特許 5936034 パルス発生器及びシステム

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5936034

(24)【登録日】2016年5月20日

(45)【発行日】2016年6月15日

(54)【発明の名称】パルス発生器及びシステム

(51)【国際特許分類】

   A61N 1/36 20060101AFI20160602BHJP

【ＦＩ】

   A61N1/36

【請求項の数】4

【全頁数】18

(21)【出願番号】特願2011-530063(P2011-530063)

(86)(22)【出願日】2009年10月5日

(65)【公表番号】特表2012-504458(P2012-504458A)

(43)【公表日】2012年2月23日

(86)【国際出願番号】US2009005459

(87)【国際公開番号】WO2010039274

(87)【国際公開日】20100408

【審査請求日】2012年10月5日

(31)【優先権主張番号】61/102,575

(32)【優先日】2008年10月3日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】507189666

【氏名又は名称】デューク ユニバーシティ

(74)【代理人】

【識別番号】100124039

【弁理士】

【氏名又は名称】立花 顕治

(74)【代理人】

【識別番号】100156845

【弁理士】

【氏名又は名称】山田 威一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100124431

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 順也

(74)【代理人】

【識別番号】100112896

【弁理士】

【氏名又は名称】松井 宏記

(74)【代理人】

【識別番号】100179213

【弁理士】

【氏名又は名称】山下 未知子

(74)【代理人】

【識別番号】100140109

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 新次郎

(74)【代理人】

【識別番号】100075270

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 泰

(74)【代理人】

【識別番号】100080137

【弁理士】

【氏名又は名称】千葉 昭男

(74)【代理人】

【識別番号】100096013

【弁理士】

【氏名又は名称】富田 博行

(74)【代理人】

【識別番号】100127177

【弁理士】

【氏名又は名称】伊藤 貴子

(72)【発明者】

【氏名】グリル，ウォーレン・エム

(72)【発明者】

【氏名】ドーヴァル，アラン・ディー

【審査官】 井上 哲男

(56)【参考文献】

【文献】 欧州特許出願公開第０１１４５７３５（ＥＰ，Ａ２）

【文献】 特表２００８−５０６４６４（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｎ １／３６

Ａ６１Ｎ １／３２

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

電極を有するリードに結合されたパルス発生器であって、
前記パルス発生器は、前記リードを介して前記電極に電気信号を伝送するように構成され、
前記電気信号は、連続して繰り返される不定期パルス列を含む、神経学的な標的組織に与える時間刺激パターンであって、
前記不定期パルス列がそれぞれ、
複数の単一パルスであって、当該単一パルスの間で、不定期で、非ランダムである第１パルス間間隔によって離隔された、複数の単一パルスと、
複数の埋め込まれたパルス群であって、当該各パルス群が、不定期で、非ランダムで、且つ前記第１パルス間間隔とは異なるパルス間間隔である第２パルス間間隔によって離隔された、複数のパルスを含む、複数の埋め込まれたパルス群と、
を備え、
前記不定期パルス列が連続して繰り返される、パルス発生器。

【請求項2】

前記各不定期パルス列がそれぞれ１００Ｈｚ未満の平均周波数を含む、請求項１に記載のパルス発生器。

【請求項3】

神経学的な標的組織部位を刺激するシステムであって、
不定期パルス列を与えるように構成されたパルス発生器を備え、
不定期パルス列は、
複数の単一パルスであって、当該単一パルスの間で、不定期で、非ランダムである第１パルス間間隔によって離隔された、複数の単一パルスと、
複数の埋め込まれたパルス群であって、当該各パルス群が、不定期で、非ランダムで、且つ前記第１パルス間間隔とは異なるパルス間間隔である第２パルス間間隔によって離隔された、複数のパルスを含む、複数の埋め込まれたパルス群と、
を備え、
前記不定期パルス列は連続して繰り返される、システム。

【請求項4】

前記不定期パルス列の付与が、１００Ｈｚ未満の平均周波数の脳深部刺激を達成する、請求項３に記載のシステム。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、参照によって本明細書に組み込まれる２００８年１０月３日出願の「Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ Ｐａｔｔｅｒｎｓ Ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｉｎｇ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ Ｖｉａ Ｄｅｅｐ Ｂｒａｉｎ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ（脳深部刺激によって神経障害を治療するための刺激パターン）」という名称の米国特許仮出願第６１／１０２，５７５号に基づく優先権を主張する。

【0002】

本発明は、ヒトを含む動物の神経を刺激するシステムおよび方法に関する。

【背景技術】

【0003】

脳深部刺激（Ｄｅｅｐ Ｂｒａｉｎ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）（ＤＢＳ）は、運動障害を含むさまざまな脳調節性障害（ｂｒａｉｎ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の治療に有効であることが分かっている。このような治療は一般に、患者の頭蓋にあけた穿頭孔（ｂｕｒｒ ｈｏｌｅ）を通して脳の標的部位にＤＢＳ型リード（ｌｅａｄ）を置き、そのリードを通して標的部位に適切な刺激を与えることを含む。

