特許 5934721 ＲＯＲγＴ阻害薬

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5934721

(24)【登録日】2016年5月13日

(45)【発行日】2016年6月15日

(54)【発明の名称】ＲＯＲγＴ阻害薬

(51)【国際特許分類】

   C07D 231/56 20060101AFI20160602BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20160602BHJP

   C07D 401/06 20060101ALI20160602BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20160602BHJP

   C07D 413/12 20060101ALI20160602BHJP

   C07D 403/10 20060101ALI20160602BHJP

   C07D 409/14 20060101ALI20160602BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20160602BHJP

   C07D 403/12 20060101ALI20160602BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20160602BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20160602BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20160602BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20160602BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20160602BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20160602BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20160602BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20160602BHJP

   A61P 5/16 20060101ALI20160602BHJP

   A61P 33/02 20060101ALI20160602BHJP

   A61K 31/416 20060101ALI20160602BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20160602BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20160602BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20160602BHJP

   A61K 31/4245 20060101ALI20160602BHJP

   A61K 31/422 20060101ALI20160602BHJP

【ＦＩ】

   C07D231/56 BCSP

   C07D471/04 106Z

   C07D401/06

   C07D401/12

   C07D413/12

   C07D471/04 106H

   C07D403/10

   C07D409/14

   C07D413/14

   C07D403/12

   A61P43/00 111

   A61P37/06

   A61P29/00

   A61P25/00

   A61P1/04

   A61P19/02

   A61P29/00 101

   A61P17/06

   A61P11/06

   A61P5/16

   A61P33/02

   A61K31/416ZNA

   A61K31/437

   A61K31/4439

   A61K31/4709

   A61K31/4245

   A61K31/422

【請求項の数】20

【全頁数】125

(21)【出願番号】特願2013-552823(P2013-552823)

(86)(22)【出願日】2012年2月10日

(65)【公表番号】特表2014-509316(P2014-509316A)

(43)【公表日】2014年4月17日

(86)【国際出願番号】CN2012071017

(87)【国際公開番号】WO2012106995

(87)【国際公開日】20120816

【審査請求日】2015年2月9日

(31)【優先権主張番号】11154188.4

(32)【優先日】2011年2月11日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】596129215

【氏名又は名称】メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション

【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ．

(73)【特許権者】

【識別番号】513156397

【氏名又は名称】メルク・シャープ・エンド・ドーム・ベー・フェー

(74)【代理人】

【識別番号】100146318

【弁理士】

【氏名又は名称】岩瀬 吉和

(74)【代理人】

【識別番号】100114188

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100119253

【弁理士】

【氏名又は名称】金山 賢教

(74)【代理人】

【識別番号】100124855

【弁理士】

【氏名又は名称】坪倉 道明

(74)【代理人】

【識別番号】100129713

【弁理士】

【氏名又は名称】重森 一輝

(74)【代理人】

【識別番号】100137213

【弁理士】

【氏名又は名称】安藤 健司

(74)【代理人】

【識別番号】230105223

【弁護士】

【氏名又は名称】城山 康文

(72)【発明者】

【氏名】カルステンス，ウイレム・フレデリク・ヨハン

(72)【発明者】

【氏名】ステルト，マリオ・フアン・デール

(72)【発明者】

【氏名】カルス，ヨス

(72)【発明者】

【氏名】アゼフエド，リタ・コルテ・レアル・ゴンカルフエス

(72)【発明者】

【氏名】バー，ケネス・ジエイ

(72)【発明者】

【氏名】ジヤーン，ホンジユン

(72)【発明者】

【氏名】ベレシス，リチヤード・トーマス

(72)【発明者】

【氏名】ジヤーン，ドーンシヤム

(72)【発明者】

【氏名】ドワン，シヤオバーン

【審査官】 三上 晶子

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１０／０６８４８３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００８−５１２３８０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５３９８８１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５３１７６０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Tetrahedron Letters，１９９６年，Vol.37, No.45，pp.8219-8222

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ２２９／００−２３１／５６

Ｃ０７Ｄ４０１／００−４２１／１４

Ｃ０７Ｄ４７１／００−４７１／２２

Ａ６１Ｋ ３１／３３− ３３／４４

Ａ６１Ｐ １／００− ４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ

【化1】

（式中、
Ｘは、Ｃ（Ｏ）、ＳＯまたはＳＯ_２であり、
Ｙは、Ｎであり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ａ^４〜Ａ^７は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ^４、ＣＲ^５、ＣＲ^６もしくはＣＲ^７であるが、但し、４つの位置Ａ^４〜Ａ^７のうち２つ以下が同時にＮであってもよく；
Ｒ^１は、（ｉ）（Ｃ_３〜７）シクロアルキル又は（Ｃ_３〜５）ヘテロシクロアルキルであって、どちらも、場合によりハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｈ_２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ_１〜３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１〜４）アルキルもしくは（Ｃ_１〜３）アルコキシから選択される１個以上の基で置換されていてもよく、ここで、該（Ｃ_１〜３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１〜４）アルキルおよび（Ｃ_１〜３）アルコキシは、場合により１個以上のハロゲンで置換されていてもよい；（ｉｉ）（Ｃ_２〜９）ヘテロアリールであって、場合により、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｈ_２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ_１〜３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１〜４）アルキルもしくは（Ｃ_１〜３）アルコキシから選択される１個以上の基で置換されていてもよく、ここで、該（Ｃ_１〜３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１〜４）アルキルおよび（Ｃ_１〜３）アルコキシは、場合により１個以上のハロゲンで置換されていてもよい；または（ｉｉｉ）（Ｃ_６〜１４）アリールであって、場合によりハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｈ_２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ_１〜３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１〜４）アルキルもしくは（Ｃ_１〜３）アルコキシから選択される１個以上の基で置換されていてもよく、ここで、該（Ｃ_１〜３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１〜４）アルキルもしくは（Ｃ_１〜３）アルコキシは、場合により１個以上のハロゲンで置換されていてもよい、
であり；
Ｒ^２は、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、５−テトラゾリル、ＨＯＣ（ＣＦ_３）_２、または（Ｃ_１〜１０）アルキルスルホキシアミノカルボニルであり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１〜３）アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、（Ｃ_１〜４）アルキルまたは（Ｃ_１〜４）アルコキシであり、ここで、該（Ｃ_１〜４）アルキルおよび（Ｃ_１〜４）アルコキシは、場合により１個以上のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ^４〜Ｒ^７は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ_１〜３）アルコキシ、（Ｃ_１〜４）アルキル、（Ｃ_０〜１０）アルキル）アミノカルボニル、（ジ）（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニルまたはアミノ（Ｃ_１〜４）アルキルであり、ここで、該（Ｃ_１〜３）アルコキシ、（Ｃ_１〜４）アルキル、（Ｃ_０〜１０）アルキル）アミノカルボニル、（ジ）（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニルおよびアミノ（Ｃ_１〜４）アルキルは、１個以上のハロゲン、ヒドロキシルもしくは（Ｃ_１〜３）アルコキシで置換されていてもよく；または

【化2】

を有する基であって、場合により（Ｃ_１〜１０）アルキル、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ_１〜３）アルコキシのうちの１つ以上で置換されていてもよく、ここで、ｍは１、２、３または４である）、
による化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。

【請求項2】

式Ｉａ

【化3】

（式中、
Ｘは、Ｃ（Ｏ）、ＳＯまたはＳＯ_２を表し、
Ｙは、Ｎであり；
Ａ^４〜Ａ^７は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ^４、ＣＲ^５、ＣＲ^６もしくはＣＲ^７であるが、但し、４つの位置Ａ^４〜Ａ^７のうち２つ以下が同時にＮであってもよく；
Ｒ^１は、（Ｃ_３〜７）シクロアルキルまたは（Ｃ_３〜５）ヘテロシクロアルキルであって、どちらも、場合によりハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、Ｈ_２ＮＣ（Ｏ）−、または（Ｃ_１〜３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１〜４）アルキルもしくは（Ｃ_１〜３）アルコキシから選択される１個以上の基で置換されていてもよく、すべて、場合により１個以上のハロゲンで置換されていてもよい、または；
Ｒ^１は、（Ｃ_２〜９）ヘテロアリールであって、場合によりハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｈ_２ＮＣ（Ｏ）−、または（Ｃ_１〜３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１〜４）アルキルもしくは（Ｃ_１〜３）アルコキシから選択される１個以上の基で置換されていてもよく、すべて、場合により１個以上のハロゲンで置換されていてもよい、あるいは；
Ｒ^１は、（Ｃ_６〜１４）アリールであって、場合によりハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｈ_２ＮＣ（Ｏ）−、または（Ｃ_１〜３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１〜４）アルキルもしくは（Ｃ_１〜３）アルコキシから選択される１個以上の基で置換されていてもよく、すべて、場合により１個以上のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ^２は、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、５−テトラゾリル、またはＨＯＣ（ＣＦ_３）_２であり；
Ｒ^３は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロまたは（Ｃ_１〜４）アルキルから選択され、場合により１個以上のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ^４〜Ｒ^７は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ_１〜３）アルコキシ、（Ｃ_１〜４）アルキルであり、場合により１個以上のハロゲンで置換されていてもよい）、
による化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。

【請求項3】

Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６、Ａ^７が：（ｉ）ＣＲ^４、ＣＲ^５、ＣＲ^６、ＣＲ^７；（ｉｉ）Ｎ、ＣＲ^５、ＣＲ^６、ＣＲ^７；および（ｉｉｉ）ＣＲ^４、Ｎ、ＣＲ^６、ＣＲ^７からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６、Ａ^７が、（ｉ）ＣＲ^４、ＣＲ^５、ＣＲ^６、ＣＲ^７、または（ｉｉ）Ｎ、ＣＲ^５、ＣＲ^６、ＣＲ^７であり；ＹがＮである、請求項３に記載の化合物。

【請求項5】

Ｘが、Ｃ（Ｏ）またはＳＯ_２であり；
Ｒ^１が、（ｉ）（Ｃ_３〜７）シクロアルキル又は（Ｃ_３〜５）ヘテロシクロアルキルであって、どちらも、場合により（Ｃ_１〜４）アルキルもしくはハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてもよい；（ｉｉ）（Ｃ_２〜９）ヘテロアリールであって、場合によりハロゲン、アミノもしくは（Ｃ_１〜４）アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてもよい；または（ｉｉｉ）（Ｃ_６〜１４）アリールであって、場合によりハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１〜３）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１〜４）アルキル、（Ｃ_１〜３）アルコキシから選択される１個以上の基で置換されていてもよく、ここで、該（Ｃ_１〜３）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１〜４）アルキルおよび（Ｃ_１〜３）アルコキシは、場合により１個以上のハロゲンで置換されていてもよい、
である、請求項４に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ^１が、（Ｃ_２〜９）ヘテロアリールまたは（Ｃ_６〜１４）アリールであって、どちらも、場合によりハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１〜３）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１〜４）アルキルまたは（Ｃ_１〜３）アルコキシから選択される１個以上の基で置換されていてもよく、ここで、該（Ｃ_１〜３）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１〜４）アルキルおよび（Ｃ_１〜３）アルコキシは、場合により１個以上のハロゲンで置換されていてもよい、
請求項５に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ^１が、フェニル、ナフチル、ピリジニル、キノリニル、ベンゾオキサジアゾリル、チオフェニルまたはイソオキサゾリルであり、各々は、場合によりハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１〜３）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１〜４）アルキルまたは（Ｃ_１〜３）アルコキシから選択される１個以上の基で置換されていてもよく、ここで、該（Ｃ_１〜３）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１〜４）アルキルおよび（Ｃ_１〜３）アルコキシは、場合により１個以上のハロゲンで置換されていてもよい、請求項６に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ^１が、フェニルであり、場合によりハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１〜３）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１〜４）アルキルまたは（Ｃ_１〜３）アルコキシから選択される１個以上の基で置換されていてもよく、ここで、該（Ｃ_１〜３）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１〜４）アルキルおよび（Ｃ_１〜３）アルコキシは、場合により１個以上のハロゲンで置換されていてもよい、請求項７に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ^２がＣ（Ｏ）ＯＨである、請求項８に記載の化合物。

【請求項10】

式Ｉｂ

【化4】

を有する、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。

【請求項11】

式Ｉｃ

【化5】

（式中、
Ｘは、Ｃ（Ｏ）またはＳＯ_２であり、
Ｒ^８は、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｈ_２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ_１〜３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１〜４）アルキルまたは（Ｃ_１〜３）アルコキシから選択され、ここで、該（Ｃ_１〜３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１〜４）アルキルまたは（Ｃ_１〜３）アルコキシは、場合により１個以上のハロゲンで置換されていてもよく；
ｘは、０、１、２、３、４または５である）、
を有する、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。

【請求項12】

式Ｉｄ

【化6】

を有する、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。

【請求項13】

式Ｉｅ

【化7】

を有する、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。

【請求項14】

４−（１−（２，６−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２，６−ジクロロベンゾイル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２，６−ジクロロベンゾイル）−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２，６−ジクロロベンゾイル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２，６−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２，６−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）安息香酸；
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）フェニル）プロパン−２−オール；
４−（１−（２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（３，５−ジクロロイソニコチノイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−ブロモベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−（メトキシカルボニル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（シクロヘキサンカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−ブロモ−６−クロロベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−フルオロ−６−メトキシベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２，４，６−トリクロロベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２，６−ジメチルベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−エトキシベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２，３−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−メチル−６−ニトロベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（キノリン−８−イルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−ブロモフェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２，５−ジクロロフェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（３−クロロ−２−メチルフェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２，３−ジクロロフェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２，３，４−トリクロロフェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−シアノフェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２，６−ジクロロフェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−シアノ−５−メチルフェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（３，５−ジメチルフェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（３，５−ジメチルフェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）安息香酸；
３−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１−（３−クロロフェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（３−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イルスルホニル）チオフェン−２−カルボン酸メチル；
３−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１−（３−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−イルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
４−（３−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イルスルホニル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
（３−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）（２，６−ジクロロフェニル）メタノン；
（３−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）（２，３−ジクロロフェニル）メタノン；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸ナトリウム；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸ナトリウム；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸ナトリウム；
（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−フルオロ−３−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン；
３−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
２−クロロ−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
３−クロロ−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸ナトリウム；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−フルオロ−５−メチル安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−メチル安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メトキシ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸ナトリウム；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メチル安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−メトキシ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−イソプロピル安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３，５−ジメトキシ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−シアノ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２，３−ジフルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２，５−ジフルオロ安息香酸；
２−クロロ−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−メトキシ安息香酸；
５−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸；
３−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−（２−フルオロ−６−メトキシベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（４−フルオロ−１−（２−フルオロ−６−メトキシベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
３−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸；
（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メタノン；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−メチル安息香酸；
３−クロロ−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸；
２−クロロ−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジフルオロ安息香酸；
５−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸；
４−（１−（２−フルオロ−６−メトキシベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸；
３−フルオロ−４−（１−（２−フルオロ−６−メトキシベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−イソプロピル安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸ナトリウム；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸ナトリウム；
３−クロロ−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
３−フルオロ−４−（１−（２−フルオロ−６−メトキシベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
３−フルオロ−４−（１−（２−フルオロ−６−メトキシベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸ナトリウム；
４−（７−フルオロ−１−（２−フルオロ−６−メトキシベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
３−フルオロ−４−（７−フルオロ−１−（２−フルオロ−６−メトキシベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（６−ブロモ−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（６−ブロモ−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸ナトリウム；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（メトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸ナトリウム；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（ジメチルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸ナトリウム；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（ジメチルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（ジメチルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸ナトリウム；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（ジメチルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸；
３−クロロ−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（ジメチルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
３−クロロ−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−ヒドロキシプロピルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−ヒドロキシプロピルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシプロピルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（２−ヒドロキシプロピルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（４−ヒドロキシブチルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）カルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）カルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（（２−メトキシエチル）（メチル）カルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（６−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸；
２−アセトキシ−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸ナトリウム；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−フルオロ−６−ヒドロキシ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸；
２−アセトキシ−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（ジメチルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸；
４−（６−（アミノメチル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（６−（アミノメチル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−（ジフルオロメチル）安息香酸；および
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−シアノ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸、
から選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項15】

請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および１種類以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。

【請求項16】

さらに、少なくとも１種類のさらなる治療活性薬剤を含む、請求項１５に記載の医薬組成物。

【請求項17】

レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γｔ（ＲＯＲγＴ）によって媒介される疾患または病状の処置用の医薬の製造における、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用であって、疾患または病状が自己免疫疾患または炎症性疾患である、使用。

【請求項18】

疾患または病状が、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、関節リウマチ、喘息、変形性関節症、川崎病、橋本甲状腺炎または粘膜リーシュマニア症である、請求項１７に記載の使用。

【請求項19】

請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、被検者におけるＲＯＲγＴによって媒介される疾患または病状の処置用の医薬組成物であって、疾患または病状が自己免疫疾患または炎症性疾患である医薬組成物。

【請求項20】

疾患または病状が、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、関節リウマチ、喘息、変形性関節症、川崎病、橋本甲状腺炎または粘膜リーシュマニア症である、請求項１９に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

抗原提示細胞によって活性化されると、ナイーブＴヘルパー細胞はクローン増殖を行い、最終的にサイトカイン分泌エフェクターＴ細胞、例えばＴｈ１およびＴｈ２亜型に分化する。第３の相違するエフェクターサブセットが同定されており、これは、粘膜表面において細菌および真菌に対する免疫性を与えるのに重要な役割を果たしている（Ｋａｓｔｅｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２５：２２１−２４２，２００７）。このエフェクターＴヘルパー細胞サブセットは、大量のＩＬ−１７／Ｆ、ＩＬ−２１およびＩＬ−２２を生成するその能力に基づいて識別され得、Ｔｈ１７と称される（Ｍｉｏｓｓｅｃ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．２３６１：８８８−８９８，２００９）。

【0002】

種々のＴヘルパーサブセットは、系統特異的マスター転写因子の発現を特徴とするものである。Ｔｈ１およびＴｈ２エフェクター細胞は、それぞれＴｂｅｔおよびＧＡＴＡ３を発現する。レチノイン酸受容体関連オーファン受容体（ＲＯＲ）の胸腺細胞／Ｔ細胞特異的バリアントＲＯＲγＴは、Ｔｈ１７細胞において高度に発現される（Ｈｅ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ９：７９７−８０６，１９９８）。ＲＯＲγＴは核内ホルモン受容体スーパーファミリーに属する（Ｈｉｒｏｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２０５：１９７６−１９８３，１９９４）。ＲＯＲγＴは、ＲＯＲγのＮ末端の最初の２１個のアミノ酸がない切断型形態であり、多くの組織（心臓、脳、腎臓、肺、肝臓および筋肉）において発現されるＲＯＲγとは対照的に、リンパ系の系統の細胞および胚性リンパ系組織のインデューサ細胞において独占的に発現される（Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８８：２３６９−２３７２，２０００；Ｅｂｅｒｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：６４−７３，２００４）。

【0003】

ＲＯＲγＴのオープンリーディングフレームをＧＦＰで置き換えたヘテロ接合型ノックインマウスを用いた研究により、小腸の粘膜固有層（ＬＰ）においてＴｈ１７サイトカインＩＬ−１７／ＦとＩＬ−２２を共発現しているＣＤ４＋Ｔ細胞のほぼ１０％で、ＧＦＰの構成的発現が示された（Ｉｖａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ １２６：１１２１−１１３３，２００６）。ＲＯＲγＴを欠損させたマウスではＴｈ１７細胞の数がＬＰにおいて顕著に減少し、Ｔｈ１７極性化条件下でのＣＤ４＋ Ｔ細胞のインビトロ刺激によりＩＬ−１７発現の劇的な低減がもたらされた。この結果は、ナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞でのＲＯＲγＴの強制発現（ＩＬ−１７／ＦとＩＬ−２２の誘導がもたらされる）によってさらに実証された（Ｉｖａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ １２６：１１２１−１１３３，２００６）。総合すると、Ｔｈ１７系統の分化と安定化におけるＲＯＲγＴの重要性が示される。また、ＲＯＲファミリー構成員であるＲＯＲαは、Ｔｈ１７の分化と安定化に関与していることが示されている（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２８：２９−３９，２００８）。

