また、溶媒としてアセトン（参考例５）またはアセトニトリル（参考例６）を用いた場合には、反応は進行しなかった。【0209】
この結果から、脱保護反応において、チオール化合物としてチオグリコール酸を用いる場合、塩基としてアルカリ金属の水酸化物を用いることが好ましいことがわかった。また、塩基としてアルカリ金属の水酸化物を用いる場合、溶媒はアミド系溶媒を用いることが好ましいことがわかった。【0210】
（実施例１６）（３Ｒ，４Ｓ）−３−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノメチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを、溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、５倍量）に溶解した。チオール（１−ドデカンチオール、１．５当量）および塩基（水酸化リチウム１水和物、２当量）を加えて、２５℃で２時間撹拌した後、昇温して５０℃で２時間撹拌した。
【0211】
この反応液に酢酸エチルを加え、３ｍｏｌ／Ｌ塩酸で抽出した。水層に水酸化ナトリウム溶液を加えて塩基性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層に無水硫酸ナトリウムを加え、室温で数時間静置した。無水硫酸ナトリウムをろ別し、酢酸エチルで洗浄した後、ろ液と洗液を合一し、減圧濃縮し、得られた濃縮物のＨＰＬＣ測定を行った。その結果を表６に示す。【0212】
（実施例１７〜１８）（３Ｒ，４Ｓ）−３−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノメチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを、溶媒（アセトニトリル、５倍量）に溶解した。表６に記載のチオール（１．５当量）および塩基（炭酸セシウム、２．０当量）を加えて、２５℃で２時間撹拌した。
【0213】
この反応液に酢酸エチルを加え、３ｍｏｌ／Ｌ塩酸で抽出した。水層に水酸化ナトリウム溶液を加えて塩基性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層に無水硫酸ナトリウムを加え、室温で数時間静置した。無水硫酸ナトリウムをろ別し、酢酸エチルで洗浄した後、ろ液と洗液を合一し、減圧濃縮し、得られた濃縮物のＨＰＬＣ測定を行った。その結果を表６に示す。【0214】
（実施例１９）（３Ｒ，４Ｓ）−３−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノメチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを、溶媒（アセトニトリル、５倍量）に溶解した。チオール（２−カルボキシベンゼンチオール、２．０当量）および塩基（炭酸セシウム、５．０当量）を加えて、２５℃で２時間撹拌した後、昇温して５０℃で２時間撹拌した。
【0215】
この反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加え、室温で静置した。無水硫酸ナトリウムをろ別し、酢酸エチルで洗浄した後、ろ液と洗液を合一し、減圧濃縮し、得られた濃縮物のＨＰＬＣ測定を行った。その結果を表６に示す【0216】
（実施例２０）（３Ｒ，４Ｓ）−３−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノメチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを、溶媒（アセトニトリル、５倍量）に溶解した。チオール（４−カルボキシベンゼンチオール、２．０当量）および塩基（炭酸セシウム、５．０当量）を加えて、２５℃で２時間撹拌した後、昇温して５０℃で２時間撹拌した。その結果を表６に示す。
【0217】
【表6】
【0218】
表６に、一般式（７）で表される化合物またはその鏡像異性体のアミノ基上の保護基をチオール化合物および塩基を用いて脱保護する反応において、種々のチオール化合物を使用した場合の検討結果を示す。【0219】
表６に示すように、脱保護反応においてチオール化合物として１−ドデカンチオールを使用した場合（実施例１６）、チオグリコール酸を用いた場合（実施例１４）に比べて、目的物の収率は低下するものの反応は進行した。また、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンチオール（実施例１７）またはベンゼンチオール（実施例１８）を使用した場合、反応は２５℃で速やかに進行し、純度の高い目的物を与えた。【0220】
また、２−カルボキシ−ベンゼンチオール（実施例１９）または４−カルボキシ−ベンゼンチオール（実施例２０）を使用した場合も反応は進行したが、４−カルボキシ−ベンゼンチオールを使用した場合は、反応が完結しなかった。【0221】
これらの結果から、脱保護反応において、チオール化合物としてチオグリコール酸、Ｃ１〜Ｃ２４のアルキルチオールまたは置換されていてもよいベンゼンチオールを用いることが好ましいことがわかった。【0222】
（実施例２１）（３Ｒ，４Ｓ）−３−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノメチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを、溶媒（アセトニトリル、５倍量）に溶解した。チオール（１−ドデカンチオール、１．５当量）および塩基（ＤＢＵ、２．０当量）を加えて、２５℃で２時間撹拌した。
【0223】
この反応液に酢酸エチルを加え、３ｍｏｌ／Ｌ塩酸で抽出した。水層に水酸化ナトリウム溶液を加えて塩基性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層に無水硫酸ナトリウムを加え、室温で数時間静置した。無水硫酸ナトリウムをろ別し、酢酸エチルで洗浄した後、ろ液と洗液を合一し、減圧濃縮し、得られた濃縮物のＨＰＬＣ測定を行った。その結果を表７に示す。【0224】
