特許 5940535 ６，７−ジヒドロ−３Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−５，８−ジオンの誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5940535

(24)【登録日】2016年5月27日

(45)【発行日】2016年6月29日

(54)【発明の名称】６，７−ジヒドロ−３Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−５，８−ジオンの誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 498/04 20060101AFI20160616BHJP

   A61K 31/4985 20060101ALI20160616BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20160616BHJP

   A61P 15/10 20060101ALI20160616BHJP

   A61P 13/04 20060101ALI20160616BHJP

   A61P 13/08 20060101ALI20160616BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20160616BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20160616BHJP

【ＦＩ】

   C07D498/04 105

   C07D498/04CSP

   A61K31/4985

   A61P43/00 111

   A61P15/10

   A61P13/04

   A61P13/08

   A61P9/12

   A61P15/00

【請求項の数】18

【全頁数】26

(21)【出願番号】特願2013-523443(P2013-523443)

(86)(22)【出願日】2011年8月2日

(65)【公表番号】特表2013-533290(P2013-533290A)

(43)【公表日】2013年8月22日

(86)【国際出願番号】BR2011000255

(87)【国際公開番号】WO2012019254

(87)【国際公開日】20120216

【審査請求日】2014年7月31日

(31)【優先権主張番号】61/373,483

(32)【優先日】2010年8月13日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】508072899

【氏名又は名称】バイオラブ・サヌス・ファーマセウティカ・エルティーディーエー．

(74)【代理人】

【識別番号】100108855

【弁理士】

【氏名又は名称】蔵田 昌俊

(74)【代理人】

【識別番号】100109830

【弁理士】

【氏名又は名称】福原 淑弘

(74)【代理人】

【識別番号】100088683

【弁理士】

【氏名又は名称】中村 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100103034

【弁理士】

【氏名又は名称】野河 信久

(74)【代理人】

【識別番号】100095441

【弁理士】

【氏名又は名称】白根 俊郎

(74)【代理人】

【識別番号】100075672

【弁理士】

【氏名又は名称】峰 隆司

(74)【代理人】

【識別番号】100140176

【弁理士】

【氏名又は名称】砂川 克

(72)【発明者】

【氏名】サクライ、セルジオ・ルイズ

(72)【発明者】

【氏名】ザイム、マルシオ・エンリケ

(72)【発明者】

【氏名】トゥザリム、カルロス・エドゥアルド・ダ・コスタ

(72)【発明者】

【氏名】ケップラー、アルトゥール・フランツ

(72)【発明者】

【氏名】デ・ヌッシ、ギルベルト

【審査官】 早川 裕之

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００５−５００３１６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００４−５３２８８９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００５／０３７８０３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 Tetrahedron: Asymmetry，２００１年，１２，１２９３−１３０２

【文献】 Tetrahedron，２００１年，５７，４３５９−４３６３

【文献】 Synthesis，１９９９年，１０，１７３９−１７４６

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４９８／０４

Ａ６１Ｋ ３１／４９８５

Ａ６１Ｐ ９／１２

Ａ６１Ｐ １３／０４

Ａ６１Ｐ １３／０８

Ａ６１Ｐ １５／００

Ａ６１Ｐ １５／１０

Ａ６１Ｐ ４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物：

【化1】

または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物
［式中：
Ｒ¹は、インドール基であり；
Ｒ²は、１個以上のヘテロ原子を含む芳香族基、１個以上のヘテロ原子またはメチレン−３，４−ジオキシフェニル基を含むヘテロ芳香族含有基あるいは、１個以上のヘテロ原子またはメチレン−３，４−ジオキシフェニル基を含む二環式芳香族であり；Ｒ³は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-3ヘテロアルキル、またはＣ_1-3アルキルであり；
Ｒ⁴は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_1-3アルキル、アリールＣ_1-3アルキルまたはヘテロアリールＣ_1-3アルキルである］。

【請求項2】

式（ＩＩ）で表される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【化2】

【請求項3】

前記化合物は（Ｒ）−異性体または（Ｓ）異性体である、請求項１または２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。

【請求項4】

請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の有効量、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。

【請求項5】

患者において酵素ホスホジエステラーゼを阻害するための請求項４に記載の医薬組成物であって、前記患者に投与される医薬組成物。

【請求項6】

患者において酵素ホスホジエステラーゼ５型を阻害するための請求項４に記載の医薬組成物であって、前記患者に投与される医薬組成物。

【請求項7】

ヒトの勃起障害を治療または予防するための請求項４に記載の医薬組成物であって、前記動物に投与される医薬組成物。

【請求項8】

結石症、前立腺肥大症、肺高血圧症、尿管狭窄、女性の性的不全および／または男性の性的不全を治療または予防するための請求項４に記載の医薬組成物であって、前記動物に投与される医薬組成物。

【請求項9】

請求項２に記載の化合物を調製する方法であって、メチルアミンおよびエタノールを使用して、化合物１から化合物２を調製することを含む方法。

【化3】

【請求項10】

請求項９に記載の方法であって、イソプロパノール中の酸、重炭酸ナトリウム、３，４−（メチレンジオキシ）ベンズアルデヒド、および塩化クロロアセチルを使用して、化合物４から化合物１を調製することをさらに含む方法。

