特許 5933867 化合物、及び不斉合成反応

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B1)

(11)【特許番号】5933867

(24)【登録日】2016年5月13日

(45)【発行日】2016年6月15日

(54)【発明の名称】化合物、及び不斉合成反応

(51)【国際特許分類】

   C07D 307/33 20060101AFI20160602BHJP

   C07C 323/12 20060101ALI20160602BHJP

   C07D 309/30 20060101ALI20160602BHJP

   B01J 31/24 20060101ALN20160602BHJP

   C07B 53/00 20060101ALN20160602BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20160602BHJP

【ＦＩ】

   C07D307/32 MCSP

   C07C323/12

   C07D309/30 D

   !B01J31/24 Z

   !C07B53/00 B

   !C07B61/00 300

【請求項の数】7

【全頁数】41

(21)【出願番号】特願2016-63121(P2016-63121)

(22)【出願日】2016年3月28日

(62)【分割の表示】特願2011-271563(P2011-271563)の分割

【原出願日】2011年12月12日

【審査請求日】2016年3月28日

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】000173913

【氏名又は名称】公益財団法人微生物化学研究会

(74)【代理人】

【識別番号】100107515

【弁理士】

【氏名又は名称】廣田 浩一

(74)【代理人】

【識別番号】100107733

【弁理士】

【氏名又は名称】流 良広

(74)【代理人】

【識別番号】100115347

【弁理士】

【氏名又は名称】松田 奈緒子

(72)【発明者】

【氏名】柴崎 正勝

(72)【発明者】

【氏名】熊谷 直哉

【審査官】 井上 千弥子

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００４／０７１５０３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 米国特許第５６９３８４７（ＵＳ，Ａ）

【文献】 特開２００２−２７５１２７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Kazuhiko Tanaka et al，New Methods for Stereoselective Synthesis of α-Alkylidene-γ-butyrolactones Using Monoanion of O-Et，Bulletin of the Chemical Society of Japan，１９８０年，Vol.53, No.10，p.2910-2916，第２９１１頁右欄第２段落〜第２９１２頁左欄

【文献】 江角朋之他，ビリジオファンジンＡの合成と絶対構造の決定，第３９回天然有機化合物討論会講演要旨集，１９９７年 ７月２０日，p.409-414，Ｓｃｈｅｍｅ２

【文献】 Barry M. Trost et al，A synthetic approach to polyene macrolldes: Synthesis of the building blocks，Tetrahedron Letters，１９８６年，Vol.27, No.47，p.5691-5694，Ｓｃｈｅｍｅ２

【文献】 武智翔他，α−チオラクトンを求核剤とするジアステレオ選択的触媒的不斉ダイレクトアルドール反応，日本薬学会第１３２年会要旨集２，２０１２年 ３月 ５日，p.154，３１Ｅ０６−ｐｍ０７Ｓ

【文献】 Sho Takechi et al，A Direct Catalytic Asymmetric Aldol Reaction of a-Sulfanyl Lactones:Efficient Synthesis of SPT Inhib，Angewandte Chemie International Edition，２０１２年 ４月２３日，Vol.51, No.17，p.4218-4222，全文

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ｃ０７Ｃ

Ｃ０７Ｂ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記一般式（１）で表されることを特徴とする化合物。

【化1】

ただし、前記一般式（１）中、Ｒ^１は、アラルキル基、トリアルキルシリル基、アルコキシアルキル基、アルカノイル基、アリールカルボニル基、及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ^２は、メチル基及びエチル基のいずれかを表す。

【請求項2】

下記一般式（２）で表されることを特徴とする化合物。

【化2】

ただし、前記一般式（２）中、Ｒ^１は、アラルキル基、トリアルキルシリル基、アルコキシアルキル基、アルカノイル基、アリールカルボニル基、及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ^２は、メチル基及びエチル基のいずれかを表す。Ｒ^３は、アラルキル基、トリアルキルシリル基、アルコキシアルキル基、アルカノイル基、アリールカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、及び水素原子のいずれかを表す。

【請求項3】

下記一般式（３）で表されることを特徴とする化合物。

【化3】

ただし、前記一般式（３）中、Ｒ^１は、アラルキル基、トリアルキルシリル基、アルコキシアルキル基、アルカノイル基、アリールカルボニル基、及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ^２は、メチル基及びエチル基のいずれかを表す。Ｒ^３は、アラルキル基、トリアルキルシリル基、アルコキシアルキル基、アルカノイル基、アリールカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ^４は、メチル基及びエチル基のいずれかを表す。Ｘ⁻は、一価の陰イオンを表す。

【請求項4】

銀化合物及び下記一般式（Ａ）で表される化合物により得られるキラル銀錯体の存在下で、下記一般式（４）で表される化合物と下記一般式（５）で表される化合物とを反応させて、下記一般式（６）で表される化合物を得ることを特徴とする不斉合成反応。

【化4】

ただし、前記一般式（Ａ）中、Ｒ^ａは、それぞれ独立に、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アリール基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、非芳香族系複素環及び芳香族系複素環のいずれかを表す。ｍは、１〜２の整数を表す。ｍが２の場合には、２つのＲ^ａは、結合して環構造を形成してもよい。Ａｒは、置換基を有していてもよいアリール基を表す。

【化5】

ただし、前記一般式（４）〜一般式（６）中、Ｒ^１１は、水素原子及び置換基のいずれかを表す。Ｒ^１２は、メチル基及びエチル基のいずれかを表す。ｎは、１〜３の整数である。
ただし、Ｒ^１１における前記置換基は、アルキル基、アリールアルキル基、及びヒドロキシル基が保護基により保護されていてもよいヒドロキシアルキル基のいずれかを表す。前記アルキル基、及び前記アリールアルキル基は、ハロゲン、ニトロ基、又はシアノ基を有していてもよい。前記ヒドロキシルアルキル基における前記保護基は、アラルキル基、トリアルキルシリル基、アルコキシアルキル基、アルカノイル基、及びアリールカルボニル基のいずれかを表す。

【請求項5】

銀化合物が、ＡｇＰＦ_６、ＡｇＢＦ_４及びＡｇＳｂＦ_６のいずれかであり、一般式（Ａ）で表される化合物が、下記一般式（Ａ−１）で表される化合物である請求項４に記載の不斉合成反応。

【化6】

ただし、前記一般式（Ａ−１）中、Ｒ^ａは、メトキシ基を表し、Ａｒは、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル基を表す。

【請求項6】

銀化合物及び下記一般式（Ｂ）で表される化合物により得られるキラル銀錯体の存在下で、下記一般式（４）で表される化合物と下記一般式（５）で表される化合物とを反応させて、下記一般式（７）で表される化合物を得ることを特徴とする不斉合成反応。

【化7】

ただし、前記一般式（Ｂ）中、Ｒ^ａは、それぞれ独立に、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アリール基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、非芳香族系複素環及び芳香族系複素環のいずれかを表す。ｍは、１〜２の整数を表す。ｍが２の場合には、２つのＲ^ａは、結合して環構造を形成してもよい。Ａｒは、置換基を有していてもよいアリール基を表す。

【化8】

ただし、前記一般式（４）、及び前記一般式（７）中、Ｒ^１１は、水素原子及び置換基のいずれかを表す。前記一般式（５）、及び前記一般式（７）中、Ｒ^１２は、メチル基及びエチル基のいずれかを表し、ｎは、１〜３の整数である。
ただし、Ｒ^１１における前記置換基は、アルキル基、アリールアルキル基、及びヒドロキシル基が保護基により保護されていてもよいヒドロキシアルキル基のいずれかを表す。前記アルキル基、及び前記アリールアルキル基は、ハロゲン、ニトロ基、又はシアノ基を有していてもよい。前記ヒドロキシルアルキル基における前記保護基は、アラルキル基、トリアルキルシリル基、アルコキシアルキル基、アルカノイル基、及びアリールカルボニル基のいずれかを表す。

【請求項7】

銀化合物が、ＡｇＰＦ_６、ＡｇＢＦ_４及びＡｇＳｂＦ_６のいずれかであり、一般式（Ｂ）で表される化合物が、下記一般式（Ｂ−１）で表される化合物である請求項６に記載の不斉合成反応。

【化9】

ただし、前記一般式（Ｂ−１）中、Ｒ^ａは、メトキシ基を表し、Ａｒは、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル基を表す。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、新規化合物、及び該新規化合物を含む化合物群の合成に有用な不斉合成反応に関する。

【背景技術】

【0002】

Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）のキャリアは、日本で約２００万人、世界で約２億人いるといわれている。これらの患者の約５０％が慢性肝炎に移行し、そのうち約２０％が感染後３０年以上経って肝硬変、肝癌になる。そのため、Ｃ型肝炎の有効な治療法の確立が望まれている。

【0003】

ＨＣＶ排除の有効な治療法としては、インターフェロン療法が知られている。しかし、インターフェロンが有効な患者は、全患者の１／３程度である。
そこで、更に開発が進められており、現在、ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）化したインターフェロンとリバビリン（Ｒｉｂａｖｉｒｉｎ：１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド）とを併用したＰＥＧ−インターフェロン／リバビリン併用療法が、抗ウイルス療法の中心となっている。
しかし、前記ＰＥＧ−インターフェロン／リバビリン併用療法でも著効が見られるのは全患者の半数程度である。また、ＨＣＶは、一本鎖ＲＮＡウイルスのため変異しやすく、ウイルスタンパク標的薬剤では、耐性ウイルスが出てくることが懸念されている。

【0004】

そこで、宿主因子（人の細胞）を標的とした抗ＨＣＶ剤の開発が望まれている。ＨＣＶは、脂質ラフト部位を増殖の足場としていることから、細胞内の脂質ラフト形成阻害作用を示すセリンパルミトイルトランスファーゼ（ＳＰＴ）阻害剤が注目されている。そして、前記ＳＰＴ阻害剤である下記構造式で表されるＮＡ２５５が、抗ＨＣＶ剤として提案されている（例えば、非特許文献１参照）。

【化1】

【0005】

前記ＳＰＴ阻害剤は、副作用も少ないことから、抗ＨＣＶ剤として期待されている。
しかし、前記ＮＡ２５５は、通常、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｐ．Ｆ１４７６株から産生するため、大規模な製造に向いているとはいえない。そのため、このような抗ＨＣＶ剤として期待される化合物の有機合成化学的手法による合成が望まれている。

【0006】

そこで、前記ＮＡ２５５及びこれに類似する物質を有機合成化学的手法により合成することが提案されている（例えば、特許文献１参照）。この提案の技術では、下記反応式に示すように、前記ＮＡ２５５などの化合物の合成中間体である光学活性体（化合物ｇ）を合成するために、不斉触媒（Ｌ−（＋）−酒石酸ジエチル／Ｔｉ（Ｏ^ｉＰｒ）_４）を化学量論量用いる必要があるという問題がある。

【化2】

前記化合物ｆ、及びｇ中、ＴＢＤＰＳは、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基を表す。「ＯⁱＰｒ」は、イソプロポキシ基を表す。

【0007】

したがって、抗Ｃ型肝炎ウイルス剤などの薬剤の製造に有用な化合物を有機合成化学的手法により安価に合成することを可能にする新規化合物、及び該新規化合物を含む化合物群の合成に有用な不斉合成反応の提供が求められているのが現状である。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0008】

【特許文献1】国際公開第２００４／０７１５０３号パンフレット

【非特許文献】

【0009】

【非特許文献1】Ｓａｋａｍｏｔｏ，Ｈ．，Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，１，３３３−３３７（２００５）

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

本発明は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、抗Ｃ型肝炎ウイルス剤などの薬剤の製造に有用な化合物を有機合成化学的手法により安価に合成することを可能にする新規化合物、及び該新規化合物を含む化合物群の合成に有用な不斉合成反応を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0011】

前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
＜１＞ 下記一般式（１）で表されることを特徴とする化合物である。

【化3】

ただし、前記一般式（１）中、Ｒ^１は、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ^２は、メチル基及びエチル基のいずれかを表す。
＜２＞ 下記一般式（２）で表されることを特徴とする化合物である。

