特許 5938352 イミダゾピリジンＳＹＫ阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5938352

(24)【登録日】2016年5月20日

(45)【発行日】2016年6月22日

(54)【発明の名称】イミダゾピリジンＳＹＫ阻害剤

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20160609BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20160609BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20160609BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20160609BHJP

   A61K 31/498 20060101ALI20160609BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20160609BHJP

   A61K 31/538 20060101ALI20160609BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20160609BHJP

   A61K 31/5383 20060101ALI20160609BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20160609BHJP

   A61K 31/4985 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 19/04 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20160609BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20160609BHJP

   A61K 31/517 20060101ALI20160609BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/04 108Q

   C07D471/04CSP

   C07D519/00 311

   C07D519/00 301

   A61K31/437

   A61K31/506

   A61K31/498

   A61K31/444

   A61K31/538

   A61K31/5377

   A61K31/5383

   A61K31/496

   A61K31/4985

   A61P35/00

   A61P35/02

   A61P37/08

   A61P19/04

   A61P11/00

   A61P29/00

   A61P25/00

   A61P37/02

   A61P43/00 111

   A61K31/4545

   A61K31/517

【請求項の数】20

【全頁数】120

(21)【出願番号】特願2012-557294(P2012-557294)

(86)(22)【出願日】2011年3月11日

(65)【公表番号】特表2013-522238(P2013-522238A)

(43)【公表日】2013年6月13日

(86)【国際出願番号】US2011028194

(87)【国際公開番号】WO2011112995

(87)【国際公開日】20110915

【審査請求日】2014年3月10日

(31)【優先権主張番号】61/312,771

(32)【優先日】2010年3月11日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/313,223

(32)【優先日】2010年3月12日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】511137345

【氏名又は名称】ギリアード コネチカット， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100062409

【弁理士】

【氏名又は名称】安村 高明

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】ブロムグレン， ピーター

(72)【発明者】

【氏名】カリー， ケビン エス．

(72)【発明者】

【氏名】クロフ， ジェフリー イー．

(72)【発明者】

【氏名】リー， スン エイチ．

(72)【発明者】

【氏名】ミッチェル， スコット エー．

(72)【発明者】

【氏名】シュミット， アーロン シー．

(72)【発明者】

【氏名】シュー， チアンジュン

(72)【発明者】

【氏名】チャオ， チョンドン

【審査官】 松本 淳

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１０／００６９４７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００９／０７７３３４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００６−５０７２５４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００９／１５５３８８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／０６５１９９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００９／１０２４６８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００８−５１９８４３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００１−３０２６６７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５０４２４１（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉの化合物：

【化81】

（式中、
Ｒ^１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびチアゾリル（前記フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チアゾリルはそれぞれ、場合により置換されている）から選択され、前記フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびチアゾリルはそれぞれ、複素環基またはヘテロアリール基（前記複素環基、ヘテロアリール基はそれぞれ、場合により置換されている）と場合によりさらに縮合しており、
Ｒ^２は、２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−インダゾリル−６−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン−５−イル、３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル、２−ヒドロキシキノキサリン−７−イル、３−アミノキノリン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−オン、（３−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−６−イル、ベンゾチアゾリル、２−アミノキナゾリン−６−イル、３，３−ジメチルインドリン−２−オン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン、４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、および３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イルから選択され、
Ｒ^３は水素または低級アルキルであるが、但し、Ｒ^１が５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルである場合Ｒ^３は低級アルキルである）
または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または前記塩の薬学的に許容される溶媒和物であって、
但し、さらに
１−［（６−｛［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル）オキシ］−２−メチルプロパン−２−オールでも、
１−（６−｛［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル）−３−メチルアゼチジン−３−オールでも、
１−（６−｛［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−オールでも、
１−エチル−Ｎ−［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンでも、
Ｎ−［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリダジン−３−アミンでも、
２−Ｎ−［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−５−Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−Ｎ−メチルピリジン−２，５−ジアミンでも、
２−［（６−｛［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ］エタン−１−オールでも、
Ｎ−［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−アミンでもなく、かつ、薬学的に許容されるこれらの塩でもなく、これらの溶媒和物でもなく、これらの塩の薬学的に許容される溶媒和物でもない、
式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または前記塩の薬学的に許容される溶媒和物。

【請求項2】

Ｒ^１がフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびチアゾリルから選択され、前記フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チアゾリルはそれぞれ、
ヒドロキシ；
−ＮＲ^ｂＲ^ｃ（式中、Ｒ^ｂは、水素ならびにヒドロキシおよび−ＯＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択される１または２個の基で場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され、Ｒ^ｃは、水素ならびにヒドロキシおよび−ＯＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択される１または２個の基で場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキルから独立に選択される）；
ヒドロキシ、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−ＯＨ、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−ＯＨ）および−ＯＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択される１または２個の基で場合により置換されているヘテロシクロアルキル；
ヒドロキシ、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−ＯＨ、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）および−ＯＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択される１または２個の基で場合により置換されている−ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル；ならびに
ヒドロキシ、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−ＯＨ、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）および−ＯＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択される１または２個の基で場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル
から選択される１つまたは複数の基で場合により置換されている、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または前記塩の薬学的に許容される溶媒和物。

【請求項3】

Ｒ^１が、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびチアゾリルから選択され、前記ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チアゾリルはそれぞれ、
ヒドロキシ；
−ＮＲ^ｂＲ^ｃ（式中、Ｒ^ｂは、水素ならびにヒドロキシおよび−ＯＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択される１または２個の基で場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され、Ｒ^ｃは、水素ならびにヒドロキシおよび−ＯＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択される１または２個の基で場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキルから独立に選択される）；
ヒドロキシ、−ＯＣ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−ＯＨおよびＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択される１または２個の基で場合により置換されているヘテロシクロアルキル；
ヒドロキシ、−ＯＣ_１〜Ｃ_４アルキル、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）Ｈおよび−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）から選択される１または２個の基で場合により置換されている−ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル；ならびに
ヒドロキシで場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル
から選択される１つまたは複数の基で場合により置換されている、請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または前記塩の薬学的に許容される溶媒和物。

【請求項4】

Ｒ^１が、
３，４−ジメトキシフェニル、
４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル、
５，６−ジメトキシピリジン−２−イル、
５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル、
（Ｒ）−５−（２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）ピリジン−２−イル、
（Ｓ）−５−（２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）ピリジン−２−イル、
６−アミノピリジン−２−イル、
５−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル、
５−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−２−イル、
５−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−２−イル、
５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル、
５−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル、
５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリジン−２−イル、
５−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル、
５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル、
５−（４−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル、
５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル、
ピリミジン−４−イル、
２−メトキシピリミジン−４−イル、
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、
１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、
１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、
１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、
１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、
５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、
６−（モルホリン−４−イル）ピリダジン−３−イル、および
２−モルホリノチアゾール−４−イルから選択される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または前記塩の薬学的に許容される溶媒和物。

【請求項5】

Ｒ^１が、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびチアゾリル（前記フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チアゾリルはそれぞれ、場合により置換されている）から選択され、前記フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびチアゾリルはそれぞれ、複素環基またはヘテロアリール基（前記複素環基、ヘテロアリール基はそれぞれ、場合により置換されている）と縮合している、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または前記塩の薬学的に許容される溶媒和物。

【請求項6】

Ｒ^１が、場合により置換されているピラゾリルであり、前記ピラゾリルは、複素環基またはヘテロアリール基（前記複素環基またはヘテロアリール基はそれぞれ、場合により置換されている）と縮合している、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または前記塩の薬学的に許容される溶媒和物。

【請求項7】

Ｒ^１が、
６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル、
５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル、および
５−メタンスルホニル−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルから選択される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または前記塩の薬学的に許容される溶媒和物。

【請求項8】

Ｒ^３が水素およびメチルから選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または前記塩の薬学的に許容される溶媒和物。

【請求項9】

以下の
Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
Ｎ−［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−５，６−ジメトキシピリジン−２−アミン、
Ｎ−［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−［６−（１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−５，６−ジメトキシピリジン−２−アミン、
７−｛８−［（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝キノキサリン−２−オール、
６−｛８−［（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン、
Ｎ−［６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−５，６−ジメトキシピリジン−２−アミン、
Ｎ−［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
６−｛８−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−｛８−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝キナゾリン−２−アミン、
１，５−ジメチル−Ｎ−［６−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−２−メトキシピリミジン−４−アミン、
Ｎ−［６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
１，５−ジメチル−Ｎ−［６−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
２−Ｎ−［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］ピリジン−２，６−ジアミン、
１−（６−｛［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−オール、
６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−｛４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［３，２−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
６−（８−｛［６−（モルホリン−４−イル）ピリダジン−３−イル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
［（２Ｓ）−４−（６−｛［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］メタノール、
［（２Ｒ）−４−（６−｛［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］メタノール；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−２−（モルホリン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−アミン；
Ｎ−｛４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［３，２−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−６−｛１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン；
１−メチル−Ｎ−（６−｛１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン；
Ｎ−（５−メチル−６−｛１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−アミン；
１，５−ジメチル−Ｎ−（６−｛１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン；
１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（８−｛［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；
２−［エチル（｛６−［（６−｛１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝）アミノ］エタン−１−オール；
１−（４−｛６−［（６−｛１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン；
２−［４−（｛６−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル｝アミノ）フェニル］−２−メチルプロパン−１−オール；
１−｛４−［６−（｛６−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル｝アミノ）ピリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝エタン−１−オン；
２−｛５−メチル−３−［（６−｛１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エタン−１−オール；
６−（８−｛［５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン；
６−［８−（｛５−アセチル−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン；
２−ヒドロキシ−１−（４−｛６−［（６−｛１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン；
６−（８−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン；
｛１−メチル−３−［（６−｛１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝メタノール；
６−［８−（｛５−メタンスルホニル−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン；
Ｎ−｛５−メタンスルホニル−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝−６−｛１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン；
６−（８−｛［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン；および
５−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（６−｛１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）ピリジン−２−アミンからなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または前記塩の薬学的に許容される溶媒和物。

【請求項10】

請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または前記塩の薬学的に許容される溶媒和物、ならびに担体、アジュバントおよび添加剤から選択される少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物。

【請求項11】

Ｓｙｋ活性の阻害に応答する疾患を有するヒトを治療するための組成物であって、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または前記塩の薬学的に許容される溶媒和物を含む組成物。

【請求項12】

有効量の前記組成物が、前記ヒトに対して、静脈内、筋肉内、非経口または経口投与されることを特徴とする、請求項１１に記載の組成物。

【請求項13】

前記Ｓｙｋ活性の阻害に応答する疾患ががんである、請求項１１に記載の組成物。

【請求項14】

前記Ｓｙｋ活性の阻害に応答する疾患がＢ細胞リンパ腫または白血病である、請求項１３に記載の組成物。

【請求項15】

前記Ｓｙｋ活性の阻害に応答する疾患が喘息である、請求項１１に記載の組成物。

【請求項16】

前記Ｓｙｋ活性の阻害に応答する疾患が全身性エリテマトーデスである、請求項１１に記載の組成物。

【請求項17】

前記Ｓｙｋ活性の阻害に応答する疾患が、関節リウマチ、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、アレルギーにより誘発される炎症性疾患、多発性硬化症、自己免疫疾患、炎症性疾患、急性炎症反応、アレルギー性障害、または多発性嚢胞腎疾患である、請求項１１に記載の組成物。

【請求項18】

試料中のＳｙｋの有無を決定するための組成物であって、前記組成物は、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または前記塩の薬学的に許容される溶媒和物を含み、前記試料がＳｙｋ活性の検出を可能にする条件下で前記組成物と接触することと、前記試料中のＳｙｋ活性のレベルが検出されることと、そこから前記試料中のＳｙｋの有無が決定されることを特徴とする、組成物。

【請求項19】

Ｂ細胞活性を阻害するための組成物であって、Ｓｙｋを発現している細胞が、Ｂ細胞活性をインビトロで検出可能に減少させるのに十分な量の前記組成物と接触することを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または前記塩の薬学的に許容される溶媒和物を含む組成物。

【請求項20】

Ｂ細胞活性を阻害することを必要とするヒトにおいて、Ｂ細胞活性を阻害するための組成物であって、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または前記塩の薬学的に許容される溶媒和物を含む組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（発明の分野）
本明細書において提供されるのは、ある特定のイミダゾピリジン、組成物、ならびにそれらの製造および使用の方法である。

【背景技術】

【0002】

（背景）
ヒト酵素の最大のファミリーであるタンパク質キナーゼは、５００をはるかに上回るタンパク質を包含する。脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）は、チロシンキナーゼのＳｙｋファミリーのメンバーであり、初期Ｂ細胞発生、ならびに成熟Ｂ細胞の活性化、シグナル伝達および生存の調節因子である。

【0003】

Ｓｙｋは、Ｂ細胞、マクロファージ、単球、マスト細胞、好酸球、好塩基球、好中球、樹状細胞、血小板および破骨細胞を含む様々な細胞型における免疫受容体媒介性およびインテグリン媒介性シグナル伝達において重大な役割を果たす非受容体チロシンキナーゼである。本明細書で記載する通りの免疫受容体は、古典的免疫受容体および免疫受容体様分子を含む。古典的免疫受容体は、Ｂ細胞およびＴ細胞抗原受容体ならびに種々の免疫グロブリン受容体（Ｆｃ受容体）を含む。免疫受容体様分子は、構造上免疫受容体に関係しているかまたは同様のシグナル変換経路に関与しているかのいずれかであり、好中球活性化、ナチュラルキラー細胞認識および破骨細胞活性を含む非適応免疫機能に主として関わっている。インテグリンは、白血球接着ならびに先天性免疫および適応免疫両方における活性化の制御において主要な役割を果たす細胞表面受容体である。

【0004】

リガンド結合は、免疫受容体およびインテグリン両方の活性化を招き、これがＳｒｃファミリーキナーゼを活性化させ、受容体関連膜貫通アダプターの細胞質面における免疫受容体チロシンベースの活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）のリン酸化をもたらす。Ｓｙｋは、アダプターのリン酸化ＩＴＡＭモチーフと結合して、Ｓｙｋの活性化およびその後のリン酸化ならびに下流シグナル伝達経路の活性化を招く。

【0005】

Ｓｙｋは、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）シグナル伝達によるＢ細胞活性化に必須である。Ｓｙｋは、リン酸化ＢＣＲと結合すると活性化され、故にＢＣＲ活性化に続いて初期シグナル伝達事象を開始する。ＢＣＲを介するＢ細胞シグナル伝達は広範な生物学的アウトプットを招き得、これはまたＢ細胞の発達段階によって決まる。ＢＣＲシグナルの振幅および持続時間は、正確に調節されなくてはならない。異常なＢＣＲ媒介性シグナル伝達は、複数の自己免疫性および／または炎症性疾患を招くＢ細胞活性化の調節不全および／または病原性自己抗体の形成を引き起こし得る。Ｓｙｋ欠乏マウスは、ＢＣＲ刺激時に、Ｂ細胞の成熟低下、免疫グロブリン産生の減弱、Ｔ細胞非依存性免疫応答の悪化および持続的カルシウムサインの顕著な減衰を示す。

【0006】

大半の証拠が、自己免疫および／または炎症性疾患の病因におけるＢ細胞および体液性免疫系の役割を裏付けるものである。Ｂ細胞を枯渇させるために開発されたタンパク質ベースの治療剤（リツキサン等）は、若干数の自己免疫および炎症性疾患の治療へのアプローチを代表するものである。自己抗体およびそれらの結果として生じる免疫複合体は、自己免疫疾患および／または炎症性疾患において病因的役割を果たすことが公知である。これらの抗体に対する病原性応答は、Ｆｃ受容体を介するシグナル伝達に依存し、該シグナル伝達がさらにＳｙｋに依存する。Ｂ細胞活性化およびＦｃＲ依存性シグナル伝達におけるＳｙｋの役割に起因して、Ｓｙｋの阻害剤は、自己抗体産生を含むＢ細胞媒介性病原性活性の阻害剤として有用となり得る。したがって、細胞中のＳｙｋ酵素活性の阻害が、自己抗体産生に対するその影響による自己免疫疾患の治療として提案される。

【0007】

Ｓｙｋは、ＦＣｅＲＩ媒介性マスト細胞脱顆粒および好酸球活性化においても主要な役割を果たす。故に、Ｓｙｋは、喘息を含むアレルギー性障害に関係している。Ｓｙｋは、そのＳＨ２ドメインを介してＦＣｅＲＩのリン酸化ガンマ鎖と結合し、下流シグナル伝達に必須である。Ｓｙｋ欠損マスト細胞は、不完全な脱顆粒、アラキドン酸およびサイトカイン分泌を実証する。これは、マスト細胞中のＳｙｋ活性を阻害する薬理剤についても示された。Ｓｙｋアンチセンスオリゴヌクレオチドによる治療は、喘息の動物モデルにおいて好酸球および好中球の抗原により誘発される浸潤を阻害する。Ｓｙｋ欠損好酸球は、ＦＣｅＲＩ刺激に応答して活性化低下も示す。したがって、Ｓｙｋの低分子阻害剤は、喘息を含むアレルギーにより誘発される炎症性疾患の治療に有用となるであろう。

【0008】

Ｓｙｋは、マスト細胞および単球においても発現し、これらの細胞の機能にとって重要であることが示されてきた。例えば、マウスにおけるＳｙｋ欠損は、ＴＮＦ−アルファおよび他の炎症性サイトカイン放出の顕著な減退となって現れるＩｇＥ媒介性マスト細胞活性化の低下に関連する。Ｓｙｋキナーゼ阻害剤は、細胞ベースのアッセイにおいてマスト細胞脱顆粒を阻害することも示されている。加えて、Ｓｙｋ阻害剤は、ラットにおいて、抗原により誘発される受身皮膚アナフィラキシー、気管支収縮および気管支浮腫を阻害することが示されている。

【0009】

故に、Ｓｙｋ活性の阻害は、ＳＬＥ、関節リウマチ、多発性血管炎、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、線維症、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）および喘息等の、アレルギー性障害、自己免疫疾患および炎症性疾患の治療に有用となり得る。加えて、Ｓｙｋは、Ｂ細胞における重要な生存シグナルであることが公知のＢ細胞受容体を介するリガンド非依存性の持続的な（ｔｏｎｉｃ）シグナル伝達において重要な役割を果たすことが報告されている。故に、Ｓｙｋ活性の阻害は、Ｂ細胞リンパ腫および白血病を含むある特定の種類のがんを治療する上で有用となり得る。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0010】

