特許 5937540 ＣＦＴＲモジュレーターとしてのアザインドール誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5937540

(24)【登録日】2016年5月20日

(45)【発行日】2016年6月22日

(54)【発明の名称】ＣＦＴＲモジュレーターとしてのアザインドール誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20160609BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20160609BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 3/06 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 5/00 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 5/10 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 5/14 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 5/18 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 13/02 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 19/00 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 21/04 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20160609BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/04 104Z

   C07D471/04CSP

   A61K31/437

   A61K45/00

   A61P3/06

   A61P3/10

   A61P5/00

   A61P5/10

   A61P5/14

   A61P5/18

   A61P7/00

   A61P11/00

   A61P13/02

   A61P13/12

   A61P19/00

   A61P21/00

   A61P21/04

   A61P25/00

   A61P25/14

   A61P25/16

   A61P25/28

   A61P27/02

   A61P35/00

   A61P37/06

   A61P43/00 105

   A61P43/00 111

【請求項の数】23

【外国語出願】

【全頁数】90

(21)【出願番号】特願2013-90945(P2013-90945)

(22)【出願日】2013年4月24日

(62)【分割の表示】特願2009-535483(P2009-535483)の分割

【原出願日】2007年11月2日

(65)【公開番号】特開2013-144716(P2013-144716A)

(43)【公開日】2013年7月25日

【審査請求日】2013年4月24日

(31)【優先権主張番号】60/856,584

(32)【優先日】2006年11月3日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】598032106

【氏名又は名称】バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＴＥＸ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】サラ ハディーダ ルアー

(72)【発明者】

【氏名】チンラン チョウ

(72)【発明者】

【氏名】マーク ミラー

(72)【発明者】

【氏名】ブライアン ベアー

【審査官】 前田 憲彦

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００５／０６３７４６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００５／０７５４３５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特許第５２８４２６８（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】 国際公開第２００７／１１７７１５（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４７１／００

Ａ６１Ｋ ３１／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ：

【化78】

で表わされる化合物、またはその医薬的に許容しうる塩
（式中、
Ａｒ^１は、

【化79】

（式中、Ｇ_１、Ｇ_２、Ｇ_３およびＧ_４は、それぞれ独立して、ＣＨおよび窒素からなる群から選択され、ここで、Ｇ_１、Ｇ_２、Ｇ_３およびＧ_４の１つは窒素であり、Ｇ_１、Ｇ_２、Ｇ_３およびＧ_４の残りは、それぞれ、ＣＨである）であり；
Ａｒ^１は、Ｇ_２またはＧ_３を介してＮ（Ｒ^Ｎ）に結合し；
Ａｒ^１は、非置換であるか、またはアルキル、シクロアルキルもしくはヒドロキシアルキルで置換され；および
Ｒ^Ｎは、Ｈまたはアルキルであり；
環Ａは、３〜７員シクロアルキルであり；
環Ｂは、ベンゼン環であり、ここで、環Ｂは、非置換であるか、またはｘ個の−ＸＲ^Ｘで置換され；
Ｘは、独立して、結合であり；
Ｒ^Ｘは、−Ｏ−アルキルであるか；あるいは
隣り合う原子上の２個のＲ^Ｘは、一緒に

【化80】

（式中、Ｊは、ＣＨ_２、ＣＦ_２、Ｃ（ＣＨ_３）_２、およびＣ（Ｏ）からなる群から選択される）を形成し；
ｘは、１または２であり、但し、該式Ｉで表される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩は、

【化111】

によって表される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩ではない）。

【請求項2】

Ａｒ^１は、

【化83】

からなる群から選択される、任意に置換された環である請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。

【請求項3】

Ｒ^Ｘは、−Ｏ−アルキルであり、または２個の隣り合うＲ^Ｘが一緒になって、

【化84】

（式中、Ｊは、−ＣＨ_２−または−ＣＦ_２−である）を形成する請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。

【請求項4】

前記化合物が、式ＩＩ：

【化86】

（式中、
Ｒ^Ｘ、Ｘ、ｘ、Ｒ^Ｎ、Ｇ_１、Ｇ_２、Ｇ_３およびＧ_４は、先に定義した通りであり；
ｍは、０〜４であり；
Ａｒ^１は、

【化87】

であり、ここで、Ａｒ^１は、Ｇ_２またはＧ_３を介してＮ（Ｒ^Ｎ）に結合し；および
Ａｒ^１は、非置換であるか、またはアルキル、シクロアルキルもしくはヒドロキシアルキルで置換される）で表わされる請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。

【請求項5】

前記化合物は、式ＩＩＩＡまたは式ＩＩＩＢ：

【化88】

（式中、Ｒ^Ｘ、Ｘ、ｘ、ｍ、Ｒ^Ｎ、Ｇ_１、Ｇ_２、Ｇ_３およびＧ_４は、先に定義した通りであり；
各Ｒ^Ｗは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、炭素番号３に結合するＲ^Ｗは、Ｈである）で表される請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。

【請求項6】

環Ｂに縮合する前記環は、

【化89】

からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。

【請求項7】

前記化合物は、式ＩＶＡ、式ＩＶＢまたは式ＩＶＣ：

【化90】

【化91】

で表わされ、各Ｒ^Ｗは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、炭素番号３に結合するＲ^Ｗは、Ｈである請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。

【請求項8】

前記化合物が、式ＶＡ、式ＶＢまたは式ＶＣ：

【化92】

で表わされ、各Ｒ^Ｗは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、炭素番号３に結合するＲ^Ｗは、Ｈであり、Ｗは、独立して結合である請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。

【請求項9】

以下：

【化109】

【化110】

から選択される請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。

【請求項10】

（ｉ）請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩と、
（ｉｉ）医薬的に許容しうる担体と、
を含む医薬組成物。

【請求項11】

さらに、粘液溶解剤、気管支拡張薬、抗生物質、抗感染薬、抗炎症薬、ＣＦＴＲ修正剤および栄養剤からなる群から選択される追加の薬剤を含む請求項１０に記載の組成物。

【請求項12】

細胞の膜中のＡＢＣ輸送体を調節するための組成物であって、
式Ｉ：

【化78】

で表わされる化合物、またはその医薬的に許容しうる塩
（式中、
Ａｒ^１は、

【化79】

（式中、Ｇ_１、Ｇ_２、Ｇ_３およびＧ_４は、それぞれ独立して、ＣＨおよび窒素からなる群から選択され、ここで、Ｇ_１、Ｇ_２、Ｇ_３およびＧ_４の１つは窒素であり、Ｇ_１、Ｇ_２、Ｇ_３およびＧ_４の残りは、それぞれ、ＣＨである）であり；
Ａｒ^１は、Ｇ_２またはＧ_３を介してＮ（Ｒ^Ｎ）に結合し；
Ａｒ^１は、非置換であるか、またはアルキル、シクロアルキルもしくはヒドロキシアルキルで置換され；および
Ｒ^Ｎは、Ｈまたはアルキルであり；
環Ａは、３〜７員シクロアルキルであり；
環Ｂは、ベンゼン環であり、ここで、環Ｂは、非置換であるか、またはｘ個の−ＸＲ^Ｘで置換され；
Ｘは、独立して、結合であり；
Ｒ^Ｘは、−Ｏ−アルキルであるか；あるいは
隣り合う原子上の２個のＲ^Ｘは、一緒に

【化80】

（式中、Ｊは、ＣＨ_２、ＣＦ_２、Ｃ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（Ｏ）からなる群から選択される）を形成し；
ｘは、１または２であり、但し、該式Ｉで表される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩は、

【化111】

によって表される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩ではない）
を含む組成物。

【請求項13】

前記ＡＢＣ輸送体は、ＣＦＴＲである請求項１２に記載の組成物。

【請求項14】

ＡＢＣ輸送体活性が関与している患者の状態、疾患または障害を治療するための組成物であって、式Ｉ：

【化93】

で表わされる化合物、またはその医薬的に許容しうる塩を含む組成物
（式中、
Ａｒ^１は、

【化94】

（式中、Ｇ_１、Ｇ_２、Ｇ_３およびＧ_４は、それぞれ独立して、ＣＨおよび窒素からなる群から選択され、ここで、Ｇ_１、Ｇ_２、Ｇ_３およびＧ_４の１つは窒素であり、Ｇ_１、Ｇ_２、Ｇ_３およびＧ_４の残りは、それぞれ、ＣＨである）であり；
Ａｒ^１は、Ｇ_２またはＧ_３を介してＮ（Ｒ^Ｎ）に結合し；
Ａｒ^１は、非置換であるか、またはアルキル、シクロアルキルもしくはヒドロキシアルキルで置換され；および
Ｒ^Ｎは、Ｈまたはアルキルであり；
環Ａは、３〜７員シクロアルキルであり；
環Ｂは、ベンゼン環であり、ここで、環Ｂは、非置換であるか、またはｘ個の−ＸＲ^Ｘで置換され；
Ｘは、独立して、結合であり；
Ｒ^Ｘは、−Ｏ−アルキルであるか；あるいは
隣り合う原子上の２個のＲ^Ｘは、一緒に

【化95】

（式中、Ｊは、ＣＨ_２、ＣＦ_２、Ｃ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（Ｏ）からなる群から選択される）を形成し；
ｘは、１または２であり、但し、該式Ｉで表される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩は、

【化111】

によって表される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩ではない）。

【請求項15】

Ａｒ^１は、

【化98】

からなる群から選択される、任意に置換された環である請求項１４に記載の組成物。

【請求項16】

Ｒ^Ｘは、−Ｏ−アルキルであり、または２個の隣り合うＲ^Ｘが一緒になって、

【化99】

（式中、Ｊは、−ＣＨ_２−または−ＣＦ_２−である）を形成する請求項１４に記載の組成物。

【請求項17】

前記化合物は、式ＩＩ：

【化102】

（式中、Ｒ^Ｘ、Ｘ、ｘ、Ｒ^Ｎ、Ｇ_１、Ｇ_２、Ｇ_３およびＧ_４は、先に定義した通りであり；
ｍは、０〜４であり；
Ａｒ^１は：

【化103】

であり、ここで、Ａｒ^１は、Ｇ_２またはＧ_３を介してＮ（Ｒ^Ｎ）に結合し；
Ａｒ^１は、非置換であるか、あるいはアルキル、シクロアルキルまたはヒドロキシアルキルで置換される）で表わされるか、またはその医薬的に許容しうる塩である請求項１４に記載の組成物。

【請求項18】

前記化合物は、式ＩＩＩＡまたは式ＩＩＩＢ：

【化104】

で表わされるか、またはその医薬的に許容しうる塩であり、各Ｒ^Ｗは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、炭素番号３に結合するＲ^Ｗは、Ｈである請求項１４に記載の組成物。

【請求項19】

環Ｂに縮合する前記環は、

【化105】

からなる群から選択される請求項１４に記載の組成物。

【請求項20】

前記化合物は、式ＩＶＡ、式ＩＶＢまたは式ＩＶＣ：

【化107】

で表わされるか、またはその医薬的に許容しうる塩であり、各Ｒ^Ｗは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、炭素番号３に結合するＲ^Ｗは、Ｈである請求項１４に記載の組成物。

【請求項21】

前記化合物は、式ＶＡ、式ＶＢまたは式ＶＣ：

【化108】

で表わされるか、またはその医薬的に許容しうる塩であり、各Ｒ^Ｗは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、炭素番号３に結合するＲ^Ｗは、Ｈであり、Ｗは、独立して結合である請求項１４に記載の組成物。

【請求項22】

前記ＡＢＣ輸送体はＣＦＴＲである請求項１４に記載の組成物。

【請求項23】

前記状態、疾患または障害は、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、プロテインＣ欠乏症、凝固−線溶欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症、脂質処理欠損症、１型カイロミクロン血症、無βリポ蛋白血症、Ｉ−細胞病／偽ハーラー症候群、リソソーム蓄積症、ムコ多糖体代謝異常、サンドオフ／テイ・サックス、クリグラー−ナジャーＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、メラノーマ、グリカノシスＣＤＧ１型、遺伝性肺気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、神経身体的尿崩症、腎性尿崩症、シャルコー−マリー・ツース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、神経変性疾患、ハンチントン、脊髄小脳失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体および筋緊張性ジストロフィー、数種のポリグルタミン神経性障害、および遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病、海綿状脳症、ファブリ病、ストロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患およびシェーグレン病から選択される請求項１４に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（発明の技術分野）
本発明は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（「ＣＦＴＲ」）を含む、ＡＴＰ結合カセット（「ＡＢＣ」）輸送体またはその断片のモジュレーター、その組成物およびその方法に関する。また、本発明は、そのようなモジュレーターを使用して、ＡＢＣ輸送体介在疾患を治療する方法に関する。

【背景技術】

【0002】

（発明の背景）
ＡＢＣ輸送体は、さまざまな薬剤、潜在的毒薬および生体異物、ならびにアニオンの輸送を制御する膜輸送体タンパク質のファミリーである。ＡＢＣ輸送体は、それらの特異的な活性のために、細胞のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）を結合し、使用する均質な膜タンパク質である。これらの輸送体の中には、多剤耐性タンパク質（ＭＤＲ１−Ｐ糖タンパク質または多剤耐性タンパク質，ＭＲＰ１のような）として発見され、化学療法薬に対する悪性癌細胞を規定するものもある。今日まで、４８個のＡＢＣ輸送体が同定され、それらの配列相同性および機能に基づいて、７つのファミリーに分類されている。

【0003】

ＡＢＣ輸送体は、体内の種々の重要な生理的役割を制御し、有害な環境化合物に対する防御を提供する。このため、これらは、輸送体における欠陥に関連する疾患の治療、標的細胞からの薬物輸送の防止、およびＡＢＣ輸送体活性の調節が有益である他の疾患における介入に関する重要な潜在的薬物標的の代表である。

【0004】

一般的に、疾患に関連するＡＢＣ輸送体ファミリーの１つは、ｃＡＭＰ／ＡＴＰ介在アニオンチャネル、ＣＦＴＲである。ＣＦＴＲは、吸収性および分泌性上皮細胞を始めとする種々の細胞型で発現し、そこで、膜を横切るアニオンフラックス、ならびに他のイオンチャネルおよびタンパク質の活性を制御する。上皮細胞では、ＣＦＴＲが正常に機能することが、呼吸器組織および消化組織を始め、体全体の電解質輸送の維持のために欠かせない。ＣＦＴＲは、膜貫通ドメインのタンデム反復で構成されたタンパク質をエンコードする約１４８０個のアミノ酸から成り、それぞれ、６個の膜貫通へリックスおよびヌクレオチド結合ドメインを含有する。２つの膜貫通ドメインは、チャネル活性および細胞輸送を制御する複数のリン酸化部位を持つ、大きな、極性の制御（Ｒ）−ドメインによって結合されている。

【0005】

ＣＦＴＲをエンコードする遺伝子は、同定され、配列決定されている（非特許文献１；非特許文献２），（非特許文献３参照）。この遺伝子における欠陥により、ＣＦＴＲで突然変異が起き、ヒトにおいて最もよく見られる致命的な遺伝子疾患である嚢胞性線維症（「ＣＦ」）を発症させる。米国において、約２，５００人に１人の幼児が、嚢胞性線維症にかかっている。一般的な米国の人口のうち、最大１０００万人が、明らかな有害作用のない欠陥遺伝子の単コピーを保有している。これと対照的に、２コピーのＣＦ関連遺伝子を持つ個体は、慢性肺疾患を始めとする、衰弱させ、致命的結果のＣＦを患う。

【0006】

嚢胞性線維症を患う患者では、呼吸上皮で内因的に発現するＣＦＴＲにおける突然変異によって、イオンおよび流体輸送における不均衡を起こす、頂端部のアニオン分泌の減少が引き起こされる。その結果であるアニオン輸送の減少は、肺中への粘液蓄積の助長、およびＣＦ患者を最終的には死に至らしめる付随的な微生物感染の一因である。呼吸器疾患の他に、ＣＦ患者は、通常、治療せずに放置すれば死に至る、消化器問題および膵機能不全を患う。加えて、嚢胞性線維症を患う男性の大部分は、生殖能力がなく、嚢胞性線維症を患う女性は、受胎能が減少する。２コピーのＣＦ関連遺伝子の重篤な効果とは対照的に、単コピーのＣＦ関連遺伝子を持つ個体は、コレラおよび下痢に起因する脱水症状に対する抵抗の増加を示し、おそらく、人口内にＣＦ遺伝子は比較的高い頻度であることを説明している。

【0007】

ＣＦ染色体のＣＦＴＲ遺伝子の配列解析により、突然変異を起こす種々の疾患が明らかになってきている（非特許文献４；非特許文献５；および非特許文献６；非特許文献７）。今日まで、ＣＦ遺伝子中に突然変異を起こした、１０００件を超える疾患を同定している（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｔ．ｓｉｃｋｋｉｄｓ．ｏｎ．ｃａ／ｃｆｔｒ／）。最も頻繁に起こる突然変異は、ＣＦＴＲアミノ酸配列の５０８位のフェニルアラニンの欠失であり、通常、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲと言われる。この突然変異は、嚢胞性線維症の症例の約７０％に起き、重度疾患を伴う。

【0008】

ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ中の残渣５０８の欠失により、発生期のタンパク質が正しく折りたたまれるのが妨げられる。これにより、変異タンパク質が、小胞体（「ＥＲ」）から排出され、細胞質膜へ移ることが不可能となる。その結果、膜中に存在するチャネルの数が、野生型ＣＦＴＲを発現する細胞において観察される数より、はるかに少なくなる。移送障害に加え、突然変異は、チャネル開閉の欠陥を起こす。総合すれば、膜中のチャンネルの数の減少および開閉の欠陥により、上皮を横切るアニオン輸送が減らされ、イオンおよび流体輸送の欠陥を導く（非特許文献８）。しかし、膜中のΔＦ５０８−ＣＦＴＲの数の減少は、野生型ＣＦＴＲを下回るのにもかかわらず、機能的であることを示す研究がある（非特許文献９；Ｄｅｎｎｉｎｇら上記を参照；非特許文献１０）。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの他に、移送、合成および／またはチャネル開閉に欠陥をもたらす、ＣＦＴＲ中の突然変異を起こす他の疾患は、上方または下方制御され、アニオン分泌を変更し、疾患の進行および／または重症度を変える可能性がある。

【0009】

ＣＦＴＲは、アニオンに加え、種々の分子を輸送するが、この役割（アニオンの輸送）は、上皮を横切るイオンおよび水の輸送の重要な機構における１構成要素を代表することは明らかである。他の構成要素として、塩素の細胞への取り込みに関与する、上皮Ｎａ^＋チャネル、ＥＮａＣ、Ｎａ^＋／２Ｃｌ⁻／Ｋ^＋共輸送体、Ｎａ^＋−Ｋ^＋−ＡＴＰアーゼポンプおよび側底膜Ｋ^＋チャネルが挙げられる。

【0010】

これらの構成要素は、一緒になって作用し、それらの細胞内での選択的発現および局在化によって、上皮を横切る定方向輸送を達成する。塩素イオン吸収は、頂端膜に存在するＥＮａＣおよびＣＦＴＲと、細胞の側底面で発現するＮａ^＋−Ｋ^＋−ＡＴＰアーゼポンプおよびＣｌ−チャネルとの協調活性によって起こる。管腔側からの塩素イオンの二次性能動輸送により、細胞内に塩素イオンが蓄積し、次いで、Ｃｌ⁻チャネルにより細胞を受動的に残し、ベクトル輸送を起こす結果となる可能性がある。側底面上のＮａ^＋／２Ｃｌ⁻／Ｋ^＋共輸送体、Ｎａ^＋−Ｋ^＋−ＡＴＰアーゼポンプおよび側底膜Ｋ^＋チャネル、ならびに管腔側上のＣＦＴＲの配置により、管腔側のＣＦＴＲを介する、塩素イオンの分泌作用が整えられる。水は、おそらくそれ自体能動的に輸送されないので、水の上皮を横切る流れは、ナトリウムおよび塩素イオンの容積流によって作られる小さい経上皮浸透圧勾配に依存する。

【0011】

ＣＦＴＲ活性の調節は、嚢胞性線維症に加えて、ＣＦＴＲにおける突然変異に直接起因しない他の疾患、たとえば、ＣＦＴＲが介在する二次疾患およびおよび他のタンパク質フォールディング疾患にも有益であるかもしれない。これらとして、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライアイ疾患およびシェーグレン症候群が挙げられるが、これらに限定されない。

