特許 5936705 高融点疎水性化合物のバイオアベイラビリティが向上した薬学的組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5936705

(24)【登録日】2016年5月20日

(45)【発行日】2016年6月22日

(54)【発明の名称】高融点疎水性化合物のバイオアベイラビリティが向上した薬学的組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/437 20060101AFI20160609BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20160609BHJP

   A61K 47/04 20060101ALI20160609BHJP

   A61K 47/14 20060101ALI20160609BHJP

   A61K 47/20 20060101ALI20160609BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20160609BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20160609BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/437

   A61K31/506

   A61K47/04

   A61K47/14

   A61K47/20

   A61K47/32

   A61K47/38

   A61P35/00

【請求項の数】22

【全頁数】17

(21)【出願番号】特願2014-546435(P2014-546435)

(86)(22)【出願日】2012年12月10日

(65)【公表番号】特表2015-500306(P2015-500306A)

(43)【公表日】2015年1月5日

(86)【国際出願番号】EP2012074884

(87)【国際公開番号】WO2013087546

(87)【国際公開日】20130620

【審査請求日】2014年8月12日

(31)【優先権主張番号】61/569,863

(32)【優先日】2011年12月13日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】306021192

【氏名又は名称】エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト

(74)【代理人】

【識別番号】100109726

【弁理士】

【氏名又は名称】園田 吉隆

(74)【代理人】

【識別番号】100101199

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 義教

(72)【発明者】

【氏名】アルバーノ， アントニオ エー．

(72)【発明者】

【氏名】デサイ， ディペン

(72)【発明者】

【氏名】ディヌンツィオ， ジェームズ

(72)【発明者】

【氏名】ゴー， セナイダ

(72)【発明者】

【氏名】アイヤー， ラマン， マハーデーヴァン

(72)【発明者】

【氏名】サンデュ， ハープリート， ケー．

(72)【発明者】

【氏名】シャー， ナブニット， ハルゴヴィンダス

【審査官】 鳥居 福代

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１０／１１４９２８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００９−５４３８４９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５２９５１６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１１／１１９９８４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１０／１０４９４５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 難水溶性薬物の物性評価と製剤設計の新展開，２０１０年 １月２９日，第１刷，２１３頁，２１７頁，２１９頁

【文献】 Neoplasia，２０１０年，Vol.12, No.8，pp.637-649

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／４３７

Ａ６１Ｋ ３１／５０６

Ａ６１Ｋ ４７／０４

Ａ６１Ｋ ４７／１４

Ａ６１Ｋ ４７／２０

Ａ６１Ｋ ４７／３２

Ａ６１Ｋ ４７／３８

Ａ６１Ｐ ３５／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）又はコポビドンであるポリマーと、式（Ｉ）

（Ｉ）
による化合物、又は式（ＩＩ）

（ＩＩ）
による化合物と、場合により界面活性剤及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロース−アセテートスクシネートとを含む固体分散体を含む薬学的組成物。

【請求項2】

前記化合物が、前記ポリマー中に分子的に分散される、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

前記固体分散体が、前記化合物及び前記ポリマーの固体分子複合体である、請求項１又は２に記載の組成物。

【請求項4】

前記化合物が、前記ポリマーにより形成されたマトリックス内に固定化される、請求項３に記載の組成物。

【請求項5】

前記ポリマーがコポビドンである、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項6】

前記化合物が、前記固体分散体の１重量％〜５０重量％の量で存在する、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項7】

前記ポリマーが、前記固体分散体の５０重量％〜９８．８重量％の量で存在する、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項8】

前記固体分散体が、熱溶融押出法を用いて調製される、請求項１からの７のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項9】

流動増強剤を更に含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項10】

前記流動増強剤がコロイド状シリコーンである、請求項９に記載の組成物。

【請求項11】

前記流動増強剤が、前記組成物の最大５重量％の量で存在する、請求項９又は１０に記載の組成物。

【請求項12】

前記ポリマーがコポビドンであり、前記固体分散体が界面活性剤を含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項13】

前記界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、モノステアリン酸グリセロール、ジオクチルコハク酸ナトリウム（ＤＯＳＳ）、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１２に記載の組成物。