【化4】

ただし、前記一般式（２）中、Ｒ^１は、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ^２は、メチル基及びエチル基のいずれかを表す。Ｒ^３は、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。
＜３＞ 下記一般式（３）で表されることを特徴とする化合物である。

【化5】

ただし、前記一般式（３）中、Ｒ^１は、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ^２は、メチル基及びエチル基のいずれかを表す。Ｒ^３は、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ^４は、メチル基及びエチル基のいずれかを表す。Ｘ⁻は、一価の陰イオンを表す。
＜４＞ 銀化合物及び下記一般式（Ａ）で表される化合物により得られるキラル銀錯体の存在下で、下記一般式（４）で表される化合物と下記一般式（５）で表される化合物とを反応させて、下記一般式（６）で表される化合物を得ることを特徴とする不斉合成反応である。

【化6】

ただし、前記一般式（Ａ）中、Ｒ^ａは、それぞれ独立に、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アリール基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、非芳香族系複素環及び芳香族系複素環のいずれかを表す。ｍは、１〜２の整数を表す。ｍが２の場合には、２つのＲ^ａは、結合して環構造を形成してもよい。Ａｒは、置換基を有していてもよいアリール基を表す。

【化7】

ただし、前記一般式（４）〜一般式（６）中、Ｒ^１１は、水素原子及び置換基のいずれかを表す。Ｒ^１２は、メチル基及びエチル基のいずれかを表す。ｎは、１〜３の整数である。
＜５＞ 銀化合物が、ＡｇＰＦ_６、ＡｇＢＦ_４及びＡｇＳｂＦ_６のいずれかであり、一般式（Ａ）で表される化合物が、下記一般式（Ａ−１）で表される化合物である前記＜４＞に記載の不斉合成反応である。

【化8】

ただし、前記一般式（Ａ−１）中、Ｒ^ａは、メトキシ基を表し、Ａｒは、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル基を表す。
＜６＞ 銀化合物及び下記一般式（Ｂ）で表される化合物により得られるキラル銀錯体の存在下で、下記一般式（４）で表される化合物と下記一般式（５）で表される化合物とを反応させて、下記一般式（７）で表される化合物を得ることを特徴とする不斉合成反応である。

【化9】

ただし、前記一般式（Ｂ）中、Ｒ^ａは、それぞれ独立に、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アリール基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、非芳香族系複素環及び芳香族系複素環のいずれかを表す。ｍは、１〜２の整数を表す。ｍが２の場合には、２つのＲ^ａは、結合して環構造を形成してもよい。Ａｒは、置換基を有していてもよいアリール基を表す。

【化10】

ただし、前記一般式（４）、及び前記一般式（７）中、Ｒ^１１は、水素原子及び置換基のいずれかを表す。前記一般式（５）、及び前記一般式（７）中、Ｒ^１２は、メチル基及びエチル基のいずれかを表し、ｎは、１〜３の整数である。
＜７＞ 銀化合物が、ＡｇＰＦ_６、ＡｇＢＦ_４及びＡｇＳｂＦ_６のいずれかであり、一般式（Ｂ）で表される化合物が、下記一般式（Ｂ−１）で表される化合物である前記＜６＞に記載の不斉合成反応である。

【化11】

ただし、前記一般式（Ｂ−１）中、Ｒ^ａは、メトキシ基を表し、Ａｒは、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル基を表す。

【発明の効果】

【0012】

本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、抗Ｃ型肝炎ウイルス剤などの薬剤の製造に有用な化合物を有機合成化学的手法により安価に合成することを可能にする新規化合物、及び該新規化合物を含む化合物群の合成に有用な不斉合成反応を提供することができる。

【発明を実施するための形態】

【0013】

本明細書、及び特許請求の範囲に記載された化学式及び一般式における立体配置は、特に言及しない場合には、絶対配置を表す。

【0014】

（一般式（１）で表される化合物）
本発明の化合物は、下記一般式（１）で表される。

【化12】

ただし、前記一般式（１）中、Ｒ^１は、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ^２は、メチル基及びエチル基のいずれかを表す。

【0015】

前記一般式（１）で表される化合物は、例えば、下記反応式（１）で表されるように、下記一般式（２）及び下記一般式（３）を経由して、化合物ｇを合成する出発物質となる。

【化13】

前記化合物ｇ中、ＴＢＤＰＳは、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基を表す。
前記一般式（２）及び一般式（３）中、Ｒ^１は、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ^２は、メチル基及びエチル基のいずれかを表す。Ｒ^３は、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ^４は、メチル基及びエチル基のいずれかを表す。Ｘ⁻は、一価の陰イオンを表す。

【0016】

前記化合物ｇは、国際公開第２００４／０７１５０３号パンフレットにも記載のとおり、抗Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）剤に有用な化合物（例えば、国際公開第２００４／０７１５０３号パンフレットの一般式（１’）で表される化合物）の合成中間体である（国際公開第２００４／０７１５０３号パンフレットの実施例参照）。
前記一般式（１）で表される化合物は、上記のように、抗ＨＣＶ剤などの薬剤合成における光学活性合成素子となりうる化合物である。そして、前記一般式（１）で表される化合物は、本発明者らによって見出された後述する本発明の不斉合成反応を用いることにより、触媒量のキラル源を用いて合成することができる。そのため、前記一般式（１）で表される化合物は、高額な光学活性体を多量に用いることなく、安価に合成することができる。

【0017】

前記一般式（１）のＲ^１における水酸基の保護基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、Ｇｒｅｅｎら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ, ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．などの成書を参照することができる。
前記水酸基の保護基としては、例えば、アラルキル基、トリアルキルシリル基、アルコキシアルキル基、アルカノイル基、アリールカルボニル基などが挙げられる。保護基におけるアリール環（ベンゼン環など）が置換基を有する場合には、置換基としてハロゲン原子やアルコキシ基などが挙げられる。
前記アラルキル基としては、例えば、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基（ＰＭＢ）、ｐ−アミノベンジル基などが挙げられる。
前記トリアルキルシリル基としては、例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ）などが挙げられる。
前記アルコキシアルキル基としては、例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基などが挙げられる。
前記アルカノイル基としては、例えば、アセチル基、トリフルオロアセチル基などが挙げられる。
前記アリールカルボニル基としては、例えば、ベンゾイル基、置換フェニルカルボニル基などが挙げられる。
これらの中でも、合成反応における保護基としての効果、及び脱保護反応の容易性の点から、アラルキル基、トリアルキルシリル基が好ましく、ｐ−メトキシベンジル基（ＰＭＢ）、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ）がより好ましい。

【0018】

前記Ｒ^２としては、前記一般式（１）で表される化合物の合成において、反応時間を短縮できる点からメチル基が好ましい。

【0019】

前記一般式（１）で表される化合物の合成方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、後述する本発明の不斉合成反応により合成することが好ましい。

【0020】

（一般式（２）で表される化合物）
本発明の化合物は、下記一般式（２）で表される。

【化14】

ただし、前記一般式（２）中、Ｒ^１は、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ^２は、メチル基及びエチル基のいずれかを表す。Ｒ^３は、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。

【0021】

前記一般式（２）で表される化合物は、前記反応式（１）で示すとおり、本発明の前記一般式（１）で表される化合物から前記化合物ｇを合成する際の中間体として有用である。

【0022】

前記一般式（２）のＲ^１における水酸基の保護基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記一般式（１）のＲ^１で例示した保護基と同じ保護基などが挙げられる。また、好ましい保護基及びその理由も、前記一般式（１）のＲ^１と同様である。

【0023】

前記一般式（２）のＲ^２としては、前記一般式（２）で表される化合物の前駆体（前記一般式（１）で表される化合物）を合成する際の反応時間を短縮できる点から、メチル基が好ましい。

【0024】

前記一般式（２）のＲ^３における水酸基の保護基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記一般式（１）のＲ^１で例示した保護基と同じ保護基などが挙げられる。前記水酸基の保護基としては、前記化合物ｇの合成が容易である点から、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基（ＴＢＤＰＳ）が好ましい。

【0025】

前記一般式（２）で表される化合物の合成方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記一般式（１）で表される化合物から合成することなどが挙げられる。
前記一般式（２）で表される化合物を前記一般式（１）で表される化合物から合成する方法としては、例えば、還元剤を用いてラクトンをジオールに還元する方法などが挙げられる。前記還元剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ＬｉＡｌＨ_４、ＮａＡｌＨ_２（ＯＣ_２Ｈ_４ＯＣＨ_３）_２、ＮａＢＨ_４などが挙げられる。前記方法の際の溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、テトラヒドロフランなどが挙げられる。

【0026】

（一般式（３）で表される化合物）
本発明の化合物は、下記一般式（３）で表される。

【化15】

ただし、前記一般式（３）中、Ｒ^１は、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ^２は、メチル基及びエチル基のいずれかを表す。Ｒ^３は、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ^４は、メチル基及びエチル基のいずれかを表す。Ｘ⁻は、一価の陰イオンを表す。

【0027】

前記一般式（３）で表される化合物は、前記反応式（１）で示すとおり、本発明の前記一般式（１）で表される化合物から前記化合物ｇを合成する際の中間体として有用である。

【0028】

前記一般式（３）のＲ^１における水酸基の保護基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記一般式（１）のＲ^１で例示した保護基と同じ保護基などが挙げられる。また、好ましい保護基及びその理由も、前記一般式（１）のＲ^１と同様である。

【0029】

前記一般式（３）のＲ^２としては、前記一般式（３）で表される化合物の合成の際の中間体である前記一般式（１）で表される化合物を合成する際の反応時間を短縮できる点から、メチル基が好ましい。

【0030】

前記一般式（３）のＲ^３における水酸基の保護基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記一般式（１）のＲ^１で例示した保護基と同じ保護基などが挙げられる。前記水酸基の保護基としては、前記化合物ｇの合成が容易である点から、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基（ＴＢＤＰＳ）が好ましい。

【0031】

前記一般式（３）のＲ^４としては、簡単にエポキシ化でき前記化合物ｇの合成が容易となる点から、メチル基が好ましい。

【0032】

前記一般式（３）のＸ⁻としては、一価の陰イオンであれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、テトラフルオロボレート（ＢＦ_４⁻）、ヘキサフルオロホスフェート（ＰＦ_６⁻）、ヘキサフルオロアンチモネート（ＳｂＦ_６⁻）などが挙げられる。これらの中でも、不斉反応の立体選択性の点から、ヘキサフルオロホスフェート（ＰＦ_６⁻）、ヘキサフルオロアンチモネート（ＳｂＦ_６⁻）が好ましい。

【0033】

前記一般式（３）で表される化合物の合成方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記一般式（２）で表される化合物から合成することなどが挙げられる。
前記一般式（３）で表される化合物を前記一般式（２）で表される化合物から合成する方法としては、例えば、アルキル化剤を用いてチオメトキシ基又はチオエトキシ基を（Ｒ^２Ｒ^４）Ｓ^＋−に変換する方法などが挙げられる。前記アルキル化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、Ｍｅ_２Ｃｌ（ＳｂＦ_６）、（ＭｅＯ）_２ＣＨＢＦ_４、Ｍｅ_３ＯＢＦ_４、Ｅｔ_３ＯＢＦ_４、ＭｅＯＴｆ、ＭｅＳＯ_２Ｆ、（ＭｅＯ）_２ＳＯ_２、ＭｅＩなどが挙げられる（ここで、「Ｍｅ」は「メチル基」を表し、「Ｅｔ」は「エチル基」を表し、「Ｔｆ」は「トリフルオロメタンスルホニル基」を表す）。前記方法の際の溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ジエチルエーテルなどが挙げられる。

【0034】

前記一般式（３）で表される化合物は、前記反応式（１）に示すように、国際公開第２００４／０７１５０３号パンフレットにも記載の抗Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）剤に有用な化合物である前記化合物ｇの前駆体となりうる。

