特許 5934255 ポリマー−炭水化物−脂質複合体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5934255

(24)【登録日】2016年5月13日

(45)【発行日】2016年6月15日

(54)【発明の名称】ポリマー−炭水化物−脂質複合体

(51)【国際特許分類】

   A61K 47/34 20060101AFI20160602BHJP

   C07H 15/04 20060101ALI20160602BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20160602BHJP

【ＦＩ】

   A61K47/34

   C07H15/04 FCSP

   A61K9/08

【請求項の数】1

【全頁数】41

(21)【出願番号】特願2013-552690(P2013-552690)

(86)(22)【出願日】2012年2月3日

(65)【公表番号】特表2014-504649(P2014-504649A)

(43)【公表日】2014年2月24日

(86)【国際出願番号】US2012023844

(87)【国際公開番号】WO2012109112

(87)【国際公開日】20120816

【審査請求日】2015年2月3日

(31)【優先権主張番号】13/354,726

(32)【優先日】2012年1月20日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】13/364,967

(32)【優先日】2012年2月2日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/440,488

(32)【優先日】2011年2月8日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】510184612

【氏名又は名称】ウ，ニアン

(74)【代理人】

【識別番号】100180781

【弁理士】

【氏名又は名称】安達 友和

(72)【発明者】

【氏名】ウー，ニアン

【審査官】 伊藤 清子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００３−５０２３６４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００５／０３０８３５（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ４７／３４

Ａ６１Ｋ ９／０８

Ｃ０７Ｈ １５／０４

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の化学式からなる群から選択される、ＰＥＧ−炭水化物−脂質複合体：

ここで、ＰＥＧはポリエチレングリコールであって、ｎ＝６〜２４である。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本願は、念・呉（Ｎｉａｎ Ｗｕ）によって米国特許商標庁に提出されたポリマー−炭水化物−脂質複合体（ＰＣＬＣ）応用の仮特許出願番号６１／４４０，４８８（２０１１年２月８日）、非仮特許出願番号１３／３５４，７２６（２０１２年１月２０日）、および非仮特許出願番号１３／３６４，９６７（２０１２年２月２日）である優先権を主張する。

【0002】

本発明は、高分子炭水化物脂質複合体に係る。合成ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−脂質について詳細かつ明確に開示する。静脈内薬物投与の場合単分散ＰＥＧ鎖が好ましい。特に、本発明は、新しいＰＣＬＣおよび薬物送達、化粧品と他の目的への使用に係る。

【背景技術】

【0003】

ＰＥＧはポリマー−薬物複合体の水溶性担体として広く使用される。ＰＥＧは間違いなく生物医学分野で最も研究され、応用された合成高分子である［Ｄｕｎｃａｎ， Ｒ． Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ． ２ （２００３） ， ３４７−３６０］。非荷電、水溶性、無毒、非免疫原性ポリマーとして、ＰＥＧは生物医学的応用のための理想的な材料です。生物学的に活性化合物へのＰＥＧの共有結合は、これらの化合物の毒性を最小限に抑え、生体内分布および薬物動態を改変と制御するための技術として、しばしば有用である［Ｄｕｎｃａｎ， Ｒ． ａｎｄ Ｋｏｐｅｃｅｋ， Ｊ．， Ａｄｖ． Ｐｏｌｙｍ． Ｓｃｉ． ５７ （１９８４）， ５３−１０１］． ＰＥＧはいくつかの有益な特性を有する：非常に低い毒性［Ｐａｎｇ， Ｓ．Ｎ．Ｊ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｏｉｌ． Ｔｏｘｉｃｏｌ， １２ （１９９３）， ４２９−４５６］、水溶液中の優れた溶解性［Ｐｏｗｅｌｌ， Ｇ．Ｍ．， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｗａｔｅｒ Ｓｏｌｕｂｌｅ Ｇｕｍｓ ａｎｄ Ｒｅｓｉｎｓ， Ｒ．Ｌ．Ｄａｖｉｄｓｏｎ （Ｅｄ．）， Ｃｈ． １８ （１９８０）， ＭＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ］、と非常に低い免疫原性および抗原性［Ｄｒｅｂｏｒｇ， Ｓ， Ｃｒｉｔ． Ｒｅｖ． Ｔｈｅｒ． Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔ．， ６ （１９９０）， ３１５−３６５］。ポリマーは、非生物分解性であるが、生体内に投与した後に容易に排出可能であることが知られている。インビトロ試験で水溶液中にその存在がタンパク質構造または酵素の活性に有害な影響がないことが示された。また、ＰＥＧは優れた薬物動態および体内分布挙動を示す［Ｙａｍａｏｋａ， Ｔ．， Ｔａｂａｔａ， Ｙ． ａｎｄ Ｉｋａｄａ， Ｙ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． ８３ （１９９４）， ６０１−６０６］。

【0004】

この３０年間に全身送達システムにおいて、リポソーム、ポリマーナノ粒子、高分子ミセル、セラミックナノ粒子およびデンドリマーを含むいくつかの有望な薬物担体は検討されていた。（Ｃｈｅｒｉａｎ ｅｔ ａｌ． Ｄｒｕｇ． Ｄｅｖ． Ｉｎｄ． Ｐｈａｒｍ， ２６ （２０００） ４５９−４６３； Ｌｉａｎ ａｎｄ Ｈｏ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ， ９０ （２００１） ６６７−６８０； Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ， ９２ （２００３） １３４３−１３５５； Ｎａ ｅｔ ａｌ． Ｅｕｒ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ， ４１ （２００６） ６７０−６７４； Ｋａｕｒ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｏｎｔｒｏｌ． Ｒｅｌ， １２７（２００８） ９７−１０９）。全身的薬物送達は、静脈内および体周辺内注射によって達成できるので、非侵襲的である。必要に応じて薬物を繰り返し投与することができる。しかし、標的部位で治療濃度を達成するために、全身投与に大きな投与量と比較的大量の媒介体を必要として、アレルギー反応などの副作用を引き起こす可能性がある［Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ−ｂａｓｅｄ ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ ‘ｃｈｅｍｏ’ ｄｒｕｇ ｔｒｉｇｇｅｒｓ ｆａｔａｌ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｔｈｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｎｅｗｓ． ９ Ｊｕｎｅ， ２００９］。

【0005】

安全かつ生体適合の送達システムの設計において、潜在的な標的組織部位との相互作用および膜浸透を可能にする、高い可溶化特性、担体の保持力、適切な細胞表面特性を含むいくつかの要因を考慮しなければならない。

【0006】

生体系での多くの特異的相互作用における糖類の重要な役割はよく認識されている。タンパク質およびリポソームのような大分子量キャリアは特定の薬物送達のための糖類に修飾されることができる（Ｍｏｎｓｉｇｎｙ Ｍ， Ｒｏｃｈｅ ＡＣ， Ｍｉｄｏｕｘ Ｐ ａｎｄ Ｍａｙｅｒ Ｒ．， Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．， １４ （１９９４）：１−２４； Ｐａｌｏｍｉｎｏ Ｅ． Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．， １３ （１９９４）３１１−３２３］。ラットの坐骨神経に注射した場合、長期の局所麻酔持続時間を提供するために脳への薬物送達に脂質−糖粒子を使用されている［Ｋｏｈａｎｅ ＤＳ， Ｌｉｐｐ Ｍ， Ｋｉｎｎｅｙ Ｒ．， Ｌｏｔａｎ Ｎ， Ｌａｎｇｅｒ Ｒ．， Ｐｈａｒｍ． Ｒｅｓ． １７ （２０００） １２４３−１２４９］。糖脂質はヒト体内で自然に発生する材料で構成されているので、生体適合性のある他のポリマーベースの制御放出ものより潜在的な利点を示唆している。［Ｋｏｈａｎｅ ＤＳ， Ｌｉｐｐ Ｍ， Ｋｉｎｎｅｙ Ｒ， Ａｎｔｈｏｎｙ Ｄ， Ｌｏｔａｎ Ｎ， Ｌａｎｇｅｒ Ｒ．， Ｊ． Ｂｉｏｍｅｄ． Ｍａｔ． Ｒｅｓ． ５９ （２００２） ４５０−４５９； Ｍｅｎｅｉ Ｐ， Ｄａｎｉｅｌ Ｖ， Ｍｏｎｔｅｒｏ−Ｍｅｎｅｉ Ｃ， Ｂｒｏｕｉｌｌａｒｄ Ｍ， Ｐｏｕｐｌａｒｄ−Ｂａｒｔｈｅｌａｉｘ Ａ， Ｂｅｎｏｉｔ ＪＰ．， Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ， １４ （１９９３） ４７０−４７８］． インビトロとインビボ試験での結果によって示されるように糖脂質は良好な生体適合性を有する［Ｋｏｈａｎｅ ＤＳ， Ｌｉｐｐ Ｍ， Ｋｉｎｎｅｙ Ｒ， Ａｎｔｈｏｎｙ Ｄ， Ｌｏｔａｎ Ｎ， Ｌａｎｇｅｒ Ｒ．， Ｊ． Ｂｉｏｍｅｄ． Ｍａｔ． Ｒｅｓ． ５９ （２００２） ４５０−４５９］。

【0007】

薬物送達ポリマーの狭い分子量分布は、特に静脈内注射に使用する場合、生物医学的応用で極めて重要である。例えば、ＰＥＧ−８カプリル酸／カプリン酸グリセリド（ＰＥＧ−８ＣＣＧ）は平均分子量２００から４００までのグリセロールのモノエステル、ジエステル、トライエステルおよびポリエチレングリコールのモノエステル、ジエステルの混合物である。動物で観察されたアレルギー反応などの理由で、多くの水不溶性薬物おいて、ＰＥＧ−８ＣＣＧの応用が制限され、約６％用量限度は、ヒトの経口製剤に使用した。

【発明の概要】

【0008】

本発明はバックボーンと三つの付加的な官能基である、一つの脂質、一つの親水性ポリマー、および一つの炭水化物とを有する。特定の官能基を配合する医薬品、化粧品、栄養補助食品などの特定の用途のために選択することができる。バックボーンと官能基との間の様々な種類のリンカ（ｌｉｎｋｅｒ）もまた、性能を最適化するために選択することができる。

【図面の簡単な説明】

【0009】

【図1】図１は本発明の複合体を示している。

【0010】

【図2】図２は、ａ）２％ＯＤＬ−１５の５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．０）、ｂ）２％ＯＤＬ−１５の５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ８．０）および、ｃ）５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．０）中ペプチドの安定性プロファイルを示す。プロットは％回復対時間だった。

【発明を実施するための形態】

【0011】

本発明の実施形態は、薬物送達のためＰＣＬＣ（ポリマー−炭水化物−脂質複合体）を変化させることで本明細書に記載されている。当業者は本発明の以下の詳細な説明は例示のみであり、決して限定であることを意図するものではないことを理解するであろう。本発明の他の実施形態は、本開示の利益を有するこのような当業者に容易に理解されるであろう。本発明の実施に詳細に説明する。

【0012】

明瞭にするために、本明細書には全ての実施形態の定常的な特徴が記載されているわけではない。そのような実際の実施形態の開発において、毎の具体的な詳細が、開発者の特定の目標を達成し、これらの具体的な目標は異なることにするためになされなければならないことが理解されるであろう。このような実施形態は複雑かもしないが、それはまだエンジニアリングの日常作業になる。