一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉの化合物：

【化81】

（式中、
Ｒ^１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびチアゾリル（前記フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チアゾリルはそれぞれ、場合により置換されている）から選択され、前記フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびチアゾリルはそれぞれ、複素環基またはヘテロアリール基（前記複素環基、ヘテロアリール基はそれぞれ、場合により置換されている）と場合によりさらに縮合しており、
Ｒ^２は置換アリールおよび場合により置換されているヘテロアリールから選択され、
Ｒ^３は水素、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシアミドまたはＣＯ_２Ｈから選択されるが、但し、Ｒ^２が３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−２−メチルフェニルである場合Ｒ^３は低級アルキルであり、但し、Ｒ^１が５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルである場合Ｒ^３は低級アルキルである）
および薬学的に許容されるその塩から選択される少なくとも１種の化学的実体であって、但し、さらに式Ｉの化合物が６−（６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミノ）−ニコチン酸エチルエステルでも（６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−ピリジン−２−イル−アミンでもない化学的実体。
（項目２）
Ｒ^１がフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびチアゾリルから選択され、前記フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チアゾリルはそれぞれ、
ヒドロキシ；
−ＮＲ^ｂＲ^ｃ（式中、Ｒ^ｂは、水素ならびにヒドロキシおよび−ＯＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択される１または２個の基で場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され、Ｒ^ｃは、水素ならびにヒドロキシおよび−ＯＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択される１または２個の基で場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキルから独立に選択される）；
ヒドロキシ、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−ＯＨ、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−ＯＨ）および−ＯＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択される１または２個の基で場合により置換されているヘテロシクロアルキル；
ヒドロキシ、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−ＯＨ、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−ＮＨ_２
、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）および−ＯＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択される１または２個の基で場合により置換されている−ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル；ならびに
ヒドロキシ、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−ＯＨ、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）および−ＯＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択される１または２個の基で場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル
から選択される１つまたは複数の基で場合により置換されている、項目１に記載の少なくとも１種の化学的実体。
（項目３）
Ｒ^１が、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびチアゾリルから選択され、前記ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チアゾリルはそれぞれ、
ヒドロキシ；
−ＮＲ^ｂＲ^ｃ（式中、Ｒ^ｂは、水素ならびにヒドロキシおよび−ＯＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択される１または２個の基で場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され、Ｒ^ｃは、水素ならびにヒドロキシおよび−ＯＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択される１または２個の基で場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキルから独立に選択される）；
ヒドロキシ、−ＯＣ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−ＯＨおよびＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択される１または２個の基で場合により置換されているヘテロシクロアルキル；
ヒドロキシ、−ＯＣ_１〜Ｃ_４アルキル、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）Ｈおよび−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）から選択される１または２個の基で場合により置換されている−ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル；ならびに
ヒドロキシで場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル
から選択される１つまたは複数の基で場合により置換されている、項目２に記載の少なくとも１種の化学的実体。
（項目４）
Ｒ^１が、
３，４−ジメトキシフェニル、
４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル、
５，６−ジメトキシピリジン−２−イル、
５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル、
（Ｒ）−５−（２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）ピリジン−２−イル、
（Ｓ）−５−（２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）ピリジン−２−イル、
６−アミノピリジン−２−イル、
５−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル、
５−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−２−イル、
５−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−２−イル、
５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル、
５−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル、
５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリジン−２−イル、
５−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル、
５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル、
５−（４−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル、
５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル、
ピリミジン−４−イル、
２−メトキシピリミジン−４−イル、
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、
１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、
１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、
１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、
１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、
５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、
６−（モルホリン−４−イル）ピリダジン−３−イル、および
２−モルホリノチアゾール−４−イルから選択される、項目１に記載の少なくとも１種の化学的実体。
（項目５）
Ｒ^１が、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびチアゾリル（前記フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チアゾリルはそれぞれ、場合により置換されている）から選択され、前記フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびチアゾリルはそれぞれ、複素環基またはヘテロアリール基（前記複素環基、ヘテロアリール基はそれぞれ、場合により置換されている）と縮合している、項目１に記載の少なくとも１種の化学的実体。
（項目６）
Ｒ^１が、場合により置換されているピラゾリルであり、前記ピラゾリルは、複素環基またはヘテロアリール基（前記複素環基またはヘテロアリール基はそれぞれ、場合により置換されている）と縮合している、項目１に記載の少なくとも１種の化学的実体。
（項目７）
Ｒ^１が、
６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル、
５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル、および
５−メタンスルホニル−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルから選択される、項目１に記載の少なくとも１種の化学的実体。
（項目８）
Ｒ^２が、場合により置換されているヘテロアリール、オキソおよびＣ_１〜Ｃ_６アルキルで場合により置換されているジヒドロインドリルならびにオキソで場合により置換されているジヒドロベンゾオキサジニルから選択される、項目１から７のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化学的実体。
（項目９）
Ｒ^２が２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−インダゾリル−６−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン−５−イル、３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル、２−ヒドロキシキノキサリン−７−イル、３−アミノキノリン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−オン、（３−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−６−イル、ベンゾチアゾリル、２−アミノキナゾリン−６−イル、３，３−ジメチルインドリン−２−オン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン、４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、および３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イルから選択される、項目８に記載の少なくとも１種の化学的実体。
（項目１０）
Ｒ^２が１Ｈ−インダゾリル−６−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾ
オキサジン−３−オン−６−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル、３−アミノキノリン−６−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、および２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン−６−イルから選択される、項目９に記載の少なくとも１種の化学的実体。
（項目１１）
Ｒ^３が水素およびメチルから選択される、項目１から１０のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化学的実体。
（項目１２）
Ｒ^３が水素である、項目１１に記載の少なくとも１種の化学的実体。
（項目１３）
前記式Ｉの化合物が：
Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
Ｎ−［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−５，６−ジメトキシピリジン−２−アミン、
Ｎ−［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−［６−（１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−５，６−ジメトキシピリジン−２−アミン、
７−｛８−［（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝キノキサリン−２−オール、
６−｛８−［（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン、
Ｎ−［６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−５，６−ジメトキシピリジン−２−アミン、
Ｎ−［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
６−｛８−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−｛８−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝キナゾリン−２−アミン、
１，５−ジメチル−Ｎ−［６−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−２−メトキシピリミジン−４−アミン、
Ｎ−［６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
１，５−ジメチル−Ｎ−［６−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
２−Ｎ−［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］ピリジン−２，６−ジアミン、
１−（６−｛［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−オール、
２−［（６−｛［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジ
ン−８−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ］エタン−１−オール、６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−｛４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［３，２−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、２−Ｎ−［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−５−Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−Ｎ−メチルピリジン−２，５−ジアミン、
Ｎ−［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリダジン−３−アミン；
１−エチル−Ｎ−［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン；
６−（８−｛［６−（モルホリン−４−イル）ピリダジン−３−イル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
１−（６−｛［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−オール；
１−（６−｛［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル）−３−メチルアゼチジン−３−オール；
１−［（６−｛［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル）オキシ］−２−メチルプロパン−２−オール；
［（２Ｓ）−４−（６−｛［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］メタノール；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−アミン；
［（２Ｒ）−４−（６−｛［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］メタノール；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−２−（モルホリン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−アミン；
Ｎ−｛４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［３，２−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−６−｛１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン；
１−メチル−Ｎ−（６−｛１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン；
Ｎ−（５−メチル−６−｛１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−アミン；
１，５−ジメチル−Ｎ−（６−｛１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン；
１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（８−｛［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；
２−［エチル（｛６−［（６−｛１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝）アミノ］エタン−１−オール；
１−（４−｛６−［（６−｛１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン；
２−［４−（｛６−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］イ
ミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル｝アミノ）フェニル］−２−メチルプロパン−１−オール；
１−｛４−［６−（｛６−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル｝アミノ）ピリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝エタン−１−オン；
２−｛５−メチル−３−［（６−｛１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エタン−１−オール；
６−（８−｛［５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン；
６−［８−（｛５−アセチル−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン；
２−ヒドロキシ−１−（４−｛６−［（６−｛１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン；
６−（８−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン；
｛１−メチル−３−［（６−｛１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝メタノール；
６−［８−（｛５−メタンスルホニル−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン；
Ｎ−｛５−メタンスルホニル−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝−６−｛１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン；
６−（８−｛［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン；
５−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（６−｛１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）ピリジン−２−アミン；
２−（６−（８−（５−モルホリノピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノール；
Ｎ−（５−（メトキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン；
Ｎ−（５−メチル−６−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン；
６−（８−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イルアミノ）−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）インドリン−２−オン；
１−（２−（６−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミノ）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン；
６−（８−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾー
ル−３−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）インドリン−２−オン；
２−（６−（８−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノール；
５−（８−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
２−（３−（６−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン−２−オール；
Ｎ−（６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン；
Ｎ−（６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン；
６−（８−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）インドリン−２−オン；
６−（８−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）インドリン−２−オン；Ｎ−（６−（１Ｈ−インドール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン；
６−（８−（５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）インドリン−２−オン；
２−（６−（８−（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）エタノール；
２−（６−（８−（５−モルホリノピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）エタノール；
Ｎ−（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン；
Ｎ−（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（１Ｈ−インドール−６−イル）−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン；
６−（８−（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）インドリン−２−オン；
２−（６−（８−（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノール；
６−（８−（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
５−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−２−イル）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン；
１−メチル−６−（５−メチル−８−（５−モルホリノピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）インドリン−２−オン；
６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−メチル−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イ
ル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン；
５−（８−（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−６−（２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン；
５−エチル−Ｎ−（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン；
５−エチル−Ｎ−（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（１Ｈ−インドール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン；
６−（５−エチル−８−（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）インドリン−２−オン；
２−（１−メチル−６−（５−メチル−８−（５−モルホリノピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノール；
５−クロロ−Ｎ−（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（１Ｈ−インドール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン；
６−（５−クロロ−８−（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）インドリン−２−オン；
５−クロロ−６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−（５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン；
２−（６−（５−クロロ−８−（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノール；
２−（６−（５−クロロ−８−（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノール；
５−クロロ−Ｎ−（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン；
６−（５−クロロ−８−（５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）インドリン−２−オン；
２−（６−（５−クロロ−８−（５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノール；
２−（６−（５−クロロ−８−（５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノール；
５−（５−クロロ−８−（５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（６−（１Ｈ−インドール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（６−（１Ｈ−インドール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−アミン；
５−フルオロ−６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−（５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン；
Ｎ−（６−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン；
６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−８−（５−モルホリノピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
（６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−８−（５−モルホリノピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール；
６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−８−（５−モルホリノピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボン酸；および
メチル６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−８−（５−モルホリノピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシレートから選択される、項目１に記載の少なくとも１種の化学的実体。
（項目１４）
項目１から１３のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化学的実体を、担体、アジュバントおよび添加剤から選択される少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルと一緒に含む医薬組成物。
（項目１５）
Ｓｙｋ活性の阻害に応答する疾患を有する患者を治療するための方法であって、前記患者に、有効量の項目１から１３のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化学的実体を投与するステップを含む方法。
（項目１６）
前記患者がヒトである、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
有効量の前記少なくとも１種の化学的実体が、静脈内、筋肉内および非経口から選択される方法によって投与される、項目１５に記載の方法。
（項目１８）
有効量の前記少なくとも１種の化学的実体が、経口投与される、項目１５に記載の方法。
（項目１９）
前記Ｓｙｋ活性の阻害に応答する疾患ががんである、項目１５に記載の方法。
（項目２０）
前記Ｓｙｋ活性の阻害に応答する疾患がＢ細胞リンパ腫および白血病である、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記Ｓｙｋ活性の阻害に応答する疾患が関節リウマチである、項目１５に記載の方法。
（項目２２）
前記Ｓｙｋ活性の阻害に応答する疾患がアレルギー性鼻炎である、項目１５に記載の方法。
（項目２３）
前記Ｓｙｋ活性の阻害に応答する疾患が慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である、項目１５に記載の方法。
（項目２４）
前記Ｓｙｋ活性の阻害に応答する疾患が成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）である、項目１５に記載の方法。
（項目２５）
前記Ｓｙｋ活性の阻害に応答する疾患がアレルギーにより誘発される炎症性疾患である、項目１５に記載の方法。
（項目２６）
前記Ｓｙｋ活性の阻害に応答する疾患が多発性硬化症である、項目１５に記載の方法
。
（項目２７）
前記Ｓｙｋ活性の阻害に応答する疾患が自己免疫疾患である、項目１５に記載の方法。
（項目２８）
前記Ｓｙｋ活性の阻害に応答する疾患が炎症性疾患である、項目１５に記載の方法。
（項目２９）
前記Ｓｙｋ活性の阻害に応答する疾患が急性炎症反応である、項目１５に記載の方法。
（項目３０）
前記Ｓｙｋ活性の阻害に応答する疾患がアレルギー性障害である、項目１５に記載の方法。
（項目３１）
前記Ｓｙｋ活性の阻害に応答する疾患が多発性嚢胞腎疾患である、項目１５に記載の方法。
（項目３２）
試料中のＳｙｋの存在を決定するための方法であって、前記試料を、項目１から１３のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化学的実体と、Ｓｙｋ活性の検出を可能にする条件下で接触させるステップと、前記試料中のＳｙｋ活性のレベルを検出するステップと、そこから前記試料中のＳｙｋの有無を決定するステップとを含む方法。
（項目３３）
Ｂ細胞活性を阻害するための方法であって、Ｓｙｋを発現している細胞を、Ｂ細胞活性をインビトロで検出可能に減少させるのに十分な量の、項目１から１３のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化学的実体と接触させるステップを含む方法。
（項目３４）
ＡＴＰ加水分解を阻害するための方法であって、Ｓｙｋを発現している細胞を、ＡＴＰ加水分解のレベルをインビトロで検出可能に減少させるのに十分な量の、項目１から１３のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化学的実体と接触させるステップを含む方法。
（発明の要旨）
式Ｉの化合物：

【0011】

【化1】

（式中、
Ｒ^１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびチアゾリル（これらはそれぞれ場合により置換されている）から選択され、このフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびチアゾリルはそれぞれ、複素環基またはヘテロアリール基（これらはそれぞれ場合により置換されている）と場合によりさらに縮合しており、
Ｒ^２は置換アリールおよび場合により置換されているヘテロアリールから選択され、
Ｒ^３は水素、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシアミドまたはＣＯ_２Ｈから選択されるが、但し、Ｒ^２が３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−２−メチルフェニルである場合Ｒ^３は低級アルキルであり、但し、Ｒ^１が５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルである場合Ｒ^３は低級アルキルである）
および薬学的に許容されるその塩から選択される少なくとも１種の化学的実体であって、
但し、さらに式Ｉの化合物が６−（６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミノ）−ニコチン酸エチルエステルでも（６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−ピリジン−２−イル−アミンでもない化学的実体が提供される。

【0012】

本明細書において記載されている少なくとも１種の化学的実体を、担体、アジュバントおよび添加剤から選択される少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルと一緒に含む医薬組成物も提供される。

【0013】

Ｓｙｋ活性の阻害に応答する疾患を有する患者を治療するための方法であって、該患者に、有効量の本明細書において記載されている少なくとも１種の化学的実体を投与するステップを含む方法も提供される。

【0014】

がん、自己免疫疾患、炎症性疾患、急性炎症反応およびアレルギー性障害から選択される疾患を有する患者を治療するための方法であって、該患者に、有効量の本明細書において記載されている少なくとも１種の化学的実体を投与するステップを含む方法も提供される。多発性嚢胞腎疾患を有する患者を治療するための方法であって、該患者に、有効量の本明細書において記載されている少なくとも１種の化学的実体を投与するステップを含む方法も提供される。

【0015】

化学療法に対するがん細胞の感受性を増大させるための方法であって、化学療法剤による化学療法を受けている患者に、該化学療法剤に対するがん細胞の感受性を増大させるのに十分な量の、本明細書において記載されている少なくとも１種の化学的実体を投与するステップを含む方法も提供される。

【0016】

ＡＴＰ加水分解を阻害するための方法であって、Ｓｙｋを発現している細胞を、ＡＴＰ加水分解のレベルをインビトロで検出可能に減少させるのに十分な量の、本明細書において記載されている少なくとも１種の化学的実体と接触させるステップを含む方法も提供される。

【0017】

試料中のＳｙｋの存在を決定するための方法であって、該試料を、本明細書において記載されている少なくとも１種の化学的実体と、Ｓｙｋ活性の検出を可能にする条件下で接触させるステップと、該試料中のＳｙｋ活性のレベルを検出するステップと、そこから該試料中のＳｙｋの有無を決定するステップとを含む方法も提供される。

【0018】

Ｂ細胞活性を阻害するための方法であって、Ｓｙｋを発現している細胞を、Ｂ細胞活性をインビトロで検出可能に減少させるのに十分な量の、本明細書において記載されている少なくとも１種の化学的実体と接触させるステップを含む方法も提供される。

【0019】

これまでのところ、本発明で使用するための選択された化合物は、
Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
Ｎ−［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−５，６−ジメトキシピリジン−２−アミン、
Ｎ−［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−［６−（１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−５，６−ジメトキシピリジン−２−アミン、
７−｛８−［（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝キノキサリン−２−オール、
６−｛８−［（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン、
Ｎ−［６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−５，６−ジメトキシピリジン−２−アミン、
Ｎ−［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
６−｛８−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン、
６−｛８−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝キナゾリン−２−アミン、
１，５−ジメチル−Ｎ−［６−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−２−メトキシピリミジン−４−アミン、
Ｎ−［６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
１，５−ジメチル−Ｎ−［６−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、
２−Ｎ−［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］ピリジン−２，６−ジアミン、
１−（６−｛［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−オール、
２−［（６−｛［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ］エタン−１−オール、
６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−｛４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［３，２−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−Ｎ−［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−５−Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−Ｎ−メチルピリジン−２，５−ジアミン、
Ｎ−［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリダジン−３−アミン；
１−エチル−Ｎ−［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン；
６−（８−｛［６−（モルホリン−４−イル）ピリダジン−３−イル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
１−（６−｛［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−オール；
１−（６−｛［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル）−３−メチルアゼチジン−３−オール；
１−［（６−｛［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル）オキシ］−２−メチルプロパン−２−オール；
［（２Ｓ）−４−（６−｛［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］メタノール；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−アミン；
［（２Ｒ）−４−（６−｛［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］メタノール；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−２−（モルホリン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−アミン；
Ｎ−｛４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［３，２−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−６−｛１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン；
１−メチル−Ｎ−（６−｛１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン；
Ｎ−（５−メチル−６−｛１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−アミン；
１，５−ジメチル−Ｎ−（６−｛１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン；
１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（８−｛［５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン；
２−［エチル（｛６−［（６−｛１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝）アミノ］エタン−１−オール；
１−（４−｛６−［（６−｛１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン；
２−［４−（｛６−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル｝アミノ）フェニル］−２−メチルプロパン−１−オール；
１−｛４−［６−（｛６−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル｝アミノ）ピリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝エタン−１−オン；
２−｛５−メチル−３−［（６−｛１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エタン−１−オール；
６−（８−｛［５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン；
６−［８−（｛５−アセチル−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン；
２−ヒドロキシ−１−（４−｛６−［（６−｛１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン；
６−（８−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン；
｛１−メチル−３−［（６−｛１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝メタノール；
６−［８−（｛５−メタンスルホニル−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン；
Ｎ−｛５−メタンスルホニル−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝−６−｛１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン；
６−（８−｛［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン；
５−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（６−｛１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）ピリジン−２−アミン；
２−（６−（８−（５−モルホリノピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノール；
Ｎ−（５−（メトキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン；
Ｎ−（５−メチル−６−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン；
６−（８−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イルアミノ）−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）インドリン−２−オン；
１−（２−（６−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミノ）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン；
６−（８−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）インドリン−２−オン；
２−（６−（８−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノール；
５−（８−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
２−（３−（６−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン−２−オール；
Ｎ−（６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン；
Ｎ−（６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン；
６−（８−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）インドリン−２−オン；
６−（８−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）インドリン−２−オン；
Ｎ−（６−（１Ｈ−インドール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン；
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン；
６−（８−（５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）インドリン−２−オン；
２−（６−（８−（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）エタノール；
２−（６−（８−（５−モルホリノピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）エタノール；
Ｎ−（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン；
Ｎ−（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（１Ｈ−インドール−６−イル）−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン；
６−（８−（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）インドリン−２−オン；
２−（６−（８−（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノール；
６−（８−（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
５−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−２−イル）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン；
１−メチル−６−（５−メチル−８−（５−モルホリノピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）インドリン−２−オン；
６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−メチル−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン；
５−（８−（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−６−（２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン；
５−エチル−Ｎ−（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン；
５−エチル−Ｎ−（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（１Ｈ−インドール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン；
６−（５−エチル−８−（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）インドリン−２−オン；
２−（１−メチル−６−（５−メチル−８−（５−モルホリノピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノール；
５−クロロ−Ｎ−（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（１Ｈ−インドール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン；
６−（５−クロロ−８−（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）インドリン−２−オン；
５−クロロ−６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−（５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン；
２−（６−（５−クロロ−８−（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノール；
２−（６−（５−クロロ−８−（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノール；
５−クロロ−Ｎ−（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン；
６−（５−クロロ−８−（５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）インドリン−２−オン；
２−（６−（５−クロロ−８−（５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノール；
２−（６−（５−クロロ−８−（５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノール；
５−（５−クロロ−８−（５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（６−（１Ｈ−インドール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（６−（１Ｈ−インドール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−アミン；
５−フルオロ−６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−（５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン；
Ｎ−（６−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン；
６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−８−（５−モルホリノピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド；
（６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−８−（５−モルホリノピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール；
６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−８−（５−モルホリノピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボン酸；および
メチル６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−８−（５−モルホリノピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシレート、ならびに薬学的に許容されるその塩を含むがこれらに限定されない。

【発明を実施するための形態】

【0020】

（発明の詳細な説明）
定義および一般的パラメーター
本明細書において使用される場合、任意の変数が化学式中に複数回出現するとき、出現したそれぞれにおいてその定義は、出現した他のすべてのその定義とは無関係である。特許における「ａ」および「ｔｈｅ」の通常の意味に従って、例えば「ある１つの（ａ）」キナーゼまたは「特定の（ｔｈｅ）」キナーゼへの言及は、１つまたは複数のキナーゼを含んでいる。

