特許 5936669 ケモカイン受容体アンタゴニストおよびその使用方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5936669

(24)【登録日】2016年5月20日

(45)【発行日】2016年6月22日

(54)【発明の名称】ケモカイン受容体アンタゴニストおよびその使用方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4545 20060101AFI20160609BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 31/18 20060101ALI20160609BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/4545

   A61P43/00 111

   A61P29/00 101

   A61P9/10

   A61P9/10 101

   A61P3/10

   A61P25/28

   A61P1/04

   A61P37/02

   A61P37/08

   A61P11/06

   A61P29/00

   A61P9/00

   A61P13/12

   A61P19/02

   A61P31/18

   A61P43/00 105

【請求項の数】6

【全頁数】231

(21)【出願番号】特願2014-244379(P2014-244379)

(22)【出願日】2014年12月2日

(62)【分割の表示】特願2013-101580(P2013-101580)の分割

【原出願日】2002年11月13日

(65)【公開番号】特開2015-83577(P2015-83577A)

(43)【公開日】2015年4月30日

【審査請求日】2014年12月2日

(31)【優先権主張番号】09/989,086

(32)【優先日】2001年11月21日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】500287639

【氏名又は名称】ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＭＩＬＬＥＮＮＩＵＭ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．

(73)【特許権者】

【識別番号】000001029

【氏名又は名称】協和発酵キリン株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100081422

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 光雄

(74)【代理人】

【識別番号】100084146

【弁理士】

【氏名又は名称】山崎 宏

(74)【代理人】

【識別番号】100156122

【弁理士】

【氏名又は名称】佐藤 剛

(72)【発明者】

【氏名】ジェイ・アール・ルーリー

(72)【発明者】

【氏名】中里 宜資

(72)【発明者】

【氏名】大島 悦男

(72)【発明者】

【氏名】ジェラルディン・シー・ビー・ハリマン

(72)【発明者】

【氏名】ケネス・ジー・カーソン

(72)【発明者】

【氏名】ショミール・ゴシュ

(72)【発明者】

【氏名】エイミー・エム・エルダー

(72)【発明者】

【氏名】カレン・エム・マッティア

【審査官】 磯部 洋一郎

(56)【参考文献】

【文献】 特開２０１３−２０９３９３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第０１／００９１３８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第９９／０３７６５１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第９６／０３１４６９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第９７／０２２３３８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第００／０１４０８９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第０１／００９１３７（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／４５４５

Ａ６１Ｐ １／０４

Ａ６１Ｐ ３／１０

Ａ６１Ｐ ９／００

Ａ６１Ｐ ９／１０

Ａ６１Ｐ １１／０６

Ａ６１Ｐ １３／１２

Ａ６１Ｐ １９／０２

Ａ６１Ｐ ２５／２８

Ａ６１Ｐ ２９／００

Ａ６１Ｐ ３１／１８

Ａ６１Ｐ ３７／０２

Ａ６１Ｐ ３７／０８

Ａ６１Ｐ ４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

（Ｓ）−エナンチオマー化合物と生理学上許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物であって、ここに（Ｓ）−エナンチオマー化合物が式：

【化1】

［式中、
Ｒ^２は４−ハロフェニルであり；
Ｒ^４０は；

【化2】

よりなる群から選択される］
を有するか、またはその生理学上許容される塩であり、
ここに、医薬組成物は該化合物の（Ｒ）−エナンチオマーを実質的に含まないことを特徴とする、医薬組成物。

【請求項2】

Ｒ^４０が

【化3】

である請求項１記載の医薬組成物。

【請求項3】

該４−ハロフェニルが４−クロロフェニル、４−ブロモフェニルおよび４−フルオロフェニルよりなる群から選択される、請求項１記載の医薬組成物。

【請求項4】

該４−ハロフェニルが４−クロロフェニルである、請求項１記載の医薬組成物。

【請求項5】

化合物が構造：

【化4】

を有する請求項１記載の医薬組成物。

【請求項6】

Ｒ^４０が

【化5】

である請求項５記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本願は、１９９８年９月４日に出願された米国特許出願番号０９／１４８,８２３号の一部継続出願である１９９９年１月２１日に出願された米国特許出願番号０９／２３５,１０２号の一部継続出願である１９９９年７月２８日に出願された米国特許出願番号０９／３６２,８３７号の一部継続出願である２０００年７月２８日に出願された米国特許出願番号０９／６２７,８８６号の一部継続出願である２００１年１１月２１日に出願された米国特許出願番号０９／９８９,０８６号の一部継続出願であり；上記に参照したすべての出願に含まれるすべての教示を出典明示して本明細書の一部とみなす。

【背景技術】

【0002】

化学誘引物質のサイトカインまたはケモカインは、多系統の白血球およびリンパ球の動員および活性化を促進する前炎症メディエーターのファミリーである。それらは、活性化の後、多種の組織細胞によって遊離され得る。炎症部位でのケモカインの継続的な遊離は、慢性炎症におけるエフェクター細胞の進行する遊走を媒介する。現在までに特徴付けられたケモカインは、一次構造で関連付けられている。それらは、ジスルフィド結合を形成する４つの保存されたシステインを共有する。この保存されたシステインモチーフに基づき、該ファミリーは、Ｃ−Ｘ−Ｃケモカイン（α−ケモカイン）およびＣ−Ｃケモカイン（β−ケモカイン）と命名される２つの主な分流に分けられ、最初の２つの保存されたシステインは、各々、介在残基によって分離されているか、または隣接している（Baggiolini,Ｍ.およびDahinden,C. A.,Immunology Today,15:127-133(1994)）。

【0003】

Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインには、インターロイキン８（ＩＬ−８）、ＰＦ４および好中球活性化ペプチド−２（ＮＡＰ−２）のごとき好中球の多数の強力な化学誘引物質およびアクチベーターが含まれる。Ｃ−Ｃケモカインには、ＲＡＮＴＥＳ（Regulated on Activatlon,Normal T Expressed and Secreted）、マクロファージ炎症タンパク質１αおよび１β（ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β）、エオタキシン（eotaxin）および、単球およびリンパ球の化学誘引物質およびアクチベーターとして特徴付けられているが、好中球についての化学誘引物質ではないようであるヒト単球走化性タンパク質１−３（ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３）が含まれる。ＲＡＮＴＥＳおよびＭＩＰ−１αのごときケモカインは、喘息およびアレルギー疾患のごとき呼吸器疾患を含めた広範囲なヒトの急性および慢性炎症疾患に関係付けられている。

【0004】

ケモカイン受容体は、情報伝達の共通の作用機序を反映する構造的特徴を共有するＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）のスーパーファミリーのメンバーである（Gerard,C.およびGerard,N. P.,Annu Rev. Immunol.,12:775-808(1994)；Gerard,C.およびGerard,N. P.,Curr. Opin. Immunol.,6:140-145(1994)）。保存された特徴は原形質膜にひろがる７つの疎水性ドメインを含み、それは親水性の細胞外および細胞内ループによって連結されている。大部分の一次配列ホモロジーは、疎水性膜貫通領域において生じ、親水性領域はより多様である。クローン化し発現されたＣ−Ｃケモカインに対する最初の受容体は、ケモカインであるＭＩＰ−１αおよびＲＡＮＴＥＳと結合する。したがって、このＭＩＰ−１α／ＲＡＮＴＥＳ受容体は、Ｃ−Ｃケモカイン受容体１と命名された（また、ＣＣＲ−１ともいう；Neote,K.ら,Cell,72:415-425(1993)；Horuk,R.ら,１９９４年５月２６日のＷＯ ９４／１１５０４；Gao,J.‐I.ら,J. Exp. Med.,177:1421-1427(1993)）。ＲＡＮＴＥＳに応答して結合しおよび／またはシグナルを発する３つの受容体が特徴付けられており：ＣＣＲ３は、エオタキシン、ＲＡＮＴＥＳおよびＭＣＰ−３を含むケモカインの結合またはシグナリングを媒介し（Ponathら,J. Exp. Med.,183:2437(1996)）、ＣＣＲ４は、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１αおよびＭＣＰ−１を含めたケモカインと結合し（Powerら,J. Biol. Chem.,270:19495(1995)）、およびＣＣＲ５は、ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳおよびＭＩＰ−１βを含めたケモカインと結合する（Samsonら,Biochem. 35:3362-3367(1996)）。ＲＡＮＴＥＳは、単球、好酸球およびＴ細胞のサブセットを含めた種々の細胞タイプに対する走化性ケモカインである。これらの異なる細胞の応答は、同一受容体によって全てが媒介できるのではなく、受容体ＣＣＲ１、ＣＣＲ４およびＣＣＲ５は、ＣＣＲ３について既に示された（Ponathら）ごとく、白血球タイプ間の受容体分布および機能においていくらかの選択性を示すであろう。特に、単球の指令された遊走および循環Ｔ細胞のメモリー集団を誘導するＲＡＮＴＥＳの能力は、慢性炎症疾患がＴ細胞および単球の破壊的浸潤物によって特徴付けられるので、このケモカインおよびその受容体が該疾患において非常に重要な役割を演じ得ることを示唆する（Schall,T.ら,Nature,347:669-71(1990)）。

【0005】

多くの現存する薬物は、生物起源のアミンに対する受容体のアンタゴニスト、例えば、ドーパミンおよびヒスタミン受容体のアンタゴニストとして開発されてきた。ケモカインおよびＣ５ａのごとき大きなタンパク質についての受容体に対して開発され、成功したアンタゴニストは依然としてない。Ｃ−Ｃケモカイン受容体ならびにＲＡＮＴＥＳおよびＭＩＰ−１αを含めたそれらのリガンド間の相互作用の低分子アンタゴニストは、受容体リガンド相互作用によって「トリガーされる」有害な炎症プロセスを阻害するのに有用な化合物、ならびに受容体−リガンド相互作用の研究につき有益なツールを提供するであろう。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

今回、１クラスの有機低分子が、ケモカイン受容体機能のアンタゴニストであり、白血球の活性化および／または動員を阻害し得ることが判明した。ケモカイン受容体機能のアンタゴニストは、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３およびＭＣＰ−４のごときＣ−Ｃケモカインを含めた１以上のケモカインの、白血球および／または他の細胞型上の１以上のケモカイン受容体に対する結合および／または活性化を阻害し得る分子である。結果的に、ケモカイン受容体によって媒介されるプロセスおよび細胞応答は、これらの有機低分子で阻害し得る。この発見に基づき、異常な白血球の動員および／または活性化と関連した疾患を治療する方法、ならびにケモカイン受容体機能によって媒介される疾患を治療する方法を開示する。該方法は、ケモカイン受容体機能のアンタゴニストである化合物または有機低分子の有効量を必要とする対象に投与することを含む。ケモカイン受容体機能のアンタゴニストとして同定された化合物または有機低分子は以下に詳細に論じ、これらは異常な白血球の動員および／または活性化と関連する疾患の治療用または予防用の薬物を製造するために用いることができる。

【課題を解決するための手段】

【0007】

１つの態様において、該化合物は、式：

【化1】

【0008】

[式中、Ｚ、ｎ、Ｍ、Ｒ^７０、Ｒ^７１、Ｒ^７２およびＲ^７３は本明細書中に記載するものと同じ]またはその生理学上許容される塩を有する。

【0009】

また、本発明は、異常な白血球の動員および／または活性化と関連した疾患の治療または予防において使用される開示した化合物および有機低分子に関する。また、本発明は、ケモカイン機能のアンタゴニストとして本明細書中で同定された１以上の化合物または有機低分子および適当な医薬担体を含む医薬組成物を含む。本発明は、さらに、異常な白血球の動員および／または活性化と関連した疾患に罹った個人を治療するのに用いることができる新規な化合物ならびにその調製方法に関する。

【図面の簡単な説明】

【0010】

【図1】図１は、構造式（Ｉ）によって表される化合物の調製を示す模式図である。

【図2】図２は、化合物（ＶＩ−ｂ）によって表される化合物の調製を示す模式図である。

【図3】図３は、構造式（Ｉ）によって表される化合物の調製を示す模式図である。

【図4】図４は、構造式（Ｉ）によって表される化合物の調製を示す模式図であり、ここに、Ｚは構造式（ＩＩＩ）によって表され、Ｚ中の環Ａおよび／または環ＢはＲ^４０で置換される。

【図5】図５は、構造式（Ｉ）によって表される化合物の調製を示す模式図であり、ここに、Ｚは構造式（ＩＩＩ）によって表され、Ｚ中の環Ａおよび／または環Ｂは、−（Ｏ）_ｕ−（ＣＨ_２）_ｔ−ＣＯＯＲ^２０、−（Ｏ）_ｕ−（ＣＨ_２）_ｔ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、−（Ｏ）_ｕ−（ＣＨ_２）_ｔ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^２１Ｒ^２２または−（Ｏ）_ｕ−（ＣＨ_２）_ｔ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^２０Ｒ^４０で置換される。

【図6A】図６Ａは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。

【図6B】図６Ｂは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。

【図6C】図６Ｃは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。

【図6D】図６Ｄは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。

【図6E】図６Ｅは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。

【図6F】図６Ｆは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。

【図6G】図６Ｇは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。

【図6H】図６Ｈは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。

【図6I】図６Ｉは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。

【図6J】図６Ｊは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。

【図6K】図６Ｋは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。

【図6L】図６Ｌは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。

【図6M】図６Ｍは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。

【図6N】図６Ｎは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。

【図6O】図６Ｏは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。

【図6P】図６Ｐは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。

【図6Q】図６Ｑは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。

【図6R】図６Ｒは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。

【図6S】図６Ｓは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。

【図6T】図６Ｔは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。

【図6U】図６Ｕは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。

【図6V】図６はＶ、本発明の例示的な化合物の構造を示す。

【図6W】図６Ｗは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。

【図6X】図６Ｘは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。

【図6Y】図６Ｙは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。

【図6Z】図６Ｚは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。

【図7】図７は、構造式（Ｉ）によって表される化合物の調製を示し、ここに、Ｚ中は構造式（ＩＩＩ）によって表され、Ｚ中の環Ａおよび／または環ＢはＲ^４０で置換される。

【図8A】図８Ａは、４-（４-クロロフェニル）-４-フルオロピペリジンの調製を示す模式図である。

【図8B】図８Ｂは、４-４-アジド-４-（４-クロロフェニル）ピペリジンの調製を示す模式図である。

【図8C】図８Ｃは、４-（４-クロロフェニル）-４-メチルピペリジンの調製を示す模式図である。

【図9A】図９Ａは、構造式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）によって表される化合物の調製を示す模式図であり、ここに、Ｒ^１はアミンである。

【図9B】図９Ｂは、構造式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）によって表される化合物の調製を示す模式図であり、ここに、Ｒ^１はアルキルアミンである。

【図9C】図９Ｃは、２-（４-クロロフェニル）-１-（Ｎ-メチル）エチルアミンの調製を示す模式図である。

【図9D】図９Ｄは、３-（４-クロロフェニル）-３-クロロ-１-ヒドロキシプロパンの調製を示す模式図である。

【図9E】図９Ｅは、３-（４-クロロフェニル）-１-Ｎ-メチルアミノプロパンの調製を示す模式図である。

【図10A】図１０Ａは、３-（４-クロロフェニル）-３-ヒドロキシ-３-メチル-１-Ｎ-メチルアミノプロパンの調製を示す模式図である。

【図10B】図１０Ｂは、１-（４-クロロベンゾイル）-１,３-プロピレンジアミンの調製を示す模式図である。

【図10C】図１０Ｃは、構造式（Ｉ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および（ＸＩ）によって表される化合物の調製についての３つの手法を示す模式図であり、ここに、Ｚは構造式（ＩＩＩ）によって表され、Ｚ中の環Ａまたは環Ｂは、Ｒ^４０で置換される。図１０Ｃにおいて、Ｒ^４０は、−（Ｏ）_ｕ−（ＣＨ_２）_ｔ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^２１Ｒ^２２、ｕは１、ｔは０である。

【図10D】図１０Ｄは、４-（４-クロロフェニル）-４-ピリジンの調製を示す模式図である。

【図11A】図１１Ａは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。

【図11B】図１１Ｂは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。

【図11C】図１１Ｃは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。

【図11D】図１１Ｄは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。

【図11E】図１１Ｅは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。

【図11F】図１１Ｆは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。

【図11G】図１１Ｇは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。

【図11H】図１１Ｈは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。

【図11I】図１１Ｉは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。

【図11J】図１１Ｊは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。

【図11K】図１１Ｋは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。

【図11L】図１１Ｌは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。

【図11M】図１１Ｍは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。

【図11N】図１１Ｎは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。

【図11O】図１１Ｏは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。

【図11P】図１１Ｐは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。

【図11Q】図１１Ｑは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。

【図11R】図１１Ｒは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。

【図11S】図１１Ｓは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。

【図11T】図１１Ｔは、本発明の例示的な化合物の構造を示す。

【図12】図１２は、式（ＶＩ−ｃ）の化合物の調製を示す模式図である。

【図13】図１３は、式（ＶＩ−ｅ）の化合物の調製を示す模式図である。

【図14】図１４は、本発明の化合物の調製を示す模式図である。

【図15】図１５は、本発明の化合物の調製を示す模式図である。

【図16】図１６は、本発明の化合物の調製を示す模式図である。

【図17】図１７は、本発明の化合物の調製を示す模式図である。

【図18】図１８は、本発明の化合物の調製を示す模式図である。

【図19】図１９は、本発明の化合物の調製を示す模式図である。

【図20】図２０は、本発明の例示的な化合物の構造を示す。

【図21】図２１は、本発明の例示的な化合物の構造を示す。

【図22】図２２は、本発明の例示的な化合物の構造を示す。

【図23】図２３は、本発明の例示的な化合物の構造を示す。

【図24】図２４は、本発明の例示的な化合物の構造を示す。

【図25】図２５は、本発明の例示的な化合物の構造を示す。

【図26】図２６は、本発明の例示的な化合物の構造を示す。

【図27】図２７は、本発明の例示的な化合物の構造を示す。

【図28】図２８は、本発明の例示的な化合物の構造を示す。

【発明を実施するための形態】

【0011】

本発明は、ケモカイン受容体機能のモジュレーターである低分子化合物に関する。好ましい具体例において、該低分子化合物はケモカイン受容体機能のアンタゴニストである。したがって、受容体へのケモカインの結合によって媒介されるプロセスまたは細胞応答は、白血球遊走、インテグリン活性化、細胞内遊離カルシウム濃度[Ｃａ^＋＋]_ｉの一過性の上昇、および／または前炎症性メディエーターの顆粒放出を含めて阻害できる（全体的または部分的に低下または妨げ得る）。

【0012】

本発明は、さらに、限定されるものではないが、関節炎（例えば、慢性関節リウマチ）、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、再発狭窄症、虚血／再灌流傷害、真性糖尿病（例えば、１型真性糖尿病）、乾癬、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎およびクローン病のごとき炎症性腸疾患、移植臓器および移植組織の拒絶反応（すなわち、急性同種移植片拒絶反応、慢性同種移植片拒絶反応）、対宿主性移植片病、ならびにアレルギーおよび喘息を含む、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３および／またはＭＣＰ−４応答性のＴ細胞、単球および／または好酸球の存在によって特徴付けられる慢性炎症疾患を含めた、異常な白血球の動員および／または活性化と関連した、またはケモカインまたはケモカイン受容体機能によって媒介される疾患の予防的処理および治療的処理を含めた治療方法に関する。本明細書に開示された方法で（予防的処理を含めて）治療し得る異常な白血球の動員および／または活性化と関連した他の疾患は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染、例えば、ＡＩＤＳ関連脳炎、ＡＩＤＳ関連斑状丘疹性皮膚発疹、ＡＩＤＳ関連間質性肺炎、ＡＩＤＳ関連腸疾患、ＡＩＤＳ関連門脈周囲肝炎およびＡＩＤＳ関連糸球体腎炎と関連した炎症性疾患である。該方法は、ケモカイン受容体機能を阻害する、白血球および／または他の細胞型へのケモカインの結合を阻害する、および／または炎症部位への白血球遊走および／または炎症部位での活性化を阻害する有効量の化合物（すなわち、１以上の化合物）を、治療を必要とする対象に投与することを含む。

【0013】

本発明は、さらに、本明細書に記載したごとき化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物においてＣＣＲ１のごときケモカイン受容体を拮抗する方法に関する。
該方法によれば、ケモカインに対する受容体を担う前炎症性細胞のケモカイン媒介走化性および／または活性化を阻害し得る。ケモカイン受容体はニューロンおよび上皮細胞のごとき他の細胞型で発現し得るため、本明細書中で用いる「前炎症性細胞」には白血球が含まれるが、それに限定されるものではない。

【0014】

いずれの特定の理論または機序によっても拘束されるつもりはないが、本発明の化合物は、ケモカイン受容体ＣＣＲ１のアンタゴニストであり、本発明の方法に由来する治療上の利点はＣＣＲ１機能の拮抗の結果であると考えられる。かくして、本発明の方法および化合物を用いて、その表面にＣＣＲ１を発現し、ＣＣＲ１を介して伝達されたシグナルに応答する細胞が関与する医学的症状、ならびに前記に列挙した具体的症状を治療し得る。

【0015】

１つの具体例において、ケモカイン受容体機能のアンタゴニストは、構造式（Ｉ）：

【0016】

【化2】

【0017】

およびその生理学上許容される塩によって表わされる。
Ｚは、１、２またはそれを超える芳香族環に縮合したシクロアルキルまたは非芳香族複素環基であり、ここに、Ｚ中の各環は独立して置換されているかまたは置換されていない。
ｎは１ないし４の整数のごとき整数である。好ましくは、ｎは１、２または３である。より好ましくは、ｎは２である。別の具体例において、他の脂肪族または芳香族のスぺーサー基（Ｌ）を（ＣＨ_２）_ｎに用いることができる。
Ｍは＞ＮＲ^２または＞ＣＲ^１Ｒ^２である。Ｍは好ましくは＞Ｃ（ＯＨ）Ｒ^２である。

【0018】

Ｒ^１は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｎ_３、ハロゲン、脂肪族基、置換型脂肪族基、アミノアルキル基、−Ｏ−（脂肪族基）、−Ｏ−（置換型脂肪族基）、−ＳＨ、−Ｓ−（脂肪族基）、−Ｓ−（置換型脂肪族基）、−ＯＣ（Ｏ）−（脂肪族基）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（置換型脂肪族基）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（脂肪族基）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（置換型脂肪族基）、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｒ^４であるか；あるいは、Ｒ^１は、Ｍにおける環原子およびＭを含む環中の隣接炭素原子の間の共有結合となり得る。Ｒ^１は好ましくは−Ｈまたは−ＯＨである。

【0019】

Ｒ^２は、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、アシル基、置換型アシル基、−ＮＲ^５Ｒ^６、脂肪族基、置換型脂肪族基、芳香族基、置換型芳香族基、ベンジル基、置換型ベンジル基、非芳香族複素環基、置換型非芳香族複素環基、−Ｏ−（置換型または非置換型芳香族基）、−Ｏ−（置換型または非置換型脂肪族基）、−Ｃ（Ｏ）−（置換型または非置換型芳香族基）または−Ｃ（Ｏ）−（置換型または非置換型脂肪族基）である。Ｒ^２は好ましくは芳香族基または置換型芳香族基である。

【0020】

Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は独立して−Ｈ、アシル基、置換型アシル基、脂肪族基、置換型脂肪族基、芳香族基、置換型芳香族基、ベンジル基、置換型ベンジル基、非芳香族複素環基または置換型非芳香族複素環基である。

【0021】

あるいは、Ｒ^１およびＲ^２、Ｒ^３およびＲ^４、またはＲ^５およびＲ^６はそれらが結合した原子と一緒になって、置換型または非置換型非芳香族炭素環または複素環を形成することもできる。

【0022】

Ｍが＞ＣＲ^１Ｒ^２であって、Ｒ^１がＭにおける炭素原子およびＭを含む環中の隣接炭素原子の間の共有結合である具体例において、ケモカイン機能のアンタゴニストは、構造式（Ｉａ）によって表わされる。

【0023】

【化3】

【0024】

Ｚ、ｎおよびＲ^２は、構造式（Ｉ）における記載に同じである。

【0025】

一つの具体例において、Ｚは５員、６員、７員または８員のシクロアルキル基または非芳香族複素環に縮合した２つの炭素環芳香族基を含む三環系である。一つの例において、Ｚは、構造式（ＩＩ）：

【0026】

【化4】

【0027】

によって表される。

【0028】

「Ａ」および「Ｂ」で表示された構造式（ＩＩ）のフェニル環は、本明細書中で各々、「環Ａ」および「環Ｂ」という。「Ｃ」で表示された中央の環は、「環Ｃ」といい、例えば、５員、６員、７員または８員の非芳香族炭素環（例えば、シクロヘプタンまたはシクロオクタン環）または非芳香族複素環であり得る。環Ｃが非芳香族複素環である場合、それは、窒素、硫黄または酸素のごとき１または２個のヘテロ原子を含むことができる。特定の具体例において、環ＣがＺが構造式（ＩＩ）によって表される場合、該三環系は、環Ｃ中の炭素原子および構造式（Ｉ）に示すごときＺに結合する炭素原子の間の共有二重結合によって分子のの残部に結合し得る。

【0029】

構造式（ＩＩ）における環Ａおよび／または環Ｂは、置換されていなくてもよい。あるいは、環Ａおよび／または環Ｂは、１以上の置換基を有することもできる。適当な置換基は、本明細書中に後記する通りである。一つの例において、環Ａまたは環Ｂは、−（Ｏ）_ｕ−（ＣＨ_２）_ｔ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２０、−（Ｏ）_ｕ−（ＣＨ_２）_ｔ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、−（Ｏ）_ｕ−（ＣＨ_２）_ｔ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^２１Ｒ^２２または−（Ｏ）_ｕ−（ＣＨ_２）_ｔ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^２０で置換される。
ｕは０または１である。
ｔは０ないし３の整数のごとき整数であり、メチレン基−（ＣＨ_２）_ｔ−は、脂肪族基につき本明細書中に記載するごとく置換されていても、あるいは置換されていなくてもよい。

【0030】

Ｒ^２０、Ｒ^２１またはＲ^２２は独立して−Ｈ、脂肪族基、置換型脂肪族基、芳香族基、置換型芳香族基または非芳香族複素環基である。あるいは、Ｒ^２１およびＲ^２２は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、非芳香族複素環を形成し得る。

【0031】

環Ｃは、所望により、本明細書中に後記する１以上の置換基を含んでいてもよい。適当な三環系Ｚの例は、構造式（ＩＩＩ）：

【0032】

【化5】

【0033】

によって提供される。
構造式（ＩＩＩ）における環Ａおよび環Ｂは、構造式（ＩＩ）についての記載に同じである。
Ｘ_１は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ_２−、−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−、−ＮＲ_ｃ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＮＲ_ｃ−、−ＳＯ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲ_ｃ−ＣＯ−または−ＣＯ−ＮＲ_ｃ−である。好ましくは、Ｘ_１は−ＣＨ_２−Ｏ−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｓ−、−ＮＲ_ｃ−ＣＯ−または−ＣＯ−ＮＲ_ｃ−である。

【0034】

Ｒ_ｃは、水素、脂肪族基、置換型脂肪族基、芳香族基、置換型芳香族基、ベンジル基または置換型ベンジル基である。
一つの例において、Ｒ_ｃは、−（ＣＨ_２）_Ｓ−ＣＯＯＲ^３０、−（ＣＨ_２）_Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^３１Ｒ^３２または−（ＣＨ_２）_Ｓ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^３０であり、ここに、ｓは１ないし３の整数のごとき整数であり；

【0035】

Ｒ^３０、Ｒ^３１およびＲ^３２は、独立して、−Ｈ、脂肪族基、置換型脂肪族基、芳香族基、置換型芳香族基、または非芳香族複素環基である。あるいは、Ｒ^３１およびＲ^３２は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、非芳香族複素環を形成する。
Ｚについての適当な三環系の他の例には、ベンゾジアゼピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジン、フェノチアジンおよび以下の構造式：

【0036】

【化6】

【0037】

によって表される基が含まれる。
他の具体例において、Ｚは、７員または８員のシクロアルキル基に、または非芳香族複素環に縮合した２つの芳香族基を含む三環系であり、ここに、少なくとも１つの芳香族基はヘテロアリール基である。一つの例において、Ｚは構造式（ＩＶ）：

【0038】

【化7】

【0039】

によって表される。
構造式（ＩＶ）における環Ａは、置換型または非置換型ヘテロアリール基となり得る。構造式（ＩＶ）における環Ｂは、置換型または非置換型芳香族基、例えば、ヘテロアリール基または炭素環アリール基であってもよい。適当な置換基は、本明細書に後記する通りである。一つの例において、環Ａおよび／または環Ｂは、前記のごとき−（Ｏ）_ｕ−（ＣＨ_２）_ｔ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２０、−（Ｏ）_ｕ−（ＣＨ_２）_ｔ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、−（Ｏ）_ｕ−（ＣＨ_２）_ｔ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^２１Ｒ^２２または−（Ｏ）_ｕ−（ＣＨ_２）_ｔ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^２０で置換される。ｕ、ｔ、Ｒ^２０、Ｒ^２１およびＲ^２２は前記に同じである。Ｘ_１およびＲ_Ｃは、構造式（ＩＩＩ）についての前記に同じであり得る。

【0040】

本発明のもう一つの具体例において、Ｚは、構造式（ＩＶ）によって表され、式中、環Ａはピリジル基であって、環Ｂは芳香族基または複素環芳香族基である。一つの例において、Ｚは、構造式（ＩＶａ）：

【0041】

【化8】

【0042】

によって表される。この具体例において、環Ａおよび環Ｂは独立して置換されていてもまたは置換されていなくてもよく、環Ｂは好ましくはフェニル基である。Ｘ_１およびＲ_Ｃは、構造式（ＩＩＩ）についての前記に同じであり得る。

【0043】

もう一つの具体例において、環Ａおよび環Ｂの双方は、ピリジル基であって、Ｚは構造式（ＩＶｂ）：

【0044】

【化9】

【0045】

によって表される。

【0046】

環Ａおよび環Ｂは、構造式（ＩＩ）において前記のごとく、独立して、置換されていても、または置換されていなくてもよく、Ｘ_１は、構造式（ＩＩＩ）についての前記に同じであり得る。

【0047】

好ましい具体例において、Ｚは、構造式（Ｖ）：

【0048】

【化10】

【0049】

によって表される。環Ａおよび環Ｂは、構造式（ＩＩ）において前記のごとく独立して、置換されていても、または置換されていなくてもよく、Ｘ_１は、構造式（ＩＩＩ）について記載したものと同じとなり得る。

【0050】

特に好ましい具体例において、構造式（Ｖ）中の環Ｂは、環ＣのＸ_１に結合する環Ｂの炭素原子に対してパラに置換されており、Ｚは構造式（ＶＩ）：

【0051】

【化11】

【0052】

によって表される。
Ｘ_１は、構造式（ＩＩ）における前記したものと同じとなり得る。好ましくは、Ｘ_１は、−ＣＨ_２−Ｏ−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−Ｓ−である。

【0053】

Ｒ^４０は、芳香族基について本明細書に記載のごとき置換基である。一つの具体例において、Ｒ^４０は、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ_２、脂肪族基、置換型脂肪族基、芳香族基、置換型芳香族基、−ＮＲ^２４Ｒ^２５、−ＣＯＮＲ^２４Ｒ^２５、−Ｃ（＝ＮＲ^６０）ＮＲ^２１Ｒ^２２、−Ｑ−（脂肪族基）、−Ｑ−（置換型脂肪族基）、−Ｏ−（脂肪族基）、−Ｏ−（置換型脂肪族基）、−Ｏ−（芳香族基）−、−Ｏ−（置換型芳香族基）、電子求引性基、−（Ｏ）_ｕ−（ＣＨ_２）_ｔ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２０、−（Ｏ）_ｕ−（ＣＨ_２）_ｔ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、−（Ｏ）_ｕ−（ＣＨ_２）_ｔ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^２１Ｒ^２２または−（Ｏ）_ｕ−（ＣＨ_２）_ｔ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^２０である。Ｑ、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^６０、ｕおよびｔは、本明細書に記載するものと同じである。

【0054】

好ましくは、Ｒ^４０は、脂肪族基、置換型脂肪族基、−Ｏ−（脂肪族基）または−Ｏ−（置換型脂肪族基）である。ある種の具体例において、Ｒ^４０は、−Ｏ−ＣＨ_３、−Ｏ−Ｃ_２Ｈ_５、−Ｏ−Ｃ_３Ｈ_７または−Ｏ−Ｃ_４Ｈ_９のごとき−Ｏ−アルキルである。

【0055】

もう一つの具体例において、Ｒ^４０は、−（Ｏ）_ｕ−（ＣＨ_２）_ｔ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^２１Ｒ^２２によって表されてもよく、ここに、ｕは１、ｔは０であって、Ｒ^２１およびＲ^２２は本明細書に記載するものと同じである。この具体例において、Ｒ^２１およびＲ^２２は、各々独立して、−Ｈ、置換型または非置換型脂肪族基、置換型または非置換型芳香族基であってもよく、あるいは、Ｒ^２１およびＲ^２２はそれらが結合した窒素原子と一緒になって、置換型または非置換型非芳香族複素環（例えば、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン）を形成する。

【0056】

もう一つの具体例において、Ｒ^４０は、−（Ｏ）_ｕ−（ＣＨ_２）_ｔ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^２１Ｒ^２２によって表されてもよく、ここに、ｕは０、ｔは１ないし約３であって、Ｒ^２１およびＲ^２２は本明細書に記載したものと同じである。

【0057】

もう一つの具体例において、Ｒ^４０は、−（Ｏ）_ｕ−（ＣＨ_２）_ｔ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^２１Ｒ^２２によって表されてもよく、ここに、ｕおよびｔは両方とも０であって、Ｒ^２１およびＲ^２２は本明細書に記載したものと同じである。

【0058】

もう一つの具体例において、Ｒ^４０は、−ＮＲ^２４Ｒ^２５または−ＣＯＮＲ^２４Ｒ^２５で置換された脂肪族基（例えば、メチル、エチル、プロピル）であり、ここに、Ｒ^２４およびＲ^２５は本明細書に記載したものと同じである。例えば、Ｒ^４０は、

【0059】

【化12】

【0060】

によって表され得る。

【0061】

もう一つの具体例において、Ｒ^４０は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^２１Ｒ^２６であり、ここに、Ｒ^２１は本明細書に記載したものと同じであり、Ｒ^２６は−Ｈ、脂肪族基、置換型脂肪族基、芳香族基、置換型芳香族基、非芳香族複素環基、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（置換型または非置換型脂肪族基）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（置換型または非置換型芳香族基）、−Ｓ（Ｏ）_２−（置換型または非置換型脂肪族基）、−Ｓ（Ｏ）_２−（置換型または非置換型芳香族基）となり得、あるいは、Ｒ^２１およびＲ^２６はそれらが結合した窒素原子と一緒になって、置換型または非置換型非芳香族複素環を形成し得る。

【0062】

さらなる具体例において、Ｒ^４０は−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^２１Ｒ^２２または−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^２１Ｒ^２２であり得、ここに、Ｒ^２１およびＲ^２２は本明細書に記載したものと同じである。

【0063】

好ましい具体例において、ケモカイン受容体アンタゴニストは、構造式（Ｉ）によって表され得、式中、ｎは３、ＭはＣ（ＯＨ）Ｒ^２、Ｒ^２はフェニル基またはハロフェニル基（例えば、４−クロロフェニル）であって、Ｚは構造式（ＶＩ）によって表され、式中、Ｘ_１は−ＣＨ_２−Ｏ−である。この具体例の一つの例において、Ｒ^４０は、

【0064】

【化13】

【0065】

のごとき−Ｏ−（置換型脂肪族基）となり得る。

【0066】

特に好ましくは具体例において、Ｒ^４０は、

【0067】

【化14】

【0068】

である。
他の好ましい具体例において、Ｒ^４０は置換型脂肪族基、置換型芳香族基、−Ｏ−置換型脂肪族基または−Ｏ−置換型芳香族基である。好ましくは、置換型脂肪族基、置換型芳香族基、−Ｏ−置換型脂肪族基または−Ｏ−置換型芳香族基の脂肪族または芳香族部分は、−ＯＨ、−ＣＯＯＲ、−Ｑ−脂肪族基または−Ｑ−芳香族基置換基よりなる群から選択される置換基を担っている。Ｑは本明細書に記載するものと同じである。好ましくは、Ｑは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。例えば、Ｒ^４０は−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６脂肪族）または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（芳香族）で置換された、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニルのごとき１ないし６の炭素原子を含む直鎖、分岐鎖または環状の脂肪族基となり得る。

【0069】

もう一つの具体例において、ケモカイン活性のアンタゴニストは、構造式（ＶＩＩ）：

【0070】

【化15】

【0071】

およびその生理学上許容される塩によって表し得る。
ｎは構造式（Ｉ）に記載したものと同じである。Ｚは本明細書に記載したものと同じであり、好ましくは構造式（Ｖ）または（ＶＩ）に記載したものと同じである。
Ｍは＞ＮＲ^２、＞ＣＲ^１Ｒ^２、−Ｏ−ＣＲ^１Ｒ^２−Ｏ−または−ＣＨ_２−ＣＲ^１Ｒ^２−Ｏ−である。

【0072】

Ｒ^１およびＲ^２は構造式（Ｉ）に記載したものと同じである。
ｑ^１は０ないし約３の整数のごとき整数であり、ｑ^２は０ないし約１の整数である。Ｍを含む環は置換されていてもまたは置換されていなくてもよい。

【0073】

かくして、ケモカイン機能のアンタゴニストは、例えば、構造式（ＶＩＩａ）−（ＶＩＩｋ）：

【0074】

【化16】

【0075】

【化17】

【0076】

およびその生理学上許容される塩によって表され得、式中、Ｚ、ｎおよびＭは、構造式（ＶＩＩ）に記載したものと同じであり、Ｍを含む環は置換されているかまたは置換されていない。Ｍを含む環は、同一または異なる１以上の適当な置換基を有し得る。Ｍを含む環および他の非芳香族複素環に適当な置換基は、本明細書に記載したものと同じである。例えば、Ｍを含む環は、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはオキソ基で置換され得る。

【0077】

Ｍを含む環が置換されている場合、化合物は構造式（ＶＩＩＩ）：

【0078】

【化18】

【0079】

またはその生理学上許容される塩によって表され得る。

【0080】

Ｒ^７０、Ｒ^７１、Ｒ^７２、Ｒ^７３、Ｒ^７４、Ｒ^７５、Ｒ^７６およびＲ^７７は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｎ_３、ハロゲン、脂肪族基、置換型脂肪族基、アミノアルキル基、−Ｏ−（脂肪族基）、−Ｏ−（置換型脂肪族基）、−ＳＨ、−Ｓ−（脂肪族基）、−Ｓ−（置換型脂肪族基）、−ＯＣ（Ｏ）−（脂肪族基）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（置換型脂肪族基）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（脂肪族基）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（置換型脂肪族基）、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ−ＮＲ^３Ｎ^４、−ＮＲ^３Ｒ^４、アシル基、置換型アシル基、ベンジル基、置換型ベンジル基、非芳香族複素環基、置換型非芳香族複素環基、−Ｏ−（置換型または非置換芳香族基）、またはＲ^７０、Ｒ^７１、Ｒ^７２、Ｒ^７３、Ｒ^７４、Ｒ^７５、Ｒ^７６およびＲ^７７のいずれか２つはそれらが結合した原子と一緒になって３ないし８員の環を形成する。

【0081】

ｎは構造式（Ｉ）で記載したものと同じである。Ｚは本明細書に記載したものと同じであり、好ましくは構造式（Ｖ）または（ＶＩ）で記載したものと同じである。Ｍは構造式（ＶＩＩ）で記載したものと同じである。好ましくは、Ｍは＞ＮＲ^２または＞ＣＲ^１Ｒ^２である。

【0082】

ある種の具体例において、Ｒ^７４、Ｒ^７５、Ｒ^７６およびＲ^７７は−Ｈである。他の具体例において、Ｒ^７４、Ｒ^７５、Ｒ^７６およびＲ^７７は−Ｈであって、Ｒ^７０、Ｒ^７１、Ｒ^７２およびＲ^７３のうちの少なくとも１つは、脂肪族基または置換型脂肪族基である。Ｒ^７０、Ｒ^７１、Ｒ^７２、Ｒ^７３、Ｒ^７４、Ｒ^７５、Ｒ^７６およびＲ^７７の好ましい脂肪族基はＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、好ましい置換型脂肪族基は−ＯＨ、−（Ｏ）_ｕ−（ＣＨ_２）_ｔ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２０または−Ｏ−（脂肪族基）で置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、ここに、ｔは０ないし３であり、ｕは０または１であって、Ｒ^２０はＣ_１−Ｃ_６アルキルである。より詳細な具体例において、化合物は構造式ＶＩＩＩの式を有し、式中、Ｒ^７０、Ｒ^７３、Ｒ^７４、Ｒ^７５、Ｒ^７６およびＲ^７７は−Ｈであって、Ｒ^７１およびＲ^７２のうちの少なくとも１つは−ＣＨ_３である。

【0083】

好ましい具体例において、ケモカイン受容体アンタゴニストは構造式ＶＩＩＩによって表され、式中、ｎは２であり；Ｍは＞Ｃ（ＯＨ）Ｒ^２であり；Ｒ^２はハロフェニル基（例えば、４−クロロフェニル）であり；
Ｒ^７２、Ｒ^７３、Ｒ^７４、Ｒ^７５、Ｒ^７６およびＲ^７７は−Ｈであって、Ｒ^７０およびＲ^７１は独立してＣ_１−Ｃ_６アルキルまたは置換型Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであり；または、Ｒ^７０、Ｒ^７１、Ｒ^７４、Ｒ^７５、Ｒ^７６およびＲ^７７は−Ｈであって、Ｒ^７２およびＲ^７３は独立してＣ_１−Ｃ_６アルキルまたは置換型Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｚは構造式（ＶＩ）によって表され、式中、Ｘ_１は−ＣＨ_２−Ｏ−である。
Ｒ^７２およびＲ^７３が各々−ＣＨ_３である場合、この好ましい具体例の化合物は式：

【0084】

【化19】

【0085】

またはその生理学上許容される塩を有し得る。式中、Ｒ^２は４−ハロフェニルである。好ましくは、Ｒ^２は４−クロロフェニル、４−ブロモフェニルおよび４−フルオロフェニルよりなる群から選択される。Ｒ^４０の好ましい基は、本明細書に記載したものと同じである。Ｒ^４０の特に好ましいものは、脂肪族基（例えば、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）および置換型脂肪族基である。

【0086】

特に好ましい具体例において、化合物は式（ＸＩＩ）の化合物の（Ｓ）−エナンチオマーであり、構造：

【0087】

【化20】

【0088】

またはその生理学上許容される塩を有する。式中、Ｒ^２は４−ハロフェニルである。

【0089】

本発明の特に好ましい化合物は式ＸＩＩＩの構造を有し、式中、Ｒ^２は４−クロロフェニルであって、Ｒ^４０は

【0090】

【化21】

【0091】

よりなる群から選択される。

【0092】

もう１つの具体例において、化合物は構造式ＶＩＩｉ：

【0093】

【化22】

【0094】

またはその生理学上許容される塩によって表され、式中、ｎ、Ｒ^１およびＲ^２は構造式（Ｉ）に記載したものと同じであり、Ｚは構造式（Ｖ）または（ＶＩ）に記載したものと同じである。

【0095】

ある種の具体例において、Ｚは構造式（ＶＩ）によって表され、式中、Ｘ_１はＣＨ_２−Ｏ−であり；ｎは２であり、Ｒ^１は−Ｈであって、Ｒ^２は−ＮＲ^５Ｒ^６である。好ましくは、これらの具体例の化合物は構造：

【0096】

【化23】

【0097】

またはその生理学上許容される塩を有し、式中、Ｒ^５およびＲ^６は構造式Ｉに記載したものと同じであり、Ｒ^４０の好ましい基は本明細書に記載したものと同じである。

【0098】

詳細な具体例において、Ｒ^５は脂肪族基（例えば、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）または置換型脂肪族基であって、Ｒ^６はベンジルまたは置換型ベンジルであり；あるいは、Ｒ^５およびＲ^６はそれらが結合した原子と一緒になって、置換型または非置換型非芳香族炭素環または複素環を形成する。より詳細な具体例において、Ｒ^５はＣ_１−Ｃ_６アルキルであって、Ｒ^６はハロ−置換型ベンジルである。好ましい具体例において、Ｒ^５はエチルであって、Ｒ^６はクロロ−置換型ベンジル（例えば、４−クロロベンジル）である。

【0099】

Ｍを含む環中の窒素原子は、構造式（ＩＶ）に図示するごとく第三級窒素となり得、あるいは、該窒素原子は、Ｃ_１ないし約Ｃ_６またはＣ_１ないし約Ｃ_３の置換型または非置換型脂肪族基のごとき適当な置換基で四級化され得る。また、第四級窒素原子を含む化合物は、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、酢酸イオン、過塩素酸イオン等のごとき対アニオンを含み得る。

【0100】

ケモカイン機能のアンタゴニストは、構造式（ＶＩＩ）によって表わされ得、式中、Ｍを含む複素環は環中に存在する２つの原子に結合した適当な二価の基で置換され、それによって二環部分を形成する。適当な二価の基には、例えば、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン基のごとき置換型または非置換型の二価脂肪族基が含まれる。

【0101】

ケモカイン受容体機能のアンタゴニストは、種々の二環部分を含み得る。一つの具体例において、ケモカイン受容体機能のアンタゴニストは、構造式（ＶＩＩＩ）：

【0102】

【化24】

【0103】

およびその生理学上許容される塩によって表され得る。

【0104】

Ｍは＞ＮＲ^２、＞ＣＲ^１Ｒ^２、−Ｏ−ＣＲ^１Ｒ^２−Ｏ−または−ＣＨ_２−ＣＲ^１Ｒ^２−Ｏ−である。好ましくは、Ｍは＞ＮＲ^２または＞ＣＲ^１Ｒ^２である。Ｒ^１およびＲ^２は構造式（Ｉ）に記載したものと同じであって、ｎおよびＺは構造式（ＶＩＩ）に記載したものと同じである。

【0105】

もう一つの具体例において、ケモカイン受容体機能のアンタゴニストは、構造式（ＩＸ）：

【0106】

【化25】

【0107】

およびその生理学上許容される塩によって表される。
Ｚは本明細書に記載したものと同じであり、好ましくは構造式（Ｖ）または（ＶＩ）に記載したものと同じである。

【0108】

ｎは１ないし約４の整数のごとき整数である。好ましくは、ｎは１、２または３である。より好ましくは、ｎは２である。別の具体例において、他の脂肪族または芳香族スペーサー基（Ｌ）を（ＣＨ_２）_ｎに使用し得る。

【0109】

Ｒ^５０およびＲ^５１は各々独立して−Ｈ、脂肪族基、置換型脂肪族基、アミノアルキル基、−ＮＲ^３Ｒ^４、芳香族基、置換型芳香族基、ベンジル基、置換型ベンジル基、非芳香族複素環基、置換型非芳香族複素環基、または窒素原子および隣接炭素原子の間の共有結合である。

【0110】

Ｒ^３およびＲ^４は独立して−Ｈ、アシル基、置換型アシル基、脂肪族基、置換型脂肪族基、芳香族基、置換型芳香族基、ベンジル基、置換型ベンジル基、非芳香族複素環基または置換型非芳香族複素環基である。

【0111】

あるいは、Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合した原子と一緒になって、置換型または非置換型非芳香族炭素環または複素環を形成し得る。

【0112】

好ましい具体例において、Ｒ^５０は置換されたＣ_１ないし約Ｃ_１２のアルキル基のごとき置換型脂肪族基であって、Ｒ^５１は−Ｈまたは置換型もしくは非置換型脂肪族基である。より好ましくは、Ｒ^５０は置換された直鎖状または分岐したＣ_２ないし約Ｃ_７の脂肪族基であり、ここに、１以上の炭素原子は窒素、酸素または硫黄のごときヘテロ原子によって置き換わることができ、Ｒ^５１は−Ｈまたは直鎖状もしくは分岐したＣ_１ないし約Ｃ_６またはＣ_１ないし約Ｃ_３の脂肪族基であり、ここに、１以上の炭素原子はヘテロ原子によって置き換わることができる。Ｒ^５０およびＲ^５１は本明細書に記載したものと同じ１以上の適当な置換基、好ましくは、芳香族基（例えば、フェニル、４−ハロフェニル）で置換し得る。例えば、Ｒ^５０は、

【0113】

【化26】

【0114】

よりなる群から選択し得る。

【0115】

構造式ＩＸによって表されるケモカイン受容体アンタゴニストの活性は、Ｒ^５０およびＲ^５１が結合した窒素原子の特性によって影響を受け得る。該窒素原子が塩基性である化合物は、強力なケモカイン受容体アンタゴニスト活性を有し得ると考えられる。窒素原子の塩基性度は、該窒素原子がカルボニル基、スルホニル基またはスルフィニル基に結合した場合、低下し得ることが知られている。したがって、Ｒ^５０およびＲ^５１のいずれも、該窒素原子に直接的に結合したカルボニル基、スルホニル基またはスルフィニル基を含まないことが好ましい。

【0116】

もう一つの態様において、ケモカイン受容体機能のアンタゴニストは構造式（Ｘ）：

【0117】

【化27】

【0118】

およびその生理学上許容される塩によって表わされる。

【0119】

Ｚは１、２またはそれを超える芳香族環に縮合したシクロアルキルまたは非芳香族複素環基であり、ここに、Ｚ中の各環は独立して置換されているかまたは置換されていない。好ましくは、Ｚは構造式（ＶＩ）に記載したものと同じである。
ｎは、１ないし約４の整数のごとき整数である。好ましくは、ｎは１、２または３である。より好ましくは、ｎは２である。別の具体例において、他の脂肪族または芳香族スペーサー基（Ｌ）を（ＣＨ_２）_ｎに使用し得る。
Ｍは＞ＮＲ^２または＞ＣＲ^２である。

【0120】

Ｒ^２は−Ｈ、−ＯＨ、アシル基、置換型アシル基、−ＮＲ^５Ｒ^６、脂肪族基、置換型脂肪族基、芳香族基、置換型芳香族基、ベンジル基、置換型ベンジル基、非芳香族複素環基、置換型非芳香族複素環基、−Ｏ−（置換型または非置換型芳香族基）または−Ｏ−（置換型または非置換型脂肪族基）である。Ｒ^２は、好ましくは芳香族基または置換型芳香族基である。

【0121】

Ｒ^５およびＲ^６は独立して−Ｈ、アシル基、置換型アシル基、脂肪族基、置換型脂肪族基、芳香族基、置換型芳香族基、ベンジル基、置換型ベンジル基、非芳香族複素環基または置換型非芳香族複素環基である。

【0122】

あるいは、Ｒ^５およびＲ^６はそれらが結合した原子と一緒になって、置換型または非置換型非芳香族炭素環または複素環を形成し得る。
Ｘ⁻は、生理学上許容されるアニオンである。好ましくは、Ｘ⁻は、Ｃｌ⁻またはＢｒ⁻である。

【0123】

本明細書に記載するケモカイン受容体アンタゴニストは、活性化合物またはプロドラッグとして調製および投与し得る。一般的には、プロドラッグは、代謝プロセスによって化学的変換を受けて十分に活性となる医薬剤のアナログである。例えば、本発明のプロドラッグは、Ｒ^４０について適当な基を選択することによって調製し得る。一つの具体例において、プロドラッグは、構造式（ＸＩ）：

【0124】

【化28】

【0125】

によって表され得、
式中、Ｒ^４０はＱ置換型脂肪族基であって、該脂肪族基は−（Ｏ）_ｕ−（ＣＨ_２）_ｔ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２０で置換され、ここに、Ｑは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ｕは１であり、ｔは０であって、Ｒ^２０は環状脂肪族基である。例えば、該置換型脂肪族基が置換型エチル基である場合、Ｒ^４０は、

【0126】

【化29】

【0127】

によって表され得る。
かかるプロドラッグは、Ｒ^４０が−ＣＯＯＨである構造式ＸＩによって表される活性ケモカイン受容体アンタゴニストに変換し得る。

【0128】

本発明のもう一つの具体例には、これらの方法に使用する新規な化合物が含まれる。
本明細書に開示した化合物は、Ｅ−およびＺ−立体配置異性体として得ることができる。本発明がＺの環Ｃを該分子の残部に結合する二重結合の回りのＥ−立体配置およびＺ−立体配置の化合物、ならびにＥ−立体配置およびＺ−立体配置の化合物ならびにその混合物で対象を治療する方法を含むことを明示的に指摘しておく。したがって、本明細書に示した構造式において、記号：

【0129】

【化30】

【0130】

を用いて、Ｅ−立体配置およびＺ−立体配置の両者を表わす。好ましくは、環Ａ、および環Ｃに結合したアルキレン鎖はシス立体配置で存在する。例えば、該化合物は：

【0131】

【化31】

【0132】

の立体配置を有し得る。

【0133】

１つの立体配置がもう１つのものよりも大きな活性を有する場合があることは理解される。所望の立体配置は、本明細書に記載した方法を用いて、活性についてスクリーニングすることによって決定し得る。

【0134】

さらに、本発明のある種の化合物は、異なる立体異性体（例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマー）として得ることができる。本発明の化合物は、ラセミ混合物または実質的に純粋な立体異性体として調製し得る。本発明の立体異性体（例えば、（Ｓ）−および（Ｒ）−エナンチオマー）はいずれの適当な方法を用いても調製し得る。例えば、エナンチオマーは、キラルクロマトグラフィーまたは再結晶化を用いてラセミ混合物から分割し得る。好ましくは、立体異性体（例えば、（Ｓ）−および／または（Ｒ）−エナンチオマー）は、本明細書に記載する立体特異的合成によって調製する。

【0135】

本発明の立体異性体の光学的立体配置は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇの（Ｒ）,（Ｓ）法を用いて割り当てる（J. March,"Advanced Organic Chemistry",第4版,Wiley Interscience,New York,pp.109-111(1992)を参照されたい）。

【0136】

本発明は、開示した化合物のすべての異性体形態およびラセミ体混合物、ならびに純粋な異性体およびラセミ体混合物を含めたその混合物で対象を治療する方法を含む。立体異性体は、クロマトグラフィーのごときいずれの適当な方法を用いても分離および単離し得る。再度、１つの立体異性体がもう１つのものよりも活性である場合もあり得ることは理解される。所望の異性体は、スクリーニングによって決定する。

【0137】

また、構造式（Ｉ）ないし（ＸＩＩＩ）によって表される化合物の生理学上許容される塩も本発明に含まれる。アミンまたは他の塩基性基を含有する化合物の塩は、例えば、塩化水素、臭化水素、酢酸、クエン酸、過塩素酸等のごとき適当な有機酸または無機酸と反応させることによって得ることができる。また、第四級アンモニウム基を有する化合物は、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、酢酸イオン、過塩素酸イオン等のごとき対アニオンをも含む。カルボン酸または他の酸性官能基を含有する化合物の塩は、適当な塩基、例えば、水酸化物塩基と反応させることによって調製し得る。酸性官能基の塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム等のごとき対カチオンを含む（例えば、Berge S.M.ら,"Pharmaceutical Salts",J. Pharma. Sci.,66:1(1977)を参照されたい）。

【0138】

本明細書に用いるごとく、脂肪族基は、完全に飽和されたか、または１単位以上の不飽和を含む直鎖、分岐鎖もしくは環状のＣ_１−Ｃ_２０炭化水素を含む。好ましい脂肪族基は、Ｃ_１ないし約Ｃ_１０の炭化水素である。より好ましいのは、Ｃ_１ないし約Ｃ_６またはＣ_１ないし約Ｃ_３の炭化水素である。脂肪族基中の１以上の炭素原子は、窒素、酸素または硫黄のごときヘテロ原子で置き換え得る。例えば、適当な脂肪族基は、置換型または非置換型の直鎖状、分岐状もしくは環状のＣ_１−Ｃ_２０アルキル、アルケニルまたはアルキニル基を含む。

【0139】

アミノアルキル基は−ＮＲ^２４Ｒ^２５で置換されたアルキル基であり、Ｒ^２４およびＲ^２５は本明細書に記載したものと同じである。好ましくは、該アルキル基は、１ないし約１２、より好ましくは１ないし約６の炭素原子を含む。アミノアルキル基のアルキル部分は、脂肪族基について本明細書に記載したごとく置換されていなくても、置換されていてもよい。適当なアミノアルキル基の例は、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、メチルアミノヘキシル、アミノエチレニル等を含む。

【0140】

芳香族基は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシルおよび２−アントラシルのごとき炭素環芳香族基、ならびにＮ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、２−チエニル、３−チエニル、２−フラニル、３−フラニル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、５−テトラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリルおよび５−オキサゾリルのごとき複素環芳香族基またはヘテロアリール基を含む。これらの環が例えば環Ｃに縮合する場合には、結合の表示点は２つの縮合結合のうちのいずれかとし得る。

【0141】

また、芳香族基は、炭素環芳香族環またはヘテロアリール環が１以上の他の環に縮合した縮合多環式芳香族環系も含む。例は、テトラヒドロナフチル、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル、２−インドリル、３−インドリル、２−キノリニル、３−キノリニル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾオキサゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、１−イソキノリニル、３−キノリニル、１−イソインドリル、３−イソインドリル、アクリジニル、３−ベンゾイソキサゾリル等を含む。また、本明細書で用いる「芳香族基」なる用語の範囲には、１以上の炭素環式芳香族環および／またはヘテロアリール環がシクロアルキルまたは非芳香族複素環に縮合した基、例えば、ベンゾシクロペンタン、ベンゾシクロヘキサンが含まれる。

【0142】

非芳香族複素環は、環中に窒素、酸素または硫黄のごとき１以上のヘテロ原子を含む非芳香族炭素環である。該環は、５員、６員、７員または８員となり得、および／または芳香族環上のシクロアルキルのごときもう１つの環に縮合し得る。例には、１,３−ジオキソラン−２−イル、３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、３−１−アルキル−ベンゾイミダゾール−２−オン、３−１−メチル−ベンゾイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、４−チアゾリジニル、ジアゾロニル、Ｎ−置換型ジアゾロニル、１−フタルイミジル、１−３−アルキルフタルイミジル、ベンゾオキサン、ベンゾピロリジン、ベンゾピペリジン、ベンゾオキソラン、ベンゾチオラン、ベンゾチアン、テトラヒドロフラン−２−オン−３−イル、２,５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル、２−オキソ−３Ｈ−１,２,３,５−オキサチアジアゾール−４−イル、

【0143】

【化32】

【0144】

が含まれる。

【0145】

脂肪族基、芳香族基（炭素環およびヘテロアリール）、非芳香族複素環またはベンジル基上の適当な置換基には、例えば、電子求引性基、ハロゲン（塩化物イオン、臭化物イオン、フッ化物イオン、ヨー化物イオン）、アジド、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＣＯＮＲ^２４Ｒ^２５、−ＮＲ^２４Ｒ^２５、−ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^２４Ｒ^２５、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^２４Ｒ^２５、−ＳＯ_３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、グアニジノ、ウレイド、オキサロ、アミジノ、−Ｃ（＝ＮＲ^６０）ＮＲ^２１Ｒ^２２、＝ＮＲ^６０、−（Ｏ）_ｕ−（ＣＨ_２）_ｔ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２０、−（Ｏ）_ｕ−（ＣＨ_２）_ｔ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、−（Ｏ）_ｕ−（ＣＨ_２）_ｔ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^２１Ｒ^２２、−（Ｏ）_ｕ−（ＣＨ_２）_ｔ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^２０、−Ｑ−Ｈ、−Ｑ−（脂肪族基）、−Ｑ−（置換型脂肪族基）、−Ｑ−（アリール）、−Ｑ−（芳香族基）、−Ｑ−（置換型芳香族基）、−Ｑ−（ＣＨ_２）_ｐ−（置換型または非置換型芳香族基）（ここに、ｐは１−５の整数である）、−Ｑ−（非芳香族複素環基）または−Ｑ−（ＣＨ_２）_ｐ−（非芳香族複素環基）が含まれる。

【0146】

Ｒ^２０、Ｒ^２１またはＲ^２２は独立して−Ｈ、脂肪族基、置換型脂肪族基、芳香族基、置換型芳香族基、非芳香族複素環基、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−（脂肪族基）、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−（芳香族基）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−（非芳香族複素環基）であり、ここに、Ｒ^２１およびＲ^２２はそれらが結合した窒素原子と一緒になって、置換型または非置換型非芳香族複素環を形成し得る。

【0147】

Ｒ^６０は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、芳香族基または置換型芳香族基である。
ｔは０ないし約３の整数であって、メチレン基、−（ＣＨ_２）_ｔ−は、脂肪族基について本明細書に記載したものと同様にして置換されていても、または置換されていなくてもよい。
ｕは、０または１である。

【0148】

Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＯＳ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ^２３）−、−Ｃ（ＮＲ^２３）ＮＨＮＨ−、−ＮＨＮＨＣ（ＮＲ^２３）−、−ＮＲ^２４Ｃ（Ｏ）−または−ＮＲ^２４Ｓ（Ｏ）_２−である。

【0149】

Ｒ^２３は−Ｈ、脂肪族基、ベンジル基、アリール基または非芳香族複素環基である。
Ｒ^２４およびＲ^２５は独立して−Ｈ、−ＯＨ、脂肪族基、置換型脂肪族基、ベンジル基、アリール基、非芳香族複素環基であるか、あるいは、Ｒ^２４およびＲ^２５はそれらが結合した窒素原子と一緒になって、置換型または非置換型非芳香族複素環を形成し得る。

【0150】

また、置換型非芳香族複素環、ベンジル基または芳香族基は、置換基として、芳香族基、脂肪族または置換型脂肪族基を有し得る。非芳香族環（炭素環または複素環）または芳香族環（炭素環式芳香族またはヘテロアリール）がもう一つの環で置換される場合、該２つの環は縮合し得る。また、置換型脂肪族基は、置換基として、オキソ基、エポキシ基、非芳香族複素環、ベンジル基、置換型ベンジル基、芳香族基または置換型芳香族基を有し得る。また、置換型非芳香族複素環は、置換基として、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨまたは＝Ｎ（脂肪族、芳香族または置換型芳香族基）を有し得る。置換型脂肪族、置換型芳香族、置換型非芳香族複素環または置換型ベンジル基は、同一または異なっていてもよい１を超える置換基を有し得る。

【0151】

アシル基には、置換型および非置換型脂肪族カルボニル、芳香族カルボニル、脂肪族スルホニルおよび芳香族スルホニルが含まれる。
適当な電子求引性基には、例えば、アルキルイミン、アルキルスルホニル、カルボキサミド、カルボン酸のアルキルエステル、−ＣＨ＝ＮＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２およびハロゲンが含まれる。本明細書に図示する構造式において、それにより化学基もしくは部位が分子または化合物の残部に結合する単結合または二重結合は、以下の記号：

【0152】

【化33】

【0153】

によって示す。

【0154】

例えば、構造式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）における対応する記号は、三環系の中央の環が構造式（Ｉ）によって表される分子の残部に結合される二重結合を示す。

【0155】

「対象」とは、好ましくは、鳥類またはヒトのごとき哺乳動物であるが、獣医学的治療を必要とする動物、例えば、家庭内動物（イヌ、ネコ等）、農場動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ニワトリ、ブタ、ウマ等）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモット等）ともなり得る。

【0156】

化合物の「有効量」とは、異常な白血球の動員および／または活性化と関連した疾患に罹った対象において、受容体へのケモカインの結合によって媒介される１以上のプロセスの阻害を生じる量である。かかるプロセスの例には、白血球遊走、インテグリン活性化、細胞内遊離カルシウム濃度［Ｃａ^２＋］_ｉの一過性の上昇および前炎症メディエーターの顆粒放出が含まれる。あるいは、化合物の「有効量」は、異常な白血球の動員および／または活性化と関連した疾患に関連した症状の予防または減少を生じる量のごとき、所望の治療および／または予防効果を達成するのに十分な量である。

【0157】

個人に投与される化合物の量は、疾患のタイプおよび重篤度ならびに一般的な健康状態、年齢、性別、体重および薬物に対する耐性のごとき個人の特性に依存するであろう。また、それは、疾患の程度、重度およびタイプにも依存するであろう。当業者であれば、これらの因子および他の因子に依存して適当な用量を決定し得るであろう。典型的には、化合物の有効量は、成人につき１日当り約０.１ｍｇないし約１００ｍｇの範囲とし得る。好ましくは、用量は、１日当り約１ｍｇないし約１００ｍｇの範囲である。また、ケモカイン受容体機能のアンタゴニストは、１以上のさらなる治療剤、例えば、テオフィリン、β−アドレナリン作動性気管支拡張剤、コルチコステロイド、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、免疫抑制剤（例えば、サイクロスポリンＡ、ＦＫ−５０６、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン）、ホルモン（例えば、腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、サイトカイン（例えば、インターフェロン（例えば、ＩＦＮβ−１ａ、ＩＦＮβ−１ｂ）））等と組み合せて投与し得る。

【0158】

該化合物は、例えば、カプセル、懸濁剤または錠剤中にて経口的に、または非経口的投与を含むいずれの適当な経路によっても投与し得る。非経口投与には、例えば、筋肉内注射、静脈内注射、皮下注射または腹腔内注射によるごとき全身投与が含まれ得る。また、該化合物は、治療すべき疾患または症状に依存して、経口投与（例えば、食事）、経皮投与、局所投与、吸入（例えば、気管支内、鼻腔内、経口吸入または点鼻）による投与、または直腸投与し得る。経口投与または非経口投与は投与の好ましい様式である。

【0159】

該化合物は、ＨＩＶ感染、炎症疾患または上記の疾患を治療するための医薬組成物の一部として許容できる医薬上のまたは生理学上の担体と組み合せて個人に投与し得る。投与すべき化合物の処方は、選択した投与経路により変化するであろう（例えば、液剤、乳剤、カプセル剤）。適当な担体は、該化合物と相互作用しない不活性成分を含有し得る。Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,PAに記載されているごとき、標準的な医薬処方技術を使用し得る。非経口投与のための適当な担体には、例えば、滅菌水、生理的塩類溶液、静菌的塩類溶液（約０.９％のベンジルアルコールを含有する塩類溶液）、リン酸緩衝塩類溶液、ハンクス液、乳酸加リンゲル液等が含まれる。（硬質ゼラチンまたはシクロデキストランのコーティング中のごときに）組成物をカプセル化する方法は、当該技術分野において知られている（Bakerら,「Controlled Release of Biological Active Agents」,John Wiley and Sons,1986）。

【0160】

組成物中の有効成分（本発明の１またはそれを超える化合物）の量は、約０.１重量％ないし約９９.９重量％の範囲とし得る。好ましくは、有効成分の量は、約１０重量％ないし約９０重量％、または約２０重量％ないし約８０重量％である。ユニット用量調製物は、１ｍｇないし約１０００ｍｇの有効成分、好ましくは約１０ｍｇないし約１００ｍｇの有効成分を含有し得る。望ましい場合には、組成物は、テオフィリン、β−アドレナリン作動性気管支拡張剤、コルチコイド、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、免疫抑制剤（例えば、サイクロスポリンＡ、ＦＫ−５０６、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン）、ホルモン（例えば、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、サイトカイン（例えば、インターフェロン（例えば、ＩＦＮβ−１ａ、ＩＦＮβ−１ｂ））等のごとき他の混合してもそれぞれの作用に影響を及ぼさない治療剤も含み得る。

【0161】

１つの具体例において、医薬組成物には、本発明の化合物の（Ｓ）−エナンチオマー（例えば、構造式（ＸＩＩＩ）の化合物）および生理学上許容される担体または賦形剤が含まれる。例えば、１つの具体例において、組成物には、（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−１−｛３−[７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ[ａ，ｄ]シクロヘプテン−５−イリデン]−プロピル｝−３,３−ジメチル−ピペリジン−４−オールおよび生理学上許容される担体または賦形剤が含まれる。ある種の具体例において、医薬組成物には、本発明の化合物の（Ｓ）−エナンチオマー（例えば、構造式（ＸＩＩＩ）の化合物）が含まれ、対応する（Ｒ）−エナンチオマーは実質的に含まれない（少なくとも約９８％または少なくとも約９９％エナンチオマー過剰な（Ｓ）−エナンチオマーが含まれる）。もう１つの具体例において、組成物には、本発明の化合物の（Ｓ）−エナンチオマー（例えば、構造式（ＸＩＩ）の化合物、対応する（Ｒ）−エナンチオマーおよび生理学上許容される担体または賦形剤が含まれる。より詳細な具体例において、組成物には、構造式（ＸＩＩ）のラセミ化合物、例えば、ラセミ体４−（４−クロロフェニル）−１−｛３−[７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ[ａ，ｄ]シクロヘプテン−５−イリデン]−プロピル｝−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−オールが含まれる。他の具体例において、組成物中の（Ｓ）−エナンチオマー：（Ｒ）−エナンチオマーの比（ｗ／ｗ）は、少なくとも約２：１または約５：１または約１０：１または約２０：１または約５０：１である。

【0162】

本発明の化合物の活性は、受容体結合アッセイおよび走化性アッセイのごとき適当なアッセイを用いて評価し得る。例えば、実施例セクションにおいて記載するごとく、ＲＡＮＴＥＳおよびＭＩＰ−１α結合の低分子アンタゴニストが、白血球走化性モデルとして、ＲＡＮＴＥＳおよびＭＩＰ−１αに応答して、ＲＡＮＴＥＳを結合し、走化するＴＨＰ−１細胞を利用して同定されている。特に、ＴＨＰ−１細胞膜に結合する^１２５Ｉ−ＲＡＮＴＥＳおよび^１２５Ｉ−ＭＩＰ−１αをモニターするハイスループット受容体結合アッセイを用いて、ＲＡＮＴＥＳおよびＭＩＰ−１αの結合をブロックする低分子アンタゴニストを同定した。また、本発明の化合物は、走化性、インテグリン活性化および顆粒メディエーター放出のごときその受容体へのケモカインの結合によってトリガーされた活性化工程を阻害するその能力により確認し得る。また、それらは、ＲＡＮＴＥＳおよびＭＩＰ−１α媒介のＨＬ−６０、Ｔ細胞、末梢血単核球細胞、および好酸球の走化性応答をブロックするその能力によって同定し得る。

【0163】

本明細書に開示した化合物は、図１−５および７に示された反応図式に従って調製し得る。該反応図式を、以下により詳細に記載する。

【0164】

図１は、構造式（Ｉ）によって表される化合物の調製を示す。Ｌ^１はＰＰｈ_３Ｃｌ、ＰＰｈ_３Ｂｒ、ＰＰｈ_３Ｉまたは（ＥｔＯ）_２Ｐ（Ｏ）であり、Ｌ^２はハロゲン、ｐ−トルエンスルホネート、メシレート、アルコキシおよびフェノキシのごとき適当な脱離基であり；Ｐｇはテトラヒドロピラニルのごとき適当な保護基であって；他の記号は前記定義に同じである。

【0165】

図１の工程１において、ウィティッヒ反応は、５分間ないし７２時間、０℃から溶媒の還流温度までの温度にて、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）のごとき塩基の存在下にて、エーテルまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のごとき溶媒中で行う。図１中の式ＩＩによって表わされる化合物は、出典明示してその全ての教示を本明細書の一部とみなすＪＰ６１／１５２６７３、米国特許第５０８９４９６号、ＷＯ８９／１０３６９、ＷＯ９２／２０６８１およびＷＯ９３／０２０８１に開示された方法によって調製し得る。

【0166】

図１の工程２において、脱保護は、５分間ないし７２時間、室温ないし用いる溶媒についての還流温度にて、メタノールのごとき溶媒中で酸を用いて行う。別法として、図１中の式Ｖによって表わされる化合物は、中間体を単離することなく工程１から直接的に調製し得る。工程１に記載された反応の仕上処理の後に得られた反応混合物は、該溶媒に溶解でき、酸と反応し得る。

【0167】

図１の工程３において、ヒドロキシ基は、公知の方法によって脱離基に変換し得る。図１中の式ＶＩによって表わされる化合物は、J. Med. Chem.,1992(35) 2074-2084およびＪＰ ６１／１５２６７３に開示された方法によって調製し得る。

【0168】

図１の工程４において、アルキル化反応は、５分間ないし７２時間、室温から用いる溶媒についての還流温度までの温度にて、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムのごとき塩基およびアルカリ金属ヨウ化物のごとき触媒の存在下、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のごとき溶媒中で行う。

【0169】

図２は、化合物（ＶＩ−ｂ）によって表される化合物の調製を示す。図２の工程１において、グリニャール反応は、５分間ないし７２時間、０℃から用いる溶媒についての還流温度までの温度にて、エーテルまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のごとき溶媒中で行い得る。化合物ＶＩＩは、商業的に入手可能である。

【0170】

図２の工程２において、臭素化は、５分間ないし７２時間、室温ないし用いる溶媒についての還流温度にて、酢酸、ジクロロメタンまたはジクロロエタンのごとき溶媒中、臭化水素酸、ブロモトリメチルシランまたは三臭化ホウ素−硫化メチル錯体のごとき臭素化剤で行うことができる。

【0171】

図３は、構造式（Ｉ）で表される化合物の調製を示す。図３において、還元的アミノ化は、５分間ないし７２時間、室温ないし用いる溶媒についての還流温度にて、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタンまたはジクロロエタンのごとき溶媒中、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、アセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素ナトリウムのごとき還元剤で行い得る。

【0172】

図４は、構造式（Ｉ）によって表される化合物の調製を示し、ここに、Ｚは構造式（ＩＩＩ）によって表され、Ｚ中の環Ａおよび／または環ＢはＲ^４０で置換されている。図４において、アルキル化反応は、５分間ないし７２時間、室温ないし用いる溶媒についての還流温度にて、炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムのごとき塩基およびアルカリ金属ヨウ化物のごとき触媒の存在下にて、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、トルエン、テトラヒドロン（ＴＨＦ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のごとき溶媒中で行い得る。

【0173】

図５は、構造式（Ｉ）によって表される化合物の調製を示す模式図であり、ここに、Ｚは構造式（ＩＩＩ）によって表され、Ｚ中の環Ａおよび／または環Ｂは、−（Ｏ）_ｕ−（ＣＨ_２）_ｔ−ＣＯＯＲ^２０、−（Ｏ）_ｕ−（ＣＨ_２）_ｔ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、−（Ｏ）_ｕ−（ＣＨ_２）_ｔ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^２１Ｒ^２２または−（Ｏ）_ｕ−（ＣＨ_２）_ｔ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^２０で置換されている。図５において、加水分解反応は、５分間ないし７２時間、室温ないし用いる溶媒についての還流温度にて、アルカリ金属水酸化物水溶液およびメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンのごとき溶媒の混合物中で行い得る。アシル化反応は、５分間ないし７２時間、０ないし１００℃の温度にて（必要な場合には）ピリジンまたはトリエチルアミンのごとき塩基の存在下、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）または塩化メチレンのごとき溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）または（１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＤＥＣ）を用いて行い得る。

【0174】

図７は、Ｚが構造式（ＩＩＩ）によって表され、Ｚ中の環Ａまたは環ＢがＲ^４０で置換された構造式（Ｉ）によって表される化合物の調製を示す。Ｌ^４は、ハロゲンまたはトリフルオロメチルスルホナートのごとき適当な脱離基である。図７において、Stilleカップリング、Suzukiカップリング、Heck反応のごときパラジウムカップリング反応または一酸化炭素を用いるカルボキシル化は、５分間ないし７２時間、室温ないし用いる溶媒についての還流温度にて、（必要な場合には）トリフェニルホスフィン、１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリエチルアミン、重炭酸ナトリウム、テトラエチルアンモニウムクロリドまたは塩化リチウムのごとき添加剤の存在下、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１,４−ジオキサン、トルエン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のごとき溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム塩化物、および酢酸パラジウムのごときパラジウム触媒を用いて行い得る。

【0175】

図１０Ｃは、Ｚが構造式（ＩＩＩ）によって表され、Ｚ中の環Ａまたは環ＢがＲ^４０で置換された構造式（Ｉ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）によって表される化合物の調製についての３つの手法を示す。図１０Ｃにおいて、Ｒ^４０は、−（Ｏ）_ｕ−（ＣＨ_２）_ｔ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^２１Ｒ^２２によって表され、ｕは１、ｔは０である。図１０Ｃにおいて、フェノールを含む化合物は、約５分間ないし約７２時間の期間、０℃ないし還流温度にて、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのごとき溶媒中で、水酸化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムのごとき塩基の存在下にて、塩化カルバモイル（方法Ａ）、イソシアネート（方法Ｂ）またはアシルイミダゾール（方法Ｃ）のごとき炭酸塩同等物と反応し得る。

【0176】

Ｚが構造式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）によって表され、ここに、Ｘが−ＣＯ−ＮＲ_ｃ−であって、Ｒ_ｃが−（ＣＨ_２）_Ｓ−ＣＯＯＲ^３０、−（ＣＨ_２）_Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^３１Ｒ^３２または−（ＣＨ_２）_Ｓ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^３０である構造式（Ｉ）によって表される化合物は、図１〜５および７に示す反応図式の適当な変法によって調製し得る。一つの変法は、Ｘが−ＣＯ−ＮＨ−である図１に示す出発物質を利用する。ついで、該アミドを、前記のアルキル化手法を用いて、Ｌ^３が適当な脱離基であるＬ^３−（ＣＨ_２）_Ｓ−ＣＯＯＲ^３０を用いてアルキル化する。残りの合成は、図１〜５および７に記載したものと同様である。

【0177】

図１２は、式（ＶＩ−ｃ）の化合物の調製を示す。フリーデル−クラフツのアシル化は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ニトロベンゼンまたは二硫化炭素のごとき溶媒中、三塩化アルミニウムまたは四塩化チタンのごときルイス酸の存在下にて、酸塩化物を用いて行い得る。アシル化反応は、ほぼ室温ないし選択した溶媒の還流温度の温度にて、約５分間ないし約７２時間行い得る。

【0178】

図１３は、式（ＶＩ−ｅ）の化合物の調製を示す。図１３の工程１において、クロロスルホニル化は、約０℃ないし約６０℃の温度にて、約５分間ないし約７２時間の期間、ジクロロメタンのごとき溶媒中または溶媒不存在下にてクロロスルホン酸を用いて行い得る。図１２の工程２において、カップリング反応は、ジクロロメタン、アセトン、エタノール、ＴＨＦまたはＤＭＦのごとき溶媒中、トリエチルアミンのごとき塩基の存在下にてアミンを用いて行い得る。該反応は、ほぼ室温ないし選択した溶媒の還流温度の温度にて、約５分間ないし約７２時間の期間行い得る。

【0179】

図１〜５、７、１２および１３は、環ＡおよびＢがフェニル環である化合物の調製を示すが、環ＡおよびＢについてヘテロアリール基を有する類似化合物は、対応する位置にヘテロアリール基を有する出発物質を用いることによって調製し得る。これらの出発物質は、ＪＰ６１／１５２６７３、米国特許第５０８９４９６号、ＷＯ８９／１０３６９、ＷＯ９２／２０６８１およびＷＯ９３／０２０８１に開示された方法に従って調製し得る。
本発明を以下の実施例によって説明するが、如何なる場合においても本発明をそれらに限定することを意図するものではない。

【実施例】

【0180】

実施例１
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の５−（３−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン（ＪＰ４８−０３００６４に記述されている）（２００ｍｇ）の溶液に、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン（２３０ｍｇ）、炭酸カリウム（３６０ｍｇ）、およびヨウ化カリウム（５０ｍｇ）を添加した。混合物を７０℃にて２４時間攪拌した。水および酢酸エチルを反応混合物に添加し、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。溶媒を減圧下にて留去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して表題化合物（２５０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.65-2.11(5H,m),2.32-3.10(8H,m),3.22-3.67(4H,m),5.87(1H,t),7.03-7.44(12H,m).
MS m/z: 444(M+1).