【0012】

ＣＯＰＤは、進行性で、完全に可逆的でない気流制限を特徴とする。気流制限は、粘液分泌過多、肺気腫および細気管支炎が原因である。変異または野生型のＣＦＴＲの活性化因子は、粘液分泌過多およびＣＯＰＤでよく見られる粘液線毛クリアランス障害の潜在的な治療を提供する。具体的には、ＣＦＴＲを横切るアニオン分泌の増加は、気道表面液への流体輸送を容易にし、粘液を水和し、線毛間の流体粘性を最適化する。これは、粘液線毛クリアランスを高め、ＣＯＰＤに関連する症状を減らすことになる。ドライアイ疾患は、涙液産生の減少、および異常な涙膜脂質、タンパク質およびムチンプロファイルを特徴とする。ドライアイには多くの原因があるが、その中のいくつかとして、年齢、レーシック眼科手術、関節炎、投薬、化学的火傷／熱傷、アレルギー、および嚢胞性線維症およびシェーグレン症候群のような疾患が挙げられる。ＣＦＴＲによりアニオン分泌を増加することによって、角膜内皮細胞および眼を囲む分泌腺からの流体輸送を増強し、角膜水化を増やす。これは、ドライアイ疾患に伴う症状の緩和を助ける。シェーグレン症候群は、免疫系が、眼、口、皮膚、呼吸組織、肝臓、膣および腸を含む体全体の水分生成腺を攻撃する自己免疫疾患である。症状として、ドライアイ、口および膣の乾き、ならびに肺疾患が挙げられる。また、前記疾患は、リウマチ性関節炎、全身性ろうそう、全身性硬化症および多発性筋炎／皮膚筋炎を伴う。タンパク質輸送の欠陥が疾患を起こすと考えられ、このため、治療の選択肢は限定される。ＣＦＴＲ活性のモジュレーターは、疾患に罹病した種々の器官を水和し、随伴症状をより回復させる。

【0013】

先に検討したように、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ中の残基５０８の欠失により、発生期のタンパク質が正しく折りたたまれるのが妨げられ、この変異タンパク質が、ＥＲから排出され、細胞質膜へ移ることが不可能となると考えられる。その結果、細胞質膜で存在する成熟タンパク質の量は不十分で、上皮組織内の塩素イオン輸送は、大きく減少する。実際、ＥＲ機構によるＡＢＣ輸送体の欠陥のあるＥＲプロセシングのこの細胞の現象は、ＣＦ疾患のみの基礎となるのではなく、広い範囲の他の単離された遺伝性の疾患にも基礎となることが示されてきている。ＥＲ機構が機能不全である可能性のある２つの経路は、分解に導くタンパク質を排出するＥＲへの結合の喪失によるもの、またはこれらの欠陥のある／誤って折りたたまれたタンパク質のＥＲ蓄積によるものである［非特許文献１１；非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１４；非特許文献１５］。ＥＲ機能不全の最初の群に関連する疾患は、嚢胞性線維症（先に検討したように、誤って折りたたまれたΔＦ５０８−ＣＦＴＲによる）、遺伝性肺気腫（α１−抗トリプシンによる；非Ｐｉｚ変異体）、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−線溶欠乏症（ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ−ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｉｅｓ）、たとえば、プロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫，脂質処理欠損症（ｌｉｐｉｄ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｉｅｓ）、たとえば、家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無βリポ蛋白血症、リソソーム蓄積症、たとえば、Ｉ‐細胞病／偽ハーラー症候群、ムコ多糖体代謝異常（リソソームプロセシング酵素による）、サンドオフ／テイ・サックス（β−ヘキソサミニダーゼによる）、クリグラー−ナジャーＩＩ型（ＵＤＰ−グルクロニル−シアル−トランスフェラーゼによる）、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、糖尿病（インスリンレセプターによる）、ラロン小人症（成長ホルモンレセプターによる）、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症（プレプロ副甲状腺ホルモンによる）、メラノーマ（チロシナーゼによる）である。ＥＲ機能不全の後の群に関連する疾患は、グリカノシス（ｇｌｙｃａｎｏｓｉｓ）ＣＤＧ１型、遺伝性肺気腫（α１−抗トリプシン（ＰｉＺ変異体）による、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症（Ｉ型、ＩＩ型、ＩＶ型プロコラーゲンによる）、遺伝性低フィブリノゲン血症（フィブリノゲンによる）、ＡＣＴ欠損症（α１−抗キモトリプシンによる）、尿崩症（ＤＩ）、神経身体的（ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｅａｌ）ＤＩ（バソプレシンホルモン／Ｖ２−レセプターによる）、腎性尿崩症（アクアポリンＩＩによる）、シャルコー−マリー・ツース症候群（末梢ミエリンタンパク質２２による）、ペリツェウス・メルツバッハー病、神経変性疾患、たとえば、アルツハイマー病（βＡＰＰおよびプレセニリンによる）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、数種のポリグルタミン神経性障害、たとえば、ハンチントン、脊髄小脳失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、たとえば、遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング欠陥による）、ファブリ病（リソソームα−ガラクトシダーゼＡによる）、ストロイスラー−シャインカー症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライアイ疾患、およびシェーグレン症候群である。

【0014】

ＣＦＴＲ活性の上方制御に加え、ＣＦＴＲモジュレーターによるアニオン分泌の減少は、分泌促進物質で活性化された塩素イオン輸送の結果、上皮水輸送が劇的に増加した分泌性下痢の治療に有益である。このメカニズムは、ｃＡＭＰの上昇およびＣＦＴＲの刺激に関与する。

【0015】

下痢には数多くの原因があるが、過剰な塩素イオン輸送を原因とする下痢の疾患の主な事象は、全て共通し、脱水症状、アシドーシス、発育障害および死が挙げられる。

【0016】

急性および慢性の下痢は、世界の多くの地域で、主な医学的問題である。下痢は、両方とも、５歳未満の子供には、栄養障害の重要な要因および死の主要原因（１年で５，０００，０００人の死）である。

【0017】

また、分泌性下痢は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）および慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の患者にも、危険な状態である。毎年、先進工業国から途上国へ旅行する１６００万人の旅行者が、下痢を発症し、下痢の症例の重症度および数は、旅行した国および地域により、様々である。

【0018】

スコア（ｓｃｏｕｒ）としても知られている、ウシ、ブタおよびウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコおよびイヌのような家畜およびペットの下痢は、これらの動物の主な死因である。下痢は、離乳または物理的な移動のような任意の主な移行、ならびに細菌またはウィルス感染に応答することにより起こる可能性があり、一般的に、動物の命の最初の数時間以内に起こる。

【0019】

最も一般的な下痢を起こす細菌は、Ｋ９９線毛抗原を有する毒素原性大腸菌（ＥＴＥＣ）である。下痢の原因の一般的なウィルスとして、ロタウィルスおよびコロナウィルスが挙げられる。他の感染病原体として、とりわけ、クリプトスポリジウム、ランブルべん毛虫およびサルモネラが挙げられる。

【0020】

ロタウィルス感染の症状として、水状の便の排泄、脱水症状および脱力が挙げられる。コロナウィルスは、新しく生まれた動物に、より重篤な病気を起こし、死亡率は、ロタウィルスの感染より高い。しかし、若い動物は、同時に複数のウィルスまたはウィルスと細菌性微生物との組合せに感染することが多い。これは、疾患の重症度を劇的に増やす。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0021】

【非特許文献1】Ｇｒｅｇｏｒｙ，Ｒ．Ｊ．ら（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ３４７：３８２−３８６

【非特許文献2】Ｒｉｃｈ，Ｄ．Ｐ．ら（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ３４７：３５８−３６２

【非特許文献3】Ｒｉｏｒｄａｎ，Ｊ．Ｒ．ら（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ２４５：１０６６−１０７３

【非特許文献4】Ｃｕｔｔｉｎｇ，Ｇ．Ｒ．ら（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ３４６：３６６−３６９

【非特許文献5】Ｄｅａｎ，Ｍ．ら（１９９０）Ｃｅｌｌ ６１：８６３：８７０

【非特許文献6】Ｋｅｒｅｍ，Ｂ−Ｓ．ら（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４５：１０７３−１０８０

【非特許文献7】Ｋｅｒｅｍ，Ｂ−Ｓら（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８７：８４４７−８４５１

【非特許文献8】Ｑｕｉｎｔｏｎ，Ｐ．Ｍ．（１９９０），ＦＡＳＥＢ Ｊ．４：２７０９−２７２７

【非特許文献9】Ｄａｌｅｍａｎｓら（１９９１），Ｎａｔｕｒｅ Ｌｏｎｄ．３５４：５２６−５２８

【非特許文献10】ＰａｓｙｋおよびＦｏｓｋｅｔｔ（１９９５），Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２７０：１２３４７−５０

【非特許文献11】Ａｒｉｄｏｒ Ｍ，ら，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．，５（７），第７４５−７５１頁（１９９９）

【非特許文献12】Ｓｈａｓｔｒｙ，Ｂ．Ｓ．，ら，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，４３．，第１−７頁（２００３）

【非特許文献13】Ｒｕｔｉｓｈａｕｓｅｒ，Ｊ．，ら，Ｓｗｉｓｓ Ｍｅｄ Ｗｋｌｙ，１３２，第２１１−２２２頁（２００２）

【非特許文献14】Ｍｏｒｅｌｌｏ，ＪＰら，ＴＩＰＳ，２１，第４６６−４６９頁（２０００）

【非特許文献15】Ｂｒｏｓｓ Ｐ．，ら，Ｈｕｍａｎ Ｍｕｔ，１４，第１８６−１９８頁（１９９９）

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0022】

したがって、哺乳類の細胞膜におけるＡＢＣ輸送体の活性を調節するために使用することができるＡＢＣ輸送体活性のモジュレーターおよびその組成物に関する必要性がある。

【0023】

そのようなＡＢＣ輸送体活性のモジュレーターを使用して、ＡＢＣ輸送体介在疾患を治療する方法に関する必要性がある。

【0024】

エキソビボの哺乳類の細胞膜でＡＢＣ輸送体活性を調節する方法に関する必要性がある。

【0025】

哺乳類の細胞膜において、ＣＦＴＲの活性を調節するために使用することができるＣＦＴＲ活性のモジュレーターに関する必要性がある。

【0026】

そのようなＣＦＴＲ活性のモジュレーターを使用して、ＣＦＴＲ介在疾患を治療する方法に関する必要性がある。

【0027】

エキソビボの哺乳類の細胞膜でＣＦＴＲ活性を調節する方法に関する必要性がある。

【課題を解決するための手段】

【0028】

（発明の要旨）
本発明の化合物、およびその医薬的に許容しうる組成物は、ＡＢＣ輸送体活性、特にＣＦＴＲ活性のモジュレーターとして有用であることが、今まさに見出された。これらの化合物またはその医薬的に許容しうる塩は、一般式Ｉ：

【0029】

【化1】

（式中、Ａｒ^１、Ｒ^Ｎ、環Ａ、環Ｂ、Ｘ、Ｒ^Ｘおよびｘは、以下に記載する通りである）で表わされる。

【0030】

これらの化合物および医薬的に許容しうる組成物は、種々の疾患、障害または状態を治療または重症度を軽減するのに有用であり、該疾患、障害または状態として、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−線溶欠乏症、たとえば、プロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質処理欠損症、たとえば、家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無βリポ蛋白血症、リソソーム蓄積症、たとえば、Ｉ‐細胞病／偽ハーラー症候群、ムコ多糖体代謝異常、サンドオフ／テイ・サックス、クリグラー−ナジャーＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、メラノーマ、グリカノシスＣＤＧ１型、遺伝性肺気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、神経身体的尿崩症、腎性尿崩症、シャルコー−マリー・ツース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー病、神経変性疾患、たとえば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、数種のポリグルタミン神経性障害、たとえば、ハンチントン、脊髄小脳失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、たとえば、遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病、ファブリ病、ストロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患およびシェーグレン病が挙げられるが、これらに限定されない。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
(項目１）
式Ｉ：

【化78】

で表わされる化合物、またはその医薬的に許容しうる塩
（式中、
Ａｒ^１は、

【化79】

（式中、Ｇ_１、Ｇ_２、Ｇ_３およびＧ_４は、それぞれ独立して、ＣＨおよび窒素からなる群から選択され、ここで、Ｇ_１、Ｇ_２、Ｇ_３およびＧ_４の１つは窒素であり、Ｇ_１、Ｇ_２、Ｇ_３およびＧ_４の残りは、それぞれ、ＣＨである）であり；
Ａｒ^１は、Ｇ_２またはＧ_３を介してＮ（Ｒ^Ｎ）に結合し；
Ａｒ^１は、任意に、ｗ個の−ＷＲ^Ｗで置換され；および
Ｒ^Ｎは、Ｈ、Ｒ^２またはＲ^３であり；
環Ａは、酸素、イオウおよび窒素からなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員単環であり、ここで、環Ａは、任意に、ｑ個の−Ｑ−Ｒ^Ｑで置換され；
環Ｂは、任意に、脂環、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択される５〜７員環に縮合し、ここで、環Ｂは、該任意の縮合環と共に、任意に、ｘ個の−ＸＲ^Ｘで置換され；
Ｑ、ＷまたはＸは、独立して、結合、または独立して、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキリデン鎖であって、ここで、Ｑ、ＷまたはＸの２個までのメチレン単位は、任意におよび独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ_２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−または−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−で置換され；
Ｒ^Ｑ、Ｒ^ＷおよびＲ^Ｘは、それぞれ独立して、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４またはＲ^５であり；
Ｒ’は、独立して、Ｒ^２、Ｒ^３またはＲ^６であり；
Ｒ^１は、オキソ、＝ＮＮ（Ｒ^６）_２、＝ＮＮ（Ｒ^７）_２、＝ＮＮ（Ｒ^６Ｒ^７）、Ｒ^６または（（Ｃｌ−Ｃ４）脂肪族）_ｎ−Ｙであり；
ここで、ｎは０または１であり；および
Ｙは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＳＲ^６、Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、ＳＯ_２Ｒ^６、ＮＨ_２、ＮＨＲ^６、Ｎ（Ｒ^６）_２、ＮＲ^６Ｒ^８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ^６またはＯＲ^６であり；あるいは
隣り合う原子上の２個のＲ^１は、一緒に

【化80】

（式中、Ｊは、ＣＨ_２、ＣＦ_２、Ｃ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（Ｏ）、

【化81】

、Ｃ（フェニル）_２、Ｂ（ＯＨ）およびＣＨ（ＯＥｔ）からなる群から選択される）を形成し；
Ｒ^２は、脂肪族であり、ここで、各Ｒ^２は、任意に、Ｒ^１、Ｒ^４およびＲ^５からなる群から独立して選択される２個までの置換基によって置換され；
Ｒ^３は、脂環、アリール、複素環またはヘテロアリール環であって、Ｒ^３は、任意に、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５からなる群から独立して選択される３個までの置換基で置換され；
Ｒ^４は、

【化82】

であり；
Ｒ^５は、脂環、アリール、複素環またはヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ^５は、任意に、３個までのＲ^１で置換され；
Ｒ^６は、Ｈまたは脂肪族基であって、Ｒ^６は、任意に、Ｒ^７で置換され；
Ｒ^７は、脂環、アリール、複素環またはヘテロアリール環であり、各Ｒ^７は、任意に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖または分岐状アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）直鎖または分岐状アルケニルまたはアルキニル、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシおよび（ＣＨ_２）_ｎ−Ｚからなる群から独立して選択される２個までの置換基で置換され；
Ｚは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、Ｓ−脂肪族、Ｓ（Ｏ）−脂肪族、ＳＯ_２−脂肪族、ＮＨ_２、ＮＨ−脂肪族、Ｎ（脂肪族）_２、Ｎ（脂肪族）Ｒ^８、ＮＨＲ^８、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−脂肪族）およびＯ−脂肪族からなる群から選択され；
Ｒ^８は、アミノ保護基であり；
ｗは、０〜５であり；および
ｘおよびｑは、それぞれ独立して、０〜５である）。
(項目２）
Ａｒ^１は、

【化83】

からなる群から選択される、任意に置換された環である項目１に記載の化合物。
(項目３）
ｗは、０〜３である項目１に記載の化合物。
(項目４）
Ｗは、結合である項目１に記載の化合物。
(項目５）
Ｗは、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキリデン鎖であって、ここで、Ｗの２個までのメチレン単位は、任意におよび独立して、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ_２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−または−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−によって置換されている項目１に記載の化合物。
(項目６）
Ｗは、任意に、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキリデン鎖であって、ここで、Ｗの２個までの隣り合わないメチレン単位は、任意に、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ’−または−ＳＯ_２ＮＲ’−によって置き換えら得られている項目１に記載の化合物。
(項目７）
Ｒ^Ｗは、独立して、Ｒ^２またはＲ^３である項目１に記載の化合物。
(項目８）
Ｒ^Ｗは、任意に、Ｒ^１、Ｒ^４およびＲ^５からなる群から選択される４個までの置換基で置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族基である項目１に記載の化合物。
(項目９）
Ｒ^Ｗは、任意に、Ｒ^１、Ｒ^４およびＲ^５からなる群から選択される５個までの置換基で置換されたＣ６−Ｃ１０アリールである項目１に記載の化合物。
(項目１０）
Ｒ^Ｗは、任意に、Ｒ^１、Ｒ^４およびＲ^５からなる群から選択される４個までの置換基で置換された３〜１０員単環式または二環式の複素環式環である項目１に記載の化合物。
(項目１１）
Ｒ^Ｗは、任意に、Ｒ^１、Ｒ^４およびＲ^５からなる群から選択される５個までの置換基で置換された５〜１０員単環式または二環式ヘテロアリール環である項目１に記載の化合物。
(項目１２）
−ＷＲ^Ｗは、任意に置換された、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される基である項目１に記載の化合物。
(項目１３）
ｘは、１〜５である項目１に記載の化合物。
(項目１４）
Ｘは、独立して、結合である項目１に記載の化合物。
(項目１５）
Ｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキリデン鎖であって、ここで、１個または２個の隣り合わないメチレン単位は、任意におよび独立して、Ｏ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ_２、ＣＯＯまたはＣＯによって置換されている項目１に記載の化合物。
(項目１６）
Ｒ^Ｘは、Ｒ^１、Ｒ^２またはＲ^３であり、または２個のＲ^Ｘは、２個の隣り合うＲ^１が一緒になって、

【化84】

（式中、Ｊは、−ＣＨ_２−または−ＣＦ_２−である）を形成する項目１に記載の化合物。
(項目１７）
Ｒ^Ｎは、水素またはＣ１−Ｃ６脂肪族である項目１に記載の化合物。
(項目１８）
環Ａは、任意に、置換された３〜７員脂環である項目１に記載の化合物。
(項目１９）
環Ａは、Ｏ、ＮＨおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する、任意に置換された３〜７員環である項目１に記載の化合物。
(項目２０）
環Ａが、

【化85】

からなる群から選択される項目１に記載の化合物。
(項目２１）
前記化合物が、式ＩＩ：

【化86】

（式中、
Ｒ^Ｘ、Ｘ、ｘ、Ｒ^Ｎ、Ｇ_１、Ｇ_２、Ｇ_３およびＧ_４は、先に定義した通りであり；
ｍは、０〜４であり；
Ａｒ^１は、

【化87】

であり、ここで、Ａｒ^１は、Ｇ_２またはＧ_３を介してＮ（Ｒ^Ｎ）に結合し；および
Ａｒ^１は、任意に、３個までのＲ^Ｗ置換基で置換され、ここで、各Ｒ^Ｗは、独立して、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４からなる群から選択される）で表わされる項目１に記載の化合物。
(項目２２）
Ａｒ^１は、原子Ｇ_２を介して結合する項目１に記載の化合物。
(項目２３）
Ａｒ^１は、原子Ｇ_３を介して結合する項目１に記載の化合物。
(項目２４）
前記化合物は、式ＩＩＩＡまたは式ＩＩＩＢ：

【化88】

（式中、Ｒ^Ｘ、Ｘ、ｘ、ｍ、Ｒ^Ｎ、Ｇ_１、Ｇ_２、Ｇ_３およびＧ_４は、先に定義した通りであり；
各Ｒ^Ｗは、独立して、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４からなる群から選択される）で表される項目１に記載の化合物。
(項目２５）
式ＩＩＩＡ中のＧ_３は、Ｃである項目２４に記載の化合物。
(項目２６）
式ＩＩＩＢ中のＧ_２は、Ｃである項目２４に記載の化合物。
(項目２７）
Ｒ^Ｗは、Ｒ^６または（（Ｃ１−Ｃ４）脂肪族）_ｎ−Ｙであり；ｎは０または１であり；およびＹは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＳＲ^６、Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、ＳＯ_２Ｒ^６、ＮＨ_２、ＮＨＲ^６、Ｎ（Ｒ^６）_２、ＮＲ^６Ｒ^８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ^６またはＯＲ^６である項目１に記載の化合物。
(項目２８）
Ｒ^Ｗは、任意に、Ｒ^１、Ｒ^４およびＲ^５からなる群から選択される４個までの置換基で置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族基である項目１に記載の化合物。
(項目２９）
Ｒ^Ｗは、任意に、Ｒ^１、Ｒ^４およびＲ^５からなる群から選択される５個までの置換基で置換されたＣ６−Ｃ１０アリールである項目１に記載の化合物。
(項目３０）
Ｒ^Ｗは、任意に、Ｒ^１、Ｒ^４およびＲ^５からなる群から選択される４個までの置換基で置換された３〜１０員単環式または二環式複素環である項目１に記載の化合物。
(項目３１）
Ｒ^Ｗは、任意に、Ｒ^１、Ｒ^４およびＲ^５からなる群から独立して選択される５個までの置換基で置換された５〜１０員単環式または二環式ヘテロアリール環である項目１に記載の化合物。
(項目３２）
環Ｂは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する５〜７員複素環またはヘテロアリール環に縮合する項目１に記載の化合物。
(項目３３）
環Ｂは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する５〜６員複素環式環に縮合する項目１に記載の化合物。
(項目３４）
環Ｂは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環に縮合する項目１に記載の化合物。
(項目３５）
環Ｂは、前記縮合環と共に、任意に、２個までのＲ^Ｘ置換基で置換されている項目１に記載の化合物。
(項目３６）
前記Ｒ^Ｘ置換基は、Ｒ^１である項目１に記載の化合物。
(項目３７）
環Ｂに縮合する前記環は、

