特許 5932754 ｃ−ｆｍｓキナーゼの阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5932754

(24)【登録日】2016年5月13日

(45)【発行日】2016年6月8日

(54)【発明の名称】ｃ−ｆｍｓキナーゼの阻害剤

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/12 20060101AFI20160526BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/12CSP

【請求項の数】3

【全頁数】214

(21)【出願番号】特願2013-228539(P2013-228539)

(22)【出願日】2013年11月1日

(62)【分割の表示】特願2009-506740(P2009-506740)の分割

【原出願日】2007年4月18日

(65)【公開番号】特開2014-74030(P2014-74030A)

(43)【公開日】2014年4月24日

【審査請求日】2013年11月1日

(31)【優先権主張番号】60/793,694

(32)【優先日】2006年4月20日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】60/871,171

(32)【優先日】2006年12月21日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】390033008

【氏名又は名称】ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ

【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ

(74)【代理人】

【識別番号】110000741

【氏名又は名称】特許業務法人小田島特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】カール・アール・イリグ

(72)【発明者】

【氏名】シエリー・ケイ・バレンタイン

(72)【発明者】

【氏名】ジンシエング・チエン

(72)【発明者】

【氏名】レネー・ルイーズ・デスジヤーレイス

(72)【発明者】

【氏名】サナス・ケイ・メーガラ

(72)【発明者】

【氏名】マーク・ウオール

(72)【発明者】

【氏名】ケネス・ウイルソン

【審査官】 砂原 一公

(56)【参考文献】

【文献】 米国特許出願公開第２００５／０１１３５６６（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００４／０９６７９５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２００５／０１３１０２２（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特許第５４８０６１９（ＪＰ，Ｂ２）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

ＭＡＲＰＡＴ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記式Ｉで表される化合物、または該化合物の互変異性体もしくは製薬学的に許容される塩。

【化1】

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上式中、
Ｗは、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルまたは４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イルであり、
Ｒ²は、

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｚは、ＦまたはＣＨ₃であり；
Ｊは、Ｎであり；
Ｘは、−Ｃ_(1-6)アルキルＲ¹であり、かつ
Ｒ¹は、−ＮＡ¹Ａ²であり、前記において、Ａ¹とＡ²はこれらが結合している窒素と一緒になって下記：

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される複素環を形成し；
Ｒ^aは、ＨまたはＣ_(1-4)アルキルであり；
Ｒ^bは、−Ｃ_(1-4)アルキル−ＯＨ、−Ｃ_(1-4)アルキル−Ｏ−Ｃ_(1-4)アルキル、−Ｃ_(1-4)アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_(1-4)アルキル、−Ｃ_(1-4)アルキルＣ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ_(1-4)アルキルＣ（Ｏ）ＯＮａである。

【請求項2】

Ｒ²が

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｘが−Ｃ_(1-6)アルキルＲ¹であり；
Ｒ¹が−ＮＡ¹Ａ²であり；かつ
Ａ¹とＡ²がこれらの結合している窒素と一緒になって下記：

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される複素環式環を形成し；かつ
Ｒ^aがＨまたはＣ_(1-4)アルキルであり、
Ｒ^bが−Ｃ_(1-4)アルキル−ＯＨ、−Ｃ_(1-4)アルキル−Ｏ−Ｃ_(1-4)アルキル、−Ｃ_(1-4)アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_(1-4)アルキル、−Ｃ_(1-4)アルキルＣ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ_(1-4)アルキルＣ（Ｏ）ＯＮａである、
請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ²が

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項２に記載の化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤として機能する新規な化合物に関する。より詳細には、本発明はｃ−ｆｍｓキナーゼの阻害剤として機能する新規な化合物に関する。

【背景技術】

【0002】

蛋白質キナーゼは、アデノシンの５’−三燐酸塩（ＡＴＰ）から末端の燐酸塩が蛋白質のチロシン、セリンおよびトレオニン残基が有するヒドロキシ基に移る転移に触媒作用を及ぼすことによってシグナル伝達経路の鍵となる成分として働く酵素である。結果として、蛋白質キナーゼの阻害剤および基質は蛋白質キナーゼ活性化の生理学的因果関係を評価するための価値有るツールである。哺乳動物における正常または変異蛋白質キナーゼの過剰発現または不適切な発現が癌および糖尿病を包含するいろいろな病気の発症に重要な役割を果たしていることが立証されている。

【0003】

蛋白質キナーゼは下記の２種類に分類分け可能である：チロシン残基を優先的に燐酸化するキナーゼ（蛋白質チロシンキナーゼ）およびセリンおよび／またはトレオニン残基を優先的に燐酸化するキナーゼ（蛋白質セリン／トレオニンキナーゼ）。蛋白質チロシンキナーゼは細胞の増殖および分化の刺激から細胞増殖の阻止に及ぶ範囲の多様な機能を果たす。それらは受容体蛋白質チロシンキナーゼまたは細胞内蛋白質チロシンキナーゼのいずれかとして分類分け可能である。受容体蛋白質チロシンキナーゼは２０種類のサブファミリーに分配され、それらは細胞外リガンド結合領域および細胞内触媒作用領域を有することに加えて固有のチロシンキナーゼ活性を有する。

【0004】

上皮細胞増殖因子（“ＥＧＦ”）ファミリーの受容体チロシンキナーゼ（これにはＨＥＲ−１、ＨＥＲ−２／ｎｅｕおよびＨＥＲ−３受容体が含まれる）は、細胞外結合領域、膜領域および細胞内細胞質触媒作用領域を含有する。受容体の結合によって多数の細胞内チロシンキナーゼ依存燐酸化プロセスが開始し、その結果として最終的に腫瘍遺伝子転写がもたらされる。乳癌、結腸直腸癌および前立腺癌が前記ファミリーの受容体に関係している。

【0005】

インスリン受容体（“ＩＲ”）とインスリン様増殖因子Ｉ受容体（“ＩＧＦ−１Ｒ”）は構造および機能的に関係しているが、異なる生物学的効果を及ぼす。ＩＧＦ−１Ｒの過剰発現は乳癌に関係している。

【0006】

血小板由来増殖因子（“ＰＤＧＦ”）受容体は増殖、移動および生存を包含する細胞反応を媒介し、それにはＰＤＧＦＲ、幹細胞因子受容体（ｃ−ｋｉｔ）およびｃ−ｆｍｓが含まれる。このような受容体はアテローム性動脈硬化症、線維症および増殖性硝子体網膜症の如き病気に関係している。

【0007】

線維芽細胞増殖因子（“ＦＧＲ”）受容体は、血管の形成、手足の成長およびいろいろな種類の細胞の増殖および分化に関与する４種類の受容体で構成されている。

【0008】

卵巣癌を包含するいろいろな腫瘍が内皮細胞の効力のあるマイトジェンである血管内皮増殖因子（“ＶＥＧＦ”）を多量に産生する。ＶＥＧＦの公知受容体はＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ）、ＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）と表示される。関連した群の受容体であるｔｉｅ−１およびｔｉｅ−２キナーゼが血管内皮および造血細胞内で同定された。ＶＥＧＦ受容体は脈管形成および血管新生に関係している。

【0009】

細胞内蛋白質チロシンキナーゼはまた非受容体型蛋白質チロシンキナーゼとしても知られる。そのようなキナーゼが２４種類以上同定されかつ１１種類のサブファミリーに分類分けされた。セリン／トレオニン蛋白質キナーゼは、細胞蛋白質チロシンキナーゼと同様に、主に細胞内に存在する。

【0010】

糖尿病、血管新生、乾癬、再狭窄、眼病、統合失調症、関節リウマチ、心臓血管疾患および癌が蛋白質チロシンキナーゼの活性が異常であることに関連して発症する疾患の例である。このように、効力のある選択的低分子蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤の必要性が存在する。特許文献１、２、３、４、５、６および７がそのような阻害剤を合成しようとして最近行われた試みを示すものである。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0011】

【特許文献1】米国特許第６，３８３，７９０号

【特許文献2】米国特許第６，３４６，６２５号

【特許文献3】米国特許第６，２３５，７４６号

【特許文献4】米国特許第６，１００，２５４号

【特許文献5】ＰＣＴ国際出願ＷＯ ０１／４７８９７

【特許文献6】ＰＣＴ国際出願ＷＯ ００／２７８２０

【特許文献7】ＰＣＴ国際出願ＷＯ ０２／０６８４０６

【発明の概要】

【0012】

本発明は、ｃ−ｆｍｓキナーゼの効力のある阻害剤を提供することでそのような現在必要とされている効力のある選択的蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤の必要性を取り扱うものである。本発明は式Ｉ：

【0013】

【化1】

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【0014】

［式中、
Ｗは、

【0015】

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

【0016】

であり；かつ
各Ｒ^４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＳＣ_{（１−４）}アルキル、ＳＯＣ_{（１−４）}アルキル、ＳＯ_２Ｃ_{（１−４）}アルキル、−Ｃ_{（１−３）}アルキル、−ＣＯ_２Ｒ^ｄ、ＣＯＮＲ^ｅＲ^ｆ、Ｃ≡ＣＲ^ｇまたはＣＮであり；かつＲ^ｄは、Ｈまたは−Ｃ_{（１−３）}アルキルであり；
Ｒ^ｅは、Ｈまたは−Ｃ_{（１−３）}アルキルであり；
Ｒ^ｆは、Ｈまたは−Ｃ_{（１−３）}アルキルであり；そして
Ｒ^ｇは、Ｈ、−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨであり；
Ｒ^２は、シクロアルキル、スピロ置換シクロアルケニル、ヘテロシクリル、スピロ置換ピペリジニル、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジルまたはジヒドロピラニルであり、これらはいずれも独立して下記：クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ_{（１−３）}アルキルおよびＣ_{（１−４）}アルキルの各々の１または２個で置換されていてもよく；
Ｚは、Ｈ、ＦまたはＣＨ_３であり；
Ｊは、ＣＨまたはＮであり；
Ｘは、−Ｃ_{（１−６）}アルキルＲ^１、アルケニル、プロペニル−ＮＡ^１Ａ^２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ_２Ｒ^ａ（ここで、前記ＣＨ＝ＣＨ結合にはＥおよびＺ立体化学の両方が含まれる）、−Ｃ_{（１−４）}アルキルＲ^３Ｒ^４ａまたは−ＣＨ_２−ヘテロアリール−−Ｃ_{（１−４）}アルキル−Ｒ^１であり；かつ
Ｒ^１は、−ＣＮ、−ＳＯ_２ＮＡ^１Ａ^２、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２、−ＳＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２、−ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｃ_{（１−４）}アルキル、−Ｓ−ＣＨ_２−４−メトキシフェニル、−ＯＣ_{（１−４）}アルキルＮＡ^１Ａ^２、−ＮＡ^１Ａ^２、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＮＨＣＯＲ^ａ、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２、
−ＮＨＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（Ｃ_{（１−４）}アルキル）_２、−ＮＨＣＯＮＨ_２、−ＮＨＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＯＮＨ_２、−ＮＲ_ａＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２、ＣＯ_２Ｒ^ａ、ピリジル、２−メチルピリジル、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＲ^ａ、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＲ^ａ、−ＮＡ^１ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＲ^ａ、−ＯＣＯＲ^ａまたは−ＣＨ_２ＯＣＯＣＨ_３であり；
Ａ^１は、Ｈまたは−Ｃ_{（１−４）}アルキルであり；
Ａ^２は、−Ｃ_{（１−４）}アルキル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＲ^ａ、−ＣＯＲ^ａ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣ_{（１−４）}アルキル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯＣ_{（１−４）}アルキル、ピリジル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＲ^ａまたは−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２Ｃ_{（１−４）}アルキルであるか；あるいは
Ａ^１とＡ^２がこれらが結合している窒素と一緒になって下記：

【0017】

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

【0018】

から選択される複素環式環を形成していてもよく；かつ
Ｒ^ａは、ＨまたはＣ_{（１−４）}アルキルであり；
Ｒ^ａａは、ＨまたはＣ_{（１−４）}アルキルであり；
Ｒ^ｂは、Ｈ、−Ｃ_{（１−４）}アルキル、アルコキシエーテル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_{（１−４）}アルキル、−Ｃ_{（１−４）}アルキル−ＯＨ、−Ｃ_{（１−４）}アルキル−Ｏ−Ｃ_{（１−４）}アルキル、−Ｃ_{（１−４）}アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_{（１−４）}アルキル、−Ｃ_{（１−４）}アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ_{（１−４）}アルキルＣ（Ｏ）ＯＮａまたは−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｃ_{（１−４）}アルキルであり；そして
Ｒ^３およびＲ^４ａは、独立して、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_{（１−４）}アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ_{（１−４）}アルキルまたは−ＯＨである］
で表される新規な化合物またはこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体または製薬学的に許容される塩に向けたものである。

【0019】

本明細書および本出願の全体に渡って、例えば−Ｃ_{（１−４）}アルキルＲ^３Ｒ^４ａなどのように１個のアルキル基上に２個の置換基が現れる場合にはその２個の置換基は独立して同じまたは異なる炭素原子に結合していてもよいと理解する。

【0020】

本明細書および本出願の全体に渡って用語“Ｍｅ”、“Ｅｔ”、“Ｐｒ”および“Ｂｕ”はそれぞれメチル、エチル、プロピルおよびブチルを指す。

【0021】

発明の詳細な記述
本発明は式Ｉ：

【0022】

【化4】

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【0023】

［式中、
Ｗは、

【0024】

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

【0025】

であり；かつ
各Ｒ^４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＳＣ_{（１−４）}アルキル、ＳＯＣ_{（１−４）}アルキル、ＳＯ_２Ｃ_{（１−４）}アルキル、−Ｃ_{（１−３）}アルキル、−ＣＯ_２Ｒ^ｄ、ＣＯＮＲ^ｅＲ^ｆ、Ｃ≡ＣＲ^ｇまたはＣＮであり；かつＲ^ｄは、Ｈまたは−Ｃ_{（１−３）}アルキルであり；
Ｒ^ｅは、Ｈまたは−Ｃ_{（１−３）}アルキルであり；
Ｒ^ｆは、Ｈまたは−Ｃ_{（１−３）}アルキルであり；そして
Ｒ^ｇは、Ｈ、−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨであり；
Ｒ^２は、シクロアルキル（シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルを包含）、スピロ置換シクロアルケニル（スピロ［２．５］オクト−５−エニル、スピロ［３．５］ノノ−６−エニル、スピロ［４．５］デコ−７−エニルおよびスピロ［５．５］ウンデコ−２−エニルを包含）、ヘテロシクリル（ピペリジニルを包含）、スピロ置換ピペリジニル（３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカニルおよび８−アザ−スピロ［４．５］デカニルを包含）、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジルまたはジヒドロピラニルであり、これらはいずれも独立して下記：クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ_{（１−３）}アルキルおよびＣ_{（１−４）}アルキルの各々の１または２個で置換されていてもよく（前記置換されているシクロアルキルには４，４−ジメチルシクロヘキセニル、４，４−ジエチルシクロヘキセニル、４−メチルシクロヘキセニル、４−エチルシクロヘキセニル、４−ｎ−プロピルシクロヘキセニル、４−イソ−プロピルシクロヘキセニルおよび４−ｔ−ブチルシクロヘキセニルが含まれ；前記置換されているピペリジニルには４−メチルピペリジニル、４−エチルピペリジニル、４−（１’ヒドロキシエト−２’イル）ピペリジニルおよび４，４ジメチルピペリジニルが含まれる）；
Ｚは、Ｈ、ＦまたはＣＨ_３であり；
Ｊは、ＣＨまたはＮであり；
Ｘは、−Ｃ_{（１−６）}アルキルＲ^１（−ＣＨ_２Ｒ^１、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｒ^１および−Ｃ（Ｃ_{（１−４）}アルキル）_２Ｒ^１を包含）、アルケニル（プロペニルを包含）、プロペニル−ＮＡ^１Ａ^２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ_２Ｒ^ａ（前記ＣＨ＝ＣＨ結合にはＥおよびＺ立体化学の両方が含まれる）、−Ｃ_{（１−４）}アルキルＲ^３Ｒ^４ａまたは−ＣＨ_２−ヘテロアリール−−Ｃ_{（１−４）}アルキル−Ｒ^１であり；かつ
Ｒ^１は、−ＣＮ、−ＳＯ_２ＮＡ^１Ａ^２、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２、−ＳＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２、−ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｃ_{（１−４）}アルキル（−Ｓ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３を包含）、−Ｓ−ＣＨ_２−４−メトキシフェニル、−ＯＣ_{（１−４）}アルキルＮＡ^１Ａ^２（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２を包含）、−ＮＡ^１Ａ^２、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^ａ（−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３を包含）、−ＮＨＣＯＲ^ａ（−ＮＨＣＯＣＨ_３を包含）、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２、−ＮＨＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（Ｃ_{（１−４）}アルキル）_２（ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２を包含）、−ＮＨＣＯＮＨ_２、−ＮＨＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＯＮＨ_２、−ＮＲ_ａＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２、ＣＯ_２Ｒ^ａ、ピリジル、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＲ^ａ、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＲ^ａ、−ＮＡ^１ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＲ^ａ −ＯＣＯＲ^ａ（−ＯＣＯＣＨ_３を包含）または−ＣＨ_２ＯＣＯＣＨ_３であり；
Ａ^１は、Ｈまたは−Ｃ_{（１−４）}アルキルであり；
Ａ^２は、−Ｃ_{（１−４）}アルキル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＲ^ａ（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３を包含）、−ＣＯＲ^ａ（−ＣＯＣＨ_３を包含）、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣ_{（１−４）}アルキル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_３を包含）、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯＣ_{（１−４）}アルキル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯＣＨ_３を包含）、ピリジル、２−メチルピリジル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＲ^ａまたは−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２Ｃ_{（１−４）}アルキル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３を包含）であるか；あるいは
Ａ^１とＡ^２がこれらが結合している窒素と一緒になって下記：

【0026】

【化6】

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【0027】

から選択される複素環式環を形成していてもよく；かつ
Ｒ^ａは、ＨまたはＣ_{（１−４）}アルキルであり；
Ｒ^ａａは、ＨまたはＣ_{（１−４）}アルキルであり；
Ｒ^ｂは、Ｈ、−Ｃ_{（１−４）}アルキル、アルコキシエーテル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_{（１−４）}アルキル、−Ｃ_{（１−４）}アルキル−ＯＨ（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨを包含）、−Ｃ_{（１−４）}アルキル−Ｏ−Ｃ_{（１−４）}アルキル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３を包含）、−Ｃ_{（１−４）}アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_{（１−４）}アルキル（−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３を包含）、−Ｃ_{（１−４）}アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ（−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＨを包含）、−Ｃ_{（１−４）}アルキルＣ（Ｏ）ＯＮａ（−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＮａを包含）または−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｃ_{（１−４）}アルキルであり；そして
Ｒ^３およびＲ^４ａは、独立して、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_{（１−４）}アルキル（−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２を包含）、ＯＣ（Ｏ）Ｃ_{（１−４）}アルキル（−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３を包含）または−ＯＨである］
で表される新規な化合物またはこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体または製薬学的に許容される塩に向けたものである。

【0028】

式Ｉで表される好適な化合物は、Ｗが１個の−ＣＮで置換されている化合物である。

【0029】

式Ｉで表される他の好適な化合物は、
Ｗが

【0030】

【化7】

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【0031】

であり；かつ
各Ｒ^４が独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＳＣ_{（１−４）}アルキル、ＳＯＣ_{（１−４）}アルキル、ＳＯ_２Ｃ_{（１−４）}アルキル、−Ｃ_{（１−３）}アルキル、ＣＯ_２Ｒ^ｄ、ＣＯＮＲ^ｅＲ^ｆ、Ｃ≡ＣＲ^ｇまたはＣＮであり；かつ
Ｒ^ｄがＨまたは−Ｃ_{（１−３）}アルキルであり；
Ｒ^ｅがＨまたは−Ｃ_{（１−３）}アルキルであり；
Ｒ^ｆがＨまたは−Ｃ_{（１−３）}アルキルであり；そして
Ｒ^ｇがＨ、−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨであり；
Ｒ^２が

【0032】

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

【0033】

であり；
ＺがＨ、ＦまたはＣＨ_３であり；
ＪがＣＨまたはＮであり；
Ｘが−Ｃ_{（１−６）}アルキルＲ^１、アルケニル、プロペニル−ＮＡ^１Ａ^２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ_{（１−４）}アルキルＲ^３Ｒ^４ａまたは−ＣＨ_２−ヘテロアリール−Ｃ_{（１−４）}アルキル−Ｒ^１であり；かつ
Ｒ^１が−ＣＮ、−ＳＯ_２ＮＡ^１Ａ^２、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２、−ＳＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２、−ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｃ_{（１−４）}アルキル、−Ｓ−ＣＨ_２−４−メトキシフェニル、−ＯＣ_{（１−４）}アルキルＮＡ^１Ａ^２、−ＮＡ^１Ａ^２、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣＯＣＨ_３、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（Ｃ_{（１−４）}アルキル）_２、−ＮＨＣＯＮＨ_２、−ＮＨＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＯＮＨ_２、−ＮＲ_ａＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、ピリジル、−ＯＣＯＣＨ_３または−ＣＨ_２ＯＣＯＣＨ_３であり；
Ａ^１がＨまたは−Ｃ_{（１−４）}アルキルであり；
Ａ^２が−Ｃ_{（１−４）}アルキル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＲ^ａ、−ＣＯＲ^ａ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣ_{（１−４）}アルキル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯＣ_{（１−４）}アルキル、ピリジル、２−メチルピリジルまたは−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２Ｃ_{（１−４）}アルキルであるか；あるいは
Ａ^１とＡ^２がこれらが結合している窒素と一緒になって下記：

【0034】

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

【0035】

から選択される複素環式環を形成していてもよく；かつ
Ｒ^ａがＨまたはＣ_{（１−４）}アルキルであり；
Ｒ^ｂがＨ、−Ｃ_{（１−４）}アルキル、アルコキシエーテル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_{（１−４）}アルキル、−Ｃ_{（１−４）}アルキル−ＯＨ、−Ｃ_{（１−４）}アルキル−Ｏ−Ｃ_{（１−４）}アルキル、−Ｃ_{（１−４）}アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_{（１−４）}アルキル、−Ｃ_{（１−４）}アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ_{（１−４）}アルキルＣ（Ｏ）ＯＮａまたは−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｃ_{（１−４）}アルキルであり；そして
Ｒ^３およびＲ^４ａが独立して−ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_{（１−４）}アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ_{（１−４）}アルキルまたは−ＯＨである；
化合物およびこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体および製薬学的に許容される塩である。

【0036】

式Ｉで表される他の好適な化合物は、
Ｗが

【0037】

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

【0038】

であり；かつ
各Ｒ^４が独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＳＣ_{（１−４）}アルキル、ＳＯＣ_{（１−４）}アルキル、ＳＯ_２Ｃ_{（１−４）}アルキル、−Ｃ_{（１−３）}アルキル、ＣＯ_２Ｒ^ｄ、ＣＯＮＲ^ｅＲ^ｆ、Ｃ≡ＣＲ^ｇまたはＣＮであり；かつ
Ｒ^ｄがＨまたは−Ｃ_{（１−３）}アルキルであり；
Ｒ^ｅがＨまたは−Ｃ_{（１−３）}アルキルであり；
Ｒ^ｆがＨまたは−Ｃ_{（１−３）}アルキルであり；そして
Ｒ^ｇがＨ、−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨであり；
Ｒ^２が

【0039】

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

【0040】

であり；
ＺがＨ、ＦまたはＣＨ_３であり；
ＪがＣＨまたはＮであり；
Ｘが−Ｃ_{（１−５）}アルキルＲ^１、アルケニル、プロペニル−ＮＡ^１Ａ^２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ_{（１−４）}アルキルＲ^３Ｒ^４ａまたは−ＣＨ_２−ヘテロアリール−Ｃ_{（１−４）}アルキル−Ｒ^１であり；かつ
Ｒ^１が−ＣＮ、−ＳＯ_２ＮＡ^１Ａ^２、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２、−ＳＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２、−ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｃ_{（１−４）}アルキル、−Ｓ−ＣＨ_２−４−メトキシフェニル、−ＯＣ_{（１−４）}アルキルＮＡ^１Ａ^２、−ＮＡ^１Ａ^２、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣＯＣＨ_３、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（Ｃ_{（１−４）}アルキル）_２、−ＮＨＣＯＮＨ_２、−ＮＨＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＯＮＨ_２、−ＮＲ_ａＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、ピリジル、−ＯＣＯＣＨ_３または−ＣＨ_２ＯＣＯＣＨ_３であり；
Ａ^１がＨまたは−Ｃ_{（１−４）}アルキルであり；
Ａ^２が−Ｃ_{（１−４）}アルキル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＲ^ａ、−ＣＯＲ^ａ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣ_{（１−４）}アルキル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯＣ_{（１−４）}アルキル、ピリジル、２−メチルピリジルまたは−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２Ｃ_{（１−４）}アルキルであるか；あるいは
Ａ^１とＡ^２がこれらが結合している窒素と一緒になって下記：

【0041】

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

【0042】

から選択される複素環式環を形成していてもよく；かつ
Ｒ^ａがＨまたはＣ_{（１−４）}アルキルであり；
Ｒ^ｂがＨ、−Ｃ_{（１−４）}アルキル、アルコキシエーテル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_{（１−４）}アルキル、−Ｃ_{（１−４）}アルキル−ＯＨ、−Ｃ_{（１−４）}アルキル−Ｏ−Ｃ_{（１−４）}アルキル、−Ｃ_{（１−４）}アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_{（１−４）}アルキル、−Ｃ_{（１−４）}アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ_{（１−４）}アルキルＣ（Ｏ）ＯＮａまたは−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ） −Ｃ_{（１−４）}アルキルであり；そして
Ｒ^３およびＲ^４ａが独立して−ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_{（１−４）}アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ_{（１−４）}アルキルまたは−ＯＨである；
化合物およびこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体および製薬学的に許容される塩である。

【0043】

式Ｉで表される他の好適な化合物は、
Ｗが

【0044】

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

【0045】

であり；
Ｒ^２が

【0046】

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

【0047】

であり；
ＺがＨであり；
ＪがＣＨまたはＮであり；
Ｘが−Ｃ_{（１−５）}アルキルＲ^１、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ_２Ｈ（ここで、前記ＣＨ＝ＣＨ結合はＥ立体化学を有する）、−Ｃ_{（１−４）}アルキルＲ^３Ｒ^４ａ、プロペニル−ＮＡ^１Ａ^２またはプロペニルであり；かつ
Ｒ^１が−ＳＯ_２ＮＡ^１Ａ^２、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｓ−ＣＨ_２−４−メトキシフェニル、−ＯＣ_{（１−４）}アルキルＮＡ^１Ａ^２、ＮＡ^１Ａ^２、ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２、ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、ＮＣＯＣＨ_３、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＮＨＣＯＮＨ_２、ＮＨＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＮＨＣＯＣＯＮＨ_２、ＣＯ_２Ｒ^ａまたはピリジルであり；
Ａ^１がＨまたは−Ｃ_{（１−４）}アルキルであり；
Ａ^２が−Ｃ_{（１−４）}アルキル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＲ^ａ、−ＣＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣ_{（１−４）}アルキル、ピリジル、２−メチルピリジルまたは−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２Ｃ_{（１−４）}アルキルであるか；あるいは
Ａ^１とＡ^２がこれらが結合している窒素と一緒になって下記：

【0048】

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

【0049】

から選択される複素環式環を形成していてもよく；かつ
Ｒ^ａがＨまたはＣ_{（１−４）}アルキルであり；
Ｒ^ｂがＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＮａ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３または−Ｃ_{（１−４）}アルキルであり；そして
Ｒ^３およびＲ^４ａが独立して−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＯ_２Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３または−ＯＨである；
化合物およびこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体および製薬学的に許容される塩である。

【0050】

式Ｉで表される他の好適な化合物は、
Ｗが

【0051】

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

【0052】

であり；
Ｒ^２が

【0053】

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

【0054】

であり；
ＺがＨであり；
ＪがＣＨまたはＮであり；
Ｘが−ＣＨ_２Ｒ^１、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｒ^１、−Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｒ^１、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ_２Ｈ（ここで、前記ＣＨ＝ＣＨ結合はＥ立体化学を有する）、−Ｃ_{（１−４）}アルキルＲ^３Ｒ^４ａ、プロペニル−ＮＡ^１Ａ^２またはプロペニルであり；かつ
Ｒ^１が−ＳＯ_２ＮＡ^１Ａ^２、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｓ−ＣＨ_２−４−メトキシフェニル、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２、
−ＮＡ^１Ａ^２、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣＯＣＨ_３、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣＯＮＨ_２、−ＮＨＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＯＮＨ_２または−ＣＯ_２Ｒ^ａであり；
Ａ^１がＨまたは−Ｃ_{（１−４）}アルキルであり；
Ａ^２が−Ｃ_{（１−４）}アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_３、ピリジル、２−メチルピリジルまたは−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３であるか；あるいは
Ａ^１とＡ^２がこれらが結合している窒素と一緒になって下記：

【0055】

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

【0056】

から選択される複素環式環を形成していてもよく；かつ
Ｒ^ａがＨ、ＣＨ_３またはＣＨ_２ＣＨ_３であり；
Ｒ^ｂがＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＮａ、ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３またはＣＨ_３であり；そして
Ｒ^３およびＲ^４ａが独立して−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＯ_２Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３または−ＯＨである；
化合物およびこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体および製薬学的に許容される塩である。

【0057】

式Ｉで表される他の好適な化合物は、
Ｗが

【0058】

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

【0059】

であり；
Ｒ^２が

【0060】

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

【0061】

であり；
ＺがＨであり；
ＪがＣＨまたはＮであり；
Ｘが−Ｃ_{（１−６）}アルキルＲ^１またはプロペニル−ＮＡ^１Ａ^２であり；かつ
Ｒ^１が−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｃ_{（１−４）}アルキル、−Ｓ−ＣＨ_２−４−メトキシフェニル，

【0062】

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

【0063】

であり；かつ
Ｒ^ａがＨまたはＣ_{（１−４）}アルキルであり；そして
Ｒ^ｂが−Ｃ_{（１−４）}アルキル−ＯＨ、−Ｃ_{（１−４）}アルキル−Ｏ−Ｃ_{（１−４）}アルキル、−Ｃ_{（１−４）}アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_{（１−４）}アルキル、−Ｃ_{（１−４）}アルキルＣ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ_{（１−４）}アルキルＣ（Ｏ）ＯＮａである；
化合物またはこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体または製薬学的に許容される塩である。

【0064】

式Ｉ：

【0065】

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

【0066】

で表される好適な化合物は、
Ｗが

【0067】

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

【0068】

であり；
Ｒ^２が

【0069】

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

【0070】

であり；
ＺがＨであり；
ＪがＣＨまたはＮであり（好適には、ＪがＣＨであり）；
Ｘが−Ｃ_{（１−６）}アルキルＲ^１（好適には−Ｃ_{（１−４）}アルキルＲ^１）であり；かつＲ^１が

【0071】

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

【0072】

であり；かつ
Ｒ^ａがＨまたはＣ_{（１−４）}アルキル（好適にはＨ）であり；そして
Ｒ^ｂが−Ｃ_{（１−４）}アルキル−ＯＨ、−Ｃ_{（１−４）}アルキル−Ｏ−Ｃ_{（１−４）}アルキル、−Ｃ_{（１−４）}アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_{（１−４）}アルキル、−Ｃ_{（１−４）}アルキルＣ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ_{（１−４）}アルキルＣ（Ｏ）ＯＮａ（好適には−Ｃ_{（１−４）}アルキル−ＯＨ）である；
化合物およびこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体または製薬学的に許容される塩である。

【0073】

別の態様は、
Ｗが

【0074】

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

【0075】

であり；かつ
各Ｒ^４が独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＳＣ_{（１−４）}アルキル、ＳＯＣ_{（１−４）}アルキル、ＳＯ_２Ｃ_{（１−４）}アルキル、−Ｃ_{（１−３）}アルキル、ＣＯ_２Ｒ^ｄ、ＣＯＮＲ^ｅＲ^ｆ、Ｃ≡ＣＲ^ｇまたはＣＮであり；かつ
Ｒ^ｄがＨまたは−Ｃ_{（１−３）}アルキルであり；
Ｒ^ｅがＨまたは−Ｃ_{（１−３）}アルキルであり；
Ｒ^ｆがＨまたは−Ｃ_{（１−３）}アルキルであり；そして
Ｒ^ｇがＨ、−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨであり；
Ｒ^２がシクロアルキル、スピロ置換シクロアルケニル ヘテロシクリル、スピロ置換ピペリジニル、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジルまたはジヒドロピラニルであり、これらはいずれも独立して下記：クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ_{（１−３）}アルキルおよびＣ_{（１−４）}アルキルの各々の１または２個で置換されていてもよく；
ＺがＨ、ＦまたはＣＨ_３であり；
ＪがＣＨまたはＮであり；
Ｘが−Ｃ_{（１−６）}アルキルＲ^１、アルケニル、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ_{（１−４）}アルキルＲ^３Ｒ^４ａまたは−ＣＨ_２−ヘテロアリール−−Ｃ_{（１−４）}アルキル−Ｒ^１であり；かつ
Ｒ^１が−ＣＮ、−ＳＯ_２ＮＡ^１Ａ^２、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２、−ＳＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２、−ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２、−ＯＣ_{（１−４）}アルキルＮＡ^１Ａ^２、−ＮＡ^１Ａ^２、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＮＨＣＯＲ^ａ、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２、−ＮＨＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（Ｃ_{（１−４）}アルキル）_２、−ＮＨＣＯＮＨ_２、−ＮＨＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＯＮＨ_２、−ＮＲ_ａＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２、ＣＯ_２Ｒ^ａ、ピリジル、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＲ^ａ、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＲ^ａ、−ＮＡ^１ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＲ^ａ −ＯＣＯＲ^ａまたは−ＣＨ_２ＯＣＯＣＨ_３であり；
Ａ^１がＨまたは−Ｃ_{（１−４）}アルキルであり；
Ａ^２が−Ｃ_{（１−４）}アルキル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＲ^ａ、−ＣＯＲ^ａ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣ_{（１−４）}アルキル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯＣ_{（１−４）}アルキル、ピリジル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＲ^ａまたは−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２Ｃ_{（１−４）}アルキルであるか；あるいは
Ａ^１とＡ^２がこれらが結合している窒素と一緒になって下記：