【0013】

本発明はバックボーンと三つの付加的な官能基である、一つの脂質、一つの親水性ポリマー、および一つの炭水化物とを有する。一つの化合物にこれら３つの官能性のすべてを組み合わせることにより、多くの活性剤の改良された配合物を達成することが可能である。化合物群の一般的な構造は図１として示され、Ｂがバックボーンを示し、Ｐがポリマーを示し、Ｌが脂質を示し、Ｃが炭水化物を示している。水溶液中で、この新規な複合体は、真の溶液または活性剤のものと非常に安定した乳化懸濁液のどちらかになり難水溶性薬剤の溶解性エンハンサーとして作用する。

【0014】

本発明は、バックボーンと、４つのキャリアを伴う三つの付加的な官能基である、一つまたは２つの脂質、１つまたは２つの親水性ポリマーおよび１つまたは２つの炭水化物を備える。一の化合物にこれら３つの官能性の一つを倍増することで、多くの難水溶性または透過性の乏しい活性剤の配合物をより向上させたものを達成することができる。複合物群の一般的な構造は図１に示す：Ｂがバックボーンを示し、Ｐがポリマーを示し、Ｌが脂質を表し、Ｃが炭水化物を示し、Ｄがこれら３つキャリアの一つを重複するものとし表す。しかし、４キャリアとを伴う複合体は、はるかにかさばり、非線形である。

【0015】

それは本発明を実施するにあたり様々な親水性ポリマーを使用することが可能であるが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が好ましく、なぜなら有効性の長い歴史と一般に安全と見なされるそのステータスによるものである。ＰＥＧを取り入れ、新たなＰＣＬＣ（ポリマー−炭水化物−脂質複合体）の一般構造１は次のとおりである。

【0016】

一般構造１

【0017】

一般構造式１において、バックボーン（Ｂａｃｋｂｏｎｅ）はグリセロールまたはグリセロール類似体、ポリアミン（トリ−もしくはテトラ−アミン）、３つの利用可能な結合部位を有するアミノ酸、およびトリオール、例えばグルコヘプトン酸、酒石酸などの三酸から選択することができる。脂質（Ｌｉｐｉｄ）は、脂肪酸または胆汁酸から選択される。炭水化物は単糖類や二糖類またはオリゴ糖を含む糖（Ｓｕｇａｒ）である。Ｘ_１、Ｘ_２およびＸ３は、同一または異なるリンカ（ｌｉｎｋｅｒ）である。各リンカ（ｌｉｎｋｅｒ）は、酸素または他の単一原子のように単純かもしない。あるいは、各リンカーは、表１または表２から選択された単一またはレプリケートリンカ（ｌｉｎｋｅｒ）かもしない。いくつかの場合において、リンカ（ｌｉｎｋｅｒ）はと同一の広がりまたはバックボーンまたは複合体を合成するために使用される官能基成分の一部であってもよい。図示しないが、本発明はまた、炭水化物、バックボーンの中心位置にある化合物を含有する。しかしながら、代わりに合成化学経路による骨格の中心の末端炭水化物を有することがより実用的である。一般的な構造は、それらが機能的に同等とすることができるように、すべてのレースマーまたは構造体の構造異性体を含むことを意味する。ＰＥＧ鎖は、好ましくは約５〜４５サブユニット間で構成されており、好ましくは実質的に単分散である。ＲはＰＥＧ鎖の末端基は、化学的部分の様々から選択することができる。Ｒは好ましくは約６５０未満の分子量を有する。

【0018】

ＰＥＧ鎖の末端基は化学的部分の様々から選択することができる。そのような部分は、好ましくは６５０未満の分子量を有する。彼らは、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＣＨ＝ＣＨ_２、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＯＳＯ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_６、−ＯＣＨ_２ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＮＣ_４Ｈ_４Ｏ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２＝ＣＨ_２、Ｃ_１０Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_３Ｓと−ＯＣ_６Ｈ_６が含まれている。末端基は、脂質小胞の集合体の表面に治療または標的剤を架橋促進する官能基であってもよい。アミノ酸、アミノアルキルエステル、ビオチン、マレイミド、ジグリシジルエーテル、マレインイミド、プロピオン酸メチルカルバメート、トシルヒドラゾン塩、アジド、プロパルギルアミン、プロパルギルアルコール、スクシンイミジル（ＮＨＳ）エステル（例えば、プロパルギルＮＨＳエステル、ＮＨＳ−ビオチン、スルホ−ＮＨＳ −ＬＣ−ビオチン、またはＮＨＳカーボネート）、ヒドラジド、スクシンイミジルエステル、スクシンイミジル酒石酸塩、スクシンイミジルスクシネート、およびトルエン塩は、係る架橋に有用である。架橋（リンク）された治療薬および標的化剤は、Ｆａｂフラグメント、細胞表面結合剤などを含むことができる。また、末端基は、例えば葉酸、トランスフェリンおよびモノクローナル抗体などの分子のような官能細胞標的リガンドを含むことができる、細胞受容体または特定のペプチド配列のリガンドは、特異的な結合部位を提供するために、リポソーム表面に付着させることができる。末端基は、中性でありかのどちらかに負または正に荷電した頭部基を含めることができる、例えば、デカノールアミン（ｄｅｃａｎｏｌａｍｉｎｅ）、オクタデシルオールアミン（ｄｅｃｙｌｏｌａｍｉｎｅ）、オクタノールアミン（ｏｃｔａｎｏｌａｍｉｎｅ）、ブタノール、ドデカノールアミン（ｄｏｄｅｃａｎｏｌａｍｉｎｅ）、ヘキサノールアミン、テトラデカノールアミン、ヘキサデカノールアミン（ｈｅｘａｄｅｃａｎｏｌａｍｉｎｅ）、オレイルアミン、デカノールトリメチルアミニウム（ｄｅｃａｎｏｌｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｉｕｍ）、オクタデシルオールトリメチル（ｏｃｔａｄｅｃｙｌｏｌｔｒｉｍｅｔｈｙｌ）−アミニウム、オクタノールトリメチル（ｏｃｔａｎｏｌｔｒｉｍｅｔｈｙｌ）−アミニウム、ブタノールトリメチルアミニウム（ｂｕｔａｎｏｌｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｉｕｍ）、ドデカノールトリメチルアミニウム（ｄｏｄｅｃａｎｏｌｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｉｕｍ）、ヘキサノールトリメチルアミニウム（ｈｅｘａｎｏｌｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｉｕｍ）、テトラデカノールトリメチルアミニウム（ｔｅｔｒａｄｅｃａｎｏｌｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｉｕｍ）、ヘキサデカノールトリメチル（ｈｅｘａｄｅｃａｎｏｌｔｒｉｍｅｔｈｙｌ）−アミニウム、オレイルトリメチルアミニウム（ｏｌｅｙｌｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｉｕｍ）。他の有用なＲ基はアルキル、例えば単糖類、二糖類、三糖類およびオリゴ糖類を含むそれぞれ１、２、３、４またはそれ以上の単糖単位を含有する。さらに、このような抗体フラグメントおよびビタミンのような標的部分はまた、Ｒ基として用いることができる。一般に、Ｒ基は水に非常に可溶性である。Ｒ基の分子量は約６５０未満であることが好ましい、ほとんどの用途のためのＲ基は、標的部位でのタンパク質との結合および相互作用を増大させるために、好ましくは容易に極性を与えられる。しかし、バランスのとれたイオンのＲ基は、有利な口やのどを標的局所ゲルおよび経口溶液として投与の特定の態様のために使用される。

【0019】

バックボーンと官能基とリンカ（ｌｉｎｋｅｒ）の選択に応じて、本発明の化合物は、いくつかのクラスに分類することができる。これらのクラスはモノアシル−グリセロール−炭水化物−ポリエチレン・グリコール（ＭＡＧＣ−ＰＥＧ）、モノアシルジエチル−エネテトラミン（ｅｎｅｔｅｔｒａｍｉｎｅ）−炭水化物−ポリエチレン・グリコール（ＭＡＤＣ−ＰＥＧ）、モノアシルトリエチル−エネテトラミン・炭水化物−ポリエチレン・グリコール（ＭＡＴＣ−ＰＥＧ）、モノステロイドグリセロール−炭水化物・ポリエチレン・グリコール（ＭＳＧＣ−ＰＥＧ）、モノステロイド・ジエチルエネテトラミン−炭水化物−ポリエチレン・グリコール（ＭＳＤＣ−ＰＥＧ）およびモノステロイド・トリエチルエネテトラミン−炭水化物・ポリエチレン・グリコール（ＭＳＴＣ−ＰＥＧ）である。

【0020】

本発明は、ＰＥＧ−炭水化物−脂質ベースの調合物を最適化し、改善するように選択することができる架橋化学基を含む。下記のようにＰＥＧ、炭水化物およびバックボーンとの間に適切なリンカ（ｌｉｎｋｅｒ）を選択することは、いくつかの理由から重要である。

【0021】

薬剤または化合物は異物であり、正常な人体がそれを必要としないことが理解される。理想的には、薬はそのまま作用部位に到達し、病気を治す、それがその使命を完了した後に体をそのままに残しておく必要がある。しかしながら、薬物の開発者は、多くの場合、開発中の薬剤の７０〜９０％が水溶性または透過性の問題を抱えている［Ｔｈａｙｅｒ， ＡＭ．， Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｎｅｗｓ． ２０１０； ８８， １３−１８］，薬物は作用部位に到達しでなく、治療効果を達成することはできない、または体内に長時間留まるので副作用を引き起る。本発明の目的は、治療目的を達成するために薬物を助けるためにユニークなリンカ（ｌｉｎｋｅｒ）を有するポリマー−炭水化物−脂質を開発することである。

【0022】

異物が代謝プロセスに従って体内から除去される。このプロセスは最も一般的にシトクロムＰ４５０酵素を含む。これらの酵素はすべての生物に見られるタンパク質のスーパーファミリーである。人間だけでなく、すべての他の哺乳動物種では、この酵素系は肝臓で主に発見されたが、他のすべての臓器や組織に存在しています。これらの酵素は以下の反応を触媒する：芳香族ヒドロキシル化、脂肪族ヒドロキシル化、Ｎ−、Ｏ−、およびＳ−脱アルキル化、Ｎ−ヒドロキシル化、Ｎ−酸化；スルホキシドと脱アミノ化。本発明の特に重要なのは、新しい脂質から形成された小胞およびこの新しい脂質自体が受けると予想されている破壊プロセスである。メトキシルおよびメチル基が脱メチル化を受けることが期待される。アミンは、Ｎ−酸化または脱アミノ化を受けることが期待される。硫黄結合は、Ｓ−酸化を受けると予想される。エステルおよびアミドを加水分解することが期待される。種々の器官および組織は、これらの異なる反応を実行する能力が異なっているので、最適な分解特性を有するリンカ（ｌｉｎｋｅｒ）を提供することが本発明のさらなる目的である。

【0023】

脂質の力を保持することは、薬物製剤および体液中の薬物沈殿防止において重要であり得る。本発明は、ＰＥＧ−脂質に炭水化物を含めることによって保持力を向上させる手段を提供する。

【0024】

本発明の複合体中の糖基は、ＰＥＧ鎖または脂質よりも大きな表面極性を有する。これらのＰＥＧ−糖−脂質複合体は、特にいくつかの両親媒性の薬剤または他の化合物のためのマイクロ懸濁液またはナノ粒子への応用し、嚢泡的脂質二重層にパーティションへの薬物または他の化合物のためのより良い均衡分散を提供する。

