特許 5937087 ジヒドロプテリジノン及びその中間体を製造する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5937087

(24)【登録日】2016年5月20日

(45)【発行日】2016年6月22日

(54)【発明の名称】ジヒドロプテリジノン及びその中間体を製造する方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 295/135 20060101AFI20160609BHJP

   C07D 475/00 20060101ALI20160609BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20160609BHJP

   A61K 31/519 20060101ALN20160609BHJP

   A61P 43/00 20060101ALN20160609BHJP

   A61P 35/00 20060101ALN20160609BHJP

   A61P 31/00 20060101ALN20160609BHJP

   A61P 29/00 20060101ALN20160609BHJP

   A61P 37/02 20060101ALN20160609BHJP

【ＦＩ】

   C07D295/135

   C07D475/00

   !C07B61/00 300

   !A61K31/519

   !A61P43/00 111

   !A61P35/00

   !A61P31/00

   !A61P29/00

   !A61P37/02

【請求項の数】8

【全頁数】37

(21)【出願番号】特願2013-533178(P2013-533178)

(86)(22)【出願日】2011年10月11日

(65)【公表番号】特表2013-539771(P2013-539771A)

(43)【公表日】2013年10月28日

(86)【国際出願番号】EP2011067696

(87)【国際公開番号】WO2012049153

(87)【国際公開日】20120419

【審査請求日】2014年10月10日

(31)【優先権主張番号】10187194.5

(32)【優先日】2010年10月12日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】503385923

【氏名又は名称】ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング

(74)【代理人】

【識別番号】110001508

【氏名又は名称】特許業務法人 津国

(74)【代理人】

【識別番号】100078662

【弁理士】

【氏名又は名称】津国 肇

(74)【代理人】

【識別番号】100131808

【弁理士】

【氏名又は名称】柳橋 泰雄

(74)【代理人】

【識別番号】100135873

【弁理士】

【氏名又は名称】小澤 圭子

(74)【代理人】

【識別番号】100116528

【弁理士】

【氏名又は名称】三宅 俊男

(74)【代理人】

【識別番号】100122736

【弁理士】

【氏名又は名称】小國 泰弘

(74)【代理人】

【識別番号】100122747

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 洋子

(74)【代理人】

【識別番号】100132540

【弁理士】

【氏名又は名称】生川 芳徳

(74)【代理人】

【識別番号】100146031

【弁理士】

【氏名又は名称】柴田 明夫

(72)【発明者】

【氏名】シュナウベルト，ユルゲン

(72)【発明者】

【氏名】ヘルター，ロルフ

【審査官】 三上 晶子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００８−５０９９５１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００９／１５４７８３（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 第４版実験化学講座２２ 有機合成ＩＶ 酸・アミノ酸・ペプチド，１９９２年１１月３０日，144−145

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ２９５／００−２９５／３２

Ｃ０７Ｄ４７３／００−４７５／１４

Ａ６１Ｋ ３１／３３− ３３／４４

Ａ６１Ｐ １／００− ４３／００

Ｃ０７Ｂ ６１／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（５）

【化1】

（式中、
Ｒ^５は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−Ｃ_３−Ｃ_１０−シクロアルキル又はＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルを意味する）
で表される化合物、それらの互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、混合物、又はこれらの塩を製造する方法（工程１）であって、
式（３）

【化2】

（式中、ＰＧは保護基である）
で表される化合物を、一般式（４）

【化3】

（式中、
Ｒ^５は、上に定義した通りである）
で表される化合物と反応させ、酸化白金IV（ＰｔＯ_２）とトルエン／エタノール混合物との存在下で水素化されるエナミン中間体を介することを特徴とする方法。

【請求項2】

式（６）

【化4】

（式中、
Ｒ^５は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−Ｃ_３−Ｃ_１０−シクロアルキル又はＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルを意味する）
で表される化合物、それらの互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、混合物、又はこれらの塩を製造する方法（工程２）であって、
請求項１記載の一般式（５）

【化5】

（式中、
Ｒ^５及びＰＧは、上に定義した通りである）
で表される化合物における保護基ＰＧを、ｐ−トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）を使用する酸加水分解によって除去することを特徴とする方法。

【請求項3】

式（８）

【化6】

（式中、
Ｒ^４は、水素、又は−ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_５−アルキルオキシ及びＣ_１−Ｃ_６−アルキルチオから選択される基を意味し、
Ｒ^５は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−Ｃ_３−Ｃ_１０−シクロアルキル又はＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルを意味する）
で表される化合物、それらの互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、混合物、又はこれらの塩を製造する方法（工程３）であって、
塩基としてのアルカリ又はアルカリ土類の水酸化物とプロトン性溶媒とを使用して、
ハロゲン化アシル化合物に変換されてもよい一般式（７）

【化7】

（式中、
Ｒ^４は、上に定義した通りである）
で表される化合物を、請求項２記載の式（６）

【化8】

（式中、
Ｒ^５は、上に定義した通りである）
で表されるアミン化合物と反応させることを特徴とする方法。

【請求項4】

式（８）

【化9】

（式中、
Ｒ^４は、水素、又は−ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_５−アルキルオキシ及びＣ_１−Ｃ_６−アルキルチオから選択される基を意味し、
Ｒ^５は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−Ｃ_３−Ｃ_１０−シクロアルキル又はＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルを意味する）
で表される化合物、それらの互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、混合物、又はこれらの塩を製造する方法であって、以下の工程を含む方法：
工程１：式（３）