【0004】

最近、ＲＯＲγＴは、非Ｔｈ１７リンパ系細胞において非常に重要な役割を果たしていることが示された。このような研究において、ＲＯＲγＴは、Ｔｈｙ１、ＳＣＡ−１およびＩＬ−２３Ｒタンパク質を発現する先天性リンパ系細胞において非常に重要であった。このような先天性リンパ系細胞に依存性であるマウス結腸炎モデルにおけるＲＯＲγの遺伝子破壊により、結腸炎の発症が予防された（Ｂｕｏｎｏｃｏｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ４６４：１３７１−１３７５，２０１０）。また、ＲＯＲγＴは、他の非Ｔｈ１７細胞、例えば肥満細胞においても非常に重要な役割を果たしていることが示された（Ｈｕｅｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８４：３３３６−３３４０，２０１０）。最後に、ＲＯＲγＴの発現およびＴｈ１７−型のサイトカインの分泌が、リンパ系組織のインデューサ細胞、ＮＫ Ｔ−細胞、ＮＫ細胞（Ｅｂｅｒｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：６４−７３，２００４）およびγ−δＴ−細胞（Ｓｕｔｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３１：３３１−３４１，２００９；Ｌｏｕｔｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２３：１００４−１０１１，２００９）で報告され、このような亜型細胞におけるＲＯＲγＴの重要な機能を示す。

【0005】

ＩＬ−１７産生細胞（Ｔｈ１７細胞または非Ｔｈ１７細胞のいずれか）の役割に基づき、ＲＯＲγＴは、いくつかの疾患の病因における重要なメディエータとして特定されている（Ｌｏｕｔｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２３：１００４−１０１１，２００９；Ａｎｎｕｚｉａｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．５：３２５−３３１，２００９）。これは、自己免疫疾患を代表するいくつかの疾患モデルを用いて確認された。マウスにおいてＲＯＲγ遺伝子を遺伝子除去すると、実験的自己免疫疾患、例えば実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）および結腸炎の発症が予防された（Ｉｖａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ １２６：１１２１−３３，２００６；Ｂｕｏｎｏｃｏｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ４６４：１３７１−１３７５，２０１０）。

【0006】

Ｔｈ１７−細胞および他の非Ｔｈ１７細胞における重要なメディエータであるため、ＲＯＲγＴの阻害は、自己免疫疾患、例えば限定されないが、関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病および喘息に対して有益な効果を有することが予測される（Ａｎｎｕｎｚｉａｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：３２５−３３１，２００９；Ｌｏｕｔｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２３：１００４−１０１１，２００９）。また、ＲＯＲγＴの阻害は、Ｔｈ１７細胞レベルの増大および／または高レベルのＴｈ１７ホールマークサイトカイン（ＩＬ−１７、ＩＬ−２２およびＩＬ−２３など）を特徴とする他の疾患にも有益であり得る。かかる疾患の例は川崎病（Ｊｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２：１３１−１３７，２０１０）および橋本甲状腺炎（Ｆｉｇｕｅｒｏａ−Ｖｅｇａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．９５：９５３−６２，２０１０）である。別の例としては感染性疾患、例えば限定されないが、粘膜リーシュマニア症が挙げられる（Ｂｏａｖｅｎｔｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４０：２８３０−２８３６，２０１０）。上記の各例において、阻害はＲＯＲαの同時阻害によって増強され得る。

【0007】

ＲＯＲγＴをモジュレートする化合物が報告されている。作動薬の例としては、Ｔ０９０１３１７およびＳＲ１０７８が挙げられる（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．５：１０２９−１０３４，２０１０）。また、拮抗薬、例えば、７−酸素化型ステロール（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８５：５０１３−５０２５，２００９）および欧州特許出願公開第２１８１７１０号明細書に記載の化合物も報告されている。

【0008】

世界中で何百万人もの患者が数多くの免疫障害および炎症性障害に罹患し続けている。このような障害の処置の進歩は相当であるが、現在使用されている治療では、例えば有害な副作用又は不充分な有効性のため、すべての患者で満足のいく結果が得られない。より良好な治療が必要とされる例示的な免疫障害の一例は乾癬である。乾癬を処置する試みにおいて種々の治療薬が開発されている。しかしながら、乾癬のための従来の治療薬は、毒性の有害効果を有することがよくある。より良好な処置が必要とされる例示的な炎症性障害は関節リウマチである。この障害を処置する試みにおいて数多くの治療薬が開発されている。しかしながら、一部の患者は現在使用されている治療薬に対して抵抗性を発現する。

【0009】

したがって、免疫障害および炎症性障害のための改善された処置薬の必要性が存在している。本発明はこの必要性に取り組み、他の関連する利点をもたらすものである。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0010】

【特許文献1】欧州特許出願公開第２１８１７１０号明細書

【非特許文献】

【0011】

【非特許文献1】Ｋａｓｔｅｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２５：２２１−２４２，２００７

【非特許文献2】Ｍｉｏｓｓｅｃ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．２３６１：８８８−８９８，２００９

【非特許文献3】Ｈｅ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ９：７９７−８０６，１９９８

【非特許文献4】Ｈｉｒｏｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２０５：１９７６−１９８３，１９９４

【非特許文献5】Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８８：２３６９−２３７２，２０００

【非特許文献6】Ｅｂｅｒｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：６４−７３，２００４

【非特許文献7】Ｉｖａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ １２６：１１２１−１１３３，２００６

【非特許文献8】Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２８：２９−３９，２００８

【非特許文献9】Ｂｕｏｎｏｃｏｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ４６４：１３７１−１３７５，２０１０

【非特許文献10】Ｈｕｅｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８４：３３３６−３３４０，２０１０

【非特許文献11】Ｓｕｔｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３１：３３１−３４１，２００９

【非特許文献12】Ｌｏｕｔｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２３：１００４−１０１１，２００９

【非特許文献13】Ａｎｎｕｚｉａｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．５：３２５−３３１，２００９

【非特許文献14】Ｉｖａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ １２６：１１２１−３３，２００６

【非特許文献15】Ａｎｎｕｎｚｉａｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：３２５−３３１，２００９

【非特許文献16】Ｊｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２：１３１−１３７，２０１０

【非特許文献17】Ｆｉｇｕｅｒｏａ−Ｖｅｇａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．９５：９５３−６２，２０１０

【非特許文献18】Ｂｏａｖｅｎｔｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４０：２８３０−２８３６，２０１０

【非特許文献19】Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．５：１０２９−１０３４，２０１０

【非特許文献20】Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８５：５０１３−５０２５，２００９

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0012】

本発明により、ＲＯＲγＴを阻害する化合物、ＲＯＲγＴ媒介性疾患または病状、特に自己免疫疾患および炎症性疾患の処置のためのその使用、ならびにかかる化合物および医薬用担体を含む医薬組成物を提供する。

【課題を解決するための手段】

【0013】

本発明により、式Ｉによる化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、

【化1】

【0014】

ここで、
Ｘは、Ｃ（Ｏ）、ＳＯまたはＳＯ_２であり、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ａ^４〜Ａ^７は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ^４、ＣＲ^５、ＣＲ^６もしくはＣＲ^７であるが、但し、４つの位置Ａ^４〜Ａ^７のうち２つ以下が同時にＮであってもよく；
Ｒ^１は、（ｉ）（Ｃ_３〜７）シクロアルキル又は（Ｃ_３〜５）ヘテロシクロアルキルであって、どちらも、場合によりハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｈ_２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ_１〜３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１〜４）アルキルもしくは（Ｃ_１〜３）アルコキシから選択される１個以上の基で置換されていてもよく、ここで、該（Ｃ_１〜３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１〜４）アルキルおよび（Ｃ_１〜３）アルコキシは、場合により１個以上のハロゲンで置換されていてもよい；（ｉｉ）（Ｃ_２〜９）ヘテロアリールであって、場合により、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｈ_２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ_１〜３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１〜４）アルキルもしくは（Ｃ_１〜３）アルコキシから選択される１個以上の基で置換されていてもよく、ここで、該（Ｃ_１〜３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１〜４）アルキルおよび（Ｃ_１〜３）アルコキシは、場合により１個以上のハロゲンで置換されていてもよい；または（ｉｉｉ）（Ｃ_６〜１４）アリールであって、場合によりハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｈ_２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ_１〜３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１〜４）アルキルもしくは（Ｃ_１〜３）アルコキシから選択される１個以上の基で置換されていてもよく、ここで、該（Ｃ_１〜３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１〜４）アルキルもしくは（Ｃ_１〜３）アルコキシは、場合により１個以上のハロゲンで置換されていてもよい、であり；
Ｒ^２は、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、５−テトラゾリル、ＨＯＣ（ＣＦ_３）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ（Ｃ_１〜１０）アルキル、（Ｃ_１〜１０）アルキルスルホキシアミノカルボニル；またはカルバモイルであり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１〜３）アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、（Ｃ_１〜４）アルキル、または（Ｃ_１〜４）アルコキシであり、ここで、該（Ｃ_１〜４）アルキルおよび（Ｃ_１〜４）アルコキシは、場合により１個以上のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ^４〜Ｒ^７は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ_１〜３）アルコキシ、（Ｃ_１〜４）アルキル、（Ｃ_０〜１０）アルキル）アミノカルボニル、（ジ）（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニルまたはアミノ（Ｃ_１〜４）アルキルであり、ここで、該（Ｃ_１〜３）アルコキシ、（Ｃ_１〜４）アルキル、（Ｃ_０〜１０）アルキル）アミノカルボニル、（ジ）（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニルおよびアミノ（Ｃ_１〜４）アルキルは、場合により１個以上のハロゲン、ヒドロキシルもしくは（Ｃ_１〜３）アルコキシで置換されていてもよく；または以下

【化2】

【0015】

を有する基であって、場合により、（Ｃ_１〜１０）アルキル、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ_１〜３）アルコキシのうちの１つ以上で置換されていてもよく、ここで、ｍは１、２、３または４である。

【0016】

また、本発明により、式Ｉａによる化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、

【化3】

【0017】

ここで、
Ｘは、Ｃ（Ｏ）、ＳＯまたはＳＯ_２を表し、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
Ａ^４〜Ａ^７は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ^４、ＣＲ^５、ＣＲ^６もしくはＣＲ^７であるが、但し、４つの位置Ａ^４〜Ａ^７のうち２つ以下が同時にＮであってもよく；
Ｒ^１は、（Ｃ_３〜７）シクロアルキルまたは（Ｃ_３〜５）ヘテロシクロアルキルであって、どちらも、場合によりハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、Ｈ_２ＮＣ（Ｏ）−、または（Ｃ_１〜３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１〜４）アルキルもしくは（Ｃ_１〜３）アルコキシから選択される１個以上の基で置換されていてもよく、すべては、場合により１個以上のハロゲンで置換されていてもよい、又は；
Ｒ^１は、（Ｃ_２〜９）ヘテロアリールであって、場合によりハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｈ_２ＮＣ（Ｏ）−、または（Ｃ_１〜３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１〜４）アルキルもしくは（Ｃ_１〜３）アルコキシから選択される１個以上の基で置換されていてもよく、すべては、場合により１個以上のハロゲンで置換されていてもよい、あるいは；
Ｒ^１は、（Ｃ_６〜１４）アリールであって、場合によりハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｈ_２ＮＣ（Ｏ）−、または（Ｃ_１〜３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１〜４）アルキルもしくは（Ｃ_１〜３）アルコキシから選択される１個以上の基で置換されていてもよく、すべて、場合により１個以上のハロゲンで置換されていてもよい；
Ｒ^２は、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、５−テトラゾリル、またはＨＯＣ（ＣＦ_３）_２であり；
Ｒ^３は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロまたは（Ｃ_１〜４）アルキルから選択され、場合により１個以上のハロゲンで置換されていてもよく；そして
Ｒ^４〜Ｒ^７は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ_１〜３）アルコキシ、（Ｃ_１〜４）アルキルであり、場合により１個以上のハロゲンで置換されていてもよい。

【0018】

式ＩおよびＩａの化合物の第１実施形態では、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６、Ａ^７が：（ｉ）ＣＲ^４、ＣＲ^５、ＣＲ^６、ＣＲ^７；（ｉｉ）Ｎ、ＣＲ^５、ＣＲ^６、ＣＲ^７；（ｉｉｉ）ＣＲ^４、Ｎ、ＣＲ^６、ＣＲ^７；（ｉｖ）ＣＲ^４、ＣＲ^５、Ｎ、ＣＲ^７；（ｖ）ＣＲ^４、ＣＲ^５、ＣＲ^６、Ｎ；（ｖｉ）Ｎ、Ｎ、ＣＲ^６，ＣＲ^７；（ｖｉｉ）ＣＲ^４、Ｎ、Ｎ、ＣＲ^７；（ｖｉｉｉ）ＣＲ^４、ＣＲ^５、Ｎ、Ｎ；（ｉｘ）Ｎ、ＣＲ^５、Ｎ、ＣＲ^７；（ｘ）ＣＲ^４、Ｎ、ＣＲ^６、Ｎ；および（ｘｉ）Ｎ、ＣＲ^５、ＣＲ^６、Ｎからなる群より選択される化合物である。

【0019】

第１実施形態の一例のサブセットでは、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６、Ａ^７が：（ｉ）ＣＲ^４、ＣＲ^５、ＣＲ^６、ＣＲ^７；（ｉｉ）Ｎ、ＣＲ^５、ＣＲ^６、ＣＲ^７；および（ｉｉｉ）ＣＲ^４、Ｎ、ＣＲ^６、ＣＲ^７からなる群より選択される化合物である。

【0020】

第１実施形態の第２サブセットでは、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６、Ａ^７が（ｉ）ＣＲ^４、ＣＲ^５、ＣＲ^６、ＣＲ^７、または（ｉｉ）Ｎ、ＣＲ^５、ＣＲ^６、ＣＲ^７であり；ＹがＮである化合物である。

【0021】

第１実施形態の第３サブセットでは、
Ｘが、Ｃ（Ｏ）またはＳＯ_２であり；
Ｒ^１が、（ｉ）（Ｃ_３〜７）シクロアルキル又は（Ｃ_３〜５）ヘテロシクロアルキルであって、どちらも、場合により（Ｃ_１〜４）アルキルもしくはハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてもよい；（ｉｉ）（Ｃ_２〜９）ヘテロアリールであって、場合により、ハロゲン、アミノもしくは（Ｃ_１〜４）アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてもよい；または（ｉｉｉ）（Ｃ_６〜１４）アリールであって、場合によりハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１〜３）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１〜４）アルキル、（Ｃ_１〜３）アルコキシから選択される１個以上の基で置換されていてもよく、ここで、該（Ｃ_１〜３）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１〜４）アルキルおよび（Ｃ_１〜３）アルコキシは、場合により１個以上のハロゲンで置換されていてもよい、
化合物である。

【0022】

第１実施形態の第４サブセットでは、Ｒ^１が、（Ｃ_２〜９）ヘテロアリールまたは（Ｃ_６〜１４）アリールであって、どちらも、場合によりハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１〜３）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１〜４）アルキルまたは（Ｃ_１〜３）アルコキシから選択される１個以上の基で置換されていてもよく、ここで、該（Ｃ_１〜３）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１〜４）アルキルおよび（Ｃ_１〜３）アルコキシは、場合により１個以上のハロゲンで置換されていてもよい、
化合物である。

【0023】

第１実施形態の第５サブセットでは、Ｒ^１が、（Ｃ_６〜１４）アリールであって、場合によりハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、または（Ｃ_１〜３）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１〜４）アルキルもしくは（Ｃ_１〜３）アルコキシから選択される１個以上の基で置換されていてもよく、すべて、１個以上のハロゲンで置換されていてもよい、式Ｉによる化合物である。

【0024】

第１実施形態の第６サブセットでは、Ｒ^１が、フェニル、ナフチル、ピリジニル、キノリニル、ベンゾオキサジアゾリル、チオフェニルまたはイソオキサゾリルであり、各々は、場合によりハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１〜３）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１〜４）アルキルまたは（Ｃ_１〜３）アルコキシから選択される１個以上の基で置換されていてもよく、ここで、該（Ｃ_１〜３）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１〜４）アルキルおよび（Ｃ_１〜３）アルコキシは、場合により１個以上のハロゲンで置換されていてもよい、化合物である。

【0025】

第１実施形態の第７サブセットでは、Ｒ^１における（Ｃ_６〜１４）アリールがフェニルである式ＩおよびＩａによる化合物である。

【0026】

第１実施形態の第８サブセットでは、Ｒ^１が、フェニルであり、場合によりハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１〜３）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１〜４）アルキルまたは（Ｃ_１〜３）アルコキシから選択される１個以上の基で置換されていてもよく、ここで、該（Ｃ_１〜３）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１〜４）アルキルおよび（Ｃ_１〜３）アルコキシは、場合により１個以上のハロゲンで置換されていてもよい、化合物である。

【0027】

第１実施形態の第９サブセットでは、Ｒ^２がＣ（Ｏ）ＯＨである化合物である。

【0028】

本発明の第１０サブセットでは、ＹがＮである式ＩおよびＩａによる化合物に関する。

【0029】

式Ｉの化合物の第２実施形態では、式Ｉｂ

【化4】

【0030】

（式中、Ａ^４〜Ａ^７、Ｒ^１〜Ｒ^３、Ｘ、Ｙおよびｎは、式Ｉについて上記に示したとおりに規定される）
を有する化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物である。

【0031】

式Ｉの化合物の第３実施形態では、式Ｉｃを有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、

【化5】

【0032】

ここで、
Ｘは、Ｃ（Ｏ）またはＳＯ_２であり
Ｒ^８は、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｈ_２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ_１〜３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１〜４）アルキルもしくは（Ｃ_１〜３）アルコキシから選択され、ここで、該（Ｃ_１〜３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１〜４）アルキルもしくは（Ｃ_１〜３）アルコキシは、場合により１個以上のハロゲンで置換されていてもよく；
ｘは、０、１、２、３、４または５であり；そして
Ａ^４〜Ａ^７、Ｒ^１〜Ｒ^３、Ｙおよびｎは、式Ｉについて上記に示したとおりに規定される。

【0033】

式Ｉの化合物の第４実施形態では、式Ｉｄを有する化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、

【化6】

【0034】

ここで、Ａ^４〜Ａ^７、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ、Ｙおよびｎは、式Ｉについて上記に示したとおりに規定される。

【0035】

式Ｉの化合物の第５実施形態では、式Ｉｅを有する化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、

【化7】

【0036】

ここで、Ａ^４〜Ａ^７、Ｒ^３、Ｘおよびｎは、式Ｉについて上記に示したとおりに規定される。

【0037】

式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄおよびＩｅの化合物のさらなる実施形態では、
Ｒ^４が、Ｈ、ハロゲン、アミノ、および１個以上のハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ_１〜４）アルキルから選択され；
Ｒ^５が、Ｈであり；
Ｒ^６が、Ｈ、ジメチルアミノカルボニル、−ＣＨ_２ＮＨ_２、シアノ、

【化8】

【0038】

から選択され、各々は、場合により１個以上のハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３またはメトキシで置換されていてもよく；そして
Ｒ^７が、Ｈおよびハロゲンから選択される、化合物である。

【0039】

式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄおよびＩｅの化合物のなおさらなる実施形態では、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^７のうちの１つが水素以外である化合物である。

【0040】

また、本発明は、本明細書において上記に規定した発明の種々の態様におけるＡ^１〜Ａ^４、Ｒ^１〜Ｒ^８、Ｘ、Ｙ、ｎおよびｘに対するあらゆる具体的な定義ならびにあらゆる置換基が、式Ｉの化合物の規定の範囲内の任意の組合せで存在している化合物に関する。