【0025】

経口液体製剤のために例えばＣａｐｍｕｌ（登録商標），Ｃｅｎｔｒｏｐｈａｓｅ（登録商標），Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標），Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標），Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標），Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）およびＭｙｖｅｒｏｌ（登録商標）といった既存のＰＥＧ−脂質を使用する場合、味マスキング剤を使用しなければならず、これは、製造工程やコストのために別の問題を有し得る。ＰＥＧ−炭水化物−脂質は一般的にＰＥＧ−脂質複合体よりも良い味であり、味マスキング剤の必要性をなくすことができる。

【0026】

ＰＥＧ−炭水化物−脂質複合体は、一般に注射用の凍結乾燥されたタンパク質およびペプチドを安定化するために使用される糖から自由に注射剤に製剤化することができる。ＰＥＧ−炭水化物−脂質複合体を調製した注射剤は、高温および／または高湿条件下で非常に安定している。医薬製剤中の糖類の使用を低減または排除することが糖尿病患者のために特に有益である。

【0027】

本発明の複合体におけるＰＥＧ鎖は好ましくは単分散である。材料およびこのような単分散ＰＥＧ鎖を合成する方法は米国特許出願１２／８０２，１９７に開示されており，これらはその全体が本明細書に参照により援用される。特に好ましくは複合体中のＰＥＧ鎖の５０％以上は同じ分子量を有する。より好ましくは７５％以上が同一の分子量を有する。最も好ましくは９０％以上が同一の分子量を有する。

【0028】

一般に、本発明は、ＰＥＧ−炭水化物−脂質複合体を合成するための化合物および方法を含み、このＰＥＧ−炭水化物−脂質複合体は、一のＰＥＧ鎖を備えるグリセロールもしくは直鎖ポリアミンバックボーンならびに一の炭水化物基群および前記バックボーンに結合された一の脂質基群を備える。選択されたリンカ（ｌｉｎｋｅｒ）は、バックボーンおよびＰＥＧ鎖または炭水化物または脂質基との間のスペーサとして使用することができる。

【0029】

本発明のバリエーションは、少なくとも３つの利用可能な結合位置とバックボーン用として種々の化合物が含まれている。エチレンジアミン、ジアミノプロパン、エタノール、およびプロパノールといった２つの利用可能な結合位置を有する分子が化学的に３つの結合部位に拡張することができる。

【0030】

市販のグリセロール脂質モノエステルはグリセロール骨格上の利用可能な位置に新しい部分をリンクすることにより、多くの化合物を調合するために使用することができる。位置異性体の合成中に生成することができるが、そのような異性体は、機能的に同等であってもよい。しかし、異性体の選択は細胞内の脂溶性の分子の輸送だけでなく、医薬用途におけるビヒクルとしての使用など、輸送プロセスの様々な可能性があるかもしない。例えば、異性体の可溶化および保管時に化合物を安定化する能力が異なっていてもよい。

【0031】

表１は、本発明を実施するのに有用なアミノ酸リンカー（ｌｉｎｋｅｒ）（「Ｘ」）を記述する。

【0032】

表１：アミノ酸リンカー（ｌｉｎｋｅｒ）

Ｈａｕｓｍａｎ， Ｒｏｂｅｒｔ Ｅ．； Ｃｏｏｐｅｒ， Ｇｅｏｆｆｒｅｙ Ｍ． （２００４）． Ｔｈｅ ｃｅｌｌ： ａ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｐｐｒｏａｃｈ． Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， Ｄ．Ｃ： ＡＳＭ Ｐｒｅｓｓ． ｐ． ５１

【0033】

表１に示すこれらの標準的なアミノ酸リンカ（ｌｉｎｋｅｒ）に加えて、本発明はまた、β−アミノランチオニン酸、オルニチン、２−アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、システイン、およびγ−アミノ酪酸などの非標準アミノ酸骨格を含む。

【0034】

好ましいアミノ酸リンカ（ｌｉｎｋｅｒ）はプロリン，グリシン、アラニン、リジン、システイン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、ヒスチジン、トリプトファン、チロシン、セレノシステイン、およびプロギニンで；より好ましくはプロリン、グリシン、アラニン、リジン、システイン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニンで；最も好ましいのは、プロリン、グリシン、アラニンおよびリジンである。

【0035】

本発明の複合体は表２に示すようにリンカ（ｌｉｎｋｅｒ）を含んでもよい。表に示す構造は主にＣｈｅｍＤｒａｗの（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ， ＭＡ， ＵＳＡ）によって命名された。化学名にマイナーなバリエーションがあった場合には、示された構造は基準的なものであることを意味する。

【0036】

表２ 本発明で他のリンカ（ｌｉｎｋｅｒ）の使用

【0037】

本発明のこの態様において、Ｘはリンカ（ｌｉｎｋｅｒ）に加えて１つ以上の炭素原子を含み得る。バックボーンは３つのキャリアグループに結合されるようにリンカ（ｌｉｎｋｅｒ）は配向していることが好ましい。

【0038】

本発明は、多種多様の中央バックボーンを利用して実施することができる。好適なバックボーンは、エステル化またはエーテル化を通じて、炭水化物や脂質やＰＥＧなど添付のために少なくとも３つの利用可能な位置を持っている。それらの適切な分子はグリセロール、グリセロール類似体、直鎖アミン、アミノ酸、カルボキシ基を含むアミンとトリオールまたはジオール、および水酸基またはカルボキシ基を含むアミンとジアミンを使用しバックボンドとして使用されることができる。バックボーン上の最も近い２つの結合位置の間のより好ましい空間は、の２〜８個の元素、たとえその単一の炭素またはＣＨ２である。バックボーン上の最も近い２つの位置の間の結合が最も好ましい空間は、２〜４つの元素である。

【0039】

それらのグリセロール、グリセリド、トリオール、三酸、テトラ酸またはアミノジオールおよび類縁体を含む中央バックボーンとして使用するのに適しており、これらは、３−アミノ−１，２−プロパンジオール、３−ブロモ−１，２−プロパンジオール、３−クロロ−１，２−プロパンジオール、３−フルオロ−１，２−プロパンジオール、ＤＬ−グリセリン酸、ジアミノプロピオン酸、酒石酸、グルコヘプトン酸と、２，４−ブタン、２，２−ビス（ヒドロキシメチル）酪酸、１，３−ジアミノ−２−プロパノールおよび２−（３−アミノプロピルアミノ）−エタノール、３−アミノ−１，２−プロパンジオール、３−ブロモ−１，２−プロパンジオール、３−クロロ−１，２−プロパンジオール、３−フルオロ−１，２−プロパンジオール、ＤＬ−グリセリン酸、ジアミノプロピオン酸、酒石酸、グルコヘプトン酸と、２，４−ブタン、２，２−ビス（ヒドロキシメチル）酪酸カルボン酸、１，３−ジアミノ−２−プロパノール、２−（３−アミノプロピルアミノ）−エタノール、および３−（（３−アミノプロピル）−アミノ）プロパノール、トレイトール、メソ−エリスリトール、ジチオスレイトール、トリメチルシクロヘキサン−１，３，５−トリカルボン酸、トリメチルビス（ヘキサメチレン）トリアミン、ビス（ヘキサメチレン）トリアミン、アルギニン、３つまたは４つの利用可能な結合位置やサイトを有するオキシリルジアミノ（ｏｘｙｌｙｌｄｉａｍｉｎｏ）−プロピオン酸、トリオール、三酸、グルコヘプトン酸、トリア、テトラアザシクロドデカン、および酒石酸を含む（これらに限定されない）。

【0040】

これらのアミン類には、中央バックボーンとして使用するのに適しており、これらは、ジエチレントリアミン、スペルミジン、トリエチレンテトラミン、スペルミン、ノルスペルミジン、ビス（３−アミノプロピル）−１，３−プロパンジアミン、ビス（ヘキサメチレン）トリアミン。ジエチレントリアミン、ビス（３−アミノプロピル）アミン、トリエチレンテトラミン、トリス（２−アミノエチル）アミン、スペルミン、スペルミジン、ノルスペルミジン、ビス（３−アミノプロピル）−１，３−プロパンジアミン、１，２−ビス（３−アミノプロピルアミノ）エタン、Ｎ、Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）−１，３−プロパンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、ベンジジン、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドを含む（これらに限定されない）。

【0041】

中央バックボーンとして使用することができる２つのカルボキシル基または２つのヒドロキシル基または２個のアミノ基を有するこれらのアミノ酸のために、好ましいアミノ酸はアスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、オルニチン、セリンおよびスレオニンで；より好ましくは、アスパラギン酸、グルタミン酸、オルニチン、セリンおよびトレオニンで；最も好ましくはアスパラギン酸、グルタミン酸、セリンおよびオルニチンである。

【0042】

本発明は、脂肪酸または２つの脂肪酸で構成されるジアシルグリセロール、これらの多種多様を用いて実施することができる。表３は、本発明で使用するためにいくつかの飽和脂質を示しています。表４は、本発明で使用するためにいくつかの不飽和脂質を示す。

【0043】

表３ 本発明で使用する飽和脂質

【0044】

表４ 不飽和脂質

【0045】

ＰＥＧ−炭水化物−脂質複合体の合成に適した脂質は、胆汁酸（ステロイド酸）およびアルキル鎖である。従って、本発明は、ＰＥＧ−炭水化物−脂質複合体の様々とステロイド酸炭水化物−ＰＥＧ結合体は、特定の細胞への脂質ベースの薬物送達のための標的部分として、または自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）としてリポソームに組み込むことができる。

【0046】

胆汁酸（ステロイド酸）は、４つのリング、カルボン酸で終端する５または８個の炭素の側鎖を有するステロイド構造からなる、分子の大きなファミリーを構成し、ヒドロキシル基の異なる数の有無および向きを構成する。四つの環は左から右までにＡ、Ｂ，Ｃ、およびＤにラベル付けされ、Ｄ−環は他の３つのより１つ炭素だけ小さい。例示的な胆汁酸は、化学構造式２で示されている。すべての胆汁酸は側鎖を有する。タウリンまたはグリシンとアミド結合型とすることができるカルボキシル基を従属するとき、核のヒドロキシル基がグルクロニドまたは硫酸エステル化することが、胆汁アルコールの水溶性胆汁酸塩の形成に必須である。

Ｒ_１およびＲ_２ヒドロキシルまたはプロトンであり得る

【0047】

化学構造式２

【0048】

新しいステロイド−炭水化物−ＰＥＧは胆汁酸で、コール酸、デゾキシコリン酸、デヒドロコール酸、グリコケノデオキシコール酸およびギリコデオキシ（ｇｌｙｃｏｄｅｏｘｙ）−コール酸含むがこれらに限定されるものではない。本発明は表５に記載されるように様々な胆汁酸を用いて実施することができる。ステロイド炭水化物−ＰＥＧは、それらが機能的に同等とすることができるように、構造体のすべてのラセマー（ｒａｃｅｍｅｒ）と構造異性体を含むことを意味する。

【0049】

表５：本発明で使用する胆汁酸（ステロイド酸）およびその類似体

【0050】

最近胆汁酸塩の物理化学的特性に関して構造体のわずかな修正が研究されている。特許公報（ＷＯ０２０８３１４７）は胆汁酸または胆汁酸塩が好適なアミノ酸との位置２４（カルボキシル基）中の共役である胆汁酸塩、脂肪酸結合体が開示されている、不飽和Ｃ＝Ｃ結合は、１つまたは２つの脂肪酸と結合しているラジカルは１４−２２個の炭素原子を有する。その複合体は、脂肪肝、高血糖および糖尿病の治療のために、血中コレステロールを低減するための医薬組成物として使用されることを意図している。別の特許（ＵＳ２００３２１２０５１）は、リンカー（ｌｉｎｋｅｒ）基は、胆汁酸および化合物の間で使用され得るアシクロビル胆汁酸プロドラッグが開示されている。