【化10】

（式中、ＰＧは保護基である）
で表される化合物を、一般式（４）

【化11】

（式中、
Ｒ^５は、上に定義した通りである）
で表される化合物と反応させて、酸化白金IV（ＰｔＯ_２）とトルエン／エタノール混合物との存在下で水素化されるエナミン中間体を介して、
式（５）

【化12】

（式中、Ｒ^５及びＰＧは、上に定義した通りである）
で表される化合物を得る工程；
工程２：上に定義した通りの式（５）で表される化合物において、
ｐ−トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）を使用する酸加水分解によって保護基ＰＧを除去して、
式（６）

【化13】

（式中、
Ｒ^５は、上に定義した通りである）
で表される化合物を得る工程；
工程３：塩基としてのアルカリ又はアルカリ土類の水酸化物及びプロトン性溶媒とを使用して、ハロゲン化アシル化合物に変換されてもよい一般式（７）

【化14】

（式中、
Ｒ^４は、上に定義した通りである）
で表される化合物を、式（６）

【化15】

（式中、
Ｒ^５は、上に定義した通りである）
で表されるアミン化合物と反応させる工程。

【請求項5】

式（９）

【化16】

（式中、
Ｒ^４は、水素、又は−ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_５−アルキルオキシ及びＣ_１−Ｃ_６−アルキルチオから選択される基を意味し、
Ｒ^５は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−Ｃ_３−Ｃ_１０−シクロアルキル又はＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルを意味する）
で表される化合物、それらの互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、混合物、又はこれらの塩を製造する方法であって、以下の工程を含む方法：
工程１：式（３）

【化17】

（式中、ＰＧは保護基である）
で表される化合物を、一般式（４）

【化18】

（式中、
Ｒ^５は、上に定義した通りである）
で表される化合物と反応させて、酸化白金IV（ＰｔＯ_２）とトルエン／エタノール混合物との存在下で水素化されるエナミン中間体を介して、
式（５）

【化19】

（式中、Ｒ^５及びＰＧは、上に定義した通りである）
で表される化合物を得る工程；
工程２：上に定義した通りの式（５）で表される化合物において、
ｐ−トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）を使用する酸加水分解によって保護基ＰＧを除去して、
式（６）

【化20】

（式中、
Ｒ^５は、上に定義した通りである）
で表される化合物を得る工程；
工程３：塩基としてのアルカリ又はアルカリ土類の水酸化物及びプロトン性溶媒とを使用して、ハロゲン化アシル化合物に変換されてもよい一般式（７）

【化21】

（式中、
Ｒ^４は、上に定義した通りである）
で表される化合物を、式（６）

【化22】

（式中、
Ｒ^５は、上に定義した通りである）
で表される化合物と反応させて、式（８）

【化23】

（式中、
Ｒ^４及びＲ^５は、上に定義した通りである）
で表される化合物を得る工程；
工程４：一般式（８）

【化24】

（式中、
Ｒ^４及びＲ^５は、上に定義した通りである）
で表される化合物を水素化する工程。

【請求項6】

式（１１）

【化25】

（式中、
Ｒ^１及びＲ^２は、互いに独立して、水素又はＣ_１−Ｃ_６−アルキルを意味し、
Ｒ^３は、水素、又はＣ_１−Ｃ_６−アルキル及びＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキルから選択される基を意味し、
Ｒ^４は、水素、又は−ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_５−アルキルオキシ及びＣ_１−Ｃ_６−アルキルチオから選択される基を意味し、
Ｒ^５は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−Ｃ_３−Ｃ_１０−シクロアルキル又はＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルを意味する）
で表される化合物、それらの互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、混合物、又はこれらの塩を製造する方法であって、以下の工程を含む方法：
工程１：式（３）

【化26】

（式中、ＰＧは保護基である）
で表される化合物を、一般式（４）

【化27】

（式中、
Ｒ^５は、上に定義した通りである）
で表される化合物と反応させて、酸化白金IV（ＰｔＯ_２）とトルエン／エタノール混合物との存在下で水素化されるエナミン中間体を介して、
式（５）

【化28】

（式中、Ｒ^５及びＰＧは、上に定義した通りである）
で表される化合物を得る工程；
工程２：上に定義した通りの式（５）で表される化合物において、
ｐ−トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）を使用する酸加水分解によって保護基ＰＧを除去して、
式（６）

【化29】

（式中、
Ｒ^５は、上に定義した通りである）
で表される化合物を得る工程；
工程３：塩基としてのアルカリ又はアルカリ土類の水酸化物とプロトン性溶媒とを使用して、ハロゲン化アシル化合物に変換されてもよい一般式（７）

【化30】

（式中、
Ｒ^４は、上に定義した通りである）
で表される化合物を、式（６）

【化31】

（式中、
Ｒ^５は、上に定義した通りである）
で表されるアミン化合物と反応させて、
式（８）

【化32】

（式中、
Ｒ^４及びＲ^５は、上に定義した通りである）
で表される化合物を得る工程；
工程４：上に定義した通りの一般式（８）で表される化合物を水素化して、
式（９）

【化33】

（式中、
Ｒ^４及びＲ^５は、上に定義した通りである）
で表される化合物を得る工程；
工程５：上に定義した通りの式（９）で表される化合物を、
式（１０）

【化34】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、上に定義した通りであり、そして、Ａは、脱離基である）
で表される化合物と反応させる工程。

