特許 5941546 ナトリウムチャネル遮断剤としてのピリミジン

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5941546

(24)【登録日】2016年5月27日

(45)【発行日】2016年6月29日

(54)【発明の名称】ナトリウムチャネル遮断剤としてのピリミジン

(51)【国際特許分類】

   C07D 239/42 20060101AFI20160616BHJP

   C07D 401/04 20060101ALI20160616BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20160616BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20160616BHJP

   C07D 403/04 20060101ALI20160616BHJP

   C07D 405/12 20060101ALI20160616BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20160616BHJP

   C07D 413/04 20060101ALI20160616BHJP

   A61K 31/505 20060101ALI20160616BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20160616BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20160616BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20160616BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20160616BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20160616BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20160616BHJP

   A61P 25/06 20060101ALI20160616BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20160616BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20160616BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20160616BHJP

   A61P 9/06 20060101ALI20160616BHJP

【ＦＩ】

   C07D239/42 ZCSP

   C07D401/04

   C07D401/12

   C07D401/14

   C07D403/04

   C07D405/12

   C07D405/14

   C07D413/04

   A61K31/505

   A61K31/506

   A61K31/5377

   A61P9/00

   A61P25/00

   A61P25/08

   A61P25/04

   A61P25/06

   A61P25/28

   A61P25/24

   A61P25/14

   A61P9/06

【請求項の数】21

【全頁数】200

(21)【出願番号】特願2014-527753(P2014-527753)

(86)(22)【出願日】2012年8月31日

(65)【公表番号】特表2014-525431(P2014-525431A)

(43)【公表日】2014年9月29日

(86)【国際出願番号】IB2012001871

(87)【国際公開番号】WO2013030665

(87)【国際公開日】20130307

【審査請求日】2014年4月24日

(31)【優先権主張番号】61/530,678

(32)【優先日】2011年9月2日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/651,611

(32)【優先日】2012年5月25日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】508150854

【氏名又は名称】パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100110663

【弁理士】

【氏名又は名称】杉山 共永

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】ニ，チヨウ

(72)【発明者】

【氏名】パーク，ミニー

(72)【発明者】

【氏名】シャオ，ビン

(72)【発明者】

【氏名】タフェッセ，レイキー

(72)【発明者】

【氏名】ヤオ，ジャンチャオ

(72)【発明者】

【氏名】ヤングマン，マーク

【審査官】 早乙女 智美

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１１／０８０５６８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００７−５３４６４９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５３９２２４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００６−５１４１１８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１０／０３００２７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００３−５２７３７６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５１９０３４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１１／１０３１９６（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式ＶＩＩ：

【化200】

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を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物
（式中、
Ｗ^１およびＷ^２はＮであり、Ｗ^３はＣＲ^３であるか、または
Ｗ^１およびＷ^３はＮであり、Ｗ^２はＣＲ^３であるか、または
Ｗ^２およびＷ^３はＮであり、Ｗ^１はＣＲ^３であり、
Ａ^１は、
ａ）場合によって置換されているアリール；および
ｂ）場合によって置換されているヘテロアリール
からなる群から選択され、
Ｒ^１は、
ａ）水素；
ｂ）アルキル；
ｃ）アラルキル；
ｄ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｅ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｆ）（アミノ）アルキル；
ｇ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｈ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｉ）（カルボキサミド）アルキル；
ｊ）（シアノ）アルキル；
ｋ）アルコキシアルキル；
ｌ）ヒドロキシアルキル；および
ｍ）ヘテロアルキル；
からなる群から選択され、
Ｒ^２は、水素およびアルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ^１およびＲ^２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、
Ｒ^３は、
ａ）水素；
ｂ）ハロ；
ｃ）ニトロ；
ｄ）シアノ；
ｅ）ヒドロキシ；
ｆ）アミノ；
ｇ）アルキルアミノ；
ｈ）ジアルキルアミノ；
ｉ）ハロアルキル；
ｊ）ヒドロキシアルキル；
ｋ）アルコキシ；
ｌ）ハロアルコキシ；および
ｍ）アルコキシアルキル；
からなる群から選択され、
Ｚは、−ＮＲ^５−および−Ｏ−からなる群から選択され、
Ｒ^４は、

【化194】

[この文献は図面を表示できません]