【化89】

からなる群から選択される項目１に記載の化合物。
(項目３８）
前記化合物は、式ＩＶＡ、式ＩＶＢまたは式ＩＶＣ：

【化90】

【化91】

で表わされる項目１に記載の化合物。
(項目３９）
２位の炭素に結合するＲ^Ｗが、Ｒ^２またはＲ^３である項目３８に記載の化合物。
(項目４０）
２位の炭素に結合するＲ^Ｗが、任意に、Ｒ^１、Ｒ^４およびＲ^５からなる群から選択される４個までの置換基で置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族基である項目３８に記載の化合物。
(項目４１）
２位の炭素に結合するＲ^Ｗは、任意に、置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである項目３８に記載の化合物。
(項目４２）
２位の炭素に結合するＲ^Ｗは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、１−メチルシクロプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである項目３８に記載の化合物。
(項目４３）
２位の炭素に結合するＲ^Ｗは、ｔｅｒｔ−ブチルである項目３８に記載の化合物。
(項目４４）
３位の炭素に結合するＲ^Ｗは、Ｈである項目３８に記載の化合物。
(項目４５）
前記化合物が、式ＶＡ、式ＶＢまたは式ＶＣ：

【化92】

で表わされる項目１に記載の化合物。
(項目４６）
Ｗは、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデンである項目４５に記載の化合物。
(項目４７）
Ｗは、ヒドロキシ、アルコキシまたはアミノ基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデンである項目４５に記載の化合物。
(項目４８）
Ｗは、ヒドロキシ基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデンである項目４５に記載の化合物。
(項目４９）
Ｒ^ＷはＲ^４である項目４５に記載の化合物。
(項目５０）
Ｒ^ＷはＯＲ^６である項目４５に記載の化合物。
(項目５１）
Ｒ^ＷはＯＨである項目４５に記載の化合物。
(項目５２）
Ｗは、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデンであり、Ｒ^ＷはＯＲ^６である項目４５に記載の化合物。
(項目５３）
Ｗは、ヒドロキシル、アルコキシまたはアミノ基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデンであり、Ｒ^ＷはＯＨである項目４５に記載の化合物。
(項目５４）
−ＷＲ^Ｗは、−Ｃ_２Ｈ_４ＯＨまたは−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨである項目４５に記載の化合物。
(項目５５）
上記表１から選択される項目１に記載の化合物。
(項目５６）
（ｉ）項目１に記載の化合物と、
（ｉｉ）医薬的に許容しうる担体と、
を含む医薬組成物。
(項目５７）
さらに、粘液溶解剤、気管支拡張薬、抗生物質、抗感染薬、抗炎症薬、ＣＦＴＲ修正剤および栄養剤からなる群から選択される追加の薬剤を含む項目５６に記載の組成物。
(項目５８）
細胞の膜中のＡＢＣ輸送体を調節する方法であって、該細胞を、項目１に記載の化合物と接触させるステップを含む方法。
(項目５９）
前記ＡＢＣ輸送体は、ＣＦＴＲである項目５８の方法。
(項目６０）
生体試料中のＡＢＣ輸送体またはその断片の活性の、インビトロでまたはインビボでの測定において使用するためのキットであって、
（ｉ）項目１に記載の化合物を含む第一組成物と、
（ｉｉ）ａ）該組成物を該生体試料と接触させ、
ｂ）該ＡＢＣ輸送体またはその断片の活性を測定するための使用説明書と、
を含むキット。
(項目６１）
さらに、
ａ）追加の組成物を前記生体試料と接触させ、
ｂ）該追加の化合物の存在下で、前記ＡＢＣ輸送体またはその断片の活性を測定し、
ｃ）該追加の化合物の存在下でのＡＢＣ輸送体の活性を、前記第一組成物の存在下でのＡＢＣ輸送体の密度と比較するための使用説明書を含む項目６０に記載のキット。
(項目６２）
ＣＦＴＲの密度を測定するために使用される項目６０に記載のキット。
(項目６３）
ＡＢＣ輸送体活性が関与している患者の状態、疾患または障害を治療する方法であって、式Ｉ：

【化93】

で表わされる化合物を該患者に投与するステップを含む方法
（式中、
Ａｒ^１は、

【化94】

（式中、Ｇ_１、Ｇ_２、Ｇ_３およびＧ_４は、それぞれ独立して、ＣＨおよび窒素からなる群から選択され、ここで、Ｇ_１、Ｇ_２、Ｇ_３およびＧ_４の１つは窒素であり、Ｇ_１、Ｇ_２、Ｇ_３およびＧ_４の残りは、それぞれ、ＣＨである）であり；
Ａｒ^１は、Ｇ_２またはＧ_３を介してＮ（Ｒ^Ｎ）に結合し；
Ａｒ^１は、任意に、ｗ個の−ＷＲ^Ｗで置換され；および
Ｒ^Ｎは、Ｈ、Ｒ^２またはＲ^３であり；
環Ａは、酸素、イオウおよび窒素からなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員単環であり、ここで、環Ａは、任意に、ｑ個の−Ｑ−Ｒ^Ｑで置換され；
環Ｂは、任意に、脂環、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択される５〜７員環に縮合し、ここで、環Ｂは、該任意の縮合環と共に、任意に、ｘ個の−ＸＲ^Ｘで置換され；
Ｑ、ＷまたはＸは、独立して、結合、または独立して、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキリデン鎖であって、ここで、Ｑ、ＷまたはＸの２個までのメチレン単位は、任意におよび独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ_２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−または−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−で置換され；
Ｒ^Ｑ、Ｒ^ＷおよびＲ^Ｘは、それぞれ独立して、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４まはたＲ^５であり；
Ｒ’は、独立して、Ｒ^２、Ｒ^３またはＲ^６であり；
Ｒ^１は、オキソ、＝ＮＮ（Ｒ^６）_２、＝ＮＮ（Ｒ^７）_２、＝ＮＮ（Ｒ^６Ｒ^７）、Ｒ^６または（（Ｃ１−Ｃ４）脂肪族）_ｎ−Ｙであり；
ここで、ｎは０または１であり；および
Ｙは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＳＲ^６、Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、ＳＯ_２Ｒ^６、ＮＨ_２、ＮＨＲ^６、Ｎ（Ｒ^６）_２、ＮＲ^６Ｒ^８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ^６またはＯＲ^６であり；あるいは
隣り合う原子上の２個のＲ^１は、一緒に

【化95】

（式中、Ｊは、ＣＨ_２、ＣＦ_２、Ｃ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（Ｏ）、

【化96】

、Ｃ（フェニル）_２、Ｂ（ＯＨ）およびＣＨ（ＯＥｔ）からなる群から選択される）を形成し；
Ｒ^２は、脂肪族基であり、ここで、各Ｒ^２は、任意に、Ｒ^１、Ｒ^４およびＲ^５からなる群から独立して選択される２個までの置換基によって置換され；
Ｒ^３は、脂環、アリール、複素環またはヘテロアリール環であって、Ｒ^３は、任意に、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５からなる群から独立して選択される３個までの置換基で置換され；
Ｒ^４は、

【化97】

であり；
Ｒ^５は、脂環、アリール、複素環またはヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ^５は、任意に、３個までのＲ^１で置換され；
Ｒ^６は、Ｈまたは脂肪族基であって、Ｒ^６は、任意に、Ｒ^７で置換され；
Ｒ^７は、脂環、アリール、複素環またはヘテロアリール環であり、各Ｒ^７は、任意に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖または分岐状アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）直鎖または分岐状アルケニルまたはアルキニル、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシおよび（ＣＨ_２）_ｎ−Ｚからなる群から独立して選択される２個までの置換基で置換され；
Ｚは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、Ｓ−脂肪族、Ｓ（Ｏ）−脂肪族、ＳＯ_２−脂肪族、ＮＨ_２、ＮＨ−脂肪族、Ｎ（脂肪族）_２、Ｎ（脂肪族）Ｒ^８、ＮＨＲ^８、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−脂肪族）およびＯ−脂肪族からなる群から選択され；
Ｒ^８は、アミノ保護基であり；
ｗは、０〜５であり；および
ｘおよびｑは、それぞれ独立して、０〜５である）。
(項目６４）
Ａｒ^１は、

【化98】

からなる群から選択される、任意に置換された環である項目６３に記載の方法。
(項目６５）
ｗは、０〜３である項目６３に記載の方法。
(項目６６）
Ｗは、結合である項目６３に記載の方法。
(項目６７）
Ｗは、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキリデン鎖であって、Ｗの２個までのメチレン単位は、任意におよび独立して、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ_２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−または−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−によって置換されている項目６３に記載の方法。
(項目６８）
Ｗは、任意に置換された（Ｃｌ−Ｃ６）アルキリデン鎖であって、Ｗの２個までの隣り合わないメチレン単位は、任意に、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ’−または−ＳＯ_２ＮＲ’−によって置換されている項目６３に記載の方法。
(項目６９）
Ｒ^Ｗは、独立して、Ｒ^２またはＲ^３である項目６３に記載の方法。
(項目７０）
Ｒ^Ｗは、任意に、Ｒ^１、Ｒ^４およびＲ^５からなる群から選択される４個までの置換基で置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族基である項目６３に記載の方法。
(項目７１）
Ｒ^Ｗは、任意に、Ｒ^１、Ｒ^４およびＲ^５からなる群から選択される５個までの置換基で置換されたＣ６−Ｃ１０アリールである項目６３に記載の方法。
(項目７２）
Ｒ^Ｗは、任意に、Ｒ^１、Ｒ^４およびＲ^５からなる群から選択される４個までの置換基で置換された３〜１０員単環式または二環式の複素環式環である項目６３に記載の方法。
(項目７３）
Ｒ^Ｗは、任意に、Ｒ^１、Ｒ^４およびＲ^５からなる群から選択される５個までの置換基で置換された５〜１０員単環式または二環式のヘテロアリール環である項目６３に記載の方法。
(項目７４）
−ＷＲ^Ｗは、任意に置換された、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される基である項目６３に記載の方法。
(項目７５）
ｘは、１〜５である項目６３に記載の方法。
(項目７６）
Ｘは、独立して、結合である項目６３に記載の方法。
(項目７７）
Ｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキリデン鎖であって、１個または２個の隣り合わないメチレン単位は、任意におよび独立して、Ｏ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ_２、ＣＯＯまたはＣＯによって置換されている項目６３に記載の方法。
(項目７８）
Ｒ^Ｘは、Ｒ^１、Ｒ^２またはＲ^３であり、または２個のＲ^Ｘは、２個の隣り合うＲ^１が一緒になって、

【化99】

（式中、Ｊは、−ＣＨ_２−または−ＣＦ_２−である）を形成する項目６３に記載の方法。
(項目７９）
Ｒ^Ｎは、水素またはＣ１−Ｃ６脂肪族である項目６３に記載の方法。
(項目８０）
環Ａは、任意に置換された３〜７員脂環である項目６３に記載の方法。
(項目８１）
環Ａは、任意に置換された、Ｏ、ＮＨおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する３〜７員環である項目６３に記載の方法。
(項目８２）
環Ａは、

【化100】

【化101】

からなる群から選択される項目６３に記載の方法。
(項目８３）
前記化合物は、式ＩＩ：

【化102】

（式中、Ｒ^Ｘ、Ｘ、ｘ、Ｒ^Ｎ、Ｇ_１、Ｇ_２、Ｇ_３およびＧ_４は、先に定義した通りであり；
ｍは、０〜４であり；
Ａｒ^１は：

【化103】

であり、ここで、Ａｒ^１は、Ｇ_２またはＧ_３を介してＮ（Ｒ^Ｎ）に結合し；
Ａｒ^１は、任意に、３個までのＲ^Ｗ置換基で置換され、各Ｒ^Ｗは、独立して、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５からなる群から選択される）で表わされる項目６３に記載の方法。
(項目８４）
Ａｒ_１は、原子Ｇ_２を介して結合している項目６３に記載の方法。
(項目８５）
Ａｒ_１は、原子Ｇ_３を介して結合している項目６３に記載の方法。
(項目８６）
前記化合物は、式ＩＩＩＡまたは式ＩＩＩＢ：

【化104】

で表わされる項目６３に記載の方法。
(項目８７）
ＩＩＩＡ中のＧ_３は、炭素である項目８６に記載の方法。
(項目８８）
ＩＩＩＢ中のＧ_２は、炭素である項目８６に記載の方法。
(項目８９）
Ｒ^Ｗは、Ｒ^６または（（Ｃ１−Ｃ４）脂肪族）_ｎ−Ｙであり；ｎは、０または１であり；およびＹは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＳＲ^６、Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、ＳＯ_２Ｒ^６、ＮＨ_２、ＮＨＲ^６、Ｎ（Ｒ^６）_２、ＮＲ^６Ｒ^８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ^６またはＯＲ^６である項目６３に記載の方法。
(項目９０）
Ｒ^Ｗは、任意に、Ｒ^１、Ｒ^４およびＲ^５からなる群から選択される４個までの置換基で置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族基である項目６３に記載の方法。
(項目９１）
Ｒ^Ｗは、任意に、Ｒ^１、Ｒ^４およびＲ^５からなる群から選択される５個までの置換基で置換されたＣ６−Ｃ１０アリールである項目６３に記載の方法。
(項目９２）
Ｒ^Ｗは、任意に、Ｒ^１、Ｒ^４およびＲ^５からなる群から選択される４個までの置換基で置換された３〜１０員単環式または二環式の複素環式環である項目６３に記載の方法。
(項目９３）
Ｒ^Ｗは、任意に、Ｒ^１、Ｒ^４およびＲ^５からなる群から独立して選択される５個までの置換基で置換された５〜１０員単環式または二環式のヘテロアリール環である項目６３に記載の方法。
(項目９４）
環Ｂは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する５〜７員複素環またはヘテロアリール環に縮合している項目６３に記載の方法。
(項目９５）
環Ｂは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する５〜６員複素環に縮合している項目６３に記載の方法。
(項目９６）
環Ｂは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環に縮合している項目６３に記載の方法。
(項目９７）
前記環Ｂは前記縮合環と共に、任意に、２個までのＲ^Ｘ置換基で置換されている項目６３に記載の方法。
(項目９８）
前記Ｒ^Ｘ置換基はＲ^１である項目６３に記載の方法。
(項目９９）
環Ｂに縮合する前記環は、

【化105】

【化106】

からなる群から選択される項目６３に記載の方法。
(項目１００）
前記化合物は、式ＩＶＡ、式ＩＶＢまたは式ＩＶＣ：

【化107】

で表わされる項目６３に記載の方法。
(項目１０１）
２位の炭素に結合するＲ^Ｗは、Ｒ^２またはＲ^３である項目１００に記載の方法。
(項目１０２）
２位の炭素に結合するＲ^Ｗは、任意に、Ｒ^１、Ｒ^４およびＲ^５からなる群から選択される４個までの置換基で置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族基である項目１００に記載の方法。
(項目１０３）
２位の炭素に結合するＲ^Ｗは、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである項目１００に記載の方法。
(項目１０４）
２位の炭素に結合するＲ^Ｗは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、１−メチルシクロプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである項目１００に記載の方法。
(項目１０５）
２位の炭素に結合するＲ^Ｗは、ｔｅｒｔ−ブチルである項目１００に記載の方法。
(項目１０６）
３位の炭素に結合するＲ^Ｗは、Ｈである項目１００に記載の方法。
(項目１０７）
前記化合物は、式ＶＡ、式ＶＢまたは式ＶＣ：

【化108】

で表わされる項目６３に記載の方法。
(項目１０８）
Ｗは、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデンである項目１０７に記載の方法。
(項目１０９）
Ｗは、ヒドロキシ、アルコキシまたはアミノ基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデンである項目１０７に記載の方法。
(項目１１０）
Ｗは、ヒドロキシル基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデンである項目１０７に記載の化合物。
(項目１１１）
Ｒ^ＷはＲ^４である項目１０７に記載の方法。
(項目１１２）
Ｒ^ＷはＯＲ^６である項目１０７に記載の方法。
(項目１１３）
Ｒ^ＷはＯＨである項目１０７に記載の方法。
(項目１１４）
Ｗは、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデンであり、Ｒ^ＷはＯＲ^６である項目１０７に記載の方法。
(項目１１５）
Ｗは、ヒドロキシル、アルコキシまたはアミノ基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデンであり、Ｒ^ＷはＯＨである項目１０７に記載の方法。
(項目１１６）
−ＷＲ^Ｗは、−Ｃ_２Ｈ_４ＯＨまたは−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨである項目１０４に記載の方法。
(項目１１７）
上記表１から選択される項目６３に記載の方法。
(項目１１８）
前記ＡＢＣ輸送体はＣＦＴＲである項目６３に記載の方法。
(項目１１９）
上記表１から選択される項目６３に記載の方法。
(項目１２０）
状態、疾患または障害は、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、プロテインＣ欠乏症のような凝固−線溶欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症のような脂質処理欠損症、１型カイロミクロン血症、無βリポ蛋白血症、Ｉ−細胞病／偽ハーラー症候群のようなリソソーム蓄積症、ムコ多糖体代謝異常、サンドオフ／テイ・サックス、クリグラー−ナジャーＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、メラノーマ、グリカノシスＣＤＧ１型、遺伝性肺気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、神経身体的尿崩症、腎性尿崩症、シャルコー−マリー・ツース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病のような神経変性疾患、ハンチントン、脊髄小脳失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体および筋緊張性ジストロフィーのような数種の数種のポリグルタミン神経性障害、および遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病のような海綿状脳症、ファブリ病、ストロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患およびシェーグレン病から選択される項目６３に記載の方法。

【発明を実施するための形態】

【0031】

１．本発明の化合物の一般的説明：
本発明は、ＡＢＣ輸送体活性、特にＣＦＴＲ活性のモジュレーターとして有用な式Ｉ：

【0032】

【化2】

の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩に関する
（式中、
Ａｒ^１は、

【0033】

【化3】

（式中、Ｇ_１、Ｇ_２、Ｇ_３およびＧ_４は、それぞれ独立して、ＣＨおよび窒素からなる群から選択され、ここで、Ｇ_１、Ｇ_２、Ｇ_３およびＧ_４の１つは窒素であり、Ｇ_１、Ｇ_２、Ｇ_３およびＧ_４の残りは、それぞれ、ＣＨである）であり；
Ａｒ^１は、Ｇ_２またはＧ_３を介してＮ（Ｒ^Ｎ）に結合し；
Ａｒ^１は、任意に、ｗ個の−ＷＲ^Ｗで置換され；および
Ｒ^Ｎは、Ｈ、Ｒ^２またはＲ^３であり；
環Ａは、酸素、イオウおよび窒素からなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員単環であり、ここで、環Ａは、任意に、ｑ個の−Ｑ−Ｒ^Ｑで置換され；
環Ｂは、任意に、脂環、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択される５〜７員環に縮合し、ここで、環Ｂ、および前記任意の縮合環は、任意に、ｘ個の−ＸＲ^Ｘで置換され；
Ｑ、ＷまたはＸは、独立して、結合、または独立して、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキリデン鎖であって、ここで、Ｑ、ＷまたはＸの２個までのメチレン単位は、任意におよび独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ_２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−または−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−で置換され；
Ｒ^Ｑ、Ｒ^ＷおよびＲ^Ｘは、それぞれ独立して、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４まはたＲ^５であり；
Ｒ’は、独立して、Ｒ^２、Ｒ^３またはＲ^６であり；
Ｒ^１は、オキソ、＝ＮＮ（Ｒ^６）_２、＝ＮＮ（Ｒ^７）_２、＝ＮＮ（Ｒ^６Ｒ^７）、Ｒ^６または（（Ｃｌ−Ｃ４）脂肪族）_ｎ−Ｙであり；
ここで、ｎは０または１であり；および
Ｙは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＳＲ^６、Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、ＳＯ_２Ｒ^６、ＮＨ_２、ＮＨＲ^６、Ｎ（Ｒ^６）_２、ＮＲ^６Ｒ^８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ^６またはＯＲ^６であり；あるいは
隣り合う原子上の２個のＲ^１は、一緒に

【0034】

【化4】

（式中、Ｊは、ＣＨ_２、ＣＦ_２、Ｃ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（Ｏ）、

【0035】

【化5】

、Ｃ（フェニル）_２、Ｂ（ＯＨ）およびＣＨ（ＯＥｔ）からなる群から選択される）を形成し；
Ｒ^２は、脂肪族基であり、ここで、各Ｒ^２は、任意に、Ｒ^１、Ｒ^４およびＲ^５からなる群から独立して選択される２個までの置換基によって置換され；
Ｒ^３は、脂環、アリール、複素環またはヘテロアリール環であって、Ｒ^３は、任意に、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５からなる群から独立して選択される３個までの置換基で置換され；
Ｒ^４は、