【0021】

本明細書において使用される場合、下記の語、語句および符号は、概して、それらが使用されている文脈に別段の指示がある場合を除き、以下で説明する通りの意味を有することが意図されている。下記の略語および用語は、全体を通して指示されている意味を有する。

【0022】

２つの文字または符号の間にあるのではないダッシュ（「−」）は、置換基の結合点を指示するために使用される。例えば、−ＣＯＮＨ_２は、炭素原子を介して結合している。

【0023】

「任意選択の」または「場合により」が意味するのは、その後に記載される事象または出来事が起こっても起こらなくてもよいこと、該記述が、事象または出来事が起こる事例および起こらない事例を含むことである。例えば、「場合により置換されているアルキル」は、以下で定義する通りの「アルキル」および「置換アルキル」の両方を包含する。１個または複数の置換基を含有する任意の基に関して、そのような基は、立体的に非実用的な、合成的に実行不可能なかつ／または本質的に不安定ないかなる置換または置換パターンを導入することも意図されていないことが、当業者には理解されよう。

【0024】

「アルキル」は、指示されている数の炭素原子、通常は１から２０個までの炭素原子，例えば、１から６個の炭素原子等の１から８個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖を包含する。例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、１から６個までの炭素原子の直鎖および分枝鎖両方のアルキルを包含する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３−メチルペンチル等を含む。アルキレンは、アルキルと同じ残基を指すが２つの結合点を有する、アルキルの別のサブセットである。アルキレン基は、通常、２から２０個までの炭素原子、例えば、２から６個までの炭素原子等の２から８個の炭素原子を有することになる。例えば、Ｃ_０アルキレンは共有結合を指示し、Ｃ_１アルキレンはメチレン基である。特定数の炭素を有するアルキル残基を命名する場合、その数の炭素を有するすべての幾何異性体が包含されることが意図され、故に、例えば「ブチル」は、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルを含むように意味付けられており、「プロピル」はｎ−プロピルおよびイソプロピルを含む。「低級アルキル」は、１から４個の炭素を有するアルキル基を指す。

【0025】

「アルケニル」は、親アルキルの隣接する炭素原子から水素１分子の除去によって誘導される少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する不飽和分枝鎖または直鎖アルキル基を指示する。該基は、二重結合（複数可）についてシスまたはトランス配置のいずれであってもよい。定型的なアルケニル基は、エテニル；プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）、プロパ−２−エン−２−イル等のプロペニル；ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル等のブテニル等を含むがこれらに限定されない。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２から２０個までの炭素原子を、他の実施形態において、２から６個までの炭素原子を有する。

【0026】

「シクロアルキル」は、規定数の炭素原子、通常は３から７個までの環炭素原子を有する飽和炭化水素環基を指示する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル、ならびにノルボルナン等の架橋型およびケージ型飽和環基を含む。

【0027】

「アルコキシ」が意味するのは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、３−メチルペントキシ等の、酸素橋を介して結合した指示されている数の炭素原子のアルキル基である。アルコキシ基は、通常、酸素橋を介して結合した１から６個までの炭素原子を有することになる。「低級アルコキシ」は、１から４個の炭素を有するアルコキシ基を指す。

【0028】

「アミノカルボニル」は、式−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂの基［式中、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、水素および後述する「置換アミノ」の任意選択の置換基から独立に選択される］を包含する。

【0029】

「アシル」は、基（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（アリール）−Ｃ（Ｏ）−、（ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−、および（ヘテロシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−を指し、ここで、該基は、カルボニル官能基を介して親構造に結合しており、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、本明細書において記載されている通りである。アシル基は、指示されている数の炭素原子を有し、ケト基の炭素は番号付けされた炭素原子に含まれる。例えば、Ｃ_２アシル基は、式ＣＨ_３（Ｃ＝Ｏ）−を有するアセチル基である。

【0030】

「アルコキシカルボニル」が意味するのは、アルコキシ基が指示されている数の炭素原子を有するカルボニル炭素を介して結合した式（アルコキシ）（Ｃ＝Ｏ）−のエステル基である。故に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル基は、その酸素を介してカルボニルリンカーに結合した１から６個までの炭素原子を有するアルコキシ基である。

【0031】

「アミノ」が意味するのは、基−ＮＨ_２である。

【0032】

「アリール」は、
５および６員の炭素環式芳香環、例えば、ベンゼン；
少なくとも１個の環が炭素環式および芳香族である二環式環系、例えば、ナフタレン、インダンおよびテトラリン；ならびに
少なくとも１個の環が炭素環式および芳香族である三環式環系、例えば、フルオレン
を包含する。

【0033】

例えば、アリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する５から７員のヘテロシクロアルキル環と縮合した５および６員の炭素環式芳香環を含む。環の１つのみが炭素環式芳香環であるそのような縮合二環式環系では、結合点は炭素環式芳香環またはヘテロシクロアルキル環にあってよい。置換ベンゼン誘導体から形成され、かつ環原子に遊離原子価を有する二価のラジカルは、置換フェニレンラジカルと命名される。遊離原子価を有する炭素原子からの１個の水素原子の除去により、名称が「−イル」で終わる一価の多環式炭化水素ラジカルから誘導される二価のラジカルは、対応する一価のラジカルの名称に「−イデン」を追加することによって命名され、例えば、２つの結合点を有するナフチル基はナフチリデンと称される。しかしながら、アリールは、以下で別個に定義するヘテロアリールを包含せず、それと全く重複もしない。それ故、１個または複数の炭素環式芳香環がヘテロシクロアルキル芳香環と縮合した場合、結果として生じる環系は、本明細書において定義される通り、アリールではなくヘテロアリールである。

【0034】

用語「アリールオキシ」は、基−Ｏ−アリールを指す。

【0035】

用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含み、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。

【0036】

「ヘテロアリール」は、
Ｎ、ＯおよびＳから選択される、１個または複数の（例えば、１から４個まで、またはいくつかの実施形態において、１から３個までの）ヘテロ原子を含有し、残りの環原子は炭素である、５から７員の芳香族単環式環；ならびに
Ｎ、ＯおよびＳから選択される、１個または複数の（例えば、１から４個まで、またはいくつかの実施形態において、１から３個までの）ヘテロ原子を含有し、残りの環原子は炭素であり、少なくとも１個のヘテロ原子が芳香環中に存在する、二環式ヘテロシクロアルキル環を包含する。

【0037】

例えば、ヘテロアリールは、５から７員のシクロアルキル環と縮合した５から７員のヘテロシクロアルキル芳香環を含む。環の１つのみが１個または複数のヘテロ原子を含有するそのような縮合二環式ヘテロアリール環系では、結合点はヘテロ芳香環またはシクロアルキル環にあってよい。ヘテロアリール基中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、それらのヘテロ原子は互いに隣接していない。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基中のＳおよびＯ原子の総数は、２以下である。いくつかの実施形態において、芳香族複素環中のＳおよびＯ原子の総数は、１以下である。ヘテロアリール基の例は、（優先順位１位が割り当てられた結合位置から番号付けした場合）、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２，３−ピラジニル、３，４−ピラジニル、２，４−ピリミジニル、３，５−ピリミジニル、２，３−ピラゾリニル、２，４−イミダゾリニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、チアジアゾリニル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリニル、ピリジジニル（ｐｙｒｉｄｉｚｉｎｙｌ）、トリアゾリル、キノリニル、ピラゾリルおよび５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを含むがこれらに限定されない。遊離原子価を有する原子からの１個の水素原子の除去により、名称が「−イル」で終わる一価のヘテロアリールラジカルから誘導される二価のラジカルは、対応する一価のラジカルの名称に「−イデン」を追加することによって命名され、例えば、２つの結合点を有するピリジル基はピリジリデンである。ヘテロアリールは、上記で定義した通りのアリールを包含せず、それと重複もしない。

【0038】

置換ヘテロアリールは、ピリジニルＮ−オキシド等の１個または複数のオキシド（−Ｏ⁻）置換基で置換されている環系も含む。

【0039】

用語「ヘテロアリールオキシ」は、基−Ｏ−ヘテロアリールを指す。

【0040】

「ヘテロシクロアルキル」が意味するのは、通常３から７個の環原子を有し、酸素、硫黄および窒素、ならびに前述のヘテロ原子の少なくとも１つを含む組合せから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子に加えて少なくとも２個の炭素原子を含有する、単一脂肪族環である。適切なヘテロシクロアルキル基は、例えば、（優先順位１位が割り当てられた結合位置から番号付けした場合）、２−ピロリニル、２，４−イミダゾリジニル、２，３−ピラゾリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニルおよび２，５−ピペラジニルを含む。２−モルホリニルおよび３−モルホリニル（酸素に優先順位１位を割り当てて番号付けした）を含むモルホリニル基も企図されている。置換ヘテロシクロアルキルは、ピペリジニルＮ−オキシド、モルホリニル−Ｎ−オキシド、１−オキソ−１−チオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−１−チオモルホリニル等の１つまたは複数のオキソ部分で置換されている環系も含む。

【0041】

用語「ヘテロシクロアルキルオキシ」は、基−Ｏ−ヘテロシクロアルキルを指す。

【0042】

用語「ニトロ」は、基−ＮＯ２を指す。

【0043】

用語「ホスホノ」は、基−ＰＯ３Ｈ２を指す。

【0044】

「チオカルボニル」は、基−Ｃ（＝Ｏ）ＳＨを指す。

【0045】

用語「場合により置換されているチオカルボニル」は、下記の基：
−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−（場合により置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−（場合により置換されているアリール）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−（場合により置換されているヘテロアリール）およびＣ（＝Ｏ）Ｓ−（場合により置換されているヘテロシクロアルキル）を含む。

【0046】

用語「スルファニル」は、基：−Ｓ−（場合により置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）、−Ｓ−（場合により置換されているアリール）、−Ｓ−（場合により置換されているヘテロアリール）および−Ｓ−（場合により置換されているヘテロシクロアルキル）を含む。それ故、スルファニルは、基Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニルを含む。

【0047】

用語「スルフィニル」は、基：−Ｓ（Ｏ）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−（場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）−（場合により置換されているアリール）、−Ｓ（Ｏ）−（場合により置換されているヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）−（場合により置換されているヘテロシクロアルキル）および−Ｓ（Ｏ）−（場合により置換されているアミノ）を含む。

【0048】

用語「スルホニル」は、基：−Ｓ（Ｏ２）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ２）−（場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｓ（Ｏ２）−（場合により置換されているアリール）、−Ｓ（Ｏ２）−（場合により置換されているヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ２）−（場合により置換されているヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ２）−（場合により置換されているアルコキシ）、−Ｓ（Ｏ２）−（場合により置換されているアリールオキシ）、−Ｓ（Ｏ２）−（場合により置換されているヘテロアリールオキシ）、−Ｓ（Ｏ２）−（場合により置換されているヘテロシクリルオキシ）および−Ｓ（Ｏ２）−（場合により置換されているアミノ）を含む。

【0049】

用語「置換されている」は、本明細書において使用される場合、指定された原子または基上の任意の１個または複数の水素が、指示されている基からの選択肢で置き換えられているが、但し、該指定された原子の正常な原子価を超えないことを意味する。置換基がオキソ（すなわち、＝Ｏ）である場合、原子上の２個の水素が置き換えられる。置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せが安定化合物または有用な合成中間体をもたらす場合にのみ容認できる。安定化合物または安定構造は、反応混合物からの単離、および少なくとも現実的有用性を有する作用物質としてのその後の製剤化に耐え抜くのに十分強固な化合物を暗示するように意味付けられている。別段の規定がない限り、コア構造に置換基の名称を入れる。例えば、可能な置換基として（シクロアルキル）アルキルが収載されている場合、この置換基のコア構造との結合点はアルキル部にあることを理解されたい。

【0050】

用語「置換」アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール（ピリジニル、ピリジジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピロリル、チアゾリルおよびイミダゾリル基を含むがこれらに限定されない）は、別段の明示的な定義がない限り、それぞれ、１個または複数（例えば、最大５個などであり、例えば、最大３個）の水素原子が、−Ｒ^ａ、−ＯＲ^ｂ、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル）Ｏ−（例えば、メチレンジオキシ−）、−ＳＲ^ｂ、グアニジン、グアニジンの水素の１個または複数が低級アルキル基で置き換えられているグアニジン、−ＮＲ^ｂＲ^ｃ、ハロ、シアノ、オキソ（ヘテロシクロアルキルの置換基として）、ニトロ、−ＣＯＲ^ｂ、−ＣＯ_２Ｒ^ｂ、−ＣＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＯＣＯＲ^ｂ、−ＯＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＯＣＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＣＯＲ^ｂ、−ＮＲ^ｃＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＮＲ^ｃＣＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＳＯＲ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｃおよび−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ａ
から独立に選択される置換基によって置き換えられている、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール（ピリジニル、ピリジジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピロリル、チアゾリルおよびイミダゾリル基を含むがこれらに限定されない）を指し、
ここで、
Ｒ^ａは、場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロシクロアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールから選択され、
Ｒ^ｂは、Ｈ、場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、場合により置換されているアリールおよび場合により置換されているヘテロアリールから選択され、かつ
Ｒ^ｃは、水素および場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択されるか、または、
Ｒ^ｂおよびＲ^ｃならびにそれらが結合した窒素は、場合により置換されているヘテロシクロアルキル基を形成し、
ここで、場合により置換されている基はそれぞれ、非置換であるか、またはＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル−、−ＯＣ_１−Ｃ_４アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_４アルキルフェニル、−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＯＨ、−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１−Ｃ_４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（ヘテロアリールの置換基として）、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_４フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、−ＳＯ_２（フェニル）、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、−ＮＨＳＯ_２（フェニル）、および−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル）から独立に選択される、１個もしくは複数（１、２もしくは３個等）の置換基で独立に置換されている。

【0051】

用語「置換アシル」は、基（置換アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（置換シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（置換アリール）−Ｃ（Ｏ）−、（置換ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−および（置換ヘテロシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−を指し、ここで、該基は、カルボニル官能基を介して親構造に結合しており、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは本明細書において記載されている通りである。

【0052】

用語「置換アルコキシ」は、アルキル成分が置換されているアルコキシ（すなわち、−Ｏ−（置換アルキル））を指し、ここで「置換アルキル」は本明細書において記載されている通りである。

【0053】

用語「置換アルコキシカルボニル」は、基（置換アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を指し、ここで、該基は、カルボニル官能基を介して親構造に結合しており、置換アルキルは本明細書において記載されている通りである。

【0054】

用語「置換アリールオキシ」は、アリール成分が置換されているアリールオキシ（すなわち、−Ｏ−（置換アリール））を指し、ここで「置換アリール」は本明細書において記載されている通りである。

【0055】

用語「置換ヘテロアリールオキシ」は、アリール成分が置換されているヘテロアリールオキシ（すなわち、−Ｏ−（置換ヘテロアリール））を指し、ここで「置換ヘテロアリール」は本明細書において記載されている通りである。

【0056】

用語「置換シクロアルキルオキシ」は、シクロアルキル成分が置換されているシクロアルキルオキシ（すなわち、−Ｏ−（置換シクロアルキル））を指し、ここで「置換シクロアルキル」は本明細書において記載されている通りである。

【0057】

用語「置換ヘテロシクロアルキルオキシ」は、アルキル成分が置換されているヘテロシクロアルキルオキシ（すなわち、−Ｏ−（置換ヘテロシクロアルキル））を指し、ここで「置換ヘテロシクロアルキル」は本明細書において記載されている通りである。

【0058】

用語「置換アミノ」は、基−ＮＨＲ^ｄまたは−ＮＲ^ｄＲ^ｄを指し、ここで、各Ｒ^ｄは、ヒドロキシ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているアシル、アミノカルボニル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニル、スルフィニルおよびスルホニルから独立に選択され、それぞれが本明細書において記載されている通りであるが、但し、１個のＲ^ｄのみがヒドロキシルであってよい。用語「置換アミノ」は、それぞれ上述した通りの基−ＮＨＲ^ｄおよびＮＲ^ｄＲ^ｄのＮ−オキシドも指す。Ｎ−オキシドは、対応するアミノ基の、例えば過酸化水素またはｍ−クロロペルオキシ安息香酸での処理によって調製できる。当業者は、Ｎ−酸化を行うための反応条件に精通している。

【0059】

本明細書において記載されている化合物は、その光学異性体、ラセミ体、およびそれらの他の混合物を含むがこれらに限定されない。それらの状況において、単一の鏡像異性体またはジアステレオマー、すなわち光学活性形態は、不斉合成によってまたはラセミ体の分割によって取得できる。ラセミ体の分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラムを使用するクロマトグラフィー等の従来の方法によって遂行できる。加えて、そのような化合物は、炭素−炭素二重結合を有する化合物のＺおよびＥ形態（またはシスおよびトランス形態）を含む。本明細書において記載されている化合物が種々の互変異性形態で存在する場合、化学的実体は該化合物のすべての互変異性形態を含む。そのような化合物は、多形体および包接体を含む結晶形態も含む。

【0060】

式Ｉの化合物は、例えば、該化合物の多形体、擬似多形体、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形体（無水物を含む）、配座多形体および非晶質形態、ならびにそれらの混合物を含む、それらの化合物の結晶形態および非晶質形態も含む。「結晶形態」、「多形体」および「新規形態」は、本明細書においては交換可能に使用され得、特定の結晶形態または非晶質形態に言及されていない限り、例えば、多形体、擬似多形体、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形体（無水物を含む）、配座多形体および非晶質形態、ならびにそれらの混合物を含む、化合物のすべての結晶形態および非晶質形態を含むように意味付けられている。式Ｉの化合物は、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ、およびそれらの混合物を含む、列挙されている化合物の薬学的に許容される形態も含む。

【0061】

式Ｉの化合物は異なる濃縮同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃおよび／または１４Ｃの含量が高められた化合物も含む。いくつかの実施形態では、化合物は重水素化されている。そうした重水素化形態は、米国特許第５，８４６，５１４号および同第６，３３４，９９７号に記載されている手順で作製することができる。米国特許第５，８４６，５１４号および同第６，３３４，９９７号に記載されているように、重水素化すると効率を向上させ、薬物の作用期間を延長させることができる。

【0062】

重水素置換化合物は、Ｄｅａｎ，Ｄｅｎｎｉｓ Ｃ．；Ｅｄｉｔｏｒ． Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ． ［Ｉｎ：Ｃｕｒｒ．， Ｐｈａｒｍ． Ｄｅｓ．、２０００年；６巻（１０号）］２０００年、１１０頁；Ｋａｂａｌｋａ， Ｇｅｏｒｇｅ Ｗ．；Ｖａｒｍａ， Ｒａｊｅｎｄｅｒ Ｓ． Ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｖｉａ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９８９年、４５巻（２１号）、６６０１〜２１頁およびＥｖａｎｓ， Ｅ． Ａｎｔｈｏｎｙ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｊ． Ｒａｄｉｏａｎａｌ． Ｃｈｅｍ．、１９８１年、６４巻（１〜２号）、９〜３２頁に記載されているものなどの様々な方法を用いて合成することができる。

【0063】

化学的実体は、本明細書において記載されている化合物およびその薬学的に許容される形態すべてを含むがこれらに限定されない。したがって、「化学的実体」および「化学的実体（複数）」という用語は、薬学的に許容される塩も包含する。

【0064】

「薬学的に許容される塩」は、塩酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩等の塩等、無機酸との塩；ならびに、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、およびアルカン酸塩［酢酸塩、ＨＯＯＣ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＨ｛式中、ｎは０〜４である｝等］の塩等、有機酸との塩を含むがこれらに限定されない。同様に、薬学的に許容されるカチオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウムおよびアンモニウムを含むがこれらに限定されない。

【0065】

加えて、本明細書において記載されている化合物が酸付加塩として取得される場合、遊離塩基は酸塩の溶液を塩基性化することによって取得できる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に薬学的に許容される付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に従って、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解させ、溶液を酸で処理することによって生成できる。当業者であれば、非毒性の薬学的に許容される付加塩を調製するために使用され得る種々の合成方法論を認識するであろう。