【0051】

表６に示されるように脂質炭水化物−ＰＥＧ複合体のために適した炭水化物には単糖類や二糖類またオリゴ糖が含まれる。

【0052】

表６ 本発明で使用する炭水化物

【0053】

本発明の脂質炭水化物−ＰＥＧ結合体は、多くの用途に使用することができる。医薬および化粧剤の製剤と送達が記載されている。さらに、本発明の脂質炭水化物−ＰＥＧは、水溶性脂質が利点である他の用途、例えば工業および食品処理においても使用することができる。

【0054】

モノアシルグリセロール−炭水化物−ポリエチレングリコールを形成するために本発明で使用される合成は、一般に、ヒドロキシル基、典型的には無水物、酸塩化物、クロロホルメートおよびカーボネート、アルデヒド、エステル、アミドなど、または複合体のためにより効率的な官能基に反応するリンカー（ｌｉｎｋｅｒ）とＰＥＧポリマーとの反応を利用している。好ましい末端基は、マレイミド、ビニルスルホン、ピリジルジスルフィド、アミン、カルボン酸およびスクシンイミジル（ＮＨＳ）エステルが挙げられる。

【0055】

別の態様において、本発明は一般構造３を有するＰＥＧ−炭水化物−脂質複合体を含む。

【0056】

一般構造３

【0057】

ここで、バックボーンはグリセロールまたは類似体または直鎖アミン、グリセロール状（トリ−もしくはテトラ−アミン）または３つの利用可能な結合部位を有するアミノ酸から選択される；脂質は、ジアシルグリセロールもしくは脂肪酸または胆汁酸（これらに限定されない）を含むカルボン酸から選択される；糖は単糖類や二糖類またはオリゴ糖を含む炭水化物である、３つの置換基としては、エーテル化またはエステル化またはアミド化または同様の置換反応を通してバックボーンに共有結合である。一般的な構造は、それらが機能的に同等とすることができるように、すべてのラセマーまたは構造体の構造異性体を含むことを意味する。ここで、ＰＥＧ鎖は約５〜４５サブユニット間で構成することができる。ＲはＰＥＧ鎖の末端基は化学的部分の様々から選択することができる。Ｒは、好ましくは約６５０未満の分子量を有する。ＰＥＧ−炭水化物−脂質複合体は、溶媒として、リポソーム、例えば溶剤以外の用途に有用である。

【0058】

新たな脂質の合成を制御することができるように、各個脂質−炭水化物−ＰＥＧ分子中の単一のリンカ（ｌｉｎｋｅｒ）が存在する。しかし、場合によっては、それは下記一般構造式４のような複数の同じリンカ（ｌｉｎｋｅｒ）のコピー、単一分子内の異なるリンカ（ｌｉｎｋｅｒ）の組合せを有することが有用である。

【0059】

一般構造式４

【0060】

ここで、脂質は４〜２２個の炭素原子（表３、４）を有するアルキル基であるか、または２４個の炭素の特定のステロイド構造を有する胆汁酸（表５）であり；糖は単糖類や二糖類またはオリゴ糖（表６）を含む炭水化物である。ここでＸは表１、表２および以下基（オキシ、アミノ酸、アミノ、スクシニルアミノ、アセトアミド、アミノアセチル、アミノペンタンアミド、チオプロパノアイル（ｔｈｉｏｐｒｏｐａｎｏａｙｌ）、Ｎ−（メルカプトメチル）プロピオンアミド、メルカプトプロピルチオ）−プロパノイル、（１，２−ジヒドロキシ−３−メルカプトプロピルチオ）プロパノイル、スクシニル、アセチル、オキソペンタノイル、カルバモイル、アミノアルキル、グルタルアミド（ｇｌｕｔａｒａｍｉｄｏ）、アミノエタンチオール、メルカプトプロパノール、（ヒドロキシプロピルチオ（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｔｈｉｏ））プロパノアイル（ｐｒｏｐａｎｏａｙｌ）、３−（（２−プロピオンアミドエチル）ジスルファニル）プロパノアイル、（（（アセトアミド）ジスルファニル）プロパ）グルタルアミド、アミノエタンチオエート（ａｍｉｎｏｅｔｈａｎｅｔｈｉｏａｔｅ）、２−ヒドロキシプロピオン酸無水物）から選択される１つ以上のリンカ（ｌｉｎｋｅｒ）である。

【0061】

一の態様において、本発明は下記一般構造式５で表されるＰＥＧ−炭水化物−脂質複合体を含む。

【0062】

一般構造式５

【0063】

ここで、脂質は、ジアシルグリセロールまたはアルキル基４〜２２の間で有す個の炭素を有し（表３および４）、または胆汁酸は２４個の炭素の特定のステロイド構造を有し（表５）、炭水化物は、単糖類または二糖類またはオリゴ糖を含む炭水化物である。Ｘ_１とＸ_２は、表１、２または以下の群から選択される一種以上のリンカ（ｌｉｎｋｅｒ）で構成される同一または異なるリンカ（ｌｉｎｋｅｒ）である。それらはオキシ、アミノ酸、アミノ、スクシニルアミノ、アセタミド、アミノペンタンアミド、アミノアセチル、チオプロパノアイル、Ｎ−（メルカプトメチル）−プロピオンアミド、メルカプトプロピルチオ）−プロパノイル、（１，２−ジヒドロキシ−３−メルカプトプロピルチオ）−プロパノイル、スクシニル、アセチル、オキソペンタノイル、カルバモイル、アミノアルキル、グルタルアミド、アミノエタンチオール、メルカプトプロパノール、（ヒドロキシプロピルチオ）プロパノアイル、３−（（２−プロピオンアミドエチル）ジスルファニル）プロパノアイル、（（（アセトアミド）ジスルファニル）プロパノイルオキシ）グルタルアミド、アミノエタンチオエートと２−ヒドロキシプロピオン酸無水物である。より好ましくはＲが約６５０未満の分子量を有する。脂肪酸は、好ましくはオレイン酸、ミリスチン酸、リノール酸およびパルミチン酸塩からなる群から選択することができる。糖は、表６のアルドース、ケトース、ピラノース、フラノース、トリオース、テトロース、ペントース、ヘキソース、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、ツラノース、セロビオース、ラフィノース、メレジトース、マルトトリオース、アカルボース、スタキオースからなる群から好ましく選択することができる。ＰＥＧ鎖は、約６〜４５サブユニット間で構成され、より好ましくは、ＰＥＧ鎖は、約８〜２４サブユニット間で構成されて、さらにより好ましくはＰＥＧ鎖は、約１２〜２４サブユニット間で構成されている。

【0064】

別の態様において、本発明は下記一般構造式６で表される化合物を含む。

【0065】

一般構造式６

【0066】

Ｌｉｐｉｄ_１とＬｉｐｉｄ_２は同一または異なるアルキル基であって、４〜２２個の炭素原子（表３、４）または２４個の炭素原子（表５）の特定のステロイド構造を有する胆汁酸を有し；ここで、糖は、表６のアルドース、ケトース、ピラノース、フラノース、トリオース、テトロース、ペントース、ヘキソース、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、ツラノース、セロビオース、ラフィノース、メレジトース、マルトトリオース、アカルボース、とスタキオースからなる群から選択される群炭水化物である。Ｘ_１とＸ_２は、表１、２または以下の群から選択される一種以上のリンカ（ｌｉｎｋｅｒ）で構成される同一または異なるリンカ（ｌｉｎｋｅｒ）である。これらはトルオキシ、アミノ、スクシニルアミノ、アミノアセチルアセトアミド、アミノペンタンアミド、チオプロパノアイル、Ｎ−（メルカプトメチル）プロピオンアミド、メルカプトプロピルチオ）−プロパノイル、（１，２−ジヒドロキシ−３−メルカプトプロピルチオ）プロパノイル、スクシニル、アセチル、オキソペンタノイル、カルバモイル、アミノアルキル、グルタルアミド、アミノエタンチオール、メルカプトプロパノール、（ヒドロキシプロピルチオ）プロパノアイル、３−（（２−プロピオンアミドエチル）ジスルファニル）プロパノアイル、（（（アセトアミドエチル）ジスルファニル）プロパノイルオキシ）グルタルアミド、アミノエタンチオエートと２−ヒドロキシプロピオン酸無水物である。Ｌｉｐｉｄ_１とＬｉｐｉｄ_２は、好ましくは、オレイン酸、ミリスチン酸、リノール酸とパルミチン酸からなる群から選択することができる。ＰＥＧ鎖は約３〜４５サブユニット間で、より好ましくはＰＥＧ鎖は約４〜２４サブユニット間で、さらにより好ましくはＰＥＧ鎖は約４〜１２サブユニット間で構成されている。

【0067】

別の態様において、本発明は下記一般構造式７で表される化合物を含む分子を含む。

【0068】

一般構造式７

【0069】

ここで、糖（Ｓｕｇａｒ）は、表６のアルドース、ケトース、ピラノース、フラノース、トリオース、テトロース、ペントース、ヘキソース、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、ツラノース、セロビオース、ラフィノース、メレジトース、マルトトリオース、アカルボースとスタキオースからなる群から選択される選択炭水化物であり、脂質（Ｌｉｐｉｄ）は、２４個の炭素原子を有する特定のステロイド構造（表５）を有する４〜２２個の炭素または胆汁酸のアルキル基（表３，４）からのジアシルグリセロールまたは脂肪酸である。Ｘ_１およびＸ_２は、同一または異なるリンカーであり、表１または２から選択されるか、アセチルオキシ、アミノ、スクシニルアミド、アミノアセチルアセトアミド、アミノペンタンアミド、チオプロパノアイル、Ｎ−（メルカプトメチル）−プロピオンアミド、メルカプトプロピルチオ）−プロパノイル、（１，２−ジヒドロキシ−３−メルカプトプロピルチオ）プロパノイル、スクシニル、アセチル、オキソペンタノイル、カルバモイル、アミノアルキル、グルタルアミド、アミノエタンチオール、メルカプトプロパノール、（ヒドロキシプロピルチオ）プロパノアイル、３−（（２−プロピオンアミドエチル）ジスルファニル）プロパノアイル、（（（アセトアミドエチル）ジスルファニル）プロパノイルオキシ）グルタルアミド、アミノエタンチオエートと２−ヒドロキシプロピオン酸無水物からなる群から選択され得る。より好ましくは、Ｒが約６５０未満の分子量を有する。脂質は、ジアシルグリセロール、脂肪酸、オレイン酸、ミリスチン酸、リノール酸およびパルミチン酸塩からなる群から好ましくは選択される。ＰＥＧ_１とＰＥＧ_２は、同一または異なる数のサブユニットを有してもよい。ＰＥＧ鎖は、約３〜４５サブユニット間で、より好ましくは４〜２４サブユニット間で、さらにより好ましくは４〜１２サブユニット間で構成されている。