【0035】

（不斉合成反応）
＜第１の不斉合成反応＞
本発明の不斉合成反応（第１の不斉合成反応）は、キラル銀錯体の存在下で、下記一般式（４）で表される化合物と下記一般式（５）で表される化合物とを反応させて、下記一般式（６）で表される化合物を得ることを特徴とする。

【0036】

＜＜一般式（４）で表される化合物、一般式（５）で表される化合物、及び一般式（６）で表される化合物＞＞

【化16】

ただし、前記一般式（４）〜一般式（６）中、Ｒ^１１は、水素原子及び置換基のいずれかを表す。Ｒ^１２は、メチル基及びエチル基のいずれかを表す。ｎは、１〜３の整数である。

【0037】

前記一般式（４）〜一般式（６）の前記Ｒ^１１における置換基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アルキル基、アルケニル基、アリール基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、ヒドロキシル基が保護基により保護されていてもよいヒドロキシアルキル基、アミノ基が保護基により保護されていてもよいアミノアルキル基などが挙げられる。

【0038】

前記アルキル基としては、例えば、炭素数１〜２０のアルキル基などが挙げられる。前記アルキル基としては、イソブチル基、ｎ−ペンチル基が好ましい。
前記アルケニル基としては、例えば、炭素数１〜２０のアルケニル基などが挙げられる。
前記アリール基としては、例えば、炭素数１〜２０のアリール基などが挙げられる。
前記アリールアルキル基としては、例えば、炭素数１〜２０のアリールアルキル基などが挙げられる。前記アリールアルキル基としては、２−フェニルエチル基が好ましい。
前記アリールアルケニル基としては、例えば、炭素数１〜２０のアリールアルケニル基などが挙げられる。
前記アルキル基、前記アルケニル基、前記アリール基、前記アリールアルキル基、及び前記アリールアルケニル基は、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基などを有していてもよい。

【0039】

前記ヒドロキシル基が保護基により保護されていてもよいヒドロキシアルキル基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。前記ヒドロキシル基が保護基により保護されていてもよいヒドロキシアルキル基のアルキル基としては、例えば、炭素数１〜２０のアルキル基などが挙げられる。前記ヒドロキシル基が保護基により保護されていてもよいヒドロキシアルキル基の保護基としては、水酸基の保護基であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記一般式（１）中のＲ^１の説明で例示した保護基と同じ保護基などが挙げられる。前記ヒドロキシル基が保護基により保護されていてもよいヒドロキシアルキル基としては、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル基が好ましい。

【0040】

前記アミノ基が保護基により保護されていてもよいアミノアルキル基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。前記アミノ基が保護基により保護されていてもよいアミノアルキル基のアルキル基としては、例えば、炭素数１〜２０のアルキル基などが挙げられる。前記アミノ基が保護基により保護されていてもよいアミノアルキル基の保護基としては、アミノ基の保護基であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、メチル基、エチル基、アリル基、ベンゼンスルホニル基、フタロイル基などが挙げられる。

【0041】

＜＜キラル銀錯体（第１のキラル銀錯体）＞＞
前記キラル銀錯体（第１のキラル銀錯体）としては、銀化合物及び下記一般式（Ａ）で表される化合物により得られる銀錯体であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

【0042】

−銀化合物−
前記銀化合物としては、前記キラル銀錯体を形成可能な化合物であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ＡｇＰＦ_６、ＡｇＢＦ_４、ＡｇＳｂＦ_６、ＡｇＯＴｆ（Ｔｆは、トリフルオロメチルスルホニル基（ＣＦ_３ＳＯ_２⁻）を表す。以下に同じ。）、ＡｇＣｌＯ_４、ＡｇＮＴｆ_２、ＡｇＯＡｃ（Ａｃは、アセチル基を表す。）などが挙げられる。これらの中でも、反応性及び立体選択性の点から、ＡｇＰＦ_６、ＡｇＢＦ_４、ＡｇＳｂＦ_６が好ましく、ＡｇＰＦ_６がより好ましい。

【0043】

−一般式（Ａ）で表される化合物−

【化17】

ただし、前記一般式（Ａ）中、Ｒ^ａは、それぞれ独立に、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アリール基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、非芳香族系複素環及び芳香族系複素環のいずれかを表す。ｍは、１〜２の整数を表す。ｍが２の場合には、２つのＲ^ａは、結合して環構造を形成してもよい。Ａｒは、置換基を有していてもよいアリール基を表す。

【0044】

前記一般式（Ａ）のＲ^ａにおけるアルキル基としては、例えば、炭素数１〜２０のアルキル基などが挙げられる。前記炭素数１〜２０のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−ヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基、１−メチル−１−エチル−ｎ−ペンチル基、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピル基、１，２，２−トリメチル−ｎ−プロピル基、３，３−ジメチル−ｎ−ブチル基、１−ヘプチル基、２−ヘプチル基、１−エチル−１，２−ジメチル−ｎ−プロピル基、１−エチル−２，２−ジメチル−ｎ−プロピル基、１−オクチル基、３−オクチル基、４−メチル−３−ｎ−ヘプチル基、６−メチル−２−ｎ−ヘプチル基、２−プロピル−１−ｎ−ヘプチル基、２，４，４−トリメチル−１−ｎ−ペンチル基、１−ノニル基、２−ノニル基、２，６−ジメチル−４−ｎ−ヘプチル基、３−エチル−２，２−ジメチル−３−ｎ−ペンチル基、３，５，５−トリメチル−１−ｎ−へキシル基、１−デシル基、２−デシル基、４−デシル基、３，７−ジメチル−１−ｎ−オクチル基、３，７−ジメチル−３−ｎ−オクチル基などが挙げられる。また、シクロプロピル基、１−メチルシクロプロピル基、２−メチルシクロプロピル基、４−メチルシクロヘキシル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基などの環状アルキル基が挙げられる。

【0045】

前記一般式（Ａ）のＲ^ａにおけるアルコキシ基としては、例えば、炭素数１〜１０のアルコキシ基などが挙げられる。前記炭素数１〜１０のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、２，２−ジメチルプロピルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、２−エチルヘキシルオキシ基などが挙げられる。
これらの中でも、不斉反応における立体選択性の点から炭素数１〜５のアルコキシ基が好ましく、炭素数１〜３のアルコキシ基がより好ましく、メトキシ基が特に好ましい。

【0046】

前記一般式（Ａ）のＲ^ａにおけるアルケニル基としては、例えば、エテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基などが挙げられる。

【0047】

前記一般式（Ａ）のＲ^ａにおけるアリール基としては、例えば、フェニル基、α−ナフチル基、β−ナフチル基、ｏ−ビフェニリル基、ｍ−ビフェニリル基、ｐ−ビフェニリル基、１−アントリル基、２−アントリル基、９−アントリル基、１−フェナントリル基、２−フェナントリル基、３−フェナントリル基、４−フェナントリル基、９−フェナントリル基などが挙げられる。

【0048】

前記一般式（Ａ）のＲ^ａにおけるアリールアルキル基としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、５−フェニルペンチル基、６−フェニルヘキシル基、α−ナフチルメチル基、β−ナフチルメチル基、ｏ−ビフェニリルメチル基、ｍ−ビフェニリルメチル基、ｐ−ビフェニリルメチル基、１−アントリルメチル基、２−アントリルメチル基、９−アントリルメチル基、１−フェナントリルメチル基、２−フェナントリルメチル基、３−フェナントリルメチル基、４−フェナントリルメチル基、９−フェナントリルメチル基、α−ナフチルエチル基、β−ナフチルエチル基、ｏ−ビフェニリルエチル基、ｍ−ビフェニリルエチル基、ｐ−ビフェニリルエチル基、１−アントリルエチル基、２−アントリルエチル基、９−アントリルエチル基、１−フェナントリルエチル基、２−フェナントリルエチル基、３−フェナントリルエチル基、４−フェナントリルエチル基、９−フェナントリルエチル基、ビフェニルメチル基、トリチル基などが挙げられる。

【0049】

前記一般式（Ａ）のＲ^ａにおけるアリールアルケニル基としては、例えば、１−フェニルエテニル基、２−フェニルエテニル基、１−フェニル−１−プロペニル基、２−フェニル−１−プロペニル基、３−フェニル−１−プロペニル基、１−フェニル−２−プロペニル基、２−フェニル−２−プロペニル基、３−フェニル−２−プロペニル基、１−フェニル−１−ブテニル基、２−フェニル−１−ブテニル基、３−フェニル−１−ブテニル基、４−フェニル−１−ブテニル基、１−フェニル−２−ブテニル基、２−フェニル−２−ブテニル基、３−フェニル−２−ブテニル基、４−フェニル−２−ブテニル基、１−フェニル−３−ブテニル基、２−フェニル−３−ブテニル基、３−フェニル−３−ブテニル基、４−フェニル−３−ブテニル基、５−フェニル−１−ペンテニル基、５−フェニル−２−ペンテニル基、５−フェニル−３−ペンテニル基、５−フェニル−４−ペンテニル基、６−フェニル−１−ヘキセニル基、６−フェニル−２−ヘキセニル基、６−フェニル−３−ヘキセニル基、６−フェニル−４−ヘキセニル基、６−フェニル−５−ヘキセニル基などが挙げられる。

【0050】

前記一般式（Ａ）のＲ^ａにおける非芳香族系複素環としては、例えば、５員環〜７員環までの単環式複素環基、構成原子数が６〜１０までの縮合二環式複素環基などが挙げられる。これらは、酸素原子、窒素原子、又は硫黄原子を１原子〜３原子単独若しくは組み合わせて含むことができる。前記非芳香族系複素環としては、例えば、２−テトラヒドロフラニル基、３−テトラヒドロフラニル基、２−テトラヒドロピラニル基、３−テトラヒドロピラニル基、４−テトラヒドロピラニル基、１−ピロリジニル基、２−ピロリジニル基、３−ピロリジニル基、１−ピロリニル基、２−ピロリニル基、３−ピロリニル基、４−ピロリニル基、５−ピロリニル基、１−イミダゾリジニル基、２−イミダゾリジニル基、４−イミダゾリジニル基、１−イミダゾリニル基、２−イミダゾリニル基、４−イミダゾリニル基、１−ピラゾリジニル基、３−ピラゾリジニル基、４−ピラゾリジニル基、１−ピラゾリニル基、２−ピラゾリニル基、３−ピラゾリニル基、４−ピラゾリニル基、５−ピラゾリニル基、１−ピペリジル基、２−ピペリジル基、３−ピペリジル基、４−ピペリジル基、１−ピペラジニル基、２−ピペラジニル基、３−ピペラジニル基、１−インドリニル基、２−インドリニル基、３−インドリニル基、４−インドリニル基、５−インドリニル基、６−インドリニル基、７−インドリニル基、１−イソインドリニル基、２−イソインドリニル基、４−イソインドリニル基、５−イソインドリニル基、２−キヌクリジニル基、３−キヌクリジニル基、４−キヌクリジニル基、２−モルフォリニル基、３−モルフォリニル基、４−モルフォリニル基、１−アゼチジニル基、２−アゼチジニル基、３−アゼチジニル基、１−アゼチジノニル基、３−アゼチジノニル基、４−アゼチジノニル基などが挙げられる。

