特許 5935857 二環式化合物およびその医薬用途

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5935857

(24)【登録日】2016年5月20日

(45)【発行日】2016年6月15日

(54)【発明の名称】二環式化合物およびその医薬用途

(51)【国際特許分類】

   C07D 313/06 20060101AFI20160602BHJP

   A61K 31/335 20060101ALI20160602BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20160602BHJP

   A61P 27/06 20060101ALI20160602BHJP

   A61P 27/12 20060101ALI20160602BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20160602BHJP

   C07D 405/06 20060101ALI20160602BHJP

   C07D 417/04 20060101ALI20160602BHJP

   A61K 31/427 20060101ALI20160602BHJP

   A61K 31/4427 20060101ALI20160602BHJP

【ＦＩ】

   C07D313/06CSP

   A61K31/335

   A61P27/02

   A61P27/06

   A61P27/12

   A61P43/00 111

   C07D405/06

   C07D417/04

   A61K31/427

   A61K31/4427

【請求項の数】9

【全頁数】99

(21)【出願番号】特願2014-233001(P2014-233001)

(22)【出願日】2014年11月17日

(62)【分割の表示】特願2011-524785(P2011-524785)の分割

【原出願日】2010年7月27日

(65)【公開番号】特開2015-52011(P2015-52011A)

(43)【公開日】2015年3月19日

【審査請求日】2014年11月17日

(31)【優先権主張番号】特願2009-175246(P2009-175246)

(32)【優先日】2009年7月28日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000185983

【氏名又は名称】小野薬品工業株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100077517

【弁理士】

【氏名又は名称】石田 敬

(74)【代理人】

【識別番号】100087871

【弁理士】

【氏名又は名称】福本 積

(74)【代理人】

【識別番号】100087413

【弁理士】

【氏名又は名称】古賀 哲次

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100150810

【弁理士】

【氏名又は名称】武居 良太郎

(74)【代理人】

【識別番号】100134784

【弁理士】

【氏名又は名称】中村 和美

(72)【発明者】

【氏名】神戸 透

(72)【発明者】

【氏名】丸山 透

(72)【発明者】

【氏名】山根 晋作

(72)【発明者】

【氏名】中山 仁志

(72)【発明者】

【氏名】谷 耕輔

【審査官】 松本 淳

(56)【参考文献】

【文献】 特許第５６５２３９７（ＪＰ，Ｂ２）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（Ｉ−１）

【化1】

（式中、Ｒ^１は（１）ＣＯＯＨ、（２）ＣＯＯＲ^２、（３）ＣＨ_２ＯＨ、または（４）ＣＯＮＲ^３Ｒ^４を表し、Ｒ^２は水酸基、ＯＮＯ_２またはＣ１〜４アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基を表し、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立して水素原子、またはＯＮＯ_２で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基を表し、Ｒ^５はハロゲン原子、水酸基、またはＣ１〜４アルコキシ基を表し、Ｚは（１）−（ＣＨ_２）_ｍ−、（２）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、（３）−（ＣＨ_２）_ｐ−Ａ−ＣＨ_２−、または（４）ｒｉｎｇ１を表し、Ａは酸素原子、または硫黄原子を表し、Ｗは（１）水酸基、（２）オキソ基、（３）ハロゲン原子、（４）Ｃ１〜４アルキル基、（５）Ｃ１〜４アルコキシ基、（６）ｒｉｎｇ２、（７）−Ｏ−ｒｉｎｇ２、および（８）−Ｓ−ｒｉｎｇ２からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基を表し、ｒｉｎｇ１およびｒｉｎｇ２はそれぞれ独立して、（１）ハロゲン原子、（２）ＣＦ_３、（３）ＯＣＦ_３、（４）Ｃ１〜４アルコキシ基、（５）Ｃ１〜４アルキル基、（６）水酸基、および（７）ニトリル基からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ３〜１０の炭素環または３〜１０員のヘテロ環を表し、ｍは１〜６の整数を表し、ｎは１〜４の整数を表し、ｐは１〜４の整数を表し、

【化2】

は、一重結合または二重結合を表し、

【化3】

は、α配置を表し、

【化4】

は、β配置を表し、

【化5】

は、α配置、β配置またはそれらの任意の混合物を表す。）で示される化合物（ただし、２−プロパニル ４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノアートを除く。）、その塩、またはその溶媒和物。

【請求項2】

一般式（Ｉ−２）

【化6】

（式中、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ独立して、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル基またはＣ１〜４アルコキシ基を表し、Ｒ^６およびＲ^７は一緒になってオキソ基を形成してもよく、Ｙは−ＣＨ_２−、−Ｏ−または−Ｓ−を表し、その他の記号は請求項１記載と同じ意味を表す。）で示される請求項１記載の化合物、その塩、またはその溶媒和物。

【請求項3】

ｒｉｎｇ２がＣ３〜７の炭素環である請求項２記載の化合物、その塩、またはその溶媒和物。

【請求項4】

Ｚが（１）−（ＣＨ_２）_ｍ−、または（２）−（ＣＨ_２）_ｐ−Ａ−ＣＨ_２−（すべての記号は請求項１記載と同じ意味を表す。）である請求項２記載の化合物、その塩、またはその溶媒和物。

【請求項5】

一般式（Ｉ−２）で示される化合物が、
（１）４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタン酸、
（２）エチル ４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノアート、
（３）２−プロパニル ４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノアート、
（４）４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（３−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタン酸、
（５）２−プロパニル ４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（３−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノアート、および
（６）４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタン酸
から選択される化合物である請求項３記載の化合物、その塩、またはその溶媒和物。

【請求項6】

請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、またはその溶媒和物を含有してなる医薬組成物。

【請求項7】

ＦＰアゴニストである請求項６記載の医薬組成物。

【請求項8】

眼疾患の予防および／または治療剤である請求項６記載の医薬組成物。

【請求項9】

眼疾患が、緑内障、高眼圧症、黄斑浮腫、黄斑変性、網膜および視神経張力上昇、近視、遠視、乱視、ドライアイ、網膜剥離、白内障、外傷または炎症による眼圧上昇、薬剤による眼圧上昇、または術後の眼圧上昇である請求項８記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、一般式（Ｉ）

【化1】

（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ（以下、本発明化合物と略記することがある。）に関する。

【背景技術】

【0002】

緑内障とは、一時的または永久的な視野欠損、視力低下を起こす視機能障害を特徴とする眼疾患である。眼房水の循環障害により眼房水が蓄積し、持続的に眼圧が上昇するため、視神経が圧迫されることに起因する。緑内障の治療は、眼圧を下げることが有効であり、眼圧を下げるために、例えば薬物治療（点眼薬、内服薬、点滴治療）、レーザー治療、手術治療が施される。

【0003】

これまで、生理活性物質であるプロスタグランジン（ＰＧ）類のうち、眼圧を低下させるものとして、ＰＧＦ類やＰＧＩ類が知られている。これらの誘導体を用いて緑内障や高眼圧症の治療薬としての開発が進められてきており、実際に市販されている薬物（例えば、ラタノプロスト等）もある。しかしながら、既存の緑内障治療薬では単独での眼圧下降作用や薬効の持続性が不十分なこともあり、緑内障治療の現場においては、より強い眼圧下降作用を求めて、頻回または高濃度の投与あるいは作用機序の異なる薬物の併用療法が行われているため、副作用の発現が懸念されている。そのため、より強力かつ持続的な眼圧下降作用を有し、かつ安全性の高い薬物が求められている。

【0004】

ところで、本発明化合物の先行技術として、以下のＰＧ誘導体が挙げられる。
二環式の母骨格を有するＰＧ誘導体としては、例えば、一般式（ａ）

【化2】

（式中、

【化3】

は、

【化4】

等であり、Ｌ^ａは、−（ＣＨ_２）_ｄａ−Ｃ（Ｒ^２ａ）_２−（ここでｄａは０ないし５であり、Ｒ^２ａは水素、メチルまたはフルオロであって同じまたは別のものである。）等であり、Ｑ^ａは酸素原子等であり、Ｒ^１ａはＣＯＯＲ^３ａ（ここでＲ^３ａは水素、１〜１２個の炭素原子のアルキル等である。）等であり、Ｒ^４ａは、

【化5】

（ここでＲ^５ａとＲ^６ａは水素、１〜４個の炭素原子のアルキルまたはフルオロであって同じまたは別であり、Ｚ^ａは酸素原子等であり、Ｔ^ａは１〜４個の炭素原子のアルキル、フルオロ、クロロ等であり、ｓａは０〜３である。）等であり、Ｖ^ａは原子価結合または−ＣＨ_２であり、Ｗ^ａは−（ＣＨ_２）_ｈであって、ｈは１または２であり、Ｘ^ａはトランス−ＣＨ＝ＣＨ−等である（基の定義は一部抜粋した。）。）の化合物が知られている（特許文献１参照）。

【0005】

また、一般式（ｂ）

【化6】

（式中、Ｌ^ｂは−（ＣＨ_２）_ｄｂ−（式中、ｄｂは１から５を表す。）等を、Ｑ^２ｂはＯ等を、Ｒ^１ｂは−ＣＯＯＲ^１９ｂ（式中、Ｒ^１９ｂはＣ１〜１２アルキル基または水素原子等を表す。）等を、環Ｒ^２２ｂは

【化7】

（式中、Ｒ^４ｂは水素原子等を表す。）等を、Ｒ^２５ｂは

【化8】

（式中、Ｒ^５ｂおよびＲ^６ｂは水素原子等を、Ｚ^ｂは−Ｏ−等を、Ｔ^ｂはＣ１〜４アルキル基、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、または−ＯＲ^７ｂ−（式中、Ｒ^７ｂはＣ１〜４アルキルを表す。）を、ｓｂは０、１、２または３を、Ｘ^ｂは

【化9】

を表す（基の定義は一部抜粋した。）。）で示される化合物（特許文献２参照）が知られている。

【0006】

さらに、一般式（ｃ）

【化10】

（式中、Ａ^ｃはＣ１〜２のアルキレン基を表し、Ｂ^ｃはＣ２〜６のアルキレン基を表し、Ｘ^ｃはＣ（Ｏ）等を表し、Ｚ^ｃはＣ１〜４のアルキレン基等を表す（基の定義は一部抜粋した。）。）で示される化合物の製造方法が知られている（特許文献３参照）。

【0007】

ところで、ＰＧ受容体のうち、ＩＰ受容体へのアゴニスト活性は、充血や房水タンパク質上昇を起こすことが報告されており、眼に対する刺激を誘発するおそれが懸念されている（非特許文献１および２参照）。そのため、ＰＧＩ２誘導体である特許文献２に記載されている化合物は、ＩＰ受容体のアゴニスト活性を有することから、眼の刺激性等を誘発するおそれがある。

【0008】

さらに、ＰＧＥサブタイプ受容体のうち、ＥＰ１受容体のアゴニスト活性は、眼の痒みを引き起こすことも知られている（非特許文献３参照）。
本発明化合物は、ＩＰ受容体およびＥＰ１受容体に対するアゴニスト活性が低く、かつＦＰ受容体に対する選択的なアゴニスト活性を有する化合物であるが、いずれの先行技術にもそのような特徴（選択性）に関する記載も示唆もない。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0009】

【特許文献1】特開昭５２−９５６４４号公報

【特許文献2】米国特許第４，４９０，５４８号

【特許文献3】特開昭５０−３７７８０号公報

【非特許文献】

【0010】

【非特許文献1】インベスティゲイティブ・オフサロマロジー・アンド・ビジュアル・サイエンス（Investigative Ophthalmology & Visual Science），第２８巻，４７０〜４７６ページ，１９８７年

【非特許文献2】インベスティゲイティブ・オフサロマロジー・アンド・ビジュアル・サイエンス（Investigative Ophthalmology & Visual Science），第２３巻，３８３〜３９２ページ，１９８２年

【非特許文献3】ザ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタス・セラピューティクス（The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics），第２７９巻，第１号，１３７〜１４２ページ，１９９６年

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0011】

強力かつ持続的な眼圧下降作用を有し、さらに眼に対する副作用の懸念のない化合物が望まれている。

【課題を解決するための手段】

【0012】

本発明者らは、前記課題を解決するため、ＰＧ受容体サブタイプの選択性を向上させた化合物、すなわち、ＩＰ受容体およびＥＰ１受容体に対するアゴニスト活性が低く、かつＦＰ受容体に対する選択的なアゴニスト活性を有する化合物を見出すべく鋭意検討した結果、本発明を完成した。

【0013】

すなわち、本発明は、
１． 一般式（Ｉ）

【化11】

（式中、Ｒ^１は（１）ＣＯＯＨ、（２）ＣＯＯＲ^２、（３）ＣＨ_２ＯＨ、または（４）ＣＯＮＲ^３Ｒ^４を表し、Ｒ^２は水酸基、ＯＮＯ_２またはＣ１〜４アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基を表し、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立して水素原子、またはＯＮＯ_２で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基を表し、Ｒ^５はハロゲン原子、水酸基、またはＣ１〜４アルコキシ基を表し、Ｚは（１）−（ＣＨ_２）_ｍ−、（２）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、（３）−（ＣＨ_２）_ｐ−Ａ−ＣＨ_２−、または（４）ｒｉｎｇ１を表し、Ａは酸素原子、または硫黄原子を表し、Ｗは（１）水酸基、（２）オキソ基、（３）ハロゲン原子、（４）Ｃ１〜４アルキル基、（５）Ｃ１〜４アルコキシ基、（６）ｒｉｎｇ２、（７）−Ｏ−ｒｉｎｇ２、および（８）−Ｓ−ｒｉｎｇ２からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基を表し、ｒｉｎｇ１およびｒｉｎｇ２はそれぞれ独立して、（１）ハロゲン原子、（２）ＣＦ_３、（３）ＯＣＦ_３、（４）Ｃ１〜４アルコキシ基、（５）Ｃ１〜４アルキル基、（６）水酸基、および（７）ニトリル基からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ３〜１０の炭素環または３〜１０員のヘテロ環を表し、ｍは１〜６の整数を表し、ｎは１〜４の整数を表し、ｐは１〜４の整数を表し、

【化12】

は、一重結合または二重結合を表し、

【化13】

は、α配置を表し、

【化14】

は、β配置を表し、

【化15】

は、α配置、β配置またはそれらの任意の混合物を表す。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
２． 一般式（Ｉ−１）

【化16】

（式中、すべての記号は前記１記載と同じ意味を表す。）で示される前記１記載の化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
３． 一般式（Ｉ−２）

【化17】

（式中、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ独立して、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル基またはＣ１〜４アルコキシ基を表し、Ｒ^６およびＲ^７は一緒になってオキソ基を形成してもよく、Ｙは−ＣＨ_２−、−Ｏ−または−Ｓ−を表し、その他の記号は前記１記載と同じ意味を表す。）で示される前記２記載の化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
４． ｒｉｎｇ２がＣ３〜７の炭素環である前記３記載の化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
５． Ｚが（１）−（ＣＨ_２）_ｍ−、または（２）−（ＣＨ_２）_ｐ−Ａ−ＣＨ_２−、（すべての記号は前記１記載と同じ意味を表す。）である前記３記載の化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
６． 一般式（Ｉ−２）で示される化合物が、
（１）４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタン酸、
（２）エチル ４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノアート、
（３）２−プロパニル ４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノアート、
（４）４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（３−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタン酸、
（５）２−プロパニル ４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（３−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノアート、
（６）４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタン酸、および
（７）２−プロパニル ４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノアートから選択される化合物である前記３記載の化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
７． 前記１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物、
８． ＦＰアゴニストである前記７記載の医薬組成物、
９． 眼疾患の予防および／または治療剤である前記７記載の医薬組成物、
１０． 眼疾患が、緑内障、高眼圧症、黄斑浮腫、黄斑変性、網膜および視神経張力上昇、近視、遠視、乱視、ドライアイ、網膜剥離、白内障、外傷または炎症による眼圧上昇、薬剤による眼圧上昇、または術後の眼圧上昇である前記９記載の医薬組成物、
１１． 前記１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、眼疾患の予防および治療方法、
１２． 眼疾患の予防および／または治療のための前記１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、および
１３． 眼疾患の予防および／または治療剤を製造するための前記１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ等に関する。

【発明の効果】

【0014】

本発明化合物は、強力かつ持続的な眼圧下降作用を有し、眼刺激性（充血、角膜混濁等）、房水タンパク質上昇等の眼に対する副作用のない緑内障治療剤として有用である。

【図面の簡単な説明】

【0015】

【図1】本発明化合物および比較化合物の点眼後のドレーズ（Draize）評点に基づく眼刺激性の推移を表すグラフである。

【図2】本発明化合物および比較化合物の点眼後の房水中のタンパク質濃度推移を表すグラフである。

【図3】本発明化合物の結晶（実施例Ａ）の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す。

【図4】本発明化合物の結晶（実施例Ａ）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを表す。

【図5】本発明化合物の結晶（実施例Ｂ）の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す。

【図6】本発明化合物の結晶（実施例Ｂ）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを表す。

【図7】本発明化合物の結晶（実施例Ｃ）の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す。

【図8】本発明化合物の結晶（実施例Ｄ）の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す。

【図9】本発明化合物の結晶（実施例Ｄ）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを表す。

【図10】本発明化合物の結晶（実施例Ｅ）の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す。

【図11】本発明化合物の結晶（実施例Ｅ）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを表す。

【図12】本発明化合物の結晶（実施例Ｆ）の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す。

【図13】本発明化合物の結晶（実施例Ｆ）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを表す。

【発明を実施するための形態】

【0016】

以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において、Ｃ１〜６アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、tert−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等の直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜６アルキル基を意味する。

【0017】

本発明において、Ｃ１〜４アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等の直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜４アルキル基を意味する。

【0018】

本発明において、Ｃ１〜４アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブチルオキシ、tert−ブトキシ等の直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜４アルコキシ基を意味する。
本発明において、ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。

【0019】

本発明において、Ｃ３〜１０の炭素環とは、Ｃ３〜１０の単環または二環式炭素環、その一部または全部が飽和されていてもよい炭素環を意味し、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、パーヒドロインダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン等が挙げられる。

【0020】

本発明において、Ｃ３〜７の炭素環とは、Ｃ３〜７の単環式炭素環、その一部または全部が飽和されていてもよい炭素環を意味し、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、ベンゼン等が挙げられる。

【0021】

本発明において、３〜１０員のヘテロ環とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい３〜１０員の単環または二環式複素環を意味し、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ピロロピリジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、テトラヒドロピロロピリジン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾールが挙げられる。

【0022】

本発明において、Ａにおける硫黄原子は、−Ｓ−のほかに、酸化されている硫黄原子、すなわち−ＳＯ−または−ＳＯ_２−を包含する。
本発明において、Ｒ^２としては、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルが好ましい。
本発明において、Ｒ^５としては、水酸基、ハロゲン原子が好ましい。

【0023】

本発明において、Ｚとしては、−（ＣＨ_２）_ｍ−、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ａ−ＣＨ_２−、またはｒｉｎｇ１が好ましく、−（ＣＨ_２）_ｍ−、または−（ＣＨ_２）_ｐ−Ａ−ＣＨ_２−がより好ましい。ここで、Ａとしては、酸素原子が好ましい。

【0024】

本発明において、Ｗで示される「Ｃ１〜６アルキル基」としては、エチル基、またはプロピル基が好ましい。ここで、当該「Ｃ１〜６アルキル基」の置換基としては、水酸基、オキソ基、ハロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、−Ｏ−ｒｉｎｇ２またはｒｉｎｇ２が好ましい。

【0025】

本発明において、ｒｉｎｇ１としては、ベンゼンまたはチアゾール環が好ましい。
本発明において、ｒｉｎｇ２としては、Ｃ３〜７員の炭素環が好ましく、ベンゼン、またはシクロヘキサン環がより好ましい。ここで、ｒｉｎｇ２の置換基としては、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３またはハロゲン原子が好ましく、Ｃ１〜４アルキル基、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３またはハロゲン原子がより好ましい。

【0026】

本発明において、ｍとしては、２〜４の整数が好ましい。
本発明において、ｎとしては、１が好ましい。
本発明において、α鎖とは、各一般式中、７員環に結合する側鎖を意味し、ω鎖とは５員環に結合する側鎖を意味する。

【0027】

本発明において、一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、一般式（Ｉ−１）

【化18】

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、または一般式（Ｉ−１−１）

【化19】

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物が好ましく、一般式（Ｉ−２）

【化20】

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、または一般式（Ｉ−２−１）

【化21】

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物がより好ましい。ここで、Ｒ^６およびＲ^７としては、水素原子、ハロゲン原子または水酸基が好ましく、Ｙとしては−Ｏ−が好ましい。

【0028】

［異性体］
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ体、Ｚ体、シス体、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性体による異性体をもすべて包含する。
また、本発明における光学活性な化合物は、１００％純粋なものだけでなく、５０％未満のその他の光学異性体またはジアステレオマーが含まれていてもよい。

【0029】

本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号

【化22】

は紙面の向こう側（すなわちα配置）に結合していることを表し、

【化23】

は紙面の手前側（すなわちβ配置）に結合していることを表し、

【化24】

はα配置、β配置またはそれらの混合物であることを表し、

【化25】

は、α配置とβ配置の混合物であることを表す。

【0030】

一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法で相当する塩に変換される。塩は、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩等が挙げられる。

【0031】

一般式（Ｉ）で示される化合物およびその塩は、溶媒和物に変換することもできる。溶媒和物は低毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）との溶媒和物が挙げられる。

【0032】

また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により、一般式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、一般式（Ｉ）で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、本発明化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシル基がエチルエステル化、イソプロピルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）等が挙げられる。これらの化合物は公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」163〜198頁に記載されているような、生理的条件で一般式（Ｉ）で示される化合物に変化されるものであってもよい。さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物は同位元素（例えば^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ、^１２５Ｉ等）等で標識されていてもよい。

【0033】

特に、一般式（Ｉ）で示される化合物を点眼投与する際に、一般式（Ｉ）で示される化合物の好ましいプロドラッグとしては、一般式（Ｉ）で示される化合物の有するカルボキシル基が、メチルエステル化、エチルエステル化、プロピルエステル化、イソプロピルエステル化、ブチルエステル化、イソブチルエステル化、sec−ブチルエステル化、tert−ブチルエステル化、ペンチルエステル化、イソペンチルエステル化、ネオペンチルエステル化、シクロペンチルエステル化、ヘキシルエステル化、シクロヘキシルエステル化、トリフルオロエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等が挙げられる。

【0034】

［本発明化合物の製造方法］
本発明化合物は、公知の方法、例えば、Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)に記載された方法、または実施例に示す方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることで製造することができる。

【0035】

一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、一般式（Ｉ−２）で示される化合物において、

【化26】

がそれぞれ、下記に示す通りであって、α鎖がβ配置を表し、Ｒ^１がＣＯＯＲ^２、Ｒ^５が水酸基、かつＲ^６およびＲ^７のうち一方が水素、もう一方が水酸基を表す化合物、すなわち一般式（Ｉ−２−ａ）

【化27】

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物は、一般式（II）

【化28】

（式中、Ｔ^１は水酸基の保護基（例えば、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、ｐ−フェニルベンゾイル基等）を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物を出発物質として、下記の反応工程式１によって製造することができる。

【化29】

（式中、Ｒ^１０１はＣ１〜６アルキル基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）

【0036】

反応工程式１中、反応１は公知であり、例えば、一般式（II）で示される化合物と、一般式（III）で示される化合物を、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン、アセトニトリル、エタノール、ジクロロメタン等）中、または水中、もしくはその混合液中で、塩基（例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム、カリウム tert−ブトキシド、炭酸カリウム、三級アミン＋塩化リチウム等）の存在下、−２０〜７０℃の温度で反応させることによって行なわれる。

【0037】

反応工程式１中、反応２は公知であり、反応１で得られた一般式（IV）で示される化合物を、有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＥ、トルエン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ジオキサン等）中、塩化セリウムの存在下または非存在下、還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛等）を用いて、−２０〜５０℃で反応させることにより行われる。また、一方の立体異性体のみを選択的に製造する場合には、不斉還元剤（例えば、クロロジイソピノカンフェニルボラン等）、または不斉補助剤と還元剤の組み合わせ（（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンと水素化ホウ素・テトラヒドロフラン錯体またはボランジメチルスルフィド錯体、（Ｓ）−（−）−ビナフトールと水素化アルミニウムリチウム等）を用いて、−１００〜５０℃の温度で行なわれる。