【請求項14】

前記界面活性剤がジオクチルコハク酸ナトリウムである、請求項１２又は１３に記載の組成物。

【請求項15】

前記界面活性剤が、前記固体分散体の最大１０重量％の量で存在する、請求項１２から１４のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項16】

前記化合物が式（Ｉ）の化合物である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項17】

前記化合物が式（ＩＩ）の化合物である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項18】

前記化合物が式（ＩＩ）の化合物であり、前記ポリマーがコポビドンであり、前記固体分散体がヒドロキシプロピルメチルセルロース−アセテートスクシネートを含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項19】

前記コポビドン及び前記ヒドロキシプロピルメチルセルロース−アセテートスクシネートが、それぞれ１５：８５から４０：６０の比で固体分散体中に存在する、請求項１８に記載の組成物。

【請求項20】

医薬として使用するための、請求項１から１９のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項21】

癌の治療のための医薬として使用するための、請求項１から１９のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項22】

癌がメラノーマである、請求項２１に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、薬物の固体分散体を含む薬学的組成物に関する。組成物において、薬物は実質的に非晶質体である。

【発明の概要】

【0002】

本発明は、式（Ｉ）

（Ｉ）
の化合物、又は式（ＩＩ）

（ＩＩ）
による化合物と、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）又はコポビドンであるポリマーと、場合により界面活性剤及び／又はＨＰＭＣ−ＡＳを含む固体分散体とを含む薬学的組成物に関する。

【0003】

本発明はまた、本発明の組成物の治療的に有効な量を、治療を必要とする被験者に投与することを含む、癌を治療又は改善する方法にも関する。

【図面の簡単な説明】

【0004】

【図1】製剤４８Ａ、４８Ｂ及び４８Ｃに関する２段階非シンク溶解試験結果を示す図である。

【図2】製剤４９Ａ及び４９Ｃに関するＸ線回析パターンを示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0005】

本発明は、薬物（以下に定義）及びポリマーを含む固体分散体を含む薬学的組成物を提供する。

【0006】

本明細書で使用される場合、用語「実質的に非晶質体（substantially in amorphous form）」は、薬物の５０％超、又は５５％超、又は６０％超、又は６５％超、又は７０％超、又は７５％超、又は８０％超、又は８５％超、又は９０％超、又は９５％超が非晶質体で存在することを意味する。

【0007】

本明細書で使用される場合、用語「固体分散体」は、少なくとも２つの成分、例えば薬物及びポリマーを有する任意の固体組成物を意味する。

【0008】

本明細書で使用される場合、用語「分子的に分散された（molecularly dispersed）」は、ポリマーを含む薬物のランダム分布を指す。

【0009】

本明細書で使用される場合、用語「固体分子複合体」は、ポリマーにより形成されたマトリックス（以下、「ポリマーマトリックス」）内に分子的に分散された薬物を含む固体分散体を指す。

【0010】

本明細書で使用される場合、ポリマーマトリックス内の薬物の固定化に関して、用語「固定化された（immobilized）」は、薬物の分子が前述のマトリックス中で保持され、及び移動性の欠如により結晶核生成を妨げられるようにポリマーの分子と相互作用することを意味する。例えば、ポリマーは、分子内水素結合又は２つ以上の薬物分子間の弱い分散力を妨げることができる。

【0011】

本明細書で使用される場合、「薬物」は、化合物Ｉ又は化合物ＩＩ（両方とも以下に定義されている）のどちらかを指す。化合物Ｉ及び化合物ＩＩは両方とも、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。そのため、これらは、癌の治療又は改善に有用である。

【0012】

「化合物Ｉ」は、本明細書で使用される場合、プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミドを指す。この薬物は、以下の構造を有する。

【0013】

「化合物ＩＩ」は、本明細書で使用される場合、プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル−アミドを指す。この薬物は、以下の構造を有する。

【0014】

本出願人は、ポリマーの選択が、インビボで達成されるＡＵＣ及びＣ_ｍａｘに有意な影響を与えることを見出した（実施例８参照）。

【0015】

一実施態様において、ポリマーは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）又はコポビドンである。特定の実施態様において、ポリマーはＰＶＰである。別の特定の実施態様において、ポリマーはコポビドンである。