【0070】

別の態様において、本発明は下記一般構造式８で表される化合物を含む分子を含む。

【0071】

一般構造式８

【0072】

糖は、表６のアルドース、ケトース、ピラノース、フラノース、トリオース、テトロース、ペントース、ヘキソース、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、ツラノース、セロビオース、ラフィノース、メレジトース、マルトトリオース、アカルボースとスタキオースからなる群から選択される炭水化物であり；脂質は、４〜２２個の炭素原子または２４個の炭素原子（表５）の特定のステロイド構造を有する胆汁酸を有するアルキル基（表３，４）から選択される。Ｘ_１、Ｘ_２およびＸ_３は、同一または異なるリンカーであり、表１または２から選択されるか、オキシ、アミノ、スクシニルアミド、アミノアセチルアセトアミド、アミノペンタンアミド、チオプロパノアイル、Ｎ−（メルカプトメチル）−プロピオンアミド、メルカプトプロピルチオ）−プロパノイル、（１，２−ジヒドロキシ−３−メルカプトプロピルチオ）−プロパノイル、スクシニル、オキソペンタノイル、カルバモイル、アミノ、グルタルアミド、アミノエタンチオール、メルカプトプロパノール、（ヒドロキシプロピルチオ）プロパノアイル、３−（（２−プロピオンアミドエチル）ジスルファニル）プロパノアイル、（（（アセトアミドエチル）ジスルファニル）プロパノイルオキシ）グルタルアミド、アミノエタンチオエートおよび２−ヒドロキシプロピオン酸無水物からなる群から選択され得る。より好ましくは、Ｒ_ｉが約６５０未満の分子量を有する。Ｒ_ｉは−ＯＨまたは−ＯＣＨ_３である。脂質は、好ましくはジアシルグリセロールまたはオレイン酸、ミリスチン酸、リノール酸およびパルミチン酸塩からなる群から選択することができる。ＰＥＧ_１、ＰＥＧ_２およびＰＥＧ_３は、同一または異なる数のサブユニットを有してもよい。ＰＥＧ鎖は約３〜４５サブユニット間で、より好ましくは約３〜２４サブユニット間で、さらにより好ましくは約４〜１２サブユニット間で構成されている。

【0073】

別の態様において、本発明は下記一般構造式９で表される化合物を含む分子を含む。

【0074】

一般構造式９

【0075】

ここで、バックボーンはグリセロールまたは類似体または直鎖アミン、グリセロール状（トリ−もしくはテトラ−アミン）または３つの利用可能な結合部位を有するアミノ酸から選択され、脂質は、脂肪酸もしくは胆汁酸を含むがこれに限定されないジアシルグリセロールまたはカルボン酸から選択され、糖は単糖類や二糖類またはオリゴ糖を含む炭水化物であり、３つの置換基としては、エーテル化またはエステル化またはアミド化または同様の置換反応を通してバックボーンに共有結合する。一般的な構造は、それらが機能的に同等とすることができるように、すべてのラセマーまたは構造体の構造異性体を含むことを意味する。ｂＰＥＧは２以上のＰＥＧ鎖を伴う分枝ＰＥＧであり、各ＰＥＧ鎖は約５〜４５サブユニット間からなっていてもよい。Ｒは各ＰＥＧ鎖上の末端基であり、同一でも異なっていてもよく、多種多様の化学的部分から選択することができる。Ｒは、好ましくは約６５０未満の分子量を有する。ＰＥＧ−炭水化物−脂質複合体は、溶媒として、リポソーム以外の用途に有用である。

【0076】

別の態様において、本発明は一般構造１０を有するＰＥＧ−炭水化物−脂質複合体を含む。

【0077】

一般構造１０

【0078】

ここで、Ｌｉｐｉｄ_１とＬｉｐｉｄ_２は４〜２２個の炭素原子（表３、４）または２４個の炭素の特定のステロイド構造（表５）を有する胆汁酸との間に有する、同一または異なるアルキル基でよい。バックボーンは４つの利用可能な結合部位を有するポリアミンまたは化合物から選択される。ここで、脂質はカルボキシル酸から選択され、ジアシルグリセロールまたは脂肪酸もしくは胆汁酸を含む（これらに限定されない）。糖は単糖や二糖またはオリゴ糖を含む炭水化物である。３置換グループは、エーテル化またはエステル化またはアミド化または同様の置換反応を通してバックボーンに共有結合する。一般的な構造は、それらが機能的に同等とすることができるように、すべてのラセマーまたは構造体の構造異性体を含むことを意味する。ＰＥＧ鎖は約５〜４５サブユニット間で構成することができる。Ｒは各ＰＥＧ鎖上の末端基であり、多種多様の化学的部分から選択することができる。Ｒは好ましくは約６５０未満の分子量を有する。ＰＥＧ−炭水化物−脂質複合体は、溶媒として、リポソーム以外の用途に有用である。

【0079】

この３つのキャリア複合体と同様に、各脂質−炭水化物−ＰＥＧ分子中に単一のリンカ（ｌｉｎｋｅｒ）が存在するように、新たな脂質の合成を制御することができる。しかし、場合によっては、以下の一般構造１１のように、それは複数の同じリンカ（ｌｉｎｋｅｒ）のコピー、または単一分子内の異なるリンカ（ｌｉｎｋｅｒ）の組合せを有することが有用であり得る。

【0080】

一般構造１１

【0081】

Ｌｉｐｉｄ_１とＬｉｐｉｄ_２は４〜２２個の炭素原子（表３、４）または２４個の炭素原子（表５）の特定のステロイド構造を有する胆汁酸との間に有して、同一または異なるアルキル基であってもよいあり、糖は単糖、二糖またはあるオリゴ糖を含む炭水化物である（表６）。ここで、Ｘは、表１、２またはオキシ、アミノ酸、アミノ、スクシニルアミド、アセトアミド、アミノ−ペンタンアミド、アミノアセチルチオプロパノアイル、Ｎ−（１，２−ジヒドロキシ−３−メルカプトプロピルチオ）−プロピオンアミド、メルカプト−プロピルチオ）−プロパノイル（メルカプトメチル））−プロパノイル、スクシニル、アセチル、オキソペンタノイル、カルバモイル、アミノアルキル、グルタルアミド、アミノエタンチオール、メルカプトプロパノール、（ヒドロキシプロピルチオ）プロパノアイル、３−（（２−プロピオンアミドエチル）ジスルファニル）−プロパノアイル、（（（アセトアミド）ジスルファニル）−プロパノイル）−グルタルアミド、アミノエタンチオエートおよび２−プロピオン酸−ヒドロキシの群から選択された１つまたはそれ以上のリンカ（ｌｉｎｋｅｒ）である。

【0082】

一の態様において、本発明は下記一般構造式１２で表されるＰＥＧ−炭水化物−脂質複合体を含む。

【0083】

一般構造式１２

【0084】

ここで、Ｌｉｐｉｄ_１とＬｉｐｉｄ_２は４〜２２個の炭素原子に同一または異なるアルキル基であり（表３、４）、または胆汁酸は２４個の炭素原子を有する特定のステロイド構造を有する（表５）、炭水化物は単糖または二糖をオリゴ糖で含む炭水化物である。Ｘ_１およびＸ_２は、表１、２またはオキシ、アミノ、スクシニルアミド、アミノアセチルアセトアミノ、アミノペンタンアミド、チオプロパノアイル、Ｎ−（メルカプトメチル）−プロピオンアミド、メルカプトプロピルチオ）−プロパノイル、（１，２−ジヒドロキシ−３−メルカプトプロピルチオ）−プロパノイル、スクシニル、アセチル、オキソペンタノイル、カルバモイル、アミノアルキル、グルタルアミド、アミノエタンチオール、メルカプトプロパノール、（ヒドロキシプロピルチオ）プロパノアイル、３−（（２−プロピオンアミドエチル）ジスルファニル）プロパノアイル、（（（アセトアミド）ジスルファニル）プロパノイルオキシ）グルタルアミド、アミノエタンチオエートと２−ヒドロキシプロピオン酸無水物の群から選択される一種以上のリンカ（ｌｉｎｋｅｒ）で構成される同一または異なるリンカ（ｌｉｎｋｅｒ）である。より好ましくＲは約６５０未満の分子量を有する。Ｌｉｐｉｄ_１とＬｉｐｉｄ_２は同一または異なっている。脂肪酸はオレイン酸、ミリスチン酸、リノール酸およびパルミチン酸群から好ましく選択することができる。糖は、表６のアルドース、ケトース、ピラノース、フラノース、トリオース、テトロース、ペントース、ヘキソース、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、ツラノース、セロビオース、ラフィノース、メレジトース、マルトトリオース、アカルボース、スタキオースからなる群から好ましく選択することができる。ＰＥＧ鎖は約６〜４５サブユニット間で、より好ましくは約８〜２４サブユニット間で、さらにより好ましくは約１２〜２４サブユニット間で構成されている。

【0085】

別の態様において、本発明は下記一般構造式１３で表される化合物を含む。

【0086】

一般構造式１３

【0087】

ここで、ＰＥＧ_１とＰＥＧ_２は、同一または異なる数のサブユニットを有してもよい。脂質は４〜２２個の炭素原子または２４個の炭素原子（表５）の特定のステロイド構造を有する胆汁酸を有するアルキル基（表３、４）からのジアシルグリセロールまたは脂肪酸であり、糖は表６のアルドース、ケトース、ピラノース、フラノース、トリオース、テトロース、ペントース、ヘキソース、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、ツラノース、セロビオース、ラフィノース、メレジトース、マルトトリオース、アカルボース、スタキオースからなる群から選択される炭水化物である。Ｘ_１とＸ_２は、表１、２またはアセチルオキシ、アミノ、スクシニルアミド、アミノアセチルアセトアミド、アミノペンタンアミド、チオプロパノアイル、Ｎ−（メルカプトメチル）−プロピオンアミド、メルカプトプロピルチオ）−プロパノイル、（１，２−ジヒドロキシ−３−メルカプトプロピルチオ）−プロパノイル、スクシニル、アセチル、オキソペンタノイル、カルバモイル、アミノアルキル、グルタルアミド、アミノエタンチオール、メルカプトプロパノール、（ヒドロキシプロピルチオ）プロパノアイル、３−（（２−プロピオンアミドエチル）ジスルファニル）プロパノアイル、（（（アセトアミド）ジスルファニル）プロパノイルオキシ）グルタルアミド、アミノエタンチオエートと２−ヒドロキシプロピオン酸無水物の群から選択される一種以上のリンカ（ｌｉｎｋｅｒ）で構成される同一または異なるリンカ（ｌｉｎｋｅｒ）である。脂質は好ましく群から選択することができるオレイン酸、ミリスチン酸、リノール酸およびパルミチン酸から構成される。ＰＥＧ鎖は約４〜４５サブユニット間で、より好ましくは約４〜２４サブユニット間で、さらにより好ましくは約８〜１６サブユニット間で構成されている。それぞれのＰＥＧ鎖のＲ_１とＲ_２は６５０未満の分子量を有する同一または異なる末端基とすることができる。

【0088】

別の態様において、本発明は下記一般構造式１４で表される化合物を含む分子を含む。

【0089】

一般構造式１４

【0090】

Ｓｕｇａｒ（糖）_１とＳｕｇａｒ_２は、表６のアルドース、ケトース、ピラノース、フラノース、トリオース、テトロース、ペントース、ヘキソース、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、ツラノース、セロビオース、ラフィノース、メレジトース、マルトトリオース、アカルボース、スタキオースからなる群から選択される同一または異なる炭水化物であり得る。脂質は４〜２２個の炭素原子を有するアルキル基（表３，４）または２４個の炭素の特定のステロイド構造（表５）を有する胆汁酸からのジアシルグリセロールまたは脂肪酸である。Ｘ_１、Ｘ_２およびＸ_３は、表１、２またはアセチルオキシ、アミノ、スクシニルアミド、アミノアセチルアセトアミド、アミノペンタンアミド、チオプロパノアイル、Ｎ−（メルカプトメチル）−プロピオンアミド、メルカプトプロピルチオ）−プロパノイル、（１，２−ジヒドロキシ−３−メルカプトプロピルチオ）−プロパノイル、スクシニル、アセチル、オキソペンタノイル、カルバモイル、アミノアルキル、グルタルアミド、アミノエタンチオール、メルカプトプロパノール、（ヒドロキシプロピルチオ）プロパノアイル、３−（（２−プロピオンアミドエチル）ジスルファニル）プロパノアイル、（（（アセトアミドエチル）ジスルファニル）プロパノイルオキシ）グルタルアミド、アミノエタンチオエートおよび２−ヒドロキシプロピオン酸無水物の群から選択される同一または異なるリンカ（ｌｉｎｋｅｒ）である。より好ましくはＲが約６５０未満の分子量を有する。脂質は、ジアシルグリセロール、脂肪酸、オレイン酸、ミリスチン酸、リノール酸およびパルミチン酸塩からなる群から好ましくは選択することができる。ＰＥＧ鎖は約４〜４５サブユニット間で構成することができる。より好ましくは約８〜２４サブユニット間で、さらにより好ましくは約８〜１６サブユニット間で構成されている。