【0038】

反応工程式１中、保護基の脱保護反応は公知であり、以下の方法で行うことができる。例えば、（１）アルカリ加水分解による脱保護反応、（２）酸性条件下における脱保護反応、（３）加水素分解による脱保護反応、（４）シリル基の脱保護反応、（５）金属を用いる脱保護反応、（６）金属錯体を用いる脱保護反応等が挙げられる。

【0039】

これらの方法を具体的に説明すると、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば有機溶媒（例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０〜４０℃で行なわれる。

【0040】

（２）酸条件下での脱保護反応は、例えば有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、アニソール等）中、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トシル酸等）、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（例えば、臭化水素／酢酸等）中、２，２，２−トリフルオロエタノールの存在下または非存在下、０〜１００℃で行なわれる。

【0041】

（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば溶媒（例えば、エーテル系（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（例えば、メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（例えば、ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（例えば、アセトニトリル等）、アミド系（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム−炭素、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０〜２００℃で行なわれる。

【0042】

（４）シリル基の脱保護反応は、例えば水と混和しうる有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、０〜４０℃で行なわれる。また、例えば、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トシル酸等）、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（例えば、臭化水素／酢酸等）中、−１０〜１００℃で行なわれる。

【0043】

（５）金属を用いる脱保護反応は、例えば酸性溶媒（例えば、酢酸、ｐＨ4.2〜7.2の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、０〜４０℃で行なわれる。

【0044】

（６）金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノール等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（例えば、水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等）、有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、２−エチルヘキサン酸等）および／または有機酸塩（例えば、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（例えば、トリフェニルホスフィン等）の存在下または非存在下、金属錯体（例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、酢酸パラジウム（II）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等）を用いて、０〜４０℃で行なわれる。

【0045】

また、上記以外にも、例えばT. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる。

【0046】

水酸基の保護基としては、例えばメチル基、トリチル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、１−エトキシエチル（ＥＥ）基、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、アセチル（Ａｃ）基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ｐ−フェニルベンゾイル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基等が挙げられる。

【0047】

アミノ基の保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、トリフルオロアセチル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基等が挙げられる。

【0048】

水酸基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載されたものが用いられる。

【0049】

一般式（II）で示される化合物は、以下の反応工程式２によって製造することができる。

【化30】

（式中、Ｔ^２は水酸基の保護基（例えば、tert−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基等）を表し、Ｘはハロゲン原子またはＣＯＯＲ^２−１を表し、Ｒ^２−１はＲ^２と同じ意味を表すが、Ｒ^２とＲ^２−１は同じでも異なっていてもよく、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）

【0050】

反応工程式２中、一般式（VII）で示される化合物は、一般式（VI）で示される化合物を、保護反応に付すことによって製造することができる。例えば、有機溶媒（例えば、ＤＭＦ等）中、塩基（例えば、イミダゾール等）を用いて、シラン化合物（例えば、塩化トリメチルシラン（ＴＥＳＣｌ）、塩化tert−ブチルジメチルシラン（ＴＢＳＣｌ）、塩化tert−ブチルジフェニルシラン（ＴＢＤＰＳＣｌ）等）を用いて、−１００〜５０℃の温度で行なわれる。

【0051】

反応工程式２中、一般式（VIII）で示される化合物は、一般式（VII）で示される化合物を還元反応に付すことによって製造することができる。例えば、有機溶媒（例えば、トルエン、エタノール、テトラヒドロフラン、ヘキサン等）中、還元剤（例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）、水素化アルミニウムリチウム等）を用いて、−７８〜８０℃で行われる。

【0052】

反応工程式２中、反応３は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、無水トルエン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等）中、塩基（例えば、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬＨＭＤＳ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、ブチルリチウム、カリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウム等）の存在下、ウィティッヒ（Wittig）試薬（例えば、臭化メチルトリフェニルホスホニウム等）を用いて、−７８〜５０℃の温度で行なわれる。

【0053】

反応工程式２中、反応４は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、ＤＭＥ、トルエン等）中、塩基（例えば、水素化ナトリウム、カリウム tert−ブトキシド、ブチルリチウム、水酸化ナトリウム等）を用いて、アルキルハライド（例えば、２−（ブロモメチル）アクリル酸エチル、２、３−ジブロモプロペン等）を用いて、−５０〜１２０℃の温度で行われる。

【0054】

ここで、一般式（Ｘ）の化合物において、ＸがＣＯＯＲ^２−１を表すとき、次の反応５を介さずに、一般式（Ｘ）の化合物をそのまま反応６に付すことによって製造できる。

【0055】

反応工程式２中、反応５は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＦ等）中、パラジウム触媒（例えば、ビス（トリ−tert−ブチルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（Ｐ（ｔ−Ｂｕ）_３）_２）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ_３)_４）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３)_２）等）の存在下、有機亜鉛化合物（例えば、下記一般式（Ｘ−１）

【化31】

（式中、Ｘ^１はハロゲン原子を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す）で示される化合物等）を用いて、室温〜１２０℃の温度で行なわれる。

【0056】

反応工程式２中、反応６は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、トルエン、ジクロロメタン、ジクロロエタン等）中、メタセシス触媒（例えば、２，６−ジイソプロピルフェニルイミドネオフィリデンモルビデニウム（VI）ビス（tert−ブトキシド）、２，６−ジイソプロピルフェニルイミドネオフィリデンモルビデニウム（VI）ビス（ヘキサフルオロtert−ブトキシド）等）を用いて、２０〜８０℃の温度で行なわれる。

【0057】

反応工程式２中、一般式（XIII）で示される化合物は、一般式（XII）で示される化合物を加水分解反応に付すことによって製造することができる。例えば、アルカリ金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）存在下、含水溶媒（例えば、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール等）と水との混合溶媒）中、０〜８０℃で行なわれる。

【0058】

反応工程式２中、一般式（XIV）で示される化合物は、一般式（XIII）で示される化合物をエステル化反応に付すことによって製造することができる。エステル化反応としては例えば、
（１）ハロゲン化アルキルを用いる方法、
（２）酸ハライドを用いる方法、
（３）混合酸無水物を用いる方法、
（４）縮合剤を用いる方法
等が挙げられる。

【0059】

一例としてハロゲン化アルキルを用いる方法を具体的に説明すると、例えば、カルボン酸を有機溶媒（例えば、アセトニトリル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、炭酸塩（例えば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、有機塩基（例えば、ジメチルホルムアミド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）またはアルカリ金属の水素化物（水素化ナトリウム等）存在下、ハロゲン化アルキルと０〜１５０℃で反応させることによって行われる。

【0060】

反応工程式２中、反応７は公知であり、（１）金属触媒（例えば、パラジウム炭素、酸化白金、ロジウム−アルミナ、ラネーニッケル、ウィルキンソン錯体、ルテニウム触媒、イリジウム触媒等）を用いて、有機溶媒（例えば、メタノール，エタノール，酢酸エチル、ジクロロメタン、ジクロロエタン等）中、例えば水素ガスを用いて、０℃〜８０℃において大気圧あるいは高圧下で反応させることによって、あるいは、
（２）還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム等）を用いて、有機溶媒中（例えば、メタノール、エタノール等）、添加剤として塩化セリウム等の存在下あるいは非存在下で、−４０〜８０℃で反応させることによって行われる。
反応７で得られた産物のうち、常法（例えば、光学分割カラムを用いた方法）により光学分割を行い、所望の光学異性体を分取した後、必要に応じて、前記の保護反応を行い、一般式（XV）で示される化合物を製造することができる。

【0061】

反応工程式２中、一般式（XVI）で示される化合物は、一般式（XV）で示される化合物を前記の脱保護反応に付すことによって製造することができる。

【0062】

反応工程式２中、一般式（II）で示される化合物は、一般式（XVI）で示される化合物を酸化反応に付すことによって製造することができる。酸化反応としては例えば、
（１）ＤＭＳＯ酸化（例えばスワン酸化（Swern oxidation））を用いる方法、
（２）デス−マーチン試薬（Dess-Martin Reagent）を用いる方法,
（３）ＴＥＭＰＯ（2,2,6,6-tetramethylpiperidine 1-oxyl）試薬を用いる方法
等が挙げられる。

【0063】

一例としてＤＭＳＯ酸化を用いる方法を具体的に説明すると、例えば、有機溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル等）中、活性化剤（例えば、オキザリルクロライド、無水酢酸、ピリジン−三酸化硫黄錯体等）、および酸化剤（例えば、ジメチルスルホキシド等）の存在下、アルコール化合物を反応させ、さらに三級アミン（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン等）と−７８〜４０℃で反応させることにより行なわれる。

【0064】

反応工程式２中、記号

【化32】

を有する化合物としては、予め、常法（例えば、光学分割カラムを用いた方法）により光学分割を行い、所望の光学異性体を分取した化合物を用いてもよい。
本明細書中の各反応において、出発原料として用いる化合物、一般式（III）または一般式（VI）で示される化合物は公知であるか、あるいは公知の方法により容易に製造することができる。
本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。

【0065】

本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶などの方法により精製することができる。精製は反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。

【0066】

［毒性］
本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、例えば、眼刺激性（充血、角膜混濁等）、房水タンパク質上昇等がほとんどなく、医薬品として安全に使用することができる。

【0067】

［医薬品への適用］
本発明化合物は、選択的なＦＰアゴニスト活性を有するため、その眼圧下降作用に基づき、眼疾患、例えば、緑内障（急性閉塞隅角緑内障、慢性閉塞隅角緑内障、続発性閉塞隅角緑内障、原発性開放隅角緑内障、続発性開放隅角緑内障、先天性緑内障、正常眼圧緑内障、房水産生過多緑内障等）、高眼圧症、黄斑浮腫、黄斑変性、網膜および視神経張力上昇、近視、遠視、乱視、ドライアイ、網膜剥離、白内障、外傷または炎症等による眼圧上昇、ステロイドまたはホルモン剤等の薬物による眼圧上昇、術後の眼圧上昇等の予防および／または治療剤として有用である。
また、本発明化合物はＦＰアゴニスト活性を有することから、陣痛誘発剤、陣痛促進剤、分娩促進剤、月経困難症治療剤、骨粗鬆症治療剤、日焼け誘導剤、白髪防止剤、発毛促進剤、睫毛伸長剤、メニエール病治療剤、内耳疾患治療剤等としても有用である。

【0068】

本発明化合物は、
１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または
３）その化合物の副作用の軽減のために他の薬物と組み合わせて、併用薬として投与してもよい。

【0069】

本発明化合物と他の薬物の併用薬は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬物を後に投与してもよいし、他の薬物を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもよい。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。

【0070】

上記併用薬により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。

【0071】

本発明化合物の緑内障に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬物としては、例えば、交感神経作動薬（α_２アゴニスト：例えば、塩酸アプラクロニジン等、β_２アゴニスト：例えば、塩酸ジピベフリン等）、副交感神経作動薬（例えば、塩酸ピロカルピン、カルバコール、デメカリウム、エコチオフェートまたは臭化ジスチグミン等）、交感神経抑制薬（α_１ブロッカー：例えば、塩酸ブナゾシン等、βブロッカー：例えば、マレイン酸チモロール、塩酸ベフノロール、塩酸カルテオロール、または塩酸ベタキソロール等、α_１βブロッカー：例えば、塩酸レボブノロール、ニプラジロール等）、プロスタグランジン系薬物（例えば、イソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラヴォプロスト、タフルプロスト、ＥＰ２アゴニスト、ＥＰ４アゴニストまたはＤＰアゴニスト等）、炭酸脱水酵素阻害薬（例えば、アセタゾラミド、ジクロフェナミド、メタゾラミド、塩酸ドルゾラミド、またはブリンゾラミド等）、高張浸透圧薬（例えば、グリセリン、グリセリンおよび果糖の配合製剤、イソソルビド、またはＤ−マンニトール等）、ＲＯＣＫ（Ｒｈｏキナーゼ）阻害薬（例えば、Ｙ−２７６３２等）、ＮＭＤＡ拮抗薬等が挙げられる。
また、本発明化合物と組み合わせる緑内障治療薬としては、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。

【0072】

本発明化合物は、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。経口剤としては、例えば、内服用液剤（例えば、エリキシル剤、シロップ剤、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤）、内服用固形剤（例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、丸剤、カプセル剤（ハードカプセル、ソフトカプセル、ゼラチンカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤、トローチ剤）等が挙げられる。非経口剤としては、例えば、液剤（例えば、注射剤（皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤等）、点眼剤（例えば、水性点眼剤（水性点眼液、水性懸濁点眼液、粘性点眼液、可溶化点眼液等）、非水性点眼剤（非水性点眼液、非水性懸濁点眼液等））等）、外用剤（例えば、軟膏（眼軟膏等））、点耳剤等が挙げられる。これらの製剤は、速放性製剤、徐放性製剤などの放出制御剤であってもよい。これらの製剤は公知の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。

【0073】

経口剤としての内服用液剤は、例えば、有効成分を一般的に用いられる希釈剤（例えば、精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化されることにより製造される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。

【0074】

経口剤としての内服用固形剤は、例えば、有効成分を賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合し、常法に従って製剤化される。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。

【0075】

非経口剤としての外用剤は公知の方法または通常使用されている処方により製造される。例えば、軟膏剤は有効成分を基剤に混和、または溶融させて製造される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（例えば、アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（例えば、ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（例えば、セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（例えば、ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（例えば、親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（例えば、ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（例えば、ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
非経口剤としての注射剤には溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含される。注射剤は、例えば有効成分を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。

【0076】

本発明化合物の好ましい投与剤型としては、点眼剤、眼軟膏、錠剤等が挙げられるが、より好ましくは点眼剤または眼軟膏である。これらは汎用されている技術を用いて製剤化することができる。例えば、点眼剤であれば、添加物として、等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤、保存剤等を適宜配合することができる。また、ｐＨ調節剤、増粘剤、分散剤などを添加し、薬物を懸濁化させることによって、安定な点眼剤を得ることもできる。

【0077】

等張化剤としては、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトール等を挙げることができる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸、リン酸塩、クエン酸、酢酸、ε−アミノカプロン酸等を挙げることができる。

【0078】

ｐＨ調節剤としては、例えば、塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ホウ酸、ホウ砂、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等を挙げることができる。
可溶化剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、マクロゴール４０００等を挙げることができる。
増粘剤、分散剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース系高分子、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等を、また、安定化剤としては、例えば、エデト酸、エデト酸ナトリウム等を挙げることができる。

【0079】

保存剤（防腐剤）としては、例えば、汎用のソルビン酸、ソルビン酸カリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等が挙げられ、これらの保存剤を組み合わせて使用することもできる。

【0080】

本発明の有効成分を含有する点眼剤は、ｐＨを4.0〜8.5に設定することが望ましく、また、浸透圧比を1.0付近に設定することが望ましい。

【0081】

本発明の有効成分の投与量は症状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、経口剤であれば、好ましくは１〜１０００ｍｇ、より好ましくは５〜３００ｍｇを１日１〜数回（例えば、１〜３回）投与すればよい。点眼剤であれば好ましくは0.000001〜５％（ｗ／ｖ）、より好ましくは0.00001〜0.05％（ｗ／ｖ）の濃度のものを１回量１〜数滴を１日１〜数回（例えば、１〜８回）点眼すればよい。また、眼軟膏であれば好ましくは0.000001〜５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは0.00001〜0.05％（ｗ／ｗ）の濃度のものを１日１〜数回（例えば、１〜４回）塗布すればよい。
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。

【実施例】

【0082】

以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。
ＮＭＲデータは特に記載しない限り、^１Ｈ−ＮＭＲのデータである。
ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内は測定に使用した溶媒を示す。
本明細書中に用いた化合物名は、一般的にＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、Advanced Chemistry Development社のＡＣＤ／Ｎａｍｅ（登録商標）を用いるか、または、ＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。

【0083】

実施例１：（３ａＲ，４Ｓ，５Ｒ，６ａＳ）−４−（｛［ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン
（３ａＲ，４Ｓ，５Ｒ，６ａＳ）−４−（ヒドロキシメチル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン（50ｇ）のジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦと略記することがある。）（100ｍＬ）溶液に、氷冷下イミダゾール（29.22ｇ）、tert−ブチルジメチルクロロシラン（30.87ｇ）を順次加え、室温にて３.５時間撹拌した。反応終了後少量のエタノールを加えた後、氷水中に反応液を注ぎ、酢酸エチル：ヘキサン（２：３）にて抽出した。１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物（76.2ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）。

【0084】

実施例２：（３ａＲ，４Ｓ，５Ｒ，６ａＳ）−４−（｛［ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オール
アルゴン雰囲気下、実施例１で製造した化合物（76.2ｇ）の無水トルエン（390ｍＬ）溶液を−７０℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウムの1ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液（212.4ｍＬ）を約１時間かけて滴下後、そのまま３０分撹拌した。反応終了後、tert−ブチルメチルエーテル（以下、ＭＴＢＥと略記することがある。）（400ｍＬ）にて希釈し、飽和硫酸ナトリウム水溶液を加えた。析出した白色沈殿をセライト（商品名）でろ過後、溶媒を減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（80.7ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）。

【0085】

実施例３：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アリル−３−（｛［ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル］オキシ｝メチル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロペンタノール
アルゴン雰囲気下、臭化メチルトリフェニルホスホニウム（326.6ｇ）の無水トルエン（300ｍＬ）懸濁液に、氷冷下にてリチウムヘキサメチルジシラザンの1.6Ｍテトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと略記することがある。）溶液（500ｍＬ）を滴下後、室温にて１時間撹拌した。再度−７０℃まで冷却し、実施例２で製造した化合物（85.2ｇ）の無水トルエン（400ｍＬ）溶液を約１．５時間かけて滴下した後、室温にて２時間撹拌した。反応終了後、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を山善社製カラム装置（Ｈｉｆｌａｓｈ−ＳＩ、Ｓｉｚｅ ５Ｌ×４、ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８５：１５→７５：２５）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物 （41.87ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.57（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）。

【0086】

実施例４：｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アリル−３−［（２−ブロモ−２−プロペン−１−イル）オキシ］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロペンチル］メトキシ｝（ジメチル）（２−メチル−２−プロパニル）シラン
アルゴン雰囲気下、２，３−ジブロモプロペン（8.4ｍＬ、81.0ｍｍｏｌ）をフラスコに入れ、氷水を用いて内温５℃に冷却した。水素化ナトリウム（2.16ｇ、54.1ｍｍｏｌ）を投入し５分間撹拌した。実施例３で製造した化合物（10ｇ、27ｍｍｏｌ）を５０分間かけて滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注意深く注ぎ、ＭＴＢＥで抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８０：２０）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（10.9ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.72 （ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）。

【0087】

実施例５：エチル ５−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アリル−３−（｛［ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル］オキシ｝メチル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロペンチル］オキシ｝メチル）−５−ヘキサノアート
アルゴン雰囲気下、実施例４で製造した化合物（10.9ｇ、22.2ｍｍｏｌ）をトルエン（100ｍＬ）に溶解し、４−エトキシ−４−オキソブチルジンクブロマイド（0.5ｍｏｌ／ＬのＴＨＦ溶液、133ｍＬ、66.7ｍｍｏｌ）を室温で加えた。ビス（トリ−tert−ブチルホスフィン）パラジウム（567ｍｇ、1.11ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却し飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、濃縮した。得られた残渣をＭＴＢＥで溶解しセライト（商品名）を用いてろ過した。ろ液を塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→５０：５０）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（9.73ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.65 （ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）。

【0088】

実施例６：エチル ４−［（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８ａＳ）−６−（｛［ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル］オキシ｝メチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−５，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル］ブタノアート
アルゴン雰囲気下、実施例５で製造した化合物（400ｍｇ、0.762ｍｍｏｌ）をトルエン（76ｍＬ）に溶解した。シュロック触媒（Schrock’s catalyst：２，６−ジイソプロピルフェニルイミドネオフィリデンモルビデニウム（VI）ビス（ヘキサフルオロtert−ブトキシド））（785ｍｇ、0.925ｍｍｏｌ）を加えて８５℃で１８時間反応させた。放冷後、濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→５０：５０）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（4.8ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47 （ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）。

【0089】

実施例７：４−［（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８ａＳ）−６−（｛［ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル］オキシ｝メチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−５，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル］ブタン酸
実施例６で製造した化合物（7.63ｇ、15.4ｍｍｏｌ）をエタノール（60ｍＬ）に溶解し、2.0ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（20ｍＬ）を加えて室温で２時間撹拌した。濃縮し酢酸エチルと2ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた標題化合物は精製することなく次の反応に用いた。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48 （クロロホルム：メタノール＝９：１）。

【0090】

実施例８：２−プロパニル ４−［（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８ａＳ）−６−（｛［ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル］オキシ｝メチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−５，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル］ブタノアート
アルゴン雰囲気下、実施例８で製造した化合物（15.4ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し炭酸カリウム（5.31ｇ、38.5ｍｍｏｌ）、ヨウ化イソプロピル（2.31ｍＬ、23.1ｍｍｏｌ）を加えて６０℃で３時間撹拌した。冷却後、ＭＴＢＥと水を加えて抽出し、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→５０：５０）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（7.25ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.90 （酢酸エチル）。

【0091】

実施例９：２−プロパニル ４−［（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８ａＳ）−６−（｛［ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル］オキシ｝メチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル］ブタノアート
アルゴン雰囲気下、実施例８で製造した化合物（4.85ｇ、9.45ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（62ｍＬ）を、超音波を用いて脱気、アルゴン置換した。クラブツリー触媒（Crabtree’s catalyst：（トリシクロヘキシルホスフィン）（１，５−シクロオクタジエン）（ピリジン）イリジウム（Ｉ） ヘキサフルオロホスファート）（760ｍｇ、0.945ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下で室温において３時間５０分撹拌した。溶液を減圧濃縮し、山善社製カラム装置（Ｈｉｆｌａｓｈ−ＳＩ、Ｓｉｚｅ ２Ｌ、ヘキサン→酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（3.05ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.72（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）。

【0092】

実施例１０（１）：２−プロパニル ４−［（３Ｓ，５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８ａＳ）−６−（｛［ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル］オキシ｝メチル）−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル］ブタノアート
実施例１０（２）：２−プロパニル ４−［（３Ｒ，５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８ａＳ）−６−（｛［ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル］オキシ｝メチル）−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル］ブタノアート
アルゴン雰囲気下、実施例９で製造した化合物（3.02ｇ、5.89ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（60ｍＬ）を−２０℃に冷却した。ジメチルアルミニウムクロライド溶液（1.0Ｍのヘキサン溶液）を加え、室温に昇温しながら３時間４０分撹拌した。反応溶液を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、ロッシェル塩を加え４０分撹拌した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を減圧濃縮し、山善社製カラム装置 （Ｈｉｆｌａｓｈ−ＳＩ、Ｓｉｚｅ ５Ｌ、トルエン：アセトン＝１０：１）で１回、（Ｈｉｆｌａｓｈ−ＳＩ、Ｓｉｚｅ ２Ｌ＋ＹＡＭＡＺＥＮ ＵＬＴＲＡ ＰＡＣＫ ＳＩ−Ｃ、Ｓｉｚｅ ３７×３００、トルエン：アセトン＝１０：１）で２回精製し、以下の物性値を有する実施例１０（１）の化合物（1.60ｇ）および実施例１０（２）の化合物（810ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30（トルエン：アセトン＝９：１）（実施例１０（１）の化合物）；
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31（トルエン：アセトン＝９：１）（実施例１０（２）の化合物）。

【0093】

実施例１１：２−プロパニル ４−［（３Ｓ，５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８ａＳ）−６−（｛［ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル］オキシ｝メチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル］ブタノアート
アルゴン雰囲気下、実施例１０（１）で製造した化合物（1.58ｇ、3.69ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（1.85ｍＬ）に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（403μＬ、4.42ｍｍｏｌ）、トシル酸一水和物（10ｍｇ、0.111ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分撹拌した。トシル酸一水和物（10ｍｇ、0.111ｍｍｏｌ）を加え４５分撹拌し、トリエチルアミン（100μＬ）を加え、反応溶液を減圧濃縮した。山善社製カラム装置（Ｈｉｆｌａｓｈ−ＳＩ、Ｓｉｚｅ ２Ｌ、ヘキサン→酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（1.82ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。

