特許 5939254 ｃ−Ｍｅｔキナーゼ阻害剤としての化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5939254

(24)【登録日】2016年5月27日

(45)【発行日】2016年6月22日

(54)【発明の名称】ｃ−Ｍｅｔキナーゼ阻害剤としての化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 215/22 20060101AFI20160609BHJP

   A61K 31/47 20060101ALI20160609BHJP

   C07D 405/12 20060101ALI20160609BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20160609BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20160609BHJP

   C07D 409/12 20060101ALI20160609BHJP

【ＦＩ】

   C07D215/22CSP

   A61K31/47

   C07D405/12

   A61K31/4709

   A61P29/00

   A61P35/00

   A61P43/00 111

   A61P37/06

   C07D401/12

   C07D409/12

【請求項の数】11

【全頁数】35

(21)【出願番号】特願2013-528342(P2013-528342)

(86)(22)【出願日】2011年9月9日

(65)【公表番号】特表2013-537197(P2013-537197A)

(43)【公表日】2013年9月30日

(86)【国際出願番号】US2011051061

(87)【国際公開番号】WO2012034055

(87)【国際公開日】20120315

【審査請求日】2014年9月2日

(31)【優先権主張番号】61/381,995

(32)【優先日】2010年9月12日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】13/227,866

(32)【優先日】2011年9月8日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】510315076

【氏名又は名称】アドヴェンチェン ラボラトリーズ，エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100091683

【弁理士】

【氏名又は名称】▲吉▼川 俊雄

(74)【代理人】

【識別番号】100179316

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 寛奈

(72)【発明者】

【氏名】チェン，グオキン，ポール

【審査官】 東 裕子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１０−５２１４７３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５２１４７４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２０１０／００９３７２７（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表２００７−５０６７７７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００９／０１７０８９６（ＵＳ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉの化合物

【化1】

（式中
Ｘ及びＹはＯ、Ｓから各々独立して選択され；
Ｗ及びＺはＯ、Ｓ又はＣＨ−Ｒから各々独立して選択され；
ＧはＣ−Ｒ、Ｃ−（ＣＮ）又はＮから選択され；
ＲはＨ、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、低級アルキルアリール、ヘテロシクリル又は低級アルキルヘテロシクリルから選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ８はＨ、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、又は低級アルキニルから各々独立して選択され；
Ｒ４，及びＲ５はＨ、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、低級アルキルアリール、ヘテロシクリル、低級アルキルヘテロシクリル、低級アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）−、低級アルキルアリール−ＯＣ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＯＣ（＝Ｏ）−、低級アルキルヘテロシクリル−ＯＣ（＝Ｏ）−、低級アルキレニルアリール−ＯＣ（＝Ｏ）−、低級アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、低級アルキレニルアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、低級アルキル−ＳＯ２−、アリール（ａｒｙ）−ＳＯ２−、低級アルキレニルアリール−ＳＯ２−、低級アルキル−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、又は低級アルキレニルアリール−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−から各々独立して選択され；Ｒ４及びＲ５は互いに結合してその結合窒素と共に３〜８員の飽和又は不飽和環を形成し；
Ｒ６、Ｒ７及びＲ９はＨ、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルから選択され；
Ｒ１０はＨ、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、低級アルキルアリール、ヘテロシクリル又は低級アルキルヘテロシクリルから選択され；
ａ及びｃは０、１、２、３又は４から各々独立して選択され；
ｂ及びｄは１、２、３、４又は５から各々独立して選択され；
環Ｑは５〜１３員の単環、二環又は三環部分であり、該部分は飽和でも不飽和でもよく、芳香族でも非芳香族でもよく、並びにＯ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を任意選択的に含有してもよい）；
又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項2】

請求項１に記載の化合物、（式中
Ｘ及びＹはＯから各々独立して選択され；
Ｗ及びＺはＯであり；
ＧはＣ−Ｒ又はＮから選択され；
ＲはＨ、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルから選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ８はＨ、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシから各々独立して選択され；
Ｒ４及びＲ５はＨ、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルキルシクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）−、低級アルキルアリール−ＯＣ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＯＣ（＝Ｏ）−、低級アルキルヘテロシクリル−ＯＣ（＝Ｏ）−、低級アルキレニルアリール−ＯＣ（＝Ｏ）−から各々独立して選択され；Ｒ４及びＲ５は互いに結合してその結合窒素と共に３〜８員の飽和又は不飽和環を形成し；好ましくはＲ４及びＲ５は互いに結合してシクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６、Ｒ７及びＲ９はＨから選択され；
Ｒ１０はアリールであり、フェニル、置換フェニル、又はヘテロシクリルから選択され；
ａ及びｃは０、１、２から各々独立して選択され；
ｂ及びｄは１、２又は３から各々独立して選択され；
環Ｑはアリールであり、フェニル又は置換フェニルから選択される；又は環ＱはＯ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロ芳香族部分であり、ピリジンである）；
又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項3】

式ＩＩによって表される請求項１に記載の化合物

【化2】

（式中
Ｗ及びＺはＯであり；
ＧはＣ−Ｒ、又はＮから選択され；
ＲはＨであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ８はＨ、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシから各々独立して選択され；
Ｒ４及びＲ５はＨ、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルキルシクロアルキル、低級アルコキシ、アリール、低級アルキルアリール、ヘテロシクリル、低級アルキルヘテロシクリル、ｔ−ブチル−ＯＣ（＝Ｏ）−、ベンジル−ＯＣ（＝Ｏ）−、４−メトキシベンジル−ＯＣ（＝Ｏ）−から各々独立して選択され；
Ｒ６、Ｒ７及びＲ９はＨであり；
Ｒ１０は、フェニル、置換フェニル、又はヘテロシクリルから選択され；
ｂ及びｄは１、２又は３から選択され；
環Ｑはフェニル、置換フェニル又はピリジンから選択される）；
又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項4】

式ＩＩＩによって表される請求項１に記載の化合物

【化3】

（式中
ＷはＯであり；
ＧはＣ−Ｒ、又はＮから選択され；
ＲはＨであり；
Ｒ１及びＲ２はＨ、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシから各々独立して選択され；
Ｒ４及びＲ５はＨ、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルキルシクロアルキル、低級アルコキシ、アリール、低級アルキルアリール、ヘテロシクリル、低級アルキルヘテロシクリル、ｔ−ブチル−ＯＣ（＝Ｏ）−、ベンジル−ＯＣ（＝Ｏ）−、４−メトキシベンジル−ＯＣ（＝Ｏ）−から各々独立して選択され；
Ｒ１０は、フェニル、置換フェニル、又はヘテロシクリルから選択される）；
又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項5】

式ＩＶによって表される、請求項１に記載の化合物

【化4】

（式中
Ｒ１は２−Ｆ又は３−Ｆから選択され；
Ｒ５はＨ、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルキルシクロアルキル、アリール、低級アルキルアリール、ヘテロシクリル、低級アルキルヘテロシクリル、ｔ−ブチル−ＯＣ（＝Ｏ）−、ベンジル−ＯＣ（＝Ｏ）−、４−メトキシベンジル−ＯＣ（＝Ｏ）−から選択され；
Ｒ１０はフェニル、置換フェニル、又はピリジンから選択される）；
又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項6】