【化4】

【請求項11】

請求項９に記載の方法であって、エタノール中の酸、重炭酸ナトリウムおよび塩化クロロアセチルを使用して、化合物５から化合物１を調製することをさらに含む方法。

【化5】

【請求項12】

請求項９に記載の方法であって、メタノールおよびヒドロニウムイオンを使用して、化合物１７から化合物１を調製することをさらに含む方法。

【化6】

【請求項13】

請求項１０に記載の方法であって、（２，３）−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンおよびテトラヒドロフラン：水混合物を使用して、化合物１３から化合物４を調製することをさらに含む方法。

【化7】

【請求項14】

請求項１０に記載の方法であって、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）および塩化メチレンを使用して、化合物１４から化合物４を調製することをさらに含む方法。

【化8】

【請求項15】

請求項１０に記載の方法であって、ジオキサン中の酸、重炭酸ナトリウム、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、および塩化メチレンを使用して、化合物６から化合物４を調製することをさらに含む方法。

【化9】

【請求項16】

請求項１１に記載の方法であって、メタノールおよびヒドロニウムイオンを使用して、化合物１９から化合物５を調製することをさらに含む方法。

【化10】

【請求項17】

請求項２に記載の化合物を調製する方法であって、エタノール中の酸および重炭酸ナトリウムを使用して、化合物３から化合物２を調製することを含む方法。

【化11】

【請求項18】

請求項１７に記載の方法であって、メタノールおよびヒドロニウムイオンを使用して、化合物１８から化合物３を調製することをさらに含む方法。

【化12】

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、６，７−ジヒドロ−３Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−５，８−ジオンの一連の誘導体、それらの混合物、それらの薬学的に許容される塩、それらを含む医薬組成物、それらの調製のプロセス、酵素ホスホジエステラーゼを阻害する方法、酵素ホスホジエステラーゼの阻害剤としてのその使用、および酵素ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ−５）の阻害剤としてのその使用について記載する。特に、誘導体（Ｒ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−７−メチル−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−５，８−ジオン、その光学異性体（Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−７−メチル−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−５，８−ジオン、および／またはそれらの混合物（任意の比率で）。

【0002】

本発明は、６，７−ジヒドロ−３Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−５，８−ジオンの誘導体、それらの混合物（任意の比率で）および／またはそれらの薬学的に許容される塩を使用する、勃起障害、組織弛緩の治療可能な障害および／または状態ならびにＰＤＥ−５阻害剤で治療可能な障害を治療する方法についても記載する。特に、誘導体（Ｒ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−７−メチル−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−５，８−ジオン、その光学異性体（Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−７−メチル−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−５，８−ジオン、および／またはそれらの混合物（任意の比率で）。

【背景技術】

【0003】

最初の経口治療が現れる前は、男性の性交不能症は、特に、経口投与が人に起こし得る不利な反応に起因する疑いのため、空洞内注射および他の手段で治療が行われていた。例えば、パパベリン（ｐａｐａｖｅｒｉｎｅ）およびペントキシフィリン（ｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅ）が、空洞内注射による勃起障害の治療に使用されていた。他の効率の高くない治療手段は、例えば、精神療法および手術移植であった。

【0004】

経口治療は、ヒトに最も受け入れ易く、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ、より具体的には、ＰＤＥ−５の阻害剤を使用した臨床研究から生まれた。これらの化合物の前駆体は、血管拡張性を有する、５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、またはシルデナフィル（sildenafil）であり、一酸化窒素の効果を増強する。シルデナフィルは、薬バイアグラ（Viagra）（登録商標）の活性成分である。

【0005】

後に、ＰＤＥ−５の他の阻害剤化合物が開発され、多数の技術文献刊行物ならびに特許刊行物で引用されており、例えば、薬レビトラ（Levitra）（登録商標）の活性成分であるバルデナフィル（vardenafil）や薬シアリス（Cialis）（登録商標）の活性成分であるタダラフィル（tadalafil）である。

【0006】

本発明の化合物、６，７−ジヒドロ−３Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−５，８−ジオンの誘導体は、酵素ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ−５）の阻害剤でもある。

【発明の概要】

【0007】

本発明は、したがって、勃起障害の治療に有効である、６，７−ジヒドロ−３Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−５，８−ジオンの新規な誘導体化合物、それらの混合物（任意の比率で）、それらの薬学的に許容される塩、それらを含む医薬組成物、組織弛緩薬である前記化合物、および／または血管拡張性および弛緩作用を有する酵素ホスホジエステラーゼの阻害剤、特にＰＤＥ−５の阻害剤を提供することを目的とする。特に、誘導体（Ｒ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−７−メチル−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−５，８−ジオン、その光学異性体（Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−７−メチル−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−５，８−ジオン、および／またはそれらの混合物（任意の比率で）。

【0008】

本発明はまた、６，７−ジヒドロ−３Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−５，８−ジオンの誘導体化合物、およびそれらの混合物を調製するプロセスを提供することを目的とする。特に、誘導体（Ｒ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−７−メチル−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−５，８−ジオン、その光学異性体（Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−７−メチル−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−５，８−ジオン、および／またはそれらの混合物（任意の比率で）。

