特許 5935154 ＧＰＲ１１９モジュレーターとしてのＮ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジニルベンズアミド

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5935154

(24)【登録日】2016年5月20日

(45)【発行日】2016年6月15日

(54)【発明の名称】ＧＰＲ１１９モジュレーターとしてのＮ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジニルベンズアミド

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/14 20060101AFI20160602BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20160602BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20160602BHJP

   C07D 413/04 20060101ALI20160602BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20160602BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20160602BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20160602BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20160602BHJP

   A61K 31/501 20060101ALI20160602BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20160602BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20160602BHJP

   A61P 3/08 20060101ALI20160602BHJP

   A61P 3/06 20060101ALI20160602BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20160602BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20160602BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20160602BHJP

   A61P 9/04 20060101ALI20160602BHJP

   A61P 19/06 20060101ALI20160602BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/14CSP

   C07D413/14ZNA

   C07D417/14

   C07D413/04

   A61K31/454

   A61K31/4545

   A61K31/506

   A61K31/497

   A61K31/501

   A61P43/00 111

   A61P3/10

   A61P3/08

   A61P3/06

   A61P3/04

   A61P9/10

   A61P9/12

   A61P9/04

   A61P19/06

【請求項の数】9

【全頁数】132

(21)【出願番号】特願2013-558409(P2013-558409)

(86)(22)【出願日】2012年3月13日

(65)【公表番号】特表2014-509600(P2014-509600A)

(43)【公表日】2014年4月21日

(86)【国際出願番号】EP2012054376

(87)【国際公開番号】WO2012123449

(87)【国際公開日】20120920

【審査請求日】2015年3月12日

(31)【優先権主張番号】11158114.6

(32)【優先日】2011年3月14日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】503385923

【氏名又は名称】ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング

(74)【代理人】

【識別番号】100092093

【弁理士】

【氏名又は名称】辻居 幸一

(74)【代理人】

【識別番号】100082005

【弁理士】

【氏名又は名称】熊倉 禎男

(74)【代理人】

【識別番号】100084663

【弁理士】

【氏名又は名称】箱田 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100093300

【弁理士】

【氏名又は名称】浅井 賢治

(74)【代理人】

【識別番号】100119013

【弁理士】

【氏名又は名称】山崎 一夫

(74)【代理人】

【識別番号】100123777

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 さつき

(74)【代理人】

【識別番号】100111796

【弁理士】

【氏名又は名称】服部 博信

(72)【発明者】

【氏名】ヘケル アルミン

(72)【発明者】

【氏名】ブラム アンドレアス

(72)【発明者】

【氏名】ブライトフェルダー シュテファン

(72)【発明者】

【氏名】ヒンメルスバッハ フランク

(72)【発明者】

【氏名】ランクコープフ エルケ

(72)【発明者】

【氏名】ノゼ ベルント

(72)【発明者】

【氏名】ヴェレンツォーン ベルント

(72)【発明者】

【氏名】アシュウィーク ニール ジェイ

(72)【発明者】

【氏名】ハリオット ニコル

【審査官】 早川 裕之

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００７／１４５８３４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／１０９７０２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１０／００４３４８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１０／００４３４７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００７／１２３２２５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／０２８６９１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００９／０１２２７７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／０１４９１０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／１２３９９２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００９／１２９０３６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１０／００８７３９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１０／０４８１４９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１０／０８８５１８（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４０１／１４

Ｃ０７Ｄ ４１３／０４

Ｃ０７Ｄ ４１３／１４

Ｃ０７Ｄ ４１７／１４

Ａ６１Ｋ ３１／４５４〜５０６

Ａ６１Ｐ ３／０４〜１０

Ａ６１Ｐ ９／０４〜１２

Ａ６１Ｐ １９／０６

Ａ６１Ｐ ４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ

【化1】

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［式中、
Ｒ¹は、Ｎ、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族複素環からなる基Ｒ¹−Ｇ１から選択され、前記芳香族複素環に第２の炭素環が縮合していてもよく、前記第２の炭素環は、不飽和または芳香族であり、５員または６員であり、Ｎ、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記第２の炭素環において、１個または２個の−ＣＨ₂−基は、−Ｎ（Ｒ^N）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられていてもよく、
前記芳香族複素環および／または前記第２の炭素環において、１個または複数のＮＨ基のＨ原子は、Ｒ^Nによって置き換えられていてもよく、
前記芳香族複素環および／または第２の炭素環のそれぞれは、互いに独立に、Ｌ^Arから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
前記芳香族複素環または前記第２の炭素環は、基Ｒ²で置換されていてもよく、
Ｒ^Nは、互いに独立に、Ｈ、Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−およびＣ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−からなる基Ｒ^N−Ｇ１から選択され、
Ａｒは、フェニル環、テトラゾリル環ならびにＮ、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族複素環からなる基Ａｒ−Ｇ１から選択され、前記フェニル環または芳香族複素環に第２の炭素環が縮合していてもよく、前記第２の炭素環は、不飽和または芳香族であり、５員または６員であり、Ｎ、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記第２の炭素環において、１個または２個の−ＣＨ₂−基は、−Ｎ（Ｒ^N）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられていてもよく、
前記芳香族複素環および／または前記第２の炭素環において、１個または複数のＮＨ基のＨ原子は、Ｒ^Nによって置き換えられていてもよく、
前記フェニル環、芳香族複素環および／または第２の炭素環のそれぞれは、互いに独立に、Ｌ^Arから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
前記フェニル環、テトラゾリル環、芳香族複素環または第２の炭素環は、基Ｔで置換されていてもよく、
Ｔは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ₂、Ｃ_1-6−アルキル−、Ｃ_2-6−アルケニル−、Ｃ_2-6−アルキニル−、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｓ−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｒ^N）Ｎ−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｏ−、アリール、アリール−Ｏ−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｏ−からなる基Ｔ−Ｇ１から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_1-3−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_1-3−アルキル−Ｏ−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）₂−、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、アリールは、フェニルまたはナフチルを示し、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族炭素環であり、１個または複数のＮＨ基のＨ原子は、Ｒ^Nによって置き換えられていてもよく、
ヘテロシクリルは、４〜７員の不飽和または飽和炭素環であり、１個もしくは２個の−ＣＨ₂−基は、互いに独立に、ＮＲ^N、Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または−ＣＨ−基は、Ｎによって置き換えられており、
各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、Ｌ^Arから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^NT1は、Ｈ、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_1-6−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる基Ｒ^NT1−Ｇ１から選択され、
各アルキルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｒ^N₂Ｎ、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｃ_3-6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、Ｃ_4-7−シクロアルキル環であり、１個または２個の−ＣＨ₂−基は、互いに独立に、ＮＲ^N、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）₂によって置き換えられており、
ヘテロシクリルは、Ｆ、Ｃ_1-4−アルキル、Ｒ^N₂Ｎ、ＯＨおよびＣ_1-4−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
アリールは、フェニルまたはナフチルであり、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族炭素環であり、１個または複数のＮＨ基のＨ原子は、Ｒ^Nによって置き換えられていてもよく、
アリール、フェニルおよびヘテロアリールは、１個または複数の置換基Ｌ^Arで置換されていてもよく、
Ｒ^NT2は、ＨおよびＣ_1-6−アルキルからなる基Ｒ^NT2−Ｇ１から選択され、あるいは
Ｒ^NT1およびＲ^NT2は、連結して、Ｃ_3-5−アルキレン基からなる基Ｒ^NT1Ｒ^NT2−Ｇ１から選択される１個の基を形成し、ここで１個または２個の−ＣＨ₂−基は、互いに独立に、ＮＲ^N、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）₂によって置き換えられており、Ｆ、Ｃ_1-4−アルキル、（Ｒ^N）₂Ｎ、ＯＨおよびＣ_1-4−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｌ^Arは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ₂、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、（Ｒ^N）₂Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）、（Ｒ^N）₂Ｎ−およびＣ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−からなる基Ｌ^Ar−Ｇ１から選択され、各アルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨおよびＣ_1-3−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｌ^Pは、ＦおよびＣ_1-3−アルキルからなる基Ｌ^P−Ｇ１から選択され、アルキル基は、１個または複数のＦ原子で置換されていてもよく、
Ｌ^Qは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_3-7−シクロアルキル−、Ｆ₂ＨＣ、Ｆ₃Ｃ、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｆ₂ＨＣ−Ｏ−、Ｆ₃Ｃ−Ｏ−およびＣ_3-7−シクロアルキル−Ｏ−からなる基Ｌ^Q−Ｇ１から選択され、
Ｒ²は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ₂、Ｃ_1-6−アルキル−、Ｃ_2-6−アルケニル−、Ｃ_2-6−アルキニル−、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｓ−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｒ^N）Ｎ−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｏ−、アリール、アリール−Ｏ−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｏ−からなる基Ｒ²−Ｇ１から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_1-3−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_1-3−アルキル−Ｏ−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）₂−、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
アリールは、フェニルまたはナフチルを示し、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族炭素環であり、１個または複数のＮＨ基のＨ原子は、Ｒ^Nによって置き換えられていてもよく、
ヘテロシクリルは、４〜７員の不飽和または飽和炭素環であり、１個もしくは２個の−ＣＨ₂−基は、互いに独立に、ＮＲ^N、Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または−ＣＨ−基は、Ｎによって置き換えられており、
各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、Ｌ^Arから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
ｍは、０、１または２から選択される整数であり、
ｎは、０、１、２、３または４から選択される整数である］
の化合物またはその塩。

【請求項2】

Ｒ¹が、Ｎ、ＯおよびＳから互いに独立に選択される２個または３個のヘテロ原子を含有する５員の芳香族複素環、ならびに１個または２個のＮ原子を含有する６員の芳香族複素環からなる群から選択され、前記５員および６員の芳香族複素環に第２の炭素環が縮合していてもよく、前記第２の炭素環が、不飽和または芳香族であり、５員または６員であり、Ｎ、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記第２の炭素環において、１個または２個の−ＣＨ₂−基が、−Ｎ（Ｒ^N）−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられていてもよく、
前記芳香族複素環および／または前記第２の炭素環において、１個または複数のＮＨ基のＨ原子が、Ｒ^Nによって置き換えられていてもよく、
前記芳香族複素環および／または第２の炭素環のそれぞれが、互いに独立に、Ｌ^Arから選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、
前記芳香族複素環または前記第２の炭素環が、基Ｒ²で置換されていてもよく、
Ｒ²、Ｒ^NおよびＬ^Arが、請求項１に記載の通りである、
請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ａｒが、フェニル環、テトラゾリル環、１個または２個のＮ原子を含有する６員の芳香族複素環、ならびにＮ、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員の芳香族複素環からなる群から選択され、前記フェニル環、テトラゾリル環または芳香族複素環が、基Ｔで置換されていてもよく、前記フェニル環および芳香族複素環が、Ｌ^Arから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
前記芳香族複素環において、１個または複数のＮＨ基のＨ原子が、Ｒ^Nによって置き換えられていてもよく、
Ｔ、Ｒ^NおよびＬ^Arが、請求項１に記載の通りである、
請求項１または２に記載の化合物。

【請求項4】

Ａｒが、フェニル環、Ｎ、ＯまたはＳから互いに独立に選択される２個または３個のヘテロ原子を含有する５員の芳香族複素環、および１個または２個のＮ原子を含有する６員の芳香族複素環からなる群から選択され、前記フェニル環または前記芳香族複素環に第２の炭素環が縮合しており、前記第２の炭素環が不飽和または芳香族であり、５員または６員であり、Ｎ、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記第２の炭素環において、１個または２個の−ＣＨ₂−基が、−Ｎ（Ｒ^N）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられていてもよく、
前記芳香族複素環および／または前記第２の炭素環において、１個または複数のＮＨ基のＨ原子が、Ｒ^Nによって置き換えられていてもよく、
前記フェニル環、芳香族複素環および第２の炭素環のそれぞれが、Ｌ^Arから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
前記フェニル環、芳香族複素環または第２の炭素環が、基Ｔで置換されていてもよく、
Ｒ^N、ＴおよびＬ^Arが、請求項１に記載の通りである、
請求項１または２に記載の化合物。

【請求項5】

Ｔが、ＣＮ、Ｃ_1-3−アルキル−、ＮＣ−Ｃ_1-3−アルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−およびＲ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−からなる群から選択され、Ｒ^NT1およびＲ^NT2が、請求項１に記載の通りである、請求項１、２、３または４に記載の化合物。

【請求項6】

【化2】

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からなる化合物（１）〜（６０）、その任意の塩を含む群から選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項7】

請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物の、薬学的に許容される塩。

【請求項8】

請求項１から６のいずれか１項に記載の１種もしくは複数の化合物、または１種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物。

【請求項9】

請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態を治療するための医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、新しい化合物、特に式Ｉ

【化1】

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［式中、基Ｒ¹、Ｌ^P、Ｌ^Q、Ａｒ、ｍおよびｎは、本明細書で以下に定義される通りである］
の化合物、かかる化合物を調製する方法、医薬組成物、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９のモジュレーターとしてのそれらの使用、特にＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９のモジュレートによって媒介される疾患および状態におけるそれらの治療上の使用方法、ならびにそれらの化合物を含む医薬組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

糖尿病は、世界的に１億人以上に影響を及ぼしている重篤な代謝性疾患である。米国では、１２００万人以上の糖尿病患者が存在し、毎年６００，０００の新規症例が診断されている。糖尿病の有病率は増えつつあり、このことは、特に合併症の頻度が同様に高く、クオリティオブライフおよび平均余命が実質的に損なわれることを意味する。糖尿病に関連する微小血管合併症のために、先進工業国において２型糖尿病は、現在、成人発症型の視覚喪失、腎不全および切断の最も一般的な原因になっている。さらに、２型糖尿病は、２倍から５倍高い心血管疾患の危険性に関連している。
ＵＫＰＤＳ研究（Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｓｔｕｄｙ）は、一般的な治療剤、例えばメトホルミン、スルホニル尿素またはインスリンによる集中治療では、血糖コントロールの改善がごく限られていることを示した（ＨｂＡ１ｃ値の差異は、約０．９％）。さらに血糖コントロールは、集中治療群の患者においても経時的に著しく悪化し、これによりベータ細胞機能が悪化すると考えられた。糖尿病は、眼底網膜の損傷の主な原因でもあり、白内障および緑内障の危険性を増大する。最後に、糖尿病は、特に疼痛を感じる患者の能力に影響を及ぼす脚および足の神経障害に関連し、重篤な感染症の一因になっている。全体として、糖尿病の合併症は、世界的に死亡の主な原因の１つになっている。

【0003】

肥満症（肥満）は、カロリー摂取量とエネルギー消費量の不均衡の結果である。肥満症は、インスリン抵抗性および糖尿病と高度に相関している。しかし、肥満／糖尿病症候群に関与する分子機構は、まだ明確にされていない。肥満発生の初期段階では、インスリン分泌の増大がインスリン抵抗性と釣り合い、患者を高血糖症から保護する。しかし、ある時期からベータ細胞機能が悪化し、肥満集団の約２０％にインスリン非依存性糖尿病が生じる。したがって肥満は、糖尿病にとって非常に重要な危険因子になっているが、脂肪蓄積に対する応答として、ある患者群がインスリン分泌の病理学的変化を生じやすい因子は、現在知られていない。肥満はまた、心血管疾患の発症の危険性を著しく増大する。糖尿病はまた、腎臓の病状、眼の病状、および神経系の問題の形成に関与する。腎症としても公知の腎疾患は、腎臓の濾過機構が破壊されると起こり、過剰量のタンパク質が尿中に漏れ、最後には腎不全に至る。したがって、代謝性障害（特に、糖尿病、主に２型糖尿病）およびその合併症を予防および／または治療するための医薬品が、医学的に必要とされている。特に、血糖コントロール、疾患を改変する特性、ならびに心血管の罹患率および死亡率の低減に関して良好な活性を有し、より良好な安全性プロファイルも有する医薬品が必要とされている。

【0004】

脂質異常症は、リポタンパク質の過剰産生または欠損を含む、リポタンパク質の代謝障害である。脂質異常症は、血中の総コレステロール、ＬＤＬコレステロールおよびトリグリセリドならびに遊離脂肪酸濃度の上昇、ならびに高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロール濃度の低下によって認めることができる。脂質異常症は、高脂血症の一般的な原因である糖尿病を含む状況でしばしば生じる。糖尿病の成人には、ＬＤＬ、ＨＤＬおよび総コレステロール、ならびにトリグリセリドのレベルを毎年測定することが推奨されている。糖尿病の成人の最適なＬＤＬコレステロールレベルは、１００ｍｇ／ｄＬ（２．６０ｍｍｏｌ／Ｌ）未満であり、最適なＨＤＬコレステロールレベルは、４０ｍｇ／ｄＬ（１．０２ｍｍｏｌ／Ｌ）以上であり、望ましいトリグリセリドレベルは、１５０ｍｇ／ｄＬ（１．７ｍｍｏｌ／Ｌ）未満である。

【0005】

ＧＰＲ１１９は、主に膵臓のベータ細胞、ならびに腸のＫ−およびＬ−細胞に発現するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ２、ＲＵＰ３、ＳＮＯＲＦ２５またはＧＤＩＲとしても公知）である。ＧＰＲ１１９受容体およびイソ型は、ヒト、ラット、マウス、ハムスター、チンパンジー、アカゲザル、ウシおよびイヌを含む哺乳動物種において同定されている。膵臓、特に膵臓のβ細胞におけるＧＰＲ１１９の発現は、ＧＰＲ１１９受容体が、インスリン分泌に対して効果を有することができるという仮説に至った。受容体の活性化は、ｃＡＭＰシグナル経路を刺激し、これらの細胞におけるｃＡＭＰの細胞内レベルを増大する。この結果、かかる化合物の二重作用によって、糖尿病の状況が改善される。二重作用とは、ベータ細胞におけるｃＡＭＰの刺激が、これらの細胞のＧＰＲ１１９を活性化することによって直接的に生じ、さらには、ＧＩＰおよびＧＬＰ−１などの神経内分泌ペプチドならびに腸からのＰＹＹの放出の刺激によって間接的に生じることである。これらのペプチドの放出は、例えば食物摂取、胃排出および他のさらなる未知の機能に対して追加の有益な効果を有することもできる。また、ＧＰＲ１１９作動薬は、ベータ細胞機能およびベータ細胞質量を改善すると期待することができる。実際、ＧＰＲ１１９の活性化は、グルコースに依存して、インビトロおよびインビボでインスリン分泌を刺激する（げっ歯類において）。２つの内因性リガンドであるリゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）およびオレオイルエタノールアミド（ＯＥＡ）、ならびにより強力なＧＰＲ１１９作動薬の発見により、ＧＰＲ１１９は、血糖値を低減し、それによって低血糖の危険性なしに血糖コントロールを容易にすることができるインスリンおよびインクレチン（ＧＬＰ−１およびＧＩＰ）分泌促進物質受容体の両方として特徴付けられた（Biochem. Biophys. Res. Comm. 2005, 744-751、Cell Metabolism 2006, 167-175、Endocrinolgy 2007, 2601-9）。現在、ＧＰＲ１１９作動薬は、低血糖の危険性なしに糖尿病性げっ歯類の血糖レベルを有効に下げることが示されている。ＧＰＲ１１９ノックアウト動物は、ＧＰＲ１１９作動薬によって誘発されるインスリンおよびインクレチン分泌の両方が、ＧＰＲ１１９受容体に依存して決まることを示している。さらにＧＰＲ１１９作動薬は、Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットの食物摂取を低減し、その結果、体重を低減することが示されている。したがって、ＧＰＲ１１９作動薬は、代謝性疾患において治療上の利益を有すると期待することができる。かかる疾患の例には、１型糖尿病、２型糖尿病、不十分な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質異常症、シンドロームＸ、メタボリック症候群、肥満、高血圧、慢性全身炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム性動脈硬化症、内皮機能障害および骨関連疾患（骨粗鬆症、関節リウマチまたは変形性関節症など）が含まれる。

【0006】

比較および追加の情報については、以下も参照されたい。
１．Dhayal, S., Morgan, N. G. The significance of GPR119 agonists as a future treatment for type 2 diabetes. Drug News Perspect. 2010, 23(7), 418-24。
２．Yoshida, S., Tanaka, H., Oshima, H., Yamazaki, T., Yonetoku, Y., Ohishi, T., Matsui, T., Shibasaki, M. AS1907417, a novel GPR119 agonist, as an insulinotropic and β-cell preservative agent for the treatment of type 2 diabetes. Biochem Biophys Res Commun. 2010, 400(4), 745-51。
３．Jones, R. M., Leonard, J. N., Buzard, D. J., Lehman, J. GPR119 agonists for the treatment of type 2 diabetes. Expert Opinion on Therapeutic Patents 2009, Vol. 19, No. 10: 1339-1359。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

本発明の目的は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９に関して活性な新しい化合物、特に新しいＮ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジニル−ベンズアミド誘導体を提供することである。
本発明の別の目的は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の作動薬である新しい化合物、特に新しいＮ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジニル−ベンズアミド誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９に対してインビトロおよび／またはインビボで活性化効果を有し、医薬品として使用するのに適した薬理学的特性および薬物動態特性を有する新しい化合物、特に新しいＮ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジニル−ベンズアミド誘導体を提供することである。

【0008】

本発明のさらなる目的は、特に代謝性障害、例えば糖尿病、脂質異常症および／または肥満の治療に有効なＧＰＲ１１９作動薬を提供することである。
本発明のさらなる目的は、患者におけるＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明の少なくとも１種の化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明の少なくとも１種の化合物と、１種または複数の追加の治療剤との組合せを提供することである。
本発明のさらなる目的は、新しい化合物、特にＮ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジニル−ベンズアミド誘導体を合成する方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、新しい化合物を合成する方法に適した出発化合物および／または中間化合物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本明細書の先および以下の説明ならびに例によって、当業者に明らかになる。

【課題を解決するための手段】

【0009】

ここで、以下により詳細に説明する本発明の化合物は、特にＧＰＲ１１９作動薬として、驚くべき特に有利な特性を有することが見出された。
したがって、第一の態様では、本発明は、式Ｉ