【0181】

実施例２
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、５−（３−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンの代わりに１１−（３−ブロモプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピンを用いる以外は実施例１の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.61-2.16(5H,m),2.37-2.80(8H,m),5.22(2H,brs),5.70(0.6x1H,t),6.03(0.4x1H,t),6.73-6.90(2H,m),7.09-7.45(10H,m).
MS m/z: 446(M+1).

【0182】

実施例３
ケモカイン結合のための膜調製および結合アッセイ
膜はＴＨＰ−１細胞（ＡＴＣＣ ＃ＴＩＢ２０２）より調製した。細胞を遠心により回収し、ＰＢＳ（リン酸緩衝塩類溶液）にて２回洗浄し、細胞ペレットを−７０〜−８５℃にて凍結した。凍結したペレットを、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタン−スルホン酸）ｐＨ７．５、２ｍＭ ＥＤＴＡ（エチレンジアミンテトラ酢酸）、各５μｇ／ｍｌのアプロチニン、ロイペプチンおよびチモスタチン（プロテアーゼインヒビター）、および１００μｇ／ｍｌ ＰＭＳＦ（フッ化フェニルメタンスルホニル−プロテアーゼインヒビターも）からなる氷冷溶解緩衝液中に、１〜５×１０^７細胞／ｍｌの濃度で融解した。この手法により細胞溶解物を得た。懸濁液をよく混合し、すべての凍結細胞ペレットを再懸濁した。核および細胞のデブリを４００×ｇ、４℃、１０分間の遠心によって除去した。上清を新鮮なチューブに移し、膜断片を２５，０００×ｇ、４℃、３０分間の遠心によって収集した。上清を吸引し、ペレットを１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、３００ｍＭ スクロース、各１μｇ／ｍｌ アプロチニン、ロイペプチンおよびチモスタチン、および１０μｇ／ｍｌ ＰＭＳＦからなる凍結緩衝液（およそ０．１ｍｌ／各１０^８細胞）中に再懸濁した。すべての塊をミニホモジナイザーを用いて再溶解し、全タンパク質濃度をタンパク質アッセイキット（Bio-Rad,Hercules,A,カタログ番号500-0002）を用いて測定した。ついで、膜溶液を小分けし、必要になるまで−７０〜−８５℃にて凍結した。

【0183】

結合アッセイは、上記した膜を使用した。膜タンパク質（２〜２０μｇ全膜タンパク質）を、非標識競合物質（ＰＡＮＴＥＳまたはＭＩＰ−１α）または種々の濃度の化合物と一緒にまたはそれらを含ませずに０．１〜０．２ｎＭ ^１２５Ｉ−標識ＰＡＮＴＥＳまたはＭＩＰ−１αとともにインキュベートした。結合反応は、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．２、１ｍＭ ＣａＣｌ_２、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、および０．５％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）からなる６０〜１００μｌの結合緩衝液中で、室温にて６０分間行った。結合反応は、０．３％のポリエチレンイミンに予め浸漬したガラスファイバーフィルター（ＧＦ／ＢまたはＧＦ／Ｃ、Packard）を通す急速濾過によって膜を回収することによって終了した。フィルターを、０．５Ｍ ＮａＣｌを含むほぼ６００μｌの結合緩衝液で濯ぎ、乾燥させ、結合した放射活性量をTopcountベータ−プレートカウンターでシンチレーション計数することによって測定した。

【0184】

試験化合物の活性は、ＩＣ_５０値、またはリガンドとして^１２５Ｉ−ＲＡＮＴＥＳまたは^１２５Ｉ−ＭＩＰ−１α、およびＴＨＰ−１細胞膜を使用した受容体結合アッセイにおける特異的結合の５０％阻害に必要なインヒビター濃度として下記の表で報告する。特異的結合は（総結合）−（非特異的結合）として定義され；非特異的結合は、過剰量の非標識ＲＡＮＴＥＳまたはＭＩＰ−１α存在下でもなお検出されるｃｐｍの値である。

【0185】

【表1】

【0186】

【表2】

【0187】

【表3】

【0188】

【表4】

【0189】

実施例８
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
工程１
１１−（３−ブロモプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピンは、５，１１−ジヒドロ−７−メトキシピリド［２，３−ｃ］［１］ベンゾオキセピン−５−オンの代わりに６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１−オンを用いる以外は実施例４５、工程１および２の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 2.50-2.64(2H,m),3.36-3.47(3H,m),4.99(1H,d),5.94(1H,t),6.98-7.31(8H,m).

【0190】

工程２
表題化合物は、５−（３−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンの代わりに工程１の生成物を用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.65-1.80(3H,m),1.95-2.70(10H,m),3.35(1H,d),4.98(1H,d),5.96(1H,t),7.09-7.43(12H,m).
MS m/z: 462(M+1).

【0191】

実施例１２
１−［３−（５−ベンジル−６，１１−ジヒドロ−６−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−４−オール
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒドロ−６−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール塩酸塩（実施例３９）（３００ｍｇ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中の６０％、２００ｍｇ）、臭化ベンジル（０．１５ｍｌ）を添加し、混合物を室温にて１時間攪拌した。水および酢酸エチルを反応混合物に添加し、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下にて留去した。残渣を、酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して表題化合物（１８０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.62-1.67(2H,m),1.99-2.20(3H,m),2.33-2.65(8H,m),5.10(1H,d),5.75(1H,d),5.94(1H,t),7.11-7.42(16H,m),7.91(1H,dd).
MS m/z: 549(M+1).

【0192】

実施例１７
１−［３−（５−カルボキシメチル−６，１１−ジヒドロ−６−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−４−オール
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒドロ−５−エトキシカルボニルメチル−６−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール（実施例１８）（１．０ｇ）を、ジエチルエーテル中の１Ｍ 塩酸に溶解し、室温にて２４時間攪拌した。水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを反応混合物に添加し、水層を分離し、希塩酸にて中和した。沈殿物を濾過して表題化合物（２５０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 1.44-1.61(2H,m),2.07-2.17(1H,m),2.35-3.01(9H,m),4.28(1H,d),4.59(1H,d),5.83(1H,t),7.18-7.71(12H,m).
MS m/z: 517(M+1).

【0193】

実施例１８
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒドロ−５−エトキシカルボニルメチル−６−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、５−（３−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンの代わりに１１−（３−ブロモプロピリデン）−５−エトキシカルボニルメチル−６−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンを用いる以外は実施例１の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.30(3H,t),1.64-1.69(2H,m),1.97-2.10(3H,m),2.38-2.71(8H,m),4.27(2H,q),4.32(1H,d),4.84(1H,d),5.88(1H,t),7.16-7.45(11H,m),7.88(1H,dd).
MS m/z: 545(M+1).

【0194】

実施例１９
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、５−（３−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンの代わりに１１−（３−ブロモプロピリデン）−５−メチル−６−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンを用いる以外は実施例１の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.58-2.06(5H,m),2.39-2.75(8H,m),3.53(3H,s),5.84(1H,t),7.10-7.44(11H,m),7.85-7.89(1H,m).
MS m/z: 473(M+1).

【0195】

実施例２１
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、５−（３−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンの代わりに５−（３−ブロモプロピリデン）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンを用いる以外は実施例１の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.58-1.63(2H,m),2.00-2.05(2H,m),2.26-2.46(6H,m),2.62-2.66(2H,m),5.55(1H,t),6.85(2H,s),7.24-7.40(12H,m).
MS m/z: 442(M+1).

【0196】

実施例２２
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒドロ−２−メトキシカルボニルジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、５−（３−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンの代わりに１１−（３−ブロモプロピリデン）−６，１１−ジヒドロ−２−メトキシ−カルボニルジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピンを用いる以外は実施例１の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.65-1.70(2H,m),2.01-2.13(3H,m),2.41-2.80(7H,m),3.85(3H,s),5.40(2H,brs),5.73(0.6x1H,t),6.09(0.4x1H,t),6.76(0.6x1H,d),6.82(0.4x1H,d),7.21-7.43(8H,m),7.73(1H,dd),7.87(0.6x1H,d),7.97(0.4x1H,d).
MS m/z: 504(M+1).

【0197】

実施例２３
１−［３−（２−ブトキシカルボニル−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、５−（３−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンの代わりに１１−（３−ブロモプロピリデン）−２−ブトキシ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピンを用いる以外は実施例１の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.96(3H,t),1.53(2H,q),1.70-1.77(3H,m),2.02-2.14(3H,m),2.39-2.78(5H,m),4.27(2H,t),5.27(2H,brs),5.75(0.8x1H,t),6.10(0.2x1H,t),6.78(1H,d),7.27-7.43(8H,m),7.76(1H,dd),7.89(0.8x1H,d),7.98(0.2x1H,d).
MS m/z: 546(M+1).

【0198】

実施例２４
１−［３−（２−カルボキシル−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
エタノール（３ｍｌ）中の４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒドロ−２−メトキシカルボニルジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール（実施例２２）（１００ｍｇ）の溶液に、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍｌ）を添加し、混合物を１２時間加熱還流した。溶媒を減圧下にて留去した。水および酢酸エチルを反応混合物に添加し、水層を分離し、希塩酸で中和した。沈殿物を濾過して表題化合物（８０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(CD₃OD) δ: 1.73-1.79(2H,m),2.14-2.19(2H,m),2.80-2.93(3H,m),3.02-3.11(3H,m),3.24-3.29(2H,m),5.25(2H,brs),5.61(0.7x1H,t),6.05(0.3x1H,t),6.72(1H,d),7.22-7.40(8H,m),7.52-7.65(1H,m),7.75(0.7x1H,d),7.80(0.3x1H,d).
MS m/z: 490(M+1).

【0199】

実施例２５
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒドロ−２−ジメチルアミノカルボニルジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、５−（３−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンの代わりに１１−（３−ブロモプロピリデン）−２−ジメチルアミノカルボニル−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピンを用いる以外は実施例１の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.62-1.67(2H,m),2.00-2.12(2H,m),2.37-2.47(8H,m),2.89(6H,s),5.25(2H,brs),5.68(0.7x1H,t),6.03(0.3x1H,t),6.71(0.3x1H,d),6.78(0.7x1H,d),7.13-7.40(10H,m).
MS m/z: 517(M+1).

【0200】

実施例２６
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒドロ−２−ヒドロキシメチルジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
ＴＨＦ（８ｍｌ）中の（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒドロメトキシカルボニルジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール（１１０ｍｇ）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（１．０Ｍ、０．４２ｍｌ）を０℃にて滴下し、混合物を室温にて１時間攪拌した。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）を反応混合物に添加し、３０分間攪拌し、ついで酢酸エチルおよびブラインを混合物に添加した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した。残渣を、ジクロロメタン−メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して表題化合物（９０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.61-1.66(2H,m),1.98-2.03(2H,m),2.39-2.48(3H,m),2.57-2.79(6H,m),4.52(2H,s),5.20(2H,brs),5.66(0.8x1H,t),6.01(0.2x1H,t),6.67(0.2x1H,d),6.79(0.8x1H,d),7.06(1H,dd),7.15-7.37(9H,m).
MS m/z: 476(M+1).

【0201】

実施例２７
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒドロ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチルジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
ＴＨＦ（６ｍｌ）中の４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒドロ−２−メトキシカルボニルジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール（６０ｍｇ）の溶液に、塩化メチルマグネシウム（３．０Ｍ、０．１６ｍｌ）を０℃にて滴下し、混合物を室温にて２時間攪拌し、反応混合物を飽和アンモニウム水溶液によってクエンチし、ついで酢酸エチルおよび水を混合物に添加した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下にて留去した。残渣を、酢酸エチル−メタノール（９５：５）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して表題化合物（２０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.54(0.7x6H,s),1.62(0.3x6H,s),1.63-1.70(2H,m),2.03-2.10(3H,m),2.38-2.49(3H,m),2.62-2.82(4H,m),5.17(2H,brs),5.68(0.7x1H,t),6.05(0.3x1H,t),6.75(0.3x1H,d),6.83(0.7x1H,d),7.18-7.43(10H,m).
MS m/z: 504(M+1).

【0202】

実施例２８
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（２−シアノ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、５−（３−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンの代わりに１１−（３−ブロモプロピリデン）−２−シアノ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピンを用いる以外は実施例１の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.67-1.72(2H,m),2.02-2.13(2H,m),2.37-2.77(8H,m),5.35(2H,brs),5.75(0.7x1H,t),6.07(0.3x1H,t),6.78(0.3x1H,d),6.82(0.7x1H,d),7.25-7.51(10H,m).
MS m/z: 471(M+1).

【0203】

実施例２９
１−「３−（２−アミノメチル−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（２−シアノ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール（３８０ｍｇ）の溶液に、ラネーニッケル（水中の５０％スラリー、６０ｍｇ）を添加し、混合物を１５ｐｓｉにて２時間水素化した。混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で留去した。残渣をジクロロメタン−メタノール−アンモニウム水溶液（９５：５：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して表題化合物（１３０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.76-1.94(3H,m),2.18-2.34(2H,m),2.85-3.10(8H,m),3.88(2H,s),5.30(2H,brs),5.59(1H,t),6.78(1H,d),7.13-7.40(10H,m).
MS m/z: 475(M+1).

【0204】

実施例３０
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒドロ−２−ニトロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、５−（３−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンの代わりに１１−（３−ブロモプロピリデン）−６，１１−ジヒドロ−２−ニトロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピンを用いる以外は実施例１の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.62-1.67(2H,m),1.80-2.12(3H,m),2.28-2.78(8H,m),5.05(0.3x2H,brs),5.40(0.7x2H,brs),5.90(0.7x1H,t),6.17(0.3x1H,t),6.82(0.3x1H,d),6.92(0.7x1H),7.28-7.41(8H,m),7.82(1H,dd),8.15(0.7x1H,d),8.22(0.3x1H,d).
MS m/z: 491(M+1).

【0205】

実施例３１
１−［３−（２−アミノ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中の４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒドロ−２−ニトロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール（１２０ｍｇ）の溶液に、塩化スズ（ＩＩ）（１９０ｍｇ）を添加し、混合物を１時間加熱還流した。溶媒を減圧下にて留去した。残渣に酢酸エチルおよびナトリウム水溶液を添加して中和した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下にて留去した。残渣をジクロロメタン−メタノール（９５：５）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して表題化合物（７０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 1.54-1.60(2H,m),1.85-2.00(2H,m),2.30-2.80(8H,m),3.88(2H,s). 5.07(2H,brs),5.66(1H,t),6.41-6.46(2H,m),6.59(1H,d),7.24-7.49(8H,m).
MS m/z: 461(M+1).

【0206】

実施例３２
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒドロ−２−ヒドロキシジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
工程１
１１−（３−ブロモプロピリデン）−６，１１−ジヒドロ−２−ヒドロキシジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピンは、５，１１−ジヒドロ−７−メトキシピリド［２，３−ｃ］［１］ベンゾオキセピン−５−オンの代わりに６，１１−ジヒドロ−２−ヒドロキシジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−オンを用いる以外は実施例４５、工程１および２の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 2.69(2H,q),3.39(2H,t),5.20(2H,brs),5.92(1H,t),6.50-6.81(4H,m),7.17-7.37(4H,m).

【0207】

工程２
表題化合物は、５−（３−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンの代わりに工程１の生成物を用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.60-1.75(3H,m),1.95-2.10(2H,m),2.35-2.80(8H,m),5.10(2H,brs),5.93(1H,t),6.56(2H,brs),6.71(1H,brs),7.11-7.35(8H,m).
MS m/z: 462(M+1).

【0208】

実施例３３
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒドロ−２−メトキシジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
工程１
１１−（３−ブロモプロピリデン）−６，１１−ジヒドロ−２−メトキシジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピンは、５，１１−ジヒドロ−７−メトキシピリド［２，３−ｃ］［１］ベンゾオキセピン−５−オンの代わりに６，１１−ジヒドロ−２−メトキシジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−オンを用いる以外は実施例４５、工程１および２の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 2.74(2H,q),3.43(2H,t),3.77(3H,s),5.10(2H,brs),6.02(1H,t),6.70-6.83(3H,m),7.21-7.38(4H,m).

【0209】

工程２
表題化合物は、５−（３−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンの代わりに工程１の生成物を用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.59-1.65(2H,m),1.95-2.66(11H,m),3.75(3H,s),5.10(2H,brs),6.03(1H,t),6.69(2H,brs),6.82(1H,brs),7.20-7.40(8H,m).
MS m/z: 476(M+1).

【0210】

実施例３４
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒドロ−２−エトキシジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒドロ−２−ヒドロキシジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール（実施例３２）（２００ｍｇ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中の６０％、２５ｍｇ）、ヨウ化エチル（０．０５２ｍｌ）を添加し、混合物を室温にて１時間攪拌した。水および酢酸エチルを反応混合物に添加し、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下にて留去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して表題化合物（１７０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.37(3H,t),1.60-1.65(2H,m),1.95-2.08(3H,m),2.28-75(8H,m),3.96(2H,q),5.15(2H,brs),6.02(1H,t),6.68(2H,brs),6.82(1H,brs),7.19-7.42(8H,m).
MS m/z: 490(M+1).

【0211】

実施例３５
１−［３−（３−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
工程１
３−ブロモ−１１−（３−ブロモプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピンは、５，１１−ジヒドロ−７−メトキシピリド［２，３−ｃ］［１］ベンゾオキセピン−５−オンの代わりに３−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−オンを用いる以外は実施例４５、工程１および２の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 2.74(2H,q),3.43(2H,t),3.77(3H,s),5.10(2H,brs),6.02(1H,t),6.70-6.83(3H,m),7.21-7.38(4H,m).

【0212】

工程２
表題化合物は、５−（３−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンの代わりに工程１の生成物を用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.63-1.70(3H,m),1.96-2.10(2H,m),2.32-2.69(8H,m),5.20(2H,brs),6.00(1H,t),6.92-7.00(2H,m),7.11-7.14(1H,m),7.24-7.42(8H,m).
MS m/z: 524,526(M+1)

【0213】

実施例３６
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］−４−メトキシピペリジン
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒドロ−２−メトキシジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール（実施例２）（４００ｍｇ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％、５０ｍｇ）、ヨウ化メチル（０．０７ｍｌ）を添加し、この混合物を室温にて１時間攪拌した。水および酢酸エチルを反応混合物に添加し、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下にて留去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して表題化合物（１００ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.90-2.04(4H,m),2.34-2.62(8H,m),2.93(3H,s),5.25(2H,brs),6.04(1H,t),6.75-6.91(3H,m),7.09-7.37(9H,m).
MS m/z: 460(M+1).

【0214】

実施例３７
４−アセトキシ−４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒドロ−２−メトキシジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール（実施例２）（２００ｍｇ）の溶液に、塩化アセチル（０．０６ｍｌ）、トリエチルアミン（０．１９ｍｌ）を添加し、混合物を室温にて１時間攪拌した。重炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルを反応混合物に添加し、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下にて留去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン（１：４）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して表題化合物（１９０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.98-2.85(12H,m),2.02(3H,s),2.93(3H,s),5.23(2H,brs),6.01(1H,t),6.73-6.90(3H,m),7.11-7.40(9H,m).
MS m/z: 488(M+1).

【0215】

実施例３８
１−［３−（８−ブロモ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾオキセピン−１０−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−（４−クロロフェニル）−４−オール
工程１
８−ブロモ−１０−（３−ブロモプロピリデン）−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾオキセピンは、５，１１−ジヒドロ−７−メトキシピリド［２，３−ｃ］［１］ベンゾオキセピン−５−オンの代わりに４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾオキセピン−１０−オンを用いる以外は実施例４５、工程１および２の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 2.84(2H,q),3.45(2H,t),5.10(2H,s),6.11(1H,t),6.65(1H,d),7.03-7.08(2H,m),7.38-7.43(2H,m).

【0216】

工程２
表題化合物は、５−（３−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンの代わりに工程１の生成物を用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.66-1.75(3H,m),2.03-2.16(2H,m),2.40-2.86(8H,m),5.09(0.7x2H,s),5.14(0.3x2H,s),5.90(0.3x1H,t),6.10(0.7x1H,t),6.64(0.7x1H,d),6.75(0.3x1H,d),6.90(0.3x1H,d),7.03-7.09(2H,m),7.21-7.45(6H,m).
MS m/z: 532(M+1).

【0217】

実施例３９
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒドロ−６−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
工程１
１１−（３−ブロモプロピリデン）−６，１１−ジヒドロ−６−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンは、５，１１−ジヒドロ−７−メトキシピリド［２，３−ｃ］［１］ベンゾオキセピン−５−オンの代わりに６，１１−ジヒドロ−６−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−６，１１−ジオンを用いる以外は実施例４５、工程１および２の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 2.70-2.92(2H,m),3.45(2H,t),5.92(1H,t),7.08-7.58(7H,m),8.05(1H,dd),9.00(1H,brs).

【0218】

工程２
表題化合物は、５−（３−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンの代わりに工程１の生成物を用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.61-1.66(2H,m),1.97-2.20(3H,m),2.35-2.68(8H,m),5.80(1H,t),7.03-7.53(11H,m),8.02(1H,dd),9.27(1H,brs).
MS m/z: 459(M+1).

【0219】

実施例４０
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒドロ−５−エチル−６−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、臭化ベンジルの代わりにヨウ化エチルを用いる以外は実施例１２の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.19-1.28(3H,m),1.63-1.69(2H,m),1.99-2.16(3H,m),2.37-2.70(8H,m),3.77-3.85(1H,m),4.40-4.48(1H,m),5.85(1H,t),7.12-7.45(11H,m),7.85(1H,dd).
MS m/z: 487(M+1).

【0220】

実施例４１
１−［３−（５−ｎ−ブチル−６，１１−ジヒドロ−６−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−４−オール
表題化合物は、臭化ベンジルの代わりにヨウ化ｎ−ブチルを用いる以外は実施例１２の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.90-0.98(3H,m),1.25-2.20(9H,m),2.40-2.87(8H,m),3.62-3.72(1H,m),4.52-4.64(1H,m),5.85(1H,t),7.16-7.45(11H,m),7.88(1H,dd).
MS m/z: 515(M+1).

【0221】

実施例４２
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒドロ−５−（３−ヒドロキシプロピル）−６−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
ＤＭＦ（８ｍｌ）中の４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒドロ−６−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール塩酸塩（実施例３９）（５００ｍｇ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中の６０％、２００ｍｇ）、２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．５ｍｌ）を添加し、混合物を６時間室温にて攪拌した。水および酢酸エチルを反応混合物に添加し、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下にて留去した。残渣をジエチルエーテル中の１Ｍ 塩酸に溶解し、室温にて１時間攪拌した。重炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルを反応混合物に添加し、有機層を分離し、飽和塩化水素水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下にて留去した。残渣を酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して表題化合物（２５０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.25-2.87(15H,m),3.51-3.56(2H,m),3.76-3.82(1H,m),4.81-4.87(1H,m),5.86(1H,t),7.16-7.45(11H,m),7.82(1H,dd).
MS m/z: 517(M+1).

【0222】

実施例４３
１−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−６，１１−ジヒドロ−６−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−４−オール
表題化合物は、臭化ベンジルの代わりにブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いる以外は実施例１２の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.50(9H,s),1.65-1.70(2H,m),1.95-2.10(3H,m),2.42-2.75(8H,m),4.24(1H,d),4.75(1H,d),5.88(1H,t),7.16-7.46(11H,m),7.90(1H,dd).
MS m/z: 573(M+1).

【0223】

実施例４４
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−ヒドロキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
工程１
ジクロロエタン（１００ｍｌ）中の実施例４５、工程１の生成物（４．３ｇ）の溶液に、三臭化ホウ素−硫化メチル錯体（１９．３ｇ）を添加し、混合物を３時間加熱還流した。水および酢酸エチルを反応混合物に添加し、希釈ＮａＯＨ溶液で中和した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下にて留去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン（１：２）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して５−（３−ブロモプロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−７−ヒドロキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン（３．２ｇ）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 2.72(2H,q),3.45(2H,t),5.28(2H,brs),6.03(1H,t),6.66-6.80(3H,m),7.26(1H,dd),7.58(1H,dd),8.51(1H,dd).

【0224】

工程２
表題化合物は、５−（３−ブロモプロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾキセピノ［２，３−ｂ］ピリミジンの代わりに工程１の生成物を用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 1.46-1.51(2H,m),1.74-1.85(2H,m),2.29-2.51(8H,m),5.15(2H,brs),6.07(1H,t),6.61-6.70(3H,m),7.33-7.48(5H,m),7.73(1H,dd),8.47(1H,dd),9.06(1H,s).
MS m/z: 463(M+1).

【0225】

実施例４５
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
工程１
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オン（５．０ｇ）溶液に、０℃の１．１Ｍ 臭化シクロプロピルマグネシウムＴＨＦ溶液（２５ｍｌ）を添加した。反応混合物をまで温め、３０分間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを反応混合物に添加し、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下にて留去した。残渣を濾過し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２）で洗浄し、５−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オール（５．０ｇ）を得た。

【0226】

工程２
酢酸（３０ｍｌ）中の工程１の生成物（４．３ｇ）の溶液に、１０℃の４８％のＨＢｒ水溶液（２５ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温め、１２時間攪拌した。水および酢酸エチルを反応混合物に添加し、希釈ＮａＯＨ溶液で中和した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下にて留去した。残渣を、酢酸エチル−ヘキサン（１：４）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して５−（３−ブロモプロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン（５．６ｇ）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 2.74(2H,q),3.46(2H,t),3.78(3H,s),5.25(2H,brs),6.07(1H,t),6.72-6.82(3H,m),7.21-7.42(5H,m),7.56(1H,dd),8.45(1H,dd).

【0227】

工程３
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の工程２の生成物（１．１ｇ）の溶液に、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン（０．８１ｇ）および炭酸カリウム（０．５３ｇ）を添加し、混合物を室温にて３時間攪拌した。水および酢酸エチルを反応混合物に添加し、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下にて留去した。残渣を、塩化メチレン−メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を多量な方のレジオ異性体（０．８６ｇ）および少量な方のレジオ異性体（０．０５ｇ）として得た。
多量な方の異性体
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.64-1.69(2H,m),1.91-2.08(3H,m),2.34-2.69(8H,m),3.77(3H,s),5.25(2H,brs),6.07(1H,t),6.72-6.82(3H,m),7.21-7.42(5H,m),7.56(1H,dd),8.45(1H,dd).
MS m/z: 477(M+1).
少量な方の異性体
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.65-1.79(3H,m),2.01-2.13(2H,m),2.35-2.76(8H,m),3.76(3H,s),5.22(2H,brs),5.95(1H,t),6.72-6.80(2H,m),7.06(1H,d),7.16(1H,dd),7.28(2H,d),7.42(2H,d),7.66(1H,dd),8.39(1H,dd).
MS m/z: 477(M+1).

【0228】

実施例４６
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−エトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒドロ−２−ヒドロキシジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オールの代わりに４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−ヒドロキシ［１］ベンゾキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール（実施例４４）を用いる以外は実施例３４の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.38(3H,t),1.67-1.72(3H,m),2.05-2.16(2H,m),2.40-2.80(8H,m),3.99(2H,q),5.26(2H,brs),6.05(1H,t),6.71-6.82(3H,m),7.23-7.43(5H,m),7.57(1H,dd),8.47(1H,dd).
MS m/z: 491(M+1).

【0229】

実施例４７
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−イソプロポキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ヨウ化エチルの代わりに臭化イソプロピルを用いる以外は実施例４６の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.30(6H,d),1.60-1.70(3H,m),1.99-2.09(2H,m),2.33-2.69(8H,m),4.37-4.48(1H,m),5.26(2H,brs),6.06(1H,t),6.73-6.82(3H,m),7.21-7.43(5H,m),7.55(1H,dd),8.47(1H,dd).
MS m/z: 505(M+1).

【0230】

実施例４８
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−エトキシカルボニルメチルオキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ヨウ化エチルの代わりにブロモ酢酸エチルを用いる以外は実施例４６の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.28(3H,t),1.63-1.68(2H,m),1.97-2.02(3H,m),2.33-2.68(8H,m),4.24(2H,q),4.55(2H,s),5.26(2H,brs),6.06(1H,t),6.73-6.88(3H,m),7.21-7.42(5H,m),7.55(1H,dd),8.44(1H,dd).
MS m/z: 549(M+1).

【0231】

実施例４９
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−シアノメチルオキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ヨウ化エチルの代わりにブロモアセトニトリルを用いる以外は実施例４６の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.62-1.67(2H,m),1.94-2.06(2H,m),2.21(1H,brs),2.34-2.66(8H,m),4.70(2H,s),5.26(2H,brs),6.10(1H,t),6.80(2H,brs),6.92(1H,brs),7.22-7.41(5H,m),7.56(1H,dd),8.44(1H,dd).
MS m/z: 502(M+1).

【0232】

実施例５０
１−［３−（７−（２−アセトキシエチル）オキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ヨウ化エチルの代わりに酢酸２−ブロモエチルを用いる以外は実施例４６の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.65-1.72(3H,m),1.97-2.09(5H,m),2.37-2.70(8H,m),4.11-4.14(2H,m),4.37-4.41(2H,m),5.25(2H,brs),6.07(1H,t),6.75-6.84(3H,m),7.23-7.43(5H,m),7.56(1H,dd),8.47(1H,dd).
MS m/z: 549(M+1).

【0233】

実施例５１
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２−ヒドロキシエチル）オキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
エタノール（５ｍｌ）中の１−［３−（７−（２−アセトキシエチル）オキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール（実施例５０）（１４０ｍｇ）の溶液に、１５％の水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を添加し、混合物を１時間加熱還流した。水および酢酸エチルを反応混合物に添加し、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下にて留去した。残渣を、塩化メチレン−メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して表題化合物（１２０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.64-1.69(2H,m),1.98-2.10(3H,m),2.36-2.79(8H,m),3.89-3.94(2H,m),3.99-4.04(2H,m),5.24(2H,brs),6.04(1H,t),6.71-6.84(3H,m),7.23-7.41(5H,m),7.54(1H,dd),8.43(1H,dd).
MS m/z: 507(M+1).

【0234】

実施例５２
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２−モルホリノエチル）オキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ヨウ化エチルの代わりに４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩を用いる以外は実施例４６の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.62-1.67(2H,m),1.95-2.08(2H,m),2.20-2.67(13H,m),2.74(2H,t),3.67-3.71(4H,m),4.04(2H,t),5.23(2H,brs),6.05(1H,t),6.73-6.82(3H,m),7.20-7.41(5H,m),7.53(1H,dd),8.42(1H,dd).
MS m/z: 576(M+1).

【0235】

実施例５３
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
工程１
５−（３−ブロモプロピリデン）−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジンは、５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンの代わりに５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンを用いる以外は実施例４５、工程１および２の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 2.71(2H,q),3.46(2H,t),5.33(2H,brs),6.04(1H,t),7.01-7.17(3H,m),7.29(1H,dd),7.56(1H,dd),8.53(1H,dd).

【0236】

工程２
表題化合物は、５−（３−ブロモプロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに工程１の生成物を用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.66-1.71(2H,m),2.00-2.20(3H,m),2.36-2.69(8H,m),5.34(2H,brs),6.10(1H,t),6.83-6.96(3H,m),7.17-7.44(6H,m),7.60(1H,dd),8.46(1H,dd).
MS m/z: 447(M+1).

【0237】

実施例５４
１−［３−（８−ブロモ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
工程１
８−ブロモ−５−（３−ブロモプロピリデン）−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジンは、５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンを８−ブロモ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンを用いる以外は実施例４５、工程１および２の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 2.75(2H,q),3.50(2H,t),5.38(2H,brs),6.08(1H,t),6.85-6.98(2H,m),7.18-7.35(3H,m),7.59(1H,dd),8.54(1H,dd).

【0238】

工程２
表題化合物は、５−（３−ブロモプロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに工程１の生成物を用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.64-1.69(2H,m),1.90-2.07(3H,m),2.30-2.67(8H,m),5.30(2H,brs),6.08(1H,t),7.00-7.07(2H,m),7.13(1H,d),7.25-7.42(5H,m),7.56(1H,dd),8.47(1H,dd).
MS m/z: 525,527(M+1).

【0239】

実施例５５
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］［２］ベンゾアゼピン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
工程１
５−（３−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］［２］ベンゾアゼピンは、５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンの代わりに１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］［２］ベンゾアゼピン−５，１０−ジオンを用いる以外は実施例４５、工程１および２の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 2.75-2.90(2H,m),3.45(2H,t),5.92(1H,t),7.04-7.70(5H,m),8.10(1H,dd),8.48(1H,dd),10.00(1H,brs).

【0240】

工程２
表題化合物は、５−（３−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンの代わりに工程１の生成物を用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.64-1.69(3H,m),2.00-2.12(2H,m),2.35-2.70(8H,m),5.82(1H,t),7.08(1H,dd),7.23-7.62(8H,m),8.04(1H,dd),8.32(1H,dd),8.76(1H,brs).
MS m/z: 460(M+1).

【0241】

実施例５６
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（１０，１１−ジヒドロ−１１−メチル−１０−オキソ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］［２］ベンゾアゼピン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒドロ−２−メトキシジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オールの代わりに５−（３−ブロモプロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］［２］ベンゾアゼピンを用いる以外は実施例３６の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.64-1.70(3H,m),2.00-2.10(2H,m),2.41-2.69(8H,m),3.62(3H,s),5.82(1H,t),7.07(1H,dd),7.25-7.54(8H,m),7.91(1H,dd),8.34(1H,dd).
MS m/z: 474(M+1).

【0242】

実施例５７
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）エチル］ピペリジン−４−オール
工程１
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（２．２ｇ）の溶液に、０℃にて３０分間、１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（２．９ｍｌ）を添加した。０℃まで冷却した反応混合物に、５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オン（１．０ｇ）を、ＴＨＦ溶液（５ｍｌ）として滴下し、混合物を室温まで温め、３時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを反応混合物に添加し、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下にて留去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン（１：４）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ−５−メチレンピリド［２，３−ｃ］［１］ベンゾオキセピン（０．１４ｇ）を得た。

【0243】

工程２
ＤＭＦ（０．５４ｍｌ）の溶液に、０℃にて１０分間、リンオキシクロリド（０．４１ｍｌ）を添加した。反応混合物に、四塩化炭素（５ｍｌ）中の工程１の生成物（２１０ｍｇ）を添加し、混合物を５時間加熱還流した。重炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルを反応混合物に添加し、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下にて留去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン（１：４）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）アセトアルデヒド（１３０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 3.77(0.7x3H,s),3.79(0.3x3H,s),5.31(2H,s),6.46(0.7x1H,d),6.52(0.3x1H,d),6.78-7.40(4H,m),7.68(0.3x1H,dd),7.78(0.7x1H,dd),8.55(0.7x1H,dd),8.64(0.3x1H,dd),9.62(0.3x1H,d),9.79(0.7x1H,d).

【0244】

工程３
表題化合物は、３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロパンアルデヒドの代わりに工程２の生成物を用いる以外は実施例５８、工程２の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.64-1.82(2H,m),1.92-2.22(3H,m),2.43-2.58(2H,m),2.79-3.45(6H,m),3.68(0.3x3H,s),3.70(0.7x3H,s),5.24(2H,brs),6.18(0.7x1H,t),6.21(0.3x1H,t),6.72-7.42(8H,m),7.78(0.3x1H,dd),7.85(0.7x1H,dd),8.42(0.7x1H,dd),8.46(0.3x1H,dd).
MS m/z: 463(M+1).

【0245】

実施例５８
４−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）ブチル］ピペリジン−４−オール
工程１
３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロペンアルデヒドは、５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ−５−メチレン［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジンの代わりに５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ−５−（プロピル−１−エン）［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例４５、工程３の副生成物）を用いる以外は実施例５７、工程２の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 3.78(0.3x3H,s),3.80(0.7x3H,s),-5.32(2H,brs),6.34-6.39(1H,m),6.72-7.38(6H,m),7.58(0.7x1H,dd),7.77(0.3x1H,dd),8.49(0.3x1H,dd),8.60(0.7x1H,dd),9.51(0.7x1H,d),9.54(0.3x1H,d).

【0246】

工程２
ジクロロメタン（６ｍｌ）中の工程１の生成物（９０ｍｇ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７０ｍｇ）、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン（７０ｍｇ）および酢酸（０．０２ｍｌ）を添加し、混合物を室温にて２４時間攪拌した。水および酢酸エチルを反応混合物に添加し、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下にて留去した。残渣をジクロロメタン−メタノール（９５：５）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して４−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）ブテン−２−イル］ピペリジン−４−オール（１１０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.68-1.73(2H,m),2.04-2.16(2H,m),2.43-2.72(3H,m),2.77-2.81(2H,m),3.08-3.13(2H,m),3.73(0.3x3H,s),3.77(0.7x3H,s),5.20(2H,brs),5.98-6.05(1H,m),6.23-7.43(10H,m),7.58(0.7x1H,dd),7.65(0.3x1H,dd),8.37(0.3x1H,dd),8.45(0.7x1H,dd).
MS m/z: 489(M+1).

【0247】

工程３
エタノール（２ｍｌ）中の工程２の生成物（８ｍｇ）の溶液に１０％のＰｄ−Ｃ（２ｍｇ）を添加し、水素下（バルーン下）、室温にて１時間攪拌した。混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で留去して表題化合物（６ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.68-3.00(15H,m),3.77(3H,s),5.18-5.35(2H,m),5.94(0.4H,t,E異性体),6.06(0.6H,t,Z異性体),6.65-6.88(3H,m),7.05-7.73(6H,m),8.30-8.56(1H,m).
MS m/z: 491(M+1).

【0248】

実施例５９
１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−フェニル−４−オール
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに４−フェニル−４−ヒドロキシピペリジンを用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.68-1.73(2H,m),2.02-2.15(3H,m),2.38-2.72(8H,m),3.77(3H,s),5.26(2H,brs),6.08(1H,t),6.72-6.83(3H,m),7.21-7.36(4H,m),7.46-7.49(2H,m),7.58(1H,dd),8.46(1H,dd).
MS m/z: 443(M+1).

【0249】

実施例６０
４−（４−ブロモフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.65-1.69(2H,m),2.00-2.10(3H,m),2.37-2.71(8H,m),3.76(3H,s),5.24(2H,brs),6.05(1H,t),6.70-6.82(3H,m),7.24(1H,dd),7.38(2H,d),7.44(2H,s),7.52(1H,dd),8.44(1H,dd).
MS m/z: 521,523(M+1).

【0250】

実施例６１
１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに４−ヒドロキシピペリジンを用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.43-1.60(2H,m),1.80-1.98(2H,m),2.00-2.18(3H,m),2.34-2.48(4H,m),2.63-2.76(2H,m),3.64-3.73(1H,m),3.70(3H,s),5.35(2H,brs),6.06(1H,t),6.74-6.84(3H,m),7.25(1H,dd),7.60(1H,dd),8.50(1H,dd).
MS m/z: 367(M+1).

【0251】

実施例６２
４−ベンジル−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジンを用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.42-1.57(3H,m),1.62-1.75(2H,m),2.22-2.70(8H,m),2.79(2H,s),3.80(3H,s),5.25(2H,brs),6.08(1H,t),6.73-6.84(3H,m),7.18-7.24(6H,m),7.57(1H,dd),8.50(1H,dd).
MS m/z: 457(M+1).

【0252】

実施例６３
４−シアノ−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−フェニルピペリジン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに４−シアノ−４−フェニルピペリジンを用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.97-2.06(4H,m),2.37-2.60(6H,m),2.85-2.90(2H,m),3.79(3H,s),5.27(2H,brs),6.08(1H,t),6.72-6.84(3H,m),7.24-7.58(7H,m),8.49(1H,dd).
MS m/z: 452(M+1).

【0253】

実施例６４
１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−フェニルピペリジン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに４−フェニルピペリジンを用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.73-1.79(4H,m),1.96-2.03(2H,m),2.37-2.52(5H,m),2.86-2.94(2H,m),3.77(3H,s),5.26(2H,brs). 6.08(1H,t),6.72-6.83(3H,m),7.17-7.31(6H,m),7.56(1H,dd),8.49(1H,dd).
MS m/z: 426(M+1).

【0254】

実施例６５
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに４−（４−クロロフェニル）ピペリジンを用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.68-1.74(4H,m),1.96-2.03(2H,m),2.36-2.48(5H,m),2.89-2.94(2H,m),3.77(3H,s),5.27(2H,brs),6.07(1H,t),6.73-6.83(3H,m),7.10-7.27(5H,m),7.57(1H,dd),8.48(1H,dd).
MS m/z: 461(M+1).

【0255】

実施例６６
１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−ピペリジノピペリジン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに４−ピペリジノピペリジンを用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.40-2.00(12H,m),2.15-2.60(9H,m),2.80-2.92(2H,m),3.80(3H,s),5.28(2H,brs),6.05(1H,t),6.75-6.86(3H,m),7.30(1H,dd),7.55(1H,dd),8.46(1H,dd).
MS m/z 434(M+1).

【0256】

実施例６７
１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（２−ケト−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに４−（２−ケト−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジンを用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.75-1.79(2H,m),2.03-2.15(2H,m),2.38-2.52(6H,m),2.93-2.98(2H,m),3.78(3H,s),4.30-4.38(1H,m),5.30(2H,brs),6.10(1H,t),6.73-6.84(3H,m),7.01-7.03(3H,m),7.21-7.28(2H,m),7.59(1H,dd),8.48(1H,dd).
MS m/z: 483(M+1).

【0257】

実施例６８
１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（２−ケト−３−メチル−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６，１１−ジヒドロ−２−メトキシジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オールの代わりに１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（２−ケト−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジンを用いる以外は実施例３６の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.72-1.76(2H,m),2.09-2.14(2H,m),2.23-2.54(6H,m),2.91-2.96(2H,m),3.38(3H,s),3.77(3H,s),4.30-4.37(1H,m),5.27(2H,brs),6.08(1H,t),6.71-6.83(3H,m),6.93-7.06(3H,m),7.23-7.60(2H,m),8.08(1H,dd),8.48(1H,dd).
MS m/z: 497(M+1).

【0258】

実施例６９
８−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オンを用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.65-1.70(2H,m),2.36-2.41(2H,m),2.53-2.79(8H,m),3.76(3H,s),4.70(2H,s),5.25(2H,brs),6.10(1H,t),6.71-6.88(6H,m),7.21-7.27(3H,m),7.58-7.61(2H,m),8.48(1H,dd).
MS m/z: 497(M+1).

【0259】

実施例７０
４−アニリノ−４−カルバミル−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに４−アニリノ−４−カルバミルピペリジンを用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.85-1.90(2H,m),2.03-2.08(2H,m),2.19-2.46(6H,m),2.62-2.67(2H,m),3.75(3H,s),3.97(1H,brs),5.27(2H,brs),5.53(1H,brs),6.03(1H,t),6.60(2H,d),6.70-6.85(4H,m),7.12-7.25(4H,m),7.53(1H,dd),8.46(1H,dd).
MS m/z 485(M+1).

【0260】

実施例７１
１−（４−クロロフェニル）−４−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペラジン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに１−（４−クロロフェニル）ピペラジンを用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 2.36-2.53(8H,m),3.07-3.09(4H,m),3.76(3H,s),5.26(2H,brs),6.08(1H,t),6.72-6.81(5H,m),7.16-7.28(3H,m),7.56(1H,dd),8.49(1H,dd).
MS m/z: 462(M+1).

【0261】

実施例７２
１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（２−ピリミジル）ピペラジン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに１−（２−ピリミジル）ピペラジンを用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 2.37-2.53(8H,m),3.74-3.83(7H,m),5.27(2H,brs),6.08(1H,t),6.45(1H,t),6.72-6.83(3H,m),7.25(1H,dd),7.56(1H,dd),8.27(2H,d),8.49(1H,dd).
MS m/z: 430(M+1).

【0262】

実施例７３
１−シクロヘキシル−４−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペラジン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに１−シクロヘキシルピペラジンを用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.12-1.27(6H,m),1.74-1.86(6H,m),2.18-2.52(11H,m),3.76(3H,s),5.26(2H,brs),6.04(1H,t),6.74-6.81(3H,m),7.23(1H,dd),7.55(1H,dd),8.48(1H,dd).
MS m/z: 434(M+1).

【0263】

実施例７４
１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（２−フロイル）ピペラジン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに１−（２−フロイル）ピペラジンを用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 2.34-2.48(8H,m),3.71-3.74(7H,s),5.24(2H,brs),6.05(1H,t),6.42(1H,dd),6.70-6.80(3H,m),6.93(1H,d),7.23(1H,dd),7.42(1H,d),7.53(1H,dd),8.46(1H,dd).
MS m/z: 446(M+1).

【0264】

実施例７５
４−（３−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに４−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.61-1.75(2H,m),1.98(1H,brs),1.99(2H,dt),2.25(3H,s),2.30-2.76(8H,m),3.73(3H,s),5.22(2H,brs),5.95(0.1H,t,E異性体),6.04(0.9H,t,Z異性体),6.71-6.89(3H,m),6.95(1H,dd),7.15-7.20(0.3H,m,E異性体),7.21-7.35(2.7H,m,Z異性体),7.53(0.9H,dd,Z異性体),7.65(0.1H,dd,E異性体),8.35(0.1H,dd,E異性体),8.45(0.9H,dd,Z異性体).
MS m/z: 477(M+1).

【0265】

実施例７６
４−（２−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに４−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.98-2.08(2H,m),2.24(2H,dt),2.38-2.78(9H,m),3.77(3H,s),5.27(2H,brs),6.08(1H,t),6.82-6.75(3H,m),7.28-7.19(3H,m),7.33(1H,dd),7.49(1H,dd),7.58(1H,dd),8.40(0.1H,dd,Z 異性体),8.47(0.9H,dd,E 異性体).
MS m/z: 477(M+1).

【0266】

実施例７７
１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.58-1.72(2H,m),2.04(2H,dt),2.22-2.78(9H,m),3.75(3H,s),5.26(2H,brs),6.09(1H,t),6.70-6.88(3H,m),7.00(2H,dd),7.23(1H,dd),7.42(2H,dd),7.56(1H,dd),8.41(1H,dd).
MS m/z: 461(M+1).

【0267】

実施例７８
１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（ｐ−トリル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに４−（ｐ−トリル）−４−ヒドロキシピペリジンを用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.65-1.78(2H,m),2.02(2H,dt),2.31(3H,s),2.24-2.75(9H,m),3.75(3H,s),5.25(2H,brs),6.07(1H,t),6.72-6.84(3H,m),7.13(2H,d),7.23(1H,dd),7.34(1H,d),7.56(1H,dd),8.43(1H,dd).
MS m/z: 457(M+1).

【0268】

実施例７９
４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.58-1.72(2H,m),1.84(1H,brs),2.02(2H,td),2.32-2.72(8H,m),3.76(3H,s),5.27(2H,brs),5.95(0.1H,t,E異性体),6.07(0.9H,t,Z異性体),6.72-6.85(3H,M),7.12-7.20(0.2H,m,E異性体),7.21-7.32(0.18H,m,Z異性体),7.32-7.45(1H,m),7.52-7.56(2H,m),8.37(0.9H,dd,E異性体),8.45(0.1H,dd,Z異性体).
MS m/z: 512(M+1).

【0269】

実施例８３
４−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに４−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジンを用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.77-1.82(2H,m),2.36-2.94(11H,m),3.77(3H,brs),5.26(2H,brs),6.07(1H,t),6.76-6.84(3H,m),7.26(1H,dd),7.57(1H,dd),8.49-7.48(1H,d),8.42-8.53(3H,m).
MS m/z: 478(M+1).

【0270】

実施例８５
４−（５−クロロ−２−ケト−１−ベンゾイミダゾリニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに４−（５−クロロ−２−ケト−１−ベンゾイミダゾリジニル）ピペリジンを用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.68-1.72(2H,m),2.03-2.60(8H,m),2.90-3.02(2H,m),3.78(3H,s),4.32-4.21(1H,m),5.29(2H,brs),5.95(0.1H,t,E異性体),6.08(0.9H,t,Z異性体),6.70-6.92(3H,m),7.02(1H,dd),7.08-7.20(1H,m),7.26(1H,dd),7.58(0.9H,dd,Z異性体),7.70(0.1H,dd,E異性体),8.42(0.1H,dd,E異性体),8.48(0.9H,dd,Z異性体),10.5(1H,s). NHはスペクトル中に観察されなかった。
MS m/z: 517(M+1).

【0271】

実施例８６
４−（ｐ−クロロアニリノ）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに４−（ｐ−クロロアニリノ）ピペリジンを用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.20-1.54(2H,m),1.85-2.20(4H,m),2.24-2.60(4H,m),2.73(2H,m),3.18(1H,m),3.77(3H,s),5.27(2H,brs),6.06(1H,t),6.47(2H,m),6.68-6.90(3H,m),7.07(2H,m),7.24(1H,dd),7.57(1H,m),8.48(1Hdd). NHシグナルは観察されなかった。
MS m/z: 476(M+1).

【0272】

実施例８９
１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（ｐ−トシル）ピペラジン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに１−（ｐ−トシル）ピペラジンを用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 2.20-2.54(11H,m),2.82-3.10(4H,m),3.73(3H,s),5.16(2H,brs),6.00(1H,t),6.66-6.85(3H,m),7.21(1H,dd),7.31(2H,m),7.51(1H,dd),7.61(2H,m),8.45(1H,dd).
MS m/z: 506(M+1).

【0273】

実施例９０
１’−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりにスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］を用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.62-1.82(2H,m),1.92(2H,dt),2.25-2.85(8H,m),3.76(3H,s),5.03(2H,s),5.30(2H,brs),6.11(1H,t),6.68-6.90(3H,m),7.02-7.34(5H,m),7.58(1H,dd),8.48(1H,dd).
MS m/z: 455(M+1).

【0274】

実施例９１
５−クロロ−１’−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに５−クロロスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］を用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.69-1.74(2H,m),1.81-1.93(2H,m),2.30-2.44(4H,m),2.52-2.63(2H,m),2.71-2.75(2H,m),3.79(3H,s),5.00(2H,s),5.28(2H,brs),6.09(1H,t),6.73-6.84(3H,m),7.03(1H,d),7.17-7.28(3H,m),7.58(1H,dd),8.49(1H,dd).
MS m/z: 489(M+1).

【0275】

実施例１１１
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾチエピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンの代わりに５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾチエピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンを用いる以外は実施例４５の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.66-1.78(3H,m),2.04-2.65(10H,m),3.66(1H,brd),5.05(1H,brd),6.03(1H,t),7.04-7.46(10H,m),8.44(1H,dd).
MS m/z: 463(M+1).

【0276】

実施例１１４
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−８−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンの代わりに５，１１−ジヒドロ−８−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンを用いる以外は実施例４５の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.66-1.70(3H,m),1.98-2.09(2H,m),2.34-2.70(8H,m),3.75(3H,s),5.32(2H,brs),6.02(1H,t),6.39(1H,d),6.51(1H,dd),7.19-7.44(6H,m),7.57(1H,dd),8.49(1H,dd).
MS m/z: 477(M+1).

【0277】

実施例１１５
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メチル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンの代わりに５，１１−ジヒドロ−７−メチル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンを用いる以外は実施例４５の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.50(1H,brs),1.66-1.70(2H,m),1.98-2.10(2H,m),2.28(3H,s),2.34-2.42(4H,m),2.52-2.57(2H,m),2.66-2.70(2H,m),5.30(2H,brs),6.08(1H,t),6.76(1H,d),6.97(1H,dd),7.09(1H,d),7.24-7.44(5H,m),7.57(1H,dd),8.49(1H,dd).
MS m/z: 461(M+1).

【0278】

実施例１１７
１−［３−（７−クロロ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンの代わりに７−クロロ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンを用いる以外は実施例４５の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.66-1.71(3H,m),2.00-2.10(2H,m),2.36-2.44(4H,m),2.52-2.57(2H,m),2.66-2.70(2H,m),5.32(2H,brs),6.13(1H,t),6.78(1H,d),7.11(1H,dd),7.26-7.44(5H,m),7.58(1H,dd),8.51(1H,dd).
MS m/z: 481(M+1).

【0279】

実施例１１８
１−［３−（７−カルボキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
ジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）中の実施例１６９の生成物（５００ｍｇ）、酢酸カリウム（３３０ｍｇ）、二酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（９３ｍｇ）の混合物を５分間一酸化炭素でパージし、一酸化炭素バルーン下、６０℃にて３時間攪拌した。水を反応混合物に添加し、沈殿物を濾過した。固形物を酢酸エチルおよび希釈水酸化ナトリウム溶液に溶解した。水層を分離し、希塩酸で中和した。沈殿物を濾過して表題化合物（２５０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 1.45-1.55(2H,m),1.75-1.85(2H,m),2.36-2.62(8H,m),5.42(2H,brs),6.21(1H,t),6.90(1H,d),7.40-7.52(5H,m),7.75(1H,dd),7.83(1H,dd),7.95(1H,d),8.56(1H,dd).
MS m/z: 491(M+1).

【0280】

実施例１２０
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−カルボキシメチル−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
メタノール（７４ｍｌ）、酢酸（６ｍｌ）、および水（３７ｍｌ）中の実施例２９０の生成物（３．７ｇ）の溶液に、０℃の水（１５ｍｌ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（１．７ｇ）を添加し、混合物を室温にて１時間攪拌した。反応混合物に水（１０ｍｌ）中のアミド硫酸（１．２ｇ）および塩化ナトリウム（０．８９ｇ）を添加し、混合物を室温にて１５分間攪拌した。反応混合物を減圧下にて半分の体積まで留去した。残渣を１Ｎ 水酸化ナトリウムで中和した。沈殿物を濾過し、水で洗浄して表題化合物（２．６ｇ）を得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 1.45-1.50(2H,m),1.73-1.82(2H,m),2.24-2.50(8H,m),3.50(2H,s),4.84(1H,brs),5.24(2H,brs),6.13(1H,t),6.74(1H,d),7.06(1H,dd),7.21(1H,d),7.33-7.48(5H,m),7.74(1H,dd),8.50(1H,dd).

【0281】

実施例１２２
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−ジメチルアミノカルボニルメチル−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例１３３の生成物の代わりに実施例１２０の生成物を用いる以外は実施例１３４の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.65-1.70(2H,m),1.95-2.06(2H,m),2.31-2.66(9H,m),2.93(3H,s),3.00(3H,s),3.61(2H,s),5.29(2H,brs),6.09(1H,t),6.78(1H,d),7.00(1H,dd),7.20-7.43(6H,m),7.56(1H,dd),8.42(1H,dd).
MS m/z: 532(M+1).

【0282】

実施例１２３
１−［３−（７−（２−カルボキシ）エチル−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例４８の生成物の代わりに実施例２８８の生成物を用いる以外は実施例１３３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 1.44-1.49(2H,m),1.70-1.82(2H,m),2.22-2.48(10H,m),2.75(2H,t),4.82(1H,brs),5.23(2H,brs),6.14(1H,t),6.71(1H,d),7.04(1H,dd),7.17(1H,d),7.33-7.48(5H,m),7.72(1H,dd),8.49(1H,dd).
MS m/z: 519(M+1).

【0283】

実施例１２８
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−プロポキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ヨウ化エチルの代わりにヨウ化プロピルを用いる以外は実施例４６の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.03(3H,t),1.65-1.70(2H,m),1.78(2H,q),1.98-2.09(3H,m),2.37-2.45(4H,m),2.51-2.56(2H,m),2.66-2.70(2H,m),3.88(2H,t),5.26(2H,brs),6.08(1H,t),6.72-6.84(3H,m),7.23-7.43(5H,m),7.58(1H,dd),8.43(1H,dd).
MS m/z: 505(M+1).

【0284】

実施例１３０
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−シクロプロピルメチルオキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ヨウ化エチルの代わりに臭化シクロプロピルメチルを用いる以外は実施例４６の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.31-0.37(2H,m),0.60-0.67(2H,m),1.21-1.28(1H,m),1.66-1.72(3H,m),2.01-2.11(2H,m),2.37-2.71(8H,m),3.77(2H,d),5.27(2H,brs),6.08(1H,t),6.73-6.86(3H,m),7.23-7.44(5H,m),7.58(1H,dd),8.47(1H,dd).
MS m/z: 517(M+1).

【0285】

実施例１３１
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２−ジメチルアミノエチル）オキシ）［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ヨウ化エチルの代わりに塩化２−（ジメチルアミノ）エチル塩酸塩を用いる以外は実施例４６の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.71-1.76(2H,m),2.12-2.21(2H,m),2.38(6H,s),2.40-2.79(11H,m),4.07(2H,t),5.28(2H,brs),6.07(1H,t),6.74-6.86(3H,m),7.27-7.46(5H,m),7.59(1H,dd),8.49(1H,dd).
MS m/z: 534(M+1).

【0286】

実施例１３２
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（テトラゾール−５−イル）メチルオキシ）［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
工程１
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）メチルオキシ）［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オールは、ヨウ化エチルの代わりに塩化（２−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）メチルを用いる以外は実施例４６の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.64-1.70(3H,m),2.02-2.15(2H,m),2.35-2.71(8H,m),5.29(2H,brs),5.33(2H,s),6.03(1H,t),6.77(1H,d),6.83(1H,dd),6.96(1H,d),7.04-7.08(6H,m),7.23-7.45(14H,m),7.54(1H,dd),8.50(1H,dd).

【0287】

工程２
アセトン（２．５ｍｌ）、酢酸（２．５ｍｌ）および水（２．５ｍｌ）中の工程１の生成物（５３０ｍｇ）の溶液を５５℃にて３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下にて留去した。残渣をメタノールで洗浄して表題化合物（２８０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 1.69-1.74(2H,m),1.99-2.09(2H,m),2.95-3.14(8H,m),5.18(2H,brs),5.20(2H,s),6.14(1H,t),6.76(1H,d),6.93(1H,dd),7.04(1H,d),7.39-7.48(5H,m),7.78(1H,dd),8.52(1H,dd).
MS m/z: 545(M+1).

【0288】

実施例１３３
１−［３−（７−カルボキシメチルオキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
メタノール（５０ｍｌ）中の実施例４８の生成物（３．０ｇ）の溶液に、１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液（８ｍｌ）を添加し、混合物を室温にて１時間攪拌した。反応混合物を減圧下にて留去した。残渣を水に溶解し、１Ｎ 塩酸で中和した。沈殿物を濾過し、水で洗浄して表題化合物（２．６ｇ）を得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 1.48-1.53(2H,m),1.76-1.88(2H,m),2.32-2.60(8H,m),4.60(2H,s),5.18(2H,brs),6.16(1H,t),6.72-6.84(3H,m),7.34-7.48(5H,m),7.73(1H,dd),8.50(1H,dd).
MS m/z: 521(M+1).

【0289】

実施例１３４
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−ジメチルアミノカルボニルメチルオキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
ジメチルホルムアミド（１７ｍｌ）中の実施例１３３の生成物（４２０ｍｇ）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２５０ｍｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３１０ｍｇ）、ジメチルアミン塩酸塩（２７０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．４５ｍｌ）を添加し、混合物を室温にて１２時間攪拌した。水およびクロロホルムを反応混合物に添加し、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下にて留去して表題化合物（３８０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.67-1.71(2H,m),1.95-2.11(3H,m),2.37-2.71(8H,m),2.97(3H,s),3.08(3H,s),4.64(2H,s),5.27(2H,brs),6.09(1H,t),6.74-6.82(2H,m),6.93(1H,d),7.24-7.44(5H,m),7.58(1H,dd),8.47(1H,dd).
MS m/z: 548(M+1).