【0094】

実施例１２：２−プロパニル ４−［（３Ｓ，５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８ａＳ）−６−（ヒドロキシメチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル］ブタノアート
アルゴン雰囲気下、実施例１１で製造した化合物（1.81ｇ、3.53ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（3.6ｍＬ）に、テトラブチルアンモニウムフルオライド（7ｍＬ、1.0ＭのＴＨＦ溶液）を加え、室温で７０分撹拌した。テトラブチルアンモニウムフルオライド（3.5ｍＬ、1.0ｍｏｌ／ＬのＴＨＦ溶液）を加え、４５℃でさらに１００分撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（100ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で１回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を減圧濃縮し、山善社製カラム装置（Ｈｉｆｌａｓｈ−ＳＩ、Ｓｉｚｅ Ｌ、酢酸エチル：ヘキサン＝２：８→酢酸エチル：ヘキサン＝８：２）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（1.21ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）。

【0095】

実施例１３：２−プロパニル ４−［（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−ホルミル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル］ブタノアート
アルゴン雰囲気下、実施例１２で製造した化合物（623ｍｇ、1.76ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（4ｍＬ）に、ジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯと略記することがある。）（1.8ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（1.8ｍＬ、10.56ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。ピリジン−三酸化硫黄コンプレックス（840ｍｇ、5.28ｍｍｏｌ）を加え、０℃で４０分撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、氷冷した塩酸水溶液（0.5Ｎ）に注ぎ込んだ。水層を酢酸エチルで１回抽出し、集めた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で１回、飽和食塩水で一回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物の粗生成物（634ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.73 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。

【0096】

実施例１４：２−プロパニル ４−［（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ）−３−オキソ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル］ブタノアート
アルゴン雰囲気下、実施例１３で製造した化合物（634ｍｇ、1.60ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（16ｍＬ）にジメチル−（３−フェノキシ−２−オキソプロピル）−ホスホナート（826ｍｇ、3.20ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（679ｍｇ、3.20ｍｍｏｌ）を加え室温で一日撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、水層を酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を減圧濃縮し、山善社製カラム装置（Ｈｉｆｌａｓｈ−ＳＩ、Ｓｉｚｅ Ｌ、ヘキサン→酢酸エチル：ヘキサン＝４：６）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（426ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。

【0097】

実施例１５：２−プロパニル ４−［（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル］ブタノアート
実施例１４で製造した化合物（137ｍｇ、0.259ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（16ｍＬ）に、（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（65μＬ、１ｍｏｌ／Ｌのトルエン溶液、0.065ｍｍｏｌ）を加えた。ボランジメチルスルフィド錯体（155μＬ、1mol/Lのトルエン溶液、0.155ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で４５分撹拌した後、溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎこんだ。水層を酢酸エチルで２回抽出し、集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた溶液を減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物の粗生成物（151ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。

【0098】

実施例１６（１）：２−プロパニル ４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノアート

【化33】

実施例１５で製造した化合物（151ｍｇ、0.259ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（800μＬ）に、ＴＨＦ（400μＬ）、水（400μＬ）を加え６０℃で３時間半撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、山善社製カラム装置（Ｈｉｆｌａｓｈ−ＳＩ、Ｓｉｚｅ Ｓ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１→酢酸エチル）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（74ｍｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28 （ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 0.90-1.19, 1.22, 1.36-1.83, 1.84-1.96, 2.03-2.18, 2.23, 2.41-2.53, 2.57, 2.84-2.97, 3.64-3.80, 3.83-3.91, 3.92-4.09, 4.44-4.59, 4.88-5.09, 5.53-5.77, 6.83-7.04, 7.14-7.35。

【0099】

実施例１６（２）〜実施例１６（４２）
（３ａＲ，４Ｓ，５Ｒ，６ａＳ）−４−（｛［ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オンを用い、４−エトキシ−４−オキソブチルジンクブロマイドまたはその代わりに相当する有機亜鉛試薬を用い、ジメチル−（３−フェノキシ−２−オキソプロピル）−ホスホナートまたはその代わりに相当するホスホン酸塩を用いて、実施例１→実施例２→実施例３→実施例４→実施例５→実施例６→実施例７→実施例８→実施例９→実施例１０（１）または実施例１０（２）→実施例１１→実施例１２→実施例１３→実施例１４→実施例１５→実施例１６（１）と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。

【0100】

実施例１６（２）：２−プロパニル ４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−フェニル−１−ペンテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41 （酢酸エチル）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 0.87-1.19, 1.22, 1.34-1.98, 2.00-2.14, 2.23, 2.39-2.54, 2.59-2.80, 2.84-2.97, 3.59-3.78, 3.88-4.23, 4.90-5.09, 5.37-5.51, 5.53-5.65, 7.10-7.24, 7.23-7.38。

【0101】

実施例１６（３）：２−プロパニル ４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（３−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノアート

【化34】

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48 （酢酸エチル）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 0.88-1.19, 1.22, 1.35-1.96, 2.02-2.16, 2.23, 2.41-2.55, 2.56-2.69, 2.82-3.00, 3.62-3.79, 3.81-4.12, 4.42-4.55, 4.89-5.08, 5.54-5.72, 6.77-6.84, 6.91-6.98, 7.20。

【0102】

実施例１６（４）：２−プロパニル ４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェノキシ）−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45 （酢酸エチル）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 0.89-1.29, 1.35-1.97, 2.01-2.17, 2.23, 2.28-2.40, 2.42-2.54, 2.66-2.83, 2.83-2.97, 3.62-3.78, 3.78-4.12, 4.40-4.56, 4.89-5.08, 5.54-5.73, 6.64-6.75, 6.78, 7.16。

【0103】

実施例１６（５）：エチル ４−｛（３Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ベンゾアート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.19 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 1.32-1.43, 1.50-1.81, 1.80-2.11, 2.11-2.28, 2.41-2.60, 2.99, 3.28, 3.71-3.85, 3.84-3.94, 4.01, 4.05-4.18, 4.35, 4.48-4.62, 5.60-5.80, 6.85-7.03, 7.16-7.36, 7.90-8.02。

【0104】

実施例１６（６）：エチル ４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ベンゾアート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 1.33-1.43, 1.46-1.96, 1.96-2.10, 2.11-2.43, 2.43-2.58, 2.58-2.78, 2.93-3.13, 3.66-4.18, 4.25, 4.30-4.42, 4.49, 5.54-5.77, 6.83-7.02, 7.17-7.33, 7.41-7.50, 7.92-8.01。

【0105】

実施例１６（７）：エチル ３−｛（３Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ベンゾアート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.56 （酢酸エチル）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 1.39, 1.53-2.32, 2.43-2.66, 2.91-3.11, 3.30, 3.69-3.84, 3.85-3.95, 3.97-4.05, 4.05-4.18, 4.37, 4.48-4.60, 5.60-5.79, 6.84-7.04, 7.19-7.43, 7.80-7.93。

【0106】

実施例１６（８）：エチル ３−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ベンゾアート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.59 （酢酸エチル）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 1.34-1.43, 1.47-1.95, 1.95-2.12, 2.15-2.33, 2.40-2.58, 2.66-3.19, 3.64-3.99, 4.02-4.14, 4.22, 4.30-4.42, 4.43-4.54, 5.53-5.72, 6.81-7.00, 7.19-7.30, 7.32-7.42, 7.60-7.69, 7.84-7.92, 7.94-8.01。

【0107】

実施例１６（９）：２−プロパニル ４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（４−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44 （酢酸エチル）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 0.87-1.19, 1.22, 1.32-1.97, 2.01-2.17, 2.23, 2.40-2.56, 2.70-2.99, 2.99-3.24, 3.59-3.77, 3.80-4.11, 4.38-4.56, 4.88-5.08, 5.52-5.70, 6.75-6.91, 7.18-7.25。

【0108】

実施例１６（１０）：２−プロパニル ４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェノキシ）−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49 （酢酸エチル）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 0.90-1.18, 1.22, 1.37-1.83, 1.83-1.95, 2.01, 2.05-2.17, 2.23, 2.29, 2.40-2.56, 2.84-2.97, 3.66-3.79, 3.84, 3.90-4.09, 4.50, 4.91-5.07, 5.57-5.73, 6.76-6.85, 7.03-7.12。

【0109】

実施例１６（１１）：２−プロパニル ４−［（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ブテン−１−イル｝オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル］ブタノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47 （酢酸エチル）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 0.90-1.19, 1.21, 1.36-1.96, 2.06-2.29, 2.41-2.68, 2.91, 3.66-3.79, 3.88-4.10, 4.48-4.60, 4.90-5.08, 5.57-5.76, 6.97, 7.54。

【0110】

実施例１６（１２）：２−プロパニル ４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（２−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53 （酢酸エチル）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 0.85-1.19, 1.22, 1.34-1.96, 2.03-2.18, 2.18-2.29, 2.39-2.57, 2.71-2.84, 2.84-2.99, 3.63-3.80, 3.85-4.13, 4.47-4.61, 4.88-5.09, 5.55-5.77, 6.84-7.15。

【0111】

実施例１６（１３）：２−プロパニル ４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（３−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55 （酢酸エチル）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 0.91-1.19, 1.22, 1.34-1.97, 1.99-2.20, 2.23, 2.37-2.60, 2.91, 3.65-3.79, 3.81-4.12, 4.45-4.60, 4.91-5.10, 5.56-5.75, 6.59-6.74, 7.11-7.32。

【0112】

実施例１６（１４）：２−プロパニル ４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（４−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55 （酢酸エチル）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 0.90-1.18, 1.22, 1.36-1.98, 1.99-2.18, 2.23, 2.40-2.68, 2.84-2.97, 3.64-3.79, 3.79-3.89, 3.89-4.14, 4.44-4.57, 4.89-5.11, 5.56-5.75, 6.80-6.91, 6.91-7.03。

【0113】

実施例１６（１５）：２−プロパニル ４−［（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ブテン−１−イル｝オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル］ブタノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46 （酢酸エチル）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 0.90-1.19, 1.19-1.25, 1.36-1.97, 2.00-2.19, 2.23, 2.41-2.56, 2.85-2.98, 3.67-3.80, 3.88-4.09, 4.48-4.60, 4.91-5.08, 5.59-5.76, 7.09, 7.12-7.17, 7.21-7.25, 7.40。

【0114】

実施例１６（１６）：２−プロパニル ４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシフェノキシ）−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43（酢酸エチル）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 0.89-1.18, 1.18-1.26, 1.35-1.97, 2.02-2.19, 2.23, 2.40-2.60, 2.83-2.98, 3.63-4.10, 4.45-4.58, 4.89-5.08, 5.56-5.74, 6.43-6.58, 7.17。

【0115】

実施例１６（１７）：２−プロパニル ４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェノキシ）−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44 （酢酸エチル）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 0.89-1.18, 1.23, 1.35-1.96, 2.04-2.29, 2.40-2.55, 2.61, 2.84-2.97, 3.64-3.87, 3.89-4.09, 4.43-4.55, 4.91-5.06, 5.56-5.73, 6.75-6.92。

【0116】

実施例１６（１８）：２−プロパニル ４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（２−メチルフェノキシ）−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50 （酢酸エチル）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 0.85-1.19, 1.19-1.26, 1.33-1.97, 1.98-2.18, 2.18-2.30, 2.38-2.59, 2.82-3.00, 3.62-3.81, 3.83-4.14, 4.46-4.64, 4.88-5.09, 5.56-5.78, 6.77-6.84, 6.84-6.94, 7.05-7.21。

【0117】

実施例１６（１９）：２−プロパニル ４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（２−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48 （酢酸エチル）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 0.87-1.18, 1.22, 1.35-1.95, 1.99-2.18, 2.23, 2.40-2.54, 2.62-2.74, 2.91, 3.65-3.80, 3.88-3.99, 3.99-4.11, 4.49-4.65, 4.89-5.08, 5.57-5.76, 6.86-6.98, 7.15-7.24, 7.30-7.40。

【0118】

実施例１６（２０）：２−プロパニル ６−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ヘキサノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.59 （酢酸エチル）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 0.88-1.17, 1.18-1.37, 1.40-1.94, 1.98-2.19, 2.20-2.30, 2.36-2.56, 2.89, 3.66-4.10, 4.46-4.59, 4.91-5.07, 5.57-5.75, 6.87-7.01, 7.24-7.33。

【0119】

実施例１６（２１）：２−プロパニル ４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（３，５−ジクロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.57 （酢酸エチル）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 0.87-1.19, 1.17-1.25, 1.33-1.83, 1.82-1.98, 2.00-2.19, 2.23, 2.38-2.59, 2.82-2.97, 3.63-3.79, 3.80-4.16, 4.40-4.61, 4.88-5.10, 5.52-5.75, 6.81, 6.97。

【0120】

実施例１６（２２）：２−プロパニル ４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.56 （酢酸エチル）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 0.87-1.17, 1.18-1.25, 1.34-1.83, 1.83-1.97, 2.04-2.18, 2.23, 2.40-2.55, 2.84-2.97, 3.64-3.79, 3.82-3.90, 3.91-3.99, 3.99-4.13, 4.41-4.59, 4.90-5.09, 5.53-5.74, 6.48-6.59, 6.65-6.79。

【0121】

実施例１６（２３）：２−プロパニル ４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51 （酢酸エチル）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 0.88-1.18, 1.18-1.26, 1.34-1.81, 1.82-1.99, 2.04-2.16, 2.18-2.28, 2.37-2.56, 2.73, 2.91, 3.63-3.80, 3.87-4.15, 4.46-4.65, 4.86-5.07, 5.53-5.77, 6.67-6.85, 6.89-7.07。

【0122】

実施例１６（２４）：２−プロパニル ４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.54 （酢酸エチル）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 0.87-1.18, 1.18-1.25, 1.36-1.84, 1.82-1.97, 2.03-2.19, 2.23, 2.40-2.58, 2.83-2.99, 3.65-3.80, 3.81-3.90, 3.90-4.12, 4.41-4.59, 4.87-5.11, 5.52-5.79, 6.32-6.54。

【0123】

実施例１６（２５）：２−プロパニル ４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノアート

【化35】

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.54 （酢酸エチル）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 0.92-1.18, 1.21, 1.34-1.82, 1.82-1.96, 2.03-2.18, 2.23, 2.28, 2.41-2.54, 2.78, 2.84-2.98, 3.62-3.80, 3.86-4.11, 4.47-4.61, 4.89-5.07, 5.54-5.76, 6.54-6.66, 6.66-6.76, 6.93-7.05。

【0124】

実施例１６（２６）：２−プロパニル ４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（５−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.69 （酢酸エチル）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 0.90-1.19, 1.22, 1.37-1.96, 2.03-2.29, 2.41-2.54, 2.68, 2.91, 3.65-3.80, 3.86-4.11, 4.48-4.60, 4.91-5.08, 5.55-5.75, 6.86-6.94, 6.94-7.06。

【0125】

実施例１６（２７）：２−プロパニル ４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.58 （酢酸エチル）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 0.91-1.19, 1.21, 1.37-1.97, 2.02-2.19, 2.23, 2.41-2.54, 2.91, 3.66-3.80, 3.80-3.89, 3.89-4.10, 4.45-4.56, 4.99, 5.55-5.75, 6.73-6.81, 6.95, 7.00-7.10。

【0126】

実施例１６（２８）：２−プロパニル ４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］−７−メトキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.72 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 0.88-1.19, 1.22, 1.36-1.81, 1.81-1.97, 2.15-2.29, 2.42, 2.46-2.59, 2.91, 3.25-3.47, 3.81-4.09, 4.46-4.59, 4.89-5.10, 5.56-5.67, 5.69-5.82, 6.87-7.02, 7.23-7.35。

【0127】

実施例１６（２９）：２−プロパニル ４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37 （酢酸エチル）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 0.84-1.18, 1.19-1.27, 1.34-1.97, 2.02-2.19, 2.23, 2.39-2.54, 2.66, 2.81-2.99, 3.61-3.82, 3.86-4.12, 4.45-4.63, 4.88-5.09, 5.55-5.76, 6.82-6.91, 6.93-7.07。

【0128】

実施例１６（３０）：２−プロパニル ｛（３Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（３−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝アセタート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43 （酢酸エチル）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 1.02-1.19, 1.22, 1.42-1.59, 1.63-1.96, 2.02-2.28, 2.41-2.55, 2.60, 2.92-3.04, 3.65-3.79, 3.82-3.92, 3.92-4.12, 4.44-4.58, 4.89-5.08, 5.55-5.75, 6.80, 6.91, 6.95, 7.19。

【0129】

実施例１６（３１）：２−プロパニル ４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.63 （酢酸エチル）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 0.89-1.18, 1.18-1.25, 1.35-1.82, 1.82-1.94, 2.03-2.16, 2.23, 2.40-2.56, 2.84-2.95, 2.97, 3.70, 3.85-4.08, 4.46-4.55, 4.92-5.06, 5.55-5.71, 6.73-6.98。

【0130】

実施例１６（３２）：２−プロパニル ４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.62 （酢酸エチル）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 0.91-1.18, 1.22, 1.36-1.83, 1.83-1.96, 2.05-2.18, 2.23, 2.48, 2.53-2.59, 2.85-2.96, 3.65-3.78, 3.79-3.87, 3.89-4.09, 4.44-4.55, 4.91-5.07, 5.56-5.73, 6.57-6.64, 6.73, 6.99-7.12。

【0131】

実施例１６（３３）：２−プロパニル ４−｛（３Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28 （ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 1.22, 1.34-1.98, 2.07-2.19, 2.21-2.33, 2.40, 2.77, 3.02, 3.40, 3.65-3.77, 3.78-4.03, 4.44-4.56, 4.92-5.08, 5.57-5.71, 6.87-7.01, 7.24-7.34。

【0132】

実施例１６（３４）：エチル ４−｛（３Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25 （ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 1.25, 1.35-1.88, 2.08-2.23, 2.22-2.49, 2.67, 3.41, 3.64-4.06, 4.12, 4.46-4.59, 5.58-5.78, 6.85-7.06, 7.22-7.37。

【0133】

実施例１６（３５）：エチル ４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノアート

【化36】

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.23 （ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 0.89-1.20, 1.25, 1.35-1.99, 2.03-2.19, 2.26, 2.41-2.54, 2.58, 2.91, 3.65-3.81, 3.83-4.08, 4.12, 4.46-4.61, 5.58-5.75, 6.84-7.05, 7.22-7.37。

【0134】

実施例１６（３６）：２−プロパニル ４−｛（３Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（３−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47 （酢酸エチル）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 1.23, 1.34-1.89, 2.07-2.22, 2.27, 2.34-2.46, 2.47-2.67, 3.41, 3.67-4.06, 4.43-4.60, 4.91-5.10, 5.54-5.77, 6.78-6.84, 6.92, 6.93-6.99, 7.20。

【0135】

実施例１６（３７）：２−プロパニル ４−｛（３Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47 （酢酸エチル）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 1.23, 1.33-1.87, 1.86-1.96, 2.10-2.23, 2.23-2.50, 3.42, 3.68-3.90, 3.93-4.07, 4.44-4.63, 4.91-5.10, 5.56-5.79, 6.77-6.85, 6.92, 6.93-7.00, 7.20。

【0136】

実施例１６（３８）：２−プロパニル ４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.65 （酢酸エチル）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 0.66-2.01, 2.04-2.18, 2.23, 2.29-2.57, 2.91, 3.73, 3.85, 3.90-4.13, 4.45-4.59, 4.90-5.07, 5.53-5.78, 6.75-6.84, 6.91, 6.92-6.98, 7.19。

【0137】

実施例１６（３９）：２−プロパニル ４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39 （イソプロピルアルコール：ヘキサン＝１：５）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 0.91-1.18, 1.18-1.26, 1.36-1.83, 1.83-1.97, 2.05-2.19, 2.23, 2.39-2.56, 2.91, 3.63-3.81, 3.82-4.11, 4.48-4.64, 4.88-5.08, 5.54-5.77, 6.53-6.65, 6.66-6.79, 6.93-7.09。

【0138】

実施例１６（４０）：２−プロパニル ｛（３Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝アセタート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.59 （酢酸エチル）；
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)：δ 1.02-1.18, 1.19-1.26, 2.10-2.39, 2.50, 2.76-2.89, 3.00, 3.67-3.80, 3.88-4.13, 4.50-4.61, 5.00, 5.58-5.75, 6.62， 6.72， 7.03。

【0139】

実施例１６（４１）：２−プロパニル ４−｛（３Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55 （酢酸エチル）；
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)：δ 1.15-1.34, 1.35-1.87, 2.11-2.25, 2.29, 2.42, 2.69, 3.43, 3.70-4.09, 4.51-4.62，4.95-5.09, 5.58-5.76, 6.62, 6.73, 7.03。

【0140】

実施例１６（４２）：２−プロパニル ４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（シクロヘキシルオキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33 （酢酸エチル）；
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)：δ 0.91-1.35, 1.42-1.76, 1.85-1.93, 2.04-2.12, 2.22-2.27, 2.42-2.51, 2.67, 2.87-2.95, 3.26-3.32, 3.50-3.55, 3.66-3.75, 3.93-4.07, 4.24-4.29, 4.96-5.05, 5.50-5.64。

【0141】

実施例１７（１）：４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタン酸

【化37】

実施例１６（２３）で製造した化合物（49ｍｇ、0.102ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（1.5ｍＬ）に、水酸化ナトリウム水溶液（500μＬ）を加え４０℃で２時間撹拌した。反応溶液に氷を入れ、１Ｎ塩酸（1.2ｍＬ）を加えた。酢酸エチルで２回抽出し、集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を減圧濃縮し、シリカゲルカラム（ＢＷ−２３５、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（45ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.56 （酢酸エチル：メタノール＝８：１）；
¹H-NMR （300 MHz, CD₃OD）：δ 0.78-1.24, 1.24-2.08, 2.25, 2.36-2.49, 2.91-3.02, 3.59-3.73, 3.86-4.07, 4.38-4.49, 5.54-5.71, 6.75-6.86, 6.86-6.94, 6.98-7.10。

【0142】

実施例１７（２）〜実施例１７（３３）
実施例１６（１）〜実施例１６（２２）および実施例１６（２４）〜実施例１６（３３）で製造した化合物を、実施例１７（１）と同様の目的の操作に付すことにより、下記に示す実施例化合物を得た。

【0143】

実施例１７（２）：４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−フェニル−１−ペンテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 0.87-1.23, 1.32-1.97, 2.00-2.13, 2.32, 2.40-2.54, 2.57-2.78, 2.91, 3.61-3.75, 3.85-4.20, 5.36-5.48, 5.52-5.66, 7.11-7.33。

【0144】

実施例１７（３）：４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（３−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタン酸

【化38】

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 0.83-1.27, 1.35-1.97, 2.02-2.20, 2.33, 2.41-2.55, 2.84-2.99, 3.67-3.78, 3.80-4.11, 4.45-4.58, 5.54-5.74, 6.76-6.84, 6.91-6.98, 7.20。

【0145】

実施例１７（４）：４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェノキシ）−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46 （ジクロロメタン：メタノール＝６：１）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 0.80-1.21, 1.35-1.97, 2.00-2.19, 2.24-2.38, 2.40-2.55, 2.91, 3.65-3.78, 3.82-3.90, 3.90-4.08, 4.45-4.57, 5.54-5.73, 6.65-6.75, 6.78, 7.16。

【0146】

実施例１７（５）：４−｛（３Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝安息香酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36 （クロロホルム：メタノール＝９：１）；
¹H-NMR （300 MHz, CD₃OD）：δ 1.46-2.17, 2.40-2.56, 2.87-3.03, 3.33-3.45, 3.63-3.77, 3.83-4.23, 4.35-4.49, 5.58-5.76, 6.82-6.99, 7.16-7.37, 7.92。