【0091】

別の態様において、本発明は下記一般構造式１５で表される化合物を含む分子を含む。

【0092】

一般構造式１５

【0093】

Ｓｕｇａｒ（糖）_１とＳｕｇａｒ（糖）_２は、表６のアルドース、ケトース、ピラノース、フラノース、トリオース、テトロース、ペントース、ヘキソース、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、ツラノース、セロビオース、ラフィノース、メレジトース、マルトトリオース、アカルボースおよびスタキオースからなる群から選択される同一または異なる炭水化物であり得る。Ｌｉｐｉｄ（脂質）は、４〜２２個の炭素原子を有するアルキル基（表３，４）または２４個の炭素の特定のステロイド構造（表５）を有する胆汁酸から選択される。Ｘ_１、Ｘ_２およびＸ_３は表１または２またはアセチルオキシ、アミノ、スクシニルアミド、アミノアセチルアセトアミド、アミノペンタンアミド、チオプロパノアイル、Ｎ−（メルカプトメチル）−プロピオンアミド、メルカプトプロピルチオ）−プロパノイル、（１，２−ジヒドロキシ−３−メルカプトプロピルチオ）−プロパノイル、スクシニル、アセチル、オキソペンタノイル、カルバモイル、アミノアキル、グルタルアミド、アミノエタンチオール、メルカプトプロパノール、（ヒドロキシプロピルチオ）プロパノアイル、３−（（２−プロピオンアミドエチル）ジスルファニル）プロパノアイル、（（（アセトアミドエチル）ジスルファニル）プロパノイルオキシ）グルタルアミド、アミノエタンチオエートと２−ヒドロキシプロピオン酸無水物の群から選択される同一または異なる基一つまたはそれ以上のリンカ（ｌｉｎｋｅｒ）である。より好ましくは、Ｒが約６５０未満の分子量を有する。Ｒは−ＯＨまたは−ＯＣＨ_３である。脂質はジアシルグリセロールまたはオレイン酸、ミリスチン酸、リノール酸およびパルミチン酸塩からなる群から好ましく選択することができる。ＰＥＧ_１、ＰＥＧ_２およびＰＥＧ_３は、同一または異なる数のサブユニットを有してもよい。ＰＥＧ鎖は約３〜４５サブユニット間で、より好ましくは３〜２４サブユニット間で、さらにより好ましくは約４〜１６サブユニット間で構成されている。

【0094】

別の態様において、本発明は下記一般構造式１６で表される化合物を含む分子を含む。

【0095】

一般構造式１６

【0096】

ここで、Ｌｉｐｉｄ_１とＬｉｐｉｄ_２は、４〜２２個の炭素原子を有するジアシルグリセロールまたはカルボン酸（表３および４）または２４個の炭素の特定のステロイド構造（表５）を有する胆汁酸を有する、同一または異なるアルキル基であってもよい。Ｂａｃｋｂｏｎｅ（バックボーン）はポリアミンまたは使用可能な４つの結合部位を有する、糖は単糖や二糖またはオリゴ糖を含む炭水化物である。４つの置換基は、エーテル化またはエステル化またはアミド化または同様の置換反応を通してバックボーンに共有結合する。一般構造式は、それらが機能的に同等とすることができるように、すべてのラセマーまたは構造体の構造異性体を含むことを意味する。ｂＰＥＧは２以上のＰＥＧ鎖と各ＰＥＧ鎖は、約５〜４５サブユニット間からなっていてもよい分枝ＰＥＧである。Ｒは末端基であり、様々な化学的部分から選択することができる。Ｒは好ましくは約６５０未満の分子量を有する。ＰＥＧ−炭水化物−脂質複合体は、溶媒として、リポソーム以外の用途に有用である。

【0097】

本発明の別の態様は、化合物を送達する方法を含み、この方法は、前記化合物のＰＥＧ−炭水化物−脂質に基づく調製をなすことを含み、この調製は、アミノ、スクシニルアミド、アセトアミド、アミノペンタンアミド、アミノアセチル、チオプロパノアイル、Ｎ−（メルカプトメチル）プロピオンアミド、メルカプトプロピルチオ）−プロパノイル、（１，２−ジヒドロキシ−３−メルカプトプロピルチオ）アセチルプロパノイル、スクシニル、アセチル、オキソペンタノイル、カルバモイル、アミノアルキル、グルタルアミド、アミノエタンチオール、メルカプトプロパノール、（ヒドロキシプロピルチオ）プロパノアイル、３−（２−プロピオンアミドエチル）ジスルファニル）プロパノアイル、（（（アセトアミドエチル）ジスルファニル）プロパノイルオキシ）グルタルアミド、アミノエタンチオエートと２−ヒドロキシプロピオン酸無水物の群から選択されるアミノ酸リンカー（ｌｉｎｋｅｒ）および可能な二次リンカ（ｌｉｎｋｅｒ）を有するＰＥＧ−炭水化物−脂質を備え、離型剤を提供する。離型剤はリンカーを分解する。離型剤は、酸や光や低酸素症または触媒である。

【0098】

本発明は、アミノ酸の結合を介して３キャリアグループのいずれかに中央骨格を連結する方法である。キャリア群をジスクシンイミジル炭酸塩（ｄｉｓｕｃｃｃｉｍｉｄｙｌｃａｒｂｏｎａｔｅ（ＤＣＳ））と反応させることにより活性化することができる。

【0099】

アミノ酸からＰＥＧ−炭水化物−脂質複合体の合成の例は、反応スキーム１に示す。反応スキームは、アシルまたはステロイド酸基のすべての種類を有するキャリアグループに適用可能である。

【0100】

活性化されたアシルキャリア群は、次に直接エステル結合を有する複合体を製造するためのヒドロキシ基を有するアミノ酸（ＡＡ）と直接反応される。ＡＡ−アシルグリセリン酸塩（ａｃｙｌｇｌｙｃｅｒａｔｅ）からアミノ酸のカルボキシル基は、ＰＥＧのヒドロキシ基の一つと反応し、次に第一級アミン上の保護基が除去され、化学構造式３に示されたようなＰＥＧ−脂質複合体を形成するために活性化された炭水化物と反応する。脂質は、ジアシルグリセロールまたはモノアシル基または脂肪酸またはステロイドまたは酸であってもよい。本願に示す一般構造は、それらが機能的に同等とすることができるように、すべてのラセマーおよび構造の構造異性体を含むことを意味する。

Ｎ−ラクトビオニル（ｌａｃｔｏｂｉｏｎｙｌ）−オレイルセリネート（ｏｌｅｙｌｓｅｒｉｎａｔｅ）−ＰＥＧ_１２

【0101】

化学構造式３

【0102】

反応スキーム１

【0103】

グリセロールまたはグリセロール様中央骨格のＰＥＧ−炭水化物−脂質複合体の合成の例は、反応スキーム２に示す。この反応スキームは、すべてのアシル、ステロイド酸、ＰＥＧ鎖のキャリアグループに適している。

【0104】

反応スキーム２

【0105】

反応スキーム３

【0106】

線形多価アミン中央バックボーンからＰＥＧ−糖−脂質複合体の合成例反応スキーム３に示す。再び、この反応スキームは、アシルまたはステロイド酸またはＰＥＧ鎖のすべての種類のキャリアグループに適している。

【0107】

別の態様では、本発明は、脂質−炭水化物−ＰＥＧ複合体を含み、この複合体は、３つキャリアグループと、この複合体が利用可能な３箇所に有する中央バックボーンと、前記キャリアグループの１つと中央バックボーンとの間の一または複数のリンカーと、からなる。このような脂質、炭水化物−ＰＥＧ複合体は化学構造式１で表され、Ｘは表１および２からのリンカーまたは下記群を含むことから選択される。アミノ、スクシニルアミド、アセトアミド、アミノペンタンアミド、アミノアセチル、チオプロパノアイル、Ｎ−（メルカプトメチル）プロピオンアミド、メルカプトプロピルチオ）−プロパノイル、（１，２−ジヒドロキシ−３−メルカプトプロピルチオ）アセチルプロパノイル、スクシニル、アセチル、オキソペンタノイル、カルバモイル、アミノアルキル、グルタルアミド、アミノエタンチオール、メルカプトプロパノール、（ヒドロキシプロピルチオ）プロパノアイル、３−（２−プロピオンアミドエチル）ジスルファニル）プロパノアイル、（（（アセトアミドエチル）ジスルファニル）−プロパノイルオキシ）グルタルアミド、アミノエタンチオエート、２−ヒドロキシプロピオン酸無水物。表７にＰＥＧ−炭水化物−脂質複合体のいくつかのサンプルを示し、化学名にマイナーなバリエーションがあった場合には、示された構造は基準的なものであることを意味する。

【0108】

ＰＥＧ−脂質複合体の代表的構造を表７に記載されている

【0109】

表７ ＰＥＧ−炭水化物−脂質複合体のサンプル

【0110】

本発明の実施形態は、溶解度を増大し、活性薬剤の送達を増強するための精製されたＰＥＧ−脂質複合体を含む医薬組成物の製造に関して記載される。調合された薬剤のための近似する好適な組成物が本明細書において概して記載されるが、異なる薬剤は典型的には異なる最適な調合物を有する。

【0111】

輸液の場合に薬物の好ましい濃度は０．１％〜３０％、より好ましくは０．５〜１０％、最も好ましいは０．５〜５％である。注射用の最終薬物溶液中の薬物に対するＰＥＧ−脂質の好ましい重量比（ＰＥＧ−脂質／薬剤）は１〜３０、より好ましくは１〜２０、最も好ましいは１〜１０である。

【0112】

ＰＥＧ−炭水化物−脂質複合体が、薬剤の静脈内投与のために単分散ＰＥＧ鎖を有することが好ましい。単分散ＰＥＧ鎖は一つ以上のＰＥＧオリゴマーからなっていてもよく、個々のオリゴマーからの総オリゴマー純度が９０％以上である。例えば、単分散ＰＥＧ鎖は、５０％ＰＥＧ−１２と４０％ＰＥＧ−１５を含んでいてもよい。これはいくつかのオリゴマーを含む単分散ＰＥＧ鎖を有することが好ましい。オリゴマーの好ましい数は１〜５、より好ましくは１〜３、最も好ましいは１〜２である。

【0113】

経口溶液の好ましい濃度は１〜４０％、より好ましくは２．５〜３０％、最も好ましくは５〜３０％である。薬物に対するＰＥＧ−脂質の好ましい比率（ＰＥＧ−脂質／薬剤）は０．５〜２０、より好ましくは１〜１０、最も好ましくは１〜５である。