【0041】

本発明の化合物の非限定的な例としては：
４−（１−（２，６−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２，６−ジクロロベンゾイル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２，６−ジクロロベンゾイル）−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２，６−ジクロロベンゾイル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２，６−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２，６−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２，６−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）安息香酸；
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）フェニル）プロパン−２−オール；
４−（１−（２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（３，５−ジクロロイソニコチノイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−ブロモベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−（メトキシカルボニル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（シクロヘキサンカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−ブロモ−６−クロロベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−フルオロ−６−メトキシベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２，４，６−トリクロロベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２，６−ジメチルベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−エトキシベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２，３−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−メチル−６−ニトロベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（キノリン−８−イルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−ブロモフェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２，５−ジクロロフェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（３−クロロ−２−メチルフェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２，３−ジクロロフェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２，３，４−トリクロロフェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−シアノフェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２，６−ジクロロフェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−シアノ−５−メチルフェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（３，５−ジメチルフェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（３，５−ジメチルフェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）安息香酸；
３−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１−（３−クロロフェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（３−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イルスルホニル）チオフェン−２−カルボン酸メチル；
３−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１−（３−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−イルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
４−（３−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イルスルホニル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
（３−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）（２，６−ジクロロフェニル）メタノン；
（３−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）（２，３−ジクロロフェニル）メタノン；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸メチル；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸ナトリウム；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸メチル；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸ナトリウム；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸メチル；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸ナトリウム；
（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−フルオロ−３−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン；
３−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
２−（３−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）フェニル）酢酸；
２−（４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）フェニル）酢酸；
２−クロロ−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
３−クロロ−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸ナトリウム；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンズアミド；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−フルオロ−５−メチル安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−メチル安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メトキシ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸ナトリウム；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−メチル安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−メトキシ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−イソプロピル安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３，５−ジメトキシ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−シアノ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２，３−ジフルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２，５−ジフルオロ安息香酸；
２−クロロ−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−メトキシ安息香酸；
５−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸；
３−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−（２−フルオロ−６−メトキシベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（４−フルオロ−１−（２−フルオロ−６−メトキシベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
３−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸；
２−（４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル）酢酸；
（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メタノン；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−メチル安息香酸；
３−クロロ−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸；
２−クロロ−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジフルオロ安息香酸；
５−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸；
４−（１−（２−フルオロ−６−メトキシベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸；
３−フルオロ−４−（１−（２−フルオロ−６−メトキシベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−イソプロピル安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸ナトリウム；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸ナトリウム；
３−クロロ−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
３−フルオロ−４−（１−（２−フルオロ−６−メトキシベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
３−フルオロ−４−（１−（２−フルオロ−６−メトキシベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸ナトリウム；
４−（７−フルオロ−１−（２−フルオロ−６−メトキシベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
３−フルオロ−４−（７−フルオロ−１−（２−フルオロ−６−メトキシベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（６−ブロモ−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（６−ブロモ−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸ナトリウム；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（メトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸メチル；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸ナトリウム；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（ジメチルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸ナトリウム；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（ジメチルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（ジメチルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸ナトリウム；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（ジメチルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−フルオロ安息香酸；
３−クロロ−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（ジメチルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
３−クロロ−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−ヒドロキシプロピルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−ヒドロキシプロピルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシプロピルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（２−ヒドロキシプロピルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（４−ヒドロキシブチルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）カルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）カルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（（２−メトキシエチル）（メチル）カルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（６−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸；
２−アセトキシ−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸ナトリウム；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−フルオロ−６−ヒドロキシ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸；
２−アセトキシ−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（ジメチルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸；
４−（６−（アミノメチル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（６−（アミノメチル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−（ジフルオロメチル）安息香酸；および
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−シアノ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸、
が挙げられる。

【発明を実施するための形態】

【0042】

本明細書で用いる用語はその通常の意味を有し、かかる用語の意味は、その各存在において独立している。とはいえ、別途記載している場合を除き、以下の定義を本明細書および特許請求の範囲にわたって適用する。化学名、一般名および化学構造は、互換的に用いて同じ構造を示していることがあり得る。ある化学物質化合物が化学構造と化学名の両方を用いて言及されており、該化学構造と化学名との間に不明確さが存在する場合、構造が優先する。この規定は、特に記載のない限り、用語が単独で使用されているか他の用語との組合せで使用されているかに関係なく適用される。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」ならびに「ヒドロキシアルキル」、「フルオロアルキル」、「アルコキシ」などの「アルキル」部分に適用される。

【0043】

本明細書で用いる場合および本開示全体を通して、以下の用語は、特に記載のない限り、以下の意味を有すると理解されたい。

【0044】

用語「アルキル」は、本明細書で用いる場合、その水素原子のうちの１個が指定された数の炭素原子を有する結合で置き換えられている脂肪族炭化水素基をいう。種々の実施形態において、アルキル基は、例えば、１〜６個の炭素原子を含むもの（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）または１〜３個の炭素原子を含むもの（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）である。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルが挙げられる。一実施形態において、アルキル基は線状である。別の実施形態では、アルキル基は分枝状である。

【0045】

特に指定のない限り、「アルキル」は、指定された数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の両方の脂肪族飽和炭化水素基（あらゆる異性体を含む）も包含しており；例えば、「Ｃ_１〜６アルキル」（または「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」）は、ヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体のすべて、ならびにｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを包含する。

【0046】

「アルキレン」は、指定された炭素数を有し、２つの末端鎖結合部を有する分枝鎖および直鎖の両方の脂肪族飽和炭化水素基（あらゆる異性体を含む）をいう場合もあり；例えば、用語「Ａ−Ｃ_４アルキレン−Ｂ」は、例えば、Ａ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｂ、Ａ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−Ｂ、Ａ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−Ｂ、Ａ−ＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_３）−Ｂなどを表す。「アルコキシ」は、酸素連結部によって結合された表示した数の炭素原子の線状または分枝状のアルキル基を表し；例えば、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ」としては、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｏ（ＣＨ_２）_５ＣＨ_３などが挙げられる。

【0047】

「非置換の」のみまたは「置換された」のみと具体的に記載していない限り、アルキル基は非置換であるか、または各炭素原子上の１〜３個の置換基が、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_２０アルキル、ＣＦ_３、ＮＨ_２、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、ＮＯ_２、オキソ、ＣＮ、Ｎ_３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_０〜２−、（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_０〜２（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）−、（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ_２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｈ_２Ｎ−Ｃ（Ｏ）（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）ＣＦ_３、（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−、（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）_１〜２（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）−、（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−複素環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−複素環およびシアノ−ヘテロシクリルアルキルで置換されている。

【0048】

用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合とともに指定された数の炭素原子を有する直鎖または分枝状の炭素鎖を意味する。アルケニルの例としては、限定されないが、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，４−ヘキサジエニルなどが挙げられる。

【0049】

用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合とともに指定された数の炭素原子を有する直鎖または分枝状の炭素鎖を意味する。アルキニルの例としては、限定されないが、エチニル、プロパルギル、１−プロピニル、２−ブチニルなどが挙げられる。

【0050】

用語「炭素環」（およびその語尾変化形、例えば、「炭素環式」または「カルボシクリル」）は、本明細書で用いる場合、特に記載のない限り、（ｉ）単環式のＣ_３〜Ｃ_８飽和もしくは不飽和環、または（ｉｉ）Ｃ_７〜Ｃ_１２の二環式の飽和もしくは不飽和環系をいう。（ｉｉ）における各環は、他方の環に、結合によって結合しているかまたは縮合しているか（スピロ縮合型を含む）のいずれかであり、各環は飽和型または不飽和である。炭素環は、安定な化合物がもたらされる、いずれの炭素原子で分子の残部に結合していてもよい。

【0051】

炭素環式飽和環は、環系全体（単環式または多環式）が飽和型である炭素環のサブセットを構成する。単環式の炭素環式飽和環は、シクロアルキル環とも称され、例えば、シクロプロピル、シクロブチルなどである。二環式の縮合炭素環は、Ｃ_７〜Ｃ_１０の二環式の環系において各環が飽和型または不飽和であり、隣接している２個の炭素原子（またはスピロ縮合型の場合は１個の炭素原子）が該環系内の各環によって共有されている炭素環のさらなるサブセットである。二環式の飽和炭素環は、両方の環が飽和型であるものである。二環式の不飽和炭素環は、一方の環が不飽和であり、他方は不飽和または飽和型であるものである。特に記載のない限り、炭素環は、非置換であるかまたはＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルケニル、Ｃ_１〜６アルキニル、アリール、ハロゲン、ＮＨ_２もしくはＯＨで置換されている。二環式の不飽和縮合炭素環のサブセットの一例は、一方の環がベンゼン環であり他方の環が飽和型または不飽和であり、安定な化合物がもたらされる任意の炭素原子によって結合している二環式の炭素環である。このサブセットの代表的な例としては、以下のもの：

【化9】

【0052】

【0053】

が挙げられる。

【0054】

芳香族炭素環は、炭素環の別のサブセットを構成する。用語「アリール」は、芳香族の単環式および多環式の炭素環系をいい、ここで、多環系内の個々の炭素環式の環は、縮合しているかまたは単結合によって互いに結合している。好適なアリール基としては、フェニル、ナフチル、およびビフェニルが挙げられる。

【0055】

用語「シクロアルキル」は、指定された総数の環内炭素原子を有する環状のアルカン；例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを意味する。

【0056】

用語「複素環」（およびその語尾変化形、例えば、「複素環式」または「ヘテロシクリル」）は、広く、（ｉ）安定な４〜８員の単環式の飽和もしくは不飽和環、または（ｉｉ）安定な７〜１２員の二環式の環系をいい、ここで、（ｉｉ）における各環は、他方の環に結合によって結合しているか、または縮合しているか（スピロ縮合型を含む）のいずれかであり、各環は飽和型または不飽和であり、該単環式の環または二環式の環系は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子（例えば、１〜６個のヘテロ原子、または１〜４個のヘテロ原子）を含有しており、残りは炭素原子であり（単環式の環は、典型的には少なくとも１個の炭素原子を含むものであり、該環系は、典型的には少なくとも２個の炭素原子を含むものである）；ここで、１個以上の窒素およびイオウヘテロ原子（あれば）は酸化されていてもよく、１個以上の窒素ヘテロ原子（あれば）は４級化されていてもよい。特に指定のない限り、複素環式の環は、任意のヘテロ原子で結合されていてもよく、炭素原子で結合されていてもよいが、結合によって安定な構造の作出がもたらされるものとする。特に指定のない限り、複素環式の環が置換基を有する場合、該置換基は、ヘテロ原子であれ炭素原子であれ該環内のいずれの原子に結合していてもよいが、安定な化学構造がもたらされるものと理解されたい。

【0057】

複素環式飽和環は、複素環のサブセットの１つを構成し；すなわち、用語「飽和型の複素環式」は、一般的に、環系全体（単環式であれ多環式であれ）が飽和型である上記に定義した複素環をいう。用語「飽和型の複素環式の環」は、炭素原子とＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子とからなる４〜８員の単環式の飽和環または安定な７〜１２員の二環式の環系をいう。代表的な例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、１，４−チオキサニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）、テトラヒドロチエニル、およびテトラヒドロチオピラニルが挙げられる。

【0058】

ヘテロ芳香族は複素環の別のサブセットを構成し；すなわち、用語「ヘテロ芳香族」（あるいはまた、「ヘテロアリール」）は、一般的に、環系全体（単環式であれ多環式であれ）が芳香族環系である上記に定義した複素環をいう。用語「ヘテロ芳香族環」は、５員もしくは６員の単環式の芳香族環または７〜１２員の二環式の芳香族環であって、炭素原子とＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子とからなるものをいう。少なくとも１個の窒素原子を含有している置換型ヘテロアリール環（例えば、ピリジン）の場合、かかる置換は、Ｎ−オキシドの形成をもたらすものであってもよい。単環式のヘテロ芳香族環の代表的な例としては、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル（またはチオフェニル）、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、およびチアジアゾリルが挙げられる。二環式のヘテロ芳香族環の例としては、ベンゾトリアゾリル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、イソインドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、イミダゾ［２，１−ｂ］（１，３）チアゾール（すなわち、

【化10】

【0059】

）、６−（１−ピロリル）−３−ピリジル、４−（１−ピロリル）フェニル、４−（ピリド−３−イル）フェニル、および４−（ピリド−４−イル）フェニルが挙げられる。

【0060】

複素環の別のサブセットは、一方または両方の環が不飽和である不飽和複素環（ただし環系全体は芳香族でないものとする）である。不飽和複素環の代表的な例としては、ジヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロイミダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾオキサゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル（すなわち、

【化11】

【0061】

）、およびベンゾ−１，３−ジオキソリル（すなわち、

【化12】

【0062】

）が挙げられる。本明細書において一部の特定の状況では、

【化13】

【0063】

を、択一的に、隣接している２個の炭素原子に結合しているメチレンジオキシを置換基として有するフェニルと称する。また、クロモンおよびクマリンなどの基も包含される。

【0064】

「非置換の」のみまたは「置換された」のみであることが具体的に記載していない限り、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、アリール（フェニルを含む）およびヘテロアリール基は、非置換または置換型である（「場合により置換されていてもよい」とも称している）。置換基が具体的に示されていない場合、置換型または置換されていてもよいシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール（フェニルを含み、そして、単独の置換基としてまたはアリールオキシおよびアラルキルなどの置換基の一部としての）、ヘテロアリール（単独の置換基としてまたはヘテロアリールオキシおよびヘテロアラルキルなどの置換基の一部としての）に対する置換基は、ハロゲン（またはハロ）、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＨ_２、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、ＮＯ_２、オキソ、ＣＮ、Ｎ_３、−ＯＨ、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_０〜２−、アリール−Ｓ（Ｏ）_０〜２−、（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_０〜２（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキレン）−、（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ_２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）_１〜２（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキレン）−、（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）_２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ_０〜Ｃ_６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−ヘテロアリール、ハロ−ヘテロアラルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−ヘテロアリールおよびシアノ−ヘテロアラルキルから独立して選択される１〜３個の基である。

【0065】

用語「ハロゲン」（または「ハロ」）は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素をいう（あるいは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、およびヨード（Ｉ）と称する）。

【0066】

用語「ハロアルキル」は、指定された数の炭素原子を有し、１個〜全部の水素原子がハロゲン原子で置き換えられたアルキルを意味する。

【0067】

用語「アラルキル」および「ヘテロアラルキル」は、分子の残部がＣ_１〜Ｃ_４アルキレンによって連結されたアリール／ヘテロアリールをいう。

【0068】

用語「Ｃ_０」は、「Ｃ_０〜６アルキレン」などの表現で用いられている場合、直接共有結合を意味し；または「Ｃ_０〜６アルキル」などの表現で用いられている場合、水素を意味する。同様に、基内の特定の数の原子の存在を規定する整数がゼロである場合、これは、隣接している原子が結合によって直接連結されていること；例えば、構造

【化14】

【0069】

（式中、ｓはゼロ、１または２の整数である）
において、ｓがゼロである場合、該構造が

【化15】

【0070】

となることを意味し；または表示した原子が存在しないことを意味し；例えば、−Ｓ（Ｏ）_０−は−Ｓ−を意味する。

【0071】

反対の明示がない限り、「不飽和」環は、部分不飽和環または完全不飽和環である。例えば、「単環式のＣ_６不飽和炭素環」は、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、およびベンゼンをいう。

【0072】

反対の明示がない限り、本明細書に記載の範囲はすべて両端を含む。例えば、「１〜４個のヘテロ原子」を含むと記載している複素環は、複素環が１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含むものであり得ることを意味する。

【0073】

本発明の化合物を図示および説明している任意の構成要素または任意の式において、いずれかの可変部が１回より多く存在している場合、各存在に対するその定義は、他のどの存在におけるその定義からも独立している。また、置換基および／または可変部の組合せは、かかる組合せによって安定な化合物がもたらされる場合のみ許容される。繰り返しの用語を有する用語を含む可変部、例えば（ＣＲｉＲｊ）_ｒの定義において、ｒが整数２であり、Ｒｉが規定の可変部であり、Ｒｊが規定の可変部である場合、Ｒｉの値は、これが存在する各場合において異なっていてもよく、Ｒｊの値は、これが存在する各場合において異なっていてもよい。例えば、ＲｉおよびＲｊが、独立して、メチル、エチル、プロピルおよびブチルからなる群より選択されるならば、（ＣＲｉＲｊ）_２は

【化16】

【0074】

であり得る。

【0075】

用語「（Ｃ_１〜６）アルキル」は、上記に用いるように、１〜６個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを意味する。（Ｃ_１〜４）アルキルが好ましい。

【0076】

用語「（Ｃ_１〜５）アルキル」は、１〜５個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびｎ−ペンチルを意味する。

【0077】

用語「（Ｃ_１〜４）アルキル」は、本明細書で用いる場合、１〜４個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状のアルキル基を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。

【0078】

用語「（Ｃ_１〜３）アルコキシ」は、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、該アルキル部分は分枝状または非分枝状である。

【0079】

用語「（Ｃ_１〜３）アルコキシカルボニル」は、アルコキシ部分に１〜３個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基を意味し、該アルコキシ部分は、先に定義したものと同じ意味を有する。

【0080】

用語「（ジ）（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル」は、アミノ基が独立してアルキル基による一置換または二置換のものであり、該アルキル基が１〜６個の炭素原子を含むものであり、先に定義したものと同じ意味を有するアルキルアミノカルボニル基を意味する。好ましいアルキル基は（Ｃ_１〜４）アルキルである。

【0081】

用語「（Ｃ_３〜７）シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを意味する。５〜６個の炭素原子が好ましい。

【0082】

用語「（Ｃ_３〜５）ヘテロシクロアルキル」は、３〜５個の炭素原子を有し、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル基を意味し、実現可能であれば窒素又は炭素原子を介して結合されるものであってもよい。好ましいヘテロ原子数は１個または２個である。最も好ましい数は１個である。好ましいヘテロ原子はＮまたはＯである。最も好ましくはピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルおよびピロリジニルである。

【0083】

用語「（Ｃ_２〜９）ヘテロアリール」は、２〜９個の炭素原子とＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを有する芳香族基（イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニルまたはフリル、ピラゾリル、イソオキサゾリルまたはキノリルなど）を意味する。好ましいヘテロ原子数は１個または２個である。好ましいヘテロアリール基は、ピラゾリル、チオフェニル、イソオキサゾリル、ピリジルおよびキノリルである。（Ｃ_２〜５）ヘテロアリール基は、実現可能であれば炭素原子又は窒素を介していてよい。

【0084】

用語「（Ｃ_６〜１４）アリール」は、６〜１４個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、アントラシルを意味する。より好ましくは、（Ｃ_６〜１０）アリール基である。最も好ましい芳香族炭化水素基はフェニルである。

【0085】

本明細書で用いる場合、用語「Ｘ_ａ−Ｘ_ｂ」は用語「Ｘ_ａ−ｂ」と同じ意味を有するものとし、ここで、Ｘは任意の原子であり、ａとｂは任意の整数である。例えば、「Ｃ_１〜Ｃ_４」は「Ｃ_１〜４」と同じ意味を有するものとする。さらに、官能基について一般的に言及している場合、「Ａ^ｘ」は「ＡＸ」と同じ意味を有しており、互換的であるものとし、ここで、「Ａ」は任意の原子であり、「ｘ」または「Ｘ」は任意の整数である。例えば、「Ｒ^１」は「Ｒ１」と同じ意味を有しており、互換的であるものとする。

【0086】

多価官能基に関する上記の定義において、結合点は最後の基である。

【0087】

用語「置換されている」は、指定された原子（１個または複数）上の１個以上の水素が表示した基の選択肢で置き換えられていることを意味し、存在している状況下において指定された該原子の通常の原子価を超えないものとし、該置換によって安定な化合物がもたらされるものとする。置換基および／または可変部の組合せは、かかる組合せによって安定な化合物がもたらされる場合のみ許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」は、化合物または構造が、有用な度合の純度までの反応混合物からの単離および有効な治療用薬剤への製剤化に耐えるのに充分に頑強であることと定義する。

【0088】

置換基の定義において、前記置換基の「すべてのアルキル基」が置換されていてもよいと示されている場合、これはまた、アルコキシ基のアルキル部分も包含している。

【0089】

用語「場合により置換されていてもよい」は、指定された基、原子団または部分による、任意の置換を意味する。

【0090】

用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく適用されることを意図する。

【0091】

用語「有効量」は、本明細書で用いる場合、ＲＯＲγＴ媒介性の疾患または障害に苦しんでいる被検者に投与したとき、所望の治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果がもたらされるのに有効な式（Ｉ）の化合物および／またはさらなる治療用薬剤あるいはその組成物の量をいう。本発明の併用療法では、有効量は、個々の各薬剤に言及するものであっても全体として併用したものに言及するものであってもよく、投与されるすべての薬剤の量が一緒になって有効であるが、併用される薬剤成分が個々に有効量で存在しない場合があり得る。

【0092】

「被検者」は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物である。一実施形態において、被検者はヒトである。別の実施形態では、被検者はチンパンジーである。

【0093】

本明細書における本文、スキーム、実施例および表において原子価を満たしていない炭素ならびにヘテロ原子（あれば）は、原子価を満たすのに充分な数の水素原子を有していると仮定していることに注意されたい。