【0009】

さらに、本発明は、６，７−ジヒドロ−３Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−５，８−ジオンの誘導体またはそれらの混合物（任意の比率で）またはそれらの薬学的に許容される塩の１つの有効量を含む医薬組成物、および薬学的に許容される賦形剤を提供することを目的とする。特に、誘導体（Ｒ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−７−メチル−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−５，８−ジオン、その光学異性体（Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−７−メチル−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−５，８−ジオン、および／またはそれらの混合物（任意の比率で）を含む医薬組成物。

【0010】

本発明はさらに、６，７−ジヒドロ−３Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−５，８−ジオンの誘導体またはそれらの混合物（任意の比率で）またはそれらの薬学的に許容される塩の１つの薬学的有効量を含む薬剤を提供することを目的とする。特に、誘導体（Ｒ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−７−メチル−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−５，８−ジオン、その光学異性体（Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−７−メチル−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−５，８−ジオン、および／またはそれらの混合物（任意の比率で）を含む薬剤。

【0011】

本発明の別の目的は、動物の勃起障害、組織弛緩の治療可能な障害および／または状態、ならびにＰＤＥ−５阻害剤で治療可能な障害の治癒的および／または予防的治療のために、６，７−ジヒドロ−３Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−５，８−ジオンの誘導体、またはそれらの混合物（任意の比率で）、またはそれらの薬学的に許容される塩の１つを使用することである。特に、誘導体（Ｒ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−７−メチル−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−５，８−ジオン、その光学異性体（Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−７−メチル−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−５，８−ジオン、および／またはそれらの混合物（任意の比率で）。

【図面の簡単な説明】

【0012】

【図1】ヒトの摘出尿管組織における化合物２（ＢＬ １０６）の弛緩作用を示す。図１は、ヒトの摘出尿管中のＢＬ １０６に対する濃度反応曲線を表わす。データは、平均±ＳＥＭ、ｎ＝３実験である。

【図2】ウサギの摘出肺動脈組織における化合物２（ＢＬ １０６）の弛緩作用を示す。図２は、ウサギの摘出肺動脈中のＢＬ １０６に対する濃度反応曲線を表わす。

【図3】ヒトの摘出海綿体組織（図３Ａ）およびウサギの摘出海綿体組織（図３Ｂ）における化合物２（ＢＬ １０６）の弛緩作用を示す。図３は、ヒト（Ａ）およびウサギ（Ｂ）の摘出海綿体中のＢＬ １０６に対する濃度反応曲線を表わす。データは、平均±ＳＥＭ、ｎ＝３実験である。

【発明の詳細な説明】

【0013】

本発明は、次式（Ｉ）で表される構造を有する６，７−ジヒドロ−３Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−５，８−ジオンの誘導体：

【化1】

【0014】

および塩ならびにそれらの溶媒和物（例えば、水和物）について記載し、ここで：
Ｒ¹は、芳香族基（縮合基でもそうでなくてもよい）（１以上の位置において任意にＲ^Bにより置換されている）、１個以上のヘテロ原子またはインドール基を含むヘテロ芳香族基（１以上の位置において任意にＲ^Bにより置換されている）、Ｃ_1-6アルケニルカルボニル（１以上の位置において任意にＲ^Bにより置換されている）、二環式芳香族（１以上の位置において任意にＲ^Bにより置換されている）、または１個以上のヘテロ原子を含む二環式ヘテロ芳香族（１以上の位置において任意にＲ^Bにより置換されている）を表わし；
Ｒ^Bは、ハロゲン、ヒドロキシル、窒素、シアノ、Ｃ_1-6アルキル，Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_1-3アルキル、アリールＣ_1-3アルキルまたはヘテロアリールＣ_1-3アルキルを表わし；
Ｒ²は、１個以上のヘテロ原子を含む芳香族基、あるいは１個以上のヘテロ原子またはメチレン−３，４−ジオキシフェニル基を含む二環式芳香族またはヘテロ芳香族を表わし；
Ｒ³は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-3ヘテロアルキル、またはＣ_1-3アルキルを表わし；
Ｒ⁴は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_1-3アルキル、アリールＣ_1-3アルキルまたはヘテロアリールＣ_1-3アルキルを表わす。

【0015】

一態様では、Ｒ¹の「Ｃ_2-6アルケニルカルボニル」は、２〜６個の炭素原子を含み、カルボニル基と共役したか又はしていない、１個以上のアルケニル基を表わす。

【0016】

一態様では、Ｒ^BおよびＲ⁴の「アリール」、例えば、アリールＣ_1-3アルキルは、フェニル基、あるいはハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシルまたはメチレンジオキシルで１回以上（例えば、１、２または３回）置換されたフェニルを表わす。別の態様では、Ｒ^BおよびＲ⁴の「ヘテロアリール」、例えば、ヘテロアリールＣ_1-3アルキルは、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシルで１回以上置換されていてもよい、フリル基またはピリジルを表わす。別の態様では、Ｒ^BおよびＲ⁴の「Ｃ_3-8シクロアルキル」、例えば、Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_1-3アルキルは、３〜８個の炭素原子を含む単環を表わす。シクロアルキル環の例には、Ｃ_3-6シクロアルキル環：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。

【0017】

用語「アルキル」は、アルキル鎖または分枝アルキル鎖を表わすことができる。例えば、Ｃ_1-4アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチルを表わすことができる。用語「アルケニル」は、直鎖および分枝鎖のアルケニル基、例えば、ビニルおよびアリル基を含む。用語「アルキニル」は、直鎖および分枝鎖のアルキニル基、例えば、アセチレンを含む。用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の原子を表わすことができる。用語「ハロＣ_1-6アルキル」は、１個以上（例えば、１、２または３個）のハロゲン原子により置換された、１〜６個の炭素原子を含むアルキル基を表わすことができる。