（実施例２２）（３Ｒ，４Ｓ）−３−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノメチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを、溶媒（アセトニトリル、５倍量）に溶解した。チオール（１−ドデカンチオール、１．５当量）および塩基（ＴＭＧ、２．０当量）を加えて、２５℃で２時間撹拌した後、昇温して５０℃で２時間撹拌した。
【0225】
この反応液に酢酸エチルを加え、３ｍｏｌ／Ｌ塩酸で抽出した。水層に水酸化ナトリウム溶液を加えて塩基性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層に無水硫酸ナトリウムを加え、室温で数時間静置した。無水硫酸ナトリウムをろ別し、酢酸エチルで洗浄した後、ろ液と洗液を合一し、減圧濃縮し、得られた濃縮物のＨＰＬＣ測定を行った。その結果を表７に示す。【0226】
（実施例２３）（３Ｒ，４Ｓ）−３−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノメチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを、溶媒（アセトニトリル、５倍量）に溶解した。チオール（１−ドデカンチオール、１．５当量）および塩基（炭酸セシウム、２．０当量）を加えて、２５℃で２時間撹拌した後、昇温して５０℃で２時間撹拌した。その結果を表７に示す。
【0227】
（比較例８）（３Ｒ，４Ｓ）−３−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノメチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを、溶媒（テトラヒドロフラン、５倍量）に溶解した。チオール（１−ドデカンチオール、１．５当量）および塩基（リチウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、２．０当量）を加えて、２５℃で２時間撹拌した。その結果を表７に示す。
【0228】
【表7】
【0229】
表７に、一般式（７）で表される化合物またはその鏡像異性体のアミノ基上の保護基をチオール化合物および塩基を用いて脱保護する反応において、チオール化合物として１−ドデカンチオールを使用した場合の検討結果を纏めた。【0230】
表７に示すように、塩基として１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（実施例２１）、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（実施例２２）、および炭酸セシウム（実施例２３）を用いても、反応は進行した。炭酸セシウムを用いた場合（実施例２３）は、反応は完結しなかった。【0231】
一方、リチウム ｔｅｒｔ−ブトキシドを用いた場合（比較例８）では複雑な反応混合物となった。また、塩基として水酸化リチウム一水和物を用いた場合（実施例１６）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（実施例２１）および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（実施例２２）を用いた場合に比べ、使用した塩基と生成物との分離が容易であった。【0232】
これらの結果から、脱保護反応において、チオール化合物としてＣ１〜２４のアルキルチオールを用いる場合は、塩基としてアルカリ金属の水酸化物を用いることが好ましいことがわかった。【0233】
（実施例２４）（３Ｒ，４Ｓ）−３−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノメチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを、溶媒（アセトニトリル：水＝１２：１、５倍量）に溶解した。チオール（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンチオール、１．５当量）および塩基（炭酸セシウム、２．０当量）を加えて、２５℃で２時間撹拌した後、昇温して５０℃で２時間撹拌した。その結果を表８に示す。
【0234】
（実施例２５〜２６）（３Ｒ，４Ｓ）−３−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノメチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを、表８に記載の溶媒（５倍量）に溶解した。チオール（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンチオール、１．５当量）および塩基（炭酸セシウム、２．０当量）を加えて、２５℃で２時間撹拌した。
【0235】
この反応液に酢酸エチルを加え、３ｍｏｌ／Ｌ塩酸で抽出した。水層に水酸化ナトリウム溶液を加えて塩基性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層に無水硫酸ナトリウムを加え、室温で数時間静置した。無水硫酸ナトリウムをろ別し、酢酸エチルで洗浄した後、ろ液と洗液を合一し、減圧濃縮し、得られた濃縮物のＨＰＬＣ測定を行った。その結果を表８に示す。【0236】
（実施例２７〜３０）（３Ｒ，４Ｓ）−３−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノメチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを、表８に記載の溶媒（５倍量）に溶解した。チオール（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンチオール、１．５当量）および塩基（炭酸カリウム、２．０当量）を加えて、２５℃で２時間撹拌した後、昇温して５０℃で２時間撹拌した。
【0237】