【0094】

本発明の化合物は該化合物のプロドラッグ、水和物または溶媒和物を包含している。

【0095】

光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉの化合物は、不斉またはキラル中心を含むものであってもよく、したがって異なる立体異性体形態で存在し得る。式（Ｉ）の化合物のあらゆる立体異性体形態ならびにその混合物（ラセミ混合物を含む）は本発明の一部を構成することを意図する。また、本発明は、あらゆる幾何異性体および位置異性体を包含していることを意図する。例えば、式（Ｉ）の化合物に二重結合または縮合環が組み込まれている場合、シス形態とトランス形態の両方ならびに混合物が本発明の範囲に包含される。

【0096】

本明細書に記載の化合物は、不斉中心を含むものであってもよく、したがってエナンチオマーとして存在し得る。本発明による化合物が２つ以上の不斉中心を有するものである場合、該化合物はさらにジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、そのラセミ混合物ならびにジアステレオマー混合物として、可能なあらゆる立体異性体を含む。上記の式Ｉは、特定の位置において立体化学を明確にせずに示している。本発明は、式Ｉのあらゆる立体異性体およびその薬学的に許容される塩を含む。エナンチオマーのジアステレオマーのペアは、例えば、適切な溶媒からの分別結晶によって分離され得、かくして得られたエナンチオマーのペアは、慣用的な手段によって、例えば、分割剤としての光学活性な酸もしくは塩基の使用によって、またはキラルＨＰＬＣカラムにて個々の立体異性体に分離され得る。さらに、一般式Ｉの化合物のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、立体配置が既知の光学的に純粋な出発物質または試薬を用いて立体特異的合成によっても得られ得る。

【0097】

本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合を含むものである場合、特に指定のない限り、かかる二重結合は、Ｅ形とＺ形の両方の幾何異性体を含むものとする。

【0098】

本明細書に記載の一部の化合物は、互変異性体と称される水素の結合点が異なるもので存在し得る。例えば、カルボニル−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−基（ケト型）を含む化合物は互変異性を受け、ヒドロキシル−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−基（エノール型）を形成し得る。ケト形態およびエノール形態の両方が、個々にならびにその混合物で本発明の範囲に含まれる。

【0099】

ジアステレオマー混合物は、その物理的化学的な違いに基づいて、当業者によく知られた方法、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶などによって、個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を適切な光学活性化合物（例えば、キラル助剤、例えばキラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物）との反応によってジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば加水分解）することによって分離され得る。また、式（Ｉ）の一部の化合物はアトロプ異性体（例えば置換ビアリール）であってもよく、本発明の一部とみなす。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムの使用によっても分離することができる。

【0100】

また、式Ｉの化合物が異なる互変異性体形態で存在し得ることも考えられ、かかる形態はすべて本発明の範囲に包含される。また、例えば、該化合物のケト−エノール形態およびイミン−エナミン形態はすべて、本発明に含まれる。

【0101】

本発明の化合物のあらゆる立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（該化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグならびに該プロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルのものを含む）、例えば、種々の置換基上の不斉炭素のため存在し得るもの、例えば、エナンチオマー形態（これは、不斉炭素がない場合であっても存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態が本発明の範囲に含まれることが意図され、位置異性体も同様である。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まないものであってもよく、例えば、ラセミ化合物として、またはすべての他の立体異性体もしくは選択された他の立体異性体との混合状態であってもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されるＳ配置またはＲ配置を有し得る。

【0102】

塩
用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される無毒性の塩基または酸から調製される塩をいう。本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、薬学的に許容される無毒性の塩基（無機塩基および有機塩基を包含する）から簡便に調製され得る。かかる無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二および第一）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二および第一）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が挙げられる。好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩である。薬学的に許容される無毒性の有機塩基から調製される塩は、天然に存在する供給源および合成供給源の両方の供給源から誘導される第１級、第２級および第３級アミンの塩を包含する。塩が形成され得る薬学的に許容される無毒性の有機塩基としては、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。

【0103】

本発明の化合物が塩基性である場合、その対応する塩は、薬学的に許容される無毒性の無機酸および有機酸から簡便に調製され得る。かかる酸としては、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。好ましくは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および酒石酸である。

【0104】

式Ｉの化合物は塩を形成していてもよく、該塩も本発明の範囲に含まれる。本明細書における式Ｉの化合物に対する言及は、特に記載のない限り、その塩に対する言及も包含していると理解されたい。

【0105】

薬学的に許容される塩という用語は、医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に適しており、妥当な便益／リスク比に相応する塩を表す。薬学的に許容される塩は当該技術分野でよく知られている。該塩は、本発明の化合物の最終の単離および精製の際に得られるものであってもよく、遊離塩基の官能部を適切な鉱酸（塩酸、リン酸もしくは硫酸など）、または有機酸（例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸など）と反応させることにより別途に得られるものであってもよい。酸の官能部を、有機または無機塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム、アンモニウム（例えば、ジエチルアミン）または水酸化リチウムなど）と反応させてもよい。

【0106】

溶媒和物
本発明は、その範囲に、式Ｉの化合物の溶媒和物を含む。本明細書で用いる場合、用語「溶媒和物」は、溶質（すなわち、式Ｉの化合物）またはその薬学的に許容される塩と、該溶質の生物学的活性を妨げない溶媒とによって形成されるさまざまな化学量論の複合体をいう。溶媒の例としては、限定されないが、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。溶媒が水である場合、その溶媒和物は水和物として知られており；水和物としては、限定されないが、半水和物、一水和物、セスキ水和物、二水和物および三水和物が挙げられる。

【0107】

本発明の化合物は水和物または溶媒和物を形成していてもよい。電荷を有する化合物は、水とともに凍結乾燥させると水和種を形成するか、または適切な有機溶媒の溶液中で濃縮すると溶媒和種を形成することは当業者に知られている。本発明の１種類以上の化合物が溶媒和されていない形態で存在していてもよいとともに、薬学的に許容される溶媒（例えば、水、エタノールなど）で溶媒和された形態で存在していてもよく、本発明は溶媒和された形態と溶媒和されていない形態の両方を包含することを意図する。また、「溶媒和物」は、本発明の化合物と１個以上の溶媒分子との物理的会合を意味している場合もあり得る。この物理的会合は、種々の度合のイオン結合および共有結合（例えば、水素結合）を伴う。一部の特定の場合では、溶媒和物は、例えば１個以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子内に組み込まれている場合、単離が可能なものである。「溶媒和物」は、液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。好適な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノーラート、メタノーラートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ_２Ｏである溶媒和物である。

【0108】

プロドラッグ
本発明は、その範囲に、本発明の化合物のプロドラッグの使用を含む。一般に、かかるプロドラッグは、インビボで必要とする化合物に容易に変換可能な本発明の化合物の機能性誘導体である。したがって、本発明の処置方法において、用語「投与する」は、記載の種々の病状を式Ｉの化合物または式Ｉの化合物でなくてもよいが患者への投与後にインビボで式Ｉの化合物に変換される化合物で処置することを包含しているものとする。好適なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための慣用的な手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。

【0109】

プロドラッグの論考は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４（Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ）、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに示されている。用語「プロドラッグ」は、インビボで変換されて式Ｉの化合物または該化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物になる化合物（例えば薬物前駆体）を意味する。この変換は、種々の機構によって（例えば代謝的または化学的プロセス）、例えば、血中での加水分解などによって起こり得る。プロドラッグの使用の論考は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」，Ｖｏｌ．１４（Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ）、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７に示されている。

【0110】

同位体
一般式Ｉの化合物において、原子は天然の同位体存在度を示すものであってもよく、１個以上の原子において、同じ原子番号を有するが原子量または質量数は自然界に主として見られる原子量または質量数と異なる特定の同位体を人為的に富化したものであってもよい。本発明は、一般式Ｉの化合物の適切なあらゆる同位体異型形態を包含していることを意図する。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態としては、プロチウム（^１Ｈ）およびデューテリウム（^２Ｈ）が挙げられる。プロチウムは、自然界に主として見られる水素の同位体である。デューテリウムの富化により、特定の治療上の利点（インビボ半減期の増大もしくは必要投薬量の低減など）がもたらされ得るか、または生物学的試料の特性評価のための標準として有用な化合物が提供され得る。一般式Ｉに含まれる同位体標識された化合物は、過度の実験を行うことなく、当業者によく知られた慣用的な手法によってまたは本明細書におけるスキームおよび実施例に記載のものと同様のプロセスによって、同位体富化した適切な試薬および／または中間体を用いて調製され得る。

【0111】

有用性
本発明の化合物はレチノイン酸受容体関連オーファン受容体γｔ（ＲＯＲγＴ）の阻害薬であり、そのため、ＲＯＲγＴの阻害が望ましい疾患および病状、例えば、自己免疫性および炎症性の疾患および障害の処置において有用である。

【0112】

したがって、本発明の別の実施形態では、被検者におけるＲＯＲγＴによって媒介される疾患または病状の処置方法であって、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄもしくはＩｅを有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、該被検者におけるＲＯＲγＴによって媒介される疾患または病状を処置するのに有効な量で該被検者に投与することを含む方法を提供する。

【0113】

本発明による化合物は治療に使用され得る。

【0114】

本発明のさらなる態様は、ＲＯＲγＴ媒介性疾患またはＲＯＲγＴ媒介性の病状の処置のための本発明による化合物またはその薬学的に許容される塩の使用にある。

【0115】

本発明の別の態様は、自己免疫疾患、特に、Ｔｈ１７細胞および非Ｔｈ１７細胞（Ｔｈ１７ホールマークサイトカインを発現する）が著明な役割を果たしている疾患の処置のための一般式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容される塩の使用にある。このようなものとしては、限定されないが、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病および多発性硬化症の処置が挙げられる。

【0116】

別の態様では、一般式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｔｈ１７細胞および／または非Ｔｈ１７細胞（Ｔｈ１７ホールマークサイトカインを発現する）が著明な役割を果たしている炎症性疾患、例えば限定されないが、呼吸器系の疾患、変形性関節症および喘息の処置のために使用され得る。また、一般式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｔｈ１７細胞および／または非Ｔｈ１７細胞（Ｔｈ１７ホールマークサイトカインを発現する）が著明な役割を果たしている感染性疾患、例えば限定されないが、粘膜リーシュマニア症の処置のためにも使用され得る。

【0117】

また、一般式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｔｈ１７細胞および／または非Ｔｈ１７細胞（Ｔｈ１７ホールマークサイトカインを発現する）が著明な役割を果たしている他の疾患、例えば限定されないが、川崎病および橋本甲状腺炎の処置にも使用され得る。

【0118】

一態様において、疾患または病状は自己免疫疾患または炎症性疾患である。疾患または病状としては、限定されないが、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、関節リウマチ、喘息、変形性関節症、川崎病、橋本甲状腺炎または粘膜リーシュマニア症が挙げられる。

【0119】

別の態様では、本発明による化合物は、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、関節リウマチ、喘息、変形性関節症、川崎病、橋本甲状腺炎および粘膜リーシュマニア症を処置または予防するための治療において使用され得る。

【0120】

別の態様では、本発明による化合物は、乾癬を処置または予防するために使用され得る。

【0121】

また別の態様では、本発明による化合物は、炎症性腸疾患を処置するために使用され得る。

【0122】

本発明のこの態様は、さらに、ＲＯＲγＴによって媒介される疾患または病状の処置のための医薬の製造における式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄもしくはＩｅの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を含む。

【0123】

投与経路／投薬量
本発明の化合物は、活性成分化合物の温血動物の体内の作用部位への接触がもたらされる任意の手段によって、本発明による罹病状態、疾患および疾病の処置または予防のために投与され得る。例えば、投与は、経口、局所、例えば、経皮、経眼、口腔内、鼻腔内、吸入、膣内、経直腸、大槽内および非経口であり得る。用語「非経口」は、本明細書で用いる場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内注射または注入、胸骨内および腹腔内が包含される投与様式をいう。本開示の解釈上、温血動物は、ホメオスタシス機構をもつ動物界の一構成員であり、哺乳動物および鳥類が挙げられる。

【0124】

該化合物は、医薬品とともに使用するのに利用可能な任意の慣用的な手段によって、個別の治療用薬剤としてまたは治療用薬剤の組合せのいずれかで投与され得る。該化合物は単独で投与してもよいが、一般的に、選択された投与経路および標準的な薬学的実務に基づいて選択される医薬用担体とともに投与される。

【0125】

投与される投薬量は、レシピエントの年齢、健康状態および体重、疾患の程度、並行処置の種類（あれば）、処置の頻度ならびに所望される効果の性質に依存する。通常、活性成分化合物の日投薬量は約１．０〜２０００ミリグラム／日である。普通は、１０〜５００ミリグラム／日を１回以上で適用することが所望の成績を得るのに有効である。このような投薬量は、上記の罹病状態、疾患および疾病、例えば、自己免疫性および炎症性の疾患および障害の処置および予防のための有効量である。

【0126】

組成物としては、例えば、経口、舌下、皮下、静脈内、筋肉内、経鼻、局所または経直腸投与などに適したもの（すべて、投与のための単位投与形態）を含む。

【0127】

経口投与では、活性成分は、個別単位、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤などとして提示され得る。非経口投与では、本発明の医薬組成物は、単位用量容器又は反復用量容器、例えば所定量の注射用液状剤を、例えば密封バイアルおよびアンプル内にて提示してもよく、また、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存し、使用前に滅菌液状担体（例えば、水）を添加するだけでよいものであってもよい。

【0128】

薬学的に許容される助剤と混合され、例えば、標準的な参考文献Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００，特に、Ｐａｒｔ ５：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ参照）に記載のようにして、活性薬剤を、固形投薬単位（丸剤、錠剤など）に圧縮してもよく、カプセル剤もしくは坐剤に加工してもよい。薬学的に許容される液状剤によって、活性薬剤は、液剤、懸濁剤、乳剤またはスプレー剤（例えば、経鼻スプレー剤）の形態の流動体組成物（例えば、注射用調製物）として適用され得る。

【0129】

固形投薬単位の作製では、例えば、充填剤、着色剤、高分子結合剤などの慣用的な添加剤の使用が意図される。一般に、活性化合物の機能を妨げない任意の薬学的に許容される添加剤が使用され得る。本発明の活性薬剤とともに固形組成物として投与され得る好適な担体としては、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体など、またはその混合物が挙げられ、適切な量で使用される。非経口投与では、薬学的に許容される分散化剤および／または湿潤剤（プロピレングリコールまたはブチレングリコールなど）を含有する水性懸濁剤、等張性生理食塩水溶液および滅菌注射用液剤が使用され得る。

【0130】

医薬組成物
本発明の別の態様では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および１種類以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。用語「賦形剤」と「担体」は互換的に用いている場合があり得る。医薬組成物における用語「組成物」は、活性成分（１種類または複数種）と、担体を構成する不活性成分（１種類または複数種）（薬学的に許容される賦形剤）とを含む生成物、ならびに該成分の任意の２種類以上の組み合わせ、錯化または凝集、または該成分の１種類以上の解離、または該成分の１種類以上の他の型の反応もしくは相互作用から、直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含していることを意図する。したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物、さらなる活性成分（１種類または複数種）および薬学的に許容される賦形剤を混合することによって作製される任意の組成物を包含する。

【0131】

本発明の医薬組成物は、活性成分として式Ｉによって表される化合物（またはその薬学的に許容される塩）、薬学的に許容される担体を含むものであり、他の治療用成分または佐剤を含んでいてもよい。該組成物としては、経口、経直腸、局所、ならびに非経口（例えば、皮下、筋肉内および静脈内）投与に適した組成物が挙げられるが、任意の所定の症例における最も適した経路は、具体的な宿主、ならびに活性成分の投与対象の病状の性質および重症度に依存する。医薬組成物は、単位投与形態にて簡便に提示され得、製薬技術分野でよく知られた任意の方法によって調製され得る。

【0132】

活性成分は、固形投与形態（カプセル剤、錠剤、トローチ剤、糖衣錠、顆粒剤および散剤など）、または液状投与形態（エリキシル剤、シロップ剤、乳剤、分散剤および懸濁剤など）で経口投与され得る。また、活性成分は、滅菌された液状投与形態（分散剤、懸濁剤または液剤など）にて非経口でも投与され得る。また、他の投与形態を用いて活性成分を投与してもよく、局所投与には軟膏、クリーム剤、液滴剤、経皮パッチもしくは粉末剤として、経眼投与には眼科用液剤もしくは懸濁剤の形成、すなわち点眼薬として、吸入もしくは鼻腔内投与にはエアロゾルスプレー剤もしくは粉末剤組成物として、または経直腸もしくは経膣投与にはクリーム剤、軟膏、スプレー剤もしくは坐剤として用いられる。

【0133】

ゼラチンカプセル剤には、活性成分および粉末化担体、例えば、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含有する。同様の希釈剤が圧縮錠剤を作製するためにも使用され得る。錠剤およびカプセル剤はともに、数時間にわたる医薬の連続放出をもたらすための徐放製剤品として製造してもよい。圧縮錠剤は、不快な味（あれば）の矯味および大気からの錠剤の保護のために糖コーティングまたはフィルムコーティングしてもよく、又は、胃腸管内での選択的崩壊のために腸溶コーティングしてもよい。

【0134】

経口投与のための液状投与形態には、患者の許容性を増大させるために着色料およびフレーバーを含有させてもよい。

【0135】

一般に、水、適切な油類、生理食塩水、水性デキストロース（グルコース）および関連糖溶液ならびにグリコール（プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなど）が非経口液剤に好適な担体である。非経口投与のための液剤は、好ましくは、活性成分の水溶性の塩、適切な安定化剤、および必要であれば緩衝物質を含むものである。重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸などの抗酸化剤（単独または併用のいずれか）は好適な安定化剤である。また、クエン酸およびその塩ならびにＥＤＴＡナトリウムも使用される。また、非経口液剤には、保存料、例えば、塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロピルパラベン、およびクロロブタノールが含有され得る。

【0136】

好適な医薬用担体は、この分野の標準的な参考文献教本であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａ．Ｏｓｏｌに記載されている。

【0137】

吸入による投与のためには、本発明の化合物は、加圧パックまたはネブライザからのエアロゾルスプレー剤の提示の形態で簡便に送達され得る。また、該化合物は製剤化した粉末剤として送達してもよく、該粉末組成物は吹送粉末吸入器デバイスの補助によって吸入され得る。吸入のための好ましい送達系は定量吸入（ＭＤＩ）エアロゾル剤であり、これは、適切な噴射剤（フルオロカーボンまたは炭化水素など）中での式Ｉの化合物の懸濁剤または液剤として製剤化され得る。

【0138】

経眼投与のための眼科用調製物は、式Ｉの化合物の適切な重量パーセントの液剤または懸濁剤を用い、適切な眼科用ビヒクル中で、該化合物が角膜および目の内部領域に浸透することが可能であるのに充分な期間、化合物が眼表面と接触状態で維持されるように製剤化され得る。

【0139】

本発明の化合物の投与のための有用な医薬投与形態としては、限定されないが、硬質および軟質ゼラチンカプセル剤、錠剤、非経口注射用剤、ならびに経口懸濁剤が挙げられる。

【0140】

大量数の単位カプセル剤は、標準的なツーピース型の硬質ゼラチンカプセルの各々に、１００ミリグラムの粉末化活性成分、１５０ミリグラムのラクトース、５０ミリグラムのセルロース、および６ミリグラムのステアリン酸マグネシウムを充填することにより調製される。

【0141】

活性成分の可消化油（大豆油、綿実油またはオリーブ油など）中での混合物を調製し、容積移送式真空ポンプによってゼラチン中に注入すると軟質ゼラチンカプセル剤（１００ミリグラムの活性成分を含有）が形成される。このカプセル剤を洗浄し、乾燥させる。

【0142】

大量数の錠剤は、慣用的な手順により、単位投薬量が１００ミリグラムの活性成分、０．２ミリグラムのコロイド状二酸化ケイ素、５ミリグラムのステアリン酸マグネシウム、２７５ミリグラムの微晶質セルロース、１１ミリグラムのデンプンおよび９８．８ミリグラムのラクトースとなるように調製される。口当たりのよさを増大させるためまたは吸収を遅延させるために、適切なコーティングを施してもよい。

【0143】

注射による投与に適した非経口組成物は、１．５重量％の活性成分を１０容量％のプロピレングリコール中で攪拌することにより調製される。液剤は注射用水で定量にし、滅菌する。

【0144】

水性懸濁剤は、経口投与のために、各５ミリリットルに１００ミリグラムの微粉化活性成分、１００ミリグラムのカルボキシメチルセルロースナトリウム、５ミリグラムの安息香酸ナトリウム、１．０グラムのソルビトール溶液（Ｕ．Ｓ．Ｐ．）、および０．０２５ミリリットルのバニリンが含有されるように調製される。