【請求項7】

トルエン：エタノールの比率が、４〜５：１の範囲で調整される請求項１、４〜６のいずれかに記載の方法。

【請求項8】

製造される化合物が、互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、これらの混合物、又はこれらの塩である請求項１〜７のいずれかに記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、場合により、互変異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びこれらの混合物の形態である、一般式（１１）

【化1】

（式中、基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^５は、特許請求の範囲及び明細書に記載される意味を有する）で表されるジヒドロプテリジノン及びその関連する中間体、ならびに場合によりこれらの塩を製造する方法に関する。

【0002】

発明の背景
プテリジノン及びプテリジノン誘導体は、特にポロ様キナーゼがＰＬＫ−１である場合、分裂調節因子としてのポロ様キナーゼを阻害することによって異常な細胞増殖を含む疾患を処置するための、好ましくは、癌、感染症、炎症、及び自己免疫疾患を処置及び／又は予防するための、抗増殖活性を有する活性物質として先行技術において知られている。

【0003】

例えば、国際公開第01/019825号は、特定のプテリジノンについて開示しており、これは、サイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ）及び成長因子媒介キナーゼの強力な阻害剤であると記載されており、そして、細胞増殖性の疾患及び障害、特に腫瘍及びウイルス性疾患を処置するために用いられる。また、国際公開第03/020711号は、腫瘍性疾患を処置するためのジヒドロプテリジノン誘導体の使用について開示している。更に、国際公開第2006/018185号は、癌の治療におけるジヒドロプテリジノンの使用に関する。

【0004】

また、プテリジノンの多数の製造方法が、先行技術に記載されている。

【0005】

例えば、国際公開第2004/076454号及び国際公開第2006/018220号は、特定のジヒドロプテリジノン、その製造及び使用の方法について開示している。

【0006】

それにもかかわらず、上記問題点を克服するジヒドロプテリジノンの改善された製造方法が必要とされている。したがって、本発明の目的は、大規模で容易に実施することができる、改善された高純度を有するジヒドロプテリジノンを高収量で提供することができる方法を提供することである。

【0007】

発明の詳細な説明
本発明は、ジヒドロプテリジノン及びその関連する中間体を製造する方法に関する。

【0008】

本発明によれば、製造される一般式（１１）で表される化合物は、以下の通りである：

【化2】

（式中、
Ｒ^１及びＲ^２は、互いに独立して、水素又はＣ_１−Ｃ_６−アルキルを意味し、
Ｒ^３は、水素、又はＣ_１−Ｃ_６−アルキル及びＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキルから選択される基を意味し、
Ｒ^４は、水素、又は−ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_５−アルキルオキシ及びＣ_１−Ｃ_６−アルキルチオから選択される基を意味し、
Ｒ^５は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキル又はＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキルを意味する）
場合により、これらの互変異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び混合物の形態、そして、場合によりこれらの塩。

【0009】

本発明に係る方法は、一段法（工程１、又は工程２、又は工程３）を提供してもよく、又は多段法における工程の組合せを提供してもよく、前記方法の工程及び本発明に係る方法に従って製造することができる化合物は、以下の通りである：

【0010】

本発明は、Ｎｉ、Ｐｄ、Ｐｔ等の金属触媒と、溶媒又は溶媒混合物との存在下で水素化されるエナミン中間体を介して、式（５）

【化3】

（式中、
Ｒ^５は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−Ｃ_３−Ｃ_１０−シクロアルキル又はＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルを意味する）
で表される化合物を製造する方法（工程１）であって、
式（３）

【化4】

（式中、ＰＧは保護基である）
で表される化合物と、一般式（４）

【化5】

（式中、
Ｒ^５は、上に定義した通りである）
で表される化合物とを反応させることを特徴とする方法に関する。好ましい触媒は、Ｐｔ／Ｃ及び酸化白金IV（ＰｔＯ_２）である。酸化白金IV（ＰｔＯ_２）が最も好ましい。溶媒は、好ましくは、非プロトン性有機溶媒又はアルコール又は非プロトン性溶媒とアルコールとの混合物である。特に、トルエン／エタノール混合物が使用される。

【0011】

また、本発明は、式（６）

【化6】

（式中、
Ｒ^５は、上に定義した通りである）
で表される化合物を製造する方法（工程２）であって、
一般式（５）

【化7】

（式中、
Ｒ^５及びＰＧは、上及び下に定義する通りである）
で表される化合物における保護基ＰＧを、保護基を切断するための非求核性酸性試薬としてｐ−トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）を使用する酸加水分解によって除去することを特徴とする方法に関する。

【0012】

また、本発明は、塩基としてのアルカリ又はアルカリ土類の水酸化物、好ましくはＮａＯＨ又はＫＯＨ及びプロトン性溶媒、好ましくは水とを使用して、式（８）

【化8】

（式中、
Ｒ^５は、上に定義した通りであり、
Ｒ^４は、水素、又は−ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_５−アルキルオキシ及びＣ_１−Ｃ_６−アルキルチオから選択される基を意味する）
で表される化合物を製造する方法（工程３）であって、
一般式（７）