ｃ）ヒドロキシアルキル；
ｄ）ヒドロキシ（シクロアルキル）アルキル；および
ｅ）（ヘテロシクロ）アルキル；
からなる群から選択され、
各Ｒ^１０ａ、Ｒ^１０ｂ、Ｒ^１０ｃ、およびＲ^１０ｄは、独立して、
ａ）水素；
ｂ）ヒドロキシ；
ｃ）場合によって置換されているアルキル；
ｄ）アラルキル；
ｅ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｆ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｇ）（アミノ）アルキル；
ｈ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｉ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｊ）（カルボキサミド）アルキル；
ｋ）（シアノ）アルキル；
ｌ）アルコキシアルキル；
ｍ）ヒドロキシアルキル；
ｎ）ヘテロアルキル；
ｏ）場合によって置換されているシクロアルキル；
ｐ）場合によって置換されているアリール；
ｑ）場合によって置換されているヘテロシクロ；および
ｒ）場合によって置換されているヘテロアリール；
からなる群から選択されるか、または
Ｒ^１０ａおよびＲ^１０ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員の場合によって置換されているシクロアルキルまたは３〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、
ｒは、１、２、または３であり、
ｓは、１、２、または３であり、
Ｒ^１１は、
ａ）ヒドロキシ；
ｂ）アルコキシ；および
ｃ）−ＮＲ^１ａＲ^２ａ；
からなる群から選択され、
Ｒ^１ａは、
ａ）水素；
ｂ）アルキル；
ｃ）アラルキル；
ｄ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｅ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｆ）（アミノ）アルキル；
ｇ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｈ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｉ）（カルボキサミド）アルキル；
ｊ）（シアノ）アルキル；
ｋ）アルコキシアルキル；
ｌ）ヒドロキシアルキル；および
ｍ）ヘテロアルキル；
からなる群から選択され、
Ｒ^２ａは、水素およびアルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ^１ａおよびＲ^２ａは、これらが結合している窒素原子と一緒になって３〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、
Ｒ^１２は、
ａ）水素；
ｂ）場合によって置換されているアルキル；
ｃ）（アミノ）アルキル；
ｄ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｅ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｆ）（カルボキサミド）アルキル；
ｇ）（シアノ）アルキル；
ｈ）アルコキシアルキル；
ｉ）ヒドロキシアルキル；および
ｊ）ヘテロアルキル；
からなる群から選択され、
Ｒ^５は、
ａ）水素
ｂ）アルキル；
ｃ）ヒドロキシアルキル；および
ｄ）アルキルスルホニル；
からなる群から選択されるか、または
Ｒ^４およびＲ^５は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、
ただし、Ｒ^４およびＲ^５が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成する場合、Ｒ^１は、
ａ）水素；
ｂ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｃ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｄ）（アミノ）アルキル；
ｅ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｆ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｇ）（カルボキサミド）アルキル；
ｈ）（シアノ）アルキル；
ｉ）アルコキシアルキル；
ｊ）ヒドロキシアルキル；および
ｋ）ヘテロアルキル
からなる群から選択されることを条件とする）。

【請求項2】

Ｚが−ＮＲ^５である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物。

【請求項3】

Ｒ^４が、

【化206】

[この文献は図面を表示できません]

ｂ）ヒドロキシアルキル；および
ｃ）ヒドロキシ（シクロアルキル）アルキル；
からなる群から選択され、
Ｒ^１０ａが、
ａ）水素；
ｂ）ヒドロキシ；
ｃ）場合によって置換されているアルキル；
ｄ）アラルキル；
ｅ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｆ）（アミノ）アルキル；
ｇ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｈ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｉ）（カルボキサミド）アルキル；
ｋ）アルコキシアルキル；および
ｌ）ヒドロキシアルキル；
からなる群から選択され、
Ｒ^１０ｂが、水素およびアルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ^１０ａおよびＲ^１０ｂが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員のシクロアルキルを形成し、
ｒが１または２である、
請求項１または２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物。

【請求項4】

Ｒ^４およびＲ^５が、これらが結合している窒素と一緒になって、５または６員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成する、請求項１または２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物。

【請求項5】

前記場合によって置換されている５または６員のヘテロシクロが、

【化207】

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からなる群から選択される
（式中、
Ｒ^１３ａ、Ｒ^１３ｂ、Ｒ^１３ｃ、Ｒ^１３ｄ、Ｒ^１３ｅ、およびＲ^１３ｆは、独立して、
ａ）水素；
ｂ）ヒドロキシ；
ｃ）ヒドロキシアルキル；
ｄ）カルボキシ；
ｅ）アルコキシカルボニル；および
ｆ）カルボキサミド；
からなる群から選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ^１４からなる群から選択され、
Ｒ^１４は、水素およびアルキルからなる群から選択される）、
請求項４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物。