【0051】

前記一般式（Ａ）のＲ^ａにおける芳香族系複素環としては、例えば、５員環〜７員環までの単環式複素環基、構成原子数が８〜１０までの縮合二環式複素環基などが挙げられる。これらは、酸素原子、窒素原子、又は硫黄原子を１原子〜３原子単独若しくは組み合わせて含むことができる。前記芳香族系複素環としては、例えば、２−チエニル基、３−チエニル基、２−フリル基、３−フリル基、２−ピラニル基、３−ピラニル基、４−ピラニル基、２−ベンゾフラニル基、３−ベンゾフラニル基、４−ベンゾフラニル基、５−ベンゾフラニル基、６−ベンゾフラニル基、７−ベンゾフラニル基、１−イソベンゾフラニル基、４−イソベンゾフラニル基、５−イソベンゾフラニル基、２−ベンゾチエニル基、３−ベンゾチエニル基、４−ベンゾチエニル基、５−ベンゾチエニル基、６−ベンゾチエニル基、７−ベンゾチエニル基、１−イソベンゾチエニル基、４−イソベンゾチエニル基、５−イソベンゾチエニル基、２−クロメニル基、３−クロメニル基、４−クロメニル基、５−クロメニル基、６−クロメニル基、７−クロメニル基、８−クロメニル基、１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、１−イミダゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、１−ピラゾリル基、３−ピラゾリル基、４−ピラゾリル基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、３−イソチアゾリル基、４−イソチアゾリル基、５−イソチアゾリル基、２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、３−イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基、５−イソオキサゾリル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピラジニル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基、３−ピリダジニル基、４−ピリダジニル基、１−インドリジニル基、２−インドリジニル基、３−インドリジニル基、５−インドリジニル基、６−インドリジニル基、７−インドリジニル基、８−インドリジニル基、１−イソインドリル基、４−イソインドリル基、５−イソインドリル基、１−インドリル基、２−インドリル基、３−インドリル基、４−インドリル基、５−インドリル基、６−インドリル基、７−インドリル基、１−インダゾリル基、２−インダゾリル基、３−インダゾリル基、４−インダゾリル基、５−インダゾリル基、６−インダゾリル基、７−インダゾリル基、１−プリニル基、２−プリニル基、３−プリニル基、６−プリニル基、７−プリニル基、８−プリニル基、２−キノリル基、３−キノリル基、４−キノリル基、５−キノリル基、６−キノリル基、７−キノリル基、８−キノリル基、１−イソキノリル基、３−イソキノリル基、４−イソキノリル基、５−イソキノリル基、６−イソキノリル基、７−イソキノリル基、８−イソキノリル基、１−フタラジニル基、５−フタラジニル基、６−フタラジニル基、２−ナフチリジニル基、３−ナフチリジニル基、４−ナフチリジニル基、２−キノキサリニル基、５−キノキサリニル基、６−キノキサリニル基、２−キナゾリニル基、４−キナゾリニル基、５−キナゾリニル基、６−キナゾリニル基、７−キナゾリニル基、８−キナゾリニル基、３−シンノリニル基、４−シンノリニル基、５−シンノリニル基、６−シンノリニル基、７−シンノリニル基、８−シンノリニル基、２−プテニジニル基、４−プテニジニル基、６−プテニジニル基、７−プテニジニル基、３−フラザニル基などが挙げられる。

【0052】

前記ｍが２の場合において２つのＲ^ａが結合した環構造を有する前記一般式（Ａ）で表される化合物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記一般式（Ａ）がビピペロニル骨格を有する化合物などが挙げられる。具体的には、下記一般式（Ａ−２）で表される化合物が挙げられる。

【化18】

ただし、前記一般式（Ａ−２）中、Ａｒは、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル基を表す。

【0053】

前記一般式（Ａ）におけるＡｒとしては、置換基を有していてもよいアリール基であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記アリール基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記Ｒ^ａの説明において挙げたアリール基などが挙げられる。これらの中でもフェニル基が好ましい。
前記置換基を有していてもよいアリール基における置換基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アルキル基、アルコキシ基などが挙げられる。
前記アルキル基としては、炭素数１〜１０のアルキル基が好ましく、炭素数１〜６のアルキル基がより好ましく、炭素数１〜４のアルキル基が特に好ましい。前記炭素数１〜４のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。これらの中でも、ｔｅｒｔ−ブチル基が好ましい。
前記アルコキシ基としては、炭素数１〜１０のアルコキシ基が好ましく、炭素数１〜６のアルコキシ基がより好ましく、炭素数１〜４のアルコキシ基が特に好ましい。前記炭素数１〜４のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基などが挙げられる。これらの中でも、メトキシ基が好ましい。

【0054】

前記置換基を有していてもよいアリール基における前記置換基の置換位置としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記置換基を有していてもよいアリール基における前記置換基の数としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、１個〜３個などが挙げられる。

【0055】

前記一般式（Ａ）で表される化合物としては、不斉反応における立体選択性の点から、下記一般式（Ａ−１）で表される化合物が好ましい。

【化19】

ただし、前記一般式（Ａ−１）中、Ｒ^ａは、メトキシ基を表し、Ａｒは、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル基を表す。

【0056】

−キラル銀錯体（第１のキラル銀錯体）の合成方法−
前記キラル銀錯体（第１のキラル銀錯体）の合成方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、不活性雰囲気中で、前記銀化合物と前記一般式（Ａ）で表される化合物とを、必要に応じて溶媒中で混合することにより得ることができる。

【0057】

前記キラル銀錯体（第１のキラル銀錯体）の合成における前記銀化合物及び前記一般式（Ａ）で表される化合物の使用量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記銀化合物１．０モルに対して、前記一般式（Ａ）で表される化合物が、１．０モル〜２．０モルが好ましく、１．０モル〜１．１モルがより好ましい。前記一般式（Ａ）で表される化合物が、１．０モル未満であると、立体選択性が低下することがあり、２．０モルを超えると、触媒活性が低下することがある。前記一般式（Ａ）で表される化合物が、前記より好ましい範囲内であると、立体選択性及び触媒活性の点で有利である。

【0058】

前記不活性雰囲気としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アルゴン雰囲気などが挙げられる。

【0059】

前記溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、トルエンなどが挙げられる。前記トルエンは、無水トルエンであることが好ましい。

【0060】

前記キラル銀錯体の合成における反応温度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、室温などが挙げられる。前記室温としては、例えば、２０℃〜３０℃が挙げられる。
前記キラル銀錯体の合成における反応時間としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、０．５時間〜１時間などが挙げられる。

【0061】

＜＜不斉合成反応（第１の不斉合成反応）の反応条件＞＞
前記不斉合成反応（第１の不斉合成反応）においては、前記キラル銀錯体及び必要に応じて塩基を触媒量用いて、前記一般式（４）で表される化合物と前記一般式（５）で表される化合物とを反応させることにより、前記一般式（６）で表される化合物を得ることができる。

【0062】

−塩基−
前記塩基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ、１，８−ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［５．４．０］ｕｎｄｅｃ−７−ｅｎｅ）、トリエチルアミン、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。
前記塩基の使用量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記一般式（５）で表される化合物に対して、０．５モル％〜１０モル％が好ましく、１モル％〜８モル％がより好ましく、２モル％〜６モル％が特に好ましい。前記塩基の使用量が、０．５モル％未満であると、反応の進行に支障をきたすことがあり、１０モル％を超えると、副反応が進行することがある。前記塩基の使用量が、前記特に好ましい範囲内であると、立体選択性及び触媒活性の点で有利である。
また、前記塩基の使用量は、後述する前記キラル銀錯体の使用量１モルに対して、０.８モル〜２モルが好ましい。

【0063】

−キラル銀錯体の使用量−
前記不斉合成反応（第１の不斉合成反応）における前記キラル銀錯体の使用量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記一般式（５）で表される化合物に対して、０．５モル％〜１０モル％が好ましく、１モル％〜８モル％がより好ましく、２モル％〜６モル％が特に好ましい。前記キラル銀錯体の使用量が、０．５モル％未満であると、立体選択性が低下することがあり、１０モル％を超えると、触媒量が多く、合成コストが高くなることがある。前記キラル銀錯体の使用量が、前記特に好ましい範囲内であると、高い立体選択性を有し、かつ安価に不斉合成反応を行うことができる点で有利である。

【0064】

−一般式（４）で表される化合物の使用量−
前記不斉合成反応（第１の不斉合成反応）における前記一般式（４）で表される化合物の使用量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記一般式（５）で表される化合物１モルに対して、１モル以上が好ましく、１モル〜２モルがより好ましく、１．１モル〜１．５モルが特に好ましい。前記一般式（４）で表される化合物の使用量が、１モル未満であると、反応の収率が低下することがあり、２モルを超えると、精製に手間が掛かることがある。前記一般式（４）で表される化合物の使用量が、前記特に好ましい範囲内であると、反応の収率がよく、かつ精製などに手間が掛からずに合成することができる点で有利である。

【0065】

−有機溶媒−
前記不斉合成反応（第１の不斉合成反応）では、有機溶媒を用いることが好ましい。前記有機溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、塩化メチレンなどが挙げられる。前記有機溶媒の使用量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

【0066】

−反応温度−
前記不斉合成反応（第１の不斉合成反応）の反応温度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、−４０℃〜２０℃が好ましく、−３０℃〜１０℃がより好ましく、−２５℃〜−１５℃が特に好ましい。前記反応温度が、−４０℃未満であると、反応の進行が遅いことがあり、２０℃を超えると、立体選択性が低下することがある。前記反応温度が、前記特に好ましい範囲内であると、立体選択性及び触媒活性の点で有利である。

【0067】

−反応時間−
前記不斉合成反応（第１の不斉合成反応）の反応時間としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、６時間〜７２時間が好ましく、１２時間〜３６時間がより好ましく、２０時間〜２８時間が特に好ましい。前記反応時間が、６時間未満であると、反応収率が低下することがあり、７２時間を超えると、副反応が進行することがある。前記反応時間が、前記特に好ましい範囲内であると、反応収率の点で有利である。

【0068】

＜第２の不斉合成反応＞
本発明の不斉合成反応（第２の不斉合成反応）は、キラル銀錯体の存在下で、下記一般式（４）で表される化合物と下記一般式（５）で表される化合物とを反応させて、下記一般式（７）で表される化合物を得ることを特徴とする。

【0069】

＜＜一般式（４）で表される化合物、一般式（５）で表される化合物、及び一般式（７）で表される化合物＞＞

【化20】

ただし、前記一般式（４）、及び前記一般式（７）中、Ｒ^１１は、水素原子及び置換基のいずれかを表す。前記一般式（５）、及び前記一般式（７）中、Ｒ^１２は、メチル基及びエチル基のいずれかを表し、ｎは、１〜３の整数である。

【0070】

前記一般式（４）、及び前記一般式（７）のＲ^１１における置換基としては、例えば、前記第１の不斉合成反応の説明において例示した前記一般式（４）〜一般式（６）の前記Ｒ^１１における置換基と同様の置換基が挙げられる。好ましい態様も同様である。

【0071】

＜＜キラル銀錯体（第２のキラル銀錯体）＞＞
前記キラル銀錯体（第２のキラル銀錯体）としては、銀化合物及び下記一般式（Ｂ）で表される化合物により得られる銀錯体であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

【0072】

−銀化合物−
前記銀化合物としては、前記キラル銀錯体を形成可能な化合物であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ＡｇＰＦ_６、ＡｇＢＦ_４、ＡｇＳｂＦ_６、ＡｇＯＴｆ（Ｔｆは、トリフルオロメチルスルホニル基（ＣＦ_３ＳＯ_２⁻）を表す。以下に同じ。）、ＡｇＣｌＯ_４、ＡｇＮＴｆ_２、ＡｇＯＡｃ（Ａｃは、アセチル基を表す。）などが挙げられる。これらの中でも、反応性及び立体選択性の点から、ＡｇＰＦ_６、ＡｇＢＦ_４、ＡｇＳｂＦ_６が好ましく、ＡｇＰＦ_６がより好ましい。

【0073】

−一般式（Ｂ）で表される化合物−

【化21】

ただし、前記一般式（Ｂ）中、Ｒ^ａは、それぞれ独立に、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アリール基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、非芳香族系複素環及び芳香族系複素環のいずれかを表す。ｍは、１〜２の整数を表す。ｍが２の場合には、２つのＲ^ａは、結合して環構造を形成してもよい。Ａｒは、置換基を有していてもよいアリール基を表す。

【0074】

前記一般式（Ｂ）のＲ^ａにおけるアルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アリール基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、非芳香族系複素環及び芳香族系複素環としては、例えば、前記第１の不斉合成反応の説明において例示した前記一般式（Ａ）のＲ^ａにおけるアルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アリール基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、非芳香族系複素環及び芳香族系複素環とそれぞれ同様の基が挙げられる。好ましい態様も同様である。

