特許 5937608 酵素ＰＤＥ１０Ａ阻害剤としてのイミダゾール誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5937608

(24)【登録日】2016年5月20日

(45)【発行日】2016年6月22日

(54)【発明の名称】酵素ＰＤＥ１０Ａ阻害剤としてのイミダゾール誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 519/00 20060101AFI20160609BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20160609BHJP

   A61K 31/4985 20060101ALI20160609BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20160609BHJP

   A61K 31/5513 20060101ALI20160609BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20160609BHJP

   A61K 31/554 20060101ALI20160609BHJP

   A61K 31/4515 20060101ALI20160609BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20160609BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20160609BHJP

   A61K 31/551 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20160609BHJP

【ＦＩ】

   C07D519/00 311

   C07D519/00CSP

   A61K31/437

   A61K31/4985

   A61K31/454

   A61K31/5513

   A61K31/519

   A61K31/554

   A61K31/4515

   A61K31/496

   A61K31/4545

   A61K31/551

   A61P25/18

   A61P25/14

   A61P25/24

   A61P3/00

   A61P43/00 111

【請求項の数】12

【全頁数】38

(21)【出願番号】特願2013-539140(P2013-539140)

(86)(22)【出願日】2011年11月18日

(65)【公表番号】特表2013-542963(P2013-542963A)

(43)【公表日】2013年11月28日

(86)【国際出願番号】DK2011000136

(87)【国際公開番号】WO2012065612

(87)【国際公開日】20120524

【審査請求日】2014年11月14日

(31)【優先権主張番号】PA201001045

(32)【優先日】2010年11月19日

(33)【優先権主張国】DK

(31)【優先権主張番号】61/415,356

(32)【優先日】2010年11月19日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】591143065

【氏名又は名称】ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100156476

【弁理士】

【氏名又は名称】潮 太朗

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】キーラー，ヤン

(72)【発明者】

【氏名】ニールセン，ヤコブ

(72)【発明者】

【氏名】マリゴ，マルオ

(72)【発明者】

【氏名】キルバーン，ジョン，ポール

(72)【発明者】

【氏名】ランガード，モルテン

【審査官】 瀬下 浩一

(56)【参考文献】

【文献】 米国特許出願公開第２０１０／００１６３０３（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００９／１５２８２５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１０／１４５６６８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１１／０７２６９６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１１／０７２６９５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１１／０７２６９４（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ５１９／００

Ａ６１Ｋ ３１／４３７

Ａ６１Ｋ ３１／４５１５

Ａ６１Ｋ ３１／４５４

Ａ６１Ｋ ３１／４５４５

Ａ６１Ｋ ３１／４９６

Ａ６１Ｋ ３１／４９８５

Ａ６１Ｋ ３１／５１９

Ａ６１Ｋ ３１／５５１

Ａ６１Ｋ ３１／５５１３

Ａ６１Ｋ ３１／５５４

Ａ６１Ｐ ３／００

Ａ６１Ｐ ２５／１４

Ａ６１Ｐ ２５／１８

Ａ６１Ｐ ２５／２４

Ａ６１Ｐ ４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

構造Ｉ

【化26】

［式中、
ｎは、０または１であり、
Ｘは、ＣＨであり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；ＣＨ_２ＣＮ；ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２；Ｃ１〜Ｃ６アリールアルキル；ならびにＣ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクロアルキル；ハロゲン；ならびにヒドロキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ_３およびＲ_４は、それぞれ、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＣＨ_３およびＯＣＨ_３からなる群から独
立して選択され、
Ｌは、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−Ｓ−および−Ｓ−ＣＨ_２−か
らなる群から選択されるリンカーであり、
ＨＥＴは、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、および［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族基であり、
前記ＨＥＴは、ＣＨ_３およびＯＣＨ_３からなる群から独立して選択される３個までの置換基Ｒ５、Ｒ６およびＲ７で置換されていることができる］
を有する化合物ならびにその互変異性体および薬学的に許容される酸付加塩、ならびにその多形体。

【請求項2】

ｎ＝０である、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、およびイソブチルから選択され、
ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルがシクロプロピルメチルであり、
ｃ）Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルがヒドロキシエチルであり、
ｄ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシがメトキシおよびエトキシから選択され、
ｅ）Ｃ１〜Ｃ６アリールアルキルがベンジルおよび４−クロロベンジルから選択され、
ｆ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクロアルキルが、テトラヒドロピラン−４−イル−メチルおよび２−モルホリン−４−イル−エチルから選択され、
ｇ）ハロゲンがＦである、請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

ＨＥＴが５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン；５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、および（５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）−メタノールからなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ１およびＲ２がＨ、ＯＨ、Ｆ、ＣＨ_３およびＯＣＨ_３からなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項6】

化合物の水素原子の１個または複数が重水素によって置き換えられている、請求項１に記載の化合物。

【請求項7】

化合物が、２−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール；２−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール；２−［２−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール；２−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−ビニル］−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール；｛２−［２−（５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル）−エチル］−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル｝−メタノール；および２−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−７−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール、２−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［２，１−ａ］イソキノリン
およびその薬学的に許容される酸付加塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項8】

医薬品としての請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。

【請求項9】

単独でまたは１種または複数の神経遮断剤と組み合わせての、神経変性障害または精神障害を治療するための、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。

【請求項10】

１種または複数の神経遮断剤と組み合わせての、神経変性障害または精神障害を治療するための、請求項９に記載の化合物を含む医薬組成物であって、前記神経遮断剤が、セルチンドール、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドンおよびオサネタントからなる群から選択される化合物を含む医薬組成物。

【請求項11】

１種または複数の神経遮断剤と組み合わせての、神経変性障害または精神障害の治療のための、請求項９に記載の化合物を含む医薬組成物であって、神経変性障害がハンチントン病であり、精神障害が、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、双極性障害、および気分循環性障害からなる群から選択される化合物を含む医薬組成物。

【請求項12】

請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物の治療上有効な量、ならびに１種または複数の薬学的に許容される担体、賦形剤および添加剤を含む医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、酵素ＰＤＥ１０Ａ阻害剤であり、したがって神経変性障害および精神障害を治療するのに有用である化合物を提供する。特に、本発明は、他のＰＤＥサブタイプを超えてＰＤＥ１０Ａ酵素に高選択的である化合物を提供する。本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物および本発明の化合物を使用して障害を治療する方法も提供する。

【背景技術】

【0002】

本出願全体において、多様な刊行物が、完全な形で参照される。これらの刊行物の開示は、参照によって本出願へ組み込まれ、本発明が属する技術分野の水準をより完全に説明する。

【0003】

環状ヌクレオチドである環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）および環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）は、ニューロンにおける無数のプロセスを制御する細胞内セカンドメッセンジャーとして機能する。細胞内ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰは、アデニルおよびグアニルシクラーゼによって産生され、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）によって、環状ヌクレオチドの加水分解を介してそれらのそれぞれのヌクレオチド一リン酸に分解される。

【0004】

ホスホジエステラーゼ１０Ａ（ＰＤＥ１０Ａ）は、ｃＡＭＰをＡＭＰへおよびｃＧＭＰをＧＭＰへの両方の変換ができる二重特異性ホスホジエステラーゼである（Soderling, S.ら、Proc. Natl. Acad. Sci.、1999、96、7071〜7076ページ）。ＰＤＥ１０Ａは、線条体、側座核および嗅結節におけるニューロンに、主に発現される（Kotera, J.ら、Biochem. Biophys. Res. Comm.、1999、261、551〜557ページおよびSeeger, T.F.ら、Brain Research、2003、985、113〜126ページ）。

【0005】

脳内で、ＰＤＥ１０発現は、尾状核、側座核の中型有棘ニューロン（ＭＳＮ）および嗅結節の対応するニューロンによって高レベルで発現されることを研究が示している。ＭＳＮは、ニューロンの２種の機能クラスを発現する。Ｄ_１ドパミン受容体を発現するＤ_１クラスおよびＤ_２ドパミン受容体を発現するＤ_２クラスである。Ｄ_１クラスのニューロンは、「直接」線条体出力経路の一部であり、行動反応を促進するために広く機能する。Ｄ_２クラスのニューロンは、「間接」線条体出力経路の一部であり、行動反応を抑制するために機能し、行動反応が「直接」経路によって促進されることと競合する。

【0006】

ドパミンＤ_２受容体アンタゴニズムは、統合失調症の治療において十分確立されている。１９５０年代以来、ドパミンＤ_２受容体アンタゴニズムは、精神障害治療の中心であり、全ての有効な抗精神病薬は、Ｄ_２受容体をアンタゴナイズする。Ｄ_２の効果は、主に線条体、側座核および嗅結節におけるニューロンによって媒介される可能性があり、それは、これらの領域が、最も濃密なドパミン作動性投射を受け、Ｄ_２受容体の最強の発現を有するからである（Konradi, C.およびHeckers, S.、Society of Biological Psychiatry、2001、50、729〜742ページ）。

【0007】

この状況において、ＰＤＥ１０Ａは、線条体、側座核および嗅結節におけるニューロン内で、高度で、比較的特異的な発現を有する所望の発現プロファイルを有するので、ＰＤＥ１０Ａ阻害は、Ｄ_２受容体アンタゴニズムと同様の効果を有し、したがって抗精神病効果を有する可能性がある。

【0008】

ＰＤＥ１０Ａ阻害は、部分的に、Ｄ_２受容体アンタゴニズムを模倣することが予想されるが、異なるプロファイルを有することも予想され得る。Ｄ_２受容体は、ｃＡＭＰの他にも、シグナル伝達構成要素を有し（Neve, K. A.ら、Journal of Receptors and Signal Transduction 2004、24、165〜205ページ）、そのため、ＰＤＥ１０Ａ阻害によるｃＡＭＰに対する妨害は、強いＤ_２アンタゴニズムについて見られる錐体外路の副作用のリスクを軽減し得る。反対に、ＰＤＥ１０Ａ阻害は、Ｄ_２受容体アンタゴニズムについて見られないいくつかの効果を有し得る。ＰＤＥ１０Ａはまた、Ｄ_１受容体を発現する線条体のニューロンにおいても発現される（Seeger, T. F.ら、Brain Research、2003、985、113〜126ページ）。

【0009】

さらに、Ｄ_１受容体アゴニズムは、アデニル酸シクラーゼの刺激およびｃＡＭＰレベルの結果として生じる上昇をもたらすから、ＰＤＥ１０Ａ阻害は、Ｄ_１受容体アゴニズムを模倣する効果もまた有する可能性がある。

【0010】

最後に、ＰＤＥ１０Ａ阻害は、二重特異性ホスホジエステラーゼであるから、ＰＤＥ１０Ａ阻害は、細胞内のｃＡＭＰを増加させるばかりでなく、ｃＧＭＰレベルを上昇させることが予想され得る。ｃＧＭＰは、ｃＡＭＰのような細胞内のいくつかの標的タンパク質を活性化させ、またｃＡＭＰのシグナル伝達経路と相互に作用しあう。