【0290】

実施例１３５
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−モルホリノカルボニルメチルオキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ジメチルアミン塩酸塩の代わりにモルホリンを用いる以外は実施例１３４の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.67-1.71(2H,m),1.87(1H,brs),2.00-2.11(2H,m),2.38-2.71(8H,m),3.61-3.68(8H,m),4.65(2H,s),5.27(2H,brs),6.09(1H,t),6.74-6.83(2H,m),6.90(1H,d),7.25-7.44(5H,m),7.58(1H,dd),8.48(1H,dd).
MS m/z: 590(M+1).

【0291】

実施例１３８
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル）オキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ヨウ化エチルの代わりに２−ブロモイソ酪酸エチルを用いる以外は実施例４６の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.27(3H,t),1.56(6H,s),1.63-1.71(3H,m),2.01-2.10(2H,m),2.35-2.70(8H,m),4.24(2H,q),5.28(2H,brs),6.05(1H,t),6.67-6.75(2H,m),6.87(1H,d),7.24-7.44(5H,m),7.56(1H,dd),8.49(1H,dd).
MS m/z: 577(M+1).

【0292】

実施例１３９
１−［３−（７−（１−カルボキシ−１−メチルエチル）オキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例４８の生成物の代わりに実施例１３８の生成物を用いる以外は実施例１３３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 1.45-1.52(8H,m),1.79-1.85(2H,m),2.28-2.53(8H,m),5.19(2H,brs),6.07(1H,t),6.69-6.73(2H,m),6.85(1H,d),7.33-7.47(5H,m),7.71(1H,dd),8.48(1H,dd).
MS m/z: 549(M+1).

【0293】

実施例１４０
１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに４−（４−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.62-1.75(2H,m),2.08(2H,dt),2.41-2.76(9H,m),3.77(3H,s),3.78(3H,s),5.26(2H,brs),6.06(1H,t),6.75-6.871(5H,m),7.23(1H,dd),7.38(2H,d),7.57(1H,dd),8.45(1H,dd).
MS m/z: 473(M+1).

【0294】

実施例１４１
４−（４−シアノフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに４−（４−シアノフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.58-1.70(2H,m),2.03(2H,t),2.31-2.64(7H,m),2.65-2.78(2H,m),3.75(3H,s),5.26(2H,brs),5.95(0.1H,t,E異性体),6.05(0.9H,t,Z異性体),6.70-6.80(3H,m),7.22(1H,dd),7.54-7.68(5H,m),8.31(0.1H,dd,E異性体),8.39(0.9H,dd,Z異性体).
MS m/z: 468(M+1).

【0295】

実施例１４２
１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに４−（４−ヒドロキシフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.76-1.88(2H,m). 2.08-2.22(2H,m),2.45-2.95(9H,m),3.76(3H,s),5.28(2H,brs),5.95(0.3H,t,E異性体),6.04(0.7H,t,Z異性体),6.69-6.72(3H,m),6.90(2H,d),7.20-7.30(3H,m),7.56(0.7H,dd,Z異性体),7.67(0.3H,dd,E異性体),8.46(0.7H,dd,Z異性体),8.47(0.3H,dd,E異性体).ＯＨのシグナルは観察されなかった。
MS m/z: 473(M+1).

【0296】

実施例１４３
１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.62-1.75(2H,m),2.05(1H,brs),2.09(2H,dt),2.25(3H,s),2.30-2.76(8H,m),3.76(3H,s),5.26(2H,brs),5.96(0.1H,t,E異性体),6.07(0.9H,t,Z異性体),6.75-6.89(3H,m),6.93(1H,t),7.11-7.20(0.3H,m,E異性体),7.21-7.35(0.24H,m,Z異性体),7.56(0.9H,dd,E異性体),7.67(0.1H,dd,E異性体),8.38(0.1H,dd,E異性体),8.45(0.9H,dd,Z異性体).
MS m/z: 475(M+1).

【0297】

実施例１４４
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.58-1.72(2H,m),1.96(2H,dt),2.33-2.71(8H,m),3.73(3H,s),5.23(2H,brs),5.94(0.1H,t,E異性体),6.04(0.9H,t,Z異性体),8.38-8.36(0.9H,m,Z異性体),6.68-6.79(3H,m),6.98-7.38(4H,m),7.50-7.62(0.9H,m,Z異性体),7.63-7.68(0.1H,m,E異性体),8.29-8.32(0.1H,m,E異性体),8.32-8.44(0.9H,m,Z異性体).ＯＨのシグナルは観察されなかった。
MS m/z: 479(M+1).

【0298】

実施例１４５
４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.62-1.74(2H,m),2.10(2H,dt),2.35-2.80(8H,m),2.42(1H,brs),3.76(3H,s),5.26(2H,brs),6.07(0.9H,t,Z異性体),6.03(0.1H,t,E異性体),6.82-6.71(3H,m),7.24(1H,dd),7.43(1H,d),7.56(1.8H,dd,Z異性体),7.65(0.2H,dd,E異性体) 7.83(1H,d),8.36(0.1H,dd,E異性体),8.44(0.9H,dd,Z異性体).
MS m/z: 545(M+1).

【0299】

実施例１４６
４−（３，５−ジクロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに４−（３，５−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.58-2.22(5H,m),2.38-2.77(8H,m),3.76(3H,s),5.26(2H,brs),5.92(0.1H,t,E異性体),6.07(0.9H,t,Z異性体),6.83-6.71(3H,m),7.19-7.42(4H,m),7.56(0.9H,dd,Z異性体),7.68(0.1H,dd,E異性体),8.38(0.1H,dd,E異性体),8.45(0.9H,dd,Z異性体).
MS m/z: 512(M+1).

【0300】

実施例１４７
１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（２−ピリジル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに４−（２−ピリジル）−４−ヒドロキシピペリジンを用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.54-1.65(2H,m),2.06(2H,dt),2.07(1H,brs),2.35-2.62(7H,m),2.73-2.87(2H,m),3.78(3H,s),5.28(2H,brs),6.08(1H,t),6.72-6.85(3H,m),7.14-7.29(2H,m),7.57(1H,d),7.70(1H,dd),8.48(2H,dd).
MS m/z: 444(M+1).

【0301】

実施例１４８
１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（３−ピリジル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに４−（３−ピリジル）−４−ヒドロキシピペリジンを用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.65-1.78(2H,m),2.08(2H,dt),2.37-2.88(7H,m),2.63-2.79(2H,m),3.78(3H,s),5.28(2H,brs),6.02(0.1H,t,E異性体),6.07(0.9H,t,Z異性体),6.70-6.84(3H,m),7.22-7.32(3H,m),7.56(1H,dd),7.77(1H,dd),8.46(0.9H,d),8.57(0.1H,dd,E異性体),8.73(1H,dd).
MS m/z: 444(M+1).

【0302】

実施例１４９
１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−ピリジル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに４−（４−ピリジル）−４−ヒドロキシピペリジンを用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.58-1.72(2H,m),2.03(2H,dt),2.34-2.89(8H,m),2.96(1H,brs),3.76(3H,s),5.25(2H,brs),6.06(1H,t),6.72-6.83(3H,m),7.24(1H,dd),7.37(2H,dd),7.56(1H,dd),8.45(1H,dd),8.48(2H,dd).
MS m/z: 444(M+1).

【0303】

実施例１５０
１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.64-1.75(2H,m),2.01(1H,brs),2.16(2H,dt),2.38-2.86(8H,m),3.76(3H,s),5.26(2H,brs),6.04(1H,t),6.72-6.84(3H,m),7.23(1H,dd),7.56(5H,m),8.42(1H,dd).
MS m/z: 511(M+1).

【0304】

実施例１５１
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−ヒドロキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに４−（４−クロロフェニル）ピペリジンを用いる以外は実施例４４、工程２の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.62-1.92(4H,m),1.94-2.18(2H,m),2.28-2.64(5H,m),2.99(2H,m),5.25(2H,brs),6.00(1H,t),6.60-6.82(3H,m),7.02-7.36(5H,m),7.50(1H,dd),8.47(1H,dd). ＯＨのシグナルは観察されなかった。
MS m/z: 447(M+1).

【0305】

実施例１５２
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−エトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン
表題化合物は、実施例４４の生成物の代わりに実施例１５１の生成物を用いる以外は実施例４６の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.40(3H,t),1.52-2.14(6H,m),2.30-2.57(5H,m),2.94(2H,m),4.00(2H,q),5.28(2H,brs),6.07(1H,t),6.68-6.86(3H,m),7.05-7.36(5H,m),7.58(1H,m),8.49(1H,m).
MS m/z: 475(M+1).

【0306】

実施例１５３
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−エトキシカルボニルメチルオキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン
表題化合物は、実施例４４の生成物の代わりに実施例１５１の生成物を用いる以外は実施例４８の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.29(3H,t),1.56-1.85(4H,m),1.99(2H,dt),2.28-2.55(5H,m),2.91(2H,m),4.27(2H,q),4.58(2H,s),5.28(2H,brs),6.09(1H,t),6.68-6.95(3H,m),7.07-7.32(5H,m),7.58(1H,dd),8.49(1H,dd).
MS m/z: 533(M+1).

【0307】

実施例１５４
１−［３−（７−（カルボキシメチルオキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン
表題化合物は、実施例４８の生成物の代わりに実施例１５３の生成物を用いる以外は実施例１３３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CD₃OD) δ: 1.82-2.17(4H,m),2.69(2H,m),2.86(1H,m),3.07(2H,m),3.30(2H,m),3.57(2H,m),4.57(2H,s),5.21(2H,brs),6.10(1H,t),6.70-7.04(3H,m),7.16-7.38(4H,m),7.44(1H,m),7.77(1H,m),8.47(1H,m).ＣＯＯＨのシグナルは観察されなかった。
MS m/z: 505(M+1).

【0308】

実施例１５５
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−ジメチルアミノカルボニルメチルオキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン
表題化合物は、実施例１３３の生成物の代わりに実施例１５４の生成物を用いる以外は実施例１３４の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.58-1.92(4H,m),2.04(2H,m),2.30-2.68(5H,m),2.93(2H,m),2.98(3H,s),3.08(3H,s),4.65(2H,s),5.28(2H,brs),6.07(1H,t),6.70-6.98(3H,m),7.08-7.36(5H,m),7.60(1H,m),8.50(1H,m).
MS m/z: 532(M+1).

【0309】

実施例１５６
１−［３−（７−（２−アセトキシエチル）オキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン
表題化合物は、実施例４４の生成物の代わりに実施例１５１の生成物を用いる以外は実施例５０の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.55-1.88(4H,m),1.90-2.32(2H,m),2.10(3H,s),2.28-2.60(5H,m),2.82-3.02(2H,m),4.14(2H,dd),4.41(2H,dd),5.29(2H,brs),6.08(1H,t),6.72-6.90(3H,m),7.18-7.34(5H,m),7.57(1H,m),8.50(1H,m).
MS m/z: 533(M+1).

【0310】

実施例１５７
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２−ヒドロキシエチル）オキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン
表題化合物は、実施例５０の生成物の代わりに実施例１５６の生成物を用いる以外は実施例５１の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CD₃OD) δ: 1.66-1.98(4H,m),2.40-2.73(5H,m),2.82-2.94(2H,m),3.22(2H,m),3.84(2H,dd),4.01(2H,dd),5.23(2H,brs),6.13(1H,t),6.64-6.98(3H,m),7.13-7.34(4H,m),7.45(1H,m),7.77(1H,m),8.47(1H,m).ＯＨのシグナルは観察されなかった。
MS m/z: 491(M+1).

【0311】

実施例１５８
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル）オキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン
表題化合物は、実施例４４の生成物の代わりに実施例１５１の生成物を用いる以外は実施例１３８の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.28(3H,t),1.56(6H,s),1.56-1.85(4H,m),1.97(2H,dt),2.28-2.55(5H,m),2.93(2H,m),4.24(2H,q),5.28(2H,brs),6.04(1H,t),6.62-6.95(3H,m),7.07-7.32(5H,m),7.57(1H,dd),8.50(1H,dd).
MS m/z: 561(M+1).

【0312】

実施例１５９
１−［３−（７−（１−カルボキシ−１−メチルエチル）オキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン
表題化合物は、実施例４８の生成物の代わりに実施例１５８の生成物を用いる以外は実施例１３３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CD₃OD) δ: 1.50(6H,s),1.82-2.18(4H,m),2.70(2H,m),2.87(1H,m),3.12(2H,m),3.30(2H,m),3.60(2H,m),5.25(2H,brs),6.07(1H,t),6.67-7.04(3H,m),7.16-7.38(4H,m),7.58(1H,m),7.96(1H,m),8.52(1H,m).ＣＯＯＨのシグナルは観察されなかった。
MS m/z: 533(M+1).

【0313】

実施例１６０
１−［３−（８−ブロモ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン
表題化合物は、実施例４５、工程２の生成物の代わりに実施例５４、工程１の生成物を用いる以外は実施例６５の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.50-1.86(4H,m),1.98(2H,m),2.26-2.60(5H,m),2.88(2H,m),5.30(2H,brs),6.09(1H,t),6.96-7.36(8H,m),7.57(1H,dd),8.51(1H,dd).
MS m/z: 509,511(M+1).

【0314】

実施例１６１
１−［３−（８−カルボキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン
ＴＨＦ（１．０ｍｌ）中の１−［３−（８−ブロモ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン（実施例１６０）（１３０ｍｇ）の溶液に、−７８°の１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（０．１７ｍｌ）を添加した。同温度にて１０分間攪拌した後、ＣＯ_２（ドライアイス）を混合物に添加した。常温まで温めた後に、混合物を同温度にて３０分間攪拌した。混合物を真空中下にて濃縮した。得られた油性物を、ジクロロメタン−メタノール（５：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た。
¹H-NMR(CD₃OD) δ: 1.55-1.95(4H,m),2.17(2H,dt),2.32-2.78(5H,m),3.00(2H,m),5.30(2H,brs),6.19(1H,t),7.08-7.54(8H,m),7.76(1H,dd),8.45(1H,dd).ＣＯＯＨのシグナルは観察されなかった。
MS m/z: 475(M+1).

【0315】

実施例１６２
１−［３−（７−ブロモ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンの代わりに８−ブロモ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンを用いる以外は実施例４５の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.60-1.71(3H,m),1.98-2.09(2H,m),2.34-2.69(8H,m),5.32(2H,brs),6.13(1H,t),6.73(1H,d),7.22-7.44(7H,m),7.57(1H,dd),8.52(1H,dd).
MS m/z: 525,527(M+1).

【0316】

実施例１６３
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−エチル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンの代わりに５，１１−ジヒドロ−７−エチル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンを用いる以外は実施例４５の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.23(3H,t),1.52(1H,brs),1.66-1.71(2H,m),1.98-2.06(2H,m),2.35-2.70(11H,m),5.31(2H,brs),6.09(1H,t),6.79(1H,d),7.01(1H,dd),7.11(1H,d),7.25-7.44(5H,m),7.58(1H,dd),8.49(1H,dd).
MS m/z: 475(M+1).

【0317】

実施例１６４
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−８−ビニル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンの代わりに５，１１−ジヒドロ−８−ビニル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンを用いる以外は実施例４５の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.66-1.71(3H,m),2.00-2.10(2H,m),2.36-2.70(8H,m),5.22(2H,d),5.34(2H,brs),5.70(1H,d),6.11(1H,t),6.61(1H,dd),6.89(1H,d),6.99(1H,dd),7.24-7.44(6H,m),7.58(1H,dd),8.49(1H,dd).
MS m/z: 473(M+1).

【0318】

実施例１６５
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−８−エチル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
エタノール（２ｍｌ）中の実施例１６４の生成物（１００ｍｇ）およびＰｄ−Ｃ（２０ｍｇ）の混合物を、水素バルーン下、室温にて１時間攪拌した。混合物をセライトを通して濾過し、減圧下にて留去した。残渣をクロロホルム−メタノール（１５：１）で溶出する分取用薄層クロマトグラフィーによって精製して表題化合物（５０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.22(3H,t),1.55-1.77(3H,m),2.00-2.13(2H,m),2.33-2.74(10H,m),5.32(2H,brs),6.07(1H,t),6.70(1H,d),6.78(1H,dd),7.19-7.44(6H,m),7.57(1H,dd),8.49(1H,dd).
MS m/z: 475(M+1).

【0319】

実施例１６６
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−９−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンの代わりに５，１１−ジヒドロ−９−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンを用いる以外は実施例４５の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.65-1.70(2H,m),1.95-2.06(2H,m),2.15(1H,brs),2.37-2.67(8H,m),3.83(3H,s),5.43(2H,brs),6.09(1H,t),6.79-6.91(3H,m),7.22-7.43(5H,m),7.57(1H,dd),8.44(1H,dd).
MS m/z: 477(M+1).

【0320】

実施例１６７
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンの代わりに５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［４，３−ｃ］ピリジン−５−オンを用いる以外は実施例４５の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.67-1.71(2H,m),1.97-2.08(2H,m),2.16(1H,s),2.40-2.69(8H,m),5.16(2H,brs),6.14(1H,t),6.80(1H,dd),6.91-6.97(1H,m),7.13-7.19(1H,m),7.26-7.44(6H,m),7.50-8.54(2H,m).
MS m/z: 447(M+1).

【0321】

実施例１６８
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンの代わりに５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オンを用いる以外は実施例４５の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.68-1.72(2H,m),1.90(1H,brs),2.06-2.19(2H,m),2.41-2.78(8H,m),5.20(2H,s),6.12(1H,t),7.14-7.45(8H,m),8.72(1H,s),8.97(1H,s).
MS m/z: 448(M+1).

【0322】

実施例１６９
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−トリフルオロメタンスルホニルオキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
ピリジン（１０ｍｌ）中の実施例４４の生成物（１．０ｇ）の溶液に、０℃の無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．５５ｍｌ）を添加し、混合物を室温にて１時間攪拌した。水およびジエチルエーテルを反応混合物に添加し、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し、残渣を酢酸エチル−メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して表題化合物（１．１ｇ）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.56(1H,brs),1.66-1.71(2H,m),1.97-2.09(2H,m),2.35-2.69(8H,m),5.35(2H,brs) 6.15(1H,t),6.88(1H,d),7.05(1H,dd),7.21-7.44(6H,m),7.60(1H,dd),8.54(1H,dd).
MS m/z: 595(M+1).

【0323】

実施例１７０
１−［３−（７−アリル−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の実施例１６９の生成物（２４０ｍｇ）、アリルトリブチルスズ（０．１９ｍｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３０ｍｇ）および塩化リチウム（７６ｍｇ）の混合物を、アルゴン下、１２０℃にて２時間加熱した。フッ化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを反応混合物に添加し、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下にて留去し、残渣をクロロホルム−メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して表題化合物（１８０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.62-1.72(3H,m),2.03-2.11(2H,m),2.39-2.73(8H,m),3.31(2H,d),5.04-5.11(2H,m),5.29(2H,brs),5.87-6.02(1H,m),6.06(1H,t),6.77(1H,d),6.99(1H,dd),7.10(1H,d),7.23-7.43(5H,m),7.57(1H,dd),8.40(1H,dd).

【0324】

実施例１７１
１−［３−（７−（２−ｔ−ブトキシカルボキシ）エテニル−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の実施例１６９の生成物（１．７ｇ）、アクリル酸ｔ−ブチル（０．８５ｍｌ）、トリエチルアミン（２．５ｍｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２５０ｍｇ）および二酢酸パラジウム（ＩＩ）（３３ｍｇ）の混合物を、アルゴン下、９０℃にて２４時間加熱した。水および酢酸エチルを反応混合物に添加し、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下にて留去し、残渣を酢酸エチル−メタノール（３０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して表題化合物（７８０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.45(9H,s),1.63-1.71(3H,m),1.98-2.10(2H,m),2.35-2.72(8H,m),5.35(2H,brs),6.15(1H,t),6.26(1H,d),6.83(1H,d),7.22-7.44(7H,m),7.53(1H,d),7.58(1H,dd),8.52(1H,dd).

【0325】

実施例１７２
１−［３−（７−（２−カルボキシ）エテニル−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
実施例１７１の生成物（３３０ｍｇ）を４Ｎ 塩酸１，４−ジオキサン溶液（４ｍｌ）で溶解し、室温にて１時間攪拌した。溶媒を減圧下にて留去した。水を残渣に添加し、水酸化ナトリウム溶液で中和した。沈殿物を濾過して表題化合物（１９０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 1.45-1.52(2H,m),1.72-1.84(2H,m),2.25-2.58(8H,m),5.25(2H,brs),6.28(1H,t),6.43(1H,d),6.82(1H,d),7.34-7.60(8H,m),7.75(1H,dd),8.52(1H,dd).

【0326】

実施例１７３
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−プロパルギルオキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ヨウ化エチルの代わりに塩化プロパルギルを用いる以外は実施例４６の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.66-1.71(2H,m),1.79(1H,brs),1.99-2.10(2H,m),2.35-2.71(9H,m),4.66(2H,d),5.28(2H,brs),6.10(1H,t),6.80-6.93(3H,m),7.24-7.46(5H,m),7.59(1H,dd),8.48(1H,dd).
MS m/z: 501(M+1).

【0327】

実施例１７４
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−シクロペントキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ヨウ化エチルの代わりに臭化シクロペンチルを用いる以外は実施例４６の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.54-2.18(13H,m),2.41-2.72(8H,m),4.66-4.73(1H,m),5.27(2H,brs),6.08(1H,t),6.70-6.87(3H,m),7.23-7.44(5H,m),7.58(1H,dd),8.49(1H,dd).
MS m/z: 531(M+1).

【0328】

実施例１７５
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２−メトキシエチル）オキシ）［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ヨウ化エチルの代わりに塩化２−メトキシエチルを用いる以外は実施例４６の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.66-1.75(3H,m),2.00-2.11(2H,m),2.36-2.71(8H,m),3.45(3H,s),3.71-3.75(2H,m),4.07-4.11(2H,m),5.27(2H,brs),6.09(1H,t),6.75-6.91(3H,m),7.23-7.44(5H,m),7.57(1H,dd),8.48(1H,dd).
MS m/z: 521(M+1).

【0329】

実施例１７６
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−（１−ジメチルアミノカルボニル−１−メチル）エチルオキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例１３３の生成物の代わりに実施例１３９の生成物を用いる以外は実施例１３４の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.59(6H,s),1.67-1.72(2H,m),1.99-2.09(2H,m),2.36-2.70(9H,m),2.96(3H,s),3.21(3H,s),5.25(2H,brs),6.02(1H,t),6.60-6.77(3H,m),7.24-7.44(5H,m),7.58(1H,dd),8.44(1H,dd).
MS m/z: 576(M+1).

【0330】

実施例１７７
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（１−エトキシカルボニルエチル）オキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ヨウ化エチルの代わりに２−ブロモプロピオン酸エチルを用いる以外は実施例４６の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.25(3H,t),1.59(3H,d),1.65-1.70(2H,m),1.98-2.08(2H,m),2.35-2.68(8H,m),2.80(1H,brs),4.21(2H,q),4.68(1H,q),5.24(2H,brs),6.07(1H,t),6.68-6.79(2H,m),6.88(1H,d),7.22-7.44(5H,m),7.56(1H,dd),8.40(1H,dd).

【0331】

実施例１７８
１−［３−（７−（１−カルボキシエチル）オキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例４８の生成物の代わりに実施例１７７の生成物を用いる以外は実施例１３３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 1.46(3H,d),1.58-1.63(2H,m),1.98-2.06(2H,m),2.41-2.45(2H,m),2.72-2.86(6H,m),4.74(1H,q),5.18(2H,brs),6.11(1H,t),6.73(2H,s),6.84(1H,s),7.36-7.47(5H,m),7.73(1H,dd),8.50(1H,dd).
MS m/z: 535(M+1).

【0332】

実施例１７９
４−（４−クロロフェニル）１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（１−エトキシカルボニル）シクロブトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ヨウ化エチルの代わりに２−ブロモシクロブタンカルボン酸エチルを用いる以外は実施例４６の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.19(3H,t),1.67-1.71(2H,m),1.92-2.11(5H,m),2.33-2.77(12H,m),4.21(2H,q),5.25(2H,brs),6.05(1H,t),6.47(1H,dd),6.70(1H,d),6.73(1H,d),7.23-7.44(5H,m),7.55(1H,dd),8.44(1H,dd).

【0333】

実施例１８０
１−［３−（７−（１−カルボキシ）シクロブトキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例４８の生成物の代わりに実施例１７９の生成物を用いる以外は実施例１３３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 1.60-1.65(2H,m),1.86-2.08(4H,m),2.24-2.90(12H,m),5.17(2H,brs),6.05(1H,t),6.50(1H,dd),6.66(1H,d),6.73(1H,d),7.37-7.48(5H,m),7.74(1H,dd),8.51(1H,dd).
MS m/z: 561(M+1).

【0334】

実施例１８１
１−［３−（７−カルバモイルメチルオキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ジメチルアミン塩酸塩の代わりに水酸化アンモニウムを用いる以外は実施例１３４の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.66-1.71(2H,m),1.98-2.09(2H,m),2.21(1H,brs),2.38-2.70(8H,m),4.45(2H,s),5.28(2H,brs),6.09(1H,t),6.11(1H,brs),6.58(1H,brs),6.74-6.85(3H,m),7.24-7.44(5H,m),7.58(1H,dd),8.47(1H,dd).
MS m/z: 520(M+1).

【0335】

実施例１８２
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メチルアミノカルボニルメチルオキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ジメチルアミン塩酸塩の代わりにメチルアミンを用いる以外は実施例１３４の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.67-1.72(2H,m),1.99-2.10(2H,m),2.36-2.70(9H,m),2.89(3H,d),4.45(2H,s),5.28(2H,brs),6.08(1H,t),6.66(1H,brs),6.73-6.84(3H,m),7.25-7.45(5H,m),7.58(1H,dd),8.47(1H,dd).
MS m/z: 534(M+1).

【0336】

実施例１８３
１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジンを用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.52-1.88(4H,m),2.01(2H,dt),2.28-2.60(5H,m),2.93(2H,m),3.79(3H,s),5.28(2H,brs),6.08(1H,t),6.68-6.88(3H,m),7.05-7.36(5H,m),7.58(1H,dd),8.50(1H,dd).
MS m/z: 461(M+1).

【0337】

実施例１８４
１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペリジン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペリジンを用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.78-1.92(4H,m),2.12-2.25(2H,m),2.32-2.70(4H,m),2.80-2.97(1H,m),3.01-3.15(2H,m),3.77(3H,s),3.78(1H,brs),5.28(2H,brs),6.03(1H,t),6.74-6.86(4H,m),7.05(1H,dd),7.11(1H,dd),7.23-7.28(2H,m),7.56(1H,dd),8.48(1H,dd).ＯＨのシグナルは観察されなかった。
MS m/z: 443(M+1).

【0338】

実施例１８５
４−（７−クロロ−１，２−ベンゾイソキサゾール−３−イル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに４−（７−クロロ−１，２−ベンゾイソキサゾール−３−イル）ピペリジンを用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って調製した。このテトラヒドロピリジンはJ. Med. Chem. 28: 761-769(1985) に記載されている方法と同じ方法によって調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.94-2.20(6H,m),2.30-2.60(4H,m),2.86-3.14(3H,m),3.79(3H,s),5.29(2H,brs),6.10(1H,t),6.70-6.88(3H,m),7.22(1H,t),7.27(1H,dd),7.50(1H,dd),7.57-7.68(2H,m),8.49(1H,dd).

【0339】

実施例１８６
４−（７−クロロインドール−３−イル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに４−（７−クロロインドール−３−イル）ピペリジンを用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って調製した。このピペリジンはJ. Med. Chem. 36: 4006-4014(1993)に記載されている方法と同じ方法の後に実施例５８、工程３に記載した水素化することによって調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.66-1.88(2H,m),1.92-2.22(4H,m),2.32-2.63(4H,m),2.78(1H,m),2.97(2H,m),3.79(3H,s),5.29(2H,brs),6.09(1H,t),6.70-6.87(3H,m),6.97-7.07(2H,m),7.12-7.30(2H,m),7.52(1H,m),7.59(1H,dd),8.45(1H,brs),8.50(1H,dd).

【0340】

実施例１８７
４−アジド−４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン
工程１ ４−アジド−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン（１５）：図８ｂ
不活性雰囲気下、無水ジオキサン（１５ｍＬ）中の１（３．０ｇ、１４ミリモル）の冷（０℃）溶液に、ＮａＮ_３（１．０ｇ、１５．４ミリモル）を添加し、つづいてＢＦ_３・ＯＥｔ（４．４ｍＬ、３５ミリモル）を徐々に滴下した。反応物を０℃にて３時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を徐々に注意深く添加して塩基性にすることによって０℃にてクエンチした。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。反応混合物を、２％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて、アジドピペリジン２およびオレフィン３の１：３混合物２ｇを溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを介して精製した。この混合物を次反応に直接かけた。

【0341】

工程２
ついで、表題化合物は、ブロミドの量を０.２５当量に限定する以外は、上記反応混合物を用いて（それによって、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに４−アジド−４−（４−クロロフェニル）ピペリジンを用いる）、実施例４５、工程３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.88(2H,m),2.55-2.85(4H,m),3.00-3.30(6H,m). 3.75(3H,s),5.19(2H,brs),5.97(1H,t),6.68-6.65(3H,m),7.20-7.46(5H,m),7.63(1H,dd),8.35(1H,dd).
MS m/z: 477(M+1-N₂+H₂).

【0342】

実施例１８８
１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−フェニルピペリジン−４−カルボン酸メチル
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに４−フェニルピペリジン−４−カルボン酸メチルを用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.82-2.15(4H,m),2.28-2.60(6H,m),2.78-2.82(2H,m),3.62(3H,s),3.68(3H,s),5.26(2H,brs),5.95(0.1H,t,E異性体),6.05(0.9H,t,Z異性体),6.82-6.70(3H,m),7.33-7.22(6H,m),7.65(0.1H,dd,Z異性体),7.55(0.9H,dd,Z異性体),8.39(0.1H,E異性体),8.48(0.9H,dd,Z異性体).
MS m/z: 485(M+1).

【0343】

実施例１８９
１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−フェニルピペリジン−４−カルボン酸
表題化合物は、実施例４８の生成物の代わりに実施例１８８の生成物を用いる以外は実施例１３３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CD₃OD) δ: 2.16-2.23(2H,m),2.69-2.91(4H,m),3.00-3.16(2H,m),3.37-3.25(2H,m),3.68-3.73(2H,m),3.76(3H,s),5.34(2H,brs),6.24(1H,t),6.70-7.04(3H,m),7.26-7.55(5H,m),7.79-7.89(1H,m),8.21-8.34(1H,m),8.56-8.62(0.1H,m),8.63-8.77(0.9H,m).
MS m/z: 471(M+1).

【0344】

実施例１９０
１−（２−クロロフェニルスルホニル）−４−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペラジン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに１−（２−クロロフェニルスルホニル）ピペラジンを用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 2.20-2.58(8H,m),3.12-3.38(4H,m),3.76(3H,s),5.22(2H,brs),6.03(1H,t),6.64-6.90(3H,m),7.23(1H,dd),7.32-7.60(4H,m),8.01(1H,dd),8.48(1H,dd).
MS m/z: 526(M+1).

【0345】

実施例１９１
１−（３−クロロフェニルスルホニル）−４−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペラジン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに１−（３−クロロフェニルスルホニル）ピペラジンを用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 2.20-2.60(8H,m),2.82-3.12(4H,m),3.76(3H,s),5.18(2H,brs),6.00(1H,t),6.64-6.90(3H,m),7.23(1H,dd),7.42-7.78(5H,m),8.48(1H,dd).
MS m/z: 526(M+1).

【0346】

実施例１９２
１−（４−クロロフェニルスルホニル）−４−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペラジン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに１−（４−クロロフェニルスルホニル）ピペラジンを用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 2.20-2.56(8H,m),2.82-3.10(4H,m),3.76(3H,s),5.18(2H,brs),5.99(1H,t),6.62-6.92(3H,m),7.23(1H,dd),7.42-7.78(5H,m),8.48(1H,dd).
MS m/z: 526(M+1).

【0347】

実施例１９３
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−ヒドロキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに４−（４−クロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを用いる以外は実施例４４、工程２の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 2.37-2.72(8H,m),3.07(2H,m),5.25(2H,brs),6.00(1H,m),6.07(1H,t),6.60-6.78(3H,m),7.18-7.47(5H,m),7.56(1H,dd),8.50(1H,dd).ＯＨのシグナルは観察されなかった。
MS m/z: 445(M+1).

【0348】

実施例１９４
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに４−（４−クロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 2.37-2.72(8H,m),3.06(2H,m),3.78(3H,s),5.27(2H,brs),5.99(1H,m),6.10(1H,t),6.72-6.90(3H,m),7.20-7.44(5H,m),7.60(1H,dd),8.50(1H,dd).
MS m/z: 459(M+1).

【0349】

実施例１９５
４−（７−クロロインドール−３−イル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに４−（７−クロロインドール−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って調製した。このピペリジンはJ. Med. Chem. 36: 4006-4014(1993) に記載されている方法と同じ方法によって調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 2.37-2.76(8H,m),3.14(2H,m),3.78(3H,s),5.29(2H,brs),6.02-6.23(2H,m),6.67-6.90(3H,m),7.05(1H,dd),7.12-7.33(3H,m),7.60(1H,dd),7.77(1H,m),8.50(1H,dd),9.06(1H,brs).

【0350】

実施例１９６
５−クロロ−１’−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−ヒドロキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに５−クロロスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］を用いる以外は実施例４４、工程２の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.66-1.71(2H,m),1.79-1.91(2H,m),2.26-2.73(8H,m),4.99(2H,s),5.22(2H,brs),6.07(1H,t),6.63-6.70(2H,m),6.76(1H,d),7.06(1H,d),7.19-7.32(3H,m),7.60(1H,dd),8.47(1H,dd),8.63(1H,s).
MS m/z: 475(M+1).

【0351】

実施例１９７
５−クロロ−１’−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２−メトキシエチル）オキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］
表題化合物は、実施例４４の生成物の代わりに実施例１９６の生成物を用いる以外は実施例１７５の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.69-1.74(2H,m),1.83-1.94(2H,m),2.31-2.76(8H,m),3.45(3H,s),3.72-3.75(2H,m),4.08-4.11(2H,m),5.00(2H,s),5.28(2H,brs),6.09(1H,t),6.74-6.82(2H,m),6.89(1H,d),7.04(1H,d),7.17-7.28(3H,m),7.57(1H,dd),8.49(1H,dd).
MS m/z: 531(M+1).

【0352】

実施例１９８
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−ジメチルアミノカルボニル−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例１３３の生成物の代わりに実施例１１８の生成物を用いる以外は実施例１３４の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1.65-1.70(2H,m),1.99-2.09(3H,m),2.32-2.69(8H,m),2.17(3H,s),5.35(2H,brs),6.15(1H,t),6.82(1H,d),7.19(1H,dd),7.28-7.46(6H,m),7.58(1H,dd),8.49(1H,dd).

【0353】

実施例１９９
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−（２−（１−ヒドロキシ−２−メチル）プロピル）オキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
メタノール（５ｍｌ）中の実施例１３８の生成物（５００ｍｇ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３３０ｍｇ）を添加し、混合物を１時間加熱還流した。混合物を減圧下にて留去した。水および酢酸エチルを残渣に添加し、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下にて留去し、残渣をクロロホルム−メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して表題化合物（４４０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.26(6H,s),1.66-1.70(2H,m),1.79(1H.brs),2.00-2.08(2H,m),2.37-2.70(9H,m),3.58(2H,s),5.30(2H,brs),6.05(1H,t),6.75-6.84(2H,m),6.91(1H,d),7.26-7.44(5H,m),7.58(1H,dd),8.49(1H,dd).
MS m/z: 535(M+1).

【0354】

実施例２００
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−（１−（２−メチル−２−ヒドロキシ）プロピル）オキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の実施例４８の生成物（５００ｍｇ）の溶液に、０℃の０．９５Ｍ メチルマグネシウムブロミド テトラヒドロフラン溶液（３．８ｍｌ）を添加し、混合物を室温にて２０分間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを混合物に添加し、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下にて留去し、残渣をクロロホルム−メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して表題化合物（３６０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.34(6H,s),1.58(1H,brs),1.66-1.71(2H,m),1.99-2.10(2H,m),2.25(1H,brs),2.36-2.71(8H,m),3.77(2H,s),5.28(2H,brs),6.09(1H,t),6.74-6.86(3H,m),7.24-7.44(5H,m),7.57(1H,dd),8.49(1H,dd).
MS m/z: 535(M+1).

【0355】

実施例２０３
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−（２−エトキシ）エチルオキシ）−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ヨウ化エチルの代わりに臭化２−エトキシエチルを用いる以外は実施例４６の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.24(3H,t),1.66-1.75(3H,m),2.00-2.11(2H,m),2.36-2.71(8H,m),3.59(2H,q),3.71-.75(2H,m),4.07-4.11(2H,m),5.27(2H,brs),6.09(1H,t),6.75-6.91(3H,m),7.23-7.44(5H,m),7.57(1H,dd),8.48(1H,dd).
MS m/z: 535(M+1).

【0356】

実施例２０５
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（１−（２，３−ジヒドロキシ）プロピルオキシ）［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ヨウ化エチルの代わりにグリシドールを用いる以外は実施例４６の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.66-1.75(2H,m),2.00-2.11(2H,m),2.36-2.71(8H,m),3.62-3.76(2H,m),3.94-4.02(4H,m),4.21(2H,brs),5.27(2H,brs),6.09(1H,t),6.76-6.86(3H,m),7.23-7.44(5H,m),7.57(1H,dd),8.48(1H,dd).
MS m/z: 537(M+1).

【0357】

実施例２１１
１−［３−（７−（１−カルバモイル−１−メチル）エチルオキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ジメチルアミン塩酸塩の代わりに水酸化アンモニウムを用いる以外は実施例１７６の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.50(6H,s),1.67-1.72(2H,m),1.96-2.09(3H,m),2.36-2.70(8H,m),5.30(2H,brs),5.70(1H,brs),6.05(1H,t),6.75-6.90(4H,m),7.25-7.44(5H,m),7.58(1H,dd),8.49(1H,dd).
MS m/z: 548(M+1).

【0358】

実施例２１２
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（１−メチルアミノカルボニル−１−メチル）エチルオキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ジメチルアミン塩酸塩の代わりにメチルアミンを用いる以外は実施例１７６の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.47(6H,s),1.67-1.72(2H,m),1.96-2.09(2H,m),2.20(1H,brs),2.36-2.70(8H,m),2.87(3H,d),5.29(2H,brs),6.04(1H,t),6.72-6.86(4H,m),7.27-7.44(5H,m),7.58(1H,dd),8.47(1H,dd).
MS m/z: 562(M+1).

【0359】

実施例２１５
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−（２−ジメチルアミノカルボキシ）エテニル−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例１３３の生成物の代わりに実施例１７２の生成物を用いる以外は実施例１３４の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.63-1.71(3H,m),1.98-2.10(2H,m),2.35-2.72(8H,m),3.07(3H,s),3.17(3H,s),5.36(2H,brs),6.16(1H,t),6.76(1H,d),6.84(1H,d),7.28-7.45(7H,m),7.59-7.65(2H,m),8.52(1H,dd).
MS m/z: 544(M+1).

【0360】

実施例２１８
１−［３−（７−（２−カルバモイル）エチル−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例１３３の生成物の代わりに実施例１２３の生成物を用いる以外は実施例１８１の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.65-1.90(3H,m),2.10-2.22(2H,m),2.40-2.80(10H,m),2.91(2H,t),5.31-5.46(4H,m),6.11(1H,t),6.78(1H,d),7.01(1H,dd),7.16(1H,d),7.28-7.46(5H,m),7.57(1H,dd),8.49(1H,dd).
MS m/z: 518(M+1).

【0361】

実施例２３４
１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（インドール−３−イル）−ピペリジン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに４−（インドール−３−イル）−ピペリジンを用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って調製した。このピペリジンはJ. Med. Chem. 36: 4006-4014(1993)に記載されている方法と同じ方法の後に実施例５８、工程３に記載した水素化することによって調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.65-1.93(2H,m),1.94-2.28(4H,m),2.34-2.70(4H,m),2.81(1H,m),2.96(2H,m),3.78(3H,s),5.28(2H,brs),6.09(1H,t),6.70-7.42(8H,m),7.53-7.72(2H,m),8.28(1H,brs),8.49(1H,m).

【0362】

実施例２３５
１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（インドール−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに４−（インドール−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って調製した。このピペリジンはJ. Med. Chem. 36: 4006-4014(1993) に記載されている方法と同じ方法によって調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 2.35-2.77(8H,m),3.06-3.26(2H,m),3.78(3H,s),5.29(2H,brs),6.05-6.22(2H,m),6.70-6.88(3H,m),7.07-7.38(5H,m),7.60(1H,dd),7.87(1H,m),8.42(1H,brs),8.50(1H,m).

【0363】

実施例２３６
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（３−（エトキシカルボニル）プロピルオキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリジン）プロピル］ピペリジン
表題化合物は、ブロモ酢酸エチルの代わりに４−ブロモ酪酸エチルを用いる以外は実施例１５３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.26(3H,t),1.56-1.85(4H,m),2.01(2H,dt),2.09(2H,quint),2.30-2.60(7H,m),2.93(2H,m),3.98(2H,t),4.15(2H,q),5.28(2H,brs),6.07(1H,t),6.68-6.86(3H,m),7.07-7.33(5H,m),7.58(1H,dd),8.50(1H,dd).
MS m/z: 561(M+1).

【0364】

実施例２３７
１−［３−（７−（３−カルボキシプロピル）オキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリジン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン
表題化合物は、実施例４８の生成物の代わりに実施例２３６の生成物を用いる以外は実施例１３３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CD₃OD)δ: 1.92-2.20(6H,m),2.48(2H,t),2.70-3.02(3H,m),3.06-3.45(4H,m),3.66(2H,m),4.01(2H,t),5.48(2H,brs),6.36(1H,t),6.85(2H,s),7.00(1H,s),7.20-7.40(4H,m),8.11(1H,dd),8.64(1H,d),8.81(1H,d).ＣＯＯＨのシグナルは観察されなかった。
MS m/z: 533(M+1).

【0365】

実施例２４２
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例４８の生成物の代わりに実施例２７３の生成物を用いる以外は実施例２００の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.58(6H,s),1.65-1.70(3H,m),1.93-2.21(2H,m),2.28-2.73(8H,m),5.32(2H,brs),6.13(1H,t),6.82(1H,d),7.20-7.50(7H,m),7.59(1H,dd),8.50(1H,dd).
MS m/z: 505(M+1).

【0366】

実施例２４３
１−［３−（７−（１−カルボキシ−１−メチル）エチル−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
工程１
トルエン（３０ｍｌ）中の実施例３６３、工程２（２．４ｇ）の溶液に、−７８℃のＤＩＢＡＬ（１ｍｏｌ／Ｌ トルエン溶液、９．２ｍｌ）を添加し、混合物を０℃にて１時間、ついで室温にて３０分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。１Ｎ 希塩酸、飽和塩化ナトリウムおよび酢酸エチルを混合物に添加し、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下にて留去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン（１：４）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して５−（３−ブロモプロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル［１］ベンゾオキセピノ［２ｍ３０ｂ］ピリジン（２．０ｇ）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.45(H,s),2.75(2H,q),3.47(1H,t),5.33(2H,brs),6.04(1H,t),6.87(1H,d),7.09-7.14(2H,m),7.30(1H,dd),7.57(1H,dd),8.53(1H,dd),9.46(1H,s).

【0367】

工程２
５−（３−ブロモプロピリデン）−７−（１−カルボキシ−１−メチル）エチル−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジンは、実施例３８２、工程１の生成物の代わりに上記工程１の生成物を用いる以外は実施例３８２、工程２の手法に従って調製した。

【0368】

工程３
表題化合物は、実施例４４、工程１の生成物の代わりに工程２の生成物を用いる以外は実施例４４，工程２の手法に従って調製した。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 1.46(6H,s),1.63-1.84(2H,m),2.17-2.37(4H,m),2.37-2.53(4H,m),3.20-3.43(2H,m),4.83(1H,s),5.23(2H,brs),6.13(1H,t),6.76(1H,d),7.16(1H,dd),7.25(1H,d),7.35(2H,d),7.42-7.48(3H,m),7.76(1H,dd),8.50(1H,dd).
MS m/z: 533(M+1).

【0369】

実施例２４８
１’−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリジン）プロピル］−６−メチルスピロ［４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに６−メチルスピロ［４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.99-2.06(2H,m),2.29(3H,s),2.32-2.69(10H,m),3.77(3H,s),5.27(2H,brs),6.08(1H,t),6.69-6.83(4H,m),6.94(1H,s),7.02(1H,d),7.25(1H,dd),7.55(1H,dd),8.48(1H,dd),8.56(1H,s).
MS m/z: 498(M+1).

【0370】

実施例２４９
５−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４，６−ジオキサザカン
５−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４，６−ジアザシクロオクチルアミン
工程１
５−（３−（Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジンは、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりにジエタノールアミンを用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CD₃OD) δ: 2.46(2H,m),2.84(4H,t),2.98(2H,m),3.67(4H,t),3.75(3H,s),5.20(2H,brs),6.16(1H,t),6.68-6.80(2H,m),6.87(1H,d),7.46(1H,dd),7.81(1H,dd),8.45(1H,dd).

【0371】

工程２
１，２−ジクロロエタン（６０ｍｌ）中の工程１の生成物（７８ｍｇ）および４−クロロベンズアルデヒドジメチルアセタール（０．１ｍｌ）の混合物に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５ｍｇ）を室温にて添加し、混合物を還流温度にて１２時間攪拌した。ジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液を冷却した反応混合物に添加し、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下にて留去し、残渣をジクロロメタン−メタノール（２０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して表題化合物（４０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 2.35(2H,m),2.64-2.94(6H,m),3.52-3.68(2H,m),3.78(3H,s),3.72-3.90(2H,m),5.27(2H,brs),5.66(1H,s),6.08(1H,t),6.68-6.88(3H,m),7.18-7.46(5H,m),7.58(1H,dd),8.50(1H,dd).

【0372】

実施例２５２
工程１
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−オキソホモピペリジン・ＨＣｌ（０．６ｇ、４．０５ミリモル）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．６１５ｇ、４．４６ミリモル）の冷（０℃）攪拌溶液に、クロロギ酸エチル（０．４４ｍＬ、４．０５ミリモル）を滴下した。反応物をＲＴに２時間温め、ついでＨ_２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。純粋な１−エチルカルボニル−４−オキソホモピペリジンはシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを介して単離する。

【0373】

工程２
アルゴン下、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−エチルカルボニル−４−オキソホモピペリジン（１．４２ｇ、６．０７ミリモル）の冷（０℃）攪拌溶液に、ジエチルエーテル（１０ｍＬ、１０ミリモル）中の１．０ｍＭ 臭化４−クロロフェニルマグネシウムを滴下し得る。反応物をＲＴに２時間温め、ついで飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（９５ｍＬ）でクエンチし得る。ついで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ得る。純粋な１−エトキシカルボニル−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシホモピペリジン（２．１ｇ、９６％）は、５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを介して単離し得る。

【0374】

４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシホモピペリジンは、１−エトキシカルボニル−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシホモピペリジンをＴＨＦ、メタノールまたはエタノールのごとき溶媒中のＬｉＯＨのごとき求核性水酸化物等価物と反応させることによって調製し得る。溶媒を除去することにより、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシホモピペリジンを得ることができる。

【0375】

工程４
４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシホモピペリジンを用いる以外は実施例４４の手法に従って化合物を調製した。

【0376】

実施例２５３および２５４
工程１
ｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１：１、１０ｍＬ）中の４−オキソホモピペリジン・ＨＣｌ（１．２ｇ、８．０５ミリモル）、ＮａＯＨ（０．６８ｇ、１６．９ミリモル）の攪拌溶液に、二炭酸ｔ−ブチル（１．９３ｍＬ、８．９ミリモル）を滴下した。反応物をＲＴにて一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を分離した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下にて濃縮した。純粋な１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソホモピペリジン（１．４２ｇ、８４％）を、５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを介して単離した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ： 44(9H,s),1.72-1.84(2H,m),2.60-2.65(4H,m),3.55-3.61(4H,m).

【0377】

工程２
アルゴン下、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソホモピペリジン（１．４２ｇ、６．０７ミリモル）の冷（０℃）攪拌溶液に、ジエチルエーテル（１０ｍＬ、１０ミリモル）中の１．０Ｍ 臭化４−クロロフェニルマグネシウムを滴下した。反応物をＲＴに２時間温め、ついで飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。純粋な１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシホモピペリジン（２．１ｇ、９６％）を、５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを介して単離した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.43(9H,s),1.61-2.22(6H,m),3.21-3031(2H,m),3.48-3.82(2H,m).

【0378】

工程３
ＣＨ_２Ｃｌ_２（４８ｍＬ）中のＲＴの１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシホモピペリジン（２．１ｇ）の攪拌溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を添加した。反応物をＲＴにて２時間攪拌した。過剰な溶媒およびＴＦＡを除去して、３−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロホモピペリジンおよび３−（４−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロホモピペリジンの１：１混合物、２．０ｇ（９２％収率）を得た。
¹H-NMR(MeOD,異性体A) δ 2.01-2.11(2H,m,4),2.60-2.71(2H,m,5),2.81-2.92(2H,m,4),2.83-3.05(2H,m,5),3.66-3.92(4H,m,5),6.16-6.21(1H,t,5).
¹H NMR(MeOD,異性体B) 3.44-3.56(2H,m,4),3.88-3.97(2H,m,4),6.01-6.12(1H,t,4),7.32-7.44(1H,t,4).

【0379】

工程４
４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに３−（４−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロホモピペリジンおよび３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロホモピペリジンを用いる以外は実施例４４の手法に従って化合物を調製した。

【0380】

実施例２５５
１−（４−クロロフェニル）−４−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−ヒドロキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペラジノン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに１−（４−クロロフェニル）ピペラジノンを用いる以外は実施例４４、工程２の手法に従って調製した。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 2.30-2.34(2H,m),2,49-2.57(2H,m),2.68(2H,t),3.06(2H,s),3.58(2H,t),5,12(2H,brs),6.06(2H,t),6.57-6.69(3H,m),7.35-7.71(5H,m),7.72(1H,dd),8.48(1H,dd).

【0381】

実施例２５６
１−（４−クロロフェニル）−４−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−ヒドロキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ホモピペラジン
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに１−（４−クロロフェニル）ホモピペラジンを用いる以外は実施例４４、工程２の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.89(2H,brs),2.27-2.35(2H,m),2.51-2.70(6H,m),3.37-3.53(4H,m),5.23(2H,brs),5.98(1H,t),6.48-6.74(6H,m),7.05-7.26(2H,m),7.52(1H,dd),8.45(1H,dd).
MS m/z: 462(M+1).

【0382】

実施例２６０
３−（４−クロロフェニル）−８−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−ヒドロキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに３−（４−クロロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オールを用いる以外は実施例４４、工程２の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.65-2.10(4H,m),2.1-2.7(8H,m),3.32(2H,bs),3.78(3H,s),5.24(2H,bs),6.10(1H,dd),6.70-6.90(3H,m),7.15-7.31(3H,m),7.45(bd,2H),7.64(dd,1H),8.46(dd,1H).
MS m/z: 503(M+1).

【0383】

実施例２６１
１’−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−ヒドロキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］スピロ［５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−２，４’−ピペリジン］
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりにスピロ［５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−２，４’−ピペリジン］を用いる以外は実施例４４、工程２の手法に従って調製した（Journal of Medicinal Chemistry. 1995,38,2009-2017）。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 1.78-2.02(4H,m),2.18-2.63(8H,m),4.97-5.27(2H,brs),6.06(1H,t),6.58-6.67(3H,m),6.79-6.87(2H,m),6.99(1H,d),7.42(1H,dd),7.72(1H,dd),8.49(1H,dd),9.07(1H,s).

【0384】

実施例２６２
ヨウ化１−［３−（７−（１−カルバモイル−１−メチル）エチルオキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジニウム
アセトニトリル（１．２ｍｌ）中の実施例２１１の生成物（３３０ｍｇ）の溶液に、ヨードメタン（０．０７ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温にて２時間攪拌した。沈殿物を濾過し、アセトニトリルで洗浄して表題化合物（２５０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 1.39(6H,s),1.65-1.85(2H,m),2.20-2.64(4H,m),3.09(3H,s),3.30-3.65(6H,m),5.20(2H,m),5.61(1H,s),6.01(1H,t),6.75-6.92(3H,m),7.27(1H,s),7.38-7.64(6H,m),7.83(1H,dd),8.56(1H,dd).
MS m/z: 562[(M-I)+].

【0385】

実施例２６３
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−ジエチルアミノカルボニルメチルオキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ジメチルアミン塩酸塩の代わりにジメチルアミンを用いる以外は実施例１３４の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.67-1.72(2H,m),1.99-2.10(2H,m),2.36-2.70(9H,m),2.89(3H,d),4.45(2H,s),5.28(2H,brs),6.08(1H,t),6.66(1H,brs),6.73-6.84(3H,m),7.25-7.45(5H,m),7.58(1H,dd),8.47(1H,dd).
MS m/z: 534(M+1).

【0386】

実施例２６８
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−メチルアミノカルボニル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ジメチルアミン塩酸塩の代わりにメチルアミンを用いる以外は実施例１９８の手法に従って調製した。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 1.75-1.80(2H,m),2.38-2.50(2H,m),2.63-2.73(2H,m),2.78(3H,d),3.17-3.50(6H,m),5.38(2H,brs),6.36(1H,t),6.87(1H,d),7.41-7.50(4H,m),7.55-7.99(4H,m),8.48-8.50(1H,m),8.61(1H,dd).
MS m/z: 504(M+1).

【0387】

実施例２６９
１−［３−（７−カルバモイル−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ジメチルアミン塩酸塩の代わりに水酸化アンモニウムを用いる以外は実施例１９８の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.67-1.79(2H,m),2.01-2.10(2H,m),2.17-2.71(8H,m),5.38(2H,brs),6.21(1H,t),6.85(1H,d),7.27-7.57(9H,m),7.90(1H,dd),8.50(1H,dd).
MS m/z: 490(M+1).

【0388】

実施例２７０
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−ジエチルアミノカルボニル−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ジメチルアミン塩酸塩の代わりにジエチルアミンを用いる以外は実施例１９８の手法に従って調製した。
MS m/z: 546(M+1).

【0389】

実施例２７３
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（メトキシカルボニル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
メタノール（１００ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）中の実施例１６９の生成物（１５．０ｇ）、二酢酸パラジウム（ＩＩ）（１７０ｍｇ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（３１０ｍｇ）、およびトリエチルアミン（７．０ｍｌ）の混合物を一酸化炭素で５分間パージし、一酸化炭素バルーン下、７０℃にて８時間攪拌した。反応混合物を減圧下にて留去した。残渣に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下にて蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）によって精製して表題化合物（１３．１ｇ）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.45-1.80(3H,m),1.90-2.15(2H,m),2.28-2.48(4H,m),2.50-2.75(4H,m),3.89(3H,s),5.25-5.50(2H,m),6.20(1H,dd),6.85(1H,d),7.20-7.37(3H,m),7.42(2H,d),7.58(1H,d),7.80(1H,dd),8.01(1H,dd),8.52(1H,dd).
MS m/z: 505(M+1).

【0390】

実施例２７４
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−ヒドロキシメチル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の実施例２７３の生成物（２．０ｇ）の氷冷溶液に水素化リチウムアルミニウム（３００ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温にて１２時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却した後に、水（０．３ｍｌ）、１５％の水酸化ナトリウム水溶液（０．３ｍｌ）および水（０．９ｍｌ）を添加した。この反応混合物を濾過し、濾液を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下にて蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水中の２８％アンモニア＝１００：５：１）によって精製して表題化合物（１．６ｇ）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.55-1.71(3H,m),1.95-2.25(2H,m),2.34-2.70(8H,m),4.62(2H,s),5.20-5.45(2H,brs),6.13(1H,t),6.84(1H,d),7.16(1H,dd),7.23-7.43(6H,m),7.58(1H,dd),8.51(1H,dd).
MS m/z: 477(M+1).

【0391】

実施例２７５
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（１−プロピルアミノ）メチル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
テトラヒドロフラン（６ｍｌ）中の実施例３１４の生成物（３００ｍｇ）および１−プロピルアミン（０．２６ｍｌ）の溶液に酢酸（０．３６ｍｌ）を添加し、反応混合物を６０℃にて３０分間攪拌した。ついで、反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６７０ｍｇ）を０℃にて添加し、室温にて１．５時間攪拌した。重炭酸ナトリウム、水およびクロロホルムを反応混合物に添加した。有機層を抽出し、炭酸カリウム上で乾燥させ、減圧下にて蒸発させた。残渣を酢酸エチルで再結晶化して表題化合物（１３０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.92(3H,t),1.49-1.70(6H,m),1.98(2H,m),2.34-2.42(4H,m),2.51-2.70(6H,m),3.71(2H,s),5.32(2H,brs),6.12(1H,t),6.81(1H,d),7.11(1H,dd),7.25-7.45(6H,m),7.57(1H,dd),8.49(1H,dd).
MS m/z: 518(M+1).

【0392】

実施例２７６
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシ−１−プロピルアミノ）メチル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、１−プロピルアミンの代わりに３−アミノ−１−プロパノールを用いる以外は実施例２７５の手法に従って調製した。
MS m/z: 534(M+1).

【0393】

実施例２７７
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（１−ピペリジノ）メチル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、１−プロピルアミンの代わりにピペリジンを用いる以外は実施例２７５の手法に従って調製した。
MS m/z: 544(M+1).

【0394】

実施例２７８
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（４−モルホリノ）メチル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、１−プロピルアミンの代わりにモルホリンを用いる以外は実施例２７５の手法に従って調製した。
MS m/z: 546(M+1).

【0395】

実施例２７９
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（１−ピロリジノ）メチル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、１−プロピルアミンの代わりに４−アミノ酪酸を用いる以外は実施例２７５の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.70-1.75(2H,m),1.98(2H,m),2.12-2.23(2H,m),2.40-2.86(10H,m),3.27(2H,t),4.36(2H,s),5.29(2H,brs),6.07(1H,t),6.80(1H,d),7.04(1H,dd),7.19(1H,d),7.28-7.32(3H,m),7.50(1H,t),7.61(1H,dd),8.51(1H,dd).
MS m/z: 544(M+1).

【0396】

実施例２８０
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２−ヒドロキシ）エチル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例 の生成物の代わりに実施例２７４の生成物を用いる以外は実施例２７３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.60-1.70(4H,m),2.01-2.12(2H,m),2.37-2.70(8H,m),2.81(2H,t),3.84(2H,t),5.31(2H,brs),6.09(1H,t),6.81(1H,d),7.03(1H,dd),7.15(1H,d),7.26-7.43(5H,m),7.57(1H,dd),8.49(1H,dd).
MS m/z: 491(M+1).

【0397】

実施例２８１
１−［３−（７−カルバモイルメチル−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ジメチルアミン塩酸塩の代わりに水酸化アンモニウムを用いる以外は実施例１２２の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.65-1.70(2H,m),1.98-2.06(2H,m),2.27-2.70(9H,m),3.46(2H,s),5.30(2H,brs),5.74(1H,brs),6.04(1H,brs),6.09(1H,t),6.79(1H,d),7.02(1H,dd),7.18-7.41(6H,m),7.54(1H,dd),8.43(1H,dd).
MS m/z: 504(M+1).

【0398】

実施例２８８
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−（２−エトキシカルボキシ）エチル−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例１６４の生成物の代わりに実施例３１０の生成物を用いる以外は実施例１６５の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.23(3H,t),1.63-1.71(3H,m),1.98-2.10(2H,m),2.35-2.71(10H,m),2.89(2H,t),4.13(2H,q),5.31(2H,brs),6.08(1H,t),6.78(1H,d),7.00(1H,dd),7.12(1H,d),7.26-7.44(5H,m),7.57(1H,dd),8.49(1H,dd).
MS m/z: 548(M+1).

【0399】

実施例２８９
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−（１−（３−ヒドロキシ）プロピル）−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例４８の生成物の代わりに実施例２８８の生成物を用いる以外は実施例１３３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 1.45-1.50(2H,m),1.66-1.80(4H,m),2.26-2.57(10H,m),3.41(2H,q),4.46(1H,t),4.83(1H,s),5.23(2H,brs),6.14(1H,t),6.71(1H,d),7.01(1H,dd),7.13(1H,d),7.34-7.48(5H,m),7.72(1H,dd),8.49(1H,dd).
MS m/z: 505(M+1).

【0400】

実施例２９０
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２，３−ジヒドロキシ）プロピル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）および水（１４ｍｌ）中の実施例１７０の生成物（６．９ｇ）の溶液に、０℃の酸化Ｎ−メチルモノホリン（１．７ｇ）および四酸化オスミウムを添加し、混合物を室温にて３時間攪拌した。酢酸エチルを混合物に添加し、水層を分離した。クロロホルム−イソプロパノール（４：１）を水層に添加し、有機層を抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して表題化合物（７．０ｇ）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.65-1.73(2H,m),1.95-2.10(2H,m),2.30-2.75(13H,m),3.45-3.50(1H,m),3.60-3.65(1H,m),3.83-3.90(1H,m),5.28(2H,brs),6.06(1H,t),6.84(1H,d),7.03(1H,dd),7.15(1H,d),7.26-7.43(5H,m),7.57(1H,dd),8.49(1H,dd).
MS m/z: 521(M+1).

【0401】

実施例２９１
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−フェニル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、アリルトリブチルスズの代わりにフェニルトリブチルスズを用いる以外は実施例１７０の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.84-1.92(2H,m),2.85-3.40(10H,m),5.33(2H,brs),6.05(1H,t),6.95(1H,d),7.30-7.58(12H,m),7.63-7.66(1H,m),8.56-8.58(1H,m).
MS m/z: 523(M+1).

【0402】

実施例２９２
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−（２−フリル）−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、アリルトリブチルスズの代わりにエチル（２−フリル）トリブチルスズを用いる以外は実施例１７０の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.70-1.80(3H,m),1.97-2.16(2H,m),2.3-2.8(8H,m),5.36(2H,m),6.19(1H,t),6.45(1H,dd),6.55(1H,d),6.87(1H,d),7.20-7.50(7H,m),7.60-7.65(2H,m),8.52(1H,dd).
MS m/z: 513(M+1).

【0403】

実施例２９３
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−エトキシカルボニルアミノ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
実施例１１８の生成物（４９０ｍｇ）およびジフェニルホスホン酸アジド（０．２８ｍｌ）の混合物を１１０℃にて３０分間攪拌した。混合物を冷却した後、トリエチルアミン（０．１４ｍｌ）およびエタノール（５ｍｌ）を添加し、混合物を８時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下にて除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）によって精製して表題化合物（２１０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1.31(3H,t),1.65-1.70(2H,m),2.01-2.09(2H,m),2.36-2.70(8H,m),4.21(2H,q),5.30(2H,brs),6.13(1H,t),6.46(1H,brs),6.80(1H,d),7.02(1H,dd),7.28-7.50(6H,m),7.57(1H,dd),8.50(1H,dd).
MS m/z: 534(M+H).

【0404】

実施例２９４
１−［ビス（エトキシカルボニルメチル）メトキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ヨウ化エチルの代わりにブロモマロン酸ジエチルを用いる以外は実施例４６の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1.30(3H,t),1.66-1.71(2H,m),1.98-2.09(2H,m),2.35-2.69(9H,m),4.30(2H,q),5.14(1H,s),5.26(2H,brs),6.10(1H,t),6.78(2H,d),7.00(1H,t),7.26-7.45(5H,m),7.57(1H,dd),8.43(1H,dd).
MS m/z: 621(M+1).

【0405】

実施例２９５
１−［１，１−ビス（エトキシカルボニルメチル）エチルオキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ヨウ化エチルの代わりに２−ブロモ−２−メチルマロン酸ジエチルを用いる以外は実施例４６の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.27(6H,t),1.65-1.70(5H,m),1.99-2.08(3H,m),2.31-2.69(8H,m),4.28(4H,q),5.27(2H,brs),6.06(1H,t),6.72(1H,d),6.80(1H,dd),7.00(1H,d),7.27-7.45(5H,m),7.56(1H,dd),8.46(1H,dd).

【0406】

実施例２９６
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル）エチルオキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例１３８の生成物の代わりに実施例２９４の生成物を用いる以外は実施例１９９の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.70-1.75(2H,m),2.10-2.80(11H,m),3.90(4H,d),4.36(1H,quint),5.28(2H,brs),6.13(1H,t),6.71-6.87(2H,m),7.00(1H,d),7.29-7.45(5H,m),7.58(1H,dd),8.51(1H,dd).
MS m/z: 537(M+1).

【0407】

実施例２９７
１−［１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチルオキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例１３８の生成物の代わりに実施例２９５の生成物を用いる以外は実施例１９９の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.09(3H,s),1.66-1.71(2H,m),1.90-2.10(3H,m),2.37-2.75(8H,m),3.72-3.82(4H,m),5.29(2H,brs),6.05(1H,t),6.77(1H,d),6.88(1H,dd),7.03(1H,d),7.26-7.43(5H,m),7.56(1H,dd),8.48(1H,dd).
MS m/z: 551(M+1).

【0408】

実施例２９９
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（５−エトキシカルボニルプロピル）オキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ヨウ化エチルの代わりに４−ブロモ酪酸エチルを用いる以外は実施例４６の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.24(3H,t),1.65-1.69(2H,m),1.96-2.12(4H,m),2.26-2.67(10H,m),3.96(2H,t),4.12(2H,q),5.24(2H,brs),6.08(1H,t),6.70-6.83(3H,m),7.21-7.59(6H,m),8.39(1H,dd).

【0409】

実施例３００
１−［３−（７−（３−カルボキシ−１−プロピル）オキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例４８の生成物の代わりに実施例２９９の生成物を用いる以外は実施例１３３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 1.41-1.95(2H,m),1.41-1.95(4H,m),2.20-2.72(10H,m),3.95(2H,t),5.18(2H,brs),6.17(1H,t),6.72-6.84(3H,m),7.36-7.48(5H,m),7.77(1H,dd),8.50(1H,dd).
MS m/z: 549(M+1).

【0410】

実施例３０１
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（４−メトキシカルボニルフェニル）メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ヨウ化エチルの代わりに４−ブロモメチル安息香酸メチルを用いる以外は実施例４６の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.66-1.70(2H,m),1.93-2.09(3H,m),2.37-2.70(8H,m),3.91(3H,s),5.09(2H,s),5.27(2H,brs),6.06(1H,t),6.80-6.91(3H,m),7.24-7.60(8H,m),8.01-8.07(2H,m),8.47(1H,dd).

【0411】

実施例３０２
１−［３−（７−（４−カルボキシフェニル）メトキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例４８の生成物の代わりに実施例３０１の生成物を用いる以外は実施例１３３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 1.44-1.49(2H,m),1.67-1.87(2H,m),2.26-2.56(8H,m),4.85(1H,brs),5.15-5.25(4H,m),6.17(1H,t),6.72-6.95(3H,m),7.30-7.75(8H,m),7.92-7.99(2H,m),8.48(1H,dd).
MS m/z: 597(M+1).

【0412】

実施例３０３
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（（１−ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
工程１
１−［３−（７−（（１−ベンゾイルオキシメチル）シクロプロピル）メトキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オールは、ヨウ化エチルの代わりにメタンスルホン酸（１−ベンゾイルオキシメチル）シクロプロピルメチルを用いる以外は実施例４６の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.70-0.81(4H,m),1.65-1.70(3H,m),1.98-2.07(2H,m),2.35-2.70(8H,m),3.91(2H,s),4.39(2H,s),5.25(2H,brs),6.06(1H,t),6.72-6.84(3H,m),7.23-7.59(9H,m),8.02-8.06(2H,m),8.48(1H,dd).

【0413】

工程２
表題化合物は、実施例４８の生成物の代わりに工程１の生成物を用いる以外は実施例１３３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDC1₃) δ: 0.62(4H,s),1.67-1.72(2H,m),1.96-2.06(2H,m),2.34-2.69(8H,m),3.39(1H,brs),3.91(2H,s),3.91(2H,s),5.26(2H,brs),6.09(1H,t),6.72-6.86(3H,M),7.27-7.60(6H,m),8.48(1H,dd).
MS m/z: 547(M+1).

【0414】

実施例３０５
１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ジメチルアミン塩酸塩を２−ヒドロキシエチルアミンを用いる以外は実施例１９８の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.65-1.70(2H,m),2.03-2.06(2H,m),2.21(1H,d),2.32-2.68(8H,m),3.63(2H,dt),3.83(2H,t),5.37(2H,brs),6.18(1H,t),6.67(1H,brs),7.25-7.54(7H,m),7.86(1H,dd),8,50(1H,dd).
MS m/z: 534(M+1).

【0415】

実施例３０６
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（１−シクロへキシルオキシカルボニルオキシ）エチルオキシカルボニル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール二塩酸塩
ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の実施例１１８の生成物（１．１ｇ）の溶液に、室温のヨウ化ナトリウム（０．１７ｇ）、炭酸カリウム（０．３８ｇ）および１−クロロエチル炭酸シクロへキシル（J. Antibiotics,1987,40,81）（０．５７ｇ）を添加した。混合物を７０℃にて１時間攪拌した。水および酢酸エチルを反応混合物に添加し、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下にて留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：３）にて精製した。得られ油性物を酢酸エチルで溶解し、４Ｎ 塩酸−酢酸エチル溶液（０.８ｍｌ）を添加した。沈殿物を濾過して、表題化合物（０．９６ｇ）を得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 1.22-1.47(6H,m),1.58(3H,d),1.63-1.81(6H,m),2.38-3.30(10H,m),4.07-4.59(1H,m),5.80(2H,brs),6.28(1H,t),6.87(1H,q),6.97(1H,d),7.40-7.49(4H,m),7.64(1H,dd),7.79(1H,dd),7.96(1H,d),8.03(1H,dd),8.65(1H,dd),11.07(1H,brs).
MS m/z: 661[(M-2HCl)+1].