【0076】

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

【0077】

から選択される複素環式環を形成していてもよく；かつ
Ｒ^ａがＨまたはＣ_{（１−４）}アルキルであり；
Ｒ^ａａがＨまたはＣ_{（１−４）}アルキルであり；
Ｒ^ｂがＨ、−Ｃ_{（１−４）}アルキル、アルコキシエーテル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_{（１−４）}アルキルまたは−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｃ_{（１−４）}アルキルであり；そして
Ｒ^３およびＲ^４ａが独立して−ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_{（１−４）}アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ_{（１−４）}アルキルまたは−ＯＨである；
式Ｉで表される化合物およびこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体および製薬学的に許容される塩である。

【0078】

式Ｉで表される好適な化合物は、Ｗが１個の−ＣＮで置換されている化合物である。

【0079】

式Ｉで表される他の好適な化合物は、
Ｗが

【0080】

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

【0081】

であり；かつ
各Ｒ^４が独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＳＣ_{（１−４）}アルキル、ＳＯＣ_{（１−４）}アルキル、ＳＯ_２Ｃ_{（１−４）}アルキル、−Ｃ_{（１−３）}アルキル、ＣＯ_２Ｒ^ｄ、ＣＯＮＲ^ｅＲ^ｆ、Ｃ≡ＣＲ^ｇまたはＣＮであり；かつ
Ｒ^ｄがＨまたは−Ｃ_{（１−３）}アルキルであり；
Ｒ^ｅがＨまたは−Ｃ_{（１−３）}アルキルであり；
Ｒ^ｆがＨまたは−Ｃ_{（１−３）}アルキルであり；そして
Ｒ^ｇがＨ、−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨであり；
Ｒ^２が

【0082】

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

【0083】

であり；
ＺがＨ、ＦまたはＣＨ_３であり；
ＪがＣＨまたはＮであり；
Ｘが−Ｃ_{（１−６）}アルキルＲ^１、アルケニル、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ_{（１−４）}アルキルＲ^３Ｒ^４ａまたは−ＣＨ_２−ヘテロアリール−Ｃ_{（１−４）}アルキル−Ｒ^１であり；かつ
Ｒ^１が−ＣＮ、−ＳＯ_２ＮＡ^１Ａ^２、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２、−ＳＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２、−ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２、−ＯＣ_{（１−４）}アルキルＮＡ^１Ａ^２、−ＮＡ^１Ａ^２、−ＮＳＯ_２ＣＨ_３、−ＮＣＯＣＨ_３、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（Ｃ_{（１−４）}アルキル）_２、−ＮＨＣＯＮＨ_２、−ＮＨＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＯＮＨ_２、−ＮＲ_ａＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２、ＣＯ_２Ｒ^ａ、ピリジル、−ＯＣＯＣＨ_３または−ＣＨ_２ＯＣＯＣＨ_３であり；
Ａ^１がＨまたは−Ｃ_{（１−４）}アルキルであり；
Ａ^２が−Ｃ_{（１−４）}アルキル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＲ^ａ、−ＣＯＲ^ａ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣ_{（１−４）}アルキル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯＣ_{（１−４）}アルキル、ピリジルまたは−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２Ｃ_{（１−４）}アルキルであるか；あるいは
Ａ^１とＡ^２がこれらが結合している窒素と一緒になって下記：

【0084】

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

【0085】

から選択される複素環式環を形成していてもよく；かつ
Ｒ^ａがＨまたはＣ_{（１−４）}アルキルであり；
Ｒ^ｂがＨ、−Ｃ_{（１−４）}アルキル、アルコキシエーテル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_{（１−４）}アルキルまたは−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｃ_{（１−４）}アルキルであり；そして
Ｒ^３およびＲ^４ａが独立して−ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_{（１−４）}アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ_{（１−４）}アルキルまたは−ＯＨである；
化合物およびこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体および製薬学的に許容される塩である。

【0086】

式Ｉで表される他の好適な化合物は、
Ｗが

【0087】

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

【0088】

であり；かつ
各Ｒ^４が独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＳＣ_{（１−４）}アルキル、ＳＯＣ_{（１−４）}アルキル、ＳＯ_２Ｃ_{（１−４）}アルキル、−Ｃ_{（１−３）}アルキル、ＣＯ_２Ｒ^ｄ、ＣＯＮＲ^ｅＲ^ｆ、Ｃ≡ＣＲ^ｇまたはＣＮであり；かつ
Ｒ^ｄがＨまたは−Ｃ_{（１−３）}アルキルであり；
Ｒ^ｅがＨまたは−Ｃ_{（１−３）}アルキルであり；
Ｒ^ｆがＨまたは−Ｃ_{（１−３）}アルキルであり；そして
Ｒ^ｇがＨ、−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨであり；
Ｒ^２が

【0089】

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

【0090】

であり；
ＺがＨ、ＦまたはＣＨ_３であり；
ＪがＣＨまたはＮであり；
Ｘが−Ｃ_{（１−５）}アルキルＲ^１、アルケニル、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ_{（１−４）}アルキルＲ^３Ｒ^４ａまたは−ＣＨ_２−ヘテロアリール−Ｃ_{（１−４）}アルキル−Ｒ^１であり；かつ
Ｒ^１が−ＣＮ、−ＳＯ_２ＮＡ^１Ａ^２、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２、−ＳＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２、−ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２、−ＯＣ_{（１−４）}アルキルＮＡ^１Ａ^２、−ＮＡ^１Ａ^２、−ＮＳＯ_２ＣＨ_３、−ＮＣＯＣＨ_３、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ，、ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（Ｃ_{（１−４）}アルキル）_２、−ＮＨＣＯＮＨ_２、−ＮＨＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＯＮＨ_２、−ＮＲ_ａＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２、ＣＯ_２Ｒ^ａ、ピリジル、−ＯＣＯＣＨ_３または−ＣＨ_２ＯＣＯＣＨ_３であり；
Ａ^１がＨまたは−Ｃ_{（１−４）}アルキルであり；
Ａ^２が−Ｃ_{（１−４）}アルキル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＲ^ａ、−ＣＯＲ^ａ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣ_{（１−４）}アルキル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯＣ_{（１−４）}アルキル、ピリジルまたは−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２Ｃ_{（１−４）}アルキルであるか；あるいは
Ａ^１とＡ^２がこれらが結合している窒素と一緒になって下記：

【0091】

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

【0092】

から選択される複素環式環を形成していてもよく；かつ
Ｒ^ａがＨまたはＣ_{（１−４）}アルキルであり；
Ｒ^ｂがＨ、−Ｃ_{（１−４）}アルキル、アルコキシエーテル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_{（１−４）}アルキルまたは−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ） −Ｃ_{（１−４）}アルキルであり；そして
Ｒ^３およびＲ^４ａが独立して−ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_{（１−４）}アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ_{（１−４）}アルキルまたは−ＯＨである；
化合物およびこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体および製薬学的に許容される塩である。

【0093】

式Ｉで表される他の好適な化合物は、
Ｗが

【0094】

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

【0095】

であり；
Ｒ^２が

【0096】

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

【0097】

であり；
ＺがＨであり；
ＪがＣＨまたはＮであり；
Ｘが−Ｃ_{（１−５）}アルキルＲ^１、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ_２Ｈ（ここで、前記ＣＨ＝ＣＨ結合はＥ立体化学を有する）、−Ｃ_{（１−４）}アルキルＲ^３Ｒ^４ａまたはプロペニルであり；かつ
Ｒ^１が−ＳＯ_２ＮＡ^１Ａ^２、−ＯＣ_{（１−４）}アルキルＮＡ^１Ａ^２、ＮＡ^１Ａ^２、ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２、ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、ＮＣＯＣＨ_３、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＮＨＣＯＮＨ_２、ＮＨＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＮＨＣＯＣＯＮＨ_２、ＣＯ_２Ｒ^ａまたはピリジルであり；
Ａ^１がＨまたは−Ｃ_{（１−４）}アルキルであり；
Ａ^２が−Ｃ_{（１−４）}アルキル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＲ^ａ、−ＣＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣ_{（１−４）}アルキル、ピリジルまたは−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２Ｃ_{（１−４）}アルキルであるか；あるいは
Ａ^１とＡ^２がこれらが結合している窒素と一緒になって下記：

【0098】

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

【0099】

から選択される複素環式環を形成していてもよく；かつ
Ｒ^ａがＨまたはＣ_{（１−４）}アルキルであり；
Ｒ^ｂがＨまたは−Ｃ_{（１−４）}アルキルであり；そして
Ｒ^３およびＲ^４ａが独立して−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＯ_２Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３または−ＯＨである；
化合物およびこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体および製薬学的に許容される塩である。

【0100】

式Ｉで表される他の好適な化合物は、
Ｗが

【0101】

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

【0102】

であり；
Ｒ^２が

【0103】

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

【0104】

であり；
ＺがＨであり；
ＪがＣＨまたはＮであり；
Ｘが−ＣＨ_２Ｒ^１、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｒ^１、−Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｒ^１、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ_２Ｈ（ここで、前記ＣＨ＝ＣＨ結合はＥ立体化学を有する）、−Ｃ_{（１−４）}アルキルＲ^３Ｒ^４ａまたはプロペニルであり；かつ
Ｒ^１が−ＳＯ_２ＮＡ^１Ａ^２、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２、ＮＡ^１Ａ^２、ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２、ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、ＮＣＯＣＨ_３、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＮＨＣＯＮＨ_２、ＮＨＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＮＨＣＯＣＯＮＨ_２またはＣＯ_２Ｒ^ａであり；
Ａ^１がＨまたは−Ｃ_{（１−４）}アルキルであり；
Ａ^２が−Ｃ_{（１−４）}アルキル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３であるか；あるいは
Ａ^１とＡ^２がこれらが結合している窒素と一緒になって下記：

【0105】

【化39】

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【0106】

から選択される複素環式環を形成していてもよく；かつ
Ｒ^ａがＨ、ＣＨ_３またはＣＨ_２ＣＨ_３であり；
Ｒ^ｂがＨまたはＣＨ_３であり；そして
Ｒ^３およびＲ^４ａが独立して、−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＯ_２Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３または−ＯＨである；
化合物およびこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体および製薬学的に許容される塩である。

【0107】

更に別の態様は、実施例１から１２２の化合物、これらの化合物の溶媒和物、水和物、互変異性体および製薬学的に許容される塩およびこれらの任意組み合わせである。

【0108】

別の態様は、Ｗが

【0109】

【化40】

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【0110】

である式Ｉで表される化合物である。

【0111】

更に別の態様は、下記：

【0112】

【化41】

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【0113】

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

【0114】

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

【0115】

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

【0116】

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

【0117】

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

【0118】

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

【0119】

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

【0120】

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

【0121】

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

【0122】

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

【0123】

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

【0124】

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

【0125】

およびこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体および製薬学的に許容される塩から成る群より選択した化合物である。この態様の化合物は実施例１−５５および６０に示す化合物である。

【0126】

本発明の別の態様は、下記：

【0127】

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

【0128】

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

【0129】

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

【0130】

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

【0131】

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

【0132】

およびこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体および製薬学的に許容される塩から成る群より選択した化合物である。

【0133】

この態様の化合物は実施例６１−８０に示す化合物である。

【0134】

別の態様は、下記：

【0135】

【化59】

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【0136】

【化60】

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【0137】

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

【0138】

およびこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体および製薬学的に許容される塩から成る群より選択した化合物である。実施例１３８−１５１の化合物が存在する。

【0139】

更に別の態様は、下記：

【0140】

【化62】

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【0141】

およびこれらの溶媒和物、水和物、互変異性体および製薬学的に許容される塩から成る群より選択した化合物である。それらは実施例１５，１６、１７、２０、２３、２４、４５、５２および６０の化合物である。

【0142】

本発明は、また、哺乳動物に式Ｉで表される少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することによって蛋白質チロシンキナーゼの活性を阻害する方法にも関する。好適なチロシンキナーゼはｃ−ｆｍｓである。

【0143】

本発明は、式Ｉで表されるあらゆる化合物の鏡像異性体、ジアステレオマーおよび互変異性体形態物ばかりでなくこれらのラセミ混合物も包含すると考えている。加うるに、式Ｉで表される化合物の数種はプロドラッグ、即ち作用薬に比べて優れた送達能力および治療価値を有する作用薬誘導体であり得る。プロドラッグは生体内の酵素または化学プロセスによって有効薬剤に変化する。

【0144】

Ｉ． 定義
用語“アルキル”は、特に明記しない限り炭素原子数が１２以下、好適には炭素原子数が６以下の直鎖および分枝鎖両方の基を指し、これには、これらに限定するものでないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシルが含まれる。

【0145】

用語“ヒドロキシアルキル”は、１個の水素原子がＯＨ基に置き換わっている炭素原子数が６以下の直鎖および分枝鎖両方の基を指す。

【0146】

用語“ヒドロキシアルキルアミノ”は、炭素鎖に由来する１個の水素原子がアミノ基に置き換わっておりかつ窒素が分子の残りとの結合点であるヒドロキシアルキル基を指す。

【0147】

用語“シクロアルキル”は、炭素原子数が３から８の飽和もしくは部分不飽和環を指す。その環に場合によりアルキル置換基が４個以下の数で存在していてもよい。例にはシクロプロピル、１，１−ジメチルシクロブチル、１，２，３−トリメチルシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよび４，４−ジメチルシクロヘキセニルが含まれる。

【0148】

用語“アミノアルキル”は、アルキル鎖に沿って存在するいずれかの炭素原子に第一級もしくは第二級アミノ基が少なくとも１個結合しておりかつアルキル基が分子の残りとの結合点である基を指す。

【0149】

用語“アルキルアミノ”は、アルキル置換基を１個有しかつアミノ基が分子の残りとの結合点であるアミノを指す。

【0150】

用語“ジアルキルアミノ”は、アルキル置換基を２個有しかつアミノ基が分子の残りとの結合点であるアミノを指す。

【0151】

用語“複素芳香”または“ヘテロアリール”は、環のいずれかがＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を１から４個含有していてもよくかつ窒素および硫黄原子が許容されるいずれかの酸化状態で存在していてもよい５員から７員の単環式または８員から１０員の二環式芳香環系を指す。例にはベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、チアゾリルおよびチエニルが含まれる。

【0152】

用語“ヘテロ原子”は、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を指しかつその窒素および硫黄原子は許容されるいずれかの酸化状態で存在していてもよい。

【0153】

用語“アルコキシ”は、酸素原子と結合している特に明記しない限り炭素原子数が１２以下の直鎖もしくは分枝鎖基を指す。例にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシが含まれる。

【0154】

用語“アリール”は、炭素を環中に６から１２個含有する単環式もしくは二環式芳香環系を指す。その環に場合によりアルキル置換基が存在していてもよい。例にはベンゼン、ビフェニルおよびナフタレンが含まれる。

【0155】

用語“アラルキル”は、アリール置換基を含有するＣ_１−６アルキル基を指す。例にはベンジル、フェニルエチルまたは２−ナフチルメチルが含まれる。

【0156】

用語“スルホニル”は、基−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ａ［ここで、Ｒ_ａは水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルである］を指す。“スルホニル化剤”は−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ａ基を分子に付加させる作用剤である。

【0157】

用語“スピロ置換シクロアルケニル”は、１個の炭素原子を共有しかつ環の中の少なくとも一方が部分不飽和である１対のシクロアルキル環、例えば：

【0158】

【化63】

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【0159】

などを指す。

【0160】

用語“スピロ置換ヘテロシクリル”は、１個の炭素原子を共有しているヘテロシクリルとシクロアルキル環、例えば：

【0161】

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

【0162】

などを指す。

【0163】

ＩＩ． 治療用途
前記式Ｉで表される化合物は蛋白質チロシンキナーゼ、例えばｃ−ｆｍｓなどの効力のある新規な阻害剤に相当し、そのようなキナーゼの作用が原因で生じる疾患の予防および治療で用いるに有用であり得る。

【0164】

本発明は、また、蛋白質チロシンキナーゼを阻害する方法も提供し、この方法は、前記蛋白質チロシンキナーゼを有効阻害量の式Ｉで表される化合物の中の少なくとも１種と接触させることを含んで成る。好適なチロシンキナーゼはｃ−ｆｍｓである。本発明の化合物はまたＦＬＴ３チロシンキナーゼ活性の阻害剤でもある。蛋白質チロシンキナーゼを阻害する１つの態様では、式Ｉで表される化合物の中の少なくとも１種を公知のチロシンキナーゼ阻害剤と組み合わせる。

【0165】

本発明のいろいろな態様において、前記式Ｉで表される化合物で阻害する蛋白質チロシンキナーゼは細胞内、哺乳動物内または生体外に存在する。哺乳動物（ヒトを包含）の場合、式Ｉで表される化合物の中の少なくとも１種の製薬学的に許容される形態物を治療的に有効な量で投与する。

【0166】

本発明は、更に、哺乳動物（ヒトを包含）における癌を治療する方法も提供し、この方法は、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物の製薬学的に許容される組成物を治療的に有効な量で投与することによる方法である。典型的な癌には、これらに限定するものでないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、卵巣癌、子宮癌、乳癌、結腸癌、胃癌、ヘアリー細胞白血病および非小細胞肺癌が含まれる。本発明は、また、骨髄線維症を包含する特定の前癌病変を治療する方法も提供する。本発明の１つの態様では、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物を有効量の化学療法薬と組み合わせて有効量で投与する。

【0167】

本発明は、更に、これらに限定するものでないが、卵巣癌、子宮癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、胃癌およびヘアリー細胞白血病を包含する癌に起因する転移を治療および防止する方法も提供する。

【0168】

本発明は、更に、骨粗しょう症、パジェット病および病的状態に骨吸収が介在する他の病気［関節リウマチおよび他の形態の炎症性関節炎、変形性関節症、人工器官不全、溶骨性肉腫、骨髄腫および骨への腫瘍転移（これらに限定するものでないが、乳癌、前立腺癌および結腸癌を包含する癌の場合にしばしば起こる如き）を包含］を治療する方法も提供する。

【0169】

本発明は、また、痛み、特に腫瘍の転移または変形性関節症によって引き起こされる骨格痛ばかりでなく内臓、炎症および神経原性疼痛を治療する方法も提供する。

【0170】

本発明は、また、哺乳動物（ヒトを包含）における心臓血管、炎症および自己免疫性疾患を治療する方法も提供し、この方法は、式Ｉで表される化合物の中の少なくとも１種の製薬学的に許容される形態物を治療的に有効な量で投与することによる方法である。炎症性要素を伴う病気の例には、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、人工器官不全、サルコイドーシス、うっ血性閉塞性肺疾患、突発性肺線維症、喘息、膵炎、ＨＩＶ感染、乾癬、糖尿病、腫瘍関連血管新生、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、再狭窄、統合失調症またはアルツハイマー型認知症が含まれる。それらを本発明の化合物で有効に治療することができる。有効に治療可能な他の病気には、これらに限定するものでないが、アテローム性動脈硬化症および心臓肥大が含まれる。

【0171】

また、自己免疫病、例えば全身性エリテマトーデス、関節リウマチおよび他の形態の炎症性関節炎、乾癬、シェーグレン症候群、多発性硬化症またはブドウ膜炎なども本発明の化合物で治療可能である。

【0172】

本明細書で用いる如き用語“治療的に有効な量”は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している活性化合物または薬剤が組織系、動物またはヒトに生物学的または医薬的反応（治療すべき病気または障害の軽減、予防、治療または症状の発症もしくは進行の遅延を包含）を引き出す量を意味する。

【0173】

本発明の化合物を蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤として用いる時、これを約０．５ｍｇから約１０ｇ、好適には約０．５ｍｇから約５ｇの投薬範囲内の有効量で日に１回または分割して投与してもよい。その投薬量は投与経路、受益者の健康、体重および年齢、治療頻度および同時治療および非関連治療の存在の如き要因の影響を受けるであろう。

【0174】

また、本発明の化合物またはこれの製薬学的組成物の治療的に有効な量は所望効果に応じて多様であることも当技術分野の技術者に明らかである。従って、当技術分野の技術者は投与すべき最適な投薬量を容易に決定することができ、かつ最適な投薬量は使用する個々の化合物、投与様式、製剤の濃度および病気状態の進行に伴って変わるであろう。加うるに、治療を受けさせる個々の被験体に関連した要因の結果として投与量を適切な治療レベルに調整する必要もあり、そのような要因には、被験体の年齢、体重、食事および投与時間が含まれる。従って、この上に示した投薬量は平均的な症例の典型である。勿論、投薬量の範囲を高くするか或は低くする方が有利である個々のケースも存在する可能性があり、それも本発明の範囲内である。

【0175】

前記式Ｉで表される化合物は公知の製薬学的に許容される担体のいずれかを含有して成る製薬学的組成物に構築可能である。典型的な担体には、これらに限定するものでないが、適切な溶媒、分散用媒体、被膜、抗菌剤、抗菌・カビ剤および等張剤のいずれも含まれる。本製剤の成分になり得る典型的な賦形剤には、また、充填剤、結合剤、崩壊剤および滑剤も含まれる。

【0176】

前記式Ｉで表される化合物の製薬学的に許容される塩には、無機もしくは有機酸もしくは塩基から生じる通常の無毒の塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。そのような酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、樟脳酸、ドデシル硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、しゅう酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、こはく酸塩、硫酸塩および酒石酸塩が含まれる。塩基塩にはアンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウムおよびカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩など、有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩など、およびアミノ酸、例えばアルギニンなどとの塩が含まれる。また、塩基性窒素含有基に第四級化を例えばアルキルハライドなどを用いて受けさせることも可能である。

【0177】

本発明の製薬学的組成物は、これの意図した目的を達成する如何なる手段で投与されてもよい。その例には、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、口腔または眼経路による投与が含まれる。投与を経口経路で交互または同時に実施することも可能である。非経口投与に適した製剤には、本活性化合物の水溶性形態物、例えば水溶性塩などが入っている水溶液、酸性溶液、アルカリ性溶液、デキストロース−水溶液、等張性炭水和物溶液およびシクロデキストリン包接錯体が含まれる。

【0178】

本発明は、また、製薬学的組成物の製造方法も包含し、この方法は、製薬学的に許容される担体を本発明の化合物のいずれかと混合することを含んで成る。加うるに、本発明は、製薬学的に許容される担体を本発明の化合物のいずれかと混合することで作られた製薬学的組成物も包含する。本明細書で用いる如き用語“組成物”は、これに指定材料を指定量で含有して成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる生成物のいずれも包含させることを意図する。

【0179】

多形体および溶媒和物
その上、本発明の化合物は１種以上の多形もしくは非晶形態も取り得、このように、それらを本発明の範囲に包含させることを意図する。加うるに、本化合物は溶媒和物、例えば水との溶媒和物（即ち水和物）または一般的有機溶媒との溶媒和物も形成する可能性がある。本明細書で用いる如き用語“溶媒和物”は、本発明の化合物と１種以上の溶媒分子の物理的結合を意味する。そのような物理的結合は、いろいろな度合のイオンおよび共有結合（水素結合を包含）を伴う。ある場合には、そのような溶媒和物を単離することができ、例えば１個以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子の中に取り込まれている場合などに単離可能である。用語“溶媒和物”に溶液相および単離可能溶媒和物の両方を包含させることを意図する。適切な溶媒和物の非限定例には、エタノラート、メタノラートなどが含まれる。

【0180】

本発明はこれの範囲内に本発明の化合物の溶媒和物を包含することを意図する。従って、本発明の治療方法における用語“投与”は、本発明の化合物または具体的には開示しなかったが本発明の範囲内に明らかに含まれるであろうそれらの溶媒和物を用いて本明細書に記述する症候群、疾患または病気を治療、改善または予防する手段を包含する。

【0181】

調製方法

【化65】

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【0182】

スキーム１に、ＸがＣＯ_２Ｈでも−ＮＡ^１Ａ^２（ここで、Ａ^１はＨである）でもない式Ｉで表される化合物を生じさせるに適した一般的方法を例示する。このスキームの方法を例示する目的で、ＪがＣＨである化合物に関して反応体および条件を定義する。ＪがＮの場合には反応条件を若干修飾しかつ好適な反応体が必要であり得ると理解する。

【0183】

式１−４で表されるアニリンおよびアミノピリジンは、商業的に入手可能であるか、或は式１−２で表されるニトロ化合物に還元を標準的合成方法（Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｍ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ、１９８４を参照）を用いて受けさせることで得ることができる。好適な条件は、パラジウム触媒を適切な溶媒、例えばメタノールまたはエタノールなど中で用いる接触水添である。

【0184】

必要な官能性が式１−２で表される化合物に存在しない場合、式１−１で表される化合物の脱離基Ｌ^１（好適にはフルオロまたはクロロ）［これはニトロ基で活性化されている］に炭素求核剤（例えばマロン酸エステル、この場合のＸはＣＨ（ＣＯ_２Ｃ_{（１−４）}アルキル）_２である）に求核芳香置換を適切な塩基、例えばＮａＨなどの存在下で受けさせることを通してそれを得ることができる。次に、マロン酸エステルにさらなる合成、例えば加水分解などによる合成を受けさせた後に脱カルボキシルを受けさせることでＸがＣＨ_２ＣＯ_２Ｈである酢酸誘導体を生じさせることができる。加うるに、脱離基Ｌ^１が金属触媒使用カップリングに適する（好適にはブロモ、ヨードまたはトリフルオロメタン−スルホニルオキシ）場合には、いろいろなクロスカップリング反応、例えばヘック（Ｈｅｃｋ）、スティルまたは鈴木カップリング（総説に関しては下記を参照：Ｎ．ＭｉｙａｕｒａおよびＡ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、９５：２４５７（１９９５）；Ｊ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ、Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、２５：５０８−５２４（１９８６）；Ｓ．ＢｒａｅｓｅおよびＡ．ｄｅ Ｍｅｉｊｅｒｅ、Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ（第２版）、２１７−３１５頁、Ａ．ｄｅ Ｍｅｉｊｅｒｅ、Ｆ．Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ編集、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ （２００４）；およびＡ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｆ．Ｄｅｉｄｅｒｉｃｈ、Ｐ．Ｓｔａｎｇ編集、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ（１９８８））などが実施可能である。

【0185】

式１−２で表される化合物をまたＸがＣ_{（１−６）}アルキルである式１−３で表される化合物のＬ^２（好適にはヨードまたはブロモ）に適切な求核剤（例えばＨＮＡ^１Ａ^２）などによる置換を適切な塩基、例えばＫ_２ＣＯ_３、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）またはＮＥｔ_３などの存在下で受けさせて例えばＸがＣ_{（１−６）}アルキルＮＡ^１Ａ^２である式１−２で表される化合物を得ることなどで得ることも可能である。

【0186】

Ｒ^２がシクロアルキルである式１−５で表される化合物は、式１−４で表されるアミノ化合物にオルソハロゲン化、好適には臭素化を受けさせた後に中間体であるハロ化合物にホウ素酸またはホウ素酸エステル（鈴木反応、Ｒ^２ＭがＲ^２Ｂ（ＯＨ）_２またはホウ素酸エステルの場合）または錫反応体（スティル反応、Ｒ^２ＭがＲ^２Ｓｎ（アルキル）_３の場合）（この上に示した論評を参照）を用いた金属触媒使用カップリング反応を受けさせることで得ることができる。１−５の臭素化に好適な条件は、Ｎ−ブロモスクシニミド（ＮＢＳ）を適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）またはアセトニトリルなど中に用いる条件である。金属触媒使用カップリング、好適には鈴木反応は、標準的方法に従って、好適にはパラジウム触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）、塩基水溶液、例えばＮａ_２ＣＯ_３水溶液および適切な溶媒、例えばトルエン、エタノール、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）またはＤＭＦなどの存在下で実施可能である。

【0187】

Ｒ^２がシクロアルキルアミノ（例えばピペリジノ）である式１−５で表される化合物は、ニトロ基で活性化されている式１−６で表される化合物が有する脱離基Ｌ^３（好適にはフルオロまたはクロロ）にシクロアルキルアミン（例えばピペリジン）による求核芳香置換を適切な塩基、例えばＫ_２ＣＯ_３、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）またはＮＥｔ_３などの存在下で受けさせた後にそのニトロ基に還元を上述したようにして受けさせることで得ることができる。

【0188】

次に、式１−５で表される化合物が有するアミノ基と複素環式酸Ｐ^１−ＷＣＯＯＨ（またはこれの相当する塩Ｐ^１−ＷＣＯＯＭ^２、ここで、Ｍ^２はＬｉ、ＮａまたはＫである）［ここで、Ｐ^１は、Ｗが例えばイミダゾール、トリアゾール、ピロールまたはベンゾイミダゾールなどの場合には任意の保護基（例えば２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ））であるか、或はＰ^１は、Ｗが例えばフランなどの場合には存在しない］のカップリングを実施してもよい（Ｗ用の保護基のリストに関してはＴｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．ｇｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、ＮＹ（１９９１）を参照）。前記カップリングをアミド結合形成に適した標準的手順（論評に関しては下記を参照：Ｍ．ＢｏｄａｎｓｋｙおよびＡ．Ｂｏｄａｎｓｋｙ、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、ＮＹ（１９８４））に従ってか或は酸クロライドＰ^１−ＷＣＯＣｌまたは活性エステルＰ^１−ＷＣＯ_２Ｒｑ（ここで、Ｒｑは脱離基、例えばペンタフルオロフェニルまたはＮ−スクシニミドなどである）との反応で実施することで式１−７で表される化合物を生じさせることができる。Ｐ^１−ＷＣＯＯＨまたはＰ^１−ＷＣＯＯＭ^２とのカップリングに好適な反応条件は、Ｗがフラン（任意の保護基Ｐ^１は存在させない）の場合に塩化オクザリルをジクロロメタン（ＤＣＭ）中で触媒としてのＤＭＦと一緒に用いることで酸クロライドＷＣＯＣｌを生じさせた後にカップリングをトリアルキルアミン、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）などの存在下で起こさせる条件；Ｗがピロール（任意の保護基Ｐ^１は存在させない）の場合に塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いる条件；そしてＷがイミダゾール、ピロールまたはベンゾイミダゾール（任意のＰ^１を存在させる）の場合の好適な条件はヘキサフルオロ燐酸ブロモトリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢｒｏＰ）およびＤＩＥＡを溶媒、例えばＤＣＭまたはＤＭＦなど中で用いる条件である。

【0189】

式１−７で表される化合物中のＷに上述した如き任意の保護基Ｐ^１を含有させた場合には、それをその時点で除去することで式Ｉで表される化合物を生じさせることができる。例えば、Ｗが窒素がＳＥＭ基で保護されているイミダゾールの場合、そのＳＥＭ基の除去は酸性反応体、例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などまたはフッ化物源、例えばフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）などのいずれかを用いて実施可能である（前記ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓを参照）。

【0190】

最後に、式Ｉで表される化合物にさらなる誘導体化を受けさせてもよいと理解する。Ｉで表される化合物のさらなる誘導体化の例には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：式Ｉで表される化合物がシアノ基を含有する場合には、その基に加水分解を酸性もしくは塩基性条件下で受けさせることでアミドまたは酸を生じさせてもよく、式Ｉで表される化合物がエステルを含有する場合には、そのエステルに加水分解を受けさせて酸を生じさせそしてその酸をアミド結合形成に関して上述した方法でアミドに変化させてもよい。酸に還元を受けさせることでアルコールを生じさせることができ、そしてアルコールに酸化を受けさせることでアルデヒドおよびケトンを生じさせることができる。カルボン酸に還元をシアノ基の存在下で受けさせるに好適な条件には、ホウ水素化ナトリウムおよびクロロ蟻酸エチルをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で用いる条件が含まれ；そしてアルコールの酸化をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペエオジナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）反応体を用いて実施してもよい（Ａｄｖ．Ｓｙｎ．Ｃａｔａｌｙｓｉｓ、３４６、１１１−１２４（２００４））。アルデヒドおよびケトンを第一級もしくは第二級アミンと還元剤、例えばトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６１、３８４９−３８６２、（１９９６）を参照）の存在下で反応させることによる還元アミノ化でアミンを得ることができる。オレフィン［アクリル酸およびアクリル酸エステル（ＸがＣＨ＝ＣＨＣＯ_２Ｒ^ａである）を包含］に接触水添による還元を受けさせてもよいか、或はＲ^２がアルケンを含有する場合には１，４−共役付加をＲ^２のアルケンが還元を受けてアルキルになる（ＸがＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^ａである）ことのないように受けさせてもよい（Ｌａｒｏｃｋ、Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ；ＶＣＨ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８９；８−１７頁を参照）。式Ｉで表される化合物が非環式もしくは環式のスルフィドを含有する場合、前記スルフィドにさらなる酸化を受けさせることで相当するスルホキサイドまたはスルホンを生じさせることができる。スルホキサイドは、適切な酸化剤、例えば１当量のメタ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）などを用いた酸化でか或はＮａＩＯ_４を用いた処理（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４６：４６７６−８６（２００３）を参照）で得ることができ、そしてスルホンは、ＭＣＰＢＡを２当量用いることでか或は４−メチルモルホリンＮ−オキサイドおよび触媒量の四酸化オスミウムを用いた処理（例えば、ＰＣＴ出願ＷＯ ０１／４７９１９を参照）で得ることができる。また、スルホキサイドおよびスルホンの両方の調製をチタン（ＩＶ）イソプロポキサイドの存在下でＨ_２Ｏ_２をそれぞれ１当量および２当量用いることで実施することも可能である（例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．２、１０３９−１０５１（２００２）を参照）。

【0191】

【化66】

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【0192】

スキーム２に、ＺがＨであり、ＸがＣ（Ｒ^５，Ｒ^６）Ｒ^１または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１であり、Ｒ^５およびＲ^６がＨまたはＭｅでありそしてＲ^１が−ＣＯ_２Ａ^１である式Ｉで表される化合物を生じさせるに適した一般的方法を例示する。

【0193】

このスキームにおける合成方策を例示する目的で、ＪがＣＨである基質に関して反応体および条件を定義する。この上のスキーム１で述べたように、ＪがＮである場合にも同様な合成方法を若干の修飾を伴わせて用いることができると理解する。

【0194】

Ｒ^２がシクロアルキル（特にシクロアルケニル）である場合、化合物２−２をホウ素酸またはホウ素酸エステル（ＭがＢ（ＯＨ）_２またはホウ素酸エステルである）を用いた金属触媒使用カップリング反応で得ることができ、その出発材料２−１は、Ｌ^４がブロモまたは好適にはヨードでありそしてＬ^５がクロロまたは好適にはブロモであるジハロアニリンである。この金属触媒使用カップリング、好適には鈴木反応はスキーム１に記述した如き標準的方法に従って実施可能であり、好適にはパラジウム触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）など、塩基水溶液、例えばＮａ_２ＣＯ_３水溶液などおよび適切な溶媒、例えばトルエン、エタノール、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）またはＤＭＦなどの存在下で実施可能である。