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｒ¹は、Ｎ、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族複素環からなる基Ｒ¹−Ｇ１から選択され、前記芳香族複素環に第２の炭素環が縮合していてもよく、前記第２の炭素環は、不飽和または芳香族であり、５員または６員であり、Ｎ、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記第２の炭素環において、１個または２個の−ＣＨ₂−基は、−Ｎ（Ｒ^N）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられていてもよく、
前記芳香族複素環および／または前記第２の炭素環において、１個または複数のＮＨ基のＨ原子は、Ｒ^Nによって置き換えられていてもよく、
前記芳香族複素環および／または第２の炭素環のそれぞれは、互いに独立に、Ｌ^Arから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
前記芳香族複素環または前記第２の炭素環は、基Ｒ²で置換されていてもよく、

【0010】

Ｒ^Nは、互いに独立に、Ｈ、Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−およびＣ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−からなる基Ｒ^N−Ｇ１から選択され、
Ａｒは、フェニル環、テトラゾリル環ならびにＮ、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族複素環からなる基Ａｒ−Ｇ１から選択され、前記フェニル環または芳香族複素環に第２の炭素環が縮合していてもよく、前記第２の炭素環は、不飽和または芳香族であり、５員または６員であり、Ｎ、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記第２の炭素環において、１個または２個の−ＣＨ₂−基は、−Ｎ（Ｒ^N）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられていてもよく、
前記芳香族複素環および／または前記第２の炭素環において、１個または複数のＮＨ基のＨ原子は、Ｒ^Nによって置き換えられていてもよく、
前記フェニル環、芳香族複素環および／または第２の炭素環のそれぞれは、互いに独立に、Ｌ^Arから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
前記フェニル環、テトラゾリル環、芳香族複素環または第２の炭素環は、基Ｔで置換されていてもよく、

【0011】

Ｔは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ₂、Ｃ_1-6−アルキル−、Ｃ_1-6−アルケニル−、Ｃ_1-6−アルキニル−、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｓ−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｒ^N）Ｎ−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｏ−、アリール、アリール−Ｏ−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｏ−からなる基Ｔ−Ｇ１から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_1-3−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_1-3−アルキル−Ｏ−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）₂−、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
アリールは、フェニルまたはナフチルを示し、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族炭素環であり、１個または複数のＮＨ基のＨ原子は、Ｒ^Nによって置き換えられていてもよく、
ヘテロシクリルは、４〜７員の不飽和または飽和炭素環であり、１個もしくは２個の−ＣＨ₂−基は、互いに独立に、ＮＲ^N、Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または−ＣＨ−基は、Ｎによって置き換えられており、
各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、Ｌ^Arから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、

【0012】

Ｒ^NT1は、Ｈ、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_1-6−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる基Ｒ^NT1−Ｇ１から選択され、
各アルキルおよびシクロアルキル（cylcoalkyl）基は、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｒ^N₂Ｎ、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｃ_3-6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、Ｃ_4-7−シクロアルキル環であり、１個または２個の−ＣＨ₂−基は、互いに独立に、ＮＲ^N、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）₂によって置き換えられており、
ヘテロシクリルは、Ｆ、Ｃ_1-4−アルキル、Ｒ^N₂Ｎ、ＯＨおよびＣ_1-4−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
アリールは、フェニルまたはナフチルであり、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族炭素環であり、１個または複数のＮＨ基のＨ原子は、Ｒ^Nによって置き換えられていてもよく、
アリール、フェニルおよびヘテロアリールは、１個または複数の置換基Ｌ^Arで置換されていてもよく、

【0013】

Ｒ^NT2は、ＨおよびＣ_1-6−アルキルからなる基Ｒ^NT2−Ｇ１から選択され、あるいは
Ｒ^NT1およびＲ^NT2は、連結して、Ｃ_3-5−アルキレン基からなる基Ｒ^NT1Ｒ^NT2−Ｇ１から選択される１個の基（１個または２個の−ＣＨ₂−基は、互いに独立に、ＮＲ^N、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）₂によって置き換えられている）（Ｆ、Ｃ_1-4−アルキル、（Ｒ^N）₂Ｎ、ＯＨおよびＣ_1-4−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）を形成し、
Ｌ^Arは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ₂、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、（Ｒ^N）₂Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）、（Ｒ^N）₂Ｎ−およびＣ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−からなる基Ｌ^Ar−Ｇ１から選択され、各アルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨおよびＣ_1-3−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｌ^Pは、ＦおよびＣ_1-3−アルキルからなる基Ｌ^P−Ｇ１から選択され、アルキル基は、１個または複数のＦ原子で置換されていてもよく、
Ｌ^Qは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_3-7−シクロアルキル−、Ｆ₂ＨＣ、Ｆ₃Ｃ、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｆ₂ＨＣ−Ｏ−、Ｆ₃Ｃ−Ｏ−およびＣ_3-7−シクロアルキル−Ｏ−からなる基Ｌ^Q−Ｇ１から選択され、
Ｒ²は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ₂、Ｃ_1-6−アルキル−、Ｃ_1-6−アルケニル−、Ｃ_1-6−アルキニル−、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｓ−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｒ^N）Ｎ−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｏ−、アリール、アリール−Ｏ−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｏ−からなる基Ｒ²−Ｇ１から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_1-3−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_1-3−アルキル−Ｏ−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）₂−、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
アリールは、フェニルまたはナフチルを示し、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族炭素環であり、１個または複数のＮＨ基のＨ原子は、Ｒ^Nによって置き換えられていてもよく、
ヘテロシクリルは、４〜７員の不飽和または飽和炭素環であり、１個もしくは２個の−ＣＨ₂−基は、互いに独立に、ＮＲ^N、Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または−ＣＨ−基は、Ｎによって置き換えられており、
各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、Ｌ^Arから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
ｍは、０、１または２から選択される整数であり、
ｎは、０、１、２、３または４から選択される整数である］
の化合物（任意のその互変異性体および立体異性体を含む）、またはその塩、またはその溶媒和物もしくは水和物に関する。

【0014】

さらなる一態様では、本発明は、一般式Ｉの化合物を調製する方法、およびこれらの方法における新しい中間化合物に関する。
本発明のさらなる一態様は、本発明の一般式Ｉの化合物の塩、特に薬学的に許容されるその塩に関する。
さらなる一態様では、本発明は、本発明の一般式Ｉの１種もしくは複数の化合物、または１種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩を含み、それを１種または複数の不活性な担体および／または希釈剤と一緒に含んでいてもよい医薬組成物に関する。

【0015】

さらなる一態様では、本発明は、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩が患者に投与されることを特徴とする、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態の治療を必要としている患者の疾患または状態を治療する方法に関する。
本発明の別の態様によれば、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩が患者に投与されることを特徴とする、代謝性疾患または障害の治療を必要としている患者の疾患または障害を治療する方法が提供される。

【0016】

本発明の別の態様によれば、本明細書で先および以下に記載される治療方法のための医薬品を製造するための、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
本発明の別の態様によれば、本明細書で先および以下に記載される治療方法において使用するための、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。

【0017】

さらなる一態様では、本発明は、患者のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態の治療を必要としている患者に、治療有効量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を、治療有効量の１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、該患者のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法に関する。
さらなる一態様では、本発明は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態を治療するために、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を、１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて使用することに関する。
さらなる一態様では、本発明は、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、および１種または複数の追加の治療剤を含み、それらを１種または複数の不活性な担体および／または希釈剤と一緒に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
本発明の他の態様は、本明細書で先および以下に記載される明細書および実験部分から、当業者に明らかになる。

【発明を実施するための形態】

【0018】

別段指定されない限り、基、残基および置換基、特に、Ａｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｔ、Ｒ^N、Ｒ^NT1、Ｒ^NT2、Ｌ^Ar、Ｌ^P、Ｌ^Q、ｍおよびｎは、本明細書で先および以下に定義されている。残基、置換基または基が、化合物において、例えばＲ^N、Ｌ^Ar、Ｌ^PまたはＬ^Qとして複数回生じる場合、これらは同じまたは異なる意味を有することができる。本発明の化合物の個々の基および置換基のいくつかの好ましい意味を、本明細書で以下に記載する。これらの定義はどれも、それぞれ互いに組み合わせることができる。
Ｒ¹：
Ｒ¹−Ｇ１：
基Ｒ¹は、好ましくは、本明細書で先および以下に定義される基Ｒ¹−Ｇ１から選択される。

【0019】

Ｒ¹−Ｇ２：
一実施形態によれば、基Ｒ¹は、Ｎ、ＯおよびＳから互いに独立に選択される２個または３個のヘテロ原子を含有する５員の芳香族複素環、ならびに１個または２個のＮ原子を含有する６員の芳香族複素環からなる基Ｒ¹−Ｇ２から選択され、前記５員および６員の芳香族複素環に第２の炭素環が縮合していてもよく、前記第２の炭素環は、不飽和または芳香族であり、５員または６員であり、Ｎ、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記第２の炭素環において、１個または２個の−ＣＨ₂−基は、−Ｎ（Ｒ^N）−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられていてもよく、
前記芳香族複素環および／または前記第２の炭素環おいて、１個または複数のＮＨ基のＨ原子は、Ｒ^Nによって置き換えられていてもよく、
前記芳香族複素環および／または第２の炭素環のそれぞれは、互いに独立に、Ｌ^Arから選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、
前記芳香族複素環または前記第２の炭素環は、基Ｒ²で置換されていてもよい。
Ｒ¹−Ｇ３：
一実施形態によれば、基Ｒ¹は、

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

からなる基Ｒ¹−Ｇ３から選択され、
各環は、１個の置換基Ｌ^Arで置換されていてもよく、各基は、１個の置換基Ｒ²で置換されていてもよい。

【0020】

Ｒ¹−Ｇ３ａ：
一実施形態によれば、基Ｒ¹は、

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

からなる基Ｒ¹−Ｇ３ａから選択され、
各環は、１個の置換基Ｌ^Arで置換されていてもよく、各基は、１個の置換基Ｒ²で置換されていてもよい。

【0021】

Ｒ¹−Ｇ４：
別の実施形態では、基Ｒ¹は、

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

からなる基Ｒ¹−Ｇ４から選択され、各環は、１個の置換基Ｒ²で置換されていてもよい。

【0022】

Ｒ¹−Ｇ４ａ：
別の実施形態では、基Ｒ¹は、

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

からなる基Ｒ¹−Ｇ４ａから選択され、各環は、１個の置換基Ｒ²で置換されていてもよい。

【0023】

Ｒ¹−Ｇ５：
別の実施形態では、基Ｒ¹は、

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

からなる基Ｒ¹−Ｇ５から選択され、
Ｒ²は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_2-4−アルケニル、Ｃ_3-5−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_1-4−アルキル、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ_1-4−アルキル）、−Ｎ（Ｃ_1-4−アルキル）₂、テトラヒドロピラニル、ベンジル、フェニル、ピリジニル、チオフェニルおよびチアゾリルからなる群から選択され、
各アルキル基は、１〜３個のＦ原子、または１個のＯＨ、−ＯＣＨ₃もしくはテトラヒドロピラニル基で置換されていてもよく、
各フェニル基は、Ｆ、Ｂｒ、Ｉまたは−ＯＣＨ₃で置換されていてもよい。

【0024】

Ｒ¹−Ｇ５ａ：
別の実施形態では、基Ｒ¹は、

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

からなる基Ｒ¹−Ｇ５ａから選択され、Ｒ²は、Ｃｌ、Ｃ_1-4−アルキル、シクロプロピルおよびＣＦ₃からなる群から選択される。

【0025】

Ｒ^N
Ｒ^N−Ｇ１：
基Ｒ^Nは、好ましくは、本明細書で先および以下に定義される基Ｒ^N−Ｇ１から選択される。
Ｒ^N−Ｇ２：
別の実施形態では、基Ｒ^Nは、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、メチルカルボニルおよびメチルスルホニルからなる基Ｒ^N−Ｇ２から選択される。
Ｒ^N−Ｇ３：
別の実施形態では、基Ｒ^Nは、Ｈ、メチル、メチルカルボニルおよびメチルスルホニルからなる基Ｒ^N−Ｇ３から選択される。
Ｒ^N−Ｇ４：
別の実施形態では、基Ｒ^Nは、Ｈおよびメチルからなる基Ｒ^N−Ｇ４から選択される。
Ａｒ：
Ａｒ−Ｇ１：
基Ａｒは、好ましくは、本明細書で先および以下に定義される基Ａｒ−Ｇ１から選択される。

【0026】

Ａｒ−Ｇ２：
一実施形態では、基Ａｒは、フェニル環、テトラゾリル環、１個または２個のＮ原子を含有する６員の芳香族複素環、ならびにＮ、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員の芳香族複素環からなる基Ａｒ−Ｇ２から選択され、第２の炭素環は、前記フェニル環または前記芳香族複素環に縮合していてもよく、不飽和または芳香族であり、５員または６員であり、Ｎ、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記第２の炭素環において、１個または２個の−ＣＨ₂−基は、−Ｎ（Ｒ^N）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられていてもよく、
前記芳香族複素環および／または前記第２の炭素環において、１個または複数のＮＨ基のＨ原子は、Ｒ^Nによって置き換えられていてもよく、
前記フェニル環、芳香族複素環および第２の炭素環のそれぞれは、Ｌ^Arから選択される１個または複数の置換基で互いに独立に置換されていてもよく、
前記フェニル環、テトラゾリル環、芳香族複素環または第２の炭素環は、基Ｔで置換されていてもよい。

【0027】

Ａｒ−Ｇ２ａ：
別の実施形態では、基Ａｒは、フェニル環、テトラゾリル環、１個または２個のＮ原子を含有する６員の芳香族複素環、ならびにＮ、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員の芳香族複素環からなる基Ａｒ−Ｇ２ａから選択され、前記フェニル環、テトラゾリル環または芳香族複素環は、基Ｔで置換されていてもよく、前記フェニル環およびヘテロ芳香族炭素環は、Ｌ^Arから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
前記ヘテロ芳香族炭素環において、１個または複数のＮＨ基のＨ原子は、Ｒ^Nによって置き換えられていてもよい。

【0028】

Ａｒ−Ｇ２ｂ：
別の実施形態では、基Ａｒは、フェニル環、Ｎ、ＯまたはＳから互いに独立に選択される２個または３個のヘテロ原子を含有する５員の芳香族複素環、ならびに１個または２個のＮ原子を含有する６員の芳香族複素環からなる基Ａｒ−Ｇ２ｂから選択され、第２の炭素環は、前記フェニル環または前記芳香族複素環に縮合しており、不飽和または芳香族であり、５員または６員であり、Ｎ、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記第２の炭素環において、１個または２個の−ＣＨ₂−基は、−Ｎ（Ｒ^N）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられていてもよく、
前記芳香族複素環および／または前記第２の環において、１個または複数のＮＨ基のＨ原子は、Ｒ^Nによって置き換えられていてもよく、
前記フェニル環、芳香族複素環および第２の炭素環のそれぞれは、Ｌ^Arから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
前記フェニル環、芳香族複素環または第２の炭素環は、基Ｔで置換されていてもよい。

【0029】

Ａｒ−Ｇ３：
一実施形態では、基Ａｒは、環式基フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニルおよびチアゾリルからなる基Ａｒ−Ｇ３から選択され、第２の炭素環は、前記環式基に縮合していてもよく、シクロペンテン、シクロヘキセン、ジヒドロピロール、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロオキサジン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、［１，３］ジオキソール、ジヒドロジオキシン、ジヒドロピリミジン、ジヒドロピラジン、ジヒドロピリダジン、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキサゾール、トリアゾールおよびチアゾールからなる群から選択され、前記第２の炭素環において、１個または２個の−ＣＨ₂−基は、−Ｃ（＝Ｏ）−によって置き換えられていてもよく、前記環式基および／または第２の炭素環において、１個または複数の−ＮＨ−基のＨ原子は、互いに独立に、置換基Ｒ^Nによって置き換えられていてもよく、
前述の環のそれぞれは、Ｌ^Arから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
前記環式基または第２の炭素環は、基Ｔで置換されていてもよい。

【0030】

Ａｒ−Ｇ３ａ：
一実施形態では、基Ａｒは、フェニル、テトラゾリル、ならびにピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チエニルおよびチアゾリルから選択される芳香族複素環からなる基Ａｒ−Ｇ３ａから選択され、前記フェニルおよび芳香族複素環は、Ｌ^Arから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、前記フェニル、テトラゾリルまたは芳香族複素環は、基Ｔで置換されていてもよい。

【0031】

Ａｒ−Ｇ３ｂ：
一実施形態では、基Ａｒは、フェニル、ならびにピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チエニル、チアゾリルおよびトリアゾリル環から選択される芳香族複素環からなる基Ａｒ−Ｇ３ｂから選択され、第２の炭素環は、前記フェニルまたは芳香族複素環に縮合しており、シクロペンテン、シクロヘキセン、ジヒドロピロール、ピロール、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロオキサジン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、［１，３］ジオキソール、ジヒドロジオキシン、ジヒドロピリミジン、ジヒドロピラジン、ジヒドロピリダジン、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキサゾール、トリアゾールおよびチアゾールからなる群から選択され、前記第２の炭素環において、１個または２個の−ＣＨ₂−基は、−Ｃ（＝Ｏ）−によって置き換えられていてもよく、前記芳香族複素環および／または第２の炭素環において、１個または複数の−ＮＨ−基のＨ原子は、置換基Ｒ^Nによって互いに独立に置き換えられていてもよく、
前述の環のそれぞれは、Ｌ^Arから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
前記フェニル環、芳香族複素環または第２の炭素環は、基Ｔで置換されていてもよい。

【0032】

Ａｒ−Ｇ４：
一実施形態では、基Ａｒは、環式基フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、チアゾリル、［１，２，３］トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、テトラゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダン−１−オニル、インドリル、２，３−ジヒドロ−インドリル、キノキサリニル、キノリニル、３Ｈ−キナゾリン−４−オニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、イソインドール−１，３−ジオニル、１，３−ジヒドロ−インドール−２−オニル、１Ｈ−インダゾリルおよびインダニルからなる基Ａｒ−Ｇ４から選択され、前述の基において、１個または複数の−ＮＨ−基のＨ原子は、置換基Ｒ^Nによって互いに独立に置き換えられていてもよく、各環は、Ｌ^Arから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
前述の環式基は、基Ｔで置換されていてもよい。

【0033】

Ａｒ−Ｇ５：
別の実施形態では、基Ａｒは、

【化9】

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からなる基Ａｒ−Ｇ５から選択され、先の基において、−ＮＨ−基のＨ原子は、置換基Ｒ^Nによって置き換えられていてもよく、各基は、基Ｔでは置換されておらず、または基Ｔで置換されており、各環は、Ｌ^Arから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、基ＴおよびＬ^Arは、本明細書で先および以下に定義されている。

【0034】

Ａｒ−Ｇ５ａ：
別の実施形態では、基Ａｒは、

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

からなる基Ａｒ−Ｇ５ａから選択され、先の基において、−ＮＨ−基のＨ原子は、置換基Ｒ^Nによって置き換えられていてもよく、各基は、基Ｔでは置換されておらず、または基Ｔで置換されており、各環は、Ｌ^Arから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、基ＴおよびＬ^Arは、本明細書で先および以下に定義されている。

【0035】

Ａｒ−Ｇ６：
別の実施形態では、基Ａｒは、

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

からなる基Ａｒ−Ｇ６から選択される。

【0036】

Ａｒ−Ｇ６ａ：
別の実施形態では、基Ａｒは、

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

からなる基Ａｒ−Ｇ６ａから選択される。

【0037】

Ａｒ−Ｇ６ｂ：
別の実施形態では、基Ａｒは、

【化13】

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からなる基Ａｒ−Ｇ６ｂから選択される。

【0038】

Ａｒ−Ｇ７ａ：
別の実施形態では、基Ａｒは、

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

からなる基Ａｒ−Ｇ７ａから選択される。

【0039】

Ａｒ−Ｇ７ｂ：
別の実施形態では、基Ａｒは、

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

からなる基Ａｒ−Ｇ７ｂから選択される。

【0040】

Ｔ
Ｔ−Ｇ１：
基Ｔは、好ましくは、本明細書で先および以下に定義される基Ｔ−Ｇ１から選択される。
Ｔ−Ｇ２：
一実施形態によれば、基Ｔは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−からなる基Ｔ−Ｇ２から選択され、各アルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、さらに、基Ｔ−Ｇ２は、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_1-4−アルキル−およびＣ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−Ｃ_1-4−アルキル−からなり、
ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、［１，２，４］トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群から選択され、
ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択され、
前述の基のそれぞれにおいて、−ＣＨ₂−基は、−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｓ（＝Ｏ）₂−から選択される基によって置き換えられていてもよく、
前述の基のそれぞれは、Ｃ_1-3−アルキルから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
フェニルおよびヘテロアリールは、１個または複数の置換基Ｌ^Arで互いに独立に置換されていてもよい。
Ｔ−Ｇ３：
別の実施形態によれば、基Ｔは、ＣＮ、Ｃ_1-3−アルキル−、ＮＣ−Ｃ_1-3−アルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−およびＲ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−からなる基Ｔ−Ｇ３から選択される。
Ｔ−Ｇ４：
別の実施形態によれば、基Ｔは、ＣＮ、Ｈ₃Ｃ−、Ｃ_1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−およびＲ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−からなる基Ｔ−Ｇ４から選択される。

【0041】

Ｒ^NT1
Ｒ^NT1−Ｇ１：
Ｒ^NT1は、好ましくは、本明細書で先および以下に定義される基Ｒ^NT1−Ｇ１から選択される。
Ｒ^NT1−Ｇ２：
別の実施形態では、Ｒ^NT1は、Ｈ、Ｃ_1-3−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−からなる基Ｒ^NT1−Ｇ２から選択され、
各アルキルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、ＯＨ、Ｃ_1-3−アルキル−Ｏ−および（Ｒ^N）₂Ｎからなる群から互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
Ｒ^NT1−Ｇ３：
別の実施形態では、Ｒ^NT1は、Ｈ、Ｃ_1-3−アルキル、Ｃ_1-3−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−からなる基Ｒ^NT1−Ｇ３から選択される。