【化9】

（式中、
Ｒ^４は、上に定義した通りである）
で表される化合物（場合により、ハロゲン化アシル化合物に変換される）を式（６）

【化10】

（式中、
Ｒ^５は、上に定義した通りである）
で表されるアミン化合物とを反応させることを特徴とする方法に関する。

【0013】

また、本発明は、式（１１）

【化11】

（式中、
Ｒ^１〜Ｒ^５は、上に定義した通りである）
で表される化合物を製造する方法（工程１〜工程５）であって、以下の工程を含む方法に関する：
工程１：金属触媒、好ましくはＰｔ触媒と、溶媒又は溶媒混合物との存在下で水素化されるエナミン中間体を介して、式（３）

【化12】

（式中、ＰＧは保護基である）
で表される化合物を、一般式（４）

【化13】

（式中、
Ｒ^５は、上に定義した通りである）
で表される化合物と反応させて、
式（５）

【化14】

（式中、Ｒ^５及びＰＧは、上及び下に定義した通りである）
で表される化合物を得る工程と；
工程２：上に定義した通りの式（５）で表される化合物において、
保護基を切断するための非求核酸性試薬としてｐ−トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）を使用する酸加水分解によって保護基ＰＧを除去して、
式（６）

【化15】

（式中、
Ｒ^５は、上に定義した通りである）
で表される化合物を得る工程と；
工程３：塩基としてのアルカリ又はアルカリ土類の水酸化物、好ましくはＮａＯＨ又はＫＯＨ及びプロトン性溶媒、好ましくは水とを使用して、一般式（７）

【化16】

（式中、
Ｒ^４は、上に定義した通りである）
で表される化合物（場合により、ハロゲン化アシル化合物に変換される）を、式（６）

【化17】

（式中、
Ｒ^５は、上に定義した通りである）
で表されるアミン化合物とを反応させて、
式（８）

【化18】

（式中、
Ｒ^４及びＲ^５は、上に定義した通りである）
で表される化合物を得る工程と；
工程４：上に定義した通りの一般式（８）で表される化合物を
水素化して、式（９）

【化19】

（式中、
Ｒ^４及びＲ^５は、上に定義した通りである）
で表される化合物を得る工程と；
工程５：上に定義した通りの式（９）で表される化合物と、
式（１０）

【化20】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、上に定義した通りであり、そして、Ａは、脱離基である）
で表される化合物とを反応させて、
式（１１）

【化21】

（式中、
Ｒ^１〜Ｒ^５は、上に定義した通りである）
で表される化合物を得る工程。

【0014】

また、本発明は、上に定義した通りの方法の工程１及び／又は方法の工程２及び／又は方法の工程３を使用して、式（９）

【化22】

（式中、
Ｒ^４及びＲ^５は、上に定義した通りである）
で表される化合物を製造する方法に関する。

【0015】

また、本発明は、上に定義した通りの方法の工程１及び／又は方法の工程２及び／又は方法の工程３を使用して、式（１１）

【化23】

（式中、
Ｒ^１〜Ｒ^５は、上に定義した通りである）
で表される化合物を製造する方法に関する。

【0016】

また、本発明は、式（１１）

【化24】

（式中、
Ｒ^１〜Ｒ^５は、上に定義した通りである）
で表される化合物を製造する方法であって、
式（８）

【化25】

（式中、
Ｒ^４及びＲ^５は、上に定義した通りである）
で表される化合物（ここで、式（８）で表される化合物が、上に定義した通りの方法の工程１及び／又は方法の工程２及び／又は方法の工程３を用いて得られる）を使用するか；
あるいは
式（９）

【化26】

（式中、
Ｒ^４及びＲ^５は、上に定義した通りである）
で表される化合物（ここで、式（９）で表される化合物が、上に定義した通りの方法の工程１及び／又は方法の工程２及び／又は方法の工程３を用いて得られる）を使用する方法に関する。

【0017】

また、本発明は、式（９）

【化27】

（式中、
Ｒ^４及びＲ^５上に定義した通りである）
で表される化合物を製造する方法（工程４）であって、
一般式（８）

【化28】

（式中、
Ｒ^４及びＲ^５は、上に定義した通りである）
で表される化合物（ここで、式（８）で表される化合物が、上に定義した通りの方法の工程１及び／又は方法の工程２及び／又は方法の工程３を用いて得られる）を水素化することを特徴とする方法に関する。

【0018】

また、本発明は、式（１１）

【化29】

（式中、
Ｒ^１〜Ｒ^５は、上に定義した通りである）
で表される化合物を製造する方法（工程５）であって、
式（９）

【化30】

（式中、
Ｒ^４及びＲ^５は、上に定義した通りである）
で表される化合物と、式（１０）

【化31】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、上に定義した通りであり、そして、Ａは、脱離基である）で表される化合物とを反応させ、
式（９）で表される化合物が、上に定義した通りの方法の工程１及び／又は方法の工程２及び／又は方法の工程３を用いて得られる方法に関する。

【0019】

用いられる用語の定義
他の基の一部であるアルキル基を含む用語「アルキル基」は、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子、最も好ましくは１〜４個の炭素原子を有する分枝状及び非分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル及びドデシル等である。特に明記しない限り、上述の用語プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル及びドデシルは、可能な異性体を全て含む。例えば、用語プロピルは、２つの異性体基ｎ−プロピル及びイソプロピルを含み、用語ブチルは、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル及びtert−ブチルを含み、用語ペンチルは、イソペンチル、ネオペンチル等を含む。