【0195】

Ｒ^２がシクロアルキルアミノ（例えばピペリジノ）の場合、化合物２−２を出発材料２−０の脱離基Ｌ^４（好適にはフルオロまたはクロロ）［これはニトロ基で活性化されている］にシクロアルキルアミンＲ^２Ｈ（例えばピペリジン）を用いた求核芳香置換を受けさせた後にニトロ基に還元をスキーム１に記述したようにして受けさせることで得ることができる。

【0196】

化合物２−３の調製は、化合物２−２とカルボン酸Ｐ^１−ＷＣＯＯＨ［ここで、Ｐ^１は任意の保護基である］をスキーム１に１−７を生じさせる目的で記述した如きアミド結合形成手順に従って反応させることで実施可能である。

【0197】

化合物２−４は、化合物２−３にパラジウム媒介クロスカップリング反応（例えばＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００４、１２６、５１８２を参照）をシリルケテンアセタールを用いてパラジウム触媒、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３）または好適にはビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ｄｂａ）_２）など、適切な配位子、例えばトリ−ｔ−ブチルホスフィン（Ｐ（ｔ−Ｂｕ）_３）など、適切な添加剤、例えばＺｎＦ_２などおよび適切な溶媒、例えばＤＭＦなどの存在下で受けさせることで得ることができる。

【0198】

化合物２−４が有する任意の保護基Ｐ^１の除去をスキーム１に記述したようにして起こさせることで化合物Ｉを生じさせることができる。例えば、Ｗがイミダゾールの場合、ＳＥＭ基の除去はフッ化物源、例えばフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）などまたは好適には酸性反応体、例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などのいずれかを用いることで実施可能である。

【0199】

エステルＩ（この場合のＲ^ａはＣ_{（１−４）}アルキルである）に加水分解を適切な金属水酸化物反応体、例えば水酸化ナトリウムなどを用いて受けさせることで酸Ｉ（この場合のＲ^ａはＨである）を生じさせることができる。

【0200】

化合物２−６は、化合物２−３にアクリル酸アルキルを用いたパラジウム媒介ヘック反応（論評に関してはＩ．Ｂｅｌｅｔｓｋａｙａ、Ａ．Ｃｈｅｐｒａｋｏｖ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、１００：３００９（２０００）を参照）を適切なパラジウム触媒、例えばビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ_３Ｐ）_２）など、適切な塩基、例えばＣｓ_２ＣＯ_３などおよび適切な溶媒、例えば１，４−ジオキサンなどの存在下で受けさせることで得ることができる。

【0201】

化合物２−６が有する任意の保護基Ｐ^１の除去をスキーム１に記述した方法を用いて実施することができ、そしてエステル基（Ｒ^ａがＣ_{（１−４）}アルキルである）に加水分解を塩基、例えば水酸化ナトリウムなどを用いて受けさせることで酸Ｉ（Ｒ^ａがＨである）を生じさせることができる。ｔ−ブチルエステルの場合には、ｔ−ブチル基と任意の保護基の両方の除去を酸性反応体、例えば塩酸または好適にはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などを用いて実施することでＩ（Ｒ^ａがＨである）を生じさせることができる。

【0202】

Ｉ中の官能基、特にＸにさらなる誘導体化をスキーム１に概略を示すようにして受けさせることができると理解する。

【0203】

【化67】

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【0204】

スキーム３に、スキーム４で構成ブロックとして用いる鍵となる中間体である化合物３−２を生じさせるに適した２つの一般的合成を例示する。

【0205】

このスキームにおける合成方策を例示する目的で、ＪがＣＨである基質に関して反応体および条件を定義する。この上のスキーム１で述べたように、ＪがＮである場合にも同様な合成方法を若干の修飾を伴わせて用いることができると理解する。

【0206】

出発材料である化合物２−３をスキーム２に記述したようにして得る。それの任意の保護基Ｐ^１の除去をその時点でスキーム１に記述したようにして実施することで化合物３−１を生じさせることができる。

【0207】

ハロ化合物３−１からアルコール３−２を生じさせる変換は、最初に適切な塩基、例えばイソプロピルマグネシウムクロライド（ｉ−ＰｒＭｇＣｌ）などを用いて脱プロトンを起こさせた後にリチウム−ハロゲンの交換を適切なリチウム反応体、例えばｎ−ブチルリチウムまたは好適にはｔ−ブチルリチウムなどを用いて起こさせそして次に有機リチウム中間体の捕捉をケトンまたはアルデヒドＲ^７Ｒ^８ＣＯ［ここで、Ｒ^７およびＲ^８は独立してＨまたはＣ_{（１−４）}アルキルである］を用いて行うことで実施可能である。

【0208】

化合物３−２を生じさせる代替方法は、材料３−３［これをアルコキシビニル錫反応体と化合物２−３のスティルカップリング（例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４８：１５５９−６０（１９８３）を参照）を起こさせることで得る］を用いて出発する方法である。化合物３−３が有するビニルアルキルエーテル基（Ｃ_{（１−４）}アルキルＯＣ＝ＣＨ（Ｒ^７）−）に加水分解を酸性反応体、例えばトリフルオロ酢酸または酢酸などを用いて受けさせることでケトン３−４を生じさせることができる。

【0209】

化合物３−４が有する任意の保護基Ｐ^１の除去をその時点で２−３から３−１を生じさせる変換に関して記述したようにして実施することで化合物３−５を生じさせることができる。

【0210】

化合物３−５中のケトンを適切な有機金属反応体Ｒ^８Ｍ、例えばグリニヤール試薬（ＭがＭｇＢｒまたはＭｇＣｌである）または適切な還元剤、例えばＮａＢＨ_４（ここで、Ｒ^８はＨでありそしてＭはＮａＢＨ_３である）などと反応させることでアルコール化合物３−２を生じさせることができる。

【0211】

別法として、３−１と有機リチウム中間体を３−１から３−２を生じさせる変換に関して記述したようにして適切な親電子剤Ｒ^７ＣＯＬ^６、例えば酸クロライド（ここで、Ｒ^７はアルキルでありそしてＬ^６はＣｌである、例えばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４８（１１）：３９３０−３４（２００５）を参照）またはＷｅｉｎｒｅｂアミド（Ｌ^６はＮ（ＯＭｅ）Ｍｅである、例えばＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１４（２）：４５５−８（２００４）を参照）を用いて反応させることで３−５を直接得ることも可能である。

【0212】

３−１から３−２を生じさせそして３−１から３−５を生じさせる変換に関して記述した如き有機リチウム中間体はいろいろな親電子剤と反応し得る多用途反応体であることを注目すべきである。

【0213】

このスキームに示した化合物が有する官能基にさらなる誘導体化をスキーム１に概略を示すようにして受けさせることができると理解する。

【0214】

【化68】

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【0215】

スキーム４に、スキーム３で調製したままの鍵となる中間体３−２を用いてＸが−Ｃ（Ｃ_{（１−４）}アルキル）_２Ｒ^１および−ＣＨＣ_{（１−４）}アルキルＲ^１でありそしてＲ^１が式Ｉで定義した通りである式Ｉで表される化合物を合成することを記述する。

【0216】

このスキームにおける合成方策を例示する目的で、ＪがＣＨである基質に関して反応体および条件を定義する。この上のスキーム１で述べたように、ＪがＮである場合にも同様な合成方法を若干の修飾を伴わせて用いることができると理解する。

【0217】

アジド化合物４−１は、化合物３−２にアジド反応体、例えばアジ化ナトリウムまたは好適にはアジ化水素酸（ＨＮ_３）などおよび適切な酸性反応体、例えばＴＦＡなどを用いた処理を適切な溶媒、例えばＴＨＦなど中で受けさせることで得ることができる。

【0218】

化合物４−１が有するアジド基に還元を好適にはＲ^２がアルケニルである場合にオレフィンに還元を受けさせない還元剤、例えば鉄粉などをＮＨ_４Ｃｌの存在下で用いるか或は好適には亜鉛粉末を酢酸の存在下で用いて受けさせてアミノ基を生じさせることで化合物４−２を得ることができる。

【0219】

化合物３−２中の第三ヒドロキシル基から化合物Ｉ中のアミノ基を生じさせる変換もまた３−２に塩化チオニル（ＳＯＣｌ_２）などの如き反応体を用いた活性化を受けさせそしてその結果として生じた中間体１種または２種以上の捕捉を第一級もしくは第二級アミンを用いて起こさせることで実施可能である。

【0220】

Ｒ^１がアルコキシである式Ｉで表される化合物は、ヒドロキシル化合物３−２に酸性反応体、例えば硫酸または好適にはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を用いた処理を受けさせた後に結果として生じた第三カチオンの捕捉をアルコールＲ^１３ＯＨ（ここで、Ｒ^１３はＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２またはＣＨ_２ＣＨ_２ＯＲ^ａである）を用いて行うことで得ることができる。

【0221】

また、ヒドロキシル化合物３−２とスルホンアミドＲ^１４ＳＯ_２ＮＲ^ａＨをルイス酸（Ｌ．Ａ．）、例えば三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（ＢＦ_３^．ＯＥｔ_２）などの存在下の適切な溶媒、例えばＴＨＦなど中で反応させることで化合物Ｉ（ここで、Ｒ^１４はＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２またはＲ^ａである）を生じさせることも可能である。

【0222】

Ｒ^１がスルフィドである式Ｉで表される化合物は、化合物３−２に酸性反応体、例えばＴＦＡまたはルイス酸、例えばＢＦ_３^．ＯＥｔ_２などを用いた処理を受けさせた後に結果として生じた第三カチオンの捕捉をチオールＲ^１４ＳＨ（ここで、Ｒ^１４はＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２またはＲ^ａである）を用いて行うことで得ることができる。

【0223】

Ｒ^１がスルフィドである式Ｉで表される化合物にさらなる酸化をスキーム１に記述した如きスルフィド酸化手順に従って受けさせることで相当する式Ｉで表されるスルホキサイドまたはスルホンを生じさせることができる。

【0224】

また、化合物３−２を金属スルフィン酸塩Ｒ^１４ＳＯ_２Ｍ（ここで、ＭはＮａまたはＫである）と反応（例えばＢ．Ｋｏｕｔｅｋ他、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．、６（４）、３０５−８（１９７６）を参照）させることでＲ^１がスルホンである式Ｉで表される化合物を直接得ることも可能である。

【0225】

このスキームに示した官能基にさらなる誘導体化をスキーム１に概略を示したようにして受けさせることも可能であると理解する。例えば、化合物４−２中のアミノ基をいろいろな親電子剤と反応させることができる。前記アミノ基をスキーム１に記述したようにしてカルボン酸と標準的アミド結合形成手順に従って反応させるか或は酸クロライドまたは活性エステルと反応させることでアミド化合物を生じさせることができる。それをまた適切なカルボニル化剤、例えばホスゲン、カルボニルジイミダゾールまたは好適にはトリホスゲンと塩基、例えばピリジンまたはＤＩＥＡなどの存在下で反応させることも可能である。そのようにして生じさせた中間体を第一級もしくは第二級アミンで捕捉することで相当する尿素化合物を得ることができる。同様に、化合物４−２中のアミノ基を適切なオクザリル化剤、例えば塩化オクザリルなどと塩基、例えばピリジンまたはＤＩＥＡなどの存在下で反応させた後にそのようにして生じた中間体の捕捉を第一級もしくは第二級アミンを用いて行うことでオクザルアミド化合物を得ることができる。その上、前記アミノ基を適切なアルデヒドまたはケトンと適切な還元剤、例えばＮａＢＨ_４またはＮａＢＨ_３ＣＮまたは好適にはＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３などの存在下でスキーム１に記述した如き標準的還元アミノ化手順に従って反応させることでＲ^１が−ＮＡ^１Ａ^２である式Ｉで表される化合物を生じさせることも可能である。

【0226】

【化69】

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【0227】

スキーム５に、ＸがＣ_１−４アルキルＲ^３Ｒ^４ａでありそしてＺがＨである式１で表される化合物の合成を記述する。このスキームの方法を例示する目的で、商業的に入手可能な２−フェニルプロパン−１，２−ジオールを出発材料５−１として用いる時のＪがＣＨである基質に関して反応体および条件を定義する。ＪがＮの場合に（２−ピリジル）プロパンジオール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ８（１３）、２１７５−２１８７、（１９９７））を出発材料５−１として用いる時には反応条件を若干修飾しかつ好適な反応体が必要であり得ると理解する。

【0228】

この合成プロトコルではＰ^２保護２−フェニルプロパン−１，２−ジオール５−２を用いることができる。適切なＯ−保護基の例を“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ、ＮＹ、（１９９９）に見ることができる。ヒドロキシルの好適な保護には、ジオール５−１を相当するジアセテート５−２［ここで、Ｐ^２はＣＨ_３ＣＯである］に変化させること（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４６（２０）、７０８１、（１９９０））が含まれる。

【0229】

中間体５−２から５−４を生じさせる変換は、中間体５−２にハロゲン化、好適には臭素化を受けさせることで中間体５−３（ここで、Ｒ^１５はＢｒである）を得た後にハロ中間体５−３の金属触媒使用アミノ化（論評に関しては下記を参照：Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ他、Ｔｏｐ．Ｃｕｒｒ．Ｃｈｅｍ．、２１９：１３１−２０９（２００１）およびＪ．Ｆ．Ｈａｒｔｗｉｇ、“Ｏｒｇａｎｏｐａｌｌａｄｉｕｍ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ＮＹ（２００２））を実施するか或は中間体５−２にニトロ化を受けさせてニトロ中間体５−３（ここで、Ｒ^１５はＮＯ_２である）を得た後に前記ニトロ基に還元を受けさせる（文献に関しては下記を参照；Ｔｈｅ Ｎｉｔｒｏ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”Ｎｏｂｏｒｕ Ｏｎｏ著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ，）ことのいずれかで達成可能である。この変換に好適な方法は、中間体５−２に濃ＨＮＯ_３を用いたニトロ化を受けさせることでニトロ化合物５−３を得た後に前記ニトロ基に還元を好適には接触水添で受けさせることで相当するアミン５−４を得る方法である。

【0230】

式５−６で表される化合物は、アニリン基質５−４にオルソ−ハロゲン化、好適には臭素化を受けさせることで中間体５−５（Ｌ^４がハロゲンである）を得た後に適切な相手を用いた金属触媒使用カップリング反応をこの上のスキーム１に記述したようにして起こさせてＲ^２を導入することで得ることができる。中間体５−４の臭素化に好適な条件は、ＮＢＳを適切な溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＣＭまたはアセトニトリルなどに入れて用いる条件である。金属触媒使用カップリング、好適には鈴木反応は標準的な方法に従って実施可能であり、好適にはパラジウム（０）触媒、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３）などの存在下で非水性塩基、例えばＫ_３ＰＯ_４などおよびホスフィン配位子、例えば２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（Ｓ−Ｐｈｏｓ）などを存在させて適切な溶媒、例えばトルエン、ＤＭＥまたはジオキサンなど中で実施可能である。

【0231】

次に、化合物５−６が有するアミノ基と複素環式酸Ｐ^１−ＷＣＯＯＨ（またはこれの相当する塩Ｐ^１−ＷＣＯＯＭ^２、ここで、Ｍ^２はＬｉ、ＮａまたはＫである）のカップリングをスキーム１に記述した如きアミド結合形成手順に従って起こさせることでアミド５−７を生じさせることができる。

【0232】

Ｐ^２が最終的化合物に存在させる基でありかつ化合物５−７中のＷが任意の保護基Ｐ^１を含有する場合、Ｐ^１の除去をその時点で実施する。例えばＷが場合によりＳＥＭで保護されていてもよいイミダゾールの場合、そのＳＥＭ基の除去を酸性反応体、例えばＴＦＡまたはフッ化物源、例えばフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）などを用いて起こさせることで最終的生成物Ｉ（ここで、Ｒ^３およびＲ^４ａはＯＰ^２である）を得ることができる。そのような脱保護の好適な方法は化合物５−７にＴＦＡを用いた処理を受けさせる方法である。

【0233】

Ｐ^２が最終的化合物に存在せずかつそれを単に保護基として用いた場合には、中間体５−７が有するＰ^２の除去をその時点で標準的方法（この上に示したＧｒｅｅｎおよびＷｕｔｓの文献を参照）で実施することでジオール官能を露出させると同時に、保護基Ｐ^１が存在する時にはそれを残存させたままにする。例えばＰ^２がＣＨ_３ＣＯの場合の好適な脱保護方法は、ジアセテート５−７に無機塩基、例えばＫＯＨなどを用いた鹸化を適切な溶媒、例えばＥｔＯＨなど中で受けさせることで５−８を生じさせることを伴う。

【0234】

ヒドロキシル基が最終的化合物に存在しかつ化合物５−８中のＷが任意の保護基Ｐ^１を含有する場合、Ｐ^１の除去をその時点でこの上に記述したようにして起こさせることで最終的生成物Ｉ（ここで、Ｒ^３およびＲ^４ａはＯＨである）を得ることができる。

【0235】

また、さらなる官能化に適することが知られている文献方法を用いて、ジオール５−８が有するヒドロキシル基を脱離基Ｌ^７に変化させることで中間体５−９を得ることも可能である。適切な脱離基Ｌ^７の例は、メシレート、トシレート、トリフレートおよびハロゲン、例えばＢｒまたはＩなどである。好適な脱離基はメシレートであり、これの調製はジオール５−８とＣＨ_３ＳＯ_２Ｃｌと第三級アミン塩基、例えばＥｔ_３ＮなどをＤＣＭ中で反応させることで実施可能である。

【0236】

中間体５−９に求核剤、例えばアミン、アルコールおよびチオールなどを用いたいろいろな置換反応を適切な反応条件下で受けさせて中間体５−１０にＲ^３およびＲ^４ａ（ここで、Ｒ^３はＲ^４ａである）を導入することができることは当技術分野の技術者に明らかであろう。化合物５−１０中のＷが任意の保護基Ｐ^１を含有する場合、それの除去をその時点でこの上に記述したようにして起こさせることで最終的生成物Ｉを得ることができる。

【0237】

中間体５−１０およびＩが有するＲ^３およびＲ^４ａにさらなる官能化をスキーム１に記述したようにして受けさせることができると理解する。

【0238】

【化70】

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【0239】

スキーム６に、Ｒ^ａがＨまたはＣ_{（１−４）}アルキルでありそしてＲ^ｃがＨ、アルキル、−ＣＮまたは−ＣＯＮＨ_２である式６−５で表される２−イミダゾールカルボキシレートを生じさせる経路を例示するが、それをＷがイミダゾールである式Ｉで表される化合物を合成する時の中間体として用いる。

【0240】

Ｒ^ａがＨまたはＣ_{（１−４）}アルキルでありそしてＲ^ｃがＨ、Ｃ_{（１−４）}アルキルまたは−ＣＮである式６−１で表されるイミダゾールは商業的に入手可能であるか、或はＲ^ｃが−ＣＮの場合には商業的に入手可能なアルデヒド（Ｒ^ｃがＣＨＯである６−１）をヒドロキシルアミンと反応させた後に適切な反応体、例えばオキシ塩化燐または無水酢酸などを用いた脱水を実施することで容易に得ることができる（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、６７７、２００３）。式６−１で表されるイミダゾールに適切な基（Ｐ^１）、例えばメトキシメチルアミン（ＭＯＭ）または好適にはＳＥＭ基などによる保護を受けさせることで式６−２で表される化合物を得る（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．ｇｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、ＮＹ（１９９１）を参照）。

【0241】

Ｒ^ｃが−ＣＮである式６−２で表されるイミダゾールに適切な反応体、例えばＮ−ブロモスクシニミドまたはＮ−ヨードスクシニミドなどを用いたハロゲン化を溶媒、例えばＤＣＭまたはＣＨ_３ＣＮなど中で親電子条件下でか或は溶媒、例えばＣＣｌ_４など中で開始剤、例えばアゾビス（イソブチロニトリル）（ＡＩＢＮ）などの存在下のラジカル条件下で受けさせることでＬ^８が脱離基（好適にはブロモまたはヨード）である式６−３で表される化合物を生じさせる。式６−３で表される化合物にハロゲン−マグネシウム交換を受けさせることで有機マグネシウム種を生じさせた後、それを適切な親電子剤と反応させることで式６−４で表される化合物を生じさせる。そのハロゲン−マグネシウム交換に好適な条件は、アルキル−マグネシウム反応体、好適にはイソプロピルマグネシウムクロライドを適切な溶媒、例えばＴＨＦなどに入れて−７８℃から０℃の温度で用いる条件である。好適な親電子剤はクロロ蟻酸エチルまたはシアノ蟻酸エチルである。シアノイミダゾールにハロゲン−マグネシウム交換を受けさせる例に関してはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６５、４６１８、（２０００）を参照のこと。

【0242】

Ｒ^ｃが−ＣＮではない式６−２で表されるイミダゾールの場合には、それに脱プロトンを適切な塩基、例えばアルキルリチウムなどを用いて受けさせた後にそれと親電子剤をこの上で有機マグネシウム種に関して記述したようにして反応させることでそれを式６−４で表されるイミダゾールに直接変化させることができる。好適な条件は、前記イミダゾールにｎ−ブチルリチウムを用いた処理を−７８℃のＴＨＦ中で受けさせた後に結果として生じた有機リチウム種の反応をクロロ蟻酸エチルで消滅させる条件である（例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、２９、３４１１−３４１４、（１９８８）を参照）。

【0243】

次に、式６−４で表されるエステルに加水分解を１当量の金属水酸化物（ＭＯＨ）水溶液、好適には水酸化カリウムを用いて適切な溶媒、例えばエタノールまたはメタノールなど中で受けさせることで式６−５で表されるカルボン酸（ＭがＨである）またはカルボン酸塩（ＭがＬｉ、ＮａまたはＫである）を生じさせることができる。Ｒ^ｃが−ＣＯＮＨ_２である式６−５で表される化合物の合成では、最初にＲ^ｃが−ＣＮである式６−４で表される化合物を適切なアルコキサイド、例えばカリウムエトキサイドなどで処理することでシアノ基をイミデート基に変化（Ｐｉｎｎｅｒ反応）させた後にエステルとイミデート基の両方の加水分解を２当量の金属水酸化物水溶液を用いる起こさせることで合成を達成する。

【0244】

【化71】

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【0245】

スキーム７に、Ｒ^ｅがクロロまたはブロモでありそしてＭがＨ、Ｌｉ、ＫまたはＮａである式７−３または７−５で表される２−イミダゾールカルボキシレートを生じさせる経路を例示するが、それらをＷがイミダゾールである式Ｉで表される化合物を合成する時の中間体として用いる。

【0246】

式７−１で表される化合物の調製を最初に商業的に入手可能なイミダゾールカルボン酸エチルに保護をスキーム６に概略を示した方法に従って好適にはＳＥＭ基を用いて受けさせることで実施する。

【0247】

式７−２で表される化合物の調製を式７−１で表される化合物と１当量の適切なハロゲン化剤、例えばＮＢＳまたはＮ−クロロスクシニミド（ＮＣＳ）などを２５℃の適切な溶媒、例えばＣＨ_３ＣＮ、ＤＣＭまたはＤＭＦなど中で反応させることで実施する。式７−４で表される化合物の調製を式７−１で表される化合物と２当量の適切なハロゲン化剤、例えばＮＢＳまたはＮＣＳなどを３０℃から８０℃の範囲の温度の適切な溶媒、例えばＣＨ_３ＣＮまたはＤＭＦなど中で反応させることで実施する。次に、式７−３および７−５で表されるイミダゾールを個々のエステルに加水分解をスキーム６に記述したようにして受けさせることで得る。

【0248】

【化72】

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【0249】

スキーム８に、Ｒ^ｆが−ＳＣＨ_３、−ＳＯＣＨ_３または−ＳＯ_２ＣＨ_３でありそしてＭがＨ、Ｌｉ、ＫまたはＮａである式８−３で表されるイミダゾールの調製方法を例示するが、それらをＷがイミダゾールである式Ｉで表される化合物を合成する時に中間体として用いる。

【0250】

イミダゾール８−１（ＷＯ １９９６０１１９３２）に保護をスキーム６に記述した方法に従って好適にはＳＥＭ保護基を用いて受けさせることで式８−２で表される化合物を生じさせる。エステルに加水分解をスキーム６に示した手順に従って受けさせることでＲ^ｆが−ＳＣＨ_３である式８−３で表される化合物を生じさせる。式８−２で表される２−メチルチオイミダゾールに１当量の適切な酸化剤を用いた酸化を受けさせた後にエステルの加水分解をスキーム６に示した手順に従って実施することでＲ^ｆが−ＳＯＣＨ_３である式８−３で表される化合物を生じさせる。２当量の適切な酸化剤を用いた酸化に続くエステルの加水分解をスキーム６に示した手順に従って実施することでＲ^ｆが−ＳＯ_２ＣＨ_３である式８−３で表される化合物を生じさせる。この酸化に好適な反応体はＤＣＭ中のＭＣＰＢＡである。スルフィドからスルホキサイドおよびスルホンを生じさせる変換に関してはスキーム１を参照のこと。

【0251】

以下の実施例は単に例示を目的としたものであり、決して本発明を限定することを意味するものでない。

【実施例】

【0252】

（実施例１および実施例２）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１−メタンスルホニルアミノ−１−メチル−エチル）−フェニル］−アミド（１）および４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−イソプロペニル−フェニル）−アミド（２）

【化73】

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【0253】

ａ） １−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル

【化74】

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【0254】

フラスコにイミダゾール−４−カルボニトリル（０．５０ｇ、５．２ミリモル）（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、６７７、２００３）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（ＳＥＭＣｌ）（０．９５ｍＬ、５．３ミリモル）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．４０ｇ、１０．４ミリモル）およびアセトン（５ｍＬ）を仕込んで室温で１０時間撹拌した。その混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、その有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させた。粗生成物を２０−ｇ ＳＰＥカートリッジ（シリカ）から３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させることで０．８０ｇ（７０％）の表題の化合物を無色の油として得た：質量スペクトル（ＣＩ（ＣＨ_４）、ｍ／ｚ）下記として計算した値：Ｃ_１０Ｈ_１７Ｎ_３ＯＳｉ、２２４．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２２４．１．

【0255】

ｂ） ２−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル

【化75】

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【0256】

１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（０．７０ｇ、３．１ミリモル）（この上に示した段階で調製したまま）をＣＣｌ_４（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮ−ブロモスクシニミド（ＮＢＳ）（０．６１ｇ、３．４ミリモル）およびアゾビス（イソブチロニトリル）（ＡＩＢＮ）（触媒量）を加えた後、その混合物を６０℃に４時間加熱した。その反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３（２ｘ３０ｍＬ）そして食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、濃縮した。表題の化合物を２０−ｇ ＳＰＥカートリッジ（シリカ）から３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させることで０．７３ｇ（７７％）の黄色固体を得た：質量スペクトル（ＣＩ（ＣＨ_４）、ｍ／ｚ）下記として計算した値：Ｃ_１０Ｈ_１６ＢｒＮ_３ＯＳｉ、３０２．０／３０４．０（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３０２．１／３０４．１．

【0257】

ｃ） ４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル

【化76】

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【0258】

２−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（０．５５ｇ、１．８ミリモル）（この上に示した段階で調製したまま）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６ｍＬ）に入れることで生じさせた−４０℃の溶液にＴＨＦ中２Ｍのｉ−ＰｒＭｇＣｌ溶液（１ｍＬ）を滴下した。その反応物を−４０℃で１０分間撹拌した後、−７８℃に冷却し、そしてシアノ蟻酸エチル（０．３０ｇ、３．０ミリモル）を加えた。その反応物を室温にして１時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応を消滅させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を用いた希釈そして食塩水（２ｘ２０ｍＬ）を用いた洗浄を実施した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、濃縮した。表題の化合物を２０−ｇ ＳＰＥカートリッジ（シリカ）から３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させることで０．４０ｇ（７４％）の無色の油を得た：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_１３Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_３Ｓｉ、２９６．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２９６．１．

【0259】

ｄ） ４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸のカリウム塩

【化77】

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【0260】

４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル（０．４０ｇ、１．３ミリモル）（この上に示した段階で調製したまま）をエタノール（３ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に６ＭのＫＯＨ溶液（０．２ｍＬ、１．２ミリモル）を加え、その反応物を１０分間撹拌した後、濃縮することで０．４０ｇ（１００％）の表題の化合物を黄色固体として得た：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ７．９８（ｓ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｍ、２Ｈ）、０．００（ｓ、９Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ−ｎｅｇ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_１１Ｈ_１６ＫＮ_３Ｏ_３Ｓｉ、２６６．１（Ｍ−Ｋ）、測定値：２６６．０．

【0261】

ｅ） ４−ブロモ−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニルアミン

【化78】

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【0262】

４−ブロモ−２−ヨード−フェニルアミン（２．００ｇ、６．７１ミリモル）、２−シクロヘキソ−１−エニル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（１．４０ｇ、６．７１ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（３８８ｍｇ、０．３３６ミリモル）を４０ｍＬの１，４−ジオキサンに入れることで生じさせた混合物に２．０ＭのＮａ_２ＣＯ_３水溶液（２６．８ｍＬ、５３．７ミリモル）を加えた。撹拌をＡｒ下８０℃で５時間行った後の反応物を室温（ＲＴ）に冷却した。その混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で処理し、Ｈ_２Ｏ（３ｘ３０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（１０−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで１．４７ｇ（８７％）の表題の化合物を明褐色の油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_１２Ｈ_１４ＢｒＮ、２５２．０（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２５２．０．

【0263】

ｆ） ４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４−ブロモ−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−アミド

【化79】

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【0264】

４−ブロモ−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニルアミン（この上に示した段階で調製したまま、１．２３ｇ、４．８８ミリモル）、４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム（実施例１の段階（ｄ）で調製したまま、１．４９ｇ、４．８８ミリモル）およびヘキサフルオロ燐酸ブロモトリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢｒｏＰ）（２．２７ｇ、４．８８ミリモル）を２５ｍＬのＤＭＦに入れることで生じさせた混合物にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（２．５５ｍＬ、１４．６ミリモル）を加えた。撹拌を室温で１６時間行った後の混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで処理し、Ｈ_２Ｏ（２ｘ３０ｍＬ）そして食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。有機溶媒を蒸発させた後、その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（５−１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで２．２１ｇ（９０％）の表題の化合物を白色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；４００ＭＨｚ）：δ９．７０（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ）、７．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、５．８６（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、２．１９−２．３３（ｍ、４Ｈ）、１．７５−１．８８（ｍ、４Ｈ）、０．９７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、０．００（ｓ、９Ｈ）．

【0265】

ｇ） ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４−ブロモ−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−アミド

【化80】

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【0266】

４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４−ブロモ−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−アミド（この上に示した段階で調製したまま、１．２０ｇ、２．３９ミリモル）を１０ｍＬのＤＣＭ（ＣＨ_２Ｃｌ_２）に入れることで生じさせた溶液に０．３０ｍＬのＥｔＯＨに続いて５．０ｍＬのＴＦＡを加えた。撹拌を室温で３時間行った後の混合物を２０ｍＬのｎ−プロパノールで処理した後、真空下で濃縮した。その残留物をＤＣＭと一緒にして磨り潰すことで８５３ｍｇ（９６％）の表題の化合物を白色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ジメチルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）−ｄ_６；４００ＭＨｚ）：δ９．８０（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ）、７．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．８０（ｍ、１Ｈ）、２．１２−２．２５（ｍ、４Ｈ）、１．６１−１．７７（ｍ、４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_１７Ｈ_１５ＢｒＮ_４Ｏ、３７１．０（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３７１．０．

【0267】

ｈ） ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−アミド

【化81】

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【0268】

４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４−ブロモ−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−アミド（この上に示した段階で調製したまま、５０．０ｍｇ、０．１３５ミリモル）を２ｍＬのＴＨＦに入れることで生じさせた−７８℃の溶液にＡｒ下でイソプロピルマグネシウムクロライド（７１μＬ、０．１４ミリモル、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を加えた。その結果として得た混合物を室温に温めて１５分間撹拌した後、再び−７８℃に冷却した。その混合物にｔ−ブチルリチウム（２４０μＬ、０．４０５ミリモル、ペンタン中１．７Ｍ）を加え、その結果として得た混合物を−７８℃で５分間撹拌した後、アセトン（０．４０ｍＬ、０．６８ミリモル）を加えた。その反応物を室温に温めてＡｒ下で１時間撹拌した。その混合物を１ｍＬの飽和ＮＨ_４Ｃｌに続いて４０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）そして食塩水（５ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。溶媒を減圧下で除去した後、その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（１−２％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）にかけることで３２．１ｍｇ（６８％）の表題の化合物を白色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；４００ＭＨｚ）：δ１１．８８（ｓ、１Ｈ）、９．５８（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．２Ｈｚ）、７．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、５．８７（ｍ、１Ｈ）、２．２３−２．３４（ｍ、４Ｈ）、１．７３−１．９０（ｍ、４Ｈ）、１．７９（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、１．６１（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２０Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２、３５１．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３５１．０．

【0269】

ｉ） ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１−メタンスルホニルアミノ−１−メチル−エチル）−フェニル］−アミド（１）および４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−イソプロペニル−フェニル）−アミド（２）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま、３０．０ｍｇ、０．０８５６ミリモル）およびメタンスルホンアミド（４０．７ｍｇ、０．４２８ミリモル）を１ｍＬのＴＨＦに入れることで生じさせた−７８℃の溶液にＡｒ下でＢＦ_３^．ＯＥｔ_２（１６．０μＬ、０．１２８ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物を−１０℃に温めて２時間撹拌した後、Ａｒ下室温で１６時間撹拌した。その反応物を２ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および１０ｍＬの食塩水で処理した後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にして減圧下で濃縮した後、その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（１０−２０％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製することで表題の化合物１（２４．３ｍｇ、６６％）を白色固体として得かつ表題の化合物２（９．３ｍｇ、３３％）を白色の固体として得た。１：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；４００ＭＨｚ）：δ１１．８９（ｓ、１Ｈ）、９．５５（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．５９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ）、７．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．８４（ｍ、１Ｈ）、５．６４（ｓ、１Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）、２．１８−２．３４（ｍ、４Ｈ）、１．７４−１．８８（ｍ、４Ｈ）、１．８０（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２１Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_３Ｓ、４２８．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４２８．０．２：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；４００ＭＨｚ）：δ１２．５６（ｓ、１Ｈ）、９．６５（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ）、７．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．８８（ｍ、１Ｈ）、５．４０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｍ、１Ｈ）、２．２４−２．３６（ｍ、４Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、１．７６−１．９１（ｍ、４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２０Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_４、３３３．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３３３．１．