【0042】

Ｒ^NT2
Ｒ^NT2−Ｇ１：
Ｒ^NT2は、好ましくは、本明細書で先および以下に定義される基Ｒ^NT2−Ｇ１から選択される。
Ｒ^NT2−Ｇ２：
別の実施形態では、Ｒ^NT2は、ＨおよびＣ_1-3−アルキルからなる基Ｒ^NT2−Ｇ２から選択される。
Ｒ^NT1Ｒ^NT2
Ｒ^NT1Ｒ^NT2−Ｇ１：
一実施形態によれば、基Ｒ^NT1およびＲ^NT2は、連結し、本明細書で先および以下に定義される基Ｒ^NT1Ｒ^NT2−Ｇ１から選択される基を形成する。
Ｒ^NT1Ｒ^NT2−Ｇ２：
別の実施形態によれば、基Ｒ^NT1およびＲ^NT2は、連結し、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペラジン−２−オニル、Ｎ−Ｃ_1-3−アルキル−ピペラジニル、Ｎ−Ｃ_1-3−アルキル−ピペラジン−２−オニルおよびＮ−（Ｃ_1-3−アルキル−Ｃ（＝Ｏ））−ピペラジニル（これらは、Ｆ、ＨＯ、Ｃ_1-3−アルキル、Ｃ_1-3−アルキル−Ｏ−および（Ｒ^N）₂Ｎからなる群から互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）からなる基Ｒ^NT1Ｒ^NT2−Ｇ２から選択される基を形成する。

【0043】

Ｌ^Ar：
Ｌ^Ar−Ｇ１：
基Ｌ^Arは、好ましくは、本明細書で先および以下に定義される基Ｌ^Ar−Ｇ１から選択される。
Ｌ^Ar−Ｇ２：
別の実施形態では、基Ｌ^Arは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_1-3−アルキル−、Ｃ_1-3−アルキル−Ｏ−、Ｈ₂Ｎ−、Ｃ_1-3−アルキル−ＮＨ−および（Ｃ_1-3−アルキル）₂Ｎ−からなる基Ｌ^Ar−Ｇ２から選択され、Ｃ_1-3−アルキル−およびＣ_1-3−アルキル−Ｏ−基は、１個または複数のＦ原子で置換されていてもよい。
Ｌ^Ar−Ｇ３：
別の実施形態では、基Ｌ^Arは、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、Ｈ₃Ｃ−、Ｆ₃Ｃ−、ＨＦ₂Ｃ−、Ｈ₃Ｃ−Ｏ−、ＨＦ₂Ｃ−Ｏ−、Ｆ₃Ｃ−Ｏ−からなる基Ｌ^Ar−Ｇ３から選択される。

【0044】

Ｒ²：
Ｒ²−Ｇ１：
基Ｒ²は、好ましくは、本明細書で先および以下に定義される基Ｒ²−Ｇ１から選択される。
Ｒ²−Ｇ２：
一実施形態によれば、基Ｒ²は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_1-6−アルキル−、Ｃ_1-6−アルケニル−、Ｃ_1-6−アルキニル−、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｓ−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−Ｃ_1-4−アルキル−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｃ_1-3−アルキル−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）₂−Ｃ_1-4−アルキル−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_1-4−アルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｏ−、フェニルおよびヘテロアリールからなる基Ｒ²−Ｇ２から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_1-3−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_1-3−アルキル−Ｏ−、フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリルおよびチエニルからなる群から選択され、
ヘテロシクリルは、ピロリジン−２−オニル、ピペリジン−２−オニル、ピペラジン−２−オニル、モルホリニル、モルホリン−３−オニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、そのそれぞれは、Ｃ_1-3−アルキルから互いに独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、
フェニルおよびヘテロアリールは、１個または複数の置換基Ｌ^Arで互いに独立に置換されていてもよい。

【0045】

Ｒ²−Ｇ３：
一実施形態によれば、基Ｒ²は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ_1-6−アルキル−、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｃ_1-3−アルキル−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_1-4−アルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｏ−、フェニルおよびヘテロアリールからなる基Ｒ²−Ｇ３から選択され、各アルキルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、Ｈ₃Ｃ−、ＨＯ−、Ｈ₃Ｃ−Ｏ−、フェニルおよびヘテロシクリルから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニルおよびチアゾリルからなる群から選択され、
ヘテロシクリルは、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、そのそれぞれは、１個または２個のＨ₃Ｃ−基で置換されていてもよく、
フェニルおよびヘテロアリールは、１個の置換基Ｌ^Arで置換されていてもよい。

【0046】

Ｒ²−Ｇ３ａ：
別の実施形態によれば、基Ｒ²は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＣ−、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｆ₃Ｃ−、Ｆ₃Ｃ−Ｈ₂Ｃ−、シクロプロピル、シクロブチル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-3−アルキル−Ｏ−、チエニル、ピリジルおよびフェニルからなる基Ｒ²−Ｇ３ａから選択され、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ₃またはＯＣＨ₃で一置換されていてもよい。

【0047】

Ｒ²−Ｇ４：
別の実施形態によれば、基Ｒ²は、Ｆ、Ｃｌ、ＮＣ−、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｆ₃Ｃ−、シクロプロピル、シクロブチル、Ｃ_1-3−アルキル−Ｏ−、チエニルおよびフェニルからなる基Ｒ²−Ｇ４から選択され、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ₃またはＯＣＨ₃で一置換されていてもよい。
Ｒ²−Ｇ４ａ：
別の実施形態によれば、基Ｒ²は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＣ−、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｆ₃Ｃ−、Ｆ₃Ｃ−Ｈ₂Ｃ−、シクロプロピル、シクロブチル、Ｃ_1-3−アルキル−Ｏ−、チエニルおよびフェニルからなる基Ｒ²−Ｇ４ａから選択され、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ₃またはＯＣＨ₃で一置換されていてもよい。

【0048】

Ｌ^P：
Ｌ^P−Ｇ１：
基Ｌ^Pは、好ましくは、本明細書で先および以下に定義される基Ｌ^P−Ｇ１から選択される。
Ｌ^P−Ｇ２：
別の実施形態では、基Ｌ^Pは、Ｆおよびメチルからなる基Ｌ^P−Ｇ２から選択される。
Ｌ^P−Ｇ３：
別の実施形態では、基Ｌ^Pは、Ｆからなる基Ｌ^P−Ｇ３から選択される。

【0049】

Ｌ^Q：
Ｌ^Q−Ｇ１：
基Ｌ^Qは、好ましくは、本明細書で先および以下に定義される基Ｌ^Q−Ｇ１から選択される。
Ｌ^Q−Ｇ２：
別の実施形態では、基Ｌ^Qは、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、Ｈ₃Ｃ−、Ｆ₂ＨＣ、Ｆ₃Ｃ、Ｈ₃Ｃ−Ｏ−、Ｆ₂ＨＣ−Ｏ−およびＦ₃Ｃ−Ｏ−からなる基Ｌ^Q−Ｇ２から選択される。
Ｌ^Q−Ｇ３：
別の実施形態では、基Ｌ^Qは、ＦおよびＨ₃Ｃ−からなる基Ｌ^Q−Ｇ３から選択される。
Ｌ^Q−Ｇ４：
別の実施形態では、基Ｌ^Qは、Ｆからなる基Ｌ^Q−Ｇ４から選択される。
ｍ：
添え字ｍは、０、１または２から選択される整数である。
一実施形態によれば、添え字ｍは、１または２であり、特に１である。
別の実施形態によれば、添え字ｍは、０である。
ｎ：
添え字ｎは、０、１、２、３または４から選択される整数である。
一実施形態によれば、添え字ｎは、１または２であり、特に１である。
別の実施形態によれば、添え字ｎは、０である。
式Ｉの化合物の以下の好ましい実施形態は、一般式Ｉ．１〜Ｉ．４を使用して記載され、この場合、任意の互変異性体および立体異性体、その溶媒和物、水和物および塩、特に薬学的に許容されるその塩が包含される。

【0050】

【化16】

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基Ｒ¹およびＡｒは、本明細書で先および以下に定義されている。

【0051】

本発明の好ましい下位の実施形態の例は、以下の表に記載されており、各実施形態の各置換基は、本明細書で先に記載した定義に従って定義され、式Ｉのすべての他の置換基は、本明細書で先に記載した定義に従って定義される。

【0052】

【表1】

[この文献は図面を表示できません]

【0053】

特に好ましい化合物（それらの互変異性体および立体異性体を含む）、その塩、または任意のその溶媒和物もしくは水和物は、以下の実験部分に記載される。

【0054】

以下の化合物を、本発明の化合物（任意のその互変異性体および立体異性体を含む）、またはその塩、またはその溶媒和物もしくは水和物の例として列挙する。

【化17】

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【0055】

本発明の化合物およびそれらの中間体は、当業者に公知の、有機合成の文献に記載されている合成法を使用して得ることができる。好ましくは、化合物は、以下により完全に説明される調製方法と同様にして、特に実験部分に記載されるようにして得られる。場合によっては、反応スキームの実施に採用される順序は、変わり得る。当業者には公知であるが、ここに詳述されていないこれらの反応の変形体を使用することもできる。本発明の化合物を調製する一般的な方法は、以下のスキームを研究することにより当業者に明らかとなろう。出発化合物は、市販されており、または文献もしくは本明細書に記載の方法によって調製することができ、または同様もしくは類似の方式で調製することができる。反応を実施する前に、化合物の任意の対応する官能基を、従来の保護基を使用して保護することができる。これらの保護基は、当業者によく知られている方法を使用して、反応順序内の適切な段階で再度切断することができる。

【0056】

本発明の化合物Ｉは、スキーム１に概説した通り、主に構成要素１〜５から構築することができる。Ｒ¹、Ｌ^P、Ｌ^Q、ｍ、ｎおよびＡｒは、本明細書で先および以下に定義の通りの意味を有する。構成要素１〜５は、市販されているか、もしくはその合成が報告されている公知の化合物であり、または本明細書もしくは関連化合物に関する文献に記載されている手順と同様にして合成することができる。構成要素を連結させる順序は変えることができ、最も有効な方法は、構成要素の正確な修飾および連結する基の反応性に応じて決まり、それぞれによって変わり得る。原則として、連結させるそれぞれの順序のほとんどを想定することができるが、これらの場合のほとんどにおいて、構成要素１を構成要素２と組み合わせた後、構成要素３を結合させ、最後に、構成要素５を既に有していてもよい化合物４を結合させるのが好ましい。個々の１個の残基を変えるため、または特定の標的化合物を合成するために、手順を変更する方が適していることがある。
スキーム1

【0057】

【化18】

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【0058】

本発明の化合物（Ｉ）またはそれらに至るまでの中間体のピペリジンのＮ原子に残基Ｒ¹を結合させる一般的な方法を、スキーム２に概説する。Ｒ¹、Ｌ^pおよびｎは、本明細書で先および以下に定義される通りの意味を有する。反応は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ₂Ｃ_1-4−アルキル、ＳＯ₂アリールおよびＮＯ₂などの脱離基を担持する複素芳香族上の典型的な求核性置換として実施することができる。反応パートナーを、好ましくは、ある程度の弱塩基、例えばＮａ₂ＣＯ₃、Ｋ₂ＣＯ₃またはＣｓ₂ＣＯ₃、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、１，８−ジアザビシクロ（diazabicylo）［５．４．０］ウンデカ−７−エンの存在下で、トルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシドまたはその混合物中、２０〜２２０℃で、従来の加熱またはマイクロ波による加熱によってカップリングさせる。あるいは、ピペリジン２’を、求電子試薬１’を添加する前に、強塩基、例えばブチルリチウム、ＮａＨまたはＫＨで脱プロトン化することによって、対応する金属ピペリジドに変換することができる。

【0059】

特定の場合には、カップリングのための触媒として遷移金属を使用することは、有益であり、または必須の場合もある。そのとき、化合物１’の脱離基Ｘは、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ₂ＣＨ₃、ＯＳＯ₂トリルおよびＯＳＯ₂ＣＦ₃である。反応は、好ましくは銅またはパラジウムをベースとする、遷移金属由来の触媒を用いて好ましくは実施される。触媒は、遷移金属の元素形態、例えば木炭担持パラジウムまたはパラジウムのナノ粒子、遷移金属の塩、例えばＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ、ＣｕＩ、Ｃｕ（Ｏ₃ＳＣＦ₃）₂、Ｃｕ（Ｏ₂ＣＣＨ₃）₂、ＰｄＣｌ₂、ＰｄＢｒ₂、Ｐｄ（Ｏ₂ＣＣＨ₃）₂およびＰｄ（Ｏ₂ＣＣＦ₃）₂、または遷移金属の錯体、例えばＰｄ₂（ジベンジリデンアセトン）₃であってよく、これらはすべて、追加のリガンド、例えばホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、置換されていてもよいビフェニル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンまたはビフェニル−ジシクロヘキシルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィニル）−１，１’−ビナフチル、１，３−二置換イミダゾールまたはイミダゾリジンカルベン、ホスファイト、１，３−ジケトン、ニトリルまたはアルケンと組み合わせてもよい。カップリング反応は、好ましくは、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕ、ＬｉＮ（ＳｉＭｅ₃）₂、Ｋ₂ＣＯ₃、Ｃｓ₂ＣＯ₃またはＫ₃ＰＯ₄などの塩基の存在下で、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ｔＢｕＯＨまたはその混合物中、０〜１８０℃で実施される。
あるいは、化合物６または化合物Ｉに至るまでの任意の他の中間体または化合物Ｉ自体における、［１，２，４］オキサジアゾールおよび［１，２，４］トリアゾールなどの特定の残基Ｒ¹は、例えば実験部分に記載の通り、それぞれ化合物２’または別の対応する中間体、およびＮ−ヒドロキシアミジンまたはＮ−アミノアミジンの対応するシアンアミドから構築することができる。
スキーム2

【0060】

【化19】

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ピペリジンとシクロプロピルアミン断片との連結は、好ましくは還元的アミノ化によって、６’などのピペリジノンおよびシクロプロピルアミン（３）（スキーム３）から確立される。Ｒ¹、Ｌ^Pおよびｎは、本明細書で先および以下に定義の通りの意味を有する。適切な還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの錯体金属水素化物であってよく、これらは任意選択により、遷移金属触媒、例えば炭素上パラジウムまたはラネーＮｉの存在下で用いられる酸、例えば酢酸、または水素と組み合わせて使用される。
スキーム3

【0061】

【化20】

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【0062】

化合物ＩまたはＩに至るまでの任意の中間体における、カルボン酸の炭素原子とシクロプロピル基を担持するＮのアミド連結は、公知の多数の方法および戦略を用いる有機合成では通常の変換である（スキーム４）。Ｒ¹、Ｌ^P、Ｌ^Q、ｍ、ｎおよびＡｒは、本明細書で先および以下に定義の通りの意味を有する。カルボン酸は、アミンと結合するのに十分に反応性の誘導体に、別個の反応ステップで、または原位置で変換することができる。先の手順に適したカルボン酸の誘導体は、例えば、カルボン酸塩化物、フッ化物、シアニド、無水物、無水混合物、イミダゾリド、オキシベンゾトリアゾリド、ペンタフルオロフェニルエステルまたは４−ニトロフェニルエステルであり得る。カルボン酸の原位置での活性化は、例えば、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートまたは２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを用いて達成することができる。カップリングは、好ましくは塩基の存在下で、例えばエチル−ジイソプロピル−アミン、トリエチルアミン、イミダゾール、ピリジン、炭酸カリウムもしくは酸化カルシウム、および／または別の添加剤、例えば４−ジメチルアミノピリジンもしくは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で、好ましくはテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、エーテル、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ベンゼン、ヘキサンおよびその混合物から選択される溶媒中、好ましくは−１０〜１４０℃で実施される。
スキーム4

【0063】

【化21】

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【0064】

ＩまたはＩに至るまでの中間体のベンズアミド部分、例えば化合物９へのＡｒの結合は、スキーム５に図示した通りにして達成することができる。Ｌ^Q、ｍおよびＡｒは、本明細書で先および以下に定義の通りの意味を有する。化合物９は、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ₃ＣＳＯ₃、Ｈ₃ＣＳＯ₃およびＰｈＳＯ₃などの脱離基を有する求電子成分として用いられ、Ａｒは、金属または擬金属基を有する求核性パートナー、例えばＢ（ＯＨ）₂、ＢＦ₃Ｋ、Ｂ（ＯＣＭｅ₂ＣＭｅ₂Ｏ）、ＺｎＣｌ、ＺｎＢｒおよびＺｎＩである。２つの成分のカップリングは、好ましくは、Ｆｅ、Ｃｕ、ＮｉまたはＰｄから導出される遷移金属種によって媒介される。活性触媒は、リガンド、例えばホスフィン、例えばトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、置換されていてもよいビフェニル−ジシクロヘキシルホスフィンまたはビフェニル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン、トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィンまたはトリフリルホスフィン、ホスファイト、１，３−二置換イミダゾール（imdiazole）またはイミダゾリジンカルベン、ジベンジリデンアセトン、アリルまたはニトリルとの遷移金属、遷移金属の元素形態、例えば炭素上ＰｄまたはＦｅもしくはＰｄのナノ粒子、塩、例えばフッ化物、塩化物、臭化物、酢酸塩、トリフレートもしくはトリフルオロ酢酸塩、または列挙した異なる化学種の組合せとの錯体であり得る。ハロゲン塩、例えばＬｉＣｌ、ＫＦおよびｎＢｕ₄ＮＦなどの、求電子試薬および求核試薬添加物の性質に応じて、水酸化物供給源、例えばＫＯＨ、Ｋ₂ＣＯ₃、銀塩、例えばＡｇ₂ＯおよびＡｇ（Ｏ₃ＳＣＦ₃）₂、ならびに／またはＣｕ塩、例えば銅チオフェン−２−カルボキシレートが有利であり、または必須の場合もある。カップリングは、好ましくは、ベンゼン、トルエン、エーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アルコール、水またはその混合物中、−１０〜１８０℃で実施される。２つの構成要素の反応性は、反転することができ、すなわち化合物９を、金属または擬金属残基を担持する求核試薬にし、Ａｒを、脱離基を担持する求電子試薬にすると、類似の反応条件下で同じ生成物が得られる。
スキーム5

【0065】

【化22】

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【0066】

提示した合成経路は、保護基の使用によって変わり得る。例えば、ヒドロキシ、カルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノまたはイミノなどの存在する反応基は、従来の保護基によって反応中に保護することができ、この保護基は、反応後に再度切断される。それぞれの官能基に適した保護基およびそれらの除去は、当業者に周知であり、有機合成の文献に記載されている。
一般式Ｉの化合物は、前述の通り、それらの鏡像異性体および／またはジアステレオマーに分割することができる。したがって、例えばシス／トランス混合物は、それらのシスおよびトランス異性体に分割することができ、ラセミ化合物は、それらの鏡像異性体に分離することができる。
シス／トランス混合物は、例えばクロマトグラフィーによって、そのシスおよびトランス異性体に分割することができる。ラセミ体として生じる一般式Ｉの化合物は、それ自体公知の方法によってそれらの光学対掌体に分離することができ、一般式Ｉの化合物のジアステレオマー混合物は、それ自体公知の方法、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化を使用して、それらの異なる物理化学特性を利用することによって、それらのジアステレオマーに分割することができる。その後、得られた化合物がラセミ体である場合、それらは前述の通り鏡像異性体に分割することができる。

【0067】

ラセミ体は、好ましくは、カラムクロマトグラフィーでキラル相によって、または光学的に活性な溶媒から結晶化させることによって、またはラセミ化合物との塩もしくはエステルもしくはアミドなどの誘導体を形成する光学的に活性な物質と反応させることによって分割される。塩は、塩基性化合物については鏡像異性的に純粋な酸を用いて、酸性化合物については鏡像異性的に純粋な塩基を用いて形成することができる。ジアステレオマー誘導体は、鏡像異性的に純粋な補助化合物、例えば酸、それらの活性化誘導体またはアルコールを用いて形成される。こうして得られた塩または誘導体のジアステレオマー混合物の分離は、それらの異なる物理化学特性、例えば可溶性の差異を利用することによって達成できる。遊離対掌体は、適切な薬剤の作用によって、純粋なジアステレオマー塩または誘導体から放出させることができる。かかる目的で一般的に使用される光学的に活性な酸は、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル（ditoloyl）酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、カンファースルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸またはキナ酸のＤおよびＬ形態である。補助残基として適用できる光学的に活性なアルコールは、例えば（＋）または（−）−メントールであってよく、アミドの光学的に活性なアシル基は、例えば（＋）−または（−）−メンチルオキシカルボニルであってよい。
前述の通り、式Ｉの化合物は、塩に変換することができ、特に製薬上の使用のために、薬学的に許容される塩に変換することができる。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その酸塩または塩基塩を生成することによって修飾される、開示の化合物の誘導体を指す。

【0068】

用語および定義
本明細書で具体的に定義されていない用語は、本開示および状況に照らして当業者によって与えられるであろう意味を有するべきである。しかし本明細書で使用される場合、以下の用語は、反対のことが特定されない限り示される意味を有し、以下の慣例に従う。
用語「本発明による化合物（複数可）」、「式Ｉの化合物（複数可）」、「本発明の化合物（複数可）」等は、本発明の式Ｉの化合物（それらの互変異性体、立体異性体を含む）およびその混合物、ならびにその塩、特に薬学的に許容されるその塩、ならびにかかる化合物の溶媒和物および水和物（かかる互変異性体、立体異性体およびその塩の溶媒和物および水和物を含む）を示す。
用語「治療」および「治療する」は、防止的、すなわち予防的、または治療的、すなわち治癒的および／もしくは緩和的な治療の両方を包含する。したがって、用語「治療」および「治療する」は、前記状態を、特に明白な形態で既に発症している患者の治療的な治療を含む。治療的な治療は、特定の徴候の症状を軽減するための対症療法、あるいは徴候の状態を逆行もしくは部分的に逆行させ、または疾患の進行を停止もしくは緩徐するための原因治療であってもよい。したがって、本発明の組成物および方法は、例えば、長期にわたる治療的な治療として、ならびに長期療法のために使用することができる。さらに、用語「治療」および「治療する」は、予防治療を含み、すなわち本明細書で先に列挙した状態を発症する危険性がある患者を治療し、したがって前記危険性を低減することを含む。