以下からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物

【化5】

【化6】

【化7】

【化8】

又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項7】

以下からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物：４−メトキシベンジル−１−（（４−（２−フルオロ−４−（１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド）フェノキシ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロピルカルバメート
Ｎ−（４−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド
Ｎ−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド
Ｎ−（４−（７−（（１−（シクロヘキシルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド
Ｎ−（４−（７−（（１−（シクロプロピルメチルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド
Ｎ−（４−（７−（（１−（シクロペンチルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド
４−メトキシベンジル１−（（４−（４−（１−（３，４−ジフルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−フルオロ−フェノキシ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロピルカルバメート
Ｎ−（４−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド
Ｎ−（４−（７−（（１−（シクロヘキシルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド
Ｎ−（４−（７−（（１−（シクロプロピルメチルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド
Ｎ−（４−（７−（（１−（シクロペンチルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド
４−メトキシベンジル１−（（４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド）−２−フルオロ−フェノキシ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロピルカルバメート
Ｎ−（４−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド
Ｎ−（フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）シクロプロピル）−メトキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド
Ｎ−（４−（７−（（１−（シクロヘキシルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド
Ｎ−（４−（７−（（１−（シクロプロピルメチルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド
Ｎ−（４−（７−（（１−（シクロペンチルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド
又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項8】

薬学的に許容可能な塩がＨＣｌ塩又は酒石酸塩である、請求項１〜７のうちいずれか一項に記載の化合物。

【請求項9】

治療に使用するための、請求項１〜８のうちいずれか一項に記載の化合物。

【請求項10】

新生物性若しくは増殖性若しくは炎症性疾患、又は移植障害、特に過剰な又は不適切なチロシンキナーゼによって引き起こされるものの治療に使用するための、請求項１〜８のうちいずれか一項に記載の化合物。

【請求項11】

新生物性若しくは増殖性若しくは炎症性疾患、又は移植障害、特に過剰な又は不適切なチロシンキナーゼによって引き起こされるものの治療に使用するための薬物の製造における、請求項１〜８のうちいずれか一項に記載の化合物の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、２０１０年９月１２日に出願された米国仮出願番号第６１／３８１９９５号の利益を主張する。

【0002】

本発明は、ｃ−Ｍｅｔのような成長因子受容体のタンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害と関連する疾患状態を治療するための化合物、その調製方法、該化合物を有効成分として含有する医薬組成物、方法、それによって該化合物を抗癌剤として有用ならしめること、ヒトのような温血動物においてチロシンキナーゼ減少効果の阻害産出に用いられる薬物としてのその使用に関する。

【背景技術】

【0003】

受容体チロシンキナーゼは、細胞膜に広がる巨大な酵素で、細胞外成長因子結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及びキナーゼとして働いてタンパク質中の特異なチロシン残基をリン酸化し、それ故細胞増殖に影響する細胞内部分を有する。チロシンキナーゼは成長因子受容体（例えば、ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲ及びｅｒｂＢ２）又は非受容体（例えば、ｃ−ｓｒｃ及びｂｃｒ−ａｂｌ）キナーゼとして分類できる。かかるキナーゼは乳癌、結腸癌、直腸癌又は胃癌のような胃腸癌、白血病、及び卵巣癌、気管支癌又は膵癌のような一般的なヒトの癌において異常発現されることがある。異常なｅｒｂＢ２活性は、乳癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、膵癌、胃癌及び結腸癌に関与する。

【0004】

キナーゼｃ−Ｍｅｔは、Ｍｅｔ、Ｒｏｎ及びＳｅａを包含するヘテロ二量体受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）のサブファミリーの原型メンバーである。ｃ−Ｍｅｔの抗血管新生及び抗増殖活性は魅力的なターゲットとなっている。ｃ−Ｍｅｔの内因性リガンドは肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）で、これは生体外でのコロニー形成攪乱能力から、錯乱因子（ＳＦ）としても知られる。ＨＧＦは、正常及び新生細胞において受容体依存性シグナル伝達の増大を生じる自己リン酸化を介した受容体の活性化を誘発することが知られる誘導サイトカインである（非特許文献１、非特許文献２及び非特許文献３）。抗ＨＧＦ抗体又はＨＧＦ拮抗物質も腫瘍転移の阻害が明らかにされている。

【0005】

正常血管新生は胚発生、創傷治癒及び雌の生殖機能の複数要素などの種々のプロセスにおいて重要な役割を果たす。望ましくない又は病理的血管新生は、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、関節リウマチ、アテロームなどの疾患状態に関連する。腫瘍血管新生、新たな血管の形成及びその透過性は（腫瘍に誘発される）血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）によって主に調節され、これは少なくとも次の２つの異なる受容体を介して作用する：ＶＥＧＦ−Ｒ１（Ｆｌｔ−１）；及びＶＥＧＦ−Ｒ２（ＫＤＲ、Ｆｌｋ−１）。ＶＥＧＦＫＤＲ受容体は血管内皮細胞にきわめて特異的である（非特許文献４及び非特許文献５）。

【0006】

本発明は、癌、糖尿病、乾癬、関節リウマチ、カポジ、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、過度の瘢痕形成及び癒着、リンパ浮腫、子宮内膜症、機能性子宮出血及び網膜血管増殖を伴う眼疾患のような、細胞増殖、血管新生及び／又はその他のシグナル伝達経路に関連する疾患状態の治療における有用な特性である、ｃ−Ｍｅｔ及びＶＥＧＦ並びにキナーゼのその他のシグナル伝達の効果を驚くほど阻害する化合物の発見に基づく。

【0007】

下記の式Ｉの化合物は、有利な薬理学的特性を有し、ｃ−Ｍｅｔ、ＶＥＧＦｒ、ＥＧＦｒ、ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦ、ＦＧＦ、ＳＲＣ、Ｒｏｎ、Ｔｉｅ２などのようなタンパク質チロシンキナーゼの活性を阻害する新たな分類の化合物であることが見いだされた。当該化合物はタンパク質チロシンキナーゼの不可逆的阻害剤でもある可能性がある。

【0008】

本発明の化合物に構造が類似した化合物の例は、以下の文献に開示されている：特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0009】

【特許文献1】国際公開第２００５１１７８６７号パンフレット

【特許文献2】国際公開第２００６１０８０５９号パンフレット

【特許文献3】国際公開第２００７０３５４２８号パンフレット

【特許文献4】国際公開第２００７０５４８３１号パンフレット

【特許文献5】国際公開第２００８０４１０５３号パンフレット

【特許文献6】国際公開第２００８１１２４０８号パンフレット

【特許文献7】国際公開第２０１００４５０９５号パンフレット

【非特許文献】

【0010】

【非特許文献1】Ｓｏｎｎｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１２３：２２３−２３５，１９９３