【0011】

結論として、ＰＤＥ１０Ａ阻害は、部分的に、Ｄ_２受容体アンタゴニズムを模倣し、したがって抗精神病効果を有する可能性があるが、そのプロファイルは、古典的なＤ_２受容体アンタゴニストによって観察されるプロファイルと異なり得る。

【0012】

ＰＤＥ１０Ａ阻害剤パパベリンは、いくつかの精神病治療モデルにおいて有効であることが示されている。パパベリンは、ラットにおいてＤ_２受容体アンタゴニストハロペリドールのカタレプシー効果を増強したが、パパベリン単独ではカタレプシーを引き起こさなかった（ＷＯ０３／０９３４９９）。パパベリンは、ＰＣＰによって誘発される多動を軽減させたが、アンフェタミン誘発の多動の軽減は、わずかであった（ＷＯ０３／０９３４９９）。これらのモデルは、ＰＤＥ１０Ａ阻害が、上に概説した理論的な考察から予想され得る、伝統的な精神病治療の可能性を有することを示唆する。ＷＯ０３／０９３４９９はさらに、関連する神経および精神障害の治療のための選択的ＰＤＥ１０阻害剤の使用を開示している。さらに、ＰＤＥ１０Ａ阻害は、ラットにおいて、注意セットシフティングにおける亜慢性のＰＣＰ誘発の障害を逆転させる（Rodeferら、Eur. J. Neurosci.、2005、4、1070〜1076ページ）。このモデルは、ＰＤＥ１０Ａ阻害が、統合失調症に関連する認知障害を緩和し得ることを示唆する。

【0013】

ＰＤＥ１０Ａの組織分布は、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤が、酵素ＰＤＥ１０を発現する細胞、特に大脳基底核を含むニューロン内のｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰのレベルを上げるために使用できることを示し、したがって本発明のＰＤＥ１０Ａ阻害剤が、神経および精神障害、統合失調症、双極性障害、精神病および強迫性障害などの大脳基底核に関わる多様な関連する精神神経系状態の治療に有用であり得、市場の現在の治療法に付随する、望まれない副作用を所有しないという利点を有し得る。

【0014】

さらに、最近の刊行物（ＷＯ２００５／１２０５１４、ＷＯ２００５０１２４８５、Cantinら、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007)、2869〜2873ページ）は、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤が、肥満およびインスリン非依存性糖尿病の治療にとって有用であり得ることを示唆している。

【0015】

さらに、近年の刊行物は、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤がハンチントン病の治療に有用であり得ることを示唆している（Giampaら、PLoS One 2010、5(10)、Giampaら、Neurobiology of Disease (2009)、34(3)、450〜456、Hebbら、Current Opinion in Pharmacology 2007、7(1)、86〜92．）。

【0016】

ＰＤＥ１０Ａの阻害剤に関して、ＥＰ１２５０９２３は、特定の神経および精神障害の治療のために、一般的には選択的ＰＤＥ１０阻害剤、具体的にはパパベリンの使用を開示している。

【0017】

ピロロジヒドロイソキノリンおよびその変異型は、ＷＯ０５／０３１２９およびＷＯ０５／０２５７９において、ＰＤＥ１０の阻害剤として開示されている。ＰＤＥ１０阻害剤として働く、ピペリジニル置換されているキナゾリンおよびイソキノリンは、ＷＯ０５／８２８８３において開示されている。ＷＯ０６／１１０４０は、ＰＤＥ１０の阻害剤として働く、置換されているキナゾリンおよびイソキノリン化合物を開示している。ＵＳ２００５０１８２０７９は、有効なホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤として働く、キナゾリンおよびイソキノリンの置換されているテトラヒドロイソキノリニル誘導体を開示している。特に、ＵＳ２００５０１８２０７９は、ＰＤＥ１０の選択的阻害剤である前記化合物に関する。同様に、ＵＳ２００６００１９９７５は、有効なホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤として働く、キナゾリンおよびイソキノリンのピペリジン誘導体を開示している。ＵＳ２００６００１９９７５はまた、ＰＤＥ１０の選択的阻害剤である化合物にも関する。ＷＯ０６／０２８９５７は、精神医学的および神経学的症候群の治療のためのＰＤＥ１０の阻害剤として、シンノリン誘導体を開示している。ＷＯ０９／１５２８２５は、フェニルイミダゾール誘導体を、ＰＤＥ１０の阻害剤として働く化合物として開示している。

【0018】

しかし、これらの開示は、既知のＰＤＥ１０阻害剤のいずれにも構造上無関係であり（Kehler, J.ら、Expert Opin. Ther. Patents 2007、17、147〜158ページ）、高度に活性がある、選択的酵素ＰＤＥ１０Ａ阻害剤であることが本発明者らによってここに見出された、本発明の化合物に属さない。

【0019】

本発明は、ＰＤＥ１０Ａ酵素阻害剤であり、したがって、神経変性障害および／または精神障害のための治療に有用である化合物を提供しているが、それらは全ての患者において必ずしも効果的であるわけではない。故に、治療の代替的方法の必要性がまだ残されている。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0020】

本発明の目的は、選択的酵素ＰＤＥ１０Ａ阻害剤である化合物を提供することである。

【0021】

本発明の別の目的は、神経および精神障害に対する現在の治療法に典型的に付随する副作用を引き起こすことなく、特に長期的な治療において、ヒトの患者の有効な治療を提供することである。

【0022】

本発明のさらなる目的は、本明細書を読むことで明らかになる。

【課題を解決するための手段】

【0023】

したがって、一態様において、本発明は、式Ｉ

【0024】

【化1】

［式中、
ｎは、０または１であり、
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、ＣＯＣＨ３、ＣＯＨおよびＮからなる群から選択され、ただし１つのＸだけがＮであるという制約があり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、Ｈ；メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、イソブチルなどのＣ１〜Ｃ６アルキル；シクロプロピルメチルなどのＣ１〜Ｃ６アルキル（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル；ヒドロキシエチルなどのＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル；メトキシおよびエトキシなどのＣ１〜Ｃ６アルコキシ；ＣＨ２ＣＮ；ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；ベンジルおよび４−クロロベンジルなどのＣ１〜Ｃ６アリールアルキル；ならびにテトラヒドロピラン−４−イル−メチルおよび２−モルホリン−４−イル−エチルなどのＣ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクロアルキル；Ｆなどのハロゲン；ならびにヒドロキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＣＨ３およびＯＣＨ３からなる群から独立して選択される］
の化合物に関する。

【0025】

さらに、Ｌは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−Ｓ−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−および−Ｓ−ＣＨ_２−からなる群から選択されるリンカーであり、
ＨＥＴは、２〜４個の窒素原子を含む式ＩＩ

【0026】

【化2】

［式中、
Ｙは、ＮまたはＣＨであることができ、Ｚは、ＮまたはＣであることができ、
ＨＥＴは、場合によって、Ｈ；メチルなどのＣ１〜Ｃ６アルキル；塩素、フッ素、または臭素などのハロゲン；シアノ；トリフルオロメチルなどのハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；フェニルなどのアリール；アルコキシ、好ましくは、メトキシ、ジメトキシ、エトキシ、メトキシ−エトキシおよびエトキシ−メトキシなどのＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ならびにＣＨ２ＣＨ２ＯＨなどのＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群から個別に選択される３個までの置換基Ｒ５、Ｒ６およびＲ７で置換されていることができ、
「^＊」は、結合点を表す］
のヘテロ芳香族基である。

【0027】

本発明の好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＣＨ３およびＯＣＨ３からなる群から独立して選択される。

【0028】

本発明の別の好ましい実施形態において、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、ＣＨ３およびＯＣＨ３からなる群から独立して選択される。

【0029】

別の好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＣＨ３およびＯＣＨ３からなる群から独立して選択され、一方同時に、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、ＣＨ３およびＯＣＨ３からなる群から独立して選択される。

【0030】

さらに、本発明は、式ＩまたはＩＩの化合物の互変異性体および薬学的に許容される酸付加塩、ならびにそれらの多形体に関する。

【0031】

特定の実施形態において、本発明は、単一互変異性体または多形体の形態における式Ｉの化合物に関する。

【0032】

本発明の別々の実施形態において、式Ｉの化合物は、本願の実施例において開示されている特定の化合物の中から選択される。

【0033】

本発明はさらに、医薬品としての使用のための式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩を提供する。

【0034】

別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物の治療上有効な量および薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤を含む医薬組成物を提供する。

【0035】

本発明はさらに、神経変性障害または精神障害の治療用の医薬品の調製のための式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩の使用を提供する。

【0036】

さらに、また別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物の治療上有効な量を対象に投与するステップを含む、神経変性障害に罹患している対象を治療する方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、式Ｉの化合物の治療上有効な量を対象に投与するステップを含む、精神障害に罹患している対象を治療する方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、アルコール、アンフェタミン、コカインまたはアヘン依存症などの薬物依存症に罹患している対象を治療する方法を提供する。

【発明を実施するための形態】

【0037】

本発明の詳細な説明
置換基の定義
本発明の文脈において使用されている通り、用語「ハロ」および「ハロゲン」は、互換的に使用され、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素のことである。

【0038】

Ｒ１〜Ｒ７は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７からなる群のための省略表記法である。

【0039】

Ｒ１〜Ｒ７のサブセットは、同様に定義され、例えばＲ５〜Ｒ７は、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７からなる群を意味する。

【0040】

置換基Ｒ１〜Ｒ７の番号付けは、添字、すなわちＲ_１〜Ｒ_７によっても特定されることがある。同様に、原子（例えば、炭素原子）の数は、Ｃ１〜Ｃ６またはＣ_１〜Ｃ_６のいずれかによって表示されることがあり、すなわち１〜６個の炭素原子である。

【0041】

用語「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」は、包括的な、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状飽和炭化水素のことである。かかる基の例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、およびｎ−ヘキシルが挙げられる。表現「Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル」は、１個のヒドロキシ基で置換されている、上に定義された通りのＣ_１〜Ｃ_６アルキル基のことである。用語「ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル」は、トリフルオロメチルなどの、３個までのハロゲン原子で置換されている、上に定義された通りのＣ_１〜Ｃ_６アルキル基のことである。

【0042】

表現「Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ」は、酸素上に空原子価を有する、包括的な、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状飽和アルコキシ基のことである。かかる基の例としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−ブトキシ、２−メチル−ペントキシおよびｎ−ヘキシルオキシが挙げられる。

【0043】

用語「Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを含む。表現「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル」は、直鎖状または分枝状Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルで置換されている、上に定義されている通りのＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルのことである。かかる基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロピルメチルが挙げられる。