【0069】

本発明が治療を必要としている患者に言及する場合、本発明は、主に哺乳動物、特にヒトの治療に関する。
用語「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患もしくは状態を治療もしくは予防し、（ｉｉ）特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状を減弱、寛解もしくは排除し、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の発症を予防もしくは遅延する、本発明の化合物の量を意味する。
用語「モジュレートされる」または「モジュレートする」または「モジュレート（複数可）」は、本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、本発明の１種または複数の化合物を用いてＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９を活性化することを指す。
用語「媒介される」または「媒介」または「媒介する」は、本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、（ｉ）特定の疾患もしくは状態の予防を含む治療、（ｉｉ）特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の減弱、寛解もしくは排除、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の発症の予防もしくは遅延を指す。

【0070】

用語「置換されている」は、本明細書で使用される場合、指定の原子、ラジカルまたは部分上の任意の１個または複数の水素が、原子の正常な原子価を超えないという条件で、指示された群から選択されるもので置き換えられていること、およびその置換によって、許容される安定性を有する化合物が得られることを意味する。
以下に定義の基、ラジカルまたは部分において、炭素原子の数は、基に先行してしばしば特定され、例えばＣ_1-6−アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはアルキルラジカルを意味する。一般に、２つ以上のサブグループを含む基では、最後の名称のサブグループがラジカルの結合点であり、例えば、置換基「アリール−Ｃ_1-3−アルキル−」は、Ｃ_1-3−アルキル基に結合しているアリール基を意味し、後者のアルキル基は、コアに、または置換基が結合している基に結合している。

【0071】

本発明の化合物が、化学名の形態で、式として図示されている場合、もし任意の矛盾が生じたら、式が優先するものとする。
アスタリスクは、結合を示す下位式において使用することができ、この結合は、定義の通りコア分子につながっている。
置換基の原子の命数法では、コアに最も近い、または置換基が結合している基に最も近い原子から出発する。
例えば、用語「３−カルボキシプロピル基」は、以下の置換基を表し、

【化23】

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ここで、カルボキシ基は、プロピル基の第３の炭素原子に結合している。

【0072】

用語「１−メチルプロピル−」、「２，２−ジメチルプロピル−」または「シクロプロピルメチル−」基は、以下の基を表す。

【化24】

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アスタリスクは、結合を示す下位式において使用することができ、この結合は、定義の通りコア分子につながっている。
基の定義において、用語「各Ｘ、ＹおよびＺ基は、〜で置換されていてもよい」等は、各基Ｘ、各基Ｙおよび各基Ｚが、それぞれ別個の基として、または構成された基のそれぞれ一部として、定義の通り置換され得ることを示す。例えば、定義「Ｒ^exは、Ｈ、Ｃ_1-3−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキルまたはＣ_1-3−アルキル−Ｏ−を示し、各アルキル基は、１個または複数のＬ^exで置換されていてもよい」等は、アルキルという用語を含む前述の基のそれぞれにおいて、すなわち基Ｃ_1-3−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ_1-3−アルキルおよびＣ_1-3−アルキル−Ｏ−のそれぞれにおいて、アルキル部分が、定義の通りＬ^exで置換され得ることを意味する。

【0073】

具体的に示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、所与の化学式または名称は、互変異性体ならびにすべての立体異性体、光学異性体および幾何異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体等）およびそのラセミ体、ならびに異なる割合の別個の鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、またはかかる異性体および鏡像異性体が存在する先の形態のいずれかの混合物、ならびに薬学的に許容されるその塩を含む塩、ならびに遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含む、例えば水和物などのその溶媒和物を包含するものとする。
句「薬学的に許容される」は、良好な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症なしにヒトおよび動物の組織に接触させて使用するのに適しており、妥当な損益比に見合う化合物、材料、組成物および／または剤形を指すために本明細書で用いられる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その酸塩または塩基塩を生成することによって修飾される、開示の化合物の誘導体を指す。
例えば、本発明の化合物を精製または単離するのに有用な酸の塩（例えばトリフルオロ酢酸塩）も、本発明の一部を構成する。
用語ハロゲンは、一般に、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を示す。

【0074】

ｎが整数１〜ｎである用語「Ｃ_1-n−アルキル」（単独、または別のラジカルと組み合わせられる）は、１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式の飽和した分岐または直鎖炭化水素ラジカルを示す。例えば、用語Ｃ_1-5−アルキルは、ラジカルＨ₃Ｃ−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、Ｈ₃Ｃ−Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ（ＣＨ₃）−およびＨ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）−を包含する。
ｎが整数１〜ｎである用語「Ｃ_1-n−アルキレン」（単独、または別のラジカルと組み合わせられる）は、１〜ｎ個の炭素原子を含有する非環式の直鎖または分岐鎖の二価のアルキルラジカルを示す。例えば、用語Ｃ_1-4−アルキレンには、−（ＣＨ₂）−、−（ＣＨ₂−ＣＨ₂）−、−（ＣＨ（ＣＨ₃））−、−（ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂）−、−（Ｃ（ＣＨ₃）₂）−、−（ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃））−、−（ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂）−、−（ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃））−、−（ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂）−、−（ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃））−、−（ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−ＣＨ₂）−、−（ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂）−、−（ＣＨ₂−Ｃ（ＣＨ₃）₂）−、−（Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＣＨ₂）−、−（ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ（ＣＨ₃））−、−（ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃））−、−（ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）−ＣＨ₂）−、−（ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃））−、−（ＣＨＣＨ（ＣＨ₃）₂）−および−Ｃ（ＣＨ₃）（ＣＨ₂ＣＨ₃）−が含まれる。

【0075】

用語「Ｃ_2-n−アルケニル」は、少なくとも２つの炭素原子を有する「Ｃ_1-n−アルキル」に関する定義において定義される基の炭素原子の少なくとも２つが、二重結合によって互いに結合している場合、その基に対して使用される。例えば、用語Ｃ_2-3−アルケニルには、−ＣＨ＝ＣＨ₂、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂が含まれる。
用語「Ｃ_2-n−アルケニレン」は、少なくとも２つの炭素原子を有する「Ｃ_1-n−アルキレン」に関する定義において定義される基の炭素原子の少なくとも２つが、二重結合によって互いに結合している場合、その基に対して使用される。例えば、用語Ｃ_2-3−アルケニレンには、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−が含まれる。
用語「Ｃ_2-n−アルキニル」は、少なくとも２つの炭素原子を有する「Ｃ_1-n−アルキル」に関する定義において定義される基の炭素原子の少なくとも２つが、三重結合によって互いに結合している場合、その基に対して使用される。例えば、用語Ｃ_2-3−アルキニルには、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−Ｃ≡ＣＨが含まれる。

【0076】

用語「Ｃ_2-n−アルキニレン」は、少なくとも２つの炭素原子を有する「Ｃ_1-n−アルキレン」に関する定義において定義される基の炭素原子の少なくとも２つが、三重結合によって互いに結合している場合、その基に対して使用される。例えば、用語Ｃ_2-3−アルキニレンには、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｃ≡Ｃ−が含まれる。
用語「Ｃ_3-n−カルボシクリル」は、単独で、または別のラジカルと組み合わせて使用される場合、３〜ｎ個のＣ原子を有する単環式、二環式または三環式の、飽和または不飽和の炭化水素ラジカルを示す。炭化水素ラジカルは、好ましくは、非芳香族である。好ましくは、３〜ｎ個のＣ原子は、１個または２個の環を形成する。二環式または三環式環系の場合、その環は、単結合によって互いに結合することができ、または縮合していてもよく、またはスピロ環系もしくは架橋環系を形成することができる。例えば、用語Ｃ_3-10−カルボシクリルには、Ｃ_3-10−シクロアルキル、Ｃ_3-10−シクロアルケニル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロインデニル、デカヒドロナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチルが含まれる。最も好ましくは、用語Ｃ_3-n−カルボシクリルは、Ｃ_3-n−シクロアルキル、特にＣ_3-7−シクロアルキルを示す。

【0077】

ｎが整数４〜ｎである用語「Ｃ_3-n−シクロアルキル」（単独、または別のラジカルと組み合わせられる）は、３〜ｎ個のＣ原子を含有する環式の飽和した非分岐の炭化水素ラジカルを示す。環式基は、単環、二環、三環またはスピロ環式、最も好ましくは単環式であってよい。かかるシクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ［３．２．１．］オクチル、スピロ［４．５］デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチル等が含まれる。
二環式という用語は、スピロ環を含む。
ｎが整数３〜ｎである用語「Ｃ_3-n−シクロアルケニル」（単独、または別のラジカルと組み合わせられる）は、少なくとも２つが二重結合によって互いに結合している３〜ｎ個のＣ原子を有する、環式の、不飽和であるが非芳香族の非分岐炭化水素ラジカルを示す。例えば、用語Ｃ_3-7−シクロアルケニルには、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニルおよびシクロヘプタトリエニルが含まれる。

【0078】

用語「アリール」は、本明細書で単独で、または別のラジカルと組み合わせて使用される場合、６個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族の単環式基を示し、この基は、芳香族、飽和または不飽和であり得る第２の５員または６員の炭素環式基にさらに縮合していてもよい。アリールには、それに限定されるものではないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロナフチルが含まれる。より好ましくは、用語「アリール」は、本明細書で単独で、または別のラジカルと組み合わせて使用される場合、フェニルまたはナフチル、最も好ましくはフェニルを示す。
用語「ヘテロシクリル」は、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）_r（ｒ＝０、１または２）から選択される１個または複数のヘテロ原子を含有し、カルボニル基をさらに有することができる、飽和または不飽和の単環、二環、三環またはスピロ炭素環式の、好ましくは単環、二環またはスピロ環式の環系を意味する。より好ましくは、用語「ヘテロシクリル」は、本明細書で単独で、または別のラジカルと組み合わせて使用される場合、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）_r（ｒ＝０、１または２）から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有し、カルボニル基をさらに有することができる、飽和または不飽和の、さらにより好ましくは飽和の、単環、二環またはスピロ環式の環系を意味する。用語「ヘテロシクリル」は、すべての可能な異性体形態を含むものとする。かかる基の例には、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、アゼパニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラノニル、テトラヒドロピラノニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、ピペラジノニル、モルホリノニルが含まれる。

【0079】

したがって、用語「ヘテロシクリル」は、適切な価数が維持される限り、それぞれの形態が共有結合を介して任意の原子に結合することができるので、ラジカルとして図示されていない以下の例示的な構造を含む。

【化25】

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【0080】

【化26】

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【0081】

【化27】

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【0082】

用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）_r（ｒ＝０、１または２）から選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する、単環式または多環式、好ましくは単環式または二環式の環系を意味し、この場合、ヘテロ原子の少なくとも１つは、芳香族環の一部であり、前記環系は、カルボニル基を有することができる。より好ましくは、用語「ヘテロアリール」は、本明細書で単独で、または別のラジカルと組み合わせて使用される場合、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）_r（ｒ＝０、１または２）から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、単環式または二環式の環系を意味し、この場合、ヘテロ原子の少なくとも１つは、芳香族環の一部であり、前記環系は、カルボニル基を有することができる。用語「ヘテロアリール」は、すべての可能な異性体形態を含むものとする。

【0083】

したがって、用語「ヘテロアリール」は、適切な価数が維持される限り、それぞれの形態が共有結合を介して任意の原子に結合することができるので、ラジカルとして図示されていない以下の例示的な構造を含む。

【0084】

【化28】

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【0085】

【化29】

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【0086】

前述の用語の多くは、式または基の定義において繰り返して使用することができ、各場合、前述の意味の１つを互いに独立に有することができる。

【0087】

薬理学的活性
本発明の化合物の活性は、以下のアッセイを使用して実証することができる。
本発明の式Ｉの化合物は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性をモジュレートする。ＧＰＲ１１９の活性化および細胞内ｃＡＭＰ濃度の刺激に対する化合物の効果は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ製のＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ ｃＡＭＰアッセイキット（Ｃａｔ．Ｎｏ．＃６７６０６２５Ｒ）を使用して決定される。

【0088】

ＭＩＮ６細胞［Miyazaki J et al. Endocrinology. 1990 Jul;127(1):126-32］に、ヒトＧＰＲ１１９ｃＤＮＡ用の発現ベクター（Ａｃｃ．Ｎｏ．ＮＰ＿８４８５６６）を安定にトランスフェクトする。Ｍｉｎ−６／ｈＧＰＲ１１９細胞を、ＤＭＥＭ、１０％ＦＢＳ、５０μＭのβ−メルカプトエタノール、０．３ｍｇ／ｍＬのＧｅｎｉｔｉｃｉｎ、２ｍＭのＧｌｕｔａＭＡＸ中、３７℃、５％ＣＯ２で培養する。アッセイのために、細胞をＯｐｔｉｐｌａｔｅｓ（白色、３８４ウェル、１６０Ｗ−バーコード化、ＴＣ、無菌、蓋付き、Ｃａｔ．Ｎｏ．＃６００７６８８（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）、細胞１００００個／ウェル、５０μｌ）に播種する。次に、蓋で覆ったプレートを、３７℃／５％ＣＯ₂で２４時間インキュベートする。培地をウェルから完全に吸引した後、試験化合物１０μｌを添加し、化合物を、刺激緩衝液（１４０ｍＭのＮａＣｌ、３．６ｍＭのＫＣｌ、０．５ｍＭのＮａＨ₂ＰＯ₄、０．５ｍＭのＭｇＳＯ₄、１．５ｍＭのＣａＣｌ₂、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、５ｍＭのＮａＨＣＯ₃（ｐＨ７．４）、０．５ｍＭのＩＢＭＸおよび０．１％ＢＳＡ、最終的なＤＭＳＯ濃度は１％である）を使用して希釈する。室温（約２０℃）で４５分間インキュベートした後、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ ｃＡＭＰアッセイキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ製のＣａｔ．Ｎｏ．＃６７６０６２５Ｒ）を使用してｃＡＭＰ濃度を決定する。ビオチン−ｃＡＭＰ（溶解緩衝液（５ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、０．１％ＢＳＡ、０．５％Ｔｗｅｅｎ）中、最終濃度１Ｕ／ウェル）１０μｌおよびＢｅａｄ溶液（溶解緩衝液中、最終濃度１Ｕ／ウェル）１０μＬを添加する。プレートを、室温でさらに２時間インキュベートする。ｃＡＭＰ標準曲線を使用して、ｃＡＭＰ濃度をＡｌｐｈａ Ｓｃｒｅｅｎ計数から算出する。データ分析は、適切なソフトウェア（Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ）を使用して、ＥＣ₅₀値および陽性対照に基づく最大値を算出することによって実施する。本発明の化合物は、細胞内ｃＡＭＰレベルを、３〜５の範囲で増大する。

【0089】

本発明の化合物は、一般に、約１ｎＭ〜約１０μＭ、好ましくは１ｎＭ〜１μＭの範囲、好ましくは１μＭ未満、特に好ましくは５００ｎＭ未満、特に最も好ましくは１００ｎＭ未満のＥＣ₅₀値を有する。

【0090】

本発明の化合物のＥＣ₅₀値（ｃＡＭＰアッセイ）を、以下の表に示す。化合物番号は、実験部分の例の番号に相当する。

【表2】

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【0091】

あるいは、ＧＰＲ１１９の活性化に対する化合物の効果を、以下の通りにして決定する。
ヒトＧＰＲ１１９受容体を発現する細胞からのｃＡＭＰの蓄積の定量的検出は、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ製ＬＡＮＣＥ ｃＡＭＰ−３８４キット（Ｃａｔ＃ＡＤ０２６４）を製造業者のプロトコルに従って使用して達成した。簡潔には、アッセイツールとしてヒトＧＰＲ１１９受容体の突然変異型（メチオニン１がアミノ酸配列ＭＫＴＩＩＡＬＳＹＩＦＣＬＶＦＡＤＹＫＤＤＤＤＡで置き換えられ、Ｔ３２７およびＳ３２９がアラニンに変化している；配列番号１）を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を、細胞培地（ＤＭＥＭ、１０％熱失活ウシ胎児血清、５０Ｉ．Ｕ．／ｍＬのペニシリン、５０μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２０μｇ／ｍＬのＧ４１８硫酸塩）において、５０〜７０％の集密度まで増殖させる。アッセイ当日、ＧＰＲ１１９安定ＨＥＫ２９３細胞を、組織培養プレートから取り除き、１ウェル当たり細胞１０００個を、様々な濃度の試験化合物と共に３７℃で２０分間インキュベートする。次に、ｃＡＭＰ特異的抗体を含有する検出用緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭの塩化カルシウム、０．３５％トリトンＸ−１００、１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ）を、すべてのウェルに添加し、暗室中、室温で１０分間静置して、平衡化する。平衡化の後、ユーロピウム標識ｃＡＭＰトレーサー複合体を含有する検出用緩衝液を、すべてのウェルに添加し、室温で１時間かけて反応させる。１時間後、結合したユーロピウム標識ｃＡＭＰトレーサーを、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーを使用して測定する。各ウェルで生じたｃＡＭＰの量を、標準曲線から導出する。ある範囲の作動薬濃度にわたり（３０μＭ〜１００ｐＭの範囲にわたる１２点）、ｃＡＭＰ値の非線形回帰分析を使用して、ＥＣ₅₀を決定する。

【0092】

本発明の化合物のＥＣ₅₀値（前述の通り決定した）を、以下の表に示す。化合物番号は、実験部分の例の番号に相当する。

【表3】

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【0093】

本発明の一般式Ｉの化合物（対応するその塩を含む）は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性、特に作動薬活性をモジュレートするそれらの能力を考慮すると、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって影響を受け得るまたは媒介されるすべての疾患または状態を治療するのに理論的に適している。
したがって、本発明は、医薬品としての一般式Ｉの化合物に関する。
さらに、本発明は、患者、好ましくはヒトにおけるＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態を治療および／または予防するために、本発明の一般式Ｉの化合物または医薬組成物を使用することに関する。
さらに別の態様では、本発明は、哺乳動物のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法であって、哺乳動物のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態の治療を必要としている患者、好ましくはヒトに、治療有効量の本発明の化合物または医薬組成物を投与するステップを含む、方法に関する。

【0094】

Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の作動薬によって媒介される疾患および状態は、代謝性疾患または状態を包含する。
一態様によれば、本発明の化合物および医薬組成物は、特に糖尿病、特に２型糖尿病、１型糖尿病、糖尿病合併症（例えば、網膜症、腎症または神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍または大血管障害など）、代謝性アシドーシスまたはケトーシス、反応性低血糖、高インスリン血症、グルコース代謝障害、インスリン抵抗性、メタボリック症候群、異なる起源の脂質異常症、アテローム性動脈硬化症および関連疾患、肥満、高血圧、慢性心不全、浮腫および高尿酸血症を治療するのに適している。
本発明の化合物および医薬組成物はまた、例えば膵ベータ細胞のアポトーシスまたは壊死などのベータ細胞変性を予防するのに適している。本発明の化合物および医薬組成物はまた、膵臓細胞の機能性を改善または修復するのに適しており、膵ベータ細胞の数およびサイズを増大するのにも適している。

【0095】

したがって、別の態様によれば、本発明は、患者の代謝性疾患の進行を予防、遅延、緩徐し、かつ／または該疾患を治療し、特に血糖コントロールおよび／またはベータ細胞機能を改善するのに使用するための、本発明の式Ｉの化合物および医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、２型糖尿病、体重過多、肥満、糖尿病合併症および関連する病理的状態の進行を予防、遅延、緩徐し、かつ／またはそれらを治療するのに使用するための、本発明の式Ｉの化合物および医薬組成物に関する。
さらに、本発明の化合物および医薬組成物は、以下の治療方法の１つまたは複数において使用するのに適している。
−例えば１型糖尿病、２型糖尿病、不十分な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質異常症、シンドロームＸ、メタボリック症候群、肥満、高血圧、慢性全身炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム性動脈硬化症、内皮機能障害または骨関連疾患（骨粗鬆症、関節リウマチまたは変形性関節症など）などの代謝性疾患の進行を予防、遅延、緩徐し、またはそれらの疾患を治療する方法、
−血糖コントロールを改善し、かつ／または空腹時血糖値、食後の血糖値および／もしくはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低減する方法、
−耐糖能破壊、インスリン抵抗性および／またはメタボリック症候群が２型糖尿病に進行するのを予防、遅延、緩徐または逆行させる方法、
−例えば、網膜症、腎症または神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍または大血管障害などの糖尿病合併症の中から選択される状態または疾患の進行を予防、遅延、緩徐し、またはその状態もしくは疾患を治療する方法、
−体重を低減し、または体重増加を予防し、または体重減少を援助する方法、
−膵ベータ細胞の分解を予防もしくは治療し、かつ／または膵ベータ細胞の機能性を改善かつ／もしくは修復し、かつ／または膵インスリン分泌の機能性を修復する方法、
−インスリン感受性を維持かつ／もしくは改善し、かつ／または高インスリン血症および／もしくはインスリン抵抗性を予防もしくは治療する方法。

【0096】

特に、本発明の化合物および医薬組成物は、肥満、糖尿病（１型および２型糖尿病を含む、好ましくは２型糖尿病）および／または糖尿病合併症（例えば、網膜症、腎症または神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍または大血管障害など）の治療に適している。
本発明の化合物は、特に、２型糖尿病を治療するのに最も適している。
１日に適用できる一般式Ｉの化合物の用量範囲は、通常、患者の体重１ｋｇ当たり０．００１〜１０ｍｇ、例えば０．０１〜８ｍｇである。各投与量単位は、好都合には、０．１〜１０００ｍｇ、例えば０．５〜５００ｍｇを含有することができる。
実際の治療有効量または治療投与量は、当然のことながら、患者の年齢および体重、投与経路、ならびに疾患の重症度などの当業者に公知の因子に応じて変わることになる。いずれの場合も、化合物または組成物は、患者の独自の状態に基づいて治療有効量を送達できる投与量および方式で投与されることになる。
本発明の化合物、１種または複数の追加の治療剤との任意の組合せを含む組成物は、経口、経皮、吸入、非経口または舌下経路によって投与することができる。可能な投与方法の中でも、経口または静脈内投与が好ましい。