【0416】

実施例３０７
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（１−エトキシカルボニルオキシ）エチルオキシカルボニル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、１−クロロエチル炭酸シクロへキシルの代わりに１−クロロエチル炭酸エチルを用いる以外は実施例３０７の手法に従って調製した。
MS m/z: 607(M+1).

【0417】

実施例３０８
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（５−ヒドロキシフラン−２−イル）［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
工程１
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（５−ホルミルフラン−２−イル）［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オールは、アリルトリブチルスズの代わりに（５−ホルミルフラン−２−イル）トリブチルスズを用いる以外は実施例１７０の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDC1₃) δ: 1.40-1.80(2H,m),1.89-2.12(2H,m),2.20-2.75(8H,m),5.28(2H,brs),6.16(1H,t),6.69(1H,d),6.84(1H,d),7.22-7.55(8H,m),7.76(1H,d),8.42(1H,dd),9.52(1H,s).

【0418】

工程２
表題化合物は、実施例１３８の生成物の代わりに工程１の生成物を用いる以外は実施例１９９の方法に従って調製した。
MS m/z: 543(M+1).

【0419】

実施例３０９
１−［３−（７−（５−カルボキシフラン−２−イル）−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例３８２、工程１の生成物の代わりに実施例３０７、工程１の生成物を用いる以外は実施例３８２、工程２の手法に従って調製した。
MS m/z: 557(M+1).

【0420】

実施例３１０
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−（２−エトキシカルボキシ）エテニル−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、アクリル酸ｔ−ブチルの代わりにアクリル酸エチルを用いる以外は実施例１７１の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.33(3H,t),1.63-1.71(3H,m),1.98-2.10(2H,m),2.35-2.72(8H,m),4.25(2H,q),5.36(2H,brs),6.10(1H,t),6.33(1H,d),6.85(1H,d),7.22-7.44(7H,m),7.58-7.65(2H,m),8.53(1H,dd).

【0421】

実施例３１１
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−（１−（２−エチル−２−ヒドロキシ）ブチル）オキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、臭化エチルマグネシウムの代わりにメチルマグネシウムブロミドを用いる以外は実施例２００の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.93(6H,t),1.60-1.70(6H,m),1.95-2.10(3H,m),2.36-2.70(8H,m),3.79(2H,s),5.28(2H,brs),6.09(1H,t),6.77-6.86(3H,m),7.24-7.43(5H,m),7.57(1H,dd),8.47(1H,dd).
MS m/z: 563(M+1).

【0422】

実施例３１２
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−（２−（２，３−ジメチル−３−ヒドロキシ）ブチル）オキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例４８の生成物の代わりに実施例１３８の生成物を用いる以外は実施例２００の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.22(6H,s),1.32(6H,s),1.66-1.71(2H,m),1.99-2.10(2H,m),2.35-2.85(9H,m),3.77(2H,s),5.28(2H,brs),6.04(1H,t),6.74-6.89(3H,m),7.26-7.43(5H,m),7.57(1H,dd),8.44(1H,dd).
MS m/z: 563(M+1).

【0423】

実施例３１３
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２−オキソプロピル）オキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ヨウ化エチルの代わりにクロロアセトンを用いる以外は実施例１４６の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.62-1.71(3H,m),1.99-2.10(2H,m),2.27(3H,s),2.35-2.70(8H,m),4.51(2H,s),5.28(2H,brs),6.08(1H,t),6.70-6.84(3H,m),7.25-7.32(3H,m),7.41-7.44(2H,m),7.58(1H,dd),8.50(1H,dd).
MS m/z: 519(M+1).

【0424】

実施例３１４
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−ホルミル−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
塩化メチレン（２００ｍｌ）中の実施例２７４の生成物（１．０ｇ）の溶液に酸化マンガン（ＩＶ）（３．０ｇ）を添加し、懸濁液を常温にて１２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させて表題化合物（９３０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.71-1.80(3H,m),1.98-2.09(2H,m),2.35-2.43(4H,m),2.53-2.69(4H,m),5.30(2H,brs),6.24(1H,t),6.95(1H,d),7.27-7.44(5H,m),7.61(1H,dd),7.67(1H,dd),7.85(1H,d),8.54(1H,dd),9.88(1H,s).

【0425】

実施例３１５
１−［３−（７−アセチル−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
工程１
ジクロロメタン（７０ｍｌ）中の実施例５３、工程１（７．２ｇ）の溶液に、塩化アルミニウム（９．１ｇ）および塩化アセチル（３．２ｍｌ）を添加し、混合物を０℃にて１０分間攪拌した。反応混合物を氷に注いだ。水層を酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下にて留去した。残渣を、酢酸エチル−ヘキサン（１：２）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して７−アセチル−５−（３−ブロモプロピリデン）−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン（７．９ｇ）を得た。
¹H-NMR(CDC1₃) δ: 2.57(3H,s),2.77(2H,m),3.49(2H,t),5.40(2H,brs),6.16(1H,t),6.88(1H,d),8.33(1H,dd),7.58(1H,dd),7.77(1H,dd),7.96(1H,d),8.56(1H,dd).

【0426】

工程２
表題化合物は、実施例４４、工程１の生成物の代わりに工程１の生成物を用いる以外は実施例４４、工程２の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDC1₃) δ: 1.52-1.79(2H,m),1.93-2.11(2H,m),2.27-2.49(4H,m),2.49-2.60(5H,m),2.60-2.73(2H,m),5.40(2H,brs),6.22(1H,t),6.87(1H,d),7.29-7.34(3H,m),7.42(2H,d),7.59(1H,dd),7.75(1H,dd),7.96(1H,d),8.53(1H,dd).
MS m/z: 489(M+1).

【0427】

実施例３１６
ＲＴのＴＨＦ（１０ｍＬ）中の実施例４４の生成物（１．０ミリモル）およびＫ_２ＣＯ_３（１．５ミリモル）を含むフェノール攪拌溶液に、塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル（１．２ミリモル）を添加した。反応物を還流温度にて２４時間攪拌した。過剰な溶媒を除去し、純粋な化合物を５％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して単離した。
MS m/z:(M+535).

【0428】

実施例３１７
ＲＴのＴＨＦ（１０ｍＬ）中の実施例４４の生成物（１．０ミリモル）およびＫ_２ＣＯ_３（１．５ミリモル）を含むフェノールの攪拌溶液に、塩化モルホリノカルバモイル（１．２ミリモル）を添加した。反応物を還流温度にて２４時間攪拌した。過剰な溶媒を除去し、純粋な化合物を５％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して単離した。
MS m/z:(M+577).

【0429】

実施例３１８
ＲＴのＤＭＦ中の実施例４４の生成物（１．０ミリモル）を含むフェノールの攪拌溶液に、ＮａＨ（１．５ミリモル）を添加し、つづいてイソシアン酸Ｎ−イソプロピル（１．５ミリモル）を添加した。反応物を６０℃に６時間加熱した。反応物を１．５当量のＨ_２Ｏでクエンチし、過剰なＤＭＦを減圧下にて除去した。残渣をシリカゲルカラムに満たし、５％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出した。
MS m/z:(M+548).

【0430】

実施例３１９
ＲＴのＴＨＦ（１０ｍＬ）中の実施例４４の生成物（１．０ミリモル）およびＫ_２ＣＯ_３（１．５ミリモル）を含むフェノールの攪拌溶液に、塩化Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル（１．２ミリモル）を添加した。反応物を還流温度にて２４時間攪拌した。過剰な溶媒を除去し、純粋な化合物を５％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して単離した。
MS m/z:(M+597).

【0431】

実施例３２０
ＲＴのＤＭＦ中の実施例４４の生成物（１．０ミリモル）を含むフェノールの攪拌溶液に、ＮａＨ（１．５ミリモル）を添加し、つづいてイソシアン酸Ｎ−フェニル（１．５ミリモル）を添加した。反応物を６時間、６０℃まで熱した。反応物を１．５当量のＨ_２Ｏでクエンチし、過剰なＤＭＦを減圧下にて除去した。残渣をシリカゲルカラムに満たし、５％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出した。
MS m/z:(M+583).

【0432】

実施例３２１
ＲＴのＤＭＦ中の実施例４４の生成物（１．０ミリモル）を含むフェノールの攪拌溶液に、ＮａＨ（１．５ミリモル）を添加し、つづいてイソシアン酸Ｎ−（３−ピリジル）（１．５ミリモル）を添加した。反応物を６０℃に６時間加熱した。反応物を１．５当量のＨ_２Ｏでクエンチし、過剰なＤＭＦを減圧下にて除去した。残渣をシリカゲルカラムに満たし、５％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出した。
MS m/z:(M+584).

【0433】

実施例３２２
ＲＴのＴＨＦ（１０ｍＬ）中に実施例４４の生成物（１．０ミリモル）およびＫ_２ＣＯ_３（１．５ミリモル）を含むフェノールの攪拌溶液に、塩化ピロリジニルカルバモイル（１．２ミリモル）を添加した。反応物を還流温度にて２４時間攪拌した。過剰な溶媒を除去し、純粋な化合物を５％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して単離した。
MS m/z:(M+560).

【0434】

実施例３２３
４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに４−（４−クロロフェニル）−４−シアノピペリジンを用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って、化合物を調製した。
MS m/z:(M+486).

【0435】

実施例３２４
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の実施例３２３（０．５０ｇ、０．１０４ミリモル）の冷（０℃）攪拌溶液に、水素化リチウムアルミニウム（８ｍｇ、０．２１ミリモル）を添加した。反応物をＲＴにて２時間攪拌した。ついで、この反応物をＨ_２Ｏ（０．２１ｍＬ）、１５％のＫＯＨ水溶液（０．２１ｍＬ）、ついでＨ_２Ｏ（０．２１ｍＬ）を注意深く添加してクエンチした。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。化合物を、１０％のメタノール／塩化メチレンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを介して精製した。
MS m/z:(M+490).

【0436】

実施例３２５
化合物は、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのごとき溶媒中、トリフェニルホスフィン、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムのごとき還元剤で、実施例１８７のアジド基を０℃〜還流温度の反応温度範囲にて５分間〜７２時間の反応時間還元することによって得ることができる。

【0437】

実施例３２６
４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに実施例３２９、工程１〜３で得た４−（４−クロロフェニル）−４−メチルピペリジンを用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って化合物を調製した。
MS m/z:(M+475).

【0438】

実施例３２８
工程１
Ｎ−ベンジル−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン：
図８ａ
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の商業的に入手可能である４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン（１０ｇ、４７ミリモル、１）の攪拌溶液に、臭化ベンジル（５．６ｍＬ、４７ミリモル）およびＫ_２ＣＯ_３（７．４ｇ、９４ミリモル）を添加し、ＲＴにて一晩攪拌した。過剰な溶媒を減圧下にて除去し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）に溶解し、Ｈ_２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、シリカゲルフラッシュカラムに満たした。２％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出して、１０ｇの２（８０％収率）を、粘性液体として得た。
MS m/z:(M+303).

【0439】

工程２
Ｎ−ベンジル−４−（４−クロロフェニル）−４−フルオロピペリジン：図８ａ
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中の２（１０ｇ、３３ミリモル）の冷（−７８℃）溶液に、不活性雰囲気下、ＤＡＳＴ（ジメチルアミノ硫黄三フッ化物、５．３ｍＬ、３９．８ミリモル）を徐々に添加した。反応物を−７８℃にてさらに４５分間攪拌した。反応物を、十分な飽和重炭酸ナトリウム水溶液を徐々に添加することによって−７８℃にてクエンチし、ｐＨ＞８にした。この反応により、出発物質が、フルオロピペリジン３および４−（４−クロロフェニル）テトラヒドロピリジン４の１：１混合物に定量的に変換された。３および４の混合物（３．５ｇ、混合物、〜３５％収率）を、２％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを介して精製した。この混合物はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって分離不可能であること証明された。目的の生成物を分離するために、３および４の混合物を四酸化オスミウム酸化に付した。

【0440】

アセトン／Ｈ_２Ｏ（５：１、１０ｍＬ）中の３および４の混合物（１.８ｇ）の攪拌溶液に、イソプロパノール中の触媒量のＯｓＯ_４（２．５ｍｏｌ％、１ｍＬ）およびＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（０．６９ｇ、６．５６ミリモル）を添加した。反応物をＲＴにて一晩攪拌した。ついで、反応物を蒸発乾固させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解し、ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。この反応により、望ましくない４の５へのジヒドロキシル化を生じ、２％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、副生成物から目的のフルオロピペリジン３（１．０ｇ、５５％収率）の明瞭な分離を生じた。
MS m/z:(M+306).

【0441】

工程３
４−（４−クロロフェニル）−４−フルオロピペリジン：図８ａ
１，２−ジクロロエタン中の３（１．０７ｇ、３．５ミリモル）の冷（０℃）溶液に、クロロギ酸１，１−クロロエチル（０．４５ｍＬ、４．２ミリモル）を添加した。ついで、この反応物を２時間加熱還流した。過剰な溶媒を除去し、残渣を５ｍＬ メタノールに溶解した。混合物を２時間還流し、過剰なメタノールを減圧下にて除去した。ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサン（１：１）の添加によって６の塩酸塩の沈殿およびつづく濾過により、目的の結晶質生成物６（８０％、０．７０ｇ）の定量的単離を生じた。
MS m/z:(M+215).

【0442】

工程４
４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに４−（４−クロロフェニル）−４−フルオロピペリジンを用いる以外は実施例４４の手法に従って化合物を調製した。
MS m/z:(M+466).

【0443】

実施例３２９
工程１
Ｎ−ベンジル−４−メチルピペリジン：図８ｃ
不活性雰囲気下、ＴＨＦ（３９ｍＬ、５４ミリモル）中の１．４Ｍ メチルリチウムの冷（−７８℃）攪拌溶液に、Ｎ−ベンジル−４−オキソピペリジン（１、５．１ｇ、２７ミリモル）を添加した。反応物を−７８℃にて２時間攪拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を徐々に添加することによってクエンチし、有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。純粋なメチルピペリジン（２）を、５％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを介して単離した。
MS m/z:(M+206).

【0444】

工程２
Ｎ−ベンジル−４−（４−クロロフェニル）−４−メチルピペリジン：図８ｃ
クロロベンゼン（１０ｍＬ、過剰）およびメチルピペリジン（０．４２ｇ、２．０６ミリモル、２）を含むフラスコに、三塩化アルミニウム（１．６５ｍＬ、１２．４ミリモル）を添加した。反応物を２４時間加熱還流した。過剰なクロロベンゼンを減圧下で除去し、５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを介して純粋な３を得た。
MS m/z:(M+300).

【0445】

工程３
４−（４−クロロフェニル）−４−メチルピペリジン：図８ｃ
ＣＨ_２Ｃｌ_２中のＮ−ベンジル−４−（４−クロロフェニル）−４−メチルピペリジン（３）（０．４１ｇ、１．４ミリモル）の冷（０℃）溶液に、１．１当量のクロロギ酸１−クロロエチルを添加した。ついで、反応混合物を２時間加熱還流した。過剰な溶媒を除去し、残渣をメタノールに溶解した。混合物を２時間還流し、過剰なメタノールを減圧下にて除去した。ＣＨ_２Ｃｌ_２の添加によって塩酸塩４が沈殿し、つづいて濾過することによって、目的の結晶質生成物４（１００％、０.３４ｇ）の定量的単離を生じた。
MS m/z:(M+210).

【0446】

工程４
４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに４−（４−クロロフェニル）−４−メチルピペリジンを用いる以外は実施例４４、工程２の手法に従って化合物を調製した。
MS m/z:(M+461).

【0447】

実施例３３０
実施例４４で得られた化合物の代わりに実施例３２９で得られた化合物を用いる以外は実施例１９９の手法に従って化合物を調製した。
MS m/z:(M+533).

【0448】

実施例３３１
工程１
ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中のエピクロロヒドリン（５．９２ｇ、６４ミリモル）およびベンズヒドリルアミン（１１．７ｇ、６４ミリモル）の混合物を、アルゴンの保護下、室温にて４８時間攪拌した。ついで、混合物を５０℃にて７２時間攪拌した。ついで、反応混合物を室温にて７２時間攪拌した。反応混合物を真空下にて濃縮し、ＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏの間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空下にて濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー精製（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９５／５）により、１０．０ｇ（６５％）の１−ベンゾヒドリル−３−ヒドロキシアゼチジンを得た。
m/z 240(M+1).

【0449】

工程２
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の１−ベンゾヒドリル−３−ヒドロキシアゼチジン（２．６ｇ、１１ミリモル）および水酸化パラジウム担持活性炭（０．２６ｇ、ｗ／ｗ ２０％）の混合物を、６０ｐｓｉ下、水素化パール中で２４時間振盪した。反応混合物をセライトを通して濾過し、真空下にて濃縮した。真空下での濃縮により０．７５（９５％）の３−ヒドロキシアゼチジンを得た。
¹H-NMR(250 MHz,CD₃OD) 3.81-3.92(2H,m),4.14-4.25(2H,m),4.61-4.69(1H,m).

【0450】

工程３
化合物１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］アゼチジン−３−オールは、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに３−ヒドロキシアゼチジンを用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って調製した。
m/z 339(M+1).

【0451】

工程４
ＣＨ_２Ｃｌ_２中のモルホリンＮ−オキシド（０．０２８ｇ、０．２４４ミリモル）、粉砕モレキュラーシーブ（０．０６６ｇ）およびＰｒ_４Ｎ^＋ＲＯ_４（０．０１ｇ、０．０２４ミリモル）の混合物に、アルゴンの保護下、１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］アゼチジン−３−オール（０．０５５ｇ、０．１６ミリモル）を添加した。混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、真空下にて濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー精製（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９／１）により、０．０３３ｇの目的生成物の１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］アゼチジン−３−オン（６０％）を得た。
m/z 337(M+1).

【0452】

工程５
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］アゼチジン−３−オン（０．０６ｇ、０．１８ミリモル）の溶液に、０℃にてアルゴンの保護下、ジエチルエーテル中の臭化４−クロロフェニルマグネシウムの溶液（１．０Ｍ、０．２７ｍＬ）を滴下した。反応物を室温にて１．５時間攪拌し、飽和ＮＨ_４ＯＨ水溶液（４ｍＬ）を添加してクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）にて抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー精製（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９５／５）により、０．０４８ｇの３−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］アゼチジン（５１％）を得た。
m/z 449(M+1).

【0453】

実施例３３２
工程１
３−（４−クロロベンゾイル）−１−（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：図１０ｂ
Ｎ−（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１、０．５０ｇ、３．１２ミリモル）を、アルゴンの保護下、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中の塩化４−クロロ安息香酸（０．５４７ｇ、３．１２ミリモル）およびＥｔ_３Ｎ（１．７４ｍＬ、１２．５ミリモル）の混合物に添加した。室温にて２時間攪拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ×２）で抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空下にて濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー精製（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９５／５）にて、０．８６ｇ（２、９３％）の目的生成物３−（４−クロロベンゾイル）−１−（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
MS m/z:(M+299).

【0454】

工程２
１−（４−クロロベンゾイル）−１，２−エチレンジアミン：図１０ｂ
トリフルオロ酢酸（７．５ｍＬ）を、０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２（３５ｍＬ）中の３−（４−クロロベンゾイル）−１−（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２、０．８６ｇ、２．８９ミリモル）の溶液に添加した。室温にて３０分間攪拌した。真空下の濃縮により、０．８８ｇ（９５％）の目的生成物、１−（４−クロロベンゾイル）−１，２−エチレンジアミン（３）を得た。
MS m/z:(M+199).

【0455】

工程３
４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに１−（４−クロロベンゾイル）−１，３−プロピレンジアミンを用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って化合物を調製した。
MS m/z:(M+465).

【0456】

実施例３３３
工程１
２−（４−クロロフェニル）−１−ブロモエチレン：図９ｃ
無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中のＡｌＣｌ_３（１．９６ｇ、１４．７ミリモル）の溶液に、ボラン−ｔｅｒｔ−ブチルアミン錯体（２．５７ｇ、２９．６ミリモル）をアルゴン保護下、０℃にて添加し、１０分間攪拌し、透明な溶液を形成させた。ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中の臭化４−クロロフェナシル（１、１．１１ｇ、４．９１ミリモル）を得られた混合物に０℃にて添加した。反応物を１．５時間攪拌し、ついで０．１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空下にて濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー精製（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９：１）により、０．８５ｇ（８４％）の２−（４−クロロフェニル）−１−ブロモエチレン（２）を得た。
MS m/z:(M+219).

【0457】

工程２
２−（４−クロロフェニル）−１−（Ｎ−メチル）エチルアミン：図９ｃ
Ｈ_２Ｏ中の２−（４−クロロフェニル）−１−ブロモエチレン（２、１．０２ｇ、４．６２ミリモル）、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）およびＨ_２ＮＭｅの混合物（６ｍＬ、４０％ ｗ／ｗ）を、一晩１３５０℃にて加熱した。混合物を室温に冷却した。混合物をＥｔ_２Ｏ（５ｍＬ×２）で抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空下にて濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー精製（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ＝９／１／０．１）によって、０．６１ｇの２−（４−クロロフェニル）−１−（Ｎ−メチル）エチルアミン（３、７９％）を得た。
MS m/z:(M+170).

【0458】

工程３
４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに２−（４−クロロフェニル）−１−（Ｎ−メチル）エチルアミンを用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って化合物を調製した。
MS m/z:(M+451).

【0459】

実施例３３４
工程１
３−（４−クロロフェニル）−１−Ｎ−メチルアミノプロパン：図９ｅ
Ｈ_２Ｏ中の３−（４−クロロフェニル）−１−ブロモロパン（１、０．７０ｇ、３．７３ミリモル）、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）およびＨ_２ＮＭｅの混合物（６ｍＬ、４０％ ｗ／ｗ）を１３５０℃にて一晩加熱した。ついで、混合物を室温に冷却した。混合物をＥｔ_２Ｏ（５ｍＬ×２）で抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空下にて濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー精製（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ＝９／１／０．１）により、０．５ｇ（７６％）の３−（４−クロロフェニル）−１−Ｎ−メチルアミノプロパン（２）を得た。
MS m/z:(M+189).

【0460】

工程２
４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに３−（４−クロロフェニル）−１−Ｎ−メチルアミノプロパンを用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って化合物を調製した。
MS m/z:(M+450).

【0461】

実施例３３５
工程１
３−（４−クロロフェニル）−３−クロロ−１−ヒドロキシプロパン：図９ｄ
アルゴンの保護下、０℃の無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３，４’−ジクロロプロピルフェノン（０．５２ｇ、２．５３ミリモル）に、ＮａＢＨ_４（０．２３ｇ、３．０３ミリモル）を数回に分けて添加した。反応物を同一の条件下で１５分間攪拌した。混合物を室温に温め、さらに３０分間攪拌し、ついで真空下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏの間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で再抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空下にて濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー精製（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により、０．５２ｇ（９９％）の３−（４−クロロフェニル）−３−クロロ−１−ヒドロキシプロパンを得た。
MS m/z:(M+205).

【0462】

工程２
４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに３−（４−クロロフェニル）−３−クロロ−１−ヒドロキシプロパンを用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って化合物を調製した。
MS m/z:(M+481).

【0463】

実施例３３６
工程１
３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−クロロプロパン：図１０ａ
アルゴンの保護下、０℃の無水ＴＨＦ中の３，４’−ジクロロプロピルフェノン（１、１．１０ｇ、５．４０ミリモル）に、０℃にてＭｅＭｇＢｒ（２．５０ｍＬ、７．３５ミリモル）を滴下した。反応物を室温にてさらに１時間攪拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を添加することによってクエンチした。ついで、反応物をＥｔ_２Ｏ（６０ｍＬ×２）で抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空下にて濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー精製（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により、１．０ｇ（８５％）の３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブロモプロパン（２）を得た。
MS m/z:(M+219).

【0464】

工程２
３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシル−３−メチル−１−Ｎ−メチルアミノプロパン：図１０ａ
Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ、４０％ ｗ／ｗ）中の３，３，３−（４−クロロフェニル）−ヒドロキシルメチル−１−ブロモプロパン（２、１．０４ｇ、４．７４ミリモル）、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびＨ_２ＮＭｅの混合物を１３５ ０℃にて３時間加熱した。反応物を室温まで冷却した。混合物をＥｔ_２Ｏ（５ｍＬ×２）で抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空下にて濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー精製（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_２ＯＨ＝９／１／０．１）により、１．０１ｇの３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシル−３−メチル−１−Ｎ−メチルアミノプロパン（３、９９％）を得た。
MS m/z:(M+214).

【0465】

工程３
４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシル−３−メチル−１−Ｎ−メチルアミノプロパンを用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って化合物を調製した。
MS m/z:(M+480).

【0466】

実施例３４５
５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンの代わりに１−アザキサントンを用いる以外は実施例４５の手法を用いて目的化合物を得た。

【0467】

実施例３４６
５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンの代わりに１−４−アザフルオレンを用いる以外は実施例４５の手法を用いて目的化合物を得た。

【0468】

実施例３４７
５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンの代わりに７−アミノ−１−アザキサントンを用いる以外は実施例４５の手法を用いて目的化合物を得た。

【0469】

実施例３４８
５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンの代わりに４，５−ジアザフルオレンを用いる以外は実施例４５の手法を用いて目的化合物を得た。

【0470】

実施例３４９
５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンの代わりに１−アザ−７−ニトロキサントンを用いる以外は実施例４５の手法を用いて目的化合物を得た。

【0471】

実施例３５０
３−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピロリジン
工程１
ＭｅＯＨ中の１−ベンジル−３−ピロリジノン（１０．０ｇ、５７ミリモル）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１３．７ｇ、６３ミリモル）および活性炭素上パラジウム（２．５ｇ、ｗ／ｗ ２０％）の混合物を、Ｐａｒｒ水素化容器（５０ｐｓｉ Ｈ_２）中で４８時間振盪した。反応混合物をセライトを通して濾過し、真空下にて濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー精製（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により、６．２１ｇの１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ピロリジノン（５９％）を得た。
¹H NMR(250 MHz,CDCl₃) δ:1.46(9H,s),2.57(2H,t,J=7.8Hz),3.71-3.75(4H,m).

【0472】

工程２
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ピロリジノン（０．５７ｇ、３．２３ミリモル）の攪拌溶液に、０℃、アルゴン保護下、４−クロロフェニルマグネシウムブロミド（１．０Ｍ、５．２ｍＬ）を添加した。反応物を室温にて１時間攪拌し、ついで飽和ＮＨ_４ＯＨ水溶液（８ｍＬ）の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー精製（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により、０．５７ｇの１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピロリジン（６０％）を得た。
m/z 298(M+1).

【0473】

工程３
ＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍＬ）中の１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピロリジン（０．３３５ｇ、１．２８ミリモル）の攪拌溶液に、０℃にてトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を徐々に添加した。反応物を室温にて３０分間攪拌し、真空下にて濃縮した。これにより、０．３５５ｇの目的生成物、３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピロリジン（１００％）を得た。
m/z 198(ｍ+1).

【0474】

工程４
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピロリジンを用いる以外は実施例４４の手法に従って調製した。
m/z 432(ｍ+1).

【0475】

実施例３５１
工程１
４−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン：図１０ｄ
エタノール／トルエン（５ｍＬ／１００ｍＬ）中の４−ブロモピリジン（１、１．９４ｇ、ミリモル）、４−クロロフェニルボロン酸（２、１．５６ｇ、ミリモル）およびＫ_２ＣＯ_３（２．７６ｇ、２．０当量）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_３を添加した。反応物を１時間還流し、ＲＴに冷却して戻し、Ｈ_２Ｏ（１５ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。純粋な４−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン ２（１．３ｇ、６８％収率）を、５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーの後に単離した。
MS m/z:(M+191).

【0476】

工程２
表題化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに４−（４−クロロフェニル）−４−ピリジンを用いる以外は実施例４５、工程３の手法に従って調製した。
MS m/z:(M+456).

【0477】

実施例３５２
４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに４−（４−クロロフェニル）−４−ピリジンを用いる以外は実施例４４の手法に従って化合物を調製した。
MS m/z:(M+442).

【0478】

実施例３５３
５−（２−（Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシシクロへキシル）−Ｎ−メチル）エチリデン）−５，１１−ジヒドロ−７−メトキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン
４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに４−（４−Ｎ−メチル−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシシクロへキシルアミンを用いる以外は実施例５７、工程３の手法に従って化合物を調製した。出発物質は、Journal of Medicinal Chemistry,Vol.15,No.12,pp1239-1243(1972)に開示された方法に従って調製できる。

【0479】

実施例３５４
１−［３−（７−（４−カルボキシフェノキシ）−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
工程１
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（４−エトキシカルボニルフェノキシ）［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オールは、ヨウ化エチルの代わりに４−フルオロ安息香酸エチルを用いる以外は実施例４６の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.36(3H,t),1.65-2.07(4H,m),2.32-2.63(8H,m),4.34(2H,q),5.33(2H,brs),6.07(1H,t), 6.88-7.10(5H,m),7.27-7.51(5H,m),7.58(1H,dd),7.97-8.00(2H,m),8.49(1H,dd).

【0480】

工程２
表題化合物は、実施例４８の生成物の代わりに工程１の生成物を用いる以外は実施例１３３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 1.44-1.49(2H,m),1.67-1.87(2H,m),2.26-2.56(8H,m),4.85(1H,brs),5.29(2H,brs),6.17(1H,t),6.88-7.09(5H,m),7.33-7.48(5H,m),7.75(1H,dd),7.89-7.93(2H,m),8.52(1H,dd).
MS m/z:582(M).

【0481】

実施例３５５
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２−（ヒドロキシイミノ）プロピル）オキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
エタノール（３ｍＬ）中の実施例３１３の生成物（３００ｍｇ）の溶液に、塩化ヒドロキシルアンモニウム（８０ｍｇ）を室温にて添加し、混合物を１時間室温にて攪拌した。沈殿を濾過し、エタノールで洗浄して表題化合物（３００ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 1.75-1.80(2H,m),2.23-2.42(2H,m),2.53(3H,s),3.16-3.48(8H,m),4.54(2H,s),5.19(2H,brs),5.57(1H,s),6.14(1H,t),6.76-6.98(3H,m),7.41-7.48(5H,m),7.79(1H,dd),8.53(1H,dd),10.93(1H,s).
MS m/z:515(M+1).

【0482】

実施例３５６
１−［３−（７−（２−カルボキシ−２−メチル−１−プロピル）オキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
工程１
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２−エトキシカルボニル−２−メチルプロピル）オキシ）［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オールは、ヨウ化エチルの代わりに２−ブロモ−１，１−ジメチルプロピオン酸エチルを用いる以外は実施例４６の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDC1₃) δ: 1.31(6H,s),1.67-1.72(2H,m),1.96-2.15(2H,m),2.39-2.78(8H,m),3.69(3H,s),3.93(2H,s),5.27(2H,brs),6.09(1H,t),6.70-6.83(3H,m),7.23-7.59(6H,m),8.46(1H,dd).

【0483】

工程２
表題化合物は、実施例４８の生成物の代わりに工程１の生成物を用いる以外は実施例１３３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 1.46-1.50(2H,m),1.74-1.85(2H,m),2.22-2.38(8H,m),3.92(2H,s),4.58(1H,brs),5.19(2H,brs),6.18(1H,t),6.71-6.83(3H,m),7.33-7.48(5H,m),7.72(1H,dd),8.49(1H,dd).
MS m/z: 514(M+1).

【0484】

実施例３５７
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２−（ヒドロキシイミノ）プロピル）［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例３１３の生成物の代わりに実施例３１５の生成物を用いる以外は実施例３５４の手法に従って調製した。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 1.39-1.54(2H,m),1.64-1.86(2H,m),2.13(3H,s),2.19-2.36(4H,m),2.36-2.52(4H,m),4.83(1H,s),5.28(2H,brs),6.20(1H,t),6.80(1H,d),7.35(2H,d),7.43-7.49(4H,m),7.58(1H,d),7.76(1H,d),8.51(1H,dd),11.04(1H,s).
MS m/z: 504(M+1).

【0485】

実施例３５８
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−プロピオニル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、塩化アセチルの代わりに塩化プロピオニルを用いる以外は実施例３１５の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.22(3H,t),1.63-1.77(2H,m),1.97-2.13(2H,m),2.25-2.48(4H,m),2.48-2.60(2H,m),2.60-2.73(2H,m),2.96(2H,q),5.41(2H,brs),6.21(1H,t),6.86(1H,d),7.30-7.34(3H,m),7.43(2H,d),7.59(1H,d),7.75(1H,dd),7.97(1H,d),8.53(1H,d).
MS m/z: 503(M+1).

【0486】

実施例３５９
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−イソブチリル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、塩化アセチルの代わりに塩化イソブチリルを用いる以外は実施例３１５の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCL₃) δ: 1.21-1.33(2H,m),1.76-2.00(2H,m),2.46-3.47(8H,m),3.53(1H,m),5.47(2H,brs),6.09(1H,t),6.89(1H,d),7.32-7.45(6H,m),7.64(1H,d),7.79(1H,dd),7.94(1H,d),8.57(1H,d).
MS m/z: 517(M+1).

【0487】

実施例３６０
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−シクロプロピルアセチル−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、塩化アセチルの代わりに塩化シクロプロピルアセチルを用いる以外は実施例３１５の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.98-1.05(2H,m),1.20-1.24(2H,m),1.58-1.70(2H,m),1.99-2.09(2H,m),2.34-2.55(4H,m),2.58-2.68(5H,m),5.40(2H,brs),6.23(1H,t),6.89(1H,d),7.30-7.34(3H,m),7.43(2H,d),7.59(1H,dd),7.86(1H,dd),8.00(1H,d),8.53(1H,dd).
MS m/z: 515(M+1).

【0488】

実施例３６１
１−［３−（７−（３−カルボキシプロピオニル）−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
工程１
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（３−メトキシカルボニルプロピオニル）［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オールは、塩化アセチルの代わりに塩化メチルサクシニルを用いる以外は実施例３１５の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.57-1.77(4H,m),1.94-2.14(4H,m),2.27-2.61(6H,m) 2.61-2.73(2H,m),3.67(3H,s),4.70(1H,t),5.30(2H,brs),6.11(1H,t),6.83(1H,d),7.14(1H,d),7.29-7.32(4H,m),7.42(2H,d),7.58(1H,d),8.50(1H,d).

【0489】

工程２
表題化合物は、実施例４８の生成物の代わりに工程１の生成物を用いる以外は実施例１３３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 1.37-1.57(2H,m),1.63-1.86(2H,m),2.13-2.37(4H,m),2.45-2.63(4H,m),3.17-3.28(4H,m),4.85(1H,brs),5.36(2H,brs),6.30(1H,t),6.91(1H,d),7.35(2H,d),7.46-7.50(3H,m),7.78-7.83(2H,m),7.95(1H,d),8.53(1H,dd).
MS m/z: 547(M+1).

【0490】

実施例３６２
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（１−エチル−１−ヒドロキシ）プロピル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、メチルマグネシウムブロミドの代わりに臭化エチルマグネシウムを用いる以外は実施例２４２の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDC1₃) δ: 0.79(6H,t),1.65-2.04(9H,m),2.35-2.66(8H,m),5.37(2H,brs),6.09(1H,t),6.81(1H,d),7.10(1H,dd),7.26-7.51(6H,m),7.59(1H,dd),8.49(1H,dd).
MS m/z: 533(M+1).

【0491】

実施例３６３
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−（１−シアノ−１−メチル）エチル−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
工程１
５−（３−ブロモプロピリデン）−７−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジンは、実施例４８の生成物の代わりに実施例３１５、工程１の生成物を用いる以外は実施例２００の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDC1₃) δ: 1.58(6H,s),2.74(2H,q),3.47(2H,t),5.34(2H,brs),6.09(1H,t),6.82(1H,d),7.25-7.31(2H,m),7.45(1H,d),7.57(1H,dd),8.52(1H,dd).

【0492】

工程２
ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の工程１の生成物（３．８ｇ）の溶液に、０℃にてシアン化トリメチルシリル（４．１ｍｌ）およびボロントリフロリドジエチルエテラート(boron trifluoride diethyl etherate)（２．５ｍｌ）を添加し、混合物を室温にて１０分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注いだ。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下にて留去した。残渣を、酢酸エチル−ヘキサン（１：３）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して５−（３−ブロモプロピリデン）−７−（１−シアノ−１−メチル）エチル−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン（３．４ｇ）を得た。
¹H-NMR(CDC1₃) δ: 1.58(6H,s),2.76(2H,m),3.48(2H,t),5.34(2H,brs),6.09(1H,t),6.87(1H,d),7.22(1H,dd),7.32(1H,dd),7.42(1H,d),7.58(1H,dd),8.55(1H,dd).

【0493】

工程３
表題化合物は、実施例４４、工程１の生成物の代わりに工程２の生成物を用いる以外は実施例４４、工程２の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.58(6H,s),1.60-1.70(2H,m),1.93-2.12(2H,m),2.30-2.47(4H,m),2.50-2.74(4H,m),5.31(2H,brs),6.15(1H,t),6.86(1H,d),7.19(1H,dd),7.28-7.32(3H,m),7.41-7.43(3H,m),7.61(1H,d),8.53(1H,dd).
MS m/z: 514(M+1).

【0494】

実施例３６４
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（７−シアノ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例４４、工程１の生成物の代わりに５−（３−ブロモプロピリデン）−７−シアノ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジンを用いる以外は実施例４４、工程２の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCL₃) δ: 1.62-1.75(2H,m),1.98-2.09(2H,m),2.36-2.69(8H,m),5.36(2H,brs),6.19(1H,t),6.89(1H,d),7.29-7.62(8H,m),8.55(1H,d).
MS m/z: 472(M+1).

【0495】

実施例３６５
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（テトラゾール−５−イル）［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の実施例３６４の生成物（１．０ｇ）の溶液に、アジ化ナトリウム（０．６９ｇ）および塩化アンモニウム（０．５６ｇ）を添加し、混合物を１００℃にて３６時間攪拌した。水を反応混合物に添加し、沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄して表題化合物（８００ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 1.66-1.71(2H,m),1.91-2.01(2H,m),2.86-3.09(8H,m),5.33(2H,brs),6.22(1H,t),6.91(1H,d),7.39-7.51(5H,m),7.79-7.84(2H,m),8.03(1H,d),8.55(1H,dd).
MS m/z: 515(M+1).

【0496】

実施例３６６
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（ヒドロキシイミノメチル）［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例３１５、工程２の生成物の代わりに実施例３１４の生成物を用いる以外は実施例３５７の手法に従って調製した。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 1.41-1.52(2H,m),1.70-1.82(2H,m),2.27-2.46(8H,m),4.83(1H,s),5.37(2H,brs),6.20(1H,t),6.83(1H,d),7.34-7.53(7H,m),7.76(2H,dd).
MS m/z: 490(M+1).

【0497】

実施例３６７
１−（４−クロロフェニル）−４−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペラジン
表題化合物は、実施例４５、工程２の生成物の代わりに実施例３６３、工程１の生成物を用いる以外は実施例７１の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.58(6H,s),2.31-2.63(8H,m),3.02-3.20(4H,m),5.32(2H,brs),6.12(1H,t),6.79-6.83(3H,m),7.17-7.31(6H,m),7.45(1H,d),7.58(1H,dd),8.51(1H,dd).
MS m/z: 490(M+1).

【0498】

実施例３６８
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−スルファモイル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
工程１
実施例５３、工程１の生成物（５．４ｇ）に、クロロスルホン酸（５０ｍｌ）を添加し、混合物を０℃にて１時間攪拌した。反応混合物を氷中に注ぎ、酢酸エチルを混合物に添加し、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下にて留去した。残渣に、ＴＨＦ（２５０ｍｌ）および水酸化アンモニウム（３０ｍｌ）を添加し、混合物を室温にて１０分間攪拌した。酢酸エチルおよび水を混合物に添加し、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下にて留去した。残渣を、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して５−（３−ブロモプロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−７−スルファモイル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン（５．０ｇ）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 2.70-2.75(2H,m),3.48(2H,t),5.39-5.49(4H,m),6.16(1H,t),6.88(1H,d),7.25-7.34(2H,m),7.53(1H,dd),7.68(1H,dd),7.93(1H,d),8.53(1H,dd).

【0499】

工程２
表題化合物は、実施例４４、工程１の生成物の代わりに工程１の生成物を用いる以外は実施例４４、工程２の手法に従って調製した。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 1.65-1.70(3H,m),1.98-2.07(2H,m),2.35-2.64(8H,m),4.98(2H,brs),5.39(2H,brs),6.22(1H,t),6.92(1H,d),7.26-7.43(5H,m),7.55-7.69(2H,m),7.91(1H,d),8.53(1H,dd).
MS m/z: 526(M+1).

【0500】

実施例３６９
１−［３−（７−（２−アミノチアゾール−４−イル）−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
工程１
７−ブロモアセチル−５−（３−ブロモプロピリデン）−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジンは、塩化アセチルの代わりに塩化ブロモアセチルを用いる以外は実施例３１５、工程１の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 2.77(2H,m),3.50(2H,m),4.40(2H,s),5.45(2H,brs),6.17(1H,t),6.90(1H,d),7.35(1h,dd),7.60(1H,dd),7.79(1H,dd),8.01(1H,d),8.57(1H,dd).

【0501】

工程２
エタノール（１１ｍｌ）中の工程１の生成物（１．１ｇ）の溶液に、室温にてチオウレア（１９３ｍｇ）を添加し、混合物を７０℃にて３０分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注いだ。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下にて留去した。残渣を、酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して７−（２−アミノチアゾール−４−イル）−５−（３−ブロモプロピリデン）−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン（７４９ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 2.74(2H,m),3.47(2H,t),5.02(2H,brs),5.39(2H,brs),6.16(1H,t),6.62(1H,s),6.85(1H,d),7.30(1H,dd),7.54-7.57(2H,m),7.77(1H,d),8.53(1H,dd).

【0502】

工程３
表題化合物は、実施例４４、工程１の生成物の代わりに工程２の生成物を用いる以外は実施例４４、工程２の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.57-1.70(2H,m),1.83-2.13(2H,m),2.30-2.46(4H,m),2.46-2.60(2H,m),2.60-2.73(2H,m),5.02(2H,s),5.37(2H,brs),6.20(1H,t),6.61(1H,s),6.85(1H,d),7.27-7.32(3H,m),7.42(2H,d),7.50-7.58(2H,m),7.76(1H,d),8.50(1H,dd).
MS m/z: 545(M+1).

【0503】

実施例３７０
１−［３−（７−（３−カルボキシ−１−ヒドロキシ）プロピル−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
工程１
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（３−メトキシカルボニル−１−ヒドロキシ）プロピル［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オールは、実施例１３８の生成物の代わりに実施例３６１、工程１の生成物を用いる以外は実施例１９９の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1.57-1.77(4H,m),1.94-2.14(4H,m),2.27-2.61(6H,m),2.61-2.73(2H,m),3.67(3H,s),4.70(1H,t),5.30(2H,brs),6.11(1H,t),6.83(1H,d),7.14(1H,d),7.29-7.32(4H,m),7.42(2H,d),7.58(1H,d),8.50(1H,d).

【0504】

工程２
表題化合物は、実施例４８の生成物の代わりに工程１の生成物を用いる以外は実施例１３３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 1.44-1.63(2H,m),1.69-1.90(2H,m),2.17-2.29(2H,m),2.29-2.82(6H,m),3.24-3.53(4H,m),4.49(1H,t),5.03(1H,brs),5.20(2H,brs),6.13(1H,t),6.76(1H,d),7.12(1H,dd),7.27(1H,d),7.37(2H,d),7.43-7.48(3H,m),7.76(1H,d),8.32(1H,s),8.51(1H,dd).
MS m/z: 549(M+1).

【0505】

実施例３７１
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２−フルオロエチルアミノ）カルボニルメチルオキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ジメチルアミン塩酸塩の代わりに２−フルオロエチルアミンを用いる以外は実施例１３４の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCI₃) δ: 1.62-1.71(3H,m),1.98-2.10(2H,m),2.36-2.71(8H,m),3.63(1H,q),3.73(1H,q),4.46(1H,t),4.49(2H,s),4.63(1H,t),5.29(2H,brs),6.10(1H,t),6.75-6.96(4H,m),7.28-7.44(5H,m),7.60(1H,dd),8.51(1H,dd).
MS m/z: 566(M+1).

【0506】

実施例３７２
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（Ｎ−メチルスルファモイル）［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、水酸化アンモニウムの代わりにメチルアミンを用いる以外は実施例３６８の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCI₃) δ: 1.57-1.70(3H,m),1.93-2.08(2H,m),2.34-2.73(11H,m),4.33(1H,q),5.36(2H,brs),6.21(1H,t),6.91(1H,d),7.29-7.45(6H,m),7.58-7.65(2H,m),7.83(1H,dd),8.53(1H,dd).
MS m/z: 540(M+1).

【0507】

実施例３７３
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オール
表題化合物は、水酸化アンモニウムの代わりにジメチルアミンを用いる以外は実施例３６８の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCI₃) δ: 1.55-1.75(3H,m),1.96-2.07(2H,m),2.35-2.67(8H,m),2.71(6H,s),5.51(2H,brs),6.19(1H,t),6.92(1H,d),7.29-7.73(8H,m),8.55(1H,dd).
MS m/z: 554(M+1).

【0508】

実施例３７４
１−［３−（７−（１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）オキシ−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
工程１
４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５，１１−ジヒドロ−７−（１−エトキシカルボキシ−２−ヒドロキシエチル）オキシ［１］ベンゾオキセピノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン）プロピル］ピペリジン−４−オールは、実施例１３８の生成物の代わりに実施例２９４の生成物を用いる以外は実施例１９９の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCI₃) δ: 1.65-1.70(2H,m),2.01-2.11(2H,m),2.35-2.70(8H,m),3.76(3H,s),3.97-4.08(2H,m),4.71(1H,t),5.25(1H,brs),6.02(1H,t),6.70-6.91(3H,m),7.23-7.56(6H,m),8.44(1H,dd).

【0509】

工程２
表題化合物は、実施例４８の生成物の代わりに工程１の生成物を用いる以外は実施例１３３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 1.51-1.56(2H,m),1.86-1.94(2H,m),2.33-2.67(8H,m),3.65-3.82(2H,m),4.58(1H,t),5.17(2H,brs),6.10(1H,t),6.71-6.89(3H,m),7.34-7.47(5H,m),7.72(1H,dd),8.48(1H,dd).
MS m/z: 551(M+1).

【0510】

実施例３７５
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−ウレイドメチル [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
酢酸（２０ｍｌ）中の実施例３１４の生成物（８００ｍｇ）の溶液に、尿素（２ｇ）および塩化トリメチルシリル（０．２４ｍｌ）を室温にて添加し、混合物を２時間攪拌した。反応混合溶液に水素化ホウ素ナトリウムを室温にて添加し、混合物を１時間攪拌した。溶媒を減圧下にて留去し、クロロホルム、２−プロパノールおよび水を添加した。有機層を抽出し、溶媒を減圧下にて留去した。残渣を、クロロホルム−メタノール−水酸化アンモニウム（１００：１０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た（２５０ｍｇ）。
¹H-NMR(CDCI₃) δ: 1.62-2.04(5H,m),2.35-2.69(8H,m),4.26(2H,d),4.40(2H,s),4.48(1H,t),5.32(2H,brs),6.12(1H,t),6.80(1H,d),7.07(1H,dd),7.23-7.58(7H,m),8.49(1H,dd).
MS m/z: 519(M+1).

【0511】

実施例３７６
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−メチルチオ[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例４４、工程１の生成物の代わりに５−（３−ブロモプロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−７−メチルチオ[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジンを用いる以外は実施例４４、工程２の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.53-1.70(3H,m),1.98-2.16(2H,m),2.17(3H,s),2.34-2.70(8H,m),5.32(2H,brs),6.12(1H,t),6.81(1H,d),7.11-7.44(7H,m),7.57(1H,dd),8.50(1H,dd).
MS m/z: 493(M+1).

【0512】

実施例３７７
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２−フラノン−３−イル）オキシ[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ヨウ化エチルの代わりに３−ブロモテトラヒドロ−２−フラノンを用いる以外は実施例４６の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.65-1.70(2H,m),1.97-2.13(2H,m),2.25-2.73(10H,m),4.25-4.53(2H,m),4.82(1H,t),5.27(2H,brs),6.09(1H,t),6.73-6.91(2H,m),7.03(1H,d),7.22-7.59(6H,m),8.43(1H,dd).
MS m/z: 547(M+1).

【0513】

実施例３７８
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（Ｎ−メトキシカルボニルメチルスルファモイル）[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
表題化合物は、水酸化アンモニウムの代わりにグリシンメチルエステル塩酸塩を用いる以外は実施例３６８の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.66-1.74(3H,m),1.97-2.15(2H,m),2.37-2.80(8H,m),3.63(3H,s),3.78(2H,s),5.40(2H,brs),6.22(1H,t),6.92(1H,d),7.28-7.45(5H,m),7.62(2H,dd),7.83(1H,d),8.53(1H,dd).
MS m/z: 598(M+1).

【0514】

実施例３７９
１−[３−（７−（Ｎ−カルボキシメチルスルファモイル−５，１１−ジヒドロ[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル）−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例４８の生成物の代わりに実施例３７８の生成物を用いる以外は実施例１３３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 1.60-1.65(2H,m),2.16-2.25(2H,m),2.43-3.03(8H,m),3.45(2H,s),5.33(2H,brs),6.39(1H,t),6.94(1H,d),7.41-7.57(6H,m),7.83(1H,dd),8.00(1H,d),8.54(1H,dd).

【0515】

実施例３８０
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２−フラノン−５−イル） [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例２４９、工程１の生成物の代わりに実施例３７０、工程１の生成物を用いる以外は実施例２４９、工程２の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.45-1.78(4H,m),1.93-2.12(2H,m),2.30-2.50(4H,m),2.50-2.78(6H,m),5.33(2H,brs),5.46(1H,t),6.12(1H,t),6.86(1H,d),7.09(1H,dd),7.27-7.32(4H,m),7.42(2H,d),7.58(1H,dd),8.51(1H,dd).
MS m/z: 531(M+1).

【0516】

実施例３８１
１−[３−（７−アミノ−５，１１−ジヒドロ[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
エタノール（１３０ｍｌ）中の実施例２９３（３．７ｇ）の溶液に、５Ｎ 水酸化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）を添加し、混合物を９０℃にて１時間攪拌した。反応混合物を減圧下にて蒸留した。残渣を水に溶解し、１Ｎ 塩酸で中和した。混合物に酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて表題化合物を得た（３．０ｇ）。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.62-1.72(2H,m),1.96-2.08(2H,m),2.27-2.72(8H,m),3.48(2H,brs),5.23(2H,brs),6.01(1H,t),6.49-6.73(3H,m),7.18-7.59(6H,m),8.49(1H,dd).
MS m/z: 462(M+1).

【0517】

実施例３８２
１−[３−（７−（２−カルボキシフェニル）−５，１１−ジヒドロ[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
工程１
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２−ホルミルフェニル） [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オールは、アリルトリブチルスズの代わりに２−ホルミルフェニルボロン酸を用いる以外は実施例１７０と同様の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.65-1.91(3H,m),1.99-2.04(2H,m),2.37-2.65(8H,m),5.39(2H,brs),6.15(1H,t),6.95(1H,d),7.19-7.65(10H,m),7.97-8.05(2H,m),8.52(1H,dd),10.03(1H,s).

【0518】

工程２
酢酸（２．２ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中の工程１の生成物（２７０ｍｇ）の溶液に、アミド硫酸（６７ｍｇ）および水（０．１ｍｌ）中の塩化ナトリウム（６８ｍｇ）を添加し、混合物を室温にて１５分間攪拌した。反応混合物を、減圧下にて半分の体積になるまで蒸留した。残渣を、１Ｎの水酸化ナトリウムで中和した。沈殿物を濾過し、水で洗浄して表題化合物（８０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 1.41-1.57(2H,m),1.74-1.92(2H,m),2.21-2.58(8H,m),5.32(2H,brs),6.20(1H,t),6.82(1H,d),7.15(1H,dd),7.31-7.78(11H,m),8.52(1H,dd).
MS m/z: 567(M+1).

【0519】

実施例３８３
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（Ｎ−２，２，２−トリフルオロエチル）スルファモイル）[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン]プロピル]ピペリジン−４−オール
表題化合物は、水酸化アンモニウムの代わりに２，２，２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩を用いる以外は実施例３６８の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.64-1.77(2H,m),1.97-2.18(2H,m),2.35-2.80(8H,m),3.63(2H,q),5.41(2H,brs),6.21(1H,t),6.91(1H,d),7.22-7.65(7H,m),7.84(1H,d),8.57(1H,dd).
MS m/z: 608(M+1).

【0520】

実施例３８４
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−メチルスルホニル[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例４４、工程１の生成物の代わりに５−（３−ブロモプロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−７−メチルスルホニル [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジンを用いる以外は実施例４４、工程２の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.54-1.71(3H,m),1.99-2.08(2H,m),2.34-2.68(8H,m),3.04(3H,s),5.43(2H,brs),6.24(1H,t),6.97(1H,d),7.22-7.70(7H,m),7.89(1H,d),8.55(1H,dd).
MS m/z: 525(M+1).

【0521】

実施例３８５
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−ウレイド [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
工程１
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−フェノキシカルボニルアミノ [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
表題化合物は、エタノールの代わりにフェノールを用いる以外は実施例２９３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.62-1.68(2H,m),1.96-2.08(2H,m),2.35-2.65(8H,m),5.28(2H,brs),6.10(1H,t),6.78(1H,m),7.08-7.40(6H,m),7.52(1H,dd),7.62(1H,s),8.44(1H,dd).
MS m/z: 582(M+1).

【0522】

工程２
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の工程１の生成物（３００ｍｇ）の溶液に、水酸化アンモニウム（１．５ｍｌ）を添加し、混合物を室温にて２時間攪拌した。混合物に酢酸エチルおよび水を添加し、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下にて留去した。残渣をクロロホルム：メタノール＝１０：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た（１４０ｍｇ）。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 1.45-1.50(2H,m),1.72-1.88(2H,m),2.28-2.51(8H,m),4.82(1H,s),5.19(1H,brs),5.74(2H,brs),6.09(1H,t),6.69(1H,d),7.12(1H,dd),7.32-7.48(6H,m),7.74(1H,dd),8.37(1H,s),8.50(1H,dd).
MS m/z: 505(M+1).

【0523】

実施例３８６
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（１−モルホリノカルボニルアミノ [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、水酸化アンモニウムの代わりにモルホリンを用いる以外は実施例３８５、工程２の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.62-1.67(2H,m),1.95-2.16(2H,m),2.28-2.64(8H,m),3.41(4H,t),3.69(4H,t),5.26(2H,brs),6.08(1H,t),6.69-6.76(2H,m),6.98(1H,dd),7.21-7.51(7H,m),8.42(1H,dd).
MS m/z: 575(M+1).

【0524】

実施例３８７
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（３−（２−エトキシ）カルボニルエチル）ウレイド[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
表題化合物は、水酸化アンモニウムの代わりにベータ−アラニンエチルエステル塩酸塩を用いる以外は実施例３８５、工程２の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.18-1.39(3H,t),1.62-1.66(2H,m),1.92-2.01(2H,m),2.21-2.62(10H,m),3.47-3.50(2H,m),4.08(2H,q),5.22(2H,brs),5.98-6.03(2H,m),6.68-6.92(2H,m),7.15-7.42(7H,m),7.62(1H,s),8.36(1H,dd).
MS m/z: 605(M+1).

【0525】

実施例３８８
１−[３−（７−（Ｅ）−（２−カルボキシ−１−メチル）エテニル−５，１１−ジヒドロ[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
工程１
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（７−（Ｅ）−（２−エトキシカルボキシ−１−メチル）エテニル−５，１１−ジヒドロ[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オールは、シアノギ酸エチルの代わりにエチル酢酸トリメチルシリルを用いる以外は実施例４１１の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.30(3H,t),1.67-1.72(3H,m),1.98-2.05(2H,m),2.42-2.67(11H,m),4.23(2H,q),5.36(2H,brs),6.14-6.19(2H,m),6.85(1H,d),7.20-7.61(8H,m),8.52(1H,dd).

【0526】

工程２
表題化合物は、実施例４８の生成物の代わりに工程１の生成物を用いる以外は実施例１３３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 1.50-1.55(2H,m),1.87-1.99(2H,m),2.34-2.61(11H,m),5.29(2H,brs),6.12(1H,s),6.31(1H,t),6.83(1H,d),7.35-7.49(7H,m),7.76(1H,dd),8.52(1H,dd).
MS m/z: 530(M+1).

【0527】

実施例３８９
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−オキサロ [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
表題化合物は、メチルスクシニルクロリドの代わりにメチルオキサリルクロリドを用いる以外は実施例３６１の手法に従って調製した。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 1.66-1.86(2H,m),2.08-2.34(2H,m),2.46-2.77(2H,m),3.00-3.68(6H,m),5.10(2H,brs),5.53(1H,s),6.15(1H,t),6.89(1H,d),7.34-7.49(5H,m),7.68(1H,dd),7.75(1H,dd),7.87(1H,d),8.53(1H,dd).
MS m/z: 519(M+1).

【0528】

実施例３９０
１−[３−（７−（３−（２−カルボキシ）エチル）ウレイド−５，１１−ジヒドロ[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例４８の生成物の代わりに実施例３８７の生成物を用いる以外は実施例１３３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 1.45-1.55(2H,m),1.72-1.85(2H,m),2.32-2.49(10H,m),3.29(2H,q),4.88(1H,s),5.19(2H,brs),6.06-6.14(2H,m),6.69(1H,d),7.07(1H,dd),7.33-7.48(6H,m),7.73(1H,dd),8.43(1H,s),8.49(1H,dd).
MS m/z: 577(M+1).

【0529】

実施例３９１
１−[３−（７−（３−（２−ヒドロキシ）エチル）ウレイド−５，１１−ジヒドロ[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、水酸化アンモニウムの代わりに２−アミノエタノールを用いる以外は実施例３８５、工程２の手法に従って調製した。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 1.45-1.51(2H,m),1.72-1.84(2H,m),2.24-2.51(8H,m),3.11-3.46(4H,m),4.71(1H,t),4.83(1H,s),5.19(2H,brs),6.08(1H,t),6.69(1H,d),7.08(1H,dd),7.33-7.48(6H,m),7.73(1H,dd),8.41(1H,s),8.50(1H,dd).
MS m/z: 549(M+1).

【0530】

実施例３９２
１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]−４−（２−ケト−１−イミダゾリニル）ピペリジン
表題化合物は、実施例４５、工程２の生成物の代わりに実施例３６３、工程１の生成物を用いる以外は実施例６７の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCI₃) δ: 1.59(6H,s),1.71-1.87(2H,m),2.01-2.18(2H,m),2.28-2.61(6H,m),2.86-3.00(2H,m),4.32(1H,m),5.36(2H,brs),6.15(1H,t),6.84(1H,d),7.02-7.07(3H,m),7.24-7.31(3H,m),7.47(1H,d),7.60(1H,dd),8.51(1H,dd),8.97(1H,s).
MS m/z: 511(M+1).

【0531】

実施例３９３
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（７−（Ｅ）−（２−エトキシカルボキシ−２−メチル）エテニル−５，１１−ジヒドロ[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
ＴＨＦ（６ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（油中６０％、１００ｍｇ）の溶液に、２−ホスホノプロピオン酸トリエチル（０．３ｍｌ）および実施例３１４の生成物（３００ｍｇ）を０℃にて添加し、混合物を室温にて３０分間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを添加した。有機層を抽出し、溶媒を減圧下にて留去した。残渣をクロロホルム−メタノール（３０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た（３１０ｍｇ）。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.34(3H,t),1.58-1.71(3H,m),1.98-2.15(5H,m),2.37-2.70(8H,m),2.27(2H,q),5.37(2H,brs),6.14(1H,t),6.86(1H,d),7.25-7.44(7H,m),7.58-7.63(2H,m),8.52(1H,dd).
MS m/z: 559(M+1).

【0532】

実施例３９４
１−[３−（７−（Ｅ）−（２−カルボキシ−２−メチル）エテニル−５，１１−ジヒドロ[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例４８の生成物の代わりに工程１の生成物を用いる以外は実施例１３３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 1.62-1.67(2H,m),1.91-2.05(5H,m),2.50-2.94(8H,m),5.28(2H,brs),6.23(1H,t),6.87(1H,d),7.34-7.55(8H,m),7.79(1H,dd),8.54(1H,dd).
MS m/z: 531(M+1).

【0533】

実施例３９５
１−[３−（７−（５−カルボキシ−１−ペンチル）オキシ−５，１１−ジヒドロ[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
工程１
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（７−（５−エトキシカルボニル−１−ペンチル）オキシ−５，１１−ジヒドロ[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オールは、ヨウ化エチルの代わりに６−ブロモヘキサン酸エチルを用いる以外は実施例４６の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.21(3H,t),1.42-1.79(8H,m),1.98-2.03(2H,m),2.26-2.67(10H,m),3.87(2H,t),4.16(2H,q),5.23(2H,brs),6.09(1H,t),6.67-6.81(3H,m),7.21-7.63(6H,m),8.16(1H,dd).

【0534】

工程２
表題化合物は、実施例４８の生成物の代わりに工程１の生成物を用いる以外は実施例１３３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 1.41-1.95(10H,m),2.20-2.72(10H,m),3.92(2H,t),5.18(2H,brs),6.17(1H,t),6.72-6.84(3H,m),7.36-7.48(5H,m),7.77(1H,dd),8.50(1H,dd).
MS m/z: 577(M+1).

【0535】

実施例３９６
１−[３−（７−（１−（２−カルボキシ）エチル）アミノカルボニル−１−メチル）エチルオキシ[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン]プロピル]−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
工程１
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（７−（１−（２−エトキシカルボニル）エチル）アミノカルボニル−１−メチル）エチルオキシ[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン]プロピル]ピペリジン−４−オールは、ジメチルアミン塩酸塩の代わりにベータ−アラニンエチルエステル塩酸塩を用いる以外は実施例１７６の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.42(3H,s),1.62-1.67(2H,m),1.95-2.10(3H,m),2.35-2.59(10H,m),3.51-3.53(2H,m),4.00(2H,q),5.23(2H,brs),6.00(1H,t),6.68-6.81(3H,m),7.24-7.56(6H,m),8.39(1H,dd).

【0536】

工程２
表題化合物は、実施例４８の生成物の代わりに工程１の生成物を用いる以外は実施例１３３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 1.37(6H,s),1.41-1.52(2H,m),1.79-1.87(2H,m),2.28-2.41(10H,m),3.33(2H,q),5.21(2H,brs),6.12(1H,t),6.70-6.87(3H,m),7.34-7.48(5H,m),7.74(1H,dd),8.08(1H,t),8.50(1H,dd).
MS m/z: 620(M+1).

【0537】

実施例３９７
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（チアゾリン−２，４−ジオン−５−イリデン）メチル[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
エタノール（６ｍｌ）中の実施例３１４の生成物（５９０ｍｇ）の溶液に、２，４−チアゾリンジオン（４４０ｍｇ）およびピペリジン（０．３６ｍｌ）を添加し、混合物を３時間加熱還流した。溶媒を減圧下にて留去し、クロロホルム、２−プロパノールおよび水を添加した。有機層を抽出し、溶媒を減圧下にて留去した。残渣をクロロホルム−メタノール（５：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た（５１０ｍｇ）。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 1.61-1.66(2H,m),1.97-2.12(2H,m),2.79-2.99(8H,m),5.21(2H,brs),6.25(1H,t),6.90(1H,d),7.34-7.52(7H,m),7.81(1H,dd),8.54(1H,dd).
MS m/z: 574(M+1).

【0538】

実施例３９８
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−メタンスルホンアミド[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
表題化合物は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物の代わりに塩化メタンスルホニルを用いる以外は実施例４０２の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.64-1.69(2H,m),1.89-2.05(2H,m),2.24-2.77(8H,m),2.95(3H,s),5.29(2H,brs),6.10(1H,t),6.84(1H,d),7.06(1H,dd),7.18-7.40(6H,m),7.56(1H,dd),8.42(1H,dd).
MS m/z: 540(M+1).

【0539】

実施例３９９
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（３−フェニルウレイド）スルホニル[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例４４、工程２の化合物の代わりに実施例３６８、工程２の化合物を用いる以外は実施例３２０の手法に従って調製した。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 1.65-1.69(2H,m),1.95-2.05(2H,m),2.89-3.06(8H,m),5.31(2H,brs),6.14(1H,t),6.74-6.85(2H,m),7.08-7.12(2H,m),7.37-7.64(8H,m),7.80-7.84(2H,m),8.44(1H,s),8.54(1H,dd).
MS m/z: 645(M+1).

【0540】

実施例４００
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（７−（３−シクロヘキシルウレイド）スルホニル−５，１１−ジヒドロ[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
表題化合物は、イソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸シクロヘキシルを用いる以外は実施例３９９の手法に従って調製した。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 1.07-1.81(14H,m),2.23-2.58(8H,m),3.22-3.35(1H,m),4.91(1H,s),5.38(2H,brs),6.17-6.29(2H,m),6.96(1H,d),7.34-7.51(5H,m),7.62-7.84(3H,m),8.53(1H,dd).
MS m/z: 651(M+1).

【0541】

実施例４０１
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（３−プロピルウレイド）スルホニル[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
表題化合物は、イソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸プロピルを用いる以外は実施例３９９の手法に従って調製した。
¹H-NMR(DMSIO-d₆) δ: 0.74(3H,t),1.25-1.53(4H,m),1.81-1.91(2H,m),2.33-2.59(10H,m),2.89(2H,q),4.92(1H,s),5.35(2H,brs),6.20(1H,t),6.44(1H,brs),6.96(1H,d),7.34-7.51(5H,m),7.64(1H,dd),7.78-7.85(2H,m),8.54(1H,dd).
MS m/z: 611(M+1).

【0542】

実施例４０２
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−トリフルオロメタンスルホンアミド[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例４４、工程２の生成物の代わりに実施例３８１の生成物を用いる以外は実施例１６９の手法に従って調製した。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 1.75-1.80(2H,m),2.02-2.07(2H,m),2.49-2.54(2H,m),3.10-3.40(6H,m),5.15(2H,brs),5.52(1H,s),5.97(1H,t),6.58(1H,d),6.80(1H,dd),6.96(1H,d),7.43-7.47(5H,m),7.78(1H,dd),8.51(1H,dd).
MS m/z: 593(M+1).

【0543】

実施例４０３
１−[３−（７−（３−カルボキシ）プロピル−５，１１−ジヒドロ[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
工程１
ＴＦＡ（８．０ｍｌ）中の実施例３６１、工程１の生成物（８２０ｍｇ）の溶液に、トリエチルシラン（０．９２ｍｌ）を０℃にて添加し、混合物を室温にて４時間攪拌した。溶媒を減圧下にて留去した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下にて留去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン（１：４）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（３−メトキシカルボニル）プロピル [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オールを得た（６３６ｍｇ）。
¹H-NMR(CDCI₃) δ: 1.93(2H,m),2.34(2H,t),2.59(2H,t),2.74(2H,q),3.47(2H,t),3.67(3H,s),5.33(2H,brs),6.05(1H,t),6.78(1H,d),7.00(1H,dd),7.09(1H,d),7.29(1H,dd),7.57(1H,dd),8.52(1H,dd).

【0544】

工程２
表題化合物は、実施例４８の生成物の代わりに工程１の生成物を用いる以外は実施例１３３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 1.37-1.57(2H,m),1.63-1.87(4H,m),2.10-2.36(6H,m),2.36-2.61(6H,m),4.83(1H,brs),5.24(2H,brs),6.14(1H,t),6.72(1H,d),7.00(1H,dd),7.12(1H,d),7.35(2H,d),7.41-7.48(3H,m),7.73(1H,dd),8.49(1H,dd).
MS m/z: 533(M+1).

【0545】

実施例４０４
１−[３−（７−ベンゾイルスルファモイル−５，１１−ジヒドロ[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール
表題化合物は、イソシアン酸フェニルの代わりに塩化ベンゾイルを用いる以外は実施例３９９の手法に従って調製した。
MS m/z: 630(M+1).

【0546】

実施例４０５
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキアジアゾール−３−イル）メチルオキシ[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の実施例４０７の生成物（１．７ｇ）の溶液に、クロロギ酸２−エチルへキシル（０．６２ｍｌ）を添加し、混合物を０℃にて１時間攪拌した。反応混合物にクロロホルムおよび水を添加した。有機層を抽出し、溶媒を減圧下にて留去した。残渣をクロロホルム−メタノール（３０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、キシレン（５０ｍｌ）に溶解した。溶液を４時間加熱還流した。溶媒を減圧下にて留去した。残渣をエタノールで再スラリー化させて表題化合物を得た（４９０ｍｌ）。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 1.60-1.65(2H,m),1.91-1.99(2H,m),2.41-2.52(2H,m),2.70-2,89(6H,m),4.90(2H,s),5.19(2H,brs),6.16(1H,t),6.75-7.05(3H,m),7.37-7.48(5H,m),7.75(1H,dd),8.52(1H,dd).
MS m/z: 561(M+1).