【0066】

上記した通り、プロドラッグも式Ｉの化合物の範囲内に入る。いくつかの実施形態において、本明細書において記載されている「プロドラッグ」は、患者に投与された場合、例えばプロドラッグの代謝的プロセシング時に式Ｉの化合物になる任意の化合物を含む。プロドラッグの例は、式Ｉの化合物中の、カルボン酸基等、官能基の誘導体を含む。カルボン酸基の例示的なプロドラッグは、アルキルエステル、ヒドロキシアルキルエステル、アリールアルキルエステルおよびアリールオキシアルキルエステル等のカルボン酸エステルを含むがこれらに限定されない。

【0067】

「溶媒和物」は、溶媒と化合物との相互作用によって形成される。用語「化合物」は、化合物の溶媒和物を含むことが意図されている。同様に、「塩」は、塩の溶媒和物を含む。適切な溶媒和物は、一水和物および半水和物を含む水和物等の薬学的に許容される溶媒和物である。

【0068】

「キレート」は、化合物の２つ（以上）の点における金属イオンへの配位によって形成される。用語「化合物」は、化合物のキレートを含むことが意図されている。同様に、「塩」は、塩のキレートを含む。

【0069】

「非共有結合複合体」は、化合物と別の分子との相互作用によって形成され、ここで、該化合物と該分子との間に共有結合は形成されない。例えば、複合体化は、ファンデルワールス相互作用、水素結合および静電相互作用（イオン結合とも呼ばれる）を介して起こり得る。そのような非共有結合複合体は、用語「化合物」に含まれる。

【0070】

用語「水素結合」は、電気陰性原子（水素結合アクセプターとしても公知である）と第２の相対的電気陰性原子に結合している水素原子（水素結合ドナーとしても公知である）との間の会合の形態を指す。適切な水素結合ドナーおよびアクセプターは、医薬品化学においてよく理解されている（Ｇ． Ｃ． ＰｉｍｅｎｔｅｌおよびＡ． Ｌ． ＭｃＣｌｅｌｌａｎ、Ｔｈｅ Ｈｙｄｒｏｇｅｎ Ｂｏｎｄ、Ｆｒｅｅｍａｎ、Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、１９６０年；Ｒ． ＴａｙｌｏｒおよびＯ． Ｋｅｎｎａｒｄ、「Ｈｙｄｒｏｇｅｎ Ｂｏｎｄ Ｇｅｏｍｅｔｒｙ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｒｙｓｔａｌｓ」、Ａｃｃｏｕｎｔｓ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１７巻、３２０〜３２６頁（１９８４年））。

【0071】

「水素結合アクセプター」は、酸素または窒素、特に、ｓｐ２混成されている酸素もしくは窒素、エーテル酸素、またはスルホキシドもしくはＮ−オキシドの酸素を含む基を指す。

【0072】

用語「水素結合ドナー」は、酸素、窒素、または環窒素を含有する水素基もしくは環窒素を含有するヘテロアリール基を担持するヘテロ芳香族炭素を指す。

【0073】

本明細書において使用される場合、用語「基」、「ラジカル」または「断片」は同義であり、分子の結合または他の断片に結合可能な分子の官能基または断片を指示することが意図されている。

【0074】

用語「活性剤」は、生物学的活性を有する化学的実体を指示するために使用される。いくつかの実施形態において、「活性剤」は、薬学的有用性を有する化合物である。例えば、活性剤は抗がん治療剤であってよい。

【0075】

本明細書において記載されている化学的実体の「治療有効量」という用語は、ヒトまたは非ヒト患者に投与された場合に、症状の寛解、疾患進行の緩徐化または疾患の予防等の治療上の利益を提供するのに有効な量を意味し、例えば、治療有効量は、Ｓｙｋ活性の阻害に応答する疾患の症状を減少させるのに十分な量であり得る。いくつかの実施形態において、治療有効量は、がん症状、アレルギー性障害の症状、自己免疫および／もしくは炎症性疾患の症状、または急性炎症反応の症状を低減させるのに十分な量である。いくつかの実施形態において、治療有効量は、生体内における検出可能ながん細胞の数を減少させ、がん性腫瘍の成長を検出可能に緩徐化し、または停止するのに十分な量である。いくつかの実施形態において、治療有効量は、がん性腫瘍を縮小させるのに十分な量である。いくつかの実施形態において、がんに罹患している患者は侵されている症状を提示しないことがある。いくつかの実施形態において、化学的実体の治療有効量は、患者の血液、血清または組織中のがん細胞またはがんマーカーの有意な増大を予防するのに、または検出可能なレベルのそれらを有意に低減させるのに十分な量である。いくつかの実施形態において、治療有効量は、患者に投与された場合に、疾患の進行を検出可能に緩徐化するのに、あるいは、化学的実体を与えられている患者が、アレルギー性障害ならびに／または自己免疫および／もしくは炎症性疾患ならびに／または急性炎症応答の症状を示すことを予防するのに十分な量であってもよい。いくつかの実施形態において、治療有効量は、患者の血液または血清中のマーカータンパク質または細胞型の量における検出可能な減少を生じさせるのに十分な量であってもよい。いくつかの実施形態において、治療有効量は、Ｂ細胞の活性を有意に減少させるのに十分な、本明細書において記載されている化学的実体の量である。いくつかの実施形態において、治療有効量は、重症筋無力症疾患患者の血液中の抗アセチルコリン受容体抗体のレベルを減少させるのに十分な、本明細書において記載されている化学的実体の量である。

【0076】

用語「阻害」は、生物学的活性または過程のベースライン活性における有意な減少を指す。「Ｓｙｋ活性の阻害」は、本明細書において記載されている少なくとも１種の化学的実体の存在に対する直接または間接応答としてのＳｙｋ活性における、上記少なくとも１種の化学的実体の不在下でのＳｙｋの活性と比較した減少を指す。活性の減少は、化合物とＳｙｋとの直接相互作用によるものであってもよく、または本明細書において記載されている化学的実体（複数可）とさらにＳｙｋ活性に影響を及ぼす１つもしくは複数の他の要因との相互作用によるものであってもよい。例えば、化学的実体（複数可）の存在は、Ｓｙｋと直接結合することによって、Ｓｙｋ活性を減少させるための別の要因を（直接的にまたは間接的に）引き起こすことによって、または細胞もしくは生体内に存在するＳｙｋの量を（直接的にまたは間接的に）減少させることによって、Ｓｙｋ活性を減少させ得る。

【0077】

Ｓｙｋ活性の阻害は、後述するＡＴＰ加水分解アッセイ等、Ｓｙｋ活性の標準的な生化学アッセイにおけるＳｙｋ活性の観察可能な阻害も指す。いくつかの実施形態において、本明細書において記載されている化学的実体は、１マイクロモル濃度以下のＩＣ５０値を有する。いくつかの実施形態において、化学的実体は、１００ナノモル濃度以下のＩＣ５０値を有する。いくつかの実施形態において、化学的実体は、１０ナノモル濃度以下のＩＣ５０値を有する。

【0078】

「Ｂ細胞活性の阻害」は、本明細書において記載されている少なくとも１種の化学的実体の存在に対する直接または間接応答としてのＢ細胞活性における、少なくとも１種の化学的実体の不在下でのＢ細胞の活性と比較した減少を指す。活性の減少は、化合物とＳｙｋとの、またはさらにＢ細胞活性に影響を及ぼす１つもしくは複数の他の要因との直接相互作用によるものであってよい。

【0079】

Ｂ細胞活性の阻害は、後述するアッセイ等の標準的なアッセイにおけるＣＤ８６発現の観察可能な阻害も指す。いくつかの実施形態において、本明細書において記載されている化学的実体は、１０マイクロモル濃度以下のＩＣ５０値を有する。いくつかの実施形態において、化学的実体は、１マイクロモル濃度以下のＩＣ５０値を有する。いくつかの実施形態において、化学的実体は、５００ナノモル濃度以下のＩＣ５０値を有する。

【0080】

「Ｂ細胞活性」は、１つまたは複数の種々のＢ細胞膜受容体、または膜結合型免疫グロブリン、例えば、ＩｇＭ、ＩｇＧおよびＩｇＤの、活性化、再分布、再構築またはキャッピングも含む。ほとんどのＢ細胞は、抗原抗体複合体または凝集ＩｇＧのいずれかの形態で、ＩｇＧのＦｃ部に対する膜受容体も有する。Ｂ細胞は、補体、例えば、Ｃ３ｂ、Ｃ３ｄ、Ｃ４およびＣｌｑの活性化した成分用の膜受容体も保有する。これらの種々の膜受容体および膜結合型免疫グロブリンは膜可動性を有し、シグナル変換を開始し得る再分布およびキャッピングを受けることができる。

【0081】

Ｂ細胞活性は、抗体または免疫グロブリンの合成または産生も含む。免疫グロブリンはＢ細胞系によって合成され、一般的な構造的特色および構造単位を有する。５つの免疫グロブリンクラス、すなわち、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤおよびＩｇＥは、アミノ酸配列およびポリペプチド鎖の長さを含むそれらの重鎖の構造差に基づいて認識される。所与の抗原に対する抗体は、免疫グロブリンのすべてもしくは数種のクラスにおいて検出され得るか、または免疫グロブリンの単一のクラスもしくはサブクラスに制限され得る。自己抗体または自己免疫抗体は、同様に免疫グロブリンの１または数種のクラスに属し得る。例えば、リウマチ因子（ＩｇＧに対する抗体）は、ほとんどの場合ＩｇＭ免疫グロブリンとして認識されるが、ＩｇＧまたはＩｇＡからなっていてもよい。

【0082】

加えて、Ｂ細胞活性は、抗原結合および他の細胞からのサイトカインシグナルに伴って起こる、前駆Ｂリンパ球からのＢ細胞クローン性拡大（増殖）および抗体合成形質細胞への分化を招く一連の事象を含むことも意図されている。

【0083】

「Ｂ細胞増殖の阻害」は、がん性Ｂ細胞、例えばリンパ腫Ｂ細胞等の異常なＢ細胞の増殖の阻害、および／または正常な非疾患Ｂ細胞の阻害を指す。用語「Ｂ細胞増殖の阻害」は、インビトロまたはインビボのいずれかでのＢ細胞の数における任意の有意な減少を指す。故に、インビトロでのＢ細胞増殖の阻害は、化学的実体（複数可）と接触していない匹敵する試料と比較した場合の、本明細書において記載されている少なくとも１種の化学的実体と接触したインビトロ試料中のＢ細胞の数における任意の有意な減少である。

【0084】

Ｂ細胞増殖の阻害は、後述するアッセイ等、Ｂ細胞増殖の標準的なチミジン取り込みアッセイにおけるＢ細胞増殖の観察可能な阻害も指す。いくつかの実施形態において、化学的実体は、１０マイクロモル濃度以下のＩＣ５０値を有する。いくつかの実施形態において、化学的実体は、１マイクロモル濃度以下のＩＣ５０値を有する。いくつかの実施形態において、化学的実体は、５００ナノモル濃度以下のＩＣ５０値を有する。

【0085】

「アレルギー」または「アレルギー性障害」は、物質（アレルゲン）に対する後天的過敏性を指す。アレルギー状態は、湿疹、アレルギー性鼻炎または鼻感冒、花粉症、気管支喘息、蕁麻疹（発斑）および食物アレルギー、ならびに他のアトピー状態を含む。

【0086】

「喘息」は、炎症、気道狭窄および吸入物質に対する気道の反応性増大を特徴とする呼吸器系の障害を指す。喘息は、アトピーまたはアレルギー症状と高頻度で関連しているが、必ずしもそうとは限らない。

【0087】

「有意な」が意味するのは、スチューデントのｔ検定等の統計的有意性の標準的なパラメトリック試験において統計的に有意な任意の検出可能な変化であり、ここでｐ＜０．０５である。

【0088】

「Ｓｙｋ活性の阻害に応答する疾患」は、Ｓｙｋキナーゼを阻害することによって、症状の寛解、疾患進行の減少、疾患発症の予防もしくは遅延、またはある特定の細胞型（単球、Ｂ細胞およびマスト細胞）の異常な活性の阻害等の治療上の利益がもたらされる、疾患である。

【0089】

「治療」または「治療すること」は、
ａ）疾患を予防すること、すなわち、疾患の臨床症状を発生させないこと、
ｂ）疾患を阻害すること、
ｃ）臨床症状の発生を緩徐化もしくは阻止すること、および／または
ｄ）疾患を緩和すること、すなわち、臨床症状の退行を引き起こすこと
を含む、患者における疾患の任意の治療を意味する。

【0090】

「患者」は、治療、観察または実験の対象となってきた、または対象となる哺乳動物等の動物を指す。本明細書において記載されている方法は、ヒト療法および獣医用途の両方において有用となり得る。いくつかの実施形態において、患者は哺乳動物であり、いくつかの実施形態において、患者はヒトであり、いくつかの実施形態において、患者はネコおよびイヌから選択される。

【0091】

命名法
本発明の化合物の名称は、化合物を命名するためのＡＣＤ／命名ソフトウェア（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．、Ｔｏｒｏｎｔｏ）を用いて提供する。他の化合物または基は、一般名称または体系的もしくは非体系的名称を用いて命名することができる。本発明の化合物の命名および番号付けを代表的な式Ｉの化合物：

【0092】

【化2】

で例示する。これはＮ−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミンと命名される。

【0093】

式Ｉの化合物
したがって、典型的な実施形態では、本発明は、Ｓｙｋ阻害剤として機能する化合物を提供する。典型的な実施形態では、本発明は式Ｉの化合物：

【0094】

【化3】

（式中、
Ｒ^１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびチアゾリル（これらはそれぞれ場合により置換されている）から選択され、このフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびチアゾリルはそれぞれ、複素環基またはヘテロアリール基（これらはそれぞれ場合により置換されている）と場合によりさらに縮合しており、
Ｒ^２は置換アリールおよび場合により置換されているヘテロアリールから選択され、
Ｒ^３は水素、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシアミドまたはＣＯ_２Ｈから選択されるが、但し、Ｒ^２が３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−２−メチルフェニルである場合、Ｒ^３は低級アルキルであり、但し、Ｒ^１が５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルである場合、Ｒ^３は低級アルキルである）
および薬学的に許容されるその塩であって、
但し、さらに式Ｉの化合物が６−（６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミノ）−ニコチン酸エチルエステルでも（６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−ピリジン−２−イル−アミンでもない化合物および薬学的に許容されるその塩に関する。

【0095】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１はフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびチアゾリルから選択され、このフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびチアゾリルはそれぞれ、
ヒドロキシ；
−ＮＲ^ｂＲ^ｃ（式中、Ｒ^ｂは、水素ならびにヒドロキシおよび−ＯＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択される１または２個の基で場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され、Ｒ^ｃは、水素ならびにヒドロキシおよび−ＯＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択される１または２個の基で場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキルから独立に選択される）；
ヒドロキシ、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−ＯＨ、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−ＯＨ）および−ＯＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択される１または２個の基で場合により置換されているヘテロシクロアルキル；
ヒドロキシ、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−ＯＨ、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）および−ＯＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択される１または２個の基で場合により置換されている−ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル；ならびに
ヒドロキシ、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−ＯＨ、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）および−ＯＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択される１または２個の基で場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル
から選択される１つまたは複数の基で場合により置換されている。

【0096】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびチアゾリルから選択され、このピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびチアゾリルはそれぞれ、
ヒドロキシ；
−ＮＲ^ｂＲ^ｃ（式中、Ｒ^ｂは、水素ならびにヒドロキシおよび−ＯＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択される１または２個の基で場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され、Ｒ^ｃは、水素ならびにヒドロキシおよび−ＯＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択される１または２個の基で場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキルから独立に選択される）；
ヒドロキシ、−ＯＣ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−ＯＨおよびＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択される１または２個の基で場合により置換されているヘテロシクロアルキル；
ヒドロキシ、−ＯＣ_１〜Ｃ_４アルキル、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）Ｈおよび−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）から選択される１または２個の基で場合により置換されている−ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル；ならびに
ヒドロキシで場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル
から選択される１つまたは複数の基で場合により置換されている。

【0097】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、３，４−ジメトキシフェニル、４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル、５，６−ジメトキシピリジン−２−イル、５−（モルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル、（Ｒ）−５−（２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）ピリジン−２−イル、（Ｓ）−５−（２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）ピリジン−２−イル、６−アミノピリジン−２−イル、５−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル、５−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−２−イル、５−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−２−イル、５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル、５−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル、５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリジン−２−イル、５−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル、５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル、５−（４−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル、５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、２−メトキシピリミジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、６−（モルホリン−４−イル）ピリダジン−３−イル、および２−モルホリノチアゾール−４−イルから選択される。

【0098】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびチアゾリル（これらはそれぞれ場合により置換されている）から選択され、このフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびチアゾリルはそれぞれ、複素環基またはヘテロアリール基（これらはそれぞれ場合により置換されている）と縮合している。

【0099】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、場合により置換されているピラゾリルであり、このピラゾリルは、複素環基またはヘテロアリール基（これらはそれぞれ場合により置換されている）と縮合している。

【0100】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル、５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル、および５−メタンスルホニル−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルから選択される。

【0101】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、場合により置換されているヘテロアリール、オキソおよびＣ１〜Ｃ６アルキルで場合により置換されているジヒドロインドリルならびにオキソで場合により置換されているジヒドロベンゾオキサジニルから選択される。

【0102】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−インダゾリル−６−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン−５−イル、３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル、２−ヒドロキシキノキサリン−７−イル、３−アミノキノリン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−オン、（３−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−６−イル、ベンゾチアゾリル、２−アミノキナゾリン−６−イル、３，３−ジメチルインドリン−２−オン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン、４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、および３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イルから選択される。

【0103】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は１Ｈ−インダゾリル−６−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル、３−アミノキノリン−６−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、および２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン−６−イルから選択される。

【0104】

いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、水素およびメチルから選択される。

【0105】

いくつかの実施形態において、Ｒ^３は水素である。

【0106】

上記例のすべてにおいて、化学的実体は、単独でか、他の活性薬剤との混合物としてか、またはそれらを組み合わせて投与することができる。

【0107】

一般的合成法：
本発明の化合物は、本明細書で開示する方法および本明細書での開示から明らかなその慣行的な改変形態ならびに当業界で周知の方法を用いて調製することができる。本明細書の教示に加えて慣用的で周知の合成方法を用いることができる。本明細書において記載されている典型的な化合物、例えば式Ｉの１つまたは複数で表される構造を有する化合物の合成は、以下の実施例に記載される通り、実現することができる。

【0108】

本発明による典型的な実施形態の化合物は、以下に記載する一般的反応スキームを用いて合成することができる。一般的スキームは、出発材料を類似構造を有する他の材料で置き換えることによって変えることができ、対応した異なる生成物をもたらすことができることは本明細書の記載から明らかである。合成法の説明に続いて、対応する生成物を提供するために出発材料をどのように変え得るかという多くの実施例を提供する。置換基が定義されている所望生成物を考慮すると、必要な出発材料は一般に検査によって決定することができる。

【0109】

出発材料は一般に、市場の供給業者から入手するかまたは公開されている方法を用いて合成される。本発明の実施形態である化合物を合成するために、合成する化合物の構造の検査によって、各置換基の特定がなされることになる。最終生成物の特定は一般に、本明細書の実施例で示される簡単な検査方法によって、必要な出発材料の特定が明らかなものとなる。

【0110】

一般的方法として、本発明の化合物は典型的には、ジハロゲン化されたコア（Ａ）を所望Ｒ^１部分（Ｂ）のアミノ誘導体と反応させてＲ^１置換中間体（Ｃ）を提供することによって合成される。次いでこの中間体（Ｃ）を適切に置換されたボロン酸またはジオキサボロラン誘導体（Ｄ）と反応させ、それによってＲ^１結合コアに所望Ｒ^２部分を結合する。反応が実質的に完了したら、式Ｉの生成物を慣用的手段で単離する。

【0111】

反応スキーム１

【0112】

【化4】

反応スキーム１、ステップ１を参照して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中の化合物（Ｂ）の溶液を、化合物（Ａ）（Ｌ^１およびＬ^２はブロミドおよび／またはクロリドなどの同じであっても異なっていてもよい脱離基である）に対して過剰に（例えば約１．３当量）加える。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基を加え、混合物を約８０℃〜１２０℃で約１２〜２４時間撹拌する。生成物である化合物（Ｃ）を単離し、場合により精製する。

【0113】

反応スキーム１、ステップ２を参照して、過剰の化合物（Ｄ）（例えば約１．１当量）および化合物（Ｃ）を、塩基の水溶液（例えば、１Ｍ炭酸ナトリウム）および１，４−ジオキサンなどの不活性溶媒に溶かす。反応混合物を窒素でスパージし、約５〜２０分間撹拌する。得られた混合物を約０．１当量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）で処理し、マイクロ波照射下、約１１０℃〜１３５℃で約３０分間〜１時間反応させる。得られた生成物である式Ｉの化合物を単離し、場合により精製する。