【0145】

本発明の化合物を、段階的にまたは別の治療用薬剤と合わせて投与する場合、一般的には同じ投与形態が使用され得る。薬物を物理的に合わせた状態で投与する場合、投与形態および投与経路は、合わせた薬物の適合性に応じて選択するのがよい。したがって、共投与という用語は、２種類の薬剤の並存的または逐次投与、あるいはまた、２種類の活性成分の固定用量の組合せとしての投与を包含していると理解されたい。

【0146】

また、本発明は、一般式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される助剤との混合状態で含み、場合により他の治療用薬剤を含んでいてもよい医薬組成物に関する。助剤は、該組成物のその他の成分と適合性であり、そのレシピエントに対して有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。

【0147】

本発明は、さらに、上記の医薬組成物と組成物に適した包装資材との組合せを包含し、前記包装資材には、上記の使用のために該組成物を使用するための指示書が含まれる。

【0148】

活性成分またはその医薬組成物の厳密な用量および投与レジメは、具体的な化合物、投与経路、ならびに医薬の投与対象の個々の被検者の年齢および体調によって異なり得る。

【0149】

一般に、非経口投与では、必要とされる投薬量は、より吸収に依存する他の投与方法よりも少ない。しかしながら、ヒトに対する投薬量は、好ましくは０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重を含む。所望の用量は、１回分の用量として、またはその日中に適切な間隔で投与される多数回の分割用量として提示され得る。投薬量ならびに投与レジメは、女性と男性のレシピエント間で異なり得る。

【0150】

併用療法
本発明の化合物ならびにその塩および溶媒和物、ならびにその生理学的に機能性の誘導体は、不適切なＩＬ−１７経路の活性に関連している疾患および病状の処置のため、単独で又は他の治療用薬剤と併用して使用してもよい。したがって、本発明による併用療法は、少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその生理学的に機能性の誘導体の投与、および少なくとも１種類の他の医薬活性薬剤の使用を含む。式（Ｉ）の化合物（類）および該他の医薬活性薬剤（類）は、一緒に又は別々に投与してもよく、別々に投与する場合、これは、同時又は任意の順序で逐次行ってもよい。式（Ｉ）の化合物（類）および該他の医薬活性薬剤（類）の量ならびに相対的な投与タイミングは、所望の併用治療効果が得られるように選択する。炎症性および自己免疫性の疾患、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、ＳＬＥ、ブドウ膜炎、アトピー性皮膚炎、ＣＯＰＤ、喘息ならびにアレルギー性鼻炎の処置では、式（Ｉ）の化合物を１種類以上の他の活性薬剤、例えば：（１）ＴＮＦ−ａ阻害薬；（２）非選択的ＣＯＸ−Ｉ／ＣＯＸ−２阻害薬；（３）ＣＯＸ−２阻害薬；（４）炎症性および自己免疫性疾患の処置のための他の薬剤、例えばグルココルチコイド、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、アザチオプリン、シクロスポリン、タクロリムス、ペニシラミン、ブシラミン、アクタリット、ミゾリビン、ロベンザリット、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、アウロチオマレート、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口用の金、シクロホスファミド、リンホスタット−Ｂ、ＢＡＦＦ／ＡＰＲＩＬ阻害薬およびＣＴＬＡ−４−Ｉｇまたはその模倣薬；（５）ロイコトリエン生合成阻害薬、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害薬または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）拮抗薬；（６）ＬＴＤ４受容体拮抗薬；（７）ＰＤＥ４阻害薬；（８）抗ヒスタミンＨＩ受容体拮抗薬；（９）ａｌ−およびａ２−アドレナリン受容体作動薬；（１０）抗コリン作動剤；（１１）β−アドレナリン受容体作動薬；（１２）インスリン様増殖因子Ｉ型（ＩＧＦ−１）模倣薬；（１３）糖質コルチコステロイド；（１４）キナーゼ阻害薬、例えばヤヌスキナーゼ阻害薬（ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ２および／またはＪＡＫ３および／またはＴＹＫ２）、ｐ３８ ＭＡＰＫおよびＩＫＫ２；（１５）Ｂ−細胞標的化生物製剤（リツキシマブなど）；（１６）選択的共刺激モジュレータ（アバタセプトなど）；（１７）インターロイキン阻害薬、例えばＩＬ−１阻害薬アナキンラ、ＩＬ−６阻害薬トシリズマブ、およびＩＬ１２／ＩＬ−２３阻害薬ウステキヌマブ、と併用してもよい。また、炎症性および自己免疫性疾患の処置ための相加的／相乗的応答を得るために、抗ＩＬ１７抗体と併用されることもあり得る。

【0151】

適切な場合には、治療用成分の活性および／または安定性および／または物理的特性（可溶性など）を最適化するため、他の治療用成分（類）を塩の形態で、例えばアルカリ金属もしくはアミンの塩、または酸付加塩もしくはプロドラッグ、またはエステル（例えば低級アルキルエステル）、あるいは溶媒和物（例えば水和物）として使用してもよいことは当業者に明白であろう。また、適切な場合には、治療用成分を光学的に純粋な形態で使用してもよいことも明白であろう。

【0152】

上記の併用薬は医薬組成物の形態での使用に簡便に提示され得、したがって、上記併用薬を薬学的に許容される希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物は、本発明のさらなる態様を表す。このような併用は、呼吸器系の疾患において特に重要であり、吸入送達または鼻腔内送達用に簡便に適合される。

【0153】

かかる併用の個々の化合物は、別々のまたは併合した医薬組成物にて逐次または同時のいずれかで投与され得る。好ましくは、個々の化合物は、併合した医薬組成物にて同時に投与される。既知の治療用薬剤の適切な用量は当業者によって容易に認識されよう。

【0154】

したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄまたはＩｅの化合物に加えて少なくとも１種類のさらなる治療活性薬剤をも含むものを包含する。

【0155】

本発明は、さらに、１種類以上の他の薬物と併用される式Ｉの化合物を包含する。

【0156】

合成
以下の表１に、本発明の中間体および実施例の合成に使用した化学物質材料に関する市販の供給元、および以前に開示された合成経路の一覧を示す。この一覧は、網羅的、排他的または限定的であることをなんら意図するものではない。

【表1】

【0157】

【0158】

【0159】

【0160】

本明細書で用いる略号は以下のとおり：Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；ＣＤＣｌ_３：クロロホルム−ｄ；ＤｉＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；Ｅｔ_３ＮまたはＴＥＡ：トリエチルアミン；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＭＳ：質量スペクトル；（ＰＰｈ_３）_４Ｐｄ：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー；ＳｉＯ_２：シリカゲル；ＤＭＥ：ジメトキシエタン；ｍ：モル濃度；ｔ−ＢｕＯＫ；カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド；ＡＰＣＩ−ＭＳ：大気圧化学イオン化質量分析；ＥＳＩ−ＭＳ；エレクトロスプレーイオン化質量分析；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＰＥ：石油エーテル；ＥＡ：酢酸エチル；ＤＣＭ：ジクロロメタン；Ｄｐｐｆ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＡｃＯＨ：酢酸；ＤＭＡＣ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；ＰＹＡＯＰ：（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム（ヘキサフルオロホスフェート）；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）；ＢｎＢｒ：臭化ベンジル；ＤＡＳＴ：（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド；Ａｃ_２Ｏ：無水酢酸；ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＰｈＮＴｆ_２：Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）；Ｓ−Ｐｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル；Ｘ−Ｐｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル；ＣＰＭＥ：シクロペンチルメチルエーテルである。

【0161】

実施例
中間体
実施例ｉ−１：２−イソプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（ｉ−１）の調製

【化17】

【0162】

ｉ）４−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（ｉ−１ｂ）の調製。２，４−ジヒドロキシ安息香酸メチル（ｉ−１ａ）（１．６８ｇ，１０ｍｍｏｌ）のアセトン（３０ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２．７６ｇ，２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間攪拌した後、ＢｎＢｒ（１．８８ｇ，１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で２４時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１５Ｈ_１４Ｏ_４の計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：２５９．１，実測値：２５９．１。

【0163】

ｉｉ）４−（ベンジルオキシ）−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）安息香酸メチル（ｉ−１ｃ）の調製。４−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（ｉ−１ｂ）（１．１ｇ，４．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、−７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ，５．１ｍｌ，５．１ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、混合物を−４０℃まで昇温させ、この温度で３時間攪拌した。ＰｈＮＴｆ_２（１．５２ｇ，４．２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２４時間攪拌した。次いで、混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１６Ｈ_１３Ｆ_３Ｏ_６Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：３９１，実測値：３９１。

【0164】

ｉｉｉ）４−（ベンジルオキシ）−２−（プロプ−１−エン−２−イル）安息香酸メチル（ｉ−１ｄ）の調製。４−（ベンジルオキシ）−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）安息香酸メチル（ｉ−１ｃ）（６．８ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロプ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２．９ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１９５ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（７１ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（１１ｇ，５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７０ｍｌ）中で混合した。混合物を７５℃で２４時間攪拌した。混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液を乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１８Ｈ_１８Ｏ_３の計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：３９１，実測値：３９１。

【0165】

ｉｖ）４−ヒドロキシ−２−イソプロピル安息香酸メチル（ｉ−１ｅ）の調製。４−（ベンジルオキシ）−２−（プロプ−１−エン−２−イル）安息香酸メチル（ｉ−１ｄ）（４．６ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍｌ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．４６ｇ）を添加した。混合物を室温でＨ_２雰囲気下にて２４時間攪拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１１Ｈ_１４Ｏ_３の計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：１９５．１，実測値：１９５．１。

【0166】

ｖ）２−イソプロピル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）安息香酸メチル（ｉ−１ｆ）の調製。４−ヒドロキシ−２−イソプロピル安息香酸メチル（ｉ−１ｅ）（２．４５ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に、−７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ，１５ｍｌ，１５ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、混合物を−４０℃まで昇温させ、３時間攪拌した。ＰｈＮＴｆ_２（４．５ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＰＥ／ＥＡ＝８：１）、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１２Ｈ_１３Ｆ_３Ｏ_５Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：３２７，実測値：３２７。

【0167】

ｖｉ）２−イソプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（ｉ−１）の調製。２−イソプロピル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）安息香酸メチル（ｉ−１ｆ）（１．５ｇ，４．６ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．７５ｇ，６．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（１８８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（１０２ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１．１３ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３５ｍｌ）中で混合した。混合物を８０℃で２４時間攪拌した。次いで、混合物を冷却し、減圧濃縮した。残渣をＨ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液を乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１７Ｈ_２５ＢＯ_４の計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：３０５．２，実測値：３０５．２。

【0168】

実施例ｉ−２：２−フルオロ−５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（ｉ−２）の調製

【化18】

【0169】

ｉ）４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチル安息香酸メチル（ｉ−２ｂ）の調製。４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチル安息香酸（ｉ−２ａ）（１．８７ｇ，８ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＳＯＣｌ_２（６ｍＬ，８０ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、混合物を８０℃まで２時間加熱した。溶媒を真空除去し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。得られた粗製固形物をＰＥで洗浄し、標題化合物を黄色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８０（１Ｈ，ｄ），７．３７（１Ｈ，ｄ），３．９２（３Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ）。

【0170】

ｉｉ）２−フルオロ−５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（ｉ−２）の調製。フラスコに、化合物（ｉ−２ｂ）（８３０ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）、化合物（ｉ−２ｃ）（９１５ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（２５ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２^＊ＣＨ_２Ｃｌ_２（１３４ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。混合物をＨ_２Ｏで希釈し、有機層を分離した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機液をＨ_２Ｏ及び食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ペンタン／ＥｔＯＡｃ）、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１５Ｈ_２０ＢＦＯ_４の計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：２９５．１，実測値：２９５．１。

【0171】

実施例ｉ−３：３，５−ジメトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（ｉ−３）の調製

【化19】

【0172】

ｉ）４−ブロモ−３，５−ジメトキシ安息香酸メチル（ｉ−３ｂ）の調製。

【0173】

化合物ｉ−２ｂのものと同様の手順に従って調製。

【0174】

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１０Ｈ_１１ＢｒＯ_４の計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：２７５．１，実測値：２７５．１。

【0175】

ｉｉ）３，５−ジメトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（ｉ−３）の調製
化合物ｉ−２のものと同様の手順に従って調製。

【0176】

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１６Ｈ_２３ＢＯ_６の計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：３２３．２，実測値：３２３．２。

【0177】

実施例ｉ−４：２，５−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（ｉ−４）の調製

【化20】

【0178】

ｉ）２−フルオロ−５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（ｉ−４）の調製。フラスコに、化合物（ｉ−４ａ）（４１２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、化合物（ｉ−２ｃ）（１．５２ｇ，６ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（９５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（４４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）およびＣＰＭＥ（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を８５℃で２時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、Ｈ_２Ｏで希釈し、有機層を分離した。水層をＥｔ_２Ｏで抽出した。合わせた有機液をＨ_２Ｏ及び食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＤＣＭ）、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１４Ｈ_１７ＢＦ_２Ｏ_４の計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：２９９．１，実測値：２９９．１。

【0179】

実施例ｉ−５：３−フルオロ−５−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（ｉ−５）の調製

【化21】

【0180】

ｉ）４−ブロモ−２，６−ジフルオロ安息香酸メチル（ｉ−５ｂ）の調製
化合物ｉ−２ｂのものと同様の手順に従って調製。

【0181】

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_８Ｈ_５ＢｒＦ_２Ｏ_２の計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：２５０．９，実測値：２５０．９。

【0182】

ｉｉ）４−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシ安息香酸メチル（ｉ−５ｃ）の調製。

【0183】

化合物（ｉ−５ｂ）（８２７ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、ナトリウムメトキシド溶液（ＭｅＯＨ中２５％，０．７５ｍＬ，３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１０分間、次いで室温で３０分間攪拌した。次いで、混合物を０℃に戻し、ＥｔＯＡｃと１Ｍ ＨＣｌでクエンチした。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。粗製油状物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ペンタン／ＥｔＯＡｃ）、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_９Ｈ_８ＢｒＦＯ_３の計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：２６３．０，実測値：２６３．０；
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．９８（１Ｈ，ｔ），６．９１（１Ｈ，ｑ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ）。

【0184】

ｉｉ）３−フルオロ−５−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（ｉ−５）の調製
化合物ｉ−２のものと同様の手順に従って調製。

【0185】

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_９Ｈ_１０ＢＦＯ_５の計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：２２９．１，実測値：２２９．１。

【0186】

実施例ｉ−６：４−ボロノ−３，６−ジフルオロ−２−メトキシ安息香酸（ｉ−６）の調製

【化22】

【0187】

ｉ）３，６−ジフルオロ−２−メトキシ安息香酸（ｉ−６ｂ）の調製。

【0188】

１，４−ジフルオロ−２−メトキシベンゼン（ｉ−６ａ）（２．８８ｇ，２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１０Ｍ溶液，２．２ｍＬ，２２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（２．２８ｇ，２２．８ｍｍｏｌ）から新鮮調製したＬＤＡの溶液に−６０℃で添加した。３０分後、ＣＯ_２のジエチルエーテル（２０ｍＬ）新鮮調製溶液を素早く添加した。次いで水性Ｈ_２ＳＯ_４を添加し、得られた析出物を収集し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、乾燥させ、標題化合物（ｉ−６ｂ）を白色結晶として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_８Ｈ_６Ｆ_２Ｏ_３の計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：１８９，実測値：１８９。

【0189】

ｉｉ）４−ボロノ−３，６−ジフルオロ−２−メトキシ安息香酸（ｉ−６）の調製。

【0190】

３，６−ジフルオロ−２−メトキシ安息香酸（ｉ−６ｂ）（０．９４ｇ，５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、−７０℃で、ＬＤＡ溶液［ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、ジイソプロピルアミン（１．５１ｇ，１５ｍｍｏｌ）およびｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１０Ｍ溶液，１．５ｍＬ，１５ｍｏｌ）から新鮮調製］を添加した。得られた溶液を１５分間攪拌した後、Ｂ（ＯＥｔ）_３（１．４６ｇ，１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間攪拌し、次いで、水性希Ｈ_２ＳＯ_４を用いて加水分解した。有機層を分離し、水層をＥｔ_２Ｏで抽出した。合わせた有機液を濃縮し、固形残渣をＨ_２Ｏとヘキサンで洗浄し、乾燥させ、標題化合物を白色結晶として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_８Ｈ_７ＢＦ_２Ｏ_５の計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：２３３，実測値：２３３。

【0191】

実施例ｉ−７：５−フルオロ−２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（ｉ−７）

【化23】

【0192】

ｉ）４−ブロモ−２，５−ジフルオロ安息香酸（ｉ−７ｂ）の調製
１，４−ジブロモ−２，５−ジフルオロベンゼン（ｉ−７ａ）（１．１ｇ，４ｍｍｏｌ）のＥｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，１．６ｍＬ，４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、破砕したての過剰のドライアイスでクエンチした。１５分後、混合物を室温にし、Ｈ_２Ｏで希釈した。水層を分離し、有機層を１０％水性Ｎａ_２ＣＯ_３で抽出した。合わせた水層を１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_７Ｈ_３ＢｒＦ_２Ｏ_２の計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：２３７，実測値：２３７。

【0193】

ｉｉ）４−ブロモ−２，５−ジフルオロ安息香酸メチル（ｉ−７ｃ）の調製
４−ブロモ−２，５−ジフルオロ安息香酸（ｉ−７ｂ）（０．４８ｇ，２ｍｍｏｌ）とメタノール（１０ｍＬ，ガス状ＨＣｌで飽和させたもの）の混合物を６５℃で２時間加熱した。混合物を濃縮した。次いで、ＭｅＯＨを添加し、混合物を再度濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ペンタン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_８Ｈ_５ＢｒＦ_２Ｏ_２の計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：２５１，実測値：２５１。

【0194】

ｉｉｉ）４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシ安息香酸メチル（ｉ−７ｄ）の調製
４−ブロモ−２，５−ジフルオロ安息香酸メチル（ｉ−７ｃ）（０．５ｇ，２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５％，０．４５ｍＬ，２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１０分間、次いで室温で３０分間攪拌した。次いで、混合物を０℃に戻し、ＥｔＯＡｃと１Ｍ ＨＣｌでクエンチした。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ペンタン／ＥｔＯＡｃ＝９：１）、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_９Ｈ_８ＢｒＦＯ_３の計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：２６３，実測値：２６３
ｉｖ）５−フルオロ−２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（ｉ−７）の調製
ビス（ピナコラト）ジボロン（０．７２ｇ，２．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（５０ｍｇ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１００ｍｇ）、４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシ安息香酸メチル（ｉ−７ｄ）（０．５ｇ，１．９ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１００ｍｇ）のＤＭＡＣ（２０ｍＬ）中の混合物を８０℃で２４時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃとＨ_２Ｏで希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機液を合わせ、乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ペンタン／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１５Ｈ_２０ＢＦＯ_５の計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：３１１，実測値：３１１

【0195】

実施例ｉ−８：（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−ヨード−６−（メトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン（ｉ−８）の調製

【化24】

【0196】

ｉ）（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）（６−（ヒドロキシメチル）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン（ｉ−８ｂ）の調製。化合物（ｉ−８ａ）（スキームＤの手順に従って調製）（１７５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＢＨ_３・ＴＨＦ（１．７５ｍＬ，１．７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２時間還流した。混合物を冷却し、過剰のＭｅＯＨでクエンチした。混合物を濃縮し、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１６Ｈ_９ＣｌＦ_３ＩＮ_２Ｏ_２の計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：４８０．９，実測値：４８０．９。

【0197】

ｉｉ）（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−ヨード−６−（メトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン（ｉ−８）の調製。（ｉ−８ｂ）（０．２ｇ，０．４１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物に、ＮａＨ（２５ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、ヨードメタン（０．１ｍＬ，０．８３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。水酸化アンモニウム（５ｍＬ）を添加して反応液をクエンチした。溶媒を減圧除去し、残渣を水性ＮＨ_４Ｃｌで希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機液を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣによって精製し（ＰＥ：ＥＡ ４：１）、標題化合物を薄黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１７Ｈ_１１ＣｌＦ_３ＩＮ_２Ｏ_２の計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：４９５，実測値：４９５。

【0198】

本発明の化合物の調製方法
本発明の化合物の調製方法を以下のスキームに示す。他の合成プロトコルは当業者に容易に自明となろう。実施例は、式Ｉの化合物の調製の実例を示したものであり、そのため、添付の特許請求の範囲に示す発明を限定するものとみなされるべきでない。特に記載のない限り、可変部はすべて先に規定したとおりである。