【非特許文献2】Ｍａｔｓｕｍａｔｏ ｅｔ ａｌ，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏｇ．３：２７−５４，１９９２

【非特許文献3】Ｓｔｏｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３２７：２３９−２４２，１９８７

【非特許文献4】Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．１９９２，１３，１８

【非特許文献5】ＦＡＳＥＢ Ｊ．１９９９，１３，９

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0011】

本発明は、式Ｉの化合物

【0012】

【化1】

（式中
Ｘ及びＹはＯ、Ｓから各々独立して選択され；
Ｗ及びＺはＯ、Ｓ、Ｎ−Ｒ又はＣＨ−Ｒから各々独立して選択され；
ＧはＣ−Ｒ、Ｃ−（ＣＮ）又はＮから選択され；
ＲはＨ、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、低級アルキルアリール、ヘテロシクリル又は低級アルキルヘテロシクリルから選択され；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_８は、Ｈ、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、又は低級アルキニルから各々独立して選択され；
Ｒ_４、及びＲ_５はＨ、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、低級アルキルアリール、ヘテロシクリル、低級アルキルヘテロシクリル、低級アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）−、低級アルキルアリール−ＯＣ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＯＣ（＝Ｏ）−、低級アルキルヘテロシクリル−ＯＣ（＝Ｏ）−、低級アルキレニルアリール−ＯＣ（＝Ｏ）−、低級アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、低級アルキレニルアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、低級アルキル−ＳＯ_２−、アリール（ａｒｙ）−ＳＯ_２−、低級アルキレニルアリール−ＳＯ_２−、低級アルキル−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、又は低級アルキレニルアリール−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−から各々独立して選択され；Ｒ_４及びＲ_５は互いに結合してその結合窒素と共に３〜８員の飽和又は不飽和環を形成し；
Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_９はＨ、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルから選択され；
Ｒ_１０はＨ、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、低級アルキルアリール、ヘテロシクリル又は低級アルキルヘテロシクリルから選択され；
ａ及びｃは０、１、２、３又は４から各々独立して選択され；
ｂ及びｄは１、２、３、４又は５から各々独立して選択され；
環Ｑは、５〜１３員の単環、二環又は三環部分であり、該部分は飽和でも不飽和でもよく、芳香族でも非芳香族でもよく、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を任意選択的に含有してもよい）；
又はその薬学的に許容可能な塩に関する。

【発明を実施するための形態】

【0013】

本発明は、ｃ−Ｍｅｔ及びＶＥＧＦのようなタンパク質チロシンキナーゼを阻害できる新規化合物、及び過剰又は不適切な血管新生によって引き起こされる新生物性又は増殖性又は慢性炎症性又は血管新生性疾患の治療において、それを必要とする哺乳動物でｃ−Ｍｅｔ又は血管新生を阻害するための前記化合物の使用に関する。

【0014】

式（Ｉ）の化合物において
Ｘ及びＹはＯ、Ｓから各々独立して選択され；好ましくは、Ｘ及びＹはＯであり；
Ｗ及びＺはＯ、Ｓ、Ｎ−Ｒ又はＣＨ−Ｒから各々独立して選択され；好ましくは、Ｗ及びＺはＯ又はＮ−Ｒから選択され；
ＧはＣ−Ｒ、Ｃ−（ＣＮ）又はＮから選択され；好ましくは、Ｃ−Ｒ又はＮから選択され；
ＲはＨ、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、低級アルキルアリール、ヘテロシクリル又は低級アルキルヘテロシクリルから選択され；好ましくはＨ、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルから選択され；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_８は、Ｈ、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、又は低級アルキニルから各々独立して選択され；好ましくは、Ｈ、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシから選択され；
Ｒ_４、及びＲ_５はＨ、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、低級アルキルアリール、ヘテロシクリル、低級アルキルヘテロシクリル、低級アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）−、低級アルキルアリール−ＯＣ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＯＣ（＝Ｏ）−、低級アルキルヘテロシクリル−ＯＣ（＝Ｏ）−、低級アルキレニルアリール−ＯＣ（＝Ｏ）−、低級アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、低級アルキレニルアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、低級アルキル−ＳＯ_２−、アリール（ａｒｙ）−ＳＯ_２−、低級アルキレニルアリール−ＳＯ_２−、低級アルキル−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、又は低級アルキレニルアリール−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−から各々独立して選択され；好ましくは、Ｈ、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルキルシクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）−、低級アルキルアリール−ＯＣ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＯＣ（＝Ｏ）−、低級アルキルヘテロシクリル−ＯＣ（＝Ｏ）−、低級アルキレニルアリール−ＯＣ（＝Ｏ）−から選択され；Ｒ_４及びＲ_５は、互いに結合してその結合窒素と共に３〜８員の飽和又は不飽和環を形成し；好ましくは、Ｒ_４及びＲ_５は互いに結合してシクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し；
Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_９はＨ、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルから選択され；好ましくはＨであり；
Ｒ_１０はＨ、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、低級アルキルアリール、ヘテロシクリル又は低級アルキルヘテロシクリルから選択され；好ましくはアリールであり、さらに好ましくはフェニル、置換フェニル、又はヘテロシクリルから選択され；
ａ及びｃは０、１、２、３又は４から各々独立して選択され；好ましくは０、１又は２から選択され；
ｂ及びｄは１、２、３、４又は５から各々独立して選択され；好ましくは１、２又は３から選択され；
環Ｑは、５〜１３員の単環、二環又は三環部分であり、該部分は飽和でも不飽和でもよく、芳香族でも非芳香族でもよく、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を任意選択的に含有してもよく；好ましくは、環Ｑはアリールであり、さらに好ましくはフェニル又は置換フェニルから選択され；又は環ＱはＯ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロ芳香族部分であり、好ましくはピリジンである；
又はその薬学的に許容可能な塩。

【0015】

用語「ハロゲン」は、本明細書で使用するとき、特記のない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード、例えばフルオロ及びクロロを包含する。

【0016】

用語「ハロゲン低級アルキル」は、本明細書で使用するとき、特記のない限り、１〜６個のハロゲンで置換されたアルキル、例えばトリフルオロメチルを包含する。

【0017】

用語「低級アルキル」は、本明細書で使用するとき、特記のない限り、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを包含するがこれらに限定されない直鎖又は分枝部分を有する１〜６個の飽和一価炭化水素ラジカルを包含する。

【0018】

用語「低級アルケニル」は、本明細書で使用するとき、特記のない限り、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する上記の定義による低級アルキル基、例えば−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２を包含する。

【0019】

用語「低級アルキニル」は、本明細書で使用するとき、特記のない限り、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する上記の定義による低級アルキル基、例えば−ＣＨ_２−Ｃ≡ＣＨを包含する。

【0020】

用語「低級アルコキシ」は、本明細書で使用するとき、特記のない限り、−Ｏ−低級アルキル基（ここで低級アルキルは上記の定義による）、例えばメトキシ及びエトキシを包含する。