【0147】

実施例１７（６）：４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝安息香酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34 （クロロホルム：メタノール＝９：１）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 1.47-1.96, 1.95-2.12, 2.16-2.36, 2.44-2.61, 2.97-3.15, 3.67-4.18, 4.28, 4.45-4.61, 5.56-5.75, 6.85-7.02, 7.22-7.34, 7.46-7.54, 7.99-8.07。

【0148】

実施例１７（７）：３−｛（３Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝安息香酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝１０：１：０．１）；
¹H-NMR （300 MHz, CD₃OD）：δ 1.49-2.20, 2.41-2.56, 2.86-3.03, 3.32-3.44, 3.63-3.78, 3.85-4.22, 4.37-4.49, 5.58-5.75, 6.84-6.98, 7.17-7.30, 7.33-7.48, 7.79-7.89。

【0149】

実施例１７（８）：３−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝安息香酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝１０：１：０．１）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 1.48-1.72, 1.73-1.94, 1.95-2.13, 2.21-2.37, 2.43-2.59, 3.00-3.15, 3.66-4.00, 4.03-4.14, 4.25, 4.44-4.56, 5.56-5.74, 6.82-6.99, 7.19-7.30, 7.39, 7.65, 7.94, 8.11。

【0150】

実施例１７（９）：４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（４−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝１０：１：０．１）；
¹H-NMR （300 MHz, CD₃OD）：δ 0.93-1.26, 1.26-1.82, 1.82-2.07, 2.25, 2.36-2.50, 2.90-3.03, 3.59-3.71, 3.83-4.05, 4.35-4.45, 5.55-5.70, 6.87-6.95, 7.19-7.28。

【0151】

実施例１７（１０）：４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェノキシ）−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝１０：１：０．１）；
¹H-NMR （300 MHz, CD₃OD）：δ 0.90-2.08, 2.18-2.33, 2.34-2.51, 2.97, 3.58-3.73, 3.79-4.07, 4.31-4.47, 5.54-5.71, 6.73-6.86, 7.04。

【0152】

実施例１７（１１）：４−［（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ブテン−１−イル｝オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝１０：１：０．１）；
¹H-NMR （300 MHz, CD₃OD）：δ 0.92-1.94, 1.94-2.08, 2.25, 2.36-2.50, 2.91-3.03, 3.59-3.73, 3.91-4.07, 4.40-4.49, 5.57-5.72, 7.01-7.13, 7.49-7.61。

【0153】

実施例１７（１２）：４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（２−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
¹H-NMR （300 MHz, CD₃OD）：δ 0.78-2.10, 2.25, 2.35-2.49, 2.89-3.02, 3.58-3.74, 3.90-4.06, 4.34-4.51, 5.53-5.72, 6.83-6.96, 7.01-7.15。

【0154】

実施例１７（１３）：４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（３−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 0.80-1.22, 1.34-1.97, 2.05-2.18, 2.32, 2.40-2.56, 2.84-2.98, 3.66-3.78, 3.80-4.10, 4.46-4.57, 5.55-5.74, 6.55-6.75, 7.14-7.28。

【0155】

実施例１７（１４）：４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（４−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 0.83-1.21, 1.34-1.98, 2.05-2.18, 2.32, 2.39-2.57, 2.85-3.00, 3.66-3.79, 3.79-3.88, 3.89-4.09, 4.41-4.60, 5.54-5.76, 6.79-6.91, 6.90-7.03。

【0156】

実施例１７（１５）：４−［（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ブテン−１−イル｝オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝１０：１：０．１）；
¹H-NMR （300 MHz, CD₃OD）：δ 0.92-2.09, 2.25, 2.37-2.50, 2.88-3.04, 3.57-3.74, 3.89-4.07, 4.37-4.49, 5.54-5.74, 7.13-7.27, 7.38-7.51。

【0157】

実施例１７（１６）：４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシフェノキシ）−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝１０：１：０．１）；
¹H-NMR （300 MHz, CD₃OD）：δ 0.91-1.21, 1.27-1.83, 1.82-2.08, 2.25, 2.36-2.50, 2.90-3.03, 3.59-3.72, 3.75, 3.80-4.05, 4.34-4.45, 5.55-5.70, 6.44-6.55, 7.08-7.18。

【0158】

実施例１７（１７）：４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェノキシ）−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝１０：１：０．１）；
¹H-NMR （300 MHz, CD₃OD）：δ 0.93-1.24, 1.30-1.47, 1.47-1.82, 1.82-2.09, 2.25, 2.36-2.50, 2.90-3.03, 3.59-3.71, 3.73, 3.78-3.92, 3.93-4.05, 4.32-4.42, 5.54-5.70, 6.74-6.92。

【0159】

実施例１７（１８）：４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（２−メチルフェノキシ）−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.61 （酢酸エチル：メタノール＝８：１）；
¹H-NMR （300 MHz, CD₃OD）：δ 0.87-1.23, 1.24-1.93, 1.94-2.09, 2.15-2.32, 2.35-2.50, 2.89-3.03, 3.58-3.72, 3.85-4.07, 4.37-4.47, 5.56-5.71, 6.74-6.88, 7.03-7.15。

【0160】

実施例１７（１９）：４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（２−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50 （酢酸エチル：メタノール＝８：１）；
¹H-NMR （300 MHz, CD₃OD）：δ 0.84-1.21, 1.22-1.93, 1.93-2.10, 2.25, 2.35-2.49, 2.96, 3.57-3.72, 3.89-4.06, 4.39-4.49, 5.57-5.71, 6.90, 7.05, 7.19-7.27, 7.33。

【0161】

実施例１７（２０）：６−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ヘキサン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.24 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝１０：１：０．１）；
¹H-NMR （300 MHz, CD₃OD）：δ 0.90-1.20, 1.22-1.47, 1.46-1.67, 1.66-1.93, 1.93-2.08, 2.21-2.32, 2.36-2.49, 2.95, 3.59-3.72, 3.83-4.07, 4.35-4.47, 5.55-5.71, 6.86-6.95, 7.19-7.30。

【0162】

実施例１７（２１）：４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（３，５−ジクロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.62 （酢酸エチル：メタノール＝８：１）；
¹H-NMR （300 MHz, CD₃OD）：δ 0.90-1.22, 1.25-2.09, 2.25, 2.35-2.51, 2.97, 3.58-3.72, 3.83-4.08, 4.31-4.48, 5.50-5.73, 6.93, 6.98。

【0163】

実施例１７（２２）：４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.62 （酢酸エチル：メタノール＝８：１）；
¹H-NMR （300 MHz, CD₃OD）：δ 0.90-1.22, 1.27-2.10, 2.26, 2.37-2.51, 2.97, 3.58-3.73, 3.85-4.06, 4.35-4.47, 5.54-5.72, 6.69, 6.75, 6.79-6.85。

【0164】

実施例１７（２３）：４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタン酸

【化39】

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33 （クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 0.90-1.30, 1.37-1.81, 1.82-1.96, 2.04-2.19, 2.32, 2.41-2.54, 2.85-2.98, 3.65-3.79, 3.84-4.10, 4.47-4.58, 5.57-5.74, 6.86-7.03, 7.23-7.35。

【0165】

実施例１７（２４）：４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.59 （酢酸エチル：メタノール＝８：１）；
¹H-NMR （300 MHz, CD₃OD）：δ 0.91-1.24, 1.24-2.11, 2.25, 2.35-2.51, 2.97, 3.57-3.75, 3.80-4.11, 4.29-4.50, 5.50-5.77, 6.38-6.68。

【0166】

実施例１７（２５）：４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタン酸

【化40】

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.60 （酢酸エチル：メタノール＝８：１）；
¹H-NMR （300 MHz, CD₃OD）：δ 0.89-1.23, 1.25-1.94, 1.95-2.10, 2.25, 2.35-2.51, 2.92-3.03, 3.58-3.73, 3.87-4.09, 4.35-4.50, 5.55-5.75, 6.58-6.71, 6.84-6.97, 6.99-7.14。

【0167】

実施例１７（２６）：４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（５−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.59 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝１０：１：０．１）；
¹H-NMR （300 MHz, CD₃OD）：δ 0.92-1.20, 1.29-1.46, 1.46-2.08, 2.25, 2.36-2.49, 2.91-3.02, 3.59-3.71, 3.92-4.05, 4.38-4.47, 5.55-5.71, 6.88-6.94, 7.07, 7.13。

【0168】

実施例１７（２７）：４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.58 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝１０：１：０．１）；
¹H-NMR （300 MHz, CD₃OD）：δ 0.92-1.22, 1.30-1.47, 1.47-1.83, 1.82-2.07, 2.25, 2.36-2.49, 2.90-3.03, 3.59-3.72, 3.82-4.05, 4.35-4.44, 5.54-5.70, 6.84-6.92, 7.04, 7.13。

【0169】

実施例１７（２８）：４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］−７−メトキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43 （クロロホルム：メタノール：水＝１０：１：０．１）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 0.89-1.22, 1.35-1.81, 1.81-1.97, 2.15-2.28, 2.32, 2.46-2.59, 2.92, 3.26-3.46, 3.82-4.09, 4.48-4.58, 5.55-5.67, 5.69-5.82, 6.87-7.02, 7.24-7.34。

【0170】

実施例１７（２９）：４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26 （ジクロロメタン：メタノール＝５：１）；
¹H-NMR （300 MHz, CD₃OD）：δ 0.89-1.23, 1.25-2.06, 2.25, 2.31-2.51, 2.87-3.03, 3.57-3.75, 3.87-4.09, 4.35-4.50, 5.52-5.73, 6.89-7.15。

【0171】

実施例１７（３０）：｛（３Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（３−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝１０：１：０．１）；
¹H-NMR （300 MHz, CD₃OD）：δ 1.04-1.20, 1.35-1.63, 1.65-2.19, 2.37-2.50, 2.97-3.09, 3.25-3.38, 3.59-3.72, 3.85-4.07, 4.35-4.46, 5.55-5.70, 6.86, 6.89-6.97, 7.22。

【0172】

実施例１７（３１）：４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22 （クロロホルム：メタノール：水＝１０：１：０．１）；
¹H-NMR （300 MHz, CD₃OD）：δ 0.87-1.26, 1.26-1.82, 1.81-1.94, 1.94-2.07, 2.25, 2.43, 2.97, 3.65, 3.91-4.06, 4.36-4.47, 5.54-5.71, 6.79-6.89, 6.95, 7.09。

【0173】

実施例１７（３２）：４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22 （クロロホルム：メタノール：水＝１０：１：０．１）；
¹H-NMR （300 MHz, CD₃OD）：δ 0.93-1.24, 1.27-1.83, 1.82-1.94, 1.94-2.07, 2.25, 2.43, 2.97, 3.65, 3.81-4.06, 4.35-4.44, 5.54-5.71, 6.67-6.76, 6.86, 7.13。

【0174】

実施例１７（３３）：４−｛（５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタン酸（低極性体）
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40 （クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 1.12-1.91, 2.07-2.91, 3.34-3.50, 3.65-4.06, 4.46-4.58, 5.56-5.73, 6.84-7.05, 7.22-7.35。

【0175】

実施例１７（３４）：４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オクテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタン酸
（３ａＲ，４Ｓ，５Ｒ，６ａＳ）−４−（｛［ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オンを用い、４−エトキシ−４−オキソブチルジンクブロマイドを用い、ジメチル−（３−フェノキシ−２−オキソプロピル）−ホスホナートの代わりに相当するホスホン酸塩を用いて、実施例１→実施例２→実施例３→実施例４→実施例５→実施例６→実施例７→実施例８→実施例９→実施例１０→実施例１１→実施例１２→実施例１３→実施例１４→実施例１５→実施例１６（１）→実施例１７（１）と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53 （酢酸エチル：メタノール＝８：１）；
¹H-NMR （300 MHz, CD₃OD）：δ 0.77-1.21, 1.22-1.82, 1.82-2.05, 2.25, 2.35-2.48, 2.91-3.02, 3.56-3.69, 3.88-4.07, 5.34-5.56。

【0176】

実施例１７（３５）〜実施例１７（４１）
実施例１６（３６）〜実施例１６（４２）で製造した化合物を用いて、実施例１７（１）と同様の目的の操作に付すことにより、下記に示す実施例化合物を得た。

【0177】

実施例１７（３５）：４−｛（３Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（３−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.64 （ジクロロメタン：メタノール＝５：１）；
¹H-NMR （300 MHz, CD₃OD）：δ 1.36-1.86, 1.97-2.12, 2.29, 2.33-2.45, 3.45, 3.61-3.73, 3.77-3.85, 3.85-4.05, 4.34-4.47, 5.55-5.71, 6.83-6.89, 6.89-6.94, 6.94-6.97, 7.22。

【0178】

実施例１７（３６）：４−｛（３Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.63 （ジクロロメタン：メタノール＝５：１）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 1.37-1.88, 1.94-2.13, 2.29, 2.33-2.46, 3.45, 3.60-3.74, 3.76-3.93, 3.94-4.06, 4.36-4.47, 5.57-5.72, 6.84-6.89, 6.89-6.94, 6.96, 7.22。

【0179】

実施例１７（３７）：４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.58 （酢酸エチル）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 0.76-2.13, 2.25, 2.35-2.50, 2.90-3.03, 3.60-3.73, 3.82-3.92, 3.92-4.06, 4.35-4.49, 5.55-5.73, 6.83-6.89, 6.89-6.94, 6.96, 7.22。

【0180】

実施例１７（３８）：４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
¹H-NMR （300 MHz, CD₃OD）：δ 0.90-1.71, 1.71-1.86, 1.84-2.11, 2.25, 2.34-2.52, 2.90-3.03, 3.56-3.75, 3.85-4.14, 4.37-4.56, 5.51-5.78, 6.49-6.73, 6.82-7.00, 7.00-7.18。

【0181】

実施例１７（３９）：｛（３Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50 （ジクロロメタン：メタノール＝５：１）；
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD)：δ 1.01-1.21, 1.33-1.62, 1.66-1.95, 1.95-2.18, 2.44, 2.94-3.12, 3.66, 3.94-4.08, 4.40-4.48, 5.57-5.72, 6.63, 6.92，7.07。

【0182】

実施例１７（４０）：４−｛（３Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49 （ジクロロメタン：メタノール＝７：１）；
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD)：δ 1.38-1.86, 1.98-2.13, 2.29, 2.38, 3.46, 3.68, 3.76-3.87, 3.95-4.06, 4.40-4.49，5.57-5.72, 6.63, 6.93, 7.08。

【0183】

実施例１７（４１）：４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（シクロヘキシルオキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.81 （ジクロロメタン：メタノール＝４：１）；
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)：δ 0.95-1.90, 2.05-2.15, 2.32-2.37, 2.43-2.52, 2.89-2.97, 3.27-3.33, 3.51-3.55, 3.66-3.75, 3.93-4.08, 4.25-4.31, 5.50-5.64。

【0184】

実施例１７（４２）〜実施例１７（４５）
（３ａＲ，４Ｓ，５Ｒ，６ａＳ）−４−（｛［ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オンを用い、４−エトキシ−４−オキソブチルジンクブロマイドまたはその代わりに相当する有機亜鉛試薬を用い、ジメチル−（３−フェノキシ−２−オキソプロピル）−ホスホナートまたはその代わりに相当するホスホン酸塩を用いて、実施例１６（２）〜実施例１６（４２）の項に記載の方法を用いて製造した化合物を、実施例１７（１）と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。

【0185】

実施例１７（４２）：４−［（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−｛（１Ｅ，３Ｒ）−４−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル｝−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆)：δ 11.97, 7.52-7.39, 7.31, 5.55, 5.48, 5.16, 4.60, 4.30, 4.04-4.00, 3.90-3.81, 3.48, 2.83, 2.27, 2.15, 1.89-1.70, 1.66-1.18, 1.11-0.83。

【0186】

実施例１７（４３）：４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆)：δ 11.97, 7.12-7.07, 5.54, 5.47, 5.07, 4.60, 4.23, 3.97-3.82, 3.48, 2.83, 2.27, 2.15, 1.88-1.72, 1.65-1.20, 1.07-0.85。

【0187】

実施例１７（４４）：４−［（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１−ブテン−１−イル｝オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆)：δ 11.96, 7.39, 6.99-6.88, 5.55, 5.48, 5.11, 4.60, 4.28, 3.90-3.83, 3.50, 2.83, 2.27, 2.15, 1.90-1.73, 1.67-1.20, 1.12-0.85。

【0188】

実施例１７（４５）：４−［（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−｛（１Ｅ，３Ｒ）−４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル｝−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆)：δ 11.96, 7.53, 7.33-7.23, 5.55, 5.47, 5.18, 4.61, 4.31, 4.03-3.95, 3.89-3.81, 3.50, 2.83, 2.27, 2.15, 1.90-1.69, 1.65-1.17, 1.11-0.82。

【0189】

実施例１８（１）：２−プロパニル ４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシブチル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノアート

【化41】

水素雰囲気下、実施例１６（１）で得られた化合物（71ｍｇ、1.59ｍｍｏｌ）の２−プロパノール溶液（62ｍＬ）にパラジウム−炭素（15ｍｇ）を加えて、室温で３時間２０分撹拌した。反応溶液をセライト（商品名）でろ過して減圧濃縮し、山善社製カラム装置（Ｈｉｆｌａｓｈ−ＳＩ、Ｓｉｚｅ Ｓ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１→酢酸エチル）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（63ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55 （酢酸エチル）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 0.92-1.19, 1.22, 1.35-1.99, 2.15-2.29, 2.33-2.59, 2.81-3.01, 3.58-4.18, 4.81-5.16, 6.78-7.11, 7.15-7.46。

【0190】

実施例１８（２）〜実施例１８（４）
実施例１６（２）、実施例１６（３）または実施例１６（２５）で製造した化合物を用いて、ジメチル−（３−フェノキシ−２−オキソプロピル）−ホスホナートまたはその代わりに相当するホスホン酸塩を用いて、実施例１８（１）と同様の目的の操作に付すことにより、下記の実施例化合物を得た。

【0191】

実施例１８（２）：２−プロパニル ４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.82 （酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 0.94-1.18, 1.22, 1.31-1.97, 2.12-2.30, 2.59-2.73, 2.73-2.85, 2.85-2.95, 3.53-3.76, 3.86-4.08, 4.85-5.08, 7.05-7.37。

【0192】

実施例１８（３）：２−プロパニル ４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシブチル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.58 （ジクロロメタン：メタノール＝５：１）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 0.70-1.99, 2.16-2.29, 2.30-2.64, 2.92, 3.66-3.78, 3.78-3.87, 3.90-4.10, 4.89-5.09, 6.80, 6.91, 6.95, 7.20。

【0193】

実施例１８（４）：２−プロパニル ４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシブチル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42 （イソプロピルアルコール：ヘキサン＝１：５）;
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 0.94-1.19, 1.19-1.25, 1.33-1.97, 2.13-2.73, 2.91, 3.66-3.80, 3.81-4.16, 4.90-5.10, 6.52-6.65, 6.65-6.76,6.93-7.09。

【0194】

実施例１９（１）〜実施例１９（４）
実施例１８（１）〜実施例１８（４）で製造した化合物を用いて、実施例１７（１）と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。

【0195】

実施例１９（１）：４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシブチル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタン酸

【化42】

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 0.92-1.23, 1.36-1.98, 2.15-2.29, 2.33, 2.84-2.99, 3.67-3.78, 3.79-3.87, 3.88-4.07, 6.81-7.04, 7.15-7.41。

【0196】

実施例１９（２）：４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.65 （酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 0.94-1.18, 1.22, 1.31-1.97, 2.12-2.30, 2.59-2.73, 2.73-2.85, 2.85-2.95, 3.53-3.76, 3.86-4.08, 4.85-5.08, 7.05-7.37。

【0197】

実施例１９（３）：４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシブチル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.58 （ジクロロメタン：メタノール＝５：１）；
¹H-NMR （300 MHz, CD₃OD）：δ 0.80-1.85, 1.85-2.06, 2.17-2.43, 2.91-3.04, 3.53-3.68, 3.82-4.04, 6.83-6.89, 6.89-6.94, 6.95, 7.22。

【0198】

実施例１９（４）：４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシブチル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
¹H-NMR （300 MHz, CD₃OD）：δ 0.93-1.24, 1.37-1.84, 1.84-2.01, 2.16-2.38, 2.90-3.04, 3.50-3.70, 3.83-4.08, 6.53-6.71, 6.82-7.00, 6.99-7.15。

【0199】

実施例２０：エチル ２−（｛［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アリル−３−（｛［ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル］オキシ｝メチル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロペンチル］オキシ｝メチル）アクリラート
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（631ｍｇ）の無水ＤＭＦ（20ｍＬ）溶液に氷冷下、実施例３で製造した化合物（3.9ｇ）の無水ＤＭＦ（17ｍＬ）溶液を加えて室温にて１時間撹拌した。続けて２−（ブロモメチル）アクリル酸エチル（2.91ｍＬ）を加え、室温にて３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ヘキサン：酢酸エチル（２：１）にて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を山善社製カラム装置（Ｈｉｆｌａｓｈ−ＳＩ、Ｓｉｚｅ ３Ｌ、ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９３：７→８６：１４）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（4.32ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53 （ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）。

【0200】

実施例２１：エチル （５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８ａＳ）−６−（｛［ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル］オキシ｝メチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−５，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−カルボキシラート
アルゴン雰囲気下、実施例２０で製造した化合物（200ｍｇ、0.190ｍｍｏｌ）をトルエン（40ｍＬ）に溶解した。シュロック触媒（48ｍｇ、0.062ｍｍｏｌ）を加えて６０℃で１８時間反応させた。放冷後，濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：１０→５０：５０）で精製し以下の物性値を有する標題化合物（3.2ｍｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53 （ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）。

【0201】

実施例２２（１）：エチル （３Ｓ，５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８ａＳ）−６−（｛［ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル］オキシ｝メチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−カルボキシラート
実施例２２（２）：エチル （３Ｒ，５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８ａＳ）−６−（｛［ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル］オキシ｝メチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−カルボキシラート
アルゴン雰囲気下、実施例２１で製造した化合物（1.6ｇ）に５％ロジウム−アルミナ粉末（160ｍｇ）、続けてエタノール（40ｍＬ）を加え、水素雰囲気下、室温にて４時間撹拌した。反応液をセライト（商品名）にてろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を山善社製カラム装置（Ｈｉｆｌａｓｈ−ＳＩ、Ｓｉｚｅ ３Ｌ、ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８：２）にて精製し、以下の物性値を有する実施例２２（１）の化合物（270ｍｇ）とそのジアステレオマー体（実施例２２（２））（1.2ｇ）を得た。
ジアステレオマー体（1.2ｇ）を無水エタノール（13ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、室温にてナトリウムエトキシドの２０％エタノール溶液（895ｍｇ）を加え、室温にて一晩撹拌した。酢酸エチルにて希釈後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を山善社製カラム装置（Ｈｉｆｌａｓｈ−ＳＩ、Ｓｉｚｅ ３Ｌ、ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８：２）にて精製し、以下の物性値を有する実施例化合物２２（１）（757ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.58（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）（実施例２２（１）の化合物）；
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）（実施例２２（２）の化合物）。

【0202】

実施例２３：［（３Ｒ，５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８ａＳ）−６−（｛［ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル］オキシ｝メチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル］メタノール
アルゴン雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（87ｍｇ）のＴＨＦ（4ｍＬ）溶液に氷冷下、実施例２２（１）で製造した化合物（945ｍｇ）のＴＨＦ（6.4ｍＬ）溶液を加え、室温にて２０分撹拌した。ＭＴＢＥにて希釈後、飽和硫酸ナトリウム水溶液を加え、セライト（商品名）にてろ過し、減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物（884ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.16 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。

【0203】

実施例２４：２−メチル−２−プロパニル ｛［（３Ｒ，５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８ａＳ）−６−（｛［ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル］オキシ｝メチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル］メトキシ｝アセタート
実施例２３で製造した化合物（300ｍｇ）のベンゼン（1.8ｍＬ）溶液に、別途調製した５０％水酸化ナトリウム水溶液（0.6ｍＬ）を氷冷下にて加えた。続いて硫酸水素テトラブチルアンモニウム塩（61ｍｇ）、ブロモ酢酸tert−ブチル（282ｍｇ）を加え、室温にて一晩撹拌した。ＭＴＢＥにて希釈後、水を加えＭＴＢＥにて抽出した。水、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を山善社製カラム装置（ＳＭＢ Ｓｉｌｉｃａ Ｃｏｌｕｍｎ、10μｍ、Ｓｉｚｅ ６０、ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→９０：１０→８０：２０→５０：５０）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（371ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.54 （ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）。