【0018】

式（Ｉ）の化合物は、１個以上の非対称中心を含み、したがって、光学異性体および／またはジアステレオマーとして存在することができる。例えば、式（Ｉ）で、キラル中心は、アステリスクで示される。したがって、本発明は、１個以上の光学異性体、およびそれらの混合物（任意の比率で）を含む。

【0019】

式（Ｉ）の化合物は、異なる互変異性体形で存在することができ、本発明は、１個以上の互変異性体形、およびそれらの混合物（任意の比率で）を含む。

【0020】

塩基の中心を有する、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸を加えることにより形成される。いくつかの例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸または硫酸水素、リン酸またはリン酸水素、酢酸、安息香酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸の塩が含まれる。式（Ｉ）の化合物は、塩基を伴い、薬学的に許容される金属塩、特に、アルカリ金属の塩で使用することができる。例えば、ナトリウムおよびカリウムの塩。

【0021】

一態様では、本発明の化合物は、式（Ｉ）で表される構造を有し、ここで、Ｒ¹は、インドール基を表わし、Ｒ²は、３，４−メチレンジオキシフェニル基を表わし、Ｒ³は、水素を表わし、Ｒ⁴は、メチル基を表わす。好ましい態様では、本発明の化合物は、（Ｒ）−３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−５，８−ジオン、および／またはその光学異性体（Ｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−５，８−ジオンである。

【0022】

本発明の化合物（Ｒ，Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−７−メチル−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−５，８−ジオン（２）は、スキーム１に従って、エタノールを溶媒として使用し、メチルアミンの存在下で化合物１の反応から調製することができる。

【化2】

【0023】

化合物２を調製するための代わりの手法は、スキーム２に従って、エタノール中の酸と３：との反応を経由するものである。

【化3】

【0024】

化合物１は、スキーム３に従って調製することができる：

【化4】

【0025】

化合物４をイソプロパノール中の酸で処理する。重炭酸ナトリウムで中和した後、３，４−（メチレンジオキシ）ベンズアルデヒドを加える。この手法の最終ステップは、塩化クロロアセチルを加えることである。

【0026】

あるいは、化合物１は、スキーム４に従って調製することができる：

【化5】

【0027】

この手法では、化合物５をエタノール中の酸で処理する。重炭酸ナトリウムで中和した後、塩化クロロアセチルを加える。

【0028】

化合物１もスキーム５に従って調製することができる：

【化6】

【0029】

この手法では、化合物６をジオキサン中の酸で処理する。重炭酸ナトリウムで中和した後、クロロクロム酸ピリジン（ＰＣＣ）で酸化反応を行って、中間体４を形成し、それをイソプロパノール中の酸で処理する。重炭酸ナトリウムで中和した後、３，４−（メチレンジオキシ）ベンズアルデヒドを加える。この手法の最終ステップは塩化クロロアセチルを加えることである。

【0030】

化合物１を調製する別の手法は、スキーム６に示される：

【化7】

【0031】

この手法では、ジクロロメタン中の酸化アルミニウム（Ａｌ₂Ｏ₃）の存在下で７および８が反応すると、中間体９が形成され、それは酸化カルシウム（ＣａＯ）の存在下で１０と反応する。

【0032】

化合物３は、スキーム７に従って調製することができる：

【化8】

【0033】

この手法では、中間体９は、液体アンモニアを溶媒として使用し、化合物１１と反応する。

【0034】

あるいは、化合物３は、スキーム８に従って調製することができる：

【化9】

【0035】

この手法では、酸化カルシウム（ＣａＯ）の存在下で、中間体９は化合物１２と反応する。

【0036】

化合物４は、スキーム９に従って調製することができる：

【化10】

【0037】

この手法では、テトラヒドロフラン：水の混合物を反応のための溶媒として使用し、化合物１３を（２，３）−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）で処理する。

【0038】

化合物４を調製するための別の手法は、スキーム１０に示される：

【化11】

【0039】

この手法では、塩化メチレンを反応のための溶媒として使用し、化合物１４を塩化物のクロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）で処理する。

【0040】

化合物５は、スキーム１１に従って調製することができる：

【化12】

【0041】

この手法では、酸化カルシウム（ＣａＯ）の存在下で、中間体９は、化合物１５と反応する。

【0042】

あるいは、化合物５は、スキーム１２に従って調製することができる：

【化13】

【0043】

この手法では、液体アンモニアを溶媒として使用して、中間体９は化合物１６と反応する。

【0044】

化合物６は、スキーム１３に従って調製することができる：

【化14】

【0045】

この手法では、化合物１３をリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＤＭＳ）で処理する。この手法の最終ステップはヨウ素の添加（Ｉ₂）である。

【0046】

化合物１４は、スキーム１４に従って調製することができる：

【化15】

【0047】

この手法では、化合物６をジオキサン中の酸で処理する。

【0048】

カルボキシメチル基を含むすべての化合物、特に、１、３、５および７は、例えば、スキーム１５に従って、ニトリル基を含む（それらの）誘導体から調製することができる。

【化16】

【0049】

例えば、化合物１７をメタノール中の酸で処理する。この手法は、中間体３、５および７をそれぞれ調製するために、個々に化合物１８、１９および２０と共に使用することもできる。