【0270】

（実施例３）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−アセチルアミノ−１−メチル−エチル）−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル］−アミド

【化82】

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【0271】

ａ） ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−アジド−１−メチル−エチル）−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル］−アミド

【化83】

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【0272】

４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−アミド（実施例１の段階（ｈ）で調製したまま、１５．０ｍｇ、０．０４２８ミリモル）およびＮａＮ_３（２７．８ｍｇ、０．４２８ミリモル）を１ｍＬのクロロホルムに入れることで生じさせた０℃の混合物にＡｒ下でＴＦＡ（４９μＬ、０．６４ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物をＡｒ下０℃で１時間撹拌した。３０ｍＬのＥｔＯＡｃを用いて処理した後の混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）そして食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。溶媒を減圧下で除去した後、その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（０−５％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）にかけることで１３．６ｍｇ（８４％）の表題の化合物を白色の固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２０Ｈ_２１Ｎ_７Ｏ、３７６．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３７６．０．

【0273】

ｂ） ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル］−アミドの酢酸塩

【化84】

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【0274】

４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−アジド−１−メチル−エチル）−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま、１３．６ｍｇ、０．０３６２ミリモル）および亜鉛（９．５ｍｇ、０．１５ミリモル）を１ｍＬのＴＨＦに入れることで生じさせた混合物に酢酸（０．２０ｍＬ）を加えた。その結果として得た混合物をＡｒ下室温で３時間撹拌した。固体をセライトを用いた濾過で除去した後、その濾液に濃縮を真空下で受けさせることで明褐色の油を得た。その混合物をＤＣＭ（２ｘ４ｍＬ）と一緒にして磨り潰した。溶媒を濾過で除去した後、その固体を真空下で乾燥させることで１３．５ｍｇ（９１％）の表題の化合物を白色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、５．８１（ｍ、１Ｈ）、２．１１−２．３７（ｍ、４Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）、１．５９−１．８４（ｍ、４Ｈ）、１．７１（ｓ、６Ｈ）．

【0275】

ｃ） ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−アセチルアミノ−１−メチル−エチル）−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル］−アミド
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル］−アミドの酢酸塩（この上に示した段階で調製したまま、５０．０ｍｇ、０．１２２ミリモル）およびＤＩＥＡ（８５．０μＬ、０．４８８ミリモル）を２ｍＬのＣＨＣｌ_３に入れることで生じさせた混合物を室温で５分間撹拌した後、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（４．１ｍｇ、０．０３７ミリモル）を加えた。その混合物を０℃に冷却した後、塩化アセチル（１０μＬ、０．１５ミリモル）を２ｍＬのＣＨＣｌ_３に入れることで生じさせた溶液を滴下した。その反応物を室温に温めてＡｒ下で１８時間撹拌した。その混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で処理し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）そして食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した後、その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（１−２％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）にかけることで７．６ｍｇ（１６％）の表題の化合物を白色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ）、７．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．８０（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．３２（ｍ、４Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）、１．７４−１．８８（ｍ、４Ｈ）、１．６２（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２２Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_２、３９２．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３９１．８．

【0276】

（実施例４）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１−メチル−１−ウレイド−エチル）−フェニル］−アミド

【化85】

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【0277】

トリホスゲン（７．２ｍｇ、０．０２４ミリモル）を２ｍＬのＴＨＦに入れることで生じさせた０℃の溶液に４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル］−アミドの酢酸塩（実施例３の段階（ｂ）で調製したまま、２５．０ｍｇ、０．０６１１ミリモル）およびＤＩＥＡ（３２μＬ、０．１８ミリモル）を２ｍＬのＴＨＦに入れることで生じさせた溶液をＡｒ下で加えた。その結果として得た混合物を室温で２０分間撹拌した後、０℃に冷却した。その混合物にＮＨ_３（ｇ）を約４分間吹き込んだ後、その反応物を密封して室温で０．５時間撹拌した。その混合物を食塩水（１０ｍＬ）で処理した後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にして真空下で濃縮した後、その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（３−６％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することで７．２ｍｇ（３０％）の表題の化合物を白色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．１Ｈｚ）、７．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、５．８０（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．３４（ｍ、４Ｈ）、１．７３−１．８９（ｍ、４Ｈ）、１．６１（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２１Ｈ_２４Ｎ_６Ｏ_２、３９３．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３９３．０．

【0278】

（実施例５）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−｛１−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−ウレイド］−１−メチル−エチル｝−フェニル）−アミド

【化86】

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【0279】

トリホスゲン（１１．９ｍｇ、０．０４００ミリモル）を２ｍＬのＴＨＦに入れることで生じさせた０℃の溶液に４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル］−アミドの酢酸塩（実施例３の段階（ｂ）で調製したまま、４１．０ｍｇ、０．１００ミリモル）およびＤＩＥＡ（５２μＬ、０．３０ミリモル）を２ｍＬのＴＨＦに入れることで生じさせた溶液をＡｒ下で加えた。その結果として得た混合物を室温で１０分間撹拌した後、０℃に冷却した。その混合物に２−アミノ−エタノール（６０．０μＬ、１．００ミリモル）を加えた後、その反応物を室温で２時間撹拌した。その混合物を食塩水（１０ｍＬ）で処理した後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にして真空下で濃縮した後、その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（２−８％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することで１５．１ｍｇ（３５％）の表題の化合物を明黄色の油として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ）、７．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、５．８０（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．１６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、２．２０−２．３３（ｍ、４Ｈ）、１．７３−１．８８（ｍ、４Ｈ）、１．６０（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２３Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_３、４３７．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４３７．１．

【0280】

（実施例６）
Ｎ−（１−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−１−メチル−エチル）−オクザルアミド

【化87】

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【0281】

４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル］−アミドの酢酸塩（実施例３の段階（ｂ）で調製したまま、２８．０ｍｇ、０．０６８４ミリモル）、塩化オクザリル（５１μＬ、０．１０ミリモル、ＤＣＭ中２．０Ｍ）およびＤＩＥＡ（３６μＬ、０．２１ミリモル）を用いて実施例４の手順に従った。シリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（１−２％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で９．２ｍｇ（３４％）の表題の化合物を白色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、２．３Ｈｚ）、７．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．８１（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．３１（ｍ、４Ｈ）、１．７４−１．８９（ｍ、４Ｈ）、１．７１（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２２Ｈ_２４Ｎ_６Ｏ_３、４２１．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４２１．０．

【0282】

（実施例７）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（２−カルバモイル−エチル）−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル］−アミド

【化88】

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【0283】

ａ） ３−（４−アミノ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルの硫酸塩

【化89】

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【0284】

３−（４−アミノ−フェニル）−プロピオン酸（１．００ｇ、６．０５ミリモル）を１０ｍＬのメチルアルコール（ＭｅＯＨ）に入れることで生じさせた混合物に０．８０ｍＬの濃Ｈ_２ＳＯ_４を加えた。その結果として得た混合物を２時間還流させ、蒸留で体積が約半分になるまで濃縮した後、４５℃に冷却した。メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、１５ｍＬ）を加えた。その混合物を０℃に冷却して０．５時間撹拌した。固体を濾過で集め、１：４のＭｅＯＨ／ＭＴＢＥ（２ｘ１０ｍＬ）そしてＭＴＢＥ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した後、減圧下で乾燥させた。表題の化合物（１．４３ｇ、８５％）を白色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６；４００ＭＨｚ）：δ８．４０−１１．０（ｂｒ
ｓ、４Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．６４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）．

【0285】

ｂ） ３−（４−アミノ−フェニル）−プロピオンアミド

【化90】

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【0286】

３−（４−アミノ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル硫酸塩（この上に示した段階で調製したまま、２７７ｍｇ、１．００ミリモル）を８ｍＬの濃ＮＨ_４ＯＨに入れることで生じさせた懸濁液に０．７５ｇのＮａＣｌを３ｍＬのＨ_２Ｏに入れて加えた。撹拌を室温で１６時間行った後、その結果として得た混合物を１０ｍＬの食塩水で処理し、そしてＥｔＯＡｃ（５ｘ２５ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にして乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた後、濃縮することで１３３ｍｇ（８１％）の表題の化合物を白色の固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_９Ｈ_１２Ｎ_２Ｏ、１６５．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：１６５．０．

【0287】

ｃ） ３−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−プロピオンアミド

【化91】

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【0288】

３−（４−アミノ−フェニル）−プロピオンアミド（この上に示した段階で調製したまま、１２３ｍｇ、０．７４９ミリモル）を１０ｍＬの１：１ ＤＣＭ／ＣＨ_３ＣＮに入れることで生じさせた０℃の混合物にＮ−ブロモスクシニミド（ＮＢＳ）（１３３ｍｇ、０．７４９ミリモル）を４ｍＬの１：１ ＤＣＭ／ＣＨ_３ＣＮに入れて加えた。その混合物を室温に温めてＡｒ下で１時間撹拌した。２０ｍＬの食塩水で処理した後の混合物にＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして真空下で濃縮した後、その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（１−４％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することで１３３ｍｇ（８１％）の表題の化合物を白色の固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_９Ｈ_１１ＢｒＮ_２Ｏ、２４３．０（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２４２．９．

【0289】

ｄ） ３−（４−アミノ−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−プロピオンアミド

【化92】

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【0290】

３−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−プロピオンアミド（この上に示した段階で調製したまま、１００ｍｇ、０．４１１ミリモル）、２−シクロヘキソ−１−エニル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（９４．１ｍｇ、０．４５２ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（４７．５ｍｇ、０．０４１１ミリモル）を３ｍＬの１，４−ジオキサンに入れることで生じさせた混合物に２．０ＭのＮａ_２ＣＯ_３水溶液（１．６４ｍＬ、３．２９ミリモル）を加えた。撹拌をＡｒ下８０℃で１６時間行った後の反応物を室温に冷却した後、１５ｍＬの食塩水で処理した。その混合物にＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせ、その有機層を一緒にして乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（１−３％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することで８８．１ｍｇ（８８％）の表題の化合物を無色の油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_１５Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ、２４５．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２４５．１．

【0291】

ｅ） ４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（２−カルバモイル−エチル）−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル］−アミド

【化93】

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【0292】

３−（４−アミノ−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−プロピオンアミド（この上に示した段階で調製したまま、８５．０ｍｇ、０．３７８ミリモル）、４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム（実施例１の段階（ｄ）で調製したまま、１１７ｍｇ、０．３８３ミリモル）およびＰｙＢｒｏＰ（１７９ｍｇ、０．３８３ミリモル）を２．５ｍＬのＤＭＦに入れることで生じさせた混合物にＤＩＥＡ（１８２μＬ、１．０４ミリモル）を加えた。撹拌を室温で１６時間行った後の混合物を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理し、Ｈ_２Ｏ（２ｘ１０ｍＬ）そして食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。有機溶媒を真空下で蒸発させた後、その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（０−２％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することで１５６ｍｇ（９１％）の表題の化合物を白色の固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２６Ｈ_３５Ｎ_５Ｏ_３Ｓｉ、４９４．３（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４９４．０．

【0293】

ｆ） ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（２−カルバモイル−エチル）−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル］−アミド
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（２−カルバモイル−エチル）−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま、１５０ｍｇ、０．３０４ミリモル）を２ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた溶液に６０μＬのＥｔＯＨに続いて１ｍＬのＴＦＡを加えた。その結果として得た溶液を室温で３時間撹拌した。その反応物を２０ｍＬのｎ−プロパノールで処理した後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（２−５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することで８６．１ｍｇ（７８％）の表題の化合物を白色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３、２．２Ｈｚ）、７．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、５．７９（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、２．５０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、２．２０−２．３０（ｍ、４Ｈ）、１．７２−１．８８（ｍ、４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２０Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_２、３６４．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３６４．１．

【0294】

（実施例８および９）
３−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−プロピオン酸（８）および３−｛４−［（４−カルバモイル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−プロピオン酸（９）

【化94】

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【0295】

４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（２−カルバモイル−エチル）−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル］−アミド（実施例７の段階（ｆ）で調製したまま、３０．０ｍｇ、０．０８２６ミリモル）を１ｍＬの１：１ ＭｅＯＨ／ＴＨＦに入れることで生じさせた溶液に６ Ｎ ＮａＯＨ（１３８μＬ、０．８２６ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物を室温で２時間撹拌した後、還流下で５時間撹拌した。室温に冷却した後の混合物を１０ｍＬのＨ_２Ｏで処理し、１５％のクエン酸水溶液で中和してｐＨを６にした後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にして乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィーにかけて１−５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて精製することで１３．８ｍｇ（４６％）の表題の化合物８を白色固体として得かつ１１．３ｍｇ（３６％）の表題の化合物９を白色の固体として得た。８：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３、２．２Ｈｚ）、７．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、５．８０（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．６０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．２６（ｍ、４Ｈ）、１．７４−１．８８（ｍ、４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２０Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_３、３６５．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３６５．２．９：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３、２．０Ｈｚ）、７．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．８２（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．６０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．２２−２．３１（ｍ、４Ｈ）、１．７７−１．８８（ｍ、４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２０Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_４、３８３．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３８３．２．

【0296】

（実施例１０）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（２−カルバモイル−エチル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド

【化95】

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【0297】

ａ） ３−［４−アミノ−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−プロピオンアミド

【化96】

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【0298】

表題の化合物の調製を３−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−プロピオンアミド（実施例７の段階（ｃ）で調製したまま、７６．０ｍｇ、０．３５１ミリモル）および４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イルホウ素酸（５９．５ｍｇ、０．３８７ミリモル）を用いて実施例７の段階（ｄ）の鈴木カップリング手順を用いることで実施した。シリカゲルクロマトグラフィー（０−２％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で表題の化合物（７９ｍｇ、９２％）を明褐色の油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_１７Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ、２７３．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２７３．２．

【0299】

ｂ） ４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（２−カルバモイル−エチル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド

【化97】

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【0300】

表題の化合物の調製を３−［４−アミノ−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−プロピオンアミド（この上に示した段階で調製したまま、７５．０ｍｇ、０．３０７ミリモル）および４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム（実施例１の段階（ｄ）で調製したまま、１０３ｍｇ、０．３３８ミリモル）を用いて実施例７の段階（ｅ）のカップリング手順を用いることで実施した。シリカゲルクロマトグラフィー（０−２％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で表題の化合物（１２４ｍｇ、８２％）を白色の固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２８Ｈ_３９Ｎ_５Ｏ_３Ｓｉ、５２２．３（Ｍ＋Ｈ）、測定値：５２２．１．

【0301】

ｃ） ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（２−カルバモイル−エチル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（２−カルバモイル−エチル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま、１６０ｍｇ、０．３０７ミリモル）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（３５７μＬ、０．３５７ミリモル、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を４．５ｍＬのＴＨＦに入れることで生じさせた溶液をＡｒ下の還流下で１．５時間撹拌した。室温に冷却した後の混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で処理し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）そして食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。その有機層に濃縮を真空下で受けさせた後、その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することで２９．２ｍｇ（２４％）の表題の化合物を白色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３、２．１Ｈｚ）、７．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、５．７１（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、２．５０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．０７（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２２Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_２、３９２．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３９２．２．

【0302】

（実施例１１）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−フェニル］−アミド

【化98】

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【0303】

ａ） ２−（３−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−マロン酸ジメチルエステル

【化99】

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【0304】

ＮａＨ（３６４ｍｇ、９．０８ミリモル）を１０ｍＬのＤＭＦに入れることで生じさせた０℃の懸濁液にマロン酸ジメチルエステル（５１９μＬ、４．５４ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物を室温に温めてＡｒ下で０．５時間撹拌した。その混合物に２−ブロモ−４−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（５００ｍｇ、２．２７ミリモル）を加えた後、その反応物をＡｒ下室温で１６時間撹拌した。次に、その混合物を２ｍＬの飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液に続いて１０ｍＬのＨ_２Ｏで処理した後、ＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その抽出液を一緒にして水（１０ｍＬ）そして食塩水（５ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。溶媒を真空下で除去した後、その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（１：４のヘキサン−ＤＣＭ）にかけることで６０４ｍｇ（８０％）の黄色−緑色の油を得たが、これは高純度の表題化合物をジ−エステル（Ａ）とこれのエノール互変異性体（Ｂ）の混合物として含有していた：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；４００ＭＨｚ）：Ａ：δ８．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、８．２１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ）、７．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．３４（ｓ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、６Ｈ）．Ｂ：δ７．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．５４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、１．９Ｈｚ）、４．６８（ｓ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、６Ｈ）．

【0305】

ｂ） ２−（３−シクロヘキソ−１−エニル−４−ニトロ−フェニル）−マロン酸ジメチルエステル

【化100】

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【0306】

２−（３−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−マロン酸ジメチルエステル（この上に示した段階で調製したまま、３００ｍｇ、０．９０３ミリモル）、シクロヘキソ−１−エニルホウ素酸（１２５ｍｇ、０．９９４ミリモル）およびジクロロ［１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの付加体（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２）（６６．０ｍｇ、０．０９０３ミリモル）を５ｍＬのＤＭＦに入れることで生じさせた混合物にＫ_３ＰＯ_４（７６５ｍｇ、３．６１ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物をＡｒ下６０℃で９時間撹拌した。室温に冷却した後の混合物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理した後、Ｈ_２Ｏ（３ｘ１０ｍＬ）そして食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィーにかけて１０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いて精製することで２１０ｍｇ（７０％）の表題の化合物を黄色の油として得た：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_１７Ｈ_１９ＮＯ_６、３３４．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３３４．０．

【0307】

ｃ） ２−（４−アミノ−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−マロン酸ジメチルエステル

【化101】

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【0308】

２−（３−シクロヘキソ−１−エニル−４−ニトロ−フェニル）−マロン酸ジメチルエステル（この上に示した段階で調製したまま、２００ｍｇ、０．６００ミリモル）、鉄粉（１６８ｍｇ、３．００ミリモル）およびＮＨ_４Ｃｌ（３２１ｍｇ、６．００ミリモル）を６ｍＬのエタノールに入れることで生じさせた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後の混合物を３０ｍＬのＨ_２Ｏで処理した後、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にして乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（３０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することで１２９ｍｇ（７１％）の表題の化合物を淡黄色の油として得た：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_１７Ｈ_２１ＮＯ_４、３０４．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３０４．１．

【0309】

ｄ） ２−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−マロン酸ジメチルエステル

【化102】

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【0310】

２−（４−アミノ−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−マロン酸ジメチルエステル（この上に示した段階で調製したまま、１００ｍｇ、０．３３０ミリモル）、４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム（実施例１の段階（ｄ）で調製したまま、１０６ｍｇ、０．３４６ミリモル）およびヘキサフルオロ燐酸ブロモトリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢｒｏＰ）（１５４ｍｇ、０．３３０ミリモル）を３ｍＬのＤＭＦに入れることで生じさせた混合物にＤＩＥＡ（０．１７２ｍＬ、０．９９０ミリモル）を加えた。撹拌を室温で１６時間行った後の混合物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理し、Ｈ_２Ｏ（２ｘ１５ｍＬ）そして食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。有機溶媒を蒸発させた後、その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（５−１０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することで１１８ｍｇ（８５％）の表題の化合物を無色の油として得た：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２８Ｈ_３６Ｎ_４Ｏ_６Ｓｉ、５５３．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：５５２．６．

【0311】

ｅ） ２−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−マロン酸ジメチルエステル

【化103】

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【0312】

２−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−マロン酸ジメチルエステル（この上に示した段階で調製したまま、１４５ｍｇ、０．２６２ミリモル）を１．０ｍＬのＤＣＭ（ＣＨ_２Ｃｌ_２）に入れることで生じさせた溶液に１．０ｍＬのＴＦＡを加えた。撹拌を室温で４時間行った後の混合物に濃縮を真空下で受けさせた。その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（２０−３０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することで９３ｍｇ（８４％）の表題の化合物を白色の固体として得た：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２２Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_５、４２３．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４２２．８．

【0313】

ｆ） ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−フェニル］−アミド
２−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−マロン酸ジメチルエステル（この上に示した段階で調製したまま、３０．０ｍｇ、０．０７１０ミリモル）およびＮａＢＨ_４（１３．４ｍｇ、０．３５５ミリモル）を１ｍＬのｔ−ブチルアルコール（ｔ−ＢｕＯＨ）に入れることで生じさせた８０℃の混合物にＭｅＯＨ（５０μＬ）をを５分かけて加えた。その結果として得た混合物をＡｒ下８０℃で１６時間で撹拌した。室温に冷却した後の混合物を１０％のクエン酸水溶液で処理することでｐＨを７にした。次に、その混合物を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理した後、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）そして食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィーにかけて１−５％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いて精製することで１４．１ｍｇ（６１％）の表題の化合物を白色の固体として得た：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．００（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２、２．３Ｈｚ）、７．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．５９（ｍ、１Ｈ）、３．７１−３．８４（ｍ、４Ｈ）、３．２９（ｍ、１Ｈ）、２．１５−２．２９（ｍ、４Ｈ）、１．６７−１．８４（ｍ、４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２０Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_３、３６７．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３６６．８．

【0314】

（実施例１２）
酢酸３−アセトキシ−２−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−プロピルエステルのトリフルオロ酢酸塩

【化104】

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【0315】

ａ） 酢酸３−アセトキシ−２−（４−アミノ−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−プロピルエステル

【化105】

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【0316】

酢酸３−アセトキシ−２−（４−アミノ−フェニル）−プロピルエステル（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４６（２０）、７０８１、（１９９０）、１．２ｇ、５．０ミリモル）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にＮＢＳ（９０３ｍｇ、５．０７モル）を加えた。その結果として得た混合物を室温で２時間撹拌した後、通常の処理を実施することで酢酸３−アセトキシ−２−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−プロピルエステル（１．４ｇ、８９％）を得て、それを次の段階で直接用いた。

【0317】

表題の化合物の調製を酢酸３−アセトキシ−２−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−プロピルエステル（この上で調製したまま）およびシクロヘキソ−１−エニルホウ素酸を用いて実施例１の段階（ｅ）の鈴木カップリング手順に従うことで実施した：質量スペクトル、（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_１９Ｈ_２５ＮＯ_４、３３２．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３３２．１．

【0318】

ｂ） 酢酸３−アセトキシ−２−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−プロピルエステル

【化106】

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【0319】

酢酸３−アセトキシ−２−（４−アミノ−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−プロピルエステル（この上に示した段階で調製したまま）と４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸のカリウム塩（実施例１の段階（ｄ）で調製したまま）のカップリングを実施例１の段階（ｆ）に記述したようにして起こさせることで表題の化合物を得た：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_３０Ｈ_４０Ｎ_４Ｏ_６Ｓｉ、５８１．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：５８１．０．

【0320】

ｃ） 酢酸３−アセトキシ−２−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−プロピルエステルのトリフルオロ酢酸塩
酢酸３−アセトキシ−２−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−プロピルエステル（この上に示した段階で調製したまま、１０２ｍｇ、０．１７５ミリモル）をＤＣＭ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液をエチルアルコール（ＥｔＯＨ）（６０μＬ）およびＴＦＡ（０．６ｍＬ）で２時間処理した後、真空下で濃縮した。その反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の中に注ぎ込んだ。その有機層を分離し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた後、濃縮した。その得た固体を１：１のエーテル／ヘキサンに入れて懸濁させ、音波処理した後、真空下で濃縮した。その結果として得た残留物を真空で乾燥させることで表題の化合物を得た（５７ｍｇ、５７％）：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；４００ＭＨｚ）：δ１２．９０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．７５（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ）、７．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．８２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．３８（ｍ、４Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．２３−２．３５（ｍ、４Ｈ）、２．１０（ｓ、６Ｈ）、１．７５−１．９２（ｍ、４Ｈ）：質量スペクトル、（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_５、４５１．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４５１．０．

【0321】

（実施例１３）
２−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸

【化107】

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【0322】

ａ） ２−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル

【化108】

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【0323】

４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４−ブロモ−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−アミド（実施例１の段階（ｆ）で調製したまま、１００ｍｇ、０．２００ミリモル）、（１−メトキシ−２−メチル−プロペニルオキシ）−トリメチル−シラン（６１μＬ、０．３０ミリモル）、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ_３Ｐ）_２（１０．２ｍｇ、０．０２００ミリモル）およびＺｎＦ_２（１０．３ｍｇ、０．１００ミリモル）を２ｍＬのＤＭＦに入れることで生じさせた混合物をＡｒ下８０℃で２日間撹拌した。室温に冷却した後の混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で処理した後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にしてＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）そして食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４を用いた乾燥そして濃縮を真空下で実施した後、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ）で精製することで表題の化合物（４８ｍｇ、４６％）を無色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２８Ｈ_３８Ｎ_４Ｏ_４Ｓｉ、５２３．３（Ｍ＋Ｈ）、測定値：５２３．０．

【0324】

ｂ） ２−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル

【化109】

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【0325】

表題の化合物の調製を２−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（この上に示した段階で調製したまま、８０．０ｍｇ、０．１５３ミリモル）を用いて実施例１の段階（ｇ）の手順を用いることで実施した。表題の化合物（６０ｍｇ、１００％）は白色の固体である。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２２Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_３、３９３．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３９３．１．

【0326】

ｃ） ２−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸
２−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（この上に示した段階で調製したまま、６０．０ｍｇ、０．１５３ミリモル）を１ｍＬの１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨに入れることで生じさせた溶液に６ Ｎ ＮａＯＨ（２５０μＬ、１．５０ミリモル）を加えた。撹拌を室温で１８時間行った後の混合物を１０ｍＬのＨ_２Ｏで処理した後、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。その水層を１ ＮのＨＣｌ水溶液で酸性にしてｐＨを６にした後、１０：１ ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（３ｘ１０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にしてＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）そして食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。有機溶媒を真空下で蒸発させることで表題の化合物（４８ｍｇ、８３％）を白色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．１９（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、５．８４（ｍ、１Ｈ）、２．１７−２．４０（ｍ、４Ｈ）、１．７６−１．９２（ｍ、４Ｈ）、１．５７（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２１Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_３、３７９．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３７９．２．

【0327】

（実施例１４）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（１−メチル−１−チオモルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−アミド

【化110】

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【0328】

ａ） ４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニルアミン

【化111】

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【0329】

４−ブロモ−２−ヨード−フェニルアミン（８７３ｍｇ、２．９３ミリモル）、４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イルホウ素酸（４９６ｍｇ、３．２２ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１６９ｍｇ、０．１４７ミリモル）および２．０ＭのＮａ_２ＣＯ_３水溶液（１１．７ｍＬ、２３．４ミリモル）を２０ｍＬの１，４−ジオキサンに入れることで生じさせた混合物をＡｒ下８０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後の反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で処理した後、Ｈ_２Ｏ（２５ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで７７０ｍｇ（９１％）の表題の化合物を無色の油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_１４Ｈ_１８ＢｒＮ、２８０．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２８０．１．

【0330】

ｂ） ４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド

【化112】

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【0331】

４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニルアミン（この上に示した段階で調製したまま、７７０ｍｇ、２．７５ミリモル）、４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム（実施例１の段階（ｄ）で調製したまま、８４０ｍｇ、２．７５ミリモル）およびＰｙＢｒｏＰ（１．２８ｇ、２．７５ミリモル）を２０ｍＬのＤＭＦに入れることで生じさせた混合物にＤＩＥＡ（１．４４ｍＬ、８．２５ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物をＡｒ下室温で１６時間撹拌した。８０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理した後の混合物をＨ_２Ｏ（２ｘ２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。溶媒を減圧下で除去した後、その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（５−１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけることで１．２８ｇ（８８％）の表題の化合物を白色の固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２５Ｈ_３３ＢｒＮ_４Ｏ_２Ｓｉ、５２９．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：５２８．９．

【0332】

ｃ） ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド

【化113】

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【0333】

表題の化合物の調製を４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま、３５０ｍｇ、０．６６１ミリモル）を用いて実施例１の段階（ｇ）の手順を用いることで実施した。表題の化合物（２５３ｍｇ、９６％）を白色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；４００ＭＨｚ）：δ８．１９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．２３（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_１９Ｈ_１９ＢｒＮ_４Ｏ、３９９．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３９９．１．

【0334】

ｄ） ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−アミド

【化114】

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【0335】

４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま、２００ｍｇ、０．５０１ミリモル）を８ｍＬのＴＨＦに入れることで生じさせた−７８℃の溶液にＡｒ下でイソプロピルマグネシウムクロライド（２７５μＬ、０．５５１ミリモル、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を加えた。その結果として得た混合物を室温に温めて５分間撹拌した後、再び−７８℃に冷却した。その混合物にｔ−ブチルリチウム（８８４μＬ、１．５０ミリモル、ペンタン中１．７Ｍ）を加えた後、その結果として得た混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。次に、アセトン（７３６μＬ、１０．０ミリモル）を加え、その反応物を室温に温めた後、Ａｒ下で０．５時間撹拌した。その混合物を５ｍＬの飽和ＮＨ_４Ｃｌに続いて４０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理し、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。溶媒を減圧下で除去した後、その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（１−４％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）にかけることで１０１ｍｇ（５３％）の表題の化合物を白色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；４００ＭＨｚ）：δ１２．５２（ｓ、１Ｈ）、９．６８（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．４２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ）、７．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．７８（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｓ、６Ｈ）、１．５９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．１１（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２２Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_２、３７９．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３７９．３．

【0336】

ｅ） ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（１−メチル−１−チオモルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−アミド
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま、６５ｍｇ、０．１７ミリモル）を１．５ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた０℃の懸濁液にＡｒ下でＳＯＣｌ_２（３８μＬ、０．５２ミリモル）を加えた。撹拌を室温で１時間行った後の混合物を冷却して０℃に戻した。その反応物にチオモルホリン（１７２μＬ、１．７２ミリモル）を加えた後、その結果として得た混合物を０℃で１時間撹拌した。室温に温めた後の混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で処理した後、Ｈ_２Ｏ（２ｘ１０ｍＬ）そして食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭに続いて１−２％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することで表題の化合物（７０ｍｇ、８８％）を白色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；４００ＭＨｚ）：δ１１．９０（ｓ、１Ｈ）、９．６５（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ）、７．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．７８（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｍ、４Ｈ）、２．６５（ｍ、４Ｈ）、２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．３３（ｓ、６Ｈ）、１．１２（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ−ｎｅｇ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２６Ｈ_３３Ｎ_５ＯＳ、４６２．２（Ｍ−Ｈ）、測定値：４６２．４．

【0337】

（実施例１５）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−［１−メチル−１−（１−オキソ−１λ^４−チオモルホリン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド

【化115】

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【0338】

４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（１−メチル−１−チオモルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−アミド（実施例１４の段階（ｅ）で調製したまま、３０．０ｍｇ、０．０６４７ミリモル）を０．５ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた室温の溶液にチタン（ＩＶ）イソプロポキサイド（１９μＬ、０．０６５ミリモル）を加えた。その混合物を０℃に冷却した後、Ｈ_２Ｏ_２（１３μＬ、０．１３ミリモル、Ｈ_２Ｏ中３０重量％）を加えた。撹拌を０℃で４時間行った後の混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で処理した後、Ｈ_２Ｏ（２ｘ１０ｍＬ）そして食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した後、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１−４％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することで表題の化合物（３０ｍｇ、９５％）を無色の油として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；４００ＭＨｚ）：δ１３．０６ （ｓ、１Ｈ）、９．６３（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．０Ｈｚ）、７．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．７８（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．８４−３．０８（ｍ、４Ｈ）、２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．４０（ｓ、６Ｈ）、１．１１（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ−ｎｅｇ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２６Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ_２Ｓ、４７８．２（Ｍ−Ｈ）、測定値：４７８．３．

【0339】

（実施例１６）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−［１−メチル−１−（２−メチルスルファニル−エチルアミノ）−エチル］−フェニル｝−アミド

【化116】

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【0340】

４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（１−メチル−１−チオモルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−アミド（実施例１４の段階（ｅ）で調製したまま、３８．０ｍｇ、０．０８２０ミリモル）を０．５ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた室温の溶液にチタン（ＩＶ）イソプロポキサイド（２４．０μＬ、０．０８２０ミリモル）を加えた。その混合物を０℃に冷却した後、Ｈ_２Ｏ_２（１８μＬ、０．１６ミリモル、Ｈ_２Ｏ中３０重量％）を加えた。撹拌を０℃で０．５時間そして−２０℃で１６時間行った後の混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で処理した後、Ｈ_２Ｏ（２ｘ１０ｍＬ）そして食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１５−２５％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製することで表題の化合物（３３ｍｇ、８０％）を白色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ）、７．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．７４（ｍ、１Ｈ）、２．９１−３．０７（ｍ、８Ｈ）、２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．４２（ｓ、６Ｈ）、１．０９（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ−ｎｅｇ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２６Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ_３Ｓ、４９４．２（Ｍ−Ｈ）、測定値：４９４．２．

【0341】

（実施例１７）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−［１−メチル−１−（２−メチルスルファニル−エチルアミノ）−エチル］−フェニル｝−アミド

【化117】

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【0342】

表題の化合物の調製を４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−アミド（実施例１４の段階（ｄ）で調製したまま、１２０ｍｇ、０．３１７ミリモル）および２−メチルスルファニル−エチルアミン（６９．０μＬ、０．９５１ミリモル）を用いて実施例１４の段階（ｅ）の手順を用いることで実施した。シリカゲルクロマトグラフィー（１−４％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で表題の化合物（７２ｍｇ、５０％）を白色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ）、７．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．７５（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．６１（ｍ、４Ｈ）、２．２９−２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．０５−２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）、１．６０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．５４（ｓ、６Ｈ）、１．０９（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ−ｎｅｇ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２５Ｈ_３３Ｎ_５ＯＳ、４５０．４（Ｍ−Ｈ）、測定値：４５０．２．

【0343】

（実施例１８）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−［１−（２−メタンスルホニル−エチルアミノ）−１−メチル−エチル］−フェニル｝−アミド

【化118】

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【0344】

表題の化合物の調製を４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−［１−メチル−１−（２−メチルスルファニル−エチルアミノ）−エチル］−フェニル｝−アミド（実施例１７で調製したまま、６３．０ｍｇ、０．１４０ミリモル）を用いて実施例１６の手順を用いることで実施した。シリカゲルクロマトグラフィー（１−３％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で表題の化合物（４７ｍｇ、７０％）を白色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；４００ＭＨｚ）：δ９．６７（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ）、７．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．７８（ｍ、１Ｈ）、４．２３−６．２５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．１４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．４９（ｓ、６Ｈ）、１．１１（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ−ｎｅｇ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２５Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ_３Ｓ、４８２．２（Ｍ−Ｈ）、測定値：４８２．４．