【0204】

実施例２５：｛［（３Ｒ，５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８ａＳ）−６−（｛［ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル］オキシ｝メチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル］メトキシ｝酢酸
実施例２４で製造した化合物（371ｍｇ）のメタノール（5.25ｍＬ）溶液に、室温にて2Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（1.75ｍＬ）を加え５０℃で３．５時間撹拌した。メタノールを減圧濃縮にて留去した後、ＭＴＢＥにて希釈、氷冷した2Ｎ塩酸にて酸性にし、酢酸エチルにて抽出した。水、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（371ｍｇ）を得た。得られた標題化合物は、精製することなく次の反応に用いた。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.24 （酢酸エチル）。

【0205】

実施例２６：２−プロパニル ｛［（３Ｒ，５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８ａＳ）−６−（｛［ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル］オキシ｝メチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル］メトキシ｝アセタート
アルゴン雰囲気下、実施例２５で製造した化合物をＤＭＦ（2.8ｍＬ）に溶解させ、室温にて炭酸カリウム（242ｍｇ）、２−ヨードプロパン（0.105ｍＬ）を順次加え５０℃にて一晩撹拌した。反応溶液を酢酸エチルにて希釈し、水を加え酢酸エチルにて抽出した。水、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（371ｍｇ）を得た。得られた標題化合物は、精製することなく次の反応に用いた。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.81 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。

【0206】

実施例２７：２−プロパニル ｛［（３Ｒ，５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８ａＳ）−６−（ヒドロキシメチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル］メトキシ｝アセタート
アルゴン雰囲気下、実施例２６で製造した化合物に、室温にてテトラブチルアンモニウムフルオライドの1ＭＴＨＦ溶液（1.4ｍＬ）を加え、６時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルにて希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。水、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を山善社製カラム装置（Ｈｉｆｌａｓｈ−ＳＩ、Ｓｉｚｅ Ｍ、ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→５０：５０→２０：８０）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（240ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.21（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。

【0207】

実施例２８：２−プロパニル （｛（３Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝メトキシ）アセタート

【化43】

実施例２７で製造した化合物（152ｍｇ）を、ジメチル−（３−フェノキシ−２−オキソプロピル）−ホスホナートを用いて、実施例１３→実施例１４→実施例１５→実施例１６（１）と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物（72ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33 （酢酸エチル）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 1.10-1.31, 1.40-1.57, 1.58-2.19, 2.19-2.29, 2.41-2.55, 2.61-2.73, 3.24-3.41, 3.63-3.81, 3.83-4.07, 4.14-4.25, 4.42-4.60, 4.98-5.16, 5.58-5.73, 6.86-7.03, 7.23-7.34。

【0208】

実施例２８（１）〜実施例２８（１７）
（３ａＲ，４Ｓ，５Ｒ，６ａＳ）−４−（｛［ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オンを用い、２−（ブロモメチル）アクリル酸エチルを用い、ジメチル−（３−フェノキシ−２−オキソプロピル）−ホスホナートまたはその代わりに相当するホスホン酸塩を用いて、実施例２０→実施例２１実施例２２（１）または実施例２２（２）→実施例２３→実施例２４→実施例２５→実施例２６→実施例２７→実施例２８と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。

【0209】

実施例２８（１）：２−プロパニル （｛（３Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（３−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝メトキシ）アセタート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.65 （酢酸エチル）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 1.10-1.32, 1.40-1.60, 1.61-2.21, 2.40-2.56, 3.05-3.18, 3.25-3.41, 3.67-3.82, 3.82-3.92, 3.92-4.06, 4.15-4.25, 4.45-4.58, 4.99-5.17, 5.56-5.76, 6.75-6.84, 6.87-6.99, 7.15-7.24。

【0210】

実施例２８（２）：２−プロパニル （｛（３Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（２−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝メトキシ）アセタート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49 （酢酸エチル）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 1.09-1.35, 1.39-2.24, 2.40-2.57, 2.62-2.78, 3.10, 3.24-3.41, 3.64-3.80, 3.85-4.10, 4.14-4.26, 4.48-4.60, 4.98-5.15, 5.55-5.77, 6.82-7.14。

【0211】

実施例２８（３）：２−プロパニル （｛（３Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（３−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝メトキシ）アセタート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45 （酢酸エチル）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 1.07-1.34, 1.39-2.22, 2.37-2.58, 3.04-3.17, 3.24-3.40, 3.64-3.80, 3.83-3.91, 3.91-4.07, 4.11-4.28, 4.45-4.59, 4.95-5.17, 5.54-5.77, 6.53-6.74, 7.10-7.32。

【0212】

実施例２８（４）：２−プロパニル （｛（３Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（４−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝メトキシ）アセタート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42 （酢酸エチル）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 1.10-1.34, 1.38-2.22, 2.39-2.57, 3.05-3.17, 3.25-3.40, 3.65-3.79, 3.80-3.88, 3.88-4.09, 4.10-4.26, 4.43-4.58, 4.97-5.15, 5.54-5.74, 6.77-6.91, 6.90-7.04。

【0213】

実施例２８（５）：２−プロパニル （｛（３Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（４−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝メトキシ）アセタート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.57 （酢酸エチル）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 1.10-1.30, 1.40-1.58, 1.61-2.22, 2.40-2.56, 3.11, 3.25-3.41, 3.65-3.80, 3.80-3.90, 3.90-4.06, 4.13-4.25, 4.44-4.59, 4.98-5.16, 5.55-5.75, 6.76-6.91, 7.16-7.30。

【0214】

実施例２８（６）：２−プロパニル （｛（３Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェノキシ）−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝メトキシ）アセタート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.60 （酢酸エチル）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 1.09-1.31, 1.41-1.60, 1.61-2.22, 2.33, 2.41-2.57, 3.05-3.17, 3.25-3.41, 3.66-3.81, 3.81-3.91, 3.92-4.06, 4.14-4.26, 4.45-4.58, 4.99-5.16, 5.57-5.74, 6.66-6.83, 7.16。

【0215】

実施例２８（７）：２−プロパニル （｛（３Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェノキシ）−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝メトキシ）アセタート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.57 （酢酸エチル）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 1.09-1.35, 1.40-1.59, 1.61-2.20, 2.29, 2.39-2.60, 3.03-3.18, 3.25-3.41, 3.65-3.79, 3.79-3.89, 3.89-4.07, 4.13-4.26, 4.44-4.56, 4.98-5.16, 5.56-5.74, 6.74-6.86, 7.07。

【0216】

実施例２８（８）：２−プロパニル （｛（３Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（２−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝メトキシ）アセタート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33 （酢酸エチル）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 1.09-1.30, 1.40-1.57, 1.61-2.21, 2.40-2.56, 2.71, 3.04-3.18, 3.25-3.41, 3.65-3.81, 3.88-4.04, 4.08, 4.15-4.24, 4.52-4.62, 5.00-5.16, 5.59-5.76, 6.88-6.98, 7.17-7.28, 7.33-7.41。

【0217】

実施例２８（９）：２−プロパニル （｛（３Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（２−メチルフェノキシ）−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝メトキシ）アセタート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37 （酢酸エチル）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 1.10-1.29, 1.41-1.57, 1.61-2.20, 2.24, 2.41-2.55, 3.11, 3.25-3.40, 3.66-3.81, 3.86-3.94, 3.94-4.05, 4.20, 4.48-4.60, 5.00-5.17, 5.60-5.76, 6.82, 6.85-6.93, 7.10-7.20。

【0218】

実施例２８（１０）：２−プロパニル （｛（３Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝メトキシ）アセタート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37 （酢酸エチル）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 1.05-1.33, 1.38-2.25, 2.38-2.56, 2.65-2.74, 2.96-3.19, 3.24-3.41, 3.73, 3.87-4.10, 4.14-4.26, 4.46-4.61, 4.98-5.15, 5.56-5.75, 6.83-6.92, 6.93-7.05。

【0219】

実施例２８（１１）：２−プロパニル （｛（３Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（３，５−ジクロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝メトキシ）アセタート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51 （酢酸エチル）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 1.10-1.32, 1.38-2.24, 2.32-2.43, 2.43-2.57, 3.05-3.19, 3.25-3.42, 3.65-3.82, 3.82-3.91, 3.92-4.06, 4.14-4.27, 4.44-4.62, 4.99-5.18, 5.52-5.77, 6.82, 6.98。

【0220】

実施例２８（１２）：２−プロパニル （｛（３Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝メトキシ）アセタート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.73 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 1.10-1.37, 1.37-2.24, 2.39-2.59, 3.04-3.18, 3.24-3.41, 3.65-3.80, 3.81-3.91, 3.91-4.05, 4.13-4.27, 4.43-4.58, 4.99-5.16, 5.55-5.75, 6.48-6.59, 6.64-6.78。

【0221】

実施例２８（１３）：２−プロパニル （｛（３Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝メトキシ）アセタート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.79 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 1.07-1.32, 1.37-2.22, 2.39-2.58, 3.04-3.18, 3.24-3.41, 3.64-3.79, 3.81-3.90, 3.90-4.06, 4.12-4.27, 4.43-4.58, 4.97-5.15, 5.55-5.74, 6.35-6.54。

【0222】

実施例２８（１４）：２−プロパニル （｛（３Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝メトキシ）アセタート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.77 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 1.08-1.35, 1.36-2.32, 2.38-2.57, 2.63-2.84, 3.03-3.19, 3.22-3.44, 3.62-3.82, 3.87-4.10, 4.13-4.28, 4.46-4.63, 4.98-5.20, 5.54-5.77, 6.66-6.87, 6.90-7.05。

【0223】

実施例２８（１５）：２−プロパニル （｛（３Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝メトキシ）アセタート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.77 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 1.07-1.32, 1.36-2.21, 2.27, 2.40-2.56, 2.77, 3.04-3.20, 3.23-3.41, 3.64-3.80, 3.84-4.08, 4.13-4.27, 4.48-4.61, 4.98-5.16, 5.54-5.74, 6.53-6.65, 6.65-6.76, 6.94-7.08。

【0224】

実施例２８（１６）：２−プロパニル （｛（３Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（５−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝メトキシ）アセタート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52 （酢酸エチル）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 1.10-1.30, 1.40-1.57, 1.61-2.21, 2.42-2.55, 2.60, 3.05-3.17, 3.25-3.40, 3.66-3.82, 3.87-4.08, 4.15-4.25, 4.49-4.61, 4.99-5.16, 5.55-5.75, 6.85-6.93, 6.93-7.06。

【0225】

実施例２８（１７）：２−プロパニル （｛（３Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝メトキシ）アセタート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40 （酢酸エチル）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 1.11-1.30, 1.40-1.60, 1.62-2.21, 2.41-2.55, 3.05-3.17, 3.26-3.40, 3.66-3.79, 3.79-3.89, 3.89-4.06, 4.15-4.25, 4.45-4.56, 4.99-5.15, 5.56-5.73, 6.73-6.80, 6.94, 7.00-7.09。

【0226】

実施例２９：（｛（３Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝メトキシ）酢酸

【化44】

実施例２８で製造した化合物（7.3ｍｇ）を、実施例１７（１）と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物（7.1ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.13 （クロロホルム：メタノール：水＝１０：１：０．１）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 1.08-1.23, 1.39-1.57, 1.59-1.95, 1.95-2.20, 2.42-2.55, 3.03-3.16, 3.27-3.42, 3.66-3.78, 3.84-4.03, 4.05, 4.15-4.25, 4.46-4.57, 5.56-5.74, 6.86-7.02, 7.23-7.33。

【0227】

実施例２９（１）〜実施例２９（１７）
実施例２８（１）〜実施例２８（１７）で製造した化合物を、それぞれ、実施例２９と同様の目的の操作に付すことにより、下記に示す実施例化合物を得た。

【0228】

実施例２９（１）：（｛（３Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（３−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝メトキシ）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.21 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝２０：１：０．１）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 1.09-1.31, 1.40-2.26, 2.42-2.57, 3.03-3.17, 3.29-3.46, 3.68-3.81, 3.82-3.91, 3.93-4.09, 4.14-4.23, 4.46-4.58, 5.57-5.75, 6.75-6.84, 6.87-6.99, 7.14-7.24。

【0229】

実施例２９（２）：（｛（３Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（２−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝メトキシ）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.23 （ジクロロメタン：メタノール＝５：１）；
¹H-NMR （300 MHz, CD₃OD）：δ 1.07-1.24, 1.32-1.48, 1.49-1.63, 1.67-2.13, 2.35-2.51, 3.06-3.18, 3.20-3.42, 3.59-3.74, 3.90-4.08, 4.11-4.23, 4.38-4.49, 5.57-5.70, 6.83-6.95, 6.99-7.16。

【0230】

実施例２９（３）：（｛（３Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（３−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝メトキシ）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26 （ジクロロメタン：メタノール＝５：１）；
¹H-NMR （300 MHz, CD₃OD）：δ 1.09-1.24, 1.35-1.49, 1.49-1.61, 1.67-2.12, 2.37-2.50, 3.07-3.18, 3.21-3.40, 3.60-3.72, 3.83-4.05, 4.13-4.23, 4.34-4.47, 5.56-5.73, 6.56-6.83, 7.16-7.32。

【0231】

実施例２９（４）：（｛（３Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（４−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝メトキシ）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.24 （ジクロロメタン：メタノール＝５：１）；
¹H-NMR （300 MHz, CD₃OD）：δ 1.09-1.24, 1.34-1.49, 1.49-1.61, 1.68-2.11, 2.35-2.51, 3.08-3.19, 3.20-3.42, 3.60-3.73, 3.80-4.07, 4.12-4.24, 4.34-4.46, 5.56-5.71, 6.83-7.06。

【0232】

実施例２９（５）：（｛（３Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（４−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝メトキシ）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝１０：１：０．１）；
¹H-NMR （300 MHz, CD₃OD）：δ 1.06-1.28, 1.32-1.63, 1.64-2.12, 2.35-2.51, 3.06-3.19, 3.20-3.43, 3.57-3.74, 3.81-4.10, 4.10-4.24, 4.33-4.47, 5.52-5.73, 6.84-6.97, 7.16-7.29。

【0233】

実施例２９（６）：（｛（３Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェノキシ）−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝メトキシ）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝１０：１：０．１）；
¹H-NMR （300 MHz, CD₃OD）：δ 1.07-1.26, 1.33-1.64, 1.66-2.13, 2.29, 2.37-2.51, 3.05-3.19, 3.20-3.44, 3.57-3.75, 3.82-4.08, 4.10-4.24, 4.32-4.47, 5.54-5.72, 6.62-6.80, 7.04-7.17。

【0234】

実施例２９（７）：（｛（３Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェノキシ）−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝メトキシ）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝１０：１：０．１）；
¹H-NMR （300 MHz, CD₃OD）：δ 1.06-1.27, 1.31-1.64, 1.65-2.11, 2.25, 2.35-2.52, 3.04-3.20, 3.19-3.43, 3.58-3.74, 3.77-4.10, 4.10-4.24, 4.31-4.46, 5.52-5.72, 6.79, 7.04。

【0235】

実施例２９（８）：（｛（３Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（２−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝メトキシ）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.18 （クロロホルム：メタノール：水＝１０：１：０．１）；
¹H-NMR （300 MHz, CD₃OD）：δ 1.09-1.23, 1.32-1.46, 1.48-1.62, 1.68-2.11, 2.36-2.51, 3.11, 3.22-3.40, 3.60-3.73, 3.86-4.06, 4.12-4.22, 4.40-4.50, 5.58-5.73, 6.90, 7.05, 7.23, 7.33。

【0236】

実施例２９（９）：（｛（３Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（２−メチルフェノキシ）−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝メトキシ）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.18 （クロロホルム：メタノール：水＝１０：１：０．１）；
¹H-NMR （300 MHz, CD₃OD）：δ 1.08-1.22, 1.34-1.49, 1.55, 1.68-2.10, 2.20, 2.43, 3.07-3.17, 3.25-3.39, 3.66, 3.86-4.07, 4.17, 4.38-4.47, 5.57-5.73, 6.76-6.89, 7.04-7.14。

【0237】

実施例２９（１０）：（｛（３Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝メトキシ）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29 （ジクロロメタン：メタノール＝５：１）；
¹H-NMR （300 MHz, CD₃OD）：δ 1.05-1.62, 1.63-2.09, 2.35-2.52, 3.06-3.19, 3.19-3.42, 3.58-3.73, 3.93-4.06, 4.12-4.22, 4.37-4.52, 5.52-5.74, 6.89-7.18。

【0238】

実施例２９（１１）：（｛（３Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（３，５−ジクロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝メトキシ）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.24 （ジクロロメタン：メタノール＝５：１）；
¹H-NMR （300 MHz, CD₃OD）：δ 1.06-1.62, 1.65-2.13, 2.37-2.52, 3.07-3.18, 3.20-3.45, 3.60-3.74, 3.82-4.07, 4.12-4.23, 4.33-4.47, 5.53-5.73, 6.93, 6.98。

【0239】

実施例２９（１２）：（｛（３Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝メトキシ）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46 （ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝３：１：０．２）；
¹H-NMR （300 MHz, CD₃OD）：δ 1.07-1.33, 1.32-1.63, 1.63-2.13, 2.36-2.50, 3.06-3.18, 3.20-3.41, 3.60-3.73, 3.84-4.07, 4.12-4.23, 4.35-4.46, 5.53-5.72, 6.68, 6.75, 6.79-6.85。

【0240】

実施例２９（１３）：（｛（３Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝メトキシ）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47 （ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝３：１：０．２）；
¹H-NMR （300 MHz, CD₃OD）：δ 1.08-1.30, 1.32-1.63, 1.68-2.12, 2.36-2.51, 3.06-3.18, 3.21-3.41, 3.59-3.74, 3.82-4.06, 4.12-4.24, 4.35-4.48, 5.54-5.73, 6.39-6.64。

【0241】

実施例２９（１４）：（｛（３Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝メトキシ）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48 （ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝３：１：０．２）；
¹H-NMR （300 MHz, CD₃OD）：δ 1.08-1.28, 1.33-1.61, 1.65-2.12, 2.36-2.52, 3.12, 3.20-3.42, 3.58-3.73, 3.90-4.07, 4.11-4.22, 4.38-4.49, 5.53-5.73, 6.75-6.86, 6.86-6.95, 6.97-7.11。

【0242】

実施例２９（１５）：（｛（３Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝メトキシ）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48 （ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝３：１：０．２）；
¹H-NMR （300 MHz, CD₃OD）：δ 1.06-1.24, 1.32-1.65, 1.66-2.13, 2.35-2.52, 3.05-3.18, 3.22-3.42, 3.58-3.73, 3.88-4.07, 4.11-4.24, 4.37-4.51, 5.53-5.74, 6.54-6.69, 6.84-6.96, 6.99-7.14。

【0243】

実施例２９（１６）：（｛（３Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（５−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝メトキシ）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.12 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝１０：１：０．１）；
¹H-NMR （300 MHz, CD₃OD）：δ 1.07-1.24, 1.33-1.49, 1.49-1.62, 1.67-2.10, 2.36-2.51, 3.07-3.19, 3.19-3.42, 3.60-3.72, 3.93-4.07, 4.11-4.23, 4.38-4.48, 5.55-5.72, 6.90, 7.07, 7.13。

【0244】

実施例２９（１７）：（｛（３Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝メトキシ）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.11 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝１０：１：０．１）；
¹H-NMR （300 MHz, CD₃OD）：δ 1.08-1.25, 1.34-1.63, 1.67-2.09, 2.37-2.51, 3.07-3.18, 3.20-3.42, 3.59-3.73, 3.82-4.07, 4.12-4.23, 4.35-4.44, 5.54-5.72, 6.87, 7.04, 7.12。

【0245】

実施例３０：２−プロパニル ４−［（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ）−３，３−ジフルオロ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル］ブタノアート
アルゴン雰囲気下、実施例１４で製造した化合物（280ｍｇ、0.53ｍｍｏｌ）を（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオライド（977μＬ、5.30ｍｍｏｌ）に溶かし、室温で４日と７時間撹拌した。反応溶液を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にゆっくり注ぎ込み、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。山善社製カラム装置（Ｈｉｆｌａｓｈ−ＳＩ、ｓｉｚｅ Ｍ、ヘキサン→酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（171ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.54 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：７）。

【0246】

実施例３１：２−プロパニル ４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ）−３，３−ジフルオロ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノアート

【化45】

実施例３０で製造した化合物を、実施例１６（１）と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 0.87-1.19, 1.18-1.26, 1.35-1.96, 2.11-2.30, 2.35-2.56, 2.84-2.97, 3.67-3.84, 3.90-4.11, 4.19, 4.89-5.08, 5.68-5.87, 5.95-6.11, 6.85-6.95, 6.95-7.05, 7.21-7.35。

【0247】

実施例３２：４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ）−３，３−ジフルオロ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタン酸

【化46】

実施例３１で製造した化合物を、実施例１７（１）と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 0.90-1.23, 1.36-1.96, 2.12-2.27, 2.33, 2.40-2.53, 2.84-2.98, 3.71-3.83, 3.90-4.10, 4.19, 5.69-5.88, 5.95-6.10, 6.86-6.94, 6.95-7.05, 7.21-7.35。

【0248】

実施例３２（１）〜実施例３２（５）
実施例１３で製造した化合物を用いて、ジメチル−（３−フェノキシ−２−オキソプロピル）−ホスホナートの代わりに相当するホスホン酸塩を用いて、実施例１４→実施例３０→実施例３１→実施例３２と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。

【0249】

実施例３２（１）：４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ）−３，３−ジフルオロ−４−（２−フルオロフェノキシ）−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52 （酢酸エチル）；
¹H-NMR(300 MHz, DMSO-d₆)：δ 11.98, 7.28-7.19, 7.13, 6.99, 6.06, 5.75, 4.79, 4.43, 3.90-3.84, 3.57, 2.84, 2.30, 2.15, 1.97, 1.80-1.64, 1.61-1.21, 1.11-0.86。

【0250】

実施例３２（２）：４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ）−３，３−ジフルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55 （酢酸エチル）；
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆)：δ 11.98, 7.33, 6.94-6.78, 6.05, 5.75, 4.81, 4.39, 3.91-3.85, 3.58, 2.85, 2.31, 2.16, 1.98, 1.81-1.67, 1.60-1.22, 1.12-0.87。

【0251】

実施例３２（３）：４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ）−４−（３−クロロフェノキシ）−３，３−ジフルオロ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55 （酢酸エチル）；
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆)：δ 11.98, 7.32, 7.11, 7.04, 6.98, 6.05, 5.74, 4.80, 4.40, 3.91-3.84, 3.58, 2.84, 2.31, 2.16, 1.97, 1.81-1.64, 1.59-1.21, 1.10-0.86。

【0252】

実施例３２（４）：４−［（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−｛（１Ｅ）−３，３−ジフルオロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ブテン−１−イル｝−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.68 （酢酸エチル）；
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆)：δ 11.98, 7.55, 7.35-7.32, 6.06, 5.76, 4.80, 4.48, 3.91-3.84, 3.58, 2.84, 2.31, 2.16, 1.98, 1.81-1.64, 1.59-1.21, 1.10-0.86。

【0253】

実施例３２（５）：４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ）−４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−３，３−ジフルオロ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.65 （酢酸エチル）；
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆)：δ 11.98, 7.33-7.23, 6.82, 6.07, 5.74, 4.80, 4.48, 3.91-3.84, 3.58, 2.85, 2.31, 2.16, 1.97, 1.81-1.64, 1.60-1.21, 1.10-0.86。

【0254】

実施例３３：［（３Ｓ，５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８ａＳ）−６−（ヒドロキシメチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル］メチル アセタート
実施例２３で製造した化合物（884ｍｇ）のジクロロメタン（5ｍＬ）溶液に、室温にてピリジン（0.335ｍＬ）、無水酢酸（0.294ｍＬ）、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（少量）を順次加え、３時間撹拌した。酢酸エチルにて希釈、水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣にＴＨＦ（0.5ｍＬ）を加え、アルゴン雰囲気下かつ氷冷下にてＮ−テトラブチルアンモニウムフルオライドの１Ｍ ＴＨＦ溶液（5ｍＬ）を加え、５時間撹拌した。氷冷した飽和塩化アンモニウム水溶液中に反応液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を山善社製分取クロマトグラフ（Ｈｉｆｌａｓｈ−ＳＩ、Ｓｉｚｅ Ｌ、ヘキサン：酢酸エチル＝８：２→１：１→０：１）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（616ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.19 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。