【0114】

式（Ｂ）および（Ｄ）の化合物は市場から入手するかまたは新たに合成することができる。Ｒ^１および／またはＲ^２部分の付加の前か後に様々なＲ置換基を改変または付加することができることを理解されよう。例えば、特定の実施形態では、Ｒ^２部分を、Ｒ^１置換基の付加の前にコアに結合させることができる。また、Ｒ^１置換基がヘテロアリール環を含む場合、その環を、Ｒ^１部の付加の前か後に合成し環化させることができる。

【0115】

任意の置換基の付加は、複数の異性体生成物の生成をもたらすことができ、そのいずれかまたはすべては、慣用的な手法を用いて単離し精製できることも理解されよう。

【0116】

任意選択のコアの合成
コア化合物（Ａ）を新たに合成する場合、化合物のＲ^３成分は一般に、コア合成に適した反応物を選択することによって確立される。所望のＲ^３置換基を提供するための追加的な改変は、以下の実施例で例示するような慣用的手法を用いて導入することができる。

【0117】

他の実施形態
したがって、Ｓｙｋ活性の阻害に応答する疾患を有する患者、例えばヒト等の哺乳動物を治療する方法であって、そのような疾患を有する患者に、有効量の本明細書において記載されている少なくとも１種の化学的実体を投与するステップを含む方法が提供される。

【0118】

いくつかの実施形態において、本明細書において記載されている化学的実体は他のキナーゼも阻害し得るため、これらのキナーゼに関連する疾患、病状および状態も治療される。

【0119】

治療方法は、Ｓｙｋ活性の阻害に応答する疾患に罹患している患者において、有効濃度の本明細書において記載されている選択された少なくとも１種の化学的実体を投与することによって、インビボで、ＳｙｋでＡＴＰ結合もしくは加水分解を阻害することまたは何らかの他の機序による、Ｓｙｋ活性を阻害するステップおよび／またはＢ細胞活性を阻害するステップも含む。有効濃度の一例は、Ｓｙｋ活性をインビトロで阻害するのに十分な濃度である。有効濃度は、実験的に、例えば化学的実体の血中濃度をアッセイすることによって、または理論的に、例えばバイオアベイラビリティを算出することによって、確認され得る。

【0120】

いくつかの実施形態において、Ｓｙｋ活性および／またはＢ細胞活性の阻害に応答する状態は、がん、アレルギー性障害ならびに／または自己免疫および／もしくは炎症性疾患、ならびに／または急性炎症反応である。

【0121】

有効量の本明細書において記載されている少なくとも１種の化学的実体を投与することによって、がん、アレルギー性障害ならびに／または自己免疫および／もしくは炎症性疾患、ならびに／または急性炎症反応を有する患者を治療する方法も提供される。

【0122】

いくつかの実施形態において、本明細書において記載されている化学的実体を使用して影響を及ぼすことができる状態および疾患は、湿疹、アレルギー性鼻炎または鼻感冒、花粉症、気管支喘息、蕁麻疹（発斑）および食物アレルギー、ならびに他のアトピー状態を含むがこれらに限定されないアレルギー性障害；乾癬、クローン病、過敏性腸症候群、シェーグレン病、組織移植片拒絶および移植臓器の超急性拒絶、喘息、全身性エリテマトーデス（および関連する糸球体腎炎）、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎（ＡＮＣＡ関連および他の血管炎）、自己免疫性溶血性および血小板減少性状態、グッドパスチャー症候群（ならびに関連する糸球体腎炎および肺出血）、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、慢性特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血性ショック、重症筋無力症等を含むがこれらに限定されない自己免疫および／または炎症性疾患；皮膚日焼け、骨盤内炎症性疾患、炎症性腸疾患、尿道炎、ブドウ膜炎（ｕｖｉｔｉｓ）、副鼻腔炎、肺炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵炎および胆嚢炎（ｃｈｏｌｏｃｙｓｔｉｔｉｓ）を含むがこれらに限定されない急性炎症反応；多発性嚢胞腎疾患、ならびにＢ細胞リンパ腫、リンパ腫（ホジキンおよび非ホジキンスリンパ腫を含む）、有毛細胞白血病、多発性骨髄腫、慢性および急性骨髄性白血病ならびに慢性および急性リンパ性白血病を含むがこれらに限定されないがんを含むがこれらに限定されない。

【0123】

Ｓｙｋは、リンパ腫Ｂ細胞におけるアポトーシスの公知の阻害剤である。アポトーシスの欠損は、ヒト白血病およびリンパ腫の病因および薬物耐性に寄与する。故に、Ｓｙｋを発現している細胞においてアポトーシスを促進するかまたは誘発する方法であって、該細胞を本明細書において記載されている少なくとも１種の化学的実体と接触させるステップを含む方法がさらに提供される。

【0124】

併用治療
本明細書において記載されている少なくとも１種の化学的実体が患者に与えられる唯一の活性剤である治療方法も提供され、本明細書において記載されている少なくとも１種の化学的実体が、１種または複数の追加の活性剤と組み合わせて患者に与えられる治療方法も含む。

【0125】

故に、いくつかの実施形態において、がん、アレルギー性障害ならびに／または自己免疫および／もしくは炎症性疾患、ならびに／または急性炎症反応を治療する方法は、それを必要とする患者に、有効量の本明細書において記載されている少なくとも１種の化学的実体を、がん、アレルギー性障害ならびに／または自己免疫および／もしくは炎症性疾患、ならびに／または急性炎症反応を治療するのに有用となり得る第２の活性剤と一緒に投与するステップを含む。例えば、第２の剤は、抗炎症剤であってよい。第２の活性剤による治療は、本明細書において記載されている少なくとも１種の化学的実体による治療の前、同時または後であってよい。いくつかの実施形態において、本明細書において記載されている少なくとも１種の化学的実体を、単一剤形中で別の活性剤と組み合わせる。本明細書において記載されている少なくとも１種の化学的実体と組み合わせて使用され得る適切な抗腫瘍治療剤は、化学療法剤、例えば、マイトマイシンＣ、カルボプラチン、タキソール、シスプラチン、パクリタキセル、エトポシド、ドキソルビシン、または前述の化学療法剤の少なくとも１つを含む組合せを含むがこれらに限定されない。放射線治療抗腫瘍剤を、単独で、または化学療法剤と組み合わせて使用してもよい。

【0126】

本明細書において記載されている化学的実体は、化学増感剤として有用となり得、故に、他の化学療法薬物、特にアポトーシスを誘発する薬物と組み合わせて有用となり得る。

【0127】

化学療法に対するがん細胞の感受性を増大させるための方法であって、化学療法を受けている患者に、化学療法剤を、化学療法剤に対するがん細胞の感受性を増大させるのに十分な量の、本明細書において記載されている少なくとも１種の化学的実体と一緒に投与するステップを含む方法も、本明細書において提供される。

【0128】

本明細書において記載されている化学的実体と組み合わせて使用され得る他の化学療法薬物の例は、トポイソメラーゼＩ阻害剤（カンプトテシンまたはトポテカン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、ダウノマイシンおよびエトポシド）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、メルファランおよびＢＣＮＵ）、チューブリン指向剤（例えば、タキソールおよびビンブラスチン）、ならびに生物学的作用物質（例えば、抗ＣＤ２０抗体等の抗体、ＩＤＥＣ８、免疫毒素およびサイトカイン）を含む。

【0129】

いくつかの実施形態において、本明細書において記載されている化学的実体は、リツキシマブ、またはＣＤ２０＋Ｂ細胞を選択的に枯渇させることによって働く他の作用物質と組み合わせて使用される。

【0130】

本明細書には、本明細書において記載されている少なくとも１種の化学的実体が抗炎症剤と組み合わせて投与される治療方法が含まれる。抗炎症剤は、ＮＳＡＩＤ、非特異的およびＣＯＸ−２特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキサート、腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦ）受容体アンタゴニスト、免疫抑制薬ならびにメトトレキサートを含むがこれらに限定されない。

【0131】

ＮＳＡＩＤの例は、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセンおよびナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールとの組合せ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナトリウムナブメトン、スルファサラジン、トルメチンナトリウム、ならびにヒドロキシクロロキンを含むがこれらに限定されない。ＮＳＡＩＤの例は、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブおよび／またはロフェコキシブ等のＣＯＸ−２特異的阻害剤（すなわち、ＣＯＸ−１に対するＩＣ５０よりも少なくとも５０倍低いＩＣ５０でＣＯＸ−２を阻害する化合物）も含む。

【0132】

いくつかの実施形態において、抗炎症剤はサリチレートである。サリチレートは、アセチルサリチル酸すなわちアスピリン、サリチル酸ナトリウム、ならびにサリチル酸コリンおよびサリチル酸マグネシウムを含むがこれらに限定されない。

【0133】

抗炎症剤はコルチコステロイドであってもよい。例えば、コルチコステロイドは、コルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニソロン、リン酸プレドニゾロンナトリウムおよびプレドニソンから選択され得る。

【0134】

いくつかの実施形態において、抗炎症治療剤は、金チオリンゴ酸ナトリウムまたはオーラノフィン等の金化合物である。

【0135】

いくつかの実施形態において、抗炎症剤は、メトトレキサート等のジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤またはレフルノミド等のジヒドロオロット酸デヒドロゲナーゼ阻害剤等の代謝阻害剤である。

【0136】

いくつかの実施形態において、少なくとも１種の抗炎症化合物が、抗Ｃ５モノクローナル抗体（エクリズマブまたはペキセリズマブ等）、エタネルセプト（ｅｎｔａｎｅｒｃｅｐｔ）等のＴＮＦアンタゴニスト、または抗ＴＮＦ−アルファモノクローナル抗体のインフリキシマブである組合せが使用される。

【0137】

いくつかの実施形態において、少なくとも１種の活性剤が、メトトレキサート、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリンまたはミコフェノール酸モフェチル等の免疫抑制化合物である組合せが使用される。

【0138】

医薬組成物および投与
例えば１日当たり体重１キログラムにつきおよそ０．１ｍｇから１４０ｍｇまでの投薬量レベルが、上に示した状態の治療において有用となり得る（患者１人につき１日当たり０．５ｍｇから７ｇ）。単一剤形を生成するためにビヒクルと組み合わせられ得る活性成分の量は、治療されている宿主および特定の投与モードに応じて変わることになる。投薬単位形態は、概して１ｍｇから５００ｍｇまでの活性成分を含有することになる。

【0139】

投薬の頻度も、使用される化合物および治療されている特定の疾患に応じて変わり得る。いくつかの実施形態において、例えば、アレルギー性障害ならびに／または自己免疫および／もしくは炎症性疾患の治療には、１日４回以下の投薬計画が使用される。いくつかの実施形態において、１日１または２回の投薬計画が使用される。しかしながら、任意の特定の患者のための特定の用量レベルは、用いられる特定化合物の活性、ならびに療法を受けている患者の年齢、体重、全般的健康、性別、食習慣、投与時期、投与経路、排泄率、薬物組合せおよび特定の疾患の重症度を含む様々な要因によって決まることが理解されるであろう。

【0140】

本明細書において記載されている化学的実体の標識化形態は、キナーゼの活性を本明細書において記載されている通りに変調する機能を有する化合物を同定および／または取得するための診断剤として使用され得る。加えて、本明細書において記載されている化学的実体は、バイオアッセイを検証し、最適化し、かつ標準化するために使用され得る。

【0141】

本明細書において「標識化」が意味するのは、検出可能なシグナルを提供する標識、例えば、放射性同位体、蛍光タグ、酵素、抗体、磁性粒子等の粒子、化学発光タグ、または特異的結合分子等により化合物が直接的または間接的に標識化されていることである。特異的結合分子は、ビオチンおよびストレプトアビジン、ジゴキシンおよび抗ジゴキシン等の対を含む。特異的結合メンバーについて、通常は、相補的メンバーが、上で概説した通りの公知の手順に従って、検出を提供する分子により標識化されるであろう。標識は、検出可能なシグナルを直接的にまたは間接的に提供し得る。

【0142】

本発明によって提供される化合物は通常医薬組成物の形態で投与される。したがって、本発明は、記載される化合物の１つもしくは複数または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル（活性成分として）ならびに１つもしくは複数の薬学的に許容される添加剤、不活性固体賦形剤およびフィラーを含む担体、滅菌水溶液および様々な有機溶媒を含む賦形剤、透過促進剤、可溶化剤ならびにアジュバントを含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は単独でかまたは他の治療剤と併用して投与することができる。そうした組成物は、製薬業界で周知の方法で調製される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、第１７版（１９８５年）；およびＭｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ． 第３版（Ｇ．Ｓ． Ｂａｎｋｅｒ ＆ Ｃ．Ｔ． Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓ．）を参照されたい。

【0143】

医薬組成物は、経直腸、頬側、鼻腔内および経皮経路で、動脈内注射により、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所で、吸入剤として、または例えばステントなどの含浸もしくはコーティングしたデバイスまたは動脈内挿入型円筒状ポリマーによる投与方式を含む、類似した有用性をもつ薬剤の許容される投与方式のいずれか、例えば参考として援用される特許および特許出願に記載されているような方式によって単回投与かまたは複数回投与で投与することができる。

【0144】

投与のための１つの方式は非経口、特に注射によるものである。注射により投与するために本発明の新規な組成物をその中に組み込むことができる形態には、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油またはピーナッツ油ならびにエリキシル剤、マンニトール、デキストロースまたは滅菌水溶液および同様の薬学的ビヒクルを用いた水性もしくは油性の懸濁剤または乳剤が含まれる。生理食塩水の水溶液も注射用に慣用的に使用されるが、本発明の関連ではあまり好ましくはない。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど（およびその適切な混合物）、シクロデキストリン誘導体および植物油も使用することができる。適切な流動性は例えば、レシチンなどのコーティングを使用することによって、分散液の場合所要粒径を維持することによって、また、界面活性剤を使用することによって維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどで行うことができる。

【0145】

滅菌注射液剤は、本発明による化合物を上記のような様々な他の成分と一緒に適切な溶媒中に所要量で混ぜ込み、必要に応じて、続いて濾過により滅菌して調製する。一般に、分散液剤は、様々な滅菌活性成分を基礎分散媒体および上記のようなものからの必要な他の成分を含む滅菌ビヒクル中に混ぜ込んで調製する。滅菌注射液剤の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、活性成分と任意の追加所望成分との粉末を、予め滅菌濾過されたその溶液からもたらす、真空乾燥法および凍結乾燥法である。

【0146】

経口投与は、本発明による化合物の投与のための別の経路である。投与は、カプセル剤もしくは腸溶コーティング錠剤または同様のものによってよい。少なくとも１つの本明細書において記載されている化合物を含む医薬組成物の製造において、活性成分は通常添加剤で希釈され、かつ／またはカプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態であってよいキャリヤの中に封入される。添加剤が賦形剤の役目を果たす場合、添加剤は固体、半固体または液体材料（上記のような）の形態であってよく、これは活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として機能する。したがって組成物は、例えば最大で１０重量％の活性化合物を含む錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアゾール剤（固体としてまたは液媒体中の）、軟膏剤の形態、軟ゼラチンおよび硬ゼラチンカプセル剤、滅菌注射液剤ならびにパッケージ化された滅菌散剤の形態であってよい。

【0147】

適切な添加剤のいくつかの例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップおよびメチルセルロースが含まれる。処方物は、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油などの滑沢剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；メチルヒドロキシベンゾエートおよびプロピルヒドロキシベンゾエートなどの保存剤；甘味剤ならびに香味剤を追加で含むことができる。

【0148】

本発明の組成物を、当業界で公知の手法を用いて、患者に投与した後、活性成分が迅速、持続または遅延放出されるように製剤化することができる。経口投与のための制御放出薬物送達系には、浸透圧ポンプ系およびポリマーコーティングされたリザーバーまたは薬物−ポリマーマトリックス処方物を含む溶解系が含まれる。制御放出系の例は米国特許第３，８４５，７７０号、同第４，３２６，５２５号、同第４，９０２，５１４号および同第５，６１６，３４５号に記載されている。本発明の方法で使用するための他の処方物は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を使用する。そうした経皮パッチは、本発明の化合物を制御された量で連続または不連続注入するのに使用することができる。薬剤の送達のための経皮パッチの構築および使用は当業界で周知である。例えば米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号および同第５，００１，１３９号を参照されたい。そうしたパッチは、薬剤の連続、パルスまたはオンデマンド送達用に構築することができる。

【0149】

組成物は単位剤形で製剤化することが好ましい。「単位剤形」という用語は、ヒト被験体および他の哺乳動物用の単位投薬量として適切な物理的に別々の単位を指し、各単位は、適切な薬学的添加剤と一緒に、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性物質を含む（例えば、錠剤、カプセル剤、アンプル剤）。化合物は通常薬剤として有効な量で投与される。好ましくは、経口投与のためには各投薬単位は１ｍｇ〜２ｇの本明細書において記載されている化合物を含み、非経口投与のためには好ましくは０．１〜７００ｍｇの本明細書において記載されている化合物を含む。しかし、実際に投与される化合物の量は通常、治療される状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物およびその相対的活性、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重症度などを含む関係する環境に照らして、医師によって判断されることになることを理解されよう。

【0150】

錠剤などの固体状組成物を調製するためには、主要活性成分を薬学的添加剤と混合して本発明の化合物の均一混合物を含む固体状の予備処方組成物を形成させる。これらの予備処方組成物が均一であるということは、その組成物を錠剤、丸剤およびカプセル剤などの均等に有効な単位剤形に容易に分割できるように、活性成分が組成物全体にわたって一様に分散していることを意味する。

【0151】

持続的作用の利点をもたらす剤形を提供するか、または胃の酸性条件から保護するために、本発明の錠剤または丸剤をコーティングするかあるいは他の方法で配合することができる。例えば、錠剤または丸剤は内側投薬成分と外側投薬成分を含むことができ、これは後者が前者の周りを包む形態である。２つの成分を、胃中での崩壊に抵抗し、内側成分を損なわないで十二指腸へと通過させるかまたは放出を遅延させる役目を果たす腸溶性の層で分離することができる。そうした腸溶性の層またはコーティング用に様々な材料を使用することができ、そうした材料には、いくつかのポリマー酸ならびにセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような材料とのポリマー酸の混合物が含まれる。

【0152】

吸入または吹送用の組成物には、薬学的に許容される水性もしくは有機性溶媒またはその混合物の液剤および懸濁剤ならびに散剤が含まれる。液体または固体組成物は、上記のような薬学的に許容される適切な添加剤を含むことができる。組成物は、局所的または全身的作用のために、経口または経鼻による呼吸経路で投与することが好ましい。好ましくは薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスを用いて噴霧させることができる。噴霧された液剤は噴霧デバイスから直接吸入させるか、またはその噴霧デバイスを、フェイスマスクテントまたは間欠的陽圧人工呼吸器に取り付けることができる。溶液、懸濁液または粉末状組成物は、その処方物を適切な仕方で送達するデバイスから好ましくは経口または経鼻で投与することができる。

【実施例】

【0153】

下記の非限定的な例によって本発明をさらに例証する。

【0154】

以下の実施例において、下記の略語は下記の意味を有する。略語が定義されていない場合には、その一般に認められている意味を有する。
ＤＭＥ＝ジメチルエーテル
ＤＭＥＭ＝ダルベッコ変法イーグル培地
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
Ｅｔ_２Ｏ＝ジエチルエーテル
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｉｎ＝分
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍＭ＝ミリモル濃度
ｎｇ＝ナノグラム
ｎｍ＝ナノメートル
ｎＭ＝ナノモル濃度
ＰＢＳ＝リン酸緩衝生理食塩水
μＬ＝マイクロリットル
μＭ＝マイクロモル濃度
（実施例１）
Ｎ−｛４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［３，２−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル｝−６−｛１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン（１）の調製。