この反応液に酢酸エチルを加え、３ｍｏｌ／Ｌ塩酸で抽出した。水層に水酸化ナトリウム溶液を加えて塩基性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層に無水硫酸ナトリウムを加え、室温で数時間静置した。無水硫酸ナトリウムをろ別し、酢酸エチルで洗浄した後、ろ液と洗液を合一し、減圧濃縮し、得られた濃縮物のＨＰＬＣ測定を行った。その結果を表８に示す。【0238】
（実施例３１）（３Ｒ，４Ｓ）−３−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノメチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを、溶媒（エタノール、５倍量）に溶解した。チオール（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンチオール、１．５当量）および塩基（炭酸カリウム、２．０当量）を加えて、２５℃で２時間撹拌した。
【0239】
この反応液に酢酸エチルを加え、３ｍｏｌ／Ｌ塩酸で抽出した。水層に水酸化ナトリウム溶液を加えて塩基性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層に無水硫酸ナトリウムを加え、室温で数時間静置した。無水硫酸ナトリウムをろ別し、酢酸エチルで洗浄した後、ろ液と洗液を合一し、減圧濃縮し、得られた濃縮物のＨＰＬＣ測定を行った。その結果を表８に示す。【0240】
（実施例３２）（３Ｒ，４Ｓ）−３−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノメチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを、溶媒（テトラヒドロフラン、５倍量）に溶解した。チオール（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンチオール、１．５当量）および塩基（炭酸カリウム、２．０当量）を加えて、５０℃で２時間撹拌した。その結果を表８に示す。
【0241】
（実施例３３）（３Ｒ，４Ｓ）−３−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノメチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを、溶媒（アセトニトリル、５倍量）に溶解した。チオール（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンチオール、１．５当量）および塩基（炭酸カリウム、２．０当量）を加えて、２５℃で２時間撹拌した後、昇温して５０℃で２時間撹拌した。その結果を表８に示す。
【0242】
【表8】
【0243】
表８に、一般式（７）で表される化合物またはその鏡像異性体のアミノ基上の保護基をチオール化合物および塩基を用いて脱保護する反応において、チオール化合物として４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンチオールを使用した場合の検討結果を纏めた。【0244】
表８に示すように、塩基として炭酸セシウムを使用した場合には、テトラヒドロフラン（実施例２５）または２−プロパノール（実施例２６）中でも反応が完結した。含水アセトニトリル（実施例２４）中では反応が完結しなかった。【0245】
塩基として炭酸カリウムを使用した場合には、低級アルコール（実施例２７、３１）または低級アルコールとテトラヒドロフランとの混合溶媒を用いた場合（実施例２８〜３０）に、反応が完結した。一方、テトラヒドロフラン（実施例３２）またはアセトニトリル（実施例３３）中では反応が完結しなかった。【0246】
これらの結果から、脱保護反応において、チオール化合物として置換されていてもよいベンゼンチオールを用いる場合は、塩基としてアルカリ金属の炭酸塩を用いることが好ましいことがわかった。また、塩基としてアルカリ金属の炭酸塩を用いる場合には、溶媒として低級アルコール若しくはテトラヒドロフラン、またはそれらの混合溶媒を用いることが好ましいことがわかった。【0247】
（実施例３４）（３Ｒ，４Ｓ）−３−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノメチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
参考例１の方法により合成した粗精製の（３Ｒ，４Ｒ）−３−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノメチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル１５．１ｇ（３０．６ｍｍｏｌ相当）にトルエン３００ｍＬを加えて内温４５〜５０℃で加熱溶解させ、内温２０〜２５℃で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン６．８５ｍＬ（４５．９ｍｍｏｌ）を加えて内温−２０〜０℃に冷却した。内温−２０〜０℃でノナフルオロブタン−１−スルホニルフルオリド８．２４ｍＬ（４５．９ｍｍｏｌ）を加え、内温−２０〜０℃で２時間撹拌した。
【0248】
反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸２００ｍＬおよびトルエン１００ｍＬを加え、有機層を分取した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸１００ｍＬおよび６％炭酸水素ナトリウム２００ｍＬで順次洗浄した。有機層に無水硫酸マグネシウムを加え、数時間静置した。無水硫酸マグネシウムをろ別し、トルエン５０．０ｍＬで洗浄した。【0249】