【0004】

現在のところ、ＤＢＳの有益な（症状を軽減する）効果は主に、時間が経過しても電気パルス間の間隔（パルス間間隔）が一定である刺激パターンまたは列として送達される１００Ｈｚよりも高い高周波刺激で観察されている。従来のＤＢＳ刺激列のトレースを図２に示す。運動性の症状に対するＤＢＳの有益な効果は高周波でしか観察されておらず、低周波刺激は症状を悪化させることがある。文末に挙げた参考文献のＢｅｎａｂｉｄ他（１９９１年）、及びＬｉｍｏｕｓｉｎ他（１９９５年）を参照されたい。本態性振戦の患者に対する５０Ｈｚ以下の視床ＤＢＳは振戦を増進する。Ｋｕｎｃｅｌ他（２００６年）を参照されたい。同様に、視床の後内側腹側核（ＶＰＭ）の刺激を受けている痛みのある患者では、５０ＨｚのＤＢＳは振戦を引き起こすが、周波数を上げると振戦はおさまる。Ｃｏｎｓｔａｎｔｏｙａｎｎｉｓ（２００４年）を参照されたい。同様に、視床下核（ＳＴＮ）のＤＢＳは、１０Ｈｚではパーキンソン病（ＰＤ）患者の運動不能症を悪化させるが、１３０Ｈｚでは運動機能を有意に改善する。Ｔｉｍｍｅｒｍａｎｎ他（２００４年）、Ｆｏｇｅｌｓｏｎ他（２００５年）を参照されたい。同様に、１３０Ｈｚまたはそれよりも高い周波数での淡蒼球（ＧＰ）の刺激は筋失調症を有意に改善するが、５Ｈｚまたは５０Ｈｚでの刺激は筋失調症を有意に悪化させる。Ｋｕｐｓｃｈ他（２００３年）を参照されたい。

【0005】

さらに、モデル研究によれば、病的なバースト活性（ｂｕｒｓｔ ａｃｔｉｖｉｔｙ）のマスキングは、十分に高い刺激周波数でしか起こらない。Ｇｒｉｌｌ他（２００４年）の図１を参照されたい。ＤＢＳの振幅および周波数の変更に対する振戦の反応性と、与えた刺激がニューロナルバースティング（ｎｅｕｒｏｎａｌ ｂｕｒｓｔｉｎｇ）をマスキングする能力との間には強い相関がある。Ｋｕｎｃｅｌ他（２００７年）の図２を参照されたい。

【0006】

従来の高周波刺激は、有効ではあるが、低周波刺激よりも強い副作用を生み出し、周波数が増大するにつれて、所望の臨床的効果（１つまたは複数）を生む電圧と望ましくない副作用を生む電圧との間の治療窓（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｗｉｎｄｏｗ）が小さくなる。したがって、リードを正確に配置することが重要になる。さらに、刺激周波数が高いと電力消費が大きくなる。より高い周波数が求められ、電力消費が増大すると、埋入可能な電池式パルス発生器の耐用寿命が短くなり、かつ／またはこのようなパルス発生器の物理サイズが大きくなる。より高い周波数が求められ、電力消費が増大すると、より大きなサイズの電池が必要となり、電池が充電式の場合には電池を頻繁に充電することが必要となる。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

本発明は、従来の刺激列とは異なる時間刺激パターン（ｔｅｍｐｏｒａｌ ｐａｔｔｅｒｎ ｏｆ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）を有する刺激パターンまたは列を提供する。本発明はさらに、所望の症状軽減をもたらし、同時に、平均刺激周波数を引き下げる刺激パターンまたは列を識別し、特徴づける方法を提供する。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明の一態様によれば、パルスパターンまたは列の刺激パルス間の間隔（略して「パルス間間隔」と呼ぶ）が時間の経過に伴って一定ではなく、時間とともに変化する。したがって、これらのパターンまたは列を、略して「不定期（ｎｏｎ−ｒｅｇｕｌａｒ）」と呼ぶ。本発明のこの態様によれば、これらの不定期（すなわち一定でない）パルスパターンまたは列は、所与のパルスパターンまたは列に対して、定期的な（すなわち一定の）パルス間間隔を有する従来の連続する高周波パルス列に比べてより低い平均周波数を提供する。より低い平均周波数を有することで、これらの不定期刺激パターンまたは列は、副作用の強度を低減させることによって、所望の臨床的効果（１つまたは複数）の始まりと副作用の間のダイナミックレンジを拡大する（それによってリード電極の位置に対する感応性を低減させる）ことによって、および電力消費を低下させ、それにより電池の耐用寿命を延ばし、かつ／またはより小さな埋入可能パルス発生器を提供し、それにより電池サイズを小さくし、かつ／または充電式電池では再充電間の間隔をより長くすることを可能にすることによって、刺激の効能の増大を可能にする。

【0009】

パーキンソン病、運動障害、てんかんなどのさまざまな神経障害および強迫性障害、うつ病などの精神障害を治療するために、これらの不定期刺激パターンまたは列を脳深部刺激に容易に適用することができる。さらに、前述の付随する利点を提供し、限定はされないが、パーキンソン病、本態性振戦、運動障害、筋失調症、てんかん、痛み、ならびに強迫性障害、うつ病、ツレット症候群等の精神障害などの病気を治療するために、これらの不定期刺激パターンまたは列を、限定はされないが、皮質刺激、脊髄刺激および末梢神経刺激（感覚神経および運動神経を含む）を含む、神経系の他の種類の電気刺激に容易に適用することができる。