【0050】

本発明は、医薬組成物、例えば、適切な剤形も提供する。ここで、前記組成物は、式（１）の１つ以上の化合物の有効量またはそれらの薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む。

【0051】

一態様では、医薬組成物は、他のＰＤＥ−５阻害剤、例えば、シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル；またはそれらの薬学的に許容される塩をさらに含む。別の態様では、医薬組成物は、勃起障害またはＰＤＥ−５阻害剤で治療可能な障害を治療する１つ以上の化合物をさらに含む。

【0052】

一態様では、医薬組成物は、他のＰＤＥ−５阻害剤、例えば、シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む第二医薬組成物と共に投与される。別の態様では、前記第二医薬組成物は、勃起障害またはＰＤＥ−５阻害剤で治療可能な障害を治療する１つ以上の化合物を含む。投与は、共投与であっても連続投与であってもよい。

【0053】

医薬組成物を、当技術分野でよく知られた方法で調製してもよい。適切には、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓまたは類似の情報源を、本発明による適切な調合物を調製するために利用してもよい。

【0054】

経口投与用の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、発泡錠、チュアブル錠、丸薬、散剤、顆粒剤およびゲル剤または同様の医薬品形態などの別々の単位として提供してもよい。他の経口調合物形態には、水性または非水性担体中の懸濁剤または乳剤が含まれる。

【0055】

固体の剤形では、式（Ｉ）の化合物は、希釈剤、バインダー、崩壊剤、潤滑剤、着色剤、および香料を含む群から選択される少なくとも１つの成分を含む薬学的に許容される担体と混合することができる。例示的な不活性希釈剤には、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、第三リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート（dextrates）、デキストリン、シクロデキストリン、デキストロース賦形剤、フルクトース、カオリン、ラクチトール（lactitol）、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、でんぷん、ゼラチン化でんぷん、スクロース、圧縮用砂糖および砂糖菓子がある。バインダーとして、１つ以上の物質、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、プルラン、ゼラチン化でんぷん、寒天、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、プロピレングリコール、およびアルギン酸を使用してもよい。崩壊剤として、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム（croscarmellose sodium）、でんぷん、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、および部分ゼラチン化でんぷん、およびクロスカルメロースナトリウム（croscarmellose sodium）から選択される１つ以上の物質を使用してもよい。例示的潤滑剤として、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、水素添加ヒマシ油、およびスクロースがある。

【0056】

カプセル剤、錠剤、発泡錠、および丸薬の場合は、剤形は、緩衝剤も含むことができる。軟ゼラチンカプセルは、式（Ｉ）の化合物と植物油との混合物を含むように調製することができる。硬ゼラチンカプセルは、固体で粉状の担体、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモでんぷん、トウモロコシでんぷん、アミロペクチン、ゼラチンのセルロース誘導体、と一緒に、式（Ｉ）の化合物の顆粒剤を含んでもよい。さらに、錠剤および丸薬は、腸溶コーティングをして調製することができる。

【0057】

一態様では、剤形は、これに限定されないが、生体適合性ポリマー、薬学的に許容されるポリマーマトリックス、リポソーム、ＰＥＧ−リポソーム、あるいはシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体マトリックスを含めた担体またはマトリックスに基づく、制御／抑制／変調された放出型である。

【0058】

医薬組成物は、これに限定されないが、経口の、空洞内注射の（種々の場所に皮膚を通して局所的および経皮的に送達される）、または非経口の経路を含めた、様々な投与経路によって投与してもよい。選択された特定のモードは、組成物に存在する化合物、勃起障害の重大性、組織弛緩の治療可能な障害および／または状態、あるいはＰＤＥ−５阻害剤で治療可能な治療障害および治療効果のために必要な用量に依存することになる。好ましくは、本発明の組成物は、患者の利便性および服薬スケジュールのために、経口投与の形態である。

【0059】

組織弛緩剤は、結石症（Korkes, F.ら、J Bras Nefrol. (2009) 31(1): 55）、前立腺肥大（例えば、良性前立腺肥大症、前立腺炎）（国際公開第９９１１２７９号）および尿管狭窄（Van der werfら、BJU International (2002) 90:588）に関する治療、処置、または手術のアジュバンドとして治療または作用するために様々な組織上の弛緩を促進するのに使われてきた。他の組織弛緩の治療可能な障害および／または状態は、当技術分野で周知であり、記述されている。