【化25】

【0199】

式Ｉ（式中、Ａ^４〜Ａ^７、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ＸおよびＹは先に規定のとおりである）の複素環式誘導体は、化合物ＩＩから調製され得る。適切に置換されたフェニルボロン酸ＩＩＩ−ａ（対応するボロン酸エステルＩＩＩ−ｂを使用してもよい）を用いた化合物ＩＩのパラジウム触媒型鈴木−宮浦アリール化により、所望の化合物Ｉが直接得られる。典型的な手順では、化合物ＩＩ、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）、塩基（例えば、水性ＮａＯＨ、Ｋ_２ＣＯ_３など）および一般式ＩＩＩ−ａのアリールボロン酸または一般式ＩＩＩ−ｂのアリールボロン酸エステルの混合物を、適切な溶媒（ジオキサンまたはトルエン／ＥｔＯＨなど）中、窒素雰囲気下、マイクロ波照射下または慣用的な加熱を用い、加熱する。

【化26】

【0200】

あるいは、化合物Ｉは、式中のＦＧがＲ^２について規定した基に容易に変換され得る官能基（例えば、エステル、シアノ、保護テトラゾール）である式ＩＶの化合物から得られ得る。化合物ＩＶにおける好適な官能基の非限定的な例は、酸不安定性基（パラ−メトキシベンジル保護基など）を含むｔｅｒｔ−ブチルエステルもしくはメチルエステルまたはテトラゾールであり、酸または塩基で処理すると、それぞれ式Ｉ−ａまたはＩ−ｂ（式中、Ｒ^２は、それぞれ、カルボキシルまたは５−テトラゾリルである）化合物が得られ得る。

【化27】

【0201】

化合物ＩＩは、化合物Ｖの直接的アシル化またはスルホニル化によって調製される。例えば、化合物Ｖを、強塩基（カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはＮａＨなど）と適切に置換された塩化スルホニルにより、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中で処理すると化合物ＩＩ−ａ（式中、Ｘ＝ＳＯ_２）が得られる。あるいは、Ｖを塩化スルホニル及び第３級アミン塩基（例えば、ＤｉＰＥＡまたはトリエチルアミン）で、ジクロロメタンなどの溶媒中で処理しても化合物ＩＩ−ａが得られ得る。Ｖを、ピリジンまたはＥｔ_３Ｎ中、塩化アシルにて処理すると、化合物ＩＩ−ｂ（式中、Ｘ＝ＣＯ）が得られる。酸塩化物が入手可能でない場合、これは、対応するカルボン酸から既知の方法（例えば、ＳＯＣｌ_２または同様の試薬での処理）を用いて容易に調製され得る。化合物Ｖは、市販のものまたは当該技術分野で既知の方法（化合物ＶＩのハロゲン化など）によって調製される。また、化合物ＶＩも、市販のものまたは標準的な有機合成手法によって、容易に調製される。

【化28】

【0202】

化合物ＩＶも化合物Ｉと同様にして、一般式ＩＩの化合物と適切に置換されたアリールボロン酸またはエステルとの鈴木−宮浦反応によって調製され得る。

【化29】

【0203】

あるいは、化合物ＶＩＩ（化合物ＶのＢｏｃ保護によって得られる）に対する鈴木反応により化合物ＶＩＩＩが得られる（ほとんどの場合、Ｂｏｃ基はその反応条件下で切断されるが、別途の脱保護が必要な場合もあり得る）。ここで、ＶからＩＩへの変換について記載のアシル化またはスルホニル化により、化合物ＩＶが得られる。官能基（式ＩＶのＦＧ）はｔｅｒｔ−ブチルエステル、またはパラ−メトキシベンジル保護テトラゾールであり得、これをトリフルオロ酢酸で処理すると、化合物Ｉに必要なそれぞれのカルボキシレートまたは５−テトラゾリルが得られる。最後に、非保護化合物Ｖに対する鈴木反応によっても化合物ＶＩＩＩが直接得られ得る。本発明を以下の実施例に実例を示す。

【0204】

総論
以下の手順を実施例１〜２３に使用した。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、特に記載のない限り、Ｂｒｕｋｅｒ分光計（４００ＭＨｚ）にて重クロロホルムを溶媒として用いて記録した。化学シフトは内部標準としてのテトラメチルシランに対するσ値（１００万分の１分率）として報告している。

【0205】

ＭＳ：エレクトロスプレースペクトルは、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ−１６５シングル四重極型ＭＳにおいて陽イオン陰イオン交互モードでＦｌｏｗ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎを用いて記録した。質量範囲は１２０〜２０００Ｄａとし、０．２Ｄａのステップレートでスキャンし、キャピラリー電圧を５０００Ｖに設定した。Ｎ２−ガスをネブラゼーション（ｎｅｂｕｌａｓａｔｉｏｎ）に使用した。

【0206】

ＬＣ−ＭＳ分光計（Ｗａｔｅｒｓ）検出器：ＰＤＡ（２００〜３２０ｎｍ），質量検出器：ＺＱ
溶出液：Ａ：０．０５％のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル、
Ｂ：０．０５％のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル／水＝１／９（ｖ／ｖ）、

【0207】

カラム１：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ，ＲＰ−１８ｅ，４．６×１００ｍｍ，
勾配方法：フロー：４ｍＬ／分
時間（分） Ａ（％） Ｂ（％）
０，０ １００ ０
３．６０ ０ １００
４．００ ０ １００
４．０５ １００ ０
６．００ １００ ０
カラム２：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，３．５μｍ，４．６×２０ｍｍ
勾配方法：フロー：４ｍｌ／分
時間（分） Ａ（％） Ｂ（％）
０．０ １００ ０
１．６０ ０ １００
３．１０ ０ １００
３．２０ １００ ０
５．００ １００ ０
ＵＰＬＣ ：Ｗａｔｅｒ ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステム；カラム：ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ，２．１×１００ｍｍ，検出器：ＰＤＡ（２００〜３２０ｎｍ），質量検出器：ＳＱＤ
溶出液：Ａ：０．０３５％のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル，Ｂ：０．０３５％のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル／水＝１／９（ｖ／ｖ）
方法６０＿１００ 方法４０＿８０ 方法０＿６０
フロー：０．７５ｍＬ／分 フロー：０．６５ｍＬ／分 フロー：０．６０ｍＬ／分
時間（分） Ａ（％） Ｂ（％） Ａ（％） Ｂ（％） Ａ（％） Ｂ（％）
０．０ ４０ ６０ ６０ ４０ １００ ０
３．００ ０ １００ ２０ ８０ ４０ ６０
３．２０ ０ １００ ０ １００ ０ １００
３．６９ ０ １００ ０ １００ ０ １００
３．７０ ４０ ６０ ６０ ４０ １００ ０

【0208】

目的化合物はすべて特性評価し、^１Ｈ ＮＭＲ，ＭＳおよび分析用（ａｎａｌｙｔｉｃａｋｌ）ＨＰＬＣにより少なくとも＞９５％純粋であると測定された。

【0209】

実施例
実施例１

【化30】

【0210】

４−（１−（２，６−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸
ｉ）３−ブロモ−４−アザインドール（１００ｍｇ，０．５０８ｍｍｏｌ）と２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（１５９ｍｇ，０．７６１ｍｍｏｌ）の４ｍｌのピリジンの溶液を、マイクロ波反応器内で、１５０℃にて１時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物を水で希釈し、生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２中に抽出した。有機層を水で洗浄し、層分離フィルター上で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をＳｉＯ_２上で精製し（ヘプタン中の１０％の酢酸エチルを溶出液として使用）、（３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）（２，６−ジクロロフェニル）メタノン（１４０ｍｇ）を黄色固形物として得た。

【0211】

ｉｉ）マイクロ波用反応バイアルに、２ｍｌのジオキサン中の先の工程で得られた生成物（５３ｍｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルボロン酸（４７．７ｍｇ，０．２１５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウムの２Ｍ水溶液（０．２８６ｍｌ，０．５７３ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを窒素で約５分間パージした後、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（８．２８ｍｇ，７．１６μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、マイクロ波反応器内で、１００℃で３０分間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下でエバポレートし、所望の生成物４−（１−（２，６−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色固形物として得た（９０ｍｇ）。生成物を、さらに精製せずに次の工程で使用した。

【0212】

ｉｉｉ）先の工程で得られた生成物（９０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（５ｍｌ，６７．３ｍｍｏｌ）の２０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２の溶液を室温で１時間攪拌した。終了後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＳｉＯ_２上で精製し（ヘプタン中の１０％の酢酸エチルを溶出液として使用）、標題化合物４−（１−（２，６−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸を白色固形物として得た（５０ｍｇ）。
ＥＳＩ ＭＳ＝ｍ／ｚ ４１１［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0213】

実施例２
実施例１に記載のものと同様の手順に従い、３−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾールを出発物質として、下記の化合物を調製した。

【0214】

４−（１−（２，６−ジクロロベンゾイル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸
ＥＳＩ ＭＳ＝ｍ／ｚ ４２９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【化31】

【0215】

実施例３
実施例１に記載のものと同様の手順に従い、３−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾールを出発物質として、下記の化合物を調製した。

【0216】

４−（１−（２，６−ジクロロベンゾイル）−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸

【化32】

ＥＳＩ ＭＳ＝ｍ／ｚ ４２９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0217】

実施例４
実施例１に記載のものと同様の手順に従い、３−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾールを出発物質として、下記の化合物を調製した。

【0218】

４−（１−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸

【化33】

【0219】

ＥＳＩ ＭＳ＝ｍ／ｚ ４２９［Ｍ＋Ｈ］^＋
実施例５
実施例１に記載のものと同様の手順に従い、３−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾールを出発物質として、下記の化合物を調製した。

【0220】

４−（１−（２，６−ジクロロベンゾイル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸
ＥＳＩ ＭＳ＝ｍ／ｚ ４２９［Ｍ＋Ｈ］^＋
実施例６
実施例１に記載のものと同様の手順に従い、３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを出発物質として、下記の化合物を調製した。

【0221】

６Ａ：４−（１−（２，６−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸
ＥＳＩ ＭＳ＝ｍ／ｚ ４１２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【化34】

【0222】

６Ｂ：４−（１−（２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸
ＥＳＩ ＭＳ＝ｍ／ｚ ４１２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【化35】

【0223】

実施例７
実施例１に記載のものと同様の手順に従い、３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンを出発物質として、下記の化合物を調製した。

【0224】

４−（１−（２，６−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸
ＥＳＩ ＭＳ＝ｍ／ｚ ４１２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【化36】

【0225】

実施例８
実施例１に記載のものと同様の手順に従い、３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンを出発物質として、下記の化合物を調製した。

【0226】

４−（１−（２，６−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）安息香酸
ＥＳＩ ＭＳ＝ｍ／ｚ ４１２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【化37】

【0227】

実施例９

【化38】

【0228】

１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）フェニル）プロパン−２−オール
ｉ）３−ブロモインダゾール（５００ｍｇ，２．５４ｍｍｏｌ）の８ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２の懸濁液に、トリエチルアミン（１．０６ｍｌ，７．６１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この黄色溶液に、２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（０．３９２ｍｌ，２．５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＳｉＯ_２上で精製し（ヘプタン中の５％から２０％までの酢酸エチルを使用）、３−ブロモ−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾールを得た（８９４ｍｇ）。

【0229】

ｉｉ）実施例１，工程ｉｉに記載のものと同様の手順に従い、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オールをボロン酸エステルとして使用し、標題化合物１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）フェニル）プロパン−２−オールを調製した（９ｍｇ）。

【0230】

ＥＳＩ ＭＳ＝ｍ／ｚ ５６９［Ｍ＋Ｈ］^＋
実施例１０

【化39】

【0231】

４−（１−（２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸
ｉ）３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ，１６．８３ｍｍｏｌ）および４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルボロン酸（４．５２ｇ，２０．３６ｍｍｏｌ）の３０ｍｌのジオキサンおよび３０ｍｌの水の混合物に、炭酸ナトリウム（５０．５ｍｍｏｌ，５．３５ｇ）を添加した。混合物をＮ_２でパージし、続いて、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．４８６ｇ，０．４２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で一晩、１００℃まで加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を水で希釈し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機層を、水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去し、残渣をＳｉＯ_２上で精製し（ヘプタン中の０％から２５％までの酢酸エチルを溶出液として使用）、４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色固形物として得た。

【0232】

ｉｉ）４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）の１ｍｌのピリジン溶液に、２−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（３５６ｍｇ，１．６９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器内で１５０℃にて１時間攪拌した。冷却後、水を添加し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去し、残渣をＳｉＯ_２上で精製し（ヘプタン中の３％から２０％までの酢酸エチルを溶出液として使用）、４−（１−（２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固形物として得た。

【0233】

ｉｉｉ）先の工程で得られた化合物（１９．４ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ，６．７３ｍｍｏｌ）の２ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２の溶液を、室温で１時間攪拌した。反応が終了した後、反応混合物を減圧濃縮し、標題化合物４−（１−（２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸を淡黄色固形物として得た。

【0234】

ＥＳＩ ＭＳ＝ｍ／ｚ ４１１［Ｍ＋Ｈ］^＋
実施例１１
実施例１０に記載のものと同様の手順に従い、下記の化合物を調製した。

【0235】

１１Ａ：４−（１−（３，５−ジクロロイソニコチノイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸
ＥＳＩ ＭＳ＝ｍ／ｚ ４１２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【化40】

【0236】

１１Ｂ：４−（１−（２−ブロモベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸
ＥＳＩ ＭＳ＝ｍ／ｚ ４２１／４２３［Ｍ＋Ｈ］^＋

【化41】

【0237】

１１Ｃ：４−（１−（２−（メトキシカルボニル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸
ＥＳＩ ＭＳ＝ｍ／ｚ ４０１［Ｍ＋Ｈ］^＋

【化42】

【0238】

１１Ｄ：４−（１−（シクロヘキサンカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸
ＥＳＩ ＭＳ＝ｍ／ｚ ３４９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【化43】

【0239】

１１Ｅ：４−（１−（２−ブロモ−６−クロロベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸
ＥＳＩ ＭＳ＝ｍ／ｚ ４５７［Ｍ＋Ｈ］^＋

【化44】

【0240】

１１Ｆ：４−（１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸
ＥＳＩ ＭＳ＝ｍ／ｚ ４２９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【化45】

【0241】

１１Ｇ：４−（１−（２−フルオロ−６−メトキシベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸
ＥＳＩ ＭＳ＝ｍ／ｚ ３９１［Ｍ＋Ｈ］^＋

【化46】

【0242】

１１Ｈ：４−（１−（２，４，６−トリクロロベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸
ＥＳＩ ＭＳ＝ｍ／ｚ ４４５／４４７［Ｍ＋Ｈ］^＋

【化47】

【0243】

１１Ｉ：４−（１−（２，６−ジメチルベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸
ＥＳＩ ＭＳ＝ｍ／ｚ ３７１［Ｍ＋Ｈ］^＋

【化48】

【0244】

１１Ｊ：４−（１−（２−エトキシベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸
ＥＳＩ ＭＳ＝ｍ／ｚ ３８７［Ｍ＋Ｈ］^＋

【化49】

【0245】

１１Ｋ：４−（１−（２，３−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸
ＥＳＩ ＭＳ＝ｍ／ｚ ４１１［Ｍ＋Ｈ］^＋

【化50】

【0246】

１１Ｌ：４−（１−（２−クロロベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸
ＥＳＩ ＭＳ＝ｍ／ｚ ３７７［Ｍ＋Ｈ］^＋

【化51】

【0247】

１１Ｍ：４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸
ＥＳＩ ＭＳ＝ｍ／ｚ ４４５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【化52】

【0248】

１１Ｎ：４−（１−（２−メチル−６−ニトロベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸
ＥＳＩ ＭＳ＝ｍ／ｚ ４０２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【化53】

【0249】

実施例１２
４−（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸

【化54】

【0250】

ｉ）４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１０，工程ｉ）（５８ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）の２ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に、トリエチルアミン（６０ｍｇ，０．５９２ｍｍｏｌ）及び２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（４８ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を直接ＳｉＯ_２上で精製し（ヘプタン中の０％から５０％までの酢酸エチルを溶出液として使用）、４−（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル）（１０２ｍｇ）を透明な油状物として得た。

【0251】

ｉｉ）実施例１０，工程ｉｉｉに記載のものと同様の手順に従い、標題化合物４−（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸を調製した（２８ｍｇ）。

【0252】

ＥＳＩ ＭＳ＝ｍ／ｚ ４４７［Ｍ＋Ｈ］^＋
実施例１３
実施例１１に記載のものと同様の手順に従い、下記の化合物を調製した。

【0253】

１３Ａ：４−（１−（キノリン−８−イルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸
ＥＳＩ ＭＳ＝ｍ／ｚ ４２９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【化55】

【0254】

１３Ｂ：４−（１−（２−ブロモフェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸
ＥＳＩ ＭＳ＝ｍ／ｚ ４５７／４５９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【化56】

【0255】

１３Ｃ：４−（１−（２，５−ジクロロフェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸
ＥＳＩ ＭＳ＝ｍ／ｚ ４４７［Ｍ＋Ｈ］^＋

【化57】

【0256】

１３Ｄ：４−（１−（３−クロロ−２−メチルフェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸
ＥＳＩ ＭＳ＝ｍ／ｚ ４２７［Ｍ＋Ｈ］^＋

【化58】

【0257】

１３Ｅ：４−（１−（２，３−ジクロロフェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸
ＥＳＩ ＭＳ＝ｍ／ｚ ４４７［Ｍ＋Ｈ］^＋

【化59】

【0258】

１３Ｆ：４−（１−（２，３，４−トリクロロフェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸
ＥＳＩ ＭＳ＝ｍ／ｚ ４８１／４８３［Ｍ＋Ｈ］^＋

【化60】

【0259】

実施例１４

【化61】

【0260】

４−（１−（２−シアノフェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸
ｉ）３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（２００ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）の２ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２の溶液に、トリエチルアミン（３０８ｍｇ，３．０５ｍｍｏｌ）及び２−シアノベンゼン−１−スルホニルクロリド（２０５ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。終了後、反応混合物を減圧濃縮し、生成物をＳｉＯ２上で精製し（ヘプタン中の０％から５０％までの酢酸エチルを溶出液として使用）、３−ブロモ−１−（２−シアノフェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール（３６０ｍｇ）を黄色固形物として得た。

【0261】

ｉｉ）マイクロ波用反応バイアルに、２ｍｌのトルエン／０．５ｍｌのエタノール中の先の工程で得られた生成物（５０ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルボロン酸（５０ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウムの２Ｍ水溶液（０．３４５ｍｌ，０．６９０ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを窒素で約５分間パージした後、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（３．９９ｍｇ）を添加し、反応混合物を、マイクロ波反応器内で、１００℃で３０分間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物を水で希釈し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下でエバポレートし、生成物をＳｉＯ_２上で精製し（ヘプタン中の０％から５０％までの酢酸エチルを溶出液として使用）、所望の生成物４−（１−（２−シアノフェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（１２ｍｇ）。

【0262】

ｉｉｉ）実施例１０，工程ｉｉｉに記載のものと同様の手順に従い、標題化合物４−（１−（２−シアノフェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸を調製した（１３ｍｇ）。

【0263】

ＥＳＩ ＭＳ＝ｍ／ｚ ４０４［Ｍ＋Ｈ］^＋
実施例１５
実施例１４に記載のものと同様の手順に従い、下記の化合物を調製した。

【0264】

１５Ａ：４−（１−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸
ＥＳＩ ＭＳ＝ｍ／ｚ ４６３［Ｍ＋Ｈ］^＋

【化62】

【0265】

１５Ｂ：４−（１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸
ＥＳＩ ＭＳ＝ｍ／ｚ ４２９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【化63】

【0266】

１５Ｃ：４−（１−（２，６−ジクロロフェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸
ＥＳＩ ＭＳ＝ｍ／ｚ ４４７［Ｍ＋Ｈ］^＋

【化64】

【0267】

１５Ｄ：４−（１−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸
ＥＳＩ ＭＳ＝ｍ／ｚ ４２１［Ｍ＋Ｈ］^＋

【化65】

【0268】

１５Ｅ：４−（１−（２−シアノ−５−メチルフェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸
ＥＳＩ ＭＳ＝ｍ／ｚ ４１８［Ｍ＋Ｈ］^＋