【0010】

本発明の他の態様によれば、システムおよび方法が、シミュレーションされたニューロンの活動および測定されたニューロンの活動、ならびに動物およびヒトの運動性の症状に対するＤＢＳ時間パターンの効果を判定することを可能にする。これらの方法は、刺激列の時間的特徴を定性的に決定することを可能にする。

【0011】

本明細書に記載のシステムおよび方法は、ＳＴＮのＤＢＳ計算モデルに結合された遺伝的アルゴリズムを使用して、より低い刺激周波数Ｆで効能（低い誤差関数Ｅによって判定される）を生み出した不定期刺激パターンを生成する。誤差関数Ｅは、皮質からの入力によって生成された運動性の指令を視床がどれくらい忠実に伝達したかを評価する、モデルによる定量的な尺度である。ＰＤの人のＥと症状の間には非常に高い相関があり、したがって、Ｅは、症状を軽減する刺激列の効能を予測する有効な予測因子である（Ｄｏｒｖａｌ他（２００７年）参照）。

【0012】

これまでの努力（Ｆｅｎｇ他（２００７年）参照）は、総電流注入量を最小化する刺激列を設計することを追求した。本明細書に開示したシステムおよび方法は、臨床的に文書化された症状軽減の周波数調整を再現するＳＴＮのモデルを使用して、（誤差関数を最小化することによって）治療上の利益を最大化し、（刺激周波数を低くすることによって）刺激効率を向上させる目的関数を含む。対照的に、Ｆｅｎｇ他のモデルは、定期的な低周波刺激による症状軽減を示しているが、これは誤りである。本発明の発明者らは不定期時間刺激パターンを識別し、Ｆｅｎｇ他は定期的な低周波（約１０Ｈｚ）列を識別した。Ｆｅｎｇ他の定期的な低周波列は、以前の臨床的研究により、効果がないことが示されている。

【図面の簡単な説明】

【0013】

【図1】中枢神経系の組織を刺激するシステムの解剖学的な図であり、このシステムは、脳組織に埋入され、パルス発生器に結合されたリードを含み、このパルス発生器は、電気パルス間の間隔（パルス間間隔）が時間の経過とともに変化する不定期（すなわち一定でない）パルスパターンまたは列を供給するようにプログラムされている。

【図2】電気パルス間の間隔（パルス間間隔）が一定である従来の定期的な高周波刺激列を示す概略トレースである。

【図3】時間の経過とともにパルス間間隔が直線的、周期的に傾斜する繰返し不定期パルスパターンまたは列の代表例を示す概略トレースである。

【図4】単一のパルス列内に、単一パルス（シングレット）と埋め込まれた多重パルス群（ｎレット）との組合せを含み、シングレットとｎレットの間のパルス間間隔が不定期であり、多重パルスｎレット内のパルス間間隔も不定期である、繰返し不定期パルスパターンまたは列の他の代表例を示す概略トレースである。

【図5】単一のパルス列内に、単一パルス（シングレット）と埋め込まれた多重パルス群（ｎレット）との組合せを含み、シングレットとｎレットの間のパルス間間隔が不定期であり、多重パルスｎレット内のパルス間間隔も不定期である、繰返し不定期パルスパターンまたは列の他の代表例を示す概略トレースである。

【発明を実施するための形態】

【0014】

図１は、中枢神経系の組織を刺激するシステム１０である。このシステムは、所望の位置に、中枢神経系組織と接触するように置かれたリード１２を含む。図示の実施形態では、リード１２が、脳深部刺激のため、視床、視床腹部または淡蒼球などの脳の部位に埋入されている。しかしながら、リード１２は、治療目的を達するために選択的に刺激する目的で、脊髄の内部、表面もしくは近傍、または末梢神経（感覚神経または運動神経）の内部、表面もしくは近傍に埋入することができることを理解すべきである。

【0015】

標的組織部位に電気パルスを印加するため、リード１２の遠位端は１つまたは複数の電極１４を担持する。電気パルスは、リード１２に結合されたパルス発生器１６によって供給される。

【0016】

図示の実施形態では、パルス発生器１６が、リード１２から離れた適切な位置、例えば肩部に埋入されている。しかしながら、パルス発生器１６は、身体の他の部位または体外に配置することができることを理解すべきである。

【0017】

埋入されているとき、パルス発生器のケースは、参照電極またはリターン電極（ｒｅｔｕｒｎ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ）の役目を果たすことができる。代替として、リード１２が、（双極配置を構成する）参照電極またはリターン電極を含み、あるいは体のどこかに（単極配置を構成する）別の参照電極またはリターン電極を埋入し、または取り付けることもできる。

【0018】

パルス発生器１６は、コード（ｃｏｄｅ）が埋め込まれたプログラム可能なオンボードマイクロプロセッサ１８を含む。このコードは、予めプログラムされた規則またはアルゴリズムを表し、この規則またはアルゴリズムの下で、所望の電気刺激波形パターンまたは列が生成され、リード１２上の電極（１つまたは複数）１４に分配される。これらのプログラムされた規則に従って、パルス発生器１６は、所定の刺激波形パターンまたは列を、リード１２を通して電極（１つまたは複数）１４に導き、この所定の刺激波形パターンまたは列は、標的組織部位を選択的に刺激する役目を果たす。このコードは、所望の特定の生理学的反応を達成するように、臨床医によって予めプログラムされる。