【0547】

実施例４０６
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例４０７の生成物の代わりに実施例４０８の生成物を用いる以外は実施例４０５の手法に従って調製した。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 1.58-1.63(2H,m),1.87-1.96(2H,m),2.40-2.51(2H,m),2.63-2.85(6H,m),5.14(2H,brs),6.23(1H,t),6.92(1H,d),7.36-7.62(6H,m),7.77-7.81(2H,m),8.54(1H,dd).
MS m/z: 531(M+1).

【0548】

実施例４０７
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（７−ヒドロキシアミジノメトキシ−５，１１−ジヒドロ[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例３１３の生成物の代わりに実施例４９の生成物を用いる以外は実施例３５５の手法に従って調製した。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 1.45-1.50(2H,m),1.70-1.82(2H,m),2.27-2.51(8H,m),4.37(2H,s),4.83(1H,s),5.20(1H,brs),5.57(2H,brs),6.17(1H,t),6.72-6.94(3H,m),7.33-7.48(5H,m),7.72(1H,dd),8.49(1H,dd),9.26(1H,s).
MS m/z: 535(M+1).

【0549】

実施例４０８
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（７−ヒドロキシアミジノ−５，１１−ジヒドロ[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例３１３の生成物の代わりに実施例３６４の生成物を用いる以外は実施例３５５の手法に従って調製した。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 1.45-1.50(2H,m),1.73-1.81(2H,m),2.28-2.51(8H,m),4.83(1H,s),5.79(2H,brs),6.25(1H,t),6.81(1H,d),7.33-7.49(6H,m),7.63-7.76(2H,m),8.51(1H,dd),9.48(1H,s).
MS m/z: 505(M+1).

【0550】

実施例４０９
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２−オキソ−３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾール−４−イル）メチルオキシ [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の実施例４０７の生成物（７００ｍｇ）の溶液に、ピリジン（０．２１ｍｌ）および塩化チオニル（０．１ｍｌ）を０℃にて添加し、混合物を０℃にて１時間攪拌し、混合物を室温にて３０分間攪拌した。反応混合物に水、クロロホルムおよび２−プロパノールを添加した。有機層を抽出し、溶媒を減圧下にて留去した。残渣を、クロロホルム−メタノール（５：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（１７０ｍｇ）。
MS m/z: 581(M+1).

【0551】

実施例４１０
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）メチルオキシ [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン]プロピル]ピペリジン−４−オール
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の実施例４０７の生成物（７００ｍｇ）の溶液に、チオカルボニルジイミダゾール（２８０ｍｇ）を添加し、混合物を室温にて３０分間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを添加した。有機層を抽出し、溶媒を減圧下にて留去した。残渣に、ＴＨＦ（５０ｍｌ）およびボロントリフルオリドジエチルエテラート（０．８ｍｌ）を添加し、混合物を室温にて１時間攪拌した。反応混合物にクロロホルム、２−プロパノールおよび水を添加した。有機層を抽出し、溶媒を減圧下にて留去した。残渣をアセトンで再スラリー化させて、表題化合物を得た（１８０ｍｇ）。
MS m/z: 577(M+1).

【0552】

実施例４１１
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−エトキシカルボニルアセチル [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
ＴＨＦ（３．０ｍｌ）中の実施例３１５の生成物（２５０ｍｇ）の溶液に、ＬＤＡ（０．５１ｍｏｌ／Ｌ ＴＨＦ−ヘキサン溶液、３．０ｍｌ）を−７８℃にて添加し、混合物を室温にて２０分間攪拌した。反応混合物を−７８℃に再度冷却し、シアノギ酸エチル（７６μｌ）を添加し、室温にて１時間攪拌した。混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液および塩化ナトリウム水溶液を添加し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下にて留去した。残渣を、クロロホルム−メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（２８０ｍｇ）。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.26(3H,t),1.67-1.85(2H,m),1.93-2.13(2H,m),2.28-2.47(4H,m),2.47-2.60(2H,m),2.60-2.76(2H,m),3.94(2H,s),4.21(2H,q),5.60(2H,brs),6.22(1H,t),6.88(1H,d),7.29-7.34(3H,m),7.43(2H,d),7.59(1H,d),7.71(1H,dd),7.97(1H,d),8.53(1H,d).
MS m/z: 561(M+1).

【0553】

実施例４１２
４−（４−フルオロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−ヒドロキシ[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の５−（３−ブロモプロピルイデン）−５，１１−ジヒドロ−７−ヒドロキシ[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン（２．５９ｇ）の溶液に、４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン（１．０２ｇ）およびトリエチルアミン（８３５μＭ）を添加した。溶液を室温にて２３時間攪拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、真空下にて蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（８７：１０：３ 酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン）によって精製して、０.９ｇ（３９％）の表題化合物を得た。
¹H-NMR(DMSO) δ: 1.64-1.69(2H,m),1.74-1.85(2H,m),2.27-2.52(8H,m),4.81(1H,s),5.16(2H,brs),6.08(1H,t),6.62-6.71(3H,m),7.12(2H,t),7.40-7.51(3H,m),7.72(1H,dd),8.48(1H,dd),9.09(1H,s).
ESI-MS m/z: 447(M+1).

【0554】

実施例４１３
４−（４−フルオロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−カルボキシ[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例１６９の化合物の代わりに化合物４１２から誘導したトリフレートを用いる以外は実施例１１８の手法に従って調製した。
¹H-NMR(MeOD) δ: 1.78-1.85(2H,m),2.25-2.40(2H,m),2.57-2.70(2H,m),3.06-3.35(7H,m),5.06-5.81(2H,brs),6.23(1H,t),6.77(1H,d),7.00-7.11(2H,m),7.37-7.56(3H,m),7.65-7.80(2H,m),8.01(1H,d),8.48(1H,dd).
MS m/z: 475.

【0555】

実施例４１４
４−（４−フルオロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
表題化合物は、実施例４１３の化合物のメチルエステルで出発する以外は実施例２７の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.57-2.14(12H,m),2.34-2.45(4H,m),2.50-2.61(2H,m),2.63-2.78(2H,m),5.22-5.43(2H,brs),6.14(1H,t),6.95-7.10(2H,m),7.25-7.35 92H,m),7.40-7.60(4H,m),8.50(1H,dd).
MS m/z: 489.

【0556】

実施例４１５
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−ジエチルカルバモイル−[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ジメチルアミンの代わりにジエチルアミンを用いる以外は実施例３１６の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.18-1.30(6H,m),1.65(2H,d),1.80(1H,s),2.05(2H,dt),2.30-2.45(4H,m),2.50(2H,t),2.60-2.70(2H,m),3.35-3.50(4H,m),5.30(2H,brs),6.15(1H,t),6.83(1H,d),6.90(1H,dd),7.10(1H,dd),7.23-7.35(3H,m),7.40(2H,d),7.56(1H,dd),8.50(1H,dd).
MS m/z: 563.

【0557】

実施例４１６
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−フェニルスルホニルカルバモイル−[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の実施例４４の化合物（０．５１１ｇ、１．１ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、４８ｍｇ、１．２ミリモル）を添加し、スラリーをアルゴン下、４０℃にて攪拌しつつ２０分間加熱した。イソシアン酸フェニルスルホニル（１６０μＬ、１．２ミリモル）を添加し、混合物を１４時間攪拌した。ついで、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去して粗製生成物を得た。固形物質を２０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２で２回、ついで２０ｍＬのＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：１）で２回洗浄して表題化合物を得た（２７４ｍｇ）。
MS m/z :647.

【0558】

実施例４１７
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−メトキシカルボニル−カルバモイル−[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の実施例４４の化合物（０．２１４ｇ、０．４６ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２８ｍｇ、０．７ミリモル）を添加し、スラリーをアルゴン下、５０℃にて攪拌しつつ２０分間加熱した。イソシアナトギ酸メチル（５６μｌ、０．７ミリモル）を添加し、混合物を１４時間攪拌した。ついで、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去して粗製生成物を得た。残渣を、メタノール中のジクロロメタン／２．０Ｍアンモニア勾配（１時間にわたる０から４％ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た（１０２ｍｇ）。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.60-1.65(2H,m),1.80(1H,s),2.05(2H,dt),2.30-2.45(4H,m),2.50(2H,t),2.60-2.70(2H,m),3.35(3H,s),5.30(2H,brs),6.15(1H,t),6.83(1H,d),6.90(1H,dd),7.10(1H,dd),7.23-7.35(3H,m),7.40(2H,d),7.56(1H,dd),8.50(1H,dd).
MS m/z: 565.

【0559】

実施例４１８
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（Ｒ−３−エトキシカルボニル−ピペリジン−１−イル）−カルバモイル−[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
工程１
Ｒ−エチルニペコタート−Ｌ−タートラート(R-ethyl nipecotate-L-tartrate)（１．５３ｇ）を水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルで遊離塩基化させた。有機層を蒸発させ、得られたアミンをＴＨＦ（１０ｍＬ）に再溶解し、カルボニルジイミダゾール（０．８１ｇ）で処理した。得られた溶液を室温にて２３時間攪拌し、真空下にて濃縮し、アセトニトリル（５ｍＬ）に再溶解した。この溶液をヨウ化メチル（０．３４７ｍＬ）で処理し、室温にて１８時間攪拌した。

【0560】

工程２
実施例４４の化合物（０．７ｇ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に懸濁し、水素化ナトリウム（０．０３６ｇ）で処理し、室温にて１時間攪拌した。得られたアニオンを工程１で調製したイミダゾリウム塩に添加し、溶液を１８時間加熱還流した。ついで、粗製物質をシリカゲル上にのせ、シリカゲルクロマトグラフィー（８７：１０：３ 酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン）によって精製して０．２７８ｇ（６４％）の表題化合物を得た。
¹H-NMR(DMSO) δ: 1.11-1.21(3H,m),1.45-2.0(8H,m),2.15-2.40(6H,m),3.05-3.15(2H,m),3.31(2H,m),3.95-4.15(3H,m),5.31(2H,brs),6.14(1H,t),6.78(1H,d),6.92(1H,dd),7.05(1H,d),7.33(2H,d),7.42-7.47(3H,m),7.72(1H,dd),8.50(1H,dd).
ESI-MS m/z: 646(M+1).

【0561】

実施例４１９
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（Ｒ−３−エトキシカルボニル−ピペリジン−１−イル）−カルバモイル−[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
実施例４１８の化合物（０．１９５ｇ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム水溶液（０．００８４ｇ）で処理し、室温にて１８時間攪拌した。得られた溶液を真空下にて濃縮し、残渣を水−アセトニトリル、０．１％ギ酸で溶出する逆相固相抽出カラム上のクロマトグラフィーによって精製して０．１５３ｇ（７７％）の表題化合物を得た。
¹H-NMR(DMSO) δ: 1.55-2.25(8H,m),2.30-2.80(10H,m),3.22(1H,m),4.15-4.35(2H,m),5.41(2H,brs),6.35(1H,t),6.98(1H,d),7.13(1H,dd),7.25(1H,d),7.54(2H,d),7.64(3H,m),7.90(1H,dd),8.50(1H,s),8.70(1H,dd).
ESI-MS m/z: 618(M+1).

【0562】

実施例４２０
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（４−エトキシカルボニル−ピペリジン−１−イル）−カルバモイル−[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
表題化合物は、Ｒ−エチルニペコタート−Ｌ−タートラートの代わりにニペコチン酸エチルを用いる以外は実施例４１８の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.25(3H,t),1.60-1.80(4H,m),1.90-2.05(4H,m),2.25-2.65(10H,m),2.90-3.15(2H,m),4.05-4.25(4H,m),5.30(2H,brs),6.15(1H,t),6.75-6.90(2H,m),7.05(1H,d),7.20-7.40(3H,m),7.40(2H,d),7.56(1H,dd),8.45(1H,dd).
MS m/z: 647.

【0563】

実施例４２１
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（４−カルボキシ−ピペリジン−１−イル）−カルバモイル−[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の実施例４２０の化合物（９１ｍｇ、０．１４ミリモル）の溶液を、水酸化リチウムの０．４Ｍ溶液（５ｍＬ、２ミリモル）で処理し、３時間攪拌した。５ｍＬの０．４Ｎ ＨＣｌを添加した後に、溶媒を減圧下にて除去して粗製生成物を得た。残渣をジクロロメタン：メタノール勾配（１時間にわたる０から５０％のＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して表題化合物を得た（４８ｍｇ）。
¹H-NMR(MeOD) δ: 1.60-1.65(2H,m) 2.10-2.70(10H,m),5.30(2H,brs),6.15(1H,t),6.80-6.90(2H,m),7.20-7.50(6H,m),7.62(1H,dd),8.48(1H,dd).
MS m/z: 619.

【0564】

実施例４２２
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（Ｓ−３−エトキシカルボニル−ピペリジン−１−イル）−カルバモイル−[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
表題化合物は、Ｒ−エチルニペコタート−Ｌ−タートラートの代わりにエチル（Ｓ）−ニペコタート−Ｄ−タートラートを用いる以外は実施例４１８の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.25(3H,t),1.30-1.70(5H,m),1.94-2.05(3H,m),2.25-2.65(11H,m),3.05-3.15(1H,m),4.05-4.25(4H,m),5.30(2H,brs),6.15(1H,t),6.75-6.90(2H,m),7.05(1H,d),7.20-7.40(3H,m),7.40(2H,d),7.56(1H,dd),8.45(1H,dd).
MS m/z: 647.

【0565】

実施例４２３
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−エトキシカルボニル−[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
実施例１６９の化合物（０．１６６ｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、酢酸パラジウム（II）（０．００７ｇ）、１，３−ビス−ジフェニルホスフィノプロパン（０．０１２ｇ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）で処理し、ＣＯバルーン下、６０℃にて１８時間攪拌した。得られた溶液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、真空下にて濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（８７：１０：３ 酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン）によって精製した。残渣を、水−アセトニトリル、０．１％ギ酸で溶出する逆相固相抽出カラム上のクロマトグラフィーによってさらに精製して０．１１４ｇ（７３％）の表題化合物を得た。
¹H-NMR(DMSO) δ: 1.28(3H,t),1.40-1.55(2H,m),1.71-1.85(2H,m),2.20-2.60(6H,m),3.22(2H,m),4.28(2H,q),5.00-5.60(2H,brs),6.21(1H,t),6.92(1H,d),7.40-7.80(8H,m),8.50(1H,d).
ESI-MS m/z: 519(M+1).

【0566】

実施例４２４
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（エトキシカルボニルメチル）−オキシカルボニル−[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
エタノールの代わりにグリオキシル酸エチルを用いる以外は実施例４２３の手法に従って０．０４１ｇ（２６％）の表題化合物を得た。
¹H-NMR(DMSO) δ: 1.10-1.30(3H,m),1.35-1.55(2H,m),1.60-1.85(2H,m),2.20-2.60(6H,m),3.32(2H,m),4.05-4.25(2H,m),4.87(2H,s),5.00-5.60(2H,brs),6.21(1H,t),6.92(1H,d),7.2-7.90(8H,m),8.50(1H,d).
ESI-MS m/z: 577(M+1).

【0567】

実施例４２５
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−シクロヘキシルオキシカルボニル−[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
エタノールの代わりにシクロヘキサノールを用いる以外は実施例４２３の手法に従って０．０５０ｇ（３２％）の表題化合物を得た。
¹H-NMR(MeOD) δ: 1.30-2.20(14H,m),2.53-2.60(2H,m),2.95-3.32(6H,m),5.00(1H,m),5.00-5.60(2H,brs),6.28(1H,t),6.92(1H,d),7.40-7.55(8H,m),7.95(2H,m),8.05(1H,s),8.50(2H,m).
ESI-MS m/z: 573(M+1).

【0568】

実施例４２６
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（１−プロポキシ）カルボニル− [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の実施例１１８の化合物（１０９ｍｇ、０．２２ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（９１ｍｇ）につづいてヨウ化プロピル（２４μＬ、０．６６ミリモル）を添加した。混合物を５５℃に１４時間加熱した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）および、ついでブライン（１００ｍＬ)で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を減圧下にて除去し、残渣をジクロロメタン：メタノール勾配（１時間にわたる０から５％のＭｅＯＨ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して表題化合物を得た（１０３ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.06(3H,t),1.50-2.10(4H,m),2.14-2.25(2H,m),2.31-2.75(10H,m),4.28(2H,t),6.15(1H,t),6.83(1H,d),7.24-7.38(3H,m),7.42(2H,d),7.59(1H,dd),7.78(1H,dd),8.00(1H,d),8.50(1H,dd).
MS m/z: 533.

【0569】

実施例４２７
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（１−ブトキシ）カルボニル− [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
エタノールの代わりにｎ−ブタノールを用いる以外は実施例４２３の手法に従って０．０６５ｇ（４５％）の表題化合物を得た。
¹H-NMR(MeOD) δ: 0.85-0.91(3H,m),1.25-1.45(2H,m),1.55-1.70(2H,m),1.70-1.85(2H,m),2.10-2.28(2H,m),2.53-2.60(2H,m),3.15-3.38(6H,m),4.12-4.21(2H,m),5.00-5.60(2H,brs),6.10(1H,t),6.76(1H,d),7.22-7.40(3H,m),7.71(1H,m),7.95(1H,m),8.05(1H,s),8.30(1H,s),8.41(1H,m).
ESI-MS m/z: 547(M+1).

【0570】

実施例４２８
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２−プロポキシ）カルボニル− [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ヨウ化プロピルの代わりに２−ブロモプロパンを用いる以外は実施例４２６の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.30-2.10(8H,m),2.14-2.25(2H,m),2.31-2.75(10H,m),5.15-5.60(2H,m),6.15(1H,t),6.83(1H,d),7.24-7.38(3H,m),7.44(2H,d),7.59(1H,dd),7.80(1H,dd),8.02(1H,d),8.50(1H,dd).
MS m/z: 533.

【0571】

実施例４２９
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−シクロペンチル−オキシカルボニル−[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ヨウ化プロピルの代わりに臭化シクロペンチルを用いる以外は実施例４２６の手法に従って調製した。
¹H-NMR(MeOD) δ: 1.23-1.33(1H,m),1.50-2.04(10H,m),2.27-2.41(2H,m),2.70-2.90(2H,m),3.30-3.62(5H,m),5.21-5.85(3H,m),6.15(1H,t),6.85(1H,d),7.38(2H,d),7.42(2H,d),7.60-7.82(2H,m),8.04(1H,d),8.61(1H,dd).
MS m/z: 559.

【0572】

実施例４３０
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２−モルホリノエチル−１−イル）−オキシカルボニル−[１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ヨウ化プロピルの代わりに塩化２−モルホリノエチルを用いる以外は実施例４２６の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.62-1.70(2H,m) 1.90-2.13(2H,m),2.30-2.80(14 H,m),3.62-3.75(4H,m),4.41(2H,t),5.11-5.62(2H,brs),6.19(1H,t),6.83(1H,d),7.23-7.38(3H,m),7.42(2H,d),7.59(1H,dd),7.78(1H,dd),8.00(1H,d),8.50(1H,dd).
MS m/z: 604.

【0573】

実施例４３１
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２，２−ジエチルアミノエチル−１−イル）−オキシカルボニル− [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
表題化合物は、ヨウ化プロピルの代わりに塩化２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルを用いる以外は実施例４２６の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.06(6H,t),1.62-1.71(2H,m),1.93-2.10(2H,m),2.30-2.75(12H,m),2.85(2H,t),4.38(2H,t),5.20-5.58(2H,brs),6.15(1H,t),6.83(1H,d),7.24-7.38(3H,m),7.42(2H,d),7.59(1H,dd),7.78(1H,dd),8.00(1H,d),8.50(1H,dd).
MS m/z: 590.

【0574】

実施例４３２
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（１−２，２−ジメチルプロピオニル−オキシメチル）−オキシカルボニル− [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン]プロピル]ピペリジン−４−オール
ピバル酸クロロメチルを代わりに用いる以外は実施例４２６の手法に従って０．３６ｇ（７７％）の表題化合物を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.18(9H,s),1.58-1.72(2H,m),1.85-2.85(10H,m),5.00-5.60(2H,brs),5.94(2H,s),6.17(1H,t),6.82(1H,d),7.22-7.42(5H,m),7.56(1H,dd),7.80(1H,dd),7.99(1H,d),8.05(1H,d),8.46(1H,dd).
ESI-MS m/z: 605(M+1).

【0575】

実施例４３３
４−（４−クロロフェニル）−１−[３−（５，１１−ジヒドロ−７−（２−ヒドロキシエチル−１−イル）−オキシカルボニル− [１]ベンゾオキセピノ[２，３−ｂ]ピリジン−５−イリデン）プロピル]ピペリジン−４−オール
エタノールの代わりにエチレングリコールを用いる以外は実施例４２３の手法に従って０．０７６ｇ（４２％）の表題化合物を得た。
¹H-NMR(MeOD) δ: 1.80-2.00(4H,m),2.25-2.35(2H,m),2.55-2.65(2H,m),3.15-3.45(5H,m),3.75(2H,dd),4.24(2H,dd),5.00-5.60(2H,brs),6.10(1H,t),6.76(1H,d),7.18-7.42(5H,m),7.71(2H,m),7.99(1H,m),8.05(1H,s),8.30(1H,s),8.41(1H,m).
ESI-MS m/z: 535(M+1).

【0576】

実施例４３４
５−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル］−プロピリデン｝−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−オール
工程１：３−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｐａｒｒ振盪フラスコ中で、１−ベンジル−３−メチル−４−ピペリドン（１９ｇ、９３ミリモル）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２７ｇ、１２１ミリモル）および水酸化パラジウム（２．６ｇ）をメタノール（７５ｍＬ）に懸濁し、ついでアルゴンでパージした。ついで、反応混合物を水素でパージし、約４４ｐｓｉの水素下、Ｐａｒｒ振盪装置上に約１６時間置いた。触媒をセライト上で濾過し、メタノールで洗浄した。粗製生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して白色結晶状固形物を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.97(3H,d),1.45(9H,s),2.37-2.53(3H,m),2.80(1H,brs),
3.16-3.26(1H,m),4.11-4.18(2H,m).
ESI-MS m/z: 158 [M-CH=C(CH₃)₂+1].

【0577】

工程２：４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アルゴン下、約０℃の臭化４−クロロフェニルマグネシウム（４９ｍＬ、４９ミリモル、ジエチルエーテル中の１Ｍ）に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７ｇ、３２．８ミリモル）を約１時間にわたって添加した。反応物を放置して室温まで温め、一晩攪拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ついでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗製残査をＥｔＯＡｃ中で再結晶化させて白色固形物を得た。
¹H-NMR(CDCl_３) δ：0.58(3H,d),1.45(9H,s),1.50-1.69(2H,m),1.76-2.13(2H,
m),2.80(1H,t),3.10(1H,t),3.96(2H,brs),7.29(4H,m).
ESI-MS m/z: 252 [M-CH=C(CH₃)₂-H₂O+1].

【0578】

工程３：４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピペリジン−４−オール
約０℃のジクロロメタン（４０ｍＬ）中の４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、４．６ミリモル）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加した。溶液を約２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残査を酢酸エチルに溶解した。溶液を飽和重炭酸ナトリウムで中和し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を除去して黄色固形物を得た。精製する必要はなかった。
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.65(3H,d),1.85(1H,d),2.52(2H,m),3.05(1H,t),3.27(1H,dd),3.34(2H,d),7.40(4H,m).
ESI-MS m/z: 240 [M+1].

【0579】

５−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル］−プロピリデン｝−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−オール
トリエチルアミン（１．７５ｍＬ、１２．５４ミリモル）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピペリジン−４−オール（１．０ｇ、４．６ミリモル）の溶液に、５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−オール（１．３８ｇ、４．１８ミリモル）を約５０℃にて約１．５時間にわたって滴下した。反応物を約５０℃にて一晩攪拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、真空下にて蒸発させた。残査をシリカゲルクロマトグラフィー（８７：１０：３ 酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン）によって精製して茶色固形物の表題化合物を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.53(3H,d),1.60-1.69(2H,m),2.07-2.30(3H,m),2.34-2.51(3H,m),2.56-2.75(3H,m),2.76-2.87(1H,m),2.98-3.11(1H,m),5.25(2H,brs),6.12(1H,t),6.64-6.79(3H,m),7.20-7.40(5H,m),7.53(1H,d),8.50(1H,d).
ESI-MS m/z: 477 [M+1].

【0580】

実施例４３５
５−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル］−プロピリデン｝−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル トリフルオロメタンスルホン酸エステル
実施例１６９の手法に従って表題化合物を調製し、茶色固形物を得た。
¹H-NMR(CDCl_３) δ：0.55(3H,d),1.55-1.68(2H,m),1.92-2.18(2H,m),2.24-2.69(7H,m),5.36(2H,brs),6.15(1H,t),6.88(1H,d),7.05(1H,dd),7.19-7.43(6H,m),7.60(1H,d),
8.54(1H,d).
ESI-MS m/z: 609 [M+1].

【0581】

実施例４３６
５−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル］−プロピリデン｝−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−カルボン酸メチルエステル
実施例４２３の手法に従って表題化合物を調製し、茶色固形物（ギ酸塩）を得た。
¹H-NMR(CDCl_３) δ：0.62(3H,d),1.75(1H,d),2.41-2.71(5H,m),2.90-3.14(4H,m),3.27(1H,d),3.89(3H,s),5.00-5.70(2H,brs),6.08( 1H,t),6.86(1H,d),7.26-7.39(5H,m),7.59(1H,d),7.83(1H,d),7.98(1h,s),8.34(1H,s),8.56(1H,d).
ESI-MS m/z: 519[M+1].

【0582】

実施例４３７
４−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−３−メチル−ピペリジン−４−オール
実施例２７の手法に従って表題化合物を調製した。ラセミ化合物を分取用キラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ、２０ｍｍｘ２５０ｍｍ、１０％のエタノール：９０％のヘキサンでアイソクラチック溶出、１５ｍＬ／ｍｉｎ、運転時間３５分）。活性の高い方のエナンチオマーが１７分に最初に溶出された。活性の低い方のエナンチオマーは２３分に２番目に溶出された。白色固形物（ギ酸塩）。
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.61(3H,d),1.57(6H,s),1.76(1H,d),2.43-2.72(5H,m),
2.91-3.12(4H,m),3.25(1H,d),5.04-5.46(2H,brs),6.01(1H,t),6.82(1H,d),7.22-7.37(5H,m),7.46(1H,s),7.55(1H,d),8.30-8.40(1H,brs),8.52(1H,d).
ESI-MS m/z: 519 [M+1].

【0583】

実施例４３８
５−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル］−プロピリデン｝−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−カルボン酸
実施例１１８の手法に従って表題化合物を調製し、茶色固形物（ギ酸塩）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.49(3H,d),1.63(1H,d),2.29-2.43(2H,m),2.45-2.63(3H,m),2.78-3.18(5H,m),4.82-5.85(2H,brs),6.13(1H,t),6.67(1H,d),7.19-7.31(5H,m),7.55(1H,d),7.67
(1H,d),7.87(1h,s),8.19(1H,s),8.40(1H,d).
ESI-MS m/z: 505 [M+1].

【0584】

実施例４３９
５−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル］−プロピリデン｝−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−オール
工程１：１−ベンジル−３，５−ジメチル−ピペリジン−４−オン
アルゴン下、約−７８℃のＴＨＦ中の１−ベンジル−３−メチル−４−ピペリドン（２．０ｇ、９．８ミリモル）に、リチウムジイソプロピルアミド（７．３５ｍＬ、１４．７ミリモル、ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中の２Ｍ）を添加した。約−７８℃にて約１時間攪拌した後に、ヨードメタン（０．７３ｍＬ、１１．８ミリモル）を添加した。反応混合物を約−７８℃にて約１時間攪拌し、ついで室温に温めた。攪拌は室温にて一晩続けた。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ついでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。粗製生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：１０）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して黄色油性物の表題化合物を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.96(6H,d),2.04(2H,t),2.62-2.78(2H,m),3.12-3.17(2H,m),3.59(2H,s),7.23-7.38(5H,m).
ESI-MS m/z: 218 [M+1].

【0585】

工程２：３，５−ジメチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例４３４、工程１の手法に従って表題化合物を調製し、白色結晶性固形物として得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.02(6H,d),1.5(9H,s),2.47-2.75(4H,m),4.25-4.54(2H,brs).
ESI-MS m/z: 172 [M-CH=C(CH₃)₂+1].

【0586】

工程３：４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例４３４、工程２の手法に従って表題化合物を調製し、白色固形物として得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.57(6H,d),1.49(9H,s),1.98-2.08(2H,m),2.71-2.98(2H,m),3.79-4.10(2H,m),7.29-7.36(4H,m).
ESI-MS m/z: 266 [M-CH=C(CH₃)₂-H₂O+1].

【0587】

工程４：４−（４−クロロ−フェニル）−３，５−ジメチル−ピペリジン−４−オール
実施例４３４、工程３の手法に従って表題化合物を調製し、明黄色固形物として得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.54(6H,d),1.97-2.11(4H,m),2.75(2H,t),2.88(2H,d),7.27-7.32(4H,m).
ESI-MS m/z: 240 [M+1].

【0588】

５−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル］−プロピリデン｝−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−オール
実施例４３４の手法に従って表題化合物を調製し、黄色固形物を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.58(6H,d),2.50-2.80(6H,m),2.94-3.06(2H,m),3.17(2H,d),5.14-5.29(2H,brs),5.87(1H,t),6.75-6.90(2H,m),7.10-7.45(6H,m),8.44(1H,d),8.52(1H,s).
ESI-MS m/z: 491[M+1].

【0589】

実施例４４０
４−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−３，５−ジメチル−ピペリジン−４−オール
２−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オールを用いる以外は実施例４３９の手法に従って表題化合物を調製し、白色固形物（ギ酸塩）として得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ：0.59(6H,d),1.58(6H,s),2.49-2.74(6H,m),2.97-3.10(2H,m),3.16(2H,d),5.20-5.45(2H,brs),6.06(1H,t),6.83(1H,d),7.12-7.43(6H,m),7.49(1H,s),7.60(1H,d),8.38(1H,s),8.54(1H,m).
ESI-MS m/z: 533 [M+1].

【0590】

実施例４４１および４４２
４−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−３−メチル−ピペリジン−４−オールおよび４−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−４−メチル−ピペリジン−３−オール

【0591】

工程１：４−（４−クロロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．２７ｇ、１５．０ミリモル）の溶液に、４−（４−クロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピペリジン塩酸塩（３．０２ｇ、１３．１ミリモル）およびトリエチルアミン（３．６ｍＬ、２０ミリモル）を添加した。溶液をほぼ室温にて約１５時間攪拌した。ガスの発生が観察された。反応物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、有機層を真空下にて蒸発させた。残査をシリカゲルを通す栓（plug）濾過によって精製して表題化合物を無色油性物として得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.50(9H,s),2.46(2H,brs),3.62(2H,brs),4.05(2H,brs),6.01(1H,brs),7.25(4H,s).

【0592】

工程２：６−（４−クロロ−フェニル）−７−オキサ−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中の４−（４−クロロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．８ｇ、１３ミリモル）の溶液に、３−クロロ−過安息香酸（３．８ｇ、１７．０ミリモル）およびトリエチルアミン（３．６ｍＬ、２０ミリモル）を添加した。溶液を室温にて約４時間攪拌した。白色沈殿物が観察された。反応物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、有機層を真空下にて蒸発させた。残査をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３５ｇのＳｉＯ_２、１００％のヘキサンから１００％の酢酸エチルの勾配溶出）によって精製して、表題化合物を無色油性物として得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.50(9H,s),2.15(1H,m),3.15(2H,m),3.6-4.2(4H,m),7.31(4H,s).

【0593】

工程３：４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のヨウ化銅（Ｉ）（０．３８ｇ、２ミリモル）の懸濁液を約４℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミド（６ｍＬのジエチルエーテル中の３Ｍ溶液、１８ミリモル）で処理した。キュプレートの冷却した懸濁液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６−（４−クロロ−フェニル）−７−オキサ−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９ｇ、６．１ミリモル）を添加した。溶液を攪拌し、約４時間放置してほぼ室温まで温めた。反応物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を真空下にて蒸発させた。残査をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３５ｇのＳｉＯ_２、１００％のヘキサンから５０％の酢酸エチルへの勾配溶出）によって精製して、表題化合物を白色泡状物として得た。この混合物は次工程に続けた。

【0594】

工程４：４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピペリジン−４−オールおよび４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−ピペリジン−３−オールの合成
ＢＯＣ−保護アミノ−アルコール混合物（０．８ｇ、２．５ミリモル）を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ、２０ミリモル）に溶解した。溶液を室温にて約１時間攪拌した。溶媒を真空下にて除去した。残査を水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下にて蒸発させて表題化合物を茶色固形物として得た。
ESI-MS m/z: 226(M+1),208(M+1-H₂O).
混合物はさらに精製することなく次工程に続けた。

【0595】

４−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−３−メチル−ピペリジン−４−オールおよび４−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−４−メチル−ピペリジン−３−オール
イソプロパノール（１０ｍＬ）中のアミノアルコール混合物（０．５３ｇ、２．３ミリモル）の溶液に、２，６−ルチジン（０．２３ｍＬ、２．０ミリモル）および触媒ヨウ化カリウムを添加した。混合物を約８０℃に加熱し、約２時間にわたって少量ずつ添加して、２−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール（０．３７ｇ、１．０ミリモル）で処理した。ついで、溶液を約８０℃にてほぼさらに２時間攪拌した。反応物を真空下にて濃縮し、ついでシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３５ｇのＳｉＯ_２、１００％の酢酸エチルから８７％の酢酸エチル：１０％のメタノール：３％のトリエチルアミンの勾配溶出）によって精製して表題化合物を得た。

【0596】

早く溶出される異性体：４−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−３−メチル−ピペリジン−４−オール、茶色半固形物
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.70(3H,d,J=7.2Hz),1.53(6H,s),1.92(3H,m),2.28-2.69(8H,m),5.30(2H,brs),6.15(1H,t,J=1.4Hz ),6.79(2H,d,J=8.4Hz),7.18-7.45(7H,m),7.59(1H,d,J=8Hz),8.45(1H,m).
ESI-MS m/z: 519(M+1).

【0597】

遅く溶出される異性体：４−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−、茶色半固形物
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.16(3H,s),1.55(6H,s),2.28-2.69(5H,m),3.86(1H,brs),5.30(2H,brs),6.07(1H,t,J=1.4Hz),6.79(2H,d,J=8.4Hz),7.18-7.45(7H,m),8.45(1H,m). ESI-MS m/z: 519(M+1).

【0598】

実施例４４３
４−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−オール
工程１：１−ベンジル−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−オン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−ベンジル−３−メチル−ピペリジン−４−オン(２．０３ｇ、１０ミリモル）の溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（１．１g、１０ミリモル）およびヨウ化メチル（０．６２ｍＬ、１０ミリモル）を添加した。ついで、その溶液を室温にて約７２時間攪拌した。その反応物をブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合した有機層を真空下にて濃縮し、ついでシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー
（３５ｇのＳｉＯ_２、１００％のヘキサンから１００％の酢酸エチルの勾配溶出）によって精製して表題化合物を無色油性物として得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.12(6H,s),2.41(2H,s),2.52(2H,m),2.73(2H,m),3.56(2H,s),7.20-7.40(5H,m).
ESI-MS m/z: 218(M+1).

【0599】

工程２：３，３−ジメチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
エタノール（１００ｍＬ）中の１−ベンジル−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−オン（２．４８ｇ、１１ミリモル）の溶液に、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（２．１８、１０ミリモル）および水酸化パラジウム（０．１０ｇ）を添加した。ついで、懸濁液を水素雰囲気（４０ｐｓｉ）下、室温にてさらに約１２時間振盪した。反応物をセライトを通して濾過し、真空下にて蒸発させて表題化合物を白色固形物として得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.12(6H,brs),1.48(9H,s),2.45-2.80(3H,m),3.12(1H,m),3.42(1H,brs),3.70(1H,m).

【0600】

工程３：４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３，３−ジメチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６ｇ、７．２ミリモル）の氷冷溶液に、４−クロロフェニルマグネシウムブロミド（エーテル中の１Ｍ、１５ｍＬ、１５ミリモル）を添加した。溶液を放置してほぼ室温まで温め、ついで室温にて約２２時間攪拌した。反応物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合した有機層を真空下にて濃縮し、ついでシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３５ｇのＳｉＯ_２、１００％のヘキサンから１００％の酢酸エチルの勾配溶出）によって精製して、表題化合物を無色油性物として得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.12(6H,s),1.50(11H,m),2.60(1H,m),3.20(2H,m),3.56(1H,m),4.20(1H,m),7.20-7.40(4H,m).
ESI-MS m/z: 218(M+1).

【0601】

工程４：４−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−オール
４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２５ｇ、０．７３ミリモル）を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ、８ミリモル）に溶解した。溶液を室温にて約４時間攪拌した。溶媒を真空下にて除去した。残査を水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下にて蒸発させて表題化合物を黄色固形物として得た。混合物はさらに精製することなく次工程に続けた。

【0602】

４−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−オール
イソプロパノール（５ｍＬ）中のアミノアルコール混合物（０．１７ｇ、０．７ミリモル）の溶液に、２，６−ルチジン（０．２３ｍＬ、２．０ミリモル）および触媒ヨウ化カリウムを添加した。この混合物を約８０℃に加熱し、２−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール（０．１９ｇ、０．５ミリモル）を約２時間にわたって少量ずつ添加して処理した。ついで、溶液を約８０℃にてさらに２時間攪拌した。反応物を真空下にて濃縮し、ついでシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇのＳｉＯ_２、１００％の酢酸エチルから８７％の酢酸エチル：１０％のメタノール：３％のトリエチルアミンの勾配溶出）によって精製して表題化合物を茶色半固形物として得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.78(3H,s),0.90(3H,s),1.45(2H,m),1.53(6H,s),2.28-2.80(9H,m),5.30(2H,brs),6.15(1H,t,J=1.4Hz),6.79(2H,d,J=8.4Hz),7.18-7.45(7H,m),7.59(1H,d,J=8Hz),8.45(1H,m).
ESI-MS m/z: 533(M+1).

【0603】

実施例４５６
４−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザジベンゾ−［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピペリジン−４−カルボニトリル
工程１：ビス−（２−クロロエチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（６５ｍｌ）中のビス−（２−クロロエチル）−アミン塩酸塩（７．１２ｇ、４０ミリモル）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４．８ｍｌ、２００ミリモル）および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを添加し、つづいて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８．７２ｇ、４０ミリモル）を少量ずつ添加した。溶液を室温にて７２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、エーテル（７０ｍＬ）でトリチュレートした。反応混合物を濃縮し、エーテル（７０ｍＬ）でトリチュレートした。固形物を濾過し、濾液を真空下にて濃縮した。残査をヘキサン−酢酸エチル（９：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して表題化合物（２．０２ｇ、２１％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.5(9H,s),3.5-3.6(8H,m).

【0604】

工程２：４−（４−クロロ−フェニル）−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１．２６ｇ（８．３７ミリモル）の４−クロロ−ベンジルシアニドに、２５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のビス−（２−クロロエチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０２ｇ、８．３７ミリモル）を添加した。得られた混合物を攪拌し、氷冷浴中で冷却し、ついで水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁液）（１．１ｇ、４２ミリモル）を少量ずつ添加した。反応物を室温にし、ついで６０℃の油浴中で１６時間加熱した。反応混合物を氷水を添加することによってクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出した。合した有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残査の茶色油性物をヘキサン−酢酸エチル（９：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た（１．４４ｇ、５４％）。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.5(9H,s),1.8-2.0(2H,m),2.1(2H,d),3.2(2H,t),4.3(2H,brs),7.4(4H,m).
MS m/z: 221(M+1-100).

【0605】

工程３：４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボニトリル
５ｍｌのジクロロメタン中の４−（４−クロロ−フェニル）−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１５ｍｇ、１ミリモル）の冷蔵溶液に、１ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加した。反応物を０℃にて３時間攪拌し、ついで真空下にて濃縮した。得られた油性物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄した。水性洗浄液をジクロロメタンで３回抽出した。合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下にて濃縮して表題化合物を得た（１８０ｍｇ、８２％）。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.9-2.1(4H,m),3.0-3.2(4H,m),7.3-7.5(4H,m).
MS m/z: 221(M+1).

【0606】

工程４
アセトニトリル／水（４／１）中の４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボニトリル（１８０ｍｇ、０．８ミリモル）の懸濁液に、炭酸カリウム（２２１ｍｇ、１．６ミリモル）を添加し、つづいて２−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール（１５０ｍｇ、０．４ミリモル）を添加した。反応混合物を室温にて４８時間攪拌し、ついで真空下にて濃縮した。得られた残査を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を合した乾燥（ＭｇＳＯ_２）有機抽出物から蒸発させ、残査をヘキサン−酢酸エチル（６：４）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.5(6H,s),1.8-2.0(4H,m),2.4(4H,m),2.55(2H,m),2.8(2H,d),5.3(2H,brs),6.1(1H,t),6.8(1H,d),7.27-7.4(7H,m),7.5(1H,d),8.5(1H,d).
MS m/z: 514(M+1).

【0607】

実施例４５７
１−（４−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−エタノン
工程１：１−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エタノン
乾燥した丸底フラスコに、トルエン／テトラヒドロフラン（７５：２５、１．４Ｍ）中の１０ｍｌのメチルマグネシウムブロミドをシリンジを介して添加した。窒素蒸気下、氷浴中でフラスコを冷却した。４ｍｌのテトラヒドロフラン中の４−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５７ｍｇ、１．１１ミリモル）の溶液を２０分間にわたってフラスコに滴下し、得られた混合物を０℃にて８時間攪拌した。反応混合物を室温に温め、５日間攪拌した。反応物を、１５０ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液を徐々に注ぐことによってクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下にて濃縮した。黄色残査を逆相ＨＰＬＣによって精製して表題化合物のギ酸塩を得た（１０６ｍｇ、４０％）。
MS m/z: 238(M+1).

【0608】

工程２
アセトニトリル／水（４／１）中の１−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エタノンの懸濁液に、炭酸カリウム（２２１ｍｇ、１．６ミリモル）につづいて２−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール（１５０ｍｇ、０．４ミリモル）を添加した。反応混合物を室温にて４８時間攪拌し、ついで真空下にて濃縮した。得られた残査を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。合した乾燥（ＭｇＳＯ_４）有機抽出物から溶媒を蒸発させた。ジクロロメタン−メタノール（９．５：０．５）を用いるシリカゲルクロマトグラフィー上で精製して、表題化合物を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.3(2H,m),1.5(6H,s),1.9(3H,s),2.1-2.5(10H,m),5.3(2H,brs),5.9(1H,t),6.8(1H,d),7.3(6H,m),7.4(1H,d),7.6(1H,d),8.5(1H,d).
MS m/z: 531(M+1).

【0609】

実施例４５８
４−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル
工程１：４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノｔｅｒｔ−ブチルエステル
４０ｍｌのエタノール中の４−（４−クロロ−フェニル）−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１ｇ、３．４４ミリモル）の溶液に、１０ｍｌの１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加した。得られた溶液を４８時間加熱還流し、室温まで冷却し、１Ｎ希塩酸に注ぎ、酢酸エチルに抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下にて濃縮した。回収した橙色油性物を、ジクロロメタン−メタノール（９．５：０．５）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た（１．０ｇ、８６％）。
MS m/z: 338(M-1).

【0610】

工程２：４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ４−メチルエステル
メタノール（５ｍＬ）−ベンゼン（１７．５ｍｌ）中の４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノｔｅｒｔ−ブチルエステル（８５２ｍｇ、２．５ミリモル）攪拌溶液に、室温にて１５ｍｌの(トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中の２．０Ｍ溶液）を添加した。混合物を室温にて１６時間攪拌し、真空下にて濃縮した。残査の黄色油性物を、ヘキサン−酢酸エチル（９：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、対応するエステル（７８０ｍｇ、８８％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.5(9H,s),2.8-2.9(2H,m),2.5(2H,d),3.0(2H,t),3.7(3H,s),4.0(2H,d),7.4(4H,m).
MS m/z: 354(M+1).

【0611】

工程３：４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、４−（４−クロロ−フェニル）−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ４−メチルエステルを用いる以外は実施例４５６、工程３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.9(2H,t),2.55(2H,d),2.9(2H,t),3.25(2H,d),3.8(3H,s),7.2(4H,m).
MS m/z: 254(M+1).

【0612】

工程４
アセトニトリル／水(４／１）中の４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステルの懸濁液に、炭酸カリウム（２２１ｍｇ、１．６ミリモル）につづいて２−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール（１５０ｍｇ、０．４ミリモル）を添加した。反応混合物を室温にて４８時間攪拌し、ついで真空下にて濃縮した。得られた残査を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。合した乾燥（ＭｇＳＯ_４）有機抽出物から溶媒を蒸発させた。ジクロロメタン−メタノール（９．６：０．４）を用いるシリカゲルクロマトグラフィー上で精製して、表題化合物を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.5(6H,s),1.8-2.0(4H,m),2.1(2H,m),2.4-2.5(7H,m),2.6(2H,m),5.3(2H,brs),6.1(1H,t),6.8(1H,d),7.3(6H,m),7.4(1H,d),7.6(1H,d),8.5(1H,d).
MS m/z: 547(M+1).

【0613】

実施例４５９
４−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピペリジン−４−カルボン酸
メタノール（５ｍＬ）中の４−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル（１１０ｍｇ、０．２ミリモル）の溶液に、１ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加した。得られた溶液を５０℃まで１６時間温め、室温まで冷却し、窒素蒸気下で濃縮した。残査を逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物のギ酸塩を得た（９６ｍｇ、９０％）。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.5(6H,s),1.8-1.9(2H,m),2.4(4H,m),2.55(2H,m),2.6-2.8(4H,d),5.3(2H,brs),5.9(1H,t),6.8(1H,d),7.27-7.4(7H,m),7.5(1H,m),8.5(1H,d).
MS m/z: 533(M+1).

【0614】

実施例４６０
４−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピペリジン−４−カルボン酸アミド
工程１：４−カルバモイル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
エタノール（１５ｍＬ）中の４−（４−クロロ−フェニル）−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、１．５６ミリモル）の溶液に、２ｍｌの１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加した。得られた溶液を２時間加熱還流し、室温まで冷却し、１Ｎ希塩酸に注ぎ、酢酸エチルに抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下にて濃縮した。回収した黄色油性物を、ジクロロメタン−メタノール（９．６：０．４）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た（３０６ｍｇ、５８％）。
MS m/z: 339(M+1).

【0615】

工程２：４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アミド
表題化合物は、４−（４−クロロ−フェニル）−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに４−カルバモイル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いる以外は実施例４５６、工程３の手法に従って調製した。
MS m/z: 239(M+1).

【0616】

工程３
表題化合物は、４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボニトリルの代わりに４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アミドを用いる以外は実施例４５６、工程４の手法に従って調製した。ジクロロメタン−メタノール（９：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィー上で精製して表題化合物を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.5(6H,s),1.8-2.0(6H,m),2.3-2.6(6H,m),5.3(2H,brs),6.1(1H,t),6.8(1H,d),7.3(6H,m),7.4(1H,d),7.5(1H,d),8.5(1H,d).
MS m/z: 532(M+1).

【0617】

実施例４６１
２−（５−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル］−プロピリデン｝−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル）−プロパン−２−オール
工程１：４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６ｍｌのエーテル中の４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ４−メチルエステル（７００ｍｇ、１．９８ミリモル）の冷蔵溶液に、エーテル中の２ｍｌの水素化リチウムアルミニウムの１Ｍ溶液を滴下した。反応物を０℃にて３時間攪拌し、ついで水（１００ｍＬ）を徐々に添加した。得られたゲルを濾過し、水性濾液をエーテルで３回抽出した。合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。回収した油性物をヘキサン−酢酸エチル（６：４）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た（２９７ｍｇ、４６％）。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.5(9H,s),1.7-1.8(2H,m),2.1(2H,d),3.0(2H,m),3.5(2H,s),3.7(2H,d),7.4(4H,m).
MS m/z: 324(M-1).

【0618】

工程２：［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノール
表題化合物は、４−（４−クロロ−フェニル）−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いる以外は実施例４５６、工程３の手法に従って調製した。
MS m/z: 224(M-1).

【0619】

工程３
表題化合物は、４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボニトリルの代わりに［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノールを用いる以外は実施例４５６、工程４の手法に従って調製した。ジクロロメタン−メタノール（９．５：０．５）を用いるシリカゲルクロマトグラフィー上で精製して表題化合物を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.5(6H,s),2.0(2H,m),2.2-2.3(4H,m) 2.4(2H,m),2.55(2H,m),2.8(2H,d),3.5(2H,s),5.3(2H,brs),6.0(1H,t),6.8(1H,d),7.27-7.4(7H,m),7.5(1H,d),8.5(1H,d).
MS m/z: 517(M-1).

【0620】

実施例４６２
２−（５−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−プロピリデン｝−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル）−プロパン−２−オール
５ｍｌのメタノール中の１−（４−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−エタノン（７０ｍｇ、０．１３ミリモル）の溶液に、ホウ水素化ナトリウム（２０ｍｇ、０．５３ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃にて４時間攪拌し、窒素蒸気下で濃縮した。残査を逆相ＨＰＬＣによって精製して表題化合物のギ酸塩（３９ｍｇ、５６％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.8(4H,d),1.5(6H,s),2.1-2.7(10H,m),3.1(2H,m),5.3(2H,brs),5.95(1H,t),6.8(1H,d),7.27-7.4(7H,m),7.5(1H,d),8.5(H,d).
MS m/z: 533(M+1).

【0621】

実施例４６３
２−（５−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピペリジン−１−イル］−プロピリデン｝−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル）−プロパン−２−オール
工程１：４−アセチル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の１−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エタノン（５４０ｍｇ、１．９８ミリモル）の冷蔵溶液に、トリエチルアミン（０．６ｍｌ、３．８２ミリモル）につづいて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４７０ｍｇ、１．９８ミリモル）を少量ずつ添加した。溶液を室温にて１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、１Ｎ希塩酸でクエンチし、ジクロロメタンに抽出した。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下にて濃縮した。回収した油性物を、ヘキサン−酢酸エチル（８：２）を用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た（４４５ｍｇ、６７％）。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.5(9H,s),1.9(5H,m),2.3-2.4(2H,m),3.1(2H,t),3.7-3.8(2H,m),7.4(4H,m).
MS m/z: 338(M+1).

【0622】

工程２：４−（４−クロロ−フェニル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
乾燥させた丸底フラスコに、１６ｍｌのトルエン／テトラヒドロフラン（７５：２５、１．４Ｍ）中のメチルマグネシウムブロミドをシリンジを介して添加した。フラスコを窒素蒸気下、氷浴中で冷却した。５ｍｌのテトラヒドロフラン中の４−アセチル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３７ｍｇ、１．０２ミリモル）の溶液を２０分間にわたってフラスコに滴下し、得られた混合物を０℃にて８時間攪拌した。反応混合物を室温まで温め、５日間攪拌した。反応物を１５０ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液を徐々に添加することによってクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合した有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下にて濃縮した。黄色残査をヘキサン−酢酸エチル（７．５：２．５）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して表題化合物（２４２ｍｇ、６７％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.1(6H,s),1.4(9H,s),1.8-1.9(2H,m),2.3-2.4(2H,d),2.6(2H,t),3.9(2H,d),7.3(4H,m).
MS m/z: 354(M+1).

【0623】

工程３：２−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−プロパン−２−オール
表題化合物は、４−（４−クロロ−フェニル）−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに４−（４−クロロ−フェニル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いる以外は実施例４５６、工程３の手法に従って調製した。
MS m/z: 254(M+1).

【0624】

工程４
表題化合物は、４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボニトリルの代わりに２−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−プロパン−２−オールを用いる以外は実施例４５６、工程４の手法に従って調製した。ジクロロメタン−メタノール（９：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィー上の精製によって、表題化合物を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.1(6H,s),1.5(6H,s),1.8(2H,m),2.3-2.6(10H,m),5.3(2H,brs),5.95(1H,t),6.8(1H,d),7.27-7.4(7H,m),7.5(1H,d),8.5(1H,d).
MS m/z: 547(M+1).

【0625】

実施例４６４
４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピペリジン−４−カルボニトリル
工程１：１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニルアミノ−ピペリジン−４−カルボニトリル
酢酸（１３ｍｌ、氷酢酸）中の１−ベンジル−ピペリジン−４−オン（２．６８ｇ、１４．２０ミリモル）の溶液に、４−クロロ−フェニルアミン（１．９９ｇ、１５．６ミリモル）を添加した。反応物を水浴中で冷たい温度まで冷却した。シアン化トリメチルシリル（１．８９ｍｌ、１４．２０ミリモル）を徐々に添加した。反応混合物を放置して室温まで温め、Ｎ_２下で一晩攪拌した。反応物を０℃まで冷却した。濃縮した水酸化アンモニウム（１５ｍｌ）を徐々に添加した。つぎに、冷水を添加した。混合物のｐＨはほぼ１０であった。混合物を塩化メチレンで３回抽出し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残査にエーテルを添加し、白色固形物を濾別し、高真空下にて乾燥させて表題化合物を得た（３．７３ｇ、８１％）。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.90-2.01(2H,t),2.3-2.4(2H,m),2.45-2.55(2H,t),2.81-2.93(2H,m),3.61(2H,s),3.68(1H,s),6.87(1H,s),6.90(1H,s),7.2-7.38(7H,m).
MS m/z: 326(M+1).

【0626】

工程２：４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−４−カルボニトリル
ジクロロエタン（５ｍｌ）中の１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−４−カルボニトリル（１６３ｍｇ、０．５００２ミリモル）に、クロロギ酸１−クロロエチル（６５μｌ、０．６００ミリモル）を添加した。混合物を加熱還流し、Ｎ_２下で攪拌した。１時間１５分後に、さらに８６μｌ（０．８００ミリモル）のクロロギ酸を反応物に添加し、還流温度にてさらに２時間攪拌した。室温に冷却した後に、反応物を減圧下にて濃縮した。この残査にメタノール（５ｍｌ）を添加し、反応物を還流温度に２時間加熱した。つぎに、反応物を放置して室温まで冷却し、減圧下にて濃縮した。残査を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を除去し、ほぼｐＨ９まで水酸化ナトリウム（１Ｎ）を水層に添加した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下にて留去させて、表題化合物を得た（８４ｍｇ、７１％）。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.66-1.68(1H,d),1.70-1.75(2H,d),2.22-2.28(2H,d),2.87-3.12(4H,m),3.61(1H,bs),6.53-7.27(4H,m).
MS m/z: 236(M+1).

【0627】

工程３
表題化合物は、２−［５−（３−ブロモプロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール（１０６．７ｍｇ、０．２８５ミリモル）を水（４ｍｌ）およびアセトニトリル（１ｍｌ）に溶解することによって調製した。これに、炭酸カリウム（８２．７ｍｇ、０．５９９ミリモル）および４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−４−カルボニトリル（８４．０ｍｇ、０．３５６ミリモル）を添加した。反応物を５０℃に加熱し、一晩攪拌した。翌日、反応物を放置して室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。粗製残査を逆相ＨＰＬＣによって精製して表題化合物（１１．５ｍｇ、８％収率、ＬＣ／ＭＳにより純度８８％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.52(6H,bs),2.2-2.8(12H,m),3.4(1H,b),5.16-5.36(2H,b),6.00-6.10(1H,m),6.75-6.80(2H,m),6.95-7.55(7H,m),8.45-8.76(1H,m).
MS m/z: 529(M+1).

【0628】

実施例４６５
４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル
工程１：１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−４−カルボン酸アミド
１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−４−カルボニトリル（１．９７ｇ、６．０５ミリモル）に濃硫酸（５０ｍｌ）を添加した。反応物を橙色均一溶液として室温にて攪拌した。２４時間後に、反応物を０℃に冷却し、氷中の濃縮した水酸化アンモニウムに非常にゆっくりと注いだ。沈殿物を濾過し、水で洗浄して白色固形物（２０２ｍｇ、７１％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.87-1.92(2H,bd),2.06-2.14(2H,t),2.27-2.38(2H,m),2.70-2.78(2H,bd),3.50(2H,s),3.05(1H,s),5.42-5.44(1H,bs),6.55-6.57(2H,d),6.76-6.82(1H,bs),7.10-7.15(2H,d),7.24-7.31(5H,m).
MS m/z: 344(M+1).

【0629】

工程２：１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル
密閉チューブ中のメタノール（１０ｍｌ）中の１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−４−カルボン酸アミド（１．１９ｇ、３．４６ミリモル）の溶液に、トルエンスルホン酸（２．３３ｇ、１２．１１ミリモル）を添加した。反応物を１２０℃まで加熱し、ブラストシールドの後ろでその温度にて５日間攪拌した。ついで、反応物を放置して室温まで冷却し、その時点で水で希釈し、ついでほぼｐＨ８まで濃縮した水酸化アンモニウムを添加することによって仕上げ処理した。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒は減圧下にて留去した。黄色油性物は粗製物（７４４ｍｇ、６０％）を用いた。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.93-2.03(2H,bd),2.19-2.28(2H,dt),2.32-2.48(2H,m),2.55-2.64(2H,m),3.51(2H,s),3.68(3H,s),3.85(1H,s),6.47-6.51(2H,bd),7.07-7.10(2H,bd),7.21-7.35(5H,m).
MS m/z: 359(M+1).

【0630】

工程３：４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−４−カルボニトリルの代わりに１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステルを用いる以外は実施例４６４、工程２の手法に従って調製した。この化合物は２％−１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出するｓｅｐ−ｐａｋシリカカラム上でも精製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.92-1.99(2H,bd),2.11-2.22(2H,m),2.73-3.03(4H,m),3.69(3H,s),3.94(1H,s),6.50-6.53(2H,bd),7.09-7.12(2H,bd).
MS m/z: 269(M+1).

【0631】

工程４
表題化合物は、４−（４−クロロフェニルアミノ）−ピペリジン−４−カルボニトリルの代わりに４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステルを用いる以外は実施例４６４、工程３の手法に従って調製した。残査を逆相ＨＰＬＣによって精製して表題化合物（６２ｍｇ、３２％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.58(6H,s) 2.09-2.20(2H,m),2.36-2.47(2H,m),2.51-2.60(2H,m),2.85-3.02(6H,m),3.69(3H,s),5.19-5.41(3H,bs),6.01-6.06(1H,t),6.51-6.54(2H,d),6.82-6.84(1H,d),7.10-7.13(2H,d),7.24-7.34(2H,m),7.43-7.44(1H,d),7.55-7.58(1H,d),8.26(1H,s),8.53-8.55(1H,dd).
MS m/z: 562(M).

【0632】

実施例４６６
４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピペリジン−４−カルボン酸アミド
工程１：４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−４−カルボン酸アミド
表題化合物は、１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−４−カルボニトリルの代わりに１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−４−カルボン酸アミドを用いる以外は実施例４６４、工程２の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.82-1.92(2H,bd),2.10-2.37(3H,m),2.69-2.79(2H,m),2.89-3.03(2H,m),5.42-5.46(1H,bs),6.47-6.59(2H,m),6.76-6.82(1H,bs),7.08-7.15(2H,bd).
MS m/z: 254(M+1).

【0633】

工程２
表題化合物は、４−（４−クロロフェニルアミノ）−ピペリジン−４−カルボニトリルの代わりに４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−４−カルボン酸アミドを用いる以外は実施例４６４、工程３の手法に従って調製した。試料を逆相ＨＰＬＣを用いて精製して表題化合物（２５ｍｇ、２５％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.53-1.55(7H,s),1.97-2.07(2H,m),2.40-2.61(3H,m),2.67-2.76(3H,m),2.86-2.96(2H,m),5.20-5.38(2H,bs),6.04-6.09(1H,t),6.51-6.54(2H,bd),6.77-6.80(1H,bd),7.08-7.11(2H,bd),7.19-7.29(2H,m),7.42-7.43(1H,bd),7.51-7.55(1H,dd),8.18(1H,bs),8.48-8.50(1H,dd).
MS m/z: 547(M).

【0634】

実施例４６７
２−（５−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−フルオロ−ピペリジン−１−イル］−プロピリデン｝−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル）−プロパン−２−オール
工程１
ピリジン（４ｍＬ）中のフッ化水素（６５−７０％）の冷（０℃）溶液に、４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−オール（５００ｍｇ、２．３６ミリモル）を添加した。得られた溶液を０℃にて１５分間攪拌し、ついで室温まで温め、１時間攪拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）に徐々に注ぎ、塩化メチレン（１００ｍＬ；徐々に、かつ、注意しつつ溶媒を添加し、抽出すること）で抽出した。過剰量のフッ化水素を固形炭酸ナトリウムで中和した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残査を塩化メチレンから塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム（８．５／１／０．５）勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−（４−クロロ−フェニル）−４−フルオロ−ピペリジン（２６０ｍｇ、５２％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃,300MHz) δ: 2.98-3.14(m,4H),1.87-2.10(m,4H),7.33-7.36(m,4H).
¹⁹F-NMR(CDCl₃,282MHz) δ: -160.40- -160.20(m).
MS m/z: 214(M+1).

【0635】

工程２
イソプロピルアルコール（５ｍＬ）中の工程１の生成物（２５２ｍｇ、１．１８ミリモル）の溶液に、２，６−ルチジン（１９７ｍｇ、２１４μＬ、１．８４ミリモル）およびヨウ化カリウム（数ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を８０℃まで温めた。固形２−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール（２２１ｍｇ、０．５９１ミリモル）を２時間にわたってほぼ等量少量ずつ添加した。攪拌を８０℃にてさらに２０時間続けた。混合物を濃縮し、得られた残査をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレンからメチレン／メタノール ９５：５の勾配）によって精製して表題化合物を得た（１６０ｍｇ、５４％）。
¹H-NMR(CDCl₃,300MHz) δ: 1.57-1.66(m,8H),1.88-1.97(m,3H),2.31-2.46(m,4H),2.52-2.62(m,2H),2.67-2.76(m,2H),5.20-5.45(brs,2H),6.14,(t,1H),6.83(d,1H),7.22-7.37(m,6H),7.45(d,1H),7.59(dd,1H),8.51(dd,1H).
¹⁹F-NMR(CDCl₃,282MHz) δ: -160.30- -160.50(m).
MS m/z: 507(M+1).

【0636】

実施例４６８
４−（４−クロロ−フェニル）−４−フルオロ−１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピペリジン−３−オール
工程１
−７８℃の塩化メチレン（３０ｍＬ）中の４−（４−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２１３ｇ、３．３４ミリモル）の溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ、３ｍＬ）を添加した。得られた溶液を−７８℃にて４時間攪拌した。メタノール（２０ｍＬ）を添加して過剰量のＤＡＳＴをクエンチし、混合物を室温まで温める前に−７８℃にて５分間に維持した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（８０％のヘキサン／２０％の酢酸エチルの勾配）によって精製して、４−（４−クロロ−フェニル）−４−フルオロ−ピペリジン−３−オール（２６２ｍｇ、２４％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃,300MHz) δ: 1.48(s,9H),1.84(br dd,1H),2.50(dddd,1H),3.15(br dd,1H),3.38(d,1H),3.76(s,1H),4.04-4.36(m,2H),7.33-7.44(m,4H).
¹⁹F-NMR(CDCl₃,282 MHz) δ: -159.90(d).

【0637】

工程２
４−（４−クロロ−フェニル）−４−フルオロ−ピペリジン−３−オールは、４−（４−クロロ−フェニル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いる以外は実施例５０２の工程３に記載したのと同様にして調製した。粗製混合物から単離した後に、遊離アミンをさらに精製することなく直ちに用いた。
¹H-NMR(CDCl₃,300MHz). ４−（４−クロロ−フェニル）−４−フルオロ−ピペリジン−３−オールが化合物の混合物の多い方の構成物のようである。
MS m/z: 230(M+1;クロマトグラムにおける主要なピーク).

【0638】

工程３
表題化合物は、４−（４−クロロ−フェニル）−４−フルオロ−ピペリジン−３−オールの代わりにＳ−４−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−オールを用いる以外は実施例５０２の工程５と同様にして調製した。
¹H-NMR(CDCl₃,300MHz) δ: 1.58(s,6H),1.74-1.96(m,2H),2.31-2.75(m,8H),2.80(br d,1H),3.06(d,1H),3.67(brd,1H),5.20-5.45(brs,2H),6.11(t,1H),6.84(d,1H),7.22-7.36(m,4H),7.39-7.47(m,3H),7.57(d,1H),8.56(dd,1H).
¹⁹F-NMR(CDCl₃,282MHz) δ: -158.30(d).
MS m/z: 523(M+1).

【0639】

実施例４６９
２−（５−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−フルオロ−３−メチル−ピペリジン−１−イル］−プロピリデン｝−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル）−プロパン−２−オール
工程１
４−（４−クロロ−フェニル）−４−フルオロ−３−メチル−ピペリジンは、４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−４−オールの代わりに４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピペリジン−４−オールを用いる以外は実施例４６７の工程１の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃,300MHz) δ: 0.67(d,3H),1.91-2.26(m,2H),2.84(t,1H),3.02(dd,1H),3.06-3.21(m,2H),3.33(brs,2H),7.27(d,2H),7.34(d,2H).
¹⁹F-NMR(CDCl₃,282MHz) δ: -180.60(ddd).
MS m/z: 228(M+1).

【0640】

工程２
表題化合物は、４−（４−クロロ−フェニル）−４−フルオロ−ピペリジンの代わりに４−（４−クロロ−フェニル）−４−フルオロ−３−メチル−ピペリジンに代えて用いる以外は実施例４６７の工程２の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃,300MHz) δ: 0.63(d,3H),1.58(s,6H),1.76-1.96(m,2H),2.09-2.52(m,6H),2.55-2.88(m,4H),5.18-5.50(brs,2H),6.12(t,1H),6.83(d,1H),7.22-7.36(m,6H),7.46(dd,1H),7.59(d,1H),8.51(d,1H).
MS m/z: 521(M+1).

【0641】

実施例４７０
４−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピペリジン−３，４−ジオール
工程１
塩化メチレン（５０ｍＬ）中の４−（４−クロロ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン塩酸塩（２ｇ、８．７３ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（１．４２ｇ、１．９５ｍＬ、１４．０モル）を添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．１９ｇ、１０．０ミリモル）を一度に添加した。０℃にて１０分後に、混合物をｒｔまで温め、９０分間攪拌した。フラスコの内容物を２５０ｍＬの塩化メチレンに注ぎ、１Ｎ塩酸／ブライン（３：１）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、得られた油性物を塩化メチレンで溶出しつつシリカゲルの栓を介して濾過して２．８８ｇ(＞１００％）の４−（４−クロロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
¹H-NMR(CDCl₃,300MHz) δ: 1.49(s,9H),2.45-2.52(m,2H),3.63(t,2H),4.07(q,2H),6.02(brs,1H),7.29(s,4H).

【0642】

工程２
工程１の生成物（２．８８ｇ、ほぼ８．７ミリモル）を１５ｍＬの５：１のアセトン：水溶液に溶解した。四酸化オスミウム（ｔｅｒｔ−ブチルアルコール中の２．５％、１ｍＬ）につづいて４−メチルモルホリン Ｎ−オキシド（１．１３ｇ、９．６５ミリモル）を添加した。混合物をｒｔにて１６時間攪拌した。飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を添加し、減圧下にてアセトンを除去した。得られた水相を塩化メチレンで抽出し、抽出物を小分けした飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液、１Ｎの塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで抽出した。ついで、抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して油性物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１００％の塩化メチレンから９０：１０の塩化メチレン：メタノールの勾配）によって精製して４−（４−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを油性物（２．６４ｇ、８３％、２段階）として得た。
¹H-NMR(CDCl₃,300MHz) δ: 1.44(s,9H),1.62(br d,1H),1.82(brs,2H),2.69(brs,1H),2.99(brt,1H),3.12(brs,1H),3.90-4.30(m,3H),7.33(d,2H),7.41(d,2H).

【0643】

工程３
工程２の生成物（５００ｍｇ、１．３７ミリモル）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を徐々に添加し、減圧下にて濃縮する前に、反応物を０℃にて２時間攪拌した。トリフルオロ酢酸塩をテトラヒドロフランに溶解し、過剰量のトリエチルアミンを添加した。発生した固形物を吸引濾過によって除去し、上清溶液を濃縮して４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−３，４−ジオールを得た。
¹H-NMR(CD₃OD,300MHz) δ: 1.91(ddd,1H),2.13(ddd,1H),3.12-3.28(m,4H),4.08
(dd,1H),7.37(ddd,2H),7.51(ddd,2H).

【0644】

工程４
表題化合物は、４−（４−クロロ−フェニル）−４−フルオロ−ピペリジンの代わりに４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−３，４−ジオールを用いる以外は実施例４６７の工程２の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CD₃OD,300MHz) δ: 1.51(s,6H),1.80(brd,1H),2.03-2.11(m,1H),2.56(q,2H),2.68-3.12(m,6H),4.00(dd,1H),5.00-5.50(brs,2H),6.17(t,1H),6.76(d,2H),7.27(dd,1H),7.33(ddd,2H),7.44-7.49(m,4H),7.80(dd,1H),8.48(dd,1H).
MS m/z: 521(M+1).

【0645】

実施例４７１
４−（４−クロロ−フェニル）−３−エチル−１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピペリジン−４−オール
工程１
ベンゼン（１００ｍＬ）中の４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ｇ、２５．１ミリモル）、ピロリジン（５ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸（２５ｍｇ）の溶液を、水の共沸蒸留とともに還流温度にて１６時間加熱した。得られたエナミン溶液をｒｔに冷却し、濃縮した。粗製エナミンをアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し；ヨードエタン（４．６７ｇ、３０．１ミリモル）を添加し、混合物を１００℃にて０．５時間加熱し、ｒｔに冷却し、濃縮した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、１Ｎの塩酸で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（８０％のヘキサン／２０％の酢酸エチル）によって精製して、３−エチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６８０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃,300MHz) δ: 0.95(t,3H),1.26-1.42(m,1H),1.50(s,9H),1.69-1.85(m,1H),2.30(brs,1H),2.43(q,2H),2.90-4.36(m,4H).