【0345】

（実施例１９）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−｛１−［（２−メタンスルホニル−エチル）−メチル−アミノ］−１−メチル−エチル｝−フェニル）−アミド

【化119】

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【0346】

４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−［１−（２−メタンスルホニル−エチルアミノ）−１−メチル−エチル］−フェニル｝−アミド（実施例１８で調製したまま、８．０ｍｇ、０．０１７ミリモル）、ヨードメタン（２５μＬ、０．４０ミリモル）および固体状ＮａＨＣＯ_３（２５ｍｇ、０．３０ミリモル）を１．０ｍＬのＴＨＦに入れることで生じさせた混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒を蒸発させて除去した後、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−２％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することで表題の化合物（５．０ｍｇ、６１％）を無色の油として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；４００ＭＨｚ）：δ１１．９０（ｓ、１Ｈ）、９．６３（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ）、７．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．７７（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）、２．８４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．４０（ｓ、６Ｈ）、１．１１（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ−ｎｅｇ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２６Ｈ_３５Ｎ_５Ｏ_３Ｓ、４９６．３（Ｍ−Ｈ）、測定値：４９６．１．

【0347】

以下の化合物の調製を示す如き実施例に従って実施した：

【表1】

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【0348】

【表2】

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【0349】

（実施例２５）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（３，５−シス−ジメチル−ピペラジン−１−スルホニルメチル）−フェニル］−アミド

【化120】

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【0350】

ａ） シス−３，５−ジメチル−１−（４−ニトロ−フェニルメタンスルホニル）−ピペラジン

【化121】

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【0351】

２５０ｍｇ（１．０６ミリモル）の４−ニトロフェニルメタンスルホニルクロライドおよび１３３ｍｇ（１．１７ミリモル）のシス−２，６−ジメチルピペラジンをＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液を３２５μＬ（２．３３ミリモル）のトリエチルアミンで２０分間処理した。その混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）で希釈した後、水（１ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた後、真空下で濃縮することで２９８ｍｇ（９０％）の表題の化合物をホフホワイトの固体として得た：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；４００ＭＨｚ）：δ８．２５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．２４（ｓ、１Ｈ）、３．５９−３．５３（ｍ、２Ｈ）、２．９２−２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．２３（ｍ、２Ｈ）、１．０４（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_１３Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_４Ｓ、３１４．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３１４．１．

【0352】

ｂ） ４−（シス−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−スルホニルメチル）−フェニルアミン

【化122】

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【0353】

２９８ｍｇ（０．９５１ミリモル）のシス−３，５−ジメチル−１−（４−ニトロ−フェニルメタンスルホニル）−ピペラジン（この上に示した段階で調製したまま）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液を２０ｍｇの１０％ Ｐｄ／Ｃ（ＤｅｇｕｓｓａタイプＥ１０１−ＮＥ／Ｗ、Ａｌｄｒｉｃｈ、５０重量％の水）およびＨ_２（１気圧）で１８時間処理した。その混合物をセライトに通して濾過した後、その濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を真空下で除去することで２８３ｍｇ（１００％）の表題の化合物をホフホワイトの固体として得た：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；４００ＭＨｚ）：δ７．１４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．０８（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．５２−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｓ、４Ｈ）、２．８８−２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．２３−２．１５（ｍ、２Ｈ）．

【0354】

ｃ） ２−ブロモ−４−（シス−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−スルホニルメチル）−フェニルアミン

【化123】

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【0355】

２８３ｍｇ（０．９９９ミリモル）の４−（シス−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−スルホニルメチル）−フェニルアミン（この上に示した段階で調製したまま）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を−７８℃に冷却した後、１７６ｍｇ（０．９８９ミリモル）のＮＢＳを分割して用いて処理した。その混合物を−７８℃で１時間そして室温で２時間撹拌した。その混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１ｘ２０ｍＬ）そして食塩水（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた後、真空下で濃縮することで３５６ｍｇ（９８％）の表題の化合物を黄褐色の固体として得た：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_１３Ｈ_２０Ｎ_３Ｏ_２ＳＢｒ、３６２．０／３６４．０（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３６１．８／３６３．３．

【0356】

ｄ） ２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（シス−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−スルホニルメチル）−フェニルアミン

【化124】

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【0357】

３５６ｍｇ（０．９８３ミリモル）の２−ブロモ−４−（シス−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−スルホニルメチル）−フェニルアミン（この上に示した段階で調製したまま）をトルエン（８ｍＬ）とＥｔＯＨ（４ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を３．９３ｍＬ（７．８６ミリモル）の２．０Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液および１８６ｍｇ（１．４７ミリモル）のシクロヘキソ−１−エニルホウ素酸で処理した。その混合物に音波処理による脱気を受けさせ、それをＡｒ下に置き、１７０ｍｇ（０．１４７ミリモル）のＰｄ（ＰＰｈ_３）_４で処理した後、８０℃に４．３時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１ｘ１０ｍＬ）そして食塩水（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて０−４％ ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いることで３０７ｍｇ（８６％）の表題の化合物を白色の固体として得た：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；４００ＭＨｚ）：δ７．０１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ）、６．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．７７−５．７２（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｂｒ
ｓ、２Ｈ）、３．５５−３．４７（ｍ、２Ｈ）、２．８８−２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．２６−２．１３（ｍ、６Ｈ）、１．８１−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．６４（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）．

【0358】

ｅ） ４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（シス−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−スルホニルメチル）−フェニル］−アミド

【化125】

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【0359】

１５３ｍｇ（０．４２２ミリモル）の２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（シス−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−スルホニルメチル）−フェニルアミン（この上に示した段階で調製したまま）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を２９５ｍｇ（０．６３３ミリモル）のＰｙＢｒｏＰおよび１４２ｍｇ（０．４６４ミリモル）の４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩（実施例１の段階（ｄ）で調製したまま）で処理することでスラリーを生じさせ、それを０℃に冷却し、１８４μＬ（１．０６ミリモル）のＤＩＥＡで処理した後、室温に６．５時間温めた。その混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１ｘ１５ｍＬ）そして食塩水（１ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた後、真空下で濃縮することで１６３ｍｇ（６３％）の表題の化合物を白色の固体として得た：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_３０Ｈ_４４Ｎ_６Ｏ_４ＳＳｉ、６１３．３（Ｍ＋Ｈ）、測定値：６１２．９．

【0360】

ｆ） ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（シス−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−スルホニルメチル）−フェニル］−アミド
１６３ｍｇ（０．２６６ミリモル）の４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（シス−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−スルホニルメチル）−フェニル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をＥｔＯＨ（３００μＬ）およびＴＦＡ（４．５ｍＬ）で処理した後、室温で４時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた後、その残留物を逆相高圧液クロ（ＲＰ−ＨＰＬＣ）（Ｃ１８）にかけて０．１％ ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ中１０から８０％のＣＨ_３ＣＮに３０分かけて至らせて精製することで８．８ｍｇ（７％）の表題の化合物を白色の固体として得た：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ）、７．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．９１−５．８７（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、３．８７−３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．３１−３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．７６−２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．３６−２．２７（ｍ、４Ｈ）、１．９４−１．７９（ｍ、４Ｈ）、１．２９（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２４Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ_３Ｓ、４８３．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４８２．９．

【0361】

（実施例２６）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［２−（モルホリン−４−スルホニル）−エチル］−フェニル｝−アミド

【化126】

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【0362】

ａ） チオ酢酸Ｓ−［２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］エステル

【化127】

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【0363】

２．００ｇ（８．６９ミリモル）の１−（２−ブロモ−エチル）−４−ニトロ−ベンゼンをＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を１．９９ｇ（１７．４ミリモル）のチオ酢酸カリウムで処理した後、室温で５時間撹拌した。その混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した後、水（６ｘ６０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた後、真空下で濃縮することで１．４８ｇ（７６％）の表題の化合物を褐色の油として得た：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．２３−８．１５（ｍ、２Ｈ）、７．６０−７．５３（ｍ、２Ｈ）、３．２７−３．１０（ｍ、４Ｈ）、３．０３−２．９４（ｍ、３Ｈ）．

【0364】

ｂ） ２−（４−ニトロ−フェニル）−エタンスルホン酸

【化128】

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【0365】

１．４８ｇ（６．５７ミリモル）のチオ酢酸Ｓ−［２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］エステル（この上に示した段階で調製したまま）を酢酸（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を３０％のＨ_２Ｏ_２水溶液（１０ｍＬ）で処理した後、室温で１８時間撹拌した。その混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した後、溶媒を真空下＜４０℃で除去した（注意：危険）。その残留物を高真空ポンプで一晩乾燥させることで１．１４ｇ（７５％）の表題の化合物を淡黄色の固体として得た：質量スペクトル（ＥＳＩ、負モード、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_８Ｈ_９ＮＯ_５Ｓ、２３０．０（Ｍ−Ｈ）、測定値：２３０．１．

【0366】

ｃ） ４−［２−（４−ニトロ−フェニル）−エタンスルホニル］−モルホリン

【化129】

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【0367】

フラスコに４９１ｍｇ（２．１２ミリモル）の固体状２−（４−ニトロ−フェニル）−エタンスルホン酸（この上に示した段階で調製したまま）を仕込んで、それを３．１０ｍＬ（４２．４ミリモル）の塩化チオニルで処理した後、８０℃に７時間加熱した。揮発性成分を真空下で除去し、その残留物をＴＨＦ（２０ｍＬ）で取り上げた後、９２７μＬ（１０．６ミリモル）のモルホリンを加えた。その混合物を室温で１６時間撹拌し、水（１５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１５ｍＬ）で希釈した後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ７０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた後、真空下で濃縮することで３７０ｍｇ（５２％）の表題の化合物を淡黄色の固体として得た：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；４００ＭＨｚ）：δ８．２０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．７９−３．７３（ｍ、４Ｈ）、３．３１−３．２３（ｍ、６Ｈ）、３．２１−３．１４（ｍ、２Ｈ）．

【0368】

ｄ） ４−［２−（モルホリン−４−スルホニル）−エチル］−フェニルアミン

【化130】

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【0369】

３７０ｍｇ（１．１１ミリモル）の４−［２−（４−ニトロ−フェニル）−エタンスルホニル］−モルホリン（この上に示した段階で調製したまま）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液を１０％ Ｐｄ／Ｃ（ＤｅｇｕｓｓａタイプＥ１０１−ＮＥ／Ｗ、Ａｌｄｒｉｃｈ、５０重量％の水）およびＨ_２（１気圧）で３時間処理した。その混合物をセライトに通して濾過し、その濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した後、溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物を５０−ｇ Ｖａｒｉａｎ ＭｅｇａＢｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＰＥカラム使用シリカゲルクロマトグラフィーにかけて５０−７０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いることで１０３ｍｇ（３４％）の表題の化合物をホフホワイトの固体として得た：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_１２Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_３Ｓ、２７１．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２７０．９．

【0370】

ｅ） ２−ブロモ−４−［２−（モルホリン−４−スルホニル）−エチル］−フェニルアミン

【化131】

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【0371】

１０３ｍｇ（０．３８１ミリモル）の４−［２−（モルホリン−４−スルホニル）−エチル］−フェニルアミン（この上に示した段階で調製したまま）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を０℃に冷却した後、６７．８ｍｇ（０．３８１ミリモル）の固体状ＮＢＳを分割して用いて処理した。その混合物を０℃で１５分間撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた後、真空下で濃縮することで１３３ｍｇ（１００％）の表題の化合物を黄褐色の固体として得た：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_１２Ｈ_１７Ｎ_２Ｏ_３ＳＢｒ、３４９．０／３５１．０（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３４８．７／３５０．８．

【0372】

ｆ） ２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［２−（モルホリン−４−スルホニル）−エチル］−フェニルアミン

【化132】

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【0373】

１３３ｍｇ（０．３８１ミリモル）の２−ブロモ−４−［２−（モルホリン−４−スルホニル）−エチル］−フェニルアミン（この上に示した段階で調製したまま）をトルエン（６ｍＬ）とＥｔＯＨ（３ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を１．５２ｍＬ（３．０５ミリモル）の２．０Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液および６０．０ｍｇ（０．４７６ミリモル）のシクロヘキソ−１−エニルホウ素酸で処理した。その混合物に音波処理による脱気を受けさせ、それをＡｒ下に置き、３０．８ｍｇ（０．０２７ミリモル）のＰｄ（ＰＰｈ_３）_４で処理した後、８０℃に２．５時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１ｘ１５ｍＬ）そして食塩水（１ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた後、真空下で濃縮することで１３２ｍｇ（９９％）の表題の化合物を黄褐色の固体として得た：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_１８Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_３Ｓ、３５１．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３５１．１．

【0374】

ｇ） ４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［２−（モルホリン−４−スルホニル）−エチル］−フェニル｝−アミド

【化133】

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【0375】

１３２ｍｇ（０．３７７ミリモル）の２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［２−（モルホリン−４−スルホニル）−エチル］−フェニルアミン（この上に示した段階で調製したまま）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を１２６ｍｇ（０．４１４ミリモル）の４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩（実施例１の段階（ｄ）で調製したまま）および９３．９ｍｇ（０．５６５ミリモル）のＰｙＢｒｏＰで処理することでスラリーを生じさせ、それを１９７μＬ（１．１３ミリモル）のＤＩＥＡで処理した。その混合物を室温で３．５時間撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた後、真空下で濃縮することで２２１ｍｇ（９８％）の表題の化合物をホフホワイトの固体として得た：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２９Ｈ_４１Ｎ_５Ｏ_５ＳＳｉ、６００．３（Ｍ＋Ｈ）、測定値：５９９．８．

【0376】

ｈ） ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［２−（モルホリン−４−スルホニル）−エチル］−フェニル｝−アミド
２２１ｍｇ（０．３６７ミリモル）の４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［２−（モルホリン−４−スルホニル）−エチル］−フェニル｝−アミド（この上に示した段階で調製したまま）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をＥｔＯＨ（３滴）およびＴＦＡ（１．８ｍＬ）で処理した後、室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた後、その結果として得た残留物を２５−ｇ Ｖａｒｉａｎ ＭｅｇａＢｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＰＥカラム使用クロマトグラフィーにかけて５０−７０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いることで６．６ｍｇ（４％）の表題の化合物を白色の固体として得た：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ）、７．１２（ｓ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．８３−５．７８（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．６６（ｍ、４Ｈ）、３．４８−３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．２６−３．２０（ｍ、４Ｈ）、３．１４−３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．１０−３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．３２−２．２３（ｍ、４Ｈ）、１．９０−１．７３（ｍ、４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２３Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_４Ｓ、４７０．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４６９．９．

【0377】

（実施例２７）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−［２−（モルホリン−４−スルホニル）−エチル］−フェニル｝−アミド

【化134】

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【0378】

ａ） ２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−［２−（モルホリン−４−スルホニル）−エチル］−フェニルアミン

【化135】

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【0379】

４０．０ｍｇ（０．１１４ミリモル）の２−ブロモ−４−［２−（モルホリン−４−スルホニル）−エチル］−フェニルアミン（実施例２６の段階（ｅ）で調製したまま）をトルエン（４ｍＬ）とＥｔＯＨ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を４５８μＬ（０．２２９ミリモル）の２．０Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液および２９．８ｍｇ（０．２２６ミリモル）の４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニルホウ素酸で処理した。その混合物に音波処理による脱気を受けさせ、それをＡｒ下に置き、１３．２ｍｇ（０．０１１０ミリモル）のＰｄ（ＰＰｈ_３）_４で処理した後、８０℃に５時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１ｘ１０ｍＬ）そして食塩水（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた後、真空下で濃縮することで６０．０ｍｇの表題の化合物を黄褐色の固体として得た：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２０Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３Ｓ、３７９．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３７９．１．

【0380】

ｂ） ４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−［２−（モルホリン−４−スルホニル）−エチル］−フェニル｝−アミド

【化136】

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【0381】

６０．０ｍｇの粗２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−［２−（モルホリン−４−スルホニル）−エチル］−フェニルアミン（この上に示した段階で調製したまま）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を５３．３ｍｇ（０．１７４ミリモル）の４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩（実施例１の段階（ｄ）で調製したまま）および１１１ｍｇ（０．２３８ミリモル）のＰｙＢｒｏＰで処理することでスラリーを生じさせ、それを８２．８μＬ（０．４７６ミリモル）のＤＩＥＡで処理した。その混合物を室温で４時間撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた後、真空下で濃縮することで６０．３ｍｇ（粗）の表題の化合物をホフホワイトの固体として得た：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_３１Ｈ_４１Ｎ_５Ｏ_５ＳＳｉ、６２８．３（Ｍ＋Ｈ）、測定値：６２８．０．

【0382】

ｃ） ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−［２−（モルホリン−４−スルホニル）−エチル］−フェニル｝−アミド
６０．３ｍｇの粗４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−［２−（モルホリン−４−スルホニル）−エチル］−フェニル｝−アミド（この上に示した段階で調製したまま）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をＥｔＯＨ（２滴）およびＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した後、室温で１．５時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた後、その残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）にかけて０．１％ ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ中２０から１００％のＣＨ_３ＣＮに３０分かけて至らせて精製することで１１．２ｍｇ（３段階に渡って２０％）の表題の化合物を白色の固体として得た：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ）、５．７６−５．７１（ｍ、１Ｈ）、３．７１−３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．５０−３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．２６−３．２０（ｍ、４Ｈ）、３．１４−３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．１０−３．０４（ｍ、２Ｈ）、３．３５−２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．０８（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２５Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_４Ｓ、４９８．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４９８．０．

【0383】

（実施例２８）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−ジメチルスルファモイル−エチル）−フェニル］−アミド

【化137】

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【0384】

ａ） ２−（４−ニトロ−フェニル）−エタンスルホン酸ジメチルアミド

【化138】

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【0385】

フラスコに４．６０ｇ（１９．９ミリモル）の固体状２−（４−ニトロ−フェニル）−エタンスルホン酸（実施例２６の段階（ｂ）で調製したまま）を仕込んで、それを２９．０ｍＬ（３９８ミリモル）の塩化チオニルで処理した後、８０℃に６時間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させた後、その結果として得た固体を高真空下で一晩乾燥させた。２．１２ｇ（８．４９ミリモル）の前記固体状塩化スルホニルを４０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に入れることで生じさせた溶液を１５．０ｍＬ（１２７ミリモル）の４０％（重量／体積）のジメチルアミン水溶液で処理し、室温で１６時間撹拌した後、４０℃に３時間温めた。その混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で希釈した後、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。その水層にＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた後、真空下で濃縮した。その残留物を５０−ｇ Ｖａｒｉａｎ
ＭｅｇａＢｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＰＥカラム使用シリカゲルクロマトグラフィーにかけて５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いることで９１２ｍｇ（４１％）の表題の化合物をホフホワイトの固体として得た：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．２０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．２９−３．１４（ｍ、４Ｈ）、２．８９（ｓ、６Ｈ）．

【0386】

ｂ） ２−（４−アミノ−フェニル）−エタンスルホン酸ジメチルアミド

【化139】

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【0387】

９１２ｍｇ（３．５３ミリモル）の２−（４−ニトロ−フェニル）−エタンスルホン酸ジメチルアミド（この上に示した段階で調製したまま）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液に水添を１０％ Ｐｄ／Ｃ（ＤｅｇｕｓｓａタイプＥ１０１−ＮＥ／Ｗ、Ａｌｄｒｉｃｈ、５０重量％の水）を用いて２０ｐｓｉのＨ_２下室温で２日間受けさせた。その混合物をセライトに通して濾過し、その濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した後、溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物を２５−ｇ Ｖａｒｉａｎ ＭｅｇａＢｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＰＥカラム使用シリカゲルクロマトグラフィーにかけて５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いることで７３７ｍｇ（９１％）の表題の化合物を白色の固体として得た：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＮ；４００ＭＨｚ）：δ７．０１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．０６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．１９−３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．９５−２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｓ、６Ｈ）．

【0388】

ｃ） ２−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−エタンスルホン酸ジメチルアミド

【化140】

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【0389】

７３７ｍｇ（３．２３ミリモル）の２−（４−アミノ−フェニル）−エタンスルホン酸ジメチルアミド（この上に示した段階で調製したまま）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を０℃に冷却した後、５７４ｍｇ（３．２３ミリモル）のＮＢＳで処理した。氷浴を取り外した後、その混合物を室温で２５分間撹拌した。その混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。その水層にＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｘ３０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせ、その有機層を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた後、真空下で濃縮することで９５５ｍｇ（９６％）の表題の化合物を白色の固体として得た：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ７．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．０４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ）、４．４４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．２１−３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．９６−２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_１０Ｈ_１５Ｎ_２ＯＳＢｒ、３０７．０／３０９．０（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３０７．０／３０９．０．

【0390】

ｄ） ２−（４−アミノ−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−エタンスルホン酸ジメチルアミド

【化141】

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【0391】

４７７ｍｇ（１．５５ミリモル）の２−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−エタンスルホン酸ジメチルアミド（この上に示した段階で調製したまま）をトルエン（１３ｍＬ）とＥｔＯＨ（６．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を２１５ｍｇ（１．７１ｍｇ）のシクロヘキソ−１−エニルホウ素酸および６．２１ｍＬ（１２．４ミリモル）の２．０Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で処理した。その混合物に音波処理による脱気を受けさせ、それをＡｒ下に置き、１７９ｍｇ（０．１５５ミリモル）のＰｄ（ＰＰｈ_３）_４で処理した後、８０℃に１７．５時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した後、水（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。その水層にＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた後、真空下で濃縮した。その残留物を５０−ｇ Ｖａｒｉａｎ ＭｅｇａＢｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＰＥカラム使用シリカゲルクロマトグラフィーにかけて５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いることで３６５ｍｇ（７６％）の表題の化合物を白色の固体として得た：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＮ；４００ＭＨｚ）：δ６．９０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ）、６．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．７０−５．６６（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．２０−３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．９３−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｓ、６Ｈ）、２．２４−２．１７（ｍ、４Ｈ）、１．８２−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．６６（ｍ、２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_１６Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_２Ｓ、３０９．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３０９．１．

【0392】

ｅ） ４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−ジメチルスルファモイル−エチル）−フェニル］−アミド

【化142】

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【0393】

３６５ｍｇ（１．１８ミリモル）の２−（４−アミノ−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−エタンスルホン酸ジメチルアミド（この上に示した段階で調製したまま）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液を８２７ｍｇ（１．７８ミリモル）のＰｙＢｒｏＰ、３９８ｍｇ（１．３０ミリモル）の４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩（実施例１の段階（ｄ）で調製したまま）および６１８μＬ（３．５５ミリモル）のＤＩＥＡで１６．５時間処理した。その混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）で希釈した後、水（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。その水層にＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｘ２０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせ、その有機層を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた後、真空下で濃縮した。その残留物を５０−ｇ Ｖａｒｉａｎ ＭｅｇａＢｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＰＥカラム使用シリカゲルクロマトグラフィーにかけて２５−４０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いることで６６０ｍｇ（１００％）の表題の化合物を白色の固体として得た：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２７Ｈ_３９Ｎ_５Ｏ_４ＳＳｉ、５５８．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：５５７．９．

【0394】

ｆ） ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−ジメチルスルファモイル−エチル）−フェニル］−アミド
６６０ｍｇ（１．１９ミリモル）の４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−ジメチルスルファモイル−エチル）−フェニル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま）をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をＥｔＯＨ（６００μＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）で処理した後、室温で２４時間撹拌した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を加えた後、溶媒を真空下で蒸発させた。その固体をアセトニトリルと一緒にして磨り潰すことで３４２ｍｇ（６７％）の表題の化合物を白色の固体として得た：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＮ；４００ＭＨｚ）：δ８．２０−８．０９（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．２４−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、５．８４−５．７５（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．１９（ｍ、４Ｈ）、３．０８−２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｓ、６Ｈ）、２．２９−２．１７（ｍ、４Ｈ）、１．８５−１．６８（ｍ、４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２１Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_３Ｓ、４２８．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４２８．１．

【0395】

（実施例２９）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（２−ジメチルスルファモイル−エチル）−フェニル］−アミド

【化143】

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【0396】

ａ） ２−［４−アミノ−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−エタンスルホン酸ジメチルアミド

【化144】

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【0397】

４７７ｍｇ（１．５５ミリモル）の２−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−エタンスルホン酸ジメチルアミド（実施例２８の段階（ｃ）で調製したまま）をトルエン（１３ｍＬ）とＥｔＯＨ（６．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を６．２１ｍＬ（１２．４ミリモル）の２．０Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液および４０３ｍｇ（１．７１ミリモル）の２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランで処理した。その混合物に音波処理による脱気を受けさせ、それをＡｒ下に置き、１７９ｍｇ（０．１５５ミリモル）のＰｄ（ＰＰｈ_３）_４で処理した後、８０℃に１８時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した後、水（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。その水層にＥｔＯＡｃ（１ｘ５０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた後、真空下で濃縮した。その残留物を５０−ｇ Ｖａｒｉａｎ ＭｅｇａＢｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＰＥカラム使用シリカゲルクロマトグラフィーにかけて５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いることで２１５ｍｇ（４１％）の表題の化合物を白色の固体として得た：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_１８Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_２Ｓ、３３７．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３３７．１．

【0398】

ｂ） ４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（２−ジメチルスルファモイル−エチル）−フェニル］−アミド

【化145】

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【0399】

２１５ｍｇ（０．６３８ミリモル）の２−［４−アミノ−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−エタンスルホン酸ジメチルアミド（この上に示した段階で調製したまま）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を４４６ｍｇ（０．９５７ミリモル）のＰｙＢｒｏＰ、２１４ｍｇ（０．７０１ミリモル）の４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩（実施例１の段階（ｄ）で調製したまま）および３３３μＬ（１．９１ミリモル）のＤＩＥＡで処理した後、室温で１８時間撹拌した。その混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）で希釈した後、水（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。その水層にＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｘ２０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた後、真空下で濃縮した。その残留物を５０−ｇ Ｖａｒｉａｎ ＭｅｇａＢｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＰＥカラム使用シリカゲルクロマトグラフィーにかけて２５％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いることで３５５ｍｇ（９５％）の表題の化合物を白色の固体として得た：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２９Ｈ_４３Ｎ_５Ｏ_４ＳＳｉ、５８６．３（Ｍ＋Ｈ）、測定値：５８５．９．

【0400】

ｃ） ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（２−ジメチルスルファモイル−エチル）−フェニル］−アミド
３５５ｍｇ（０．６０６ミリモル）の４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（２−ジメチルスルファモイル−エチル）−フェニル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液をＥｔＯＨ（３００μＬ）およびＴＦＡ（１．５ｍＬ）で２４時間処理した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を加えた後、溶媒を真空下で蒸発させた。その固体をアセトニトリルと一緒にして磨り潰すことで１６９ｍｇ（６１％）の表題の化合物を白色の固体として得た：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＮ；４００ＭＨｚ）：δ９．４１（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、５．８０−５．７１（ｍ、１Ｈ）、３．３１−３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．１０−３．００（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、６Ｈ）、２．３７−２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．１０（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２３Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_３Ｓ、４５６．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４５６．１．

【0401】

（実施例３０）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−メチルスルファモイル−エチル）−フェニル］−アミド

【化146】

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【0402】

ａ） ２−（４−ニトロ−フェニル）−エタンスルホン酸メチルアミド

【化147】

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【0403】

２．１２ｇ（８．４９ミリモル）の２−（４−ニトロ−フェニル）−エタンスルホニルクロライド（実施例２６の段階（ｃ）で調製したまま）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液を０℃に冷却した後、２１．２ｍＬ（４２．４ミリモル）のメチルアミン（ＭｅＯＨ 中２．０Ｍ）で処理した。その混合物を室温になるまでゆっくり温め、１６時間撹拌した後、４０℃に３日間温めた。溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物を５０−ｇ Ｖａｒｉａｎ ＭｅｇａＢｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＰＥカラム使用シリカゲルクロマトグラフィーにかけて５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いることで４０２ｍｇ（１９％）の表題の化合物を白色の固体として得た：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＮ；４００ＭＨｚ）：δ８．１９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．１５−５．０５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．３９−３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．２２−３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）．

【0404】

ｂ） ２−（４−アミノフェニル）−エタンスルホン酸メチルアミド

【化148】

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【0405】

４０２ｍｇ（１．６５ミリモル）の２−（４−ニトロ−フェニル）−エタンスルホン酸メチルアミド（この上に示した段階で調製したまま）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に水添を１０％ Ｐｄ／Ｃ（ＤｅｇｕｓｓａタイプＥ１０１−ＮＥ／Ｗ、Ａｌｄｒｉｃｈ、５０重量％の水）を用いて２０ｐｓｉのＨ_２下で１９時間受けさせた。その反応混合物をセライトに通して濾過した後、その濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物を２５−ｇ Ｖａｒｉａｎ ＭｅｇａＢｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＰＥカラム使用シリカゲルクロマトグラフィーにかけて５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いることで３１８ｍｇ（９０％）の表題の化合物を白色の固体として得た：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＮ；４００ＭＨｚ）：δ７．０１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．００−４．９２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．１２−４．０２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．２４−３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．９２−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）．

【0406】

ｃ） ２−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−エタンスルホン酸メチルアミド

【化149】

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【0407】

３１８ｍｇ（１．４８ミリモル）の２−（４−アミノフェニル）−エタンスルホン酸メチルアミド（この上に示した段階で調製したまま）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を０℃に冷却した後、その温度で２５１ｍｇ（１．４１ミリモル）のＮＢＳを用いて１時間処理した。その混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた後、真空下で濃縮した。その残留物を２５−ｇ Ｖａｒｉａｎ ＭｅｇａＢｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＰＥカラム使用シリカゲルクロマトグラフィーにかけて５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いることで３５４ｍｇ（８１％）の表題の化合物を白色の固体として得た：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＮ；４００ＭＨｚ）：δ７．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．０３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ）、６．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．０６−４．９７（ｍ、１Ｈ）、４．４８−４．４０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．２５−３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．９３−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_９Ｈ_１３Ｎ_２Ｏ_２ＳＢｒ、２９３．０／２９５．０（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２９３．０／２９５．０．

【0408】

ｄ） ２−（４−アミノ−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−エタンスルホン酸メチルアミド

【化150】

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【0409】

１７７ｍｇ（０．６０４ミリモル）の２−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−エタンスルホン酸メチルアミド（この上に示した段階で調製したまま）をトルエン（５ｍＬ）とＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を８３．７ｍｇ（０．６６４ミリモル）のシクロヘキソ−１−エニルホウ素酸および２．４０ｍＬ（４．８３ミリモル）の２．０Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で処理した。その混合物に音波処理による脱気を受けさせ、それをＡｒ下に置き、６７．３ｍｇ（０．０６０４ミリモル）のＰｄ（ＰＰｈ_３）_４で処理した後、８０℃に１９時間加熱した。その混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した後、水（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。その水層にＥｔＯＡｃ（１ｘ１０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせ、その有機層を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた後、真空下で濃縮した。その残留物を２５−ｇ Ｖａｒｉａｎ ＭｅｇａＢｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＰＥカラム使用シリカゲルクロマトグラフィーにかけて５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いることで１２３ｍｇ（６９％）の表題の化合物を白色の固体として得た：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＮ；４００ＭＨｚ）：δ６．９０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ）、６．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．７０−５．６６（ｍ、１Ｈ）、４．９７−４．９０（ｍ、２Ｈ）、４．０８−３．９９（ｂｒ
ｓ、２Ｈ）、３．２４−３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．９１−２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、２．２４−２．１５（ｍ、４Ｈ）、１．８２−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．６６（ｍ、２Ｈ）．

【0410】

ｅ） ４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−メチルスルファモイル−エチル）−フェニル］−アミド

【化151】

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【0411】

１２３ｍｇ（０．４１８ミリモル）の２−（４−アミノ−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−エタンスルホン酸メチルアミド（この上に示した段階で調製したまま）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を２９２ｍｇ（０．６２７ミリモル）のＰｙＢｒｏＰ、１４０ｍｇ（０．４６０ミリモル）の４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩（実施例１の段階（ｄ）で調製したまま）および２１８μＬ（１．２５ミリモル）のＤＩＥＡで処理した。その混合物を室温で２時間撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた後、真空下で濃縮した。その残留物を５０−ｇ Ｖａｒｉａｎ ＭｅｇａＢｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＰＥカラム使用シリカゲルクロマトグラフィーにかけて５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いることで１７７（７１％）の表題の化合物を白色の固体として得た：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２６Ｈ_３７Ｎ_５Ｏ_４ＳＳｉ、５４４．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：５４３．９．

【0412】

ｆ） ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−メチルスルファモイル−エチル）−フェニル］−アミド
１７７ｍｇ（０．３２６ミリモル）の４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−メチルスルファモイル−エチル）−フェニル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液をＭｅＯＨ（３００μＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）で４５分間処理した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えた後、溶媒を真空下で蒸発させた。その固体状残留物を最少量のアセトニトリルと一緒にして音波処理を伴わせて磨り潰したが、さらなる精製が必要であった。その固体をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いることで得た材料も高純度ではなかった。その固体をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）にかけて０．１％ ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ中４０から１００％のＣＨ_３ＣＮに３０分かけて至らせて精製することで１４．９ｍｇ（１１％）の表題の化合物を白色の固体として得た：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＮ；４００ＭＨｚ）：δ９．３８（ｓ、１Ｈ）、８．２７−８．２０（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．１４（ｍ、１Ｈ）、５．８９−５．８２（ｍ、１Ｈ）、５．０９−５．０１（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．０８−３．００（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、２．３２−２．２５（ｍ、４Ｈ）、１．９０−１．７４（ｍ、４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２０Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_３Ｓ、４１４．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４１４．１．

【0413】

（実施例３１）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（２−メチルスルファモイル−エチル）−フェニル］−アミド

【化152】

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【0414】

ａ） ２−［４−アミノ−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−エタンスルホン酸メチルアミド

【化153】

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【0415】

１７７ｍｇ（０．６０４）の２−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−エタンスルホン酸メチルアミド（実施例３０の段階（ｃ）で調製したまま）をトルエン（５ｍＬ）とＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を１５７ｍｇ（０．６６４ミリモル）の２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランおよび２．４０ｍＬ（４．８３ミリモル）の２．０Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で処理した。その混合物に音波処理による脱気を受けさせ、それをＡｒ下に置き、７０．０ｍｇ（０．０６０４ミリモル）のＰｄ（ＰＰｈ_３）_４で処理した後、８０℃に１７時間加熱した。その混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した後、水（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。その水層にＥｔＯＡｃ（１ｘ１０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせ、その有機層を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた後、真空下で濃縮した。その残留物を５０−ｇ Ｖａｒｉａｎ ＭｅｇａＢｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＰＥカラム使用シリカゲルクロマトグラフィーにかけて５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いることで６５．０ｍｇ（３３％）の表題の化合物を白色の固体として得た：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＮ；４００ＭＨｚ）：δ６．９０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ）、６．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．６５−５．５９（ｍ、１Ｈ）、５．００−４．９１（ｍ、１Ｈ）、４．０６−３．９７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．２６−３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．９３−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、２．２９−２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、２Ｈ）、２．０２−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．０２（ｓ、６Ｈ）．