【0020】

前述のアルキル基においては、１以上の水素原子が、場合により他の基で置換されていてもよい。例えば、これらアルキル基は、ハロゲン、好ましくは、フッ素、塩素及び臭素によって置換されていてもよい。場合により、アルキル基の水素原子が全て置換されていてもよい。

【0021】

「シクロアルキル基」の例は、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチル、好ましくは、シクロプロピル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであるが、前述のシクロアルキル基は、各々、場合により、１以上の置換基（例えば、ＯＨ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＯＭｅ、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＦ_３、−ＮＨ_２、又はハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、好ましくはＣ_１−Ｃ_５−アルキル、好ましくはＣ_１−Ｃ_３−アルキル、より好ましくはメチル又はエチル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル、好ましくは−Ｏ−メチル又は−Ｏ−エチル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、好ましくは−ＣＯＯ−メチル又は−ＣＯＯ−エチル、あるいは−ＣＯＮＨ_２）を有していてもよい。シクロアルキル基の特に好ましい置換基は、＝Ｏ、ＯＨ、ＮＨ_２、メチル又はＦである。

【0022】

一般に、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素、好ましくはフッ素、塩素又は臭素、最も好ましくは塩素を意味する。

【0023】

「脱離基Ａ」は、例えば、−Ｏ−メチル、−ＳＣＮ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニル、エタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、又はｐ−トルエンスルホニル等の脱離基、好ましくは塩素を意味する。

【0024】

保護基「ＰＧ」は、例えば、メチルカルバメート、エチルカルバメート、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート、２−トリメチルシリルエチルカルバメート、２−クロロエチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート、ビニルカルバメート、アリルカルバメート、ベンジルカルバメート、ｐ−メトキシベンジルカルバメート、Ｎ−ホルミルアミド、Ｎ−アセチルアミド、Ｎ−トリフルオロアセチルアミド、Ｎ−フェニルアセチルアミド、Ｎ−ベンゾイルアミド及びベンジルオキシカルボニルアミド等の保護基を意味する。

【0025】

式（５）で表される化合物のアミノ基を保護するのに使用することができる更なる使用可能な保護基は、以下に記載されている：Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition. Theodora W. Greene, Peter G.M. Wuts,1999 John Wiley & Sons, Inc., Chapter 7 p494-653;

【0026】

本発明の好ましい実施形態
製造される好ましい化合物
好ましい実施形態によれば、Ｒ^３〜Ｒ^５は、上に定義した通りであり、そして、Ｒ^１及びＲ^２は、互いに独立して、水素又はＣ_１−Ｃ_３−アルキルを意味する。より好ましいＲ^１及びＲ^２は、互いに独立して、水素、メチル又はエチルを意味する。最も好ましくは、Ｒ^１は、水素を意味し、そして、Ｒ^２は、エチルを意味する。

【0027】

好ましい実施形態によれば、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４及びＲ^５は、上に定義した通りであり、そして、Ｒ^３は、好ましくは、水素、又はＣ_１−Ｃ_３−アルキル及びＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルから選択される基を意味する。より好ましいＲ^３は、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルを意味する。最も好ましくは、Ｒ^３の置換基は、イソプロピルを意味する。

【0028】

好ましい実施形態によれば、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^５は、上に定義した通りであり、そして、Ｒ^４は、好ましくは、水素、又は−ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルオキシ、及びＣ_１−Ｃ_３−アルキルチオから選択される基を意味する。より好ましいＲ^４は、メトキシ、エトキシ、メチルチオ及びエチルチオを意味する。最も好ましくは、Ｒ^４の置換基は、メトキシを意味する。

【0029】

好ましい実施形態によれば、Ｒ^１〜Ｒ^４は、上に定義した通りであり、そして、Ｒ^５は、好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル又はＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキルを意味する。より好ましいＲ^５は、メチル、エチル、プロピル又は−ＣＨ_２−シクロプロピルを意味する。最も好ましくは、Ｒ^５の置換基は、−ＣＨ_２−シクロプロピルを意味する。

【0030】

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５の特に好ましい基に関して、本発明の方法に従って製造することができる特に好ましい式（１１）で表される化合物は、先行技術である国際公開第2006/018220号及び国際公開第2004/076454号に開示されており、両文書の全開示は、それぞれ、参照することにより本明細書の内容に組み込まれる。

【0031】

Ｒ^１〜Ｒ^５の定義において言及された全ての基は、場合により、分岐及び／又は置換していてもよい。

【0032】

本発明の意味の範囲内において、本発明の方法に従って製造される一般式（５）、（６）、（８）、（９）、又は（１１）で表される化合物は、場合により、互変異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びこれらの混合物の形態であってよく、そして、場合により塩の形態であってよい。また、一般式（１１）で表される化合物は、その生理学的に許容しうるか又は薬理学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物又は多形も包含する。式（５）、（６）、（８）及び（９）で表される化合物は、式（１１）で表される化合物を調製するための重要な中間生成物を表す。

【0033】

本発明に従って製造される化合物は、以下に記載する合成法により調製することができるが、一般式（３）〜（１１）の置換基は、上記意味を有する。多数の工程、例えば、２工程を組み合わせる場合、全ての工程の生成物を、それぞれ公知の方法、好ましくは再結晶化に従って精製してもよく、又は得られた生成物を、後続の工程でそのまま使用してもよい。