【0155】

【化5】

反応スキーム２

【0156】

【化6】

（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（３）。

【0157】

【化7】

機械的撹拌機、添加漏斗および窒素流入口を備えた３Ｌ三つ口丸底フラスコを窒素でパージし、これに３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２）（２８．０ｇ、１７８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４２０ｍＬ）を入れ、氷／アセトン浴を用いて−５℃に冷却した。ボラン−ＴＨＦ錯体溶液（１．０Ｍ、５３５ｍＬ、５３５ｍｍｏｌ）を、内部反応温度が５℃未満に維持される速度で加えた。添加が完了したら、冷却浴を取り外し、反応物を室温で１８時間撹拌した。続いて、氷／アセトン浴を用いて反応物を−５℃に冷却し、水（７０ｍＬ）および４Ｎ塩酸（７０ｍＬ）を加え、反応物を還流下で１時間撹拌してピラゾールとのボラン錯体を分解させた。反応物を室温に冷却し、約３０ｍＬの容積まで減圧下で濃縮した。酢酸エチル（１７５ｍＬ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。水層を分離し、酢酸エチル（４×２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２×５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して（３）を淡黄色固体として得た。

【0158】

【化8】

ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １４４．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0159】

（１−（２−ブロモエチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（４）。

【0160】

【化9】

機械的撹拌機および温度調節器を備えた１Ｌ三つ口丸底フラスコを窒素でパージし、これに３（２５．０ｇ、１７５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２５０ｍＬ）および炭酸セシウム（７０．０ｇ、２１５ｍｍｏｌ）を入れ、１０４℃で５分間加熱した。次いで氷／アセトン浴を用いて反応混合物を０℃に冷却し、ジブロモエタン（３２９ｇ、１．７５ｍｏｌ）を少量ずつ添加した（発熱なし）。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温で４時間撹拌した。続いて、ＫＨ_２ＰＯ_４（４０ｇ）の水溶液（４００ｍＬ）を徐々に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。酢酸エチル（４５０ｍＬ）を加え、水層を分離し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水（２００ｍＬ）、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物（４）を橙色油状物として得た。

【0161】

【化10】

ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２４９．９（Ｍ＋Ｈ）。この物質を以下のステップで直接使用した。

【0162】

２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン（５）の調製。

【0163】

【化11】

Ｎ−メチルピロリジノン（１．５ｍＬ）中の（１−（２−ブロモエチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（４）（６５０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の溶液を１３０℃で６時間撹拌した。続いて、反応物を室温に冷却し、塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、勾配、塩化メチレン〜３：９７メタノール／塩化メチレン）で精製して２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン（５）を白色固体として得た。

【0164】

【化12】

６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン（６）の調製。

【0165】

【化13】

５００ｍＬパール水素化ボトルを窒素でパージし、これに２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン（５）（２５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、エタノール（１００ｍＬ）および１０％パラジウム担持活性炭（５０％湿潤、５０ｍｇ乾燥重量）を入れた。ボトルから気体を抜き、水素ガスを３０ｐｓｉの圧力まで入れ、パール水素化装置を用いて室温で３０分間振とうさせた。続いて、水素を排気し、ボトルに窒素を入れた。触媒を、セライト５２１のパッドを用いて濾過により除去し、濾過ケーキをメタノール（７５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン（６）を淡黄色油状物として得た。

【0166】

【化14】

Ｎ−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン（７）の調製。

【0167】

【化15】

トルエン（６ｍＬ）および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）の中の６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン（６）（１５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、８−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン塩酸塩（２４１ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（１１２ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７３１ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間撹拌しながら窒素でスパージした。次いで酢酸パラジウム（ＩＩ）（２２ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃で２．５時間撹拌した。続いて、反応物を室温に冷却し、１：４メタノール／塩化メチレンの混合液（１００ｍＬ）で希釈し、珪藻土で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、勾配、塩化メチレン〜３：９７メタノール／塩化メチレン）で精製してＮ−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン（７）をオフホワイトの固体として得た。

【0168】

【化16】

ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２９０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0169】

Ｎ−（６−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン（１）の調製。

【0170】

【化17】

１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中のＮ−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン（７）（６７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（８５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）の混合物を５分間撹拌しながら窒素でスパージした。

【0171】

次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加え、反応物をマイクロ波照射下、１４５℃で３０分間加熱した。続いて、反応物を室温に冷却し、１：４メタノール／塩化メチレンの混合液（７５ｍＬ）で希釈し、珪藻土で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、勾配、塩化メチレン〜１：９メタノール／塩化メチレン）で精製し、次いでアセトニトリルと共に摩砕し、続いて酢酸エチルと共に摩砕してＮ−（６−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン（１）を淡黄色固体として得た。ｍｐ１９２〜１９５℃；

【0172】

【化18】

ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３７２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ、３．５６ｍｉｎ、＞９９％（ＡＵＣ）。

【0173】

（実施例２）

【0174】

【化19】

２−ニトロ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジンの調製。

【0175】

密封容器中で１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の１−（２−ブロモエチル）−５−（ブロモメチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２．００ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）および０．５Ｍアンモニアの溶液を５０℃で２０時間撹拌した。続いて、反応物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、勾配、塩化メチレン〜１９：１塩化メチレン／メタノール）で精製して２−ニトロ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジンを黄色固体として得た。

【0176】

【化20】

１−（２−ニトロ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル）エタノンの調製。

【0177】

塩化メチレン（１６ｍＬ）中の２−ニトロ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（３６０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６５０ｍｇ、６．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化アセチル（２０２ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、反応物を室温で２０時間撹拌した。続いて、反応物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に分配した。層を分離し、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、勾配、塩化メチレン〜４９：１塩化メチレン／メタノール）で精製して１−（２−ニトロ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル）エタノンを白色固体として得た。

【0178】

【化21】

１−（２−アミノ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル）エタノンの調製。

【0179】

丸底フラスコに、１−（２−ニトロ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（２００ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）、エタノール（２０ｍＬ）および１０％パラジウム担持活性炭（５０％湿潤、８０ｍｇ乾燥重量）を入れた。フラスコを窒素でスパージし、水素ガスを１ａｔｍの圧力まで入れ（バルーン）、室温で３時間撹拌した。続いて、水素ガスを排気し、窒素をフラスコに入れた。触媒を珪藻土のパッドで濾過して除去し、濾過ケーキをメタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して１−（２−アミノ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル）エタノンを黄色泡状物として得た。

【0180】

【化22】

１−（２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミノ）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル）エタノンの調製。

【0181】

トルエン（４ｍＬ）中の１−（２−アミノ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（１６７ｍｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）、８−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン塩酸塩（２０７ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６３０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間撹拌しながら窒素でスパージした。次いで酢酸パラジウム（ＩＩ）（１７ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（９６ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を還流下で１８時間撹拌した。続いて、反応物を室温に冷却し、１：１メタノール／塩化メチレンの混合液（２０ｍＬ）で希釈し、珪藻土で濾過し、濾過ケーキを１：１メタノール／塩化メチレンの混合液（８０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、勾配、塩化メチレン〜１９：１塩化メチレン／メタノール）で精製して１−（２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミノ）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル）エタノンを黄色泡状物として得た。

【0182】

【化23】

ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３３１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0183】

６−（８−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）インドリン−２−オンの調製。

【0184】

１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．５４ｍＬ）および１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の中の１−（２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミノ）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン（８９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（９０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を５分間撹拌しながら窒素でスパージした。次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加え、反応物をマイクロ波照射下、１５０℃で１時間加熱した。続いて、混合物を珪藻土で濾過し、濾過ケーキを３：７メタノール／塩化メチレンの混合液（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、勾配、塩化メチレン〜１９：１塩化メチレン／メタノール）で精製して６−（８−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）インドリン−２−オンを橙褐色固体として得た。ｍｐ１６１〜１６５℃；

【0185】

【化24】

ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４２８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ、４．０６ｍｉｎ、＞９９％（ＡＵＣ）。

【0186】

（実施例３）

【0187】

【化25】

１−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジンの調製。

【0188】

アセトニトリル（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ニトロピリジン（３．００ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）およびピペラジン（１２．７ｇ、１４７ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で１８時間撹拌した。続いて、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、次いで塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、勾配、ヘプタン〜酢酸エチル）で精製して１−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジンを黄色固体として得た。

【0189】

【化26】

２−ヒドロキシ−１−（４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタノンの調製。

【0190】

１−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン（１．００ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ酢酸（４３８ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２４ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）および（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２．１８ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。続いて、反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に注加し、水（２×２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して２−ヒドロキシ−１−（４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタノンを黄色固体として得た。これを精製することなく次のステップで使用した。

【0191】

【化27】

ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２６７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0192】

１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタノンの調製。

【0193】

５００ｍＬパール水素化ボトルを窒素でパージし、これに不純物含有２−ヒドロキシ−１−（４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン（１．５６ｇ、４．８０ｍｍｏｌ（推定））、メタノール（５０ｍＬ）および１０％パラジウム担持活性炭（５０％湿潤、１５６ｍｇ乾燥重量）を入れた。ボトルから気体を抜き、水素ガスを４０ｐｓｉの圧力まで入れ、パール水素化装置を用いて室温で３０分間振とうさせた。続いて、水素ガスを排気し、ボトルに窒素を入れた。触媒を珪藻土のパッドで濾過して除去し、濾過ケーキをメタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタノンを褐色固体として得た。これを精製することなく次のステップで使用した。

【0194】

【化28】

１−（４−（６−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタノンの調製。

【0195】

１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の８−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン塩酸塩（９９７ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、不純物含有１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタノン（１．１０ｇ、４．６６ｍｍｏｌ（推定））、炭酸セシウム（３．６４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４３１ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）の混合物を５分間撹拌しながら窒素でスパージした。次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３４０ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃で１８時間撹拌した。続いて、反応物を室温に冷却し、クロロホルム（１００ｍＬ）で希釈し、珪藻土で濾過した。濾液を水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、勾配、塩化メチレン〜１：９メタノール／塩化メチレン）で精製し、次いでクロマトグラフィー（シリカ、勾配、塩化メチレン〜１：１０：２０メタノール／酢酸エチル／塩化メチレン）で精製して１−（４−（６−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタノンを固体として得た。

【0196】

【化29】

１−（４−（６−（６−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタノンの調製。

【0197】

１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の１−（４−（６−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタノン（２５０ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（２２１ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）および１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．９ｍＬ）の混合物を５分間撹拌しながら窒素でスパージした。次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加え、反応物をマイクロ波照射下、１５０℃で４５分間加熱した。続いて、反応物を室温に冷却し、１：９メタノール／塩化メチレンの混合液（７５ｍＬ）で希釈し、水（７５ｍＬ）で洗浄し、次いで塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、勾配、塩化メチレン〜１：９メタノール／塩化メチレン）で精製し、次いでアセトニトリル（１０ｍＬ）と共に摩砕して１−（４−（６−（６−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタノンをオフホワイトの固体として得た。ｍｐ２１８〜２２０℃；

【0198】

【化30】

ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４６９．４［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ、３．２８ｍｉｎ、９５．９％（ＡＵＣ）。

【0199】

（実施例４）

【0200】

【化31】

１−エチル−４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジンの調製。

【0201】

Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ニトロピリジン（１．０２ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）と１−エチルピペラジン（１．７１ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で３時間撹拌した。続いて、反応物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）に注加し、塩化メチレン（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、勾配、１：４９メタノール／塩化メチレン〜１：９メタノール／塩化メチレン）で精製して１−エチル−４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジンを黄色固体として得た。

【0202】

【化32】

５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミンの調製。

【0203】

５００ｍＬパール水素化ボトルを窒素でパージし、これに１−エチル−４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン（１．１３ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）、エタノール（６０ｍＬ）、酢酸エチル（１２０ｍＬ）および１０％パラジウム担持活性炭（５０％湿潤、４８０ｍｇ乾燥重量）を入れた。ボトルから気体を抜き、水素ガスを４０ｐｓｉの圧力まで入れ、パール水素化装置を用いて室温で１時間振とうさせた。続いて、水素ガスを排気し、ボトルに窒素を入れた。触媒を珪藻土のパッドで濾過して除去し、濾過ケーキをエタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミンを淡黄色固体として得た。これを精製することなく次のステップで使用した。

【0204】

【化33】

６−クロロ−Ｎ−（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミンの調製。

【0205】

トルエン（５０ｍＬ）中の不純物含有５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン（１．００ｇ、４．８５ｍｍｏｌ（推定））、８−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン塩酸塩（１．３０ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（６３４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．９０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間撹拌しながら窒素でスパージした。次いで酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２０ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を還流下で１８時間撹拌した。続いて、反応物を室温に冷却し、１：１メタノール／塩化メチレンの混合液（１００ｍＬ）で希釈し、珪藻土で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、勾配、１：１９メタノール／塩化メチレン〜１：６メタノール／塩化メチレン）で精製して６−クロロ−Ｎ−（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミンを黄緑色固体として得た。

【0206】

【化34】

Ｎ−（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミンの調製。

【0207】

１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン（３５７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（２４４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．８ｍＬ）の混合物を１５分間撹拌しながら窒素でスパージした。

【0208】

次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を加え、反応物をマイクロ波照射下、１５０℃で４０分間加熱した。続いて、混合物を室温に冷却し、１：１メタノール／塩化メチレン（２０ｍＬ）の混合物で抽出した。有機相をシリカ上にドライでロードし、クロマトグラフィー（シリカ、勾配、１：４９メタノール／塩化メチレン〜１：９メタノール／塩化メチレン）で精製し、次いでアセトニトリルと共に摩砕してＮ−（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミンを薄灰色固体として得た。ｍｐ２２７〜２３０℃；

【0209】

【化35】

ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４３９．６［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ、３．０６ｍｉｎ、＞９９％（ＡＵＣ）。

【0210】

（実施例５）

【0211】

【化36】

２−（６−（８−（５−モルホリノピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノールの調製。

【0212】

１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．８ｍＬ）および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）の中の６−クロロ−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン（２３１ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）および２−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノール（２２０ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間撹拌しながら窒素でスパージした。

【0213】

次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加え、反応物をマイクロ波照射下、１５０℃で３５分間加熱した。続いて、反応物を室温に冷却し、５：１塩化メチレン／メタノール（１２０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の混合液に分配した。層を分離し、水相を４：１塩化メチレン／メタノールの混合液（２×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、１９：１塩化メチレン／メタノール）で精製し、次いでアセトニトリルと共に摩砕して２−（６−（８−（５−モルホリノピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノールを淡褐色固体として得た。ｍｐ１５９〜１６１℃；

【0214】

【化37】

ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４５５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ、４．２９ｍｉｎ、＞９９％（ＡＵＣ）。

【0215】

（実施例６）

【0216】

【化38】

６，８−ジブロモ−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの調製。

【0217】

２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（１．７８ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）と４８％臭化水素酸（２ｍＬ）の混合物を還流下で２時間撹拌した。次いで反応物を室温に冷却し、ガスの発生が止まるまで重炭酸ナトリウムで処理した。混合物を濾過し、濾過ケーキをエタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。次いで３，５−ジブロモ−６−メチルピリジン−２−アミン（１．５０ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）を濾液に加え、混合物を還流下で５．５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を０．１９Ｍ炭酸カリウム水溶液（７５ｍＬ）で希釈し、室温で１時間撹拌した。続いて、得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキをクロマトグラフィー（シリカ、勾配、ヘキサン〜酢酸エチル）で精製して６，８−ジブロモ−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを淡橙色固体として得た。

【0218】

【化39】

ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２８９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0219】

４−（６−ニトロピリジン−３−イル）モルホリンの調製。

【0220】

アセトニトリル（１２ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ニトロピリジン（１．００ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）、モルホリン（５１５ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９１ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で１６時間撹拌した。続いて、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して４−（６−ニトロピリジン−３−イル）モルホリンを黄色固体として得た。

【0221】

【化40】

５−モルホリノピリジン−２−アミンの調製。

【0222】

５００ｍＬパール水素化ボトルを窒素でパージし、これに４−（６−ニトロピリジン−３−イル）モルホリン（３７０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、エタノール（８０ｍＬ）、酢酸エチル（４０ｍＬ）および１０％パラジウム担持活性炭（５０％湿潤、１８０ｍｇ乾燥重量）を入れた。ボトルから気体を抜き、水素ガスを４０ｐｓｉの圧力まで入れ、パール水素化装置を用いて室温で３０分間振とうさせた。続いて、水素ガスを排気し、ボトルに窒素を入れた。触媒を珪藻土のパッドで濾過して除去し、濾過ケーキをメタノール（７０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して５−モルホリノピリジン−２−アミンを黄褐色固体として得た。これを精製することなく次のステップで使用した。

【0223】

【化41】

６−ブロモ−５−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミンの調製。

【0224】

トルエン（５ｍＬ）中の不純物含有５−モルホリノピリジン−２−アミン（２５９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ（推定））、６，８−ジブロモ−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（３１３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（１３４ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８７９ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間撹拌しながら窒素でスパージした。次いで酢酸パラジウム（ＩＩ）（２４ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を還流下で１８時間撹拌した。続いて、反応物を室温に冷却し、１：１メタノール／塩化メチレンの混合液（１００ｍＬ）で希釈し、珪藻土で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、勾配、塩化メチレン〜１：９メタノール／塩化メチレン）で精製して６−ブロモ−５−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミンをオフホワイトの固体として得た。

【0225】

【化42】

６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミンの調製。

【0226】

１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の６−ブロモ−５−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン（２５０ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１８８ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）および１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．９ｍＬ）の混合物を５分間撹拌しながら窒素でスパージした。次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１１ｍｇ、０．０９６０ｍｍｏｌ）を加え、反応物をマイクロ波照射下、１３５℃で２０分間加熱した。続いて、反応物を室温に冷却し、１：４メタノール／クロロホルムの混合液（７５ｍＬ）で希釈し、珪藻土で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、勾配、塩化メチレン〜１：９メタノール／塩化メチレン）で精製し、次いでアセトニトリルと共に摩砕して６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−メチル−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミンを淡黄色固体として得た。ｍｐ１６０〜１６４℃；

【0227】

【化43】

ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４２６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ、４．１２ｍｉｎ、＞９９％（ＡＵＣ）。

【0228】

（実施例７）

【0229】

【化44】

２−（５−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノールの調製。

【0230】

アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．０８ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）の溶液に２−ヨードエタノール（２．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、反応物を還流下で１８時間撹拌した。続いて、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、珪藻土で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、勾配、ヘプタン〜１：１酢酸エチル／ヘプタン）で精製して２−（５−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノールを白色固体として得た。

【0231】

【化45】

２−（３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノールの調製。

【0232】

５００ｍＬパール水素化ボトルを窒素でパージし、これに２−（５−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール（４２６ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、エタノール（１００ｍＬ）および１０％パラジウム担持活性炭（５０％湿潤、８５ｍｇ乾燥重量）を入れた。ボトルから気体を抜き、水素ガスを３０ｐｓｉの圧力まで入れ、パール水素化装置を用いて室温で２０分間振とうさせた。続いて、水素を排気し、ボトルに窒素を入れた。触媒を珪藻土により濾過して除去し、濾過ケーキをメタノール（７５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して２−（３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノールをオフホワイトの固体として得た。

【0233】

【化46】

２−（３−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノールの調製。

【0234】

トルエン（３ｍＬ）および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）の中の２−（３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール（３４５ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、８−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン塩酸塩（５１４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（２７４ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．４３ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間撹拌しながら窒素でスパージした。次いで酢酸パラジウム（ＩＩ）（５４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃で２時間撹拌した。続いて、反応物を室温に冷却し、１：４メタノール／塩化メチレンの混合液（１５０ｍＬ）で希釈し、珪藻土で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、勾配、塩化メチレン〜１：１９メタノール／塩化メチレン）で精製して２−（３−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノールを緑褐色泡状物として得た。

【0235】

【化47】

ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２９２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0236】

２−（３−（６−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノールの調製。

【0237】

１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の２−（３−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール（２１０ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（２９７ｍｇ、０．８６３ｍｍｏｌ）および１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ）の混合物を５分間撹拌しながら窒素でスパージした。

【0238】

次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を加え、反応物をマイクロ波照射下、１４５℃で３０分間加熱した。続いて、反応物を室温に冷却し、１：４メタノール／塩化メチレンの混合液（７５ｍＬ）に溶解させ、珪藻土で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、勾配、塩化メチレン〜１：９メタノール／塩化メチレン）で精製し、次いで半分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１：１９アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ含有）／水（０．０５％ＴＦＡ含有）〜１９：１アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ含有）／水（０．０５％ＴＦＡ含有）、２５分間かけて）で精製した。一緒にしたカラム画分を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、勾配、塩化メチレン〜１：９メタノール／塩化メチレン）でさらに精製して２−（３−（６−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノールを淡褐色固体として得た。ｍｐ１２７〜１３０℃；

【0239】

【化48】

ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３７４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ、３．３６ｍｉｎ、＞９９％（ＡＵＣ）。