【0097】

医薬組成物
式Ｉの化合物を、任意選択により１種または複数のさらなる治療剤と組み合わせて投与するのに適した調製物は、当業者には明らかであり、それには、例えば錠剤、丸剤、カプセル、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、溶液、シロップ、エリキシル剤、サシェ、注射可能な剤形、吸入剤および散剤等が含まれる。経口製剤、特に、例えば錠剤またはカプセルなどの固体形態が好ましい。薬学的に活性な化合物（複数可）の含量は、有利には、組成物全体の０．１〜９０重量％、例えば１〜７０重量％の範囲である。
適切な錠剤は、例えば、式Ｉの１種または複数の化合物を、公知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、補助剤、界面活性剤、結合剤および／または滑沢剤と混合することによって得ることができる。錠剤は、いくつかの層からなることもできる。所望の調製物に適した特定の賦形剤、担体および／または希釈剤は、当業者にはその専門知識に基づいてよく知られているであろう。好ましいのは、所望の特定の製剤および投与方法に適したものである。本発明の調製物または製剤は、当業者によく知られているそれ自体公知の方法を使用して、例えば、本発明の式Ｉの少なくとも１種の化合物、またはかかる化合物の薬学的に許容される塩、ならびに１種または複数の賦形剤、担体および／または希釈剤を混合し、または組み合わせることなどによって、調製することができる。

【0098】

併用療法
本発明の化合物はさらに、１種または複数の、好ましくは１種の追加の治療剤と組み合わせることができる。一実施形態によれば、追加の治療剤は、特に、例えば糖尿病、肥満、糖尿病性合併症、高血圧、高脂血症などの代謝性疾患または状態に関連する、本明細書で先に記載した疾患または状態の治療に有用な治療剤の群から選択される。かかる組合せに適した追加の治療剤には、特に、例えば前述の徴候の１つに関して、１種もしくは複数の活性物質の治療効果を増強し、かつ／または１種もしくは複数の活性物質の投与量を低減することができる治療剤が含まれる。
したがって、本発明の化合物は、抗糖尿病薬、体重過多および／または肥満を治療するための薬剤、ならびに高血圧、心不全および／またはアテローム性動脈硬化症を治療するための薬剤からなる群から選択される１種または複数の追加の治療剤と組み合わせることができる。

【0099】

抗糖尿病薬は、例えば、メトホルミン、スルホニル尿素、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲ−（アルファ、ガンマまたはアルファ／ガンマ）作動薬またはモジュレーター、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ＳＧＬＴ２−阻害剤、インスリンおよびインスリン類似体、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１類似体またはアミリンおよびアミリン類似体、ｃｙｃｌｏｓｅｔ、１１β−ＨＳＤ１阻害剤である。他の適切な組合せパートナーは、タンパク質チロシンホスファターゼ１の阻害剤、肝臓におけるグルコース生成の調節解除に影響を及ぼす物質、例えばグルコース−６−ホスファターゼもしくはフルクトース−１，６−ビスホスファターゼ、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、グリコーゲン合成酵素キナーゼもしくはピルビン酸デヒドロキナーゼのグルカゴン受容体拮抗薬および阻害剤、アルファ２拮抗薬、ＣＣＲ−２拮抗薬、またはグルコキナーゼ活性化因子などである。例えばＨＭＧ−ＣｏＡ−還元酵素阻害剤、フィブレート系薬剤、ニコチン酸およびその誘導体、ＰＰＡＲ−（アルファ、ガンマまたはアルファ／ガンマ）作動薬またはモジュレーター、ＰＰＡＲ−デルタ作動薬、ＡＣＡＴ阻害剤またはコレステロール吸収阻害剤、例えば胆汁酸結合物質、例えば回腸胆汁酸輸送の阻害剤、ＭＴＰ阻害剤またはＨＤＬ増大化合物、例えばＣＥＴＰ阻害剤またはＡＢＣ１制御因子などの、１種または複数の脂質低下剤も、組合せパートナーとして適している。

【0100】

体重過多および／または肥満の治療のための治療剤は、例えばカンナビノイド１受容体の拮抗薬、ＭＣＨ−１受容体拮抗薬、ＭＣ４受容体作動薬、ＮＰＹ５またはＮＰＹ２拮抗薬、β３−作動薬、レプチンまたはレプチン模倣薬、５ＨＴ２ｃ受容体の作動薬である。
高血圧、慢性心不全および／またはアテローム性動脈硬化症の治療のための治療剤は、例えばＡ−ＩＩ拮抗薬またはＡＣＥ阻害剤、ＥＣＥ阻害剤、利尿剤、β−遮断薬、Ｃａ−拮抗薬、中枢性降圧薬、アルファ−２−アドレナリン受容体の拮抗薬、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、血小板凝集阻害剤等であり、またはその組合せが適している。アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、好ましくは、高血圧および糖尿病の合併症の治療または予防のために、しばしばヒドロクロロチアジドなどの利尿剤と組み合わせて使用される。

【0101】

前述の組合せパートナーの投与量は、通常、普通に推奨される最低用量の１／５から、最大で普通に推奨される用量の１／１までである。
好ましくは、任意選択により１種または複数の追加の治療剤と組み合わされる本発明の化合物および／または本発明の化合物を含む医薬組成物は、運動および／または食事と併せて投与される。
したがって、別の態様では、本発明は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって影響を受け得る、または媒介される疾患または状態、特に本明細書で先および以下に記載される疾患または状態を治療するために、本発明の化合物を、本明細書で先および以下に記載の１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて使用することに関する。
さらに別の態様では、本発明は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態の治療を必要としている患者、好ましくはヒトに、治療有効量の本発明の化合物を、本明細書で先および以下に記載の治療有効量の１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、該患者のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法に関する。

【0102】

本発明の化合物を、追加の治療剤と組み合わせて使用することは、同時にまたは時差を設けて行うことができる。
本発明の化合物および１種または複数の追加の治療剤は、両方が１つの製剤、例えば錠剤もしくはカプセル剤中に一緒に存在してもよいし、２つの同一のもしくは異なる製剤中に、例えばいわゆるキットオブパーツとして別個に存在してもよい。
結果的に別の態様では、本発明は、本発明の化合物、ならびに本明細書で先および以下に記載の１種または複数の追加の治療剤を含み、それらを１種または複数の不活性な担体および／または希釈剤と一緒に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
本発明の他の特徴および利点は、例えば本発明の原則を例示する、以下のより詳細な例から明らかとなろう。

【実施例】

【0103】

用語「周囲温度」および「室温」は、交換可能に使用され、約２０℃の温度を示す。
前置き：
通例、調製した化合物について、¹Ｈ−ＮＭＲおよび／または質量スペクトルを得た。Ｒ_f値は、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ₂₅₄プレートおよび２５４ｎｍのＵＶ光を使用して決定する。
生成物の特徴を決定するために用いた分析的なＨＰＬＣおよびＴＬＣパラメータ（ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を示す）。

【表4】

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【0104】

【表5】

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【0105】

【表6】

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【0106】

【表7】

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【0107】

【表8】

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【0108】

【表9】

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【0109】

【表10】

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【0110】

【表11】

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【0111】

【表12】

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【0112】

【表13】

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【0113】

中間体１
Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド

【化30】

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２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（６．１０ｇ）を、４−オキサゾール−５−イル−安息香酸（３．００ｇ）およびエチルジイソプロピルアミン（５．５６ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に室温で添加する。溶液を１０分間撹拌した後、４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．５７ｇ）を添加する。得られた混合物を、終夜室温で保持する。混合物を活性炭で処理し、塩基性酸化アルミニウムのパッドを介して濾過する。パッドをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／メタノール（９：１）で洗浄し、混合濾液を減圧下で濃縮する。残渣を１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中塩化水素の４Ｍ溶液を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を水に溶解する。得られた混合物をジクロロメタンで洗浄し、ＮａＯＨ溶液で塩基性にし、ジクロロメタンで抽出する。混合抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をジエチルエーテルと研和して、標題化合物を得る。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝０．７０分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３１２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0114】

中間体２
Ｎ−（１−シアノ−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド

【化31】

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ブロモニトリル（bromonitirile）（１．９６ｇ）を、Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド（３．５０ｇ）およびエチルジイソプロピルアミン（９．６０ｍＬ）のジクロロメタン（１２５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）溶液に添加し、反応混合物を終夜室温で撹拌する。反応混合物を水で洗浄し、有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をジエチルエーテルと研和して、標題化合物を得る。ＬＣ（方法３）：ｔ_R＝１．５５分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３３７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0115】

中間体３
Ｎ−ヒドロキシ−ブタ−３−エナミジン

【化32】

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ブタ−３−エンニトリル（５００ｍｇ）を、メタノール（４．１０ｍＬ）中ヒドロキシルアミンの２Ｍ溶液において、５時間加熱還流させる。反応混合物を室温にして終夜冷却し、減圧下で濃縮する。残渣をジエチルエーテルに溶解し、濾過する。溶媒を蒸発させて標題化合物を得、これをさらなる精製なしに次の反応ステップで使用する。質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝１０１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0116】

中間体４
１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル

【化33】

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標題化合物を、中間体２において記載した手順に類似の手順に従って、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカンおよびブロモニトリルから調製する。ＴＬＣ：ｒ_f＝０．８０（酸化アルミニウム、酢酸エチル／石油エーテル３：１）、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝１６９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0117】

中間体５
８−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン

【化34】

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テトラヒドロフラン（１８．００ｍＬ）中塩化亜鉛の０．５Ｍ溶液を、酢酸エチル（２０ｍＬ）中Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン（８１７ｍｇ）および１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（１．００ｇ）の混合物に、室温で滴下添加する。反応混合物を５０℃で３時間撹拌し、室温に冷却する。沈殿物を濾別し、エタノール（１０ｍＬ）および氷酢酸（５ｍＬ）の混合物中で１００℃にして１時間加熱する。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＨＰＬＣによって精製する。ＴＬＣ：ｒ_f＝０．８８（シリカゲル、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ９：１）、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２８８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0118】

中間体６
１−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−オン

【化35】

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８−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン（６６０ｍｇ）、ＨＣｌ濃縮水溶液（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物を終夜室温で保持する。混合物を、アンモニア濃縮水溶液で塩基性にし、沈殿物を濾別し、ジクロロメタンに溶解する。得られた溶液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得る。ＴＬＣ：ｒ_f＝０．３３（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル２：１）、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２４４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0119】

中間体７
シクロプロピル−［１−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン

【化36】

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ジクロロメタン（７ｍＬ）中、１−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−オン（４００ｍｇ）、シクロプロピルアミン（１２０μＬ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２０ｍｇ）および氷酢酸（０．２０ｍＬ）の混合物を、室温で２日間撹拌する。ジクロロメタンを添加し、混合物をＫ₂ＣＯ₃水溶液で洗浄する。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得る。ＴＬＣ：ｒ_f＝０．３０（シリカゲル、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ９５：５）、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２８５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0120】

中間体８
４−［シクロプロピル−（４−ヨード−ベンゾイル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化37】

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２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（２．６７ｇ）を、４−ヨード−安息香酸（２．０６ｇ）およびエチルジイソプロピルアミン（２．８８ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に室温で添加する。溶液を１０分間撹拌した後、４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．００ｇ）を添加する。得られた混合物を、終夜室温で撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水および酢酸エチルと混合する。有機相を分離し、水およびＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。粗生成物を、さらなる精製なしに次の反応ステップで使用する。ＬＣ（方法５）：ｔ_R＝２．３２分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0121】

中間体９
ビフェニル−４，４’−ジカルボン酸４−アミド４’−（シクロプロピル−ピペリジン−４−イル−アミド）

【化38】

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Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液（５３２μＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂（６９ｍｇ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中、４−［シクロプロピル−（４−ヨード−ベンゾイル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ）および４−アミノカルボニルフェニルボロン酸（２６３ｍｇ）の混合物にアルゴン雰囲気下で添加する。反応混合物を、終夜８０℃で撹拌する。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンおよび水と混合する。水相をジクロロメタンで抽出し、混合有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗生成物をジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸を添加する。混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮する。粗生成物をＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＴＦＡ）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得る。ＬＣ（方法４）：ｔ_R＝１．１９分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３６４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0122】

中間体１０
ビフェニル−４，４’−ジカルボン酸４−アミド４’−［（１−シアノ−ピペリジン−４−イル）−シクロプロピル−アミド］

【化39】

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標題化合物を、中間体２において記載した手順に類似の手順に従って、ビフェニル−４，４’−ジカルボン酸４−アミド４’−（シクロプロピル−ピペリジン−４−イル−アミド）およびブロモニトリルから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔ_R＝１．６５分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３８９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0123】

中間体１１
４−（４−メチル−オキサゾール−５−イル）−安息香酸メチルエステル

【化40】

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メタノール（５０ｍＬ）中、４−ホルミル−安息香酸メチルエステル（２．５０ｇ）、１−（１−イソシアノ−エタンスルホニル）−４−メチル−ベンゼン（３．１９ｇ）および炭酸カリウム（２．７６ｇ）の混合物を、２時間かけて加熱還流させる。室温に冷却した後、混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣を、シリカゲルクロマトグラフにかけて（ジクロロメタン／メタノール４０：１）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法６）：ｔ_R＝２．６８分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２１８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0124】

中間体１２
４−（４−メチル−オキサゾール−５−イル）−安息香酸

【化41】

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４−（４−メチル−オキサゾール−５−イル）−安息香酸メチルエステル（１．５０ｇ）、１ＭのＮａＯＨ水溶液（７．００ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）の混合物を、終夜室温で保持する。沈殿物を濾別し、水に溶解し、４ＭのＨＣｌで中和する。沈殿物を濾別し、ジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、溶液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をジエチルエーテルと研和して、標題化合物を得る。質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２０４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0125】

中間体１３
４−（４−メチル−オキサゾール−５−イル）−ベンゾイルクロリド

【化42】

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塩化チオニル（２．００ｍＬ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中４−（４−メチル−オキサゾール−５−イル）−安息香酸（４００ｍｇ）に添加し、混合物を室温で２日間撹拌する。溶媒を蒸発させて標題化合物を得、これをさらなる精製なしに次の反応ステップで使用する。

【0126】

中間体１４
１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−オン

【化43】

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標題化合物を、中間体５において記載した手順に類似の手順に従って、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリルおよびＮ−ヒドロキシ−イソブチルアミジンから調製する。ＬＣ（方法６）：ｔ_R＝１．５６分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２５４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0127】

中間体１５
１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−オン

【化44】

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標題化合物を、中間体６において記載した手順に類似の手順に従って、８−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカンから調製する。質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２１０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0128】

中間体１６
シクロプロピル−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン

【化45】

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標題化合物を、中間体７において記載した手順に類似の手順に従って、１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−オンおよびシクロプロピルアミンから調製する。質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２５１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0129】

中間体１７
４−｛シクロプロピル−［４−（４−メチル−オキサゾール−５−イル）−ベンゾイル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化46】

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４−（４−メチル−オキサゾール−５−イル）−ベンゾイルクロリド（３４０ｍｇ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６９ｍｇ）およびエチルジイソプロピルアミン（２７４μＬ）の混合物に少しずつ添加する。混合物を室温で１時間撹拌し、水、クエン酸水溶液および０．５ＭのＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣を、シリカゲルクロマトグラフにかけて（ジクロロメタン／メタノール５０：１）、標題化合物を得る。質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４２６［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0130】

中間体１８
Ｎ−シクロプロピル−４−（４−メチル−オキサゾール−５−イル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド

【化47】

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４−｛シクロプロピル−［４−（４−メチル−オキサゾール−５−イル）−ベンゾイル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８０ｍｇ）およびトリフルオロ酢酸（ジクロロメタン中２０％）の混合物を、室温で１時間撹拌する。溶媒を蒸発させて、標題化合物をそのトリフルオロ酢酸塩として得る。質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３２６［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0131】

中間体１９
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−ピペリジン−４−イル］−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド

【化48】

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エタノール（０．７０ｍＬ）および水（１．００ｍＬ）中、Ｎ−（１−シアノ−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド（２００ｍｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７０ｍｇ）および炭酸カリウム（８２ｍｇ）の混合物を、５時間加熱還流させる。反応混合物を室温に冷却し、この温度で２日間撹拌し、減圧下で濃縮する。残渣を水および酢酸エチルと混合し、有機相を分離し、乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗生成物をＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＴＦＡ）によって精製する。ＬＣ（方法３）：ｔ_R＝１．３５分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３７０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0132】

中間体２０
４−シクロプロピルアミノ−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化49】

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標題化合物を、中間体７において記載した手順に類似の手順に従って、３−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびシクロプロピルアミンから調製する。ＬＣ（方法３）：ｔ_R＝１．３０分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２５５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0133】

中間体２１
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド

【化50】

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標題化合物を、中間体１において記載した手順に類似の手順に従って、４−シクロプロピルアミノ−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−オキサゾール−５−イル−安息香酸から調製する。ＬＣ（方法２）：ｔ_R＝０．８４分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３２６［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0134】

中間体２２
Ｎ−ヒドロキシ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミジン

【化51】

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標題化合物を、中間体３において記載した手順に類似の手順に従って、（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトニトリルから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝０．１５分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝１５９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0135】

中間体２３
Ｎ−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボキサミジン

【化52】

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標題化合物を、中間体３において記載した手順に類似の手順に従って、テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリルから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝０．１３分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝１４５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0136】

中間体２４
Ｎ−ヒドロキシ−ペンタ−４−エナミジン

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、中間体３において記載した手順に類似の手順に従って、ペンタ−４−エンニトリルから調製する。質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝１１５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0137】

中間体２５
３，Ｎ−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピオンアミジン

【化54】

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標題化合物を、中間体３において記載した手順に類似の手順に従って、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピオニトリルから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔ_R＝０．１２分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝１３３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0138】

中間体２６
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ブチルアミジン

【化55】

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標題化合物を、中間体３において記載した手順に類似の手順に従って、４，４，４−トリフルオロ−ブチロニトリルから調製する。質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝１５７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0139】

中間体２７
３−フルオロ−４−オキサゾール−５−イル−安息香酸

【化56】

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Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中、４−ブロモ−３−フルオロ−安息香酸（１．００ｇ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２−トリイソプロピルシラニル−オキサゾール（１．９０ｇ）、ＰｄＣｌ₂［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］^*ＣＨ₂Ｃｌ₂錯体（４００ｍｇ）およびＮａ₂ＣＯ₃水溶液（２Ｍ、５．７０ｍＬ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で８０℃において終夜撹拌する。室温に冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水を添加する。得られた混合物を塩酸（４Ｍ、６ｍＬ）で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。混合抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をジエチルエーテルと研和し、濾別し、乾燥させて、標題化合物を得る。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝０．８７分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２０８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0140】

中間体２８
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド

【化57】

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標題化合物を、中間体１において記載した手順に類似の手順に従って、４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３−フルオロ−４−オキサゾール−５−イル−安息香酸から調製する。ＢＯＣ基の切断を、トリフルオロ酢酸を使用してジクロロメタン中で行う。ＬＣ（方法１４）：ｔ_R＝０．９８分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３３０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0141】

中間体２９
１−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−オン

【化58】

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標題化合物を、中間体５において記載した手順に類似の手順に従って、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリルおよびＮ−ヒドロキシ−ブチルアミジンから調製する。ＬＣ（方法１３）：ｔ_R＝１．１６分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２５４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0142】

中間体３０
１−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−オン

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、中間体６において記載した手順に類似の手順に従って、８−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカンから調製する。ＬＣ（方法１３）：ｔ_R＝０．９６分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２１０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0143】

中間体３１
シクロプロピル−［１−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン

【化60】

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標題化合物を、中間体７において記載した手順に類似の手順に従って、１−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−オンおよびシクロプロピルアミンから塩酸塩として調製する。ＬＣ（方法１３）：ｔ_R＝０．７９分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２５１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0144】

中間体３２
１−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−オン

【化61】

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ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、１−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−オール（５００ｍｇ）およびデス−マーチンペルヨージナン（１．３０ｇ）の混合物を、室温で４時間撹拌する。Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液およびＮａＨＣＯ₃溶液を添加し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣を少量のメタノールと研和する。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物を得る。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝０．５６分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝１９２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0145】

中間体３３
シクロプロピル−［１−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン

【化62】

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標題化合物を、中間体７において記載した手順に類似の手順に従って、１−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−オンおよびシクロプロピルアミンから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝０．６８分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２３３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0146】

中間体３４
８−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン

【化63】

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標題化合物を、中間体５において記載した手順に類似の手順に従って、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリルおよびＮ−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピオンアミジンから調製する。ＬＣ（方法１４）：ｔ_R＝１．５３分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２６８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0147】

中間体３５
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−オン

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、中間体６において記載した手順に類似の手順に従って、８−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカンから調製する。ＬＣ（方法１４）：ｔ_R＝１．３１分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２２４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0148】

中間体３６
［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−シクロプロピル−アミン

【化65】

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標題化合物を、中間体７において記載した手順に類似の手順に従って、１−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−オンおよびシクロプロピルアミンから塩酸塩として得る。ＬＣ（方法１４）：ｔ_R＝０．９５分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２６５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0149】

中間体３７
１−（５−エチル−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−オール

【化66】

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イソプロパノール（１５ｍＬ）中、２−ブロモ−５−エチル−ピラジン（１．６６ｇ）および４−ヒドロキシ−ピペリジン（２．２４ｇ）の混合物を、オートクレーブ内で１５０℃にして終夜加熱する。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、水およびジクロロメタンを添加する。水相をジクロロメタンで抽出し、混合有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得る。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝０．６６分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２０８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0150】