【0034】

好ましい製造方法
工程１
工程１に従って、式（３）で表される化合物と式（４）で表される化合物とを反応させて、式（５）で表される化合物を得る（図１を参照されたい）。化合物（３）及び化合物（４）は、いずれも市販されているか、又は化学文献から公知である手順によって調製してもよい。

【0035】

【化32】

【0036】

工程１では、適切な溶媒又は溶媒の混合物中において、化合物（３）（窒素原子が保護基ＰＧによって保護されているアミノシクロヘキサノン）と、一般式（４）で表される複素環式化合物とを反応させる。反応は、好ましくは、還流下で行われる。次いで、得られたエナミンを、適切な水素圧下、例えば３０〜６０psiで、ＴＨＦ、トルエン、エタノール、メタノール、酢酸エチル及びこれらの混合物等の適切な溶媒中で、金属触媒、好ましくは、好ましくはＰｔ／Ｃ及び酸化白金IV（ＰｔＯ_２）から選択されるＰｔ触媒、最も好ましくは酸化白金IV（ＰｔＯ_２）を用いて水素化する。通常、この反応は、室温を超える温度、例えば、３５℃〜６５℃の範囲で実施される。次いで、触媒を除去する。シス形及びトランス形の混合物の形態の反応生成物（遊離塩基）が得られ、それを通常通り後処理してよい（例えば、水を添加し、次いで、塩酸水溶液等の希酸を添加する）。シス−及びトランス−化合物を、結晶化によって水から分離する。例えば、純粋なトランス生成物を得るために、粗生成物を適切な溶媒から再結晶化させてよい。

【0037】

先行技術、例えば、国際公開第2006/018220号から公知の方法では、水素源としてＮａＢＨ_４を用いてエナミンの還元的アミノ化を実施し、次いで、塩酸を添加する。しかし、水素化ホウ素ナトリウム試薬を使用すると、反応工程が不均質になって、収率が低く、そして、副生成物が生じる場合があるので、不都合が生じる可能性がある。

【0038】

本発明に係る工程１では、先行技術の方法とは対照的に、水素を用いる不均一触媒法を実施する。適切な触媒は、金属触媒、好ましくはＰｔ触媒であることが見出されている。好ましい触媒は、Ｐｔ／Ｃ及び酸化白金IV（ＰｔＯ_２）である。酸化白金IV（ＰｔＯ_２）が最も好ましい。溶媒は、好ましくは、非プロトン性有機溶媒、例えばジクロロメタン、アセトン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジグリム、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、好ましくはトルエン又はＴＨＦ、最も好ましくはトルエンである。また、好ましい溶媒は、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール及び／又はtert.−ブタノール等のアルコールであり、最も好ましくは、エタノール又はメタノールである。より好ましくは、溶媒は、非プロトン性溶媒とアルコールとの混合物である。好ましくは、溶媒は、トルエンとアルコールとの混合物である。特に、トルエン／エタノール混合物が使用される。トルエン／アルコール、好ましくはトルエン／エタノールの混合物の比率は、好ましくは約４〜５：１の範囲で調整される。本工程１は、トランス形化合物：シス形化合物の比率を約３：１と著しく改善することができる。したがって、立体選択性の還元的アミノ化が達成される。最良の結果は、好ましくは約４〜５：１の範囲のトルエン／エタノールの混合物中で触媒として酸化白金IVを用いて得られる。したがって、＞５０％（トランス異性体）の単離収率を達成することができる。Ｐｄ／Ｃ又はラネーニッケル等の他の触媒は、以下の表に示す通りのトランス／シス比で、同様にエナミンを水素化する。

【0039】

【表1】

【0040】

工程２
工程２に従って、工程１で得られた化合物（５）において、保護基を除去して化合物（６）を得る（図２を参照されたい）。

【0041】

【化33】

【0042】

保護基ＰＧの切断は、先行技術において周知の手順である。通常、アミノ保護基ＰＧは、当技術分野において公知である任意の適切なアミノ保護基であってよい。保護基の典型例は、既に上記されており、tert−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、アセチル及びホルミル等である。窒素保護基の切断の工程は、一般的に、先行技術において周知の技術によって行われる。通常、アルコール、エーテル又はジクロロメタン（ＤＣＭ）等の様々なプロトン性又は極性非プロトン性の溶媒中における、ＨＣｌ、Ｈ_２ＳＯ_４、ＴＦＡ、ＡｃＯＨ、ＭｅＳＯ_３Ｈ又はＴｓＯＨ等の有機酸又は無機酸による酸加水分解が使用される。しかし、先行技術の方法では、保護基の除去は、通常、数時間還流下で塩酸を用いて行われる。得られるアミンは、そのＨＣｌ塩として単離される。この方法の問題は、塩酸がヘテロ原子に存在する置換基と反応する場合があるので、不純物が形成される可能性があることである。

【0043】

本発明に係る方法の工程２では、この不純物の形成は回避される。酸加水分解は、保護基を切断するための非求核性酸性試薬としてｐ−トルエンスルホン酸（トシル酸、ＴｓＯＨ）を用いて実施される。この種の非求核性酸性試薬は、望ましくない副反応における化合物の分解下でいずれの置換基とも反応しない。本発明に係る工程２で使用される好ましい保護基は、アセチル、ホルミル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、tert.−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル又は２，４−ジメトキシベンジル基である。したがって、工程２の生成物は、結晶質のトリトシル酸塩であり、これは、通常、高収量で得られる。