【0016】

コポビドン（ＢＡＳＦ及びＩＳＰから入手可能）は、質量比６：４の１−ビニル−２−ピロリドン及び酢酸ビニルの親水性コポリマーである。コポビドンは、生理学的に適切な液体において最大８時間薬物を非晶質体で保持する、薬物との安定な固体分散体を形成することができ、故に投与した際に薬物のバイオアベイラビリティを向上させることができる。上記に加えて、コポビドンは、生理的ｐＨ範囲（１．５〜７．５）でｐＨ非依存性可溶性を有する非イオン性ポリマーである。その結果、コポビドンを用いて形成された固体分散体は、ＧＩ管全体にわたって薬物を放出することができ、故に薬物の吸収を向上させることができる。

【0017】

一実施態様において、薬物は、前述のポリマー中に分子的に分散される。

【0018】

一実施態様において、固体分散体は、化合物Ｉ又は化合物ＩＩ及び前記ポリマーの固体分子複合体である。

【0019】

一実施態様において、薬物は、前記ポリマーにより形成されたマトリックス内に固定化される。

【0020】

一実施態様において、組成物は、薬物が固体分散体の約１重量％〜約５０重量％、約１重量％〜約４０重量％、又は約１重量％〜約３０重量％の量で存在する固体分散体を含む。

【0021】

一実施態様において、固体分散体は、約５０℃より高い、好ましくは１００℃より上の単一のガラス転移温度を有する。

【0022】

一実施態様において、組成物は、ポリマーが固体分散体の約５０重量％〜約９８．８重量％、約６０重量％〜約９８．８重量％、又は約７０重量％〜約９８．８重量％の量で存在するポリマーを含む固体分散体を含む。

【0023】

一実施態様において、固体分散体は、熱溶融押出法（ホットメルト押出法）（例えば、Ｇｈｅｂｒｅ−Ｓｅｌｌａｓｓｉｅ，Ｉ．及びＣ．Ｍａｒｔｉｎ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、２００３参照）を用いて調製される。このような方法において、固体分散体の成分は、高温で混合され、押し出される。

【0024】

一実施態様において、組成物は、コポビドン中に分子的に分散された化合物Ｉを含む。

【0025】

一実施態様において、固体分散体は、化合物Ｉ及びコポビドンの固体分子複合体である。

【0026】

一実施態様において、化合物Ｉは、コポビドンにより形成されたマトリックス内に固定化される。

【0027】

一実施態様において、組成物は、化合物Ｉが固体分散体の約１重量％〜約４０重量％の量で存在し、及びコポビドンが固体分散体の約６０重量％〜約９８．８重量％の量で存在する固体分散体を含む。

【0028】

一実施態様において、組成物は、化合物Ｉが固体分散体の約１重量％〜約４０重量％の量で存在し、及びコポビドンが固体分散体の約６０重量％〜約９８．８重量％の量で存在する固体分散体を含む。

【0029】

一実施態様において、化合物Ｉ及びコポビドンを含む固体分散体は、熱溶融押出法（例えば、Ｇｈｅｂｒｅ−Ｓｅｌｌａｓｓｉｅ，Ｉ．及びＣ．Ｍａｒｔｉｎ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、２００３参照）を用いて調製される。

【0030】

一実施態様において、組成物は、コポビドン中に分子的に分散された化合物ＩＩを含む。

【0031】

一実施態様において、固体分散体は、化合物ＩＩ及びコポビドンの固体分子複合体である。

【0032】

一実施態様において、化合物ＩＩは、前記コポビドンにより形成されたマトリックス内に固定化される。

【0033】

一実施態様において、組成物は、化合物ＩＩが固体分散体の約１重量％〜約５０重量％の量で存在し、及びコポビドンが固体分散体の約５０重量％〜約９８．８重量％の量で存在する固体分散体を含む。

【0034】

一実施態様において、化合物ＩＩ及びコポビドンを含む固体分散体は、熱溶融押出法（例えば、Ｇｈｅｂｒｅ−Ｓｅｌｌａｓｓｉｅ，Ｉ．及びＣ．Ｍａｒｔｉｎ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、２００３参照）を用いて調製される。