【0114】

眼科用製剤のためには、薬物の好ましい濃度は０．０１〜５％、より好ましくは０．０５〜２％、最も好ましくは０．１〜２％である。薬物に対するＰＥＧ−脂質の好ましい比率（ＰＥＧ−脂質／薬剤）が１〜２０、より好ましくは３〜１５、最も好ましくは５〜１０である。

【0115】

局所的な溶液のためには、薬剤の好ましい濃度は０．０５〜５％、より好ましくは０．１〜５％、最も好ましくは０．１〜２％である。薬物に対するＰＥＧ−脂質の好ましい比率（ＰＥＧ−脂質／薬剤）は１〜２０、より好ましくは３〜１５、最も好ましくは５〜１０である。

【0116】

前述の説明は、ＰＥＧ鎖を含むグリセロールのようなバックボーンを有するポリマー−炭水化物−脂質複合体に焦点を当ててきたが、さらに、本発明は代替のバックボーンおよびポリマーを含有する。同様のＰＥＧ−炭水化物−脂質複合体を合成するための代替骨格のために３−アミノ−１，２−プロパンジオール、３−ブロモ−１，２−プロパンジオール、３−クロロ−１，２−プロパンジオール、３−フルオロ−１，２−プロパンジオール、ＤＬ−グリセリン酸、ジメチロールプロピオン酸（２−１，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸）、酒石酸、グルコヘプトン酸と１，２，４−ブタントリオールを使用することができる。このような代替的な実施形態では、ＰＥＧ鎖（または代替ポリマー鎖）は、特に医薬品の静脈内投与のために、単分散または狭い分散として好適である。

【0117】

別の態様では、アミノ酸中央成分またはバックボーンを有するポリマー−糖−脂質複合体はＰＥＧ鎖を含有する。本発明はさらに、２つのカルボキシル基または２つのヒドロキシルまたは２つのアミノ基を有するこれらのアミノ酸を含む。好ましいアミノ酸はアスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン、セリン、トレオニン、アルギニン、ヒスチジン、リジン、オルニチン、トレオニン、トリプトファンおよびチロシンであり、より好ましくは、アスパラギン酸、グルタミン酸、オルニチン、セリンおよびトレオニンであり、最も好ましくは、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリンおよびオルニチンである。脂質−アミノ酸糖−ＰＥＧ結合体において、ＰＥＧ鎖（または別のポリマー鎖）は、医薬品の静脈内投与のために、単分散または狭い分散として好適である。

【0118】

別の態様では、直鎖多価アミン中央成分またはバックボーンを有するポリマー−脂質複合体はＰＥＧ鎖を含有する。本発明はさらに、それらの直鎖アミンを含む中央バックボーンとして使用するのに適しており、これらにジエチレントリアミン（スペルミジン）、トリエチレントリアミン（スペルミン）、ノルスペルミジン、ビス（３−アミノプロピル）−１，３−プロパンジアミン、ビス（ヘキサメチレン）トリアミンを含むがこれらに限定されない。脂質−直鎖多価アミン−糖−ＰＥＧ結合体において、ＰＥＧ鎖（または別のポリマー鎖）は医薬品の静脈内投与のために、狭い単分散として好適である。

【0119】

実施例
化学物質と試薬： Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素，Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド，ラクトビオン酸，および他の化学物質は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手した（Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ， ＵＳＡ）。活性化ＰＥＧまたはビオチン化ＰＥＧがＱｕａｎｔａ ＢｉｏＤｅｓｉｇｎ （Ｐｏｗｅｌｌ， Ｏｈｉｏ， ＵＳＡ） またはＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ （Ｒｏｃｋｆｏｒｄ， ＩＬ） から得られた。

【0120】

実施例１ 第三ブチル・カルバメート（Ｂｏｃ）保護アミノ基の準備

【0121】

無触媒および室温下で高収率かつ効果的な合成法が以前に報告され［Ｃｈａｎｋｅｓｈｗａｒａ， ＳＶ ａｎｄ Ｃｈａｋｒａｂｏｒｔｉ， ＡＫ． Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ．， ２００６； ８， ３２５９］、少し修正を加えて使用された。ＭｅＯＨ中のアミノ基を含有する出発化合物の溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート、１対１のモル比で添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した時で、溶媒を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、予想される生成物（＞９０％）を得凝縮し、一度飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。この反応の例は反応スキーム４に示されている。この方法は任意の副生成物（例えばイソシアネート、尿素、Ｎ、Ｎ−ジ−ｔ−Ｂｏｃなど）なしで化学選択的Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ誘導体を与える。

【0122】

反応スキーム４

【0123】

実施例２ Ｂｏｃ保護アミノ基の脱保護

【0124】

第三ブチルカルバメートまたは第三ブチルエステルの脱保護のための効果的な試薬は、リン酸、トリフルオロ酢酸が挙げられる。反応は高収率を与え、非常に便利である。［Ｌｉ， Ｂ． Ｂｅｒｌｉｎｅｒ， Ｍ． ｅｔｃ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ２００６； ７１， ９０４５］ トリフルオロ酢酸の等量をＣＨ_２Ｃｌ_２でのＢｏｃ−カルバメート（粗生成物の１０％）の溶液に添加した。次いで飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中に得られた溶液を一晩室温で攪拌し、溶媒を蒸発させ、残留物を再溶解した。溶媒をさらに精製することなく蒸発させ、次の工程で使用した。

【0125】

実施例３ オレセリネートの調製

【0126】

Ｎ−Ｂｏｃ−セリン０．０３をモルクロロホルム１００ｍｌの窒素下で常に撹拌した。オレオイルクロリド０．０３モルをクロロホルム１００ｍＬで溶解し、Ｎ−オレオイルセリン、この不均一混合物に添加し、その後、無水ピリジンを１０ｍＬを添加した。室温で常に攪拌しながら３０分間反応し、混合物が均質になり、反応は、検出可能な塩化オレオイルが混合物中になくなると完了した。バルク溶媒を真空下で除去し、粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。得られた生成物（収率７５〜８０％）は、化学構造式４に示す。

【0127】

化学構造式４

【0128】

実施例４ オレオイル−ドデカエチレン（ｄｏｄｅｃａｅｔｈｙｌｅｎｅ）グリコールセリネートの調製

【0129】

モノメトキシル・ドデカエチレン・グリコールエーテル（０．０１ミリモル）の０．０１モルを５０ｍＬ無水のＣＨ_２Ｃｌ_２で溶解し、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびジオレオイルセリンの０．０１モルを加えた。次いで、得られた混合物を０℃で２時間攪拌し、さらに室温に温め、４８時間撹拌した。反応が完了したときに、白色沈殿物をセライト上で濾過した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２で二回、少量ですすぎ、次いでＭｇＳＯ_４で乾燥縫合塩化アンモニウムで洗浄した。溶媒が化学構造５に示したように蒸発され、淡い黄色がかったオイルを生じた。粗生成物の純度は^１Ｈ ＮＭＲおよびＵＰＬＣ−ＭＳ、ＥＳＩ−ＭＳ（＞８０％）によって決定した。

【0130】

化学構造５

【0131】

実施例５ オレオイルセリニルモノメトキシルドデカエチレングリコールラクトビオンの調製

【0132】

アミノ基上の第三ブチル・カルバメート保護基は、実施例２に記載の方法に従って除去した。実施例４からの０．０１モルのオレオイルセリニルモノメトキシル−ドデカエチレングリコール（０．０１ミリモル）を無水Ｎ−メチル−２−ピロリジノン５０ｍｌで溶解し、ラクトビオの０．０１モルを加えた。得られた混合物を一晩５０〜６０℃で攪拌し、室温まで放冷した。反応液をイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）に沈殿され、沈殿物の単離収率を最大にするためにメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）が追加された。粗生成物を５０／５０（ｖ／ｖ）のＩＰＡ／ＭＴＢＥでよく洗浄し、３０〜４０℃で真空下で乾燥した最終生成物（化学構造式６）の純度（＞９５％）^１Ｈ ＮＭＲおよびＵＰＬＣ−ＭＳにより決定した。

【0133】

化学構造式６

【0134】

実施例６ ラクトビオニルジエチレントリアミンの調製

【0135】

ジエチレントリアミン（０．０１モル）を５０ｍＬの乾燥（モレキュラーシーブ）に溶解し、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンおよびラクトビオノラクトン（０．００５モル）を加えた。得られた混合物を５０〜６０℃で６時間攪拌し、反応が完了したときに室温に冷却した。反応液をイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）中に沈殿させ、沈殿物の単離収率を最大にするためにメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）が追加された。この固形物（ケーキ）を５０／５０（ｖ／ｖ）のＩＰＡ／ＭＴＢＥでよく洗浄し、３０〜４０℃で真空下で乾燥させた。粗生成物（化学構造式７）をさらに精製することなく次の工程に使用した。

【0136】

化学構造式７

【0137】

実施例７ ラクトビオニルオレオイルジエチレントリアミン（Ｌａｃｔｏｂｉｏｎｙｌｏｌｅｏｙｌｄｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｒｉａｍｉｎｅ）−ｍＰＥＧの調製

【0138】

実施例６からの０．０１モルの出発原料、ラクトビオニルジエチレントリアミンが２０〜３０℃で２０ｍLのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解された。わずかに過剰の活性オレイン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（０．０１１モル）がテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２０ｍＬに溶解され、そしてラクトビオニルジエチレントリアミンと混合され、塩基としてトリエチルアミン（ＴＥＡ、３％、ｖ／ｖ）を添加し、室温で２時間撹拌した。分析が収率を検証するために行われ、精製せずに次の工程２に移動した。活性のｍＰＥＧ_２４−ＮＨＳ（０．０１モル）をＤＭＦに溶解し、その後上記反応物質と混合し、室温で一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を真空下で除去した、アセトン５０ｍＬを粗生成物に添加し、濾過し、３０ｍＬのアセトンで三回洗浄した。化学構造８に示したように湿った生成物（６０〜７０％）を、さらにワックス（蝋状）に凍結乾燥した。

【0139】

化学構造８

【0140】

実施例８． ラクトビオニルトレチレンテトラアミン（ｌａｃｔｏｂｉｏｎｙｌｔｒｅｔｈｙｌｅｎｅｔｒｉａｍｉｎｅ）の調製

【0141】

トリエチレンテトラミン（０．０１モル）を５０ｍＬの乾燥（モレキュラーシーブ）Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解し、ラクトビオン酸（０．０１モル）を加えた。得られた混合物を５０〜６０℃で６時間攪拌し、反応が完了したときに室温に冷却した。この反応液をイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）に沈殿され、沈殿物の単離収率を最大にするためにメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）が加えられた。次いで、この固形物を、アセトン、そして５０／５０（ｖ／ｖ）のＩＰＡ／ＭＴＢＥでよく洗浄し、３０〜４０℃で真空乾燥した。粗生成物（化学構造式９）は精製することなく次の工程に使用した。

【0142】

化学構造式９

【0143】

実施例９ ラクトビオニルオレオイルトリエチルエネテトラミン（Ｌａｃｔｏｂｉｏｎｙｌｏｌｅｏｙｌｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｅｔｒａｍｉｎｅ）−ｍＰＥＧの調製