【0416】

ｂ） ４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（２−メチルスルファモイル−エチル）−フェニル］−アミド

【化154】

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【0417】

６５．０ｍｇ（０．２０２ミリモル）の２−［４−アミノ−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−エタンスルホン酸メチルアミド（この上に示した段階で調製したまま）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液を１４１ｍｇ（０．３０３ミリモル）のＰｙＢｒｏＰ、６７．７ｍｇ（０．２２２ミリモル）の４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩（実施例１の段階（ｄ）で調製したまま）および１０５μＬ（０．６０５ミリモル）のＤＩＥＡで２時間処理した。その混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた後、真空下で濃縮した。その残留物を５０−ｇ Ｖａｒｉａｎ ＭｅｇａＢｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＰＥカラム使用シリカゲルクロマトグラフィーにかけて５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いることで９６．０ｍｇ（８３％）の表題の化合物を白色の固体として得た：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２８Ｈ_４１Ｎ_５Ｏ_４ＳＳｉ、５７２．３（Ｍ＋Ｈ）、測定値：５７２．０．

【0418】

ｃ） ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（２−メチルスルファモイル−エチル）−フェニル］−アミド
９７．０ｍｇ（０．１７０ミリモル）の４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（２−メチルスルファモイル−エチル）−フェニル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま）をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液をＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（１０ｍＬ）で１時間処理した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えた後、溶媒を真空下で除去した。その残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）にかけて０．１％ ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ中４０から１００％のＣＨ_３ＣＮに３０分かけて至らせて精製することで１９．８ｍｇ（２６％）の表題の化合物を白色の固体として得た：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＮ；４００ＭＨｚ）：δ９．４１（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ）、５．７９−５．７４（ｍ、１Ｈ）、５．０８−５．００（ｍ、１Ｈ）、３．３４−３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．０６−２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、２．３５−２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．１０（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２２Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_３Ｓ、４４２．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４４２．１．

【0419】

（実施例３２）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（モルホリン−４−スルホニルメチル）−フェニル］−アミド

【化155】

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【0420】

ａ） ２−ブロモ−４−（モルホリン−４−スルホニルメチル）−フェニルアミン

【化156】

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【0421】

４−（モルホリン−４−スルホニルメチル）−フェニルアミン（４３７ｍｇ、１．７０ミリモル、ＷＯ ９７２０８２２）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にＮＢＳ（３０４ｍｇ、１．７０ミリモル）を加えた。その溶液を室温で１５分間撹拌した。次に、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）を加え、その有機層を分離し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた後、濃縮することで表題の化合物を得た（５６４ｍｇ、９８％）．^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；４００ＭＨｚ）：δ７．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．１５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２、１．９Ｈｚ）、６．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．２３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）、３．６５−３．６８（ｍ、４Ｈ）、３．１４−３．１７（ｍ、４Ｈ）．

【0422】

ｂ） ２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（モルホリン−４−スルホニルメチル）−フェニルアミン

【化157】

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【0423】

表題の化合物の調製をシクロヘキソ−１−エニルホウ素酸（１５７ｍｇ、１．２５ミリモル）および２−ブロモ−４−（モルホリン−４−スルホニルメチル）−フェニルアミン（この上に示した段階で調製したまま、３３５ｍｇ、１．００ミリモル）を用いて実施例１の段階（ｅ）の鈴木カップリング手順に従うことで実施した後、シリカ（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製を実施した（２７６ｍｇ、８２％）．^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；４００ＭＨｚ）：δ７．０５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ）、６．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）６．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．７６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．６０−３．６２（ｍ、４Ｈ）、３．０９−３．１２（ｍ、４Ｈ）、２．１９−２．２３（ｍ、４Ｈ）、１．２４−１．６２（ｍ、４Ｈ）．

【0424】

ｃ） ４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（モルホリン−４−スルホニルメチル）−フェニル］−アミド

【化158】

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【0425】

４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸のカリウム塩（実施例１の段階（ｄ）で調製したまま、３３．６ｍｇ、０．１１０ミリモル）、ＤＩＥＡ（３４μＬ、０．２０ミリモル）、２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（モルホリン−４−スルホニルメチル）−フェニルアミン（この上に示した段階で調製したまま、３３．６ｍｇ、０．１１０ミリモル）およびＰｙＢｒｏＰ（６９．９ｍｇ、０．１５０ミリモル）をＤＣＭ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１２時間撹拌した。その反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）そして水（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカ（２０−４０％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（モルホリン−４−スルホニルメチル）−フェニル］−アミドを得た（５６ｍｇ、９５％）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２８Ｈ_３９Ｎ_５Ｏ_５ＳＳｉ、５８６．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：５８６．１．

【0426】

ｄ） ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（モルホリン−４−スルホニルメチル）−フェニル］−アミド
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（モルホリン−４−スルホニルメチル）−フェニル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま、３３．７ｍｇ、０．０５７ミリモル）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）とＥｔＯＨ（１０μＬ）に入れることで生じさせた溶液にＴＦＡ（０．１０ｍＬ）を加えた。その結果として得た溶液を室温で６時間撹拌した後、真空下で濃縮した。その得た残留物を乾燥させた後、シリカ（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで表題の化合物を得た（１１ｍｇ、９５％）：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；４００ＭＨｚ）：δ９．６３（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、１．９Ｈｚ）、７．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）、５．８５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）、３．６６−３．６８（ｍ、４Ｈ）、３．１７−３．１９（ｍ、４Ｈ）、２．１９−２．２３（ｍ、４Ｈ）、１．６２−１．８５（ｍ、４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２２Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_４Ｓ、４５６．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４５５．９．

【0427】

（実施例３３）
５−シアノ−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−アミドの塩酸塩

【化159】

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【0428】

ａ） ４−［２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−モルホリン

【化160】

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【0429】

１−（２−ブロモ−エチル）−４−ニトロ−ベンゼン（０．７４０ｇ、３．２２ミリモル）、モルホリン（０．８４０ｍＬ、９．６５ミリモル）およびヨウ化ナトリウム（０．４８０ｇ、３．２２ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃に１０分間加熱した。その混合物を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏ（２ｘ３０ｍＬ）そして食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させることで表題の化合物を黄色の油として得たが、これの純度は次の段階で用いるに充分であった。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_１２Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_３、２３７．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２３７．２．

【0430】

ｂ） ２−ブロモ−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニルアミン

【化161】

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【0431】

４−［２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−モルホリン（０．７０ｇ、２．９７ミリモル）（この上に示した段階で調製したまま）を１５ｍＬのＭｅＯＨに入れることで生じさせた溶液に１０％ Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を加えた後、その混合物に水添を２０ｐｓｉのＨ_２下で２時間受けさせた。その混合物をセライトに通して濾過した後、濃縮した。その残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、ＮＢＳ（０．５３ｇ、２．９７ミリモル）を加えた後、その反応物を室温で２０分間撹拌した。その反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３（２ｘ４０ｍＬ）で洗浄し、その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、濃縮した。表題の化合物を２０−ｇ ＳＰＥから１００％ ＥｔＯＡｃで溶離させることで０．４９ｇ（５８％）の明黄色の油を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_１２Ｈ_１７ＢｒＮ_２Ｏ、２８５．０（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２８５．０．

【0432】

ｃ） ２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニルアミン

【化162】

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【0433】

この化合物の調製を２−ブロモ−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニルアミン（この上に示した段階で調製したまま）と１−シクロヘキセン−１−イル−ホウ素酸の鈴木カップリングを実施例１の段階（ｅ）に示した手順に従って起こさせることで実施する。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_１８Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ、２８７．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２８７．０．

【0434】

ｄ） ５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル

【化163】

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【0435】

５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド（９．０ｇ、８２ミリモル）を２４ｍＬのピリジンに入れることで生じさせた懸濁液にヒドロキシルアミンの塩酸塩（６．３ｇ、９１ミリモル）を加え、その混合物を室温で１時間撹拌した後、８５℃に加熱した。無水酢酸（１５ｍＬ、１５９ミリモル）を１０分かけて加えた後、その混合物を１１０℃に３０分間加熱した。その混合物を室温に冷却し、濃縮し、その残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させた後、ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和した。その水層にＥｔＯＡｃ（４ｘ２００ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた後、その有機画分を一緒にして乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させそして濃縮することで８．７ｇ（９９％）の白色の固体を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ_６）：δ１２．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）．

【0436】

ｅ） ５−シアノ−４−メチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩．

【化164】

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【0437】

この化合物の調製を５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（この上に示した段階で調製したまま）を用いて実施例１の段階（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）に示した手順に従うことで実施した。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_１２Ｈ_１８ＫＮ_３Ｏ_３Ｓｉ、２８２．１（Ｍ−Ｋ＋２Ｈ）、測定値：２８１．６．

【0438】

ｆ） ５−シアノ−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−アミドの塩酸塩
表題の化合物の調製を５−シアノ−４−メチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩（この上に示した段階で調製したまま）と２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニルアミン（段階（ｃ）で調製したまま）のカップリングを実施例３４の段階（ｃ）に示した手順に従って起こさせた後にＳＥＭ保護基の除去を実施例３４の段階（ｄ）に示した手順に従って起こさせることで実施した。次に、そのトリフルオロ酢酸塩にＣｌ⁻イオン形態のＢｉｏＲａｄ ＡＧ−２Ｘ８樹脂を用いたイオン交換を受けさせることで塩酸塩を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ_６）：δ１４．０５（ｓ、１Ｈ）、１０．７８（ｓ、１Ｈ）、９．６４（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｍ、１Ｈ）、５．７８（ｍ、１Ｈ）、４．０５−３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．５２−３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．１８−２．９８（ｍ、４Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．２２−２．１６（ｍ、４Ｈ）、１．８０−１．６５（ｍ、４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２４Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_２、４２０．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４２０．２．

【0439】

（実施例３４）
２−メチルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−アミドのトリフルオロ酢酸塩

【化165】

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【0440】

ａ） ２−メチルスルファニル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル

【化166】

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【0441】

２−メルカプト−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、５．８ミリモル）を１５ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた溶液にトリエチルアミン（ＮＥｔ_３）（１．０ｍＬ、７．２ミリモル）およびヨードメタン（０．４ｍＬ、６．４ミリモル）を加えた後、その混合物を室温で３時間撹拌した。その混合物を氷浴で冷却し、ＮＥｔ_３（１．０ｍＬ、７．２ミリモル）およびＳＥＭ−Ｃｌ（１．２ｍＬ、６．４ミリモル）を加え、その混合物を室温で３時間撹拌した後、追加的にＮＥｔ_３（０．５ｍＬ、３．６ミリモル）およびＳＥＭ−Ｃｌ（０．６ｍＬ、３．２ミリモル）を加え、その混合物を室温で８時間撹拌した。その混合物を５０ｍＬのＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ_３（２ｘ６０ｍＬ）そして食塩水（６０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。その残留物をＳｉゲル使用フラッシュクロマトグラフィーにかけて３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いることで表題の化合物を無色の油として得た（１．０ｇ、５５％）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_１３Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_３ＳＳｉ、３１７．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３１６．７．

【0442】

ｂ） ２−メチルスルファニル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸カリウム塩

【化167】

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【0443】

２−メチルスルファニル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（９９ｍｇ、０．３１ミリモル）（この上に示した段階で調製したまま）の溶液に２ Ｎ ＫＯＨ（０．１６ｍＬ、０．３２ミリモル）を加えた後、その混合物を６０℃に３時間加熱した。その混合物を濃縮した後、真空下で乾燥させることで表題の化合物を白色の固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_１１Ｈ_１９ＫＮ_２Ｏ_３ＳＳｉ、２８９．１（Ｍ−Ｋ＋２Ｈ）、測定値：２８８．７．

【0444】

ｃ） ２−メチルスルファニル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−アミド

【化168】

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【0445】

２−メチルスルファニル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸カリウム塩（９０ｍｇ、０．２８ミリモル）（この上に示した段階で調製したまま）、２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニルアミン（８１ｍｇ、０．２８ミリモル）（実施例３３の段階（ｃ）で調製したまま）、ＰｙＢｒＯＰ（１７０ｍｇ、０．３７ミリモル）およびＤＩＥＡ（０．１０ｍＬ、０．５７ミリモル）を１．５ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた混合物を室温で８時間撹拌した。その混合物を２０ｍＬのＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ_３（２ｘ３０ｍＬ）そして食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。その残留物をＳｉゲル使用フラッシュクロマトグラフィーにかけて１００％ ＥｔＯＡｃを用いることで表題の化合物を白色の固体として得た（１０７ｍｇ、７０％）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２９Ｈ_４４Ｎ_４Ｏ_３ＳＳｉ、５５７．３（Ｍ＋Ｈ）、測定値：５５６．８．

【0446】

ｄ） ２−メチルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−アミドのトリフルオロ酢酸塩
２−メチルスルファニル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−アミド（１００ｍｇ、０．１８ミリモル）（この上に示した段階で調製したまま）を１ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた溶液に１ｍＬのＴＦＡを加えた後、その混合物を室温で６時間撹拌した。その混合物に濃縮を受けさせた後、表題の化合物をＣ１８カラム使用ＲＰ−ＨＰＬＣにかけて０．１％のＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ中３５から５５％のＣＨ_３ＣＮに８分かけて至らせる線形勾配で溶離させて精製することで３５ｍｇ（３６％）の白色の固体を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．２２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７９（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｍ ２Ｈ）、３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．３０−２．２２（ｍ、４Ｈ）、１．８８−１．７２（ｍ、４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２３Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_２Ｓ、４２７．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４２７．１．

【0447】

（実施例３５）
２−メタンスルフィニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−アミドのトリフルオロ酢酸塩

【0448】

【化169】

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【0449】

２−メチルスルファニル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−アミド（８５ｍｇ、０．１５ミリモル）（実施例３４で調製したまま）を１．４ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた溶液にＭＣＰＢＡ（７７％、３４ｍｇ、０．１５ミリモル）を加えた後、その混合物を室温で１０分間撹拌した。その混合物を２０ｍＬのＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ_３（２ｘ３０ｍＬ）そして食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。その残留物を２ｍＬのＤＣＭに溶解させ、１ｍＬのＴＦＡを加えた後、その混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物を濃縮した後、表題の化合物をＣ１８カラム使用ＲＰ−ＨＰＬＣにかけて０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ中３０から５０％のＣＨ_３ＣＮに９分かけて至らせる線形勾配で溶離させて精製することで５５ｍｇ（６５％）の白色の固体を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．８２（ｓ、１Ｈ）、９．４１（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．７６（ｍ、１Ｈ）、４．０５−３．８６（ｍ、６Ｈ）、３．７８−３．６８（ｍ、４Ｈ）、３．１４−３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．２２−２．１６（ｍ、４Ｈ）、１．８０−１．６５（ｍ、４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２３Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_３Ｓ、４４３．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４４３．０．

【0450】

（実施例３６）
２−メタンスルホニル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−アミドの塩酸塩

【化170】

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【0451】

表題の化合物の調製を２当量のＭＣＰＢＡを用いて実施例３５に示した手順に従うことで実施した。次に、そのトリフルオロ酢酸塩にイオン交換をＣｌ⁻イオン形態のＢｉｏＲａｄ ＡＧ−２Ｘ８樹脂を用いて受けさせることで塩酸塩を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ_６）：δ１４．１０（ｓ、１Ｈ）、１２．３８（ｓ、１Ｈ）、９．４４（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、５．８０（ｍ、１Ｈ）、４．０５−３．８６（ｍ、６Ｈ）、３．８０−３．６４（ｍ、４Ｈ）、３．１８−３．０５（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、２．２２−２．１６（ｍ、４Ｈ）、１．８０−１．６５（ｍ、４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２３Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_４Ｓ、４５９．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４５９．０．

【0452】

（実施例３７）
４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−アミドのトリフルオロ酢酸塩

【化171】

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【0453】

ａ） ５−メチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール

【化172】

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【0454】

４−メチルイミダゾール（２．７０ｇ、３３．０ミリモル）を１０ｍＬのアセトニトリルに入れることで生じさせた０℃の溶液にＮＥｔ_３（４．００ｇ、３９．６ミリモル）および塩化アセチル（２．８０ｇ、３６．３ミリモル）を加えた。その混合物を室温にした後、濾過することで沈澱物を除去し、その濾液に濃縮を受けさせることで１−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−エタノンを得て、それをさらなる精製無しに次の段階で用いた。１−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−エタノン（４．１０ｇ、３３．０ミリモル）を１５ｍＬのアセトニトリルに入れることで生じさせた溶液にＳＥＭ−Ｃｌ（５．８０ｇ、３５．０ミリモル）を加えた後、その溶液を２５℃で１０時間撹拌した。溶媒を蒸発させて除去した後、その残留物に１００ｍＬの２．５Ｍ ＮａＯＨを加えて、その混合物を２５℃で１時間撹拌した。次に、その反応混合物をエーテル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、濃縮した。表題の化合物をシリカゲル使用クロマトグラフィーにかけて７５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させて精製することで４．３０ｇ（６１％）の無色の油を得た：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_１０Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_４Ｓｉ、２１３．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２１３．１．

【0455】

ｂ） ５−メチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル

【化173】

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【0456】

５−メチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール（０．３２０ｇ、１．５０ミリモル）を５ｍＬのＴＨＦに入れることで生じさせた−７８℃の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（０．８０ｍＬ、１．６０ミリモル、シクロヘキサン中２Ｍ）を加えた後、その混合物を室温にして３０分間撹拌した。その混合物を−７８℃に冷却し、シアノ蟻酸エチル（０．１６０ｇ、１．６５ミリモル）を加えた後、その混合物を室温で１０時間撹拌した。その反応物を１５ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した後、ＮａＨＣＯ_３（２ｘ１５ｍＬ）そして食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。表題の化合物を２０−ｇ ＳＰＥから５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させることで０．１６０ｇ（３８％）の明褐色の油を得た：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_１３Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_３Ｓｉ、２８５．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２８４．９．

【0457】

ｃ） ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−アミドのトリフルオロ酢酸塩
５−メチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル（０．０９０ｇ、０．３２ミリモル）を２ｍＬのＥｔＯＨに入れることで生じさせた室温の溶液に０．１６ｍＬの２ Ｎ ＫＯＨを加え、その混合物を１時間撹拌した後、真空下で濃縮乾固させた。ＤＣＭ（３ｍＬ）に続いて２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニルアミン（０．０９０ｇ、０．３１ミリモル）（実施例３３の段階（ｃ））、ＤＩＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６４ミリモル）およびＰｙＢｒｏＰ（０．１６ｇ、０．３４ミリモル）を加えた後、その混合物を室温で１０時間撹拌した。その反応物を１５ｍＬのＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ_３（２ｘ１５ｍＬ）そして食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、濃縮した。その残留物を１．０ｍＬのＤＣＭに溶解させ、０．０４０ｍＬのＥｔＯＨおよび１．０ｍＬのＴＦＡを加え、その反応物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。表題の化合物をＣ１８カラム使用ＲＰ−ＨＰＬＣにかけて０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ中３０％から５０％のアセトニトリルに９分かけて至らせる線形勾配で溶離させて精製することで０．０１５ｇ（１０％）の明黄色の固体を得た．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．６９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝２．１、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．７３（ｓ、１Ｈ）、４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．６０（ｍ、４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２３Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_２ ３９５．２、（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３９５．２．

【0458】

（実施例３８）
４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−アミドのトリフルオロ酢酸塩

【化174】

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【0459】

表題の化合物の調製を４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ、１７、４０９、（１９８０））と２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニルアミン（実施例３３の段階（ｃ）で調製したまま）のカップリングを実施例３４の段階（ｃ）に示した手順に従って起こさせることで実施した。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．１９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．８３（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．３４−２．２３（ｍ、４Ｈ）、１．９０−１．７５（ｍ、４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２２Ｈ_２６Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ_２ ４４９．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４４９．０

【0460】

（実施例３９）
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−アミドのトリフルオロ酢酸塩

【化175】

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【0461】

表題の化合物の調製を１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸と２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニルアミン（実施例３３の段階（ｃ）で調製したまま）のカップリングを実施例３４の段階（ｃ）に示した手順に従って起こさせることで実施した。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．２７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝６．２、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９（ｓ、１Ｈ）、４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．３３（ｍ、４Ｈ）、１．９６−１．８０（ｍ、４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２６Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_２、４３１．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４３１．２

【0462】

（実施例４０）
５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−アミドの塩酸塩

【化176】

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【0463】

ａ） １−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル

【化177】

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【0464】

フラスコに１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル（１．０３ｇ、７．３６ミリモル）、Ｋ_２ＣＯ_３（２．００ｇ、１４．５ミリモル）、ＳＥＭ−Ｃｌ（１．５６ｍＬ、８．８９ミリモル）および２０ｍＬのアセトンを仕込んで室温で１０時間撹拌した。その反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３（２ｘ１００ｍＬ）そして食塩水（１００ｍＬ）洗浄し、その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、濃縮した。表題の化合物を２０−ｇ ＳＰＥから５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させることで１．５０ｇ（７６％）の無色の油を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_１２Ｈ_２２Ｎ_３Ｏ_３Ｓｉ、２７１．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２７１．１．

【0465】

ｂ） ４−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル

【化178】

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【0466】

１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル（０．２０ｇ、０．７４ミリモル）（この上に示した段階で調製したまま）を２ｍＬのＣＨ_３ＣＮに入れることで生じさせた溶液にＮＢＳ（０．１３ｇ、０．７４ミリモル）を加えた後、その混合物を６０℃に２時間加熱した。その混合物を濃縮した後、表題の化合物を２０−ｇ ＳＰＥカラムから２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させて精製することで０．１ｇ（３９％）の無色の油を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_１２Ｈ_２１ＢｒＮ_２Ｏ_３Ｓｉ、３４９．０（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３４８．７．

【0467】

ｃ） ４−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩

【化179】

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【0468】

表題の化合物の調製を４−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル（この上に示した段階で調製したまま）を用いて実施例１の段階（ｄ）に示した手順に従うことで実施した。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_１０Ｈ_１６ＢｒＫＮ_２Ｏ_３Ｓｉ、３２１．０／３２３．０（Ｍ−Ｋ＋２Ｈ）、測定値：３２０．６／３２２．６．

【0469】

ｄ） ５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−アミドの塩酸塩
表題の化合物の調製を４−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩（この上に示した段階で調製したまま）と２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニルアミン（実施例３３の段階（ｃ）で調製したまま）のカップリングを実施例３４の段階（ｃ）に示した手順に従って起こさせた後にＳＥＭ保護基除去を実施例３４の段階（ｄ）に示した手順に従って起こさせることで実施した。Ｃｌ⁻イオン形態のＢｉｏＲａｄ ＡＧ２−Ｘ８樹脂を用いてトリフルオロ酢酸塩から塩酸塩を生じさせた。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．１８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．８３（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．３４−２．２３（ｍ、４Ｈ）、１．９１−１．７６（ｍ、４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２２Ｈ_２７ＢｒＮ_４Ｏ_２、４５９．１／４６１．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４５９．０．／４６１．０

【0470】

（実施例４１）
５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−アミドの塩酸塩

【化180】

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【0471】

ａ） ４−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル

【化181】

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【0472】

これの調製をＮ−クロロスクシニミドをＮＢＳの代わりに用いて実施例４０の段階（ｂ）に示した手順に従うことで実施した。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_１２Ｈ_２１ＣｌＮ_２Ｏ_３Ｓｉ、３０５．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３０４．７．

【0473】

ｂ） ４−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩

【化182】

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【0474】

この化合物の調製を４−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル（この上に示した段階で調製したまま）を用いて実施例１の段階（ｄ）に示した手順に従うことで実施した。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_１０Ｈ_１６ＣｌＫＮ_２Ｏ_３Ｓｉ、２７７．１（Ｍ−Ｋ＋２Ｈ）、測定値：２７６．７．

【0475】

ｃ） ５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−アミドの塩酸塩
表題の化合物の調製を４−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩（この上に示した段階で調製したまま）と２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニルアミン（実施例３３の段階（ｃ）で調製したまま）のカップリングを実施例３４の段階（ｃ）に示した手順に従って受けさせた後にＳＥＭ保護基の除去を実施例３４の段階（ｄ）に示した手順に従って起こさせることで実施した。Ｃｌ⁻イオン形態のＢｉｏＲａｄ
ＡＧ２−Ｘ８樹脂を用いてトリフルオロ酢酸塩から塩酸塩を生じさせた。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１３．７３（ｓ、１Ｈ）、１０．５２（ｓ、１Ｈ）、９．５８（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．５７−３．４１（ｍ、４Ｈ）、３．１９−２．９３（ｍ、４Ｈ）、２．２７−２．１３（ｍ、４Ｈ）、１．７９−１．６５（ｍ、４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２２Ｈ_２７ＣｌＮ_４Ｏ_２、４１５．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４１５．１

【0476】

（実施例４２）
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−アミドのトリフルオロ酢酸塩

【化183】

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【0477】

表題の化合物の調製を４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩（実施例１の段階（ｄ）で調製したまま）と２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニルアミン（実施例３３の段階（ｃ）で調製したまま）のカップリングを実施例３４の段階（ｃ）に示した手順に従って起こさせた後にＳＥＭ保護基の除去を実施例３４の段階（ｄ）に示した手順に従って起こさせることで実施した。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．１９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．８３（ｍ、１Ｈ）、４．１７−４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．８９−３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．６６−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．４７−３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．２８−３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．１２−３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．２２（ｍ、４Ｈ）、１．９０−１．７５（ｍ、４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２３Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_２、４０６．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４０６．２．

【0478】

（実施例４３）
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−アミドのトリフルオロ酢酸塩

【化184】

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【0479】

表題の化合物の調製を５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（ＷＯ２００４０９６７９５）と２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニルアミン（実施例３３の段階（ｃ）で調製したまま）のカップリングを実施例３４の段階（ｃ）に示した手順に従って起こさせることで実施した。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．８１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．８１（ｍ、１Ｈ）、４．１８−４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．８４−３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．６３−３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．４８−３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．２９−３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．１４−３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．１７（ｍ、４Ｈ）、１．８６−１．６８（ｍ、４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２４Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_３、４０６．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４０６．２．

【0480】

（実施例４４）
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−アミドの塩酸塩

【化185】

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【0481】

ａ） ２−シクロヘキソ−１−エニル−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルアミン

【化186】

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【0482】

この化合物の調製を４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルアミンに臭素化を実施例３３の段階（ｂ）示した手順に従って受けさせた後にそれと１−シクロヘキセン−１−イル−ホウ素酸の鈴木カップリングを実施例１の段階（ｅ）に示した手順に従って起こさせることで実施した。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_１７Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ、２７３．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２７２．７

【0483】

ｂ） ５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−アミドの塩酸塩
表題の化合物の調製を４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩（実施例１の段階（ｄ）で調製したまま）と２−シクロヘキソ−１−エニル−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルアミン（この上に示した段階で調製したまま）のカップリングを実施例３４の段階（ｃ）に示した手順に従って起こさせた後にＳＥＭ保護基の除去を実施例３４の段階（ｄ）に示した手順に従って起こさせることで実施した。Ｃｌ⁻イオン形態のＢｉｏＲａｄ ＡＧ２−Ｘ８樹脂を用いてトリフルオロ酢酸塩から塩酸塩を生じさせた。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１４．３４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．４５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．８５（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．８４（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）、４．０１−３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．３１−３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．２９−２．１５（ｍ、４Ｈ）、１．８０−１．６４（ｍ、４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２２Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_２、３９２．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３９１．９

【0484】

（実施例４５）
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（１−メチル−１−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−アミドのトリフルオロ酢酸塩

【化187】

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【0485】

表題の化合物の調製を過塩素酸Ｎ−イソプロピリデンピロリジニウム（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２８、３０２１、（１９６３））を親電子剤として用いて実施例４６の段階（ａ）に示した手順に従うことで実施した。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．４３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８４（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．２２（ｍ、４Ｈ）、２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．１３（ｍ、２Ｈ）、２．０８−１．９３（ｍ、４Ｈ）、１．８６（ｓ、６Ｈ）、１．６４（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．１３（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２６Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ、４３２．３（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４３１．９．

【0486】

（実施例４６）
［４−［（５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−ヒドロキシ−酢酸

【化188】

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【0487】

ａ） ［４−［（５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−ヒドロキシ−酢酸エチルエステル

【化189】

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【0488】

４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド（７１ｍｇ、０．１８ミリモル）（実施例１４の段階（ｃ）で調製したまま）を３ｍＬのＴＨＦに入れることで生じさせた−４０℃の懸濁液にＴＨＦ中２Ｍのイソプロピルマグネシウムクロライド（ｉ−ＰｒＭｇＣｌ）溶液（０．２３ｍＬ、０．４６ミリモル）を加えた後、その溶液を０℃に温めて１０分間撹拌した。次に、その溶液を−７８℃に冷却し、ペンタン中１．７Ｍのｔ−ＢｕＬｉ溶液（０．２８ｍＬ、０．４８ミリモル）を滴下した後直ちにトルエン中４０％のグリオキサル酸エチル溶液（０．２３ｍＬ、０．９０ミリモル）を加えた。−７８℃で５分後に飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）で反応を消滅させ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）を用いた抽出を実施し、Ｎａ_２ＳＯ_４を用いた乾燥そして真空下の濃縮を実施した。表題の化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）にかけて５０−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させて精製することで３７ｍｇ（５０％）の表題の化合物を白色の固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２３Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_２、４２３．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４２３．１．

【0489】

ｂ） ［４−［（５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−ヒドロキシ−酢酸
［４−［（５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−ヒドロキシ−酢酸エチルエステル（この上に示した段階で調製したまま）（３０．０ｍｇ、７１μモル）を０．２ｍＬのＥｔＯＨに入れることで生じさせた室温の溶液に２ＮのＫＯＨ溶液（７１μＬ、１４．２μモル）を加えた後、その反応物を２時間撹拌した。次に、ｐＨを２ＭのＴＦＡ溶液で２に調整した後、表題の化合物をＲＰ−ＨＰＬＣにかけて０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ中２０％から５０％のＣＨ_３ＣＮに１０分かけて至らせる線形勾配で溶離させて精製することで２０ｍｇ（７１％）の白色の固体を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．２４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．７８（ｍ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、１Ｈ）、２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｔ、Ｊ＝６．３、６．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．１１（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２１Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２、３９５．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３９５．１．

【0490】

（実施例４７）
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−フェニル］−アミド

【化190】

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【0491】

この化合物の調製を４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド（実施例１４の段階（ｃ）で調製したまま）を用いかつ（Ｓ）−グリシジルメチルエーテルを親電子剤として用いて実施例４６の段階（ａ）に示した手順に従うことで実施した。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．１０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．７３（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６９（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．０７（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２３Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_３、４０９．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４０９．１．

【0492】

（実施例４８）
３−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−アクリル酸

【化191】

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【0493】

ａ） ３−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−アクリル酸ｔ−ブチルエステル

【化192】

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【0494】

フラスコに４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４−ブロモ−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−アミド（７９ｍｇ、０．１６ミリモル）（実施例１の段階（ｆ）で調製したまま）、アクリル酸ｔ−ブチル（４１ｍｇ、０．３２ミリモル）、炭酸セシウム（５７ｍｇ、０．１８ミリモル）、（ｔ−Ｂｕ_３Ｐ）_２Ｐｄ（０）（８．２ｍｇ、０．０１６ミリモル）および１ｍＬのジオキサンを仕込んで、マイクロ波反応槽内で１３５℃に３０分間加熱した。その粗反応混合物を１０−ｇ ＳＰＥカラムに充填した後、表題の化合物を１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させることで３０ｍｇ（３４％）の白色の固体を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_３０Ｈ_４０Ｎ_４Ｏ_４Ｓｉ、５４９．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：５４８．９．

【0495】

ｂ） ３−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−アクリル酸
３−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−アクリル酸ｔ−ブチルエステル（３０ｍｇ、０．０５５ミリモル）（この上に示した段階で調製したまま）を１．０ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた溶液に０．３０ｍＬのＴＦＡ、０．０２６ｍＬのＥｔＯＨを加えた後、室温で２時間撹拌した。その混合物に濃縮を受けさせた後、その残留物をＭｅＯＨと一緒にして磨り潰すことで１９ｍｇ（９５％）の表題の化合物を白色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１４．３９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．８３（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ），７．５６（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８３（ｍ、１Ｈ）、２．３１−２．１４（ｍ、４Ｈ）、１．８１−１．６５（ｍ、４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２０Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ_３、３６３．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３６３．０．

【0496】

（実施例４９）
［５−［（５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−６−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−ピリジン−２−イル］−酢酸

【化193】

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【0497】

ａ） （５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステル

【化194】

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【0498】

ＮａＨ（６０％の分散液、０．９００ｇ、２２．５ミリモル）を４０ｍＬのＴＨＦに入れることで生じさせた懸濁液にマロン酸ｔ−ブチルエステルエチルエステル（４．００ｍＬ、２１．１ミリモル）を加えた後、その混合物を室温で１５分間撹拌した。次に、その混合物に２−クロロ−５−ニトロ−ピリジン（２．５６ｇ、１６．０ミリモル）を加えた後、その反応物を室温で１０時間撹拌した。その混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ_４Ｃｌ（２ｘ１００ｍＬ）そして食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた後、その混合物を室温で２時間撹拌した。その混合物に濃縮を受けさせ、その残留物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解させ、ＮａＨＣＯ_３（２ｘ１００ｍＬ）そして食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で再び乾燥させた後、真空下で濃縮した。表題の化合物をフラッシュクロマトグラフィーにかけて３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させて精製することで２．３５ｇ（７０％）の明黄色の固体を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：δ９．３８（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、２Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）．

【0499】

ｂ） ［５−アミノ−６−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−ピリジン−２−イル］−酢酸エチルエステル

【化195】

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【0500】

この化合物の調製を（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステル（この上に示した段階で調製したまま）を用いて実施例３３の段階（ｂ）に示したニトロ還元および臭素化手順に従うことに続いて４，４−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イルホウ素酸との鈴木カップリングを実施例１の段階（ｅ）に示した手順に従って起こさせることで実した。質量スペクトル（ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_１７Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_２、２８９．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２８９．２．