【0044】

用語「ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子および３個までのＮ、ＯまたはＳ原子を含む４〜８員環のことである。空原子価は、ヘテロ原子または炭素原子のいずれかの上にある。かかる基の例としては、限定されるものではないが、アゼチジニル、オキセタニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよび［１，４］ジアゼパニルが挙げられる。用語「ヒドロキシヘテロシクロアルキル」は、１個のヒドロキシ基で置換されている、上に定義されている通りのヘテロシクロアルキルのことである。用語「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−ヘテロシクロアルキル」は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基で置換されている、上に定義されている通りのヘテロシクロアルキルのことである。かかる基の例としては、限定されるものではないが、テトラヒドロピラン−４−イル−メチルおよび２−モルホリン−４−イル−エチルが挙げられる。

【0045】

用語「アリール」は、上に定義されている通りのハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシまたはハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルで場合によって置換されているフェニル環のことである。かかる基の例としては、限定されるものではないが、フェニルおよび４−クロロフェニルが挙げられる。

【0046】

用語「Ｃ_１〜Ｃ_６アリールアルキル」は、直鎖状または分枝状Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルで置換されている、上に定義されている通りのアリールのことである。かかる基の例としては、限定されるものではないが、ベンジルおよび４−クロロベンジルが挙げられる。

【0047】

加えて、本発明はさらに、以下に記載されている本発明の特定の実施形態を提供する。

【0048】

本発明の一実施形態において、ＨＥＴは、２個の窒素原子を含む式ＩＩのヘテロ芳香族基である。本発明の別の実施形態において、ＨＥＴは、３個の窒素原子を含む式ＩＩのヘテロ芳香族基である。本発明のまた別の実施形態において、ＨＥＴは、４個の窒素原子を含む式ＩＩのヘテロ芳香族基である。

【0049】

ＨＥＴは、好ましくは、以下のヘテロ芳香族基

【0050】

【化3】

の中から選択され、式中、「^＊」は、結合点を表す。

【0051】

具体的な実施形態において、ＨＥＴは、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンである。第２の具体的な実施形態において、ＨＥＴは、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンである。第３の具体的な実施形態において、ＨＥＴは、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンである。第４の具体的な実施形態において、ＨＥＴは、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリミジンである。第５の具体的な実施形態において、ＨＥＴは、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンである。第６の具体的な実施形態において、ＨＥＴは、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンである。第７の具体的な実施形態において、ＨＥＴは、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンである。第８の具体的な実施形態において、ＨＥＴは、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンである。

【0052】

別の具体的な実施形態において、ＨＥＴは、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボニトリルである。別の具体的な実施形態において、ＨＥＴは、１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールである。別の具体的な実施形態において、ＨＥＴは、１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールである。別の具体的な実施形態において、ＨＥＴは、２−（６−クロロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エタノールである。別の具体的な実施形態において、ＨＥＴは、５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンである。別の具体的な実施形態において、ＨＥＴは、５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンである。別の具体的な実施形態において、ＨＥＴは、５−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンである。別の具体的な実施形態において、ＨＥＴは、５−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンである。別の具体的な実施形態において、ＨＥＴは、５−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンである。別の具体的な実施形態において、ＨＥＴは、６−ブロモ−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンである。別の具体的な実施形態において、ＨＥＴは、６−ブロモ−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンである。別の具体的な実施形態において、ＨＥＴは、６−クロロ−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンである。別の具体的な実施形態において、ＨＥＴは、６−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンである。別の具体的な実施形態において、ＨＥＴは、７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンである。別の具体的な実施形態において、ＨＥＴは、８−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンである。別の具体的な実施形態において、ＨＥＴは、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボニトリルである。別の具体的な実施形態において、ＨＥＴは、５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンである。

【0053】

通常、ＨＥＴは、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンまたは５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンまたは［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンである。

【0054】

本発明の別の実施形態において、Ｌは、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である。さらなる実施形態において、Ｌは、−ＣＨ_２−Ｓ−である。また別の実施形態において、Ｌは、−ＣＨ＝ＣＨ−である。またさらなる実施形態において、Ｌは、−Ｓ−ＣＨ_２−である。

【0055】

本発明のさらなる実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＣＨ３およびＯＣＨ３からなる群から独立して選択され、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、ＣＨ３およびＯＣＨ３からなる群から独立し選択される。

【0056】

具体的な実施形態において、ＨＥＴは５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール［１，５−ａ］ピラジンであり、Ｌは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＣＨ３およびＯＣＨ３からなる群から独立して選択され、特にＲ１およびＲ２はＨであり、ｎ＝０であり、Ｒ３およびＲ４はしたがって存在せず、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、ＣＨ３およびＯＣＨ３からなる群から独立して選択され、特にＲ５はＣＨ３であり、Ｒ６はＨであり、Ｒ７はＣＨ３である。

【0057】

発明の別々の実施形態において、式Ｉの化合物は、遊離塩基、その１個もしくは複数の互変異性体またはその薬学的に許容される酸付加塩の形態の以下の特定の化合物の中から選択される。

【0058】

前に挙げられている実施形態のいずれかの具体的な実施形態において、化合物の水素原子の１個または複数は、重水素によって置き換えられている。

【0059】

表１は、本発明の化合物、および「ＰＤＥ１０Ａ阻害アッセイ」の項において記載されている通りに決定された対応するＩＣ_５０値を列挙している。化合物のそれぞれは、本発明の個々の実施形態を構成する。

【0060】

【表1】

【0061】

本発明の特定の実施形態において、本発明の化合物は、０．１〜２０ｎＭの範囲などの２０ｎＭ未満、特に０．１〜５ｎＭの範囲または０．１〜１ｎＭの範囲などの０．１〜１０ｎＭの範囲のＩＣ_５０値を有する。

【0062】

薬学的に許容される塩
本発明はまた、化合物の塩、典型的には、薬学的に許容される塩も含む。かかる塩は、薬学的に許容される酸付加塩を含む。酸付加塩は、無機酸の塩も有機酸の塩も含む。

【0063】

適切な無機酸の代表的な例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸等が挙げられる。適切な有機酸の代表的な例としては、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、イタコン酸、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、テオフィリン酢酸、および８−ハロテオフィリン、例えば８−ブロモテオフィリン等が挙げられる。薬学的に許容される無機または有機酸付加塩のさらなる例は、Berge, S.M.ら、J. Pharm. Sci.、1977、66、2ページに収載されている薬学的に許容される塩を含み、この文献の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0064】

さらに、本発明の化合物は、非溶媒和の形態でも、水、エタノール等などの薬学的に許容される溶媒による溶媒和の形態でも存在してよい。一般的に、溶媒和の形態は、本発明の目的にとって、非溶媒和の形態と同等であると考えられる。

【0065】

医薬組成物
本発明はさらに、式Ｉの化合物の治療上有効な量および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、本明細書中の実験の項に開示されている特定の化合物の１つの治療上有効な量および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物も提供する。

【0066】

本発明の化合物は、単回または複数回のいずれかの投与において、単独でまたは薬学的に許容される担体、賦形剤もしくは添加剤と組み合わせて投与されてもよい。本発明による医薬組成物は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第19編、Gennaro編、Mack Publishing Co.、Easton, PA、1995において開示されている技術などの従来の技術に従って、薬学的に許容される担体または賦形剤、ならびにいずれかのその他の既知のアジュバントおよび添加剤と一緒に調剤されてもよい。

【0067】

医薬組成物は、経口、直腸内、経鼻、肺内、局所的（口腔内頬側および舌下を含む）、経皮、大槽内、腹腔内、膣内および非経口（皮下、筋肉内、くも膜下腔内、静脈内および皮内を含む）経路などの任意の適切な経路による投与のために、特に調剤されてもよい。経路が、治療される対象の全身状態および年齢、治療される状態の性質ならびに有効成分に依ることが理解される。

【0068】

経口投与のための医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、丸剤、ロゼンジ剤、散剤および顆粒剤などの固体の剤形を含む。適切である場合、組成物は、腸溶コーティング剤などのコーティング剤と一緒に調製されてもよいし、または組成物は、当技術分野においてよく知られている方法による持続放出または長期放出などの有効成分の放出制御を提供するように調剤されてもよい。経口投与のための液体剤形は、溶液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。

【0069】

非経口投与のための医薬組成物は、滅菌水性および非水性注射用溶液剤、分散剤、懸濁剤または乳剤、ならびに使用前に滅菌注射用溶液剤または分散剤の中に戻す滅菌粉末剤も含む。その他の適切な投与形態としては、限定されるものではないが、坐剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、吸入剤、皮膚貼付剤および埋め込み剤が挙げられる。

【0070】

典型的な経口投薬量は、一日当たり約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。典型的な経口投薬量はまた、一日当たり約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。典型的な経口投薬量はさらに、一日当たり約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。経口投薬量は、１日当たり１回または複数回の投薬、典型的には１〜３回の投薬で、通常投与される。的確な投薬量は、投与の頻度および様式、治療される対象の性別、年齢、体重、全身状態、治療される状態の性質および重症度ならびに治療される任意の随伴性の疾患ならびに当業者にとって明らかなその他の要因に依る。

【0071】

製剤はまた、当業者にとって既知の方法による単位剤形で提示されてもよい。例証として、経口投与のための典型的な単位剤形は、約０．０１〜約１０００ｍｇ、約０．０５〜約５００ｍｇ、または約０．５ｍｇ〜約２００ｍｇを含んでもよい。

【0072】

静脈内、くも膜下腔内、筋肉内および同様の投与などの非経口経路について、典型的な投与量は、経口投与のために使用される投与量のほぼ半分程度である。

【0073】

本発明はまた、式Ｉの化合物の治療上有効な量と少なくとも１種の薬学的に許容される担体または賦形剤とを混合するステップを含む、医薬組成物を作製するための方法も提供する。本発明の一実施形態において、前述の方法において使用される化合物は、本明細書中の実験の項において開示されている特定の化合物の１つである。

【0074】

本発明の化合物は、遊離物質としてまたはその薬学的に許容される塩として、一般的に使用される。１つの例は、遊離塩基の有用性を有する化合物の酸付加塩である。式Ｉの化合物が遊離塩基を含む場合、かかる塩は、薬学的に許容される酸のモル当量で式Ｉの遊離塩基の溶液または懸濁液を処理することによって、従来の方法で調製される。適切な有機および無機酸の代表的な例は、上に記載されている。

【0075】

非経口投与について、滅菌水溶液、水性プロピレングリコール、水性ビタミンＥまたはゴマもしくはピーナッツ油中の式Ｉの化合物の溶液を使用してもよい。かかる水溶液は、必要であれば、適切に緩衝されるべきであり、液体の賦形剤は、最初に、十分な生理食塩水またはグルコースによって等張にされるべきである。水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に適切である。式Ｉの化合物は、当業者にとって既知の標準的な技術を使用して、既知の滅菌水性媒体中に容易に組み込み得る。