【0075】

前記ｍが２の場合において２つのＲ^ａが結合した環構造を有する前記一般式（Ｂ）で表される化合物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記一般式（Ｂ）がビピペロニル骨格を有する化合物などが挙げられる。

【0076】

前記一般式（Ｂ）におけるＡｒとしては、例えば、前記第１の不斉合成反応の説明において例示した前記一般式（Ａ）のＡｒと同様の基が挙げられる。好ましい態様も同様である。

【0077】

前記一般式（Ｂ）で表される化合物としては、不斉反応における立体選択性の点から、下記一般式（Ｂ−１）で表される化合物が好ましい。

【化22】

ただし、前記一般式（Ｂ−１）中、Ｒ^ａは、メトキシ基を表し、Ａｒは、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル基を表す。

【0078】

−キラル銀錯体の合成方法−
前記キラル銀錯体（第２のキラル銀錯体）の合成方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、不活性雰囲気中で、前記銀化合物と前記一般式（Ｂ）で表される化合物とを、必要に応じて溶媒中で混合することにより得ることができる。

【0079】

前記キラル銀錯体（第２のキラル銀錯体）の合成における前記銀化合物及び前記一般式（Ｂ）で表される化合物の使用量の好ましい範囲は、前記キラル銀錯体（第１のキラル銀錯体）の合成における前記銀化合物及び前記一般式（Ａ）で表される化合物の使用量と同様である。好ましい理由も同様である。

【0080】

前記不活性雰囲気、前記溶媒、並びに前記キラル銀錯体（第２のキラル銀錯体）の合成における反応温度及び反応時間としては、例えば、前記キラル銀錯体（第１のキラル銀錯体）の合成の説明において例示した不活性雰囲気、溶媒、反応温度、及び反応時間と同様である。好ましい態様も同様である。

【0081】

＜＜不斉合成反応（第２の不斉合成反応）の反応条件＞＞
前記不斉合成反応（第２の不斉合成反応）においては、前記キラル銀錯体及び必要に応じて塩基を触媒量用いて、前記一般式（４）で表される化合物と前記一般式（５）で表される化合物とを反応させることにより、前記一般式（７）で表される化合物を得ることができる。

【0082】

−塩基−
前記塩基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ、１，８−ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［５．４．０］ｕｎｄｅｃ−７−ｅｎｅ）、トリエチルアミン、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。
前記塩基の使用量の好ましい範囲は、前記不斉合成反応（第１の不斉合成反応）における前記塩基の使用量の好ましい範囲と同様である。好ましい理由も同様である。

【0083】

−キラル銀錯体の使用量−
前記不斉合成反応（第２の不斉合成反応）における前記キラル銀錯体の使用量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記一般式（５）で表される化合物に対して、０．５モル％〜１０モル％が好ましく、１モル％〜８モル％がより好ましく、２モル％〜６モル％が特に好ましい。前記キラル銀錯体の使用量が、０．５モル％未満であると、立体選択性が低下することがあり、１０モル％を超えると、触媒量が多く、合成コストが高くなることがある。前記キラル銀錯体の使用量が、前記特に好ましい範囲内であると、高い立体選択性を有し、かつ安価に不斉合成反応を行うことができる点で有利である。

【0084】

−一般式（４）で表される化合物の使用量−
前記不斉合成反応（第２の不斉合成反応）における前記一般式（４）で表される化合物の使用量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記一般式（５）で表される化合物１モルに対して、１モル以上が好ましく、１モル〜２モルがより好ましく、１．１モル〜１．５モルが特に好ましい。前記一般式（４）で表される化合物の使用量が、１モル未満であると、反応の収率が低下することがあり、２モルを超えると、精製に手間が掛かることがある。前記一般式（４）で表される化合物の使用量が、前記特に好ましい範囲内であると、反応の収率がよく、かつ精製などに手間が掛からずに合成することができる点で有利である。

【0085】

−有機溶媒−
前記不斉合成反応（第２の不斉合成反応）では、有機溶媒を用いることが好ましい。前記有機溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、塩化メチレンなどが挙げられる。前記有機溶媒の使用量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

【0086】

前記不斉合成反応（第２の不斉合成反応）における反応温度、及び反応時間の好ましい範囲は、前記不斉合成反応（第１の不斉合成反応）における反応温度、及び反応時間の好ましい範囲と同様である。好ましい理由も同様である。

【0087】

本発明の前記一般式（１）で表される化合物は、本発明の前記不斉合成反応により、高価な不斉触媒を多量に用いることなく合成できる。また、前記一般式（１）で表される化合物は、前記反応式（１）に示すように、国際公開第２００４／０７１５０３号パンフレットにも記載の抗Ｃ型肝炎ウイルス剤に有用な化合物の合成中間体である前記化合物ｇの合成に用いることができる。更に、前記国際公開第２００４／０７１５０３号パンフレットに記載のいわゆるセリンパルミトイルトランスファーゼ（ＳＰＴ）阻害剤は、Ｃ型肝炎以外の他の疾患への有効性も期待されている。そのため、前記一般式（１）で表される化合物は、抗Ｃ型肝炎ウイルス剤などの薬剤の製造に有用な化合物を有機合成化学的手法により安価に合成することを可能にする。
本発明の前記一般式（２）で表される化合物は、前記一般式（１）で表される化合物から合成できる。また、前記一般式（２）で表される化合物は、前記反応式（１）に示すように、国際公開第２００４／０７１５０３号パンフレットにも記載の抗Ｃ型肝炎ウイルス剤に有用な化合物の合成中間体である前記化合物ｇの合成に用いることができる。更に、前記国際公開第２００４／０７１５０３号パンフレットに記載のいわゆるＳＰＴ阻害剤は、Ｃ型肝炎以外の他の疾患への有効性も期待されている。そのため、前記一般式（２）で表される化合物は、抗Ｃ型肝炎ウイルス剤などの薬剤の製造に有用な化合物を有機合成化学的手法により安価に合成することを可能にする。
本発明の前記一般式（３）で表される化合物は、前記一般式（２）で表される化合物から合成できる。また、前記一般式（３）で表される化合物は、前記反応式（１）に示すように、国際公開第２００４／０７１５０３号パンフレットにも記載の抗Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）剤に有用な化合物の合成中間体である前記化合物ｇの合成に用いることができる。更に、前記国際公開第２００４／０７１５０３号パンフレットに記載のいわゆるＳＰＴ阻害剤は、Ｃ型肝炎以外の他の疾患への有効性も期待されている。そのため、前記一般式（３）で表される化合物は、抗Ｃ型肝炎ウイルス剤などの薬剤の製造に有用な化合物を有機合成化学的手法により安価に合成することを可能にする。
本発明の前記不斉合成反応は、上記のとおり、抗Ｃ型肝炎ウイルス剤などの薬剤の製造に有用な化合物を有機合成化学的手法により安価に合成することを可能にする。

【実施例】

【0088】

以下に本発明の実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
なお、以下の実施例において、「Ｍｅ」は、「メチル基」を表す。「ＴＨＦ」は、「テトラヒドロフラン」を表す。「ＤＭＦ」は、「Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド」を表す。「Ｂｎ」は、「ベンジル基」を表す。「ＰＭＢ」は、「ｐ−メトキシベンジル基」を表す。「ＴＢＤＰＳ」は、「ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基」を表す。「ＴＢＳ」は、「ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基」を表す。「ｒｔ」は、室温を示す。

【0089】

（製造例１）
＜触媒（キラル銀錯体）溶液１の調製＞
加熱真空乾燥した５０ｍＬの褐色ナスフラスコにグローブボックス中にてＡｇＰＦ_６（２２．８ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−メトキシＢＩＰＨＥＰ（ｍｉｎ．９７％）（（Ｓ）−３，５−ｄｉ−^ｔＢｕ−４−ＭｅＯ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、下記一般式（Ａ−１），１０６．８ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を秤量し、グローブボックス内からフラスコを取り出しアルゴン雰囲気下無水トルエン（１４．８ｍＬ）を加えて室温にて３０分間撹拌し触媒溶液１を得た。

【化23】

ただし、前記一般式（Ａ−１）中、Ｒａは、メトキシ基を表し、Ａｒは、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル基を表す。

【0090】

（製造例２）
＜触媒（キラル銀錯体）溶液２の調製＞
加熱真空乾燥した褐色試験管にグローブボックス中にてＡｇＳｂＦ_６（９７％，３．５ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ，０．０５当量）と（Ｓ）−３，５−ｄｉ−^ｔＢｕ−４−ＭｅＯ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ（ｍｉｎ．９７％，１１．９ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ，０．０５当量、前記一般式（Ａ−１））を秤量し、グローブボックス内からフラスコを取り出しアルゴン雰囲気下無水トルエン（０．９８ｍＬ）を加えて室温にて３０分間撹拌し触媒溶液２を得た。

【0091】

（製造例３）
＜触媒（キラル銀錯体）溶液３の調製＞
加熱真空乾燥した褐色試験管にグローブボックス中にてＡｇＢＦ_４（９８％，２．０ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ，０．０５当量）と（Ｓ）−３，５−ｄｉ−^ｔＢｕ−４−ＭｅＯ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ（ｍｉｎ．９７％，１１．９ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ，０．０５当量、前記一般式（Ａ−１））を秤量し、グローブボックス内からフラスコを取り出しアルゴン雰囲気下無水トルエン（０．９８ｍＬ）を加えて室温にて３０分間撹拌し触媒溶液３を得た。

【0092】

（製造例４）
＜触媒（キラル銀錯体）溶液４の調製＞
加熱真空乾燥した褐色試験管にグローブボックス中にてＡｇＰＦ_６（２．５ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ，０．０５当量）と（Ｓ）−ＤＴＢＭ−ＳＥＧＰＨＯＳ（１１．８ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ，０．０５当量、下記一般式（Ａ−２））を秤量し、グローブボックス内からフラスコを取り出しアルゴン雰囲気下無水トルエン（０．９８ｍＬ）を加えて室温にて３０分間撹拌し触媒溶液４を得た。

【化24】

ただし、前記一般式（Ａ−２）中、Ａｒは、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル基を表す。

【0093】

（製造例５）
＜触媒（キラル銀錯体）溶液５の調製＞
加熱真空乾燥した褐色試験管にグローブボックス中にてＡｇＰＦ_６（１０．１ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−３，５−ｄｉ−^ｔＢｕ−４−ＭｅＯ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ（ｍｉｎ．９７％，４７．５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ，下記一般式（Ｂ−１））を秤量し、グローブボックス内からフラスコを取り出しアルゴン雰囲気下無水トルエン（０．８ｍＬ）を加えて室温にて３０分間撹拌し触媒溶液５（０．０５Ｍトルエン溶液）を得た。

【化25】

ただし、前記一般式（Ｂ−１）中、Ｒａは、メトキシ基を表し、Ａｒは、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル基を表す。

【0094】

以下の実施例１−１〜１−５の全体像をまず下記に示す。

【化26】

ここで、保護基及び置換基の略号は、前述のとおりであり、化合物の略号は、前述及び以下の実施例１−１〜１−５に記載のとおりである。

【0095】

（実施例１−１）
＜化合物１の合成＞
製造例１で得られた触媒溶液１に、α−メチルチオ−γ−ブチロラクトン（３２０μＬ，３．００ｍｍｏｌ、Ｂａｒｒｙ Ｍ． Ｔｒｏｓｔ， Ｈｅｎｒｙ． Ｃ． Ａｒｄｎｔ Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９７３， ３８， ３１４０−３１４４の手法で合成）、及びα−ｐ−メトキシベンジルオキシアセトアルデヒド（５３１μＬ，３．３０ｍｍｏｌ、Ａｍｏｓ Ｂ． Ｓｍｉｔｈ， ＩＩＩ ａｎｄ Ｒｉｃｈａｒｄ Ｊ． Ｆｏｘ Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ ， ２００４， ６， １４７７−１４８０の手法で合成）を順次加えた後に、溶液を−２０℃に冷却し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）の０．５Ｍトルエン溶液（１８０μＬ，０．０９ｍｍｏｌ）を加え、同温度で２４時間撹拌した。２４時間後、反応溶液と同体積のシリカゲルを加えた後に、混合物をシリカゲルショートパッドカラムに通し、酢酸エチルにて溶出し、減圧下濃縮した。得られた残渣に、１，１，２，２−テトラクロロエタン（２００μＬ，１．９１ｍｍｏｌ）を内部標準物質として加えてＮＭＲ収率を導いた。ＮＭＲ収率は９８％（シン／アンチ＝１２／１）であった。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１（体積比）)で精製した後に、さらにフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−ジクロロメタン／酢酸エチル＝９／１（体積比））で精製することで、下記化合物１を無色油状物質として得た。収量８００ｍｇ（収率８５％，光学純度９８％ｅｅ）。