【化66】

【0269】

実施例１６

【化67】

【0270】

４−（１−（２−クロロフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）安息香酸
ｉ）３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１９８ｍｇ，１，０ｍｍｏｌ）の１０ｍｌのＴＨＦ溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（１０１ｍｇ，４ｍｍｏｌ，９５％）を分割して添加した。添加が終了した後、２−クロロベンゼンスルホニルクロリド（４９５ｍｇ，２．３４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を、水の添加によってクエンチした。生成物を酢酸エチル中に抽出し、有機層を食塩水で洗浄した。有機溶媒を減圧下でエバポレートし、３−ブロモ−１−（２−クロロフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンを黄色油状物として得た。生成物を、さらに精製せずに次の工程で使用した。

【0271】

ｉｉ）マイクロ波用反応バイアルに、３ｍｌのＤＭＥ中の先の工程で得られた生成物（６７ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９．２ｍｇ，０．１６２ｍｍｏｌ）および０．４７２ｍｌの炭酸ナトリウムの２Ｍ水溶液（０．９４４ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを窒素で約５分間パージした後、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（３１．２ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、マイクロ波反応器内で、１００℃で４０分間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下でエバポレートし、生成物を分取用ＨＰＬＣで精製し（水中の２０％から１００％までのＣＨ_３ＣＮを溶出液として使用）、４−（１−（２−クロロフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色固形物として得た（１６ｍｇ）。

【0272】

ｉｉｉ）実施例１０，工程ｉｉｉに記載のものと同様の手順に従い、標題化合物４−（１−（２−クロロフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）安息香酸を調製した（７ｍｇ）。

【0273】

ＥＳＩ ＭＳ＝ｍ／ｚ 測定されず［Ｍ＋Ｈ］^＋
実施例１７

【化68】

【0274】

４−（１−（３，５−ジメチルフェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸
ｉ）３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（３グラム；１５ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのＤＭＦに溶解させた後、水素化ナトリウム（８５０ｍｇ，２１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２０分間攪拌後、３，５−ジメチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（４．４グラム，２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温でさらに２時間攪拌した。反応液を水の添加によってクエンチし、形成された固形物を濾別し、少量のメタノールで洗浄した。固形物を乾燥させ、３−ブロモ−１−（３，５−ジメチルフェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール（２．１グラム）を白色固形物として得た。

【0275】

ｉｉ）先の工程で得られた生成物（１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（６３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）および４−ボロノ−３−フルオロ安息香酸（１０１ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を６．５ｍｌのＤＭＥ中で攪拌し、３．５ｍｌのＮａＨＣＯ_３水溶液（６９ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波反応器内で１００℃で３０分間加熱した。冷却後、反応混合物をコットンに通して濾過し、揮発性物質を減圧下でエバポレートした。粗製物質を分取用ＨＰＬＣによって精製し（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸカラム（１００^＊３０ｍｍ，５μｍ）；４０ｍｌ／分；溶出液Ａ：２０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ_４ＨＣＯ_３（水性）、及び溶出液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０から７分まで７０％Ａと３０％Ｂ；７分から７．１分まで５０％Ａと５０％Ｂ；７．１から８．５分まで１００％Ｂ）、標題化合物４−（１−（３，５−ジメチルフェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（２５ｍｇ）をオフホワイト色固形物として得た。

【0276】

ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４２５［Ｍ＋Ｈ］^＋
実施例１８
実施例１７に記載のものと同様の手順に従い、下記の化合物を調製した。

【0277】

４−（１−（３，５−ジメチルフェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸
ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４７５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【化69】

【0278】

実施例１９
５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−テトラゾール

【化70】

【0279】

ｉ）４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（８．０ｇ，３４．８ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアジド、（８．０４ｇ，６９．８ｍｍｏｌ）およびジブチル−スタンナノン（８６８ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ，０．１当量）を、１，２−ジメトキシエタン（１１０ｍｌ）に溶解させた。混合物を２つの部分に分け、２つのマイクロ波用の槽に移し、次いで、マイクロ波反応器内で同時に１５０℃にて１０分間照射した。室温まで冷却後、トリメチルシリルアジド（４．０２ｇ，３５ｍｍｏｌ）およびジブチル−スタンナノン（４３４ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を各マイクロ波用槽内に添加し、混合物に、再度１５０℃で１０分間照射した。室温まで冷却後、混合物を合わせ、フロリジル（２００ｇ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。まず、ヘキサン中の２０％のジクロロメタンで溶出させて不純物を除去し、次いで、ジクロロメタン中の１０％のメタノールで生成物を溶出させた。１−（４−メトキシベンジル）−５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−テトラゾール２を白色粉末として単離した（８．０１ｇ）。

【0280】

ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２７３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0281】

ｉｉ）先の工程で得られた生成物（８．４０ｇ，３０．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５０ｍｌ）に溶解させた。まず炭酸カリウム粉末（５．１２ｇ，３７．０ｍｍｏｌ，１．２当量）、次いで塩化４−メトキシベンジル（６．３ｍＬ，４６．３ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で１２時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をヘキサン中に懸濁させ、形成された結晶を濾過した。標題化合物１−（４−メトキシベンジル）−５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−テトラゾールを白色粉末の位置異性体の混合物として得た（９．６７ｇ）。

【0282】

ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３９３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0283】

実施例２０
３−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１−（３−クロロフェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール

【化71】

【0284】

ｉ）３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）および１−（４−メトキシベンジル）−５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−テトラゾールの位置異性体混合物（実施例１９，工程ｉｉ）（７．９２ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、１，４−ジオキサンと水の１：１の混合物（１００ｍｌ）に溶解させた。炭酸ナトリウム（５．３５ｇ，５０．５ｍｍｏｌ）を添加し、系を窒素でパージした。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（４８６ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下で還流温度にて一晩加熱した。室温まで冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去した。残渣をＳｉＯ_２上で精製し（ヘキサン中の２０から３０％までの酢酸エチルを溶出液として使用）、３−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−インダゾールを、２種類の位置異性体の２対１の比の混合物（２．８ｇ）として白色固形物として得た。

【0285】

主要な位置異性体（１．９１ｇ，３０％）は白色粉末として。

【0286】

ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３８３［Ｍ＋Ｈ］^＋
ｉｉ）先の工程で得られた生成物（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の２ｍｌの無水ＴＨＦの溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（３２ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０分間攪拌後、３−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリド（４１ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温でさらに２時間攪拌した。終了後、溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣をジクロロメタンに溶解させ、水で洗浄した。有機層をエバポレートし、残渣を減圧乾燥させ、１−（３−クロロフェニルスルホニル）−３−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール（１４６ｍｇ，粗製）を褐色油状物として得、これを、さらなる精製は行わずに次の工程で使用した。

【0287】

ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５７［Ｍ＋Ｈ］＋
ｉｉｉ）先の工程で得られた生成物（８１ｍｇ）を１ｍｌのトリフルオロ酢酸に溶解させ、室温で２日間攪拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製し（溶出液系１、次いで溶出液系２を使用）、３−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１−（３−クロロフェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール（２６ｍｇ）を白色粉末として得た：
ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４３７［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0288】

実施例２１
実施例２０に記載のものと同様の手順に従い、下記の化合物を調製した。
２１Ａ：３−（３−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イルスルホニル）チオフェン−２−カルボン酸メチル
ＥＳＩ ＭＳ＝ｍ／ｚ ４６７［Ｍ＋Ｈ］^＋

【化72】

【0289】

２１Ｂ：３−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール

【化73】

【0290】

ＥＳＩ ＭＳ＝ｍ／ｚ ４９９／５０１［Ｍ＋Ｈ］^＋
２１Ｃ：３−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１−（３−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−イルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール

【化74】

【0291】

ＥＳＩ ＭＳ＝ｍ／ｚ ５２３［Ｍ＋Ｈ］^＋
２１Ｄ：４−（３−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イルスルホニル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール

【化75】

ＥＳＩ ＭＳ＝ｍ／ｚ ４２２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0292】

実施例２２
（３−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）（２，６−ジクロロフェニル）メタノン

【化76】

【0293】

ｉ）３−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−インダゾールの位置異性体混合物（実施例２０，工程ｉ）（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を無水ＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解させた。ｔ−ＢｕＯＫ（１６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の添加後、反応混合物を室温で１５分間攪拌した。続いて、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（２１μｌ，０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温でさらに２時間攪拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣をジクロロメタンに溶解させ、水、５％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液および水で洗浄した。有機溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を真空乾燥させた。生成物を分取用ＨＰＬＣによって精製し、（２，６−ジクロロフェニル）（３−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノンを２種類の位置異性体（９８：２の比）の混合物として得た（５９ｍｇ，７４％）。

【0294】

ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５５５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0295】

ｉｉ）実施例２０，工程ｉｉｉに記載のものと同様の手順に従い、先の工程で得られた生成物を標題化合物（３−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）（２，６−ジクロロフェニル）メタノンに変換させた（１６ｍｇ）。

【0296】

ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４３５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0297】

実施例２３
実施例２２に記載のものと同様の手順に従い、下記の化合物を調製した。

【0298】

Ｏｒｇ ３５６７２３−０

【化77】

【0299】

（３−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）（２，３−ジクロロフェニル）メタノン
ＥＳＩ ＭＳ＝ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］^＋
実施例２４Ａ：４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸ナトリウム（２４Ａ）の調製

【化78】

【0300】

ｉ）４−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール（Ａ−２）の調製。４−フルオロインダゾールＡ−１（５．００ｇ，３６．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液に、Ｉ_２（１８．６ｇ，７３．５ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（７．７３ｇ，１３４ｍｍｏｌ）を、順次室温で添加した。２時間後、反応混合物を水性１０％ＮａＨＳＯ_３（２００ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ^＊３）で抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏ及び食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。粗製固形物をＰＥで洗浄し、標題化合物を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_７Ｈ_５ＦＩＮ_２の計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：２６２．９，実測値：２６２．９。

【0301】

ｉｉ）（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン（Ａ−４）の調製。フラスコに、化合物Ａ−２（５．２４ｇ，２０ｍｍｏｌ）、化合物Ａ−３（４．８６ｇ，２０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２．４４ｇ，２０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加した後、ＴＥＡ（５．８ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。混合物をＨ_２Ｏで希釈し、有機層を分離した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機液を、Ｈ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ペンタン／ＥｔＯＡｃ）、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１５Ｈ_７ＣｌＦ_４ＩＮ_２Ｏの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：４６８．９，実測値：４６８．９。

【0302】

ｉｉｉ）４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸メチル（Ａ−５）の調製。Ａ−４（３００ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（１９０ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５２ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１９０ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）の混合物に、ジオキサン（１０ｍｌ）及びＨ_２Ｏ（２ｍｌ）を添加し、混合物を、マイクロ波で９０℃にて２時間加熱した。混合物を冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ペンタン／ＥｔＯＡｃ）、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_２３Ｈ_１３ＣｌＦ_５Ｎ_２Ｏ_３の計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋，４９５，実測値：４９５。

【0303】

ｉｖ）４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（Ａ−６）の調製。Ａ−５（１８０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ（３５０ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２４時間攪拌した。混合物を２Ｎ ＨＣｌでＰＨ＝３〜４に中和した。次いで、混合物を減圧濃縮した。残渣を濾過し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、標題化合物を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２２Ｈ_１１ＣｌＦ_５Ｎ_２Ｏ_３の計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：４８１，実測値：４８１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４５−８．４７（１Ｈ，ｄ），７．８８−７．９５（２Ｈ，ｍ），７．６６−７．７１（３Ｈ，ｍ），７．５８−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．１７（１Ｈ，ｍ）。

【0304】

ｖ）４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸ナトリウム（２４Ａ）の調製。化合物Ａ−６（１６０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）懸濁液に、０．１Ｍ ＮａＯＨ（３．３ｍｌ，０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、攪拌下、０℃で３０分間維持した。反応混合物を凍結乾燥下で乾燥させ、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_２２Ｈ_１１ＣｌＦ_５Ｎ_２Ｏ_３の計算値［Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ］^＋：４８１，実測値：４８１；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３６−８．３８（１Ｈ，ｄ），７．９６−８．０３（２Ｈ，ｍ），７．６６−７．７１（１Ｈ，ｍ），７．８５−７．８９（１Ｈ，ｍ），７．７２−７．７４（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．４０−７．４５（２Ｈ，ｍ）。

【0305】

実施例２４Ｂ：４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸ナトリウム（２４Ｂ）の調製

【化79】

【0306】

ｉ）（３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（Ｂ−２）の調製。３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（２ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１ｇ，８．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１．８５ｍｌ，１２．７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、化合物Ａ−３（４ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液を添加した。混合物を室温で２４時間攪拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３及び食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１５Ｈ_８ＢｒＣｌＦ_３Ｎ_２Ｏの計算値［Ｍ＋Ｈ］：４０４．９，実測値：４０４．９。

【0307】

ｉｉ）４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸メチル（Ｂ−３）の調製。化合物Ｂ−２（３．０ｇ，７．４ｍｍｏｌ）、４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（１．６ｇ，８．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．４３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２．０４ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波で１４０℃にて２時間加熱した。混合物を冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２およびＨ_２Ｏで希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）、標題化合物を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_２３Ｈ_１５ＣｌＦ_３Ｎ_２Ｏ_３の計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：４５９，実測値：４５９。

【0308】

ｉｉｉ）４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸（Ｂ−４）の調製。化合物Ｂ−３（１．３ｇ，２．８ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（０．３５ｇ，８．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）中の混合物を、室温で２４時間攪拌した。次いで、混合物をＡｃＯＨでＰＨ＜７まで中和し、ＣＨ_２Ｃｌ_２及びＨ_２Ｏで希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_２２Ｈ_１３ＣｌＦ_３Ｎ_２Ｏ_３の計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：４４５，実測値：４４５；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６８−８．７１（１Ｈ，ｄ），８．１９−８．２１（２Ｈ，ｍ），８．０３−８．０５（１Ｈ，ｄ），７．９４−７．９６（２Ｈ，ｍ），７．７０−７．７５（３Ｈ，ｍ），７．２６−７．６３（２Ｈ，ｍ）。

【0309】

ｉｖ）４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸ナトリウム（２４Ｂ）の調製。化合物Ｂ−４（０．８７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）懸濁液に、０℃で、０．１Ｍ ＮａＯＨ（２．０ｍｌ，２．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、攪拌下、０℃で３０分間維持した。混合物を凍結乾燥下で乾燥させ、標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５４−８．５６（１Ｈ，ｄ），８．２２−８．２４（１Ｈ，ｄ），８．０３−８．０５（１Ｈ，ｄ），７．９８−８．００（３Ｈ，ｍ），７．８２−７．８８（２Ｈ，ｍ），７．７１−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．６３−７．６７（１Ｈ，ｔ）。

【0310】

実施例２４Ｃ：４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸ナトリウム（２４Ｃ）の調製

【化80】

【0311】

ｉ）（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル）（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（Ｃ−２）の調製。化合物Ａ−３（１．２ｇ，５．０ｍｍｏｌ）、化合物Ｃ−１（１．０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．６１ｇ，５．０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）の混合物に、ＴＥＡ（０．５５ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２４時間攪拌し、Ｈ_２Ｏで希釈し、有機層を分離した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機液を、Ｈ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（５０／１から１０／１までのＰＥ／ＥＡ）、標題固形物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１４Ｈ_７ＢｒＣｌＦ_３Ｎ_３Ｏの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：４０５．９，実測値：４０５．９。

【0312】

ｉｉ）４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（Ｃ−３）の調製。Ｃ−２（１２０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（８９ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１８ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１２８ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．６ｍＬ）の混合物を、マイクロ波で１４０℃にて３時間加熱した。混合物を冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２及びＨ_２Ｏで希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）、標題化合物を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_２２Ｈ_１３ＣｌＦ_４Ｎ_３Ｏ_３の計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：４６４，実測値：４６４；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．５１（１Ｈ，ｓ），８．９８−８．９１（２Ｈ，ｍ），８．４２−８．３８（２Ｈ，ｔ），８．０６−７．９５（３Ｈ，ｍ），７．９０−７．８７（２Ｈ，ｍ），７．８７−７．８０（１Ｈ，ｍ）。

【0313】

ｉｉｉ）４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸ナトリウム（２４Ｃ）の調製。化合物Ｃ−３（１３５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）懸濁液に、０．１Ｍ ＮａＯＨ（２．９ｍｌ，０．２９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を、攪拌下、０℃で３０分間維持した。次いで、混合物を凍結乾燥下で乾燥させ、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_２１Ｈ_１１ＣｌＦ_４Ｎ_３Ｏ_３の計算値［Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ］^＋：４６４，実測値：４６４，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．９５−８．９３（１Ｈ，ｍ），８．８９−８．８７（１Ｈ，ｍ），８．１３−８．０９（１Ｈ，ｔ），７．９０−７．８７（３Ｈ，ｍ），７．８１−７．７５（３Ｈ，ｍ）。

【0314】

表２に示す以下の実施例を、スキームＡ〜Ｃの実施例番号２４Ａ、Ｂ、Ｃについて記載のものと同様の手順に従って調製し、これらは当業者によって得ることができる。

【化81】

【表2】

【0315】

【0316】

【0317】

【0318】

【0319】

【0320】

【0321】

【0322】

【0323】

【0324】

【0325】

実施例２５Ａ：４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸ナトリウム（２５Ａ）の調製

【化82】

【0326】

ｉ）１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチル（Ｄ−２）の調製。

【0327】

３−アミノ−４−メチル安息香酸メチルＤ−１（５．０ｇ，３０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１４０ｍＬ）溶液に、０℃で、亜硝酸ナトリウム（２．１ｇ，３０ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（３．５ｍＬ）溶液を添加した。添加後、混合物を室温で２４時間攪拌した。次いで、溶媒の半分を減圧除去し、得られた混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液をＨ_２Ｏ及び食塩水で洗浄し、濃縮し、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_９Ｈ_９Ｎ_２Ｏ_２の計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：１７７，実測値１７７。

【0328】

ｉｉ）３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチル（Ｄ−３）の調製。

【0329】

１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルＤ−２（５．０ｇ，２８ｍｍｏｌ）のＤＭＡＣ（５０ｍＬ）溶液に、０℃で、ヨウ素（１４．４ｇ，５６．７ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（６．３ｇ，１１４ｍｍｏｌ）を分割して添加した。添加後、混合物を、攪拌下１時間維持し、次いで水性Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液を濃縮し、ヘキサンとともに磨砕した。析出物を濾過によって収集し、標題化合物を褐色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_９Ｈ_８ＩＮ_２Ｏ_２の計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：３０２．９，実測値：３０２．９。

【0330】

ｉｉｉ）１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチル（Ｄ−４）の調製。

【0331】

３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルＤ−３（１１．７ｇ，３８．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４．７２ｇ，３８．７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１１．２ｍＬ，７７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、Ｈ_２Ｏで希釈し、有機層を分離した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で２回抽出した。合わせた有機液を、Ｈ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（５０／１から１０／１までのＰＥ／ＥｔＯＡｃ）、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１７Ｈ_１０ＣｌＦ_３ＩＮ_２Ｏ_３の計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：５０８．９，実測値：５０８．９。

【0332】

ｉｖ）１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（Ｄ−５）の調製。

【0333】

Ｄ−４（１６．５ｇ，３２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５０ｍｌ）溶液にＬｉＯＨ（３．４０ｇ，１６２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２４時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をＨ_２Ｏに溶解させ、５％水性ＨＣｌでＰＨ＝４〜５に中和した。白色析出物を濾過によって収集し、Ｈ_２Ｏ及びヘキサンで洗浄し、標題化合物をオフホワイト色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１６Ｈ_８ＣｌＦ_３ＩＮ_２Ｏ_３の計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：４９４．９，実測値：４９４．９。

【0334】

ｖ）１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（Ｄ−６）の調製。

【0335】

Ｄ−５（３００ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（１６５ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５０ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１８１ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波で９５℃にて２時間加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ及びＨ_２Ｏで希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）、標題化合物を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_２４Ｈ_１５ＣｌＦ_３Ｎ_２Ｏ_５の計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：５０３．１，実測値：５０３．１。

【0336】

ｖｉ）４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸メチル（Ｄ−７）の調製。

【0337】

化合物Ｄ−６（１８０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）溶液にＰＹＡＯＰ（３７４ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｅｔ_３Ｎ（０．１６ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_２６Ｈ_２０ＣｌＦ_３Ｎ_３Ｏ_５の計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：５４６．１，実測値：５４６．１。