【0036】

【化6-1】

であり；
Ｒ^５は、脂環、アリール、複素環またはヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ^５は、任意に、３個までのＲ^１で置換され；
Ｒ^６は、Ｈまたは脂肪族基であって、Ｒ^６は、任意に、Ｒ^７で置換され；
Ｒ^７は、脂環、アリール、複素環またはヘテロアリール環であり、各Ｒ^７は、任意に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖または分岐状アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）直鎖または分岐状アルケニルまたはアルキニル、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシおよび（ＣＨ_２）_ｎ−Ｚからなる群から独立して選択される２個までの置換基で置換され；
Ｚは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、Ｓ−脂肪族、Ｓ（Ｏ）−脂肪族、ＳＯ_２−脂肪族、ＮＨ_２、ＮＨ−脂肪族、Ｎ（脂肪族）_２、Ｎ（脂肪族）Ｒ^８、ＮＨＲ^８、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−脂肪族）およびＯ−脂肪族からなる群から選択され；
Ｒ^８は、アミノ保護基であり；
ｗは、０〜５であり；および
ｘおよびｑは、それぞれ独立して、０〜５である）。

【0037】

２．化合物および定義：
本発明の化合物は、先に一般的に記載した化合物を含み、本明細書で開示する群、サブクラス、および種によってさらに説明する。特記する場合を除き、本明細書で使用される場合、以下の定義を適用する。

【0038】

本明細書で使用される用語「ＡＢＣ輸送体」は、少なくとも１つの結合ドメインを含むＡＢＣ輸送体タンパク質またはその断片であって、該タンパク質またはその断片は、インビボまたはインビトロで存在するものを意味する。本明細書で使用される用語「結合ドメイン」は、ＡＢＣ輸送体上のドメインであって、モジュレーターに結合することができるドメインを意味する。たとえば、Ｈｗａｎｇ，Ｔ．Ｃ．ら，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（１９９８）：１１１（３）４７７−９０参照。

【0039】

本明細書で使用される用語「ＣＦＴＲ」は、活性を調節することが可能な嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子またはその突然変異体であり、ΔＦ５０８ ＣＦＴＲおよびＧ５５１Ｄ ＣＦＴＲが挙げられるが、これらに限定されない（たとえば、ＣＦＴＲ突然変異について、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｔ．ｓｉｃｋｋｉｄｓ．ｏｎ．ｃａ／ｃｆｔｒ／参照）。

【0040】

本明細書で使用される用語「調節すること」は、測定可能な量で増加または減少することを意味する。

【0041】

本発明の目的上、化学元素は、元素の周期表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５編に従って記載する。さらに、有機化学の一般的な原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第５編：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ
Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１に記載され、これらの全内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。

【0042】

本明細書で記載するように、本発明の化合物は、任意に、一般的には先に説明したように、あるいは、本発明の特定のクラス、サブクラス、および種で例示するように、１個以上の置換基で置換されてもよい。語句「任意に置換された」は、語句「置換されたまたは置換されていない」と相互互換的に使用されることは認められるであろう。一般的に、用語「置換された」は、「任意に」という用語が先行していても、あるいは先行していなくても、特定の置換基のラジカルを持つある構造において、水素ラジカルが置換されることを言う。特記する場合を除き、任意に置換された基は、該基の置換可能な位置で置換基を有し、任意の構造において複数の位置が、特定の群から選択された複数の置換基で置換されている場合、該置換基は、位置毎に、同じまたは異なってもよい。本発明で想定する置換基の組合せは、安定または化学的に実施可能な化合物を形成する結果となる組合せが好ましい。本明細書で使用される用語「安定な」は、化合物を、生産、検出および、好ましくは、回収、精製および本明細書で開示する１以上の目的に使用する条件に供した場合、実質的に変化しない化合物を言う。いくつかの実施形態では、安定な化合物または化学的に実施可能な化合物は、水分のないあるいは他の化学的に反応可能でない条件下、４０℃以下の温度で、少なくとも１週間保った時、実質的に変化しないものである。

【0043】

本明細書で使用される用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、直鎖（すなわち非分岐状）または分岐状の、置換または非置換の炭化水素鎖を意味し、これは、完全に飽和、または１個以上の不飽和の単位を含有し、または完全に飽和、または１個以上の不飽和の単位を含有するが、芳香族ではない（本明細書では、「炭素環」、「脂環」または「シクロアルキル」とも言う）、単環式炭化水素または二環式炭化水素であり、分子の残りと１点で結合する。他に記載がない限り、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、「脂環」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）は、単環式Ｃ_３−Ｃ_８炭化水素または二環式Ｃ_８−Ｃ_１２炭化水素を言い、これは、完全に飽和、または１個以上の不飽和の単位を含有するが、芳香族ではなく、分子の残りと１点で結合し、ここで、二環式環系中のそれぞれ独立した環は、３〜７員環である。適切な脂肪族基として、直鎖または分岐状、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル基およびこれらの組合せ、たとえば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0044】

本明細書で使用される用語「ヘテロ脂肪族」は、１個以上の炭素原子が、独立して、酸素、イオウ、窒素、リンまたはケイ素の１個以上で置換された脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換または非置換の、分岐状または非分岐状の、環状または非環状であってもよく、「ヘテロ環」、「ヘテロ環状」、「ヘテロ脂環式」または「複素環式」基が挙げられる。

【0045】

本明細書で使用される用語「ヘテロ環」、「ヘテロ環式」、「ヘテロ脂環式」または「複素環式」は、１個または複数個の環の構成要素が、独立して、選択されたヘテロ原子である非芳香族の、単環式、二環式または三環式の環系を意味する。いくつかの実施形態では、「ヘテロ環」、「ヘテロ環式」、「ヘテロ脂環式」または「複素環式」基は、１個以上の環の構成要素が、酸素、イオウ、窒素およびリンからなる群から独立して選択されるヘテロ原子である、３〜１４個の環構成要素を有し、系中の各環は、３〜７個の環構成要素を含有する。

【0046】

用語「ヘテロ原子」は、１個以上のホウ素、酸素、イオウ、窒素、リンまたはケイ素（窒素、イオウ、リンまたはケイ素の任意の酸化形態、任意の塩基性窒素の四級化形態、または複素環の置換可能な窒素、たとえば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）またはＮＲ^＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるような）を含む）を意味する。

【0047】

本明細書で使用される用語「不飽和」は、ある部分が、１個以上の不飽和単位を有することを意味する。

【0048】

本明細書で使用される用語「アルコキシ」または「チオアルキル」は、酸素（「アルコキシ」）またはイオウ（「チオアルキル」）原子を介して、主炭素鎖に結合した、先に定義したアルキル基を言う。

【0049】

用語「ハロ脂肪族」および「ハロアルコキシ」は、任意に、１個以上のハロゲン原子で置換された脂肪族またはアルコキシを意味する。用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。ハロ脂肪族の例として、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＦ_３、−ＣＦ_２−または−ＣＦ_２ＣＦ_３のようなパーハロアルキルが挙げられる。

【0050】

単独、または「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」のような大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、合計５〜１４個の環の構成要素を有する単環式、二環式および三環式環系を言い、該系中の少なくとも１個の環は芳香族であり、前記系中の各環は、３〜７個の環の構成要素を含有する。用語「アリール」は、用語「アリール環」と相互互換的に使用してもよい。また、用語「アリール」は、以下に定義するようなヘテロアリール環系も言う。

【0051】

単独、または「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」のような大きな部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」は、合計５〜１４個の環の構成要素を有する単環式、二環式および三環式環系を言い、該系中の少なくとも１個の環は芳香族であり、前記系中の少なくとも１個の環は１個以上のヘテロ原子を含有し、前記系中の各環は、３〜７個の環の構成要素を含有する。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「ヘテロ芳香族」と相互互換的に使用してもよい。

【0052】

アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含む）基は、１個以上の置換基を含有してもよい。アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適切な置換基は、ハロゲン；−Ｒ^ｏ；−ＯＲ^ｏ；−ＳＲ^ｏ；１，２−メチレンジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；任意にＲ^ｏで置換されたフェニル（Ｐｈ）；任意にＲ^ｏで置換された−Ｏ（Ｐｈ）；任意にＲ^ｏで置換された−（ＣＨ_２）_１−２（Ｐｈ）；任意にＲ^ｏで置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；

【0053】

【化6-2】

からなる群から選択され、ここで、各Ｒ^ｏは、独立して、水素、任意に置換されたＣ_１−６脂肪族、非置換５〜６員ヘテロアリールまたは複素環式、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）および−ＣＨ_２（Ｐｈ）からなる群から選択され、あるいは上記定義とは別に、同じ置換基または異なる置換基上の２個の独立したＲ^ｏは、各Ｒ^ｏ基が結合する原子（複数を含む）と一緒になって、窒素、酸素およびイオウからなる群から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員シクロアルキル、ヘテロ環式、アリールまたはヘテロアリール環を形成する。Ｒ^ｏの脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ_１−４脂肪族）_２、ハロゲン、Ｃ_１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１−４脂肪族）、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ_１−４脂肪族）およびハロＣ_１−４脂肪族（ここで、Ｒ^ｏの各前記Ｃ_１−４脂肪族基は、置換されていない）からなる群から選択される。

【0054】

脂肪族またはヘテロ脂肪族基、あるいは非芳香族複素環は、１個以上の置換基を含有してもよい。脂肪族またはヘテロ脂肪族基、あるいは非芳香族複素環の飽和炭素上の適切な置換基は、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素に関して、先に列挙したものからなる群から選択され、加えて、以下のもの：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ^＊、＝ＮＮ（Ｒ^＊）_２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^＊、＝ＮＮＨＣＯ_２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ_２（アルキル）および＝ＮＲ^＊が挙げられ、ここで、Ｒ^＊は、独立して、水素、および任意に置換されたＣ_１−６脂肪族からなる群から選択される。Ｒ^＊の脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ_１−４脂肪族）_２、ハロゲン、Ｃ_１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１−４脂肪族）、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ_１−４脂肪族）およびハロ（Ｃ_１−４脂肪族）からなる群から選択され、ここで、Ｒ^＊の各前記Ｃ_１−４脂肪族基は、置換されていない。

【0055】

非芳香族複素環の窒素上の任意の置換基は、−Ｒ^＋、−Ｎ（Ｒ^＋）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^＋、−ＣＯ_２Ｒ^＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^＋、−ＳＯ_２Ｒ^＋、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^＋）_２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^＋）_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ^＋）_２および−ＮＲ^＋ＳＯ_２Ｒ^＋からなる群から選択され、ここで、Ｒ^＋は、水素、任意に置換されたＣ_１−６脂肪族、任意に置換されたフェニル、任意に置換された−Ｏ（Ｐｈ）、任意に置換された−ＣＨ_２（Ｐｈ）、任意に置換された−（ＣＨ_２）_１−２（Ｐｈ）；任意に置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；または酸素、窒素およびイオウからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロアリールまたは複素環であり、あるいは上記定義とは別に、同じ置換基または異なる置換基上の独立した２個のＲ^＋は、各Ｒ^＋基が結合する原子（複数を含む）と一緒になって、窒素、酸素およびイオウからなる群から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員シクロアルキル、ヘテロ環式、アリールまたはヘテロアリール環を形成する。Ｒ^＋の脂肪族基またはフェニル環上の任意の置換基は、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ_１−４脂肪族）_２、ハロゲン、Ｃ_１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１−４脂肪族）、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ_１−４脂肪族）およびハロ（Ｃ_１−４脂肪族）からなる群から選択され、ここで、Ｒ^＋の各前記Ｃ_１−４脂肪族基は、置換されていない。

【0056】

用語「アルキリデン鎖」は、完全に飽和していてもよく、あるいは１つ以上の不飽和単位を有してもよく、分子の残りと２点で結合する直鎖または分岐状の炭素鎖を言う。用語「スピロシクロアルキリデン」は、完全に飽和していてもよく、あるいは１つ以上の不飽和単位を有していてもよく、同じ環炭素原子から、分子の残りに２点で結合する炭素環を言う。

【0057】

先に詳細に記載したように、いくつかの実施形態では、２個の独立したＲ^ｏ（またはＲ^＋、あるいは本明細書で同じように定義する任意の他の変化しうるもの）は、各変化しうるものが結合する原子（複数を含む）と一緒になって、窒素、酸素およびイオウからなる群から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員シクロアルキル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリール環を形成する。２個の独立したＲ^ｏ（またはＲ^＋、あるいは本明細書で同じように定義する任意の他の変化しうるもの）が、各変化しうるものが結合する原子（複数を含む）と一緒になって形成する代表的な環として、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない。ａ）２個の独立したＲ^ｏ（またはＲ^＋、あるいは本明細書で同じように定義する任意の他の変化しうるもの）が同じ原子に結合し、かつ該原子と一緒になって環を形成する場合、たとえば、Ｎ（Ｒ^ｏ）_２は、２個のＲ^ｏが窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イルまたはモルホリン−４−イル基を形成し；およびｂ）２個の独立したＲ^ｏ（またはＲ^＋、あるいは本明細書で同じように定義する任意の他の変化しうるもの）が異なる原子に結合し、かつ該両原子と一緒になって環を形成する場合、たとえば、フェニル基が２個のＯＲ^ｏで置換されている、

【0058】

【化7】

は、これら２個のＲ°は、これらが結合する酸素原子と一緒になって、縮合６員酸素含有環、

【0059】

【化8】

を形成する。２個の独立したＲ°（またはＲ^＋、あるいは本明細書で同じように定義する任意の他の変化しうるもの）は、各変化しうるものが結合する原子（複数を含む）と一緒になって、種々の他の環を形成することができ、先に詳細に示した例示は、限定ではないことは、理解されるであろう。

【0060】

他に記載がない限り、本明細書で示す構造体は、該構造体の全ての異性体（たとえば、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何（または立体配座的））形態、たとえば、各不斉中心に関するＲおよびＳ立体配座、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）立体配座異性体も含む。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学的異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何（または立体配座的）混合物は、本発明の範囲内である。他に記載がない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体は、本発明の範囲内である。さらに、他に記載がない限り、本明細書で示される構造体は、１種以上の同位体的にリッチな原子の存在下においてのみ異なる化合物も含むものである。たとえば、水素が重水素または三重水素で置き換えられていることが、または炭素が^１３Ｃ−または^１４Ｃリッチな炭素で置き換えられていることが異なる、本発明の構造を持つ化合物は、本発明の範囲内である。そのような化合物は、たとえば、生物学的アッセイにおいて、分析ツールまたはプローブとして有用である。

【0061】

３．代表的な化合物の説明
一実施形態では、Ａｒ^１は、

【0062】

【化9】

からなる群から選択される、任意に置換された環である。

【0063】

いくつかの実施形態では、Ａｒ^１は、Ａｒ−ｉ、Ａｒ−ｉｉ、Ａｒ−ｉｉｉおよびＡｒ−ｉｖから選択される、任意に置換された基である。

【0064】

いくつかの実施形態では、Ａｒ^１は、原子Ｇ_２またはＧ_３を介して、Ｎ（Ｒ^Ｎ）窒素原子に結合する、任意に置換された基である。

【0065】

一実施形態では、Ｒ^Ｎは水素である。別の実施形態では、Ｒ^Ｎは、任意に置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族である。あるいは、Ｒ^Ｎは、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。代表的な実施形態として、メチル、エチルまたはｉ−プロピルが挙げられる。

【0066】

いくつかの実施形態では、環Ａは、任意に置換された３〜７員脂環である。

【0067】

他の実施形態では、環Ａは、Ｏ、ＮＨおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する、任意に置換された３〜７員環である。あるいは、環Ａは、Ｏ、ＳおよびＮＨからなる群から選択される２個までのヘテロ原子を含有する。

【0068】

一実施形態では、環Ａは、

【0069】

【化10】

【0070】

【化11】

からなる群から選択される。

【0071】

環Ａは、ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｌからなる群から選択されるのが好ましい。

【0072】

一実施形態では、環Ｂは、Ｂ、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する５〜７員複素環またはヘテロアリール環に縮合する。

【0073】

別の実施形態では、環Ｂは、Ｂ、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する５〜６員複素環に縮合する。

【0074】

別の実施形態では、環Ｂは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環に縮合する。

【0075】

さらに別の実施形態では、環Ｂは、前記縮合環と共に、任意に、２個までのＲ^Ｘ置換基で置換されている。

【0076】

別の実施形態では、Ｒ^Ｘ置換基はＲ^１である。

【0077】

別の実施形態では、環Ｂに縮合する前記環は、

【0078】

【化12】

【0079】

【化13】

からなる群から選択される。

【0080】

いくつかの実施形態では、環Ｂに縮合する環は、ｉ、ｉｉ、ｉｉｉ、ｖｉｉｉ、ｉｘ、ｘ、ｘｉ、ｘｉｉ、ｘｉｉｉおよびｘｖｉからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、環Ｂに結合する環は、ｉ、ｉｉ、ｉｉｉ、ｉｘ、ｘｉ、ｘｉｉ、ｘｉｉｉおよびｘｖｉからなる群から選択される。他の実施形態では、環Ｂに縮合する環はｉである。あるいは、環Ｂに縮合する環はｉｉである。あるいはｉｉｉである。

【0081】

別の実施形態によれば、Ｒ^１はＲ^６であり、ここで、Ｒ^６は、任意にＲ^７で置換された直鎖または分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、あるいは（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたはアルキニルである。

【0082】

別の実施形態によれば、Ｒ^１は、（Ｃ１−Ｃ４脂肪族）_ｎ−Ｙであって、ここで、ｎは０または１であり、Ｙは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＳＲ^６、Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、ＳＯ_２Ｒ^６、ＮＨ_２、ＮＨＲ^６、Ｎ（Ｒ^６）_２、ＮＲ^６Ｒ^８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ^６またはＯＲ^６である。

【0083】

別の実施形態によれば、Ｒ^１は、ハロ、ＣＦ_３、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＯＰｈ、Ｏ−ベンジル、Ｓ−（Ｃｌ−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４脂肪族、ＣＮ、ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）およびＳＯ_２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）_２からなる群から選択される。さらに別の実施形態によれば、２個のＲ^１が一緒になって、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシおよびエチレンジオキシからなる群から選択される。

【0084】

別の実施形態によれば、Ｒ^１は、メチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピルメチル、シクロプロピル、ハロ、ＣＦ_３、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＰｈ、Ｏ−ベンジル、Ｓ−（Ｃ_２Ｈ_５）、Ｓ−ＣＨ_３、ＮＯ_２、ＣＮ、ＳＯ_２ＮＨ（ｎ−プロピル）およびＳＯ_２Ｎ（ｎ−プロピル）_２からなる群から選択される。さらに別の実施形態によれば、２個のＲ^１が一緒になって、メチレンジオキシおよびジフルオロメチレンジオキシからなる群から選択される。

【0085】

一実施形態によれば、Ｒ^２は、直鎖または分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、あるいは（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたはアルキニルであって、これらは、任意に、Ｒ^１、Ｒ^４またはＲ^５で置換されている。ある実施形態では、Ｒ^２は、直鎖または分岐状（Ｃｌ−Ｃ４）アルキル、あるいは（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルまたはアルキニルであって、これらは、任意に、Ｒ^１、Ｒ^４またはＲ^５で置換されている。他の実施形態によれば、Ｒ^２は、直鎖または分岐状（Ｃｌ−Ｃ４）アルキル、あるいは（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルまたはアルキニルである。

【0086】

一実施形態によれば、Ｒ^３は、脂環式、アリール、複素環式またはヘテロアリール環であって、ここで、Ｒ^３は、任意に、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５からなる群から独立して選択される３個までの置換基で置換されている。一実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ３−Ｃ８脂環であって、任意に、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５から独立して選択される３個までの置換基で置換されている。代表的な脂環として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルが挙げられる。別の実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ６−Ｃ１０アリールであって、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５から独立して選択される３個までの置換基で置換されている。代表的なアリール環として、フェニルまたはナフチルが挙げられる。別の実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ３−Ｃ８複素環であって、任意に、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５から独立して選択される３個までの置換基で置換されている。代表的な複素環として、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルが挙げられる。別の実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール環であって、任意に、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５から独立して選択される３個までの置換基で置換されている。代表的なヘテロアリール環として、ピリジル、ピラジル、トリアジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジン、キナゾリニル、キナオキサリニル、ナフチリリニルまたはプテリジニルが挙げられる。

【0087】

一実施形態によれば、Ｒ^４は、ＯＲ^５、ＯＲ^６、ＳＲ^５、ＳＲ^６、ＮＲ^５ＣＯＲ^５、ＮＲ^５ＣＯＲ^６、ＮＲ^６ＣＯＲ^５およびＮＲ^６ＣＯＲ^６からなる群から選択される。