【化27】

【0096】

得られた化合物１の^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（プロトン核磁気共鳴スペクトル）、比旋光度及びＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフ）の結果を以下に示す。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．２７−７．２１（ｍ， ２Ｈ）， ６．９０−６．８５（ｍ， ２Ｈ）， ４．５１（ｄ， Ｊ＝１１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４（ｄ， Ｊ＝１１．７Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０（ｄｄｄ， Ｊ＝６．４， ８．７， １０．３Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０（ｄｄｄ， Ｊ＝１．６， ８．７， ９．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７（ｄｄｄ， Ｊ＝２．１， ５．３， ６．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１（ｓ， ３Ｈ）， ３．７１（ｄｄ， Ｊ＝６．２， ９．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７（ｄｄ， Ｊ＝５．３， ９．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９（ｄ， Ｊ＝２．１Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８（ｄｄｄ， Ｊ＝９．０， １０．３， １４．０Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１（ｓ， ３Ｈ）， １．９６（ｄｄｄ， Ｊ＝１．６， ６．４， １４．０Ｈｚ， １Ｈ）
［α］_Ｄ^２３ ＋２７．９ （ｃ １．１１， ＣＨＣｌ_３， ９８％ｅｅ）
ＨＰＬＣ ［Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ， ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ａｔ ２５４ｎｍ， ４：１ ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＨ， ｆｌｏｗ ｒａｔｅ＝１．０ｍＬ／ｍｉｎ， ｔ_Ｒ＝２０．６ｍｉｎ（ｍｉｎｏｒ）， ｔ_Ｒ＝２４．２ｍｉｎ（ｍａｊｏｒ）］．

【0097】

（実施例１−２）
＜化合物２の合成＞
加熱真空乾燥した１００ｍＬナスフラスコにアルゴン雰囲気下で無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に水素化アルミニウムリチウム（５６５ｍｇ，１４．８９ｍｍｏＬ，６．０当量）を加えて攪拌した懸濁液を氷冷し、実施例１−１で得られた化合物１（７７５ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ，１．０当量）の無水ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）をゆっくりと滴下し気体の発生が落ち着いた後に、１時間加熱還流した。室温まで冷却した後、得られた懸濁液を氷冷し、０．５７ｍＬの水、０．５７ｍＬの１５質量％水酸化ナトリウム水溶液、及び１．７１ｍＬの水を順次ゆっくりと滴下した後に室温まで昇温し、しばらく攪拌した。得られた混合物をグラスフィルターにて濾過した後、酢酸エチルにて溶出し減圧下濃縮して得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１（体積比）−酢酸エチル）で精製することで下記化合物２を無色油状物質として得た。収量６４１ｍｇ（収率８２％）。

【化28】

【0098】

得られた化合物２の^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（プロトン核磁気共鳴スペクトル）、及び比旋光度の結果を以下に示す。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．２８−７．２４（ｍ， ２Ｈ）， ６．９１−６．８６（ｍ， ２Ｈ）， ４．５３（ｄ， Ｊ＝１１．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９（ｄ， Ｊ＝１１．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４（ｄｄ， Ｊ＝４．４， ６．６Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０−３．８２（ｍ， ２Ｈ）， ３．８１（ｓ， ３Ｈ）， ３．７８−３．６２（ｍ， ４Ｈ）， ３．３６（ｂｒｓ， ３Ｈ）， ２．０１（ｓ， ３Ｈ）， １．９８−１．８５（ｍ， ２Ｈ）
［α］_Ｄ^２３ −１２．４ （ｃ ０．９８， ＣＨＣｌ_３）．

【0099】

（実施例１−３）
＜化合物３の合成＞
２０ｍＬナスフラスコにアルゴン雰囲気下で、実施例１−２で得られた化合物２（６１８ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ，１．０当量）に無水ＤＭＦ（３．９ｍＬ）、及びイミダゾール（７９８ｍｇ，１１．７２ｍｍｏｌ，６．０当量）を加え、氷浴で０℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（ＴＢＤＰＳＣｌ、１．０ｍＬ，３．９１ｍｍｏｌ，２．０当量）を加えた後に室温にて１時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した。混合物に水を加えてジエチルエーテルで３回抽出した後、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮後に得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ヘキサン／ジエチルエーテル＝４／１（体積比））で精製し、下記化合物３を黄色油状物質として得た。収量１．３７ｇ（収率９０％）。

【化29】

【0100】

得られた化合物３の^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（プロトン核磁気共鳴スペクトル）、及び比旋光度の結果を以下に示す。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．７０−７．６３（ｍ， ８Ｈ）， ７．４８−７．３４（ｍ， １２Ｈ）， ７．２７（ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８（ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５１（ｄ， Ｊ＝１１．７Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７（ｄ， Ｊ＝１１．７Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８−４．０４（ｍ， １Ｈ）， ３．９９−３．９０（ｍ， １Ｈ）， ３．８７−３．７５（ｍ， ６Ｈ）， ３．７２−３．６１（ｍ， ２Ｈ）， ３．１７（ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９−１．９９（ｍ， １Ｈ）， １．９６−１．８７（ｍ， １Ｈ）， １．８５（ｓ， ３Ｈ）， １．０８（ｓ， ９Ｈ）， １．０６（ｓ， ９Ｈ）
［α］_Ｄ^２３ −６．４ （ｃ ４．２０， ＣＨＣｌ_３）

【0101】

（実施例１−４）
＜化合物４の合成＞
加熱真空乾燥した試験管にアルゴン雰囲気下で、実施例１−３で得られた化合物３（７９．３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ，１．０当量）、炭酸水素ナトリウム（２５．２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ，３．０当量）、及び乾燥エーテル（１ｍＬ）を入れ、そこへメチルトリフラート（ＭｅＯＴｆ，２３μＬ，０．２０ｍｍｏｌ，２．０当量）をゆっくりと滴下し、室温で原料の消失を確認するまで攪拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣を無水ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（６０μＬ，０．４０ｍｍｏｌ，４．０当量）を滴下し１時間室温で撹拌した後に飽和塩化アンモニウム水溶液にて反応を停止した。混合物をジクロロメタンにて抽出した後、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下濃縮し得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ジエチルエーテル＝９／１（体積比））で精製し、下記化合物４を無色油状物質として得た。収量４５．２ｍｇ（２段階収率６１％）。

【化30】

【0102】

得られた化合物４の^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（プロトン核磁気共鳴スペクトル）の結果を以下に示す。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．６８−７．６０（ｍ， ８Ｈ）， ７．４５−７．３２（ｍ， １２Ｈ）， ７．２０（ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３（ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７（ｄ， Ｊ＝１１．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５（ｄ， Ｊ＝１１．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３−３．７８（ｍ， ５Ｈ）， ３．７４（ｄ， Ｊ＝１１．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７（ｄ， Ｊ＝１１．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１（ｄｄ， Ｊ＝２．８， １１．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３１（ｄｄ， Ｊ＝６．９， １１．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２３（ｄｄ， Ｊ＝２．８， ６．９Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５（ｄｔ， Ｊ＝５．７， １４．２Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１（ｄｔ， Ｊ＝７．１， １４．２Ｈｚ， １Ｈ）， １．０４（ｓ， ９Ｈ）， １．０３（ｓ， ９Ｈ）

【0103】

（実施例１−５）
＜化合物５の合成＞
試験管で実施例１−４で得られた化合物４（３３ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ，１当量）を塩化メチレン−水（塩化メチレン／水＝２０／１（体積比），１ｍＬ）に溶解し、０℃にて２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ、２１ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）を加えて室温まで昇温し１時間撹拌した後、反応混合物をセライト濾過し、塩化メチレンで洗い込みを行った。得られた溶液を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下濃縮し得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７／１（体積比））で精製し、下記化合物５を無色油状物質として得た。収量２２．４ｍｇ（収率８１％）。

【化31】

【0104】

得られた化合物５の^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（プロトン核磁気共鳴スペクトル）、及び比旋光度の結果を以下に示す。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．６６−７．６０（ｍ， ８Ｈ）， ７．４５−７．３２（ｍ， １２Ｈ）， ３．７９−３．５４（ｍ， ６Ｈ）， ３．１８（ｄｄ， Ｊ＝５．０， ６．４Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３（ｄｔ， Ｊ＝６．０， １４．２Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２（ｄｔ， Ｊ＝６．９， １４．２Ｈｚ， １Ｈ）， １．７１（ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， １Ｈ）， １．０４（ｓ， ９Ｈ）， １．０３（ｓ， ９Ｈ）
［α］_Ｄ^２３ −３．０ （ｃ １．１５， ＣＨＣｌ_３）

【0105】

（実施例２−１）
＜化合物６の合成＞
加熱真空乾燥した２０ｍＬの褐色ナスフラスコにグローブボックス中にてＡｇＰＦ_６（１５．２ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−３，５−ｄｉ−ｔＢｕ−４−ＭｅＯ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ（ｍｉｎ．９７％）（７１．２ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を秤量し、グローブボックス内からフラスコを取り出しアルゴン雰囲気下無水トルエン（９．８８ｍＬ）を加えて室温にて３０分間撹拌し触媒溶液を得た。
得られた触媒溶液に、α−メチルチオ−γ−ブチロラクトン（２１３μＬ，２．００ｍｍｏｌ）、及びα−ベンジルオキシアセトアルデヒド（３３７μＬ，２．４０ｍｍｏｌ）を順次加えた後に、溶液を−２０℃に冷却し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）の０．５Ｍトルエン溶液（１２０μＬ，０．０６ｍｍｏｌ）を加え、同温度で４８時間撹拌した。４８時間後、反応溶液と同体積のシリカゲルを加えた後に、混合物をシリカゲルショートパッドカラムに通し、ヘキサン／酢酸エチル＝１／１（体積比）にて溶出し、減圧下濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７／１−２／１（体積比））で精製した後に、さらにフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−ジクロロメタン／酢酸エチル＝９／１（体積比））で精製することで、下記化合物６を無色油状物質として得た。収量３９５ｍｇ（収率７０％，９８％ｅｅ）。

【化32】

【0106】

得られた化合物６の^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（プロトン核磁気共鳴スペクトル）、及びＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフ）の結果を以下に示す。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．３８−７．２７（ｍ， ５Ｈ）， ４．５８（ｄ， Ｊ＝１１．９Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５２（ｄ， Ｊ＝１１．９Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０（ｄｄｄ， Ｊ＝６．４， ８．９， １０．３Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０（ｄｄｄ， Ｊ＝１．８， ８．７， ８．９Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９（ｍ, １Ｈ）， ３．７３（ｍ， ２Ｈ）， ３．３３（ｄ， Ｊ＝１．８Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６０（ｄｄｄ， Ｊ＝８．７， １０．３， １４．０Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１（ｓ， ３Ｈ）， １．９８（ｄｄｄ， Ｊ＝１．８， ６．４， １４．０Ｈｚ， １Ｈ）．
ＨＰＬＣ ［Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ， ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ａｔ ２５４ ｎｍ， ９：１ ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＨ， ｆｌｏｗ ｒａｔｅ＝１．０ｍＬ／ｍｉｎ， ｔ_Ｒ＝２６．２ｍｉｎ（ｍｉｎｏｒ）， ｔ_Ｒ＝３３．０ｍｉｎ（ｍａｊｏｒ）］．