【0076】

適切な医薬担体は、不活性な固体の賦形剤または充填剤、滅菌水溶液および多様な有機溶媒を含む。固体の担体の例としては、乳糖、白土、ショ糖、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびセルロースの低級アルキルエーテルが挙げられる。液体の担体の例としては、限定されるものではないが、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンおよび水が挙げられる。同様に、担体または賦形剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの当技術分野における既知の任意の持続放出材料を、単独でまたは蝋と混合して含んでもよい。次に、式Ｉの化合物と薬学的に許容される担体とを組み合わせることによって形成される医薬組成物は、投与の開示されている経路に適切な、多様な剤形で容易に投与される。製剤は、好都合なことに、薬学の技術分野における既知の方法によって単位剤形で提示されてもよい。

【0077】

経口投与に適切な本発明の製剤は、それぞれが有効成分の所定量および場合によって適切な添加剤を含むカプセル剤、錠剤などの個別の単位として提示されてもよい。さらに、経口的に利用可能な製剤は、散剤もしくは顆粒剤、水性もしくは非水性液体中の溶液剤もしくは懸濁剤、または油中水型もしくは水中油型の液体乳剤の形態であってもよい。

【0078】

固体の担体が経口投与のために使用される場合、調製物は、錠剤化されても、粉末もしくはペレット形態で硬ゼラチンカプセルに入れられてもよく、または調製物は、トローチ剤もしくはロゼンジ剤の形態であってもよい。固体の担体の量は非常に多様であるが、投薬単位当たり約２５ｍｇ〜約１ｇの範囲である。液体の担体が使用される場合、調製物は、シロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤または水性もしくは非水性液体懸濁剤もしくは溶液剤などの滅菌注射液剤の形態であってもよい。

【0079】

本発明の医薬組成物は、当技術分野の従来の方法によって調製されてもよい。例えば、錠剤は、有効成分を通常のアジュバントおよび／または賦形剤と混合し、その後、従来の打錠機において混合物を圧縮することによって調製されてもよい、錠剤を調製する。アジュバントまたは賦形剤の例としては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、タルカム、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、ゴム等が挙げられる。着色剤、香味剤、保存剤等などのかかる目的のために通常使用されるいずれかのその他のアジュバントまたは添加物は、有効成分と相溶性があるという条件で使用されてもよい。

【0080】

障害の治療
上述の通り、式Ｉの化合物は、酵素ＰＤＥ１０Ａ阻害剤であり、したがって、関連する神経および精神障害を治療するのに有用である。

【0081】

したがって、本発明は、ヒトにおける神経変性障害、精神障害または薬物依存症の治療における使用のために、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、ならびにかかる化合物を含む医薬組成物を提供する。

【0082】

本発明の一実施形態において、神経変性障害または状態は、ヒトにおける線条体の中型有棘ニューロンの神経変性を含む。本発明の具体的な実施形態において、神経変性障害または状態はハンチントン病である。さらなる実施形態において、障害は、ドーパミンアゴニスト治療法に付随するジスキネジーである。

【0083】

一実施形態において、精神障害は、例えば妄想型、解体型、緊張型、未分化型または残遺型の統合失調症；統合失調症様障害；例えば妄想型またはうつ型の統合失調感情障害；妄想性障害；物質誘発性精神病性障害、例えばアルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイドまたはフェンシクリジンによって誘発される精神病；妄想型の人格障害；および統合失調型の人格障害からなる群から選択される。

【0084】

本発明はさらに、ヒトにおいて、薬物依存症、例えばアルコール、アンフェタミン、コカインまたはアヘン依存症を治療する方法を提供し、その方法は、薬物依存症を治療するのに有効な式Ｉの化合物の量を、前記ヒトに投与するステップを含む。

【0085】

用語「薬物依存症」は、本明細書中に使用されている通り、薬物に対する異常な欲求を意味し、欲求する薬物を摂取するための強迫衝動および激烈な薬物渇望のエピソードのような動機付け障害（motivational disturbance）を、一般的に特徴とする。

【0086】

薬物依存症は、病理的状態と広く考えられる。依存症の障害は、薬物探索行動の発生にいたる急性薬物使用の進行、再発しやすさ、および自然報酬刺激に応答する能力の低下、鈍化を含む。例えば、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders、第４編（DSM-IV）は、依存症を、没頭／期待、乱用／中毒、および離脱／否定的感情の三段階に分類した。これらの段階は、それぞれ、あらゆる場合において、絶えず続く渇望および物質を得ることへの没頭；必要以上の物質を使用して、中毒作用を経験すること；ならびに耐性、離脱症状および普通の生活行動に対する動機付けの低下を経験することを特徴とする。

【0087】

本発明に従って治療することができる他の障害は、強迫性障害、インスリン非要求性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、およびトゥレット症候群および他のチック障害、ならびに注意欠陥／多動障害（ＡＤＨＤ）である。

【0088】

式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、本発明の化合物が有用性を有する疾患または状態の治療において、１種または複数の他の薬物（定型および非定型の抗精神病薬を含める）との組合せで使用されてもよく、ここで、一緒に薬物を組み合わせることは、いずれかの薬物単独よりも安全または有効である。加えて、本発明の化合物は、本発明の化合物の副作用または毒性を治療する、予防する、管理する、寛解させる、またはそのリスクを軽減する、１種または複数の他の薬物との組合せで使用されてもよい。本発明の治療の組合せ、使用および方法は、適切に応答できないまたは他の既知の治療に耐性である患者の治療にも利点を提供することができる。

【0089】

こうした他の薬物は、本発明の化合物と同時にまたは連続して、そのために一般的に使用される量および経路によって投与されてもよい。したがって、本発明の医薬品組成物には、本発明の化合物に加えて、１種または複数の他の活性成分を含有するものが含まれる。組合せは、単位剤形組合せ製品の一部として、または１種または複数の追加の薬物が治療計画の一部として別々の剤形において投与されるキットまたは治療プロトコルとして投与されてもよい。

【0090】

「神経遮断剤」という用語は、本明細書で使用される場合、精神病の患者において錯乱、妄想、幻覚および精神運動性激越を軽減する抗精神病剤薬の、認知および行動に対する効果を有する薬物のことである。主要な精神安定剤および抗精神病薬としても知られている神経遮断剤としては、限定されるものではないが、脂肪族系、ピペリジン系、およびピペラジン系に細分されるフェノチアジン、チオキサンテン（例えば、シソルジノール（cisordinol））、ブチロフェノン（例えば、ハロペリドール）、ジベンゾキサゼピン（例えば、ロキサピン）、ジヒドロインドロン（例えば、モリンドン）、ジフェニルブチルピペリジン（例えば、ピモジド）を含む定型の抗精神病薬、ならびにベンゾイソオキサゾール（例えば、リスペリドン）、セルチンドール、オランザピン、クエチアピン、オサネタントおよびジプラシドンを含む非定型の抗精神病薬を含む。

【0091】

本発明における使用のための特に好ましい神経遮断剤は、セルチンドール、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドンおよびオサネタントである。

【0092】

本明細書中に使用されている通り、および別途指示されない限り、「神経変性障害または状態」は、中枢神経系におけるニューロンの機能不全および／または死によって引き起こされる障害または状態のことである。これらの障害および状態の治療は、これらの障害もしくは状態において危険にさらされているニューロンの機能不全または死を予防する、および／または危険にさらされているニューロンの機能不全もしくは死によって引き起こされる機能の欠失を代償するような方法で、損傷したもしくは健康なニューロンの機能を強化する薬剤の投与によって促進することができる。本明細書中で使用されている用語「神経栄養剤」は、これらの特性のいくつかまたは全てを有する物質または薬剤のことである。

【0093】

本明細書中に引用されている刊行物、特許出願および特許を含む全ての参考文献は、その全体が参照により本明細書中に組み込まれ、あたかも、それぞれの参考文献が、参照により組み込まれるように個別におよび特別に指示され、その全体が明記されているかの如く（法によって認められている最高程度まで）、本明細書中に組み込まれる。

【0094】

見出しおよび小見出しは、便宜上のみから本明細書中に使用されていて、決して本発明を限定するように解釈されるべきではない。

【0095】

本明細書における、任意のおよび全ての例の使用、または例を引用する言葉（「例えば（ｆｏｒ ｉｎｓｔａｎｃｅ）」、「例えば（ｆｏｒ ｅｘａｍｐｌｅ）」、「例えば（ｅ．ｇ．）」、および「など（ａｓ ｓｕｃｈ）」を含む）は、発明をより明らかにすることのみが意図され、別途指示がない限り、発明の範囲を限定しない。

【0096】

本明細書中の特許文献の引用および組み込みは、便宜上のみから行われ、かかる特許文献の有効性、特許性および／または法的強制力についてのいずれの見解も反映しない。

【0097】

本明細書中に言及されている本発明の多様な態様、実施形態、実施および特徴は、以下の非限定的な例によって例証されている通り、別々に、またはいずれかの組合せで特許請求されてもよいことが理解されるべきである。

【0098】

本発明は、適用される法に認められている通り、本明細書に添付されている請求の範囲に述べられている主題の全ての改変物および同等物を含む。

【0099】

実験の項
本発明の化合物の調製
本発明の一般式Ｉの化合物は、以下の反応スキームにおいて記載されている通りに調製されてもよい。

【0100】

Ｌが−ＣＨ_２−Ｓ−である式Ｉの化合物は、式ＩＩＩの求核剤と、Ｑがスキーム１において示されている通り、脱離基、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、メタンスルホニル、４−トルエンスルホニルである式ＩＶの求電子試薬とをカップリングさせることによって調製することができる。

【0101】

【化4】

【0102】

この反応は、典型的には、１−プロパノール、トルエン、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの溶媒中にて、場合によって炭酸カリウムなどの炭酸塩塩基、またはトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの第３級アミン塩基の存在下、約０℃から約２００℃までの範囲の温度で、場合によって密閉容器中の圧力下で実施される。他の適当な溶媒としては、ベンゼン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、２−プロパノールおよびキシレンが挙げられる。代替法として、トルエン／２−プロパノールなどの溶媒混合物を使用することができる。

【0103】

式ＩＩＩのチオール化合物は、文献、例えばJournal of Heterocyclic Chemistry 1977 14(5)、889〜92、Journal of the Chemical Society、Perkin Transactions 1：Organic and Bio-Organic Chemistry 1979、5、1132〜6、Journal of the Chemical Society、Perkin Transactions 1：Organic and Bio-Organic Chemistry 1997、20、2983〜2988、Organic & Biomolecular Chemistry 2009、7、128〜134において記載されているものと同様の方法によって作製することができる。