【0019】

図示の実施形態では、オンボード電池２０がマイクロプロセッサ１８に電力を供給する。現在、電池２０は、障害を治療するのに必要な刺激パラメータに応じて１年ないし９年ごとに交換しなければならない。電池寿命が尽きると、電池を交換するために、埋入されたパルス発生器にアクセスする侵襲性の別の外科的手技が必要となる。後述するように、システム１０は、いくつかある利点の１つとして、電池寿命を延ばすことを可能にする。

【0020】

このパルス発生器によって生み出される刺激波形パターンまたは列は、その波形が、電気パルス間の間隔（パルス間間隔またはＩＰＩ）が時間の経過とともに変化する繰返し不定期（すなわち一定でない）パルスパターンまたは列を含む点で、従来のパルスパターンまたは列とは異なる。これらの繰返し不定期パルスパターンまたは列の例を図３から５に示す。定期的な（すなわち一定の）パルス間間隔を有する（図２に示すような）パルス列に比べ、不定期（すなわち一定でない）パルスパターンまたは列は、所与のパルスパターンまたは列に対してより低い平均周波数を提供する。所与のパルス列に対する平均周波数（ヘルツまたはＨｚで表される）は、秒で表したそのパルス列のパルス間間隔の和（Σ_ＩＰＩ）を、その所与のパルス列のパルス数（ｎ）で割ったもの、すなわち（Σ_ＩＰＩ）／ｎと定義される。より低い平均周波数は、副作用の強度の低減、および所望の臨床的効果（１つまたは複数）の始まりと副作用の間のダイナミックレンジ（ｄｙｎａｍｉｃ ｒａｎｇｅ）の拡大を可能にし、それによって臨床的効能を増大させ、電極（１つまたは複数）の位置に対する感応性を低減させる。不定期パルスパターンまたは列によってもたらされるより低い平均周波数はさらに、電力消費を低下させ、それによって電池寿命を延ばし、電池サイズを低減させる。

【0021】

繰返し不定期（すなわち一定でない）パルスパターンまたは列は、さまざまな異なる形態をとることができる。例えば、後に詳述するが、パルス間間隔を、不定期時間パターン内で、時間の経過とともに直線的、周期的に傾斜させる（時間の経過とともに大きくし、かつ／または小さくし、あるいはこれらを組み合わせる）ことができ、あるいは、パルス間間隔を、多重パルス（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｐｕｌｓｅ）の集団または群（ｎレット（ｎ−ｌｅｔ）と呼ぶ。ｎは２以上である）を含む不定期時間パターンに周期的に埋め込むことができる。例えば、ｎ＝２のときにはｎレットをダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）、ｎ＝３のときにはｎレットをトリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）、ｎ＝４のときにはｎレットをカドレット（ｑｕａｄｌｅｔ）と呼ぶことができる。以下同様である。繰返し不定期パルスパターンまたは列は、変化する不定期パルス間間隔によって離隔された単一パルス（シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）と呼ぶ）と、シングレットの間に散在するｎレットとの組合せを含むことができ、ｎレットは、隣接するｎレット間の変化する不定期パルス間間隔とｎレットに埋め込まれたｎ個のパルス間の変化する不定期パルス間間隔の両方によって離隔される。所望ならば、パルスパターンまたは列の不定期性（ｎｏｎ−ｒｅｇｕｌａｒｉｔｙ）に、それに付随するそれぞれのパルスパターンまたは列内あるいは連続するパルスパターンまたは列内の波形および／または振幅、ならびに／あるいは持続時間の付随する変化を付け加えることができる。

【0022】

所与の列のシングレットを構成するそれぞれのパルス、またはｎレット内に埋め込まれたそれぞれのパルスは、単相、２相または多相とすることができる波形を含む。それぞれの波形は、所与の振幅（例えばアンペアで表される）を有し、この振幅は例えば、１０μＡ（Ｅ^−６）から１０ｍＡ（Ｅ^−３）までの範囲の値をとることができる。波形中の所与の位相の振幅は位相間で同じとし、または位相間で異なる振幅とすることができる。それぞれの波形はさらに、持続時間（例えば秒で表される）を有し、この持続時間は例えば、１０μｓ（Ｅ^−６）から２ｍｓ（Ｅ^−３）までの範囲の値をとることができる。波形中の所与の位相の持続時間は同じとし、または異なる持続時間とすることができる。本明細書に記した数値は全て例として示しただけであることを強調しておく。それらの数値は、臨床的目的に応じて変更し、大きくし、または小さくすることができる。

【0023】

脳深部刺激に適用すると、不定期パルス間間隔を有する与えられた繰返し刺激パターンまたは列は、周波数が一定の従来の列で必要な刺激周波数よりも低い平均刺激周波数、すなわち約１００Ｈｚよりも低い平均周波数で、乱れたニューロンのファイヤリング（ｎｅｕｒｏｎａｌ ｆｉｒｉｎｇ）の出力を調整し、それによってバースティング活動の発生および伝播を防ぐことができると考えられる。