【0035】

本発明の一実施態様において、組成物は、流動増強剤（易流動剤）を更に含む。特定の実施態様において、流動増強剤は、コロイド状シリカ（本明細書ではコロイド状二酸化ケイ素とも呼ばれる）である。流動増強剤は、例えば、組成物の最大約５重量％、又は組成物の最大約３重量％の量で組成物中に存在していてもよい。本出願人は、コロイド状二酸化ケイ素を含む組成物が、コロイド状二酸化ケイ素を含まない組成物と比較して向上した安定性並びに向上したＡＵＣ及びＣ_ｍａｘを示すことを見出した（実施例６参照）。

【0036】

溶融押出製剤は、良好なバイオアベイラビリティ及び固体安定性の利点を示す。更に、溶融押出製剤を用いることの製造利点がある。十分な治療効果を達成するためにより低い用量、低かさ密度、高表面積、より低いポリマー充填による薬物充填の増強、良好な可溶性及び優れた物理化学的特性の利点も有する溶融押出製剤を開発することが望ましい。

【0037】

患者コンプライアンスのためには、錠剤などのより高い強度の剤形の開発が望ましい。当分野で公知の固体分散体製剤は、錠剤に望ましくないバインダー効果を与え得、故に錠剤崩壊を遅らせ得るポリマーの高利用を必要とする。崩壊剤が添加されてもよいが、追加の賦形剤を添加することは錠剤圧縮にマイナスの影響を与える可能性がある。崩壊が迅速で錠剤圧縮が良好な他の固体分散体製剤錠剤を開発することが有利である。

【0038】

本出願人は、薬物として化合物Ｉを含む実施態様において、特定の固体分散体の成分としての界面活性剤の添加は、固体分散体からの化合物Ｉの溶解を向上させることができることを見出した。したがって、本発明の一実施態様は、化合物Ｉ、ＰＶＰ又はコポビドンであるポリマー、及び界面活性剤を含む固体分散体を含む組成物である。本発明の一実施態様において、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、モノステアリン酸グリセロール、ジオクチルコハク酸ナトリウム（ＤＯＳＳ）、及びこれらの混合物からなる群から選択される。一実施態様において、界面活性剤はＳＬＳである。別の実施態様において、界面活性剤はモノステアリン酸グリセロールである。更に別の実施態様において、界面活性剤はＤＯＳＳである。特定の実施態様において、界面活性剤は、固体分散体の最大約１０重量％、又は固体分散体の最大約５重量％、又は固体分散体の約１重量％〜約２重量％の量で存在する。特定の実施態様において、組成物は、化合物Ｉ、コポビドン及びＤＯＳＳを含む固体分散体を含む。より特定の実施態様において、ＤＯＳＳは、固体分散体の約１重量％〜約２重量％の量で存在する。

【0039】

本出願人は、薬物が化合物ＩＩであり、ポリマーがコポビドンである本発明の実施態様において、固体分散体へのヒドロキシプロピルメチルセルロース−アセテートスクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ）の添加は、得られた剤形の崩壊特性を向上させることができることを見出した。ＨＰＭＣ−ＡＳ、ＬＦ；ＨＰＭＣ−ＡＳ、Ｍ；ＨＰＭＣ−ＡＳ、ＨＦ；及びＨＰＭＣ−ＡＳ、ＨＧを含む、様々なグレードのＨＰＭＣ−ＡＳが使用され得る。本発明の一実施態様は、化合物ＩＩ、コポビドン、及びＨＰＭＣ−ＡＳを含む固体分散体を含む組成物である。別の実施態様において、固体分散体は、化合物ＩＩ、コポビドン、及びＨＰＭＣ−ＡＳ、ＬＦを含む。別の実施態様において、固体分散体は、化合物ＩＩ、コポビドン、及びＨＰＭＣ−ＡＳ、ＨＦを含む。更に別の実施態様において、固体分散体は、化合物ＩＩ、コポビドン、及びＨＰＭＣ−ＡＳ、ＨＧを含む。このような実施態様において、本出願人は、固体分散体で用いられるコポビドン対ＨＰＭＣ−ＡＳの比が極めて重要であることを見出した。一実施態様において、比は約１５：８５〜約５０：５０である。別の実施態様において、比は約１５：８５〜約４０：６０である。特定の実施態様において、比は約３５：６５である。別の特定の実施態様において、比は約２０：８０である。

【0040】

一実施態様において、本発明は、薬物、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）又はコポビドンであるポリマー、並びに場合により、界面活性剤及び／又はＨＰＭＣ−ＡＳを含む固体分散体を含む薬学的組成物に関する。