【0255】

実施例３４：［（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ）−３−オキソ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル］メチル アセタート
実施例３３で製造した化合物（616ｍｇ）を、実施例１３→実施例１４と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物（568ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。

【0256】

実施例３５：［（３Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−フェノキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−ブテン−１−イル］−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル］メタノール
実施例３４で製造した化合物を、実施例１５→実施例１１と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物（568ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26 （ヘキサン：酢酸エチル＝1：１）。

【0257】

実施例３６：エチル ２−［（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｓ）−４−フェノキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−ブテン−１−イル］−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート
アルゴン雰囲気下、実施例３５で合成した化合物（150ｍｇ）のＤＭＳＯ（0.5ｍＬ）−酢酸エチル（1.0ｍＬ）溶液に、氷冷下にてジイソプロピルエチルアミン（0.3ｍＬ）を加え、続けてピリジン−サルファートリオキシド（139ｍｇ）を加え、約３０分撹拌した。酢酸エチルにて希釈後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で有機層を洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をトルエン（1.5ｍＬ）に溶解させ、氷冷下トリエチルアミン（0.061ｍＬ）、Ｌ−システインエチルエステル塩酸塩（81ｍｇ）を順次加え、室温にて一晩撹拌した。酢酸エチルにて希釈後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をトルエン（5.8ｍＬ）に溶解させ、二酸化マンガン（756ｍｇ）を加えて６０℃にて一晩撹拌した。セライト（商品名）にてろ過、酢酸エチルにて洗浄を複数回行い、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を山善社製分取クロマトグラフ（ＳＭＢ Ｓｉｌｉｃａ Ｃｏｌｕｍｎ、１０μｍ、Ｓｉｚｅ ２０、ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７５：２５→６：４→３：７）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（65ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42, 0.38（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）。

【0258】

実施例３７：エチル ２−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート

【化47】

実施例３６で製造した化合物（65ｍｇ）のエタノール（1.0ｍＬ）溶液に、室温にてｐ−トルエンスルホン酸１水和物（2.0ｍｇ）を加え、一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を山善社製分取クロマトグラフ（ＳＭＢ Ｓｉｌｉｃａ Ｃｏｌｕｍｎ、１０ μｍ、Ｓｉｚｅ ２０、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→０：１）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（47ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.65 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 1.39, 1.59-1.97, 2.04, 2.10-2.35, 2.45-2.60, 3.39-3.56, 3.69-3.83, 3.89, 3.97-4.05, 4.10, 4.31-4.47, 4.49-4.60, 5.61-5.76, 6.86-7.01, 7.24-7.34, 8.04。

【0259】

実施例３８：２−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸

【化48】

実施例３７で製造した化合物を、実施例１７（１）と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.19 （クロロホルム：メタノール：水＝１０：１：０．１）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 1.56-2.01, 2.10-2.39, 2.47-2.61, 3.35-3.55, 3.78, 3.85-3.94, 3.97-4.06, 4.11, 4.38, ,4.51-4.60, 5.63-5.77, 6.87-7.02, 7.23-7.35, 8.15。

【0260】

実施例３９：エチル （｛［（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−フェノキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−ブテン−１−イル］−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル］メチル｝チオ）アセタート
実施例３５で製造した化合物（90ｍｇ）の無水ＴＨＦ（1.7ｍＬ）溶液に、氷冷下でトリエチルアミン（0.039ｍＬ）、メタンスルホン酸クロライド（0.020ｍＬ）を続けて加え、１時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し水を加えて抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した．溶媒を減圧濃縮し残渣（109ｍｇ）を得た。得られた残渣を無水ＴＨＦ（1.7ｍＬ）溶液に溶解し、チオグリコール酸エチル（0.029ｍＬ）を加えた。続けて６０％水素化ナトリウム（11ｍｇ）を室温で加え、５０℃で一晩撹拌した。酢酸エチルで希釈し水を加えて抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣を山善社製分取クロマトグラフ（Ｈｉｆｌａｓｈ−ＳＩ、Ｓｉｚｅ Ｓ、ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５→０：１００）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（61ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.81 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）。

【0261】

実施例４０：エチル ［（｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝メチル）チオ］アセタート

【化49】

実施例３９で製造した化合物を実施例３７と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.16 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 1.00-1.18, 1.24-1.33, 1.38-1.56, 1.56-1.85, 1.84-2.19, 2.25, 2.39-2.55, 2.68, 2.98, 3.13-3.22, 3.64-3.79, 3.83-3.92, 3.92-4.03, 4.09-4.26, 4.45-4.58, 5.57-5.72, 6.85-7.02, 7.22-7.34。

【0262】

実施例４１：［（｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝メチル）チオ］酢酸

【化50】

実施例４０で製造した化合物を実施例１７（１）と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝１０：１：０．１）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 1.01-1.17, 1.38-1.55, 1.60-1.86, 1.86-2.20, 2.41-2.55, 2.93-3.05, 3.22, 3.67-3.79, 3.84-3.93, 3.93-4.04, 4.14-4.24, 4.48-4.57, 5.59-5.74, 6.87-7.03, 7.24-7.34。

【0263】

実施例４２（１）〜実施例４２（２）
実施例４で製造した化合物を用い、４−エトキシ−４−オキソブチルジンクブロマイドの代わりに相当する有機亜鉛試薬を用いて、実施例５→実施例６→実施例１２→実施例１３→実施例１４→実施例１５→実施例１６（１）と同様の目的の操作に付すことにより、以下の化合物を得た。

【0264】

実施例４２（１）：エチル ３−｛（５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］−５，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ベンゾアート（低極性体）

【化51】

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 1.35-1.44， 1.71-1.86, 2.04, 2.11-2.32, 2.43-2.64, 2.64-2.86, 3.73-3.94, 4.02, 4.07-4.21, 4.31-4.50, 4.50-4.61, 4.81-4.95, 5.61-5.81, 5.96-6.10, 6.86-7.03, 7.21-7.46, 7.84-7.98。

【0265】

実施例４２（２）：エチル ３−｛（５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］−５，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ベンゾアート（高極性体）
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 1.40, 1.72-1.86, 2.08-2.32, 2.44-2.58, 2.61, 2.75, 3.74-3.86, 3.85-3.96, 3.98-4.07, 4.15, 4.33-4.51, 4.55, 4.83-4.95, 5.62-5.80, 5.97-6.08, 6.88-7.03, 7.23-7.46, 7.88-7.96。

【0266】

実施例４３（１）〜実施例４３（５）
実施例４で製造した化合物を用い、４−エトキシ−４−オキソブチルジンクブロマイドまたはその代わりに相当する有機亜鉛試薬を用い、ジメチル−（３−フェノキシ−２−オキソプロピル）−ホスホナートまたはその代わりに相当するホスホン酸塩を用いて、実施例５→実施例６→実施例１２→実施例１３→実施例１４→実施例１５→実施例１６（１）→実施例１７（１）と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。

【0267】

実施例４３（１）：３−｛（５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］−５，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝安息香酸（低極性体）

【化52】

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.19 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝１０：１：０．１）；
¹H-NMR （300 MHz, CD₃OD）：δ 1.58-1.74, 2.07-2.32, 2.40-2.55, 2.60-2.78, 3.66-3.80, 3.84-3.95, 3.95-4.04, 4.10-4.22, 4.38-4.56, 4.77-4.99, 5.62-5.79, 6.04, 6.85-6.99, 7.19-7.29, 7.39, 7.45-7.54, 7.83-7.94。

【0268】

実施例４３（２）：３−｛（５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］−５，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝安息香酸（高極性体）
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.20 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝１０：１：０．１）；
¹H-NMR （300 MHz, CD₃OD）：δ 1.58-1.74, 2.04-2.31, 2.40-2.55, 2.66, 3.66-3.81, 3.86-4.02, 4.15, 4.37-4.54, 4.73-5.00, 5.59-5.76, 6.01, 6.85-6.98, 7.19-7.30, 7.39, 7.45-7.53, 7.84-7.94。

【0269】

実施例４３（３）：３−｛（５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］−５，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.56 （ジクロロメタン：メタノール＝５：１）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 1.61-1.79, 1.84-2.29, 2.36-2.60, 3.67-3.83, 3.86-4.16, 4.38, 4.48-4.67, 5.41-5.57, 5.57-5.87, 6.78-7.08, 7.19-7.36。

【0270】

実施例４３（４）：４−｛（５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］−５，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 1.62-1.79, 1.81-2.26, 2.26-2.64, 3.69-3.81, 3.82-3.91, 3.92-4.07, 4.39, 4.49-4.59, 5.42-5.53, 5.55-5.79, 6.75-7.12, 7.19-7.41。

【0271】

実施例４３（５）：４−｛（５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オクテン−１−イル］−５，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 0.68-1.01, 1.06-2.93, 3.58-3.87, 3.88-4.24, 4.38, 5.25-5.81。

【0272】

実施例４４（１）〜実施例４４（４）
実施例４で製造した化合物を用い、４−エトキシ−４−オキソブチルジンクブロマイドまたはその代わりに相当する有機亜鉛試薬を用いて、実施例５→実施例６→実施例７→実施例８→実施例１２→実施例１３→実施例１４→実施例１５→実施例１６（１）と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。

【0273】

実施例４４（１）：２−プロパニル ５−｛（５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］−５，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ペンタノアート

【化53】

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.21 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 1.22, 1.31-1.44, 1.51-1.78, 1.77-1.98, 2.01-2.31, 2.37-2.61, 3.49, 3.68-3.82, 3.83-3.93, 3.93-4.06, 4.39, 4.47-4.59, 4.92-5.06, 5.37-5.49, 5.57-5.75, 6.86-7.02, 7.22-7.35。

【0274】

実施例４４（２）：２−プロパニル ５−｛（５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（３−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシ−５，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ペンタノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 1.22, 1.31-1.46, 1.52-1.65, 1.65-1.77, 1.77-1.97, 2.01-2.32, 2.37-2.65, 3.68-3.82, 3.82-3.92, 3.92-4.05, 4.39, 4.51, 4.91-5.08, 5.39-5.50, 5.57-5.75, 6.77-6.84, 6.89-6.99, 7.20。

【0275】

実施例４４（３）：２−プロパニル ５−｛（５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェノキシ）−１−ブテン−１−イル］−５，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ペンタノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 1.20-1.25, 1.31-1.45, 1.51-1.65, 1.65-1.77, 1.77-1.98, 2.00-2.21, 2.21-2.30, 2.30-2.36, 2.38-2.61, 3.68-3.80, 3.81-3.91, 3.91-4.06, 4.32-4.45, 4.51, 4.92-5.07, 5.38-5.49, 5.57-5.74, 6.66-6.83, 7.16。

【0276】

実施例４４（４）：２−プロパニル ６−｛（５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］−５，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ヘキサノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.15 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 1.18-1.46, 1.52-1.99, 2.00-2.30, 2.30-2.62, 2.77, 3.65-3.81, 3.81-4.08, 4.39, 4.46-4.59, 4.90-5.09, 5.42, 5.55-5.75, 6.85-7.03, 7.22-7.35。

【0277】

実施例４５（１）〜実施例４５（４）
実施例４４（１）〜実施例４４（４）で製造した化合物を、実施例１７（１）と同様の目的の操作に付すことにより、下記に示す実施例化合物を得た。

【0278】

実施例４５（１）：５−｛（５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］−５，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ペンタン酸

【化54】

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 1.31-1.48, 1.52-1.77, 1.77-1.98, 2.00-2.25, 2.34, 2.38-2.59, 3.67-3.81, 3.84-4.06, 4.38, 4.46-4.58, 5.43, 5.57-5.73 6.85-7.02, 7.21-7.35。

【0279】

実施例４５（２）：５−｛（５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（３−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシ−５，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ペンタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝１０：１：０．１）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 1.22-1.49, 1.53-1.76, 1.78-1.98, 1.98-2.28, 2.34, 2.38-2.57, 3.67-3.80, 3.84-3.93, 3.93-4.05, 4.32-4.44, 4.45-4.55, 5.44, 5.56-5.73, 6.77-6.84, 6.89-6.98, 7.20。

【0280】

実施例４５（３）：５−｛（５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェノキシ）−１−ブテン−１−イル］−５，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ペンタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝１０：１：０．１）；
¹H-NMR （300 MHz, CD₃OD）：δ 1.32-1.47, 1.49-1.65, 1.79-1.94, 2.01-2.13, 2.21-2.34, 2.34-2.54, 3.62-3.75, 3.83-4.08, 4.32-4.45, 5.44, 5.54-5.72, 6.66-6.78, 7.06-7.17。

【0281】

実施例４５（４）：６−｛（５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］−５，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ヘキサン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.57 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝１０：１：０．１）；
¹H-NMR （300 MHz, CD₃OD）：δ 1.22-1.46, 1.50-1.67, 1.77-1.94, 1.98-2.13, 2.27, 2.36-2.55, 3.60-3.76, 3.85-4.08, 4.31-4.47, 5.38-5.48, 5.56-5.72, 6.86-6.97, 7.20-7.30。

【0282】

実施例４６：エチル ４−｛（５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノアート（ジアステレオマー混合物）
実施例６で製造した化合物を用いて、実施例９→実施例１２→実施例１３→実施例１４→実施例１５→実施例１６（１）と同様の目的の操作に付すことにより、下記の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33 （ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 1.21-1.34, 1.37-1.89, 2.09-2.53, 2.57-2.67, 3.41, 3.66-4.06, 4.07-4.23, 4.45-4.56, 5.57-5.73, 6.87-7.05, 7.20-7.36。

【0283】

実施例４７：４−｛（５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタン酸（ジアステレオマー混合物）
実施例４６で製造した化合物を用いて、実施例１７（１）と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 1.09-1.88, 2.08-2.23, 2.26-2.59, 2.85-3.55, 3.60-4.17, 4.45-4.60, 5.52-5.84, 6.84-7.03, 7.13-7.43。

【0284】

実施例４８（１）〜実施例４８（２）
実施例３で製造した化合物を用いて、２，３−ジブロモプロペンの代わりに相当するアルキルハライドを用いて、実施例４→実施例５→実施例６→実施例７→実施例８→実施例９→実施例１２→実施例１３→実施例１４→実施例１５→実施例１６（１）と同様の目的の操作に付すことにより、下記に示す実施例化合物を得た。

【0285】

実施例４８（１）：２−プロパニル ３−｛（５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝プロパノアート（ジアステレオマー混合物）
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47 （酢酸エチル）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 1.23, 1.33-1.94, 2.01-2.60, 2.86-3.46, 3.66-4.09, 4.47-4.59, 4.92-5.07, 5.58-5.75, 6.86-7.02, 7.24-7.35。

【0286】

実施例４８（２）：２−プロパニル ５−｛（５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ペンタノアート（ジアステレオマー混合物）
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.19 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 0.87-2.03, 2.03-2.33, 2.33-2.57, 2.89, 3.65-4.10, 4.46-4.59, 4.91-5.07, 5.57-5.74, 6.86-7.02, 7.19-7.34。

【0287】

実施例４９（１）〜実施例４９（２）
実施例４８（１）〜実施例４８（２）で製造した化合物を、実施例１７（１）と同様の目的の操作に付すことにより、下記に示す実施例化合物を得た。

【0288】

実施例４９（１）：３−｛（５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝プロパン酸（ジアステレオマー混合物）
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51 （クロロホルム：メタノール：水＝１０：１：０．１）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 1.30-1.96, 2.06-2.55, 2.85-3.47, 3.57-4.10, 4.41-4.61, 5.55-5.74, 6.86-7.02, 7.22-7.37。

【0289】

実施例４９（２）：５−｛（５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ペンタン酸（ジアステレオマー混合物）
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 0.88-1.19, 1.20-1.52, 1.52-1.93, 2.05-2.19, 2.27-2.39, 2.40-2.54, 2.89, 3.64-3.77, 3.77-4.08, 4.44-4.57, 5.55-5.72, 6.85-7.03, 7.21-7.36。

【0290】

実施例５０：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛［ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−（１−プロペン−１−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロペンタノール
アルゴン雰囲気下、実施例３で製造した化合物（74.1ｍｇ）のトルエン溶液（1ｍＬ）に、カルボニルクロロヒドリドトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（9.5ｍｇ）を加え、反応混合物を８０℃で３時間半撹拌した。その後反応混合物を少量とって濃縮し、下記の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45 （ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５）。

【0291】

実施例５１：２−メチル−２−プロパニル ｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛［ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−（１−プロペン−１−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロペンチル］オキシ｝アセタート
アルゴン雰囲気下、実施例５０で製造した化合物（3.70ｇ）をＤＭＦ（20ｍＬ）に溶解した。ブロモ酢酸ｔ−ブチル（7.4ｍＬ）を加えた後、水素化ナトリウム（400ｍｇ、60％ in oil）を３０分から６０分毎に４回（合計1600ｍｇ）加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→７５：２５）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（3.5ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50 （ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）。

【0292】

実施例５２：アリル ｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛［ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−（１−プロペン−１−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロペンチル］オキシ｝アセタート
実施例５１で製造した化合物（3.37ｇ）をＴＨＦ（10ｍＬ）に溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（5ｍＬ）、メタノール（20ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して、カルボン酸（3.02ｇ）を得た。カルボン酸（3.02ｇ）をＤＭＦ（15ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（1.60ｇ）、アリルブロマイド（1.0ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、ヘキサン／酢酸エチル（1/1）で抽出した抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３→８０：２０）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（2.93ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50 （ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）。

【0293】

実施例５３（１）：メチル （２Ｒ）−２−｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛［ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−（１−プロペン−１−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロペンチル］オキシ｝−４−ペンテノアート
実施例５３（２）：メチル （２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛［ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−（１−プロペン−１−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロペンチル］オキシ｝−４−ペンテノアート
アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン（2.0ｍＬ）をＴＨＦ（16ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。1.66Ｍ ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（8.0ｍＬ）を滴下した後、同温度で３０分撹拌した。−７８℃に冷却し、トリメチルクロロシラン（2.0ｍＬ）を滴下した後、実施例５２で製造した化合物（3.28ｇ）のＴＨＦ（7ｍＬ）溶液を滴下した。−７８℃で３０分撹拌した後、室温まで昇温し、１時間撹拌した。反応混合液に水を加えて１時間撹拌した後、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル（40ｍＬ）に溶解し、メタノール（4ｍＬ）、2.0Ｍ トリメチルシリルジアゾメタンヘキサン溶液（7ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３→８０：２０）で精製し、以下の物性値を有する実施例化合物５３（１）（1.26ｇ）および実施例化合物５３（２）（1.16ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42 （ヘキサン：酢酸エチル＝８６：１４）（実施例５３（１）の化合物）；
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36 （ヘキサン：酢酸エチル＝８６：１４）（実施例５３（２）の化合物）。

【0294】

実施例５４：メチル （２Ｒ，５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８ａＳ）−６−（｛［ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル］オキシ｝メチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−３，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−２−カルボキシラート
実施例５３（１）で製造した化合物（1.26ｇ）をジクロロメタン（30ｍＬ）に溶解し、シュロック触媒（0.44ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→７５：２５）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（0.95ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48 （ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５）。

【0295】

実施例５５：［（２Ｒ，５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８ａＳ）−６−（｛［ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル］オキシ｝メチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−３，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−２−イル］メタノール
水素化リチウムアルミニウム（84ｍｇ）をＴＨＦ（2ｍL）に懸濁し、０℃に冷却した後、実施例５４で製造した化合物（0.95ｇ）のＴＨＦ（3ｍＬ）溶液を滴下し、０℃で１５分撹拌した。反応混合液に水を加えた後、酢酸エチル、１Ｎ塩酸を加えて抽出した抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０→４０：６０）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（793ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43 （ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０）。

【0296】

実施例５６：２−プロパニル （２Ｅ）−３−［（２Ｒ，５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８ａＳ）−６−（｛［ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル］オキシ｝メチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−３，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−２−イル］アクリラート
実施例５５で製造した化合物（165ｍｇ）をＤＭＳＯ（2ｍＬ）に溶解し、ウィティッヒ（Wittig）試薬（カルボイソプロポキシメチレントリフェニルホスホラン、218ｍｇ）、１−ヒドロキシ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン １−オキサイド（ＩＢＸ；1-hydroxy-1,2-benziodoxol-3(1H)-one 1-oxide、168ｍｇ）を加え、５０℃で５時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルと水を加え、不溶物をろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３→８０：２０）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（174ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50 （ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）。

【0297】

実施例５７：２−プロパニル ３−［（２Ｒ，５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８ａＳ）−６−（｛［ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル］オキシ｝メチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−２−イル］プロパノアート
実施例５６で製造した化合物（174ｍｇ）を２−プロパノール（2ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（20ｍｇ）、１０％パラジウム−炭素（20ｍｇ）を加え，水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライト（商品名）でろ過したろ液を、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３→８０：２０）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（150ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50 （ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）。

【0298】

実施例５８：２−プロパニル ３−［（２Ｒ，５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８ａＳ）−６−（ヒドロキシメチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−２−イル］プロパノアート
実施例５７で製造した化合物（143ｍｇ）に１ｍｏｌ／Ｌのテトラブチルアンモニウムフルオライド（ＴＨＦ溶液）を1ｍＬ加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０→２０：８０）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（98ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32 （ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０）。

【0299】

実施例５９：２−プロパニル ３−｛（２Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−２−イル｝プロパノアート

【化55】

実施例５８で製造した化合物を、実施例１３→実施例１４→実施例１５→実施例１６（１）と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 7.27-7.31, 6.89-6.99, 5.59-5.72, 4.93-5.05, 4.49-4.55, 4.21, 3.99, 3.88, 3.69-3.83, 2.55, 2.19-2.44, 1.45-1.88, 1.23。

【0300】

実施例６０：［（２Ｓ，５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８ａＳ）−６−（｛［ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル］オキシ｝メチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−３，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−２−イル］メタノール
実施例５３（２）で製造した化合物を用いて、実施例５４→実施例５５と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.58 （ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０）。

【0301】

実施例６１：２−プロパニル ３−｛（２Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−２−イル｝プロパノアート

【化56】

実施例６０で製造した化合物を用いて、実施例５６→実施例５７→実施例５８→実施例５９と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 7.27-7.32, 6.90-7.00, 5.59-5.72, 4.94-5.06, 4.49-4.55, 3.93-4.01, 3.88, 3.69-3.79, 3.17-3.25, 2.52, 2.27-2.46, 2.06-2.19, 1.65-1.84, 1.26-1.49, 1.23。

【0302】

実施例６２：［（２Ｒ，５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８ａＳ）−６−（｛［ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル］オキシ｝メチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−３，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−２−イル］メチル メタンスルホナート
アルゴン雰囲気下、実施例５５で製造した化合物（207ｍｇ）をジクロロメタン（2ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（0.14ｍＬ）、メタンスルホニルクロライド（0.040ｍＬ）を加え、０℃で１５分撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（273ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40 （ヘキサン：酢酸エチル＝６７：３３）。

【0303】

実施例６３：［（２Ｒ，５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８ａＳ）−６−（｛［ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル］オキシ｝メチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−３，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−２−イル］アセトニトリル
実施例６２で製造した化合物（273ｍｇ）をＤＭＳＯ（1ｍＬ）に溶解し、シアン化ナトリウム（55ｍｇ）を加え、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→７０：３０）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（205ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55 （ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５）。

【0304】

実施例６４：２−プロパニル （２Ｅ）−３−［（２Ｒ，５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８ａＳ）−６−（｛［ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル］オキシ｝メチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−３，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−２−イル］アクリラート
実施例６３で製造した化合物（195ｍｇ）をトルエン（4ｍＬ）に溶解し、−１５℃に冷却した。１Ｍ 水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（0.8ｍＬ）を加え、同温度で1時間３０分撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した抽出液を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタン（2ｍＬ）に溶解し、ホスホラン（250ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→７５：２５）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（39ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46 （ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）。