中間体３８
１−（５−エチル−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−オン

【化67】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、中間体３２において記載した手順に類似の手順に従って、１−（５−エチル−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−オールから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝０．７３分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２０６［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0151】

中間体３９
シクロプロピル−［１−（５−エチル−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン

【化68】

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標題化合物を、中間体７において記載した手順に類似の手順に従って、１−（５−エチル−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−オンおよびシクロプロピルアミンから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝０．６５分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２４７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0152】

中間体４０
５−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−オキサゾール

【化69】

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標題化合物を、中間体２７において記載した手順に類似の手順に従って、５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−ヨード−ベンゼンおよび５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２−トリイソプロピルシラニル−オキサゾールから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．１８分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２６０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0153】

中間体４１
３，５−ジフルオロ−４−オキサゾール−５−イル−安息香酸メチルエステル

【化70】

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メタノール（４ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中、５−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−オキサゾール（２８０ｍｇ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン（６０ｍｇ）、酢酸パラジウム（２４ｍｇ）およびトリエチルアミン（２２５μＬ）の混合物を、オートクレーブ内で７０℃において終夜、一酸化炭素と反応させる。室温に冷却した後、触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、塩酸（１Ｍ）、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗生成物を、次のステップでさらなる精製なしに使用する。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．０７分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２４０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0154】

中間体４２
３，５−ジフルオロ−４−オキサゾール−５−イル−安息香酸

【化71】

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標題化合物を、中間体１２において記載した手順に類似の手順に従って、３，５−ジフルオロ−４−オキサゾール−５−イル−安息香酸メチルエステルから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝０．９０分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２２６［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0155】

中間体４３
１−（５−メチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−オール

【化72】

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標題化合物を、中間体３７において記載した手順に類似の手順に従って、２−クロロ−５−メチル−ピリミジンおよび４−ヒドロキシ−ピペリジンから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝０．４８分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝１９４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0156】

中間体４４
１−（５−メチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−オン

【化73】

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標題化合物を、中間体３２において記載した手順に類似の手順に従って、１−（５−メチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−オールから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝０．５４分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝１９２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0157】

中間体４５
シクロプロピル−［１−（５−メチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン

【化74】

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標題化合物を、中間体７において記載した手順に類似の手順に従って、１−（５−メチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−オンおよびシクロプロピルアミンから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝０．５５分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝２３３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0158】

中間体４６
４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−安息香酸

【化75】

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４−フルオロ安息香酸エチル（１．６８ｇ）のＮ−メチル−ピロリジノン（１０ｍＬ）溶液に、２−メチル−イミダゾール（２．８５ｇ）およびＫ₂ＣＯ₃（１．５ｇ）を添加し、混合物を、マイクロ波オーブン内で、１９０℃で３０分間加熱する。室温に冷却した後、水および酢酸エチルを添加し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（メタノール／ジクロロメタン０：１→１：９）、エステルを得る。エステルをメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、４ＭのＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ）を添加する。混合物を室温で１時間撹拌する。混合物を６ＭのＨＣｌ水溶液で中和し、濃縮し、次に６ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ２の酸性にする。沈殿物を濾別し、少量の水で洗浄し、吸引により乾燥させて、酸を得る。

【0159】

中間体４７
４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−安息香酸

【化76】

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４−フルオロ−安息香酸エチル（１．６８ｇ）のＮ−メチル−ピロリジノン（１０ｍＬ）溶液に、１，２，４−トリアゾール（２．５ｇ）およびＫ₂ＣＯ₃（１．５ｇ）を添加し、混合物を、マイクロ波オーブン内で、１９０℃で３０分間加熱する。室温に冷却した後、混合物を２ＭのＨＣｌ水溶液で酸性にし、沈殿物を濾別し、少量の水およびメタノール／ジクロロメタンで洗浄し、吸引により乾燥させて、酸を得る。

【0160】

中間体４８
４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−安息香酸

【化77】

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４−シアノ−フェニル−ヒドラジン（１．５ｇ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）メチレン］−アセトアミド［米国特許出願公開第２００７／０１１１９８４号の手順によって、アセトアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールから生成する（１．０ｇ）］および酢酸（３ｍＬ）の混合物を、マイクロ波オーブン内で、９０℃で３０分間加熱する。冷却し濃縮した後、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（酢酸エチル／ヘキサン０：１→１：０）、エステルを得る。エステルをメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、４ＭのＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）を添加し、溶液を６５℃で２０時間加熱する。混合物を６ＭのＨＣｌ水溶液で中和し、濃縮し、次に６ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ２の酸性にする。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、吸引により乾燥させて、標題化合物を得る。

【0161】

中間体４９
３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−安息香酸

【化78】

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【0162】

３，４−ジフルオロベンゾニトリル（１．５ｇ）をヒドラジン（８ｍＬ）と室温で混合する。ニトリルをゆっくり溶解させると、強い発熱反応が生じる。約３０分後、白色固体が形成され、反応が終了する。固体生成物を濾別し、水で洗浄し、吸引により乾燥させて、ヒドラジンを固体として得る。ヒドラジンを酢酸（６ｍＬ）に溶解し、Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］アセトアミド［米国特許出願公開第２００７／０１１１９８４号の手順によって、アセトアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールから生成する（１．０ｇ）］を添加し、溶液を、マイクロ波オーブン内で、９０℃で３０分間加熱する。冷却し濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（酢酸エチル／ヘキサン０：１→１：０）、トリアゾールを得る。トリアゾールをメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、４ＭのＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）を添加し、溶液を６５℃で１６時間加熱する。混合物を６ＭのＨＣｌ水溶液で中和し、濃縮し、次に６ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ２の酸性にする。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、吸引により乾燥させて、標題化合物を得る。

【0163】

中間体５０
３−フルオロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−安息香酸

【化79】

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３，４−ジフルオロ−安息香酸エチル（１．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、１，２，４−トリアゾール（１．１ｇ）およびＫ₂ＣＯ₃（２．３ｇ）を添加し、混合物を、マイクロ波オーブン内で、１５０℃で３０分間加熱する。室温に冷却した後、水および酢酸エチルを添加し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（酢酸エチル／ヘキサン０：１→１：０）。エステルをメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、４ＭのＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。混合物を６ＭのＨＣｌ水溶液で中和し、濃縮し、次に６ＭのＨＣｌ水溶液で酸性にする。沈殿物を濾別し、少量の水で洗浄し、吸引により乾燥させて、標題化合物を得る。

【0164】

中間体５１
３−フルオロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−安息香酸

【化80】

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３，４−ジフルオロ安息香酸エチル（１．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（dimethylformaide）（１２ｍＬ）溶液に、２−メチルイミダゾール（１．３ｇ）およびＫ₂ＣＯ₃（２．２ｇ）を添加し、混合物を、マイクロ波オーブン内で、１４０℃で１時間加熱する。室温に冷却した後、水および酢酸エチルを添加し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。残渣を、クロマトグラフィーによって精製する（酢酸エチル／ヘキサン０：１→１：０）。エステルをメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、４ＭのＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。混合物を６ＭのＨＣｌ水溶液で中和し、濃縮し、次に６ＭのＨＣｌ水溶液で酸性にする。沈殿物を濾別し、少量の水で洗浄し、吸引により乾燥させて、標題化合物を得る。

【0165】

中間体５２
４−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）−安息香酸

【化81】

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４−アミノ安息香酸エチル（１．６５ｇ）の酢酸（２０ｍＬ）溶液に、オルトギ酸トリエチル（８ｍＬ）およびナトリウムアジド（１．１７ｇ）を添加し、溶液を４時間加熱還流させる。冷却し、減圧下で酢酸を除去した後、水およびジクロロメタンを添加し、有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。粗生成物であるエステルをメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、４ＭのＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ）を添加し、溶液を室温で２時間撹拌する。混合物を６ＭのＨＣｌ水溶液で中和し、濃縮し、次に６ＭのＨＣｌ水溶液で酸性にする。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、吸引により乾燥させて、標題化合物を得る。

【0166】

中間体５３
３−フルオロ−４−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）−安息香酸

【化82】

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標題化合物を、中間体５２について記載した手順に類似の手順に従って、４−アミノ−３−フルオロ−安息香酸エチルから調製する。

【0167】

中間体５４
４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）−安息香酸

【化83】

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４−アミノ−安息香酸エチル（１．６５ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）およびピリジン（３ｍＬ）溶液に、無水酢酸（２ｇ）を添加し、溶液を終夜室温で撹拌する。水を添加し、有機層を分離し、飽和ＣｕＳＯ₄水溶液および水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。中間体をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解し、ナトリウムアジド（６ｇ）およびＳｉＣｌ₄（６ｍＬ）を添加し、混合物を終夜室温で撹拌する。反応物を、氷／ＮａＨＣＯ₃の混合物にゆっくり添加することによってクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出する。混合有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮する。粗生成物であるエステルをメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、４ＭのＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。混合物を６ＭのＨＣｌ水溶液で中和し、濃縮し、次に６ＭのＨＣｌ水溶液で酸性にする。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、吸引により乾燥させて、標題化合物を得る。

【0168】

中間体５５
３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）−安息香酸

【化84】

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標題化合物を、中間体５４について記載した手順に類似の手順に従って、４−アミノ−３−フルオロ−安息香酸エチルから調製する。

【0169】

中間体５６
４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニトリル

【化85】

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ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解した４−ヒドロキシピペリジン（１０ｇ）を、ＮａＨＣＯ₃（１６．６ｇ）のＨ₂Ｏ（１０ｍｌ）溶液に０℃で滴下添加する。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に３Ｍの臭化シアン（３６．３ｍｌ）を添加する。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に室温で１２時間撹拌する。混合物をジクロロメタンで抽出する。混合有機層をブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（酢酸エチル／ヘキサン０：１→１：０）、標題化合物を得る。

【0170】

中間体５７
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド

【化86】

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封止管内で混合したイソブチロニトリル（５ｍｌ）およびＨ₂Ｏ中５０％ヒドロキシルアミン（１５ｍｌ）を、８０℃に４時間加熱する。混合物を濃縮し、高真空下で終夜乾燥させて、粗生成物である標題化合物を得、それをさらなる精製なしに使用する。

【0171】

中間体５８
１−［３−（プロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−４−オール

【化87】

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４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニトリル（３．０ｇ）およびＮ−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド（２．９ｇ）を、酢酸エチルに溶解し（２０ｍｌ）、Ｅｔ₂Ｏ中１ＭのＺｎＣｌ₂（２９ｍｌ）を添加する。沈殿物が形成されるので、溶媒をデカントにより除去する。追加のＥｔ₂Ｏ（２０ｍｌ）を添加して沈殿物を洗浄し、再度デカントにより除去する。エタノール（２０ｍｌ）を添加した後、濃縮ＨＣｌ水溶液（７．５ｍｌ）を添加し、混合物を１００℃にして３．５時間加熱する。混合物を濃縮し、Ｈ₂Ｏ（５ｍｌ）に再溶解し、濃縮ＮａＨＣＯ₃水溶液を添加することによって塩基性にする。水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、混合有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（酢酸エチル／ヘキサン０：１→１：０）、標題化合物を得る。

【0172】

中間体５９
１−［３−（プロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−４−オン

【化88】

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１−［３−（プロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−４−オール（０．５ｇ）をジクロロメタン（７５ｍＬ）に溶解し、４Ａ分子ふるい（４ｇ）を添加した後、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１．５２ｇ）および過ルテニウム酸（perrhutenate）テトラプロピルアンモニウム（０．０１８ｇ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。反応物を、セライトを介して濾過し、濾液を水（２×５０ｍＬ）で洗浄する。混合水層をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出する。有機層を混合し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して暗色液体とし、これを静置して結晶化させて、標題化合物を得る。

【0173】

中間体６０
８−（５−クロロピリミジン−２−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン

【化89】

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１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（２．３９ｇ）を、ガラス製の圧力反応容器内で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）、１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）およびトリエチルアミン（６．７ｍＬ）中、２，５−ジクロロピリミジン（２．４４ｇ）と混合する。混合物を、１２０℃で１６時間、撹拌下で加熱する。室温に冷却した後、溶液を濃縮し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に分離させる。水層をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出する。ジクロロメタン層を混合し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物を得る。

【0174】

中間体６１
８−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン

【化90】

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１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１．７６ｇ）、２−ブロモ−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン（２．９５ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）、１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）およびトリエチルアミン（５．０７ｍｌ）の混合物を、密封容器内で、１２０℃で１時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に分離させる。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、混合有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物を得る。
中間体６２
８−（５−エチルピリミジン−２−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン

【化91】

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標題化合物を、中間体６１について記載した手順に類似の手順に従って、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンおよび２−クロロ−５−エチル−ピリミジンから調製する。

【0175】

中間体６３
１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オン

【化92】

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８−（５−クロロピリミジン−２−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（４．２ｇ）の６ＭのＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）溶液を、室温で６０時間撹拌する。溶液を氷浴で冷却し、４ＭのＮａＯＨ水溶液（９０ｍＬ）を数回に分けて添加して、溶液を強塩基性（ｐＨ約１４）にする。混合物をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出し、混合有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物を得る。

【0176】

中間体６４
１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−オン

【化93】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、中間体６３について記載した手順に類似の手順に従って、８−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンから調製する。

【0177】

中間体６５
１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オン

【化94】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、中間体６３について記載した手順に類似の手順に従って、（８−（５−エチルピリミジン−２−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンから調製する。

【0178】

中間体６６
［１−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−シクロプロピル−アミン

【化95】

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１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オン（１．５ｇ）を無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、シクロプロピルアミン（０．４２ｇ）を添加した後、氷酢酸（０．８０ｍＬ）を添加する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．８ｇ）を窒素雰囲気下で一度に添加し、得られた混合物を室温で１７時間撹拌する。混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、３ＭのＨＣｌ水溶液（７５ｍＬおよび５０ｍＬ）で抽出する。混合ＨＣｌ層を氷上で冷却し、混合物が強塩基性（ｐＨ約１４）になるまで、４ＭのＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）を数回に分けて添加する。混合物をジクロロメタン（１５０ｍＬおよび１００ｍＬ）で抽出し、混合有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物を得る。

【0179】

中間体６７
シクロプロピル−（３’−フルオロ−５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−アミン

【化96】

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標題化合物を、中間体６６について記載した手順に類似の手順に従って、１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−オンおよびシクロプロピルアミンから調製する。

【0180】

中間体６８
シクロプロピル−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン

【化97】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、中間体６６について記載した手順に類似の手順に従って、１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−オンおよびシクロプロピルアミンから調製する。

【0181】

中間体６９
シクロプロピル−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン

【化98】

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標題化合物を、中間体６６について記載した手順に類似の手順に従って、１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−２−オンおよびシクロプロピルアミンから調製する。

【0182】

中間体７０
（３Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルアミノ−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（異性体１）および（３Ｒ，４Ｓ）−４−シクロプロピルアミノ−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（異性体２）

【化99】

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３−フルオロ−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１０．０ｇ）およびシクロプロピルアミン（２．５ｇ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０．１ｇ）および氷酢酸（５．０ｇ）を添加する。混合物を室温で２０時間撹拌する。ｐＨ１０に達するように２ＮのＮａＯＨ水溶液（６０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出する。混合有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ジクロロメタン／メタノール９：１）、標題化合物を異性体の混合物として得る。キラルＳＦＣ分離（ＵＶ検出器を備えたＢｅｒｇｅｒ／Ｔｈａｒ／Ｗａｔｅｒｓ Ｍｕｌｔｉ−ｇｒａｍ ＩＩ分取ＳＦＣ系、カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ−Ｈ、５ｕｍ、２１×２５０ｍｍ、勾配：６５ｍＬ／分、１０％エタノールと０．５％ジメチル−エチルアミン）によって、異性体１（第１の溶出）および異性体２（第２の溶出）として任意に割り当てられる未知の絶対立体配置を有する、分離されたシス異性体を得る。

【0183】

中間体７１
シクロプロピル−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（絶対配置は任意に割り当てられる）

【化100】

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（３Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルアミノ−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（中間体７０の異性体１、３ｇ）を、テトラヒドロフラン／水１：１（１００ｍＬ）に溶解する。ＮａＯＨ（８００ｍｇ）を添加した後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．６ｇ）を添加し、混合物を、終夜室温で急速に撹拌する。混合物を加熱還流させ、追加のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを、数回に分けて２日間かけて添加する（３×２．６ｇ）。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮する。残渣を、シリカゲルクロマトグラフにかけて（酢酸エチル／ヘキサン）、中間体を得る。中間体を酢酸エチルに溶解し（３０ｍＬ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加し、混合物を、Ｈ₂雰囲気下（１バール）で、室温で２時間撹拌する。混合物をセライトで濾過し、濃縮して標題化合物を得る。

【0184】

中間体７２
シクロプロピル−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（絶対配置は任意に割り当てられる）

【化101】

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標題化合物を、中間体７１について記載した手順に類似の手順に従って、（３Ｒ，４Ｓ）−４−シクロプロピルアミノ−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（中間体７０の異性体２）から調製する。

【0185】

中間体７３
（３Ｓ，４Ｒ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−アミン（絶対配置は任意に割り当てられる）

【化102】

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シクロプロピル−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ）、２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン（１４１ｍｇ）およびトリエチルアミン（７８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を、マイクロ波反応器内で、１３０℃で３時間加熱する。残渣を濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（酢酸エチル／ヘキサン０：１→３：７）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルで保護された生成物を得る。保護された生成物をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加し、溶液を室温で１時間撹拌する。濃縮した後、ジクロロメタン（３ｍＬ）および２ＭのＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮して標題化合物を得る。

【0186】

中間体７４
（３Ｒ，４Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−アミン（絶対配置は任意に割り当てられる）

【0187】

【化103】

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標題化合物を、中間体７３について記載した手順に類似の手順に従って、シクロプロピル−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジンから調製する。

【0188】

中間体７５
（３Ｓ，４Ｒ）−シクロプロピル−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−３−フルオロ−ピペリジン−４−イル］−アミン（絶対配置は任意に割り当てられる）

【化104】

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標題化合物を、中間体７３について記載した手順に類似の手順に従って、シクロプロピル−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−クロロ−５−エチル−ピリミジンから調製する。

【0189】

中間体７６
（３Ｒ，４Ｓ）−シクロプロピル−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−３−フルオロ−ピペリジン−４−イル］−アミン（絶対配置は任意に割り当てられる）

【化105】

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標題化合物を、中間体７３について記載した手順に類似の手順に従って、シクロプロピル−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−クロロ−５−エチル−ピリミジンから調製する。

【0190】

（例１）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド

【化106】

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テトラヒドロフラン中塩化亜鉛の０．５Ｍ溶液（５．２０ｍＬ）を、酢酸エチル（２５ｍＬ）中、Ｎ−ヒドロキシ−イソブチルアミジン（２６６ｍｇ）およびＮ−（１−シアノ−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド（６００ｍｇ）の混合物に室温で滴下添加する。反応混合物を５０℃で３時間撹拌し、室温に冷却する。沈殿物を濾別し、エタノール（１０ｍＬ）および氷酢酸（５ｍＬ）の混合物中、１００℃にして２時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣を、シリカゲルクロマトグラフにかけて［酢酸エチル／シクロヘキサン／メタノール９：９：２］、標題化合物を得る。ＬＣ（方法６）：ｔ_R＝１．６６分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４２２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0191】

（例２）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−イソブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド

【化107】

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標題化合物を、例１において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−（１−シアノ−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミドおよびＮ−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミジンから調製する。ＬＣ（方法６）：ｔ_R＝１．７６分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0192】

（例３）
Ｎ−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド

【化108】

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標題化合物を、例１において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−（１−シアノ−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミドおよびＮ−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピオンアミジンから調製する。ＬＣ（方法６）：ｔ_R＝１．６８分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0193】

（例４）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−メトキシメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド

【化109】

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標題化合物を、例１において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−（１−シアノ−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミドおよびＮ−ヒドロキシ−２−メトキシ−アセトアミジンから調製する。ＬＣ（方法６）：ｔ_R＝１．６１分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４２４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0194】

（例５）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［３−（４−ヨード−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−４−イル｝−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド

【化110】

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標題化合物を、例１において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−（１−シアノ−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミドおよびＮ−ヒドロキシ−４−ヨード−ベンズアミジンから調製する。ＬＣ（方法６）：ｔ_R＝１．８８分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５８２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0195】

（例６）
Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−［１−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド

【化111】

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標題化合物を、例１において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−（１−シアノ−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミドおよびＮ−ヒドロキシ−ベンズアミジンから調製する。ＬＣ（方法６）：ｔ_R＝１．８５分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４５６［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0196】

（例７）
Ｎ−［１−（３−ベンジル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド

【化112】

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標題化合物を、例１において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−（１−シアノ−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミドおよびＮ−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトアミジンから調製する。ＬＣ（方法６）：ｔ_R＝１．６９分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４７０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0197】

（例８）
Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−［１−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド

【化113】

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標題化合物を、例１において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−（１−シアノ−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミドおよびＮ−ヒドロキシ−ブチルアミジンから調製する。ＬＣ（方法６）：ｔ_R＝１．１５分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４２２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0198】

（例９）
Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−［１−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド

【化114】

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標題化合物を、例１において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−（１−シアノ−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミドおよびＮ−ヒドロキシ−イソニコチンアミジンから調製する。ＬＣ（方法６）：ｔ_R＝１．５１分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0199】

（例１０）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−４−イル｝−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド

【化115】

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標題化合物を、例１において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−（１−シアノ−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミドおよび４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジンから調製する。ＬＣ（方法６）：ｔ_R＝１．８７分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４７４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0200】

（例１１）
Ｎ−｛１−［３−（３−ブロモ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド

【化116】

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標題化合物を、例１において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−（１−シアノ−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミドおよび３−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジンから調製する。ＬＣ（方法６）：ｔ_R＝２．０９分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５３４／５３６（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0201】