【0024】

図３は、時間の経過とともにパルス間間隔が直線的、周期的に傾斜する繰返し不定期パルスパターンまたは列の代表例を示す。図３に示すように、このパルスパターンまたは列は、次第に増大するパルス間間隔によって離隔され、それによって時間の経過とともに周波数が低下するシングレットパルス（シングレット）、例えば１４０Ｈｚの初期瞬時周波数を有し、パルス間間隔が倍増するにつれて瞬時周波数が低下し、最終的に瞬時周波数が４０Ｈｚになるシングレットパルス（シングレット）を含む。バースト反応および続いて起こる視床の忠実性の崩壊を考慮に入れるため、パルス間間隔は、臨床的目的に基づいて選択された指定の範囲、例えば２５ｍｓを超えない、または１００ｍｓを超えない、または２００ｍｓを超えない指定の範囲内で変化させることができる。これらの不定期パルス列を、臨床的に適切な時間繰り返す。図３に示すように、最初のパルス列は、最も小さなパルス間間隔から最も大きなパルス間間隔まで次第に増大するパルス間間隔を含み、その直後に、最も小さなパルス間間隔から最も大きなパルス間間隔まで次第に増大するパルス間間隔を含む本質的に同一の別の第２のパルス列が続き、その直後に、本質的に同一の第３のパルス列が続く。以下同様である。したがって、連続するパルス列とパルス列の間では、（１つの列の終わりの）最も大きなパルス間間隔から、（連続する次の列の始めの）最も小さいパルス間間隔へ、パルス間間隔が瞬間的に変化する。図３に示した列は、８５Ｈｚの平均周波数を有し、その不定期性は非常に高く、変動係数（ＣＶ）は約０．５である。下記の実施例（バッチ（ｂａｔｃｈ）３）で例証するが、１００Ｈｚの一定パルスパターンと比較すると、（より低い平均周波数に起因する）図３に示したパルス列のより高い効率はさらに、より大きな効能を提供する。

【0025】

図３に示した列は、視床ニューロンのバースト発生の動力学（ｄｙｎａｍｉｃｓ）を利用する。この列の初期の高周波相は、視床下核（ＳＴＮ）ニューロンにおける固有活性をマスキングし、パルス間間隔の増大が平均周波数を低下させる。周波数が一定の列で必要な刺激周波数よりも低い平均刺激周波数によって視床バースティングを防ぐため、初期周波数、最終周波数およびその列内の変化率を変更することにより、一群の列を提供することができる。

【0026】

図４および５は、繰返し不定期パルスパターンまたは列の他の代表例を示す。図４および５のパルス列は、単一のパルス列内に、単一パルス（シングレット）と埋め込まれた多重パルス群（ｎレット）との組合せを含み、シングレットとｎレットの間のパルス間間隔が不定期であり、ｎレット内のパルス間間隔も不定期である。これらの不定期パルス列を、臨床的に適切な時間繰り返す。

【0027】

この不定期パルス列は、最小シングレットパルス間間隔によって離隔された１つまたは複数のシングレットと、この最小シングレットパルス間間隔よりも小さいパルス間間隔（「ｎレットパルス間間隔」と呼ぶ）によって離隔された２つ以上のパルスをそれぞれが含む１つまたは複数のｎレットとを含むものとして、特徴づけることができる。その列内でｎレットパルス間間隔を変化させることができ、同様に、連続するｎレット間の間隔または連続するｎレットとシングレットの間の間隔も変化させることができる。シングレットおよびｎレットを含むこれらの不定期パルス列を、臨床的に適切な時間繰り返す。

【0028】

図４では、それぞれのパルス列が、連続する４つのシングレット（それらの間のパルス間間隔は不定期である）、それに続く連続する４つのダブレット（それらの間のダブレットパルス間間隔は不定期であり、それぞれのｎレット内のパルス間間隔も不定期である）、それに続くシングレット、３つのダブレットおよびシングレット（それらの間のパルス間間隔は不定期であり、それぞれのｎレット内のパルス間間隔も不定期である）を含む。このパルス列の時間パターンを、臨床的に適切な時間、連続して繰り返す。図４に示した不定期時間パルスパターンは、下記の実施例のバッチ１７で例証するように、６７．８２Ｈｚの平均周波数を有し、効能を低下させない。

【0029】

図５では、それぞれのパルス列が、連続する４つのシングレット（それらの間のパルス間間隔は不定期である）、およびそれに続く連続する３つのダブレット（それらの間のダブレットパルス間間隔は不定期であり、それぞれのｎレット内のパルス間間隔も不定期である）を含む。このパルス列の時間パターンを、臨床的に適切な時間、連続して繰り返す。図５に示した不定期時間パルスパターンは、下記の実施例のバッチ１８で例証するように、８７．６２Ｈｚの平均周波数を有し、効能を低下させない。

【0030】

以下の実施例は、パルス間間隔が一定である列の効能に匹敵するか、またはそれよりも良好な効能を、より低い平均周波数で（すなわちより高い効率で）達成する、図３から５に示すような候補不定期刺激列を生成し、識別する代表的方法を示す。