ろ液と洗液を合一し、減圧濃縮後にテトラヒドロフラン４０．０ｍＬを加えて再度減圧濃縮し、（３Ｒ，４Ｓ）−３−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノメチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを黄色オイルとして１４．７ｇ得た。【0250】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．６２−０．７７（４Ｈ，ｍ），２．４９−２．５４（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．８３（１Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．３，１１．０，２８．３Ｈｚ），３．４４−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．９３（４Ｈ，ｍ），５．１１−５．２５（３Ｈ，ｍ），７．３０−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．６１−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．６９−７．７７（２Ｈ，ｍ），８．１１−８．１４（１Ｈ，ｍ）．【0251】
ＨＰＬＣ相対純度：８８．４％（保持時間：８．６９分）、カラム：ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３，４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、プレカラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３，４．０ｍｍ×１０ｍｍ、移動相：薄めたリン酸（１→１０００）（Ａ液）、アセトニトリル（Ｂ液）、０〜２０分；Ａ液：Ｂ液＝６０：４０（アイソクラティック）、測定波長：２２０ｎｍ、カラム温度：３０℃、流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ【0252】
（実施例３５）（３Ｓ，４Ｓ）−３−（シクロプロピルアミノメチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ベンジル塩酸塩
実施例３４の方法により合成した（３Ｒ，４Ｓ）−３−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノメチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ベンジル１４．７ｇ（３０．６ｍｍｏｌ相当）をテトラヒドロフラン４０．０ｍＬに溶解し、エタノール４０．０ｍＬ、炭酸カリウム８．４６ｇ（６１．２ｍｍｏｌ）および４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンチオール７．９２ｍＬ（４５．９ｍｍｏｌ）を順次加え、内温４５〜５５℃で２時間撹拌した。
【0253】
反応液に３ｍｏｌ／Ｌ塩酸１００ｍＬおよびｎ−ヘキサン２０．０ｍＬを加え、水層を分取した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸５０．０ｍＬで抽出し、水層を合一し、ｎ−ヘキサン５０．０ｍＬで洗浄した。水層に５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液１００ｍＬを加えて塩基性とし、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル３００ｍＬで抽出した。【0254】
有機層に無水硫酸マグネシウムを加え、数時間静置した。無水硫酸マグネシウムをろ別し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル５０．０ｍＬで洗浄した。ろ液と洗液を合一し、減圧濃縮した。残留物８．０９ｇ（全量）をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル４０．５ｍＬに溶解し、室温で５％塩化水素／メタノール２０．２ｍＬを加えた後、加熱し、内温３５〜４５℃でジイソプロピルエーテル４０．５ｍＬを加えた。【0255】
結晶晶析後、晶析付近の温度で３０分撹拌した。ジイソプロピルエーテル４０．５ｍＬを加え、１時間撹拌後冷却し、内温１〜１０℃で０．５時間撹拌した。析出固体をろ取し、ジイソプロピルエーテル４０．５ｍＬで洗浄した。４０℃で減圧乾燥し、白色粉末の（３Ｓ，４Ｓ）−３−（シクロプロピルアミノメチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ベンジル塩酸塩を６．５８ｇ（３工程 収率６５％）で得た。【0256】
融点（熱板法）：１６１．７〜１６２．９℃（分解）．［α］Ｄ２６ ５．４°（ｃ１．０１，メタノール）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：０．６９−０．７５（２Ｈ，ｍ），０．７９−０．９７（２Ｈ，ｍ），２．６７−２．８７（２Ｈ，ｍ），３．０８−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．３１（１Ｈ，ｍ），３．５７−３．８２（３Ｈ，ｍ），５．０６−５．１２（２Ｈ，ｍ），５．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５３．０Ｈｚ），７．３０−７．４２（５Ｈ，ｍ），９．３４（２Ｈ，ｂｒ ｓ）．
【0257】
ＨＰＬＣ相対純度：９３．８％（保持時間：１０．７８分）、カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３，４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、プレカラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３，４．０ｍｍ×１０ｍｍ、移動相：薄めたリン酸（１→１０００）（Ａ液）、アセトニトリル（Ｂ液）、０〜１０分；Ａ液：Ｂ液＝８２：１８（アイソクラティック）、１０〜３０分；Ａ液：Ｂ液＝８２：１８→２０：８０（リニアグラジェント）、測定波長：２１０ｎｍ、カラム温度：３０℃、流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ【0258】