【0021】

用語「低級アルコキシアルコキシ」は、本明細書で使用するとき、特記のない限り、−Ｏ−低級アルキル−Ｏ−低級アルキル基（ここで低級アルキルは上記の定義による）、例えば−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３を包含する。

【0022】

用語「低級アルキレニル」は、本明細書で使用するとき、特記のない限り、１〜６の飽和−ＣＨ_２−ラジカルを包含する。

【0023】

用語「アミノ」は、本明細書で使用するとき、特記のない限り、−ＮＨ_２基、−ＮＨ−低級アルキル基、又は−Ｎ（低級アルキル）_２基（ここで低級アルキルは上記の定義による）、例えばメチルアミノ及びジメチルアミノを包含する。

【0024】

用語「アルキルアミノ」（ａｌｋｙａｍｉｎｏ）は、本明細書で使用するとき、特記のない限り、低級アルキル−ＮＨ_２基、−低級アルキル−ＮＨ−低級アルキル基、又は−低級アルキル−Ｎ（低級アルキル）_２基（ここで低級アルキルは上記の定義による）、例えば−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３を包含する。

【0025】

用語「アルコキシアミノ」は、本明細書で使用するとき、特記のない限り、−Ｏ−低級アルキル−ＮＨ_２基、−Ｏ−低級アルキル−ＮＨ−低級アルキル基、又は−Ｏ−低級アルキル−Ｎ（低級アルキル）_２基（ここで低級アルキルは上記の定義による）、例えば−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３を包含する。

【0026】

用語「アリール」は、本明細書で使用するとき、特記のない限り、芳香族炭化水素から１個の水素を除去することによって得られる有機ラジカル、例えばフェニル又はナフチル、好ましくはフェニルであって、非置換であるか又はハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シアノ、低級アルキルシアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノ、カルバモイル、カルバメート（ｃａｂａｍａｔｅ）、ウレイド、メルカプト、スルホ、低級アルキルスルフィニル（ｌｏｗｅｒ ａｌｋｙｓｕｌｆｉｎｙｌ）、低級アルカンスルホニル、スルホンアミドから選択される１又は２個の置換基によって置換されており；アリールは、飽和環又は部分飽和環などの脂肪族環と縮合した１個の芳香族環、例えば、テトラヒドロナフチルを包含する。

【0027】

用語「ヘテロシクリル」は、本明細書で使用するとき、特記のない限り、各環に好適には最大４個のヘテロ原子を含有する非芳香族の飽和又は部分飽和の単一環及び縮合環を包含し、前記ヘテロ原子の各々は、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立に選択され、当該環は非置換でも、例えば最大３個の置換基で独立に置換されていてもよい。各複素環は、公的には、４〜７個、好ましくは５又は６個の環原子を有する。縮合複素環系は炭素環を包含してもよく、複素環（部分飽和又は飽和でもよい）を１個だけ包含する必要がある。ヘテロシクリルは、Ｏ、Ｎ、及びＳから各々選択される最大４個、好ましくは１又は２個のヘテロ原子を含む単環、二環、及び三環のヘテロ芳香族環系を含む。各環は、４〜７個、好ましくは５又は６個の環原子を有していてもよい。二環系又は三環系は炭素環を包含してもよい。炭素環は、シクロアルキル、シクロアルケニル又はアリール環を包含する。ヘテロシクリル基の例としては、これらに限定されないが、次のものが挙げられる：アゼチジン、ピロリジン、ピロリジオン、ピペリジン、ピペリジノン、ピペラジン、モルホリン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、イミダゾリジン、ピラゾリジン及びヒダントイン、ピロール、インドール、ピラゾール、インダゾール、トリゾール、ベンゾトリゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、チオゾール、ベンゾチオゾール、フラン、ベンゾフラン、オキサゾール、ベンゾオキサゾール（ｂｅｚｏｘａｚｏｌｅ）、イソオキサゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、トリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、インドリン、インドリノン、ベンゾテトラヒドロフラン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、メチレン−ジオキシフェニル。複素環は任意選択的に置換されていてもよく、置換基は、アリールの置換基として上で定義した基から選択されてもよい。

【0028】

用語「シクロアルキル」は、本明細書で使用するとき、特記のない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを包含するがこれらに限定されない、３〜８個の環炭素原子を有する環式ラジカルを包含する。シクロアルキル基は、任意選択的に１回又は複数回置換されてもよく、置換基は、アリールの置換基として上で定義した基、好ましくは、ハロゲン、低級アルキルから選択されてもよい。

【0029】

用語「低級アルキルシクロアルキル」は、本明細書で使用するとき、特記のない限り、−低級アルキル−シクロアルキル基を包含し、ここで低級アルキル及びシクロアルキルは上記の定義による。

【0030】

用語「シクロアルケニル」は、本明細書で使用するとき、特記のない限り、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する上記の定義によるシクロアルキル基を包含する。

【0031】

用語「低級アルキルアリール」は、本明細書で使用するとき、特記のない限り、−低級アルキル−アリール基を包含し、ここで低級アルキル及びアリールは上記の定義による。

【0032】

用語「低級アルキルヘテロシクリル」は、本明細書で使用するとき、特記のない限り、−低級アルキル−ヘテロシクリル基を包含し、ここで低級アルキル及びヘテロシクリルは上記の定義による。

【0033】

用語「低級アルキレニルアリール」は、本明細書で使用するとき、特記のない限り、−低級アルキレニルアリール基を包含し、ここでアリール及び低級アルキレニルは上記の定義による。

【0034】

ほとんどのインビトロチロシンキナーゼ阻害活性は、ミリポア社（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｌｔｄ）のキナーゼパネルスクリーニングを用いて試験できる。