【0088】

一実施形態によれば、Ｒ^５は、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６またはＣ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、あるいは、Ｃ３−Ｃ７ヘテロ環であり、これらは、任意に、２個までのＲ^１で置換されている。ある実施形態では、Ｒ^５は、任意に置換されたシクロヘキシル、フェニル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ６ヘテロ環である。

【0089】

一実施形態によれば、Ｒ^６はＨである。

【0090】

別の実施形態によれば、Ｒ^６は、直鎖または分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、あるいは（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）またはアルキニルであり、これらは、任意に、Ｒ^７で置換されている。

【0091】

別の実施形態によれば、Ｒ^６は、直鎖または分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、あるいは（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）またはアルキニルである。

【0092】

一実施形態によれば、Ｒ^７は、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、またはＣ３−Ｃ７ヘテロ環であり、これらは、任意に、直鎖または分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、あるいは（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）またはアルキニルで置換されている。あるいは、Ｒ^７は、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ７ヘテロ環であって、これらは、任意に、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、エチレンジオキシまたは（ＣＨ_２）_ｎ−Ｚで置換されている。ある実施形態では、Ｒ^７は、任意に置換された、シクロヘキシル、フェニル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ６ヘテロ環である。

【0093】

一実施形態によれば、Ｒ^８は、アセチル、アリールスルホニルまたはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルである。

【0094】

いくつかの実施形態では、ＪはＣＨ_２である。他の実施形態では、ＪはＣＦ_２である。あるいは、ＪはＣ（ＣＨ_３）_２である。あるいは、ＪはＣ（Ｏ）である。あるいは、Ｊは

【0095】

【化14-1】

である。あるいは、Ｊは

【0096】

【化14-2】

である。あるいは、Ｊは

【0097】

【化14-3】

である。あるいは、Ｊは

【0098】

【化14-4】

である。あるいは、ＪはＣ（フェニル）_２である。あるいは、ＪはＢ（ＯＨ）である。あるいは、ＪはＣＨ（ＯＥｔ）である。

【0099】

一実施形態では、Ｑは結合である。あるいは、Ｑは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキリデン鎖である。あるいは、Ｑは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキリデン鎖であって、該鎖中の２個までのメチレン単位は、任意におよび独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ_２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−または−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−で置換されている。一実施形態では、前記鎖中の前記２個までのメチレン単位は、任意におよび独立して、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ_２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−または−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−で置換されている。あるいは、前記鎖中の前記２個までのメチレン単位は、任意におよび独立して、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＣＯ_２−または−ＳＯ_２−で置換されている。

【0100】

一実施形態では、ｗは、０〜３である。別の実施形態では、ｗは１〜３である。

【0101】

いくつかの実施形態では、Ｗは結合である。他の実施形態では、Ｗは、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキリデン鎖であって、ここで、Ｗの２個までのメチレン単位は、任意におよび独立して、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ_２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−または−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−で置換されている。あるいは、Ｗは、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキリデン鎖であって、ここで、Ｗの２個までの隣り合わないメチレン単位は、任意に、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ’−または−ＳＯ_２ＮＲ’−で置換されている。

【0102】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｗは、独立して、Ｒ^２またはＲ^３である。

【0103】

別の実施形態では、Ｒ^Ｗは、任意に、Ｒ^１、Ｒ^４およびＲ^５からなる群から選択される４個までの置換基で置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族である。

【0104】

別の実施形態では、Ｒ^Ｗは、任意に、Ｒ^１、Ｒ^４およびＲ^５からなる群から選択される５個までの置換基で置換されたＣ６−Ｃ１０アリールである。

【0105】

さらに別の実施形態では、Ｒ^Ｗは、任意に、Ｒ^１、Ｒ^４およびＲ^５からなる群から選択される５個までの置換基で置換された３〜１０員単環式または二環式の複素環式環である。

【0106】

別の実施形態では、Ｒ^Ｗは、任意に、Ｒ^１、Ｒ^４およびＲ^５からなる群から選択される５個までの置換基で置換された５〜１０員単環式または二環式のヘテロアリール環である。

【0107】

代替的実施形態では、ｘは１〜５である。いくつかの実施形態では、ｘは１であり、他では、ｘは２であり；いくつかの他では、ｘは３であり；さらに他では、ｘは４であり；他では、ｘは５である。

【0108】

いくつかの実施形態では、Ｘは結合である。いくつかの他の実施形態では、Ｘは（Ｃ１−Ｃ６）アルキリデン鎖であって、ここで、１個または２個の隣り合わないメチレン単位は、任意におよび独立して、Ｏ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ_２、ＣＯＯまたはＣＯで置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｘは、Ｒ^２またはＲ^３である。

【0109】

別の実施形態では、本発明は、式ＩＩ：

【0110】

【化15】

（式中、
Ｒ^Ｘ、Ｘ、ｘ、Ｒ^Ｎ、Ｇ_１、Ｇ_２、Ｇ_３およびＧ_４は、先に定義した通りであり；
ｍは、０〜４であり；
Ａｒ^１は、

【0111】

【化16】

（式中、Ｇ_１、Ｇ_２、Ｇ_３およびＧ_４の１つは、窒素であり、Ｇ_１、Ｇ_２、Ｇ_３およびＧ_４の残りは、それぞれ、ＣＨである）であり、
Ａｒ^１は、Ｇ_２またはＧ_３を介してＮ（Ｒ^Ｎ）に結合し；
Ａｒ^１は、任意に、３個までのＲ^Ｗ置換基で置換され、ここで、各Ｒ^Ｗは、独立して、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４からなる群から選択される）の化合物を提供する。

【0112】

一実施形態では、Ａｒ^１は、原子Ｇ_２を介して結合する。

【0113】

他の実施形態では、Ａｒ^１は、原子Ｇ_３を介して結合する。

【0114】

別の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩＡまたは式ＩＩＩＢ：

【0115】

【化17】

（式中、
Ｒ^Ｘ、Ｘ、ｘ、ｍ、Ｒ^Ｎ、Ｇ_１、Ｇ_２、Ｇ_３およびＧ_４は、先に定義した通りであり；
各Ｒ^Ｗは、独立して、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４からなる群から選択される）の化合物を提供する。

【0116】

ＩＩＩＡの一実施形態では、Ｇ_１はＮであり、Ｇ_２およびＧ_４はそれぞれＣＨであり、Ｇ_３はＣである。ＩＩＩＡの別の実施形態では、Ｇ_２はＮであり、Ｇ_１およびＧ_４はそれぞれＣＨであり、Ｇ_３はＣである。ＩＩＩＡのさらに別の実施形態では、Ｇ_４はＮであり、Ｇ_１およびＧ_２はそれぞれＣＨであり、Ｇ_３はＣである。ＩＩＩＢの一実施形態では、Ｇ_１はＮであり、Ｇ_３およびＧ_４はそれぞれＣＨであり、Ｇ_２はＣである。ＩＩＩＢの別の実施形態では、Ｇ_３はＮであり、Ｇ_１およびＧ_４はそれぞれＣＨであり、Ｇ_２はＣである。ＩＩＩＢのさらに別の実施形態では、Ｇ_４はＮであり、Ｇ_１およびＧ_３はそれぞれＣＨであり、Ｇ_２はＣである。

【0117】

一実施形態では、Ｒ^Ｗは、Ｒ^６または（（Ｃ１−Ｃ４）脂肪族）_ｎ−Ｙであり；
ｎは０または１であり；
Ｙは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＳＲ^６、Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、ＳＯ_２Ｒ^６、ＮＨ_２、ＮＨＲ^６、Ｎ（Ｒ^６）_２、ＮＲ^６Ｒ^８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ^６またはＯＲ^６である。

【0118】

一実施形態では、Ｒ^Ｗは、Ｃ１−Ｃ６脂肪族であって、これは、任意に、Ｒ^１、Ｒ^４およびＲ^５からなる群から独立して選択される４個までの置換基で置換されている。

【0119】

別の実施形態では、Ｒ^Ｗは、Ｃ６−Ｃ１０アリールであって、これは、任意に、Ｒ^１、Ｒ^４およびＲ^５からなる群から選択される５個までの置換基で置換されている。

【0120】

さらに別の実施形態では、Ｒ^Ｗは、３〜１０員単環または二環式複素環であって、任意に、Ｒ^１、Ｒ^４およびＲ^５からなる群から選択される５個までの置換基で置換されている。

【0121】

別の実施形態では、Ｒ^Ｗは、５〜１０員単環または二環式ヘテロアリール環であって、任意に、Ｒ^１、Ｒ^４およびＲ^５からなる群から独立して選択される５個までの置換基で置換されている。

【0122】

いくつかの実施形態では、本発明は、式ＩＶＡ、式ＩＶＢまたは式ＩＶＣ：

【0123】

【化18】

（式中、Ｒ^Ｘ、Ｘ、ｘおよびＲ^Ｗは、先に定義した通りである）の化合物を提供する。

【0124】

一実施形態では、２位の炭素に結合するＲ^Ｗは、Ｒ^２またはＲ^３である。

【0125】

いくつかの実施形態では、２位の炭素に結合するＲ^Ｗは、Ｃ１−Ｃ６脂肪族であって、これは、任意に、Ｒ^１、Ｒ^４およびＲ^５からなる群から選択される４個までの置換基で置換されている。

【0126】

いくつかの実施形態では、２位の炭素に結合するＲ^Ｗは、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。

【0127】

いくつかの実施形態では、２位の炭素に結合するＲ^Ｗは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、１−メチルシクロプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。

【0128】

いくつかの実施形態では、２位の炭素に結合するＲ^Ｗは、ｔｅｒｔ−ブチルである。

【0129】

いくつかの実施形態では、２位の炭素に結合するＲ^Ｗは、エチルである。

【0130】

いくつかの実施形態では、２位の炭素に結合するＲ^Ｗは、１−メチルシクロプロピルである。

【0131】

いくつかの実施形態では、３位の炭素に結合するＲ^Ｗは、Ｈである。

【0132】

いくつかの実施形態では、本発明は、式ＶＡ、式ＶＢまたは式ＶＣ：

【0133】

【化19】

（式中、Ｒ^Ｘ、Ｘ、ｘおよびＲ^Ｗは、先に定義した通りである）の化合物を提供する。

【0134】

いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデンである。

【0135】

いくつかの実施形態では、Ｗは、ヒドロキシ、アルコキシまたはアミノ基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデンである。

【0136】

いくつかの実施形態では、Ｗは、ヒドロキシ基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデンである。

【0137】

いくつかの実施形態では、Ｒ^ＷはＲ^４である。

【0138】

いくつかの実施形態では、Ｒ^ＷはＯＲ^６である。

【0139】

いくつかの実施形態では、Ｒ^ＷはＯＨである。

【0140】

いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデンであり、Ｒ^ＷはＯＲ^６である。

【0141】

いくつかの実施形態では、Ｗは、ヒドロキシル、アルコキシまたはアミノ基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデンであり、Ｒ^ＷはＯＨである。

【0142】

いくつかの実施形態では、−ＷＲ^Ｗは、−Ｃ_２Ｈ_４ＯＨまたは−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨである。

【0143】

代表的な本発明の化合物を、以下の表１に列挙する。

【0144】

表１

【0145】

【表1-1】

【0146】

【表1-2】

４．一般的合成スキーム
式Ｉの化合物は、当該分野で周知の方法によって製造することができる。式Ｉの化合物を製造する代表的な方法を以下に示す。以下のスキームＩでは、式Ｉの化合物の代表的な合成方法を示す。

【0147】

合成スキーム
本発明の化合物は、スキームＩ〜ＩＸに示すように、公知の方法によって製造してもよい。

【0148】

スキームＩ

【0149】

【化20】

スキームＩＩ

【0150】

【化21】

スキームＩＩＩ

【0151】

【化22】

フェニルアセトニトリルは、市販されており、またはスキームＩＶで示すように製造してもよい。

【0152】

スキームＩＶ

【0153】

【化23】

スキームＶ

【0154】

【化24】

スキームＶＩ

【0155】

【化25】

スキームＶＩＩ

【0156】

【化26】

スキームＶＩＩＩ

【0157】

【化27】

スキームＩＸ

【0158】

【化28】

上記スキームにおいて使用したラジカルＲは、置換基、たとえば、先に定義したＲ^Ｗである。当業者であれば、本発明の種々の置換基のために適切な合成経路は、そのような反応条件およびステップであることを、容易に理解するであろう。

【0159】

５．用途、製剤化および投与
医薬的に許容しうる組成物
先に検討したように、本発明は、ＡＢＣ輸送体のモジュレーターとして有用な、したがって、たとえば嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−線溶欠乏症、たとえば、プロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質処理欠損症、たとえば、家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無βリポ蛋白血症、リソソーム蓄積症、たとえば、Ｉ細胞病／偽ハーラー症候群、ムコ多糖体代謝異常、サンドオフ／テイ・サックス、クリグラー−ナジャーＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、メラノーマ、グリカノシスＣＤＧ１型、遺伝性肺気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、神経身体的尿崩症、腎性尿崩症、シャルコー‐マリー・ツース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー病、神経変性疾患、たとえば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、数種のポリグルタミン神経性障害、たとえば、ハンチントン、脊髄小脳失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、たとえば、遺伝性クロイツフェルト‐ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング欠陥による）、ファブリ病，ストロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患およびシェーグレン病のような疾患、障害または状態の治療において有用な化合物を提供する。

【0160】

したがって、本発明の他の態様では、医薬的に許容しうる組成物が提供され、これらの組成物は、本明細書に記載された化合物の任意のものを含み、任意に、医薬的に許容しうる担体、補助剤またはビヒクルを含む。ある実施形態では、これらの組成物は、任意に、さらに、１種以上の追加の治療剤を含む。

【0161】

本発明の化合物の中には、治療のために、遊離した形で存在しうるもの、あるいは適切な場合は、その医薬的に許容しうる誘導体として存在しうるものがあることも理解されるであろう。本発明によれば、医薬的に許容しうる誘導体として、医薬的に許容しうる塩類、エステル類、そのようなエステル類の塩類、またはそれを必要とする患者に投与すると、直接または間接的に、本明細書で他に記載したような化合物、またはその代謝物または残渣物を提供することができる任意の他の付加物または誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。

【0162】

本明細書で使用される用語「医薬的に許容しうる塩」は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応などを起こさず、ヒトおよび下等動物の組織との接触に適切に使用され、合理的な利益／リスク率に見合う塩類を言う。「医薬的に許容しうる塩」は、受容者に投与すると、直接または間接的に、本発明の化合物、またはその抑制的に活性な代謝物または残渣物を提供することができる本発明化合物の任意の無毒性塩またはエステルの塩を意味する。本明細書で使用される用語「その抑制的に活性な代謝物または残渣物」は、その代謝物または残渣物も、ＡＴＰ結合カセット輸送体の抑制剤であることを意味する。

【0163】

医薬的に許容しうる塩類は、当該分野で周知である。たとえば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，らは、医薬的に許容しうる塩類を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９（これは、参照により、本明細書に組み込まれる）に、詳細に記載している。本発明の化合物の医薬的に許容しうる塩類として、適切な無機および有機の酸および塩基から誘導されるものが挙げられる。医薬的に許容しうる無毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸のような無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、スクシン酸またはマロン酸のような有機酸で、またはイオン交換のような当該分野で使用される他の方法を使用して形成されるアミノ基の塩類である。他の医薬的に許容しうる塩類として、アジピン酸塩、アルギニン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミスルフェート、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パラミチン酸塩、パモ酸縁、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、スクシン酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、、吉草酸塩などが挙げられる。適正な塩基から誘導される塩類として、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ^＋（Ｃ_１−４アルキル）_４塩が挙げられる。また、本発明は、本明細書で開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定する。水溶性または油溶性または分散性生成物は、このような四級化によって得てもよい。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩として、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらに、医薬的に許容しうる塩として、適切な場合、無毒性アンモニウム、四級アンモニウム、およびハライド、水酸化物、カルボキシラート、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩のような対イオンを使用して形成されたアミンカチオンが挙げられる。

【0164】

先に記載したように、本発明の医薬的に許容しうる組成物は、付加的に、医薬的に許容しうる担体、補助剤またはビヒクルを含み、これは、本明細書で使用される場合、所望する特定の剤形に適するように、ありとあらゆる溶剤、希釈剤または他の液体ビヒクル、分散液または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘または乳化剤、保存剤、固体結合剤、潤滑剤などを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１６版、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）には、医薬的に許容しうる組成物の調剤において使用される種々の担体、およびその製造のための公知の技術が開示されている。たとえば、望ましくない生物学的効果を作り出すことにより、あるいは医薬的に許容しうる組成物の他の成分（複数を含む）と有害なやり方で相互作用することにより、任意の従来の担体媒体が、本発明の化合物と相いれない場合を除いて、その使用は、本発明の範囲内であることが想定される。医薬的に許容しうる担体としての役割を果たすことができる物質のいくつかの例として、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レクチン、血清タンパク質、たとえば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、たとえば、リン酸、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩類または電解質、たとえば、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化水素、亜鉛塩類、コロイド状シリカ、３ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス類、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロック重合体、羊毛脂、糖類、たとえば、ラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン類、たとえば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン；セルロースおよびその誘導体、たとえば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；トラガント粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、たとえば、ココアバターおよび座剤ワックス；油類、たとえば、ピーナツ油、綿実油、ひまわり油、ごま油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油；グリコール、たとえば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール；エステル類、たとえば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、たとえば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギニン酸；発熱物質のない水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液、ならびに他の無毒性の適合する潤滑剤、たとえば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、着色剤、離型剤、被覆剤、甘味剤、香味剤、着香剤、保存剤、および抗酸化剤も、調剤者の判断により、組成物中に存在させてもよい。
化合物および医薬的に許容しうる組成物の用途
さらに別の態様では、本発明は、ＡＢＣ輸送体活性が関与している状態、疾患または障害を治療する方法を提供する。ある実施形態では、本発明は、ＡＢＣ輸送体活性の欠乏が関与している状態、疾患または障害を治療する方法を提供し、該方法は、式（Ｉ）の化合物を含む組成物を、それを必要とする対象、好ましくは哺乳類に投与することを含む。

【0165】

ある好ましい実施形態では、本発明は、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫（１−抗トリプシンによる；非Ｐｉｚ変異体）、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−線溶欠乏症、たとえば、プロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫，脂質処理欠損症、たとえば、家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無βリポ蛋白血症、リソソーム蓄積症、たとえば、Ｉ‐細胞病／偽ハーラー症候群、ムコ多糖体代謝異常（リソソームプロセシング酵素による）、サンドオフ／テイ・サックス（β−ヘキソサミニダーゼによる）、クリグラー−ナジャーＩＩ型（ＵＤＰ−グルクロニル−シアル−トランスフェラーゼによる）、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、糖尿病（インスリンレセプターによる）、ラロン小人症（成長ホルモンレセプターによる）、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症（プレプロ副甲状腺ホルモンによる）、メラノーマ（チロシナーゼによる）を治療する方法を提供する。ＥＲ機能不全の後の群に関連する疾患は、グリカノシスＣＤＧ１型、遺伝性肺気腫（α１−抗トリプシン（ＰｉＺ変異体）による、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症（Ｉ型、ＩＩ型、ＩＶ型プロコラーゲンによる）、遺伝性低フィブリノゲン血症（フィブリノゲンによる）、ＡＣＴ欠損症（α１−抗キモトリプシンによる）、尿崩症（ＤＩ）、神経身体的ＤＩ（バソプレシンホルモン／Ｖ２−レセプターによる）、腎性尿崩症（アクアポリンＩＩによる）、シャルコー−マリー・ツース症候群（末梢ミエリンタンパク質２２による）、ペリツェウス・メルツバッハー病、神経変性疾患、たとえば、アルツハイマー病（βＡＰＰおよびプレセニリンによる）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、数種のポリグルタミン神経性障害、たとえば、ハンチングトン、脊髄小脳失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、たとえば、遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング欠陥による）、ファブリ病（リソソームα−ガラクトシダーゼＡによる）、ストロイスラー−シャインカー症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライアイ疾患、およびシェーグレン症候群であり、前記哺乳類に、式（Ｉ）の化合物、または先に記載したその好ましい実施形態を含む組成物を有効量投与するステップを含む。

【0166】

代替の好ましい実施形態によれば、本発明は、嚢胞性線維症を治療する方法であって、前記哺乳類に、式（Ｉ）の化合物、または先に記載したその好ましい実施形態を含む組成物を有効量投与するステップを含む方法を提供する。