（例１２）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド

【化117】

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標題化合物を、例１において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−（１−シアノ−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミドおよびＮ−ヒドロキシ−プロピオンアミジンから調製する。ＬＣ（方法６）：ｔ_R＝１．５６分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４０８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0202】

（例１３）
Ｎ−［１−（３−アリル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド

【化118】

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標題化合物を、例１において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−（１−シアノ−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミドおよびＮ−ヒドロキシ−ブタ−３−エナミジンから調製する。ＬＣ（方法６）：ｔ_R＝１．６５分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0203】

（例１４）
Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−［１−（３−チオフェン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド

【化119】

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標題化合物を、例１において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−（１−シアノ−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミドおよびＮ−ヒドロキシ−チオフェン−３−カルボキサミジンから調製する。ＬＣ（方法６）：ｔ_R＝１．７８分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0204】

（例１５）
Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−［１−（３−ピリジン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド

【化120】

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標題化合物を、例１において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−（１−シアノ−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミドおよびＮ−ヒドロキシ−ニコチンアミジンから調製する。ＬＣ（方法６）：ｔ_R＝１．５７分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0205】

（例１６）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［３−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−４−イル｝−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド

【化121】

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標題化合物を、例１において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−（１−シアノ−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミドおよびＮ−ヒドロキシ−２−メチル−チアゾール−４−カルボキサミジンから調製する。ＬＣ（方法６）：ｔ_R＝１．６４分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４７７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0206】

（例１７）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−４−ピリジン−４−イル−ベンズアミド

【化122】

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２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（７５ｍｇ）およびエチルジイソプロピルアミン（７４μＬ）を、４−ピリジン−４−イル−安息香酸（４２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に室温で添加する。溶液を１０分間撹拌した後、シクロプロピル−［１−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン（６０ｍｇ）を添加する。得られた混合物を６０℃で５時間撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮する。粗生成物をＨＰＬＣによって精製する（Ｈ₂Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ）。ＬＣ（方法６）：ｔ_R＝１．４４分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0207】

（例１８）
Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−［１−（３−ピリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド

【化123】

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標題化合物を、例１において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−（１−シアノ−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミドおよびＮ−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボキサミジンから調製する。ＬＣ（方法６）：ｔ_R＝１．６０分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0208】

（例１９）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド

【化124】

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Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中、Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド塩化水素塩（５２ｍｇ）、エチルジイソプロピルアミン（５９ｍｇ）および２−クロロ−５−エチルピリミジン（２１ｍｇ）の混合物を、終夜１２０℃で撹拌する。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、残渣をＨＰＬＣによって精製して（Ｈ₂Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．７４分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0209】

（例２０）
Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド

【化125】

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標題化合物を、例１９において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミドおよび２−クロロ−ピリミジンから調製する。ＬＣ（方法５）：ｔ_R＝１．８９分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0210】

（例２１）
Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド

【化126】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、例１９において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミドおよび６−クロロ−ニコチノニトリルから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝２．０２分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0211】

（例２２）
Ｎ−（１−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド

【化127】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、例１９において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミドおよび２−クロロ−ベンゾオキサゾールから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．８５分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0212】

（例２３）
Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−［１−（５−プロピル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド

【化128】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、例１９において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミドおよび２−クロロ−５−プロピル−ピリミジンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．８６分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４３２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0213】

（例２４）
Ｎ−｛１−［５−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド

【化129】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、例１９において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミドおよび２−クロロ−５−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝２．４２分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５００／５０２（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0214】

（例２５）
Ｎ−［１−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド

【化130】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、例１９において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミドおよび５−ブロモ−２−フルオロ−ピリミジンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝２．３２分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４６８／４７０（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0215】

（例２６）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド

【化131】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、例１９において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミドおよび２−クロロ−５−メトキシ−ピリミジンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．８８分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0216】

（例２７）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド

【化132】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、例１９において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミドおよび２−クロロ−５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝２．３３分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４９６［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0217】

（例２８）
Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド

【化133】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、例１９において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミドおよび２−フルオロ−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法９）：ｔ_R＝１．４６分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３８９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0218】

（例２９）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド

【化134】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、例１９において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミドおよび２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジンから調製する。ＬＣ（方法５）：ｔ_R＝２．１４分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４０８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0219】

（例３０）
Ｎ−［１−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド

【化135】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、例１９において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミドおよび２，５−ジクロロ−ピリミジンから調製する。ＬＣ（方法５）：ｔ_R＝２．２７分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４２４／４２６（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0220】

（例３１）
Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−［１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド

【化136】

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標題化合物を、例１９において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミドおよび２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法５）：ｔ_R＝２．１８分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0221】

（例３２）
Ｎ−［１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド

【化137】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、例１９において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミドおよび５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法１０）：ｔ_R＝１．９２分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４６７／４６９（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0222】

（例３３）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド

【化138】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、例１９において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミドおよび２−クロロ−５−フルオロ−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法５）：ｔ_R＝１．７９分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0223】

（例３４）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド

【化139】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、例１９において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミドおよび２−フルオロ−５−メチル−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法５）：ｔ_R＝１．４９分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0224】

（例３５）
Ｎ−［１−（３−クロロ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド

【化140】

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ジクロロメタン（３０ｍＬ）中、Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド塩化水素塩（６９６ｍｇ）、３，５−ジクロロ−１，２，４−チアジアゾール（３７２ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．４２ｍＬ）の混合物を、終夜室温で撹拌する。さらなるトリエチルアミン（０．４０ｍＬ）を添加し、変換が終了するまで、混合物を撹拌する（１時間）。溶媒を一部蒸発させ、残渣を水と研和する。沈殿物を濾別し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得る。ＬＣ（方法５）：ｔ_R＝２．０８分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４３０／４３２（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0225】

（例３６）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−イソプロピルアミノ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド

【化141】

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Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（１．５０ｍＬ）中、Ｎ−［１−（３−クロロ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド（４３ｍｇ）およびイソプロピルアミン（０．５０ｍＬ）の混合物を、１２０℃で２日間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）により精製する。ＬＣ（方法５）：ｔ_R＝１．９５分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0226】

（例３７）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−イソプロポキシ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド

【化142】

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Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（２．０ｍＬ）中、Ｎ−［１−（３−クロロ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド（４３ｍｇ）、イソプロパノール（２．０ｍＬ）および炭酸セシウム（９８ｍｇ）の混合物を、１２５℃で３日間撹拌する。混合物をＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＴＦＡ）によって分離して、標題化合物を得る。ＬＣ（方法５）：ｔ_R＝２．１４分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４５４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0227】

（例３８）
ビフェニル−４，４’−ジカルボン酸４−アミド４’−｛シクロプロピル−［１−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミド｝

【化143】

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標題化合物を、例１において記載した手順に類似の手順に従って、ビフェニル−４，４’−ジカルボン酸４−アミド４’−［（１−シアノ−ピペリジン−４−イル）−シクロプロピル−アミド］およびＮ−ヒドロキシ−プロピオンアミジンから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔ_R＝１．７３分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４６０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0228】

（例３９）
ビフェニル−４，４’−ジカルボン酸４’−アミド４−｛シクロプロピル−［１−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミド｝

【化144】

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標題化合物を、例１において記載した手順に類似の手順に従って、ビフェニル−４，４’−ジカルボン酸４−アミド４’−［（１−シアノ−ピペリジン−４−イル）−シクロプロピル−アミド］およびＮ−ヒドロキシ−ベンズアミジンから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔ_R＝１．９３分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５０８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0229】

（例４０）
Ｎ−｛１−［３−（４−ブロモ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド

【化145】

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標題化合物を、例１において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−（１−シアノ−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミドおよび４−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジンから調製する。ＬＣ（方法６）：ｔ_R＝２．０８分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５３４／５３６（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0230】

（例４１）
Ｎ−シクロプロピル−４−（４−メチル−オキサゾール−５−イル）−Ｎ−［１−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド

【化146】

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標題化合物を、例１７において記載した手順に類似の手順に従って、シクロプロピル−［１−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミンおよび４−（４−メチル−オキサゾール−５−イル）−安息香酸から調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔ_R＝３．１２分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４７０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0231】

（例４２）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−４−（４−メチル−オキサゾール−５−イル）−ベンズアミド

【化147】

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４−（４−メチル−オキサゾール−５−イル）−ベンゾイルクロリド（８９ｍｇ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中、シクロプロピル−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン（１００ｍｇ）およびエチルジイソプロピルアミン（１００μＬ）の混合物に少しずつ添加する。混合物を室温で１時間撹拌し、水および１ＭのＨＣｌで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をジエチルエーテルと研和して、標題化合物を得る。ＬＣ（方法６）：ｔ_R＝１．８３分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0232】

（例４３）
Ｎ−［１−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−（４−メチル−オキサゾール−５−イル）−ベンズアミド

【化148】

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標題化合物を、例１９において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−メチルピロリジノンを溶媒として使用して、Ｎ−シクロプロピル−４−（４−メチル−オキサゾール−５−イル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩および２，５−ジクロロ−ピリミジンから調製する。ＬＣ（方法６）：ｔ_R＝１．９２分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４３８／４４０（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0233】

（例４４）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−４−イル｝−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド

【化149】

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標題化合物を、例１９において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−メチルピロリジノンを溶媒として使用して、Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミドおよび５−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾールから調製する。ＬＣ（方法６）：ｔ_R＝１．９２分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４８６［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0234】

（例４５）
５−｛４−［シクロプロピル−（４−オキサゾール−５−イル−ベンゾイル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸エチルエステル

【化150】

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標題化合物を、例１において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−（１−シアノ−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミドおよびヒドロキシアミノ−イミノ−酢酸エチルエステルから調製する。ＬＣ（方法３）：ｔ_R＝１．７７分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４５２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0235】

（例４６）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−４−イル｝−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド

【0236】

【化151】

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トルエン中、臭化メチルマグネシウムの１．４Ｍ溶液（１．２０ｍＬ）を、氷浴中で冷やした、分子ふるい３Å（５００ｍｇ）を含有する５−｛４−［シクロプロピル−（４−オキサゾール−５−イル−ベンゾイル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液に、アルゴン雰囲気下で添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＮＨ₄Ｃｌ水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮する。残渣を、シリカゲルクロマトグラフにかけて（ジクロロメタン／メタノール９７：３）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法１２）：ｔ_R＝１．２３分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４３８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0237】

（例４７）
Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−［１−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド

【化152】

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テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−ピペリジン−４−イル］−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド（２２０ｍｇ）、ベンゾイルクロリド（７０μＬ）およびトリエチルアミン（２５０μＬ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した後、８０℃にして１５時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフにかけて（ジクロロメタン／メタノール９３：７）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法３）：ｔ_R＝２．０９分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４５６［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0238】

（例４８）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−４−イル］−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド

【化153】

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標題化合物を、例４７において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−ピペリジン−４−イル］−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミドおよびプロピオニルクロリドから調製する。ＬＣ（方法３）：ｔ_R＝１．８３分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４０８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0239】

（例４９）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−４−イル］−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド

【化154】

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標題化合物を、例４７において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−ピペリジン−４−イル］−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミドおよびプロピオニルクロリドから調製する。ＬＣ（方法３）：ｔ_R＝１．９２分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４２２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0240】

（例５０）
Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−［１−（５−ピラジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド

【化155】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、例４７において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−ピペリジン−４−イル］−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミドおよびピラジン−２−カルボニルクロリドから調製する。ＬＣ（方法２）：ｔ_R＝１．１５分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0241】

（例５１）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−４−イル］−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド

【化156】

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標題化合物を、例４７において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−ピペリジン−４−イル］−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミドおよびシクロプロパンカルボニルクロリドから調製する。ＬＣ（方法２）：ｔ_R＝１．２０分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0242】

（例５２）
Ｎ−［１−（５−シクロブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド

【化157】

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標題化合物を、例４７において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−ピペリジン−４−イル］−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミドおよびシクロブタンカルボニルクロリドから調製する。ＬＣ（方法２）：ｔ_R＝１．２７分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４３４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0243】

（例５３）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−３−メチル−ピペリジン−４−イル］−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド

【化158】

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標題化合物を、例１９において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−メチルピロリジノンを溶媒として使用して、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミドおよび２−クロロ−５−エチル−ピリミジンから調製する。ＬＣ（方法３）：ｔ_R＝１．８３分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４３２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0244】

（例５４）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［３−メチル−１−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド

【化159】

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標題化合物を、例１９において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−メチルピロリジノンを溶媒として使用して、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミドおよび５−クロロ−３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾールから調製する。ＬＣ（方法３）：ｔ_R＝２．０１分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４７０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0245】

（例５５）
Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−｛１−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド

【化160】

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標題化合物を、例１において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−（１−シアノ−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミドおよびＮ−ヒドロキシ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミジンから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．１３分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0246】

（例５６）
Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−｛１−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド

【化161】

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標題化合物を、例１において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−（１−シアノ−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミドおよびＮ−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボキサミジンから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．１０分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0247】

（例５７）
Ｎ−［１−（３−ブタ−３−エニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド

【化162】

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標題化合物を、例１において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−（１−シアノ−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミドおよびＮ−ヒドロキシ−ペンタ−４−エナミジンから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．１９分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４３４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0248】

（例５８）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−４−イル｝−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド

【化163】

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標題化合物を、例１において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−（１−シアノ−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミドおよび３，Ｎ−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピオンアミジンから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．０８分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４５２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0249】

（例５９）
Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−［１−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド

【化164】

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標題化合物を、例４７において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−ピペリジン−４−イル］−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミドおよびブチリルクロリドから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝１．３３分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４２２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0250】

（例６０）
Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−｛１−［３−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド

【化165】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、例１において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−（１−シアノ−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミドおよび４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ブチルアミジンから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔ_R＝１．３０分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0251】

（例６１）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド

【化166】

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Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中、Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド（６００ｍｇ）、２−クロロ−５−メチル−ピラジン（１００ｍｇ）および炭酸セシウム（３００ｍｇ）の混合物を、８０℃で３日間撹拌する。室温に冷却した後、酢酸エチルおよび水を添加する。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣を、シリカゲルクロマトグラフにかけて（酢酸エチル／メタノール７：３）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．０８分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４０４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0252】

（例６２）
Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−｛１−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−４−イル｝ベンズアミド

【化167】

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標題化合物を、例１において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−（１−シアノ−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−プロピオンアミジンから調製する。ＬＣ（方法１３）：ｔ_R＝１．３１分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0253】

（例６３）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−３−フルオロ−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド

【化168】

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標題化合物を、例１９において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミドおよび２−クロロ−５−エチル−ピリミジンから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．１６分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0254】

（例６４）
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−Ｎ−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド

【化169】

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標題化合物を、例１７において記載した手順に類似の手順に従って、シクロプロピル−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミンおよび３−フルオロ−４−オキサゾール−５−イル−安息香酸から調製する。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．２０分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４４０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0255】

（例６５）
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−［１−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド

【化170】

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標題化合物を、例１７において記載した手順に類似の手順に従って、シクロプロピル−［１−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン塩酸塩および３−フルオロ−４−オキサゾール−５−イル−安息香酸から調製する。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．２０分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４４０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0256】

（例６６）
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−Ｎ−［１−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド

【化171】

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標題化合物を、例１７において記載した手順に類似の手順に従って、シクロプロピル−［１−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミンおよび３−フルオロ−４−オキサゾール−５−イル−安息香酸から調製する。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．２０分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４２２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0257】

（例６７）
Ｎ−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド

【化172】

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標題化合物を、例１７において記載した手順に類似の手順に従って、［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−シクロプロピル−アミンおよび３−フルオロ−４−オキサゾール−５−イル−安息香酸から調製する。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．２６分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４５４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0258】

（例６８）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（５−エチル−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−３−フルオロ−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド

【化173】

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標題化合物を、例１７において記載した手順に類似の手順に従って、シクロプロピル−［１−（５−エチル−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミンおよび３−フルオロ−４−オキサゾール−５−イル−安息香酸から調製する。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．１８分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0259】

（例６９）
Ｎ−シクロプロピル−３，５−ジフルオロ−Ｎ−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド

【化174】

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標題化合物を、例１７において記載した手順に類似の手順に従って、シクロプロピル−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミンおよび３，５−ジフルオロ−４−オキサゾール−５−イル−安息香酸から調製する。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．１９分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0260】

（例７０）
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−Ｎ−［１−（５−メチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド

【化175】

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標題化合物を、例１７において記載した手順に類似の手順に従って、シクロプロピル−［１−（５−メチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミンおよび３−フルオロ−４−オキサゾール−５−イル−安息香酸から調製する。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．１０分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４２２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0261】

（例７１）
Ｎ−（５’−ブロモ−３’−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド

【化176】

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標題化合物を、例６１において記載した手順に類似の手順に従って、Ｋ₂ＣＯ₃を塩基として使用し、Ｎ−メチルピロリジノンを溶媒として使用して、Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミドおよび５−ブロモ−２，３−ジフルオロ−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．３５分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５０７［Ｍ＋Ｎａ］⁺。

【0262】

（例７２）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（６−シクロプロピル−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−イル］−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド

【化177】

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標題化合物を、Ｋ₂ＣＯ₃の存在下で、Ｎ−メチルピロリジノン中、Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミドおよび３−クロロ−６−シクロプロピル−ピリダジンを、マイクロ波容器中２００℃で反応させることによって調製する。ＬＣ（方法１５）：ｔ_R＝１．２６分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４３０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0263】

（例７３）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３’−フルオロ−５’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド

【化178】

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ジオキサン（３ｍＬ）中、Ｎ−（５’−ブロモ−３’−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド（１７０ｍｇ）、メチルボロン酸（１２６ｍｇ）、Ｎａ₂ＣＯ₃溶液（２Ｍ、３８５μＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ）₄（２０ｍｇ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で８０℃において終夜撹拌する。変換が終了するまで翌日にわたって、さらなるメチルボロン酸（それぞれ４２ｍｇ）を３回に分けて、ならびにＰｄＣｌ₂［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］^*ＣＨ₂Ｃｌ₂錯体（１４ｍｇ）を逐次的に添加する。反応混合物を、酸化アルミニウムのパッドを介して濾過し、ジオキサンで洗浄する。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法１）：ｔ_R＝１．１５分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0264】

（例７４）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３’−フルオロ−５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド

【化179】

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標題化合物を、例１９において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−メチルピロリジノンを溶媒として使用して、Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド塩酸塩および２，３−ジフルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法１６）：ｔ_R＝０．５６分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４７５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0265】

（例７５）
Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−［１−（５−プロポキシ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド

【化180】

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標題化合物を、例１９において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−メチルピロリジノンを溶媒として使用して、Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド塩酸塩および２−クロロ−５−プロポキシ−ピリミジンから調製する。ＬＣ（方法１６）：ｔ_R＝０．４９分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0266】

（例７６）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（５−エトキシ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド

【化181】

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標題化合物を、例１９において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−メチルピロリジノンを溶媒として使用して、Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド塩酸塩および２−クロロ−５−エトキシ−ピリミジンから調製する。ＬＣ（方法１６）：ｔ_R＝０．４６分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４３４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0267】

（例７７）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（５−イソプロポキシ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド

【化182】

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標題化合物を、例１９において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−メチルピロリジノンを溶媒として使用して、Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド塩酸塩および２−クロロ−５−イソプロポキシ−ピリミジンから調製する。ＬＣ（方法１６）：ｔ_R＝０．４８分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0268】

（例７８）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（５−シクロプロピル−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド

【化183】

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標題化合物を、例１９において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−メチルピロリジノンを溶媒として使用して、Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド塩酸塩および２−ブロモ−５−シクロプロピル−ピラジンから調製する。ＬＣ（方法１６）：ｔ_R＝０．４６分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４３０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0269】

（例７９）
Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−［１−（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド

【化184】

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標題化合物を、例１９において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−メチルピロリジノンを溶媒として使用して、Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド塩酸塩および２−クロロ−５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾールから調製する。ＬＣ（方法１６）：ｔ_R＝０．４９分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４７２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0270】

（例８０）
Ｎ−（５’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド

【化185】

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標題化合物を、例１９において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−メチルピロリジノンを溶媒として使用して、Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド塩酸塩および２，５−ジクロロ−ピリジンから調製する。ＬＣ（方法１６）：ｔ_R＝０．４３分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４２３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0271】

（例８１）
５−｛４−［シクロプロピル−（４−オキサゾール−５−イル−ベンゾイル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル

【化186】

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標題化合物を、例１９において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−メチルピロリジノンを溶媒として使用して、Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド塩酸塩および５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルから調製する。ＬＣ（方法１６）：ｔ_R＝０．４４分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0272】

（例８２）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド

【化187】

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標題化合物を、例１９において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−メチルピロリジノンを溶媒として使用して、Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド塩酸塩および３−クロロ−２，５−ジメチル−ピラジンから調製する。ＬＣ（方法１６）：ｔ_R＝０．４４分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0273】

（例８３）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（５−ヨード−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド

【化188】

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標題化合物を、例１９において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−メチルピロリジノンを溶媒として使用して、Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド塩酸塩および２−ブロモ−５−ヨード−ピラジンから調製する。ＬＣ（方法１６）：ｔ_R＝０．５１分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５１６［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0274】

（例８４）
２−｛４−［シクロプロピル−（４−オキサゾール−５−イル−ベンゾイル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル

【化189】

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標題化合物を、例１９において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−メチルピロリジノンを溶媒として使用して、Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド塩酸塩および２−クロロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステルから調製する。ＬＣ（方法１６）：ｔ_R＝０．４８分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0275】

（例８５）
Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−（１−ピラジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド

【化190】

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標題化合物を、例１９において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−メチルピロリジノンを溶媒として使用して、Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド塩酸塩および２−フルオロ−ピラジンから調製する。ＬＣ（方法１６）：ｔ_R＝０．４３分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0276】