【0104】

式ＩＶの一部の求電子試薬は市販されており、多くの他のものは当技術分野において知られており、例えばＪＰ５９１７６２７７およびＵＳ２０１００１６３０３を参照されたい。Ｑが脱離基、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、メタンスルホニル、４−トルエンスルホニルである求電子試薬ＩＶは、当技術分野の熟練した化学者に知られている方法によって、対応する第一級アルコールを前記脱離基に変換することによって調製することもできる。前記方法は、例えば、場合によってジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタンなどの適当な溶媒の存在下、および場合によってトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下で、対応する第一級アルコールの化合物を、塩化チオニル、三塩化リン、三臭化リン、メタンスルホニルクロリドまたは４−トルエンスルホニルクロリドと反応させることから選択することができる。代替法として、式ＩＶの求電子試薬は、１，２−ジメトキシエタンまたはエタノールなどの適当な溶媒中にて、室温または還流などの適当な温度で、市販のヘテロ芳香族のアミンを、１，３−ジハロアセトン、例えば１，３−ジクロロアセトンと反応させることによって調製することができる。式ＩＶの一部の求電子試薬は市販されており、多くの他のものは当技術分野において知られており、例えばTsuchiya、T.； Sashida、H. J. Chem. Soc.、Chem. Commun. 1980、1109〜1110; Tsuchiya、T.; Sashida、H; Konoshita、A. Chem. Pharm. Bull. 1983、31、4568〜4572を参照されたい。

【0105】

Ｌが−Ｓ−ＣＨ_２−である式Ｉの化合物は、Ｑが、スキーム２において示されている通り、脱離基、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、メタンスルホニル、４−トルエンスルホニルである式ＶＩの求電子剤との式ＶまたはＶａの求核剤の共役によって、調製することができる。ＶおよびＶａとＶＩの間の反応において、ＶＩによるＶまたはＶａの硫黄原子のアルキル化およびトリアゾール環を形成するための閉環の両方とも、ワンポット法で同一の反応条件下で起こる。

【0106】

【化5】

【0107】

この反応は、典型的には、１−プロパノール、トルエン、ＤＭＦ、またはアセトニトリルなどの溶媒中で、場合によって炭酸カリウムなどの炭酸塩塩基またはトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの第三級アミン塩基の存在下で、約０℃から約２００℃までの範囲の温度で、場合によって密閉容器中で加圧下において実行される。その他の適切な溶媒としては、ベンゼン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、２−プロパノールおよびキシレンが挙げられる。代替方法として、トルエン／２−プロパノールなどの溶媒混合物を使用することができる。

【0108】

式Ｖの化合物は、市販されているか、または文献において記載されている通り調製することができるかのいずれかであり、例えば、Brownら、Aust. J. Chem.、1978、31、397〜404ページ、Yutilovら、Khim. Geter. Soedin.、1988、799〜804ページ、Wildeら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、1995、5、167〜172ページ、Kidwaiら、J. Korean Chem. Soc.、2005、49、288〜291ページを参照のこと。式Ｖａの化合物は、ＷＯ９６／０１８２６において記載されている通り、クロロホルムなどの適切な溶媒中で、室温または＋４０℃などの適切な温度で、チオカルボニルジイミダゾールとの反応によって、対応する１，２−ジアミノピリジンから調製することができる。必須の１，２−ジアミノピリジンは、クロロホルムなどの適切な溶媒中で、０℃または室温などの適切な温度で、Ｏ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミンなどの適切なＮ−アミン化試薬との反応によって、対応する市販の２−アミノピリジンから容易に入手できる、ＷＯ９６／０１８２６を参照のこと。

【0109】

式ＶＩの化合物は、例えば、Venkatesan、A.ら、ChemMedChem 2008、3、1658〜166１において記載されている通りに調製することができる。

【0110】

Ｌが−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である式Ｉの化合物は、スキーム３において示されている反応順序によって調製することができる。

【0111】

【化6】

【0112】

具体的には、Ｌが−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である式Ｉの化合物は、水素ガス、炭酸水素アンモニウムまたはシクロヘキサジエンなどの水素供給源と一緒に、パラジウム金属などの遷移金属触媒を使用する水素化によって、Ｌが−ＣＨ＝ＣＨ−である式Ｉのアルケンの還元により調製することができる。Ｌが−ＣＨ＝ＣＨ−である式Ｉの前記アルケンは、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中にて、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどの適当な塩基の存在下で、式ＶＩＩのホスホニウム塩と式ＶＩＩＩのアルデヒドとの間のウィッティヒ反応によって調製することができる。式ＶＩＩのホスホニウム塩は、当技術分野の熟練した化学者に知られている方法による、式ＩＶの化合物（上記スキーム１を参照のこと）とトリフェニルホスフィンとの反応によって、容易に入手可能である。式ＶＩＩＩのアルデヒドは、文献、例えばＶenkatesan、A.ら、ChemMedChem 2008、3、1658〜1661において記載されている方法によって入手可能である。

【0113】

一般的な方法
ＬＣ−ＭＳ分析データを、以下の方法を使用して得た。

【0114】

大気圧光イオン化および島津ＬＣ−８Ａ／ＳＬＣ−１０Ａ ＬＣシステムを用いたＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ １５０ＥＸ装置を使用した。カラム：粒子サイズ３．５マイクロｍのＷａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８カラム４．６×３０ｍｍ、カラム温度：６０℃、溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９５：０．０５）およびＢ＝メタノール／トリフルオロ酢酸（９９．９６５：０．０３５）、方法：Ａ：Ｂ＝８３：１７〜０：１００、２．４分間内および流速３．０ｍＬ／ｍｉｎによる直線勾配溶出。

【0115】

分取的ＬＣ−ＭＳ精製を、大気圧化学イオン化を用いたＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ １５０ＥＸ装置で実施した。カラム：粒子サイズ５マイクロｍのＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ ５０×２０ｍｍ、方法：Ａ：Ｂ＝８０：２０〜０：１００、７分間内および流速２２．７ｍＬ／分による直線勾配溶出。画分捕集を、分流ＭＳ検出によって実施した。

【0116】

^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＡＶ５００装置の５００．１３ＭＨｚまたはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ ｐｌｕｓ装置の６００．１６ＭＨｚで記録した。ＴＭＳは、内部標準として使用した。化学シフト値は、ｐｐｍで表される。以下の略号は、ＮＭＲシグナルの多重度について使用される：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｕｉ＝五重線、ｈ＝七重線、ｄｄ＝ダブル二重線、ｄｔ＝ダブル三重線、ｄｑ＝ダブル四重線、ｔｄ＝トリプル二重線、ｔｔ＝トリプル三重線、ｍ＝多重線、ｂｒ ｓ＝幅の広い一重線およびｂｒ＝幅の広いシグナル。

【0117】

略号は、ACS Style Guideに従っている：「The ACS Styleguide − A manual for authors and editors」、Janet S. Dodd編、1997、ISBN: 0841234620。

【0118】

中間体の調製
５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール−２−カルバルデヒド

【0119】

【化7】

【0120】

ＤＭＦ（１００ｍＬ）中における化合物１（１９ｇ、０．０９７ｍｏｌ）およびフタルイミドカリウム（１８ｇ、０．０９７ｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１時間加熱した。混合物を水（５００ｍＬ）中に注ぎ、固体を濾過し、水で洗浄した。固体を真空下で乾燥させることで、化合物２（２１ｇ、収率：６５％）を白色の固体として得た。¹H NMR(400MHz, CDCl₃): δ7.89-7.87(m, 2H), 7.76-7.74(m, 2H), 7.67(d, J=6.8Hz, 2H), 7.51(t, J=7.6Hz, 1H), 7.37(t, J=8.0Hz, 2H), 5.09(s, 2H).

【0121】

【化8】

【0122】

ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中における化合物２（２１ｇ、０．０８０ｍｏｌ）およびＫＯＨ（１３ｇ、０．２３０ｍｏｌ）の混合物を、８０℃で０．５時間加熱した。濃い混合物を冷却し、濾過した。濾液を水（１Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮することで、粗化合物３（８．０５ｇ、６３％）を茶色の固体として得た。

【0123】

【化9】

【0124】

化合物４（３．９ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）、ｉ−ＰｒＯＨ（７．８ｍＬ）、ＴｓＯＨ．Ｈ_２Ｏ（７３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびヘキサン（４９ｍＬ）の混合物を蒸留（大気圧、反応温度６７℃）することで、溶媒を除去し、残留している溶液２７ｍＬをさらに、真空中で（約８．５ｋＰａ、反応温度２５℃）蒸留することで、粗生成物５（５．０ｇ）が茶色の液体として生成され、これは不安定であり、次のステップで直接使用した。

【0125】

【化10】

【0126】

粗化合物３（８．０５ｇ、０．０６１ｍｏｌ）および粗化合物５（１１．８ｇ、０．０６１）の溶液を、室温で２０時間撹拌し、次いで炭酸カリウム（１６．８ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を、混合物に添加し、２時間加熱還流した。反応溶液を濃縮し、残渣を、シリカゲル（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：１から１００％ＥｔＯＡｃ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、６（２．００ｇ、収率：６．９５％）を黄色の固体として得た。¹H NMR(400MHz, CDCl₃): δ 9.89(s, 1H), 7.88-7.83(m, 2H), 7.45-7.43(m, 2H), 7.39-7.37(m, 1H), 4.93(s, 2H).

【0127】

以下の中間体を同様の方法で調製した。
７−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール−２−カルバルデヒド¹H NMR(600MHz, CDCl₃): δ 9.93(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.91-7.89(m, 1H), 7.26-7.21(m, 2H), 5.03(s, 2H).ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ^＋）：ｍ／ｚ＝２０３．０、ｔ_Ｒ（分）＝０．５３。
８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール−２−カルバルデヒド¹H NMR(600MHz, CDCl₃): δ 9.94(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.62(dd, J=8.0, 2.4Hz, 1H), 7.48(dd, J=8.5, 4.5Hz, 1H), 7.16(td, J=8.5, 2.4Hz, 1H), 5.02(s, 2H).ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ^＋）：ｍ／ｚ＝２０３．１、ｔ_Ｒ（分）＝０．６４。
７−メトキシ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール−２−カルバルデヒド¹H NMR(600MHz, CDCl₃): δ 9.91(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.86-7.83(m, 1H), 7.05-7.02(m, 2H), 4.98(s, 2H), 3.89(s, 3H).ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ^＋）：ｍ／ｚ＝２１５．０、ｔ_Ｒ（分）＝０．４７。

【0128】

５，６−ジヒドロ−イミダゾ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルバルデヒド

【0129】

【化11】

【0130】

トルエン（１００ｍＬ）中における化合物７（４．９２ｇ、０．０３７ｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（１０．２ｍＬ、０．０７３ｍｏｌ）で処理し、溶液を０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（２．８７ｍＬ、０．０３７ｍｏｌ）を添加し、この温度１０分間撹拌した後、溶液を室温に温まるままにし、１６時間撹拌した。混合物を水（２５０ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭ（２５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮することで、粗化合物８（７．０５ｇ）を茶色の液体として得た。¹H NMR(500MHz, DMSO-d₆): δ7.59(d, J=7.8Hz, 2H), 7.44(d, J=7.8Hz, 2H), 7.38(t, J=7.8Hz, 2H), 7.23(t, J=7.8Hz, 1H), 4.43(t, J=6.8Hz, 2H), 3.14(t, J=6.8Hz, 2H), 3.12(s, 3H).