【0305】

実施例６５：２−プロパニル ４−｛（２Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−２−イル｝ブタノアート

【化57】

実施例６４で製造した化合物を用いて、実施例５６→実施例５７→実施例５８→実施例５９と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 7.26-7.31, 6.89-6.99, 5.60-5.72, 4.93-5.06, 4.50-4.55, 4.17-4.24, 3.99, 3.88, 3.70-3.82, 2.56-2.61, 2.21-2.34, 1.51-1.78, 1.26-1.37, 1.23。

【0306】

実施例６６：２−プロパニル ４−｛（２Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−２−イル｝ブタノアート

【化58】

実施例６０で製造した化合物を用いて、実施例６２→実施例６３→実施例６４→実施例５６→実施例５７→実施例５８→実施例５９と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 7.26-7.31, 6.89-6.99, 5.58-5.72, 4.93-5.05, 4.48-4.55, 3.97-4.03, 3.87, 3.69-3.77, 3.13-3.22, 2.52-2.59, 2.38-2.47, 2.23-2.29, 2.11-2.19, 1.28-1.84, 1.22。

【0307】

実施例６７（１）〜実施例６７（４）
実施例５９、実施例６１、実施例６５および実施例６６で製造した化合物を用いて、実施例１７（１）と同様の目的の操作に付すことにより、以下に示す実施例化合物を得た。

【0308】

実施例６７（１）：３−｛（２Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−２−イル｝プロパン酸

【化59】

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36 （クロロホルム：メタノール＝５：１）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 7.24-7.30, 6.89-6.98, 5.54-5.70, 4.48, 4.19, 3.95, 3.69-3.85, 2.19-2.54, 1.47-1.93。

【0309】

実施例６７（２）：３−｛（２Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−２−イル｝プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39 （クロロホルム：メタノール＝５：１）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 7.24-7.30, 6.88-6.98, 5.56-5.67, 4.45-4.52, 3.86-4.02, 3.67-3.76, 3.20-3.29, 2.33-2.52, 2.09-2.18, 1.63-1.86, 1.22-1.48。

【0310】

実施例６７（３）：４−｛（２Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−２−イル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37 （クロロホルム：メタノール＝５：１）；
¹H-NMR （300 MHz, CD₃OD）：δ 7.21-7.26, 6.87-6.93, 5.56-5.69, 4.38-4.44, 4.21-4.29, 3.84-4.00, 3.65-3.77, 2.27-2.36, 2.07-2.17, 1.50-1.84, 1.28-1.40。

【0311】

実施例６７（４）：４−｛（２Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−２−イル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42 （クロロホルム：メタノール＝５：１）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 7.25-7.30, 6.88-6.98, 5.56-5.69, 4.46-4.53, 3.86-4.02, 3.67-3.75, 3.14-3.23, 2.40-2.49, 2.35, 2.09-2.18, 1.24-1.84。

【0312】

実施例６８：４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ）−４−（３−クロロフェノキシ）−３−オキソ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタン酸

【化60】

実施例１７（３）で製造した化合物（102ｍｇ）を塩化メチレン（2ｍＬ）、アセトン（1.5ｍＬ）に溶かし、二酸化マンガン（613ｍｇ）を加え５０℃にて４時間撹拌した。セライト（商品名）により二酸化マンガンを除去し、クロロホルム−アセトンにて洗浄した。溶媒を減圧濃縮後、得られた残渣をＰＬＣガラスプレート（20×20ｃｍ、シリカゲル60 F₂₅₄、0.5ｍｍ、クロロホルム：メタノール＝１９：１）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（7.8ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.24 （クロロホルム：メタノール＝１９：１）；
¹H-NMR （300 MHz, CD₃OD）：δ 0.96-1.22, 1.36-1.51, 1.51-1.72, 1.84-2.00, 2.15-2.31, 2.43-2.55, 2.99, 3.81, 3.96-4.10, 4.93, 6.37, 6.81-7.00, 7.19-7.29。

【0313】

実施例６８（１）：４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ）−４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−３−オキソ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタン酸
実施例１７（２５）で製造した化合物を用いて、実施例６８と同様の目的の操作に付すことにより下記の実施例化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42 （ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
¹H-NMR(CD₃OD)：δ 0.96-1.25, 1.36-1.75, 1.84-2.03, 2.15-2.33, 2.50, 2.99, 3.81, 3.96-4.11, 5.00, 6.37, 6.67, 6.79，6.91，7.11。

【0314】

実施例６９：（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８ａＳ）−６−（｛［（ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル］オキシ｝メチル）−３−［４−オキソ−４−（２−プロパニルオキシ）ブチル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−７−イル ４−ビフェニルカルボキシラート
実施例１０で製造した化合物（500ｍｇ）の塩化メチレン（2.3ｍＬ）溶液に、氷冷かつアルゴン雰囲気下にてトリエチルアミン（0.246ｍＬ）、４−フェニルベンゾイルクロリド（303ｍｇ）、ジメチルアミノピリジン（2ｍｇ）を加え室温にて６時間撹拌した。さらに、トリエチルアミン（0.123ｍＬ）、４−フェニルベンゾイルクロリド（151ｍｇ）を追加し、室温にて終夜撹拌した。反応終了後、酢酸エチルにて希釈、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、析出した結晶をＭＴＢＥにて除去後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を山善社製分取クロマトグラフ（Ｈｉｆｌａｓｈ−ＳＩ、Ｓｉｚｅ Ｌ、ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９：１→４：１→３：２）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（641ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.64（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）。

【0315】

実施例７０：（３Ｓ，５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８ａＳ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−［４−オキソ−４−（２−プロパニルオキシ）ブチル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−７−イル ４−ビフェニルカルボキシラート
実施例６９で製造した化合物（640ｍｇ）のＴＨＦ（0.5ｍＬ）溶液に、室温にてテトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ ＴＨＦ溶液（2.1ｍＬ）を加えて、２時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルにて希釈、氷冷した飽和塩化アンモニウム水溶液にて反応を停止した。酢酸エチルにて抽出、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を山善社製分取クロマトグラフ（Ｈｉｆｌａｓｈ−ＳＩ、Ｓｉｚｅ Ｌ、ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５→７：３→１：１→３：７）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（214ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。

【0316】

実施例７１：（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−ブテン−１−イル］−３−［４−オキソ−４−（２−プロパニルオキシ）ブチル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−７−イル ４−ビフェニルカルボキシラート
実施例７０で製造した化合物を用いて、実施例１３→実施例１４→実施例１５→実施例１１と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.58 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。

【0317】

実施例７２：２−プロパニル ４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノアート
実施例７１で製造した化合物（950ｍｇ）の２−プロパノール（5ｍＬ）溶液に、リチウムイソプロポキシド（2.0Ｍ ＴＨＦ溶液、2.3ｍＬ）を加え、反応混合物を５０℃で５時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、同じく０℃に冷却した水−酢酸エチル混合液に注ぎ、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチルのみ）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（５３０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。

【0318】

実施例７３：２−プロパニル ４−［（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−ブテン−１−イル］−７−（ホルミルオキシ）オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル］ブタノアート
実施例７２で製造した化合物（29ｍｇ）のＴＨＦ（0.3ｍＬ）溶液に、−１５℃でトリフェニルホスフィン（27ｍｇ）、ギ酸（4μＬ）およびアゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液（47μＬ、2.2ｍｏｌ／Ｌ）を加え、反応混合物を０℃で1.5時間撹拌した。さらに０℃でトリフェニルホスフィン（27ｍｇ）、ギ酸（4μＬ）およびアゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液（47μＬ、2.2ｍｏｌ／Ｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和重層水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２→５：５）にて精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（10ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）。

【0319】

実施例７４：２−プロパニル ４−［（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル］ブタノアート
実施例７３で製造した化合物（10ｍｇ）の２−プロパノール（0.35ｍＬ）溶液に、０℃で炭酸カリウム（3ｍｇ）を加え、反応混合物を４０℃で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（8ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。

【0320】

実施例７５：２−プロパニル ４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノアート
実施例７４で製造した化合物を用いて、実施例１６（１）と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 7.00，6.71，6.60，5.90，5.63，4.99，4.56，4.28，4.18，4.08-3.88，2.97，2.78，2.15-2.00，1.95-0.95。

【0321】

実施例７６：４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタン酸
実施例７５で製造した化合物を用いて、実施例１７（１）と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃）：δ 7.08-6.90， 6.78-6.52， 5.90， 5.63， 4.57， 4.29，4.22-3.85， 2.97， 2.40-2.20， 2.13， 1.98-1.80， 1.80-1.50， 1.45-0.95。

【0322】

実施例７７：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アリル−３−（｛［ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル］オキシ｝メチル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロペンタノール
実施例３で製造した化合物を用いて、実施例７３と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.59 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。+

【0323】

実施例７８：２−プロパニル ４−［（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８ａＲ）−６−（｛［ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル］オキシ｝メチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−５，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル］ブタノアート
実施例７７で製造した化合物を用いて、実施例４→実施例５→実施例６→実施例７→実施例８と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39 （ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）。

【0324】

実施例７９：２−プロパニル ４−｛（５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＲ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］−５，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノアート
実施例７８で製造した化合物を用いて、実施例１２→実施例１３→実施例１４→実施例１５→実施例１６（１）と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52 （酢酸エチル）；
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)：δ 1.19-1.33, 1.43-1.58, 1.65-1.79, 1.86-2.16, 2.16-2.34, 2.59, 3.77, 3.92, 3.97-4.19, 4.51-4.62, 5.01, 5.58-5.82，6.89-7.04, 7.25-7.36。

【0325】

実施例８０：４−｛（５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＲ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］−５，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタン酸
実施例７９で製造した化合物を用いて、実施例１７（１）と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.64 （ジクロロメタン：メタノール＝７：１）；
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD)：δ 1.25-1.49, 1.57-1.76, 1.87-2.12, 2.18-2.34, 3.77, 3.89-4.19, 4.44, 5.57-5.77, 6.84-7.01, 7.21-7.33。

【0326】

実施例８１：２−プロパニル ４−｛（５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＲ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノアート
実施例７８で製造した化合物を用いて、実施例９→実施例１０→実施例１１→実施例１２→実施例１３→実施例１４→実施例１５→実施例１６（１）と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46 （酢酸エチル）；
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)：δ 0.97-2.14, 2.18-2.34, 2.53-2.63, 3.23, 3.44, 3.71-4.18, 4.49-4.61, 4.93-5.09, 5.58-5.82, 6.88-7.04, 7.24-7.36。

【0327】

実施例８１（１）：２−プロパニル ４−｛（５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＲ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノアート
実施例７８で製造した化合物を用いて、ジメチル−（３−フェノキシ−２−オキソプロピル）−ホスホナートまたはその代わりに相当するホスホン酸塩を用いて、実施例８１と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52 （酢酸エチル）；
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)：δ 1.00-1.91, 1.91-2.13, 2.22-2.33, 2.59-2.68, 3.23, 3.44, 3.73-4.19, 4.52-4.63, 4.95-5.07，5.56-5.83, 6.57-6.68, 6.68-6.78, 6.97-7.10。

【0328】

実施例８２〜実施例８２（１）
実施例８１または実施例８１（１）で製造した化合物を用いて、実施例１７（１）と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。

【0329】

実施例８２：４−｛（５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＲ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53 （ジクロロメタン：メタノール＝７：１）；
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD)：δ 0.99-2.04, 2.21-2.33, 3.20-3.46, 3.73-4.03, 4.43, 5.56-5.77, 6.86-5.77, 6.86-6.95, 7.20-7.30。

【0330】

実施例８２（１）：４−｛（５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＲ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47 （ジクロロメタン：メタノール＝７：１）；
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD)：δ 1.00-2.06, 2.22-2.33, 3.20-3.47, 3.74-3.86, 3.88-4.02, 4.45, 5.54-5.79, 6.57-6.68, 6.86-6.96，7.01-7.13。

【0331】

実施例８３：４−［（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−（３，３−ジフルオロ−４−フェノキシブチル）−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル］ブタン酸
実施例３０で製造した化合物を用いて、実施例１８→実施例１９と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51 （酢酸エチル）；
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)：δ 7.35-7.29, 7.02, 6.95-6.91, 4.13, 4.04, 3.97, 3.74, 2.93, 2.34, 2.28-2.03, 1.95-1.51, 1.22-1.00。

【0332】

実施例８４：［（３Ｓ，５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８ａＳ）−６−（｛［ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル］オキシ｝メチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル］メチル メタンスルホナート
実施例２３で製造した化合物（40.7ｇ）の塩化メチレン（300ｍＬ）溶液に、氷冷下トリエチルアミン（27.36ｍＬ）、メシル酸クロリド（7.98ｍＬ）を順に加え１時間撹拌した。氷水（300ｍＬ）中に反応液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。水（100ｍＬ）、飽和食塩水（100ｍＬ）にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物（50.2ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.71, 0.63（塩化メチレン：酢酸エチル＝２：１）。

【0333】

実施例８５：［（３Ｒ，５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８ａＳ）−６−（｛［ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル］オキシ｝メチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル］アセトニトリル
実施例８４で製造した化合物（50.2ｇ）のＤＭＳＯ（250ｍＬ）溶液に、室温にてシアン化ナトリウム（8.18ｇ）を加えて７０℃にて終夜撹拌した。氷水（750ｍＬ）中に反応液を注ぎ酢酸エチルにて抽出した。有機層を水（200ｍＬ）、飽和食塩水（200ｍＬ）にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣を山善社製分取クロマトグラフ（Ｈｉｆｌａｓｈ−ＳＩ、Ｓｉｚｅ ５Ｌｘ２、ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→２：１→１：１）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（36.4ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。

【0334】

実施例８６：［（３Ｒ，５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８ａＳ）−６−（｛［ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル］オキシ｝メチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル］アセトアルデヒド
アルゴン雰囲気下、実施例８５で製造した化合物（29.4ｇ）のトルエン（350ｍL）溶液を−１８℃に冷却し、ＤＩＢＡＬの１Ｍトルエン溶液（103ｍＬ）を４０分かけて滴下した。反応液をＭＴＢＥ（300ｍＬ）にて希釈し、氷冷下にて飽和酒石酸ナトリウム水溶液（50ｍＬ）を加えてしばらく撹拌した後、氷冷した塩酸（１Ｎ、300ｍＬ）を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物（31.3ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）。

【0335】

実施例８７：２−プロパニル （２Ｅ）−４−［（３Ｒ，５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８ａＳ）−６−（｛［ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル］オキシ｝メチル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル］−２−ブテノアート
実施例８６で製造した化合物（38.0ｇ）の塩化メチレン（422ｍＬ）溶液に、室温にてイソプロピル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（45.93ｇ）を加えて室温にて終夜撹拌した。反応終了後、溶液を減圧濃縮した後、ジエチルエーテル−ヘキサン（１：１、200ｍＬ）を加えた。グラスフィルターにて析出物を除去、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を山善社製分取クロマトグラフ（Ｈｉｆｌａｓｈ−ＳＩ、Ｓｉｚｅ ５Ｌｘ２、ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→４：１→７：３）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（36.0ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.56, 0.49（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）。

【0336】

実施例８８：エチル （２Ｅ）−４−｛（３Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝−２−ブテノアート
実施例８７で製造した化合物を用いて、実施例１２→実施例１３→実施例１４→実施例１５→実施例１６（１）と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46 （酢酸エチル）；
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)：δ 0.98-1.12, 1.25-1.33, 1.41-1.54, 1.63-2.18, 2.45-2.54, 2.69, 2.92-2.30, 3.69-3.78, 3.87-4.23, 4.52-4.55, 5.61-5.74, 5.77-5.83, 6.84-7.01, 7.24-7.33。

【0337】

実施例８９：（２Ｅ）−４−｛（３Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝−２−ブテン酸
実施例８８で製造した化合物を用いて、実施例１７（１）と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)：δ 1.00-1.51, 1.68-2.14, 2.45-2.54, 2.93-3.00, 3.69-3.77, 3.87-4.07, 4.52-4.54, 5.65-5.67, 5.79-5.84, 6.91-7.04, 7.27-7.32。

【0338】

実施例９０：４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−フルオロオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタン酸
実施例７２で製造した化合物（100ｍｇ）を用いて、実施例３０→実施例３１→実施例３２と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物（4ｍｇ）を得た。

【化61】

ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)：δ 0.85-2.62, 2.96-3.04, 3.92-4.09, 4.24-4.31, 4.55-4.61, 4.84-4.86, 5.02-5.04, 5.60-5.67, 5.85-5.93, 6.58-6.66, 6.70-6.76, 6.99-7.08。

【0339】

実施例９１：エチル ４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノアート
実施例１７（２５）で製造した化合物（50ｍｇ）のＤＭＦ（0.3ｍＬ）溶液に、ヨウ化エチル（21ｍｇ）および炭酸カリウム（19ｍｇ）を加え、反応混合物を５０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＭＴＢＥで抽出した。一方で水層を１Ｎ塩酸で酸性にし（ｐＨ＝４）、酢酸エチルで抽出、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮することで，未反応原料（15ｍｇ）を回収した。回収した原料に対し、上記試薬により再度反応を試み（ヨウ化エチル12ｍｇ、炭酸カリウム6ｍｇ）、５０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ、ＭＴＢＥで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→０：１００）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（21ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)：δ 0.94-1.30, 1.40-1.95, 2.09-2.31, 2.45-2.54, 2.71-2.73, 2.89-2.97, 3.70-3.79, 3.90-4.17, 4.53-4.60, 5.59-5.74, 6.58-6.66, 6.69-6.76, 6.99-7.08。

【0340】

実施例９１（１）：３−ヒドロキシプロピル ４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノアート
実施例１７（２５）で製造した化合物を用いて、ヨウ化エチルの代わりに３−ブロモ−１−プロパノールを用いて、実施例９１と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38 （ジクロロメタン：アセトン＝１：１）；
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)：δ 0.90-1.20, 1.40-1.94, 2.08-2.17, 2.28-2.33, 2.45-2.54, 2.89-2.96, 3.67-3.80, 3.91-4.07, 4.22-4.26, 4.52-4.58, 5.59-5.74, 6.58-6.66, 6.69-6.75, 6.99-7.07。

【0341】

実施例９２：（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−３−（４−ヒドロキシブチル）オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−７−オール
実施例９１で製造した化合物（25ｍｇ）のＴＨＦ（1.4ｍＬ）溶液に、０℃にて水素化アルミニウムリチウム（6ｍｇ）を加え、反応混合物をそのまま１時間撹拌した。反応混合物に飽和硫酸ナトリウム水溶液を加え、混合物をセライト（商品名）ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→ジクロロメタン：メタノール＝９：１）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（22ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.24 （酢酸エチル）；
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)：δ 0.95-1.95, 2.01-2.18, 2.45-2.54, 2.62-2.64, 2.89-2.97, 3.62-3.80, 3.90-4.09, 4.54-4.61, 5.60-5.75, 6.58-6.66, 6.69-6.76, 6.99-7.08。

【0342】

実施例９３：４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝−Ｎ−エチルブタンアミド
実施例１７（２５）で製造した化合物（10ｍｇ）のＴＨＦ（0.2ｍＬ）溶液に、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（7ｍｇ）、及びエチルアミン水溶液（12Ｍ、19μＬ）を加え，反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、有機層を１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し，残渣を得た。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（10ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD)：δ 0.85-1.20, 1.30-1.92, 1.97-2.06, 2.11-2.16, 2.39-2.48, 2.92-3.01, 3.14-3.23, 3.62-3.71, 3.96-4.03, 4.41-4.47, 5.58-5.71, 6.59-6.67, 6.88-6.95, 7.03-7.12, 7.94。

【0343】

実施例９４：３−（３−ピリジニル）プロパナール
３−（３−ピリジル）プロパノール（1.5ｇ）の酢酸エチル（30ｍＬ）溶液にジメチルスルホキシド（15ｍＬ）、トリエチルアミン（9ｍＬ）を加え、０℃にて撹拌しながら、ピリジンサルファートリオキシドコンプレックス（5.2ｇ）を加えてそのまま２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：７０→０：１００）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（1.1ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.23 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）。

【0344】

実施例９５：（３Ｓ，５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（Ｅ）−２−イオドビニル］−３−［４−オキソ−４−（２−プロパニルオキシ）ブチル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−７−イル ４−ビフェニルカルボキシラート
実施例７０で製造した化合物（0.85ｇ）のＴＨＦ（10ｍＬ）溶液に、塩化クロム（1.7ｇ）を加え０℃にて撹拌しながら、ヨードホルム（1.4ｇ）のＴＨＦ（7ｍＬ）溶液を加え、そのまま４時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→７５：２５）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（600ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）。

【0345】

実施例９６：（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−（３−ピリジニル）−１−ペンテン−１−イル］−３−［４−オキソ−４−（２−プロパニルオキシ）ブチル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−７−イル ４−ビフェニルカルボキシラート
実地例９５で製造した化合物（590ｍｇ）および実施例９４で製造した化合物（258ｍｇ）のＴＨＦ（10ｍＬ）溶液に、塩化クロム（470ｍｇ）、塩化ニッケル（2.5ｍｇ）を加え室温にて終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。水層、有機層ともにそれぞれ飽和重曹水を加えて撹拌し、両者を合わせてセライト（商品名）ろ過したのち再度分液し、得られた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：７０→０：１００）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（210ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38 （酢酸エチル）。

【0346】

実施例９７：２−プロパニル ４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−（３−ピリジニル）−１−ペンテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノアート
実地例９６で製造した化合物（210ｍｇ）の２−プロパノール（0.4ｍＬ）溶液に、リチウムイソプロポキシド（2.0Ｍ ＴＨＦ溶液、0.33ｍＬ）を加え、反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、同じく０℃に冷却した水−酢酸エチル混合液に注ぎ、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０→９０：１０）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（108ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)：δ 0.93-1.29, 1.39-1.93, 2.04-2.14, 2.22-2.27, 2.42-2.52, 2.63-2.82, 2.88-2.96, 3.65-3.75, 3.92-4.14, 4.94-5.06, 5.42-5.67, 7.20-7.24, 7.52-7.54, 8.44-8.46。

【0347】

実施例９８：４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−（３−ピリジニル）−１−ペンテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタン酸
実施例９７で製造した化合物を用いて、実施例１７（１）と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.64 （ジクロロメタン：メタノール＝４：１）；
¹H-NMR(300 MHz, CD₃OD)：δ 0.97-2.04, 2.24-2.29, 2.37-2.47, 2.70-2.77, 2.94-3.02, 3.58-3.68, 3.96-4.05, 5.42-5.60, 7.33-7.38, 7.71-7.74, 8.33-8.40。

【0348】

実施例９９：５−［（３−フェノキシプロピル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール
３−フェノキシプロピルブロミド（1.53ｇ）をアセトン（9ｍL）に溶解し、１−フェニル−５−メルカプト−１Ｈ−テトラゾール（1.27ｇ）、炭酸カリウム（985ｍｇ）を加え、室温で3時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（2.23ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.62 （ヘキサン：酢酸エチル＝６７：３３）。

【0349】

実施例１００：５−［（３−フェノキシプロピル）スルホニル］−１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール
実施例９９で製造した化合物（2.23ｇ）をジクロロメタン（10ｍＬ）に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（4.5ｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応溶液に５％亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した抽出液を飽和重曹水、水、および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５→６５：３５）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（1.78ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.59 （ヘキサン：酢酸エチル＝６７：３３）。

【0350】

実施例１０１：２−プロパニル ４−［（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ）−４−フェノキシー１−ブテン−１−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル］ブタノアート
アルゴン雰囲気下、実施例１００で製造した化合物（165ｍｇ）を、ＤＭＥ（2ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した後、0.5Ｍカリウムヘキサメチルジシラザン／トルエン溶液（0.90ｍＬ）を加えた。−７８℃で２０分攪拌した後、実施例１３で製造した化合物のＤＭＥ（1.5ｍＬ）溶液を滴加し、同温度で１０分攪拌した。反応溶液を０℃に昇温した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→６５：３５）で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（177ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.58 （ヘキサン：酢酸エチル＝６７：３３）。