【0041】

上記に加えて、本発明は、本組成物における追加の成分の使用を企図する。可塑剤、例えばＰＥＧ−４００及びポロキサマー（界面活性剤としても機能する）が使用されてもよい。更に、崩壊剤、例えばデンプングリコール酸ナトリウム、ポリプラスドンＸＬ、及びクロスカルメロースナトリウムが使用されてもよい。ステアリン酸マグネシウムなどのさらなる潤滑剤が使用されてもよい。

【0042】

上記に加えて、本発明は、本発明の組成物の治療的に有効な量を、治療を必要とする被験者に投与するステップを含む、癌を治療又は改善する方法に関する。特定の実施態様において、癌はメラノーマである。故に、本発明はまた、医薬、特に癌、より具体的にはメラノーマの治療のための医薬として使用するための、本明細書に開示された組成物にも関する。

【実施例】

【0043】

実施例１
この例は、化合物Ｉを含む本発明の製剤を記載する。製剤の内容は次の通りであった。

【0044】

製剤は、ＨＭＥ法（Ｇｈｅｂｒｅ−Ｓｅｌｌａｓｓｉｅ，Ｉ．及びＣ．Ｍａｒｔｉｎ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、２００３）を用いて調製した。化合物Ｉ、ＰＶＰ及びＰＥＧ４００を混合し、混合物を１６０℃で押し出した。得られた押出成形物は手で粉砕した。ポロキサマー、デンプングリコール酸ナトリウム及びコロイド状二酸化ケイ素を、粉砕した押出成形物に外添し、一緒に混合して均一な混合物を得た。

【0045】

混合物を硬ゼラチンカプセルに充填した。

【0046】

実施例２
比較のため、安定な結晶形で化合物Ｉを含有する製剤を調製した。
安定な結晶製剤

【0047】

この製剤は、乾式混合方法（Ｌａｃｈｍａｎら、Ｔｈｅ Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｌｅａ ＆ Ｆｅｂｉｇｅｒ、１９８６）により調製した。全ての成分を適当な時間混合し、得られた乾式混合物を硬ゼラチンカプセルに充填した。

【0048】

実施例３
同様に比較のため、脂質ベースのビヒクル（脂質製剤）に溶解した安定な結晶形で化合物Ｉを含有する製剤も調製した。
脂質製剤

【0049】

この製剤は、Ｌａｂｒｏｓｏｌ（登録商標）（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）及びビタミンＥ−ＴＰＧＳと共に化合物Ｉを乳鉢及び乳棒において分散させて調製した。次いで、得られた脂質懸濁液を、硬ゼラチンカプセルに充填した。

【0050】

実施例４
実施例２及び３の製剤並びに実施例１の固体分散体製剤を用いた単回経口投与ＰＫ試験を、クロスオーバーデザインを用いてメスビーグル犬で実施した。製剤は全て５０ｍｇ／ｋｇ用量レベルで投与した。

【0051】

本出願人は、化合物Ｉを固体分散体（実施例１製剤）として投与した場合、化合物Ｉが結晶形である実施例２又は３の製剤のいずれかで化合物Ｉを投与した場合と比べて、化合物Ｉは著しく高いバイオアベイラビリティを示すことを見出した。

【0052】

実施例５
定温での様々なポリマーにおける化合物Ｉの混和性を分析した。

【0053】

化合物Ｉ及びポリマーを混合して、１０重量％化合物Ｉ及び９０重量％ポリマーである混合物を生成した。均一な混合物をＨａａｋｅ（登録商標）ＭｉｎｉＬａｂベンチトップ押出機を用いて押し出した。送り速度は１〜２ｇ／分の間で一定しており、スクリュー回転数は１００ＲＰＭに設定した。混合物は２つの異なる温度、すなわち、それぞれ１６０及び２００℃で押し出した。押出成形物を、ＰＸＲＤパターン及び目視観察により混和、部分的非混和、非混和に分類した。