（参考例８）（３Ｓ，４Ｓ）−３−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノメチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（シクロプロピルアミノメチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル塩酸塩４．００ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン３２ｍＬに溶解させ、炭酸水素ナトリウム溶液（炭酸水素ナトリウム２．５７ｇ（３０．６ｍｍｏｌ）を水４０ｍＬで溶解したもの）を加えて、室温で０．５時間撹拌した。
【0259】
混合物に２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド３．３９ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン８ｍＬ溶液を滴下し、その後３５℃で２時間撹拌した。反応液にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル４０ｍＬを加えて撹拌し、静置後有機層を分取した。【0260】
有機層に無水硫酸マグネシウムを加えた。無水硫酸マグネシウムをろ別し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル２０ｍＬで洗浄した。ろ液と洗液を合一し、減圧濃縮して（３Ｓ，４Ｓ）−３−［Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノメチル］−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを黄色オイルとして６．２５ｇ（定量的）得た。【0261】
［α］Ｄ２５−５３．６°（ｃ１．１１， ＣＨＣｌ３）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．５２−０．７８（４Ｈ，ｍ），２．４８−２．７１（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．３１−３．３９（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．８６（２Ｈ，ｍ），４．２５−４．４２（１Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），７．２８−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．６１−７．７６（３Ｈ，ｍ），８．１２−８．１５（１Ｈ，ｍ）．
【0262】
ＨＰＬＣ相対純度：９４．０％（ＲＴ：１１．５ｍｉｎ）、カラム：ＣＥＲＩ Ｌ−ｃｏｌｕｍｎ２ ＯＤＳ２，４．６ｍｍ×２５０ｍｍ（３μｍ）、プレカラム：ＣＥＲＩ Ｌ−ｃｏｌｕｍｎ２ ＯＤＳ，４．０ｍｍ×１０ｍｍ（３μｍ）、移動相：アセトニトリル（Ｃ液）、ｐＨ６．９のリン酸緩衝液（Ｄ液）、０〜４０分；Ｃ液：Ｄ液＝５０：５０→８０：２０（リニアグラジエント）、測定波長：２１０ｎｍ、カラム温度：４０℃、流量：０．７５ｍＬ／ｍｉｎ．【0263】
（実施例３６）（３Ｓ，４Ｒ）−３−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノメチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
参考例８の方法により合成した粗精製の（３Ｓ，４Ｓ）−３−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノメチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル６．２５ｇ（１２．２ｍｍｏｌ相当）にトルエン１２０ｍＬを加え、内温５０℃に加熱溶解させた後、内温２０〜２５℃に冷却した。混合物に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン２．７５ｍＬ（１８．４ｍｍｏｌ）を加え、内温−１６℃に冷却した。内温−１６〜−１０℃でノナフルオロブタン−１−スルホニルフルオリド３．２３ｍＬ（１８．４ｍｍｏｌ）を滴下し、その後内温−１０〜４℃で２時間撹拌した。
【0264】
反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸８０ｍＬおよびトルエン４０ｍＬを加え、有機層を分取した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸４０ｍＬおよび６％炭酸水素ナトリウム８０ｍＬで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムをろ別し、残渣をトルエン２０ｍＬで洗浄した。【0265】
ろ液と洗液を合一し、減圧濃縮して（３Ｓ，４Ｒ）−３−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノメチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを黄色オイルとして６．０５ｇ（定量的）得た。【0266】
［α］Ｄ２７ １１．０°（ｃ１．１３，ＣＨＣｌ３）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．５９−０．８０（４Ｈ，ｍ），２．４９−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．６３−２．８６（１Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．５，２０．０Ｈｚ），３．４３−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．７３（１Ｈ，ｍ），３．７７−３．９３（２Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５２．９Ｈｚ），７．３０−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．８，７．１Ｈｚ），７．６７−７．７７（２Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．５Ｈｚ）．