【0044】

工程３
工程３に従って、工程２で得られた式（６）で表される化合物と、一般式（７）で表される化合物とを反応させて、一般式（８）で表される化合物を得る（図３を参照されたい）。

【0045】

【化34】

【0046】

工程３では、場合により先ずハロゲン化アシル化合物に変換される安息香酸化合物（７）を、塩基及び溶媒を使用して、式（６）で表されるアミン化合物と反応させる。通常、この反応は、室温を超える温度、例えば、３５℃〜７５℃の範囲で実施される。反応生成物（化合物（８））は沈殿し、次いで、通常通り後処理される。得られた化合物（６）をクロマトグラフィー又は結晶化によって精製してもよく、又は合成の後続工程４において粗生成物として使用してもよい。

【0047】

先行技術に係る方法では、一般に使用される塩基は、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（ヒューニッヒ塩基）であり、そして、一般に使用される溶媒は、ＴＨＦである。塩基としてＮ−エチルジイソプロピルアミンの代りにＮａＯＨ又はＫＯＨ等のアルカリ又はアルカリ土類の水酸化物を使用し、そして、非プロトン性溶媒ＴＨＦの代りに水等のプロトン性溶媒を使用することが有利であることが見出されている。驚くべきことに、収量を８３％から９７％に著しく増加させることができる。

【0048】

工程４
工程４に従って、工程３で得られた式（８）で表される化合物を水素化させて、式（９）で表される化合物を形成する（図４を参照されたい）。この工程は、化学文献から公知の方法を使用して行うことができる。

【0049】

【化35】

【0050】

工程４では、式（８）で表される化合物を、適切な水素圧下（２０〜１００psi）、好ましくは３０〜６０psiの範囲で、溶媒中で触媒を使用して水素化する。通常、水素化反応は、室温を超える温度、例えば、４０℃〜７０℃の範囲で実施される。触媒は、先行技術から公知である任意の触媒であってよく、特に好ましくは、ラネーニッケルである。反応が完了した後、触媒を除去する。得られた式（９）で表される化合物は、精製してもよく、又は更に精製することなく次の工程でそのまま使用してもよい。

【0051】

工程５
工程５に従って、式（１１）で表される化合物を得るための工程４で得られた式（９）で表される化合物の反応（図５）は、化学文献、例えば、国際公開第2009/019205号、同第2007/090844号、同第2006/021378号、同第2006/018220号、及び同第2004/076454号から公知の方法を用いて実施することができる。

【0052】

【化36】

【0053】

例えば、工程５では、式（１０）で表される化合物及び式（９）で表される化合物を、数時間、還流温度で、溶媒（例えば、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、４−メチル−２−ペンタノール）中にて、酸（例えば塩酸又はトシル酸）と共に撹拌する。沈殿した生成物（１１）を分離し、通常通り後処理し、場合により水で洗浄し、そして乾燥させる。得られた化合物（１１）は、クロマトグラフィー又は結晶化によって精製してもよい。

【0054】

無論、望ましい反応生成物を得るために、上記工程のうちのいずれかを単独で使用してもよく、又は数工程を組み合わせてもよい。

【0055】

各個別の工程に最適な反応条件及び反応時間は、使用される具体的な反応物質に依存して変動しうる。別段の定めがない限り、溶媒、温度及び他の反応条件は、当業者によって容易に選択され得る。具体的な手順を合成実施例の章に提供する。典型的に、反応の進行は、必要に応じて、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によってモニタすることができる。中間体及び生成物は、結晶化によって精製してよい。特に記載しない限り、出発物質及び試薬は、市販されているか、又は化学文献に記載の方法を使用して、市販の材料から当業者によって調製され得る。

【0056】

合成実施例
略語：
ＥｔＯＨ エタノール
ＭｅＯＨ メタノール
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ｐ−ＴｓＯＨ ｐ−トルエンスルホン酸

【0057】

化合物（１１ａ）の合成
完全を期すために、一般式（１１ａ）で表される化合物の製造方法を以下に詳細に記載する。

【0058】

【化37】

【0059】

以下の方法は、それを本発明の発明主題に限定することなく、本発明の例示として理解されるべきである。以下のスキーム１では、反応工程１〜５を詳細に示す。

【0060】

【化38】

【0061】

１００．０ｇ（６４４．４mmol）の化合物（３ａ）、すなわちＮ−アセチル−アミノシクロヘキサノンと、１．０Ｌのトルエンと、９９．４ｇ（７０８．８mmol）のシクロプロピルメチル−ピペラジン化合物（４ａ）との混合物を還流させながら加熱した。還流させながら、水分離器によって水を除去し、そして、更に３５mLのトルエンを留去した。反応が完了した後、反応混合物を７０℃に冷却し、２００mLのエタノールを添加した。エナミンを含有する溶液を、５０℃で１．００ｇのＰｔＯ_２の存在下で５０psiにて水素化した。完全に変換された後、触媒を濾取し、そして、ケーキを２７５mLのトルエンですすいだ。トルエンを、蒸留によって部分的に除去した。残渣に、５０℃で６００mLの水を添加し、次いで、８３．０ｇ（６８．３１mmol）のＨＣｌ水溶液を添加した。分離された水層に、６０mLの水に溶解している５９．３ｇ（７４．１０mmol）の水性ＮａＯＨ（５０％）を添加した。添加後、結晶が生じた。懸濁液を１．５時間以内に２０℃に冷却した。生成物を濾過によって回収し、それぞれ７５mLの水で２回洗浄し、そして、５０℃で真空乾燥させた。
収量：１０１．０ｇ（５６．１％）のピペラジン化合物（５ａ）。