【0167】

本発明によれば、「有効量」の化合物または医薬的に許容しうる組成物は、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫（１−抗トリプシンによる；非Ｐｉｚ変異体）、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−線溶欠乏症、たとえば、プロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫，脂質処理欠損症、たとえば、家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無βリポ蛋白血症、リソソーム蓄積症、たとえば、Ｉ‐細胞病／偽ハーラー症候群、ムコ多糖体代謝異常（リソソームプロセシング酵素による）、サンドオフ／テイ・サックス（β−ヘキソサミニダーゼによる）、クリグラー−ナジャーＩＩ型（ＵＤＰ−グルクロニル−シアル−トランスフェラーゼによる）、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、糖尿病（インスリンレセプターによる）、ラロン小人症（成長ホルモンレセプターによる）、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症（プレプロ副甲状腺ホルモンによる）、メラノーマ（チロシナーゼによる）の１種以上の重症度を、治療しまたは軽減するのに有効な量である。ＥＲ機能不全の後の群に関連する疾患は、グリカノシスＣＤＧ１型、遺伝性肺気腫（α１−抗トリプシン（ＰｉＺ変異体）による、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症（Ｉ型、ＩＩ型、ＩＶ型プロコラーゲンによる）、遺伝性低フィブリノゲン血症（フィブリノゲンによる）、ＡＣＴ欠損症（α１−抗キモトリプシンによる）、尿崩症（ＤＩ）、神経身体的ＤＩ（バソプレシンホルモン／Ｖ２−レセプターによる）、腎性尿崩症（アクアポリンＩＩによる）、シャルコー−マリー・ツース症候群（末梢ミエリンタンパク質２２による）、ペリツェウス・メルツバッハー病、神経変性疾患、たとえば、アルツハイマー病（βＡＰＰおよびプレセニリンによる）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、数種のポリグルタミン神経性障害、たとえば、ハンチントン、脊髄小脳失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、たとえば、遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング欠陥による）、ファブリ病（リソソームα−ガラクトシダーゼＡによる）、ストロイスラー−シャインカー症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライアイ疾患、およびシェーグレン症候群である。

【0168】

本発明の方法によれば、化合物および組成物は、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫（１−抗トリプシンによる；非Ｐｉｚ変異体）、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−線溶欠乏症、たとえば、プロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫，脂質処理欠損症、たとえば、家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無βリポ蛋白血症、リソソーム蓄積症、たとえば、Ｉ‐細胞病／偽ハーラー症候群、ムコ多糖体代謝異常（リソソームプロセシング酵素による）、サンドオフ／テイ・サックス（β−ヘキソサミニダーゼによる）、クリグラー−ナジャーＩＩ型（ＵＤＰ−グルクロニル−シアル−トランスフェラーゼによる）、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、糖尿病（インスリンレセプターによる）、ラロン小人症（成長ホルモンレセプターによる）、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症（プレプロ副甲状腺ホルモンによる）、メラノーマ（チロシナーゼによる）の１種以上の重症度を治療または軽減するのに効果的な任意の量および任意の投与経路を使用して投与してもよい。ＥＲ機能不全の後の群に関連する疾患は、グリカノシスＣＤＧ１型、遺伝性肺気腫（α１−抗トリプシン（ＰｉＺ変異体）による、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症（Ｉ型、ＩＩ型、ＩＶ型プロコラーゲンによる）、遺伝性低フィブリノゲン血症（フィブリノゲンによる）、ＡＣＴ欠損症（α１−抗キモトリプシンによる）、尿崩症（ＤＩ）、神経身体的ＤＩ（バソプレシンホルモン／Ｖ２−レセプターによる）、腎性尿崩症（アクアポリンＩＩによる）、シャルコー−マリー・ツース症候群（末梢ミエリンタンパク質２２による）、ペリツェウス・メルツバッハー病、神経変性疾患、たとえば、アルツハイマー病（βＡＰＰおよびプレセニリンによる）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、数種のポリグルタミン神経性障害、たとえば、ハンチントン、脊髄小脳失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、たとえば、遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング欠陥による）、ファブリ病（リソソームα−ガラクトシダーゼＡによる）、ストロイスラー−シャインカー症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライアイ疾患、およびシェーグレン症候群である。

【0169】

必要とする正確な量は、対象により変化し、対象の種類、年齢および全身状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与モードなどによる。本発明の化合物は、投与の容易さおよび投与量の均一性のため、単位投与剤形に調剤されるのが好ましい。本明細書で使用される表現「単位投与剤形」は、治療されるべき患者に適切な薬剤を物理的に分離した単位を言う。しかし、本発明の化合物および組成物の１日の合計使用量は、妥当な医学的判断の範囲内で、担当の医師によって決定されるであろうことは理解されるであろう。任意の特定の患者または生物のための具体的な有効投与量レベルは、治療すべき障害および障害の重症度；使用される具体的な化合物の活性；使用される具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身的健康状態、性別および食事；使用される具体的な化合物の投与の回数、投与経路および排出速度；治療の継続時間；使用される具体的な化合物と組合わせてあるいは同時に使用される薬、およびこのような医薬分野で周知の要因を始めとする、種々の要因によるであろう。本明細書で使用される用語「患者」は、動物を意味し、好ましくは哺乳類、および最も好ましくはヒトである。

【0170】

本発明の医薬的に許容しうる組成物は、治療されるべき感染の重症度によって、経口的に、直腸に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（粉末、軟膏剤または液滴によるように）、口腔内に、経口または鼻スプレーとして、ヒトおよび他の動物に投与することができる。ある実施形態では、本発明の化合物を、１日当たり、対象の体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投与レベルで、１日１回以上、経口的または非経口的に投与し、所望の治療効果を得てもよい。

【0171】

経口的投与用の液状投与形態として、医薬的に許容しうる乳液、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル液が挙げられるが、これらに限定されない。活性化合物に加え、液状投与形態は、当該分野で一般的に使用される不活性希釈剤、たとえば、水または他の溶剤、可溶化剤および乳化剤、たとえば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油およびごま油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびこれらの混合物を含有してもよい。不活性希釈剤の他に、経口的組成物は、補助剤、たとえば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤および着香剤も含有することができる。

【0172】

注射製品、たとえば、滅菌注射用水性または油性懸濁液は、適切な分散または湿潤剤および懸濁剤を使用して、公知の技術に従って製剤化することができる。また、滅菌注射製品は、たとえば１，３−ブタンジオール中の溶液のように、無毒性の非経口的に許容しうる希釈剤または溶剤中の滅菌注射溶液、懸濁液または乳液であってもよい。使用してもよい、許容しうるビヒクルおよび溶剤の中には、水、リンゲル液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．および塩化ナトリウム等張溶液がある。さらに、滅菌された固定油類は、溶剤または懸濁溶媒として従来から使用されている。この目的のため、合成モノまたはジグリセリドを始めとする、任意の無刺激性固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸を、注射用剤の製造において使用する。

【0173】

注射用製剤は、たとえば、細菌固定フィルターによってろ過することにより、または滅菌剤を、滅菌固体組成物の形態で挿入することによって、滅菌することができ、これらは、使用の前に、滅菌水または他の滅菌された注射用溶媒に溶解または分散することができる。

【0174】

本発明の化合物の効果を長引かせるために、皮下注射または筋肉注射から化合物の吸収を遅らせることが望ましい場合がしばしばある。これは、水溶性の低い結晶性または無定形物質の液状懸濁液を使用することによって達成できる。次に、化合物の吸収速度はその溶解速度により、該速度は結晶径および結晶形による。あるいは、非経口的に投与される化合物形態の吸収の遅延は、油性ビヒクルに化合物を溶解または懸濁することにより達成される。注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生分解性ポリマー中で、化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより製造する。ポリマーに対する化合物の比、および使用する特定のポリマーの性質により、化合物の放出速度をコントロールすることができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルソエステル）類およびポリ（無水物）が挙げられる。また、デポー注射製剤は、生体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョンに、化合物を閉じ込めることによっても製造される。

【0175】

経直腸投与または経膣投与用の組成物は、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが、体温で液体となり、したがって、直腸または膣腔で融解し、活性化合物が放出する、適切な非刺激性賦形剤または担体、たとえば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは座薬用ワックスと混合することにより製造することができる、座剤が好ましい。

【0176】

経口投与用の固形投与形態としては、カプセル、錠剤、ピル、粉剤および顆粒剤が挙げられる。そのような固体投与形態において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性な医薬的に許容しうる賦形剤または担体、たとえば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび／またはａ）充填剤または増量剤、たとえば、デンプン、ラクトース、サッカロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、ｂ）結合剤、たとえば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、サッカロースおよびアカシアゴム、ｃ）保湿剤、たとえば、グリセロール、ｄ）崩壊剤、たとえば、寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギニン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウム、ｅ）溶液抑制剤、たとえば、パラフィン、ｆ）吸収促進剤、たとえば、四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、たとえば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、ｈ）吸収剤、たとえば、カオリンおよびベントナイトクレー、およびｉ）潤滑剤、たとえば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤およびピルの場合、投与形態は、緩衝剤を含んでもよい。

【0177】

また、類似のタイプの固形組成物を、ラクトースや乳糖のような賦形剤および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおいて、充填剤として使用してもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒剤の固形投与形態は、腸溶コーティングおよび医薬品製造分野で周知の他の皮膜のような、皮膜および殻で製造することができる。それらは、任意に、乳白剤を含有してもよく、および活性成分（複数を含む）を、単独で、あるいは好ましくは腸管のある部分で、任意に徐放的に放出する組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例として、重合体物質およびワックスが挙げられる。また、類似のタイプの固体組成物は、ラクトースや乳糖のような賦形剤および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおいて、充填剤として使用することもできる。

【0178】

また、先に記載したように、活性化合物は、１種以上の賦形剤で、マイクロカプセル化された形態である可能性もある。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒剤の固体投与形態は、腸溶コーティング、放出コントロールする膜、および他の医薬製造分野で周知の膜のような、塗膜および殻で製造することができる。そのような固体投与形態では、活性化合物を、少なくとも１種の不活性希釈剤、たとえば、サッカロース、ラクトースまたはデンプンと混合してもよい。また、そのような投与形態は、一般的慣例のように、不活性希釈剤以外の追加の物質、たとえば、錠剤形成用潤滑剤および他の錠剤形成補助剤、たとえば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースを含んでもよい。カプセル、錠剤およびピルの場合、前記投与形態は、緩衝剤を含んでもよい。それらは、任意に、乳白剤を含有してもよく、および活性成分（複数を含む）を、単独で、あるいは好ましくは腸管のある部分で、任意に徐放的に放出する組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例として、重合体物質およびワックスが挙げられる。

【0179】

本発明の化合物の局所または経皮投与のための投与形態として、軟膏剤、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、粉末剤、溶液、スプレー、吸入薬またはパッチが挙げられる。活性成分は、滅菌状態下で、医薬的に許容しうる担体、および必要とされる場合は、任意の必要な保存剤または緩衝液と混合される。眼科用製剤、点耳剤、および点眼剤も、本発明の範囲内であると想定される。さらに、本発明は、化合物のコントロールされた送達を体に提供する追加の利点を持つ、経皮パッチの使用も想定する。そのような投与形態は、化合物を適正な媒体に溶解または分散することにより製造する。吸収促進剤も、皮膚を通る化合物の流量を増やすために、使用することができる。速度コントロール膜を備えることによって、または化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散することによって、速度をコントロールすることができる。

【0180】

先に一般的に記載したように、本発明の化合物は、ＡＢＣ輸送体のモジュレーターとして有用である。したがって、いかなる特定の理論に縛られるつもりではないが、化合物および組成物は、ＡＢＣ輸送体の過剰活性または不活性が、疾患、状態または障害に関連する場合において、該疾患、状態または障害の重症度を治療または軽減するのに、特に有用である。ＡＢＣ輸送体の過剰活性または不活性活性が、特定の疾患、状態または障害に関連する場合、該疾患、状態または障害を、「ＡＢＣ輸送体介在疾患、状態または障害」とも言う。したがって、別の態様では、本発明は、ＡＢＣ輸送体の過剰活性または不活性が疾患状態に関与する疾患、状態または障害の重症度を治療または軽減する方法を提供する。

【0181】

本発明において、ＡＢＣ輸送体のモジュレーターとして利用される化合物の活性は、当該分野およびおよび以下の実施例で一般的に記載されている方法にしたがって、アッセイすることができる。

【0182】

本発明の化合物および医薬的に許容しうる組成物は、併用療法において使用することができる、すなわち、化合物および医薬的に許容しうる組成物は、１種以上の他の所望の治療薬または医療的処置と同時に、その前に、またはそれに続けて投与することができることも理解されるであろう。併用レジメンにおいて使用するための治療（治療薬または処置）の特定の組合せは、目的とする治療薬および／または処置と目的とする達成される治療効果との適合性が考慮されるであろう。使用される治療は、同じ障害に関する目的の効果を達成してもよく（たとえば、本発明の化合物は、同じ障害を治療するために使用される別の薬剤と同時に投与されてもよい）、あるいは、それらは、異なる効果を達成してもよい（たとえば、任意の副作用のコントロール）ことも理解されるであろう。本明細書で使用される、特定の疾患または状態を治療または予防するために通常投与される追加の治療薬剤は、「治療すべき疾患または状態のために適正である」として知られている。

【0183】

本発明の組成物中に存在する追加の治療薬の量は、その治療薬を唯一の活性剤として含む組成物において通常投与される量を超えることはない。ここで開示する組成物中の追加の治療剤の量は、その治療薬を唯一の活性剤として含む組成物において通常存在する量の約５０％〜１００％であることが好ましい。

【0184】

また、本発明の化合物またはその医薬的に許容しうる組成物は、埋め込み式医療装置、たとえば、プロテーゼ、人工弁、人工血管、ステントおよびカテーテルを被覆する組成物に導入されてもよい。したがって、他の態様では、本発明は、埋め込み式装置の被覆組成物であって、先に一般的に記載した、本明細書の群またはサブクラスの本発明の化合物と、前記埋め込み式装置を被覆するのに適した担体とを含む組成物を含む。さらに他の態様では、本発明は、先に一般的に記載した、本明細書の群またはサブクラスの本発明の化合物と、前記埋め込み式装置を被覆するのに適した担体とを含む組成物で被覆された埋め込み式装置を含む。適切な被膜および被覆された埋め込み式装置の一般的な製法は、米国特許第６，０９９，５６２号、第５，８８６，０２６号および第５，３０４，１２１号に記載されている。被膜は、典型的な生体適合性ポリマー物質、たとえば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテート、およびこれらの混合物である。被膜は、任意に、さらに、組成物でのコントロールされた放出特性を与えるために、フルオロシリコーン、ポリサッカライド、ポリエチレングリコール、リン脂質またはこれらの組合せの適切なトップコートによって、覆われていてもよい。

【0185】

本発明の別の態様は、生体試料または患者において（たとえば、インビトロまたはインビボで）、ＡＢＣ輸送体活性を調節することに関し、該方法は、式Ｉの化合物または該化合物を含む組成物を、患者に投与すること、または前記生体試料に接触させることを含む。本明細書で使用される、用語「生体試料」は、細胞培養物またはその抽出物；哺乳類から得た生検物質またはその抽出物；および血液、唾液、尿、便、精液、涙液、または他の体液、あるいはその抽出物が挙げられるが、これらに限定されない。

【0186】

生体試料におけるＡＢＣ輸送体活性の調節は、当業者に公知の種々の目的のために有用である。そのような目的の例として、生物学的および病理学的現象におけるＡＢＣ輸送体の研究、およびＡＢＣ輸送体の新しいモジュレーターの比較判断が挙げられるが、これらに限定されない。

【0187】

さらに別の実施形態では、アニオンチャネルの活性をインビトロまたはインビボで調節する方法が提供され、該方法は、前記チャネルを、式（Ｉ）の化合物と接触させるステップを含む。好ましい実施形態では、アニオンチャネルは、塩素イオンチャネルまたは重炭酸チャネルである。他の好ましい実施形態では、アニオンチャネルは、塩素イオンチャネルである。

【0188】

代替の実施形態によれば、本発明は、細胞の膜中での機能的なＡＢＣ輸送体の数を増やす方法であって、前記細胞を式（Ｉ）の化合物と接触させるステップを含む方法を提供する。本明細書で使用される用語「機能的なＡＢＣ輸送体」は、活性を輸送することができるＡＢＣ輸送体を意味する。好ましい実施形態では、前記機能的ＡＢＣ輸送体はＣＦＴＲである。

【0189】

別の好ましい実施形態によれば、ＡＢＣ輸送体の活性は、膜貫通電圧電位を測定することによって測定される。生体試料中の膜を貫通する電圧電位を測定する方法は、光学的膜ポテンシャルアッセイまたは他の電気生理学的方法のような、当該分野で公知のいかなる方法を用いてもよい。

【0190】

光学的膜ポテンシャルアッセイは、ＧｏｎｚａｌｅｚおよびＴｓｉｅｎによって記載された電圧感受性ＦＲＥＴセンサー（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．およびＲ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９５）「Ｖｏｌｔａｇｅ ｓｅｎｓｉｎｇ ｂｙ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎ ｓｉｎｇｌｅ ｃｅｌｌｓ」Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｊ６９（４）：１２７２−８０、およびＧｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．およびＲ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９７）「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ ｏｆ ｃｅｌｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈａｔ ｕｓｅ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ」Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ４（４）：２６９−７７参照）を、蛍光強度変化を測定するための計測器、たとえば、電圧／イオンプローブリーダー（ＶＩＰＲ）（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．，Ｋ．Ｏａｄｅｓら（１９９９）「Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ ａｓｓａｙｓ ａｎｄ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ ｔａｒｇｅｔｓ」Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ４（９）：４３１−４３９）と組合わせて利用する。

【0191】

これらの電圧感受性アッセイは、膜溶解性、電圧感受性染料、ＤｉＳＢＡＣ_２（３）と、細胞質膜の外側小葉に結合し、ＦＲＥＴドナーとして作用する蛍光リン脂質、ＣＣ２−ＤＭＰＥとの間の蛍光共鳴エネルギー伝達（ＦＲＥＴ）の変化に基づく。膜電位（Ｖ_ｍ）の変化は、ＤｉＳＢＡＣ_２（３）を負に帯電させ、細胞質膜を貫通して再分布し、それに従ってＣＣ２−ＤＭＰＥからのエネルギー伝達の量を変化させる。蛍光発光の変化は、９６−または３８４−ウェルマイクロタイタープレート中で細胞ベースのスクリーニングを行うように設計された、集積液体ハンドラーおよび蛍光検出器であるＶＩＰＲ（商標）ＩＩを使用してモニターすることができる。

【0192】

別の態様では、本発明は、生体試料中のＡＢＣ輸送体またはその断片の活性のインビトロまたはインビボでの測定において使用されるキットであって、（ｉ）式（Ｉ）または任意の前記実施形態の化合物を含む組成物と、（ｉｉ）ａ）組成物を生体試料と接触させ、およびｂ）前記ＡＢＣ輸送体またはその断片の活性を測定するための使用説明書とを含むキットを提供する。一実施形態では、該キットは、さらに、ａ）追加の組成物を生体試料と接触させ、ｂ）前記ＡＢＣ輸送体またはその断片の活性を、追加の化合物の存在下で測定し、およびｃ）追加の化合物の存在下でのＡＢＣ輸送体の活性を、式（Ｉ）の組成物の存在下でのＡＢＣ輸送体の密度と比較させるための使用説明書も含む。好ましい実施形態では、キットは、ＣＦＴＲの密度を測定するために使用される。

【0193】

本明細書に記載された発明をさらに十分に理解できるようにするため、以下に実施例を記載する。これらの実施例は、説明の目的のためだけにあり、いかなる方法によっても本発明を限定すると解釈すべきではないことは、理解されるべきである。

【実施例】

【0194】

以下の表２は、市販のまたは以下に記載の方法の１つにより製造した、ブロックを構築するカルボン酸のリストを含む。

【0195】

表２：ブロックを構築するカルボン酸

【0196】

【表2】

１．Ａ−３：１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロプロパンカルボン酸の製造

【0197】

【化29】

ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−アセトニトリル（５．１０ｇ，３１．７ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−クロロエタン（９．００ｍＬ，１０９ｍｍｏｌ）およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（０．１８１ｇ，０．７９５ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で加熱し、次いで５０％（ｗｔ／ｗｔ）の水酸化ナトリウム水溶液（２６ｍＬ）を混合物にゆっくり加えた。反応系を７０℃で１８時間攪拌し、次いで１３０℃で２４時間加熱した。黒褐色の反応混合物を、水（４００ｍＬ）で希釈し、等容積の酢酸エチルで１回、および等容積のジクロロメタンで１回抽出した。塩基性の水溶液を、濃塩酸で酸化してｐＨを１未満とし、析出物をろ過し、１Ｍの塩酸で洗浄した。固体物をジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶解し、等容積の１Ｍ塩酸で２回、塩化ナトリウムの飽和水溶液で１回抽出した。有機溶液を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固し、白色からわずかに灰白色の固体（５．２３ｇ，８０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値：２０６．１、測定値：２０７．１（Ｍ＋ｌ）^＋２．３７分の保持時間。

【0198】

【化30】

２．Ａ−１：１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸の製造

【0199】

【化31】

ステップａ：２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸メチルエステル
アセトニトリル（３０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１０ｍＬ）を含有する、５−ブロモ−２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール（１１．８ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）［Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４，５．７８ｇ，５．００ｍｍｏｌ］メタノール（２０ｍＬ）溶液を、一酸化炭素の雰囲気（５５ＰＳＩ）下、７５℃（油浴温度）で１５時間攪拌した。冷却した反応混合物を、ろ過し、ろ液を蒸発乾固した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、粗２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸メチルエステル（１１．５ｇ）を得、これを次のステップに直接使用した。