【0338】

ｖｉｉ）４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸（Ｄ−８）の調製。

【0339】

Ｄ−７（１９１ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（４２ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）中の混合物を、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をＨ_２Ｏに溶解させ、水性５％ＨＣｌでＰＨ＝４〜５に中和した。析出物を濾過によって収集し、Ｈ_２Ｏ及びヘキサンで洗浄し、標題化合物をオフホワイト色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_２５Ｈ_１８ＣｌＦ_３Ｎ_３Ｏ_５の計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：５３２．１，実測値：５３２．１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ９．１０９（１Ｈ，ｓ），８．２９−８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１７−８．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０７−８．１０（１Ｈ，ｍ），７．９７−８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８８−７．９９（２Ｈ，ｍ），７．７８−７．８２（１Ｈ，ｍ），３．７９−３．８２（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．６３（２Ｈ，ｍ）。

【0340】

ｖｉｉｉ）４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸ナトリウム（２５Ａ）の調製
化合物Ｄ−８（１８５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）懸濁液に、０．１Ｍ ＮａＯＨ（３．５ｍｌ，０．３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を、攪拌下３０分間維持した。次いで、混合物を凍結乾燥下で乾燥させ、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ_２５Ｈ_１８ＣｌＦ_３Ｎ_３Ｏ_５ ［Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ］^＋：５３２，実測値：５３２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ９．０９（１Ｈ，ｓ），８．２８−８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０５−８．０９（３Ｈ，ｍ），７．８６−７．９１（４Ｈ，ｍ），７．７７−７．８６（１Ｈ，ｍ），３．７９−３．８２（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．６３（２Ｈ，ｍ）。

【0341】

表３に示す以下の実施例を、スキームＤの実施例番号２５Ａについて記載のものと同様の手順に従って調製し、これらは当業者によって得ることができる。

【化83】

【表3】

【0342】

【0343】

【0344】

【0345】

【0346】

実施例２６：４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸（２６Ａ），２−アセトキシ−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸（２６Ｂ）、および４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸ナトリウム（２６Ｃ）の調製

【化84】

【0347】

ｉ）４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸（２６Ａ）の調製
化合物Ｅ−１（スキームＡと同様の手順に従って調製）（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＢＢｒ_３（１Ｍ、０．３７ｍＬ，０．３７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を、攪拌下４８時間維持した。次いで、ＭｅＯＨ（約１０ｍＬ）を添加して過剰のＢＢｒ_３をクエンチし、混合物を減圧濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_２２Ｈ_１２ＣｌＦ_４Ｎ_２Ｏ_４の計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：４７９，実測値：４７９；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９５−７．７６（５Ｈ，ｍ），７．３５−７．２９（３Ｈ，ｍ）。

【0348】

ｉｉ）２−アセトキシ−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸（２６Ｂ）の調製
化合物２６Ａ（４８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、Ａｃ_２Ｏ（０．８ｍＬ）およびＭｇＩ_２（２８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水エチルエーテル（３ｍＬ）の懸濁液を、４０℃で０．５時間還流した。反応液を室温まで冷却し、Ｈ_２Ｏでクエンチし、エーテルで抽出し、濃縮した。粗製生成物をＴＨＦ（１０ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解させ、８０℃で１時間還流した。混合物を室温まで冷却し、Ｈ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＰＥ／ＥＡ（５／１））、標題化合物を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２２Ｈ_１２ＣｌＦ_４Ｎ_２Ｏ_４の計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：５２１，実測値：５２１，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９０−７．７６（５Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），３．３４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．３１（３Ｈ，ｓ）。

【0349】

ｉｉｉ）４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸ナトリウム（２６Ｃ）の調製
化合物２６Ａ（４８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）中の懸濁液に、０．１Ｍ ＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加し、混合物を約１０分間超音波処理した。次いで、混合物を凍結乾燥下で乾燥させ、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_２２Ｈ_１１ＣｌＦ_４Ｎ_２ＮａＯ_４の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：５０１，実測値：５０１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０），７．９１−７．７６（５Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２０−７．１７（２Ｈ，ｍ）。

【0350】

表４に示す以下の実施例を、スキームＥの実施例番号２６Ａ、Ｂ、Ｃについて記載のものと同様の手順に従って調製し、これらは当業者によって得ることができる。

【化85】

【表4】

【0351】

【0352】

実施例２７Ａ：４−（６−（アミノメチル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸（２７Ａ）の調製

【化86】

【0353】

ｉ）４−（６−カルバモイル−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸メチル（Ｆ−２）の調製
化合物Ｄ−６（１８０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液にＰＹＡＯＰ（３７４ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を添加した後、ＴＥＡ（０．１６ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_２４Ｈ_１６ＣｌＦ_３Ｎ_３Ｏ_４の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：５０２，実測値：５０２．１。

【0354】

ｉｉ）（６−（アミノメチル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（Ｆ−３）の調製
化合物Ｆ−２（１７５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＢＨ_３・ＴＨＦ（１．７５ｍＬ，１．７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２時間還流した。次いで、ＭｅＯＨを添加して過剰のＢＨ_３をクエンチし、混合物を減圧濃縮し、標題化合物を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２３Ｈ_１８ＣｌＦ_３Ｎ_３Ｏ_２の計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：４６０．１，実測値：４６０．１。

【0355】

ｉｉｉ）（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｆ−４）の調製
化合物Ｆ−３（１３８ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液に、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（１３８ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を添加した後、過剰量を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液を、Ｈ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ_２８Ｈ_２６ＣｌＦ_３Ｎ_３Ｏ_４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５６０．１，実測値：５６０．１。

【0356】

ｉｖ）４−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸（Ｆ−５）の調製
化合物Ｆ−４（１６２ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液にジョーンズ試薬（２ｍＬ）を添加し、混合物を、攪拌下、室温で１２時間維持した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加して過剰のジョーンズ試薬をクエンチし、混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ洗浄した。有機層を分離し、濃縮し、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２８Ｈ_２４ＣｌＦ_３Ｎ_３Ｏ_５の計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：５７４．１，実測値：５７４．１。

【0357】

ｖ）４−（６−（アミノメチル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸（２７Ａ）の調製
化合物Ｆ−５（１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に、過剰量のＴＦＡを添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、Ｈ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液を、Ｈ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２３Ｈ_１６ＣｌＦ_３Ｎ_３Ｏ_３の計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：４７４．１，実測値：４７４．１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．７６（１Ｈ，ｓ），８．２３−８．２５（１Ｈ，ｍ），８．０４−８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．８８−７．９１（２Ｈ，ｍ），７．７７−７．８５（３Ｈ，ｍ），７．６６−７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｓ）。

【0358】

表５に示す以下の実施例を、スキームＦの実施例番号２７Ａについて記載のものと同様の手順に従って調製した。これらは当業者によって得ることができよう。

【化87】

【表5】

【0359】

実施例２８：４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−（ジフルオロメチル）安息香酸の調製

【化88】

【0360】

ｉ）５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（Ｇ−１）の調製
５−ブロモイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１．５ｇ，７．０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．１ｇ，８．５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．１ｇ，２１ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（０．１６ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．２６ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍｌ）中の混合物を、１００℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、減圧濃縮した。残渣をＨ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）、標題化合物を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：計算値Ｃ_１４Ｈ_１８ＢＯ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋：２６１，実測値：２６１。

【0361】

ｉｉ）５−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（Ｇ−２）
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（Ｇ−１）（０．９７ｇ，２．４８ｍｍｏｌ）、（３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（１．０ｇ，２．４８ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．０３ｇ，７．４４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．１４３ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（３ｍＬ）中に懸濁させた。反応混合物をマイクロ波反応器内で１００℃にて２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ_２Ｏで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）、標題化合物を薄黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_２３Ｈ_１３ＣｌＦ_３Ｎ_２Ｏ_３の計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：４５７，実測値：４５７。

【0362】

ｉｉｉ）４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）安息香酸ベンジル（Ｇ−３）の調製
５−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（Ｇ−２）（０．６ｇ，１．３２ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（０．１６ｇ，６．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３ｍＬ）中の混合物を、室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた後、ＢｎＢｒ（０．７８ｍＬ，６．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を、Ｈ_２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）、標題化合物を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_３０Ｈ_１９ＣｌＦ_５Ｎ_２Ｏ_３の計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：５８５，実測値：５８５。

【0363】

ｉｖ）４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−ホルミル安息香酸ベンジル（Ｇ−４）の調製
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）安息香酸ベンジル（Ｇ−３）（０．４ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に、デス・マーチンペルヨージナン（０．４５ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２４時間攪拌した。混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。得られた粗製油状物を、さらに精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）’Ｃ_３０Ｈ_１９ＣｌＦ_３Ｎ_２Ｏ_４の計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：５６３，実測値：５６３。

【0364】

ｖ）４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−（ジフルオロメチル）安息香酸ベンジル（Ｇ−５）の調製
化合物（Ｇ−４）（０．３５ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、０℃で、ＤＡＳＴ（０．４２ｍＬ，３．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を室温まで昇温させ、２時間攪拌した。次いで、反応混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機液を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）、標題化合物を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_３０Ｈ_１９ＣｌＦ_５Ｎ_２Ｏ_３の計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：５８５，実測値：５８５。

【0365】

ｖｉ）４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−（ジフルオロメチル）安息香酸（２８）
化合物（Ｇ−５）（０．１７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（６３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３ｍＬ）中の混合物を、室温で２４時間攪拌した。混合物を２Ｍ ＨＣｌでＰＨ＝約３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣで精製し、標題化合物を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_２３Ｈ_１３ＣｌＦ_５Ｎ_２Ｏ_３の計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：４９５，実測値：４９５；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０２−８．０５（２Ｈ，ｍ），７．７１−７．７７（３Ｈ，ｍ），７．４９−７．６４（３Ｈ，ｍ）。

【0366】

実施例２９：４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−シアノ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸の調製

【化89】

【0367】

ｉ）４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−シアノ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸メチル（Ｈ−２）の調製
化合物Ｈ−１（１００ｍｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）（スキームＡと同様の手順に従って調製）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）_２（４４ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２２ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ_２でパージし、次いでマイクロ波で１００℃にて１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製固形物を分取用ＴＬＣ（２０^＊２０ｃｍ）によって精製し（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）、標題化合物を褐色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_２４Ｈ_１４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３Ｃｌの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：４８４，実測値：４８４。

【0368】

ｉｉ）４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−シアノ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸（２９）の調製
化合物Ｈ−２（４９ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（３７ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）中の混合物を、室温で２４時間攪拌した。混合物をＡｃＯＨでＰＨ＝約４に酸性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機液を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_２３Ｈ_１２Ｆ_４Ｎ_３Ｏ_３Ｃｌの計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：４７０，実測値：４７０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．２３（１Ｈ，ｓ），８．９９（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０３−８．１２（５Ｈ，ｍ），７．８９−７．９８（３Ｈ，ｍ）。

【0369】

生物学的アッセイ
本発明の化合物はＲＯＲγＴ活性を阻害する。ＲＯＲγＴ活性の活性化は、例えば生化学的ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを用いて測定され得る。かかるアッセイでは、補因子由来ペプチドとヒトＲＯＲγＴ−リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）との相互作用が測定され得る。ＴＲ−ＦＲＥＴ手法は、補因子由来ペプチドの存在下におけるリガンドとＬＢＤとの相互作用に関する情報が得られる感受性生化学的近接アッセイである（Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ２５：５４−６１，２００１）。

【0370】

ＲＯＲγＴの新規な拮抗薬を同定するため、ＲＯＲγＴとそのコアクチベータペプチドＳＲＣ１＿２との相互作用を用いるアッセイを開発した。このペプチドは、コアクチベータのＲＯＲγＴへの漸増を、ＬＸＸＬＬ（例えば、ＮＲボックス）モチーフとのその相互作用によって模倣する（Ｘｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７５：３８００−０９，２００５；Ｋｕｒｅｂａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．３１５：９１９−２７，２００４；Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ２４：９２３−２９，２０１０）。このアッセイは、わずかに異なる３つのプロトコル、すなわち、後述するプロトコルＡ、プロトコルＢおよびプロトコルＣに従って行った。プロトコルＡに従うＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを以下に記載し、その結果を以下の表１に示す。

【0371】

ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ（プロトコルＡ）
この設定では、ステロイド受容体補因子１ボックス２（ＳＲＣ１＿２）由来のペプチドをアミノ末端ビオチニル化し（ビオチニル−ＣＰＳＳＨＳＳＬＴＥＲＨＫＩＬＨＲＬＬＱＥＧＳＰＳ，ＮＥＯＭＰＳ，フランス）、適用するＲＯＲγ−ＬＢＤには６−ＨｉｓおよびＧＳＴタグを含める。６Ｈｉｓ（ＧＳＴ）ＲＯＲγ−ＬＢＤをバキュロウイルス感染Ｓｆ−２１昆虫細胞（Ｂａｃ−ｔｏ−ＢＡＣ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で発現させて精製し、グルタチオンセファロースクロマトグラフィー（ＧＥ ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いて精製した。ビオチンおよびＨｉｓは、それぞれ、ストレプトアビジン−アロフィコシアニン（Ｓｔｒｅｐ−ＡＰＣ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｃ１３０−１００）および抗Ｈｉｓ−ユウロピウムクリプタート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，ＡＤ０１１１）の固定点としての機能を果たす。ストレプトアビジンとＨｉｓ−カップリング標識ＡＰＣとユウロピウムクリプタート間のエネルギー移動は、これらの標識が非常に近接している場合にのみ起こり得るため、ビオチニル化ペプチド、Ｈｉｓ−ＧＲ−ＬＢＤ、ストレプトアビジン−ＡＰＣおよび抗Ｈｉｓ−ユウロピウムクリプタートの混合物におけるエネルギー移動の測定は、ＲＯＲｙ−ＬＢＤ／ペプチド結合を示す。５０μｌにおける最終アッセイ条件は：ＴＲ−ＦＲＥＴバッファー［５０ｍＭ ＫＣｌ，５０ｍＭ ＴＲＩＳ，１ｍＭ Ｎａ−ＥＤＴＡ，０．１ｍＭ ＤＴＴ，（ｐＨ７．０）］；６Ｈｉｓ（ＧＳＴ）ＲＯＲγ−ＬＢＤ １０ｎＭ，抗６Ｈｉｓ−Ｅｕ １．２５ｎＭ，ＳＲＣ１＿２ペプチド０．１μＭ，Ｓｔｒｅｐ−ＡＰＣ ８ｎＭである。反応混合物（ＤＭＳＯ濃度０．１％）に添加された化合物の用量−曲線によって引き起こされるペプチド結合における変化も同様にモニタリングされ得る。６６５ｎｍ（励起波長３４０ｎｍ）における蛍光発光の読み取りを、３８４ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，６０００７２９９）の各ウェルにおいて、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ蛍光リーダーを時間分解モードで用いて（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）、４℃で一晩インキュベーション後に行った。用量−応答データを曲線フィッティングし（ＩＢＤＳ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ）、ｐＥＣ５０値を計算した。プロトコルＡを用いた実施例１〜２３のｐＥＣ５０値を以下の表６に示す。本発明の化合物はすべて、４以上のｐＥＣ５０を有する。５より大きいｐＥＣ５０を有する化合物が好ましい。

【表6】

【0372】

【0373】

ＴＲ−Ｆｒｅｔアッセイ（プロトコルＢ）
ＨＩＳ−タグ化ＲＯＲγ−ＬＢＤを、ＳＦ９細胞において、バキュロウイルス発現系を用いて組換え発現させた。タンパク質は精製しなかった。細胞を溶解させ、溶解物をアッセイ用のＲＯＲγ−ＬＢＤの供給源として使用した。ＲＯＲγ−ＬＢＤ溶解物のアッセイバッファー（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．０，１００ｍＭ ＮａＣｌ，０．０１％ Ｔｗｅｅｎ，０．１％ＢＳＡ）での１：８０希釈液を調製し、５μＬを各ウェルに添加した（ＲＯＲγ−ＬＢＤの終濃度は約１０ｎＭ）。対照ウェルには、ＲＯＲγ−ＬＢＤを発現していないＳＦ９細胞の溶解物を受容した。試験対象の化合物をＤＭＳＯで最終試験濃度の１００倍まで希釈し、最終試験濃度の４倍までアッセイバッファーを用いてさらに希釈し、試験化合物混合物を得た。試験化合物混合物のアリコート（５μＬ）を各ウェルに添加した。

【0374】

ＳＲＣ１−２（ビオチン−ＣＰＳＳＨＳＳＬＴＥＲＨＫＩＬＨＲＬＬＱＥＧＳＰＳ）由来のビオチニル化ＬＸＸＬＬペプチドの４倍ストックをアッセイバッファーで調製し、５μＬのアリコートを各ウェルに添加した（終濃度４５０ｎＭ）。ユウロピウムタグ化抗ＨＩＳ抗体（終濃度２ｎＭ）およびＡＰＣコンジュゲートストレプトアビジン（終濃度６０ｎＭ）の４倍溶液を調製し、５μＬのアリコートを各ウェルに添加した。最終アッセイ混合物を４時間から一晩インキュベートし、蛍光シグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで測定した：（励起フィルター＝３４０ｎｍ；ＡＰＣ発光＝６６５ｎｍ；ユウロピウム発光＝６１５ｎｍ；ダイクロイックミラー＝Ｄ４００／Ｄ６３０；遅延時間＝１００μｓ，積分時間＝２００μｓ）。

【0375】

試験化合物のＩＣ５０値を、６６５ｎｍにおける蛍光シグナルを６１５ｎｍにおける蛍光シグナルで除算した商により計算した（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用）。

【0376】

ＴＲ−Ｆｒｅｔアッセイ（プロトコルＣ）
ＨＩＳ−タグ化ＲＯＲγ−ＬＢＤタンパク質をＳＦ９細胞において、バキュロウイルス発現系を用いて発現させた。ＲＯＲγ−ＬＢＤタンパク質をグルタチオンセファロースクロマトグラフィーによって精製した。別途、組換えタンパク質を全く発現していないＳＦ９細胞を溶解させ、溶解物を精製ＲＯＲγ−ＬＢＤに、０．２５μｌ溶解物（１０，０００個のＳＦ９細胞のもの）／ｎＭ精製タンパク質で添加した。次いで、混合物をアッセイバッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．０，５０ｍＭ ＫＣｌ，１ｍＭ ＥＤＴＡ，０．１ｍＭ ＤＴＴ）中で希釈し、３ｎＭの終濃度のＲＯＲγ−ＬＢＤを３８４ウェルアッセイプレート内で得た。

【0377】

試験対象の化合物をアッセイプレートに、アコースティック・ドロップレット・イジェクション（Ａｃｏｕｓｔｉｃ Ｄｒｏｐｌｅｔ Ｅｊｅｃｔｉｏｎ）技術を用いてＥｃｈｏ ５５０リキッドハンドラー（Ｌａｂｃｙｔｅ，ＣＡ）によって注入した。コアクチベータＳＲＣ１（ビオチン−ＣＰＳＳＨＳＳＬＴＥＲＨＫＩＬＨＲＬＬＱＥＧＳＰＳ）由来のビオチニル化ＬＸＸＬＬペプチドストックをアッセイバッファーで調製し、各ウェルに添加した（終濃度１００ｎＭ）。また、ユウロピウムタグ化抗ＨＩＳ抗体（終濃度１．２５ｎＭ）およびＡＰＣコンジュゲートストレプトアビジン（終濃度８ｎＭ）の溶液も各ウェルに添加した。

【0378】

最終アッセイ混合物を４℃で一晩インキュベートし、蛍光シグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで測定した：（励起フィルター＝３４０ｎｍ；ＡＰＣ発光＝６６５ｎｍ；ユウロピウム発光＝６１５ｎｍ；ダイクロイックミラー＝Ｄ４００／Ｄ６３０；遅延時間＝１００μｓ，積分時間＝２００μｓ）。試験化合物のＩＣ５０値を、６６５ｎｍにおける蛍光シグナルを６１５ｎｍにおける蛍光シグナルで除算した商により計算した。

【0379】

以下の表７は、実施例２４Ａ〜２９に開示した生物学的データをＦｒｅｔ ＩＣ_５０値の範囲として表形式にしたものである。該値は、以下に示す注釈に従う範囲として報告した。

【0380】

＊ ＩＣ_５０ ＜５０ｎＭ
＊＊ ＩＣ_５０ ＞５０〜＜５００ｎＭ
＊＊＊ ＩＣ_５０ ＞５００〜＜１００００ｎＭ
＊＊＊＊ ＩＣ_５０ ＞１００００ｎＭ

【表7】

【0381】

【0382】

【0383】

【配列表】

[この文献には参照ファイルがあります.J-PlatPatにて入手可能です(IP Forceでは現在のところ参照ファイルは掲載していません)]