【0646】

工程２
４−（４−クロロ−フェニル）−３−エチル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、３−エチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを３，３−ジメチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに用いる以外は実施例５０２の工程２の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃,300MHz) δ: 0.80(t,3H),0.91-1.13(m,2H),1.18-1.28(m,1H),1.48(s,9H),1.57-1.64(br d,1H),1.75-1.91(m,2H),2.79(t,1H),3.14(ddd,1H),4.02(br d,1H),4.19(br d,1H),7.28-7.37(m,4H).

【0647】

工程３
４−（４−クロロ−フェニル）−３−エチル−ピペリジン−４−オールは、４−（４−クロロ−フェニル）−３−エチル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに用いる以外は実施例５０２の工程３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃,300MHz) δ: 0.75(t,3H),0.88-1.17(m,2H),1.26(t,1H),1.65(brd,2H),1.83-2.02(m,2H),2.75(t,1H),2.95-3.21(m,3H),7.32(d,2H),7.40(d,2H).
MS m/z: 240(M+1).

【0648】

工程４
表題化合物は、４−（４−クロロ−フェニル）−３−エチル−ピペリジン−４−オールを４−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−オールの代わりに用いる以外は実施例５０２の工程５の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃,300MHz) δ: 0.70(t,3H),0.81-1.11(m,3H),1.56-1.64(m,7H),1.77-2.09(m,4H),2.23-2.86(m,7H),5.00-5.60(m,2H),6.13(t,1H),6.83(d,1H),7.23-7.47(m,6H),7.46(d,1H),7.59(dd,1H),8.49(dd,1H).
MS m/z: 533(M+1).

【0649】

実施例４７２
５−クロロ−１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−スピロ［３−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
工程１
室温の塩化メチレン（１５ｍＬ）中の２−ブロモ−５−クロロ安息香酸（１．５ｇ、６．４ミリモル）の懸濁液に、塩化オキサリル（９６９ｍｇ、６６６μＬ、７．６４ミリモル）および２滴のジメチルホルムアミドを添加すると；発泡が始まり、混合物は最終的に均一になった。混合物を室温にて７時間攪拌し、濃縮した。得られた酸塩化物残査を塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（３２５ｍｇ、４５０μＬ、３．２ミリモル）を添加し、つづいて２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（６２７ｍｇ、６７２μＬ、７．０４ミリモル）を添加し、反応物をｒｔにて３時間攪拌させた。混合物を１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）に注ぎ、塩化メチレン（２×７５ｍＬ）で抽出した。合した抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、真空下で乾燥させた。粗製アミド残査を塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（１．２９ｇ、７９４μＬ、１０．９ミリモル）を添加した。室温にて４時間攪拌を行い、その後に混合物を飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）に注いだ。固形重炭酸ナトリウムを添加することによってｐＨを９に調整し、数ミリリットルの水酸化ナトリウム水溶液（５Ｎ）を添加することによってさらに塩基性化した。二相混合物を塩化メチレン（１５０＋５０ｍＬ）で抽出した。合した抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製残査を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（８０％のヘキサン／２０％の酢酸エチル勾配）によって精製して２−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール（１．１５ｇ、６２％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃,300MHz) δ: 1.42(s,6H),4.14(s,2H),7.25(dd,1H),7.55m(d,1H),7.67(d,1H).

【0650】

工程２
無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の工程１の生成物（１．０９ｇ、４．６３ミリモル）の冷（−７８℃）溶液に、ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中の１．６Ｍ、２．８９ｍＬ、４．６３ミリモル）を添加し、反応物の内容物を０．５時間反応させた。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９２２ｍｇ、４．６３ミリモル）の溶液を添加し、合した内容物を−７８℃にて２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を添加することによって反応物をクエンチし、つづいてｒｔに温めた。二相混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し；水およびブラインで洗浄し；硫酸マグネシウム上で乾燥させ；濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（８０％のヘキサン／２０％の酢酸エチル）の後に、４−［４−クロロ−２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−フェニル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを単離した（４１２ｍｇ、２２％）。
¹H-NMR(CDCl₃,300MHz,混合物；多い方の成分のスペクトル) δ: 1.36(s,6H),1.50(s,9H),1.66(d,2H),1.96(dd,2H),3.19(brd,2H),3.42(d,2H),4.24(brs,2H),7.16(d,1H),7.45(dd,1H),7.71(brs,1H).
MS m/z: 409(M+1).

【0651】

工程３
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の工程２の生成物（２００ｍｇ、０．４９ミリモル）の溶液に、水（５ｍＬ）およびシュウ酸（３００ｍｇ）を添加した。ｒｔにて約４日間攪拌した。固形物を分離し、酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し；得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ；濾過し、濃縮した。かく得た５−クロロスピロ［３−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、６１％）はさらに精製することなく用いた。
¹H-NMR(CDCl₃,300MHz) δ: 1.49(s,9H),1.67(d,2H),2.04(ddd,2H),3.24(dd,2H),4.21(brs,2H),7.32(d,1H),7.64(dd,1H),7.85(d,1H).
MS m/z: 238(M+1-100).

【0652】

工程４
５−クロロスピロ［３−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］は、５−クロロスピロ［３−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに用いて、実施例５０２の工程３の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃, 300MHz) δ: 1.71(d,2H),2.09-2.22(m,2H),3.13-3.28(m,4H),7.37(d,1H),7.64(dd,1H),7.84(d,1H).
MS m/z: 238(M+1).

【0653】

工程５
表題化合物は、５−クロロスピロ［３−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］を４−（４−クロロ−フェニル）−４−フルオロ−ピペリジンの代わりに用いて、実施例４６７の工程２の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃,300MHz) δ: 1.58(s,6H),1.64(d,2H),2.04-2.15(m,3H),2.33-2.50(m,3H),2.57(t,2H),2.76(d,2H),5.20-5.50(brs,2H),6.12(t,1H),6.81(d,1H),7.22-7.34(m,3H),7.45(d,2H),7.55-7.63(m,2H),7.81(d,1H),8.48(dd,1H).
MS m/z: 531(M+1).

【0654】

実施例４７３
４−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−４−メトキシ−３−メチル−ピペリジン−３−オール
工程１
塩化メチレン（１００ｍＬ）中の４−（４−クロロ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン塩酸塩（５ｇ、２１．８ミリモル）の懸濁液に、トリエチルアミン（３．６ｇ、４．９ｍＬ、３５ミリモル）を添加した。得られた溶液を氷水浴中で０℃に冷却した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．４ｇ、２５ミリモル）を添加し、得られた反応物を放置してｒｔに温め、一晩攪拌した。混合物を１００ｍＬの１：１の１ＮのＨＣｌ：ブライン溶液に注ぎ、塩化メチレン（３００ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して４−（４−クロロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．６８ｇ、９３％）を無色油性物として得、これはさらに精製することなく用いた。
¹H-NMR(CDCl₃,300MHz) δ: 1.48(s,9H),2.45-2.55(m,2H),3.63(t,2H),4.07(q,2H),6.03(brs,1H),7.29(m,4H).

【0655】

工程２
塩化メチレン（１５０ｍＬ）中の４−（４−クロロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．１０ｇ、ほぼ２４．１ミリモル）の冷（０℃）溶液に、塩化メチレン（１２０ｍＬ）中の３−クロロ過安息香酸（７５％、８．３４ｇ、３６．２ミリモル）の溶液を４０分間にわたって添加した。混合物をｒｔに温め、一晩攪拌した（１６時間）。溶液を重亜硫酸ナトリウムの半飽和水溶液で２回洗浄して過剰量のオキシダントを破壊した。ついで、混合物を半飽和炭酸カリウム水溶液およびブラインで２回洗浄した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製油性物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１００％のヘキサン−８０％のヘキサン／２０％の酢酸エチル勾配）によって精製して純粋な６−（４−クロロ−フェニル）−７−オキサ−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．３４ｇ、７１％）を透明な無色油性物として得、これは放置すると固化した。
¹H-NMR(CDCl₃,300MHz) δ: 1.48(s,9H),2.06-2.22(m,1H),2.42(ddd,1H),3.08-3.23(m,2H),3.57-4.19(m,3H),7.26-7.36(m,4H).

【0656】

工程３
メタノール（１００ｍＬ）中の６−（４−クロロ−フェニル）−７−オキサ−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４ｇ、７．８ミリモル）の溶液に、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（約５０ｍｇ）を添加した。得られた溶液を還流温度にて２４時間過熱し、冷却し、濃縮した。粗製残査をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％のヘキサン-８０％のヘキサン／２０％の酢酸エチル勾配）によって精製して４−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０５ｇ、７７％）を得た；ジオール部分がｔｒａｎｓ−方向を有することは注記しておく。
¹H-NMR(CDCl₃,300MHz) δ: 1.47(s,9H),1.95(d,1H),2.37(ddd,1H),2.97(s,3H),3.47(d,1H),3.67(brs,1H),3.98-4.17(m,3H),7.29-7.42(m,4H).

【0657】

工程４
塩化メチレン（７５ｍＬ）中の４−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０５ｇ、６．０ミリモル）の溶液を０℃に冷却した。Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３．３０ｇ、７．８ミリモル）につづいて水（２００μＬ）を添加し、反応物をｒｔにて２時間攪拌した。等量部の飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和重炭酸ナトリウム水溶液からなる溶液を添加することによって反応物をクエンチし；得られた反応物を混合物が２の均一な相を形成するまで攪拌した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合した有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、回収した出発物質（１．１７ｇ、５７％）および４−（４−クロロ−フェニル）−４−メトキシ−３−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５４０ｍｇ、２７％（６２％ ｂｒｓｍ））を得た。
¹H-NMR(CDCl₃,300MHz) δ: 1.43(s,9H),2.16-2.40(m,2H),3.12(s,3H),3.55(ddd,1H),3.80(brs,1H),3.96(d,1H),4.34(brs,1H),7.23-7.40(m,4H).

【0658】

工程５
０℃の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４−（４−クロロ−フェニル）−４−メトキシ−３−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４７０ｍｇ、１．３８ミリモル）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中の１．４Ｍ、２．９６ｍＬ、４．１５ミリモル）を添加し、得られた混合物をその温度にて３時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加することによって過剰量のオルガノマグネシウムをクエンチし、反応物を放置してｒｔに温めた。二相混合物に、水および酢酸エチルを添加した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥させ、濃縮して粗製残査を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１００％の塩化メチレン−９７．５％の塩化メチレン／２．５％のメタノール勾配）によって精製して、純粋な４−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２６９ｍｇ、５８％)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃,300MHz) δ: 0.97(s,3H),1.50(s,9H),1.81(d,1H),2.59(ddd,1H),2.96(brt,1H),3.11(s,3H),3.31(s,3H),3.72-3.88(m,1H),7.27-7.37(m,4H).

【0659】

工程６
４−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６０ｍｇ、０．７４ミリモル）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、混合物を２時間攪拌した。ついで、減圧下にて溶媒を除去し、残査を酢酸エチルに溶解した。ｐＨ＝１０まで水および６Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を添加した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して４−（４−クロロ−フェニル）−４−メトキシ−３−メチルピペリジン−３−オールを得た。
¹H-NMR(CDCl₃,300MHz) δ: 0.94(s,3H),1.91(d,1H),2.65-2.81(m,2H),2.94(ddd,1H),3.13(s,3H),3.25(d,1H),3.30(m,1H),7.37(s,4H).
MS m/z: 256(M+1).

【0660】

工程７
アセトニトリル／水（４：１、２０ｍＬ）中の４−（４−クロロ−フェニル）−４−メトキシ−３−メチル−ピペリジン−３−オール（２０６ｍｇ、１．２４ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（１７１ｍｇ、１．２４ミリモル）につづいて２−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール（４１７ｍｇ、１．１２ミリモル）を添加した。混合物をｒｔにて４０時間攪拌し、濃縮した。生成物残査を酢酸エチルおよび水の間に分配させ、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％の塩化メチレン−９０％の塩化メチレン／１０％のメタノール勾配）によって精製して表題化合物（２３２ｍｇ、３５％）を灰色がかった白色固形物として得た。
¹H-NMR(CDCl₃,300MHz) δ: 0.83(s,3H),1.57(s,6H),1.76-1.94(m,2H),2.20(t,1H),2.29-2.72(m,7H),3.06(s,3H),3.39(brs,1H),5.19-5.54(brs,2H),6.12(t,1H),6.82(d,1H),7.21-7.34(m,6H),7.46(d,1H),7.58(d,1H),8.51(d,1H).
MS m/z: 549(M+1).

【0661】

実施例４７４
４−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−４−メトキシ−ピペリジン−３−オール
工程１
４−（４−クロロ−フェニル）−４−メトキシ−ピペリジン−３−オールを、４−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに４−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例４７３の工程６の手法に従って調製した。
MS m/z: 242(M+1).

【0662】

工程２
表題化合物を、４−（４−クロロ−フェニル）−４−メトキシ−３−メチル−ピペリジン−３−オールの代わりに実施例４７４の工程１の生成物を用いて、実施例４７３の工程７の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃,300MHz) δ: 1.58(s,6H),1.63-1.82(m,3H),1.95(d,1H),2.21-2.78(m,8H),2.91(s,3H),3.63(brs,1H),5.32(brs,2H),6.11(t,1H),6.81(d,1H),7.21-7.37(m,6H),7.44(d,1H),7.57(dd,1H),8.51(dd,1H).
MS m/z: 535(M+1).

【0663】

実施例４７５
２−（５−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−３，４−ジメトキシ−ピペリジン−１−イル］−プロピリデン｝−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル）−プロパン−２−オール
工程１
実施例４７３の工程３の生成物（２５９ｍｇ、０．７６ミリモル）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、４６ｍｇ、１．１５ミリモル）を一度に添加し、混合物を５分間攪拌した。ヨウ化メチルを添加し、混合物をｒｔに温め、４８時間攪拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液および水を添加することによって過剰量の塩基をクエンチした。二相混合物を酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を合し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残査をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−８０ ヘキサン／２０ 酢酸エチル勾配）によって精製して４−（４−クロロ−フェニル）−３，４−ジメトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９１ｍｇ、７１％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃,300MHz) δ: 1.47(s,9H),1.90(d,1H),2.31(ddd,1H),2.91-3.38(m,9H),3.93-4.37(brm,2H),7.24-7.37(m,4H).

【0664】

工程２
４−（４−クロロ−フェニル）−３，４−ジメトキシ−ピペリジンを、工程１の生成物を４−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに用いて、実施例４７３の工程６の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CD₃OD,300MHz) δ: 1.96(d,1H),2.27(dddd,1H),2.71-3.03(m,9H),3.04-3.15(m,2H),7.30-7.41(m,4H).
MS m/z: 256(M+1).

【0665】

工程３
表題化合物を、工程２の生成物を４−（４−クロロ−フェニル）−４−メトキシ−３−メチル−ピペリジン−３−オールの代わりに用いて、実施例４７３の工程７の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃,300MHz) δ: 1.58(s,6H),1.67(brs,2H),1.77(s,1H),1.91(d,1H),2.18-2.31(m,1H),2.33-2.47(m,2H),2.48-2.62(m,2H),2.65-2.75(m,1H),2.83-2.90(m,4H),2.92(s,3H),3.07(brs,1H),5.06-5.57(brs,2H),6.10(t,1H),6.82(d,1H),7.22-7.35(m,6H),7.44(d,1H),7.59(d,1H),8.50(d,1H).
MS m/z: 549(M+1).

【0666】

実施例４７６
３−アジド−４−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン｝−プロピル｝−ピペリジン−４−オール
工程１：４−（４−クロロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５００ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９．９６ｇ、４５．６ミリモル）の溶液に、４−（４−クロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（１０．００ｇ、４３．５ミリモル）およびトリエチルアミン（１２．４２ｍＬ、８９ミリモル）を添加した。溶液をｒｔにて４時間攪拌した。ガスの発生が観察された。反応物を１ＮのＨＣｌでクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３Ｘ）で抽出し、有機層を一緒に収集し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空下にて蒸発させた。残査を精製して表題化合物を無色油性物として得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.50(9H,s),2.46(2H,brs),3.62(2H,brs),4.05(2H,brs),6.01(1H,brs),7.25(4H,s).

【0667】

工程２：６−（４−クロロ−フェニル）−７−オキサ−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１３６ｍＬ）中の４−（４−クロロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．０ｇ、１３．６ミリモル）の溶液を０℃に冷却した。３−クロロ過安息香酸（４．０７ｇ、２０．４ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、少量ずつ４５分間にわたって添加した。白色の沈殿物が観察された。溶液を室温にて１４時間攪拌した。反応物を１ｘ１０％のＮａＳＯ_３、１ｘ１０％のＮａ_２ＣＯ_３および１ｘブランで洗浄し、Ｍｇ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下にて蒸発させた。残査をＢｉｏｔａｇｅフラッシュシステム（９０％のヘキサン／１０％の酢酸エチルから８０％のヘキサン／２０％の酢酸エチル）によって精製して、表題化合物を無色油性物（２．７５ｇ、６５％）として得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.50(9H,s),2.15(1H,m),3.15(2H,m),3.6-4.2(4H,m),7.31(4H,s).

【0668】

工程３：４−アジド−４−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３−アジド−４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３１ｍＬのＤＭＳＯ中の６−（４−クロロ−フェニル）−７−オキサ−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９６０ｇ、３．１ミリモル）の溶液に、アジ化ナトリウム（０．９７０ｇ、１４．９ミリモル）を添加した。溶液を１００℃にて２４時間加熱し、室温まで冷却した。反応物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下にて蒸発させた。残査をＢｉｏｔａｇｅフラッシュシステム（９０％のヘキサン／１０％の酢酸エチルから８０％のヘキサン／２０％の酢酸エチルから７０％のヘキサン／３０％の酢酸エチル）によって精製して２の化合物を得た。
早く溶出される方の異性体：４−アジド−４−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０１０ｇ、９％）
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.46(s,9H),1.93(d,1H),2.51(dt,1H),3.10(bt,1H),3.34(d,1H),3.80(bs,1H),4.08(m,2H),7.41(s,4H).
遅く溶出される方の異性体：３−アジド−４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３６１ｇ、３３％）
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.43(s,9H),1.57(m,1H),2.40(t,1H),2.93(m,1H),3.11(t,1H),3.50(s,1H),3.56(d,1H),4.07(m,2H),7.33(d,2H),7.40(d,2H).

【0669】

工程４
Ｂｏｃ−保護アジド−アルコール（０．１８４ｇ、０．５ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＴＦＡ（０．７９０ｍＬ）を添加した。溶液を０℃にて１時間攪拌した。真空下にて溶媒を蒸発させ、残査をＮａＨＣＯ_３およびＣＨ_２Ｃｌ_２の間に分配させた。水溶液を抽出し（３ｘ）、ついでブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。残査はさらに精製することなく次工程に続けた。

【0670】

工程５
イソプロパノール（５．６ｍＬ）中のアジドピペリジン（０．１４２ｇ、０．５６ミリモル）の溶液に、２，６−ルチジン（０．０６６ｍＬ、０．８ミリモル）および触媒ヨウ化カリウムを添加した。この混合物を８０℃に加熱し、２−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール（０．０２５ｇ、０．０６７ミリモル）で処理し、少量ずつ２時間にわたって添加した。ついで、溶液を８０℃にてさらに１４時間攪拌した。反応物を真空下にて濃縮し、ついでＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（７５％のＥｔＯＡｃ／２５％のヘキサンから１００％の酢酸エチル）によって精製して表題化合物（０．１３５ｇ、６６％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.56(6H,s),1.65(d,1H),1.85(s,1H),2.13(s,1H),2.36-2.94(m,8H),3.51(s,1H),5.24(bs,2H),6.16(t,1H),6.80(d,1H),7.21-7.45(m,7H),7.58(d,1H),8.44(d,1H).
ESI-MS m/z: 546(M+1),保持時間1.55.

【0671】

実施例４７７
４−アジド−４−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン｝−プロピル｝−ピペリジン−３−オール
工程１
Ｂｏｃ−保護アジド−アルコール（実施例４７６、工程３）（０．０５０ｇ、０．２ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を添加した。溶液を０℃にて１時間攪拌した。真空下にて溶媒を蒸発させ、残査をＮａＨＣＯ_３およびＣＨ_２Ｃｌ_２の間に分配させた。水溶液を抽出（３ｘ）し、ついでブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。残査はさらに精製することなく次工程に続けた。

【0672】

工程２
イソプロパノール（１．０ｍＬ）中のアジドピペリジン（０．０２５ｇ、０．１ミリモル）の溶液に、２，６−ルチジン（０．０１２ｍＬ、０．１ミリモル）および触媒ヨウ化カリウムを添加した。この混合物を８０℃に加熱し、２−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール（０．０２５ｇ、０．０６７ミリモル）を２時間にわたって少量ずつ添加して処理した。ついで、溶液を８０℃にてさらに１４時間攪拌した。反応物を真空下にて濃縮し、ついでＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（１００％の酢酸エチル）によって精製して表題化合物（０．０１３ｇ、３６％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.56(s,6H),1.65(d,1H),1.85(s,1H),2.13(s,1H),2.36-2.94(m,8H),3.51(s,1H),5.24(bs,2H),6.16(t,1H),6.80(d,1H),6.93(d,1H),7.21-7.46(m,8H),7.58(d,1H),8.42(d,1H).
ESI-MS m/z: 546(M+1),保持時間 1.71.

【0673】

実施例４７８
Ｎ−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−｛３−［７−（ヒドロキシル−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピペリジン−３−イル）−プロピオンアミド
工程１：３−アミノ−４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−アジド−４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６７ｇ、０．２ミリモル）をＥｔ_２Ｏ（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ_４（０．２８０ｍＬ、０．２３ミリモル）を添加した。溶液を放置して室温に温め、２時間攪拌した。白色沈殿物が形成した。反応混合物を水でクエンチし、Ｅｔ_２Ｏ（３ｘ）で抽出した。有機層を一緒に収集し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空下にて蒸発させてアミノアルコールを得、これを次工程に直接使用した。

【0674】

工程２：４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ ３−プロピオニルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−アミノ−４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１１６ｇ、０．３５ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解した。塩化プロピオニル（０．０３４ｍＬ、０．３９ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１０９ｍＬ、０．７８ミリモル）を添加し、溶液を室温にて２４時間攪拌した。反応物を真空下にて濃縮し、ついでＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（３０％の酢酸エチル／７０％のヘキサンから５０％の酢酸エチル／５０％のヘキサン）によって精製して表題化合物（０．１３３ｇ、９７％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.87(t,3H),1.44(s,9H),1.78-1.95(m,3H),2.20(dt,1H),3.24(t,1H),3.50(d,1H),3.90(t,1H),4.08(q,2H),4.28(d,1H),5.48(bd,1H),7.26(d,2H),7.37(d,2H).
ESI-MS m/z: 383(M+1),保持時間2.21.

【0675】

工程３
Ｂｏｃ−保護３−Ｎ−アシル−アルコール（０．１８０ｇ、０．４７ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。溶液を０℃にて１時間攪拌した。真空下にて溶媒を蒸発させ、残査をＮａＨＣＯ_３およびＣＨ_２Ｃｌ_２の間に分配させた。水溶液を抽出し（３ｘ）、ついでブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。残査はさらに精製することなく次工程に続けた。

【0676】

工程４
イソプロパノール（５．０ｍＬ）中のＮ−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ-ピペリジン−３−イル］−プロピオンアミド（０．１３３ｇ、０．４７ミリモル）の溶液に、２，６−ルチジン（０．０５５ｍＬ、０．４７ミリモル）および触媒ヨウ化カリウムを添加した。この混合物を８０℃に加熱し、２−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール（０．１７６ｇ、０．３５ミリモル）を２時間にわたって少量ずつ添加して処理した。ついで、溶液を８０℃にてさらに１４時間攪拌した。反応物を真空下にて濃縮し、ついでＨＰＬＣ（アセトニトリル／Ｈ_２Ｏ／ギ酸）によって精製して表題化合物を白色ギ酸塩（０．０８５ｇ、２７％）として得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.780(t,3H),1.55(s,6H),1.90(m,3H),2.60(m,2H),2.92-3.28(m,6H),4.50(d,1H),5.26(bs,2H),6.00(t,1H),6.82(d,1H),7.22-7.37(m,6H),7.44(s,1H),7.56(d,1H),8.20(d,1H),8.34(s,1H),8.47(d,1H).
ESI-MS m/z: 576(M+1),保持時間1.43.

【0677】

実施例４７９
トランス−４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−｛３−［７−（１−ヒドロキシル−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピペリジン−３−カルボニトリル
工程１：シスおよびトランス−４−（４−クロロ−フェニル）−３−シアノ−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アセトンシアノヒドリン（０．９１７ｍＬ、１０ミリモル）をＴＨＦ（２２ｍＬ）に添加し、０℃に冷却した。溶液に、水素化リチウム（０．０７７ｇ、９．７ミリモル）を少量ずつ２０分間にわたって添加し、ついで室温にて１時間攪拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した６−（４−クロロ−フェニル）−７−オキサ−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ、３．２ミリモル）を前記溶液に添加し、７時間半加熱還流した。反応物をＨ_２Ｏで希釈し、抽出した（３ｘ）。反応物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下にて蒸発させた。残査をＢｉｏｔａｇｅフラッシュシステム（９０％のヘキサン／１０％の酢酸エチルから８０％のヘキサン／２０％の酢酸エチルから７０％のヘキサン／３０％の酢酸エチル）によって精製して２の化合物を得た。
早く溶出される方の異性体：シス−４−（４−クロロ−フェニル）−３−シアノ−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２１０ｇ、１９％）
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.35(s,9H),1.59-1.86(m,2H),2.83-3.30(m,3H),3.88(bs,2H),4.16(m,1H),7.23(d,2H),7.33(d,2H).
２番目に溶出される異性体：トランス−４−（４−クロロ−フェニル）−３−シアノ−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５６０ｇ、５１％）
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.43(s,9H),1.70(d,1H),2.47(dt,1H),2.76(bs,2H),3.10-3.54(m,2H),4.18(m,2H),7.31(d,2H),7.44(d,2H).

【0678】

工程２
トランス−４−（４−クロロ−フェニル）−３−シアノ−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２１０ｇ、０．６２ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。溶液を０℃にて１時間攪拌した。真空下にて溶媒を蒸発させ、残査をＮａＨＣＯ_３およびＣＨ_２Ｃｌ_２の間に分配させた。水溶液を抽出し（３ｘ）、ついでブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。残査はさらに精製することなく次工程に続けた。

【0679】

工程３
イソプロパノール（５．７ｍＬ）中のトランス−３−シアノ−４−ヒドロキシピペリジン（０．１３７ｇ、０．５８ミリモル）の溶液に、２，６−ルチジン（０．０６７ｍＬ、０．５８ミリモル）および触媒ヨウ化カリウムを添加した。この混合物を８０℃に加熱し、２−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール（０．１０８ｇ、０．２９ミリモル）を少量ずつ２時間にわたって添加して処理した。ついで、溶液を８０℃にてさらに１４時間攪拌した。反応物を真空下にて濃縮し、ついでＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（５０％の酢酸エチル／５０％のヘキサンから７５％の酢酸エチル／２５％のヘキサンから１００％の酢酸エチル）によって精製して表題化合物を得た（０．０４０ｇ、２６％）。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.50(d,6H),1.63(s,1H),1.78(d,1H),2.08(s,1H),2.35(m,2H),2.51-3.03(m,6H),3.48(s,1H),5.29(bs,2H),6.42(t,1H),6.79(d,1H),7.15(d,1H),7.28(m,1H),7.37(d,2H),7.50(d,2H),7.55(s,1H),7.58(d,1H),8.46(d,1H).
ESI-MS m/z: 530.2(M+1),保持時間1.50.

【0680】

実施例４８０
シス−４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−｛３−［７−（１−ヒドロキシル−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピペリジン−３−カルボニトリル
工程１
シス−４−（４−クロロ−フェニル）−３−シアノ−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２１０ｇ、０．６２ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。溶液を０℃にて１時間攪拌した。真空下にて溶媒を蒸発させ、残査をＮａＨＣＯ_３およびＣＨ_２Ｃｌ_２の間に分配させた。水溶液を抽出し（３ｘ）、ついでブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。残査はさらに精製することなく次工程に続けた。

【0681】

工程２
イソプロパノール（５．８ｍＬ）中のシス−３−シアノ−４−ヒドロキシピペリジン（０．１２５ｇ、０．５３ミリモル）の溶液に、２，６−ルチデン（０．０６１ｍＬ、０．５３ミリモル）および触媒ヨウ化カリウムを添加した。この混合物を８０℃に加熱し、２−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール（０．１００ｇ、０．２６ミリモル）を少量ずつ２時間にわたって添加して処理した。ついで、溶液を８０℃にてさらに１４時間攪拌した。反応物を真空下にて濃縮し、ついでＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（５０％の酢酸エチル／５０％のヘキサンから７５％の酢酸エチル／２５％のヘキサンから１００％の酢酸エチル）によって精製して表題化合物（０．０５０ｇ、３５％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.53(d,1H),1.57(s,6H),1.74(d,1H),1.89(s,1H),2.35-2.68(m,7H),2.88(d,1H),3.11(d,1H),5.30(bs,2H),6.11(t,1H),6.82(d,1H),7.23-7.45(m,7H),7.57(d,1H),8.48(d,1H).
ESI-MS m/z: 530.2(M+1),保持時間1.58.

【0682】

実施例４８１
４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−｛３−［７−（ヒドロキシル−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−３−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル
工程１：４−オキソ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−メチルエステル
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１３４ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．０８ｇ、１４．１ミリモル）の溶液に、メチル−４−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸ＨＣｌ（２．６ｇ、１３．４ミリモル）およびトリエチルアミン（３．８４ｍＬ、２７．５ミリモル）を添加した。溶液をｒｔにて１２時間攪拌した。ガスの発生が観察された。反応物を１ＮのＨＣｌでクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し（３ｘ）、有機層を一緒に収集し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空下にて蒸発させた。残査を精製して表題化合物を無色油性物として得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.46(s,9H),2.36(t,2H),3.55(t,2H),3.77(s,4H),4.04(s,2H).

【0683】

工程２：３−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−メチルエステル
４−オキソ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−メチルエステル（２．００ｇ、６．８ミリモル）をテトラヒドロフランに溶解し、０℃に冷却した。溶液にＮａＨ（０．３００ｇ、１２．５ミリモル）を少量ずつ１時間にわたって添加した。添加の間に、Ｈ_２（ｇ）が発生した。反応物を０℃にて３０分間攪拌し、ついでヨウ化メチル（０．４２２ｍＬ、６．８ミリモル）を添加し、室温にて１３時間攪拌した。反応物を氷水でクエンチし、濃縮した。残査を水および酢酸エチルの間に分配させた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ）、有機物を一緒に収集し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下にて蒸発させ、ついでＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（１０％の酢酸エチル／９０％のヘキサンから）によって精製して表題化合物（１．１ｇ、５２％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.29(s,3H),1.47(s,9H),2.47(dt,1H),2.76(m,1H),3.07(d,1H),3.33(dt,1H),3.71(s,3H),4.11(m,1H),4.50(d,1H).

【0684】

工程３：４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−メチルエステル
３−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−メチルエステル（１．１ｇ、４．０７ミリモル）をテトラヒドロフランに溶解し、０℃に冷却した。溶液に４−クロロフェニルマグネシウムブロミド（１２．２ｍＬ、１２．２ミリモル）を〜３０分間にわたって滴下し、ついで０℃にて１時間攪拌した。反応物をＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３ｘ）。有機物を収集し、Ｍｇ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下にて蒸発させ、ついでＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（１０％の酢酸エチル／９０％のヘキサンから２０％の酢酸エチル／８０％のヘキサン）によって精製して表題化合物を得た（１．１ｇ、７０％）。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.17(s,3H),1.44(s,9H),1.55(m,1H),1.96(d,1H)3.00(m,1H),3.37(m,2H),3.53(s,3H),3.91(m,2H),4.07(d,1H),7.27(d,2H),7.43(d,2H).
ESI-MS m/z: 384.1(M+1),保持時間2.95.

【0685】

工程４
４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−メチルエステル（１．１ｇ、２．８７ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（３５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＴＦＡ（８ｍＬ）を滴下した。溶液を０℃にて１時間攪拌した。溶媒を真空下にて蒸発させ、残査を１ＮのＮａＯＨおよびＣＨ_２Ｃｌ_２の間に分配させた。水溶液を抽出し（３ｘ）、ついでブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。残査はさらに精製することなく次工程に続けた。

【0686】

工程５
アセトニトリル／水（８：２）（２５ｍＬ）中の４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル（０．７１ｇ、２．５ミリモル）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１．４０ｇ、１０．０ミリモル）および２−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール（０．９３７ｇ、２．５ミリモル）を添加した。溶液を室温にて４８時間攪拌した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ間に分配させ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機物を一緒に収集し、Ｍｇ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下にて蒸発させ、ついでＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（５０％の酢酸エチル／５０％のヘキサンから７５％の酢酸エチル／２５％のヘキサンから１００％の酢酸エチル）によって精製して表題化合物（０．８３５ｇ、５８％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.30(s,3H),1.57(s,6H),1.76(d,1H),2.24-2.53(m,7H),2.65(d,1H),2.86(d,2H),3.44(s,3H),5.30(bs,2H),6.16(d,1H),6.82(d,1H),7.26(m,4H),7.45(s,1H),7.53(d,1H),7.58(d,1H),8.49(d,1H).
ESI-MS m/z: 577(M+1),保持時間1.50.

【0687】

実施例４８２
４−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシメチル−１−｛３−［７−（ヒドロキシル−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−３−メチル−ピペリジン−４−オール
４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−｛３−［７−（ヒドロキシル−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−３−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル（０．２５０ｇ、０．４３ミリモル）をテトラヒドロフランに溶解し、０℃に冷却した。溶液にＬｉＡｌＨ_４（１．３ｍＬ、１．３ミリモル）を滴下し、反応物を０℃にて３時間攪拌した。反応物を氷水で徐々にクエンチし、酢酸エチルで希釈した。反応混合物を室温にて４５分間攪拌して、いずれのアルミニウム錯体をもばらばらにした。有機物を分離し、水層をさらに抽出した（２ｘ）。すべての有機物を収集し、Ｍｇ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下にて蒸発させ、ついでＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（５０％の酢酸エチル／５０％のヘキサンから７５％の酢酸エチル／２５％のヘキサン）によって精製して表題化合物を得た（０．１０３ｇ、４３％）。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.53(s,3H),1.55(d,6H),1.62(m,1H),2.40(q,2H),2.55(q,3H),2.72-2.86(m,4H),3.19(dd,1H),3.24(d,1H),3.41(d,1H),5.33(bs,2H),6.17(t,1H),6.44(bs,1H),6.79(d,1H),7.17(d,1H),7.26-7.59(m,7H),8.50(d,1H).
ESI-MS m/z: 549(M+1),保持時間1.39.

【0688】

実施例４８３−１、実施例４８３−２
ラセミ４−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシメチル−１−｛３−［７−（ヒドロキシル−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−３−メチル−ピペリジン−４−オールを、５／５／９０のメタノール／エタノール／ヘキサンで溶出するＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤカラムを用いて分割した。ピーク１はより活性の高いエナンチオマー、実施例４８３−１である。ピーク２はあまり活性が高くないエナンチオマー、実施例４８３−２である。

【0689】

実施例４８４
４−（４−クロロ−フェニル）−３−エトキシメチル−１−｛３［７−（−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−３−メチル−ピペリジン−４−オール
工程１
ＴＨＦ（４．８ｍＬ）中の４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２７０ｇ、０．７６ミリモル）の溶液に、ＮａＨ（０．０７５ｇ、１．９ミリモル）を添加し、室温にて２０分間攪拌した。ヨウ化エチル（０．０６６ｍＬ、０．８３ミリモル）を添加し、溶液を５０℃に１時間加熱した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３ｘ）。有機物を一緒に収集し、Ｍｇ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下にて蒸発させ、ついでＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（１０％の酢酸エチル／９０％のヘキサンから２０％の酢酸エチル／８０％のヘキサンから３０％の酢酸エチル／７０％のヘキサン）によって精製して表題化合物（０．１１０ｇ、３７％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.79(s,3H),1.10(t,3H),1.26(s,1H),1.45(s,9H),1.84(s,1H),2.74(m,2H),2.98(d,1H),3.18(m,1H),3.28(q,2H),3.97(d,2H),7.26-7.39(m,4H).

【0690】

工程２
４−（４−クロロ−フェニル）−３−エトキシメチル−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５２ｇ、０．１４ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。溶液を０℃にて１時間攪拌した。溶媒を真空下にて蒸発させ、次反応で直接用いた。

【0691】

工程３
アセトニトリル／水（８：２）（１．３ｍＬ）中の４−（４−クロロ−フェニル）−３−エトキシメチル−３−メチル−ピペリジン−４−オール（０．０３８ｇ、０．１３ミリモル）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．０７５ｇ、０．５３ミリモル）および２−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール（０．０５０ｇ、０．１３ミリモル）を添加した。溶液を室温にて４８時間攪拌させた。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏの間に分配させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機物を収集し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下にて蒸発させ、ついでＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（７５％の酢酸エチル／２５％のヘキサン）によって精製して表題化合物を６５％収率で得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.81(s,3H),0.98(t,3H),1.58(s,6H),1.84(s,1H),2.31-2.49(m,5H),2.58(d,1H),2.67(s,1H),2.77(d,2H),3.26(q,2H),3.65(d,2H),5.33(bs,2H),6.16(t,1H),6.82(d,1H),7.22-7.36(m,7H),7.45(d,1H),7.60(d,1H).
ESI-MS m/z: 577(M+1),保持時間1.58.

【0692】

実施例４８５
（４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−｛３［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−３−メチル−ピペリジン−３−イルメトキシ）酢酸エチルエステル
工程１
ＴＨＦ（２．２ｍＬ）中の４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０８０ｇ、０．２２ミリモル）の溶液にＮａＨ（０．０３１ｇ、０．７８ミリモル）を添加し、室温にて２０分間攪拌した。ブロモ酢酸エチル（０．０２７ｍＬ、０．３０ミリモル）を添加し、溶液を５０℃に１時間加熱した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３ｘ）。有機物を一緒に収集し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下にて蒸発させ、ついでＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（１０％の酢酸エチル／９０％のヘキサンから２０％の酢酸エチル／８０％のヘキサン）によって精製してエチルエステル（０．０５０ｇ、５０％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.85(bs,3H),1.22(t,3H),1.45(s,9H),1.66(s,1h),2.64-3.39(m,6H),3.96(d,2H),4.12(q,2H),7.26-7.38(m,4H).

【0693】

工程２
４−（４−クロロ−フェニル）−３−エトキシカルボニルメトキシメチル−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０６０ｇ、０．１４ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。溶液を０℃にて１時間攪拌した。溶媒を真空下にて蒸発させ、次反応に直接用いた。

【0694】

工程３
アセトニトリル／水（８：２）（１．３ｍＬ）中の４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−３−イルメトキシ］−酢酸エチルエステル（０．０４６ｇ、０．１３ミリモル）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．０７５ｇ、０．５３ミリモル）および２−［５−（３−ブロモプロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール（０．０５１ｇ、０．１３ミリモル）を添加した。溶液を室温にて４８時間攪拌した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏの間に分配させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機物を一緒に収集し、Ｍｇ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下にて蒸発させ、ついでＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（７５％の酢酸エチル／２５％のヘキサン）によって精製して表題化合物を５４％収率で得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.86(s,3H),1.16(t,3H),1.57(s,6H),1.78(s,1H),2.37(t,1H),2.46-2.71(m,5H),2.81(t,1H),3.80(d,2H),3.97(d,2H),4.06(q,2H),5.30(bs,2H),6.18(t,1H),6,82(d,1H),7.22(dd,1H),7.26-7.36(m,7H),7.47(d,1H),7.60(d,1H).
ESI-MS m/z: 635(M+1),保持時間1.62.

【0695】

実施例４８６
４−（４−クロロ−フェニル）−３−（２−ジエチルアミノ−エトキシメチル）−４−ヒドロキシ−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程１
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０７１ｇ、０．１５ミリモル）の溶液にＮａＨ（０．０１６ｇ、０．３９ミリモル）を添加し、室温にて２０分間攪拌した。２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルエチルアミンＨＢｒ（０．０４４ｍＬ、０．１７ミリモル）を添加し、溶液を５０℃に１時間加熱した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３ｘ）。有機物を収集し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下にて蒸発させ、ついでＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（１０％の酢酸エチル／９０％のヘキサンから２０％の酢酸エチル／８０％のヘキサン）によって精製してジエチルアミン（０．０３５ｇ）を得た。

【0696】

工程２
４−（４−クロロ−フェニル）−３−（２−ジエチルアミノ−エトキシメチル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０３５ｇ、０．６２ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。溶液を０℃にて１時間攪拌した。溶媒を真空下にて蒸発させ、次反応に直接用いた。

【0697】

工程３
アセトニトリル／水（８：２）（３．２ｍＬ）中の４−（４−クロロ−フェニル）−３−（２−ジエチルアミノ−エトキシメチル）−３−メチル−ピペリジン−４−オールの溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３および２−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オールを添加した。溶液を室温にて４８時間攪拌した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏの間に分配させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機物を収集し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下にて蒸発させ、ついでＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（５％のメタノール／９５％の塩化メチレンから１０％のメタノール／９０％の塩化メチレンから１５％のメタノール／８５％の塩化メチレン）によって精製して表題化合物を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.50(s,3H),0.97(t,6H),1.52(s,6H),2.40-2.66(m,12H),3.16-3.30(m,6H),5.32(bs,2H),6.06(t,1H),6.80(t,1H),7.20(dd,1H),7.29(dd,1H),7.29-7.31(m,6H),7.58(d,2H),8.51(d,1H).
ESI-MS m/z: 648(M+1),保持時間1.19.

【0698】

実施例４８７
２−［５−（３−｛４−［（４−クロロ−ベンジル）エチル−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール
工程１：４−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−アミノ−１−Ｎ−Ｂｏｃ ピペリジン（１．８０ｇ、８．９ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２および４−クロロベンジルブロミド（１．８４ｇ、８．９ミリモル）およびトリエチルアミン（１．２５ｍＬ、８．９ミリモル）を添加した。溶液を室温にて１４時間攪拌し、真空下にて蒸発させ、エーテル／１ＮのＮａＯＨの間に分配させた。水層を除去し、エーテルをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下にて蒸発させ、ついでＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（５％のメタノール／９５％の塩化メチレン）によって精製して表題化合物（０．８００ｇ、２７％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.26(m,1H),1.44(s,9H),1.83(d,2H),2.63(t,1H),2.78(t,2H),3.46(s,2H),3.78(s,2H),4.00(bs,2H),7.26(bs,4H).
ESI-MS m/z: 325.1(M+1),保持時間1.86.

【0699】

工程２
（４−クロロ−ベンジル）−エチル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５００ｇ、１．４ミリモル）を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（１００ｍＬ）に溶解した。溶液をｒｔにて１時間攪拌した。溶媒を真空下にて除去し、混合物を塩酸塩としてさらに精製することなく次工程に続けた。

【0700】

工程３：（４−クロロ−ベンジル）−エチル−ピペリジン−４−イル−アミン
４−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、アセトアルデヒド（０．６７８ｇ、３．２ミリモル）、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（０．１６３ｇ、３．７ミリモル）および１滴のＡｃＯＨを添加した。溶液は密閉溶液中で１０時間攪拌した。反応混合物を１ＮのＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、Ｍｇ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下にて蒸発させ、ついでＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（１５％の酢酸エチル／８５％のヘキサン）によって精製して表題化合物（０．３５０ｇ、４０％）を得た。

【0701】

工程４
アセトニトリル／水（８：２）（８ｍＬ）中の（４−クロロ−ベンジル）−エチル−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩（０．２００ｇ、０．８３ミリモル）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．４７６ｇ、３．４ミリモル）および２−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール（０．２８２ｇ、７．５ミリモル）を添加した。溶液を室温にて４８時間攪拌した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏの間に分配させ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機物を収集し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下にて蒸発させ、ついでＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（５％のメタノール／９５％の塩化メチレンから１０％のメタノール／９０％の塩化メチレン）によって精製して表題化合物を得た（０．２４０ｇ、６０％）。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.988(t,3H),1.57(s,6H),1.67(d,2H),1.85(t,2H),2.32-2.46(m,5H),2.51(q,2H),2.84(d,2H),3.47(s,2H),3.56(s,2H),5.29(bs,2H),6.07(t,1H),6.80(d,1H),7.21-7.28(m,6H),7.42(s,1H),7.56(d,1H),8.48(d,1H).
ESI-MS m/z: 546(M+1),保持時間1.87.

【0702】

実施例４８８
１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−４−フェニル−ピペリジン−４−オール
イソプロパノール中の４−フェニル−ピペリジン−４−オール（０．２１２ｇ、１．２ミリモル）の溶液に、２，６−ルチジン（０．２４０ｍＬ、２．１ミリモル）および触媒ヨウ化カリウムを添加した。この混合物を８０℃に加熱し、２−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール（０．２２４ｇ、０．６ミリモル）を１時間にわたって少量ずつ添加して処理した。ついで、溶液を８０℃にてさらに１４時間攪拌した。反応物を真空下にて濃縮し、ついでＩｓｃｏフラッシュクロマトグラフィー（１５％のメタノール／８５％の塩化メチレン）によって精製して表題化合物（０．１４０ｇ、５０％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.12(t,3H),1.57(s,6H),2.67-2.80(m,4H),1.95-2.11(m,2H),2.34-2.41(m,2H),2.43 -2.54(m,2H),2.88(d,2H),3.22(q,2H),3.43(m,1H),5.28(bs,2H),6.12(t,1H),6.60(d,2H),6.80(d,1H),7.13(d,2H),7.21-7.30(m,2H),7.45(s,1H),7.56(d,1H),8.48(dd,1H).
ESI-MS m/z: 534(M+1),保持時間 2.47.

【0703】

実施例４８９
４−（２−クロロ−フェニル）−１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピペリジン−４−オール
工程１
エーテル中の１−ブロモ−２−クロロ−ベンゼン（０．９７ｍＬ、８．３ミリモル）に、マグネシウム（０．２３８ｇ、９．８ミリモル）および触媒ヨージドを室温にて２時間添加した。この混合物を０℃に冷却し、エーテル（８ｍＬ）に溶解した４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、７．５ミリモル）で処理し、反応混合物に徐々に添加した。反応物を１時間加熱還流した。反応物を塩化アンモニウムでクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出した。有機物を合し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下にて蒸発させた。残査をＩｓｃｏフラッシュシステム（７５％のヘキサン／２５％の酢酸エチル）によって精製してアルコール（０．６００ｇ、３８％）を得た。

【0704】

工程２
４−（２−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６００ｇ、１．９ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１９ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＴＦＡ（４ｍＬ）を添加した。溶液を０℃にて１時間攪拌した。真空下にて溶媒を蒸発させ、残査をＮａＨＣＯ_３およびＣＨ_２Ｃｌ_２の間に分配させた。水溶液を抽出し（３ｘ）、ついでブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。残査はさらに精製することなく次工程に続けた。

【0705】

工程３
イソプロパノール中の４−（２−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−オール（０．２１０ｇ、１．０ミリモル）の溶液に、２，６−ルチジン（０．３１ｍＬ、２．７ミリモル）および触媒ヨウ化カリウムを添加した。この混合物を８０℃に加熱し、２−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール（０．２８７ｇ、０．７７ミリモル）を１時間にわたって少量ずつ添加して処理した。ついで、溶液を８０℃にてさらに１４時間攪拌した。反応物を真空下にて濃縮し、ついでＩｓｃｏフラッシュクロマトグラフィー（１５％のメタノール／８５％の塩化メチレン）によって精製して表題化合物（０．２００ｇ、５２％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.55(s,6H),1.70(d,2H),2.10-2.30(m,2H),2.36-2.54(m,2H),2.57-2.92(m,6H),5.30(bs,2H),6.16(t,1H),6.77(d,1H),7.16-7.36(m,5H),7.48(s,2H),7.58(d,1H),8.37(dd,1H).
ESI-MS m/z: 505(M+1),保持時間1.48.

【0706】

実施例４９０
４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピペリジン−４−オール
工程１
０℃に冷却したエーテル中の４−クロロ−２−メチルフェニルマグネシウムブロミド（１５ｍＬ、７．５ミリモル）に、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、５．０ミリモル）を３０分間にわたって添加した。得られた溶液を１時間加熱還流した。反応物を塩化アンモニウムでクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出した。有機物を合し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下にて蒸発させた。残査をＩｓｃｏフラッシュシステム（７５％のヘキサン／２５％の酢酸エチル）によって精製してアルコール（０．５３４ｇ、３３％）を得た。

【0707】

工程２
４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５３４ｇ、１．６ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１６ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。溶液を０℃にて１時間攪拌した。真空下にて溶媒を蒸発させ、残査をＮａＨＣＯ_３およびＣＨ_２Ｃｌ_２の間に分配させた。水溶液を抽出し（３ｘ）、ついでブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。残査はさらに精製することなく次工程に続けた。

【0708】

工程３
イソプロパノール中の４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−オール（０．１６０ｇ、０．７１ミリモル）に２，６−ルチジン（０．２４ｍＬ、２．１ミリモル）および触媒ヨウ化カリウムを添加した。この混合物を８０℃に加熱し、２−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール（０．２２１ｇ、０．５９ミリモル）を１時間にわたって少量ずつ添加して処理した。ついで、溶液を８０℃にてさらに１４時間攪拌した。反応物を真空下にて濃縮し、ついでＩｓｃｏフラッシュクロマトグラフィー（１５％のメタノール／８５％の塩化メチレン）によって精製して表題化合物（０．１３０ｇ、３６％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.57(s,6H),1.92(d,2H),2.30(t,2H),2.49(s,3H),2.48-2.63(m,2H),2.74-3.11(m,6H),3.40(s,1H),5.21(bs,2H),6.09(t,1H),6.75(d,1H),7.06(d,1H),7.08(s,1H),7.20(d,2H),7.22-7.36(m,1H),7.57(d,1H),8.36(dd,1H).
ESI-MS m/z: 519(M+1),保持時間 1.61.

【0709】

実施例４９１
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピペリジン−４−オール
工程１
０℃に冷却したエーテル中の３，４−ジクロロフェニルマグネシウムブロミド（７．５ｍＬ、７．５ミリモル）に４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、５．０ミリモル）を３０分間にわたって添加した。得られた溶液を１時間加熱還流した。反応物を塩化アンモニウムでクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出した。有機物を合し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下にて蒸発させた。残査をＩｓｃｏフラッシュシステム（７５％のヘキサン／２５％の酢酸エチル）によって精製してアルコール（０．６３０ｇ、３６％）を得た。

【0710】

工程２
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０．６３０ｇ、１．８ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、０℃に冷却し、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。溶液を０℃にて１時間攪拌した。真空下にて溶媒を蒸発させ、残査をＮａＨＣＯ_３およびＣＨ_２Ｃｌ_２の間に分配させた。水溶液を抽出し（３ｘ）、ついでブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。残査はさらに精製することなく次工程に続けた。

【0711】

工程３
イソプロパノール中の４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−オール（０．１４０ｇ、０．５７ミリモル）の溶液に、２，６−ルチジン（０．２３ｍＬ、２．０ミリモル）および触媒ヨウ化カリウムを添加した。この混合物を８０℃に加熱し、２−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール（０．２１３ｇ、０．５７ミリモル）を１時間にわたって少量ずつ添加して処理した。ついで、溶液を８０℃にてさらに１４時間攪拌した。反応物を真空下にて濃縮し、ついでＩｓｃｏフラッシュクロマトグラフィー（１５％のメタノール／８５％の塩化メチレン）によって精製して表題化合物（０．１１０ｇ、３６％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.55(s,6H),1.70(d,2H),2.10-2.30(m,2H),2.45(m,2H),2.57-2.92(m,6H),5.30(bs,2H),6.16(t,1H),6.77(d,1H),7.16-7.40(m,4H),7.08(s,1H),7.57(s,2H),8.36(dd,1H).
ESI-MS m/z: 539(M+1),保持時間1.72.

【0712】

実施例４９２
４−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピペリジン−４−オール
工程１
発煙硝酸（２０ｍＬ）に０℃の４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−オールを添加し、５分間攪拌した。溶液をＮａ_２ＣＯ_３で注意深く中和し、濾過した。得られた固形物を水でトリチュレートし、ついで濾過して黄色固形物を得た。固形物を飽和ＮａＨＣＯ_３に溶解し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ）。有機物を一緒に収集し、Ｍｇ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下にて蒸発させて４−クロロ−３−ニトロ化合物を得た（１．１ｇ、１８％）。

【0713】

工程２
イソプロパノール中の４−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−オール（０．２９５ｇ、１．２ミリモル）の溶液に、２，６−ルチジン（０．２２５ｍＬ、２．１ミリモル）および触媒ヨウ化カリウムを添加した。この混合物を８０℃に加熱し、２−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール（０．２２４ｇ、０．６ミリモル）を少量ずつ１時間にわたって添加して処理した。ついで、溶液を８０℃にてさらに１４時間攪拌した。反応物を真空下にて濃縮し、ついでＩｓｃｏフラッシュクロマトグラフィー（１５％のメタノール／８５％の塩化メチレン）によって精製して表題化合物（０．１００ｇ、３０％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.53(s,6H),1.70(d,2H),1.81-2.18(m,4H),2.3-2.44(m,4H),2.56(t,2H),2.69(d,2H),5.32(bs,2H),6.16(t,1H),6.81(d,1H),7.28(t,2H),7.48(t,2H) ,7.58(t,2H),8.06(s,1H).
ESI-MS m/z: 550(M+1),保持時間1.51.

【0714】

実施例４９３
２−［５−（３−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール
工程１
４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５８ｇ、７．９ミリモル）およびアセトアルデヒド（０．４１７ｇ、９．４８ミリモル）を、酢酸（１％）を含有するジクロロエタン中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．３５、１５．８ミリモル）と混合し、得られた混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。反応物を真空下にて濃縮し、ついでＩｓｃｏフラッシュクロマトグラフィー（１０％のメタノール／９０％の塩化メチレン／水酸化アンモニウム）によって精製してｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７１ｇ、３９％）を得た。

【0715】

工程２
４−エチルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６９４ｇ、３．０４ミリモル）および１−ブロモ−４−クロロ−ベンゼン（０．５８２、３．０４ミリモル）を、ナトリウムｔ−ブトキシド（０．４１、４．２６ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０５５ｇ、０．０６１ミリモル）およびＢＩＮＡＰ（０．０３７ｇ、０．０６１ミリモル）と一緒にトルエンに溶解した。溶液を７０℃に２日間加熱し、ついで濾過し、反応物を真空下にて濃縮し、ついでＩｓｃｏフラッシュクロマトグラフィー（５０％の酢酸エチル／５０％のヘキサン）によって精製してｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２５ｇ、２４％）を得た。

【0716】

工程３
４−（エチル−フェニル−アミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２５１ｇ、１．０ミリモル）を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した。溶液をｒｔにて１時間攪拌した。溶媒を真空下にて除去し、混合物を塩酸塩としてさらに精製することなく次工程に続けた。

【0717】

工程４
イソプロパノール中の（４−クロロ−フェニル）−エチル−ピペリジン−４−イル−アミン（０．１５０ｇ、０．６３ミリモル）の溶液に、２，６−ルチジン（０．２４ｍＬ、２．１ミリモル）および触媒ヨウ化カリウムを添加した。この混合物を８０℃に加熱し、２−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール（０．２２１ｇ、０．６ミリモル）を少量ずつ１時間にわたって添加して処理した。ついで、溶液を８０℃にてさらに１４時間攪拌した。反応物を真空下にて濃縮し、ついでＩｓｃｏフラッシュクロマトグラフィー（１５％のメタノール／８５％の塩化メチレン）によって精製して表題化合物を得た（０．１０８ｇ、３４％）。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.12(t,3H),1.57(s,6H),2.67-2.80(m,4H),2.00(m,2H),2.34-2.41(m,2H),2.43-2.54(m,2H),2.88(d,2H),3.22(q,2H),3.37-3.51(m,1H),5.28(bs,2H),6.12(t,1H),6.60(d,2H),6.80(d,1H),7.13(d,2H),7.21- 7.30(m,2H),7.45(s,1H),7.56(d,1H),8.48(dd,1H).
ESI-MS m/z: 532(M+1),保持時間2.47.

【0718】

実施例４９４
２−（５−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−メトキシ−ピペリジン−１−イル］−プロピリデン｝−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル）−プロパン−２−オール
工程１
４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．６４１ミリモル）を、固形物として、室温のジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．０１８ｇ、０．７７０ミリモル）の懸濁液に少量ずつ添加した。３０分後に、ヨウ化メチル（０．１０９ｇ、６０μＬ、０．７７０ミリモル）を添加し、混合物を一晩攪拌した。混合物を等体積の水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２ｘ１０ｍＬ）。酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下にて濃縮して褐色油性物を得た。粗製油性物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンから６０：４０のヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製して、４−（４−クロロ−フェニル）−４−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０８ｍｇ、５２％）を透明油性物として得た。
¹H-NMR(CDCl₃,300MHz) δ: 1.45(s,9H),1.80(td,2H),1.97(bd,2H),2.96(s,3H),3.16(td,2H),3.90(bd,2H),7.36(s,4H).
MS m/z: 326(M+1).

【0719】

工程２
４−（４−クロロ−フェニル）−４−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０８ｇ、０．３３１ミリモル）を塩化メチレン（６ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を徐々に滴下した。混合物を室温に温めつつ２時間攪拌した。反応混合物を真空下にて濃縮し、ついで塩化メチレンに再溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した（２ｘ１０ｍＬ）。保存した水層を塩化メチレンで抽出した（２ｘ１０ｍＬ）。塩化メチレン抽出物を保存し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下にて濃縮して４−（４−クロロ−フェニル）−４−メトキシ−ピペリジンを透明油性物として得た（７２ｍｇ、９７％）。
¹H-NMR(CDCl₃,300MHz) δ: 1.92(m,4H),2.98(s,3H),3.07(m,4H),4.50(bs,1H),7.30(s,4H).
MS m/z: 226(M+1).

【0720】

工程３
４−（４−クロロ−フェニル）−４−メトキシ−ピペリジン（０．０７２ｇ、０．３１９ミリモル）をイソプロパノール（５ｍＬ）に溶解し、２，６−ルチジン（０．０３４ｇ、３７μＬ、０．３１９ミリモル）を添加した。触媒ヨウ素も添加した。得られた懸濁液を８０℃に加熱した。固形２−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール（０．０６０ｇ、０．１６０ミリモル）を適当な等量部分ずつ２時間にわたって添加した。８０℃にてさらに２０時間攪拌を続けた。混合物を濃縮し、得られた残査をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルから８７／１０／３の酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン勾配）によって精製して表題化合物（７０ｍｇ、４２％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃,300MHz) δ: 1.67(s,6H),1.99-2.86(m,12H),2.98(s,3H),5.32(brs,2H),6.16(t,1H),6.81(d,1H),7.25-7.40(m,6H),7.50(s,1H),7.66(d,1H),7.59(d,1H).
MS m/z: 519(M+1).

【0721】

実施例４９５
２−（５−｛３−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−プロピリデン｝−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル）−プロパン−２−オール
４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン塩酸塩（０．０６７ｇ、０．２６８ミリモル）を、アセトニトリル（１．３２ｍＬ）および水（０．１７ｍＬ）の混合物に添加した。この混合物に、２−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール（０．０５０ｇ、０．１３４ミリモル）および炭酸カリウム（０．０７４ｇ、０．５３６ミリモル）を添加した。混合物を室温にて２４時間攪拌し、ついで真空下にて濃縮した。得られた白色固形物を酢酸エチル（５ｍＬ）に懸濁し、等体積の水を添加した。生成物を酢酸エチルに抽出した（２ｘ５ｍＬ）。保存した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下にて濃縮して油性物を得た。残査をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルから８７／１０／３の酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン勾配）によって精製して表題化合物を得た（４６ｍｇ、６８％）。
¹H-NMR(CDCl₃,300MHz) δ: 1.58(s,6H),1.7-2.9(m,12H),4.42(brs,1H),5.34(brs,2H),6.1(t,1H),6.75(d,1H),6.88(d,2H),6.9-7.3(m,4H),7.32(s,1H),7.58(d,1H),8.55(d,1H).
MS m/z: 506(M+1).

【0722】

実施例４９６
（４−クロロ−フェニル）−（１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−メタノン
表題化合物は、４−（４−クロロ−フェニル）−４−メトキシ−ピペリジンの代わりに（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノンを用いる以外は実施例４９４、工程３の手法に従うことによって調製した。
¹H-NMR(CDCl₃,300MHz) δ: 1.45(s,6H),2.05(m,2H),2.55(m,2H),2.71(m,2H),3.05(m,2H),3.20(m,2H),3.61(m,2H),5.20(m,2H),6.05(t,1H),6.77(d,1H),7.35-7.60(m,6H),7.82(d,1H),8.35(brs,1H),8.52(d,1H).
MS m/z: 517(M+1).

【0723】

実施例４９７
２−（５−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−プロピリデン｝−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル）−プロパン−２−オール
表題化合物は、４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン塩酸塩の代わりに４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジンを用いる以外は実施例４９５の手法に従うことによって調製した。
¹H-NMR(CDCl₃,300MHz) δ: 1.62(s,6H),2.15(br d,2H),2.60-3.15(m,8H),3.3
(brd,2H),4.74(s,1H),6.07(t,1H),6.84(d,1H),6.91(d,2H),7.10-7.24(m,5H),7.40(s,1H),7.55(m,3H),8.52(d,1H).
MS m/z: 539(M+1).

【0724】

実施例４９８
４−（４−クロロ−ベンジル）−３−（１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−オキサゾリジン−２−オン
工程１
２−アミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−プロパン−１−オールおよび４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを１２ｍｌの塩化メチレンに溶解した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．０３ｇ、０．００４８７モル）を固形物として添加し、つづいて触媒酢酸を添加した。反応物を室温にて一晩攪拌した。反応物を１２ｍｌの１Ｎの水酸化ナトリウムを添加することによってクエンチした。中間体アルコールを塩化メチレンに抽出し（３ｘ１２ｍＬ）、有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下にて濃縮して中間体アルコール（１．１ｇ、８６％）を透明黄色油性物として得た。この油性物はさらに特徴付けすることなく続けた。

【0725】

４−［１−（４−クロロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、中間体アルコールを１５ｍＬの塩化メチレンに溶解した。トリエチルアミン（０．４２３ｇ、０．００４１８モル、５８３μＬ、１．２当量）を添加し、つづいてカルボニルジイミダゾール（０．６８ｇ、０．００４１８モル、１．２当量）を少量ずつ添加した。混合物を室温にて攪拌し、ついで水（１５ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、残りの水層を塩化メチレンで抽出した（３ｘ１５ｍＬ）。合した有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下にて濃縮して黄色固形物を得た。粗製油性物をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレンから塩化メチレン中の１０％メタノール勾配）によって精製して４−［４−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを白色固形物として得た（１．１ｇ、８０％）。
¹H-NMR(CDCl₃,300MHz) δ: 1.40(s,9H),1.70-2.10(m,4H),2.75(m,2H),2.72(td,1H),4.11(m 3H),4.15(brt,2H),7.05(d,2H),7.45(d,2H).
MS m/z: 395(M+1).

【0726】

工程２
４−［４−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（０．９ｇ、０．００２２７９モル）を塩化メチレン（４１ｍＬ）に溶解した。溶液を氷浴温度に冷却し、トリフルオロ酢酸（１４ｍＬ）を添加し、反応混合物を２．５時間攪拌した。反応混合物を真空下にて濃縮して、生成物のトリフルオロ酢酸塩を油性物として得た。飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）を添加し、塩化メチレンで抽出する（２ｘ５０ｍＬ）ことによって塩を遊離塩基化した。有機層を保存し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下にて濃縮して４−（４−クロロ−ベンジル）−３−ピペリジン−４−イル−オキサゾリジン−２−オンを灰色がかった白色泡状物として得た（５６０ｍｇ、８４％）。
¹H-NMR(CDCl₃,300MHz) δ: 1.70-2.15(m,4H),2.60-2.80(m,4H),3.05-3.30(m,2H),3.55(brs,1H),3.71(m,1H),3.87(m,2H),7.01(d,2H),7.23(d,2H).
MS m/z: 295(M+1).

【0727】

工程３
表題化合物は、４−（２−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン塩酸塩の代わりに４−（４−クロロ−ベンジル）−３−ピペリジン−４−イル−オキサゾリジン−２−オンを用いる以外は実施例４９５の手法に従うことによって調製した。
¹H-NMR(CDCl₃,300MHz) δ: 1.60(s,6H),1.97-3.10(m,14H),3.75(brs,2H),4.10
(brs,2H),5.98(t,1H),6.80(d,1H),7.00-7.20(m,8H),7.40(s,1H),7.62(d,1H),8.60(d,1H).
MS m/z: 590(M+1).

【0728】

実施例４９９
１−｛４−（４−クロロ−フェニル）−１−［３−（７−イソプロペニル−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−プロピル］−ピペリジン−４−イル｝−エタノール
実施例４５７の生成物（６４ｍｇ、０．１２ミリモル）を無水メタノール（２．５ｍＬ）に添加し、得られた溶液を０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（３７ｍｇ、１ミリモル）を５時間にわたって少量ずつ添加した。反応物を水でクエンチし、濃縮した。粗製生成物残査を逆相ＨＰＬＣ（水、アセトニトリル、ギ酸勾配）によって精製して表題化合物を得た（第三級ベンジル性アルコールの除去を注記しておく）。
MS m/z: 515(M+1).

【0729】

実施例５００
［（４−クロロ−ベンジル）−（１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−酢酸メチルエステル
工程１
１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の４−クロロベンジルアミン（８５９ｍｇ、６．０７ミリモル）の溶液に、ｔ−ブチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸（１．４５１ｇ、７．２８２ミリモル）、酢酸（４００μＬ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．８００ｇ、８．４９７ミリモル）を添加した。混合物を窒素下、室温にて２時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。抽出物を濾過し、濃縮して４−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４９ｇ、＞１００％）を黄色油性物として得、これはＨ−ＮＭＲによって十分な純度のものであり、さらに精製することなく用いた。
¹H-NMR(CDCl₃,300MHz) δ: 1.44(s,9H),1.56-1.70(brs,2H),1.81-1.90(brd,2H),2.63(dddd,1H),2.78(dd,2H),3.72(s,1H),3.78(s,1H),4.00(brs,2H),7.16-7.25(m,4H).
MS m/z: 325(M+1).

【0730】

工程２
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の工程１からの生成物（６２０ｍｇ、１．９１ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（０．３８６ｇ、５３２μＬ、３．８２ミリモル）につづいてブロモ酢酸メチル（０．５８４ｇ、３６１μＬ、３．８２ミリモル）を添加した。得られた混合物を５５℃にて２日間、ついでｒｔにて３日間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で２回およびブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製４−［（４−クロロ−ベンジル）−メトキシカルボニルメチル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６９７ｇ、９２％）は十分な純度のものであり、さらに精製することなく用いた。
¹H-NMR(CDCl₃,300MHz) δ: 1.44(s,9H),1.78-1.95(m,2H),2.60-2.83(m,2H),3.3-4.2(m,12H),7.24-7.36(m,4H).
MS m/z: 397(M+1).

【0731】

工程３
メタノール（６ｍＬ）中の工程２の生成物（０．２７０ｇ、０．６８１ミリモル）の溶液に、ジオキサン中の塩酸（４．０Ｍ、３４０μＬ、１．３６ミリモル）を添加した。ｒｔにて３時間攪拌した後に、さらにジオキサン中のＨＣｌの１ｍＬのアリコットを添加し、混合物をｒｔにて一晩攪拌させた。混合物を減圧下にて濃縮して［（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル−アミノ］−酢酸メチルエステルを得、これはさらに精製することなく用いた。
MS m/z: 297(M+1).

【0732】

工程４
アセトニトリル（４ｍＬ）中の工程３の生成物（０．２５１ｇ、０．６８０ミリモル）の溶液に、水（２ｍＬ）中の炭酸カリウム（０．３１０ｇ、２．２４ミリモル）につづいて２−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール（１７０ｍｇ、４４８ミリモル）を添加した。得られた橙色溶液をｒｔにて１３日間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。洗浄した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。純粋な表題化合物は、粗製物質のシリカゲルクロマトグラフィーによって得た（塩化メチレン−９８／２の塩化メチレン／メタノール勾配）; 107mg、41%.
¹H-NMR(CDCl₃,300MHz) δ: 1.56(s,6H),1.74-1.92(m,6H),2.28-2.48(m,4H),2.53-2.66(m,2H),2.82(brd,2H),3.30(s,2H),3.63(s,3H),3.77(s,2H),5.21-5.39(brs,2H),6.07(t,1H),6.80(d,1H),7.21-7.32(m,6H),7.42(d,1H),7.55(dd,1H),8.50(dd,1H).
MS m/z: 590.

【0733】

実施例５０１
［（４−クロロ−ベンジル）−（１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−酢酸
ジオキサン（５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中の実施例５００の工程４の生成物（２０９ｍｇ、０．３５３ミリモル）の溶液に、水酸化リチウム（５９ｍｇ、１．４１ミリモル）を添加した。反応物をｒｔにて２４時間攪拌させ、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（水、アセトニトリル、ギ酸勾配）によって精製して表題化合物（４４ｍｇ、２２％）を白色固形物として得た。
¹H-NMR(CDCl₃,300MHz) δ: 1.49(s,6H),1.69(d,2H),2.05(d,2H),2.28-2.53(m,5H),2.82(m,3H),3.14-3.20(4H),4.06(s,2H),5.18-5.36(br d,2H),6.12(t,1H),6.76(d,1H),7.25(dd,1H),7.32-7.40(m,2H),7.45-7.51(m,4H),7.78(dd,1H),8.49(dd,1H).
MS m/z: 576(M+1).