【実施例】

【0031】

視床ＤＢＳ（ＭｃＩｎｔｙｒｅ他（２００４年）、Ｂｉｒｄｎｏ（２００９年））および視床下部ＤＢＳ（Ｒｕｂｉｎ及びＴｅｒｍａｎ（２００４年））の計算モデルを、遺伝的アルゴリズム（ｇｅｎｅｔｉｃ ａｌｇｏｒｉｔｈｍ）ベースの最適化（Ｄａｖｉｓ（１９９１年））（ＧＡ）とともに使用して、定期的な高周波刺激よりも低い平均刺激周波数を有し、所望の症状軽減を生み出す不定期刺激パターンまたは列を設計することができる。ＭｃＩｎｔｙｒｅ他（２００４年）、Ｂｉｒｄｎｏ（２００９年）、Ｒｕｂｉｎ及びＴｅｒｍａｎ（２００４年）およびＤａｖｉｓ（１９９１年）は、参照によって本明細書に組み込まれる。

【0032】

このＧＡ実施態様では、刺激列（パターン）が生物の染色体であり、染色体のそれぞれの遺伝子が、刺激列の連続する２つのパルス間のＩＰＩである。この実施態様は例えば、約４００ｍｓの列長を与える２１個のパルス（２０個の遺伝子）からなる列（平均周波数５０Ｈｚ）から開始することができ、全く同じ１５のパルス列を直列に連結することによって、刺激に必要な６ｓの列を構築する。この処理は、ある一様分布から取り出された無作為のＩＰＩから構成された、例えば５０個体の生物からなる初期個体群から開始することができる。ＧＡのステップ（世代）ごとに、（上で識別した）ＴＣまたは基底神経節ネットワークモデルを使用し、費用関数（ｃｏｓｔ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）Ｃを計算することによって、パルス列ごとの適応度（ｆｉｔｎｅｓｓ）を評価する。それぞれの世代から、次世代へ引き継ぐ最良の（Ｃが最も小さい）１０の刺激列を選択する。さらに、これらの刺激列を組み合わせ（交配し）、４０の子孫に無作為変動（突然変異）を導入して、世代ごとに５０の列を得る。この処理は、次世代に最良の刺激列（形質）が受け継がれ、同時に局所最小値が回避される（すなわち交配および突然変異が遺伝的多様性を保存する）ことを保証する。Ｇｒｅｆｅｎｓｔｅｔｔｅ（１９８６年）を参照されたい。費用関数の中央値および最小値がプラトー（ｐｌａｔｅａｕ）に達するまで、このＧＡを後続の世代について継続し、これによって候補列を得る。

【0033】

その目的は、低い周波数と低い誤差率（ｅｒｒｏｒ ｒａｔｅ）とによって定義される有利な結果を提供する、パルス間間隔が一定でない脳深部刺激列のパターンを見つけることである。望ましくは、それぞれの時間刺激パターンの出力に、視床細胞の電圧出力が入力刺激のタイミングにどれくらい一致するのかに基づいて特定の誤差フラクション（ｅｒｒｏｒ ｆｒａｃｔｉｏｎ）（Ｅ）を割り当てる誤差関数（ｅｒｒｏｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）を生成する。望ましくは、この誤差フラクションを使用して、周波数と誤差フラクションの両方を最小化する費用関数（Ｃ）を、表現式Ｃ＝Ｗ・Ｅ＋Ｋ・ｆに従って生成する。この式で、Ｃは費用、Ｅは誤差フラクション、ｆは、時間刺激パターンの平均周波数、Ｗは、誤差関数に対する適切な重み係数、Ｋは、周波数に対する適切な重み係数である。重み係数ＷおよびＫは、周波数が一定の従来のパルス列に比べてより低い平均周波数で有利な結果を提供する、パルス間間隔が一定でない脳深部刺激列のパターンを生み出すために、効能（Ｅ）と効率（ｆ）とを定量的に区別することを可能にする。

【0034】

この費用関数を用いて、いくつかの候補時間刺激パターンの電圧出力を評価し、費用を計算することができる。次いで、よりいっそう低い費用を達成する試みにおいて、低費用の時間刺激パターンを使用して、同様の特徴を有する新たな時間パターンを生み出すことができる。このように、新たな時間刺激パターンを、設定された数世代の間「繁殖」させ、それぞれのバッチの最良の時間刺激パターンを記録することができる。

【0035】

この遺伝的アルゴリズムのいくつかのバッチは、周波数が一定である対応するＤＢＳ波形よりも低い費用を達成するという点で、有用な結果を与える。特に低い周波数を有する時間刺激パターンを見つける試みにおいて、周波数により大きな重みを与えるため、または周波数により小さな重みを与えるために費用関数を変更することによって（すなわちＷおよび／またはＫを変更することによって）、いくつかのバッチを実行することができる。これらのバッチも、周波数が一定の波形よりも低費用の結果を与えることがある。