【0035】

実施例に記載の化合物は、ｃ−Ｍｅｔ及びいくつかの腫瘍細胞系に対して以下の阻害活性を有する。

【0036】

【表1】

【0037】

動物の抗腫瘍活性試験は、種々の癌異種移植モデルによって実施できる。

【0038】

式Ｉの化合物は、単独で又は１つ以上の他の治療剤との組み合わせで投与することができ、該治療剤としては、これらに限定されるものではないが、１７ａ−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプリド、フルタミド、トレミフェン、ゾラデックス、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤が挙げられる。好適なＥＧＦＲ阻害剤としては、ゲフィチニブ、エルロチニブ、及びセツキシマブが挙げられる。Ｐａｎ Ｈｅｒ阻害剤としては、カネルチニブ、ＥＫＢ−５６９、及びＧＷ−５７２０１６が挙げられる。ＶＥＧＦ阻害剤、例えばアバスチン、ＺＤ６４７４及びＳＵ６６６８、バタラニブ、ＢＡＹ−４３−９００６、ＳＵ１１２４８、ＣＰ−５４７６３２及びＣＥＰ−７０５５。Ｓｒｃ阻害剤並びにカソデックス＠（ビカルタミド、アストラゼネカ）、タモキシフェン、ＭＥＫ−１キナーゼ阻害剤、ＭＡＰＫキナーゼ阻害剤、ＰＩ３阻害剤、及びイマチニブのようなＰＤＧＦ阻害剤も挙げられる。ＩＧＦ１Ｒ阻害剤、非受容体及び受容体チロシンキナーゼの阻害剤、並びにインテグリンシグナル伝達の阻害剤も挙げられる。抗血管新生薬及び固形腫瘍への血流を遮断することで癌細胞を栄養不足による静止状態にする血流遮断剤も包含される。さらなる細胞毒性薬としては、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、イダトレキセート、トリメトレキセート、ダカルバジン、Ｌ−アルパラギナーゼ、カンプトセシン、トポテカン、ビカルタミド、フルタミド、ロイプリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロン、及びインターロイキンが挙げられる。さらなる抗癌剤としては、微小管安定化剤、例えばパクリタキセル、ドセタキセル、０９／７１２，３５２（２０００年１１月１４日出願）、Ｃ−４メチルカーボネートパクリタキセル、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチロンＤ、デソキシエポチロンＡ、デソキシエポチロン及び微小管破壊剤が挙げられる。さらに、ＣＤＫ阻害剤、抗増殖細胞周期阻害剤、エピドフィロトキシン；抗腫瘍酵素；トポイソメラーゼ阻害剤；プロカルバジン；ミトキサントロン；シスプラチン及びカルボプラチンのようなプラチナ配位錯体；生体応答調節剤；成長阻害剤；抗ホルモン治療剤；ロイコボリン；テガフール；並びに造血成長因子も好適である。去勢は、アンドロゲン依存性癌腫を非増殖性とするもので、これも利用できる。可能な併用療法は、固定併用剤又は本発明の化合物及び１つ以上の他の治療剤の時差的投与若しくは互いに独立に与えられる投与、又は固定併用剤及び１つ以上の他の治療剤の併用投与という形態をとる。

【0039】

式Ｉの化合物は、これ以外に又はこれに加えて、特に腫瘍療法のために、化学療法、放射線療法、外科的介入、又はこれらの組合せと組み合わせて投与することができる。長期療法は、上記のように、他の治療戦略との関連において補助療法と同様に可能である。他の可能な治療は、腫瘍退縮後の患者の状態を維持する療法、又は例えばリスクのある患者における化学的予防療法である。式Ｉの化合物は、以下を包含するがこれらに限定されない種々の癌の治療に有用である：（ａ）癌腫、例えば膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、例えば小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌及び皮膚癌、例えば扁平上皮癌；（ｂ）リンパ系の造血器腫瘍、例えば白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫及びバーキットリンパ腫；（ｃ）骨髄系の造血器腫瘍、例えば急性及び慢性骨髄性白血病、脊髄形成異常性症候群及び前骨髄球性白血病；（ｄ）間葉起源の腫瘍、例えば線維肉腫及び横紋筋肉腫；（ｅ）中枢及び末梢神経系の腫瘍、例えば星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及びシュワン腫；及び（ｆ）その他の腫瘍、例えば黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌若しくはカポジ肉腫。

【0040】

本発明の化合物は、ヒトを管理するためだけでなく、他の温血動物、例えば、商業的に有用な動物を治療するためのものでもある。このような化合物は、他の化合物との比較を可能にするために、上記の試験系の参照標準として使用することもできる。

【0041】

塩は、特に、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩である。好適な薬学的に許容可能な塩は当業者に明らかであり、これには、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９に記載されている塩、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸又はリン酸；及び有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又はナフタレンスルホン酸で形成される酸付加塩が包含される。他の塩を、例えば、式（Ｉ）の化合物の単離又は精製において使用してもよく、これらも本発明の範囲内に含まれる。

【0042】

本発明の化合物は、結晶でも非結晶の形態でもよく、結晶の場合、任意選択的に水和又は溶媒和されていてもよい。本発明は、化学量論的水和物及び可変量の水を含有する化合物をその範囲に包含する。

【0043】

本発明は、エナンチオマー及びその混合物、例えば、ラセミ化合物を包含する式（Ｉ）の化合物の立体異性体及び幾何異性体を包含するすべての異性体形態に及ぶ。異なる異性体形態を従来方法によって互いに分離又は分割してもよく、あるいは任意の所与の異性体を、従来の合成方法によって、又は立体特異的合成若しくは不斉合成によって得てもよい。

【0044】

当業者は、式Ｉにより包含される化合物の無毒の薬学的に許容可能なプロドラッグを調製するために使用できる種々の合成方法を認識するであろう。当業者は、本発明の化合物の溶媒和物を調製するために使用できる、水、エタノール、鉱油、植物油、及びジメチルスルホキシドのような多種多様な無毒の薬学的に許容可能な溶媒を認識するであろう。

【0045】

一般式Ｉの化合物は、従来の無毒の薬学的に許容可能な担体、補助剤、及びビヒクルを含有する投薬単位処方として、経口的、局所的、非経口的に、吸入若しくはスプレーにより、又は直腸に投与されてもよい。丸薬、カプセル、エリキシル、シロップ、ロゼンジ、トローチなどの形態での経口投与が特に好ましい。本明細書で使用するとき、非経口という用語には、皮下注射、皮内、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、脊髄内、髄腔内への注射又は同様の注射若しくは注入技術が包含される。さらに、一般式Ｉの化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む製剤処方が提供される。１つ以上の一般式Ｉの化合物が、１つ以上の無毒の薬学的に許容可能な体及び／又は希釈剤及び／又は補助剤、並びに所望の場合には他の活性成分とともに存在していてもよい。一般式Ｉの化合物を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油性懸濁液、分散性の粉末若しくは顆粒、エマルション、硬質若しくは軟質カプセル、又はシロップ若しくはエリキシルのような、経口使用に好適な形とすることができる。

【0046】

経口使用を意図する組成物は、当該技術分野で既知の医薬組成物製造のための方法に従って調製することができ、このような組成物は、医薬品として見た目も味も良い処方を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、及び防腐剤からなる群より選択される１つ以上の薬剤を含有してもよい。錠剤は、錠剤の製造に好適な無毒の薬学的に許容可能な賦形剤と混合された活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒化剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム、並びに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってもよい。錠剤はコーティングされていなくてもよく、又は消化管での崩壊及び吸収を遅らせ、それによって長期間にわたる持続的作用が得られるよう、公知の技術によってコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用することができる。

【0047】

経口使用のための処方は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、若しくはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が水若しくは油媒体、例えば、ラッカセイ油、流動パフィン若しくはオリーブ油と混合されている軟質ゼラチンカプセルとして存在してもよい。

【0048】

水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と混合された活性材料を含有する。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり；分散剤又は湿潤剤は、天然ホスファチド、例えば、レシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであってもよい。水性懸濁液は、１つ以上の防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、及び１つ以上の甘味剤、例えば、スクロース又はサッカリンも含有してもよい。