【0734】

実施例５０２
Ｓ−４−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−オール
工程１
磁気攪拌子、凝縮器および大きな１０℃水浴を備えた乾燥した２Ｌの二口丸底フラスコに、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２５ｇ、６２８ミリモル）および無水テトラヒドロフラン（１Ｌ）を添加した。得られた黄色溶液にヨウ化メチル（８５ｍＬ、１３６５ミリモル）を添加した。ついで、ナトリウムｔ−ブトキシド（１５０ｇ、１５６０ミリモル）を３０分間にわたって少量ずつ添加した。特に添加の開始時に発熱反応が検出された。反応混合物を実際に温めて温和に還流し、速度は塩基の添加の速度によって制御した。混合物をさらに３０分間攪拌した。溶媒を真空下にて除去した。油性残査をＮＨ_４Ｃｌ／水（５００ｍＬ）で処理し、エーテルで抽出した（３ｘ２００ｍＬ）。合した有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、シリカゲルの短栓を通して濾過した。溶媒を真空下にて除去すると、得られた黄色油性物が結晶化し始めた。それを高真空下にて一晩放置した。混合物をヘキサン（５０−１００ｍＬ）中にスラリー化し、１分間超音波処理した。黄色固形物を濾過によって収集し、ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄した。３，３−ジメチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの第１の収穫は黄色固形物を得た（Vice, S.ら, J. Org. Chem., 66:2487-2492(2001)の（３７）の調製を参照されたい）。
¹H-NMR(CDCl₃,300MHz) δ: 1.13(s,6H),1.49(s,9H),2.49(t,2H),3.43(brs,2H),3.73(t,2H).

【0735】

工程２
２Ｌの丸底二口フラスコに、２の１２５ｍＬ滴下漏斗および攪拌子を適合した。アセンブリを乾燥窒素下で火炎乾燥させた。フラスコにＴＨＦ（７００ｍＬ）および４−ブロモ−クロロベンゼン（３３．７ｇ、１７６ミリモル、２．５当量）を満たした。得られた溶液をドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却した。１の滴下漏斗に、カニューレを介してブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ、７０ｍＬ、１７５ミリモル、２．５当量）を添加した。ブチルリチウム溶液を１時間にわたって冷ＴＨＦ溶液に徐々に添加した。さらに０．５時間攪拌を続けて白色懸濁液を得た。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３，３−ジメチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６．０ｇ、７０．５ミリモル、１当量）の溶液を調製し、第２の滴下漏斗を介して反応混合物に１．７５時間にわたって添加した。得られた混合物を−７８℃にて２時間攪拌し、その時点で、ＴＬＣ分析により反応が実質的に完了しているようであった。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）を添加し、反応物を放置してｒｔに温めた。水（１５０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した（２＋１Ｌ）。合した抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。固形残査を酢酸エチルでトリチュレートし、濾過した。上清を濃縮し、エーテルでトリチュレートした。ついで、得られた上清をエーテル／石油エーテルでトリチュレートした。得られた固形物を合して４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７．５２ｇ、５１．６ミリモル、７３％）を灰色がかった白色固形物として得た。
¹H-NMR(CDCl₃,300MHz) δ: 0.82(s,6H),1.34-1.44(m,2H),1.49(s,9H),2.67(ddd,1H),3.10-3.70(m,3H),4.00-4.30(m,1H),7.31(d,2H),7.39(d,2H).

【0736】

工程３
塩化メチレン（３００ｍＬ）中の工程２で調製した化合物（１０．４２ｇ、３０．７ミリモル）の冷却した（０℃）溶液に、トリフルオロ酢酸（６０ｍＬ）を１．２５時間にわたって徐々に添加した。得られた黄色溶液を０℃にてさらに１．５時間攪拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、残査を酢酸エチル（１．２Ｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、１５０ｍＬ）で洗浄した。水層をさらなる酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、合した抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた固形残査をエーテルでトリチュレートして４−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−オール（６．９４ｇ、２９．０ミリモル、９４％）を灰色がかった白色固形物として得た。
¹H-NMR(CD₃OD,300MHz) δ: 0.73(s,3H),0.85(s,3H),1.42(ddd,1H),2.36(d,1H),2.61(ddd,1H),2.91(br dd,1H),3.08-3.19(m,2H),7.26-7.32(m,2H),7.44-7.50(m,2H).
MS m/z: 240(M+1).

【0737】

工程４
視覚的に透明の５Ｌの三口フラスコに、オーバーヘッド攪拌子を適合し、２０分間窒素を流した。４−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−オール（２０２ｇ、８４３ミリモル）、Ｌ−（＋）−酒石酸（１１４ｇ、７５９ミリモル）および４０４０ｍＬの９：１のブタノン：水混合物をフラスコに添加した。混合物を加熱還流させた。水（２０２ｍＬ）を４５分間にわたって少量ずつ添加して（水に対するブタノンの比：６：１）固形混合物を完全に溶解した。さらに４５分間還流を続け、ついで熱源を消し、フラスコを一晩放置してｒｔに徐々に冷却した。吸引濾過によって固形物を取り出し、真空下にて３日間乾燥させてＳ−エナンチオマー（１３４．４ｇ、４１％）をＬ−（＋）酒石酸塩として得た。上記の塩を１ＭのＮａＯＨおよび塩化メチレンの間に分配させて（ブライン洗浄し、硫酸ナトリウム乾燥させ）、遊離塩基を得た。
¹H-NMR(CD₃OD,300MHz) δ: 0.73(s,3H),0.85(s,3H),1.42(ddd,1H),2.36(d,1H),2.61(ddd,1H),2.91(br dd,1H),3.08-3.19(m,2H),7.26-7.32(m,2H),7.44-7.50(m,2H).
MS m/z: 240(M+1).

【0738】

工程５
アセトニトリル(８０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の工程４のホモキラルな生成物（２．４０ｇ、１０ミリモル）の溶液に炭酸カリウム（１．３９ｇ、１０ミリモル）につづいて２−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール（２．４９ｇ、６．６７ミリモル）を添加した。二相性の混合物をｒｔにて４８時間攪拌した。ロータリーエバポレーターによってアセトニトリルを除去し、得られたスラリーを酢酸エチルおよびブラインの間に分配させた。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して油性固形物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン−９０／１０の塩化メチレン／メタノール勾配）によって精製して表題化合物を灰色がかった白色粉状物として得た（２．６３ｇ、７４％）。
¹H-NMR(CD₃OD,300MHz) δ: 0.71(s,3H),0.84(s,3H),1.4-1.55(m,9H),2.18-2.81(m,9H),5.15-5.40(brs,2H),6.23(t,1H),6.74(d,1H),7.23-7.31(m,3H),7.42-7.50(m,4H),7.80(dd,1H),8.47(dd,1H).
MS m/z: 533(M+1).

【0739】

実施例５０３
Ｒ−４−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−オール
工程１
ラセミ４−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−オール（０．５００ｇ、２．０８６ミリモル）を最小限の高温イソプロピルアルコール（およそ５ｍＬ）に溶解した。高温溶液を綿栓を通して濾過し、イソプロピルアルコール（およそ３ｍＬ）中の（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファスルホン酸（０．４８４ｇ、２．０８６ミリモル）の溶液に移した。混合物を数分間激しく攪拌し、その間に粘稠な沈殿物が形成し、０．２５時間にわたって放置してｒｔに冷却した。吸引濾過によって固形物を除去し、真空下にて乾燥させた。乾燥した塩を高温イソプロピルアルコール（およそ５０ｍＬ）に溶解し、綿栓を通して濾過し、一晩静置して徐々にｒｔに冷却した。冷却時に形成した固形物（９５ｍｇ、理論値の１９％）を吸引濾過によって取り出すと、分析型ＨＰＬＣによってエナンチオマー的に純粋であることが示された。塩を酢酸エチルに懸濁し、水酸化ナトリウム（１Ｎ）で中和した。均一な有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥させてＲ−４−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−オールを得た。
¹H-NMR(CD₃OD,300MHz) δ: 0.73(s,3H),0.85(s,3H),1.42(ddd,1H),2.36(d,1H),2.61(ddd,1H),2.91(br dd,1H),3.08-3.19(m,2H),7.26-7.32(m,2H),7.44-7.50(m,2H).
MS m/z: 240(M+1).

【0740】

工程２
表題化合物は、Ｓ−４−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−オールをＲ−４−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−オールの代わりに用いて実施例５０２の工程５の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CD₃OD,300MHz) δ: 0.71(s,3H),0.84(s,3H),1.4-1.55(m,9H),2.18-2.81(m,9H),5.15-5.40(brs,2H),6.23(t,1H),6.74(d,1H),7.23-7.31(m,3H),7.42-7.50(m,4H),7.80(dd,1H),8.47(dd,1H).
MS m/z: 533(M+1).

【0741】

実施例５０４
Ｓ−１−（５−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル］−プロピリデン｝−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル）−エタノン
アセトニトリル／水（４／１）中のＳ−４−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−オール（１８０ｍｇ、０．７５ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（１２０ｍｇ、０．８６ミリモル）につづいて１−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−エタノン（２１４ｍｇ、０．６ミリモル）を添加した。反応混合物を５０℃にて８時間攪拌し、ついで真空下にて濃縮した。得られた残査を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。合した乾燥（ＭｇＳＯ_４）有機抽出物から溶媒を蒸発させ、残査を塩化メチレン−メタノール（９６：４）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物（２１７ｍｇ、７０％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.6-0.9(6H,d),1.2-1.6(4H,m),2.2-2.4(4H,m),2.55(3H,s),2.8(2H,d),5.3(2H,brs),6.25(1H,t),6.85(1H,d),7.27-7.4(6H,m),7.6-7.8(2H,m),8.0(1H,d),8.5(1H,d).
MS m/z: 517(M+1).

【0742】

実施例５０５
Ｒ−１−（５−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル］−プロピリデン｝−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル）−エタノン
アセトニトリル／水（４／１）中のＲ−４−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−オール（１００ｍｇ、０．４１７ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（５７ｍｇ、０．４１３ミリモル）につづいて１−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−エタノン（１００ｍｇ、０．２７９ミリモル）を添加した。反応混合物を５０℃にて８時間攪拌し、ついで真空下にて濃縮した。得られた残査を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。合した乾燥（ＭｇＳＯ_４）有機抽出物から溶媒を蒸発させ、残査を塩化メチレン−メタノール（９６：４）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物（１０２ｍｇ、７１％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.6-0.9(6H,d),1.2-1.6(4H,m),2.2-2.4(4H,m),2.55(3H,s),2.8(2H,d),5.3(2H,brs),6.25(1H,t),6.85(1H,d),7.27-7.4(6H,m),7.6-7.8(2H,m),8.0(1H,d),8.5(1H,d).
MS m/z: 517(M+1).

【0743】

実施例５０６
酢酸２−（５−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル］−プロピリデン｝−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イルオキシ）−エチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）中の５−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル］−プロピリデン｝−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−オール（６４．５ｍｇ、０．１３１ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム（６ｍｇ、０．１５８ミリモル）、鉱油中の６０％分散液、ついで酢酸２−ブロモ−エチルエステル（１７μｌ、０．１５８ミリモル）を添加した。反応物を窒素雰囲気下、室温にて一晩攪拌した。翌日、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で２回、ついでブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた後に、溶媒を減圧下にて留去させて表題化合物（１３２ｍｇ（１００％））を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.73-1.90(4H,m),2.07-2.90(4H,s),2.29-2.79(6H,m),4.11-4.14(2H,bt),4.36-4.40(2H,bt),5.23-5.30(2H,bs),6.10-6.15(1H,t),6.73-6.84(3H,m),7.24-7.39(10H,m),7.56-7.59(1H,dd),8.47-8.50(1H,dd).
MS m/z: 577(M).

【0744】

実施例５０７
４−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［７−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−オール
エタノール（５ｍｌ）中の７５．８ｍｇ（０．１３１４ミリモル）の酢酸２−（５−｛３−［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル］−プロピリデン｝−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イルオキシ）−エチルエステル（実施例１０）の溶液に、水（２ｍｌ）中の１５％の水酸化ナトリウム溶液を添加した。反応物を３０分間加熱還流させ、その時点でＬＣ／ＭＳはそれが完了していることを示した。室温に冷却した後に、反応物を酢酸エチルで希釈することによって仕上げ処理し、水およびブラインで洗浄した。合した水層を酢酸エチルで戻し抽出した。合した有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下にて蒸留した。残査を逆相ＨＰＬＣによって精製して表題化合物（４２ｍｇ、６０％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.821(3H,s),0.975(3H,s),2.56-5.64(2H,bq),2.68-2.74(1H,bd),2.80-3.08(5H,m),3.30-3.38(1H,bd),3.62-3.67(2H,t),4.04-4.08(2H,t),5.19-5.32(2H,bs),5.94-6.00(1H,t),6.79-6.87(4H,m),7.26-7.40(4H,m),7.56-7.60(1H,bd),8.35-8.37(1H,s),8.50-8.53(1H,dd).
MS m/z: 535(M).

【0745】

実施例５０８
４−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［７−（２−メトキシ−エトキシ）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−オール
表題化合物は、酢酸２−ブロモ−エチルエステルの代わりに１−ブロモ−２−メトキシ−エタンを用いる以外は実施例５０６の手法に従って調製した。残査を逆相ＨＰＬＣによって精製して表題化合物（２７ｍｇ、３９％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.79-.085(3H,s),0.95-1.03(3H,s),2.55-3.12(8H,m),3.28-3.45(2H,m),3.48(3H,bs),3.70-3.78(2H,bs),4.06-4.13(2H,bs),5.18-5.28(2H,bs),5.92-6.01(1H,bt),6.75-6.88(3H,m),7.25-7.43(4H,m),7.55-7.63(1H,bd),8.48-8.55(2H,bd).
MS m/z: 549(M).

【0746】

実施例５０９
５−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル］−プロピリデン｝−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−オール
表題化合物は、５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロ−ヘプテン−７−オールの代わりに２−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オールおよびＳ−ピペリジンについてはラセミピペリジンを用いる以外は実施例５０２の工程５の手法に従って調製した。
¹H-NMR(CDCl₃,300MHz) δ: 0.74(s,3H),0.88(s,3H),1.45(m,1H),2.20-2.54(m,7H),2.66-2.77(m,2H),5.27(brs,2H),6.11(t,1H),6.67(dd,1H),6.74-6.79(m,2H),7.25-7.31(m,3H),7.36-7.42(m,2H),7.59(d,1H),8.50(dd,1H).
MS m/z: 491(M+1).

【0747】

実施例５１０
２−（５−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル］−プロピリデン｝−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中の５−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル］−プロピリデン｝−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−オール（２５０ｍｇ、０．５１ミリモル）の冷却した（０℃）溶液に、水素化ナトリウム（油中の６０％分散液、３１ｍｇ、０．７６ミリモル）を添加した。得られた混合物を０℃にて１０分間攪拌した。２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチル（１４９ｍｇ、０．７６ミリモル）を添加した。混合物をｒｔに温める１０分前まで０℃にて攪拌を続け、４時間攪拌を続けた。ついで、反応物を酢酸エチルおよび水の間に分配させ；水相をさらなる酢酸エチルで戻し抽出した。合した有機相を水、ブラインで３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残査をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン−９５：５の塩化メチレン：メタノール勾配）によって精製して表題化合物を得た（２３３ｍｇ、７６％）。
¹H-NMR(CDCl₃,300MHz) δ: 0.74(s,3H),0.87(s,3H),1.27(t,3H),1.41(d,1H),1.50(brs,1H),1.55(s,6H),2.18-2.56(m,7H),2.64-2.78(m,2H),4.24(q,2H),5.27(brs,1H),6.09(t,1H),6.67-6.76(m,2H),6.87(d,1H),7.25-7.31(m,2H),7.37-7.42(m,2H),7.57(d,2H),8.01(s,1H),8.50(d,1H).
MS m/z: 605(M+1).

【0748】

実施例５１１
４−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［７−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エトキシ）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−オール
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２−（５−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル］−プロピリデン｝−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（１１７ｍｇ、０．１９３ミリモル）の冷却した（０℃）溶液に、水素化リチウムアルミニウム（テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ溶液、０．３９ｍＬ、０．３９ミリモル）を添加した。反応物を０℃にて２時間攪拌した。過剰量の水素化物を飽和酒石酸カリウム／ナトリウム水溶液を添加することによってクエンチした。２の透明な相が形成されるまでｒｔにて混合物を攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、振盪した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残査をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン−９０：１０の塩化メチレン／メタノール勾配）によって精製して表題化合物（１０２ｍｇ、９４％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃,300MHz) δ: 0.74(s,3H),0.87(s,3H),1.25(s,6H),1.41(d,1H),2.18-2.55(m,9H),2.65-2.79(m,2H),3.58(d,2H),5.20-5.40(brs,2H),6.12(t,1H),6.74-6.84(m,2H),6.92(d,1H),7.25-7.32(m,3H),7.36-7.42(m,2H),7.60(dd,1H),8.51(dd,1H).
MS m/z: 563(M+1).

【0749】

実施例５１２
２−（５−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル］−プロピリデン｝−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸
メタノール（３ｍＬ）中の２−（５−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル］−プロピリデン｝−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（１５８ｍｇ、０．２６１ミリモル）の溶液に、水酸化ナトリウム（水中の１Ｎ、１ｍＬ）を添加した。わずかな発熱反応の後に混合物は透明になった。１時間後に水酸化ナトリウムのさらなるアリコット（１Ｎ、１ｍＬ）を添加し、混合物をｒｔにてさらに１時間攪拌した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、残査を水（２．５ｍＬ）に溶解した。塩基性の溶液を塩酸（１Ｎ）で中和（ｐＨ＝７）し、表題化合物を沈殿させ、吸引濾過によって収集した（８６ｍｇ、５７％）。
¹H-NMR(CD₃OD,300MHz) δ: 0.80(s,3H),0.91(s,3H),1.47(s,6H),1.72(d,1H),2.56-2.72(m,2H),2.83-3.00(m,2H),3.15-3.24(m,3H),3.32-3.48(m,2H),5.18(brs,2H),6.04(t,1H),6.69-6.84(m,2H),6.97(d,1H),7.28-7.37(m,3H),7.40-7.47(m,2H),7.67(dd,1H),8.42(dd,1H).
MS m/z: 577(M+1).

【0750】

実施例５１３
２−（５−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル］−プロピリデン｝−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イルオキシ）−２−メチル−プロピオンアミド
ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の２−（５−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル］−プロピリデン｝−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸（７２ｍｇ、０．１２５ミリモル）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４８ｍｇ、０．２５ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３４ｍｇ、０．２５ミリモル）、水酸化アンモニウム（１７０μＬ、０．５０ミリモル）およびトリエチルアミン（１００μＬ）を添加した。ｒｔにて４８時間攪拌した。混合物をクロロホルムに注ぎ、水で洗浄した。有機相をさらなる水およびブラインで洗浄し；硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残査をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン-９０：１０の塩化メチレン／メタノール勾配）によって精製して表題化合物（２２ｍｇ、３１％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃,300MHz) δ: 0.74(s,3H),0.87(s,3H),1.42(br d,1H),1.49(s,6H),2.16-2.61(m,7H),2.63-2.78(m,2H),5.20-5.40(brs,2H),5.50(brs,1H),6.11(t,1H),6.68-6.82(m,3H),6.91(dd,1H),7.26-7.33(m,4H),7.36-7.43(m,2H),7.60(dd,1H),8.51(dd,1H).
MS m/z: 576(M+1).

【0751】

実施例５１４
（５−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル］−プロピリデン｝−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イルオキシ）−酢酸メチルエステル
５−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル］−プロピリデン｝−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−オール（０．４ｇ、０．８１４ミリモル）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解した。水素化ナトリウム（０．０２９ｇ、１．２２ミリモル、１．５当量、鉱油中の６０％懸濁液の４８ｍｇ）を室温にて添加し、ガス発生が認られた。ブロモ酢酸メチル（０．１８７ｇ、１．２２ミリモル、１１６μＬ）を添加し、混合物を室温にて攪拌した。室温にて一晩攪拌した後に、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた懸濁液を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合した酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下にて濃縮して油性物を得た。粗製油性物をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレンから塩化メチレン中の１０％メタノール勾配）によって精製して表題化合物（２２２ｍｇ、４８％）を白色固形物として得た。
¹H-NMR(CDCl₃,300MHz) δ: 0.7(s,3H),1.2(s,3H),1.30-1.70(m,3H),2.62-3.51(m,9H),3.82(s,3H),4.55(s,2H),5.22(brs,1H),5.88(t,1H),6.85(m,2H),7.15-7.33(m,6H),7.62(d,1H),8.43(d,1H).
MS m/z: 564(M+1).

【0752】

実施例５１５
（５−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル］−プロピリデン｝−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イルオキシ）−酢酸
(５−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル］−プロピリデン｝−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イルオキシ）−酢酸メチルエステル（０．０６０ｇ、０．１０７ミリモル）をメタノール（１．５ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム（１５０μＬ、１Ｎのストック溶液）を添加し、得られた混合物を室温にて攪拌した。室温にて一晩攪拌した後に、反応混合物を真空下にて濃縮して黄色油性物を得た。油性物を水（２ｍＬ）に懸濁し、ついで酢酸エチル（３ｘ３ｍＬ）で洗浄した。ついで、水層をｐＨ＝２に酸性化し、酢酸エチル（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。保存した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下にて濃縮して白色固形物（５５ｍｇ、９４％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃,300MHz) δ: 0.8(s,3H),0.92(s,3H),1.12-1.31(m,6H),2.68(br d,2H),3.89(m,1H),2.95(d,1H),3.10-3.36(m,2H),4.45(s,1H),5.20(brs,2H),5.98(t,1H),6.81(m,2H),6.96(d,1H),7.40(d,2H),7.40(m,3H),7.83(d,1H),8.44(d,1H).
MS m/z: 550(M+1).

【0753】

実施例５１６
２−（５−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル］−プロピリデン｝−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イルオキシ）−アセトアミド
ブロモ酢酸メチルの代わりにブロモアセトアミドを用いる以外は実施例５１４の手法に従って表題化合物を調製した。これにより、クロマトグラフィー後に５８ｍｇの表題化合物（５２％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃,300MHz) δ: 0.5(brs ,6H),0.78-2.90(m,10H),4.35(s,1H),5.22(brs,2H),5.74(brs,1H),6.11(brs ,1H),6.55(brs,1H),6.82(m,3H),7.33(d,3H),7.25(d,2H),7.65,(d,1H),8.55(d,1H).
MS m/z: 549(M+1).

【0754】

実施例５１７
４−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［７−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−オール
(５−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル］−プロピリデン｝−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イルオキシ）−酢酸メチルエステル（５２ｍｇ、０．０９２３ミリモル）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を氷浴温度まで冷却し、ブロモメチルマグネシウム（０．３６９ミリモル、トルエン／テトラヒドロフラン中の１．４Ｍ溶液、２６４μＬ）を滴下した。反応物を氷浴温度にて４時間攪拌し、ついで室温に一晩温めた。真空下にて濃縮してテトラヒドロフランを除去した。得られた固形物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下にて濃縮して油性物を得た。粗製油性物をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレンから塩化メチレン中の１０％メタノール勾配）によって精製して表題化合物を白色固形物（４０ｍｇ、７７％）として得た。
¹H-NMR(CDCl₃,300MHz) δ: 0.92(d,6H),1.34(s,6H),1.62,(brs,2H),2.24(m,9H),3.78(s,2H),6.82(m,3H),7.22-7.41(m,7H),7.62(d,1H),8.52(d,1H).
MS m/z: 564(M+1).

【0755】

実施例５１８
３−（５−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル］−プロピリデン｝−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル）プロパン−１，２−ジオール
１−［３−（アリル−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−プロピル］−４−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−オール（０．０４４ｇ、０．０８ミリモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（０．５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。溶液にＯｓＯ_４（ｔ−ブタノール中の１．０７ｍＬ−２．５％ＯｓＯ_４）を添加し、室温にて４時間攪拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、有機物を取り出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下にて蒸発させ、ついでＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（５％のメタノール／９５％の塩化メチレンから７．５％のメタノール／９２．５％の塩化メチレンから１５％のメタノール／８５％の塩化メチレン）によって精製して表題化合物（０．０２５ｇ、５３％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.74(ss,3H),0.87(s,3H),1.22(d,1H),1.41(s,1H),1.44(d,1H),2.26-2.77(m,9H),3.53(d,1H),3.70(dd,1H),3.93(s,1H),5.30(bs,2H),6.14(t,1H),6.79(d,1H),7.02(d,1H),7.16(s,1H),7.27(d,3H),7.37(d,2H),7.58(d,1H),8.48(dd,1H).
ESI-MS m/z: 515(M+1),保持時間1.72.

【0756】

実施例５１９
２−（５−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−プロピリデン｝−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル）−プロパン−２−オール
工程１：４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、５ミリモル）および４−ブロモクロロベンゼン（０．７７ｇ、４ミリモル）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム（０．９６ｇ、１０ミリモル）、パラジウム（ＩＩ）ジベンジリデンアセトン（Ｐｄ_２ＤＢＡ_３、０．０９ｇ、０．１ミリモル）およびＢＩＮＡＰ（０．１９ｇ、０．３ミリモル）を添加した。懸濁液を１２０℃にて１０時間攪拌した。反応物をセライトを通して濾過し、真空下にて蒸発させた。残査をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン→酢酸エチル）によって精製して、０．８４ｇ（６８％）の表題化合物を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.00(3H,m),1.74(9H,s),3.10(3H,m),3.30(1H,m),3.80(2H,m),4.10(1H,brs),6.85(2H,d),7.20(2H,d).

【0757】

工程２：１−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン
４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８３ｇ、０．６８ミリモル）をＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、８ｍＬ）に溶解し、ｒｔにて２時間攪拌した。ついで、混合物を真空下にて蒸発させ、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）で塩基性化し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を蒸発させ、粗製残査を次工程で用いた（０．５６ｇ、茶色油性物）。

【0758】

工程３：２−（５−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−プロピリデン｝−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル）−プロパン−２−オール
イソプロパノール（５ｍＬ）中の２−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール（０．２４g、０．６４ミリモル）の溶液を、１−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン（０．２５ｇ、１．２ミリモル）および触媒ヨウ化カリウムで処理した。溶液を８０℃にて５時間攪拌し、真空下にて蒸発させた。残査をシリカクロマトグラフィー（酢酸エチル→８７：１０：３の酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン）によって精製して０．２２ｇ（６９％）の表題化合物を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.00(3H,m),1.60(6H,s),2.20-2.70(8H,m),3.10(2H,m),3.75(1H,m),5.30(2H,brs),6.12(1H,t),6.87(4H,d),7.18-7.32(3H,m),7.45(1H,s),7.70(1H,d),8.55(1H,d).
ESI-MS m/z: 504 [M+1].
遊離塩基をギ酸／メタノールでギ酸塩に変換した。ＣＨＮは省略し、０．４ギ酸。

【0759】

実施例５２０
２−（５−｛３−［６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−スピロ［４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］−１−イル］−プロピリデン｝−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル）−プロパン−２−オール
イソプロパノール（５ｍＬ）中の６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−スピロ［４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４，４’−ピペリジン］（Ｂｏｃｋら，ＧＢ２，３５５，４６５号の手法によって作成した。０．２５ｇ、０．７ミリモル）の溶液を、２−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール（０．１９ｇ、０．５０ミリモル）および触媒ヨウ化カリウムで処理した。溶液を８０℃にて５時間攪拌し、真空下にて蒸発させた。残査を逆相分取型ＨＰＬＣによって精製して０．０２９ｇ（１０％）の表題化合物を得た。
¹H-NMR(CD_３OD) δ: 1.50(3H,s),2.18(2H,brs),2.95-3.2(6H,m),5.30(2H,brs),6.18(1H,t),6.79(1H,m),6.92(1H,m),7.12(1H,m),7.38(2H,m),7.48(2H,m),7.81(2H,m),8.31(1H,m),8.55(1H,d).
ESI-MS m/z: 546 [M+1].

【0760】

実施例５２１
２−（５−｛３−［４−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−ピペリジン−１−イル］−プロピリデン｝−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル）−プロパン−２−オール
工程１：１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−４−オール
無水ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中の１−ベンジル−４−ピペリドン(４．９ｍＬ、２６．５ミリモル）の溶液を−７８℃に冷却し、メチルリチウム（１．４Ｍ、２１ｍＬ、２９ミリモル）で処理した。この混合物を−７８℃にて２．５時間攪拌し、ついで水性ブラインでクエンチし、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下にて蒸発させた。残査をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２→９０：１０：１のＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール／ＮＨ_４ＯＨ）によって精製して４．５ｇ（８３％）の表題化合物を得た。
ESI-MS m/z: 206[M+1].

【0761】

工程２：１−ベンジル−４−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−ピペリジン
クロロベンゼン（６０ｍＬ）中の１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−４−オール（４．５ｇ、２２ミリモル）の溶液を無水ＡｌＣｌ_３（１５ｇ、１１０ミリモル）で処理した。この混合物を還流温度にて３時間攪拌し、ついで氷（２５０ｇ）にクエンチし、水酸化ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下にて蒸発させた。残査をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２→９０：１０のＨ_２Ｃｌ_２／メタノール）によって精製して０．５９ｇ（１０％）の表題化合物を得た。
ESI-MS m/z:300[M+1].

【0762】

工程３：４−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−ピペリジン
１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の１−ベンジル−４−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−ピペリジン（０．５９ｇ、１．９５ミリモル）の溶液を、クロロギ酸１−クロロエチル（０．２８ｍＬ、２．６ミリモル）で処理した。この混合物を還流温度にて１２時間攪拌し、ついで真空下にて蒸発させた。残査をメタノール（１０ｍＬ）に再溶解し、１時間加熱還流し、ついで真空下にて蒸発させた。得られた茶色固形物（塩酸塩）を酢酸エチルで洗浄し、ついで酢酸エチル／水酸化ナトリウムで遊離塩基化して０．３０ｇ（７２％）の表題化合物を得た。
ESI-MS m/z:246[M+1].

【0763】

工程４：２−（５−｛３−［４−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−ピペリジン−１−イル］−プロピリデン｝−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル）−プロパン−２−オール
イソプロパノール（５ｍＬ）中の４−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−ピペリジン（０．２９ｇ、１．３８ミリモル）の溶液を２−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール（０．１９ｇ、０．５０ミリモル）および触媒ヨウ化カリウムで処理した。溶液を８０℃にて１２時間攪拌し、真空下にて蒸発させた。残査をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル→８７：１０：３の酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン）によって精製して０．０６２ｇ（２５％）の表題化合物を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.10(3H,s),1.58(6H,s),1.78(2H,m),1.90(1H,m),2.10(2H,m),2.40(8H,m),5.30(2H,brs),6.18(1H,t),6.79(1H,m),6.92(1H,m),7.19-7.39(6H,m),7.42(1H,m),7.55(1H,m),8.55(1H,d).
ESI-MS m/z: 503[M+1].

【0764】

実施例５２２
４−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［７−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−３−メチル−ピペリジン−４−オール
工程１：（５−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル］−プロピリデン｝−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イルオキシ）−酢酸メチルエステル
ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の５−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル］−プロピリデン｝−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−オール（０．１４ｇ、０．２８ミリモル）の溶液を水素化ナトリウム（鉱油中の６０％、０．０１６ｇ、０．４ミリモル）およびブロモ酢酸メチル（０．０３８ｍＬ、０．４ミリモル）で処理した。混合物を室温にて２時間攪拌し、ついで水性ブラインでクエンチし、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合した有機物を水で数回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下にて蒸発させた。残査をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル→８７：１０：３の酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン）によって精製して０．０７ｇ（５０％）の表題化合物を得た。
ESI-MS m/z:549[M+1].

【0765】

工程２：４−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［７−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−３−メチル−ピペリジン−４−オール
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（５−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−１−イル］−プロピリデン｝−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イルオキシ）−酢酸メチルエステル（０．０７ｇ、０．１３ミリモル）の溶液をブロモメチルマグネシウム（３Ｍ、０．１５ｍＬ、０．４５ミリモル）で処理した。溶液をｒｔにて２時間攪拌し、ブラインでクエンチした。水性残査を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合した有機物を真空下にて蒸発させた。残査をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル→８７：１０：３の酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン）によって精製して０．０３８ｇ（５０％）の表題化合物を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.6(3H,s),1.37(6H,s),1.66(2H,m),1.99-2.80(9H,m),3.78(2H,s),5.30(2H,brs),6.18(1H,t),6.79-6.89(3H,m),6.92(1H,m),7.25-7.45(6H,m),7.55(1H,m),8.55(1H,d).
ESI-MS m/z:549[M+1].

【0766】

実施例５２３
４−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキシ−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−オール
工程１：１−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−１−オキシ−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−エタノン
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の１−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−エタノン（１．５ｇ、４．２ミリモル）の溶液を、ｍ−クロロ過安息香酸（７７％、１．２ｇ、５．０ミリモル）で処理した。混合物をｒｔにて１２時間攪拌し、ついで水性ブラインでクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下にて蒸発させた。得られた茶色泡状物１．５ｇ（９５％）を粗製物の状態で次工程に続けた。
ESI-MS m/z:374[M+1].

【0767】

工程２：１−（５−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル］−プロピリデン｝−１−オキシ−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル）−エタノン
アセトニトリル／水（１２ｍＬ／３ｍＬ）中の１−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−１−オキシ−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−エタノン（１．４ｇ、３．８ミリモル）の溶液を、４−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−オール（１．０ｇ、４．２ミリモル）および炭酸カリウム（１．１ｇ、７．６ミリモル）で処理した。懸濁液をｒｔにて７２時間攪拌し、真空下にて蒸発させた。残査をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル→８７：１０：３の酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン）によって精製して１．２ｇ（５８％）の表題化合物を得た。
ESI-MS m/z:533[M+1].

【0768】

工程３：４−（４−クロロ−フェニル）−１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキシ−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−オール
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１−（５−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル］−プロピリデン｝−１−オキシ−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル）−エタノン（０．４３ｇ、０．８１ミリモル）の溶液を、ブロモメチルマグネシウム（１．４Ｍ、０．７４ｍＬ、１．０ミリモル）で処理した。溶液をｒｔにて４８時間攪拌し、ブラインでクエンチした。水性残査を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合した有機物を真空下にて蒸発させた。残査をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル→８７：１０：３の酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン）によって精製して０．１０ｇ（２５％）の表題化合物を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.6(3H,s),0.9(3H,s),1.55(6H,s),1.99-2.80(10H,m),5.30(2H,brs),6.18(1H,br),6.89(1H,m),7.25-7.45(7H,m),7.50(1H,m),8.55(1H,d).
ESI-MS m/z:549[M+1].

【0769】

実施例５２４
（Ｒ）−２−［５−（３−｛３−［（４−クロロ−ベンジル）−エチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール
(Ｒ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７．８５ｇ、４２．１ミリモル）を０℃の塩化メチレンに溶解し、トリエチルアミン（１１．７２ｍＬ、８４．３ミリモル）およびクロロギ酸エチル（８．０６ｍＬ、８４．３ミリモル）を添加した。溶液を室温に温め、３０分間攪拌し、反応物をＮａＨＣＯ_３で処理した。有機物を合し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下にて蒸発させた。残査をＩｓｃｏフラッシュシステム（７０％のヘキサン／３０％の酢酸エチル）によって精製してエステル（７．７３ｇ、７１％）を得た。

【0770】

パート２
(Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル(７．７３ｇ、２９．９ミリモル）を４ＭのＨＣｌ／ジオキサンに溶解した。溶液をｒｔにて１時間攪拌した。溶媒を真空下にて除去し、混合物を塩酸塩としてさらに精製することなく次工程に続けた。

【0771】

パート３
(Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステルおよびアセトアルデヒド（１．７６ｍＬ、３１．４３ミリモル）を酢酸（１％）を含有するジクロロエタン（２００ｍＬ）中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９．５４ｇ、４５ミリモル）と混合し、得られた混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、１ＮのＮａＯＨ溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。反応物を真空下にて濃縮した。残査は次反応で直接用いた（４．０ｇ、７２％）。

【0772】

パート４
(Ｒ）−３−エチルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル（１．００ｇ、５．４ミリモル）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３．７ｇ、２７ミリモル）、ＫＩ（０．０５０ｍｇ）および１−ブロモメチル−４−クロロベンゼン（１．１ｇ、５．４ミリモル）を添加した。溶液を６０℃にて２０時間加熱した。反応混合物を濾過し、真空下にて濃縮した。残査をＩｓｃｏフラッシュシステム（７５％のヘキサン／２５％の酢酸エチル）によって精製してカップリングした生成物（０．４１０ｇ、２５％）を得た。

【0773】

パート５
（Ｒ）−３−［（４−クロロ−ベンジル）−エチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル（４．００ｇ、１．２９ミリモル）を１５ｍＬのエタノールに溶解し、水（８ｍＬ）中の水酸化カリウム（１．５ｇ、２６．７ミリモル）を添加した。溶液を１４時間加熱還流し、エタノールを真空下にて除去した。残査を水および塩化メチレンの間に分配させた。有機物を取り出し、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液およびブラインで洗浄し、ついで硫酸マグネシウム上で乾燥させた。反応物を真空下にて濃縮した（０．２５３ｇ、８２％）。

【0774】

パート６
イソプロパノール中の（Ｒ）−（４−クロロ−ベンジル）−エチル−ピロリジン−３−イル−アミン（０．２５３ｇ、１．０６ミリモル）の溶液に、２，６−ルチジン（０．２２５ｇ、２．１ミリモル）および触媒ヨウ化カリウムを添加した。この混合物を８０℃に加熱し、２−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール（０．２２４ｇ、０．６ミリモル）を１時間にわたって少量ずつ添加して処理した。ついで、溶液を８０℃にてさらに１４時間攪拌した。反応物を真空下にて濃縮し、ついでＩｓｃｏフラッシュクロマトグラフィー（１５％のメタノール／８５％の塩化メチレン）によって精製して表題化合物（０．１００ｇ、３１％）を得た。
¹H-NMR(MeOD) δ: 0.94(t,3H),1.40(s,6H),1.88-2.01(m,1H),2.02-2.18(m,1H),2.42-2.67(m,4H),3.03-3.36(m,7H),3.56(d,1H),3.72(d,1H),5.16(bs,2H),6.03(t,1H),6.77(d,1H),7.22-7.37(m,4H),7.38-7.47(m,2H),7.69(d,1H),8.30(s,1H),8.37(dd,1H).
ESI-MS m/z: 534(M+1),保持時間1.22.

【0775】

実施例５２５
（Ｒ）−２−［５−（３−｛３−［（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール
パート１
（Ｒ）−３−エチルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル（２．０ｇ、１０．８ミリモル）および１−ブロモ−４−クロロ−ベンゼン（２．０６ｇ、１０．８ミリモル）をナトリウムｔ−ブトキシド（１．４５ｇ、１５．１２ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．１９５ｇ、０．２１ミリモル）およびＢＩＮＡＰ（０．１３ｇ、０．２１ミリモル）と一緒にトルエンに溶解した。溶液を１００℃に２日間加熱し、ついで濾過し、反応物を真空下にて濃縮し、ついでＩｓｃｏフラッシュクロマトグラフィー（５０％の酢酸エチル／５０％のヘキサン）によって精製して生成物（０．５３６ｇ、１７％）を得た。

【0776】

パート２
（Ｒ）−３−［（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル（０．５３６ｇ、１．８ミリモル）を１５ｍＬのエタノールに溶解し、水（８ｍＬ）中の水酸化カリウム（２．０５ｇ、３６．２ミリモル）を添加した。溶液を１４時間加熱還流し、真空下にてエタノールを除去した。残査を水および塩化メチレンの間に分配させた。有機物を取り出し、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液およびブラインで洗浄し、ついで硫酸マグネシウム上で乾燥させた。反応物を真空下にて濃縮した（０．２７３ｇ、６７％）。

【0777】

パート３
イソプロパノール中の（Ｒ）−（４−クロロ−フェニル）−エチル−ピロリジン−３−イル−アミン（０．２７０ｇ、１．２ミリモル）の溶液に、２，６−ルチジン（０．２０ｇ、１．７ミリモル）および触媒ヨウ化カリウムを添加した。この混合物を８０℃に加熱し、２−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール（０．１８０ｇ、０．４８ミリモル）を１時間にわたって少量ずつ添加して処理した。ついで、溶液を８０℃にてさらに１４時間攪拌した。反応物を真空下にて濃縮し、ついでＩｓｃｏフラッシュクロマトグラフィー（１５％のメタノール／８５％の塩化メチレン）によって精製して表題化合物（０．１８０ｇ、７２％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.08(t,3H),1.54(s,6H),1.68-1.92(m,2H),2.08-2.25(m,1H),2.36-2.92(m,7H),3.26(q,2H),42.8(t,1H),5.29(bs,2H),6.12(t,1H),6.74(d,2H),6.82(d,1H),7.08(d,2H),7.13-7.31(m,2H),7.44(s,1H),7.52(d,1H),8.48(dd,1H).ESI-MS m/z: 520(M+1),保持時間2.01.

【0778】

実施例５２６
（Ｒ）−２−｛５−［３−（３−｛［（４−クロロ−ベンジル）−エチル−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イル）−プロピリデン］５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル｝−プロパン−２−オール
パート１
（Ｒ）−３−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３８５ｇ、１．９２ミリモル）および１−ブロモメチル−４−クロロ−ベンゼン（０．３９５ｇ、１．９２ミリモル）を０℃のアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．７９３ｍＬ、５．７６ミリモル）を添加した。溶液を放置して室温に温め、一晩攪拌した。反応物を濃縮し、１ＮのＮａＯＨの間に分配させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ）で抽出した。有機物を一緒に収集し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下にて蒸発させた。残査をＩｓｃｏフラッシュシステム（２０％のヘキサン／８０％の酢酸エチル）によって精製して生成物（０．３５ｇ、５７％）を得た。

【0779】

パート２
（Ｒ）−３−［（４−クロロ−ベンジルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３５ｇ、０．１ミリモル）およびアセトアルデヒド（０．１５ｍＬ、０．１５ミリモル）を、酢酸（１％）を含有するジクロロエタン（１５ｍＬ）中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３５ｇ、０．１５ミリモル）と混合し、得られた混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、１ＮのＮａＯＨ溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。反応物を真空下にて濃縮した。残査は次反応に直接用いた（０．３４ｇ、１００％）。

【0780】

パート３
３−｛［（４−クロロ−ベンジル）−エチル−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３４ｇ、０．９８ミリモル）を４ＭのＨＣｌ／ジオキサンに溶解した。溶液をｒｔにて１時間攪拌した。溶媒を真空下にて除去し、混合物は塩酸塩としてさらに精製することなく次工程に続けた。

【0781】

パート４
アセトニトリル／水（８：２）（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−（４−クロロ−ベンジル）−エチル−ピロリジン−３−イルメチル−アミンの溶液にＫ_２ＣＯ_３（０．５４ｇ、３．９ミリモル）および２−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール（０．３６８ｇ、０．９８ミリモル）を添加した。溶液を室温にて４８時間攪拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏの間に分配させ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機物を一緒に収集し、Ｍｇ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下にて蒸発させ、ついでＩｓｃｏフラッシュクロマトグラフィー（５％のメタノール／９５％の塩化メチレン／水酸化アンモニウム）によって精製して表題化合物（０．１１０ｇ、３３％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.94(t,3H),1.37(m,1H),1.48(s,6H),1.76-2.15(m,4H),2.22-2.68(m,10H),3.41(d,1H),3.52(d,1H),5.28(bs,2H),6.11(t,1H),6.82(d,1H),7.14-7.32(m,6H),7.48(s,1H),7.54(d,1H),8.51(dd,1H).
ESI-MS m/z: 548(M+1),保持時間1.02.

【0782】

実施例５２７
（Ｒ）−５−（３−｛３−［（４−クロロ−ベンジル）−エチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−カルボン酸
パート１
アセトニトリル／水（８：２）中の（Ｒ）−（４−クロロ−ベンジル）−エチル−ピロリジン−３−イル−アミン（０．４３ｇ、１．８ミリモル）の溶液にＫ_２ＣＯ_３（０．９９ｇ、７．２ミリモル）および１−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−エタノン（０．６５ｇ、１．８ミリモル）を添加した。溶液を室温にて４８時間攪拌した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏの間に分配させ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機物を一緒に収集し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下にて蒸発させ、ついでＩｓｃｏフラッシュクロマトグラフィー（５％のメタノール／９５％の塩化メチレン／水酸化アンモニウム）によって精製して三環式ケトン（０．６８３ｇ、７３％）を得た。
¹H-NMR(MeOD) δ: 0.96(t. 3H),1.39(dd,1H),1.48(dd,1H),1.84(s,1H),1.81(m,1H),1.94(m,1H),2.33-2.47(m,2H),2.53(s,3H),2.58-2.66(m,2H) ,2.68-2.86(m,4H),5.42(bs,2H),
6.24(t,1H),6.81(d,1H),7.17-7.32(m,4H),7.46(dd,1H),7.77(t,2H),7.96(s,1H),8.48(d,1H).
ESI-MS m/z: 517(M+1),保持時間2.61.

【0783】

パート２
１０℃の水（３ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．３３２ｇ、８．３ミリモル）の溶液にブロミン（０．１３ｍＬ、２．５ミリモル）を滴下した。溶液を０℃に冷却し、ジオキサン（８ｍＬ）に溶解した（Ｒ）−１−［５−（３−｛３−［（４−クロロ−ベンジル）−エチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−エタノン（０．４３ｇ、０．８３ミリモル）を滴下した。反応物を放置して室温に温め、３時間攪拌した。反応物を真空下にて蒸発させ、ＨＰＬＣによって精製した。
¹H-NMR(MeOD) δ: 0.96(t. 3H),1.37(m,1H),1.48(m,1H),1.95(s,1H),1.94(m,1H),2.10(m,1H),2.42-2.63(m,3H),2.90(t,1H),2.97-3.23(m,3H) ,5.82(bs,2H),6.26(t,1H),6.65(d,1H),7.13-7.31(m,4H),7.39(t,1H),7.61(d,1H),7.67(d,1H),7.86(s,1H),8.37(d,1H).
ESI-MS m/z: 519(M+1),保持時間1.91.

【0784】

実施例５２８
２−｛５−［３−（３−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−エチル−アミノ｝−ピロリジン−１−イル）−プロピリデン］−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル｝−プロパン−２−オール
パート１
ジメチルホルムアミドに溶解した３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３００ｇ、１．３７ミリモル）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．５６７ｇ、４．１１ミリモル）および１−（２−ブロモ−エチル）−４−クロロ−ベンゼン（０．３０ｇ、１．３７ミリモル）を添加した。溶液を６０℃に２日間加熱し、ついで濃縮し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏの間に分配させ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機物を一緒に収集し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下にて蒸発させ、ついでＩｓｃｏフラッシュクロマトグラフィー（６０％の酢酸エチル／４０％のヘキサン）によって精製して中間体化合物（０．２６３ｇ、５９％）を得た。

【0785】

パート２
（Ｒ）−３−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２６３ｇ、０．８１ミリモル）およびアセトアルデヒド（０．０６８ｍＬ、１．２ミリモル）を、酢酸（１％）を含有するジクロロエタン中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２５ｇ、１．２ミリモル）と混合し、得られた混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、１ＮのＮａＯＨ溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。反応物を真空下にて濃縮した。残査を次反応に直接用いた（０．２４ｇ、８５％）。

【0786】

パート３
（Ｒ）−３−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−エチル−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２４２ｇ）を４ＭのＨＣｌ／ジオキサンに溶解した。溶液をｒｔにて１時間攪拌した。真空下にて溶媒を除去し、混合物を塩酸塩としてさらに精製することなく次工程に続けた。

【0787】

パート４
アセトニトリル／水（８：２）（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−エチル−ピロリジン−３−イル−アミン（０．１００ｇ、０．３９ミリモル）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．８３７ｇ、６．０６ミリモル）および２−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール（０．１００ｇ、０．２６ミリモル）を添加した。溶液を室温にて４８時間攪拌した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏの間に分配させ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機物を一緒に収集し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下にて蒸発させ、ついでＩｓｃｏフラッシュクロマトグラフィー（５％のメタノール／９５％の塩化メチレン／水酸化アンモニウム）によって精製して表題化合物（０．０４８ｇ、３３％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ:1.06(t,3H),1.52(s,6H),1.58(m,1H),2.10(m,1H),2.20-2.78(m,13H),3.30(m,1H),5.28(bs,2H),6.12(t,1H),6.80(d,1H),7.06(d,2H),7.14-7.30(m,4H),7.46(s,1H),7.52(d,1H),8.52(dd,1H).
ESI-MS m/z: 548(M+1),保持時間1.35.

【0788】

実施例５２９
（Ｓ）−２−（５−｛３−［３−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−プロピリデン｝−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル）−プロパン−２−オール
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ、２．６７ミリモル）の溶液に、ＮａＨ（０．１２８ｇ、３．２ミリモル）（油中の６０％分散液）を添加した。得られた溶液を５分間攪拌し、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した１−ブロモメチル−４−クロロ−ベンゼン（０．６５８ｇ、３．２ミリモル）を添加した。反応混合物を一晩攪拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。有機物を一緒に収集し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下にて蒸発させ、ついでＩｓｃｏフラッシュクロマトグラフィー（１５％の酢酸エチル／８５％のヘキサン）によって精製して中間体化合物（０．４８ｇ、５８％）を得た。

【0789】

パート２
（Ｓ）−３−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４８ｇ）を４ＭのＨＣｌ／ジオキサンに溶解した。溶液をｒｔにて１時間攪拌した。溶媒を真空下にて除去し、混合物を塩酸塩としてさらに精製することなく次工程に続けた。

【0790】

パート３
アセトニトリル／水（８：２）（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ピロリジン（０．３８ｇ、１．５４ミリモル）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．８５ｇ、６．１５ミリモル）および２−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール（０．５７５ｇ、１．５４ミリモル）を添加した。溶液を室温にて４８時間攪拌した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏの間に分配させ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機物を一緒に収集し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下にて蒸発させ、ついでＩｓｃｏフラッシュクロマトグラフィー（５％のメタノール／９５％の塩化メチレン／水酸化アンモニウム）によって精製して表題化合物（０．１１２ｇ、１４％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.54(s,6H),1.81(m,1H),1.94-2.12(m,2H),2.31(t,3H),2.48-2.72(m,4H),4.10(m,1H),4.38(q,2H),5.28(bs,2H),6.12(t,1H),6.84(d,1H),7.16-7.30(m,6H),7.48(s,1H),7.56(d,1H),8.52(dd,1H).
ESI-MS m/z: 507(M+1),保持時間1.56.

【0791】

実施例５３０
１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピロリジン−３−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド
３−（４−クロロ−ベンジルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジオキサン（１００ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．８６ｇ、８．５ミリモル）の溶液に、３−ピロリジンカルボン酸（１．０ｇ、８．５ミリモル）および１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）を添加した。溶液をｒｔにて１２時間攪拌した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／１ＮのＨＣｌの間に分配させた。反応物を１ＮのＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、有機層を一緒に収集し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空下にて蒸発させた。残査は次反応に直接用いた。

【0792】

工程２
ピロリジン−１，３−ジカルボン酸（１．５９ｇ、７．３ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２およびＥＤＣＩ（２．５３ｇ、１３．２ミリモル）に溶解し、ＨＯＢｔ（１．４８ｇ、１０．９ミリモル）および４−クロロベンジルアミン（０．９７ｍＬ、８．０５ミリモル）を添加した。溶液を室温にて１０時間攪拌し、ついで１ＮのＮａＯＨ（１ｘ）、１ＮのＨＣｌ（１ｘ）およびブライン（１ｘ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空下にて蒸発させ、ついでＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（５０％の酢酸エチル／５０％のヘキサン）によって精製して表題化合物（１．５０ｇ、６２％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.43(s,9H),2.07(m,2H),2.85(pentet,1H),3.30(q,1H),3.49(q,1H),3.55(q,2H),4.38(d,2H),6.16(bs,1H),7.17(d,2H),7.27(d,2H).

【0793】

３−（４−クロロ−ベンジルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７０７ｇ、２．０７ミリモル）を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）に溶解した。溶液をｒｔにて１時間攪拌した。溶媒を真空下にて除去し、混合物を塩酸塩としてさらに精製することなく次工程に続けた。

【0794】

アセトニトリル／水（８：２）（８ｍＬ）中のピロリジン−３−カルボン酸 ４−クロロ−ベンジルアミド塩酸塩（０．２ｇ、０．８３ミリモル）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．４７６ｇ、３．４ミリモル）および２−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール（０．２８２ｇ、０．８３ミリモル）を添加した。溶液を室温にて４８時間攪拌した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏの間に分配させ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機物を一緒に収集し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下にて蒸発させ、ついでＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（５％のメタノール／９５％の塩化メチレンから１０％のメタノール／９０％の塩化メチレン）によって精製して表題化合物（０．２４０ｇ、６０％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.54(s,6H),1.93(m,1H),2.12(m,2H),2.29-2.82(m,10H),4.26(bs,2H),5.26(BS,1h),6.05(t,1H),6.79(d,1H),7.03(d,2H),7.19-7.26(m,4H),7.42(s,1H),7.51(d,1H),8.46(d,1H).
ESI-MS m/z: 532.05(M+1),保持時間1.68.

【0795】

実施例５３１
１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド
３−［（４−クロロ−フェニル）−エチル−カルバモイル）］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジオキサン（１００ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．８６ｇ、８．５ミリモル）の溶液に、３−ピロリジンカルボン酸（１．０ｇ、８．５ミリモル）および１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）を添加した。溶液をｒｔにて１２時間攪拌した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／１ＮのＨＣｌの間に分配させた。反応物を１ＮのＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、有機層を一緒に収集し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空下にて蒸発させた。残査は次反応に直接用いた。

【0796】

工程２
ピロリジン−１，３−ジカルボン酸（０．３００ｇ、１．４ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、ＥＤＣＩ（０．４７７ｇ、２．４ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．２８０ｇ、２．１ミリモル）およびＮ−エチル−４−クロロ−アニリン（０．２３６ｇ、１．５ミリモル）を添加した。溶液を室温にて２４時間攪拌し、ついで１ＮのＮａＯＨ（１ｘ）、１ＮのＨＣｌ（１ｘ）およびブライン（１ｘ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空下にて蒸発させ、ついでＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（３０％の酢酸エチル／７０％のヘキサンから４０％の酢酸エチル／６０％のヘキサン）によって精製して表題化合物（０．０４０ｇ、８％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.08(t,3H),1.41(s,9H),1.78(m,1H),2.13(m,1H),2.76(pentet,1H),3.10(q,1H),3.36(pentet,2H),3.50(t,1H),3.73(m,2H),7.09(d,2H),7.42(d,2H).

【0797】

３−［（４−クロロ−フェニル）−エチル−カルバモイル）］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０４０ｇ、０．１ミリモル）を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）に溶解した。溶液をｒｔにて１時間攪拌した。溶媒を真空下にて除去し、混合物を塩酸塩としてさらに精製することなく次工程に続けた。

【0798】

アセトニトリル／水（８：２）（２ｍＬ）中のピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミド塩酸塩（０．０３３ｇ、０．１１ミリモル）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．１２５ｇ、０．８９ミリモル）および２−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール（０．０４２ｇ、０．１１ミリモル）を添加した。溶液を室温にて４８時間攪拌させた。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏの間に分配させ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機物を一緒に収集し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下にて蒸発させ、ついでＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（２ １／２％のメタノール／９７ １／２％の塩化メチレンから５％のメタノール／９５％の塩化メチレン）によって精製して表題化合物（０．０２８ｇ、４６％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.07(t,3H),1.55(6H,s),1.62(m,1H),1.99(m,3H),2.30(pentet,3H),2.47-2.77(m,5H),3.68(m,2H),5.26(bs,2H),6.09(t,1H),6.79(d,1H),7.03(d,2H),7.24(m,2H),7.37(d,2H),7.42(s,1H),7.52(d,1H),8.47(d,1H).
ESI-MS m/z: 546.04(M+1),保持時間1.44.

【0799】

実施例５３２
（Ｒ）−２−（５−｛３−［３−（５−クロロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピロリン−１−イル］−プロピリデン−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル−プロパン−２−オール
（Ｒ）−３−（５−クロロ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−クロロフタル酸一ナトリウム（２．００ｇ、８．９ミリモル）およびＰＣｌ_５（５．６１ｇ、２６．９ミリモル）を正味で（ｎｅａｔ）フラスコに添加し、１８０℃に加熱した（酸およびＰＣｌ_５の初期混合物は非常に発熱性であることに注意）。混合物を３時間加熱し、ついで懸濁液をトルエンで希釈し、濾過した。反応物を濃縮し、さらに精製することなく用いた。

【0800】

パート２
（Ｒ）−４−クロロ−フタル酸ジクロリド（０．５５６ｇ、２．３ミリモル）および（Ｒ）−３−アミノ−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン（０．４００ｇ、２．１ミリモル）を２１ｍＬのピリジンに溶解し、８０℃に２時間半加熱した。溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を一緒に収集し、１ＮのＨＣｌ、１ＮのＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下にて蒸発させ、ついでＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（５％のメタノール／９５％の塩化メチレンから１０％の酢酸エチル／９０％のヘキサンから２０％の酢酸エチル／８０％のヘキサン）によって精製して表題化合物（０．２００ｇ、２６％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.46(s,9H),2.12(m,1H),2.59(pentet,1H),3.38(quartet,1H),3.71(m,3H),4.83(pentet,1H),7.69(d,1H),7.77(d,1H),7.80(s,1H).
ESI-MS m/z: 351(M+1),保持時間2.73.

【0801】

（Ｒ）−３−（５−クロロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−３−（５−クロロ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２００ｇ、０．５７ミリモル）をエーテルに溶解し、０℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ_４（２．８５ｍＬ、２．８ミリモル）につづいてＡｌＣｌ_３（０．３８０ｇ、２．８ミリモル）を滴下した。溶液を０℃にて１時間半攪拌し、ついで水で徐々にクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３ｘ）。有機物を一緒に収集し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下にて蒸発させ、さらに精製することなく表題化合物（０．０７６ｇ、４１％）を得た。
ESI-MS m/z: 323(M+1), 保持時間1.27.

【0802】

（Ｒ）−３−（５−クロロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０７６ｇ、０．２３ミリモル）を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）に溶解した。溶液をｒｔにて１時間攪拌した。溶媒を真空下にて除去し、混合物を塩酸塩としてさらに精製することなく次工程に続けた。

【0803】

工程２
アセトニトリル／水（８：２）（２ｍＬ）中の（Ｒ）−５−クロロ−２−ピロリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール塩酸塩（０．０５２ｇ、０．２３ミリモル）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．２１５ｇ、１．５ミリモル）および２−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール（０．０７９ｇ、０．２１ミリモル）を添加した。溶液を室温にて４８時間攪拌した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏの間に分配させ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機物を一緒に収集し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下にて蒸発させ、ついでＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（５％のメタノール／９５％の塩化メチレンから１０％のメタノール／９０％の塩化メチレンから１５％のメタノール／８５％の塩化メチレン）によって精製して表題化合物（０．０５５ｇ、５５％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.55(s,9H),1.77(m,1H),2.02(m,2H),2.37(pentet,3H),2.42-2.64(m,4H),2.81(t,1H),3.17(pentet,1H),3.43(s,3H),3.84(s,4H),5.26(bs,2H),6.11(t,1H),6.79(d,1H),7.08-7.28(m,5H),7.43(s,1H),7.56(d,1H),8.46(d,1H).
ESI-MS m/z: 516.02(M+1),保持時間1.26.

【0804】

実施例５３３
（Ｒ）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１−（１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピロリジン−３−イル）尿素
（Ｒ）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１−ピロリジン−３−イル−尿素
（Ｒ）−３−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６９０ｇ、２．２ミリモル）を、数滴のイソプロパノールおよびイソシアン酸トリメチルシリル（０．３６５ｍＬ、２．６ミリモル）を添加しつつＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解した。溶液を室温にて１２時間攪拌し、反応物を濃縮し、次反応に直接用いた。
ESI-MS m/z: 354(M+1),保持時間2.15.

【0805】

パート２
（Ｒ）−３−［１（４−クロロ−ベンジル）−ウレイド］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３００ｇ、０．８４ミリモル）を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）に溶解した。溶液をｒｔにて１時間攪拌した。溶媒を真空下にて除去し、混合物を塩酸塩としてさらに精製することなく次工程に続けた。

【0806】

アセトニトリル／水（８：２）（８ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（４−クロロ−ベンジル）−１−ピロリジン−３−イル−尿素（０．２００ｇ、０．７８ミリモル）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．４４９ｇ、３．２ミリモル）および２−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール（０．２６７ｇ、０．７１ミリモル）を添加した。溶液を室温にて４８時間攪拌した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏの間に分配させ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機物を一緒に収集し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下にて蒸発させ、ついでＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（５％のメタノール／９５％の塩化メチレンから１０％のメタノール／９０％の塩化メチレン）によって精製して表題化合物（０．２３１ｇ、６０％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.55(s,6H),1.88(pentet,1H),2.01-2.28(m,5H),2.53(pentet,6H),3.12(t,1H),3.14(t,1H),3.83(q,1H),4.37(s,1H),4.53(s,2H),5.28(bs,2H),6.18(t,1H),6.78(d,1H),7.11(dd,1H),7.16(s,1H),7.18-7.27(m,4H),7.49(d,1H),7.51(s,1H),8.47(dd,1H).
ESI-MS m/z: 547.06(M+1),保持時間1.65.

【0807】

実施例５３４
（Ｒ）−８−クロロ−４−（１−｛３［７−（−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピロリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
工程１：３−（４−クロロ−２−ニトロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール（２０ｍＬ）中の３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｇ、１０．７ミリモル）の溶液に、４−クロロ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド（１．９８ｇ、１０．７ミリモル）を添加した。得られた溶液を６０℃に一晩加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ_４（６２９ｍｇ、１０ミリモル）を添加した。１時間後に、反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製生成物を油性物として得た。粗製生成物は、さらに精製することなくつづく反応に用いた。
LCMS(保持時間=1.28,ES+; 356).

【0808】

工程２：３−［（４−クロロ−ベンジル）−メトキシカルボニルメチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の３−（４−クロロ−２−ニトロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．８ｇ、１０．７ミリモル）の溶液に、ブロモ酢酸メチルエステル（１．０１ｍＬ、１０．７ミリモル）およびＫ_２ＣＯ_３（１．４８ｇ、１０．７ミリモル）を添加した。得られた懸濁液を７０℃にて一晩攪拌した。反応混合物を水およびエチルエーテルで希釈した。有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して目的生成物を油性物として得た。粗製生成物をＳｉＯ_２上で精製し、濃縮して目的生成物（２ｇ、４４％）を油性物として得た。
LCMS(保持時間=3.03,ES+428).

【0809】

工程３：３−（８−クロロ−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
酢酸エチル（２０ｍＬ）中の３−［（４−クロロ−２−ニトロ−ベンジル）−メトキシカルボニルメチルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０４ｇ、２．４ミリモル）の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃを添加した。大気圧下、ｒｔに反応溶液を加水分解し、１．５時間後に目的生成物を得た。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濃縮した。粗製生成物（６６２ｍｇ、１．７ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、６０％のＮａＨ（１００ｍｇ、２．５ミリモル）を添加した。得られた溶液をｒｔにて一晩攪拌した。反応物を水でクエンチし、エチルエーテルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製生成物を得た。ＳｉＯ_２上で精製して目的生成物を得た。
LCMS(保持時間=1.89,ES+; 310).

【0810】

（Ｒ）−３−（８−クロロ−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２１０ｇ、０．５７ミリモル）を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（５．７ｍＬ）に溶解した。溶液をｒｔにて１時間攪拌した。溶媒を真空下にて除去し、混合物を塩酸塩としてさらに精製することなく次工程に続けた。

【0811】

工程２
アセトニトリル／水（８：２）（５．８ｍＬ）中の（Ｒ）−８−クロロ−４−ピロリジン−３−イル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（０．１９８ｇ、０．５８ミリモル）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．６５５ｇ、４．６ミリモル）および２−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール（０．１８３ｇ、０．４８ミリモル）を添加した。溶液を室温にて４８時間攪拌した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏの間に分配させ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機物を一緒に収集し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下にて蒸発させ、ついでＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（５％のメタノール／９５％の塩化メチレンから１０％のメタノール／９０％の塩化メチレンから１５％のメタノール／８５％の塩化メチレン）によって精製して表題化合物（０．０７７ｇ、２８％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.55(s,6H),1.74(septet,1H),2.01(sextet,1H),2.32-2.60(m,6H),2.76(t,1H),3.26(pentet,1H),3.43(d,1H),3.46(s,2H),3.74(s,2H),5.27(bs,2H),6.12(t,1H),6.78(d,1H),6.96(s,1H),7.06(dd,1H),7.13(d,1H),7.19 -7.27(m,2H),7.44(d,1H),7.55(dd,1H),8.47(dd,1H),8.49(s,1H).
ESI-MS m/z: 559(M+1),保持時間1.24.

【0812】

実施例５３５
（Ｒ）−８−クロロ−１−エチル−４−（１−｛３［７−（−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピロリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
（Ｒ）−３−（８−クロロ−１−エチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−３−（８−クロロ−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２５８ｇ、０．７０ミリモル）をＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。溶液にＮａＨ（０．０４２ｇ、１．０ミリモル）を添加し、１５分間攪拌し、つづいてヨウ化エチル（０．０８５ｍＬ、１．０ミリモル）を添加した。溶液を放置して徐々に室温に温め、室温にて１４時間攪拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機物を一緒に収集し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下にて蒸発させ、ついでＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（７５％の酢酸エチル／２５％の酢酸エチルから１００％の酢酸エチル）によって精製して表題化合物（０．１３０ｇ、４７％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.16(t,3H),1.43(s,9H),1.75(sextet,1H),2.18(pentet,1H),3.05-3.9(m,1H),7.20(m,3H).
ESI-MS m/z: 394(M+1),保持時間2.25.

【0813】

（Ｒ）−３−（８−クロロ−１−エチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１３０ｇ、０．３２ミリモル）を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（３．２ｍＬ）に溶解した。溶液をｒｔにて１時間攪拌した。溶媒を真空下にて除去し、混合物を塩酸塩としてさらに精製することなく次工程に続けた。

【0814】

工程２
アセトニトリル／水（８：２）（３．２ｍＬ）中の（Ｒ）−８−クロロ−１−エチル−４−ピロリジン−３−イル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（０．１２１ｇ、０．３２ミリモル）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．３６８ｇ、２．６ミリモル）および２−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール（０．１０２ｇ、０．２７ミリモル）を添加した。溶液を室温にて４８時間攪拌した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏの間に分配させ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機物を一緒に収集し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下にて蒸発させ、ついでＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（５％のメタノール／９５％の塩化メチレンから１０％のメタノール／９０％の塩化メチレンから１５％のメタノール／８５％の塩化メチレン）によって精製して、表題化合物（０．０３３ｇ、２１％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.17(t,3H),1.55(s,6H),1.73(septet,1H),2.08(m,1H),2.34(pentet,2H),2.43-2.61(m,4H),2.85(t,1H),2.92(d,1H),3.10(q,1H),3.22(m,1H),3.52(q,2H),3.91(septet,2H),5.29(bs,2H),6.12(t,1H),6.79(dd,1H),7.15-7.28(m,5H),7.44(s,1H),7.56(d,1H),8.47(d,1H).
ESI-MS m/z: 587(M+1),保持時間1.37.

【0815】

実施例５３６
［（４−クロロ−ベンジル）−（１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピロリジン−３−イル）−アミノ］−酢酸メチルエステル
工程１：３−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール（２０ｍＬ）中の３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｇ、１０．７ミリモル）の溶液に、４−クロロ−ベンズアルデヒド（１．５ｇ、１０．７ミリモル）を添加した。得られた溶液を６０℃に一晩加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ_４（６２９ｍｇ、１０ミリモル）を添加した。１時間後に、反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して油性物として粗製生成物を得た。粗製生成物はさらに精製することなくつづく反応に用いた。
LCMS(保持時間=1.27,ES+311).

【0816】

工程２：３−［（４−クロロ−ベンジル）−メトキシカルボニルメチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の３−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．３ｇ、１０．７ミリモル）の溶液に、ブロモ酢酸メチルエステル（１．０１ｍＬ、１０．７ミリモル）およびＫ_２ＣＯ_３（１．４８ｇ、１０．７ミリモル）を添加した。得られた懸濁液を７０℃にて一晩攪拌した。反応混合物を水およびエチルエーテルで希釈した。有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して目的生成物を油性物として得た。粗製生成物をＳｉＯ_２上で精製し、濃縮して目的生成物（３．５ｇ、８７％）を油性物として得た。
LCMS(保持時間=2.96, ES+383).

【0817】

工程３：［（４−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル−アミノ］−酢酸メチルエステル
３−［（４−クロロ−ベンジル）−メトキシカルボニルメチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．５ｇ、９．１ミリモル）をジオキサン（６０ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌに溶解した。得られた溶液をｒｔにて２時間攪拌し、ついで濃縮して目的生成物を白色固形物として得た。
LCMS(保持時間=1.26,ES+283).