【0060】

ＰＤＥ−５阻害剤は、種々の組織上の一酸化窒素（ＮＯ）の効果を長引かせるために、例えば、気道および血管のＮＯ誘導弛緩を維持するために（Barnes, P. J.,ら、(1995)、および組織のＮＯ誘導保護を維持するために（Duffin, R.,ら、Br J Pharmacol. (2008) 153(4): 623）、ｃＧＭＰ分解を阻止するのに使用されてきた。組織上のそのような作用は、肺高血圧症（商業的にはクエン酸シルデナフィルで治療する）；気管支炎，慢性喘息、高血圧症（欧州特許第７５８６５３号、米国特許第７５６９５７２号）；レイノー現象（Raynaud's phenomenon）（Ghofrani H.A.ら、Nat Rev Drug Discov. 2006, 5:689）；右心不全の開始（Ghofraniら(2003) AJRCCM 167(8): 1139）；神経発生および脳卒中後の機能回復（Zhangら(2002) Stroke 33: 2675-2680）；冠動脈弛緩（Halcoxら、(2002) J Am Coll Cardiol 40: 1232）；女性の性的興奮障害（Nehraら、(2001) World J Urol. 19(1): 115）；狭心症および鬱血性心不全（Reffelmannら、Circ. (2003) 108(2): 239）を含めた、いくつかの障害−本明細書ではＰＤＥ−５阻害剤で治療可能な障害−の治療に有益であると示されてきた。他のＰＤＥ−５阻害剤で治療可能な障害は、当技術分野で周知であり記述されている。

【0061】

勃起障害の治療のための薬学的有効量は、勃起機能を改善し、または勃起障害の症状を緩和し、またはさらに勃起能力を回復するのに十分な量である。ＰＤＥ−５阻害剤で治療可能な障害を治療するための薬学的有効量は、前記障害を改善し、または、前記障害の症状を緩和するのに十分な量である。効果的な量は、特定の治療状態およびその重大さ；年齢、健康状態、サイズおよび体重を含めた個々の患者の特性；併用療法；ならびに投与方法に依存することになる。これらの要因は、当業者によく知られており、過度の実験をせずに確立することができる。一般に、式（Ｉ）の化合物の用量は、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から１日当たり１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日当たり０．１ｍｇ／ｋｇ体重から１日当たり１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にあることになる。本発明の組成物中に存在する活性成分の適切な全身的濃度を達成するために、１日に複数回の投与を検討してもよい。

【0062】

以下の例で本発明をより詳細に記載する。本発明が以下の記載に限定されないことに留意されたい。

【0063】

例１
化合物２，（Ｒ，Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−７−メチル−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−５，８−ジオンの調製
中間化合物４の調製
ＤＤＱ（２２８．０ｇ；１．０ｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ₂Ｏ（９：１）混合物１０００ｍＬの溶液に、メチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノエート（８０．０ｇ；０．２５１ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を３時間混合した。すべての出発材料が消費されるまで、さらなる一定分量のＤＤＱを添加した（ＴＬＣ）。その後、反応混合物をＮａＨＣＯ₃の飽和溶液で洗浄し、生成物を塩化メチレンで抽出した。有機相を組み合わせ、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を一部除去し、この混合物に活性炭３ｇを添加した。この混合物を３０分間混合し、周囲温度と平衡にした後に、濾過した。乾燥するまで溶媒を回転蒸発により除去した。得られた油は、アセトン（７０．０ｍＬ）中で加熱し可溶化した。溶液を冷却し、氷浴に入れて、メチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−オキソプロパノエートを沈殿させ、濾過し、加熱器で６０℃にて乾燥した。

【0064】

中間化合物１の調製
メチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−オキソプロパノエート（６．２３ｇ；１９．０ｍｍｏｌ）４のイソプロパノール２００ｍＬ懸濁液に、３６％ＨＣｌ２．０ｍＬを添加した。反応混合物を３時間混合した。すべての出発材料が消費されるまで、さらなる一定分量の３６％ＨＣｌを添加した。反応が完了した後、反応混合物を周囲温度まで冷却した。溶液を中和するため、一定分量のＮａＨＣＯ₃を添加した。次いで、３，４−（メチレンジオキシ）ベンズアルデヒド（２．８６ｇ；１９ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、その結果得られる反応混合物を磁気的撹拌下で２４時間混合して、メチル２−［（Ｅ）−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチリデン）アミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−オキソプロパノエートを沈殿させ、濾過し、加熱器で６０℃にて乾燥した。

【0065】

メチル２−［（Ｅ）−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチリデン）アミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−オキソプロパノエート（５．４６ｇ；１５．０ｍｍｏｌ）を、乾燥塩化メチレン５０ｍＬ中のピリジン（１０ｍＬ）溶液に添加した。この懸濁液をＣａＣＯ₃の乾燥管を付けて磁気的撹拌下で３０分間混合した。塩化クロロアセチル（２．３ｍＬ；３０．０ｍｍｏｌ）を、乾燥塩化メチレン２．５ｍＬに溶解した。この溶液を、３０分間かけて、反応混合物に滴加した。さらに３時間後、ＣｕＳＯ₄の飽和の水溶液１００ｍＬを反応混合物に加えた。有機相を分液ロート中で抽出し、分離した。水相を塩化メチレン５０ｍＬで洗浄し、有機相を分離した。有機相を合わせた。この洗浄の操作手順をもう２回繰り返した。ＮａＣｌの飽和水溶液で有機相を洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を回転蒸発により除去して、メチル３−（クロロアセチル）−５−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート１を単離した。