【0501】

ｃ） ［５−［（５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−６−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−ピリジン−２−イル］−酢酸エチルエステル

【化196】

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【0502】

表題の化合物の調製を４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩（実施例１の段階（ｄ）で調製したまま）と［５−アミノ−６−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−ピリジン−２−イル］−酢酸エチルエステル（この上に示した段階で調製したまま）のカップリングを実施例３４の段階（ｃ）に示した手順に従って起こさせた後にＳＥＭ保護基の除去を実施例３４の段階（ｄ）に示した手順に従って起こさせることで実施した。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２２Ｈ_２５ＣｌＮ_５Ｏ_３、４０８．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４０８．２．

【0503】

ｄ） ［５−［（５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−６−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−ピリジン−２−イル］−酢酸

【化197】

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【0504】

表題の化合物の調製を［５−［（５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−６−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−ピリジン−２−イル］−酢酸エチルエステル（この上に示した段階で調製したまま）を用いてエチルエステルの加水分解を実施例４６の段階（ｂ）に示した手順に従って起こさせることで実施した。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１４．２８（ｓ、１Ｈ）、１２．４７（ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．８７（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、２．３９（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、０．９７（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２０Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_３、３８０．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３８０．２．

【0505】

（実施例５０）
［５−［（４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−６−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−ピリジン−２−イル］−酢酸エチルエステルのトリフルオロ酢酸塩

【化198】

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【0506】

表題の化合物の調製を４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．、５９（１７）、２６７３−６、（１９８１））と［５−アミノ−６−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−ピリジン−２−イル］−酢酸エチルエステル（実施例４９の段階（ｂ）で調製したまま）のカップリングを実施例３４の段階（ｃ）に示した手順に従って起こさせることで実施した。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．４８（ｓ、１Ｈ）、９．５１（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｍ、１Ｈ）、５．６５（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．０１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．７０（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２３Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_３、４０７．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４０７．２．

【0507】

（実施例５１）
［５−［（４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−６−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−ピリジン−２−イル］−酢酸のトリフルオロ酢酸塩

【化199】

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【0508】

表題の化合物の調製を［５−［（４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−６−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−ピリジン−２−イル］−酢酸エチルエステル（この上に示した段階で調製したまま）を用いてエチルエステルの加水分解を実施例４６の段階（ｂ）に示した手順に従って起こさせることで実施した。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．７０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．７４（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝３．２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、１Ｈ）、５．８７（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２１Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_３、３７９．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３７９．２．

【0509】

（実施例５２）
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−［１−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１−メチル−エチル］−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミドのトリフルオロ酢酸塩

【化200】

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【0510】

５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−アミド（６０ｍｇ、０．１６ミリモル）（実施例１４の段階（ｄ）で調製したまま）を１ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた懸濁液に２−ジメチルアミノ−エタノール（０．３２ｍＬ、３．２０ミリモル）、ＴＦＡ（０．３７ｍＬ、４．８０ミリモル）を加えた後、その混合物を６０℃に６時間加熱した。その混合物に濃縮を受けさせた後、表題の化合物をＣ１８カラム使用ＲＰ−ＨＰＬＣにかけて０．１％ ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ中３０から５５％のＣＨ_３ＣＮに９分かけて至らせる線形勾配で溶離させて精製することで１０ｍｇ（１１％）の白色の固体を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．２６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｓ、６Ｈ）、２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｓ、６Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．１２（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２６Ｈ_３５Ｎ_５Ｏ_２、４５０．３（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４５０．０．

【0511】

（実施例５３）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−［（２−−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−メチル］−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミドのトリフルオロ酢酸塩

【化201】

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【0512】

ａ） ２−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセトアミド

【化202】

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【0513】

（４−アミノ−フェニル）−酢酸（３２０ｍｇ、２．１０ミリモル）をＣＨ_３ＣＮ（４ｍＬ）とＡｃＯＨ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にＮＢＳ（３７３ｍｇ、２．１０ミリモル）をＣＨ_３ＣＮ（３ｍＬ）に入れて加えた。その反応物を室温になるまで１時間かけて温めた後、真空下で濃縮することで（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−酢酸と出発材料の混合物を得て、それをさらなる精製無しに用いた。その粗（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−酢酸（４９０ｍｇ、２．１２ミリモル）、ＥＤＣＩ（４８７ｍｇ、２．５４ミリモル）、ＨＯＢｔ（３４３ｍｇ、２．５４ミリモル）およびＮ^１，Ｎ^１−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン（２８１ｍｇ、３．１９ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に入れてスラリー状にし、ＮＥｔ_３（９１０μＬ、６．３６ミリモル）で処理した後、一晩撹拌した。その反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた後、真空下で濃縮した。その粗残留物を調製用ＴＬＣ（１０％ ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ_３）で精製することで７０ｍｇ（１１％）の表題の化合物を得た。 ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；４００ＭＨｚ）δ７．２５（ｓ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．９３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１、２．０Ｈｚ）、６．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．０４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．０３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、２Ｈ）、３．２４−３．１９（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｓ、６Ｈ）．

【0514】

ｂ） ２−［４−アミノ−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセトアミド

【化203】

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【0515】

フラスコに２−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセトアミド（この上に示した段階で調製したまま、８３ｍｇ、０．２７ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４．０ｍｇ、０．００８０ミリモル）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（５．６ｍｇ、０．０１０ミリモル）およびＫ_３ＰＯ_４（０．１７ｇ、０．８２ミリモル）を入れて、それにジオキサン（３ｍＬ）を仕込んだ後、その反応物を１００℃に４８時間加熱した。その時点で反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した後、水（２５ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた後、真空下で濃縮した。その粗残留物を調製用ＴＬＣ（１０％ ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ_３）で精製することで２６ｍｇ（２８％）の表題の化合物を黄褐色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；４００ＭＨｚ）：δ６．８５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０、２．１Ｈｚ）、６．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、６．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．０１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．６０（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．３５（ｓ、２Ｈ）、３．２３−３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、２．２０−２．１４（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｓ、６Ｈ）、１．９０−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）．

【0516】

ｃ） ４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−［（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−メチル］−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド

【化204】

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【0517】

表題の化合物の調製を２−［４−アミノ−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセトアミド（この上に示した段階で調製したまま）および４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム（実施例１の段階（ｄ）で調製したまま）を用いて実施例１の段階（ｆ）に示した手順に従うことで実施した。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_３１Ｈ_４６Ｎ_６Ｏ_３Ｓｉ、５７９．３（Ｍ＋Ｈ）、測定値：５７９．３．

【0518】

ｄ） ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−［（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−メチル］−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミドのトリフルオロ酢酸塩
表題の化合物の調製を４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−［（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−メチル］−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま）を用いて実施例１の段階（ｇ）に示した手順に従うことで実施した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３、２．０Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．７４（ｍ、１Ｈ）、３．５７−３．５４（ｍ、４Ｈ）、３．２５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、２．９２（ｓ、６Ｈ）、２．３２−２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．０７−２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．０８（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２５Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_２、４４９．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４４９．３．

【0519】

（実施例５４）
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−［（３−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アミド

【化205】

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【0520】

ａ） Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−ニトロ−フェニル）−アセトアミド

【化206】

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【0521】

３−ヒドロキシプロピルアミン（５０７ｍｇ、６．７６ミリモル）およびトリエチルアミン（１．８８ｍＬ、０．０１３モル）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を０℃で撹拌しながらこれに（４−ニトロ−フェニル）−アセチルクロライド（１．３５ｇ、６．７６ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に入れて滴下した。その暗赤色の溶液を室温に温めた後、水（５０ｍＬ）の中に注ぎ込んだ。層分離を起こさせ、その有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた後、真空下で濃縮した。その粗材料を調製用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（５％−ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ_３）で精製することで１８３ｍｇ（１１％）の表題の化合物を固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；４００ＭＨｚ）：δ８．１２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．０９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、３．５７−３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．３６−３．３１（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．５７（ｍ、２Ｈ）．

【0522】

ｂ） ２−（４−アミノ−フェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−アセトアミド

【化207】

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【0523】

Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−ニトロ−フェニル）−アセトアミド（この上に示した段階で調製したまま、１８３ｍｇ、０．７６８ミリモル）および５％ Ｐｄ−Ｃ（１３０ｍｇ）をＥｔＯＨ−ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ、４：１（体積／体積））に入れることで生じさせたスラリーを１気圧のＨ_２下で２時間撹拌した。その反応物を濾過した後、濃縮することで１５２ｍｇ（９５％）の表題の化合物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６；４００ＭＨｚ）：δ７．７８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．４７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．８８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．３９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、３．４３−３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｓ、２Ｈ）、３．０８−３．０３（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．４８（ｍ、２Ｈ）．

【0524】

ｃ） ２−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−アセトアミド

【化208】

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【0525】

表題の化合物の調製を２−（４−アミノ−フェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−アセトアミド（この上に示した段階で調製したまま）およびＮＢＳを用いて実施例７の段階（ｃ）に示した手順に従うことで実施した。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_１１Ｈ_１５ＢｒＮ_２Ｏ_２、２８７．０（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２８７．０．

【0526】

ｄ） ２−［４−アミノ−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−アセトアミド

【化209】

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【0527】

表題の化合物の調製を２−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−アセトアミド（この上に示した段階で調製したまま）、４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イルホウ素酸およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４を用いて実施例１の段階（ｅ）に示した手順に従うことで実施した。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_１９Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_２、３１７．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３１７．１．

【0528】

ｅ） ４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−［（３−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アミド

【化210】

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【0529】

表題の化合物の調製を２−［４−アミノ−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−アセトアミド（この上に示した段階で調製したまま）、４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム（実施例１の段階（ｄ）で調製したまま）、ＰｙＢｒｏＰおよびＤＩＥＡを用いて実施例１の段階（ｆ）に示した手順に従うことで実施した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；４００ＭＨｚ）：δ９．７４（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ．１Ｈ、Ｊ＝８．４、１．９Ｈｚ）、７．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．０３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、５．７５（ｓ、１Ｈ）、４．２２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．６７−３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．６１−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、３．３８−３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．２７−２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．０８−２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．０９（ｓ、６Ｈ）、０．９８−０．９４（ｍ、２Ｈ）、０．００（ｓ、９Ｈ）．

【0530】

ｆ） ５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−［（３−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アミド

【化211】

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【0531】

表題の化合物の調製を４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−［（３−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アミド（この上に示した段階で調製したまま）を用いて実施例１の段階（ｇ）に示した手順に従うことで実施した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：ｄ ８．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２、１．８Ｈｚ）、７．０４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）、５．６４（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．３７（ｓ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．２１−２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．９７−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、０．９７（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２４Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_３、４３６．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４３６．２．

【0532】

（実施例５５）
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−［３−（エチル−メチル−アミノ）−プロピル］−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド

【化212】

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【0533】

ａ） １−（５−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−４−メチル−ピペリジン

【化213】

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【0534】

丸底フラスコに４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（６４０ｍｇ、２．９２ミリモル）を入れて、それに４−メチルピペリジン（４ｍＬ）を加えた後、その反応物を４０℃で一晩撹拌した。その時点で暗色の溶液を水（２５ｍＬ）の中に注ぎ込んだ後、ＤＣＭ（２ｘ２５ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にして水（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた後、真空下で濃縮することで５５６ｍｇ（６４％）の１−（５−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−４−メチル−ピペリジンをオレンジ色の油として得て、それをさらなる精製無しに用いた。

【0535】

ｂ） ３−［３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−ニトロ−フェニル］−プロポ−２−イン−１−オール

【化214】

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【0536】

丸底フラスコに１−（５−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−４−メチル−ピペリジン（この上で調製したまま、４００ｍｇ、１．３３ミリモル）を８ｍＬのジオキサンに入れて加え、それにプロパルギルアルコール（１５５μＬ、２．６４ミリモル）、ビス−ジクロロ（トリフェニルホスフィニル）パラジウム（ＩＩ）（５６．３ｍｇ、０．０７９８ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．０ｍｇ、０．０２ミリモル）およびトリエチルアミン（７４１μＬ、５．３２ミリモル）を加えた。その結果として得た物を８０℃に１６時間加熱した。次に、その反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた後、真空下で濃縮した。その粗材料を調製用薄層クロマトグラフィー（７５％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することで２８０ｍｇ（７７％）の表題の化合物を赤色がかった油として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；４００ＭＨｚ）：δ７．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、６．９８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、１．６Ｈｚ）、３．２３−３．２６（ｍ、２Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、１．７３−１．４２（ｍ、５Ｈ）、２．８６−２．７９（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）．

【0537】

ｃ） エチル−メチル−｛３−［３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−ニトロ−フェニル］−プロポ−２−イニル｝−アミン

【化215】

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【0538】

３−［３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−ニトロ−フェニル］−プロポ−２−イン−１−オール（この上に示した段階で調製したまま、４７ｍｇ、０．１７ミリモル）を４ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた溶液を０℃で撹拌しながらこれにトリエチルアミン（７１μＬ、０．５１ミリモル）に続いてメタンスルホニルクロライド（１７μＬ、０．２２ミリモル）を加えた。その反応物を１０分間撹拌し、その時点でエチルメチルアミン（４滴）を加えた。その結果として得た物を２０分間還流させた後、水（２０ｍＬ）の中に注ぎ込んだ。その水層にＤＣＭ（２ｘ２５ｍＬ）を用いた抽出を受けさせ、その有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた後、真空下で濃縮した。その残留物を調製用ＴＬＣ（１０％−ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ_３）で精製することで５９ｍｇ（１００％）の表題の化合物を油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）下記として計算した値：Ｃ_１８Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_２、３１６．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３１６．２．

【0539】

ｄ） ４−［３−（エチル−メチル−アミノ）−プロピル］−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミン

【化216】

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【0540】

表題の化合物の調製をエチル−メチル−｛３−［３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−ニトロ−フェニル］−プロポ−２−イニル｝−アミン（この上に示した段階で調製したまま）を用いて実施例５４の段階（ｂ）に示した手順に従うことで実施した。

【0541】

質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）下記として計算した値：Ｃ_１８Ｈ_３１Ｎ_３、２９０．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２９０．２．

【0542】

ｅ） ５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−［３−（エチル−メチル−アミノ）−プロピル］−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（ＷＯ ２００４０９６７９５−Ａ２、２３ｍｇ、０．１６ミリモル）をＤＣＭ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の混合物にＤＭＦ（１０μＬ）に続いて塩化オクザリル（１５μＬ、０．１７ミリモル）を加えた後、１時間撹拌した。その反応物に濃縮を真空下で受けさせ、トルエン（２ｘ５ｍＬ）を用いた共沸を受けさせ、そしてそれをさらなる精製無しに直ちに用いた。４−［３−（エチル−メチル−アミノ）−プロピル］−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミン（この上に示した段階で調製したまま、３２ｍｇ、０．１１ミリモル）をＤＣＭ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にＤＩＥＡ（４８μＬ、０．２７ミリモル）に続いて５−シアノ−フラン−２−カルボニルクロライド（この上で調製したまま、２２ｍｇ、０．１６ミリモル）を加えた。その反応物を室温に一晩温め、その時点でそれをＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた後、真空下で濃縮した。調製用ＴＬＣ（１０％ ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ_３）を用いた精製で２０ｍｇ（４５％）の表題の化合物を黄褐色の油状固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；４００ＭＨｚ）：δ９．６９（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．００−６．９７（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、３．０１−２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．７８−２．６４（ｍ、７Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．０４−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．８９−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．４６（ｍ、５Ｈ）、１．２５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、１．１０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、０．９３−０．８９（ｍ、２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）下記として計算した値：Ｃ_２４Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_２、４０９．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４０９．３．

【0543】

（実施例５６）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−６−［１−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−メチル−エチル］−ピリジン−３−イル｝−アミド

【化217】

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【0544】

ａ） ６−ブロモ−２−ヨード−ピリジン−３−イルアミン

【化218】

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【0545】

６−ブロモ−ピリジン−３−イルアミン（１０．２ｇ、０．０５８０モル）およびＡｇ_２ＳＯ_４（１８．１ｇ、０．０５８０モル）をＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにＩ_２（７．５９ｇ、０．０５８０モル）を加えた後、その反応物を一晩撹拌した。その時点でヘキサン（２００ｍＬ）を加えた後、その結果として得た混合物をセライトに通して濾過した。溶媒を真空下で除去し、ＣＨＣｌ_３（２００ｍＬ）に溶解させ、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（１００ｍＬ）そして水（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。溶媒を真空下で濃縮し、その残留物を熱ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、濾過した後、ヘキサン（１００ｍＬ）で処理した。濾過を実施することで１１．２ｇ（６５％）の表題の化合物を白色結晶性材料として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；４００ＭＨｚ）：δ７．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．０６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）．

【0546】

ｂ） ６−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−ピリジン−３−イルアミン

【化219】

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【0547】

表題の化合物の調製を６−ブロモ−２−ヨード−ピリジン−３−イルアミン
（この上に示した段階で調製したまま、３４８ｍｇ、１．１７ミリモル）、４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イルホウ素酸（１９８ｍｇ、１．２８ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１３５ｍｇ、０．１１７モル）および２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（１５．２ｍＬ、３０．５ミリモル）を用いて実施例３４の段階（ｂ）に示した手順に従うことで実施した（４１７ｍｇ、４６％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；４００ＭＨｚ）：δ７．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、５．９５（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．４３−２．３９（ｍ、２Ｈ）、１．９９−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、０．９９（ｓ、６Ｈ）．

【0548】

ｃ） ４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−ピリジン−３−イル］−アミド

【化220】

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【0549】

表題の化合物の調製を６−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−ピリジン−３−イルアミン（この上に示した段階で調製したまま、６０ｍｇ、０．２１ミリモル）、４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム（実施例１の段階（ｄ）で調製したまま、９１．０ｍｇ、０．２９０ミリモル）、ＰｙＢｒｏＰ（１５７ｍｇ、０．３３０ミリモル）およびＤＩＥＡ（９１．０μＬ、０．５２０ミリモル）を用いて実施例１の段階（ｆ）に示した手順に従うことで実施した（８４ｍｇ、７８％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；４００ＭＨｚ）：δ９．９１（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．００（ｍ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、３．６７（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．１２（ｓ、６Ｈ）、０．９８（ｍ、２Ｈ）．

【0550】

ｄ） ５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−ピリジン−３−イル］−アミド

【化221】

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【0551】

表題の化合物の調製を４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−ピリジン−３−イル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま）を用いて実施例１の段階（ｇ）に示した手順に従うことで実施した。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_１８Ｈ_１８ＢｒＮ_５Ｏ、４００．０（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４００．０．

【0552】

ｅ） ５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−３−イル］−アミド

【化222】

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【0553】

表題の化合物の調製を５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−ピリジン−３−イル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま）を用いて実施例１の段階（ｈ）に示した手順に従うことで実施する。

【0554】

ｆ） ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−６−［１−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−１−メチル−エチル］−ピリジン−３−イル｝−アミド
表題の化合物の調製を５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−３−イル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま）、Ｎ−エチルピペラジンおよび塩化チオニルを用いてＤＣＭ溶媒中で実施例１４の段階（ｅ）に示した手順に従うことで実施する。

【0555】

（実施例５７）
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−６−［１−メチル−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリジン−３−イル｝−アミド

【化223】

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【0556】

ａ） ５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−６−［１−メチル−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリジン−３−イル｝−アミド
表題の化合物の調製を５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−３−イル］−アミド（実施例５６の段階（ｅ）で調製したまま）、Ｎ−メチルピペラジンおよび塩化チオニルを用いてＤＣＭ溶媒中で実施例１４の段階（ｅ）に示した手順に従うことで実施する。

【0557】

（実施例５８）
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−６−（１−メチル−１−モルホリン−４−イル−エチル）−ピリジン−３−イル］−アミド

【化224】

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【0558】

ａ） ５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−６−（１−メチル−１−モルホリン−４−イル−エチル）−ピリジン−３−イル］−アミド
表題の化合物の調製を５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−３−イル］−アミド（実施例５６の段階（ｅ）で調製したまま）、モルホリンおよび塩化チオニルいてＤＣＭ溶媒中で実施例１４の段階（ｅ）に示した手順に従うことで実施する。

【0559】

（実施例５９）
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−６−［１−（２−メトキシ−エチルアミノ）−１−メチル−エチル］−ピリジン−３−イル｝−アミド

【化225】

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【0560】

ａ） ４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−６−（１−エトキシ−ビニル）−ピリジン−３−イル］−アミド

【化226】

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【0561】

丸底フラスコに４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−ピリジン−３−イル］−アミド（実施例５６の段階（ｃ）で調製したまま、３２ｍｇ、０．０６０ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（７ｍｇ、０．００６ミリモル）およびトリブチル−（１−エトキシ−ビニル）−スタナン（３０ｍｇ、０．０８０ミリモル）を入れて、これにＤＭＦ（０．７ｍＬ）を加えた後、その結果として得た溶液を１００℃で一晩撹拌した。その反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた後、真空下で濃縮した。その残留物を調製用ＴＬＣ（２０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することで１２ｍｇ（４３％）の表題の化合物を油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２８Ｈ_３９Ｎ_５Ｏ_３Ｓｉ、５２２．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：５２２．３．

【0562】

ｂ） ５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−アセチル−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−ピリジン−３−イル］−アミド

【化227】

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【0563】

表題の化合物の調製を５−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−６−（１−エトキシ−ビニル）−ピリジン−３−イル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま、１２ｍｇ、０．０２３ミリモル）を用いて実施例１の段階（ｇ）に示した手順に従うことで実施した（４．４ｍｇ、５２％）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２０Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_２、３６４．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３６４．１．

【0564】

ｃ） ５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−３−イル］−アミド

【化228】

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【0565】

５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−アセチル−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−ピリジン−３−イル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま、６ｍｇ、０．０１６ミリモル）をＴＨＦ（１ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にメチルマグネシウムブロマイド（ＭｅＭｇＢｒ）（ＴＨＦ中３Ｍ、４１μＬ、０．０７２ミリモル）を加えた。２０分後に更に２．５当量のＭｅＭｇＢｒを加え、その反応物を室温に温めた後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２ｍＬ）で反応を消滅させた。そのスラリーを５−ｇ Ｓｅｐ−Ｐａｋに通して濾過した後、真空下で濃縮した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２５０−ｍｇ、３−ｍＬ Ｓｕｐｅｌｃｏ Ｓｉ管、ＣＨＣｌ_３−２％ ＣＨＣｌ_３−ＭｅＯＨの勾配）で精製することで２．６ｍｇ（４３％）の表題の化合物を白色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、５．８６（ｓ、１Ｈ）、２．３９−２．３７（ｍ、２Ｈ）、１．９９−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．４３（ｓ、６Ｈ）、０．９９（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２１Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_２、３８０．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３８０．１．

【0566】

ｄ） ５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−（ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−６−［１−（２−メトキシ−エチルアミノ）−１−メチル−エチル］−ピリジン−３−イル｝−アミド
表題の化合物の調製を５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−３−イル］−アミド（実施例５９の段階（ｅ）で調製したまま）、メトキシエチルアミンおよび塩化チオニルを用いてＤＣＭ溶媒中で実施例１４の段階（ｅ）に示した手順に従うことで実施する。

【0567】

（実施例６０）
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−アミドの塩酸塩

【化229】

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【0568】

ａ） ２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニルアミン

【化230】

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【0569】

表題の化合物の調製を２−ブロモ−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニルアミン（実施例３３の段階（ｂ）で調製したまま）と４，４−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イルホウ素酸の鈴木カップリングを実施例１の段階（ｅ）に示した手順に従って起こさせることで実施した。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２０Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ、３１５．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３１５．１．

【0570】

ｂ） ５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−アミドの塩酸塩
表題の化合物の調製を４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩（実施例１の段階（ｄ）で調製したまま）と２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニルアミン（この上に示した段階で調製したまま）のカップリングを実施例３４の段階（ｃ）に示した手順に従って起こさせた後にＳＥＭ保護基の除去を実施例３４の段階（ｄ）に示した手順に従って起こさせることで実施した。Ｃｌ⁻イオン形態のＢｉｏＲａｄ ＡＧ２−Ｘ８樹脂を用いてトリフルオロ酢酸塩から塩酸塩を生じさせた。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１４．２７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．５８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．７７（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｍ、１Ｈ）、４．０４−３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．８２−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．１５−２．９８（ｍ、６Ｈ）、２．３１−２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．０１（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２５Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_２、４３４．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４３４．２．

【0571】

（実施例６１）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−［１−メチル−１−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−エチル］−フェニル｝−アミド

【化231】

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【0572】

４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−アミド（実施例１４の段階（ｄ）で調製したまま、５０．０ｍｇ、０．１３２ミリモル）を１ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた−１５℃の懸濁液にＡｒ下で塩化オクザリル（１６μＬ、０．２０ミリモル）を加えた。撹拌を室温で１時間行った後の混合物を冷却して−１５℃に戻した。その反応物に２−ヒドロキシルエチルモルホリン（８０μＬ、０．６６ミリモル）を加えた後、その結果として得た混合物を室温に温めてＡｒ下で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で処理した後の混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）そして食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１−３％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することで表題の化合物（２９ｍｇ、４４％）を白色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；４００ＭＨｚ）：δ９．６８（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ）、７．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．７７（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、３．３４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、２．６１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、２．５４（ｍ、４Ｈ）、２．２５−２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．０７−２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．５２（ｓ、６Ｈ）、１．１１（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２８Ｈ_３７Ｎ_５Ｏ_３、４９２．３（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４９２．０．

【0573】

（実施例６２）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−｛１−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−エチル｝−フェニル）−アミド

【化232】

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【0574】

ａ） １−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−エタノン

【化233】

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【0575】

４−アミノアセトフェノン（５．６７ｇ、０．０４１９モル）を３０ｍＬのＣＨ_３ＣＮに入れることで生じさせた０℃の溶液にＮ−ブロモスクシニミド（７．８３ｇ、０．０４３９モル）を２０ｍＬのＣＨ_３ＣＮに入れて滴下した。その反応物を室温に温めて１６時間撹拌した後、真空下で濃縮した。その粗残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１ｘ１００ｍＬ）そして食塩水（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。溶媒を真空下で除去することで表題の化合物（７．６２ｇ、８５％）を黄色の固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_８Ｈ_８ＢｒＮＯ、２１３．９（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２１４．０．

【0576】

ｂ） １−［４−アミノ−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−エタノン

【化234】

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【0577】

１−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−エタノン（２０．５ｇ、０．９６０モル、この上に示した段階で調製したまま）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（３．９４ｇ、９．６０ミリモル）およびＫ_３ＰＯ_４（６１．０ｇ、０．２８０モル）を２５０ｍＬのトルエンに入れることで生じさせたスラリーに２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（２４．９ｇ、０．１００モル）に続いてＰｄ_２（ｄｂａ）_３（４．３９ｇ、４．８０ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物を激しく撹拌しながら１００℃に加熱した。３時間後に反応物を濾過した後、真空下で濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することで表題の化合物を得た（１５．０ｇ、６４％）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_１６Ｈ_２１ＮＯ、２４４．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２４４．２．

【0578】

ｃ） ４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−アセチル−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド

【化235】

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【0579】

１−［４−アミノ−４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−エタノン（７．８６ｇ、０．０３２０モル、この上に示した段階で調製したまま）、４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩（１３．７ｇ、０．０４５０モル、実施例１の段階（ｄ）で調製したまま）およびＰｙＢｒｏＰ（２２ｇ、０．０４８モル）を１２０ｍＬのＤＭＦに入れることで生じさせた溶液にＤＩＥＡ（１３．９ｍＬ、０．０８００モル）を加えた後、その反応物を一晩撹拌した。次に、その反応物を３００ｍＬの水の中に注ぎ込み、０℃で３０分間激しく撹拌した後、濾過した。その固体を１００ｍＬのトルエンを用いた共沸蒸留で乾燥させた後、真空下で乾燥させた。その粗油を１００ｍＬのＤＣＭに溶解させた後、ヘキサンと一緒にして磨り潰すことで８．２０ｇの表題の化合物を得た。その母液に濃縮を受けさせ、それを５０ｍＬのＤＣＭに溶解させた後、ヘキサンと一緒にして磨り潰すことで別の３．５０ｇを得ることで、表題の化合物を全体で１１．７ｇ（７５％）得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２７Ｈ_３６Ｎ_４Ｏ_３Ｓｉ、４９３．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４９３．１

【0580】

ｄ） ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−アセチル−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド

【化236】

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【0581】

４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−アセチル−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド（８．２ｇ、０．０１６モル、この上に示した段階で調製したまま）を５０ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた溶液を６ｍＬのＥｔＯＨに続いて４２ｍＬのＴＦＡで処理した。その反応物を１時間４５分撹拌し、その時点でそれをＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で希釈し、体積が半分になるまで濃縮した後、ジエチルエーテル（８０ｍＬ）で希釈した。その結果として得た物を真空下で濃縮した後、真空下で一晩乾燥させることで表題の化合物を黄色固体として得た（６．００ｇ、１００％）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２１Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２、３６３．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３６３．１．

【0582】

ｅ） ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−アミド

【化237】

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【0583】

４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−アセチル−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド（６．００ｇ、０．０１６０モル）を１００ｍＬのＴＨＦに入れることで生じさせた−７８℃のスラリーにＭｅＭｇＢｒ溶液（ＴＨＦ中３．０Ｍ、２２ｍＬ、０．０６６モル）をシリンジで２０分かけて加えた。その反応物を約０℃になるまで３０分かけて温めたが、その時点で薄層クロマトグラフィー（１０％ ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ_３）は出発材料が存在する証拠を示さなかった。その反応物を−７８℃に冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を添加して反応を消滅させた後、０℃に温めた。その混合物をエーテル（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した後、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。溶媒を濃縮することで表題の化合物を白色の固体として得た（６．４０ｇ、１００％）。ＮＭＲおよび質量スペクトルデータは実施例１４の段階（ｄ）で生じさせた化合物が示したそれらと同じであった。

【0584】

ｆ） ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−｛１−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−エチル｝−フェニル）−アミド
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま、５０．０ｍｇ、０．１３２ミリモル）を２ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた−１５℃の懸濁液にＡｒ下でＳＯＣｌ_２（２９μＬ、０．４０ミリモル）を加えた。撹拌を室温で１時間行った後の混合物を冷却して−１５℃に戻した。その反応物に２−ヒドロキシルエチルピペラジン（１６２μＬ、１．３２ミリモル）を加えた。撹拌を−１５℃で１時間行った後、その結果として得た混合物を室温に温めてＡｒ下で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で処理した後の混合物をＨ_２Ｏ（２ｘ１０ｍＬ）そして食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２−６％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することで表題の化合物（３７．５ｍｇ、５８％）を白色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ）、７．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．７２（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、２．５２−２．７７（ｍ、１０Ｈ）、２．２５−２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．０４−２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．３８（ｓ、６Ｈ）、１．０８（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２８Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_２、４９１．３（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４９１．０．

【0585】

（実施例６３）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−｛１−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−エチル｝−フェニル）−アミドの塩酸塩

【化238】

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【0586】

４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−｛１−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−エチル｝−フェニル）−アミド（実施例６２で調製したまま、１６２．０ｍｇ、０．３３０ミリモル）を２ｍＬのＥｔＯＨに入れることで生じさせた溶液に２ＮのＨＣｌエーテル溶液（１６５μＬ、０．３３０ミリモル）を加えた。その混合物を室温で０．５時間撹拌し、１ｍＬのジエチルエーテル（Ｅｔ_２Ｏ）を加えた後、その結果として得た混合物を６０℃に溶液が透明になるまで１分間加熱した。その混合物を室温に冷却し、固体を濾過で集めた後、Ｅｔ_２Ｏで洗浄した。乾燥を真空下で実施することで表題の化合物（９２ｍｇ、５３％）をホフホワイトの固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．０Ｈｚ）、７．６４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．８３（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．９３（ｍ、４Ｈ）、３．３７（ｍ、２Ｈ）、２．３３−２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．０５−２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．７２−２．００（ｂｒ ｓ、６Ｈ）、１．６２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．０７（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２８Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_２、４９１．３（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４９１．１．

【0587】

（実施例６４）
（４−｛１−［４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−１−メチル−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸のナトリウム塩

【化239】

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【0588】

（４−｛１−［４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−１−メチル−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸エチルエステル（実施例７９で調製したまま、７２．０ｍｇ、０．１３５ミリモル）を５ｍＬの１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨに入れることで生じさせた溶液に６Ｎ ＮａＯＨ（２２５μＬ、１．３５ミリモル）を加えた。撹拌を室温で１６時間行った後の混合物を１：２ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。その水層に５０ｍＬの食塩水を用いた処理を受けさせた後、ＥｔＯＡｃ（５ｘ３０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にしてＨ_２Ｏ（４ｘ２０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。有機溶媒を真空下で蒸発させることで表題の化合物（６６ｍｇ、９２％）を白色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．０Ｈｚ）、７．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．７２（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｓ、２Ｈ）、３．００−３．１９（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、２．７４（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、２．２４−２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．０５−２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．４１（ｓ、６Ｈ）、１．０７（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２８Ｈ_３５Ｎ_６ＮａＯ_３、５０５．３（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）、測定値：５０４．９．

【0589】

（実施例６５）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−［１−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−１−メチル−エチル］−フェニル｝−アミドの塩酸塩

【化240】

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【0590】

表題の化合物の調製を４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−［１−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−１−メチル−エチル］−フェニル｝−アミド（実施例７８で調製したまま）およびエーテル中２ＮのＨＣｌを用いて実施例６３に記述した如き手順に従うことで実施した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ）、７．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．８１（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、２．８３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、２．３１−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．０７−２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｓ、６Ｈ）、１．６２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．１１（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２４Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_２、４２２．３（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４２１．９．

【0591】

（実施例６６）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１−モルホリン−４−イルメチル−ビニル）−フェニル］−アミドのトリフルオロ酢酸塩

【化241】

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【0592】

ａ） ４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−フェニル］−アミド

【化242】

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【0593】

酢酸３−アセトキシ−２−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−プロピルエステル（５８０ｍｇ、１．００ミリモル、実施例１２の段階（ｃ）で調製したまま）をイソプロピルアルコール（ｉ−ＰｒＯＨ）（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に２Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ、２ミリモル）を加えた。その反応混合物を室温で１時間撹拌した後、ＤＣＭ（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を加えた。その有機層を分離し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた後、濃縮した。その残留物をシリカ（４０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することで表題の化合物を得た（３１２ｍｇ、６３％）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２６Ｈ_３６Ｎ_４Ｏ_４Ｓｉ、４９７．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４９７．０．

【0594】

ｂ） メタンスルホン酸２−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−３−メタンスルホニルオキシ−プロピルエステル