【0131】

【化12】

【0132】

メチル４−イミダゾールカルボキシレート（１．０９ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中における水素化ナトリウム（油中に６０％分散、０．５２ｇ、１３ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくり添加した。混合物を８０℃に加熱し、この温度で１時間撹拌した。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中における化合物８（３．６１ｇ、１２．９０ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下により反応混合物にこの温度で添加し、反応混合物をさらに１２時間８０℃で撹拌した。冷却した混合物を濾過し、揮発性物質を真空中で除去し、残渣を、シリカゲル（１００％ｎ−ヘプタンから１００％ＥｔＯＡｃ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、最初に黄色い半固体としての化合物１０（０．９１ｇ、３４％）ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ^＋）：ｍ／ｚ＝３１１．３、ｔ_Ｒ（ｍｉｎ，）＝１．１５を、次いで黄色の固体としての化合物９（１．３８ｇ、収率：５１％）ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ^＋）：ｍ／ｚ＝３１１．３、ｔ_Ｒ（分）＝１．１６を生成した。

【0133】

【化13】

【0134】

アルゴンで脱気し、１００℃に加熱したトルエン（２０ｍＬ）中における１−［２−（２−ブロモフェニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１．３８ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴンで脱気したトルエン（１０ｍＬ）中における水素化トリブチルゲルマニウムの溶液を添加した。２，２’−アゾ−ビス−イソブチロニトリル（０．８８ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１１０℃で１６時間撹拌した。さらなる２’−アゾ−ビス−イソブチロニトリル（０．８８ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１１０℃で４時間撹拌した。反応物を１ＭのＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）中に注ぐことによってクエンチし、２相を分離し、水性相をｎ−ヘプタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。水性相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で除去し、残渣を、シリカゲル（１００％ｎ−ヘプタンから１００％ＥｔＯＡｃ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物１１（１２４ｍｇ、１３％）ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ^＋）：ｍ／ｚ＝２２９．２、ｔ_Ｒ（分）＝０．８６を生成した。

【0135】

【化14】

【0136】

ＴＨＦ（９．６ｍＬ）中における５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（２１０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素の雰囲気下で、ＴＨＦ（１．１ｍＬ）中におけるＬｉＡｌＨ_４の１Ｍ溶液を添加し、溶液を室温で２時間撹拌した。水（０．５ｍＬ）、続いてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、溶液をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で除去することで、化合物１２（１７７ｍｇ、９６％）ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ^＋）：ｍ／ｚ＝２０１．２、ｔ_Ｒ（分）＝０．２９を生成した。

【0137】

【化15】

【0138】

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中における（５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル）−メタノール（１７７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴンの雰囲気下で、デス−マーチンペルヨージナン（４１ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で除去することで、粗化合物１３（１６５ｍｇ、９４％）ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ^＋）：ｍ／ｚ＝１９９．０、ｔ_Ｒ（分）＝０．５５を生成した。

【0139】

２−クロロメチル−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン

【0140】

【化16】

【0141】

５０ｍＬのＤＣＭ中における３，６−ジメチル−２−ピリジンアミン（２．００ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、滴下により、５０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中におけるヒドロキシルアミン−２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホネート（４．２２ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で添加し、混合物を撹拌し、室温に温まるままにした。溶媒を蒸発させ、残渣を８０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、次いでＤＢＵ（３．４３ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ）で処理し、溶液を５分間撹拌した。クロロ酢酸メチルエステル（１．４４ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を添加した後、結果として生じた混合物を室温で４８時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲル（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、２．６５ｇの２−クロロメチル−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを８２％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ^＋）：ｍ／ｚ＝１９５．９、ｔ_Ｒ（分）＝１．１４

【0142】

以下の中間体を同様に調製した。
２−アミノ−６−メチルピラジンからの２−クロロメチル−５−メチル−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン。収率２８％、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８１．８（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．６４ｍｉｎ
２−アミノ−３，６−ジメチルピラジンからの２−クロロメチル−５，８−ジメチル−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン。収率６０％¹H NMR(500MHz, CDCl₃): δ7.91(s,1H), 4.87(s, 2H), 2.91(s, 3H), 2.74(s, 3H),ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９６．９（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．６４ｍｉｎ

【0143】

６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール−２−カルバルデヒド

【0144】

【化17】

【0145】

ＣＣｌ_４（５００ｍＬ）中における化合物２Ａ（５０ｇ、０．３７ｍｏｌ）の溶液を、ＮＢＳ（７２．５ｇ、０．４０８ｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１．２ｇ、０．０３７ｍｏｌ）に添加し、反応溶液を終夜還流し、ＴＬＣは反応が完了したことを表示し、反応溶液を濾過し、真空中で濃縮することで粗生成物が得られ、これを石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５００：１）で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製することで、所望の化合物２Ｂ（３０ｇ、収率：４０％）を白色の固体として得た。

【0146】

ＤＭＦ（５００ｍＬ）中における化合物２Ｂ（６０ｇ、０．２８ｍｏｌ）および化合物１Ｃ（７８ｇ、０．４４ｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１５０ｇ、０．４６ｍｏｌ）を添加した。混合物をｒ．ｔ（１２℃）で２時間撹拌した。ＴＬＣは全ての出発原料２Ｂが完全に消費されたことを表示した。混合物を水（２Ｌ）中に注ぎ、沈殿生成物を濾過し、水（５００ｍＬ）およびメタノール（５００ｍＬ）で洗浄することで、生成物２Ｃ（８５ｇ、収率：９２％）を白色の固体として得た。

【0147】

ＥｔＯＨ（１．８Ｌ）中における化合物２Ｃ（１３０ｇ、０．４６６ｍｏｌ）およびＫＯＨ（８０ｇ、１．４３ｍｏｌ）の混合物を、９０℃で０．５時間加熱した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。混合物を冷却し、濾過し、黄色がかった濾液を真空中で濃縮することで、茶色の固体が得られ、これをＥｔＯＡｃ（１Ｌ）および水（３００ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×５）によって抽出し、合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）によって洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、生成物２Ｄ（６５ｇ、粗製）が茶色の固体として得られ、これは次のステップ反応にとって十分純粋である。乾燥ＣＨ_３ＣＮ（５００ｍＬ）中における化合物２Ｄ（２５ｇ、粗製）および化合物１Ｆ（４３ｇ、０．１８５ｍｏｌ）の混合物をｒ．ｔ．（２７℃）で終夜撹拌した。生じた混合物を濾過し、ＭｅＣＮで洗浄し、真空中で乾燥させることで、化合物２Ｅ（３７ｇ、収率：８５％）が生成された。乾燥ＣＨ_３ＣＮ（４００ｍＬ）中における化合物２Ｅ（２３ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（７．２７ｇ、７２ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃〜１００℃の還流で１８時間撹拌した。反応溶液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、２０％含水カリウム炭化水素溶液で洗浄した。セライトのパッドを介する濾過後、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１で溶出した）によって精製することで、６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール−２−カルバルデヒド（１．１ｇ、収率：１０％）を黄色がかった固体として得た。¹H NMR(CDCl₃ 400MHz): δ9.9(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.69(d, J=7.6Hz, 1H), 7.50-7.44(m, 1H), 7.11(m, 1H), 5.04(s, 2H).

【0148】

以下の中間体を同様の方法で作製した。
５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール−２−カルバルデヒド
７−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール−２−カルバルデヒド
８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール−２−カルバルデヒド
９−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール−２−カルバルデヒド
６−メトキシ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール−２−カルバルデヒド
７−メトキシ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール−２−カルバルデヒド
８−メトキシ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール−２−カルバルデヒド
９−メトキシ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール−２−カルバルデヒド
５Ｈ−イミダゾ［１’，２’：１，５］ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−カルバルデヒド（すなわち６−アザ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール−２−カルバルデヒド）
８Ｈ−３，６，８ａ−トリアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−２−カルバルデヒド（すなわち７−アザ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール−２−カルバルデヒド）
８Ｈ−３，５，８ａ−トリアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−２−カルバルデヒド（すなわち８−アザ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール−２−カルバルデヒド）
５Ｈ−イミダゾ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−カルバルデヒド（すなわち９−アザ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール−２−カルバルデヒド）

【0149】

２−［−２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−ビニル］−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール

【0150】

【化18】

【0151】

アセトニトリル１５０ｍＬ中における２−クロロメチル−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１．３５１ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．８０ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、還流で１２時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣をエーテル中でスラリー化し、濾過し、乾燥させることで、（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−トリフェニル−ホスホニウム；塩化物をオフホワイトの固体として（２．４１２ｇ、７４．９％）生成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３．２（［Ｍ−Ｃｌ］^＋）、ｔ_Ｒ＝０．８６分、方法Ａ。

【0152】

乾燥ＴＨＦ（５．３ｍＬ）中における５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール−２−カルバルデヒド（１５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液を、（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−トリフェニル−ホスホニウムクロリド（３７４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）にアルゴン下で添加し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１２０マイクロＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、その後、それをシリカゲル（２ｇ）の上で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出；Ａ：Ｂが１００：０から０：１００、ここで、Ａは酢酸エチルであり、Ｂは酢酸エチル中における１０％ＭｅＯＨである）で、標題化合物をシスおよびトランス異性体の混合物として生成した（１３９ｍｇ、５２％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２９．３（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．９６分。

【0153】

以下の中間体を同様の方法で調製した。
２−［−２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−ビニル］−６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール
２−［−２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−ビニル］−７−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール
２−［−２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−ビニル］−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール
２−［−２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−ビニル］−９−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール
２−［−２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−ビニル］−６−メトキシ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール
２−［−２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−ビニル］−７−メトキシ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール
２−［−２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−ビニル］−８−メトキシ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール
２−［−２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−ビニル］−９−メトキシ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール
２−［（Ｅ）−２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−ビニル］−５Ｈ−イミダゾ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン
２−［（Ｅ）−２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−ビニル］−５Ｈ−イミダゾ［１’，２’：１，５］ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン

【0154】

本明細書に開示されている本発明を、さらに、以下の非限定的な実施例によって例示する。

【実施例1】

【0155】

２−［−２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−ビニル］−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール

【0156】

【化19】

【0157】

アセトニトリル１５０ｍＬ中における２−クロロメチル−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１．３５１ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．８０ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、還流で１２時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣をエーテル中でスラリー化し、濾過し、乾燥させることで、（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−トリフェニル−ホスホニウム；塩化物をオフホワイトの固体として生成した（２．４１２ｇ、７４．９％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３．２（［Ｍ−Ｃｌ］^＋）、ｔ_Ｒ＝０．８６分、方法Ａ。