【0049】

油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、若しくはヤシ油中、又は流動パラフィンなどの鉱油中に懸濁させることによって処方することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有してもよい。味の良い経口製剤を提供するために、上述のような甘味剤、及び香味剤を添加してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤を添加することによって保存されてもよい。

【0050】

水の添加による水性懸濁液の調製に好適な分散性の粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤、及び１つ以上の防腐剤と混合された活性成分を提供する。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に上述したものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば甘味剤、香味剤、及び着色剤も存在してもよい。

【0051】

本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルションの形態であってもよい。油相は、植物油、例えば、オリーブ油若しくはラッカセイ油、又は鉱油、例えば、流動パラフィン又はこれらの混合物であってもよい。好適な乳化剤は、天然ゴム、例えば、アラビアゴム若しくはトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えば、大豆、レシチン、並びに脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されるエステル若しくは部分エステル、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、並びに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであってもよい。エマルションは、甘味剤及び香味剤も含有してもよい。

【0052】

シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースとともに処方されてもよい。このような処方は、鎮痛薬、防腐剤並びに香味及び着色剤も含有してもよい。

【0053】

化合物は、薬物の直腸投与又は膣投与のための坐剤の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが、直腸又は膣温度では液体となり、そのため直腸又は膣内で融解して薬物を放出する好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。このような材料としては、カカオバター及びポリエチレングリコールが挙げられる。

【0054】

医薬組成物は、無菌の注射可能な水性又は油性の懸濁液の形態であってもよい。当該懸濁液は、上述した好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて公知技術に従って処方することができる。無菌注射用製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール溶液のような、非経口的に許容される無毒の希釈剤又は溶媒を用いた無菌の注射可能な溶液又は懸濁液とすることができる。使用してもよい許容されるビヒクル及び溶媒には、水、リンガー溶液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油は、従来から、溶媒又は懸濁媒体として使用される。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを包含する任意の無刺激性の不揮発性油を使用してもよい。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射剤の調製に使用されている。

【0055】

本発明の化合物は、当業者に公知の方法を用いて経皮投与することもできる（例えば：Ｃｈｉｅｎ；“ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ”；Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ,Ｉｎｃ．；１９８７．Ｌｉｐｐ ｅｔ ａｌ．国際公開第９４／０４１５７号パンフレット（１９９４年３月３日）参照）。

【0056】

一般式Ｉの化合物は、滅菌媒体中で非経口投与されてもよい。使用するビヒクル及び濃度によるが、薬物をビヒクルに懸濁又は溶解させることができる。有利なことに、局所麻酔剤、防腐剤及び緩衝剤のような補助剤をビヒクルに溶解することができる。

【0057】

ヒト以外の動物に投与するために、組成物を動物の飼料又は飲料水に添加してもよい。これらの動物飼料用及び動物飲料水用の組成物を、動物がその食餌とともに適正量の組成物を摂取するように配合するのが好都合であろう。組成物を飼料又は飲料水への添加用プレミックスとして提供することも好都合であろう。

【0058】

式Ｉの化合物に関して本明細書に開示される全ての使用レジメンについて、１日当たりの経口投与量レジメンは、好ましくは、０．０１〜２００ｍｇ／Ｋｇ全体重であろう。静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射、及び非経口注射などの注射、並びに注入技術の使用による投与のための１日投与量は、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／Ｋｇ全体重であろう。１日当たりの直腸投与量レジメンは、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／Ｋｇ全体重であろう。１日当たりの膣投与量レジメンは、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／Ｋｇ全体重であろう。１日当たりの局所投与量レジメンは、好ましくは、０．０１〜２００ｍｇを１日に１〜４回の投与であろう。経皮濃度は、好ましくは、０．０１〜２００ｍｇ／Ｋｇの１日用量を維持するのに必要とされる濃度であろう。１日当たりの吸入投与量レジメンは、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／Ｋｇ全体重であろう。

【0059】

しかしながら、任意の特定の患者についての具体的な用量レベルは、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、全身健康、性別、食餌、投与の時間、投与経路、排泄速度、薬物の組合せ、及び治療を受けている特定の疾患の重症度を包含する種々の要因によって決まることが理解されるであろう。

【0060】

本発明の好ましい化合物は特定の薬理学的特性を有する。このような特性としては、経口バイオアベイラビリティ、低毒性、低血清タンパク質結合並びに望ましいインビトロ及びインビボ半減期が挙げられるが、これらに限定されない。バイオアベイラビリティを予測するために使用されるアッセイは、ヒト腸細胞単層、例えばＣａｃｏ−２細胞単層を横断する輸送を包含する。培養肝細胞に対する毒性を使用して、化合物の毒性を予測することができる。血清タンパク質結合は、アルブミン結合アッセイから予測することができる。化合物の半減期は、化合物の投与頻度に反比例する。化合物のインビトロ半減期は、ミクロソーム半減期のアッセイから予測することができる。

【0061】

本発明の調製の代表的な実例をスキームＩ〜スキームＩＩに示す。当業者は、本発明によって包含される化合物を生成するために、出発材料を変えることができ、追加の工程を利用することができることを理解するであろう。

【0062】

【化2】

【0063】

【化3】

【0064】

限定するものではないが、次の式ＩＩの例は、スキームＩ〜スキームＩＩに記載された方法に従って同様に調製することができる。

【0065】

【化4】

（式中、
Ｗ及びＺはＯ、又はＮ−Ｒから各々独立して選択され；
ＧはＣ−Ｒ、又はＮから選択され；
ＲはＨであり；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_８はＨ、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシから各々独立して選択され；
Ｒ_４及びＲ_５はＨ、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルキルシクロアルキル、低級アルコキシ、アリール、低級アルキルアリール、ヘテロシクリル、低級アルキルヘテロシクリル、ｔ−ブチル−ＯＣ（＝Ｏ）−、ベンジル−ＯＣ（＝Ｏ）−、４−メトキシベンジル−ＯＣ（＝Ｏ）−から各々独立して選択され；
Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_９はＨであり；
Ｒ_１０はフェニル、置換フェニル、又はヘテロシクリルから選択され；
ｂ及びｄは１、２又は３から選択され；
環Ｑはフェニル、置換フェニル又はピリジンから選択される）；
又はその薬学的に許容可能な塩。

【0066】

限定するものではないが、次の式ＩＩＩの例も、スキームＩ〜スキームＩＩに記載された方法に従って同様に調製することができる。

【0067】

【化5】

（式中、
ＷはＯ、又はＮ−Ｒから選択され；
ＧはＣ−Ｒ、又はＮから選択され；
ＲはＨであり；
Ｒ_１及びＲ_２はＨ、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシから各々独立して選択され；
Ｒ_４及びＲ_５はＨ、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルキルシクロアルキル、低級アルコキシ、アリール、低級アルキルアリール、ヘテロシクリル、低級アルキルヘテロシクリル、ｔ−ブチル−ＯＣ（＝Ｏ）−、ベンジル−ＯＣ（＝Ｏ）−、４−メトキシベンジル−ＯＣ（＝Ｏ）−から各々独立して選択され；
Ｒ_１０はフェニル、置換フェニル、又はヘテロシクリルから選択される）；
又はその薬学的に許容可能な塩。