【0240】

（実施例８）

【0241】

【化49】

メチル３−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの調製。

【0242】

トルエン（５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）の中のメチル３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１５５ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）、８−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン塩酸塩（２６８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（１３５ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９９７ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間撹拌しながら窒素でスパージした。次いで酢酸パラジウム（ＩＩ）（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を還流下で１８時間撹拌した。続いて、反応物を室温に冷却し、１：１酢酸エチル／水の混合液（１００ｍＬ）で希釈し、珪藻土で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、勾配、ヘプタン〜３：７ヘプタン／酢酸エチル）で精製してメチル３−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートを褐色固体として得た。

【0243】

【化50】

ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３０６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0244】

２−（３−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン−２−オールの調製。

【0245】

テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のメチル３−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（７６５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の溶液をドライアイス／アセトン浴中、窒素雰囲気下で−７８℃に冷却し、３．０Ｍメチルマグネシウムブロミド（５．０ｍＬ）で処理した。添加が完了したら、冷却浴を取り外し、反応物を室温で２時間撹拌した。続いて、反応物を０℃に冷却し、水（２．０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して２−（３−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン−２−オールを固体として得た。

【0246】

【化51】

ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３０６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0247】

６−（８−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）インドリン−２−オンの調製。

【0248】

１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の２−（３−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン−２−オール（２５０ｍｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（２７５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）および１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）の混合物を５分間撹拌しながら窒素でスパージした。次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９４ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を加え、反応物をマイクロ波照射下、１５０℃で６０分間加熱した。続いて、反応物を室温に冷却し、１：９メタノール／塩化メチレンの混合液（１５０ｍＬ）で希釈し、珪藻土で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、勾配、塩化メチレン〜１：４メタノール／塩化メチレン）で精製し、次いでアセトニトリルと共に摩砕し、続いてメタノールと共に摩砕して６−（８−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）インドリン−２−オンを淡黄色固体として得た。ｍｐ１８０〜１８２℃；

【0249】

【化52】

ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４０３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ、４．３０ｍｉｎ、＞９９％（ＡＵＣ）。

【0250】

（実施例９）

【0251】

【化53】

１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル２−（６−ニトロピリジン−３−イル）マロネートの調製。

【0252】

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルエチルマロネート（１．１１ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、鉱油中に分散させた６０％水素化ナトリウム（５６５ｍｇ、１４．１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ニトロピリジン（１．００ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間かけて滴下し、反応物を室温でさらに３２時間撹拌した。続いて、反応物を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）に分配した。層を分離し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、勾配、ヘプタン〜１：１塩化メチレン／ヘプタン）で精製して１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル２−（６−ニトロピリジン−３−イル）マロネートを黄色油状物として得た。

【0253】

【化54】

エチル２−（６−ニトロピリジン−３−イル）アセテートの調製。

【0254】

トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）および塩化メチレン（２０ｍＬ）の中の１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル２−（６−ニトロピリジン−３−イル）マロネート（２．４０ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）の溶液を還流下で２時間撹拌した。続いて、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮してエチル２−（６−ニトロピリジン−３−イル）アセテートを橙色油状物として得た。

【0255】

【化55】

エチル２−メチル−２−（６−ニトロピリジン−３−イル）プロパノエートの調製。

【0256】

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中のエチル２−（６−ニトロピリジン−３−イル）アセテート（９２６ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却し、鉱油中に分散させた６０％水素化ナトリウム（１８６ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で５分間撹拌した。次いでヨードメタン（６８３ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を徐々に室温に加温した。紫色が消失したら、反応物を０℃に冷却し、鉱油中に分散させた６０％水素化ナトリウム（１８６ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）で処理し、次いで０℃で５分間撹拌した。ヨードメタン（６８３ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）の２回目の添加を行い、反応物を２時間かけて徐々に室温に加温し、次いで室温で１６時間撹拌した。続いて、反応物を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）に分配した。層を分離し、有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮してエチル２−メチル−２−（６−ニトロピリジン−３−イル）プロパノエートを黄色油状物として得た。

【0257】

【化56】

エチル２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−メチルプロパノエートの調製。

【0258】

２：１メタノール／水の混合液（３０ｍＬ）中のエチル２−メチル−２−（６−ニトロピリジン−３−イル）プロパノエート（１．０３ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（５．７５ｇ、１０７ｍｍｏｌ）および亜鉛末（２．８１ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。続いて、反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、珪藻土で濾過した。濾液を水（１００ｍＬ）で洗浄し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮してエチル２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−メチルプロパノエートを橙色油状物として得た。

【0259】

【化57】

エチル２−（６−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパノエートの調製。

【0260】

トルエン（５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）の中のエチル２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−メチルプロパノエート（７７５ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、８−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン塩酸塩（８３１ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（３８６ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．０２ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間撹拌しながら窒素でスパージした。次いで酢酸パラジウム（ＩＩ）（７６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃で２．５時間撹拌した。続いて、反応物を室温に冷却し、１：４メタノール／塩化メチレンの混合液（１５０ｍＬ）で希釈し、珪藻土で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、勾配、ヘプタン〜２：３酢酸エチル／ヘプタン）で精製して不純物含有エチル２−（６−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパノエートを褐色固体として得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）は、不純物（２５％）を含んでおり、これにより芳香族ピークの帰属が不明確となった；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３５９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0261】

２−（６−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オールの調製。

【0262】

無水塩化メチレン（１５ｍＬ）中の不純物含有エチル２−（６−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパノエート（５７５ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ（推定））の溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却し、塩化メチレン中の１Ｍジイソブチルアルミニウムヒドリド（８．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下して処理した。添加が完了したら、反応物を２時間かけて徐々に室温に加温し、室温で１時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で注意深く処理し（注意：徐々に加える）、次いで酒石酸カリウムナトリウム四水和物（４００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温でさらに３０分間撹拌した。続いて、反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、勾配、ヘプタン〜４：１酢酸エチル／ヘプタン）で精製して２−（６−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オールをオフホワイトの固体として得た。

【0263】

【化58】

ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３１７．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0264】

６−（８−（５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）インドリン−２−オンの調製。

【0265】

１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の２−（６−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（１９５ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（１７６ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）および１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）の混合物を５分間撹拌しながら窒素でスパージした。

【0266】

次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０７ｍｇ、０．０９２５ｍｍｏｌ）を加え、反応物をマイクロ波照射下、１４５℃で３０分間加熱した。続いて、反応物を室温に冷却し、１：４メタノール／塩化メチレンの混合液（１００ｍＬ）で希釈し、珪藻土で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、勾配、塩化メチレン〜１：１９メタノール／塩化メチレン）で精製し、次いでメタノールと共に摩砕して６−（８−（５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）インドリン−２−オンを紅梅色〜橙色の固体として得た。ｍｐ２６０〜２６６℃ ｄｅｃ；

【0267】

【化59】

ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４１４．４［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ、４．０７ｍｉｎ、＞９９％（ＡＵＣ）。

【0268】

（実施例１０）

【0269】

【化60】

メチル６，８−ジブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシレート。

【0270】

２００ｍＬ丸底フラスコに、メチル６−アミノ−３，５−ジブロモピコリネート１（８．６ｇ、０．０２７７ｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（１９．９３ｍＬ、０．１３９ｍｏｌ、水中４５％ｗ／ｗ）およびイソプロパノール（１００ｍＬ）を入れた。混合物を１００℃で９時間撹拌した。続いて、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した。溶媒をロタベーパー（Ｒｏｔａ ｖａｐｏｒ）で除去してメチル６，８−ジブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシレートをオフホワイトの固体として得た。

【0271】

メチル６−ブロモ−８−（５−モルホリノピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシレート。

【0272】

２００ｍＬ丸底フラスコに、メチル６，８−ジブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシレート（１．８６ｇ、０．００５５ｍｏｌ）、５−モルホリノピリジン−２−アミン（１．０ｇ、０．００５５ｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．２５ｇ、０．０００２７ｍｏｌ）、キサントホス（０．３１８、０．０００５５ｍｏｌ）、Ｃｓ_２Ｃ０_３（３．５８ｇ、０．０１１ｍｏｌ）およびジオキサン１００ｍＬを入れた。混合物を９５℃で１６時間撹拌した。続いて、反応混合物をセライトで濾過し、濾液を水と酢酸エチルに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した。溶媒をロタベーパーで除去してメチル６−ブロモ−８−（５−モルホリノピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシレートを固体として得た。

【0273】

メチル６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−８−（５−モルホリノピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシレート。

【0274】

２〜５ｍＬマイクロチューブに、メチル６−ブロモ−８−（５−モルホリノピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシレート（０．３ｇ、０．０００６９ｍｏｌ）、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（０．２ｇ、０．０００８３ｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０４ｇ、０．００００３５ｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３／Ｈ_２Ｏ（１．６ｍＬ、０．００１６ｍｏｌ）および４．５ｍＬのジオキサンを入れた。混合物をｂｉｏｔａｇｅマイクロ波中、１５０℃で１時間撹拌した。続いて、反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した。溶媒をロタベーパーで除去してメチル６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−８−（５−モルホリノピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシレートをオフホワイトの固体として得た。ＭＳスキャン（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ：４７０．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0275】

（実施例１１）

【0276】

【化61】

６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−８−（５−モルホリノピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボン酸。

【0277】

１００ｍＬ丸底フラスコに、メチル６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−８−（５−モルホリノピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシレート（０．１５ｇ、０．０００３２ｍｏｌ）、エタノール（２０ｍＬ）および１Ｍ ＮａＯＨ（３．２ｍＬ、０．００３２ｍｏｌ）を入れた。混合物を１００℃で１時間撹拌した。続いて、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物に１Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨ３に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した。溶媒をロタベーパーで除去して６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−８−（５−モルホリノピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボン酸を固体として得た。ＭＳスキャン（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ：４５６．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0278】

（実施例１２）

【0279】

【化62】

（６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−８−（５−モルホリノピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール９。

【0280】

１００ｍＬ丸底フラスコに、６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−８−（５−モルホリノピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボン酸（０．１５ｇ、０．０００３２ｍｏｌ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）を入れた。溶液を−５℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ（１．３ｍＬ、０．００１２８ｍｏｌ、ジクロロメタン中１Ｍ）をシリンジで滴下した。混合物を−５℃で３０分間撹拌した。続いて、反応混合物をメタノール（１ｍＬ）でクエンチし、酒石酸Ｎａ／Ｋ飽和水溶液（１５ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した。溶媒をロタベーパーで除去して（６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−８−（５−モルホリノピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）メタノールをオフホワイトの固体として得た。ＭＳスキャン（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ：４４２．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0281】

（実施例１３）

【0282】

【化63】

６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−８−（５−モルホリノピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド。

【0283】

２００ｍＬ丸底フラスコに、６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−８−（５−モルホリノピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボン酸（０．１８ｇ、０．０００４ｍｏｌ）、ジクロロメタン（８０ｍＬ）、塩化オキサリル（２．４ｍＬ、０．００４８ｍｏｌ、ジクロロメタン中２Ｍ）および１滴のＤＭＦを入れた。混合物を５０℃で１時間撹拌した。続いて、溶媒をロタベーパーで除去して６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−８−（５−モルホリノピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボニルクロリドを固体として得た。これをジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。続いて、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロタベーパーで除去して６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−８−（５−モルホリノピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキサミドを固体として得た。ＭＳスキャン（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ：４５５．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0284】

（実施例１４）

【0285】

【化64】

６−エチルピリジン−２−アミンの調製。

【0286】

無水１，４−ジオキサン（４５０ｍＬ）中の６−クロロ−２−アミノピリジン（１５．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）および［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ニッケル（ＩＩ）クロリド（５．７０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン中のジエチル亜鉛の１．１Ｍ溶液（２２５ｍＬ）で処理し、反応物を窒素雰囲気下、還流下で１６時間撹拌した。続いて、反応物を室温に冷却し、メタノール（２００ｍＬ）で処理し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を塩水（５００Ｌ）で希釈し、９：１塩化メチレン／メタノールの混合液（３×３００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して６−エチルピリジン−２−アミンを褐色ゲル状物として得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。

【0287】

【化65】

３，５−ジブロモ−６−エチルピリジン−２−アミンの調製。

【0288】

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の６−エチルピリジン−２−アミン（２．００ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の混合物に１０℃でＮ−ブロモスクシンイミド（５．８０ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を１５分間かけて少量ずつ添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。続いて、反応物を氷冷水（１００ｍＬ）に注加し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、勾配、ヘキサン〜酢酸エチル）で精製して３，５−ジブロモ−６−エチルピリジン−２−アミンを黄色結晶性固体として得た。

【0289】

【化66】

６，８−ジブロモ−５−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの調製。

【0290】

２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（９．５８ｍＬ、６３．７ｍｍｏｌ）と４８％臭化水素酸水溶液（４．０ｍＬ）の混合物を還流下で２時間撹拌した。続いて、反応物を室温に冷却し、ガスの発生が止まるまで重炭酸ナトリウム（３．５０ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を濾過し、濾液をエタノール（１８０ｍＬ）で希釈した。次いで３，５−ジブロモ−６−エチルピリジン−２−アミン（１７．９ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下で１６時間撹拌した。続いて、反応物を室温に冷却し、減圧下で約１０ｍＬの容積まで濃縮した。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキを冷エタノール（４０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを水（２５０ｍＬ）の中に入れ、混合物を炭酸カリウムでｐＨ約８に調節した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを真空下で恒量になるまで乾燥させて６，８−ジブロモ−５−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを淡褐色固体として得た。

【0291】

【化67】

６−ブロモ−５−エチル−Ｎ−（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミンの調製。

【0292】

１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中の５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン（３．３０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、６，８−ジブロモ−５−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（５．００ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（２．１４ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１６．４ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間撹拌しながら窒素でスパージした。次いで酢酸パラジウム（ＩＩ）（３６８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を還流下で１８時間撹拌した。続いて、反応物を室温に冷却し、１：１メタノール／塩化メチレンの混合液（２００ｍＬ）で希釈し、珪藻土のパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、勾配、１：２４メタノール／塩化メチレン〜２：２３メタノール／塩化メチレン）で精製して６−ブロモ−５−エチル−Ｎ−（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミンを褐色固体として得た。

【0293】

【化68】

５−エチル−Ｎ−（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミンの調製。

【0294】

２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．８ｍＬ）、プロピレングリコール（０．２ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）の中の６−ブロモ−５−エチル−Ｎ−（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン（６００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）および６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（５８０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間撹拌しながらアルゴンでスパージした。

【0295】

次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４２ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を加え、反応物をマイクロ波照射下、１４５℃で２０分間加熱した。続いて、反応物を室温に冷却し、メタノール（１５ｍＬ）で希釈した。有機相をシリカゲル上にドライでロードし、カラムクロマトグラフィー（シリカ、勾配、塩化メチレン〜１９：１塩化メチレン／メタノール）で精製し、次いでヘキサンと共に摩砕して５−エチル−Ｎ−（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミンを褐色固体として得た。ｍｐ２１６．６℃；

【0296】

【化69】

ＭＭ ＭＳ ｍ／ｚ ４６７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ、１１．１ｍｉｎ、９８．４％（ＡＵＣ）。

【0297】

（実施例１５）

【0298】

【化70】

６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドールの調製。

【0299】

テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の６０％水素化ナトリウム（４．８８ｇ、１２２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に６−ブロモインドール（１５．０ｇ、７６．５ｍｍｏｌ）を滴下し、続いてヨウ化メチル（１１．９ｇ、８３．８ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で１６時間撹拌した。続いて、反応物を氷冷水に注加し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水、次いで塩水で逐次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドールを淡赤色固体として得た。

【0300】

【化71】

２−（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノールの調製。

【0301】

ジエチルエーテル（１８０ｍＬ）中の６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール（１８．０ｇ、８５．６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、窒素雰囲気下で塩化オキサリル（１３．１ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。続いて、メタノール（１５ｍＬ）を加え、反応物を室温でさらに２４時間撹拌した。続いて、反応物を濾過し、濾過ケーキを水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで冷ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解させ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮してメチル２−（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソアセテートを得た。これを精製することなく次のステップで使用した。

【0302】

テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のメチル２−（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソアセテート（１８．０ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）の懸濁液をテトラヒドロフラン中の２Ｍボランジメチルスルフィド錯体（１２１ｍＬ）で処理し、還流下で５時間撹拌した。続いて、反応物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）および重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水および塩水で逐次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して２−（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノールを白色固体として得た。

【0303】

【化72】

２−（１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノールの調製。

【0304】

１，４−ジオキサン（１６０ｍＬ）中の２−（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノール（１３．０ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１６．８ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１４．９ｇ、１５２ｍｍｏｌ）の混合物を２０分間撹拌しながら窒素でスパージした。次いでジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）メチレンクロリド付加体（９．１７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９０℃で１６時間撹拌した。続いて、混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、勾配、ヘキサン〜７：１３酢酸エチル／ヘキサン）で精製して２−（１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノールを褐色固体として得た。

【0305】

【化73】

（実施例１６）

【0306】

【化74】

１−イソプロピル−４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジンの調製。

【0307】

ジメチルスルホキシド（２００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ニトロピリジン（１８．０ｇ、８８．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−イソプロピルピペラジン（１７．１ｇ、１３３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３６．９ｇ、２６７ｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。続いて、反応物を室温に冷却し、氷水（５００ｍＬ）に注加し、１５分間撹拌し、次いで酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を真空下で恒量になるまで乾燥させて１−イソプロピル−４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジンを黄色固体として得た。

【0308】

【化75】

５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミンの調製。

【0309】

５００ｍＬパール水素化ボトルを窒素でパージし、これに１−イソプロピル−４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン（１４．０ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）、メタノール（１４０ｍＬ）および１０％パラジウム担持活性炭（５０％湿潤、４．６７ｇ乾燥重量）を入れた。ボトルから気体を抜き、水素ガスを４０ｐｓｉの圧力まで入れ、パール水素化装置を用いて室温で５時間振とうさせた。続いて、水素ガスを排気し、ボトルに窒素を入れた。触媒を、珪藻土のパッドを用いて濾過により除去し、濾過ケーキをメタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミンを褐色固体として得た。これを精製することなく次のステップで使用した。

【0310】

【化76】

３，５−ジブロモ−６−クロロピリジン−２−アミンの調製。

【0311】

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）中の６−クロロピリジン−２−アミン（５０．０ｇ、３８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃でＮ−ブロモスクシンイミド（１７５ｇ、９７２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。その間、発熱が観測された。混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。続いて、混合物を氷水（２．０Ｌ）に注加し、得られた懸濁液を濾過した。濾過ケーキを塩化メチレンに溶解させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を真空下で恒量になるまで乾燥させて３，５−ジブロモ−６−クロロピリジン−２−アミンを黄色固体として得た。

【0312】

【化77】

ＭＭ ＭＳ ｍ／ｚ ２８６．８［Ｍ＋２＋Ｈ］^＋。

【0313】

６，８−ジブロモ−５−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの調製。

【0314】

２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（１１７ｍＬ、７８２ｍｍｏｌ）と濃塩酸（７１．０ｍＬ）の混合物を還流下で２時間撹拌した。続いて、反応物を室温に冷却し、ガスの発生が止まるまで重炭酸ナトリウム（６５．７ｇ、７８２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を濾過し、濾液をエタノール（６００ｍＬ）で希釈した。次いで３，５−ジブロモ−６−クロロピリジン−２−アミン（１１２ｇ、３９１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下で１６時間撹拌した。続いて、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を水（５００ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム（１０８ｇ、７８２ｍｍｏｌ）で処理した。沈澱した固体を濾過し、塩化メチレンに溶解させ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して６，８−ジブロモ−５−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを褐色固体として得た。

【0315】

【化78】

ＭＭ ＭＳ ｍ／ｚ ３１０．８［Ｍ＋２＋Ｈ］^＋。

【0316】

６−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミンの調製。

【0317】

１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン（１．４２ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）、６，８−ジブロモ−５−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２．００ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（８５０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６．５０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）の混合物を２５分間撹拌しながら窒素でパージした。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４０ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を加え、反応物をアルゴンでさらに５分間パージし、次いで還流下で３６時間撹拌した。続いて、反応物を室温に冷却し、珪藻土のパッドで濾過し、濾過ケーキを１：９メタノール／塩化メチレンの混合液で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、勾配、１：４９メタノール／塩化メチレン〜１：２４メタノール／塩化メチレン）で精製して６−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミンを褐色固体として得た。