【0054】

本出願人は、化合物Ｉは１６０℃で溶融押出した場合、他のポリマーと比べてコポビドンにおいて高い可溶性／混和性を有することを見出した（表２）。

【0055】

実施例６
２つの製剤、１つはコロイド状二酸化ケイ素を含まない、１つはコロイド状二酸化ケイ素を含む製剤（それぞれ実施例６ａ及び６ｂ）は、次のように生成した。

【0056】

製剤は、１０〜１５ｇ／分の一定送り速度、１５０ｒｐｍのスクリュー回転数、及び１６０〜１８５℃の範囲の処理温度で、Ｌｅｉｓｔｒｉｚ（登録商標）Ｍｉｃｒｏ１８実験室スケール押出機を用いて処理した。押し出しすると、押出成形物を微粉末に粉砕し、試験及び評価目的で硬ゼラチンカプセルに充填した。製剤は両方とも、１１０〜１２０℃の範囲のガラス転移温度及び非晶質ＰＸＲＤパターンを示した。製剤は両方とも、類似したインビトロ放出プロファイルを提供した。

【0057】

コロイド状二酸化ケイ素を含む製剤は、コロイド状二酸化ケイ素を含まない製剤と比較して、通常の条件下で最大４時間安定であることが見出され、ＡＵＣ及びＣ_ｍａｘも向上した（表３参照）。

【0058】

実施例７
以下の評価は、モノステアリン酸グリセリンの添加が製剤の加工性を向上させることを示した（表５）。

【0059】

実施例８
本出願人はまた、界面活性剤及びポリマーの選択も、ＡＵＣ及びＣ_ｍａｘに有意な影響を与えることも見出した。コポビドン及びラウリル硫酸ナトリウムを含有する以下の固体分散体製剤は、ポビドン及びモノステアリン酸グリセロールを含有する固体分散体製剤と比べて、より高いＡＵＣ及びＣ_ｍａｘを提供した（表６参照）。

【0060】

実施例９〜１１
溶融押出成形物からより高いバイオアベイラビリティを同様に提供したＳＬＳなどの溶解剤と比べて、ＤＯＳＳを含有する錠剤はより良好なインビトロ放出を提供した。これは、ＤＯＳＳが驚くべきことに放出調整剤として機能することを示唆するものである。

【0061】

実施例１２〜１８
固体分散体製剤に溶解剤を添加する方法は、溶解速度及び薬物回復に有意な影響を与える。ドキュセートナトリウム８５％（１５％安息香酸ナトリウムを含有するジオクチルスルホコハク酸ナトリウム）の粒内添加は、より高い溶解速度及び回復を提供した。

【0062】

実施例１９
この例は、化合物Ｉを含む本発明の製剤を記載する。

１．これらの４つの成分は、ライストリッツ押出機を通して処理（押し出）された粉末混合物の成分であった。
２．１５％安息香酸ナトリウムを含有するジオクチルスルホコハク酸ナトリウム
３．完全コーティングシステム

【0063】

化合物Ｉ、コポビドン、ドキュセートナトリウム８５％及びコロイド状二酸化ケイ素を混合し、Ｌｅｉｓｔｒｉｚ Ｍｉｃｒｏ１８実験室スケール押出機を用いて押し出した。送り速度は、１０〜１５ｇ／分の間で一定しており、スクリュー回転数は１５０ＲＰＭに設定した。処理温度は、１６０〜１８５℃の間に設定した。押出成形物を粉砕し、外部成分−コロイド状二酸化ケイ素及びベヘン酸グリセロール−を添加し、適切な粉末混合機を用いて１５分間混合した。混合物を、１１０〜１８０Ｎ硬度の範囲の硬度で錠剤に圧縮した。錠剤は、オパドライＩＩピンク完全コーティングシステムでコーティングした。

【0064】

実施例２０
この例は、化合物ＩＩを含む本発明の製剤を記載する。製剤の内容は次の通りである。

【0065】

製剤は、ＨＭＥ法（Ｇｈｅｂｒｅ−Ｓｅｌｌａｓｓｉｅ，Ｉ．及びＣ．Ｍａｒｔｉｎ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、２００３）を用いて調製した。化合物ＩＩ、コポビドン及びＨＰＭＣ−ＡＳを混合し、混合物を１６０℃で押し出した。得られた押出成形物は手で粉砕した。コロイド状二酸化ナトリウム、微結晶セルロース、ポリプラスドンＸＬ、クロスカルメロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムを、粉砕した押出成形物に外添し、一緒に混合して均一な混合物を得た。