【0068】

限定するものではないが、次の式ＩＶの例も、スキームＩ〜スキームＩＩに記載された方法に従って同様に調製することができる。

【0069】

【化6】

（式中、
Ｒ_１は２−Ｆ又は３−Ｆから選択され；
Ｒ_５はＨ、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルキルシクロアルキル、アリール、低級アルキルアリール、ヘテロシクリル、低級アルキルヘテロシクリル、ｔ−ブチル−ＯＣ（＝Ｏ）−、ベンジル−ＯＣ（＝Ｏ）−、４−メトキシベンジル−ＯＣ（＝Ｏ）−から選択され；
Ｒ_１０はフェニル、置換フェニル、又はピリジンから選択される）；
又はその薬学的に許容可能な塩。

【0070】

限定するものではないが、次の例も、スキームＩ〜スキームＩＩに記載された方法に従って同様に調製することができる。

【0071】

【化7】

【0072】

【化8】

【0073】

【化9】

【0074】

【化10】

又はその薬学的に許容可能な塩。

【0075】

場合によっては、上記の変換のいくつかを達成するために、特定の反応性官能基の保護が必要となる場合がある。一般に、このような保護基の必要性は、このような基を付加及び除去するのに必要な条件と共に、有機合成分野の当業者に明らかであろう。当業者は、特定の例において、上記の変換のいくつかを達成するために、様々な溶媒又は試薬を利用する必要があることを理解するであろう。

【0076】

特許を含む、全ての論文及び参考文献の本出願における開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0077】

本発明を以下の実施例でさらに説明するが、これらの実施例は、範囲又は精神において、本発明をそこに記載の特定の手順に限定するものと解釈されるべきではない。

【0078】

出発材料及び各種中間体は、商業的供給源から入手するか、市販の有機化合物から調製するか、又は周知の合成方法を用いて調製することができる。

【0079】

本発明の中間体の代表的な調製方法を以下の実施例で示す。

【0080】

次の略語を使用し、他のものは全て標準的な化学式表示である。
ＥｔＯＨ：エタノール、ＭｅＯＨ：メタノール、ＲＴ：室温、ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン、ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＭｓＣｌ：塩化メタンスルホニル、ｅｑ：当量、ｇ：グラム、ｍｇ：ミリグラム、ｍｌ：ミリリットル。

【実施例1】

【0081】

４−メトキシベンジル−１−（（４−（２−フルオロ−４−（１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド）−フェノキシ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロピルカルバメート

【0082】

メチル１−（（４−クロロ−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロパン−カルボキシレート（２９．２ｇ、ＵＳ１２０３６２４４）及び２−フルオロ（ｆｌｕｒｏ）−４−ニトロフェノール（２０．５ｍｇ）のピリジン（５０ｍｌ）中混合物を１１０°Ｃで４時間加熱し、冷却した。該反応を蒸発処理し、水（３００ｍｌ）を添加してさらに２０分間超音波処理した。固体を濾過し、水、続いてアセトンで洗浄して、生成物をメチル１−（（４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシレート（３２ｇ）として得た。この生成物（３．９ｇ）をＬｉＯＨ（０．８２ｇ）とＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（４０ｍｌ／２０ｍｌ）中で混合し、該混合物を４時間還流した。該溶液を蒸発処理し、ＡｃＯＨで酸性化した。沈殿物を濾過し、水、続いてアセトンで洗浄して、生成物を１−（（４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロ−プロパンカルボン酸として得た。この酸（１ｇ）をＤＩＰＥＡ（０．５３ｍｌ）とアセトン（５０ｍｌ）中で混合し、０℃にて冷却した。該反応混合物にイソブチルクロロホルメートをゆっくりと添加し、さらに０℃にて１時間撹拌した。反応にＮａＮ_３（１．５２ｇ）の水（２ｍｌ）溶液を添加し、さらに０℃で２時間撹拌した。反応にＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を添加し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液を約１０ｍｌまで蒸発し、トルエン（７０ｍｌ）を添加した後、４−メトキシベンジルアルコールを添加した。該溶液を４時間還流し、冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）を添加して、さらにＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせたものを水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液を蒸発処理し、シリカゲルカラムを用いて精製し、Ｆｅ粉末（１ｇ）及びＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍｇ）とＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（２０ｍｌ、１６ｍｌ／４ｍｌ）中で混合された４−メトキシベンジル１−（（４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）−メチル）シクロプロピル−カルバメート（８５０ｍｇ）を得た。溶液を２時間還流し、セライトを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発処理し、水及びＤＣＭで分配し、水層をさらにＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせたものを水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。該溶液を蒸発処理して、さらなる精製なく次の工程に使用するための４−メトキシベンジル１−（（４−（２−フルオロ−４−アミノフェノキシ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロピルカルバメート（６５０ｍｇ）を得た。

【0083】

１−（メトキシカルボニル）シクロプロパンカルボン酸（４．２ｇ）及び４−フルオロアニリン（３．３ｇ）のＤＣＭ（４０ｍｌ）中混合物に、ＥＤＣ（７．４ｇ）及びＨＯＢｔ（４ｇ）を添加し、反応をＲＴにて４時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ_３溶液、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液を蒸発処理し、残渣をＮａＯＨ（３．２ｇ）及びＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（６０ｍｌ／６ｍｌ）と混合した。混合物を３０分間還流した後、蒸発処理した。残渣を４Ｎ ＨＣｌで酸性化し、沈殿を濾過した。濾過ケークを水、続いて冷ＥｔＯＨで洗浄し、生成物を１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸２．８ｇとして得た。この生成物（１．８ｇ）をＤＣＭ（３０ｍｌ）及び２滴のＤＭＦと混合した。塩化オキサリル（１．２ｍｌ）を前記溶液に添加し、反応を１時間還流した。溶媒を除去した後、ＤＣＭ（２０ｍｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．３ｍｌ）を添加した。上記溶液に４−メトキシベンジル１−（（４−（２−フルオロ−４−アミノフェノキシ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）−メチル）シクロプロピルカルバメート（１．５ｇ）を添加し、反応をＲＴにて４時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３（３０ｍｌ）及びＤＣＭ（８０ｍｌ）を前記反応に添加し、該溶液をさらにＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせたものを水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液を蒸発処理し、シリカゲルカラムで精製して表題の化合物２．１グラムを得た。質量：（Ｍ＋１）、７３９。

【実施例2】

【0084】

Ｎ−（４−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド

【0085】

実施例１（２．１ｇ）の生成物を１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（５０ｍｌ）と混合し０℃にて２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３（８０ｍｌ）を該溶液に０℃にて添加し、該溶液をさらにＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせたものを水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。該溶液を蒸発処理して、さらなる精製なく次の工程に使用するための表題化合物を得た。質量：（Ｍ＋１）、５７５。