【0062】

再結晶化：
１００．０ｇのピペラジン化合物（５ａ）（３５７．９mmol）と８００mLの水との混合物を、還流させながら加熱した。得られた溶液を２．５時間以内に２０℃に冷却した。懸濁液を２０℃で更に３０分間撹拌した。生成物を濾過によって回収し、それぞれ１００mLの水で２回洗浄し、そして、５０℃で真空乾燥させた。
収量：７９．０ｇ（７９．０％）のピペラジン化合物（５ａ）。

【0063】

【化39】

【0064】

２０．０ｇ（７１．５７mmol）のピペラジン化合物（５ａ）、６８．０８ｇ（３５７．８mmol）のトシル酸、及び２５mLの水のスラリーを、密封された反応器において６時間かけて１２０℃まで加熱した。完全に変換された後、１２０mLのトルエンを添加し、そして、二相混合物を還流するまで加熱した。共沸蒸留によって２９mLの水を除去した。二相混合物に、１５０mLのエタノールを添加し、そして、１００mLの溶媒を留去した。得られた懸濁液を０℃に冷却し、そして、０℃で更に１時間撹拌した。生成物を濾過によって回収し、それぞれ４０mLのトルエン／エタノール混合物で２回洗浄し、そして、５０℃で真空乾燥させた。
収量：４９．１５ｇ（９１．０％）のアミン化合物（６ａ）。

【0065】

【化40】

【0066】

８２mLのトルエン中１１．５ｇ（５８．３６mmol）の３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸（化合物（７ａ））の懸濁液に、１１６μＬのピリジンを添加し、そして、還流するまで加熱した。還流したら、３８mLのトルエンに溶解している７．６０ｇ（６３．８８mmol）の塩化チオニルを３０分以内に添加した。混合物を、還流させながら更に１時間撹拌した。反応が完了した後、得られた溶液を、６０℃で４０．０ｇのアミン化合物（６ａ）（５３．０５mmol）、７４mLの水及び２４７mmolのＮａＯＨの混合物に添加した。添加中に直ちに生成物が沈殿した。得られた懸濁液を１時間以内に２０℃に冷却し、そして、２０℃で更に１時間撹拌した。生成物を濾過によって回収し、それぞれ１００mLの水で２回洗浄した。生成物を、一定重量になるまで４５℃で乾燥させた。
収量：２１．４９ｇ（９７％）のアミド化合物（８ａ）。

【0067】

再結晶化：
１０．０ｇ（２４．０mmol）のアミド化合物（８ａ）を、還流下で６０mLのエタノールに溶解させた。溶液を２０℃に冷却した。懸濁液を、２０℃で更に１時間撹拌した。生成物を濾過によって回収し、そして、１５mLのエタノールで洗浄した。生成物を、一定重量になるまで４５℃で乾燥させた。
収量：９．０９ｇ（９１％）のアミド化合物（８ａ）。

【0068】

【化41】

【0069】

２０．０ｇ（４８．０２mol）のアミド化合物（８ａ）を、８０mLのメタノールと１００mLのテトラヒドロフランとの混合物に溶解させた。２０ｇのラネーニッケルを添加した後、混合物を５０psi及び６０℃で水素化した。完全に変換された後、触媒を濾取し、そして、ケーキを４０mLのメタノールですすいだ。１４０mLの溶媒を真空下で除去した。残渣に、１４０mLのメタノールを添加した。透明な溶液が得られるまで、懸濁液を還流させた。溶液を２℃に冷却した。得られた懸濁液を更に１時間撹拌した。生成物を濾過によって回収し、６０mLのメタノールで洗浄した。生成物を、一定重量になるまで６０℃で乾燥させた。
収量：１７．３０ｇ（９３．０％）のアニリン化合物（９ａ）。

【0070】

【化42】

【0071】

３５０mLの２−メチル−４−ペンタノール中の２３ｇ（５９．５mmol）の（９ａ）、１６．８ｇ（６２．５mmol）の（１０ａ）及び２８．３ｇ（１４９mmol）のパラトルエンスルホン酸水和物の溶液を、水分離器を使用して、２２時間還流させる。１ｇの（１０ａ）を添加した後、混合物を更に２時間還流させる。３００mLの溶媒を留去し、そして、粘性の油状物を６０℃に冷却する。３００mLの塩化メチレン及び３００mLの脱イオン水を添加し、そして、１０規定の水酸化ナトリウム溶液を約２０mL添加することによりｐＨを９に上昇させる。有機相を脱イオン水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして、残留物を６５℃で２００mLの酢酸エチルに溶解させる。混合物を２０℃に徐冷し、沈殿物を吸引濾過し、そして、冷酢酸エチルで洗浄する。真空乾燥棚において６０℃で乾燥させた後、２４．４ｇの生成物（１１ａ）が得られる（ｍ．ｐ．＝１８２℃、ＤＳＣ：１０Ｋ／分、融解前のＤＳＣダイヤグラムにおける更なる吸熱の結果）。