【0144】

実施例２からの出発原料、ラクトビオニルトリエチルエネテトラミンの０．０１モルを２０〜３０℃のジメチルホルムアミド２０ｍＬの（ＤＭＦ）に溶解し、活性のｍＰＥＧ_２４−ＮＨＳ（１０ｍＬのＤＭＦ中の０．０１モル）を加え、室温で２時間撹拌した。分析が収率を検証するために行われ、精製せずに次の工程に移動した。オレイン酸（０．０２１モル）のわずかに過剰のＮ−ヒドロキシスクシンイミド活性エステルをＤＭＦ４０ｍＬに溶解し、その後、上述の反応物と混合し、塩基としてトリエチルアミン（ＴＥＡ、３％、ｖ／ｖ）を添加し、室温で一晩撹拌された。アセトン３００ｍＬを反応の最後に追加し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物をアセトンで洗浄し、濾過した。化学構造１０に示したように湿った製品（５５〜７０パーセント）を、さらにワックスに凍結乾燥した。

【0145】

化学構造１０

【0146】

実施例１〜９と同様の合成方法は、他のＰＥＧ−炭水化物−脂質複合体の調製のために利用することができる、これらのＰＥＧ−炭水化物−脂質複合体の一部を表７に示す。

【0147】

別の態様において、ポリマー鎖は、例えば、ポリメチレングリコールまたはポリプロピレングリコールまたはメチレングリコール、エチレングリコールおよびプロピレングリコールの繰り返し単位の混合物のような他のポリマー（単数または複数）により置換することができる。本発明のポリマー−脂質複合体を形成するのに有用な親水性ポリマーとしては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）およびその他ポリアルケンオキシド重合体、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリビニルピロリドン、ポリ（アリルアミン）、ポリ（１−グリセロールメタクリレート）、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート／メタクリル酸）／ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（２−ビニルピリジン）、ポリ（アクリルアミド／アクリル酸）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（ブタジエン／マレイン酸）、ポリ（エチルアクリレート／アクリル酸）、ポリ（エチレンオキシド−プロピレン−ｂをオキシド）、ポリ（エチレン／アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、ポリ（マレイン酸）、ポリ（Ｎ−イソ−プロピルアクリルアミド）、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン／ビニルアセテート）、ポリ（スチレンスルホン酸）、ポリ（スチレンスルホン酸／マレイン酸）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（ビニルリン酸）、ポリ（ビニルアミン）、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、ポリアニリン、ポリエチレンイミン、プルラン、ポリメタクリルアミドを含む。上記のリストに基づいて、共重合体やブロック共重合体を用いることもできる。遊離ポリマーは、室温で水溶性、ならびに非毒性である。これらは、哺乳類において明らかな免疫応答を誘発しない。狭い分子量分布を有する親水性ポリマーが好ましい。医薬品事業において既に受け入れられているため、ＰＥＧは好ましい親水性ポリマーである。

【0148】

実施例１０ 注射液の組成物

【0149】

すべての製品接触器具は清潔で衛生的でなければならない。ＰＥＧ−脂質をミキサープロペラを備えた容器に添加した。薬物物質を一定に混合しながら添加した。薬物が視覚的に脂質中に分散されるまで混合を続けた。プレ溶解賦形剤は、ゆっくりと混合しながら適切な容器に加えた。完全に均質な溶液が達成されるまで混合を続けた。窒素オーバーレイの維持を助ける予混合容器用ステンレス鋼カバーと、攪拌および窒素オーバーレイが可能な少なくとも２つのジャケット形の被加圧可能なステンレスタンクが必要であった。タンク内のでの窒素オーバーレイとの混合および攪拌は、製品内の溶存酸素含有量を低減するために１時間保持された。タンクインペラー混合速度は約４５〜５０ＲＰＭであり、このミキサーへの圧縮空気供給圧力は１０〜１３ｐｓｉｇの間であった。生成物の泡立ちを防ぐために、必要に応じて混合率を調整することができる。ｐＨ測定のために採取として無菌操作、５ｍＬのサンプルを使用。必要に応じて、生成物のｐＨを６．０〜８．０に調節するために１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液または２０％リン酸溶液が使用された。滅菌濾過窒素環境でこの製品を、洗浄され滅菌された５ｍＬのタイプ１ガラスバイアルで満たし、各バイアルは滅菌された１３ｍｍの製薬グレードのゴム溶液栓で密封され、消毒された１３ｍｍの製薬グレードのフリップオフ式アルミシールで圧着された。試料配合物を表８に記載する。

【0150】

表８

【0151】

液体脂質は約６と１６のサブユニット間で構成される短いＰＥＧ鎖とＰＥＧ−糖−脂質複合体のいずれであってもよい。水酸化ナトリウムを精製水に１０％ｗ／ｗの溶液を調製するために使用する。標的ｐＨは、６．０〜８．０の範囲である。ＮａＯＨまたはリン酸が、ｐＨを必要に応じて調整するために使用される。薬はモダフィニルまたはニフェダピンまたはエソメプラゾールまたはラパマイシンまたは殺菌剤またはチニブ（ｔｉｎｉｂ）の抗がん剤または他の活性剤であってもよい。

【0152】

実施例１１ 注射用プロポフォール液の調製

【0153】

静脈内送達に適したプロポフォール溶液が以下のように調製される。生理食塩水においてＯＡＰＤＬ−ＰＥＧの５％（ｗ／ｖ）をミキサープロペラとプロポフォールの２％（ｗ／ｖ）を備えた容器に添加し、周囲室温で一定に混合しながら添加した。薬物が視覚的に分散するまで混合を続けた。生理食塩水の等量は十分混合しながら容器に加えた。混合はさらに３０分間継続または均質な溶液が達成されるまで続いた。試料配合物を表１０に記載する。

【0154】

表１０

^１滅菌濾過が使用される場合に防腐剤を必要としない。

【0155】

ＰＥＧ−脂質は、ＰＥＧ−炭水化物−脂質複合体とＰＥＧ鎖に約６〜２４サブユニットで構成される。水酸化ナトリウムを精製水において１０％（ｗ／ｗ）の溶液を調製するために使用する。標的ｐＨは４．５〜７．５の範囲である。ＮａＯＨ溶液がｐＨを必要に応じて調整するために使用される。

【0156】

実施例１６において、ＰＥＧ−炭水化物−脂質の最終濃度は好ましくは約１６ｍｇ／ｍｌと約３０ｍｇ／ｍｌの間である。合計ＰＥＧ−脂質対プロポフォールの重量比は好ましくは約２．０と２．５の間である。ＰＥＧ−脂質中のＰＥＧ鎖の平均分子量が約１０００未満であることが好ましい。プロポフォールの水溶液は、さらに、ろ過により滅菌し、滅菌容器内に封入することができる。

【0157】

実施例１６では、より低濃度またはより精製されていないＰＥＧ−糖−脂質が、水溶液の懸濁物を作る。例えば、ＰＥＧ−炭水化物−脂質の最終濃度が１．５％未満（ｗ／ｖ）であり、それは懸濁液を形成する。同様に、オリゴマー純度が８０％以下であると、ＰＥＧ−炭水化物−脂質の濃度に関わらず、乳化液が透明な溶液の代わりに観察される。

【0158】

実施例１１ プロポフォール製剤の薬物動態プロファイル

【0159】

４週齢の２５〜３２グラムの３雄マウス（Ｂ６Ｄ２Ｆ１）のグループが研究に使用された。薬物動態（ＰＫ）は、プロポフォールのためにボーラス注射後１、３、８、１２、１５、２０、３０、４５、６０分に典型的に得られたヘパリン化マウスの血漿サンプルに対して行われた。サンプルはＨＰＬＣ−ＭＳ法を用いて分析された。薬物のレベルを決定するために、薬物は、最初のサンプルの前処理によって血漿から単離された。アセトニトリルは、サンプル中のタンパク質を除去するために使用された。アイソクラティックＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ方法は、任意の潜在的な干渉から薬物を分離した。薬物レベルは、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）モードでＭＳ検出により測定した。ＰＫデータは、分析のＷｉｎＮｏｎｌｉｎプログラム（ｖｅｒ．５．３、ファーサイト）コンパートメントモデルを用いて分析された。

【0160】

図２は（ａ）１％のプロポフォール（乳化懸濁液）商用製剤と（ｂ）食塩水に２．３％のＯＡＰＤＬ−１１から成る製剤の１％のプロポフォールとによるプロポフォール製剤のマウスＰＫプロファイルを示す。薬物を静脈内投与し、投与量は２０ｍｇ／ｋｇであった。２−コンパートメント計算から、ＡＵＣは、商用プロポフォール乳化懸濁液（a）用の４．９６分の半減期で２９．８５μｇ・ｍｉｎ／ｍＬと、ＯＡＰＤＬ−１１−生理食塩水においてプロポフォール溶液（ｂ）用の４．９３分の半減期で２８．８２μｇ・ｍｉｎ／ｍＬであった。

【0161】

別の態様において、本発明は水不溶性薬剤（水への溶解度が低い）のため、典型的に作用部位への意図された効果的な送達のための薬学的に許容される担体との調製を必要とする、薬物化合物を可溶化する方法を含む。そのような送達は、静脈内、経口、局所、皮下、舌下、または薬物送達の他のモードであってもよい。本発明はまた、このような送達のための組成物を含む。方法および水不溶性薬剤の送達に関連する組成物の両方が、本発明のＰＥＧ−炭水化物−脂質複合体ならびに上記の方法および材料を使用する。

【0162】

本発明の複合体はリン脂質などの天然性質とは異なり、臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）を有しない。界面活性剤の濃度がＣＭＣよりも大きい場合であってかつシステムの温度が臨界ミセル温度よりも大きい場合にのみミセルを形成する。任意の濃度で自発的に本発明のポリマー−脂質複合体の形を形成する。

【0163】

本発明は、薬物または分子の送達のための安全かつ生体適合性のビヒクルとして使用することができる炭水化物部分の少なくとも一つを有する新規なポリマー−脂質共役系を開示している。治療、診断または化粧剤は、可溶化または溶液またはマイクロ懸濁液を形成し、これらのポリマー−脂質複合体中にカプセル化することができる。

【0164】

一般に、本発明は、グリセロール骨格を含む合成ポリマー−脂質−炭水化物結合体またはポリマー（ＰＥＧ）鎖を有する直鎖多価アミンまたはアミノ酸、糖（炭水化物）とバックボーンに結合した脂質基ための組成物および方法を含む。アミノ酸を含むスペーサまたはリンカー（ｌｉｎｋｅｒ）基は、骨格とＰＥＧ鎖、または炭水化物および／または脂質群の間に含まれてもよい。さらに、ＰＥＧ鎖の末端は、荷電または極性部分であり得る。

【0165】

本発明の化合物は、治療的処置に関与する副作用と毒性が低減されることにより活性剤の組成物を配合するのに有効である。

【0166】

本発明にＰＥＧ−脂質複合体の透過増強特性が、薬物の生体内標的化送達の増大、毒性を低減し、様々な経口生物可用性の薬物を改善する。

【0167】

本発明の複合体を含む溶液は可溶化された活性剤で、プロポフォールを含むが、シスプラチン、ドセタキセル、ボリコナゾールおよびゲムシタビンこれらに限定されない多くの活性剤を組み込むことができる。

【0168】

本発明にプロポフォールは活性剤として、種々のポリマー−脂質−炭水化物を用いて調製される。ポリマー−脂質−炭水化物複合体濃度が低い方（すなわちＯＡＰＤＬ−１１（＜１．５％））で、製剤はマイクロエマルションであり、高いＯＡＰＤＬ−１１（濃度≧２．２％）では、真溶液である。

【0169】

本発明の好ましい実施形態を説明してきたが、当業者には、他のさらなる変更および修正が本発明の精神から逸脱することなくなされ得ることを認識するであろうし、そのようなすべての変更および修正が本発明の範囲内に入ると理解されるべきである。

【図1】

【図2】