【0351】

実施例１０２：２−プロパニル ４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ）−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノアート
実施例１０１で製造した化合物を用いて、実施例１６（１）と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52 （ヘキサン：酢酸エチル＝３３：６７）；
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)：δ 7.32-7.25, 6.97-6.88, 5.62, 5.37, 5.01, 4.08-3.93, 3.68, 2.92, 2.57-2.43, 2.25, 2.06, 1.91, 1.82-1.40, 1.24, 1.18-0.93。

【0352】

実施例１０３：４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ）−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタン酸
実施例１０２で製造した化合物を用いて、実施例１７（１）と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.69 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆)：δ 11.98, 7.27, 6.93-6.88, 5.51-5.32, 4.61, 3.99-3.93, 3.90-3.81, 3.47, 2.84, 2.42, 2.26, 2.15, 1.87-1.74, 1.65-1.20, 1.10-0.86。

【0353】

実施例１０４：４−（ニトロオキシ）ブチルアミン硝酸塩
内温−８℃に冷却した酢酸（25ｍＬ）に、内温０℃以下を維持しながら、発煙硝酸（1.5ｍＬ）を滴加した。混合液を１０分撹拌した後、内温０℃以下を維持しながら、４−アミノ−１−ブタノール（3.1ｍＬ）を滴加した。１０分撹拌した後に、水浴にて室温に昇温した。１０分撹拌した後に、ジエチルエーテル（100ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。得られた濃縮物にジエチルエーテル（100ｍＬ）を加え、撹拌した後、上清を除去した。得られた残渣を、減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（6.31ｇ）を得た。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆)：δ 1.44-1,82, 2.68-2.93, 4.53, 7.20-8.15。

【0354】

実施例１０５：４−［（４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノイル）アミノ］ブチル ナイトレート
実施例１０４で製造した化合物（68ｍｇ）のＤＭＦ溶液（1ｍＬ）に、実施例１７（２５）で製造した化合物（50ｍｇ）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（87ｍｇ）とトリエチルアミン（95μＬ）を室温で順次加えた。終夜撹拌した後に、溶液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸水溶液で２回、水で１回、飽和食塩水で１回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗精製物を、カラム装置（Hi-Flash M、酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝７：３）で精製した。さらにプレパラティブＴＬＣ（トルエン：アセトン＝１：１）およびプレパラティブＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝５：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（7.5ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.72 （酢酸エチル：メタノール＝７：１）；
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)：δ 0.83-1.54, 1.54-1.97, 1.97-2.43, 2.49, 2.71-3.01, 3.30, 3.74, 3.89-4.10, 4.48，4.52-4.60，5.42-5.55, 5.58-5.75, 6.62，6.72, 7.03。

【0355】

［本発明化合物の結晶の製造方法］
本発明において、実施例化合物の各結晶形は、実施例に記載した方法、またはこれらに準ずる方法によって製造することができる。
実施例に記載した各結晶の物性データは、以下の測定条件によって行われた。
［１］粉末Ｘ線回折スペクトル
＜測定条件＞
装置：BRUKER axs製BRUKER D8 DISCOVER with GADDS、
ターゲット：Ｃｕ、
フィルター：なし、
電圧：４０ｋＶ、
電流：４０ｍＡ、
露光時間：３ｍｉｎ。
［２］示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
＜測定条件＞
装置：METTLER TOLEDO製DSC 822e、
試料量：１〜２ｍｇ、
試料セル：アルミパン４０μＬ、
窒素ガス流量：４０ｍＬ／ｍｉｎ、
昇温速度：０．５、１、３、５および１０℃／ｍｉｎ（２５〜３００℃）。

【0356】

実施例Ａ：２−プロパニル ４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（３−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノアートの結晶（Ａ型結晶）
実施例１６（３）で製造した化合物（1.25ｇ）に、２−プロパノール−ヘプタン（１：７）の混合溶媒を18.75ｍＬ（15ｖ／ｗ）加え、７０℃のオイルバスにて加熱し溶解させた。３８℃に降温し、約6.5時間撹拌した。室温に戻した後、13.5時間撹拌し、4.5時間室温にて静置した。得られた結晶をろ取し、２−プロパノール−ヘプタン（１：７）を用いて洗浄し、５０℃にて減圧乾燥することにより、標題のＡ型結晶（1.12ｇ）を得た。Ａ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを図３に、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを図４にそれぞれ示す。また、粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折角２θおよび相対強度を以下の表に示す。

【表1】

本結晶は、約９６℃で融解に対応する吸熱ピークを示した。

【0357】

実施例Ｂ：２−プロパニル ４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（３−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノアートの結晶（Ｂ型結晶）
濃縮することによって固化し、実施例１６（３）で製造した化合物（23.6ｍｇ）を得た。得られた結晶は、実施例Ａで製造したＡ型結晶およびその異なる結晶（Ｂ型結晶）とが混在していることがわかった。得られた結晶を分析し、その粉末Ｘ線回折スペクトルを図５に、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを図６にそれぞれ示す。また、粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折角２θおよび相対強度を以下の表に示す。
粉末Ｘ線回折スペクトル：

【表2】

本結晶は、約９３℃で融解に対応する吸熱ピークを示した。

【0358】

実施例Ｃ：２−プロパニル ４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテン−１−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノアートの結晶
実施例１６（１）で製造した化合物（20.6ｍｇ）について、５０℃で約１日減圧乾燥することにより、以下の物理化学データを有する標題の結晶を得た。本結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを図７に示す。また、粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折角２θおよび相対強度を以下の表に示す。
粉末Ｘ線回折スペクトル：

【表3】

【0359】

実施例Ｄ：２−プロパニル ４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノアートの結晶（Ａ型結晶）
実施例１６（２５）で製造した化合物（1.13ｇ）をナスフラスコに投入し、酢酸イソプロピル−ヘプタン（１：４）の混合溶媒を22.6ｍＬ（15ｖ／ｗ）加えた。６０℃のオイルバスで加熱し溶解させた。４５℃まで放冷し、２時間撹拌した。更に室温まで放冷し、終夜で撹拌し、得られた結晶をろ取し、５０℃で減圧乾燥することにより、標題のＡ型結晶を得た。Ａ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを図８に、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを図９にそれぞれ示す。また、粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折角２θおよび相対強度を以下の表に示す。
粉末Ｘ線回折スペクトル：

【表4】

本結晶は、約８０℃で融解に対応する吸熱ピークを示した。

【0360】

実施例Ｅ：２−プロパニル ４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノアートの結晶（Ｂ型結晶）
実施例１６（２５）で製造した化合物（20ｍｇ）を、酢酸イソプロピル−ヘプタン（１：４）の混合溶媒を0.20ｍＬ（10ｖ／ｗ）加えた。８０℃のオイルバスで加熱し溶解させた。８０℃から２５℃まで３℃／分の速度で放冷した後、得られた結晶をろ取し、減圧乾燥した。実施例Ｄで製造したＡ型結晶およびその異なる結晶（Ｂ型結晶）とが混在していることがわかった。得られた結晶を分析し、その粉末Ｘ線回折スペクトルを図１０に、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを図１１にそれぞれ示す。また、粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折角２θおよび相対強度を以下の表に示す。
粉末Ｘ線回折スペクトル：

【表5】

本結晶は、約６４℃で融解に対応する吸熱ピークを示した。

【0361】

実施例Ｆ：２−プロパニル ４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノアートの結晶（Ｃ型結晶）
実施例１６（２５）で製造した化合物（20ｍｇ）を、酢酸イソプロピル−ヘプタン（１：４）の混合溶媒を0.20ｍＬ（10ｖ／ｗ）加えた。８０℃のオイルバスで加熱し溶解させた。７０℃から２５℃まで３℃／分の速度で放冷した後、得られた結晶をろ取し、減圧乾燥した。その結果、実施例Ｄで製造したＡ型結晶およびその異なる結晶（Ｃ型結晶）とが混在していることがわかった。得られた結晶を分析し、その粉末Ｘ線回折スペクトルを図１２に、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを図１３にそれぞれ示す。また、粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折角２θおよび相対強度を以下の表に示す。
粉末Ｘ線回折スペクトル：

【表6】

本結晶は、約６０℃で融解に対応する吸熱ピークを示した。

【0362】

［薬理実験例］
（１）インビトロ（in vitro）試験
（１−１）各種マウスプロスタノイド受容体に対するアゴニスト活性の測定
各種マウスプロスタノイド受容体をそれぞれ強制発現させたＣＨＯ細胞（それぞれＦＰ−ＣＨＯ、ＥＰ１−ＣＨＯおよびＩＰ−ＣＨＯ）を用いて、ＦＰおよびＥＰ１については細胞内カルシウム濃度、ＩＰについては細胞内サイクリックＡＭＰ（以下、ｃＡＭＰと略記する。）産生量を指標に、各種プロスタノイド受容体に対する被験化合物のアゴニスト活性を検討した。
＜化合物処理＞
被験化合物および対照物質（ＰＧＥ_２およびイロプロスト）は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）にて溶解し、１０ｍｍｏｌ／Ｌ溶液を調製した。調製した１０ｍｍｏｌ／Ｌ溶液は、使用時に１０ｍｍｏｌ／Ｌ溶液を解凍し、ＤＭＳＯを用いて段階希釈を行い、測定用緩衝溶液もしくは測定用緩衝溶液２にて希釈して実験に供した。
＜細胞培養＞
各種マウスプロスタノイド受容体強制発現細胞は、非働化（５６℃、３０分）した９．８ｖｏｌ％ 透析ＦＢＳ（dialysed-FBS）（Invitrogen社）およびペニシリン−ストレプトマイシン−グルタミン（penicillin-streptomycin-glutamine）（GIBCO-BRL社）を含むα−ＭＥＭ培地（Sigma社）（ＦＰ−ＣＨＯおよびＥＰ１−ＣＨＯ培養用）、もしくは非働化（５６℃、３０分）した９．８ｖｏｌ％ dialysed-FBS（Invitrogen社）およびペニシリン−ストレプトマイシン−グルタミン（penicillin-streptomycin-glutamine）（Invitrogen社）を含む核酸含有α−ＭＥＭ（Sigma社）（ＩＰ−ＣＨＯ培養用）を用いて、５％ＣＯ_２存在下、３７℃で静置培養した。継代培養は以下の方法で行なった。
培地を除去し、Ｃａ^２＋およびＭｇ^２＋を含まないリン酸緩衝生理食塩水で２回洗浄した。適量のトリプシン−ＥＤＴＡ（Invtrogen社）を加え、３７℃で約３分間インキュベーションし、細胞を剥離後、トリプシン−ＥＤＴＡの１０倍容量の培地を加え酵素反応を停止させた。遠心管に細胞を回収し１２０ｇ、３分間室温で遠心分離した後、上清を除去した。細胞を適量の培地に懸濁し、培養フラスコに播種した。

【0363】

（１−２）ＦＰおよびＥＰ１アゴニスト活性測定（細胞内カルシウム濃度測定）
ＦＰ−ＣＨＯおよびＥＰ１−ＣＨＯは、継代培養と同様の方法にて細胞を剥離および懸濁し、測定の２日前に、９６穴ＵＶプレートに、１ウェルあたり１．０×１０^４個の細胞数となるよう播種し、５％ＣＯ_２存在下、３７℃で静置培養した。測定日に、９６穴ＵＶプレートの各ウェルから培地を除去した後、各ウェルをＣａ^２＋およびＭｇ^２＋を含まないリン酸緩衝生理食塩水で１回洗浄した。各ウェルに５μｍｏｌ／Ｌ ｆｕｒａ ２−ＡＭ（DOJINDO社）、２．５ｍｍｏｌ／Ｌ プロベネシド（Sigma社）、２０μｍｏｌ／Ｌ インドメタシン（Ｓｉｇｍａ社）および１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ（Invitrogen社)を含む培地を１００μＬ加え、ＣＯ_２インキュベーター内で約６０分間インキュベーションした。インキュベーション終了後、培地を除去し、測定用緩衝溶液（０．１もしくは１ｗ／ｖ％ ウシ血清アルブミン、２μｍｏｌ／Ｌ インドメタシン、２．５ｍｍｏｌ／Ｌ プロベネシドおよび１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．４）を含有したハンクス液（Hank's balanced salt solution）（日水製薬社、本品９．８ｇを蒸留水１Ｌで溶解））にて２回洗浄した。各ウェルに測定用緩衝溶液を１２０μＬ添加し、ＣＯ_２インキュベーター内で３０分静置し安定化させ、実験に供した。
９６穴ＵＶプレートを蛍光分光光度計（ＦＤＳＳ−３０００、浜松ホトニクス社）にセットし、細胞内カルシウム濃度の測定をした。種々の濃度のアゴニストを含む測定用緩衝溶液を３０μＬ添加し、反応させた。細胞内カルシウム濃度測定は、細胞に３４０ｎｍ、３８０ｎｍの励起光を交互に照射し、５００ｎｍの蛍光強度を測定し、２波長励起の蛍光強度比を求めることで行った。

【0364】

（１−３）ＩＰアゴニスト活性測定（ｃＡＭＰ濃度の測定）
ＩＰ−ＣＨＯは、測定日に、培地を除去し、２ｍｍｏｌ／Ｌ ＥＤＴＡを含有するＣａ^２＋およびＭｇ^２＋を含まないリン酸緩衝生理食塩水で１回洗浄した。適量の２ｍｍｏｌ／Ｌ ＥＤＴＡを含有するＣａ^２＋およびＭｇ^２＋を含まないリン酸緩衝生理食塩水を加え、３７℃で約１０分間インキュベーションし、細胞を剥離後、遠心管に細胞を回収し５００ｇ、３分間室温で遠心分離した後、上清を除去した。適量の測定用緩衝溶液１（０．１ｗ／ｖ％ ウシ血清アルブミン（Sigma社）および２μｍｏｌ／Ｌ ジクロフェナク（Sigma社）を含有したＭＥＭ培地（Invitrogen社））にて懸濁し、５００ｇ、３分間室温で遠心分離した後、上清を除去した。測定用緩衝溶液２（０．１ｗ／ｖ％ ウシ血清アルブミン（Sigma社）、２μｍｏｌ／Ｌ ジクロフェナク（Sigma社）および1ｍｍｏｌ／Ｌ ３−イソブチル−１−メチルキサンチンを含有したＭＥＭ培地（Invitrogen社））にて懸濁し、９６穴１／２エリアプレートに１ウェル当たり５．０×１０^４個の細胞数となるように２５μＬずつ分注した。種々の濃度のアゴニストを含む測定用緩衝溶液２を２５μＬ添加し、室温で３０分間反応させた。ｃＡＭＰ濃度の測定は、ｃＡＭＰ ＨＴＲＦ ＨｉＲａｎｇｅキット（CIS bio International社）を用いて行った。キット説明書のＴｗｏ ｓｔｅｐ ｐｒｏｔｏｃｏｌに従い、ライシス緩衝液（Lysis Buffer）にて希釈したｃＡＭＰ−Ｄ２およびクリプターゼ（Cryptase）を２５μＬずつ添加し、１時間室温にてインキュベーションした。１時間のインキュベーション後に、Ａｎａｌｙｓｔ ＧＴ（Molecular Device社）を用いて３４０ｎｍにて励起した時の６２０ｎｍおよび６６０ｎｍにおける時間分解蛍光を測定し、その比（ＴＲＦ ｒａｔｉｏ）を求めることで、検量線よりｃＡＭＰ濃度を算出した。

【0365】

＜結果＞
以上の方法から得られた測定値を用いて、本発明化合物のマウスＦＰ、マウスＥＰ１およびマウスＩＰ受容体に対するアゴニスト活性の指標としてＥＣ_５０値を算出した。
例えば、実施例１７（２３）記載の化合物、実施例１７（３）記載の化合物、実施例１７（４）記載の化合物、実施例１７（２５）記載の化合物、実施例２９（１２）記載の化合物、実施例３２記載の化合物および比較化合物として下記の構造式で示される特許文献２記載の実施例１２の化合物（以下、比較化合物Ａと略記することがある。）の結果を表７に示す。

【化62】

【表7】

以上の結果から、比較化合物ＡはＦＰ受容体に対するアゴニスト活性を有するだけでなく、ＥＰ１受容体およびＩＰ受容体に対するアゴニスト活性をも有しているのに対して、本発明化合物はいずれもＥＰ１受容体およびＩＰ受容体に対するアゴニスト活性が低く、かつＦＰ受容体に対する選択的なアゴニスト活性を有することがわかった。

【0366】

（２）インビボ（in vivo）試験
インビボ（in vivo）試験においては、当業者には容易に理解できることではあるが、いずれの被験化合物についても、活性本体であるカルボン酸は角膜透過性が悪いことから、エチルエステル体、イソプロピルエステル体等のエステル体に変換した化合物を点眼投与することによって、活性本体の薬理作用を評価した。なお、本願化合物群において、エステル体は、下記で薬理作用を確認する実験動物（ウサギ、イヌ等）において、点眼投与した後、房水中におけるカルボン酸の薬物濃度を測定することによって、当該エステル体が速やかに相当するカルボン酸に変換されることを確認した。

【0367】

（２−１）眼圧下降作用
予め十分に馴化を行った雄性イヌ（TOYO Beagle）に、基剤（クエン酸緩衝液ｐＨ６．５、０．５％ポリソルベート８０、１％プロピレングリコール、０．０１％塩化ベンザルコニウム含）で０．０１％（ｗ／ｖ）または０．００１％（ｗ／ｖ）に調製した各被験化合物（実施例１６（３５）の化合物および実施例１６（３）の化合物）を、それぞれ片眼に３０μＬ点眼した。対眼は無処置とした。陽性対照化合物として、公知化合物であるラタノプロストを用いた。
その後、眼科用表面麻酔剤（ベノキシール点眼剤0.4%、参天製薬株式会社）を点眼して局所麻酔し、各被験化合物の点眼前および点眼２、４、６、８、２４時間後の眼圧を測定した。眼圧は空圧式平式眼圧計（モデル３０クラシック、ライカート社）を用いて測定した。眼圧下降率（％）は、以下の式により算出した。

【数1】

各ポイントでの測定値のうち、最大作用を示した結果を表８に示す。実施例１６（３５）の化合物、実施例１６（３）および実施例１６（２５）の化合物を点眼投与したイヌの眼圧は、陽性対照化合物であるラタノプロストと比較して強い眼圧下降作用を示した。

【表8】

【0368】

（２−２）眼刺激性および房水タンパク質濃度評価
雄性ウサギ（NewZealandWhite、２．０〜３．０ｋｇ）に、基剤（クエン酸緩衝液ｐＨ６．５、０．５％ポリソルベート８０、１％プロピレングリコール、０．０１％塩化ベンザルコニウム含）で０．１％（ｗ／ｖ）に調製した実施例１６（３５）、実施例１６（３）および実施例１６（２５）の化合物を、それぞれ片眼に３０μＬ点眼した。その後、点眼０、１、２、４、６および８時間後の前房中の眼房水を採取し、房水中のタンパク質濃度を測定した。比較化合物として、上記した特許文献２記載の実施例１２の化合物のメチルエステル体（すなわち、特許文献２記載の実施例１０の化合物）（以下、比較化合物Ｂと略記することがある。）を用いた。
眼一般状態の観察は、点眼０、１、２、４、６および８時間後に行い、角膜、虹彩および結膜の肉眼的所見を公知のドレーズ（Draize）法の判定基準に従い観察した。得られた各項目の評価点の合計点（＝Ａ_１×Ｂ_１×５＋Ａ_２×５＋（Ａ_３＋Ｂ_３＋Ｃ_３）×２）をDraize評点として評価した。Draize評点の分類基準は、「生物学的安全性試験の基本的な考え方に関する参考資料について、平成１５年３月１９日付け事務連絡医療機器審査Ｎｏ．３６、医薬品医療機器総合機構」を参照に作成した。分類基準は、Draize評点０以上５以下を無刺激物、５より大きく１５以下を軽度刺激物、１５より大きく３０以下を刺激物、３０より大きく６０以下を中等度刺激物、６０より大きく８０以下を中〜強度刺激物、８０より大きく１１０以下を強度刺激物とした。
いずれの被験化合物についても、溶解限界までの用量（１５０〜１０００μｇ／ｍＬ）を投与し、各活性本体の作用を評価した。
結果を以下の図１および図２に示す。比較化合物Ｂは、そのＩＰ受容体に対するアゴニスト活性に基づき、Draize評点の最大値から軽度刺激物と分類され、さらに、房水中タンパク質濃度も上昇させることから、眼に対する副作用を誘発することがわかった。それに対して、本発明化合物である実施例１６（３５）、実施例１６（３）および実施例１６（２５）の化合物はいずれも、Draize評点では無刺激物であり、かつ房水中タンパク質濃度を上昇させる作用もないことがわかった。
以上より、本発明化合物は、ＥＰ１受容体およびＩＰ受容体に対するアゴニスト活性が低く、かつＦＰ受容体に対する選択的なアゴニスト活性を有することから、強い眼圧下降作用を有することだけでなく、ＥＰ１受容体アゴニスト活性に基づく眼掻痒作用、かつＩＰ受容体アゴニスト活性に基づく充血等の眼刺激性および房水タンパク質上昇等の眼に対する副作用を回避できることが示唆された。

【0369】

（２−３）覚醒下サルにおける眼圧下降作用
覚醒下の雄性サル（カニクイザル）の左眼に、被験物質を上記と同様の基剤を用いて調製した溶液と、右眼には対照として基剤のみの溶液をそれぞれ３０μＬ点眼投与した。投与後の眼圧を経時的に投与開始から２４時間後まで測定した。眼圧測定の際には、カニクイザルをモンキーチェアーに保定後、眼科用表面麻酔剤（ベノキシール点眼液0.4％、参天製薬株式会社）を点眼投与して麻酔した。開瞼器（株式会社はんだや）を装着後、空圧圧平式眼圧計（モデル３０クラシック、ライカート社）を用いて、両眼の眼圧を測定した（各群５〜８例）。対照眼と被験物質を投与した眼との眼圧値の差を、以下の式を用いて眼圧下降率として算出し、測定中の最大眼圧下降率と２４時間後の眼圧下降率を用いて、眼圧下降作用の持続性を評価した。被験物質としては、比較化合物Ｂ、実施例１６（３）、実施例１６（２５）および実施例１６（３５）の化合物を用い、投与用量はいずれも１０μｇ／ｍＬとした。

【数2】

結果を以下の表９に示す。比較化合物Ｂは最大眼圧下降率が不十分であることに加え、２４時間後にはその下降率は１０％未満に低下し、眼圧下降作用を十分に維持できないことがわかった。それに対して、本発明化合物はいずれも、最大眼圧下降率も高く、２４時間後でも約１５％以上の眼圧下降率を維持できる化合物であり、強力かつ持続的な眼圧下降作用を有することがわかった。

【表9】

【0370】

［製剤例］
本発明に用いられる代表的な製剤例を以下に示す。
製剤例１：点眼剤
以下の処方の点眼剤を汎用される方法を用いて調製した。
滅菌精製水にグリセリン（2.5ｇ）およびポリソルベート８０（５００ｍｇ）を加えた後、実施例１６（３５）の化合物（１ｍｇ）を加え溶解し、滅菌精製水で全量１００ｍＬとし、メンブランフィルターで滅菌濾過した後、所定の容器に充填し、下記処方の点眼液を得た。
上記と同様にして、実施例１６（３５）の化合物を１００ｍＬ中に0.1ｍｇおよび0.5ｍｇ含有する点眼剤等を調製することができる。また、実施例１６（３５）の化合物に代えて、他の本発明化合物を用いることができる。

【0371】

製剤例２：眼軟膏
以下の処方の眼軟膏を汎用される方法を用いて調製した。
流動パラフィンと白色ワセリンをあらかじめ加熱滅菌した。実施例１６（３５）の化合物（１ｍｇ）を流動パラフィン（１０ｇ）と十分研和後、白色ワセリンを加えて全量１００ｇとし、十分練り合わせ、下記処方の眼軟膏を得た。

【産業上の利用可能性】

【0372】

本発明化合物は、強力かつ持続的な眼圧下降作用を有し、さらに眼刺激性（充血、角膜混濁等）、房水タンパク質上昇等の眼の副作用がないことから、優れた緑内障等の予防および／または治療剤として有用である。

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図1】

【図2】