【0036】

一例として、さまざまな費用関数および変更された初期パラメータを有する合計１４バッチの遺伝的アルゴリズムを実行し、評価した。
これらの試行を実行する前に、周波数が一定の刺激パターンを上記モデルに適用し、関連する誤差フラクションを分析することによって、ベースラインを確立した（実施例図１）。実施例図１から分かるように、健康な状態は、０．１の低い誤差フラクションを生成し、ＤＢＳを与えないパーキンソン病状態は、それよりも高い０．５の誤差フラクションを与えた。これらの結果から、周波数が一定の１００〜２００Ｈｚの高周波刺激パターンは、完璧に近い結果を与えた。一定でない新規の時間刺激パターンが、１００〜２００Ｈｚよりも低い平均周波数で０．１に非常に近い誤差フラクションを示す場合、それらの時間刺激パターンは有利であるとみなされることになる。

【0037】

【表1】

【0038】

最初の一組のバッチは、誤差フラクション（Ｅ）だけを最小化することによって実行した。したがって、関連する費用関数は単にＣ＝Ｅとした。結果を、平均周波数および誤差フラクションに従ってまとめた（実施例表１）。関連するパルス間間隔（ＩＰＩ）は実施例図２に示されている。バッチ３は０．０５４の誤差フラクションを出力した。興味深い他の特徴は、バッチ３のＩＰＩが約４０ｍ秒まで徐々に増大し、次いでそれが繰り返されることである。このことは、傾斜（ｒａｍｐ）列が有利であることを支持している。図３に示したトレースは全体にバッチ３の時間的特徴を含む。

【0039】

残りのバッチは０．１よりも高い誤差フラクションを与え、周波数を１５０Ｈｚに固定した場合よりも良好というわけではなかった。

【0040】

【表2】

【0041】

【表3】

【0042】

多くのバッチが０．１（健康な状態）よりも大きな誤差フラクションを与え、１５０ＨｚでのＤＢＳの場合よりも小さい小さな誤差フラクション窓だけが有用と考えられるため、時間刺激パターンの代わりの特徴、すなわち周波数を最小化する新たな費用関数を構築した。この新たな費用関数は、誤差フラクションおよび周波数に重み付けし、式Ｃ＝１０００・Ｅ＋Ｆを与える。この式で、Ｃは費用、Ｅは誤差フラクション、Ｆは、Ｈｚで表した波形の平均周波数であり、Ｗ＝１０００、Ｋ＝１である。

【0043】

新たなベースライン費用を確立するため、周波数が一定の上記の刺激パターンを、この新たな費用関数に従って再び評価した（実施例図３）。このグラフから分かるように、健康な状態は９０．６５の費用を示し、ＤＢＳを与えないパーキンソン病の場合は、５０５．５０の費用を示した。この新たな費用関数による最良の定周波刺激パターンは、１００Ｈｚの場合であり、そのときの費用は２３１．１１であった。ある時間刺激パターンの費用が２３１．１１よりも低く、おそらくは９０．６５よりも高い場合には、その時間刺激パターンは有用であると考えられるため、この新たな費用関数は、より幅広い範囲の解決策を可能にした。

【0044】

【表4】

【0045】

この新たな費用関数の結果を実施例表２に示し、ＩＰＩを実施例図４に視覚化した。最良の結果は、費用が最も低いバッチ１５および１８で見られた。バッチ１８は、次第に増大する傾斜状のパルス間間隔パターンを示す点も興味深い。バッチ１８は、ＩＰＩが一様に小さくなり、続いて突然に大きくなり、次いで急速に小さくなり、大きくなり、小さくなり、あたかもより小さな３つの傾斜からなるかのようである。図５に示したトレースは全体にバッチ１８の時間的特徴を含む。バッチ１５も非常に良い結果を示したが、その定性的な特徴を識別するのはより困難である。

【0046】

【表5】

【0047】

【表6】

【0048】

周波数により大きな重みを与えた新たな費用関数Ｃ＝１０００・Ｅ＋２・Ｆによって、低周波数の利点を強調した。ＤＢＳの周波数は、健康な状態またはＤＥＳを与えていないＰＤに影響しないため、これらのベースライン費用はそれぞれ９０．６５および５０５．５０のままである。最良の定周波時間刺激パターンもやはり１００Ｈｚであり、そのときの費用は３３１．１１であった。以下の時間刺激パターンは、周波数が低く、費用が３３１．１１よりも小さく、９０．６５よりも大きい場合に、有用とみなした。

【0049】

この修正した費用関数の結果を実施例表３に示し、ＩＰＩを実施例図５に視覚化した。得られたバッチの中で、バッチ１７は、平均周波数が６７．８２Ｈｚと非常に低いため、最も興味深い。このように低い周波数であっても、バッチ１７は、１００Ｈｚ条件よりも費用がおよそ１０小さく、１００Ｈｚ条件よりも良好であることをどうにか示した。バッチ１７の波形は、最初の１００ｍ秒はＩＰＩが小さくなり、その後は大きなＩＰＩと小さなＩＰＩの間の移動を継続する傾斜パターンからなる点で興味深い。大きなＩＰＩと小さなＩＰＩの間で急速に切り換わるこの定性的な特徴は、有利である可能性がある。図４に示したトレースは全体にバッチ１７の時間的特徴を含む。