【0066】

実施例２１〜３２ａ
以下は、化合物ＩＩが非晶質体で含有される化合物ＩＩを含む追加の組成物である。量は組成物の重量％で表される。

【0067】

実施例３２ｂ〜４７
以下は、化合物ＩＩが非晶質体で含有される化合物ＩＩを含む追加の組成物である。量は組成物の重量％で表される。実施例４３を例外として、各組成物を錠剤に充填し、錠剤の７５．５重量％が組成物であった。実施例３６及び４１の組成物を用いて形成した錠剤は、崩壊を示さなかった。実施例３２ｂ〜３５、３７〜４０、４２、及び４４〜４７の組成物を用いて形成した錠剤は、崩壊を示した。実施例４３については、６０重量％〜７５重量％で組成物を含有する錠剤は、崩壊を示さなかった。

【0068】

実施例４８
この例は、熱溶融押出により調製した、ＨＰＭＣＡＳの異なるグレード及び異なるポリマー比を利用する本発明の製剤を記載する。製剤の組成は表１１に示されている。製剤４８Ａは、薬物及びコロイド状二酸化ケイ素をタンブルブレンドし、この後、０．０５５スクリーンを備えた回転式インペラーミルを用いて塊を粉砕し（delumping）、ポリマー賦形剤と最終混合して調製した。溶融押出は、１７５℃の処理温度で３ｍｍダイを備えた２０：１構成のライストリッツ１８ｍｍツインスクリュー共回転押出機を用いて実施した。製剤４８Ｂ及び４８Ｃは、溶融押出の前に薬物及びポリマー賦形剤をタンブルブレンドして製造した。溶融押出は、１７５℃の温度に維持したＨａａｋｅ Ｍｉｎｉｌａｂ円錐ツインスクリュー押出機を用いて実施した。

【0069】

押出後、全ての分散体を粉砕し、サイズ約２５０ミクロン未満を有する微粉末に選別し、２段階溶解試験を適用した非シンク条件下での溶解実績について試験した。２５０ｍｇ等量の化合物ＩＩを含有する粉末として試験した各製剤の溶解プロファイルは、光ファイバープローブ及びｐＨ変化方法を実行するＵＳＰ装置ＩＩ ６ベッセル溶解アセンブリを用いてモニターした。第１段階媒体は、総容量約５００ｍｌ、酵素なしのｐＨ２人工胃液であった。第２段階媒体は、第１段階の酸性容量に濃縮物を添加して総容積約１０００ｍｌを得ることにより得た、ｐＨ６．５の生体関連ＦａＳＳＩＦ媒体であった。図１に示された各製剤のプロファイルは、化合物ＩＩの結晶可溶性より大きい溶液中薬物レベルを示している。

【0070】

製剤Ａ及び製剤Ｃの溶融押出固体分散体もまた、７５ｍｇ ＡＰＩ／ｋｇの用量で、ｐＨ４．０、２．０％ヒドロキシプロピルセルロースビヒクル中の７５ｍｇ／ｍｌ合計固体経口懸濁液としてビーグル犬（ｎ＝６）に投与した。化合物ＩＩの薬物動態測定値は、表１２に示されている。

【0071】

実施例４９
この例は、１７５℃で熱溶融押出により調製した場合、実質的に非晶質状態で分散体内に含有される化合物ＩＩの量を増加させるために、異なるコポビドン：ＨＰＭＣＡＳ−ＨＦ比を利用した本発明の製剤を記載する。各製剤の組成は、重要な製品及びプロセス特質と共に１３に示されている。製剤４９Ａ、４９Ｂ、４９Ｃ及び４９Ｄは、溶融押出の前に薬物及びポリマー賦形剤をタンブルブレンドして製造した。溶融押出は、１７５℃の温度及び３６０ｒｐｍのスクリュー回転数に維持したＨａａｋｅ Ｍｉｎｉｌａｂ円錐ツインスクリュー押出機を用いて実施した。ダイ出口からの透明なアンバーガラスの外観を用いて非晶質材料を同定し、固体分散体の粉砕された粉末試料で行ったＸ線回析試験により追認した。製剤４９Ａ及び製剤４９Ｃの代表的な回析パターンは、図２に示されている。

【図1】

【図2】