【0267】
ＨＰＬＣ相対純度：８８．４％（ＲＴ：１７．９ｍｉｎ）、カラム：ＣＥＲＩ Ｌ−ｃｏｌｕｍｎ２ ＯＤＳ２，４．６ｍｍ×２５０ｍｍ（３μｍ）、プレカラム：ＣＥＲＩ Ｌ−ｃｏｌｕｍｎ２ ＯＤＳ，４．０ｍｍ×１０ｍｍ（３μｍ）、移動相：アセトニトリル（Ｃ液）、ｐＨ６．９のリン酸緩衝液（Ｄ液）、０〜４０分；Ｃ液：Ｄ液＝５０：５０→８０：２０（リニアグラジエント）、測定波長：２１０ｎｍ、カラム温度：４０℃、流量：０．７５ｍＬ／ｍｉｎ．【0268】
（実施例３７）（３Ｒ，４Ｒ）−３−（シクロプロピルアミノメチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ベンジル塩酸塩
実施例３６の方法により合成した粗精製の（３Ｓ，４Ｒ）−３−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノメチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ベンジル６．０５ｇ（１２．２ｍｍｏｌ相当）をテトラヒドロフラン１６ｍＬに溶解し、エタノール１６ｍＬおよび炭酸カリウム３．３８ｇ（２４．２ｍｍｏｌ）を添加した。
【0269】
混合物に、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンチオール３．１７ｍＬ（１８．４ｍｍｏｌ）を内温３０℃付近で滴下し、その後内温５０℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、３ｍｏｌ／Ｌ塩酸４０ｍＬおよびｎ−ヘキサン８ｍＬを加えた後、水層を分取した。【0270】
有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸２０ｍＬで抽出し、水層を合一した後、ｎ−ヘキサン２０ｍＬで洗浄した。水層に５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液４０ｍＬを加えて塩基性とし、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル１２０ｍＬで抽出した。有機層に無水硫酸マグネシウムを加え乾燥した。無水硫酸マグネシウムをろ別し、残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル２ｍＬで洗浄した。【0271】
ろ液と洗液を合一し、減圧濃縮した。残留物（３．５８ｇ）をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル２０ｍＬに溶解し、内温２４〜２８℃で５％塩化水素／メタノール１１．２ｍＬを加えた後、加熱して内温４０℃とした。混合物に内温４０℃付近でジイソプロピルエーテル２０ｍＬを加え、結晶晶析後、同温度で３０分撹拌した。【0272】
混合物にジイソプロピルエーテル２０ｍＬを加え、４０℃付近で１時間撹拌した後、徐々に内温１０℃まで冷却した。析出固体をろ取し、ジイソプロピルエーテル２０ｍＬで洗浄した。４０℃で減圧乾燥し、白色粉末の（３Ｒ，４Ｒ）−３−（シクロプロピルアミノメチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ベンジル塩酸塩を３．２３ｇ（３工程収率８０％、（３Ｒ，４Ｓ）−３−（シクロプロピルアミノメチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル塩酸塩からの算出）得た。【0273】
融点（熱板法）：１６０．８〜１６２．４℃（分解）［α］Ｄ２６−５．３°（ｃ１．０１，メタノール）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：０．６８−０．８０（２Ｈ，ｍ），０．８６−１．００（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．０３−３．３７（３Ｈ，ｍ），３．５２−３．７２（２Ｈ，ｍ），３．７３−３．８４（１Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ），５．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５２．６Ｈｚ），７．２８−７．４２（５Ｈ，ｍ），９．３７（２Ｈ，ｂｒｓ）．
【0274】
ＨＰＬＣ相対純度：９４．７％（ＲＴ：９．７ｍｉｎ）、カラム：ＣＥＲＩ Ｌ−ｃｏｌｕｍｎ２ ＯＤＳ２，４．６ｍｍ×２５０ｍｍ（３μｍ）、プレカラム：ＣＥＲＩ Ｌ−ｃｏｌｕｍｎ２ ＯＤＳ，４．０ｍｍ×１０ｍｍ（３μｍ）、移動相：アセトニトリル（Ａ液）、ｐＨ６．９のリン酸緩衝液（Ｂ液）、０〜４０分；Ａ液：Ｂ液＝５０：５０→８０：２０（リニアグラジエント）、測定波長：２１０ｎｍ、カラム温度：４０℃、流量：０．７５ｍＬ／ｍｉｎ．【0275】
本発明を特定の態様を用いて詳細に説明したが、本発明の意図と範囲を離れることなく様々な変更および変形が可能であることは、当業者にとって明らかである。なお本出願は、２０１０年５月３１日付で出願された日本特許出願（特願２０１０−１２３８８９）に基づいており、その全体が引用により援用される。【産業上の利用可能性】
【0276】
本発明は、医薬品の製造中間体となりうるｓｙｎ−３−（Ｎ−置換アミノメチル）−４−フルオロピロリジン光学活性体、またはそれらの塩を安価で工業的に有利に製造する方法である。本発明により、安全で強力な抗菌作用を示し、従来の抗菌剤が効力を示しにくい耐性菌に対しても有効な７−（３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジニル）キノロンカルボン酸誘導体を工業的に有利に製造することができ、有用である。