【化243】

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【0595】

４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−フェニル］−アミド（０．６００ｇ、１．２１ミリモル、この上に示した段階で調製したまま）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を０℃に冷却した後、Ｅｔ_３Ｎ（４２１ｍＬ、３．０２ミリモル）およびメタンスルホニルクロライド（１９０ｍＬ、２．４２ミリモル）で処理した。その混合物を０℃で２時間撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した後、水で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて２５−５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いることで表題の化合物（０．５５１ｇ、７０％）を白色の固体として得た。質量スペクトル（ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２８Ｈ_４０Ｎ_４Ｏ_８Ｓ_２Ｓｉ、６５３．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：６５２．８．

【0596】

ｃ） ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１−モルホリン−４−イルメチル−ビニル）−フェニル］−アミドのトリフルオロ酢酸塩
メタンスルホン酸２−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−３−メタンスルホニルオキシ−プロピルエステル（３０．０ｍｇ、０．０４６０ミリモル、この上に示した段階で調製したまま）をＴＨＦ（１ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をモルホリン（２００ｍＬ、２．２９ミリモル）で処理した後、５０℃に１９時間加熱した。その混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、水で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物にＣＨ_２Ｃｌ_２中２０％のＴＦＡ溶液（１ｍＬ）を用いた処理を室温で一晩受けさせた。その残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）にかけて０．１％ ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ中１０から８０％のＣＨ_３ＣＮに２５分かけて至らせて精製することで４．０ｍｇ（１５％）の表題の化合物を白色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ）、７．３１（ｄ、１Ｈ、２．０Ｈｚ）、５．８０−５．７６（ｍ、１Ｈ）、５．７４（ｓ、１Ｈ）、５．５６（ｓ、１Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、３．９６−３．５５（ｍ、４Ｈ）、３．３７−３．０４（ｍ、４Ｈ）、２．２６−２．１６（ｍ、４Ｈ）、１．８２−１．６７（ｍ、４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２４Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_２、４１８．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４１８．４．

【0597】

（実施例６７）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−｛１−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−ビニル｝−フェニル）−アミドのトリフルオロ酢酸塩

【化244】

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【0598】

表題の化合物の調製をメタンスルホン酸２−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−３−メタンスルホニルオキシ−プロピルエステル（実施例６６の段階（ｂ）で調製したまま）および２−メトキシ−エチルアミンを用いて実施例６６の段階（ｃ）に示した手順に従うことで実施した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２．０Ｈｚ）、７．３８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．９３−５．８６（ｍ、１Ｈ）、５．７６（ｓ、１Ｈ）、５．５３（ｓ、１Ｈ）、４．１９（ｓ、２Ｈ）、３．７１−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．３０−３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．３７−２．２８（ｍ、４Ｈ）、１．９５−１．７９（ｍ、４Ｈ）．質量スペクトル（ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２３Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_２、４０６．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４０６．２．

【0599】

（実施例６８）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１−メチルアミノメチル−ビニル）−フェニル］−アミドのトリフルオロ酢酸塩

【化245】

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【0600】

表題の化合物の調製をメタンスルホン酸２−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−３−メタンスルホニルオキシ−プロピルエステル（実施例６６の段階（ｂ）で調製したまま）およびＴＨＦ中のメチルアミン溶液を用いて実施例６６の段階（ｃ）に示した手順に従うことで実施した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２．４Ｈｚ）、７．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、５．９１−５．８５（ｍ、１Ｈ）、５．７４（ｓ、１Ｈ）、５．４９（ｓ、１Ｈ）、４．１４（ｓ、２Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、２．３５−２．２６（ｍ、４Ｈ）、１．９３−１．７７（ｍ、４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２１Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ、３６２．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３６２．３．

【0601】

（実施例６９）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−［１−（２−メトキシ−エチルアミノ）−１−メチル−エチル］−フェニル｝−アミドの塩酸塩

【化246】

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【0602】

４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−［１−（２−メトキシ−エチルアミノ）−１−メチル−エチル］−フェニル｝−アミド（７５０ｍｇ、１．７２ミリモル、実施例２０で調製したまま）をイソプロパノールに入れることで生じさせた溶液（加熱して溶解）にＨＣｌ（３３１ｍＬ、１．７２ミリモル、イソプロパノール中５．２Ｍ）を用いた処理を室温で１時間受けさせた。その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出し、冷ヘキサンで洗浄した後、高真空下で乾燥させることで表題の化合物（４３８ｍｇ、５４％）を白色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．２、２．８Ｈｚ）、７．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、５．８６−５．８０（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、２．９７−２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．１６−２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｓ、６Ｈ）、１．６８−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．１３（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２５Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ_２、４３６．３（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４３５．８．

【0603】

（実施例７０）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−［１−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−１−メチル−エチル］−フェニル｝−アミド

【化247】

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【0604】

４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−アミド（実施例１４の段階（ｄ）で調製したまま、８６ｍｇ、０．２２ミリモル）および（４−メトキシ−フェニル）−メタンチオール（１５７μＬ、１．１３ミリモル）を２ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた０℃の混合物に１７５μＬ（２．２７ミリモル）のＴＦＡを加えた。その混合物を室温に一晩温め、その時点でそれをＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用調製用ＴＬＣ（５％ メタノール−ＣＨＣｌ_３）で精製することで表題の化合物を得た（６３ｍｇ、５４％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；４００ＭＨｚ）：δ１２．７８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．７５（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５、２．１Ｈｚ）、７．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．０４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．７５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．８０（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｓ、６Ｈ）、１．６１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．１２（ｓ、６Ｈ）．

【0605】

（実施例７１）
チオ酢酸Ｓ−｛１−［４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−１−メチル−エチル｝エステル

【化248】

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【0606】

表題の化合物の調製を４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−アミド（実施例１４の段階（ｄ）で調製したまま）およびチオ酢酸を用いて実施例７０に記述した条件を用いることで実施した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；４００ＭＨｚ）：δ９．７３（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、５．７９（ｍ、１Ｈ）、２．３２−２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．８６（ｓ、６Ｈ）、１．５９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．１１（ｓ、６Ｈ）．

【0607】

（実施例７２）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−［１−メチル−１−（ピリジン−２−イルアミノ）−エチル］−フェニル｝−アミド

【化249】

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【0608】

４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−アミド（実施例１４の段階（ｄ）で調製したまま、１２０ｍｇ、０．３１７ミリモル）および２−アミノピリジン（４４８ｍｇ、４．７６ミリモル）を５ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた０℃の混合物に２４４μＬ（３．１７ミリモル）のＴＦＡを加えた。その混合物を室温に温め、その時点でそれを氷浴で冷却した後、濾過した。その濾液に濃縮を真空下でＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を用いて受けさせた後、調製用薄層クロマトグラフィーを用いた精製［１０％ ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ_３を用いて（２ｘ）］を受けさせることで２．５ｍｇ（２％）の表題の化合物を白色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３−ＣＤ_３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．１６ （ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．１６−７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．４４（ｍ、１Ｈ）、５．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．６６（ｍ、１Ｈ）、２．１６−２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｓ、６Ｈ）、１．５２−１．４４（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２７Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ ４５５．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４５５．１．

【0609】

（実施例７３）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−［１−メチル−１−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル］−フェニル｝−アミド

【化250】

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【0610】

表題の化合物の調製を４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−アミド（実施例１４の段階（ｄ）で調製したまま）および２−アミノ−６−メチルピリジンを用いて実施例７２に記述した条件を用いることで実施した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３−ＣＤ_３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．２６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．０Ｈｚ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．５４−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、６．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．０７（ｍ、１Ｈ）、５．６７（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．２０−２．１４（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、１．７１（ｓ、６Ｈ）、１．５１−１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２８Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ、４６９．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４６９．１．

【0611】

以下に示す実施例の製造を以下の表に示す如き相当する反応体を用いて前記実施例の手順に従って実施した：

【表3】

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【0612】

【表4】

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【0613】

【表5】

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【0614】

以下に示す実施例の製造を以下の表に示す如き相当する反応体を用いて前記実施例の手順に従って実施する：

【0615】

【表6】

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【0616】

【表7】

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【0617】

【表8】

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【0618】

【表9】

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【0619】

【表10】

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【0620】

【表11】

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【0621】

【表12】

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【0622】

【表13】

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【0623】

【表14】

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【0624】

【表15】

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【0625】

【表16】

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【0626】

【表17】

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【0627】

【表18】

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【0628】

【表19】

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【0629】

【表20】

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【0630】

【表21】

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【0631】

【表22】

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【0632】

【表23】

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【0633】

【表24】

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【0634】

【表25】

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【0635】

【表26】

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【0636】

【表27】

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【0637】

【表28】

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【0638】

【表29】

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【0639】

【表30】

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【0640】

以下に示す実施例の製造を本資料および当技術分野の技術者に公知の他の手順に従って実施した：

【0641】

（実施例１３８）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−［１，１−ジメチル−２−（２−メチルスルファニル−エチルアミノ）−エチル］−フェニル｝−アミド

【化251】

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【0642】

ａ） ２−メチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロパン−１−オール

【化252】

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【0643】

水素化リチウムアルミニウム（１．００ｇ、２６．３ミリモル）を５０ｍＬのＴＨＦに入れることで生じさせた０℃の懸濁液に２−メチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（２．２０ｇ、９．８６ミリモル、Ｈａｒｔｗｉｇ他、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ、２００４、１２６、５１８２）を１０ｍＬのＴＨＦに入れて滴下した。その結果として得た混合物を０℃で３時間撹拌し、１ｍＬのＨ_２Ｏに続いて１ｍＬの１５％ ＮａＯＨ水溶液および３ｍＬのＨ_２Ｏで処理した。固体をセライトを用いた濾過で除去した後、その濾液に濃縮を真空下で受けさせることで明黄色の油を得た（１．５６ｇ、８１％）。その生成物をさらなる精製無しに次の段階で用いた。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；４００ＭＨｚ）：δ７．９２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、６Ｈ）．

【0644】

ｂ） ｔ−ブチル−ジメチル−［２−メチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロポキシ］−シラン

【化253】

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【0645】

２−メチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロパン−１−オール（この上に示した段階で調製したまま、１．５０ｇ、７．６８ミリモル）およびｔ−ブチル−ジメチルシリルクロライド（１．５１ｇ、９．９９ミリモル）を６０ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた混合物にイミダゾール（３．０９ｇ、４５．４ミリモル）をゆっくり加えた。撹拌を室温で１６時間行った後の混合物を４０ｍＬのＤＣＭで処理した後、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）、１５％のクエン酸水溶液（３０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（０−５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで１．８２ｇ（６５％）の表題の化合物を明褐色の油として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；４００ＭＨｚ）：δ７．８５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、１．３５（ｓ、６Ｈ）、０．８６（ｓ、９Ｈ）、−０．０４（ｓ、６Ｈ）．

【0646】

ｃ） ４−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−フェニルアミン

【化254】

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【0647】

ｔ−ブチル−ジメチル−［２−メチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロポキシ］−シラン（この上に示した段階で調製したまま、１．７０ｇ、５．４９ミリモル）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（８５０ｍｇ、５０重量％）を３０ｍＬのＥｔＯＡｃに入れることで生じさせた室温の混合物をＨ_２（バルーン圧）下で６時間撹拌した。そのＰｄ触媒をセライトを用いた濾過で除去した後、その濾液に濃縮を受けさせた。その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（５−１０％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製することで１．４３ｇ（９３％）の表題の化合物を明褐色の油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_１６Ｈ_２９ＮＯＳｉ、２８０．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２８０．４．

【0648】

ｄ） ２−ブロモ−４−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−フェニルアミン

【化255】

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【0649】

４−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−フェニルアミン（この上に示した段階で調製したまま、１．４１ｇ、５．０４ミリモル）を２５ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた０℃の溶液にＮ−ブロモスクシニミド（ＮＢＳ）（８９８ｍｇ、５．０４ミリモル）を３分割して５分かけてゆっくり加えた。撹拌を室温で２時間行った後の混合物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理した後、Ｈ_２Ｏ（２ｘ３０ｍＬ）そして食塩水Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ）で精製することで１．５９ｇ（８８％）の表題の化合物を明黄色の油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_１６Ｈ_２８ＢｒＮＯＳｉ、３５８．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３５８．４．

【0650】

ｅ） ４−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニルアミン

【化256】

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【0651】

２−ブロモ−４−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−フェニルアミン（この上に示した段階で調製したまま、１．５０ｇ、４．１９ミリモル）、４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イルホウ素酸（１．０９ｇ、４．６１ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（４８４ｍｇ、０．４１９ミリモル）を５０ｍＬの１，４−ジオキサンに入れることで生じさせた混合物にＮａ_２ＣＯ_３水溶液（１６．８ｍＬ、３３．５ミリモル、２．０Ｍ）を加えた。その結果として得た混合物をＡｒ下９０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、その混合物を１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理した後、Ｈ_２Ｏ（３ｘ３０ｍＬ）そして食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（５−１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで１．４６ｇ（９０％）の表題の化合物を無色の油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２４Ｈ_４１ＮＯＳｉ、３８８．３（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３８８．３．

【0652】

ｆ） ４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド

【化257】

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【0653】

４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム（実施例１の段階（ｄ）で調製したまま、１．３７ｇ、４．４９ミリモル）およびピリジン（３６３μＬ、４．４９ミリモル）を１５ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた０℃の混合物にＳＯＣｌ_２（３２８μＬ、４．４９ミリモル）を加えた。撹拌をＡｒ下０℃で０．５時間行った後、その結果として得た混合物を室温に温め、そして４−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニルアミン（この上に示した段階で調製したまま、１．４５ｇ、３．７４ミリモル）を１５ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた０℃の溶液に加えた。撹拌をＡｒ下０℃で２時間行った後の反応物を室温に温めた。１００ｍＬのＥｔＯＡｃで処理した後の混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）、１０％のクエン酸水溶液（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで表題の化合物（２．２２ｇ、９３％）を明褐色の油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_３５Ｈ_５６Ｎ_４Ｏ_３Ｓｉ_２、６３７．４（Ｍ＋Ｈ）、測定値：６３７．２．

【0654】

ｇ） ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−フェニル］−アミド

【化258】

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【0655】

４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま、２．２０ｇ、３．４５ミリモル）およびフッ化テトラブチルアンモニウムの水和物（４．５２ｇ、１７．３ミリモル）を２５ｍＬのＴＨＦに入れることで生じさせた溶液を５０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後の混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで処理した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−４％
ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することで表題の化合物（１．２５ｇ、９２％）を白色の固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２３Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_２、３９３．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３９３．２．

【0656】

ｈ） ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−フェニル］−アミド

【化259】

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【0657】

４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−フェニル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま、１．００ｇ、２．５５ミリモル）およびＮａＨＣＯ_３（１．０７ｇ、１２．８ミリモル）を４０ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた０℃の混合物にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）（Ａｄｖ．Ｓｙｎ．Ｃｈｅｍ．、２００４、３４６、１１１−１２４、２．１６ｇ、５．１０ミリモル）を加えた。撹拌を０℃で０．５時間行った後の反応物を室温に温めて撹拌を２時間継続した。その混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで処理した後、１０％のＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（２ｘ２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）そして食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−３％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することで表題の化合物（８７６ｍｇ、８８％）を白色の固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２３Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_２、３９１．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３９１．１．

【0658】

ｉ） ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−［１，１−ジメチル−２−（２−メチルスルファニル−エチルアミノ）−エチル］−フェニル｝−アミド
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−フェニル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま、６０．０ｍｇ、０．１５４ミリモル）および２−メチルスルファニル−エチルアミン（８４ｍｇ、０．９２ミリモル）を２ｍＬの１，２−ジクロロエタンに入れることで生じさせた混合物にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４９．０ｍｇ、０．２３１ミリモル）を加えた。撹拌を室温で３時間行った後の混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で処理した後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）そして食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１−３％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することで表題の化合物（４５．０ｍｇ、６３％）を白色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（１：１ ＣＤ_３ＯＤ／ＣＤＣｌ_３；４００ＭＨｚ）：δ８．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．０Ｈｚ）、７．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．７３（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、２．６８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．５５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｓ、３Ｈ）、１．５７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．３５（ｓ、６Ｈ）、１．０７（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２６Ｈ_３５Ｎ_５ＯＳ、４６６．３（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４６６．２．

【0659】

（実施例１３９）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−［２−（２−メタンスルホニル−エチルアミノ）−１，１−ジメチル−エチル］−フェニル｝−アミド

【化260】

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【0660】

４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−［１，１−ジメチル−２−（２−メチルスルファニル−エチルアミノ）−エチル］−フェニル｝−アミド（実施例１３８の段階（ｉ）で調製したまま、３８．０ｍｇ、０．０８１６ミリモル）を２ｍＬのＤＣＭと５０μＬのｉ−ＰｒＯＨに入れることで生じさせた室温の溶液にチタン（ＩＶ）イソプロポキサイド（２４．０μＬ、０．０８１６ミリモル）を加えた。その混合物を０℃に冷却した後、Ｈ_２Ｏ_２（１８．０μＬ、０．１６３ミリモル、Ｈ_２Ｏ中３０重量％）を加えた。撹拌を０℃で０．５時間そして室温で２時間行った後の混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で処理し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）そして食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。その有機層に濃縮を真空下で受けさせた後、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１−３％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することで表題の化合物（３９．８ｍｇ、９８％）を白色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（１：１ ＣＤ_３ＯＤ／ＣＤＣｌ_３；４００ＭＨｚ）：δ８．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．１４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．７３（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、２．９９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｓ、２Ｈ）、２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．３３（ｓ、６Ｈ）、１．０７（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２６Ｈ_３５Ｎ_５Ｏ_３Ｓ、４９８．３（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４９８．２．

【0661】

（実施例１４０）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−［２−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５−イル）−１，１−ジメチル−エチル］−フェニル｝−アミド

【化261】

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【0662】

表題の化合物の調製を４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−フェニル］−アミド（実施例１３８の段階（ｈ）で調製したまま、６０．０ｍｇ、０．１５４ミリモル）および２，２−ジメチル−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール（Ｃｏｕｔｕｒｉｅｒ、Ｍ．他、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、２００２、６、４２−４８、１３２ｍｇ、０．９２４ミリモル）を用いて実施例１３８の段階（ｉ）に示した手順を用いることで実施した。シリカゲルクロマトグラフィー（１−３％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で表題の化合物（４９．３ｍｇ、６３％）を白色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（１：１ ＣＤ_３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：８．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ）、７．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．７３（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、２．５９（ｓ、２Ｈ）、２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．９８−２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．４４（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、６Ｈ）、１．２３（ｓ、３Ｈ）、１．０９（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_３０Ｈ_３９Ｎ_５Ｏ_３、５１８．３（Ｍ＋Ｈ）、測定値：５１８．３．

【0663】

（実施例１４１）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−［２−（３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−１，１−ジメチル−エチル］−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミドの塩酸塩

【化262】

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【0664】

４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−［２−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５−イル）−１，１−ジメチル−エチル］−フェニル｝−アミド（実施例１４０で調製したまま、４２．０ｍｇ、０．０８１１ミリモル）を２ｍＬの１：１ １Ｎ ＨＣｌ／ＴＨＦに入れることで生じさせた溶液を８０℃で０．５時間撹拌した。室温に冷却した後の混合物を４０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理した後、真空下で濃縮することで表題の化合物（３８．８ｍｇ、９１％）を無色の油として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（１：１ ＣＤ_３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：８．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ）、７．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．７７（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、３．３１−３．３７（ｍ、２Ｈ）、２．９８−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．５１（ｓ、６Ｈ）、１．１０（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２７Ｈ_３５Ｎ_５Ｏ_３、４７８．３（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４７８．３．

【0665】

以下の化合物の調製を示す如き実施例に従って実施した：

【表31】

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【0666】

【表32】

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【0667】

以下の実施例の製造を本資料に記述した手順および当技術分野の技術者に公知の他の手順に従って実施した．

【0668】

【表33】

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【0669】

（実施例１５０）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミドのトリフルオロ酢酸塩

【化263】

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【0670】

ａ） ２−［４−（４−ニトロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−エタノールの臭化水素酸塩

【化264】

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【0671】

２−ピペラジン−１−イル−エタノール（５．１０ｇ、３８．４ミリモル）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を０℃に冷却した後、１−ブロモメチル−４−ニトロ−ベンゼン（８．３０ｇ、３８．４ミリモル）を分割して用いて処理した。その混合物を室温に温めて室温で３時間撹拌した。その混合物を濾過し、固体をＥｔＯＨで洗浄した後、空気乾燥させることで表題の化合物（９．７２ｇ、７３％）を白色の固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_１３Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_３、２６６．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２６６．２．

【0672】

ｂ） １−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−４−（４−ニトロ−ベンジル）−ピペラジン

【化265】

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【0673】

２−［４−（４−ニトロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−エタノールの臭化水素酸塩（この上に示した段階で調製したまま、１．００ｇ、２．８９ミリモル）をＤＭＦ（３ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の懸濁液をイミダゾール（６８８ｍｇ、１０．１ミリモル）およびｔ−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン（５６６ｍｇ、３．７６ミリモル）で３時間処理した。その混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と食塩水（５０ｍＬ）の間で分離させることで層分離を起こさせた。その有機層を食塩水（３ｘ４０ｍＬ）で洗浄した。その水層を一緒にしてＥｔＯＡｃ（１ｘ５０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にしてＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物をＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒ装置に備わっている５０−ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＰＥカラムにかけて５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いて精製することで表題の化合物（１．０３ｇ、９４％）を淡黄色の油として得たが、これは放置すると固化した。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_１９Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_３Ｓｉ、３８０．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３８０．２．

【0674】

ｃ） ４−｛４−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−フェニルアミン

【化266】

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【0675】

１−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−４−（４−ニトロ−ベンジル）−ピペラジン（この上に示した段階で調製したまま、２７９ｍｇ、０．７３５ミリモル）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）と水（４ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を固体状ＮＨ_４Ｃｌ（３９３ｍｇ、７．３５ミリモル）およびＺｎ粉末（２４０ｍｇ、３．６７ミリモル）で処理した。その混合物を５０℃で２時間そして室温で１６時間撹拌した。その混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分離させた。層分離を実施した後、その水層にＥｔＯＡｃを用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にしてＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物をＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒ装置に備わっている２０−ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＰＥカラムにかけてＥｔＯＡｃを用いて精製することで表題の化合物（２０４ｍｇ、７９％）を黄色の固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_１９Ｈ_３５Ｎ_３ＯＳｉ、３５０．３（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３５０．２．

【0676】

ｄ） ２−ブロモ−４−｛４−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−フェニルアミン

【化267】

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【0677】

４−｛４−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−フェニルアミン（この上に示した段階で調製したまま、２０４ｍｇ、０．５８２ミリモル）をＣＨ_３ＣＮ（６ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を０℃に冷却した後、ＮＢＳをＣＨ_３ＣＮ中の溶液（６ｍＬ）として滴下することで処理した。溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃで取り上げた後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物をＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒ装置に備わっている２０−ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＰＥカラムにかけて２５−５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いて精製することで表題の化合物（８０．９ｍｇ、３２％）をホフホワイトの固体として得た．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_１９Ｈ_３４Ｎ_３ＯＳｉＢｒ 、４２８．２／４３０．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４２８．１／４３０．０．

【0678】

ｅ） ４−｛４−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニルアミン

【化268】

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【0679】

２−ブロモ−４−｛４−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−フェニルアミン（この上に示した段階で調製したまま、３０５ｍｇ、０．７１２ミリモル）をＤＭＥ（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をＬｉＣｌ（３６．２ｍｇ、０．８５４ミリモル）、４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（２０２ｍｇ、８．５４ミリモル）およびＮａ_２ＣＯ_３水溶液（２．８５ｍＬ、５．６９ミリモル、２．０Ｍ）で処理した。その混合物に音波処理による脱気を受けさせ、それをＡｒ下に置き、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（８２．２ｍｇ、０．０７１２ミリモル）で処理した後、８０℃に２１時間加熱した。その混合物に濃縮を真空下で受けさせた後、その残留物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）の間で分離させた。層分離を実施した後、その有機層を食塩水（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。その水層を一緒にしてＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にしてＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物をＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒ装置に備わっている２０−ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＰＥカラムにかけて５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いて精製することで表題の化合物（２３３ｍｇ、７２％）を明黄褐色のガラス状固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２７Ｈ_４７Ｎ_３ＯＳｉ、４５８．４（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４５８．１．

【0680】

ｆ） ４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−｛４−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド

【化269】

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【0681】

４−｛４−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニルアミン（この上に示した段階で調製したまま、２３３ｍｇ、０．５９０ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液を４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩（実施例１の段階（ｄ）で調製したまま、１８８ｍｇ、０．６１０ミリモル）、ＰｙＢｒｏＰ（３３２ｍｇ、０．７１３ミリモル）およびＤＩＥＡ（１７７μＬ、１０．２ミリモル）で１時間処理した。その混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）で希釈した後、水（１ｘ３０ｍＬ）そして飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。その水層を一緒にしてＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｘ３０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にしてＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物をＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒ装置に備わっている２０−ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＰＥカラムにかけて１０−２５％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いて精製することで表題の化合物（２２３ｍｇ、６２％）をホフホワイトの固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_３８Ｈ_６２Ｎ_６Ｏ_３Ｓｉ_２、７０７．４（Ｍ＋Ｈ）、測定値：７０７．４．

【0682】

ｇ） ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−アミドのトリフルオロ酢酸塩
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−｛４−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド（７８．０ｍｇ、０．１１０ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液を６０℃に加熱した後、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）の一水和物（１４４ｍｇ、０．５５２ミリモル）で処理した。その混合物を６０℃で１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈した後、食塩水（３ｘ４０ｍＬ）で洗浄した。その水層を一緒にしてＥｔＯＡｃ（１ｘ２０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にしてＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）にかけて０．１％ ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ中１０から８０％のＣＨ_３ＣＮに２５分かけて至らせて精製することで表題の化合物（５９．１ｍｇ、９３％）を白色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８、２．８Ｈｚ）、７．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、５．８１−５．７５（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．８１（ｍ、４Ｈ）、３．４４−３．２５（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．２３−３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．１０−２．８５（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、２．３８−２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．１４−２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．１１（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２６Ｈ_３４Ｎ_６Ｏ_２、４６３．３（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４６３．２．

【0683】

（実施例１５１）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル］−アミドのトリフルオロ酢酸塩

【化270】

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【0684】

ａ） ４−（４−ニトロ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル

【化271】

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【0685】

ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．９０ｇ、１０．２ミリモル）およびトリエチルアミン（１．５５ｍＬ、１１．１ミリモル）をＣＨ_３ＣＮ（９ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に１−ブロモメチル−４−ニトロ−ベンゼン（２．００ｇ、９．２６ミリモル）をＣＨ_３ＣＮ（１５ｍＬ）中の溶液として用いた処理を室温で２０分間受けさせた。その混合物に濃縮を真空下で受けさせた。その残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）で取り上げた後、水（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。その水層にＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ２０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせ、その有機層を一緒にして水（１ｘ４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物をＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒ装置に備わっている５０−ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＰＥカラムにかけて１０−２５％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いて精製することで表題の化合物（２．８２ｇ、９５％）を白色の固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_１６Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_４、３２２．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３２１．９．

【0686】

ｂ） ４−（４−アミノ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル

【化272】

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【0687】

４−（４−ニトロ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．８２ｇ、８．７７ミリモル）の溶液に水添を５％ Ｐｄ／Ｃカートリッジが備わっているＨ−Ｃｕｂｅ装置を用いて下記の条件下で受けさせた：流量＝１ｍＬ／分、カラム加熱温度＝３０℃、Ｈ_２圧＝４０バール。反応を完了させる目的で前記材料を前記カラムに更に２回通した。溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物をＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒ装置に備わっている５０−ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＰＥカラムにかけて２５−５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いて精製することで表題の化合物（１．７０ｇ、６７％）を黄色の固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_１６Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_２、２９２．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２９２．１．

【0688】

ｃ） ４−（４−アミノ−３−ブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル

【化273】

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【0689】

表題の化合物の調製を４−（４−アミノ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（この上に示した段階で調製したまま）を用いて実施例１５０の段階（ｄ）に記述したようにして実施した。質量スペクトル（ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_１６Ｈ_２４Ｎ_３Ｏ_２Ｂｒ、３７０．１／３７２．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３７０．３／３７２．０．

【0690】

ｄ） ４−［４−アミノ−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル

【化274】

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【0691】

表題の化合物の調製を４−（４−アミノ−３−ブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（この上に示した段階で調製したまま）を用いて実施例１５０の段階（ｅ）に記述したようにして実施した。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２４Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_２、４００．３（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４００．１．

【0692】

ｅ） ４−［４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル

【化275】

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【0693】

表題の化合物の調製を４−［４−アミノ−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（この上に示した段階で調製したまま）を用いて実施例１５０の段階（ｆ）に記述したようにして実施した。質量スペクトル（ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_３５Ｈ_５２Ｎ_６Ｏ_４Ｓｉ、６４９．４（Ｍ＋Ｈ）、測定値：６４９．２．

【0694】

ｆ） ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル］−アミドのトリフルオロ酢酸塩 表題の化合物の調製を４−［４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（この上に示した段階で調製したまま）を用いて実施例１５０の段階（ｇ）に記述したようにして実施した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．３１−８．２３（ｍ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．２３（ｍ、１Ｈ）、５．８１−５．７４（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、３．３９−３．２８（ｍ、４Ｈ）、３．０４−２．８５（ｍ、４Ｈ）、２．３８−２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．１４−２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．１１（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２４Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ、４１９．３（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４１９．１．

【0695】

ＩＶ． 結果
蛍光偏光競合免疫測定法
合成ＣＳＦ−１Ｒ_{５５５−５６８} ペプチド（ＳＹＥＧＮＳＹＴＦＩＤＰＴＱ）を用いて化合物がチロシンのＣＳＦ−１Ｒ燐酸化を阻害する度合を測定する目的で蛍光偏光競合免疫測定法を用いた。この検定を黒色の９６穴ミクロプレート（カタログ番号４２−０００−０１１７、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を用いて実施した。各穴に５μＬの化合物（４％のＤＭＳＯに入れた）を入れて、これを検定用緩衝液［１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ヒドロキシエチルピペラジンエチルスルホン酸ナトリウム）、ｐＨ７．５、１ｍＭ ＤＴＴ（ジチオトレイトール）、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０）中３．５ｎＭのＣＳＦ−１Ｒと２５ｍＭのＭｇＣｌ_２（２μＬ）および検定用緩衝液中１５４０μＭのペプチド（２μＬ）と一緒にして混合した。検定用緩衝液中１０ｍＭのＡＴＰを１μＬ添加することでキナーゼ反応を開始させた。１０μＬの反応混合物中の最終濃度は１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１ｍＭのＤＴＴ、０．０１％のＴｗｅｅｎ−２０、２％のＤＭＳＯ、３０８μＭのＳＹＥＧＮＳＹＴＦＩＤＰＴＱ、１ｍＭのＡＴＰ、５ｍＭのＭｇＣｌ_２および０．７ｎＭのＣＳＦ−１Ｒであった。正および負対照の穴を各プレートに含め、その場合には、検定用緩衝液中４％のＤＭＳＯを当該化合物の代わりに用い、加うるに、正対照の穴には反応開始前に５０ｍＭのＥＤＴＡ（エチレンジアミンテトラ酢酸）を１．２μＬ入れた。

【0696】

前記プレートにカバーを付けた後、室温で８０分間インキュベートした。５０ｍＭのＥＤＴＡを１．２μＬ添加することで反応を停止させた。次に、各穴に１０Ｘの抗−ホスホチロシン抗体と１０ＸのＰＴＫグリーントレーサーとＦＰ希釈用緩衝液がそれぞれ１：１：３の混合物（カタログ番号Ｐ２８３７、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を１０μＬ入れた。前記プレートにカバーを付け、室温で３０分間インキュベートした後、蛍光偏光をＡｎａｌｙｓｔプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）で読み取った。装置の設定は下記であった：４８５ｎｍの励起、５３０ｎｍの発光、５０５ｎｍのカットオフフィルター；Ｚ高：穴の中央部；ｇファクター：０．９３。このような条件にすると正および負対照が示した蛍光偏光値はそれぞれ約２９０および１６０であり、それらを用いてＣＳＦ−１Ｒ反応の１００％および０％阻害を定義した。報告するＩＣ_５０値は少なくとも３回行った実験の中の３実験の平均である。

【0697】

ＣＳＦ−１誘発骨髄由来マクロファージ検定
ＦＣＳを１０％と組換え型マウスＣＳＦ−１を５０ｎｇ／ｍｌ補充しておいたアルファ−ＭＥＭを細菌学用皿に入れてその中でマウス骨髄を培養することを通してマクロファージを得る。６日目にマクロファージを皿から脱離させ、洗浄した後、ＦＣＳ（ウシ胎仔血清）含有量が１０％のアルファ−ＭＥＭに入れて細胞数が１ｍＬ当たり０．０５百万個になるように再懸濁させる。細胞懸濁液を９６穴培養プレートに穴１個当たり１００μｌになるように分配する。穴にＣＳＦ−１を１５ｎｇ／ｍｌとインドメタシンを３μＭと試験化合物の一連の希釈液を３Ｘの量で入れておいた培地を５０μｌ添加することによるさらなる補充を受けさせる。その細胞を３７度において５％のＣＯ_２下で３０時間培養する。最後の６時間の間に培養物にブロモデオキシウリジン（ＢｒＤＵ）の１：５００希釈液を入れておいた培地を追加的に３０μｌ用いた補充を受けさせる。この培養期間が終了した時点で前記プレートを１０００ＲＰＭで１分間回転させた後、培地をピペットで１３０μＬ除去して代わりに１５０μＬの定着液を入れて室温に１時間置く。次に、その定着液を前記プレートから除去した後、そのプレートを空気乾燥させる。その定着させて乾燥させた細胞の中に取り込まれているＢｒＤＵを特異的ＥＬＩＳＡを用いて量化する。

【0698】

表１に、本発明の代表的化合物が示した検定結果を示す。

【表34】

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【0699】

【表35】

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【0700】

【表36】

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【0701】

【表37】

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【0702】

【表38】

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【0703】

【表39】

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【0704】

【表40】

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【0705】

【表41】

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【0706】

【表42】

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【0707】

表１中の用語“Ｎ／Ａ”は“入手不能”を意味する。

【0708】

この上の明細書に本発明の原理を例示の目的で示した実施例を伴わせて教示してきたが、本発明の実施は本請求項およびこれらの相当物の範囲内に入る如き通常の変形、応用形および／または修飾形の全部を包含することは理解されるであろう。

【0709】

この上の明細書に開示した出版物は全部引用することによって完全に本明細書に組み入れられる。