（例８６）
Ｎ−［１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド

【化191】

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標題化合物を、例１９において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−メチルピロリジノンを溶媒として使用して、Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド塩酸塩および５−クロロ−ピラジン−２−カルボニトリルから調製する。ＬＣ（方法１６）：ｔ_R＝０．４６分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４１５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0277】

（例８７）
Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−［１−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド

【化192】

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標題化合物を、例１９において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−メチルピロリジノンを溶媒として使用して、Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド塩酸塩および２−クロロ−５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾールから調製する。ＬＣ（方法１７）：ｔ_R＝１．４２分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0278】

（例８８）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（５−シクロプロピル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド

【化193】

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Ｎ−メチルピロリジノン（１．５ｍｏｌ）中、Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド塩酸塩（３５ｍｇ）、２−クロロ−５−シクロプロピル−ピリミジン（４６ｍｇ）および２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（８２ｍｇ）の混合物を、７０℃で終夜撹拌する。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。ＬＣ（方法１８）：ｔ_R＝１．４１分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４３０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0279】

（例８９）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（５−メチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド

【化194】

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標題化合物を、例８８において記載した手順に類似の手順に従って、Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド塩酸塩および２−クロロ−５−メチル−ピリミジンから調製する。ＬＣ（方法１８）：ｔ_R＝１．３０分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４０４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0280】

（例９０）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３’−フルオロ−５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンズアミド

【化195】

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Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）中、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ、１４ｍｇ）を、シクロプロピル−（３’−フルオロ−５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−アミン（６ｍｇ）、４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−安息香酸（６ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．０１５ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）溶液に室温で添加する。溶液を２時間撹拌し、次に逆相クロマトグラフィーにかけて（ＨＰＬＣ、アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸）、純粋な標題化合物を得る。ＬＣ（方法１９）：ｔ_R＝４．３３分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0281】

（例９１）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３’−フルオロ−５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンズアミド

【化196】

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標題化合物を、例９０において記載した手順に類似の手順に従って、シクロプロピル−（３’−フルオロ−５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−アミンおよび４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−安息香酸から調製する。ＬＣ（方法１９）：ｔ_R＝４．６１分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４７５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0282】

（例９２）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３’−フルオロ−５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−ベンズアミド

【化197】

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標題化合物を、例９０において記載した手順に類似の手順に従って、シクロプロピル−（３’−フルオロ−５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−アミンおよび４−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−安息香酸から調製する。ＬＣ（方法１９）：ｔ_R＝４．５４分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４８９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0283】

（例９３）
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−Ｎ−（３’−フルオロ−５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンズアミド

【化198】

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標題化合物を、例９０において記載した手順に類似の手順に従って、シクロプロピル−（３’−フルオロ−５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−アミンおよび３−フルオロ−４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−安息香酸から調製する。ＬＣ（方法１９）：ｔ_R＝４．７１分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0284】

（例９４）
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−Ｎ−（３’−フルオロ−５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンズアミド

【化199】

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標題化合物を、例９０において記載した手順に類似の手順に従って、シクロプロピル−（３’−フルオロ−５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−アミンおよび３−フルオロ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−安息香酸から調製する。ＬＣ（方法１９）：ｔ_R＝４．４４分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４９３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0285】

（例９５）
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−Ｎ−（３’−フルオロ−５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−ベンズアミド

【化200】

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標題化合物を、例９０において記載した手順に類似の手順に従って、シクロプロピル−（３’−フルオロ−５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−アミンおよび３−フルオロ−４−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−安息香酸から調製する。ＬＣ（方法１９）：ｔ_R＝４．６４分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５０７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0286】

（例９６）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンズアミド

【化201】

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標題化合物を、例９０において記載した手順に類似の手順に従って、シクロプロピル−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミンおよび４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−安息香酸から調製する。ＬＣ（方法１９）：ｔ_R＝３．４６分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４３５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0287】

（例９７）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンズアミド

【化202】

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標題化合物を、例９０において記載した手順に類似の手順に従って、シクロプロピル−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミンおよび４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−安息香酸から調製する。ＬＣ（方法１９）：ｔ_R＝３．７１分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４２２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0288】

（例９８）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−４−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−ベンズアミド

【化203】

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標題化合物を、例９０において記載した手順に類似の手順に従って、シクロプロピル−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミンおよび４−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−安息香酸から調製する。ＬＣ（方法１９）：ｔ_R＝３．３０分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0289】

（例９９）
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−Ｎ−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンズアミド

【化204】

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標題化合物を、例９０において記載した手順に類似の手順に従って、シクロプロピル−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミンおよび３−フルオロ−４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−安息香酸から調製する。ＬＣ（方法１９）：ｔ_R＝３．９８分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0290】

（例１００）
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−Ｎ−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンズアミド

【化205】

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標題化合物を、例９０において記載した手順に類似の手順に従って、シクロプロピル−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミンおよび３−フルオロ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−安息香酸から調製する。ＬＣ（方法１９）：ｔ_R＝３．８４分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４４０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0291】

（例１０１）
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−Ｎ−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−４−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−ベンズアミド

【化206】

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標題化合物を、例９０において記載した手順に類似の手順に従って、シクロプロピル−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミンおよび３−フルオロ−４−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−安息香酸から調製する。ＬＣ（方法１９）：ｔ_R＝３．８４分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４５４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0292】

（例１０２）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンズアミド

【化207】

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標題化合物を、例９０において記載した手順に類似の手順に従って、シクロプロピル−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミンおよび４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−安息香酸から調製する。ＬＣ（方法１９）：ｔ_R＝３．８４分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４３１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0293】

（例１０３）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−４−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−ベンズアミド

【化208】

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標題化合物を、例９０において記載した手順に類似の手順に従って、シクロプロピル−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミンおよび４−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−安息香酸から調製する。ＬＣ（方法１９）：ｔ_R＝３．７７分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４３２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0294】

（例１０４）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−３−フルオロ−４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンズアミド

【化209】

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標題化合物を、例９０において記載した手順に類似の手順に従って、シクロプロピル−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミンおよび３−フルオロ−４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−安息香酸から調製する。ＬＣ（方法１９）：ｔ_R＝３．８１分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４４９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0295】

（例１０５）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−３−フルオロ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンズアミド

【化210】

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標題化合物を、例９０において記載した手順に類似の手順に従って、シクロプロピル−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミンおよび３−フルオロ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−安息香酸から調製する。ＬＣ（方法１９）：ｔ_R＝４．２５分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0296】

（例１０６）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−３−フルオロ−４−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−ベンズアミド

【化211】

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標題化合物を、例９０において記載した手順に類似の手順に従って、シクロプロピル−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミンおよび３−フルオロ−４−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−安息香酸から調製する。ＬＣ（方法１９）：ｔ_R＝３．６９分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0297】

（例１０７）
Ｎ−［１−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンズアミド

【化212】

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【0298】

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）中、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチル−カルボジイミド（ＥＤＣ、１２ｍｇ）を、［１−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−シクロプロピル−アミン（５ｍｇ）、４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−安息香酸（６ｍｇ）、１−ヒドロキシ−ベンゾ−トリアゾール（３ｍｇ）およびトリエチルアミン（１５μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）溶液に室温で添加する。溶液を１８時間撹拌し、次に逆相クロマトグラフィーにかけて（ＨＰＬＣ、アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸）、純粋な標題化合物を得る。ＬＣ（方法１９）：ｔ_R＝３．９７分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0299】

（例１０８）
Ｎ−［１−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンズアミド

【化213】

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標題化合物を、例１０７において記載した手順に類似の手順に従って、［１−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−シクロプロピル−アミンおよび４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−安息香酸から調製する。ＬＣ（方法１９）：ｔ_R＝３．８６分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４２４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0300】

（例１０９）
Ｎ−［１−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−ベンズアミド

【化214】

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標題化合物を、例１０７において記載した手順に類似の手順に従って、［１−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−シクロプロピル−アミンおよび４−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−安息香酸から調製する。ＬＣ（方法１９）：ｔ_R＝３．７９分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４３８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0301】

（例１１０）
Ｎ−［１−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−テトラゾール−１−イル−ベンズアミド

【化215】

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標題化合物を、例１０７において記載した手順に類似の手順に従って、［１−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−シクロプロピル−アミンおよび４−テトラゾール−１−イル−安息香酸から調製する。ＬＣ（方法１９）：ｔ_R＝４．０５分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４２５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0302】

（例１１１）
Ｎ−［１−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−ベンズアミド

【化216】

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標題化合物を、例１０７において記載した手順に類似の手順に従って、［１−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−シクロプロピル−アミンおよび４−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−安息香酸から調製する。ＬＣ（方法１９）：ｔ_R＝４．０２分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４３９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0303】

（例１１２）
Ｎ−［１−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンズアミド

【化217】

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標題化合物を、例１０７において記載した手順に類似の手順に従って、［１−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−シクロプロピル−アミンおよび３−フルオロ−４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−安息香酸から調製する。ＬＣ（方法１９）：ｔ_R＝４．０４分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４５５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0304】

（例１１３）
Ｎ−［１−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンズアミド

【化218】

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標題化合物を、例１０７において記載した手順に類似の手順に従って、［１−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−シクロプロピル−アミンおよび３−フルオロ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−安息香酸から調製する。ＬＣ（方法１９）：ｔ_R＝４．００分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４４２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0305】

（例１１４）
Ｎ−［１−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−ベンズアミド

【化219】

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標題化合物を、例１０７において記載した手順に類似の手順に従って、［１−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−シクロプロピル−アミンおよび３−フルオロ−４−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−安息香酸から調製する。ＬＣ（方法１９）：ｔ_R＝３．９０分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４５６［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0306】

（例１１５）
Ｎ−［１−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−ベンズアミド

【化220】

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標題化合物を、例１０７において記載した手順に類似の手順に従って、［１−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−シクロプロピル−アミンおよび３−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−安息香酸から調製する。ＬＣ（方法１９）：ｔ_R＝４．１８分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４４３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0307】

（例１１６）
Ｎ−［１−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−ベンズアミド

【化221】

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標題化合物を、例１０７において記載した手順に類似の手順に従って、［１−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−シクロプロピル−アミンおよび３−フルオロ−４−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−安息香酸から調製する。ＬＣ（方法１９）：ｔ_R＝４．１８分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0308】

（例１１７）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３’−フルオロ−５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４−テトラゾール−１−イル−ベンズアミド

【化222】

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標題化合物を、例１０７において記載した手順に類似の手順に従って、シクロプロピル−（３’−フルオロ−５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−アミンおよび４−テトラゾール−１−イル−安息香酸から調製する。ＬＣ（方法１９）：ｔ_R＝４．４６分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0309】

（例１１８）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３’−フルオロ−５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−ベンズアミド

【化223】

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標題化合物を、例１０７において記載した手順に類似の手順に従って、シクロプロピル−（３’−フルオロ−５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−アミンおよび４−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−安息香酸から調製する。ＬＣ（方法１９）：ｔ_R＝４．４１分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0310】

（例１１９）
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−Ｎ−（３’−フルオロ−５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−ベンズアミド

【化224】

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標題化合物を、例１０７において記載した手順に類似の手順に従って、シクロプロピル−（３’−フルオロ−５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−アミンおよび３−フルオロ−４−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−安息香酸から調製する。ＬＣ（方法１９）：ｔ_R＝４．５８分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５０８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0311】

（例１２０）
（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−フルオロ−５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−ベンズアミド（絶対配置は任意に割り当てられる）

【0312】

【化225】

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標題化合物を、例１０７において記載した手順に類似の手順に従って、（３Ｓ，４Ｒ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−アミンおよび４−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−安息香酸から調製する。ＬＣ（方法１９）：ｔ_R＝４．２６分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0313】

（例１２１）
（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４−テトラゾール−１−イル−ベンズアミド（絶対配置は任意に割り当てられる）

【0314】

【化226】

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標題化合物を、例１０７において記載した手順に類似の手順に従って、（３Ｓ，４Ｒ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−アミンおよび３−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−安息香酸から調製する。ＬＣ（方法１９）：ｔ_R＝４．３９分、質量スペクトル（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４９４［Ｍ＋Ｈ］⁺。
本発明は、更に以下の態様であり得る。
〔１〕式Ｉ
［化１］

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［式中、
Ｒ¹は、Ｎ、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族複素環からなる基Ｒ¹−Ｇ１から選択され、前記芳香族複素環に第２の炭素環が縮合していてもよく、前記第２の炭素環は、不飽和または芳香族であり、５員または６員であり、Ｎ、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記第２の炭素環において、１個または２個の−ＣＨ₂−基は、−Ｎ（Ｒ^N）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられていてもよく、
前記芳香族複素環および／または前記第２の炭素環において、１個または複数のＮＨ基のＨ原子は、Ｒ^Nによって置き換えられていてもよく、
前記芳香族複素環および／または第２の炭素環のそれぞれは、互いに独立に、Ｌ^Arから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
前記芳香族複素環または前記第２の炭素環は、基Ｒ²で置換されていてもよく、
Ｒ^Nは、互いに独立に、Ｈ、Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−およびＣ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−からなる基Ｒ^N−Ｇ１から選択され、
Ａｒは、フェニル環、テトラゾリル環ならびにＮ、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族複素環からなる基Ａｒ−Ｇ１から選択され、前記フェニル環または芳香族複素環に第２の炭素環が縮合していてもよく、前記第２の炭素環は、不飽和または芳香族であり、５員または６員であり、Ｎ、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記第２の炭素環において、１個または２個の−ＣＨ₂−基は、−Ｎ（Ｒ^N）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられていてもよく、
前記芳香族複素環および／または前記第２の炭素環において、１個または複数のＮＨ基のＨ原子は、Ｒ^Nによって置き換えられていてもよく、
前記フェニル環、芳香族複素環および／または第２の炭素環のそれぞれは、互いに独立に、Ｌ^Arから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
前記フェニル環、テトラゾリル環、芳香族複素環または第２の炭素環は、基Ｔで置換されていてもよく、
Ｔは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ₂、Ｃ_1-6−アルキル−、Ｃ_1-6−アルケニル−、Ｃ_1-6−アルキニル−、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｓ−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｒ^N）Ｎ−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｏ−、アリール、アリール−Ｏ−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｏ−からなる基Ｔ−Ｇ１から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_1-3−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_1-3−アルキル−Ｏ−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）₂−、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、アリールは、フェニルまたはナフチルを示し、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族炭素環であり、１個または複数のＮＨ基のＨ原子は、Ｒ^Nによって置き換えられていてもよく、
ヘテロシクリルは、４〜７員の不飽和または飽和炭素環であり、１個もしくは２個の−ＣＨ₂−基は、互いに独立に、ＮＲ^N、Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または−ＣＨ−基は、Ｎによって置き換えられており、
各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、Ｌ^Arから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^NT1は、Ｈ、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_1-6−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる基Ｒ^NT1−Ｇ１から選択され、
各アルキルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｒ^N₂Ｎ、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｃ_3-6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、Ｃ_4-7−シクロアルキル環であり、１個または２個の−ＣＨ₂−基は、互いに独立に、ＮＲ^N、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）₂によって置き換えられており、
ヘテロシクリルは、Ｆ、Ｃ_1-4−アルキル、Ｒ^N₂Ｎ、ＯＨおよびＣ_1-4−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
アリールは、フェニルまたはナフチルであり、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族炭素環であり、１個または複数のＮＨ基のＨ原子は、Ｒ^Nによって置き換えられていてもよく、
アリール、フェニルおよびヘテロアリールは、１個または複数の置換基Ｌ^Arで置換されていてもよく、
Ｒ^NT2は、ＨおよびＣ_1-6−アルキルからなる基Ｒ^NT2−Ｇ１から選択され、あるいは
Ｒ^NT1およびＲ^NT2は、連結して、Ｃ_3-5−アルキレン基からなる基Ｒ^NT1Ｒ^NT2−Ｇ１から選択される１個の基（１個または２個の−ＣＨ₂−基は、互いに独立に、ＮＲ^N、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）₂によって置き換えられている）（Ｆ、Ｃ_1-4−アルキル、（Ｒ^N）₂Ｎ、ＯＨおよびＣ_1-4−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）を形成し、
Ｌ^Arは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ₂、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、（Ｒ^N）₂Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）、（Ｒ^N）₂Ｎ−およびＣ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−からなる基Ｌ^Ar−Ｇ１から選択され、各アルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨおよびＣ_1-3−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｌ^Pは、ＦおよびＣ_1-3−アルキルからなる基Ｌ^P−Ｇ１から選択され、アルキル基は、１個または複数のＦ原子で置換されていてもよく、
Ｌ^Qは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_3-7−シクロアルキル−、Ｆ₂ＨＣ、Ｆ₃Ｃ、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−、Ｆ₂ＨＣ−Ｏ−、Ｆ₃Ｃ−Ｏ−およびＣ_3-7−シクロアルキル−Ｏ−からなる基Ｌ^Q−Ｇ１から選択され、
Ｒ²は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ₂、Ｃ_1-6−アルキル−、Ｃ_1-6−アルケニル−、Ｃ_1-6−アルキニル−、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｓ−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｒ^N）Ｎ−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｏ−、アリール、アリール−Ｏ−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｏ−からなる基Ｒ²−Ｇ１から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_1-3−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_1-3−アルキル−Ｏ−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）₂−、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
アリールは、フェニルまたはナフチルを示し、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族炭素環であり、１個または複数のＮＨ基のＨ原子は、Ｒ^Nによって置き換えられていてもよく、
ヘテロシクリルは、４〜７員の不飽和または飽和炭素環であり、１個もしくは２個の−ＣＨ₂−基は、互いに独立に、ＮＲ^N、Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられており、かつ／または−ＣＨ−基は、Ｎによって置き換えられており、
各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、Ｌ^Arから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
ｍは、０、１または２から選択される整数であり、
ｎは、０、１、２、３または４から選択される整数である］
の化合物またはその塩。
〔２〕Ｒ¹が、Ｎ、ＯおよびＳから互いに独立に選択される２個または３個のヘテロ原子を含有する５員の芳香族複素環、ならびに１個または２個のＮ原子を含有する６員の芳香族複素環からなる群から選択され、前記５員および６員の芳香族複素環に第２の炭素環が縮合していてもよく、前記第２の炭素環が、不飽和または芳香族であり、５員または６員であり、Ｎ、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記第２の炭素環において、１個または２個の−ＣＨ₂−基が、−Ｎ（Ｒ^N）−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられていてもよく、
前記芳香族複素環および／または前記第２の炭素環において、１個または複数のＮＨ基のＨ原子が、Ｒ^Nによって置き換えられていてもよく、
前記芳香族複素環および／または第２の炭素環のそれぞれが、互いに独立に、Ｌ^Arから選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、
前記芳香族複素環または前記第２の炭素環が、基Ｒ²で置換されていてもよく、
Ｒ²、Ｒ^NおよびＬ^Arが、前記〔１〕に記載の通りである、
前記〔１〕に記載の化合物。
〔３〕Ａｒが、フェニル環、テトラゾリル環、１個または２個のＮ原子を含有する６員の芳香族複素環、ならびにＮ、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員の芳香族複素環からなる群から選択され、前記フェニル環、テトラゾリル環または芳香族複素環が、基Ｔで置換されていてもよく、前記フェニル環および芳香族複素環が、Ｌ^Arから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
前記芳香族複素環において、１個または複数のＮＨ基のＨ原子が、Ｒ^Nによって置き換えられていてもよく、
Ｔ、Ｒ^NおよびＬ^Arが、前記〔１〕に記載の通りである、
前記〔１〕または〔２〕に記載の化合物。
〔４〕Ａｒが、フェニル環、Ｎ、ＯまたはＳから互いに独立に選択される２個または３個のヘテロ原子を含有する５員の芳香族複素環、および１個または２個のＮ原子を含有する６員の芳香族複素環からなる群から選択され、前記フェニル環または前記芳香族複素環に第２の炭素環が縮合しており、前記第２の炭素環が不飽和または芳香族であり、５員または６員であり、Ｎ、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記第２の炭素環において、１個または２個の−ＣＨ₂−基が、−Ｎ（Ｒ^N）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）₂−によって置き換えられていてもよく、
前記芳香族複素環および／または前記第２の炭素環において、１個または複数のＮＨ基のＨ原子が、Ｒ^Nによって置き換えられていてもよく、
前記フェニル環、芳香族複素環および第２の炭素環のそれぞれが、Ｌ^Arから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
前記フェニル環、芳香族複素環または第２の炭素環が、基Ｔで置換されていてもよく、
Ｒ^N、ＴおよびＬ^Arが、前記〔１〕に記載の通りである、
前記〔１〕または〔２〕に記載の化合物。
〔５〕Ｔが、ＣＮ、Ｃ_1-3−アルキル−、ＮＣ−Ｃ_1-3−アルキル−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ_1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）₂−、Ｒ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−およびＲ^NT1Ｒ^NT2Ｎ−からなる群から選択され、Ｒ^NT1およびＲ^NT2が、前記〔１〕に記載の通りである、前記〔１〕、２、３または４に記載の化合物。
〔６〕 ［化２］

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からなる化合物（１）〜（６０）の群から選択される、その任意の塩を含む、前記〔１〕に記載の化合物。
〔７〕前記〔１〕から〔６〕の１項または複数項に記載の化合物の、薬学的に許容される塩。
〔８〕前記〔１〕から〔６〕の１項もしくは複数項に記載の１種もしくは複数の化合物、または１種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩を含み、それを１種または複数の不活性な担体および／または希釈剤と一緒に含んでいてもよい、医薬組成物。
〔９〕Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態を、それを必要としている患者において治療する方法であって、前記〔１〕から〔６〕の１項もしくは複数項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを特徴とする、方法。
〔１０〕前記〔１〕から〔６〕までの１項もしくは複数項に記載の１種もしくは複数の化合物、または１種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩、および１種または複数の追加の治療剤を含み、それらを１種または複数の不活性な担体および／または希釈剤と一緒に含んでいてもよい、医薬組成物。

【配列表】

[この文献には参照ファイルがあります.J-PlatPatにて入手可能です(IP Forceでは現在のところ参照ファイルは掲載していません)]