【0066】

化合物２の調製
メチル３−（クロロアセチル）−５−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（５．４６ｇ；１２．４ｍｍｏｌ）１のエタノール１００ｍＬの溶液に、４０％メチルアミンの水溶液１０ｍＬを添加した。この反応混合物を磁気的撹拌下で２４時間混合して、（Ｒ，Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−７−メチル−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−５，８−ジオン２を沈殿させた。得られた生成物は、以下の特性を示した。：Ｍ．Ｐ．２７９−２８１℃．ＨＲＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ［Ｃ₂₂Ｈ₁₈Ｎ₃Ｏ₅］に対する計算値 ４０４，１２４６；実測値：４０４，１２３９．ＩＶ（ＫＢｒ）：３３２２，１６４７，１６１３，１４６７ｃｍ^-1。NMR ¹H (300MHz, DMSO-d6): δ = 11.87 (s, 1H); 9.00 (s, 1H); 7.87 (d, 1H, J = 9.0 Hz); 7.48 (d, 1H, J = 9.0 Hz); 7.14 (m, 5H); 7.00 (d, 1H, J = 9.0 Hz); 6.06 (s, 2H); 4.20 (s, 2H); 2.94 (s, 3H). NMR ¹³C (125MHz, DMSO-d6): δ = 158.3; 156.7; 148.2; 147.5; 147.3; 135.7; 130.9; 130.7; 125.1; 122.0; 121.2; 120.4; 120.2; 112.0; 108.1; 106.4; 104.7; 102.2; 101.3; 90.1; 52.7; 32.2.
例２
ヒト海綿体および尿管、ならびにウサギ海綿体および肺動脈に対する化合物２の効果
組織
ヒト海綿体および尿管は、手術で廃棄された組織から入手し、実験室への迅速な輸送のため、氷冷したクレブス液に入れた。

【0067】

オスのニュージーランド白ウサギ（Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ Ｗｈｉｔｅ ｒａｂｂｉｔｓ）（２〜２．５ｋｇ）を、ペニスおよび肺動脈組織用として使用した（切開し、氷冷したクレブス液に移した）。２個の細片および４個のリングを、各海綿体（ＣＣ）および肺動脈からそれぞれ得た。

【0068】

等尺性張力記録
海綿体細片、肺動脈、および尿管は、９５％Ｏ₂と５％ＣＯ₂の混合物で連続的に気泡を発生させた、３７℃、ｐＨ７．４のクレブス液を含む１０ｍｌの臓器室（organ chambers）に装着した。組織は、５ｍＮの静止力（resting force）で引っ張り、６０分間平衡にした。等尺性力の変化は、ＰｏｗｅｒＬａｂ ４／３０データ収集システム（Ｃｈａｒｔ ｓｏｆｔｗａｒｅ、バージョン７．０；ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ Ｓｐｒｉｎｇｓ，ＣＯ）を使用して記録した。化合物２（図１、２および３でＢＬ １０６と名付ける）（０．００１〜１０μＭ）に対する累積の濃度反応曲線は、ノルアドレナリン（ＮＯＲ １０μＭ）（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を用いて収縮させた海綿体細片、肺動脈輪、および尿管で得られた。化合物２（図１、２および３でＢＬ １０６と示す）に対する濃度反応曲線を、各試料に対して作図した。肺動脈については、化合物２に対する濃度反応曲線を、可溶性グアニル酸シクラーゼ阻害剤１Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン（ＯＤＱ １０μＭ）（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）の存在下、または非存在下でも作図した。対照リング（４０ｍＭ ＤＭＳＯで処理）も、実験用の細片およびリングと平行して評価した。

【0069】

ヒト尿管の弛緩
ノルアドレナリンは、ヒト尿管組織の持続的収縮を引き起こした。化合物２（ＢＬ １０６）（０．０００１−１μＭ）は、尿管組織の濃度依存弛緩を引き起こした（ｐＥＣ５０：６．２９およびＥｍａｘ４９％，ｎ＝３）（図１）。

【0070】

ウサギ肺動脈の弛緩
ノルアドレナリン（３または１０μＭ）は、ウサギ肺動脈の持続的収縮を引き起こした（１７．４ｍＮ）。化合物２（ＢＬ １０６）（０．００１−１０μＭ）は、肺動脈輪の濃度依存弛緩を引き起こした（ｐＥＣ５０：６．２３［５８８ｎＭ］およびＥｍａｘ６２％，ｎ＝３）（図２）。

【0071】

ヒト海綿体の弛緩
ノルアドレナリンは、ヒト海綿体の持続的収縮を引き起こした。化合物２（ＢＬ １０６）（０．０００１−１μＭ）は、海綿体の濃度依存弛緩を引き起こした（ｐＥＣ５０：７．６５およびＥｍａｘ７１％，ｎ＝３）（図３Ａ）。

【0072】

ウサギ海綿体の弛緩
ノルアドレナリン（３または１０μＭ）は、ウサギ海綿体の持続的収縮を引き起こした（１３．８ｍＮ）。化合物２（ＢＬ １０６）は、海綿体の濃度依存弛緩を引き起こした（ｐＥＣ５０：５．９２［１．２μＭ］およびＥｍａｘ：９１％，ｎ＝３）（図３Ｂ）。
以下に、当初の特許請求の範囲に記載していた発明を付記する。
［１］
式（Ｉ）の化合物：