【0158】

乾燥ＴＨＦ（５．３ｍＬ）中における５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール−２−カルバルデヒド（１５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液を、（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−トリフェニル−ホスホニウムクロリド（３７４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）にアルゴン下で添加し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１２０マイクロＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、その後、それをシリカゲル（２ｇ）の上で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出；Ａ：Ｂが１００：０から０：１００、ここで、Ａは酢酸エチルであり、Ｂは酢酸エチル中における１０％ＭｅＯＨである）で、標題化合物をシスおよびトランス異性体の混合物として生成した（１３９ｍｇ、５２％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２９．３（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．９６分。

【実施例2】

【0159】

２−［−２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドールの合成

【0160】

【化20】

【0161】

メタノール（１００ｍＬ）中における２−［−２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−ビニル］−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール（１３９ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％炭素担持パラジウム（２７ｍｇ）を添加した。水素ガス流を気泡にして通し、反応物を水素の雰囲気下で終夜、撹拌しながら保持した。濾過後、有機物をシリカゲル（２ｇ）の上で蒸発させた。クロマトグラフィー（勾配溶出；Ａ：Ｂが１００：０から０：１００、ここで、Ａは酢酸エチルであり、Ｂは酢酸エチル中における１０％ＭｅＯＨである）で、標題化合物が白色の固体として生成された（５０．６ｍｇ、３６％）。¹H NMR(500MHz, CDCl₃): δ 7.86-7.82(m, 2H), 7.46-7.42(m, 2H), 7.33(t, J=7.5Hz, 1H), 7.02(s, 1H), 4.84(s, 2H), 3.44(dd, J=8.9, 6.6Hz, 2H), 3.33(dd, J=8.9, 6.6Hz, 2H), 2.91(s, 3H), 2.73(s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１．０（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．７４分。

【実施例3】

【0162】

２−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［２，１−ａ］イソキノリン

【0163】

【化21】

【0164】

メタノール：ＤＣＭ（２：１、ｖ／ｖ、３０ｍＬ）中における２−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［２，１−ａ］イソキノリン（２１０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）連続流水素化反応器（ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ）に１ｍＬ／ｍｉｎの流量で、１０％Ｐｄ／Ｃ（ＴＨＳ０１１１１）の小さいカートリッジを介して、２５℃の内部温度および水素圧力の１バールで通過させた。揮発性物質の蒸発で、標題化合物が生成された（７５ｍｇ、１９％）。¹H NMR(600MHz, CDCl₃): δ 8.02(dd, J=7.7, 1.0Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.33(ddd, J=7.7, 1.3, 0.7Hz, 1H), 7.26(td, J=7.4, 1.3Hz, 1H), 7.21(dd, J=7.4, 0.7Hz, 1H), 6.73(s, 1H), 4.10(t, J=6.9Hz, 2H), 3.41(dd, J=9.6, 6.5Hz, 2H), 3.28(dd, J=9.6, 6.5Hz, 2H), 3.13(t, J=6.9Hz, 2H), 2.90(s, 3H), 2.72(s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４５．１（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．８３分

【0165】

以下の化合物を同様に調製した。
２−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール、¹H NMR(600MHz, DMSO): δ 7.67(d, J=7.5Hz, 1H), 7.57(d, J=7.5Hz, 1H), 7.44(t, J=7.5Hz, 1H), 7.38-7.32(m, 2H), 7.27(s, 1H), 6.92(d, J=7.2Hz, 1H), 4.99(s, 2H), 3.23-3.16(m, 2H), 3.09(dd, J=9.7, 6.3Hz, 2H), 2.67(s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３０．２（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．９１分
２−［２−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール、¹H NMR(600MHz, DMSO): δ 7.67(d, J=7.5Hz, 1H), 7.63(d, J=8.8Hz, 1H) , 7.59-7.52(m, 2H), 7.44(t, J=7.5Hz, 1H), 7.35(t, J=7.5Hz, 1H), 7.26(s, 1H), 7.03(d, J=7.0Hz, 1H), 4.98(s, 2H), 3.20(dd, J=9.5, 6.4Hz, 2H), 3.09(dd, J=9.5, 6.4Hz, 2H), 2.72(s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１５．７（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．７８分
２−［−２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−７−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール、¹H NMR(600MHz, CDCl₃): δ 7.82(d, J=1.0Hz, 1H), 7.76(dd, J=8.3, 5.0Hz, 1H), 7.16-7.11(m, 2H), 6.99(s, 1H), 4.81(s, 2H), 3.49-3.37(m, 2H), 3.33-3.22(m, 2H), 2.89(s, 3H), 2.70(s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４９．１（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．８０分
２−［−２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−８−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール、¹H NMR(600MHz, CDCl₃): δ 7.82(d, J=0.8Hz, 1H), 7.50(dd, J=8.3, 2.4Hz, 1H), 7.37(dd, J=8.3, 4.6Hz, 1H), 7.02-6.99(m, 2H), 4.80(s, 2H), 3.41(dd, J=9.0, 6.5Hz, 2H), 3.31(dd, J=9.0, 6.5Hz, 2H), 2.89(s, 3H), 2.71(s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４９．１（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．８０分
２−［−２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−７−メトキシ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール、¹H NMR(600MHz, CDCl₃): δ 7.82(d, J=0.7Hz, 1H), 7.73(d, J=8.4Hz, 1H), 7.00-6.93(m, 3H), 4.78(s, 2H), 3.86(s, 3H), 3.41(dd, J=9.0, 6.6Hz, 2H), 3.29(dd, J=9.0, 6.6Hz, 2H), 2.89(s, 3H), 2.71(s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１．２（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．８７分
２−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−７−メトキシ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１．２（ＭＨ＋）。Ｒｔ＝０．８７分。；方法＝１３１
２−｛２−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール−５−イル｝−プロパン−２−オール、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８９．２（ＭＨ＋）。Ｒｔ＝０．８８分。；方法＝１３１
２−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−６−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４９．１（ＭＨ＋）。Ｒｔ＝０．７８分。；方法＝１３１
２−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−９−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４９．１（ＭＨ＋）。Ｒｔ＝０．７４分。；方法＝１３１
２−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−８−メトキシ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１．２（ＭＨ＋）。Ｒｔ＝０．８５分。；方法＝１３１
２−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−６−メトキシ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１．２（ＭＨ＋）。Ｒｔ＝０．８７分。；方法＝１３１
２−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−９−メトキシ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１．２（ＭＨ＋）。Ｒｔ＝０．８５分。；方法＝１３１
２−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−５Ｈ−イミダゾ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３２．１（ＭＨ＋）。Ｒｔ＝０．６２分。；方法＝１３１
２−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−５Ｈ−イミダゾ［１’，２’：１，５］ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３２．２（ＭＨ＋）。Ｒｔ＝０．４８分。；方法＝１３１

【実施例4】

【0166】

２−［−２−（５，８−ジメチル−７−オキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドールの合成

【0167】

【化22】

【0168】

ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中における２−［−２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール（５００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、３５％過酸化水素水溶液（１．３ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）で処理し、溶液を４０℃で１２時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、粗製油を水（１０ｍＬ）中に溶解し、ｐＨ１０に２ＮのＮａＯＨ溶液で塩基性化した。固体を濾過し、水で洗浄し、４０℃で乾燥させることで、標題化合物をオフホワイトの固体として生成した（１０１ｍｇ、２０％）。¹H NMR(500MHz, CDCl₃): δ 7.85(d, J=7.6Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 7.49-7.39(m, 2H), 7.34(t, J=7.5Hz, 1H), 7.02(s, 1H), 4.85(s, 2H), 3.38(dd, J=8.8, 6.1Hz, 2H), 3.34-3.23(m, 2H), 2.80(s, 3H), 2.70(s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４６．９（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．５３分

【実施例5】

【0169】

｛２−［２−（５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル）−エチル］−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル｝−メタノールの合成

【0170】

【化23】

【0171】

ＤＣＭ（５ｍＬ）中における２−［−２−（５，８−ジメチル−７−オキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール（９１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物（９３μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）で処理し、溶液を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、飽和炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物を激しく３時間撹拌した。相を分離し、水性相をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。揮発性物質の蒸発後、残渣をｐｒｅｐ ＬＣＭＳによって精製することで、標題化合物をオフホワイトの固体として生成した（２７ｍｇ、２０％）。¹H NMR(600MHz, CDCl₃): δ 8.22-8.15(m, 1H), 7.94(s, 1H), 7.68-7.54(m, 3H), 7.21(s, 1H) 5.14(s, 2H), 5.10(s, 2H), 3.47(bs, 4H), 2.75(s, 3H), 2.66(s, 1H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４６．９（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．６１分

【実施例6】

【0172】

２−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルスルファニルメチル）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール

【0173】

【化24】

【0174】

ＷＯ９６／０１８２６において記載されている方法の適応を用いた。イミダゾール−１−カルボチオ酸（２−イミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アミド（２００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）および２−クロロメチル−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール（３００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を、１−プロパノール（２５ｍＬ）中に溶解し、混合物を２時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン中に溶解した。溶液を水で洗浄し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物（２７３ｍｇ、６２％）が黄色の固体として生成された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２１．１（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝１．４０ｍｉｎ、方法Ｂ。

【0175】

本発明の以下の化合物を同様に調製した。
２−［（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）スルファニルメチル］−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４９．１（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝１．５９ｍｉｎ、方法Ｂ。
２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルスルファニルメチル）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール

【実施例7】

【0176】

２−［−２−（５，８−ビス（トリジュウテロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−５，５−ジジュウテロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドールの合成

【0177】

【化25】

【0178】

デューテロ−メタノール（ＭｅＯＤ−ｄ_４、４ｍＬ）中に溶解したナトリウム（３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−［−２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール（２５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をＲＴで４８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、有機層を分離した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、揮発性物質を真空中で除去することで、標題化合物をオフホワイトの固体として生成した。（１４ｍｇ、５３％）。¹H NMR(600MHz, MeOD-d₄): δ 7.76(s, 1H), 7.61(d, J=7.5Hz, 1H), 7.41(d, J=7.5Hz, 1H), 7.32(t, J=7.5Hz, 1H), 7.25(t, J=7.5Hz, 1H), 7.05(s, 1H), 3.26(dd, J=7.7Hz, 2H), 3.13(dd, J=7.7Hz, 2H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３８．４（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．７１分。