【0107】

（実施例２−２）
＜化合物７の合成＞
加熱真空乾燥した５０ｍＬナスフラスコにアルゴン雰囲気下で無水ＴＨＦ（８ｍＬ）に水素化アルミニウムリチウム（３１５ｍｇ，８．２９ｍｍｏｌ，６．０当量）を加えて攪拌した懸濁液に、実施例２−１で得られた化合物６（３９０ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ，１当量）の無水ＴＨＦ溶液（５．８ｍＬ）を氷浴中ゆっくりと滴下し気体の発生が落ち着いた後に、１時間加熱還流した。室温までゆっくりと空冷した後、得られた懸濁液に氷浴中にて０．３２ｍＬの水、０．３２ｍＬの１５質量％水酸化ナトリウム水溶液、及び０．９６ｍＬの水を順次ゆっくりと滴下した後に室温まで昇温し、しばらく攪拌した。得られた混合物をセライトにて濾過した後、酢酸エチルにて溶出し、減圧下濃縮して得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／３（体積比））で精製することで下記化合物７を無色油状物質として得た。収量３５１ｍｇ（収率８９％）。

【化33】

【0108】

得られた化合物７の^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（プロトン核磁気共鳴スペクトル）の結果を以下に示す。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．３８−７．２７（ｍ， ５Ｈ）， ４．６０（ｄ， Ｊ＝１１．７Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６（ｄ， Ｊ＝１１．７Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７（ｍ， １Ｈ）， ３．８８−３．６４（ｍ， ６Ｈ）， ３．１２（ｂｒｓ， ３Ｈ）， ２．０１（ｓ， ３Ｈ）， １．９８−１．８２（ｍ， ２Ｈ）．

【0109】

（実施例２−３）
＜化合物８の合成＞
加熱真空乾燥した２０ｍＬナスフラスコにアルゴン雰囲気下で実施例２−２で得られた化合物７（３３７ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ，１当量）にＤＭＦ（２．４ｍＬ）、及びイミダゾール（４８１ｍｇ，７．０６ｍｍｏｌ，６当量）を加え、氷浴で０℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（０．６１ｍＬ，２．３５ｍｍｏｌ，２．０当量）を加えた後に室温にて１時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液にて反応を停止した。混合物をジエチルエーテルで抽出した後、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮後に得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１（体積比））で精製し、下記化合物８を無色油状物質して得た。収量８８４ｍｇ（収率９８％）。

【化34】

【0110】

得られた化合物８の^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（プロトン核磁気共鳴スペクトル）の結果を以下に示す。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．６８−７．６１（ｍ， ８Ｈ）， ７．４６−７．２６（ｍ， １７Ｈ）， ４．５７（ｄ， Ｊ＝１１．９Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３（ｄ． Ｊ＝１１．９Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８−４．０３（ｍ， １Ｈ）， ３．９６−３．８９（ｍ， １Ｈ）， ３．８５−３．７５（ｍ， ３Ｈ）， ３．７１−３．６１（ｍ， ２Ｈ）， ３．１７（ｄ， Ｊ＝４．６Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８−１．９７（ｍ， １Ｈ）， １．９３−１．８４（ｍ， １Ｈ）， １．８３（ｓ， ３Ｈ）， １．０６（ｓ， ９Ｈ）， １．０４（ｓ， ９Ｈ）．

【0111】

（実施例２−４）
＜化合物９の合成＞
加熱真空乾燥した試験管にアルゴン雰囲気下で実施例２−３で得られた化合物８（２００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，１．０当量）に乾燥エーテル（２．６ｍＬ）を入れ、氷浴で０℃に冷却した。そこへメチルトリフラート（４４μＬ，０．３９ｍｍｏｌ，１．５当量）をゆっくりと滴下し、室温で原料の消失を確認するまで間攪拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣を無水ジクロロメタン（２．６ｍＬ）に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（０．１２ｍＬ，０．７９ｍｍｏｌ，３当量）を滴下し２時間室温で撹拌した後に飽和塩化アンモニウム水溶液にて反応を停止した。混合物をジクロロメタンにて抽出した後、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ジエチルエーテル＝９／１（体積比））で精製し、下記化合物９を無色油状物質して得た。収量９９．８ｍｇ（２段階収率５４％）。

【化35】

【0112】

得られた化合物９の^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（プロトン核磁気共鳴スペクトル）の結果を以下に示す。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．６６−７．５８（ｍ， ８Ｈ）， ７．４３−７．２６（ｍ， １７Ｈ）， ４．５２（ｄ， Ｊ＝１１．９Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９（ｄ， Ｊ＝１１．９Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９（ｄｄ， Ｊ＝５．７， ６．９Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２（ｄ， Ｊ＝１１．４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５（ｄ， Ｊ＝１１．４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２（ｄｄ， Ｊ＝３．０， １１．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３１（ｄｄ， Ｊ＝６．９， １１．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２３（ｄｄ， Ｊ＝３．０， ６．９Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３（ｄｔ， Ｊ＝５．７， １４．２Ｈｚ， １Ｈ）， １．７９（ｄｔ， Ｊ＝６．９， １４．２Ｈｚ， １Ｈ）， １．０２（ｓ， ９Ｈ）， １．０１（ｓ， ９Ｈ）．

【0113】

（実施例２−５）
＜化合物５の合成＞
実施例２−４で得られた化合物９（１４７ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，１当量）、酢酸エチル（４ｍＬ）、及びパラジウム／炭素（２９．４ｍｇ，２０％質量／質量）を試験管に加えて１気圧の水素雰囲気下、室温にて２１時間撹拌した後、不要物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７／１（体積比））で精製し、下記化合物５を無色油状物質として得た。収量４５ｍｇ（収率３５％）。

【化36】

【0114】

得られた化合物５の^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（プロトン核磁気共鳴スペクトル）の結果を以下に示す。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．６６−７．６０（ｍ， ８Ｈ）， ７．４５−７．３２（ｍ， １２Ｈ）， ３．７９−３．５４（ｍ， ６Ｈ）， ３．１８（ｄｄ， Ｊ＝５．０， ６．４Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４（ｄｔ， Ｊ＝６．０， １４．２Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２（ｄｔ， Ｊ＝６．９， １４．２Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７（ｂｒｓ， １Ｈ）， １．０４（ｓ， ９Ｈ）， １．０３（ｓ， ９Ｈ）．

【0115】

（実施例３）
＜化合物１の合成（触媒の銀化合物を代えた合成例）＞
製造例２で得られた触媒溶液２に、α−メチルチオ−γ−ブチロラクトン（２１μＬ，０．２０ｍｍｏｌ，１．０当量）、及びα−ｐ−メトキシベンジルオキシアセトアルデヒド（３９μＬ，０．２４ｍｍｏｌ，１．２当量）を順次加えた後に、溶液を−２０℃に冷却し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）の０．５Ｍトルエン溶液（２０μＬ，０．０１ｍｍｏｌ，０．０５当量）を加え、同温度（−２０℃）で２４時間撹拌した。２４時間後、反応溶液と同体積のシリカゲルを加えた後に、混合物をシリカゲルショートパッドカラムに通し、酢酸エチルにて溶出し減圧下濃縮して化合物１を得た。得られた残渣に、１，１，２，２−テトラクロロエタン（２０μＬ，０．１９ｍｍｏｌ）を内部標準物質として加えてＮＭＲ収率を導いた。光学純度（ｅｅ）はＨＰＬＣにより決定した。ＮＭＲ収率８５％（シン／アンチ＝１８／１）、９８％ｅｅであった。

【0116】

（実施例４）
＜化合物１の合成（触媒の銀化合物を代えた合成例）＞
製造例３で得られた触媒溶液３に、α−メチルチオ−γ−ブチロラクトン（２１μＬ，０．２０ｍｍｏｌ，１．０当量）、及びα−ｐ−メトキシベンジルオキシアセトアルデヒド（３９μＬ，０．２４ｍｍｏｌ，１．２当量）を順次加えた後に、溶液を−２０℃に冷却し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）の０．５Ｍトルエン溶液（２０μＬ，０．０１ｍｍｏｌ，０．０５当量）を加え、同温度（−２０℃）で２４時間撹拌した。２４時間後、反応溶液と同体積のシリカゲルを加えた後に、混合物をシリカゲルショートパッドカラムに通し、酢酸エチルにて溶出し減圧下濃縮し化合物１を得た。得られた残渣に、１，１，２，２−テトラクロロエタン（２０μＬ，０．１９ｍｍｏｌ）を内部標準物質として加えてＮＭＲ収率を導いた。ｅｅはＨＰＬＣにより決定した。ＮＭＲ収率９３％（シン／アンチ＝８／１）、９７％ｅｅであった。

【0117】

（実施例５）
＜化合物１の合成（触媒の錯体を代えた合成例）＞
製造例４で得られた触媒溶液４に、α−メチルチオ−γ−ブチロラクトン（２１μＬ，０．２０ｍｍｏｌ，１．０当量）、及びα−ｐ−メトキシベンジルオキシアセトアルデヒド（３９μＬ，０．２４ｍｍｏｌ，１．２当量）を順次加えた後に、溶液を−２０℃に冷却し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）の０．５Ｍトルエン溶液（２０μＬ，０．０１ｍｍｏｌ，０．０５当量）を加え、同温度（−２０℃）で２４時間撹拌した。２４時間後、反応溶液と同体積のシリカゲルを加えた後に、混合物をシリカゲルショートパッドカラムに通し、酢酸エチルにて溶出し減圧下濃縮し化合物１を得た。得られた残渣に、１，１，２，２−テトラクロロエタン（２０μＬ，０．１９ｍｍｏｌ）を内部標準物質として加えてＮＭＲ収率を導いた。ｅｅはＨＰＬＣにより決定した。ＮＭＲ収率＞９９％（シン／アンチ＝１０／１）、９７％ｅｅであった。

【0118】

（実施例６）
＜化合物１０の合成＞
加熱真空乾燥した褐色試験管に、無水トルエン（０．７８ｍＬ）、α−メチルチオ−γ−ブチロラクトン（２１μＬ，０．２０ｍｍｏｌ，１．０当量）、（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒド（４７μＬ，０．２４ｍｍｏｌ，１．２当量）及び製造例５で得られた触媒溶液５（２００μＬ，０．０１ｍｍｏｌ，０．０５当量）を順次加えた後に、溶液を−２０℃に冷却し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）の０．５Ｍトルエン溶液（２０μＬ，０．０１ｍｍｏｌ，０．０５当量）を加え、同温度（−２０℃）で４８時間後撹拌した。反応溶液と同体積のシリカゲルを加えた後に、混合物をシリカゲルショートパッドカラムに通し、酢酸エチルにて溶出し減圧下濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１９／１（体積比））で精製し下記化合物１０を得た。（収量５４．４ｍｇ、シン／アンチ＝＞２０／１、収率８９％、９８％ｅｅ）。

【化37】

【0119】

得られた化合物１０の^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（プロトン核磁気共鳴スペクトル）の結果を以下に示す。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ４．４１（ｄｄｄ， Ｊ＝６．４， ８．７， １０．１Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４（ｄｄｄ， Ｊ＝１．８， ８．７， ８．９Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３（ｄｄｄ， Ｊ＝２．１， ５．７， ６．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６（ｄｄ， Ｊ＝５．７， １０．３Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３（ｄｄ， Ｊ＝６．２， １０．３Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２（ｄ， Ｊ＝２．１Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８（ｄｄｄ， Ｊ＝８．９， １０．１， １４．０Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１（ｓ， ３Ｈ）， ２．００（ｄｄｄ， Ｊ＝１．８， ６．４， １４．０Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８９（ｓ， ９Ｈ）， ０．０８（ｓ， ３Ｈ）， ０．０８（ｓ， ３Ｈ）