【化17】

またはその塩、溶媒和物もしくは水和物
［式中：
Ｒ¹は、任意に縮合した、任意に１以上の位置においてＲ^Bにより置換された、芳香族基；任意に１以上の位置においてＲ^Bまたはインドール基により置換された、１個以上のヘテロ原子を含むヘテロ芳香族基；任意に１以上の位置においてＲ^Bにより置換されたＣ_1-6アルケニルカルボニル；任意に１以上の位置においてＲ^Bにより置換された二環式芳香族、あるいは任意に１以上の位置においてＲ^Bにより置換された、１個以上のヘテロ原子を含む二環式ヘテロ芳香族であり；
Ｒ^Bは、ハロゲン、ヒドロキシル、窒素、シアノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_1-3アルキル、アリールＣ_1-3アルキルまたはヘテロアリールＣ_1-3アルキルであり；Ｒ²は、１個以上のヘテロ原子を含む芳香族基、１個以上のヘテロ原子またはメチレン−３，４−ジオキシフェニル基を含むヘテロ芳香族含有基あるいは、１個以上のヘテロ原子またはメチレン−３，４−ジオキシフェニル基を含む二環式芳香族であり；Ｒ³は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-3ヘテロアルキル、またはＣ_1-3アルキルであり；
Ｒ⁴は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_1-3アルキル、アリールＣ_1-3アルキルまたはヘテロアリールＣ_1-3アルキルである］。
［２］
式（ＩＩ）で表される、［１］に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。

【化18】

［３］
前記化合物は（Ｒ）−異性体である、［２］に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
［４］
前記化合物は（Ｓ）−異性体である、［２］に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
［５］
前記化合物は（Ｒ）−異性体であり、式（Ｉｂ）で表される、［１］に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。

【化19】

［６］
前記化合物は（Ｓ）−異性体であり、式（Ｉｃ）で表される、［１］に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。

【化20】

［７］
［１］に記載の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の有効量、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
［８］
前記組成物は式（ＩＩ）の化合物を含む、［７］に記載の医薬組成物。

【化21】

［９］
前記化合物が（Ｒ）−異性体であり、式（Ｉｂ）で表される、［８］に記載の医薬組成物。

【化22】

［１０］
前記化合物が（Ｓ）−異性体であり、式（Ｉｃ）で表される、［８］に記載の医薬組成物。

【化23】

［１１］
患者において酵素ホスホジエステラーゼを阻害する方法であって、［７］に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法。
［１２］
患者において酵素ホスホジエステラーゼを阻害する方法であって、［８］に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法。
［１３］
患者において酵素ホスホジエステラーゼ５型を阻害する方法であって、［７］に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法。
［１４］
患者において酵素ホスホジエステラーゼ５型を阻害する方法であって、［８］に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法。
［１５］
ヒトの勃起障害を治療または予防する方法であって、［７］に記載の医薬組成物を前記動物に投与することを含む方法。
［１６］
ヒトの勃起障害を治療または予防する方法であって、［８］に記載の医薬組成物を前記動物に投与することを含む方法。
［１７］
結石症、前立腺肥大症、肺高血圧症、尿管狭窄、女性の性的不全および／または男性の性的不全を治療または予防するための方法であって、［７］に記載の医薬組成物を前記動物に投与することを含む方法。
［１８］
結石症、前立腺肥大症、肺高血圧症、尿管狭窄、女性の性的不全および／または男性の性的不全を治療または予防するための方法であって、［８］に記載の医薬組成物を前記動物に投与することを含む方法。
［１９］
［２］に記載の化合物を調製する方法であって、任意にメチルアミンおよびエタノールを使用して、化合物１から化合物２を調製することを含む方法。

【化24】

［２０］
［１９］に記載の方法であって、任意に、イソプロパノール中の酸、重炭酸ナトリウム、３，４−（メチレンジオキシ）ベンズアルデヒド、および塩化クロロアセチルを使用して、化合物４から化合物１を調製することをさらに含む方法。

【化25】

［２１］
［２０］に記載の方法であって、任意に、エタノール中の酸、重炭酸ナトリウムおよび塩化クロロアセチルを使用して、化合物５から化合物１を調製することをさらに含む方法。

【化26】

［２２］
［２１］に記載の方法であって、任意に、メタノールおよびヒドロニウムイオンを使用して、化合物１７から化合物１を調製することをさらに含む方法。

【化27】

［２３］
［２０］に記載の方法であって、任意に、（２，３）−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンおよびテトラヒドロフラン：水混合物を使用して、化合物１３から化合物４を調製することをさらに含む方法。

【化28】

［２４］
［２０］に記載の方法であって、任意に、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）および塩化メチレンを使用して、化合物１４から化合物４を調製することをさらに含む方法。

【化29】

［２５］
［１９］に記載の方法であって、任意に、ジオキサン中の酸、重炭酸ナトリウム、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、および塩化メチレンを使用して、化合物６から化合物４を調製することをさらに含む方法。

【化30】

［２６］
［２１］に記載の方法であって、任意に、メタノールおよびヒドロニウムイオンを使用して、化合物１９から化合物５を調製することをさらに含む方法。

【化31】

［２７］
［２］に記載の化合物を調製する方法であって、任意に、エタノール中の酸および重炭酸ナトリウムを使用して、化合物３から化合物２を調製することを含む方法。

【化32】

［２８］
［２７］に記載の方法であって、任意に、メタノールおよびヒドロニウムイオンを使用して、化合物１８から化合物３を調製することをさらに含む方法。

【化33】

【図1】

【図2】

【図3】