【0818】

工程４：［（４−クロロ−ベンジル）−（１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピロリジン−３−イル）−アミノ］−酢酸メチルエステル
イソプロパノール（５ｍＬ）中の［（４−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル−アミノ］−酢酸メチルエステル（１８８ｍｇ、０．６７ミリモル）の溶液に、２，６−ルチジン（１８６μＬ、１．６ミリモル）および触媒量のヨウ化カリウムを添加した。得られた溶液を８０℃に加熱し、それに２−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール（１４９ｍｇ、０．４ミリモル）を０．５時間にわたって少量ずつ添加した。反応溶液を一晩加熱し、ついで水および酢酸エチルの間に分配させた。生成物をＳｉＯ_２（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン ９５：４．５：０．４）上で精製し、フィルムとして単離した。
LCMS(保持時間=1.84, ES+;576);
¹H NMR(CD₃OD) δ: 8.46(1H,d),7.76(1H,d),7.45(2H,m),7.23(5H,m),6.74(1H,d),6.15(1H,m),3.72(2H,m),3.60(4H,s),3.30(6H,m),2.78(4H,m),2.42(2H,m),2.05(1H,m),1.82(1H,m),1.50(6H,s).

【0819】

実施例５３７
［（４−クロロ−ベンジル）−（１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピロリジン−３−イル）−アミノ］−酢酸
工程１：［（４−クロロ−ベンジル）−（１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピロリジン−３−イル）−アミノ］−酢酸
ＴＨＦ：Ｈ_２Ｏ（４：１、総体積１０ｍＬ）中の［（４−クロロ−ベンジル）−（１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピロリジン−３−イル）−アミノ］−酢酸メチルエステル（１１６ｍｇ、０．２ミリモル）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１７ｍｇ、０．４ミリモル）を添加した。得られた溶液をｒｔにて３時間攪拌した。反応溶液を１ＮのＨＣｌでクエンチし、エチルエーテルで抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。最終生成物を濾紙を通して濾過し、再濃縮した。この生成物をさらに精製することなく提示した。
LCMS(保持時間=1.72, ES+ 562);
¹H NMR(CD₃OD) δ: 8.48(1H,d),7.78(1H,d),7.48(2H,m),7.31(5H,m),6.76(1H,d),6.15(1H,t),3.85(2H,dd),3.60(2H,m),3.30(7H,m),3.24(1H,s),3.18(1H,m),3.06(1H,m),2.58(1H,m),2.48(1H,t),2.06(2H,m),1.50(6H,s).

【0820】

実施例５３８
２−（５−｛３−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピリデン｝−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル）−プロパン−２−オール
イソプロパノール（６．０ｍＬ）中の１−（３，４−ジクロロフェニル）−ピペラジン（０．１４ｇ、０．６０１ミリモル）の溶液に、２，６−ルチジン（９５μＬ、０．８０２ミリモル）および触媒ヨウ化カリウムを添加した。この混合物を８０℃に加熱し、２−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール（０．３７ｇ、１．０ミリモル）を２時間にわたって３回に分けて添加して処理した。ついで、反応物を８０℃にて１８時間攪拌した。反応物を真空下にて濃縮し、ついでシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（９５％の酢酸エチル／５％メタノールから９０％の酢酸エチル／１０％のメタノールの勾配溶出）によって精製して表題化合物（０．１５ｇ、６９％）を白色固形物として得た。
¹H-NMR(MeOD) δ: 1.55(6H,s),2.35-2.65(8H,m),3.15-3.25(4H,m),5.30(2H,brs),6.20(1H,t),6.82(1H,dd),7.23-7.55(5H,m),7.59(1H,d),8.50(1H,dd).
ESI-MS m/z: 524(M+1),UV保持時間: 1.66 min.

【0821】

実施例５３９
２−（５−｛３−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピリデン｝−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル）−プロパン−２−オール
工程１：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−ブロモ−５−クロロトルエン（０．８２ｇ、４ミリモル）および１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８９ｇ、２．３２ミリモル）を、トルエン中のトリ−ｔ−ブチルホスフィン（０．０３３ｇ、４ミリモル ％）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．０７５ｇ、２．０ミリモル ％）および炭酸セシウム（１．９５ｇ、６．０ミリモル）の溶液に添加し、８０℃に一晩加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過し、真空下にて濃縮した。粗製生成物をシリカゲル（２０％の酢酸エチル／ヘキサンから５０％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶出）上で精製して表題化合物を２０％収率で得た。
ESI-MS m/z: 311(M+1),UV保持時間:3.49 min.

【0822】

工程２：１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン
０℃に冷却したジクロロメタン中の４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２６ｇ、０．８３７ミリモル）の溶液をトリフルオロ酢酸（２０％）で処理し、室温に温め、２時間攪拌した。反応混合物を真空下にて濃縮し、酢酸エチルで希釈し、１０％の重炭酸ナトリウム水溶液で遊離塩基化した。有機物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。生成物はさらに精製することなく用いた。
ESI-MS m/z: 211(M+1),UV保持時間：1.25 min.

【0823】

工程３：２−（５−｛３−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピリデン｝−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル）−プロパン−２−オール
イソプロパノール（６．０ｍＬ）中の１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン（０．１３ｇ、０．６ミリモル）の溶液に、２，６−ルチジン（９５μＬ、０．８０２ミリモル）および触媒ヨウ化カリウムを添加した。この混合物を８０℃に加熱し、２−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール（０．１５ｇ、０．４ミリモル）を２時間にわたって少量ずつ添加して処理した。ついで、溶液を８０℃にてさらに１２時間攪拌した。反応混合物を真空下にて濃縮し、ついでシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（９５％の酢酸エチル／５％メタノールから９０％の酢酸エチル／１０％のメタノールの勾配溶出）によって精製して表題化合物（０．１１ｇ、５４％）を得た。
¹H-NMR(DMSO) δ: 1.45(6H,s),2.30-2.65(8H,m),2.75-2.85(4H,m),3.30(3H,d),5.30(2H,brs),6.20(1H,t),6.75(1H,d),7.00-7.47(6H,m),7.80(1H,dd),8.50(1H,dd).
ESI-MS m/z: 504(M+1),UV保持時間:1.65 min.

【0824】

実施例５４０
５−クロロ−２−（４−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル
工程１：４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリル（１．１ｇ、５．８７ミリモル）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３．１ｍＬ、１７．６２ミリモル）につづいて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２８ｇ、５．８７ミリモル）を添加し、反応混合物を室温にて２０時間攪拌した。反応混合物を真空下にて濃縮し、酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで２回戻し抽出した。有機層を合し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下にて濃縮した。粗製生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（５０％）を用いるシリカゲルの短い栓を用いて精製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.47(9H,s),3.12-3.16(4H,m),3.61-3.65(4H,m),6.90-7.05(2H,m),7.47-7.70(2H,m).
ESI-MS m/z : 288(M+1),UV保持時間:2.75 min.

【0825】

工程２：４−（４−クロロ−２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アセトニトリル（１２０ｍＬ）中の４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．１ｇ、２４．７２ミリモル）の溶液にＮ−クロロスクシンイミド（３．９６ｇ、２９．６６ミリモル）を添加し、得られた混合物を徐々に８０℃に加熱し、１．５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空下にて濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶性で抽出した。水層をジクロロメタンで２回戻し抽出した。有機層を合し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下にて濃縮した。粗製生成物を、ヘキサン／エーテル（１０％）からヘキサン／エーテル（４０％）の勾配溶出を用いるシリカゲルの短い栓を用いて精製してｐ−クロロ異性体を５０％収率で得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.48(9H,s),3.10-3.38(4H,m),3.60-3.70(4H,m),6.85-7.18(1H,m),7.40-7.60(2H,m).
ESI-MS m/z :322(M+1),UV保持時間:3.07 min.

【0826】

工程３：５−クロロ−２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリル
０℃に冷却したジクロロメタン中の４−（４−クロロ−２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３２ｇ、１ミリモル）の溶液をトリフルオロ酢酸（２０％）で処理し、室温に温めて２時間攪拌した。反応混合物を真空下にて濃縮し、酢酸エチルで希釈し、１０％重炭酸ナトリウム水溶液で遊離塩基化した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下にて濃縮した。生成物はさらに精製することなく用いた。
ESI-MS m/z : 222(M+1),UV保持時間:1.05 min.

【0827】

工程４：５−クロロ−２−（４−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル
イソプロパノール（８ｍＬ）中の５−クロロ−２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリル（０．２２ｇ、１ミリモル）の溶液に、２，６−ルチジン（０．１６ｍＬ、１．３３ミリモル）および触媒ヨウ化カリウムを添加した。この混合物を８０℃に加熱し、２−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール（０．２６ｇ、０．６７ミリモル）を２時間にわたって少量ずつ添加して処理した。ついで、溶液を８０℃にてさらに１８時間攪拌した。反応混合物を真空下にて濃縮し、ついでシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（９５％の酢酸エチル／５％のメタノールから９０％の酢酸エチル／１０％のメタノールの勾配溶出）によって精製して表題化合物（０．１１ｇ、５４％）を得た。
¹H-NMR(MeOD) δ: 1.40(6H,s),2.30-2.58(8H,m),3.00-3.15(4H,m),5.20(1H,brs),6.18(1H,t),6.70(1H,dd),7.18-7.84(7H,m),8.50(1H,dd).
ESI-MS m/z : 515(M+1),UV保持時間: 1.75 min.

【0828】

実施例５４１
５−クロロ−２−（４−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル
工程１：４−（２−カルボキシ−４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール（４．０ｍＬ）中の４−（４−クロロ−２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６ｇ、１．８６ミリモル）の溶液に１．０ＮのＮａＯＨ（４．０ｍＬ、４．０ミリモル）を添加し、得られた混合物を８０℃にて３６時間加熱還流した。さらに１．０ＮのＮａＯＨ（２．０ｍＬ、２．０ミリモル）を反応混合物に添加し、さらに１８時間還流した。反応混合物を濃縮し、１．０ＮのＨＣｌを用いてｐＨ４．０−５．０に酸性化し、クロロホルム（５ｘ）で抽出した。合した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、真空下にて一晩乾燥させた。生成物はほぼ２０％のアミドを含み、次工程のエステル化の後に分離した。
ESI-MS m/z : 341(M+1),UV保持時間: 2.33 min.

【0829】

工程２：４−（４−クロロ−２−メトキシカルボニル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トルエン：メタノール（９：１）中の４−（２−カルボキシ−４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６４ｇ、１．８８ミリモル）の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中の２．０Ｍ）（１．０５ｍＬ、２．０７ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温にて１時間攪拌した。反応混合物を真空下にて濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル（１０％）からヘキサン／酢酸エチル（５０％）の勾配溶出を用いて精製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.45(9H,s),2.90-3.00(4H,m),3.50-3.60(4H,m),3.90(3H,s),6.90-7.00(1H,d),7.35-7.45(1H,dd),7.80(1H,d).
ESI-MS m/z:355(M+1),UV保持時間: 3.11min.

【0830】

工程３：５−クロロ−２−ピペラジン−１−イル−安息香酸メチルエステル
０℃に冷却したジクロロメタン（５．０ｍＬ）中の４−（４−クロロ−２−メトキシカルボニル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３２ｇ、０．９２ミリモル）の溶液をトリフルオロ酢酸（２０％）で処理し、室温に温め、２時間攪拌した。反応混合物を真空下にて濃縮し、酢酸エチルで希釈し、１０％重炭酸ナトリウム水溶液で遊離塩基化した。有機物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下にて濃縮した。生成物はさらに精製することなく用いた。
ESI-MS m/z: 255(M+1),UV保持時間: 1.14 min.

【0831】

工程４：５−クロロ−２−（４−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル
イソプロパノール（８．０ｍＬ）中の５−クロロ−２−ピペラジン−１−イル−安息香酸メチルエステル（０．２３ｇ、０．９１６ミリモル）の溶液に、２，６−ルチジン（０．１６ｍＬ、１．３３ミリモル）および触媒ヨウ化カリウムを添加した。この混合物を８０℃に加熱し、２−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール（０．２６ｇ、０．６７ミリモル）を２時間にわたって少量ずつ添加して処理した。ついで、溶液を８０℃にてさらに１８時間攪拌した。反応混合物を真空下にて濃縮し、ついでシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（９５％の酢酸エチル／５％のメタノーから９０％の酢酸エチル／１０％のメタノールの勾配溶出）によって精製して表題化合物を得た。
¹H-NMR(DMSO) δ: 1.40(6H,s),2.15-2.55(8H,m),2.75-2.95(4H,m),3.75(3H,s),5.20(2H,brs),6.10(1H,t),6.65(1H,dd),7.00-7.60(6H,m),7.70(1H,dd),8.50(1H,dd).
ESI-MS m/z : 548(M+1),UV保持時間: 1.56 min.

【0832】

実施例５４２
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド
工程１：４−［２−（４−クロロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４４ｇ、２．２ミリモル）および４−クロロフェニル酢酸（０．３４ｇ、２ミリモル）の溶液に、ＥＤＣＩ（０．５５ｇ、２．８ミリモル）、ＨＯＢＴ（０．４２ｇ、２．８ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（０．６ｇ、６ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物を真空下にて濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。水層をジクロロメタンで２回戻し抽出した。合した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下にて濃縮した。粗製生成物を酢酸エチルを用いるシリカゲルの短い栓を用いて精製して目的生成物を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.15-1.25(2H,m),1.40(9H,s),1.80-1.90(2H,m),2.85(2H,dd),3.5(2H,s),4.00(1H,brs),5.20(1H,d),7.15-7.35(4H,m).
ESI-MS m/z : 353(M+1),UV保持時間: 2.47 min.

【0833】

工程２：２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−アセトアミド
０℃に冷却したジクロロメタン（８．０ｍＬ）中の４−［２−（４−クロロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５５ｇ、１．５４ミリモル）の溶液をトリフルオロ酢酸（２０％）で処理し、室温に温め、２時間攪拌した。反応混合物を真空下にて濃縮し、酢酸エチルで希釈し、１０％重炭酸ナトリウム水溶液で遊離塩基化した。合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下にて濃縮した。粗製生成物を酢酸エチル／メタノール（２％）から酢酸エチル／メタノール（２０％）の勾配溶出を用いてシリカ上で精製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.15-1.25(2H,m),1.80-1.90(2H,m),2.60-2.75(2H,m),2.90-3.10(2H,m),3.5(2H,s),3.85(1H,m),5.20(1H,d),7.15-7.35(4H,m).
ESI-MS m/z : 253(M+1),UV保持時間: 0.87 min.

【0834】

工程３：２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド
イソプロパノール（６．０ｍＬ）中の２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−アセトアミド（０．２ｇ、０．８ミリモル）の溶液に、２，６−ルチジン（０．０９５ｍＬ、０．８ミリモル）および触媒ヨウ化カリウムを添加した。この混合物を８０℃に加熱し、２−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール（０．１５ｇ、０．４ミリモル）を２時間にわたって少量ずつ添加して処理した。ついで、溶液を８０℃にてさらに１８時間攪拌した。反応混合物を真空下にて濃縮し、ついでシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（９５％の酢酸エチル／５％のメタノールから９０％の酢酸エチル／２０％のメタノールの勾配溶出）によって精製して表題化合物を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.15-1.50(4H,m),1.60(6H,s),1.80-2.85(8H,m),3.50(2H,s),3.70-3.90(1H,m),5.20(2H,brs),6.05(1H,t),6.80(1H,d),7.20-7.40(7H,m), 7.60(1H,dd),8.50(1H,dd).
ESI-MS m/z: 546(M+1),UV保持時間: 1.24 min.

【0835】

実施例５４３
２−｛５−［３−（｛２−［（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−エチル｝−エチル−アミノ）−プロピリデン］−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル｝−プロパン−２−オール
工程１：２−（５−｛３−［２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−プロピリデン｝−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル）−プロパン−２−オール
イソプロパノール（８．０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン（０．６８ｇ、３．９６ミリモル）の溶液に、２，６−ルチジン（０．３１ｍＬ、２．６４ミリモル）および触媒ヨウ化カリウムを添加した。この混合物を８０℃に加熱し、ついで２−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール（０．１５ｇ、０．４ミリモル）を２時間にわたって少量ずつ添加して処理した。ついで、溶液を８０℃にてさらに１８時間攪拌した。反応混合物を真空下にて濃縮し、ついでシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（９５％の酢酸エチル／５％のメタノールから９０％の酢酸エチル／２０％のメタノールの勾配溶出）によって精製して表題化合物を得た。
¹H-NMR(DMSO) δ: 1.40(6H,s),2.20-2.40(2H,m),2.70-2.90(3H,m),3.10-3.30(3H,m),5.20(2H,br,s),5.80(1H,m),6.15(1H,t),6.60-6.70(1H,m),7.10-7.30(4H,m) 7.50(2H,m),7.80(1H,dd),8.50(1H,dd).
ESI-MS m/z : 464(M+1),UV保持時間: 1.40 min.

【0836】

工程２：２−｛５−［３−（｛２−［（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−エチル｝−エチル−アミノ）−プロピリデン］−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル｝−プロパン−２−オール
ジクロロエタン（５．０ｍＬ）中の２−（５−｛３−［２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−プロピリデン｝−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル）−プロパン−２−オール（０．１３ｇ、０．２７ミリモル）の溶液に、アセトアルデヒド（０．０４５ｍＬ、０．８１ミリモル）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．１７ｇ、０．８１ミリモル）および触媒酢酸を添加し、室温にて一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残査をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。合した有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下にて濃縮した。粗製生成物を、酢酸エチル（１００％）から酢酸エチル／メタノール（５％）の勾配溶出を用いるシリカ上で精製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.90-1.20(6H,2xt),1.60(6H,s),2.20-2.40(2H,m),2.45-2.65(6H,m),3.20-3.40(4H,2xq),5.30(2H,br,s),6.10(1H,t),6.50(2H,dd),6.80(1H,d),7.10(2H,dd),7.20-7.35(2H,m),7.45(1H,dd),7.55(1H,dd),8.50(1H,dd).
ESI-MS m/z: 520(M+1),UV保持時間: 1.51 min.

【0837】

実施例５４４
１−（４−クロロ−フェニル）−４−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピペラジン−２−カルボン酸アミド
工程１：１−（４−クロロ−フェニル）−４−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピペラジン−２−カルボニトリル
トルエン（６ｍＬ）中の２−（５−｛３−［２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−プロピリデン｝−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル）−プロパン−２−オール（０．４ｇ、０．８６ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（０．４８ｍＬ、３．４４ミリモル）および２，３−ジブロモプロピオニトリル（０．１９ｍＬ、１．７２ミリモル）を添加し、反応混合物を１１０℃（還流温度）に加熱し、１８時間一晩攪拌した。反応混合物を真空下にて濃縮し、残査を酢酸エチルで希釈し、１．０ＮのＮａＯＨ溶液で抽出した。水層を酢酸エチルで２回戻し抽出した。合した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を酢酸エチルを用いるシリカゲルの短栓を用いて精製して表題化合物を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.05(6H,s),2.20-2.70(8H,2 x m),3.00(1H,m),3.10-3.40(3H,2xm),4.50(1H,br,s),5.30(2H,br,s),6.20(1H,t),6.70-6.90(3H,2 x d),7.10-7.35(4H,m),7.50(2H,d),8.50(1H,dd).
ESI-MS m/z : 515(M+1),UV保持時間: 2.36 min.

【0838】

工程２：１−（４−クロロ−フェニル）−４−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピペラジン−２−カルボン酸アミド
メタノール（０．５ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の１−（４−クロロ−フェニル）−４−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピペラジン−２−カルボニトリル（０．１２ｇ、０．２３ミリモル）の溶液に１．０ＮのＮａＯＨ（０．５ｍＬ、０．５ミリモル）を添加し、得られた混合物を８０℃にて１８時間加熱還流した。さらなる２．０ＮのＮａＯＨ（０．５ｍＬ、０．５ミリモル）を反応混合物に添加し、さらに１８時間還流した。反応混合物を濃縮し、１．０ＮのＨＣｌを用いてｐＨ５．０に酸性化し、酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を酢酸エチル／メタノール（２−１０％）の勾配溶出を用いるシリカゲルの短栓上で精製して表題化合物を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.05(6H,s),2.20-2.70(8H,2xm),3.00(1H,m),3.10-3.40(3H,2xm),4.50(1H,br,s),5.30(2H,br,s),6.00(1H,br,s),6.20(1H,t),6.40(1H,br,s),6.70-6.90(3H,2xd),7.10-7.35(4H,m),7.50(2H,d),8.50(1H,dd).
ESI-MS m/z : 515(M+1),UV保持時間: 1.32 min.

【0839】

実施例５４５
１−（４−クロロ−フェニル）−４−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピペラジン−２−カルボニトリル
トルエン（６ｍＬ）中の２−（５−｛３−［２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−プロピリデン｝−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル）−プロパン−２−オール（０．４ｇ、０．８７ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（０．４８ｍＬ、３．４４ミリモル）および２，３−ジブロモプロピオニトリル（０．１９ｍＬ、１．７２ミリモル）を添加し、反応混合物を１１０℃（還流温度）に加熱し、１８時間一晩攪拌した。反応混合物を真空下にて濃縮し、残査を酢酸エチルで希釈し、１．０ＮのＮａＯＨ溶液で希釈した。水層を酢酸エチルで２回戻し抽出した。合した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、酢酸エチルを用いるシリカゲルの短栓を用いて精製して目的生成物を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.05(6H,s),2.20-2.70(8H,2xm),3.00(1H,m),3.10-3.40(3H,2xm),4.50(1H,br,s),5.30(2H,br,s),6.20(1H,t),6.70-6.90(3H,2xd),7.10-7.35(4H,m),7.50(2H,d),8.50(1H,dd).
ESI-MS m/z : 515(M+1),UV保持時間:2.36 min.

【0840】

実施例５４６
１−（４−クロロ−フェニル）−４−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル
工程１：ピペラジン−１，２，４−トリカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステル ２−メチルエステル
トルエン：メタノール（９：１）中のピペラジン−１，２，４−トリカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステル（２．２１ミリモル）の溶液に等モルのトリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中の２．０Ｍ）を添加し、得られた混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物を真空下にて濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル（５％）からヘキサン／酢酸エチル（３０％）の勾配溶出を用いて精製した。
ESI-MS m/z:467(M+1),UV保持時間: 3.04 min.

【0841】

工程２：ピペラジン−１，２−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ２−メチルエステル
ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中のピペラジン−１，２，４−トリカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステル ２−メチルエステル（２．０３ミリモル）の溶液にジエチルアミン（５％）を添加し、得られた溶液を室温にて一晩攪拌した。反応混合物を真空下にて濃縮し、酢酸エチル／メタノール（１０％）を用いて精製した。
ESI-MS m/z : 245(M+1),UV保持時間: 0.78 min.

【0842】

工程３：４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−メチルエステル
４−クロロフェニルボロン酸（２．０当量、３．６８ミリモル）およびピペラジン−１，２−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ２−メチルエステル（１．０当量、１．８４ミリモル）をジクロロメタンに溶解し、つづいて酢酸銅（１．０当量）、４オングストローム・モレキュラーシーブおよびピリジン（２当量）を添加した。反応混合物を室温にて７２時間攪拌した。反応混合物を真空下にて濃縮し、酢酸エチルに溶解し、セライトを通して濾過し、濃縮した。粗製生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（５％）からヘキサン／酢酸エチル（２０％）の勾配溶出を用いて精製した。
ESI-MS m/z :354(M+1),UV保持時間: 2.88 min.
参考文献: Tetrahedron Letters,2001,42,3415-3418.

【0843】

工程４：１−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル
０℃に冷却したジクロロメタン（５．０ｍＬ）中の４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−メチルエステル（０．４ｇ、１．１３ミリモル）の溶液をトリフルオロ酢酸（２０％）で処理し、室温に温め、２時間攪拌した。反応混合物を真空下にて濃縮し、酢酸エチルで希釈し、１０％の重炭酸ナトリウム水溶液で遊離塩基化した。合した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。生成物はさらに精製することなく用いた。
ESIMS m/z :254(M+1),UV保持時間: 1.01 min.

【0844】

工程５：１−（４−クロロ−フェニル）−４−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル
アセトニトリル：水（４：１）中の１−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．１４ｇ、０．５３ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０．０８３ｇ、０．６ミリモル）および（Ｅ）−２−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール（１５０ｍｇ、０．４ミリモル）を添加し、得られた混合物を５０℃にて５時間攪拌した。反応混合物を真空下にて濃縮し、酢酸エチルで希釈し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗製生成物を、酢酸エチル（１００％）から酢酸エチル／メタノール（５％）の勾配溶出を用いるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.05(6H,s),2.20-2.70(8H,2xm),3.00(1H,m),3.10-3.40(3H,2xm),3.55(3H,s),4.50(1H,br,s),5.30(2H,br,s),6.20(1H,t),6.70-6.90(3H,2xd),7.10-7.35(4H,m),7.50(2H,d),8.50(1H,dd).
ESI-MS m/z : 548(M+1),UV保持時間: 1.62 min.

【0845】

実施例５４７
イソプロピル−カルバミン酸５−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル］−プロピリデン｝−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イルエステル
５−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル］−プロピリデン｝−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−オール（０．２７ミリモル、１．０当量）をテトラヒドロフランに溶解し、トリエチルアミン（１．５０当量）およびイソシアン酸イソプロピル（０．４ミリモル、１．５０当量）で処理した。得られた混合物を５０℃に１８時間加熱した。反応混合物を濃縮し、粗製生成物を、酢酸エチル（１００％）から酢酸エチル／メタノール（５％）の勾配溶出を用いるシリカ上で精製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.70(3H,s),0.90(3H,s),1.1(3H,d),1.25(3H,d),1.4(1H,m),1.6(1H,m),2.30-2.50(8H,m),2.70(2H,m),3.80-4.00(3H,m),3.55(3H,s),4.85(1H,m),5.30(2H,br,s),6.20(1H,t),6.80-7.00(2H,dd),7.20-7.45(6H,m),7.60(1H,dd),8.50(1H,dd).
ESI-MS m/z : 576(M+1),UV保持時間: 1.58 min.

【0846】

実施例５４８
３−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−１−（１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピロリジン−３−イル）−尿素
工程１：３−エチルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−アミノ−１−Ｎ−Ｂｏｃピロリジン（１当量、５．３７ミリモル）の溶液にアセトアルデヒド（０．９５当量）を添加し、得られた混合物を８０℃に加熱し、２時間攪拌し、ついで室温にて一晩攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．９５当量、５．１ミリモル）を添加し、反応混合物をさらに２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。合した有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗製生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（１０％）からヘキサン／酢酸エチル（５０％）を用いてシリカ上で精製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.05(3H,t),1.45(9H,s),1.60-1.75(1H,m),2.00-2.10(1H,m),2.68(4H,q),2.90-3.15(1H,m),3.25-3.65(4H,m).
ESI-MS m/z : 215(M+1),UV 保持時間: 0.75 min.

【0847】

工程２：３−［３−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−ウレイド］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の３−エチルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３３ｇ、１．５ミリモル）の溶液に、室温のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中のイソシアン酸４−クロロフェニル（０．２３ｇ、１．５１ミリモル）の溶液を滴下し、得られた混合物を３時間攪拌した。反応混合物を真空下にて濃縮し、粗製生成物をヘキサン／酢酸エチル（５０％）につづいて酢酸エチル（１００％）を用いてシリカ上で精製して目的生成物を白色泡状固形物として得た。
ESI-MS m/z : 368(M+1),UV保持時間: 2.61 min.

【0848】

工程３：３−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−１−ピロリジン−３−イル−尿素
０℃に冷却したジクロロメタン（５．０ｍＬ）中の３−［３−（４−クロロ−フェニル）−１−エチルウレイド］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４ｇ、１．０８ミリモル）の溶液をトリフルオロ酢酸（２０％）で処理し、室温に温め、２時間攪拌した。反応物を真空下にて濃縮し、酢酸エチルで希釈し、１０％重炭酸ナトリウム水溶性で遊離塩基化した。合した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。生成物はさらに精製することなく用いた。
ESI-MS m/z : 268(M+1),UV保持時間: 1.02 min.

【0849】

工程４：３−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−１−（１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピロリジン−３−イル）−尿素
アセトニトリル：水（４：１）中の３−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−１−ピロリジン−３−イル−尿素（０．２１ｇ、０．８ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０．１６ｇ、０．８ミリモル）および（Ｅ）−２−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール（０．１５ｇ、０．４ミリモル）を添加し、得られた混合物を５０℃にて２４時間攪拌した。反応混合物を真空下にて濃縮し、酢酸エチルで希釈し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗製生成物を、酢酸エチル／メタノール（５％）から酢酸エチル／メタノール（１０％）の勾配溶出を用いるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して目的生成物を黄色固形物として得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.05(3H,t),1.40(6H,s),1.80(1H,m),2.20-2.40(3H,m),2.50-3.00(8H,m),3.40(4H,q and m),4.20(1H,m),5.20(2H,br,s),6.20(1H,t),6.65(1H,d),7.00(2H,dd),7.20-7.40(5H,m),7.70(1H,dd),8.50(1H,dd) 9.80(1H,brs).
ESI-MS m/z : 561(M+1),UV保持時間: 1.45 min.

【0850】

実施例５４９
２−（５−｛３−［３−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−プロピリデン｝−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル）−プロパン−２−オール
工程１：（Ｒ）−３−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１４ミリモル、１．０当量）の溶液を、０℃に冷却したＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１．１５当量）の懸濁液に添加し、得られた混合物を４５分間攪拌した。ついで、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の４−クロロベンジルブロミド（１．３１ミリモル、１．１５当量）を滴下し、反応混合物を徐々に室温に温め、１８時間攪拌した。反応混合物を水（１．０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。合した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗製生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（１０％）からヘキサン／酢酸エチル（３０％）の勾配溶出を用いてシリカ上で精製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.45(9H,s),1.80-2.05(2H,m),3.30-3.55(4H,m),4.05(1H,m),4.45(2H,s),7.15-7.30(4H,m).
ESI-MS m/z :311(M+1),UV保持時間: 2.94 min.

【0851】

工程２：（Ｒ）−３−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ピロリジン
０℃に冷却したジクロロメタン中の（Ｒ）−３−（４−クロロベンジルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８８ミリモル）の溶液をトリフルオロ酢酸（２０％）で処理し、室温に温めて２時間攪拌した。反応混合物を真空下にて濃縮し、酢酸エチルで希釈し、１０％の重炭酸ナトリウム水溶液で遊離塩基化した。合した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。生成物はさらに精製することなく用いた。
ESI-MS m/z : 211(M+1),UV保持時間: 0.97 min.

【0852】

工程３：２−（５−｛３−［３−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−プロピリデン｝−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル）−プロパン−２−オール
アセトニトリル：水（４：１）中の（Ｒ）−３−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ピロリジン（０．８８ミリモル、２．０当量）の溶液に、炭酸カリウム（０．８８ミリモル、２．０当量）および（Ｅ）−２−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オールを添加し、得られた混合物を室温にて２４時間攪拌した。反応混合物を真空下にて濃縮し、酢酸エチルで希釈し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗製生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.40(6H,s),1.15-1.35(1H,m),1.85-2.05(1H,m),2.20-2.40(1H,m),2.35-2.65(8H,m),3.90-4.10(1H,m),4.30-4.50(2H,d),5.10-5.30(2H,br,s),6.05(1H,t),6.50(1H,dd),7.10-7.50(4H,m),7.70(1H,dd),8.50(1H,dd).
ESI-MS m/z : 505(M+1),UV保持時間: 1.52 min.

【0853】

実施例５５０
２−［５−（３−｛３−［（４−クロロ−ベンジル）−イソブチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール
工程１：３−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−３−アミノ−１−Ｎ−Ｂｏｃピロリジン（１．０当量、２．６８ミリモル）、４−クロロベンジルブロミド（１．０当量、２．６８ミリモル）および炭酸カリウム（１．７５当量）をエタノール（１０ｍＬ）中で混合し、得られた混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物を真空下にて濃縮し、酢酸エチルに採取し、濾過し、濃縮した。粗製生成物を酢酸エチルを用いるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
ESI-MS m/z : 311(M+1),UV保持時間: 1.18 min.

【0854】

工程２：３−［（４−クロロ−ベンジル）−イソブチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロエタン中の３−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４ｇ、１．２８ミリモル）およびイソブチルアルデヒド（０．１４ｇ、１．９２ミリモル）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．８１ｇ、３．８５ミリモル）および触媒酢酸を添加した。得られた反応混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。合した有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗製生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（１０％）からヘキサン／酢酸エチル（５０％）の勾配溶出を用いてシリカ上で精製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.80(6H,2 x d),1.45(9H,s),1.60-1.90(2H,m),2.20(2H,d),3.00-3.70(7H,m),7.20(4H,s).
ESI-MS m/z : 367(M+1),UV保持時間: 1.89 min.

【0855】

工程３：（４−クロロ−ベンジル）−イソブチル−ピロリジン−３−イル−アミン
０℃に冷却したジクロロメタン中の３−［（４−クロロ−ベンジル）−イソブチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液にトリフルオロ酢酸（２０％）を添加し、室温に温めて２時間攪拌した。反応混合物を真空下にて濃縮し、酢酸エチルで希釈し、１０％の重炭酸ナトリウム水溶液で遊離塩基化した。合した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。生成物はさらに精製することなく用いた。
ESI-MS m/z : 267(M+1),UV保持時間: 0.93 min.

【0856】

工程４：２−［５−（３−｛３−［（４−クロロ−ベンジル）−イソブチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール
アセトニトリル：水（４：１）中の（４−クロロ−ベンジル）−イソブチル−ピロリジン−３−イル−アミン（０．１６ｇ、０．６ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０．８ミリモル）および（Ｅ）−２−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール（０．１５ｇ、０．４ミリモル）を添加し、得られた混合物を５０℃にて２４時間攪拌した。反応物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗製生成物を、酢酸エチル／メタノール（５％）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.80(6H,d),1.55(6H,s),1.60-1.90(4H,m),2.15(1H,d),2.20-2.60(6H,m),3.25-3.60(2H,m),5.30(2H,br,s),6.10(1H,t),6.80(1H,dd),7.15-7.30(6H,m),7.40(1H,d),7.55(1H,dd),8.45(1H,dd).
ESI-MS m/z : 560(M+1),UV保持時間: 1.66 min.

【0857】

実施例５５１
２−［５−（３−｛３−［（４−クロロ−ベンジル）−イソプロピル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール
工程１：３−イソプロピルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−３−アミノ−１−Ｎ−Ｂｏｃピロリジン（１．０当量、２．６８ミリモル）の溶液に、アセトン（１．０７当量）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．０当量）および数滴の酢酸を添加し、得られた混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。合した有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗製生成物をヘキサン／酢酸エチル（５％）からヘキサン／酢酸エチル（３０％）の勾配溶出を用いてシリカ上で精製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.05(6H,d),1.45(9H,s),1.60(1H,m),2.80-3.00(2H,m),3.20-3.70(4H,m).
ESI-MS m/z : 229(M+1),UV保持時間: 0.77 min.

【0858】

工程２：３−［（４−クロロ−ベンジル）−イソプロピル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロエタン（５．０ｍＬ）中のイソプロピル−ピロリジン−３−イル−アミン（０．３ｇ、１．３１ミリモル）の溶液に、４−クロロベンズアルデヒド（０．２２ｇ、１．５７ミリモル）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．８３ｇ、３．９３ミリモル）および触媒酢酸を添加し、得られた反応混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、１０％の重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。合した有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗製生成物をヘキサン／酢酸エチル（５０％）を用いてシリカ上で精製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.05(6H,d),1.45(9H,s),1.60(1H,m),2.80-3.00(2H,m),3.20-3.70(4H,m),7.20(4H,m).
ESI-MS m/z : 353(M+1),UV保持時間: 1.49 min.

【0859】

工程３：（４−クロロ−ベンジル）−イソプロピル−ピロリジン−３−イル−アミン
０℃に冷却したジクロロメタン中の３−［（４−クロロ−ベンジル）−イソプロピル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液をトリフルオロ酢酸（２０％）で処理し、室温に温めて２時間攪拌した。反応混合物を真空下にて濃縮し、酢酸エチルで希釈し、１０％の重炭酸ナトリウム水溶液で遊離塩基化した。合した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。生成物はさらに精製することなく用いた。
ESI-MS m/z : 253(M+1）,UV保持時間: 0.59 min.

【0860】

工程４：２−［５−（３−｛３−［（４−クロロ−ベンジル）−イソプロピル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール
アセトニトリル：水（４：１）中の（４−クロロ−ベンジル）−イソプロピル−ピロリジン−３−イル−アミン（０．６８ミリモル、１．７当量）の溶液に、炭酸カリウム（０．８ミリモル、２当量）および（Ｅ）−２−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール（０．４ミリモル、１．０当量）を添加し、得られた混合物を５０℃にて２４時間攪拌した。反応混合物を真空下にて濃縮し、酢酸エチルで希釈し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗製生成物を酢酸エチル／メタノール（５％）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.85(6H,d),1.50-1.90(10H,m),2.10-2.60(8H,m),3.50(3H,m),5.30(2H,br,s),6.10(1H,t),6.80(1H,dd),7.10-7.40(8H,m),7.50(1H,d),8.50(1H,dd).
ESI-MS m/z : 546(M+1),UV保持時間: 1.40 min.

【0861】

実施例５５２
２−［（４−クロロ−ベンジル）−（１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピロリジン−３−イル）−アミノ］−アセトアミド
工程１：３−（カルバモイルメチル−アミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−アミノ−１−Ｎ−Ｂｏｃピロリジン（０．５ｇ、２．６８ミリモル）および２−ブロモアセトアミド（０．４４ｇ、３．２１ミリモル）の溶液に炭酸カリウム（１．１１ｇ、８．０４ミリモル）を添加し、反応混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンに再溶解した。炭酸カリウムを濾過し、濃縮し、酢酸エチル／メタノール（５％）を用いて精製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.50(9H,s),1.60-1.80(2H,m),2.10(1H,m),3.10-3.60(6H,m),5.65(1H,br,s),6.90(1H,br,s).
ESI-MS m/z : 367(M+1),UV保持時間: 0.61 min.

【0862】

工程２：３−［カルバモイルメチル−（４−クロロ−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロエタン（５．０ｍＬ）中の３−（カルバモイルメチル−アミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４９ｇ、２．０３ミリモル）の溶液に、４−クロロベンズアルデヒド（０．３４ｇ、２．４４ミリモル）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．８６ｇ、４．０６ミリモル）および触媒酢酸を添加し、得られた混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、１０％の重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。合した有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗製生成物を、酢酸エチルを用いてシリカ上で精製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.50(9H,s),1.60-1.80(2H,m),2.10(1H,m),3.10-3.60(8H,m),5.65(1H,br,s),6.90(1H,br,s),7.20-7.40(4H,m).
ESI-MS m/z : 367(M+1),UV保持時間: 1.94 min.

【0863】

工程３：２−［（４−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル−アミノ］−アセトアミド
０℃に冷却したジクロロメタン中の３−［カルバモイルメチル−（４−クロロ−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４９ｇ、１．３２ミリモル）の溶液をトリフルオロ酢酸（２０％）で処理した。得られた混合物を真空下にて濃縮し、酢酸エチルで希釈し、１０％の重炭酸ナトリウム水溶液で遊離塩基化した。合した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。生成物はさらに精製することなく用いた。
ESI-MS m/z :267(M+1),UV保持時間: 0.82 min.

【0864】

工程４：２−［（４−クロロ−ベンジル）−（１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピロリジン−３−イル）−アミノ］−アセトアミド
アセトニトリル：水（４：１）中の２−［（４−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル−アミノ］−アセトアミド（０．２１ｇ、０．８ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０．６ミリモル）および（Ｅ）−２−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール（０．１５ｇ、０．４ミリモル）を添加し、得られた混合物を５０℃にて２４時間攪拌した。反応混合物を真空下にて濃縮し、酢酸エチルで希釈し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗製生成物をＨＰＬＣによって精製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.35(6H,s),1.55-1.75(1H,m),1.80-2.00(1H,m),2.20-2.85(8H,m),2.90-3.10(2H,d),3.30-3.50(1H,m),3.60(1H,d),4.80-5.30(2H,br,s),6.10(1H,t),6.70(1H,dd),7.00-7.45(7H,m),7.70(1H,dd),8.50(1H,dd).
ESI-MS m/z : 562(M+1),UV保持時間: 1.31 min.

【0865】

実施例５５３
２−［（４−クロロ−ベンジル）−（１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピロリジン−３−イル）−アミノ］−Ｎ−エチル−アセトアミド
工程１：３−（メトキシカルボニルメチル−アミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−アミノ−１−Ｎ−Ｂｏｃピロリジン（０．５ｇ、２．６８ミリモル）およびブロモ酢酸メチル（０．４９ｇ、２．９５ミリモル）の溶液に炭酸カリウム（１．１１ｇ、８．０４ミリモル）を添加し、反応混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンに再溶解した。炭酸カリウムを濾過し、濾液を濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル（１０％）からヘキサン／酢酸エチル（５０％）の勾配溶出を用いて精製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.40(9H,s),1.70(2H,m),2.00(1H,m),3.20-3.60(5H,m),3.79(3H,brs).
ESI-MS m/z : 258(M+1),UV保持時間: 0.74 min.

【0866】

工程２：３−［（４−クロロ−ベンジル）−メトキシカルボニルメチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロエタン（５．０ｍＬ）中の３−（メトキシカルボニルメチル−アミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ、２．０３ミリモル）の溶液に、４−クロロベンズアルデヒド（０．３４ｇ、２．４４ミリモル）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．８６ｇ、４．０６ミリモル）および触媒酢酸を添加し、得られた混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、１０％の重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。合した有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗製生成物を酢酸エチルを用いてシリカ上で精製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.40(9H,s),1.80(1H,m),2.10(1H,m),3.00-3.80(7H,m),4.70(1H,br,s),7.20(4H,m).
ESI-MS m/z: 383(M+1),UV保持時間: 2.91 min.

【0867】

工程３：３−［カルボキシメチル−（４−クロロ−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール（４．００ｍＬ）および１．０ＮのＮａＯＨ（水溶液）（４．００ｍＬ）中の３−［（４−クロロ−ベンジル）−メトキシカルボニルメチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ、１．３１ミリモル）の溶液を８０℃にて２．５時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、１．０ＮのＨＣｌを用いてｐＨ５．０に酸性化し、ジクロロメタン（３ｘ）で抽出した。生成物はさらに精製することなく次工程に使用した。
ESI-MS m/z : 369(M+1),UV保持時間: 1.85 min.

【0868】

工程４：３−［（４−クロロ−ベンジル）−エチルカルバモイルメチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３−［カルボキシメチル−（４−クロロ−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４８ｇ、１．３０ミリモル）の溶液に、ＥＤＣＩ（０．３９ｇ、１．９５ミリモル）およびＨＯＢＴ（０．２６ｇ、１．９５ミリモル）を添加し、３０分間攪拌し、つづいてＮ−メチルモルホリン（０．４３ｍＬ、３．９０ミリモル）およびＮ−エチルアミン（０．１ｍＬ、１．９５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温にて１８時間攪拌した。濃縮の際に、残査を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。合した有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗製生成物をヘキサン／酢酸エチル（５０％）から酢酸エチル（１００％）の勾配溶出を用いてシリカ上で精製した。
ESI-MS m/z : 396(M+1),UV保持時間: 2.18 min.

【0869】

工程５：２−［（４−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル−アミノ］−Ｎ−エチル−アセトアミド
０℃に冷却したジクロロメタン中の３−［（４−クロロ−ベンジル）−エチルカルバモイルメチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１２ｇ、０．３１ミリモル）の溶液をトリフルオロ酢酸（２０％）で処理した。得られた混合物を室温に温め、２時間攪拌した。反応混合物を真空下にて濃縮し、酢酸エチルで希釈し、１０％の重炭酸ナトリウム水溶液で遊離塩基化した。合した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。生成物はさらに精製することなく用いた。
ESI-MS m/z:296(M+1),UV保持時間: 1.02 min.

【0870】

工程６：２−［（４−クロロ−ベンジル）−（１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピロリジン−３−イル）−アミノ］−Ｎ−エチル−アセトアミド
アセトニトリル：水（４：１）中の２−［（４−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル−アミノ］−Ｎ−エチル−アセトアミド（０．０９ｇ、０．３１ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０．０７ｇ、０．５１ミリモル）および（Ｅ）−２−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール（０．０９５ｇ、０．２５ミリモル）を添加し、得られた混合物を５０℃にて２４時間攪拌した。反応混合物を真空下にて濃縮し、酢酸エチルで希釈し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗製生成物を酢酸エチルを用いてシリカ上で精製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.90(3H,t),1.40(6H,s),1.60(1H,m),1.85(1H,m),2.10-2.55(8H,m),2.90-3.10(4H,m),3.25-3.40(4H,m),3.55(2H,d),4.95(2H,s),5.10(2H,br,s),6.10(1H,t),6.70(1H,dd),7.15-7.25(1H,dd),7.25-7.45(4H,m),7.55-7.75(2H,m),8.50(1H,dd).
ESI-MS m/z: 589(M+1),UV保持時間: 1.42 min.

【0871】

実施例５５４
２−［５−（３−｛３−［（４−クロロ−ベンジル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール
工程１：３−［（４−クロロ−ベンジル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０℃に冷却したメタノール中の３−［（４−クロロ−ベンジル）−メトキシカルボニルメチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４４ｇ、１．１５ミリモル）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．１３ｇ、３．４５ミリモル）を添加し、得られた混合物を６５℃に１６時間加熱した。さらなる水素化ホウ素ナトリウム（０．２６ｇ、６．９０ミリモル）を反応混合物に添加し、さらに６５℃にて１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出した。合した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗製生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（５０％）から酢酸エチル（１００％）の勾配溶出を用いてシリカ上で精製した。
ESI-MS m/z :355(M+1),UV保持時間: 1.27 min.

【0872】

工程２：２−［（４−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル−アミノ］−エタノール
０℃に冷却したジクロロメタン中の３−［（４−クロロ−ベンジル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２２ｇ、０．６ミリモル）の溶液をトリフルオロ酢酸（２０％）で処理した。得られた混合物を室温に温め、２時間攪拌した。反応混合物を真空下にて濃縮し、酢酸エチルで希釈し、１０％の重炭酸ナトリウム水溶液で遊離塩基化した。合した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。生成物はさらに精製することなく用いた。
ESI-MS m/z :255(M+1),UV保持時間: 0.34 min.

【0873】

工程３：２−［５−（３−｛３−［（４−クロロ−ベンジル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール
アセトニトリル：水（４：１）中の２−［（４−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル−アミノ］−エタノール（０．１５ｇ、０．６ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０．１１ｇ、０．８ミリモル）および（Ｅ）−２−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール（０．１５ｇ、０．４ミリモル）を添加し、得られた混合物を５０℃にて２４時間攪拌した。反応混合物を真空下にて濃縮し、酢酸エチルで希釈し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗製生成物はシリカ上で精製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.40(6H,s),1.60(1H,m),1.80(1H,m),2.10-2.60(8H,m),3.20-3.40(6H,m),3.50(2H,m),5.20(2H,br,s),6.15(1H,t),6.70(1H,t),7.18-7.42(7H,m),7.70(1H,dd),8.50(1H,dd).
ESI-MS m/z : 548(M+1),UV保持時間: 1.26 min.

【0874】

実施例５５５
３−［（４−クロロ−ベンジル）−（１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピロリジン−３−イル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル
工程１：３−（２−メトキシカルボニル−エチルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−アミノ−１−Ｎ−Ｂｏｃピロリジン（０．５ｇ、２．６８ミリモル）および３−ブロモプロピオン酸（０．４９ｇ、２．９５ミリモル）の溶液に炭酸カリウム（１．１１ｇ、８．０４ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンに再溶解した。炭酸カリウムを濾過して取り除き、濾液を濃縮し、粗製生成物を次工程でさらに用いた。
ESI-MS m/z : 272(M+1),UV保持時間: 1.28 min.

【0875】

工程２：３−［（４−クロロ−ベンジル）−（２−メトキシカルボニル−エチル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロエタン（１０．０ｍＬ）中の３−（２−メトキシカルボニル−エチルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７３ｇ、２．６８ミリモル）の溶液に、４−クロロベンズアルデヒド（０．４２ｇ、２．９５ミリモル）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．７１ｇ、８．０４ミリモル）および触媒酢酸を添加し、得られた混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。合した有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗製生成物をヘキサン／酢酸エチル（１５％）からヘキサン／酢酸エチル（５０％）の勾配溶出を用いてシリカ上で精製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.35(9H,s),1.80(1H,m),1.90(1H,m),2.40(2H,t),2.85(2H,t),3.00-3.80(7H,m),4.70(1H,d),7.20(4H,m).
ESI-MS m/z: 397(M+1),UV保持時間: 1.99 min.

【0876】

工程３：３−［（４−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル
０℃に冷却したジクロロメタン中の３−［（４−クロロ−ベンジル）−（２−メトキシカルボニル−エチル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０８ｇ、０．２ミリモル）の溶液をトリフルオロ酢酸（２０％）で処理した。得られた混合物を室温に温め、２時間攪拌した。反応混合物を真空下にて濃縮し、酢酸エチルで希釈し、１０％の重炭酸ナトリウム水溶液で遊離塩基化した。合した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。生成物はさらに精製することなく用いた。
ESI-MS m/z : 297(M+1),UV保持時間: 1.05 min.

【0877】

工程４：３−［（４−クロロ−ベンジル）−（１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピロリジン−３−イル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル
アセトニトリル：水（３：１）中の３−［（４−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（０．０６ｇ、０．２ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０．０５６ｇ、０．４ミリモル）および（Ｅ）−２−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール（０．０６５ｇ、０．１７ミリモル）を添加し、反応物を５０℃にて２４時間攪拌した。反応混合物を真空下にて濃縮し、酢酸エチルで希釈し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗製生成物を酢酸エチル／メタノール（５％）を用いるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.40(6H,s),1.60(1H,m),1.80(1H,m),2.10-2.60(8H,m),3.20-3.40(6H,m),3.50(2H,m, 2H,s),5.20(2H,brs),6.15(1H,t),6.70(1H,t),7.18-7.42(7H,m),7.70(1H,dd),8.50(1H,dd).
ESI-MS m/z: 590(M+1),UV保持時間: 1.51 min.

【0878】

実施例５５６
２−（５−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−１−イル］−プロピリデン｝−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル）−プロパン−２−オール
工程１：３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリエチルアミン（３ｇ、４．２ｍＬ、３０ミリモル）を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の２−（Ｓ）−メチルピペラジン（２ｇ、２０ミリモル）の溶液に添加し、つづいて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．８ｇ、２２ミリモル）を添加した。反応混合物を室温にて２０時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗製生成物をヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いるシリカゲルの短栓を用いて精製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.03(3H,d),1.45(9H,s),1.65(1H,s),2.35-2.42(1H,m),2.66-2.80(3H,m),2.92-2.95(1H,m),3.92(2H,brs).
ESI-MS m/z : 201(M+1).

【0879】

工程２：４−（４−クロロ−フェニル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トルエン（３０ｍＬ）中の４−クロロブロモベンゼン（１．０５ｇ、５．５ミリモル）および３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ、５ミリモル）の混合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．０５７ｇ、０．０６３ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（０．１２ｇ、０．１９ミリモル）およびナトリウムｔ−ブトキシド（２．０２ｇ、２１ミリモル）を添加した。得られた混合物を１１０℃にて２０時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残査を酢酸エチルに採取し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。
カラムクロマトグラフィー（１０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって、０．７９ｇ（５１％）の表題化合物を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.97(3H,d),1.48(9H,s),3.00-3.24(3H,m),3.32-3.38(1H,m),3.72-3.79(2H,m),3.88-4.05(1H,m),6.81(2H,d),7.21(2H,d).
ESI-MS m/z : 311(M),UV保持時間: 3.2 min.

【0880】

工程３：２−（５−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−１−イル］−プロピリデン｝−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル）−プロパン−２−オール
４−（４−クロロ−フェニル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７９ｇ、２．６ミリモル）を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）で室温にて３時間処理した。溶媒を蒸発させ、残査をジクロロメタンに採取し、飽和重炭酸ナトリウムで数回洗浄した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残査はさらに精製することなく次工程に続けた。

【0881】

イソプロパノール（２０ｍＬ）中の４−（４−クロロ−フェニル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン（０．５６ｇ、２．６ミリモル）の溶液に、２，６−ルチジン（０．３０５ｍＬ、２．６ミリモル）および触媒ヨウ化カリウムを添加した。この混合物を８０℃に加熱し、ついで２−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール（０．６４ｇ、１．７ミリモル）を２時間にわたって少量ずつ添加して処理した。ついで、溶液を８０℃にてさらに２０時間攪拌した。反応物を真空下にて濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１００％のジクロロメタンから２％のメタノール／ジクロロメタン）によって精製して表題化合物（０．１５１ｇ、１８％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.0(3H,d),1.57(6H,s),1.79(s,1H),2.25-2.52(7H,m),2.66-2.69(1H,m),2.98-3.12(2H,m),3.68-3.73(1H,m),5.32(2H,brs),6.17(1H,t),6.82(3H,d),7.18-7.31(4H,m),7.44(1H,d),7.56-7.60(1H,m),8.50(1H,dd).
ESI-MS m/z: 504(M),UV保持時間: 1.49 min.

【0882】

実施例５５７
２−（５−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル］−プロピリデン｝−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル）−プロパン−２−オール
工程１：３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリエチルアミン（３ｇ、４．２ｍＬ、３０ミリモル）を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−メチルピペラジン（２ｇ、２０ミリモル）の溶液に添加し、つづいて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．８ｇ、２２ミリモル）を添加した。反応混合物を室温にて２０時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗製生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いるシリカゲルの短栓を用いて精製した。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.05(3H,d),1.45(9H,s),2.11(1H,s),2.37-2.44(1H,m),2.66-2.79(3H,m),2.93-2.96(1H,m),3.93(2H,brs).
ESI-MS m/z : 201(M+1).

【0883】

工程２：４−（４−クロロ−フェニル）−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トルエン（２０ｍＬ）中の４−クロロブロモベンゼン（０．５３ｇ、２．７５ミリモル）および３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ、２．５ミリモル）の混合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．０２９ｇ、０．０３２ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（０．０５８ｇ、０．０９３ミリモル）およびナトリウム−ｔ−ブトキシド（１．０１ｇ、１０．５ミリモル）を添加した。得られた混合物を１１０℃に２０時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残査を酢酸エチルに採取し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（１０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって、表題化合物を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 0.98(3H,d),1.48(9H,s),3.04-3.21(3H,m),3.34-3.38(1H,m),3.72-3.76(2H,m),3.80-4.05(1H,m),6.81(2H,d),7.21(2H,d).
ESI-MS m/z : 311(M),UV保持時間: 3.21 min.

【0884】

工程３：２−（５−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−イル］−プロピリデン｝−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル）−プロパン−２−オール
４−（４−クロロ−フェニル）−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３６ｇ、２．６ミリモル）を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）で室温にて３時間処理した。溶媒を蒸発させ、残査をジクロロメタンに採取し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で数回洗浄した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残査はさらに精製することなく次工程に採用した。

【0885】

イソプロパノール（２０ｍＬ）中の４−（４−クロロ−フェニル）−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン（０．２ｇ、０．９５ミリモル）の溶液に、２，６−ルチジン（０．１１ｍＬ、０．９４ミリモル）および触媒ヨウ化カリウムを添加した。この混合物を８０℃に加熱し、ついで２−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール（０．２４ｇ、０．６３ミリモル）を２時間にわたって少量ずつ添加して処理した。ついで、溶液を８０℃にてさらに２０時間攪拌した。反応物を真空下にて濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１００％のジクロロメタンから２％のメタノール／ジクロロメタン）によって精製して表題化合物を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.0(3H,d),1.57(6H,s),1.72(s,1H),2.25-2.55(7H,m),2.61-2.73(1H,m),2.96-3.17(2H,m),3.66-3.77(1H,m),5.3(2H,brs),6.16(1H,t),6.77-6.87(3H,m),7.17-7.31(4H,m),7.45(1H,d),7.59(1H,dd),8.51(1H,dd).
ESI-MS m/z : 504(M),UV保持時間: 1.50 min.

【0886】

実施例５５８
（１−（４−クロロ−フェニル）−４−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピペラジン−２−イル）−酢酸メチルエステル
工程１：４−（４−クロロ−フェニル）−３−メトキシカルボニルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−クロロフェニルボロン酸（１．０８ｇ、６．９７ミリモル）および３−メトキシカルボニルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９ｇ、３．４８ミリモル）をジクロロメタンに溶解した。この混合物に酢酸銅（０．６３ｇ、３．４８ミリモル）、４オングストロームのモレキュラーシーブおよびピリジン（０．５６ｍＬ、６．９７ミリモル）を添加し、反応混合物を室温にて７２時間攪拌した。反応混合物を真空下にて濃縮し、酢酸エチルに溶解し、セライトを通して濾過し、濃縮した。粗製生成物をヘキサンヘキサン／酢酸エチル（５％）からヘキサン／酢酸エチル（２０％）の勾配溶出を用いて精製した。
ESI-MS m/z : 369(M+1),UV保持時間: 2.97 min.

【0887】

工程２：（１−（４−クロロ−フェニル）−４−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピペラジン−２−イル）−酢酸メチルエステル
４−（４−クロロ−フェニル）−３−メトキシカルボニルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１９ｇ、０．５ミリモル）を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）で室温にて３時間処理した。溶媒を蒸発させ、残査をジクロロメタンに採取し、飽和重炭酸ナトリウムで数回洗浄した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残査はさらに精製することなく次工程に採用した。

【0888】

アセトニトリル／水（８：２）（１０ｍＬ）中の４−（４−クロロ−フェニル）−３−メトキシカルボニルメチル−ピペラジン（０．１３ｇ、０．５ミリモル）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．２ｇ、０．４２ミリモル）および２−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール（０．１６ｇ、０．４２ミリモル）を添加した。溶液を室温にて４８時間攪拌した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏの間に分配させ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機物を合し、Ｍｇ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下にて蒸発させ、ついでＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（５０％の酢酸エチル／５０％のヘキサンから７５％の酢酸エチル／２５％のヘキサンから１００％の酢酸エチル）によって精製して表題化合物を得た。
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.57(6H,s),2.16-2.49(8H,m),2.78-3.01(4H,m),3.22(1H,d),3.54(3H,s),4.21-4.24(1H,m),5.29(2H,brs),6.19(1H,t),6.77-6.82(3H,m),7.17-7.30(4H,m),7.48(1H,d),7.58(1H,dd),8.51(1H,dd).
ESI-MS m/z : 562(M),UV保持時間: 1.63 min.

【0889】

実施例５５９
４−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジメチル−１−｛３−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピペリジン−４−オール
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の５−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル］−プロピリデン｝−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−オール（０．１５ｇ、０．２８ミリモル）の溶液にＮａＨ（０．０３４ｇ、０．８４ミリモル）を添加し、室温にて２０分間攪拌した。４−（２−クロロ−エチル）−モルホリンＨＣｌ（０．０６３ｇ、０．３４ミリモル）を添加し、溶液を５０℃にて１６時間攪拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３ｘ）。有機物を合し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ついでＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（５−１０％のメタノール／ジクロロメタン）によって精製して表題化合物（０．０５０ｇ）を得た。
¹H-NMR(MeOD) δ: 0.73(3H,s),0.85(3H,s),2.39-2.90(11H,m),3.29-3.31(3H,m),3.69-3.72(4H,m),4.1(2H,t),5.20(2H,brs),6.18(1H,t),6.74-6.79(2H,m),6.89(1H,d),7.27-7.30(2H,m),7.43-7.47(3H,m),7.79(1H,dd),8.46(1H,dd).
ESI-MS m/z : 604(M),UV保持時間: 1.20 min.

【0890】

実施例５６０−５７１
一般的手法
Ｎ−ＢＯＣ保護アミン（０．０５６５-０．６９１１ミリモル）を１ＮのＮａＯＨに付し、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。溶液は安定なＮ_２気流を介して蒸発させた。残査に、対応するブロミド（０．８当量）、炭酸カリウム（１．０当量）、１１ｍＬのアセトニトリルおよび２．７５ｍＬの水を添加した。得られた溶液を軌道振盪機を介して４８時間振盪した。バイアルを加熱プレートに移し、５０℃にて４８時間攪拌した。溶液を１：１のブライン：水混合物でクエンチし、１ＮのＮａＯＨで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、安定なＮ_２気流を介して濃縮した。残査をジクロロメタンに溶解し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、Ｂｉｏｔａｇｅ １２Ｍカラム、０．１％のトリエチルアミンを含む９５％のジクロロメタン／５％のメタノール）に付して目的生成物を得た。

【0891】

実施例５６０
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−Ｎ−（１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピロリジン−３−イル）−２−メチル−ブチルアミド
１−（４−クロロ−フェニル）−２−イミダゾリジン−１−イル−４−メチル−ヘキサン−３−オン（１１０ｍｇ、０．３７４ミリモル）、２，６−ルチジン（１３０μＬ、１１．２２９ミリモル）および５ｍＬのイソプロパノールの加熱した（７７℃）攪拌溶液に、２−［５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イル］−プロパン−２−オール（７０ｍｇ、０．１８７ミリモル）を３０分間にわたって少量ずつ添加した。得られた溶液を薄層クロマトグラフィーを用いてモニターし、７７℃にて１６時間攪拌した。溶液を真空下、３５℃にて濃縮した。残査を酢酸エチルに溶解し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、Ｂｉｏｔａｇｅ １２Ｍカラム、１００％の酢酸エチル→１％のトリエチルアミンを含む９２％の酢酸エチル／８％のメタノールの勾配溶出）に付して５４ｍｇの１−（４−クロロ−フェニル）−２−（３−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−イミダゾリジン−１−イル）−４−メチル−ヘキサン−３−オンを褐色泡状物として得た。
LC/MS: t_uv=1.68 min,M/Z=588 amu.

【0892】

実施例５６１
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−Ｎ−（１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド
LC/MS: t_uv=1.66 min,M/Z=546 amu.
¹H-NMR((CD₃)₂SO) δ: 8.54(1H,d),7.70(1H,m),7.44(3H,m),7.28(3H,m),7.13(1H,m),6.76(1H,d),6.12(1H,d),5.21(3H,m),5.00(1H,s),4.63(2H,m),4.50(2H,m),3.12(2H,d),2.39(4H,m),2.27(2H,m),2.18(3H,s),1.90(5H,m),1.60(2H,m),1.43(6H,s),1.21(2H,t),0.92(1H,m).

【0893】

実施例５６２
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−Ｎ−（１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピロリジン−３−イル）−イソブチルアミド
LC/MS: t_uv=1.56 min,M/Z=574 amu.
¹H-NMR((CD₃)₂SO) δ: 8.51(1H,d),7.66(1H,d),7.42(3H,m),7.25(2H,t),7.12(1H,m),7.04(1H,d),6.74(1H,d),6.11(1H,m),5.18(2H,m),4.98(2H,s),4.91(2H,m),4.48(1H,s),3.04(1H,m),2.40(5H,m),2.14(4H,m),1.40(6H,s),1.04(3H,d),0.90(3H,m).

【0894】

実施例５６３
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−Ｎ−（１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピロリジン−３−イル）−プロピオンアミド
LC/MS: t_uv=1.49 min,M/Z=560 amu.
¹H-NMR((CD₃)₂SO) δ: 8.48(1H,d),7.64(1H,d),7.40(3H,m),7.27(2H,t),7.07(2H,m),6.72(1H,d),6.10(1H,m),5.17(3H,m),4.96(2H,s),4.52(4H,m),2.35(3H,m),2.12(5H,m),1.52(1H,m),1.34(6H,s),1.00(2H,t),0.89(1H,m).

【0895】

実施例５６４
シクロペンタンカルボン酸（４−クロロ−ベンジル）−（１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピロリジン−３−イル）−アミド
LC/MS: t_uv=1.73 min,M/Z=600 amu.
¹H-NMR((CD₃)₂SO) δ: 8.50(1H,d),7.65(1H,d),7.40(3H,m),7.24(2H,t),7.11(1H,m),7.02(1H,d),6.72(1H,d),6.11(1H,m),5.14(3H,m),4.96(1H,s),4.82(1H,m),4.64(2H,m),4.46(1H,s),3.13(1H,m),2.34(3H,t),2.19(2H,m),2.06(2H,m),1.71(2H,m),1.57(7H,m),1.39(6H,s).

【0896】

実施例５６５
シクロヘキサンカルボン酸（４−クロロ−ベンジル）−（１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピロリジン−３−イル）−アミド
LC/MS: t_uv=1.79 min,M/Z=614 amu.
¹H-NMR((CD₃)₂SO) δ: 8.48(1H,d),7.64(1H,d),7.39(3H,m),7.23(2H,t),7.10(1H,m),7.00(1H,d),6.69(1H,d),6.08(1H,m),5.13(2H,m),4.95(1H,s),4.58(2H,m),4.43(1H,s),2.73(1H,m),2.34(3H,m),2.12(4H,m),1.67(7H,m),1.38(6H,s),1.29(3H,m),1.03(3H,m).

【0897】

実施例５６６
２−エチル−ヘキサン酸（４−クロロ−ベンジル）−（１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピロリジン−３−イル）−アミド
LC/MS: t_uv=1.92 min,M/Z=630 amu.
¹H-NMR((CD₃)₂SO) δ: 8.44(1H,m),7.61(1H,m),7.35(3H,m),7.20(2H,m),7.11(1H,m),7.02(1H,d),6.68(1H,d),6.05(1H,m),5.10(3H,m),4.91(1H,s),4.61(2H,m),4.44(1H,s),2.66(3H,m),2.32(3H,m),2.07(4H,m),1.46(3H,m),1.34(6H,s),1.17(4H,m),0.94(2H,m),0.75(4H,m),0.60(1H,m).

【0898】

実施例５６７
１−（４−クロロ−ベンジル）−１−（１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピロリジン−３−イル）−３−イソプロピル−尿素
LC/MS: t uv=1.53 min,M/Z=589 amu.
¹H-NMR((CD₃)₂SO) δ: 8.50(1H,m),7.69(1H,d),7.40(2H,m),7.32(2H,d),7.19(3H,m),6.71(1H,d),6.09(1H,m),5.17(2H,m),4.95(1H,s),4.41(2H,s),4.12(1H,m),3.69(1H,m),3.05(2H,m),2.78(2H,m),2.58(1H,m),2.26(2H,m),1.91(2H,m),1.61(1H,m),1.38(6H,s),1.16(1H,m),0.92(6H,m).

【0899】

実施例５６８
１−（４−クロロ−ベンジル）−３−シクロヘキシル−１−（１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピロリジン−３−イル）−尿素
LC/MS: t_uv=1.70 min,M/Z=629 amu.
¹H-NMR((CD₃)₂SO) δ: 8.50(1H,d),7.69(1H,d),7.40(2H,m),7.32(4H,m),7.18(3H,m),6.70(1H,d),6.10(1H,m),5.16(2H,m),4.95(1H,s),4.43(2H,m),4.02(1H,m),3.14(1H,m),2.71(3H,m),2.22(3H,m),1.87(2H,m),1.62(5H,m),1.38(6H,s),0.98(8H,m).

【0900】

実施例５６９
１−（４−クロロ−ベンジル）−３−エチル−１−（１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピロリジン−３−イル）−尿素
LC/MS: t_uv=1.46 min,M/Z=5.75 amu.
¹H-NMR((CD₃)₂SO) δ: 8.52(1H,d),7.70(1H,d),7.43(2H,m),7.33(2H,d),7.23(1H,dd),7.17(2H,d),6.73(1H,d),6.13(1H,t),5.19(2H,m),4.98(1H,s),4.43(2H,s),4.20(1H,m),2.96(4H,m),2.71(2H,m),2.26(3H,m),1.95(2H,m),1.61(1H,m),1.41(6H,s),1.19(1H,m),1.01(1H,m),0.85(2H,m).

【0901】

実施例５７０
１−（４−クロロ−ベンジル）−１−（１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピロリジン−３−イル）−３−（１，１，３，３−テトラメチル−ブチル）−尿素
LC/MS: t_uv=2.05 min,M/Z=659 amu.

【0902】

実施例５７１
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−Ｎ−（１−｛３−［７−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１１Ｈ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン］−プロピル｝−ピロリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド
LC/MS: t_uv=1.49 min,M/Z=582 amu.
本発明のさらなる化合物は、図１−５、７、８Ａ−８Ｃ、９Ａ−９Ｅ、１０Ａ−１０ｄおよび１２−１９に記載したスキームによって、ならびに本明細書に記載した手法によって調製し得る。
当業者であれば、日常的な実験を用いれば、本明細書に記載した本発明の特定の具体例の多くの均等物を認識し、または確かめることができるであろう。かかる均等物は以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図される。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6A】

【図6B】

【図6C】

【図6D】

【図6E】

【図6F】

【図6G】

【図6H】

【図6I】

【図6J】

【図6K】

【図6L】

【図6M】

【図6N】

【図6O】

【図6P】

【図6Q】

【図6R】

【図6S】

【図6T】

【図6U】

【図6V】

【図6W】

【図6X】

【図6Y】

【図6Z】

【図7】

【図8A】

【図8B】

【図8C】

【図9A】

【図9B】

【図9C】

【図9D】

【図9E】

【図10A】

【図10B】

【図10C】

【図10D】

【図11A】

【図11B】

【図11C】

【図11D】

【図11E】

【図11F】

【図11G】

【図11H】

【図11I】

【図11J】

【図11K】

【図11L】

【図11M】

【図11N】

【図11O】

【図11P】

【図11Q】

【図11R】

【図11S】

【図11T】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25】

【図26】

【図27】

【図28】