【0179】

薬理試験
酵素ＰＤＥ１０Ａ
活性がある酵素ＰＤＥ１０Ａを、ＰＤＥアッセイにおける使用のためのいくつかの方法（Loughney, K.ら、Gene 1999、234、109〜117ページ、Fujishige, K.ら、Eur J Biochem.、1999、266、1118〜1127ページおよびSoderling, S.ら、Proc. Natl. Acad. Sci.、1999、96、7071〜7076ページ）で調製する。ＰＤＥ１０Ａは、それらが触媒ドメインを発現する限り、完全長タンパク質または切断型タンパク質として、発現することができる。ＰＤＥ１０Ａは、様々な細胞型、例えば昆虫細胞または大腸菌（E.coli）で調製することができる。触媒として活性があるＰＤＥ１０Ａを得る方法の例は、以下の通りである：ヒトＰＤＥ１０Ａ（受入番号ＮＰ００６６５２の配列に由来するアミノ酸４４０〜７７９）の触媒ドメインを、標準的なＲＴ−ＰＣＲ法によってヒトの脳全体の全ＲＮＡから増幅し、ｐＥＴ２８ａベクター（Ｎｏｖａｇｅｎ）のＢａｍＨ１およびＸｈｏ１サイト中にクローン化する。大腸菌（coli）における発現は、標準的なプロトコルに従って実施される。簡潔には、発現プラスミドを、ＢＬ２１（ＤＥ３）大腸菌（E.coli）株に形質転換し、細胞を播種された培養物５０ｍＬを、ＯＤ６００が０．４〜０．６になるまで成長させた後、タンパク質発現を、０．５ｍＭのＩＰＴＧで誘導する。誘導に続いて、細胞を、一晩、室温においてインキュベートし、その後、細胞を遠心分離によって捕集する。ＰＤＥ１０Ａを発現する細胞を、１２ｍＬ（５０ｍＭ ＴＲＩＳ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２およびプロテーゼ阻害剤）中に再懸濁する。細胞を、超音波処理によって溶解し、全ての細胞を溶解した後、ＴｒｉｔｏｎＸ１００を、Ｎｏｖａｇｅｎのプロトコルに従って加える。ＰＤＥ１０Ａを、Ｑ ｓｅｐｈａｒｏｓｅで部分的に精製し、最も活性がある画分を貯えた。

【0180】

ＰＤＥ１０Ａ阻害アッセイ
ＰＤＥ１０Ａアッセイは、例えば、以下の通り実施されてもよい：関連するＰＤＥ酵素の（環状ヌクレオチド基質の２０〜２５％を変換するのに十分な）固定量、バッファー（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ７．６、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０）、０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、^３Ｈ標識環状ヌクレオチド基質２２５ｐＣｉ、最終濃度５ｎＭまでのトリチウム標識ｃＡＭＰおよび多様な量の阻害剤を含む試料６０μＬ中で、アッセイを実施する。反応を、環状ヌクレオチド基質を加えることによって開始し、反応を、室温において、１ｈ進行させた後、８ｍｇ／ｍＬケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）１５μＬと混合することによって停止させる。ビーズを、暗所に１ｈ放置した後、プレートを、Ｗａｌｌａｃ１４５０Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンターで数える。測定されたシグナルは、無阻害の対照物（１００％）に対する活性に変換することができ、ＩＣ_５０値は、ＥＸＣＥＬの拡張機能であるＸｌｆｉｔを使用して計算することができる。

【0181】

本発明の文脈において、アッセイを、１０ｎＭの^３Ｈ−ｃＡＭＰの２０〜２５％を変換する十分なＰＤＥ１０Ａおよび可変量の阻害剤を含む６０ｕＬのアッセイ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．６；１０ｍＭのＭｇＣｌ_２；０．０２％のＴｗｅｅｎ２０）中で行った。１時間インキュベーションに続いて、反応を、１５ｕＬ８ｍｇ／ｍＬのイットリウムシリケートＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）の添加によって終結させた。ビーズを１ｈｒ暗所で沈ませた後で、プレートをＷａｌｌａｃ １４５０マイクロベータカウンターで計数した。ＩＣ_５０値を、ＸＬフィット（ＩＤＢＳ）を使用する非線形回帰によって算定した。

【0182】

実験の結果は、本発明の試験化合物が、１０ｎＭより低いＩＣ_５０値でＰＤＥ１０Ａ酵素を阻害することを示した。

【0183】

フェンシクリジン（ＰＣＰ）誘発性の多動
体重２０〜２５ｇのオスのマウス（ＮＭＲＩ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）を使用する。試験化合物のビヒクルに加えてＰＣＰを、またはビヒクル注射のみを受ける同時対照群を含む、試験化合物（５ｍｇ／ｋｇ）に加えてＰＣＰ（２．３ｍｇ／ｋｇ）を受け取る群のそれぞれにおいて、８匹のマウスを使用する。注入量は、１０ｍｌ／ｋｇである。実験は、通常の光条件において、静かな部屋で行われる。皮下投与されるＰＣＰの注射の６０ｍｉｎ前に、試験物質を、経口投与で注入する。

【0184】

ＰＣＰ注射の直後に、マウスを、特別に設計された試験ケージ（２０ｃｍ×３２ｃｍ）中に、個別に入れる。活性を、４ｃｍ間隔で置かれた５個×８個の赤外線光源および光電セルによって測定する。光線は、ケージの底から１．８ｃｍ上のところでケージを横切る。運動性のカウントの記録は、近接する光線の遮断を必要とし、したがって、マウスの静かな動きによって誘導されるカウントを、防止する。

【0185】

運動性を、５ｍｉｎ間隔で、１時間にわたって記録する。薬物の効果を、以下の方法で、１時間の行動試験期間の間のカウントの合計に基づいて計算する：
ＰＣＰの非存在下でビヒクル治療によって誘導された平均の運動性を、ベースラインとして使用する。したがって、ＰＣＰの１００パーセントの効果を、運動性のカウントの合計からベースラインを差し引いて計算する。このようにして、試験化合物を受け取る群の応答は、運動性のカウントの合計からベースラインを差し引くことによって決定され、同時ＰＣＰ対照群において記録された同様の結果についてのパーセントで表される。パーセント応答を、パーセント阻害に変換する。

【0186】

実験の結果は、試験化合物２−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドールが、ＰＣＰ誘発活動亢進を阻害する生体内活性化合物であることを示した。
ＥＤ５０＝０．２ｍｇ／ｋｇ、
阻害は５ｍｇ／ｋｇで１００％だった。
なお本願は、特許請求の範囲に記載の発明に関するものであるが、他の態様として以下も包含し得る。
（１）構造Ｉ

【化26】

［式中、
ｎは、０または１であり、
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、ＣＯＣＨ３、ＣＯＨおよびＮからなる群から選択され、ただし１つのＸだけがＮであるという制約があり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、Ｈ；メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、イソブチルなどのＣ１〜Ｃ６アルキル；シクロプロピルメチルなどのＣ１〜Ｃ６アルキル（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル；ヒドロキシエチルなどのＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル；メトキシおよびエトキシなどのＣ１〜Ｃ６アルコキシ；ＣＨ２ＣＮ；ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；ベンジルおよび４−クロロベンジルなどのＣ１〜Ｃ６アリールアルキル；ならびにテトラヒドロピラン−４−イル−メチルおよび２−モルホリン−４−イル−エチルなどのＣ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクロアルキル；Ｆなどのハロゲン；ならびにヒドロキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＣＨ３およびＯＣＨ３からなる群から独立して選択され、
Ｌは、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−Ｓ−および−Ｓ−ＣＨ_２−からなる群から選択されるリンカーであり、
ＨＥＴは、２〜４個の窒素原子を含む式ＩＩ

【化27】

（式中、
Ｙは、ＮまたはＣＨであることができ、Ｚは、ＮまたはＣであることができ、
ＨＥＴは、場合によって、Ｈ；メチルなどのＣ１〜Ｃ６アルキル；塩素、フッ素、または臭素などのハロゲン；シアノ；トリフルオロメチルなどのハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；フェニルなどのアリール；アルコキシ、好ましくはメトキシ、ジメトキシ、エトキシ、メトキシ−エトキシおよびエトキシ−メトキシなどのＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ならびにＣＨ２ＣＨ２ＯＨなどのＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群から個別に選択される３個までの置換基Ｒ５、Ｒ６およびＲ７で置換されていることができ、
「^＊」は、結合点を表す）
のヘテロ芳香族基である］
を有する化合物ならびにその互変異性体および薬学的に許容される酸付加塩、ならびにその多形体。
（２）ｎ＝０である、上記（１）に記載の化合物。
（３）ＨＥＴが［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリミジン；ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンおよびイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンからなる群から選択される、上記（１）に記載の化合物。
（４）ＨＥＴが５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン；５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、および（５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）−メタノールからなる群から選択される、上記（３）に記載の化合物。
（５）Ｌが−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−Ｓ−および−Ｓ−ＣＨ_２−からなる群から選択される、上記（１）から（４）のいずれか一項に記載の化合物。
（６）Ｒ１およびＲ２がＨ、ＯＨ、Ｆ、ＣＨ３およびＯＣＨ３からなる群から独立して選択される、上記（１）に記載の化合物。
（７）Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がＨ、ＣＨ３およびＯＣＨ３からなる群から独立して選択される、上記（１）に記載の化合物。
（８）化合物の水素原子の１個または複数が重水素によって置き換えられている、上記（１）に記載の化合物。
（９）化合物が、２−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール；２−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール；２−［２−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール；２−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−ビニル］−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール；｛２−［２−（５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール−２−イル）−エチル］−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル｝−メタノール；および２−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−７−フルオロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール、２−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［２，１−ａ］イソキノリン
およびその薬学的に許容される酸付加塩からなる群から選択される、上記（１）に記載の化合物。
（１０）医薬品としての、上記（１）から（９）のいずれか一項に記載の化合物。
（１１）単独でまたはセルチンドール、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドンおよびオサネタントなどの１種または複数の神経遮断剤と組み合わせての、神経変性障害または精神障害の治療における使用のための、上記（１）から（９）のいずれか一項に記載の化合物であって、神経変性障害がハンチントン病であり、精神障害が、例えば妄想型、解体型、緊張型、未分化型または残遺型の統合失調症、統合失調症様障害、例えば妄想型またはうつ型の統合失調感情障害、妄想性障害、例えば双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、および気分循環性障害の双極性障害、からなる群から選択される化合物。
（１２）神経変性障害または精神障害の治療における使用のための医薬品の調製のための、上記（１）から（９）のいずれか一項に記載の化合物であって、神経変性障害がハンチントン病であり、精神障害が、例えば妄想型、解体型、緊張型、未分化型または残遺型の統合失調症、統合失調症様障害、例えば妄想型またはうつ型の統合失調感情障害、妄想性障害、例えば双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害の双極性障害からなる群から選択される化合物。
（１３）上記（１）から（９）のいずれか一項に記載の化合物の治療上有効な量、ならびに１種または複数の薬学的に許容される担体、賦形剤および添加剤を含む医薬組成物。