【0200】

ステップｂ：（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−メタノール
２０ｍＬの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解した粗２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸メチルエステル（１１．５ｇ）を、０℃で、リチウムアルミニウムハイドライド（４．１０ｇ，１０６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）懸濁液にゆっくり加えた。次いで、混合物を室温に暖めた。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、水（４．１ｇ）、次いで水酸化ナトリウム（１０％水溶液，４．１ｍＬ）で処理した。得られたスラリーをろ過し、ＴＨＦで洗浄した。合わせたろ液を、蒸発乾固し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−メタノール（７．２ｇ，３８ｍｍｏｌ，２ステップで７６％）を、無色油状物として得た。

【0201】

ステップｃ：５−クロロメチル−２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール
塩化チオニル（４５ｇ，３８ｍｍｏｌ）を、（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−メタノール（７．２ｇ，３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、０℃でゆっくり加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、次いで蒸発乾固した。残渣を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍＬ）とジクロロメタン（１００ｍＬ）との間で分配した。分離した水層をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固し、粗５−クロロメチル−２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール（４．４ｇ）を得、これをこれを次のステップで直接使用した。

【0202】

ステップｄ：（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アセトニトリル
粗５−クロロメチル−２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール（４．４ｇ）およびシアン化ナトリウム（１．３６ｇ，２７．８ｍｍｏｌ）の混合物を、ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）中、室温で一晩攪拌した。反応混合物を氷に注ぎ入れ、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固し、粗（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アセトニトリル（３．３ｇ）を得、これを次のステップで直接使用した。

【0203】

ステップｅ：１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボニトリル
水酸化ナトリウム（５０％水溶液，１０ｍＬ）を、粗（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アセトニトリル、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（３．００ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−クロロエタン（４．９ｇ，３８ｍｍｏｌ）の混合物に、７０℃でゆっくりと加えた。

【0204】

混合物を７０℃で一晩攪拌し、その後反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固し、粗１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボニトリルを得、これを次のステップで直接使用した。

【0205】

ステップｆ：１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸
１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボニトリル（直前のステップからの粗生成物）を、１０％水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）中で２．５時間還流した。冷却した反応混合物を、エーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、水相を２Ｍの塩酸でｐＨ２の酸性とした。析出した固体をろ過し、１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸を白色固体（０．１５ｇ，４ステップで１．６％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値：２４２．０４，測定値：２４１．５８（Ｍ＋ｌ）^＋；

【0206】

【化32】

以下の表３は、市販のまたは以下に記載の方法の１つにより製造した、ブロックを構築するアミンのリストを含む。

【0207】

表３：ブロックを構築するアミン

【0208】

【表3-1】

【0209】

【表3-2】

３．Ｂ−２：２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−アミンの製造

【0210】

【化33】

ステップａ：６−クロロ−２−ヨード−ピリジン−３−イルアミン
６−クロロ−ピリジン−３−イルアミン（１０．０ｇ，７７．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に、Ａｇ_２ＳＯ_４（１２．１ｇ，３８．９ｍｍｏｌ）およびＩ_２（２３．７ｇ，９３．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を２０℃で一晩攪拌した。溶剤を真空下、蒸発によって除去した。水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）は、残渣に加えた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。組合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空蒸発し、粗生成物を得、これを、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル７：１）で精製し、６−クロロ−２−ヨード−ピリジン−３−イルアミン（１７．１ｇ，８６％）を得た。

【0211】

【化34】

ステップｂ：６−クロロ−２−（３，３−ジメチル−ブチ−１−ニル）−ピリジン−３−イルアミン
６−クロロ−２−ヨード−ピリジン−３−イルアミン（１６．０ｇ，６２．７ｍｍｏｌ）のトルエン（１６０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１２．７ｇ，１２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（２．２ｇ，３．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２３８ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）および３，３−ジメチル−ブチ−１−ン（７．７ｇ，９４ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２雰囲気下で順番に加えた。反応混合物を７０℃で３時間加熱し、室温に放冷した。得られた混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空蒸発し、６−クロロ−２−（３，３−ジメチル−ブチ−１−ニル）−ピリジン−３−イルアミン（１１．５ｇ，８８％）を得、これを、さらに精製することなく、次のステップで使用した。
ステップｃ：Ｎ−［６−クロロ−２−（３，３−ジメチル−ブチ−１−ニル）−ピリジン−３−イル］−ブチルアミド
６−クロロ−２−（３，３−ジメチル−ブチ−１−ニル）−ピリジン−３−イルアミン（１１．５ｇ，５５．２ｍｍｏｌ）およびピリジン（１３．１ｇ，１６６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）溶液に、ブチリルクロリド（６．５ｇ，６１ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下した。混合物を室温に暖め、この温度で一晩攪拌した。水（５０ｍＬ）を−０℃で滴下した。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空蒸発し、粗Ｎ−［６−クロロ−２−（３，３−ジメチル−ブチ−１−ニル）−ピリジン−３−イル］−ブチルアミド（１６ｇ）を得、これを、さらに精製することなく、次のステップで使用した。

【0212】

【化35】

ステップｄ：２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
粗Ｎ−［６−クロロ−２−（３，３−ジメチル−ブチ−１−ニル）−ピリジン−３−イル］−ブチルアミド（１６ｇ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（１２．４ｇ，１１０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を７０℃で１時間加熱した。溶剤を真空下、蒸発によって除去した。水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空蒸発し、粗生成物を得、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１０：１）で精製し、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１０．８ｇ，２ステップ：９４％）を得た。

【0213】

【化36】

ステップｅ：２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−アミン
５００ｍＬのオートクレーブで、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（５．０ｇ，２４ｍｍｏｌ）およびＣｕＳＯ_４・５Ｈ_２Ｏ（０．５ｇ，２．０ｍｍｏｌ）のアンモニア水（２００ｍＬ）およびＣＨ_３ＯＨ（１００ｍＬ）溶液を、１８０℃で加熱し（この温度で、オートクレーブ内の圧力は、約２ＭＰａであった）、１０時間攪拌した。混合物を室温に放冷した。溶剤を真空下、蒸発によって除去した。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空蒸発し、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣで精製し、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−アミン（１．１５ｇ，２６％）を得た。

【0214】

【化37】

４．Ｂ−３：２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−アミンの製造

【0215】

【化38】

ステップａ：（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）中の６−クロロピリジン−３−アミン（３０．０ｇ，０．２３ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１ｇ）およびＥｔ_３Ｎ（４１．７ｇ，０．４７ｍｏｌ）の混合物に、Ｂｏｃ_２Ｏ（５４．５ｇ，０．２５ｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温に暖め、一晩攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。水溶液をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空蒸発し、ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロピリジン−３−イルカルバメート（５０．０ｇ，９４％）を得、これを次の反応で直接使用した。

【0216】

【化39】

ステップｂ：（６−クロロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＭＥＤＡ（１．４５ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）の乾燥Ｅｔ_２Ｏ（３０ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（５．０ｍＬ，１２．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。混合物を−７８℃で０．５時間攪拌した。（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１４ｇ，５．０ｍｍｏｌ）の乾燥Ｅｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）溶液を、反応混合物に、−７８℃で滴下し、得られた混合物を−７８℃で１時間攪拌し続けた。Ｉ_２（１．５２ｇ，６．０ｍｍｏｌ）の乾燥Ｅｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）溶液を、−７８℃で滴下した。混合物をこの温度で１時間攪拌し続けた。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。有機層を分離し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下蒸発させ、残渣を得、これをカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、（６−クロロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７５ｇ，３０％）を得た。

【0217】

【化40】

ステップｃ：［６−クロロ−４−（３，３−ジメチル−ブチ−１−ニル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（６−クロロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３．３ｇ，６５．６ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチル−ブチ−１−ン（５３．８ｇ，０．６５６ｍｏｌ）、ＣｕＩ（６２３ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３．３ｇ，０．１３ｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）脱酸素化溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（２．３０ｇ，３．２８ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で加えた。混合物を、７０℃で加熱し、２４時間攪拌した。固体をろ取し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で洗浄した。ろ液を減圧蒸発させ、残渣を得、これを、カラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、［６−クロロ−４−（３，３−ジメチル−ブチ−１−ニル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５．８ｇ，７８％）を得た。

【0218】

【化41】

ステップｄ：２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の［６−クロロ−４−（３，３−ジメチル−ブチ−１−ニル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５．８ｇ，５１ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（２６．６ｇ，０．１ｍｏｌ）の混合物を、還流温度で２４時間加熱した。冷却後、混合物を氷水に注ぎ入れ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧蒸発させ、残渣を得、これを、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（９．２ｇ，８７％）を得た。

【0219】

【化42】

ステップｅ：２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−アミン
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（５．０ｇ，２４ｍｍｏｌ）のＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（４００ｍＬ）溶液に、ＣｕＳＯ_４・５Ｈ_２Ｏ（５９５ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２００℃（圧力：３ＭＰａ）で２４時間加熱した。冷却後、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧蒸発させ、残渣を得、これをカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−アミン（１．２ｇ，２７％）を得た。

【0220】

【化43】

５．Ｂ−１：２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンの製造

【0221】

【化44】

ステップａ：３−ブロモ−５−ニトロピリジン−２−アミン
５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミン（３０ｇ，０．２２ｍｏｌ）の酢酸（２００ｍＬ）溶液に、１０℃で、Ｂｒ_２（３８ｇ，０．２４ｍｏｌ）を滴下した。添加後、混合物を２０℃で３０分攪拌した。該固体をろ過し、次いで酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ８〜９の塩基性とした。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮し、３−ブロモ−５−ニトロピリジン−２−アミン（１４．８ｇ，３２％）を得た。

【0222】

【化45】

ステップｂ：３−（３，３−ジメチルブチ−１−ニル）−５−ニトロピリジン−２−アミン
３−ブロモ−５−ニトロピリジン−２−アミン（１．０ｇ，４．６ｍｍｏｌ）のトルエン／水（５ｍＬ／２．５ｍＬ）溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１．２ｍＬ，９．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（０．３ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）および３，３−ジメチルブチ−１−ン（０．７５ｇ，９．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２保護下、順番に加えた。混合物を７０℃で２．５時間加熱した。固体をろ過し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮し、３−（３，３−ジメチルブチ−１−ニル）−５−ニトロピリジン−２−アミン（０．９ｇ，９０％）を得た。

【0223】

【化46】

ステップｃ：２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
３−（３，３−ジメチルブチ−１−ニル）−５−ニトロピリジン−２−アミン（０．４ｇ，１．８ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（１．９ｇ，７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、還流温度で一晩加熱した。反応混合物を真空で濃縮して乾固し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮し、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．２５ｇ，６３％）を得た。

【0224】

【化47】

ステップｄ：２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．３ｇ，０．０１ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、ラネーＮｉ（０．２３ｇ，１０％）を、Ｎ_２保護下に加えた。混合物を、水素雰囲気（１気圧）下、３０℃で１時間攪拌した。触媒をろ取し、ろ液を真空で濃縮して乾固した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１：２）で精製し、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン（１．４ｇ，７０％）を得た。

【0225】

【化48】

６．Ｂ−５：２−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンの製造

【0226】

【化49】

ステップａ：（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）中の６−クロロ−ピリジン−３−アミン（３０．０ｇ，２３０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．０ｇ）およびＥｔ_３Ｎ（４１．７ｇ，４７０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｂｏｃ_２Ｏ（５４．５ｇ，２５０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温に暖め、一晩攪拌した。得られた混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空蒸発した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１０／１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロピリジン−３−イル−カルバメート（４０．０ｇ，７６％）を得た。

【0227】

【化50】

【0228】

【化51】

ステップｂ：（６−クロロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＭＥＤＡ（２５．４ｇ，２１９．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（８７．７ｍＬ，２１９．３ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、混合物をこの温度で０．５時間攪拌した。（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ｇ，８７．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７０ｍＬ）溶液を、当該反応混合物に−７８℃で滴下し、得られた混合物を、−７８℃で１時間攪拌し続けた。次いで、Ｉ_２（２６．７ｇ，１０５．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１７０ｍＬ）溶液を、−７８℃で滴下した。１時間後、反応を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水相を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル，１０／１）で精製し、（６−クロロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７ｇ，２２．７％）を得た。

【0229】

【化52】

ステップｃ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ブチ−１−ニル）−６−クロロピリジン−３−イルカルバメート
（６−クロロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．０ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）、１−ブチン（９ｇ，１６９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１６０．１ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．４ｇ，３３．２ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）および水（１４ｍＬ）脱酸素溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（５９２ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を、オートクレーブ中、Ｎ_２下で加えた。混合物を７０℃に加熱し、２４時間攪拌した。固体をろ取し、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で洗浄した。ろ液を減圧蒸発させ、残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル，１０／１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ブチ−１−ニル）−６−クロロピリジン−３−イルカルバメート（３．５ｇ，７４％）を得た。

【0230】

【化53】

ステップｄ：２−エチル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（ブチ−１−ニル）−６−クロロピリジン−３−イルカルバメート（３．５ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（６．６５ｇ，２５ｍｍｏｌ）の混合物を、還流温度で２４時間加熱した。冷却後、混合物を氷水に注ぎ入れ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧蒸発した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル，１０／１）で精製し、２−エチル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（２．０ｇ，８９％）を得た。

【0231】

【化54】

ステップｅ：２−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−アミン
２−エチル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１．３ｇ，７．１９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）、ＣｕＳＯ_４・５Ｈ_２Ｏ（１７９ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）およびＮＨ_３−Ｈ_２Ｏ（６０ｍｌ）懸濁液を、オートクレーブ（１００ｍＬ）に加えた。反応系を、２００℃および２ＭＰａで１０時間攪拌した。反応系を２５℃に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧蒸発した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル，１０／１）で精製し、２−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−アミン（１９０ｍｇ，１６％）を得た。

【0232】

【化55】

７．Ｂ−６：２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−アミンの製造

【0233】

【化56】

ステップａ：６−クロロ−４−（（１−メチルシクロプロピル）エチニル）ピリジン−３−アミン
６−クロロ−４−ヨードピリジン−３−アミン（７．０ｇ，２８ｍｍｏｌ）のＥｔ_３Ｎ（１００ｍＬ）溶液に、１−エチニル−１−メチル−シクロプロパン（１１．０ｇ，１３７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．５３ｇ，２．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１．９ｇ，２．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２雰囲気下で加えた。混合物を一晩還流し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶出剤として石油エーテル中３％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、６−クロロ−４−（（１−メチルシクロプロピル）エチニル）ピリジン−３−アミン（３．０ｇ，５３％）を得た。

【0234】

【化57】

ステップｂ：５−クロロ−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
６−クロロ−４−（（１−メチルシクロプロピル）エチニル）ピリジン−３−アミン（３．０ｇ，１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（３．３ｇ，２９ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下加えた。混合物を、８０℃で一晩加熱し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、シリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル中３％ＥｔＯＡｃ）で精製し、５−クロロ−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（２．２ｇ，７３％）を得た。

【0235】

【化58】

ステップｃ：２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−アミン
１００ｍＬのオートクレーブ中で、５−クロロ−２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１．０ｇ，４．９ｍｍｏｌ）およびＣｕＳＯ_４５Ｈ_２Ｏ（１００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のアンモニア水（６０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液を２００□に加熱し、この温度で８時間攪拌した。混合物を室温に放冷した。アルコールを真空除去した。得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶出剤として、ジクロロメタン中２％のＣＨ_３ＯＨ）で精製し、２−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−アミン（２５０ｍｇ，２７％）を得た。

【0236】

【化59】

８．Ｂ−７：２−シクロブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−アミンの製造

【0237】

【化60】

ステップａ：エチニルシクロブタンの製造
ｎ−ＢｕＬｉを、６−クロロヘキ−１−シン（１０．０ｇ，８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、−７８℃で滴下した。混合物を、−７８℃で２０分攪拌した後、４０℃まで暖め、その温度で３日間攪拌した。反応をＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチし、エーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、エーテルを蒸留により除去し、エチニルシクロブタンのＴＨＦ溶液を得、これをステップｂで使用した。

【0238】

ステップｂ：ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−４−（シクロブチルエチニル）ピリジン−３−イルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−４−ヨードピリジン−３−イルカルバメート（７．０ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）のＥｔ_３Ｎ（１００ｍＬ）溶液に、エチニルシクロブタンのＴＨＦ溶液（ステップａで製造）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１．８ｇ，２．１ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（４００ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２５℃で１６時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、真空濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶出剤として、石油エーテル中の５〜１０％の酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−４−（シクロブチルエチニル）ピリジン−３−イルカルバメート（３．６ｇ，６０％の収率）を得た。

【0239】

【化61】

ステップｃ：５−クロロ−２−シクロブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−４−（シクロブチルエチニル）ピリジン−３−イルカルバメート（２．６ｇ，８．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（１．９ｇ，１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、９０℃で２時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、真空濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶出剤として石油エーテル中５〜１０％の酢酸エチル）で精製し、５−クロロ−２−シクロブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンの純生成物（０．９ｇ，５３％の収率）を得た。

【0240】

【化62】

ステップｄ：２−シクロブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−アミン
５−クロロ−２−シクロブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（２００ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）溶液に、ＣｕＳＯ_４・５Ｈ_２Ｏ（３０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、３ＭＰａ下、１８０℃で１６時間攪拌した。混合物を、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。抽出物を乾燥し、真空濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶出剤として酢酸エチル中５〜１０％のＭｅＯＨ）で精製し、純粋な２−シクロブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−アミン（４０ｍｇ，２２％の収率）を得た。

【0241】

【化63】

【0242】

【化64】

９．Ｂ−８の製造

【0243】

【化65】

ステップａ：ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロピリジン−３−イル−カーバメート
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）中の６−クロロ−ピリジン−３−アミン（３０．０ｇ，２３０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．０ｇ）およびＥｔ_３Ｎ（４１．７ｇ，４７０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｂｏｃ_２Ｏ（５４．５ｇ，２５０ｍｍｏｌ）を、０℃で加えた。反応混合物を室温に暖め、一晩攪拌した。得られた混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空蒸発し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル，１０／１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロピリジン−３−イル−カーバメート（４０．０ｇ，７６％）を得た。

【0244】

【化66】

ステップｂ：ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−４−ヨードピリジン−３−イルカーバメート
ＴＭＥＤＡ（２５．４ｇ，２１９．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（８７．７ｍＬ，２１９．３ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、混合物を、この温度で０．５時間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロピリジン−３−イル−カーバメート（２０ｇ，８７．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７０ｍＬ）溶液を、反応混合物に−７８℃で滴下し、得られた混合物を−７８℃で１時間攪拌し続けた。次いで、Ｉ_２（２６．７ｇ，１０５．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１７０ｍＬ）溶液を、−７８℃で滴下した。１時間後、反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮し、残渣を得、これを、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル，１０／１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−４−ヨードピリジン−３−イルカーバメート（１０．０ｇ，３３％）を得た。

【0245】

【化67】

ステップｃ：６−クロロ−４−ヨードピリジン−３−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−４−ヨードピリジン−３−イルカーバメート（１０．０ｇ，２８ｍｍｏｌ）の３ＭのＨＣｌ（６００ｍＬ）溶液を、６０℃で１２時間加熱した。混合物を室温に放冷し、飽和ＮａＨＣＯ_３で処理してｐＨ＝８とした。水層を、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶出剤として石油エーテル中１０％の酢酸エチル）で精製し、６−クロロ−４−ヨードピリジン−３−アミン（６．６ｇ，９３％）を得た。

【0246】

【化68】

ステップｄ：２−（６−クロロ−４−ヨードピリジン−３−イルアミノ）エタノール
６−クロロ−４−ヨードピリジン−３−アミン（６．５ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＯＨ（１５００ｍＬ）溶液に、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセタルデヒド（１８．０ｇ，１０３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、トリフルオロ酢酸（１５０ｍＬ）およびＮａＢＨ_３ＣＮ（８．０ｇ，１２７ｍｍｏｌ）を、０℃でゆっくり加えた。混合物を２５℃に暖め、攪拌をさらに１２時間続けた。混合物を減圧濃縮し、ＮａＯＨ（３Ｍ）で処理してｐＨ＝８とした。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶剤を真空濃縮し、粗生成物、２−（６−クロロ−４−ヨードピリジン−３−イルアミノ）エタノール（１４．５ｇ）を得、これを、さらに精製することなく、次のステップで使用した。

【0247】

ステップｅ：２−（６−クロロ−４−（３，３−ジメチルブチ−１−ニル）ピリジン−３−イルアミノ）エタノール
２−（６−クロロ−４−ヨードピリジン−３−イルアミノ）エタノール（１４．５ｇ，４９ｍｍｏｌ）のＥｔ_３Ｎ（２００ｍＬ）溶液に、３，３−ジメチルブチ−１−ン（１２．０ｇ，１４６ｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．９ｇ，４．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）Ｃｌ_２（３．４ｇ，４．９ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２雰囲気下で加えた。混合物を一晩還流し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶出剤として石油エーテル中３％の酢酸エチル）で精製し、２−（６−クロロ−４−（３，３−ジメチルブチ−１−ニル）ピリジン−３−イルアミノ）エタノール（３．６ｇ，２９％）を得た。