【0318】

【化79】

２−（６−（５−クロロ−８−（５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノールの調製。

【0319】

１，４−ジオキサン（１５．０ｍＬ）中の２−（１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノール（５７０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン（５００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、プロピレングリコール（０．１ｍＬ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．６ｍＬ）の混合物を５分間撹拌しながら窒素でスパージした。次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５６ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を加え、反応物をマイクロ波照射下、１４５℃で３０分間加熱した。続いて、反応物を室温に冷却し、１：１メタノール／塩化メチレンの混合液（２０ｍＬ）で希釈した。有機相をシリカゲル上にドライでロードし、カラムクロマトグラフィー（シリカ、勾配、塩化メチレン〜１：２４メタノール／塩化メチレン）で精製して２−（６−（５−クロロ−８−（５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノールをオフホワイトの固体として得た。ｍｐ１８１．１℃；

【0320】

【化80】

ＭＭ ＭＳ ｍ／ｚ ５４４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ１２．１４ｍｉｎ、９７．０％（ＡＵＣ）。

【0321】

（実施例１７）
下記の化合物は、上述したものと同様の手順を使用して調製した。有機合成分野の当業者であれば、所望の化合物を取得するためには出発材料または反応条件をいつ変えるべきかを認識するであろう。

【0322】

この実施例において報告されるＭＳデータは、下記の通りに取得した。ＭＳ条件：エレクトロスプレーＭＳは、正確な質量測定のためにロックスプレー源を備えたマイクロマスＬＣＴで実施する。スペクトルは、１００〜１０００Ｄａの陽イオンモードにて、０．１秒のスキャン間遅延を伴う１スペクトル／０．９秒の獲得速度で獲得する。機器を分解能５０００（ＦＷＨＭ）に合わせる。５回に１回のスキャンは、ロックスプレー源の基準位置から取る。標準物質としてロイシンエンケファリン（５５６．２７７１［Ｍ＋Ｈ］^＋）、またはロックマスを使用する。

【0323】

Ｓｙｋ−４０μΜデータは以下の実施例１８で開示した方法に従って取得した。これは４０μΜのＡＴＰ溶液を使用して計算したＩＣ_５０値を表す。
表１．選択した化合物についてのＳｙｋ ＩＣ_５０およびＭＳデータ

【0324】

【表1-1】

【0325】

【表1-2】

【0326】

【表1-3】

【0327】

【表1-4】

【0328】

【表1-5】

【0329】

【表1-6】

【0330】

【表1-7】

【0331】

【表1-8】

【0332】

【表1-9】

【0333】

【表1-10】

【0334】

【表1-11】

【0335】

【表1-12】

【0336】

【表1-13】

【0337】

【表1-14】

【0338】

【表1-15】

【0339】

【表1-16】

【0340】

【表1-17】

【0341】

【表1-18】

【0342】

【表1-19】

【0343】

【表1-20】

【0344】

【表1-21】

【0345】

【表1-22】

【0346】

【表1-23】

【0347】

【表1-24】

【0348】

【表1-25】

【0349】

【表1-26】

【0350】

【表1-27】

【0351】

【表1-28】

【0352】

【表1-29】

【0353】

【表1-30】

【0354】

【表1-31】

【0355】

（実施例１８）
生化学Ｓｙｋアッセイ
本出願において開示されている化合物を試験するために使用され得る１つの標準的な生化学Ｓｙｋキナーゼアッセイの汎用手順は、下記の通りである。

【0356】

１×細胞シグナル伝達キナーゼ緩衝液（２５ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、５ｍＭのベータ−グリセロホスフェート、２ｍＭのジチオトレイトール、０．１ｍＭのＮａ_３ＶＯ_４、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２）、０．５μＭのＰｒｏｍｅｇａ ＰＴＫビオチン化ペプチド基質１、０．０１％カゼイン、０．０１％トリトン−Ｘ１００、および０．２５％グリセロールを含有するマスターミックスマイナスＳｙｋ酵素を調製する。１×細胞シグナル伝達キナーゼ緩衝液、０．５μＭのＰＴＫビオチン化ペプチド基質１、０．０１％カゼイン、０．０１％トリトン−Ｘ１００、０．２５％グリセロールおよび０．４ｎｇ／ウェルのＳｙｋ酵素を含有するマスターミックスプラスＳｙｋ酵素を調製する。バキュロウイルスに発現させたＳｙｋ酵素は、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから購入され、Ｎ末端ＧＳＴタグ完全長ヒト野生型Ｓｙｋ（受託番号ＮＭ−００３７７）である。

【0357】

Ｓｙｋタンパク質を、グルタチオンアガロースを使用して１ステップで精製する。最終タンパク質調製物の純度を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびクマシー染色法によって評価する。２００μＭのＡＴＰ溶液を水で調製し、１ＮのＮａＯＨでｐＨ７．４に調整する。５％ＤＭＳＯ中１．２５μＬの分量の化合物を９６ウェル１／２面積Ｃｏｓｔａｒポリスチレンプレートに移す。

【0358】

化合物を個々に１１点用量応答曲線を用いて試験する（出発濃度は１０〜１μＭ；１：２希釈である）。１８．７５μＬの分量のマスターミックスマイナス酵素（陰性対照として）およびマスターミックスプラス酵素を、９６ウェル１／２面積Ｃｏｓｔａｒポリスチレンプレート内の適切なウェルに移す。最終ＡＴＰ濃度を４０μＭにするために、９６ウェル１／２面積Ｃｏｓｔａｒポリスチレンプレート内の混合物に２００μＭのＡＴＰを５μＬ添加する。

【0359】

反応物を室温で１時間インキュベートする。３０ｍＭのＥＤＴＡ、８０ｎＭのＳＡ−ＡＰＣおよび４ｎＭのＰＴ６６ Ａｂを含有するＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ １×検出緩衝液で、反応を停止させる。励起フィルター３３０ｎｍ、発光フィルター６６５ｎｍおよび第２の発光フィルター６１５ｎｍを使用するＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎにより、時間分解蛍光を使用してプレートを読み取る。その後、線形回帰アルゴリズムを使用してＩＣ_５０値を算出する。

【0360】

（実施例１９）
ラモス細胞ｐＢＬＮＫ（Ｙ９６）アッセイ
本出願において開示されている化合物を試験するために使用され得る標準的な細胞Ｓｙｋキナーゼアッセイの別の汎用手順は、下記の通りである。

【0361】

ラモス細胞を、縦型Ｔ１７５Ｆａｌｃｏｎ ＴＣフラスコ内、無血清ＲＰＭＩ中２×１０^６細胞／ｍｌで１時間血清飢餓させる。細胞を遠心分離（１１００ｒｐｍ×５分）し、０．５×１０^７細胞／ｍｌの密度にて、試験化合物またはＤＭＳＯ対照の存在下、３７℃で１時間インキュベートする。次いで、細胞を１０μｇ／ｍｌの抗ヒトＩｇＭ Ｆ（ａｂ）_２とともに３７℃で５分間インキュベートすることによって刺激する。細胞をペレット化し、４０μｌの細胞溶解緩衝液中で溶解させ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＳＤＳ−ＰＡＧＥ負荷緩衝液と混合する。各試料について２０μｌの細胞溶解物をＳＤＳ−ＰＡＧＥおよび抗ホスホＢＬＮＫ（Ｔｙｒ９６）抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ 品番３６０１）を用いるウエスタンブロッティング法に供してＳｙｋ活性および抗Ｓｙｋ抗体（ＢＤ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ Ｌａｂｓ 品番６１１１１６）を評価し、各溶解物中の総タンパク質負荷に合わせて制御する。蛍光二次検出システムおよびＬｉＣｏｒオデッセイソフトウェアを使用して、画像を検出する。

【0362】

（実施例２０）
Ｂ細胞増殖アッセイ
本出願において開示されている化合物を試験するために使用され得る標準的な細胞Ｂ細胞増殖アッセイの汎用手順は、下記の通りである。

【0363】

Ｂ細胞単離キット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃｈ、カタログ番号１３０−０９０−８６２）を使用して、８〜１６週齢のＢａｌｂ／ｃマウスの脾臓からＢ細胞を精製する。試験化合物を０．２５％ＤＭＳＯで希釈し、２．５×１０^５個の精製マウス脾臓Ｂ細胞とともに３０分間インキュベートした後、最終体積１００μｌ中１０μｇ／ｍｌの抗マウスＩｇＭ抗体（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ カタログ番号１０２２−０１）を添加する。２４時間のインキュベーションに続いて、１μＣｉ ^３Ｈ−チミジンを添加し、プレートを追加で３６時間インキュベートした後、ＳＰＡ［^３Ｈ］チミジン取り込みアッセイシステム（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ 品番ＲＰＮＱ０１３０）の製造業者のプロトコールを使用して収穫する。ＳＰＡビーズベースの蛍光をマイクロベータカウンター（Ｗａｌｌａｃｅ Ｔｒｉｐｌｅｘ １４５０、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で計数する。

【0364】

（実施例２１）
Ｔ細胞増殖アッセイ
本出願において開示されている化合物を試験するために使用され得る標準的なＴ細胞増殖アッセイの汎用手順は、下記の通りである。

【0365】

Ｐａｎ Ｔ細胞単離キット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃｈ、カタログ番号１３０−０９０−８６１）を使用して、８〜１６週齢のＢａｌｂ／ｃマウスの脾臓からＴ細胞を精製する。試験化合物を０．２５％ＤＭＳＯで希釈し、そして、１０μｇ／ｍｌずつの抗ＣＤ３（ＢＤ 品番５５３０５７）および抗ＣＤ２８（ＢＤ 品番５５３２９４）抗体でプレコーティングした平底透明プレート内にて、最終体積１００μｌで２．５×１０^５個の精製マウス脾臓Ｔ細胞とともに３７℃で９０分間インキュベートする。２４時間のインキュベーションに続いて、１μＣｉ ^３Ｈ−チミジンを添加し、プレートを追加で３６時間インキュベートした後、ＳＰＡ［^３Ｈ］チミジン取り込みアッセイシステム（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ 品番ＲＰＮＱ０１３０）の製造業者のプロトコールを使用して収穫する。ＳＰＡビーズベースの蛍光をマイクロベータカウンター（ウォレストリプレックス１４５０、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で計数した。

【0366】

（実施例２２）
ＣＤ６９阻害アッセイ
本出願において開示されている化合物を試験するために使用され得るＢ細胞活性の阻害についての標準的なアッセイの汎用手順は、下記の通りである。

【0367】

赤血球溶解（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ 品番５５５８９９）により、８〜１６週齢のＢａｌｂ／ｃマウスの脾臓から全マウス脾細胞を精製する。試験化合物を０．５％ＤＭＳＯで希釈し、最終体積２００μｌで平底透明プレート（Ｆａｌｃｏｎ ３５３０７２）内にて、１．２５×１０^６個の脾細胞とともに３７℃で６０分間インキュベートする。次いで、細胞を１５μｇ／ｍｌのＩｇＭ（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ １１５−００６−０２０）の添加によって刺激し、３７℃にて、５％ＣＯ_２を含有する雰囲気下で１６時間インキュベートする。１６時間のインキュベートに続いて、細胞を円錐底透明９６ウェルプレートに移し、１２００×ｇでの５分間の遠心分離によってペレット化する。細胞をＣＤ１６／ＣＤ３２（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ 品番５５３１４２）によってプレブロックし、続いて、ＣＤ１９−ＦＩＴＣ（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ 品番５５３７８５）、ＣＤ６９−ＰＥ（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ 品番５５３２３７）および７ＡＡＤ（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ 品番５１−６８９８１Ｅ）で三重染色する。細胞をＢＤ ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒで分類し、ＣＤ１９^＋／７ＡＡＤ⁻個体群にゲートをかける。ゲートをかけた個体群におけるＣＤ６９表面発現のレベルを試験化合物濃度と対比して測定する。

【0368】

（実施例２３）
ＢＭＭＣ脱顆粒
本出願において開示されている化合物を試験するために使用され得る骨髄由来マウスマスト細胞（ＢＭＭＣ）脱顆粒についての標準的なアッセイの汎用手順は、下記の通りである。

【0369】

骨髄由来マスト細胞を、ＩＬ−３（１０ｎｇ／ｍｌ）およびＳＣＦ（１０ｎｇ／ｍｌ）とともに４週間超培養する。使用時にＦＡＣＳ分析によって細胞は９０％超のｃＫｉｔ^＋／ＦｃｅＲＩ^＋であると判定される。細胞（６×１０^７細胞／５０ｍｌ）を、Ｔ１５０組織培養フラスコ内、ＩＬ−３の不在下、ＩｇＥａ−ＤＮＰを１μｇ／ｍｌで含有するＳＣＦ中で１６時間血清飢餓させる。終夜感作した細胞を、タイロード緩衝液中で２回洗浄し、再懸濁させて５×１０^６細胞／ｍｌとする。５×１０^５細胞（１００μｌ）を９６ウェルマイクロタイタープレート（Ｆａｌｃｏｎ ３５３０７２）に入れ、試験化合物をプレート内にて３７℃にて、５％ＣＯ_２を含有する雰囲気下で１時間、最終濃度０．２５％ＤＭＳＯに連続希釈する。ウェルをＤＮＰ−ＢＳＡ抗原チャレンジ（５０ｎｇ／ｍｌ）で処理し、３７℃にて追加で３０分間インキュベートする。上清をヘキソサミニダーゼ放出対対照ウェルについてアッセイする。細胞ペレットを同時に溶解させ、総ヘキソサミニダーゼ放出について評価して特異的放出を算出する。４パラメータのロジスティックな適合（ｌｏｇｉｓｔｉｃａｌ ｆｉｔ）を利用して用量応答曲線を作成し、ＩＣ_５０を算出する。

【0370】

（実施例２４）
受身皮膚アナフィラキシー（ＰＣＡ）
下記は、マスト細胞脱顆粒の誘因となるインビボＩｇＥ抗ＤＮＰ Ａｂ感作およびＤＮＰ−ＢＳＡ抗原、ならびにマウスの耳の炎症部位へのエバンスブルー染色によってモニターされる急性血管透過性を引き起こす免疫調節因子の放出を測定するために使用される標準的なＰＣＡモデルの手順である。

【0371】

試薬：抗ＤＮＰ ＩｇＥ：追加のタンパク質のためのＢＳＡおよび滅菌用アジドを加えたリン酸緩衝液中１．２ｍｇ／ｍｌとして供給される。これを１２μｇ／ｍｌ作業ストックとして滅菌ＰＢＳで１：１００希釈し、ＰＢＳでさらに希釈して注射に適切な濃度とする。さらなる１：５希釈により、２．４ｎｇ／μｌの最終１：５００溶液を得る（１０μｌ／耳＝２４ｎｇ）。滅菌ＰＢＳを単独で陰性対照として使用する。

【0372】

エバンスブルー染色：生理食塩水中２％ストックを滅菌濾過し、ＤＮＰ−ＢＳＡ生理食塩溶液で１：１希釈して、注射のために１％の最終濃度とする。

【0373】

ＤＮＰ−ＢＳＡは滅菌ｄｄＨ_２Ｏ中に４ｍｇ／ｍＬで作製する。これを、使用前に滅菌生理食塩水を用いて１：１でさらに希釈する。この溶液または生理食塩水の他の希釈液を、０．０２μｍフィルターで濾過し、注射前に再濾過した滅菌生理食塩水中の２％エバンスブルーを用いて１：１で希釈する。これらの実験のため、１％エバンスブルー中に０．５ｍｇ／ｍｌのＤＮＰ−ＢＳＡの最終溶液を使用し、２００μＬの分量を尾静脈に注射する。

【0374】

皮内耳感作を使用する一般的なＰＣＡプロトコール
１）０日目に、イソフルオリンで麻酔をかけた動物を、２９ゲージインスリンシリンジを使用するＩｇＥ抗ＤＮＰの皮内注射によって受動感作させる。慣例により、右耳に１０μｌの抗−ＤＮＰ ＩｇＥの皮内注射を受けさせ、その一方で、左耳にＰＢＳを受けさせる。２）感作の２０時間後、生理食塩水中１％エバンスブルー色素溶液２００μｌ中のＤＮＰ−ＢＳＡの尾静脈注射によって抗原チャレンジを投与する。静脈注射前に尾を温水に浸漬する。３）この抗原チャレンジの３０分から２時間前に、薬物を１０％ＥｔＯＨ／２０％クレモフォール（ｃｒｅｍａｐｈｏｒ）／７０％生理食塩水中、皮下または経口で送達する。４）抗原チャレンジの３０〜６０分後、ＣＯ_２吸入によって動物を屠殺し、耳を取り外して、５００μｌのホルムアミド中、６５℃で終夜エバンスブルー色素を抽出する。５）最後の頸椎脱臼の直前に血液を心穿刺によって取得し、血漿を処理して、ＰＫ分析を提供する。６）抽出された溶液２００μｌの吸光度をマイクロタイタープレート中６２０ｎｍで読み取ることにより、エバンスブルー色素を定量化する。

【0375】

実験の研究設計
各動物は、一つの抗ＤＮＰ ＩｇＥ感作耳（慣例により右耳）および一つのＰＢＳ対照耳（慣例により左耳）を有する。群１〜８は、ビヒクルおよび化合物試験治療群を表し；群９は、非抗原陰性対照を表し；群１０は、非感作チャレンジ陰性対照を表し；群１１は、非抗原チャレンジの非感作陰性対照群を表す（群９〜１１は、バックグラウンドレベルのみの陰性対照を表し、１群当たり最小数の動物しか必要としない。）。

【0376】

上記の実施例において開示されている化合物を、本明細書において記載されているＳｙｋ生化学アッセイ（実施例１８）において試験すると、それらの化合物のうち、ある特定のものは、１マイクロモル濃度以下のＩＣ_５０値を示した。それらの化合物のうち、ある特定のものは、１００ｎＭ以下のＩＣ_５０値を示した。それらの化合物のうち、ある特定のものは、１０ｎＭ以下のＩＣ_５０値を示した。それらの化合物のうち、ある特定のものは、１ｎＭ以下のＩＣ_５０値を示した。

【0377】

実施例１６において開示されている化合物のいくつかを、Ｂ細胞増殖アッセイにおいて（実施例２０に記載されている通りに）試験すると、１０マイクロモル濃度以下のＩＣ_５０値を示した。それらの化合物のうち、ある特定のものは、１マイクロモル濃度以下のＩＣ_５０値を示した。

【0378】

それらの化合物のうち、ある特定のものはＴ細胞増殖を阻害せず、本明細書において記載されている条件下で（実施例２０に記載されている通りに）アッセイすると、５マイクロモル濃度以上のＩＣ５０値を有していた。

【0379】

本明細書において記載されているある特定の化合物は、Ｂ細胞増殖の阻害についてのそれらの化合物のＩＣ５０値よりも、Ｔ細胞増殖の阻害について、少なくとも３倍、場合によっては５倍大きいＩＣ５０値を示した。

【0380】

本明細書において記載されている化合物のいくつかを、Ｂ細胞活性の阻害についてのアッセイにおいて（実施例２２に記載されている条件下で）試験すると、１０マイクロモル濃度以下のＩＣ５０値を示した。それらの化合物のうち、ある特定のものは、１マイクロモル濃度以下のＩＣ５０値を示した。

【0381】

本明細書において記載されている化合物のいくつかは、生化学および細胞ベース活性の両方を示した。例えば、本明細書において記載されている化合物のいくつかは、本明細書において記載されているＳｙｋ生化学アッセイ（実施例１８）で１０マイクロモル濃度以下のＩＣ５０値を、本明細書において記載されている細胞ベースのアッセイ（Ｔ細胞アッセイ以外）の少なくとも１つ（実施例１９、２０、２２または２３）で１０マイクロモル濃度以下のＩＣ５０値を示した。それらの化合物のうち、ある特定のものは、本明細書において記載されているＳｙｋ生化学アッセイ（実施例１９）で１マイクロモル濃度以下のＩＣ５０値を、本明細書において記載されている細胞ベースのアッセイ（Ｔ細胞アッセイ以外）の少なくとも１つ（実施例１９、２０、２２または２３）で１０マイクロモル濃度以下のＩＣ５０値を示した。それらの化合物のうち、ある特定のものは、本明細書において記載されている細胞ベースのアッセイ（Ｔ細胞アッセイ以外）の少なくとも１つ（実施例１９、２０、２２または２３）で０．１マイクロモル濃度以下のＩＣ５０値および１０マイクロモル濃度以下のＩＣ５０値を示した。

【0382】

いくつかの実施形態を示し記述したが、本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく、それらに対する種々の修正および代用が為され得る。例えば、請求項の解釈を目的として、以下に記載する請求項がその文字通りの言葉よりもわずかでも狭く解釈されることは意図されておらず、故に、本明細書の例示的な実施形態を請求項の意味に読み取ることは意図されていない。したがって、本発明を例証として記述したものであり、請求項の範囲に対する制限ではないことを理解されたい。