【実施例3】

【0086】

Ｎ−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド

【0087】

実施例２（２００ｍｇ）の生成物をテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（４５ｍｇ）、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）_３（９６ｍｇ）及びＨＯＡｃ（４２ｍｇ）とＤＣＭ（５ｍｌ）中で混合した。反応混合物を３０℃にて一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍｌ）を該反応に添加し、該溶液をさらにＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせたものを水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。該溶液を蒸発処理し、分取用ＴＬＣプレートで精製して、表題化合物を得た。質量：（Ｍ＋１）、６５９。

【実施例4】

【0088】

Ｎ−（４−（７−（（１−（シクロヘキシルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド

【0089】

表題化合物を、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンの代わりにシクロヘキサノン
を使用することによって、実施例３と同様の方法で調製した。質量：（Ｍ＋１）、６５７。

【実施例5】

【0090】

Ｎ−（４−（７−（（１−（シクロプロピルメチルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド

【0091】

表題化合物を、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンの代わりにシクロプロパンカルバルデヒドを使用することによって、実施例３と同様の方法で調製した。質量：（Ｍ＋１）、６２９。

【実施例6】

【0092】

Ｎ−（４−（７−（（１−（シクロペンチルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド

【0093】

表題化合物を、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンの代わりにシクロペンタノンを使用することによって、実施例３と同様の方法で調製した。質量：（Ｍ＋１）、６４３。

【実施例7】

【0094】

４−メトキシベンジル１−（（４−（４−（１−（３，４−ジフルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−フルオロ−フェノキシ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロピルカルバメート

【0095】

表題化合物を、１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸の代わりに１−（３，４−ジフルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボン酸を使用することによって、実施例１と同様の方法で調製した。２−フルオロ−４−ニトロフェノールの代わりに３−フルオロ−４−ニトロフェノールを使用した。質量：（Ｍ＋１）、７５７。

【実施例8】

【0096】

Ｎ−（４−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド

【0097】

表題化合物を、実施例１の生成物の代わりに実施例７の生成物を使用することによって、実施例２と同様の方法で調製した。質量：（Ｍ＋１）、５９３。

【実施例9】

【0098】

Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−シクロプロピル）メトキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド

【0099】

表題化合物を、実施例２の生成物の代わりに実施例８の生成物を使用することによって、実施例３と同様の方法で調製した。質量：（Ｍ＋１）、６７７。

【実施例10】

【0100】

Ｎ−（４−（７−（（１−（シクロヘキシルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド

【0101】

表題化合物を、実施例２の生成物の代わりに実施例８の生成物を使用することによって、実施例４と同様の方法で調製した。質量：（Ｍ＋１）、６７５。

【実施例11】

【0102】

Ｎ−（４−（７−（（１−（シクロプロピルメチルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド

【0103】

表題化合物を、実施例２の生成物の代わりに実施例８の生成物を使用することによって、実施例５と同様の方法で調製した。質量：（Ｍ＋１）、６４７。

【実施例12】

【0104】

Ｎ−（４−（７−（（１−（シクロペンチルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド

【0105】

表題化合物を、実施例２の生成物の代わりに実施例８の生成物を使用することによって、実施例６と同様の方法で調製した。質量：（Ｍ＋１）、６６１。

【実施例13】

【0106】

４−メトキシベンジル１−（（４−（４−（１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド）−２−フルオロ−フェノキシ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロピルカルバメート

【0107】

表題化合物を、１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸の代わりに１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボン酸を使用することによって、実施例１と同様の方法で調製した。質量：（Ｍ＋１）、７２１。

【実施例14】

【0108】

Ｎ−（４−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド

【0109】

表題化合物を、実施例１の生成物の代わりに実施例１３の生成物を使用することによって、実施例２と同様の方法で調製した。質量：（Ｍ＋１）、５５７。

【実施例15】

【0110】

Ｎ−（フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）シクロプロピル）−メトキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド

【0111】

表題化合物を、実施例２の生成物の代わりに実施例１４の生成物を使用することによって、実施例３と同様の方法で調製した。質量：（Ｍ＋１）、６４１。

【実施例16】

【0112】

Ｎ−（４−（７−（（１−（シクロヘキシルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド

【0113】

表題化合物を、実施例２の生成物の代わりに実施例１４の生成物を使用することによって、実施例４と同様の方法で調製した。質量：（Ｍ＋１）、６３９。

【実施例17】

【0114】

Ｎ−（４−（７−（（１−（シクロプロピルメチルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド

【0115】

表題化合物を、実施例２の生成物の代わりに実施例１４の生成物を使用することによって、実施例５と同様の方法で調製した。質量：（Ｍ＋１）、６１１。

【実施例18】

【0116】

Ｎ−（４−（７−（（１−（シクロペンチルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド

【0117】

表題化合物を、実施例２の生成物の代わりに実施例１４の生成物を使用することによって、実施例６と同様の方法で調製した。質量：（Ｍ＋１）、６２５。

【0118】

塩生成の実施例：
実施例１〜１８から１つの化合物（１００ｍｇ）をＥｔＯＡｃ（１ｍｌ）に溶解し、該溶液に２Ｎ ＨＣｌ／エーテル溶液（０．５ｍｌ）を添加した。溶液を蒸発して、オフホワイトの固体をそのＨＣｌ塩として得た。

【0119】

実施例１〜１８から１つの化合物（１００ｍｇ）をＥｔＯＨ（１ｍｌ）と混合し、該混合物に酒石酸（８０ｍｇ）を添加した。反応を３０分間還流し、室温にて冷却した。沈殿を濾過し、酒石酸塩を得た。

【0120】

その他の薬学的に許容可能な塩、例えば、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸；又はコハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸（ｃｉｔｉｃ）、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンルスホン酸、ナフタレンスルホン酸の塩を同様の方法で調製することができる。ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ又はイソプロパノール並びにその他の薬学的に許容可能な溶媒を用いて、より高い温度で調製することができる。

【0121】

処方の実施例：
以下は処方の実施例であるが、これらは純粋に例示的なものであり、いかなる形でも制限的なものとして解釈されるべきでない。

【0122】

処方例１：
１カプセルが以下を含有する：
実施例１〜１８から１つの化合物 １００．０ｍｇ
トウモロコシデンプン ２３．０ｍｇ
カルシウムカルボキシメチルセルロース ２２．５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １．５ｍｇ
１５０．０ｍｇ

【0123】

処方例２：
溶液が以下を含有する：
実施例１〜１８から１つの化合物 １〜１０ｇ
酢酸又は水酸化ナトリウム ０．５〜１ｇ
ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル ０．１ｇ
精製水 ８８．９〜９８．４ｇ
１００．０ｇ

【0124】

処方例３：
飼料混合用粉末が以下を含有する：
実施例１〜１８から１つの化合物 １〜１０ｇ
トウモロコシデンプン ９８．５〜８９．５ｇ
軽質無水ケイ酸 ０．５ｇ
１００．０ｇ