【0120】

（実施例７）
＜化合物１１の合成＞
加熱真空乾燥した褐色試験管に、無水トルエン（０．８７ｍＬ）、α−メチルチオ−γ−ブチロラクトン（２１μＬ，０．２０ｍｍｏｌ，１．０当量）、ヒドロシンナムアルデヒド（３２μＬ，０．２４ｍｍｏｌ，１．２当量）、及び製造例５で得られた触媒溶液５（１２０μＬ，０．００６ｍｍｏｌ，０．０３当量）を順次加えた後に、溶液を−２０℃に冷却し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）の０．５Ｍトルエン溶液（１２μＬ，０．００６ｍｍｏｌ，０．０３当量）を加え、同温度（−２０℃）で４８時間撹拌した。反応溶液と同体積のシリカゲルを加えた後に、混合物をシリカゲルショートパッドカラムに通し、酢酸エチルにて溶出し減圧下濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１（体積比））で精製し下記化合物１１を得た。（収量４９．８ｍｇ、シン／アンチ＝１８／１、収率９３％、９８％ｅｅ）。

【化38】

【0121】

得られた化合物１１の^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（プロトン核磁気共鳴スペクトル）の結果を以下に示す。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．３２−７．２７（ｍ， ２Ｈ）， ７．２４−７．１７（ｍ， ３Ｈ）， ４．４１（ｄｄｄ， Ｊ＝６．４， ８．９， １０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０（ｄｄｄ， Ｊ＝１．２， ８．９， ９．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２（ｍ，１Ｈ）， ３．２３（ｍ， １Ｈ）， ３．００（ｄｄｄ， Ｊ＝４．８， １０．３， １３．８Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３（ｄｄｄ， Ｊ＝６．９， ９．８， １３．８Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１（ｄｄｄ， Ｊ＝９．０， １０．８， １４．０Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２（ｓ， ３Ｈ）， ２．０４−１．９４（ｍ， １Ｈ）， １．９０（ｄｄｄ， Ｊ＝１．２， ６．４， １４．０Ｈｚ， １Ｈ）， １．６６−１．５８（ｍ， １Ｈ）

【0122】

（実施例８）
＜化合物１２の合成＞
加熱真空乾燥した褐色試験管に、無水トルエン（０．７８ｍＬ）、α−メチルチオ−γ−ブチロラクトン（２１μＬ，０．２０ｍｍｏｌ，１．０当量）、オクタナール（３８μＬ，０．２４ｍｍｏｌ，１．２当量）、及び製造例５で得られた触媒溶液５（２００μＬ，０．０１ｍｍｏｌ，０．０５当量）を順次加えた後に、溶液を−２０℃に冷却し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）の０．５Ｍトルエン溶液（２０μＬ，０．０１ｍｍｏｌ，０．０５当量）を加え、同温度（−２０℃）で４８時間撹拌した。４８時間後、反応溶液と同体積のシリカゲルを加えた後に、混合物をシリカゲルショートパッドカラムに通し、酢酸エチルにて溶出し減圧下濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１９／１（体積比））で精製し下記化合物１２を得た。（収量４０．０ｍｇ、シン／アンチ＝１３／１、収率７７％、９９％ｅｅ）。

【化39】

【0123】

得られた化合物１２の^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（プロトン核磁気共鳴スペクトル）の結果を以下に示す。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ４．４０（ｄｄｄ， Ｊ＝６．２， ８．９， １０．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３（ｄｄｄ， Ｊ＝１．４， ８．９， ９．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７（ｍ， １Ｈ）， ３．０９（ｓ， １Ｈ）， ２．４９（ｄｄｄ， Ｊ＝９．０， １０．６， １４．０Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０（ｓ， ３Ｈ）， １．８９（ｄｄｄ， Ｊ＝１．４， ６．２， １４．０Ｈｚ， １Ｈ）， １．６８−１．５６（ｍ， ２Ｈ）， １．４５−１．２１（ｍ， １０Ｈ）， ０．８７（ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ３Ｈ）

【0124】

（実施例９）
＜化合物１３の合成＞
加熱真空乾燥した褐色試験管に、無水トルエン（０．７８ｍＬ）、α−メチルチオ−δ−バレロラクトン（２５μＬ，０．２０ｍｍｏｌ，１．０当量），α−ベンジルオキシアセトアルデヒド（３４μＬ，０．２４ｍｍｏｌ，１．２当量）、及び製造例５で得られた触媒溶液５（２００μＬ，０．０１ｍｍｏｌ，０．０５当量）を順次加えた後に、溶液を−２０℃に冷却し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）の０．５Ｍトルエン溶液（２０μＬ，０．０１ｍｍｏｌ，０．０５当量）を加え、同温度（−２０℃）で３２時間撹拌した。３２時間後、反応溶液と同体積のシリカゲルを加えた後に、混合物をシリカゲルショートパッドカラムに通し、酢酸エチルにて溶出し減圧下濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１（体積比））で精製し下記化合物１３を得た。（収量３６．３ｍｇ、シン／アンチ＝１６／１、収率６１％、９９％ｅｅ）。

【化40】

【0125】

得られた化合物１３の^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（プロトン核磁気共鳴スペクトル）の結果を以下に示す。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．３７−７．２７（ｍ， ５Ｈ）， ４．５８（ｄ， Ｊ＝１１．９Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２（ｄ， Ｊ＝１１．９Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０−４．４４（ｍ， １Ｈ）， ４．３６−４．３２（ｍ， １Ｈ）， ４．２４−４．１８（ｍ， １Ｈ）， ３．７１（ｄｄ， Ｊ＝６．４， ９．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５（ｄｄ， Ｊ＝４．６， ９．８Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４（ｍ， １Ｈ）， ２．３１−２．１８（ｍ， １Ｈ）， ２．１７−２．０４（ｍ， ４Ｈ）， １．７８−１．６８（ｍ， ２Ｈ）

【0126】

（実施例１０）
＜化合物１４の合成＞
加熱真空乾燥した褐色試験管に、無水トルエン（０．７８ｍＬ）、α−メチルチオ−γ−ブチロラクトン（２１μＬ，０．２０ｍｍｏｌ，１．０当量）、α−ｐ−メトキシベンジルオキシアセトアルデヒド（３９μＬ，０．２４ｍｍｏｌ，１．２当量）、及び製造例５で得られた触媒溶液５（０．０５Ｍトルエン溶液，２００μＬ，０．０１ｍｍｏｌ，０．０５当量）を順次加えた後に、溶液を−２０℃に冷却し、トリエチルアミンの０．５Ｍトルエン溶液（２０μＬ，０．０１ｍｍｏｌ，０．０５当量）を加え、同温度で２４時間撹拌した。反応溶液と同体積のシリカゲルを加えた後に、混合物をシリカゲルショートパッドカラムに通し、酢酸エチルにて溶出し減圧下濃縮し下記化合物１４を得た。得られた残渣に、１，１，２，２−テトラクロロエタン（２０μＬ，０．１９ｍｍｏｌ）を内部標準物質として加えてＮＭＲ収率を導いた。ｅｅはＨＰＬＣにより決定した。ＮＭＲ収率４％（シン／アンチ＝１０／１）、３９％ｅｅであった。

【化41】

【0127】

実施例１０で得られた化合物１４の^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（プロトン核磁気共鳴スペクトル）、及びＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフ）の結果を以下に示す。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．２７−７．２１（ｍ， ２Ｈ）， ６．９０−６．８５（ｍ， ２Ｈ）， ４．５１（ｄ， Ｊ＝１１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４（ｄ， Ｊ＝１１．７Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０（ｄｄｄ， Ｊ＝６．４， ８．７， １０．３Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０（ｄｄｄ， Ｊ＝１．６， ８．７， ９．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７（ｄｄｄ， Ｊ＝２．１， ５．３， ６．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１（ｓ， ３Ｈ）， ３．７１（ｄｄ， Ｊ＝６．２， ９．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７（ｄｄ， Ｊ＝５．３， ９．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９（ｄ， Ｊ＝２．１Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８（ｄｄｄ， Ｊ＝９．０， １０．３， １４．０Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１（ｓ， ３Ｈ）， １．９６（ｄｄｄ， Ｊ＝１．６， ６．４， １４．０Ｈｚ， １Ｈ）
ＨＰＬＣ ［Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ， ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ａｔ ２５４ｎｍ， ４：１ ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＨ， ｆｌｏｗ ｒａｔｅ＝１．０ｍＬ／ｍｉｎ， ｔ_Ｒ＝２１．３ｍｉｎ（ｍａｊｏｒ）， ｔ_Ｒ＝２５．０ｍｉｎ（ｍｉｎｏｒ）］．

【0128】

（実施例１１）
＜化合物１４の合成（塩基を代えた合成例）＞
加熱真空乾燥した褐色試験管に、無水トルエン（０．８０ｍＬ）、α−メチルチオ−γ−ブチロラクトン（２１μＬ，０．２０ｍｍｏｌ，１．０当量）、α−ｐ−メトキシベンジルオキシアセトアルデヒド（３９μＬ，０．２４ｍｍｏｌ，１．２当量）、及び製造例５で得られた触媒溶液５（０．０５Ｍトルエン溶液，２００μＬ，０．０１ｍｍｏｌ，０．０５当量）を順次加えた後に、溶液を−２０℃に冷却し、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（１．４ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ，０．０５当量）を加え、同温度で２４時間撹拌した。反応溶液と同体積のシリカゲルを加えた後に、混合物をシリカゲルショートパッドカラムに通し、酢酸エチルにて溶出し減圧下濃縮し化合物１４を得た。得られた残渣に、１，１，２，２−テトラクロロエタン（２０μＬ，０．１９ｍｍｏｌ）を内部標準物質として加えてＮＭＲ収率を導いた。ｅｅはＨＰＬＣにより決定した。ＮＭＲ収率９９％（シン／アンチ＝６／１）、９５％ｅｅであった。

【0129】

実施例１１で得られた化合物１４の^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（プロトン核磁気共鳴スペクトル）、及びＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフ）の結果を以下に示す。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．２７−７．２１（ｍ， ２Ｈ）， ６．９０−６．８５（ｍ， ２Ｈ）， ４．５１（ｄ， Ｊ＝１１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４（ｄ， Ｊ＝１１．７Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０（ｄｄｄ， Ｊ＝６．４， ８．７， １０．３Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０（ｄｄｄ， Ｊ＝１．６， ８．７， ９．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７（ｄｄｄ， Ｊ＝２．１， ５．３， ６．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１（ｓ， ３Ｈ）， ３．７１（ｄｄ， Ｊ＝６．２， ９．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７（ｄｄ， Ｊ＝５．３， ９．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９（ｄ， Ｊ＝２．１Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８（ｄｄｄ， Ｊ＝９．０， １０．３， １４．０Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１（ｓ， ３Ｈ）， １．９６（ｄｄｄ， Ｊ＝１．６， ６．４， １４．０Ｈｚ， １Ｈ）
ＨＰＬＣ ［Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ， ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ａｔ ２５４ｎｍ， ４：１ ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＨ， ｆｌｏｗ ｒａｔｅ＝１．０ｍＬ／ｍｉｎ， ｔ_Ｒ＝２１．１ｍｉｎ（ｍａｊｏｒ）， ｔ_Ｒ＝２５．４ｍｉｎ（ｍｉｎｏｒ）］．

【産業上の利用可能性】

【0130】

本発明の一般式（１）で表される化合物、一般式（２）で表される化合物、及び一般式（３）で表される化合物は、抗Ｃ型肝炎ウイルス剤などの薬剤の製造に有用な化合物を有機合成化学的手法により安価に合成することを可能にすることから、抗Ｃ型肝炎ウイルス剤などの薬剤に用いる化合物の合成中間体として有用である。
本発明の不斉合成反応は、抗Ｃ型肝炎ウイルス剤などの薬剤の製造に有用な化合物を有機合成化学的手法により安価に合成することを可能にすることから、抗Ｃ型肝炎ウイルス剤などの薬剤の製造に有用である。

【要約】

【課題】抗Ｃ型肝炎ウイルス剤などの薬剤の製造に有用な化合物を有機合成化学的手法により安価に合成することを可能にする新規化合物、及び該新規化合物を含む化合物群の合成に有用な不斉合成反応の提供。
【解決手段】 下記一般式（１）で表される化合物である。

ただし、前記一般式（１）中、Ｒ^１は、アラルキル基、トリアルキルシリル基、アルコキシアルキル基、アルカノイル基、アリールカルボニル基、及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ^２は、メチル基及びエチル基のいずれかを表す。
【選択図】なし