【0050】

【表7】

【0051】

【表8】

【0052】

この実施例の中で最も興味深い時間刺激パターンはバッチ１５、１７および１８のパターンである。バッチ１５は、平均周波数が９８Ｈｚで、誤差フラクションが０．０９８と低い時間刺激パターンを生み出した。したがって、バッチ１５は、ほぼ同じ周波数でありながら誤差をよりいっそう小さくすることにより、周波数を１００Ｈｚに固定した場合よりも優れた性能を示した。それにもかかわらず、バッチ１５の定性的に有用な特徴を識別するのは困難である。周波数が６７．８２と非常に低いため、バッチ１７も魅力的である。この低い周波数は、０．２５３と高い誤差と引替えに得られたものだが、それでも、低周波ＤＢＳを維持することに重点が置かれる場合には有用となる可能性がある。バッチ１７のこの定性的な特徴は、最初の傾斜、およびその後の低ＩＰＩと高ＩＰＩの間の継続的な切換えを示した。最後に、バッチ１８は、８７．６２とかなり低い周波数と、健康な状態の０．１よりもわずかに高いだけの０．１１６の低い誤差フラクションとを有し、これらのバッチの中で中間に位置する。バッチ１８の波形を支配する定性的特徴は、バッチ１８がさらに、最初はＩＰＩが一様に小さくなり、次いで急速に大きくなり、小さくなり、次いで大きくなる傾斜性を示すことである。バッチ１７の高ＩＰＩと低ＩＰＩの間の急速な切換えは、一組の急傾斜として想像することができる。

【0053】

バッチ１７（図４）とバッチ１８（図５）の比較は、臨床上の目的を果たすために、どのようにすれば不定期時間刺激パターンにおける効能（Ｅ）と効率（ｆ）のバランスを意図的に調整することができるのかを例示する。論じたシステムおよび方法は、効能（Ｅ）または周波数（ｆ）により大きな重みを与えることによって（すなわちＷおよび／またはＫを変更することによって）費用関数を変更し、それでもなお、周波数が一定の波形よりも費用結果が低い時間刺激パターンを得ることを可能にする。バッチ１８とバッチ１７を比較すると、バッチ１７の誤差フラクション（Ｅ）（すなわち時間パターンの効能）（０．２５３）は、バッチ１８の誤差フラクション（Ｅ）（すなわち時間パターンの効能）（０．１１６）よりも大きいことが分かる。しかしながら、バッチ１７の効率（すなわち平均周波数）（６７．８２ Ｈｚ）は、バッチ１８の効率（すなわち平均周波数）（８１．２８ Ｈｚ）よりも低いことも分かる。効能および効率に関しては異なるが、バッチ１７とバッチ１８はともに、周波数が一定の時間パターンよりも良好な費用を有する。

【産業上の利用可能性】

【0054】

したがって、上で生成し、開示した不定期時間刺激パターンは、周波数が一定の従来の時間パターンに比べてより低い平均周波数で、少なくとも同じまたは同等の（予想ではより良好な）臨床的効能を達成することを可能にする。不定期時間刺激パターンのより低い平均周波数は、効率を増大させ、副作用を生じる前に所望の結果を達成するために適用することができる振幅の治療窓を拡張することを可能にする。

【0055】

ＤＢＳは、運動障害を治療する十分に確立された治療法だが、作用機構の理解が不十分であることが、この治療の十分な発展および最適化を制限してきた。これまでの研究は、ＤＢＳによって引き起こされる基底神経節および視床におけるニューロンのファイヤリングレート（ｎｅｕｒｏｎａｌ ｆｉｒｉｎｇ ｒａｔｅ）の増大または低下に重点を置いてきた。しかしながら、最近のデータは、ニューロンのファイヤリングパターンの変化が、少なくともファイヤリングレートの変化と同じくらい重要である可能性があることを示唆している。

【0056】

上記のシステムおよび方法は、シミュレーションされたニューロンの活動および測定されたニューロンの活動、ならびに動物およびヒトにおける運動性の症状に対するＤＢＳ時間パターンの効果を判定することを可能にする。これらの方法は、効能を維持する低周波刺激列の時間的特徴を定性的および定量的に決定することを可能にする。

【0057】

本明細書に記載したシステムおよび方法は、ＤＢＳ時間パターンの効果に対するしっかりとした洞察を提供し、それによって作用機構を解明する。ＤＢＳの副作用を低減させることによりＤＢＳの効能およびＤＢＳの効率を増大させるため、およびそうなることを期待して、この作用機構の理解を利用して、新たな時間刺激パターンをモデルベースの最適化を使用して生み出し、試験することができる。

【0058】

本発明は、症状の悪化から症状の軽減までのある範囲の運動性の効果を生み出すことができる不定期刺激パターンまたは列を提供する。本明細書に記載した不定期刺激パターンまたは列および本明細書に記載した方法に基づくそれらの試験は、新たな障害に対する外科手術上の最適な標的および治療の選択を容易にする。本明細書に記載した不定期刺激パターンまたは列は、副作用を減らし、電池寿命を延ばすことにより、ＤＢＳの結果の改善を可能にする。
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【0072】

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【0073】

本発明のさまざまな特徴は添付の特許請求の範囲内に示されている。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】