【0248】

【化69】

ステップｆ：２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）エタノール
２−（６−クロロ−４−（３，３−ジメチルブチ−１−ニル）ピリジン−３−イルアミノ）エタノール（３．６ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（３．１ｇ，２８ｍｏｌ）を、Ｎ_２雰囲気下で加えた。混合物を８０℃で１２時間加熱し、次いでＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶出剤として、石油エーテル中、３％の酢酸エチル）で精製し、２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）エタノール（１．６ｇ，４４％）を得た。

【0249】

【化70】

ステップｇ：２−（５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）エタノール
１００ｍＬのオートクレーブ中、２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）エタノール（３５０ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）およびＣｕＳＯ_４・５Ｈ_２Ｏ（３５ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）の混合物を、アンモニア水（１４ｍＬ）およびＣＨ_３ＯＨ（７ｍｌ）中で、１２０℃に１４時間で加熱した。混合物を２５℃に放冷した。メタノールを真空下、蒸発によって除去し、得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶出剤として、ジクロロメタン中５％のＣＨ_３ＯＨ）で精製し、２−（５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）エタノール（５０ｍｇ，１６％）を得た。

【0250】

【化71】

１０．１−（ベンゾ［ｄ］［ｌ，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドの製造

【0251】

【化72】

２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−アミン（３２５ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）および１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（３００ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（６５９μＬ，０．４７０ｍｍｏｌ）を含有するアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解した。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６０８ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）を混合物に加え、得られた溶液を１６時間攪拌し、その間に大量の析出物が形成された。反応混合物をろ過し、フィルターケーキをアセトニトリルで洗浄し、次いで乾燥し、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３９７ｍｇ，６７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値：３７７．２，測定値；３７８．５（Ｍ＋ｌ）^＋；保持時間：１．４４分。

【0252】

【化73】

１１．Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［ｌ，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドの製造

【0253】

【化74】

ＨＡＴＵ（３８ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［ｌ，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（２４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、２−（５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−ｌ−イル）エタノール（２３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４２μＬ，０．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。混合物をろ過し、逆相ＨＰＬＣ（０．０３５％ＴＦＡを含む１０〜９９％ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ）で精製し、Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値：４５７．２，測定値：４５８．５（Ｍ＋ｌ）^＋。保持時間：１．７７分。

【0254】

【化75】

１２．Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドの製造

【0255】

【化76】

ＨＡＴＵ（３１ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）を、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［ｌ，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（１８ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−アミン（１６ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２１μＬ，０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に加えた。反応系を６０℃で１８時間攪拌した。混合物をろ過し、逆相ＨＰＬＣ（０．０３５％ＴＦＡを含む１０〜９９％ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ）で精製し、Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［ｌ，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを、ＴＦＡ塩として得た。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値：４１３．２，測定値：４１４．１（Ｍ＋ｌ）^＋。保持時間：２．８６分。

【0256】

１３．Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドの製造

【0257】

【化77】

ＨＡＴＵ（３１ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）を、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［ｌ，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（１８ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−アミン（１６ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２１μＬ，０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に加えた。反応系を、６０℃で１８時間攪拌した。混合物をろ過し、逆相ＨＰＬＣ（０．０３５％ＴＦＡを含む１０〜９９％ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ）で精製し、Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［ｌ，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを、ＴＦＡ塩として得た。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ計算値：４１３．２，測定値：４１４．３（Ｍ＋ｌ）^＋。保持時間：３．２５分。

【0258】

１４．追加の化合物の製造
表３の化合物は、実施例１０〜１３で概要を示したカップリング反応を使用し、酸ＡおよびアミンＢから製造した。

【0259】

表３

【0260】

【表3-3】

【0261】

【表3-4】

先の実施例に従って製造した本発明の化合物の特性データを以下に示す。

【0262】

表４

【0263】

【表4】

化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ修正特性を検出し、測定するためのアッセイ
化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ調節特性をアッセイするための膜電位光学的方法
該アッセイは、ＮＩＨ３Ｔ３細胞における機能的ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ増加の読み出しとして、蛍光プレートリーダー（たとえば、ＦＬＩＰＲ ＩＩＩ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社）を使用し、蛍光電圧検知染料を利用して、膜電位の変化を測定する。応答用の駆動力は、先に細胞を化合物で処理し、次いで電圧検知染料を含ませた後、単一液体追加ステップにより、チャネル活性化とともに塩素イオン勾配の作成である。

【0264】

修正化合物の同定
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲに関連する輸送欠陥を修正する小分子を同定するために、単一追加ＨＴＳアッセイフォーマットを作った。細胞を含有するアッセイプレートを、３７℃、５％ＣＯ_２、湿度９０％の組織培養インキュベーターで、約２〜４時間培養する。次いで、細胞をアッセイプレートの底に付着させ、いつでも化合物に曝露させる状態とする。

【0265】

細胞を、３７℃、５％ＣＯ_２、湿度９０％の組織培養インキュベーター中、試験化合物の存在下または不存在下（ネガティブコントロール）で、血清のない培地中、１６〜２４時間培養した。次いで、細胞をクレブス・リンゲル液で３回濯ぎ、電圧検知再分布染料を含ませた。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを活性化するために、１０μＭのホルスコリンおよびＣＦＴＲ増強剤、ゲニステイン（２０μＭ）を、Ｃｌ⁻のない培地とともに、各ウェルに加えた。Ｃｌ⁻のない培地の添加によりΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性に応答して、Ｃｌ⁻排出が促進され、得られた膜の脱分極を、電圧センサー染料を使用して、光学的にモニターした。

【0266】

増強剤化合物の同定
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの増強剤を同定するために、二重付加ＨＴＳアッセイフォーマットを作った。このＨＴＳアッセイは、蛍光電圧検知染料を利用して、温度修正されたΔＦ５０８ＣＦＴＲ ＮＩＨ３Ｔ３細胞内のΔＦ５０８ＣＦＴＲの開閉（コンダクタンス）の増加に関する測定値として、ＦＬＩＰＲ ＩＩＩ上の膜電位の変化を測定する。応答用の駆動力は、先に細胞を増強剤化合物（またはＤＭＳＯビヒクルコントロール）で処理し、次いで再分布染料を含ませた後、ＦＬＩＰＲ ＩＩＩのような蛍光プレートリーダーを使用する単一液体追加ステップにおけるチャネル活性化を伴うＣｌ⁻イオン勾配と、ホルスコリンである。

【0267】

溶液：
浴溶液＃１：（単位：ｍＭ）ＮａＣｌ １６０、ＫＣｌ ４．５、ＣａＣｌ_２ ２、ＭｇＣｌ_２ １、ＨＥＰＥＳ１０、ＮａＯＨでｐＨ７．４
塩素イオンのない浴溶液：浴溶液＃１中のクロリド塩を、グルコン酸塩で置換する。

【0268】

細胞培養
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定に発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、膜電位の光学的測定のために使用する。細胞を、１７５ｃｍ^２の培養フラスコ中、２ｍＭのグルタミン、１０％のウシ胎児血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ペン／連鎖球菌（ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ）、および２５ｍＭのＨＥＰＥＳを加えたダルベッコー修飾イーグル培地、５％ＣＯ_２および湿度９０％、３７℃で維持する。全ての光学的アッセイについて、細胞を、３８４−ウェルマトリゲル被覆プレートに約２０，０００個／ウェルで播種し、３７℃で２時間培養し、その後、増強剤アッセイについては、２７℃で２４時間培養した。修正アッセイについては、細胞を２７℃または３７℃で、化合物とともにおよびなしで、１６〜２４時間培養する。

【0269】

化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ調節特性をアッセイするための電気生理学的アッセイ
１．ウッシングチャンバーアッセイ
ウッシングチャンバー試験を、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを発現する、偏光された気管上皮細胞上で行い、さらに、光学的アッセイで同定されたΔＦ５０８−ＣＦＴＲモジュレーターにさらに特徴づけを行った。非ＣＦおよびＣＦ気管上皮を気管支内組織から単離し、先に記載したように培養し（Ｇａｌｉｅｔｔａ，Ｌ．Ｊ．Ｖ．，Ｌａｎｔｅｒｏ，Ｓ．，Ｇａｚｚｏｌｏ，Ａ．，Ｓａｃｃｏ，Ｏ．，Ｒｏｍａｎｏ，Ｌ．，Ｒｏｓｓｉ，Ｇ．Ａ．，＆Ｚｅｇａｒｒａ−Ｍｏｒａｎ，Ｏ．（１９９８）Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｃｅｌｌ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．３４，４７８−４８１）、先にＮＩＨ３Ｔ３でコンディショニングした培地でプレコートした、Ｃｏｓｔａｒ（登録商標）Ｓｎａｐｗｅｌｌ（商標）フィルターに平板培養した。４日後、先端の培地（ａｐｉｃａｌ ｍｅｄｉａ）を除去し、使用する前に、細胞を空気液体界面で、＞１４日間成長させた。これにより、繊毛のある、完全に分化した円筒細胞の単分子層を得、これは、気管上皮に典型的な特徴である。いかなる公知の肺疾患も持たない非喫煙者から、非ＣＦ ＨＢＥを単離した。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲに関して同型接合患者から、ＣＦ−ＨＢＥを単離した。

【0270】

Ｃｏｓｔａｒ（登録商標）Ｓｎａｐｗｅｌｌ（商標）細胞培養挿入物上で成長したＨＢＥを、ウッシングチャンバー（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）に固定し、経上皮抵抗および短絡回路電流を、基底面からアピカルまでのＣｌ⁻勾配（ｂａｓｏｌａｔｅｒａｌ ｔｏ ａｐｉｃａｌ Ｃｌ⁻ｇｒａｄｉｅｎｔ）（Ｉ_ＳＣ）の存在下、電圧−クランプシステム（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ
Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｉｏｗａ，ＩＡ）を使用して測定した。簡単に言うと、ＨＢＥを、電圧−クランプ記録状態（Ｖ_ｈｏｌｄ＝０ｍＶ）下、３７℃で調べた。基底面溶液は、１４５のＮａＣｌ、０．８３のＫ_２ＨＰＯ_４、３．３のＫＨ_２ＰＯ_４、１．２のＭｇＣｌ_２、１．２のＣａＣｌ_２、１０のグルコース、１０のＨＥＰＥＳ（ｐＨはＮａＯＨで７．３５に調整）（単位：ｍＭ）を含有し、アピカル溶液は、１４５のＮａグルコナート、１．２のＭｇＣｌ_２、１．２のＣａＣｌ_２、１０のグルコース、１０のＨＥＰＥＳ（ｐＨはＮａＯＨで７．３５に調整）（単位：ｍＭ）を含有していた。

【0271】

修正化合物の同定
典型的なプロトコルは、頂端膜Ｃｌ⁻濃度勾配に対する基底面を利用した。この勾配を設定するため、正常な信号機を側底膜上で使用し、一方、アピカルＮａＣｌを等モルのグルコン酸ナトリウム（ＮａＯＨでｐＨ７．４に滴定）で置き換え、上皮を横切る大きなＣｌ⁻濃度勾配を得た。全ての実験は、無処理の単分子層で行った。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを完全に活性化するために、ホルスコリン（１０μＭ）、ＰＤＥ阻害剤、ＩＢＭＸ（１００μＭ）およびＣＦＴＲ増強剤、ゲニステイン（５０μＭ）を、アピカル側に加えた。

【0272】

他の細胞のタイプで観察されるように、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを発現する疾患ＣＦ患者（ＣＦ−ＨＢＥ）から単離した、ＦＲＴ細胞およびヒト気管支上皮細胞の低温培養により、細胞質膜中のＣＦＴＲの機能的密度は増加する。修正化合物の活性を測定するため、細胞を、試験化合物とともに、３７℃で２４〜４８時間培養し、次いで、記録する前に、３回洗浄した。化合物で処理した細胞中のｃＡＭＰ−およびゲニステイン−介在Ｉ_ｓｃを、３７℃コントロールに、ノーマライズし、ｗｔ−ＨＢＥにおけるＣＦＴＲ活性のパーセント活性として表わした。修正化合物による細胞の予備培養により、ｃＡＭＰ−およびゲニステイン−介在Ｉ_ｓｃは、３７℃コントロールに比較して、大きく増加していた。

【0273】

増強剤化合物の同定
典型的なプロトコルは、頂端膜Ｃｌ⁻濃度勾配に対する基底面を利用した。この勾配を設定するため、正常な信号機を側底膜上で使用し、一方、アピカルＮａＣｌを等モルのグルコン酸ナトリウム（ＮａＯＨでｐＨ７．４に滴定）で置き換え、上皮を横切る大きなＣｌ⁻濃度勾配を得た。ホルスコリン（１０μＭ）および全ての試験化合物を、細胞培養挿入物のアピカル側に加えた。推定上のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ増強剤の効力を、公知の増強剤、ゲニステインと比較した。

【0274】

２．パッチ−クランプ記録
ΔＦ５０８−ＮＩＨ３Ｔ３細胞中の総Ｃｌ⁻電流を、先に記載した、有孔パッチ記録形状（Ｒａｅ，Ｊ．，Ｃｏｏｐｅｒ，Ｋ．，Ｇａｔｅｓ，Ｐ．，＆ Ｗａｔｓｋｙ，Ｍ．（１９９１）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ３７，１５−２６）を使用してモニターした。電圧−クランプ記録を、Ａｘｏｐａｔｃｈ２００Ｂパッチ−クランプ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社，Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）を使用して２２℃で行った。ピペット溶液は、１５０のＮ−メチル−Ｄ−グルカミン（ＮＭＤＧ）−Ｃｌ、２のＭｇＣｌ_２、２のＣａＣｌ_２、１０のＥＧＴＡ、１０のＨＥＰＥＳおよび２４０μｇ／ｍｌのアンホテリシン−Ｂ（ｐＨをＨＣｌで７．３５に調整）（単位：ｍＭ）を含有していた。細胞外培地は、１５０のＮＭＤＧ−Ｃｌ、２のＭｇＣｌ_２、２のＣａＣｌ_２、１０のＨＥＰＥＳ（ｐＨをＨＣｌで７．３５に調整）（単位：ｍＭ）を含有していた。パルス発生、データ取得および分析は、Ｃｌａｍｐｅｘ８（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社）とともに、Ｄｉｇｉｄａｔａ１３２０Ａ／Ｄインターフェースを備えるＰＣを使用して行った。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを活性化するため、１０μＭのホルスコリンおよび２０μＭのゲニステインを、浴に加え、電流−電圧関係を３０秒ごとにモニターした。

【0275】

修正化合物の同定
細胞質膜内で機能的ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの密度を増やす修正化合物の活性を測定するために、修正化合物で２４時間処理した後、先に記載した有孔パッチ記録方法を使用して、電流密度を測定した。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを完全に活性化するための、１０μＭのホルスコリンおよび２０μＭのゲニステインを細胞に加えた。我々の記録条件下で、２７℃での２４時間培養後の電流密度は、３７℃で２４時間培養後に観察された電流密度より高かった。これらの結果は、細胞質膜内のΔＦ５０８−ＣＦＴＲの密度における低温培養の公知の効果と一致している。ＣＦＴＲ電流密度における修正化合物の効果を測定するため、細胞を、３７℃で２４時間１０μＭの試験化合物とともに培養し、電流密度を、２７℃および３７℃コントロールと比較した（％活性）。記録する前に、細胞を、細胞外記録培地で３回洗浄し、残っているいかなる試験化合物も除去した。１０μＭの修正化合物を用いた予備培養により、３７℃コントロールと比較して、ｃＡＭＰおよびゲニステイン依存性電流は、大きく増加した。

【0276】

増強剤化合物の同定
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定的に発現する、ＮＩＨ３Ｔ３細胞中のマクロΔＦ５０８−ＣＦＴＲ Ｃｌ⁻電流（Ｉ_{ΔＦ５０８}）を増やすΔＦ５０８−ＣＦＴＲ増強剤の能力も、有孔パッチ記録方法を使用して調べた。光学的アッセイから同定される増強剤は、Ｉ_{ΔＦ５０８}における用量依存性増加、および光学的アッセイにおいて観察される類似の潜在能および効力を誘起した。調べた全ての細胞において、増強剤適用の前および間の逆転電位は、−３０ｍＶの付近であり、これは、計算Ｅ_Ｃｌ（−２８ｍＶ）である。

【0277】

細胞培養
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定的に発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、全細胞記録をするために使用する。細胞を、１７５ｃｍ^２の培養フラスコ中、２ｍＭのグルタミン、１０％のウシ胎児血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ペン／連鎖球菌、および２５ｍＭのＨＥＰＥＳを加えたダルベッコー修飾イーグル培地、５％ＣＯ_２および湿度９０％、３７℃で維持する。全細胞記録のために、２，５００〜５，０００個の細胞を、ポリ−Ｌ−リシン被覆カバーガラスに播種し、２７℃で２４〜４８時間培養し、その後増強剤の活性を試験するために使用する。修正剤の活性を測定するために、修正化合物とともにまたはなしで、３７℃でインキュベートする。

【0278】

３．単一チャネル記録
ＮＩＨ３Ｔ３細胞で発現される、ｗｔ−ＣＦＴＲと温度修正ΔＦ５０８−ＣＦＴＲとの開閉活性を、Ａｘｏｐａｔｃｈ２００Ｂパッチ−クランプ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社）を使用する、先に記載した切除したインサイドアウトの膜パッチ記録（Ｄａｌｅｍａｎｓ，Ｗ．，Ｂａｒｂｒｙ，Ｐ．，Ｃｈａｍｐｉｇｎｙ，Ｇ．，Ｊａｌｌａｔ，Ｓ．，Ｄｏｔｔ，Ｋ．，Ｄｒｅｙｅｒ，Ｄ．，Ｃｒｙｓｔａｌ，Ｒ．Ｇ．，Ｐａｖｉｒａｎｉ，Ａ．，Ｌｅｃｏｃｑ，Ｊ−Ｐ．，Ｌａｚｄｕｎｓｋｉ，Ｍ．（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ３５４，５２６−５２８）を使用して観察した。ピペットは、１５０のＮＭＤＧ、１５０のアスパラギン酸、５のＣａＣｌ_２、２のＭｇＣｌ_２および１０のＨＥＰＥＳ（単位：ｍＭ）（ｐＨをトリス塩基で７．３５に調整）を含有していた。浴は、１５０のＮＭＤＧ−Ｃｌ、２のＭｇＣｌ_２、５のＥＧＴＡ、１０のＴＥＳおよび１４のトリス塩基（単位：ｍＭ）（ｐＨをＨＣｌで７．３５に調整）を含有していた。切除後、ｗｔ−およびΔＦ５０８−ＣＦＴＲの両方を、１ｍＭのＭｇ−ＡＴＰ、７５ｎＭのｃＡＭＰ−依存性タンパク質キナーゼの触媒サブユニット（ＰＫＡ；Ｐｒｏｍｅｇａ社Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）および１０ｍＭのＮａＦを加え、電流ランダウンを阻止するタンパク質ホスファターゼを抑制することによって活性化した。ピペット電流は、８０ｍＶに維持した。チャネル活性を、≦２個の活性チャネルを含有する膜パッチから分析した。同時開口の最大数を、実験中の活性チャネルの数とした。単一チャネル電流振幅を測定するために、１２０秒からΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性を記録したデータを、「オフライン」下、１００Ｈｚでフィルターにかけた。次いで、Ｂｉｏ−Ｐａｔｃｈ分析ソフトウェア（Ｂｉｏ−Ｌｏｇｉｃ社Ｆｒａｎｃｅ）を使用する複数のガウス機能を持つ、全点振幅ヒストグラムを構築するために、使用した。総微視的電流および開確率（Ｐ_ｏ）を、１２０秒のチャネル活性から測定した。Ｐ_ｏは、Ｂｉｏ−Ｐａｔｃｈソフトウェアを使用して、または関係式：Ｐ_ｏ＝Ｉ／ｉ（Ｎ）（式中、Ｉ＝平均電流、ｉ＝単一チャネル電流振幅、およびＮ＝パッチ中の活性チャネルの数）から求めた。

【0279】

細胞培養
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定的に発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、切除した膜パッチ−クランプ記録するために使用する。細胞を、１７５ｃｍ^２の培養フラスコ中、２ｍＭのグルタミン、１０％のウシ胎児血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ペン／連鎖球菌、および２５ｍＭのＨＥＰＥＳを加えたダルベッコー修飾イーグル培地、５％ＣＯ_２および湿度９０％、３７℃で維持する。単一チャンネル記録のために、２，５００〜５，０００個の細胞を、ポリ−Ｌ−リシン被覆カバーガラスに播種し、２７℃で２４〜４８時間培養し、その後使用した。

【0280】

表１の化合物は、先に記載したアッセイにおいて測定されたように、修正活性を発揮することがわかった。

【0281】

本発明の化合物は、ＡＴＰ結合カセット輸送体のモジュレーターとして有用である。先に記載した手順を使用することで、本発明の化合物の活性、すなわちＥＣ５０を測定し、表５に示す。

【0282】

表５

【0283】

【表5】