【請求項6】

Ｒ^４が、

【化208】

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であり、
Ｒ^１１が−ＮＲ^１ａＲ^２ａである、
又は、
Ｒ^４が、

【化209】

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であり、
Ｒ^１０ａおよびＲ^１０ｂが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員のシクロアルキルを形成し、
Ｒ^１１が−ＮＲ^１ａＲ^２ａである、
又は、
Ｒ^４が、

【化210】

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からなる群から選択され、
Ｒ^１０aが、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１０ｂが、
ａ）水素；
ｂ）ヒドロキシ；および
ｃ）アルキル、
からなる群から選択される、
又は、
Ｒ^４がヒドロキシアルキルまたはヒドロキシ（シクロアルキル）アルキルである、請求項１または２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物。

【請求項7】

前記ヒドロキシアルキルまたはヒドロキシ（シクロアルキル）アルキルが、

【化211】

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からなる群から選択される請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物。

【請求項8】

Ａ^１が、場合によって置換されているフェニルおよび場合によって置換されているピリジルからなる群から選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物。

【請求項9】

Ａ^１が、１つまたは２つの置換基を有する置換フェニルおよび１つの置換基を有する置換ピリジルからなる群から選択され、各置換基が、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびアルキルからなる群から選択される、請求項８に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物。

【請求項10】

i)Ｗ^１およびＷ^２がＮであり、Ｗ^３がＣＨである、又は、
ii)Ｗ^１およびＷ^３がＮであり、Ｗ^２がＣＨである、又は、
iii)Ｗ^２およびＷ^３がＮであり、Ｗ^１がＣＨである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物。

【請求項11】

式ＸＩＶ：

【化214】

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を有する、又は、
式ＸＶ：

【化215】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物。

【請求項12】

Ｗ^１およびＷ^２がＮであり、Ｗ^３がＣＨであり、
Ａ^１が、場合によって置換されているフェニルおよび場合によって置換されているピリジルからなる群から選択され、
Ｚが−ＮＨ−である、
請求項１１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物。

【請求項13】

Ａ^１が、１つまたは２つの置換基を有する置換フェニルおよび１つの置換基を有する置換ピリジルからなる群から選択され、各置換基が、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびアルキルからなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物。

【請求項14】

（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（１−カルバモイルシクロプロピル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（１−カルバモイルシクロブチル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（１−アミノ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−メチル１−（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート；
（Ｓ）−エチル１−（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）インドリン−２−カルボキシレート；
エチル１−（（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロプロパンカルボキシラート；
メチル２−（（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルプロパノエート；
６−（（３−アミノ−３−オキソプロピル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（４−アミノ−４−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（３−カルバモイルピペリジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
４−（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−３−カルボキサミド；
４−（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−カルボキサミド；
６−（２−カルバモイルピペラジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン酸；
（Ｓ）−１−（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）インドリン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）インドリン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（（５−シアノピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（５−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
６−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（３−アミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−３−（（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロパン酸；
６−（Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）メチルスルホンアミド）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）メチルスルホンアミド）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（（４−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（（３−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（（６−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（（６−トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｓ）−１−カルバモイル−エチルアミノ）−２−［４−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−ピリミジン−４−カルボン酸アミド；
６−（３−カルバモイルピペラジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−２−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−２−（４−（４−シアノフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（２−カルバモイル−４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（２−カルバモイル−４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（２−カルバモイル−４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（２−カルバモイルピペラジン−１−イル）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−（４−（５−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−シアノフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）フェニル）−６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−２−（４−（５−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（１−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（１−モルホリノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；および
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物。

【請求項15】

請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。

【請求項16】

脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、全および局所虚血に続くニューロン損失、疼痛、片頭痛、原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、精神遅滞、神経変性障害、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、または心不整脈の治療のための、または哺乳動物の局所麻酔を提供するための、請求項１５に記載の医薬組成物。

【請求項17】

疼痛を治療するための、請求項１６に記載の医薬組成物。

【請求項18】

疼痛の早期療法または姑息療法のための、又は、
慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、および外科的疼痛からなる群から選択される疼痛を治療するための、請求項１７に記載の医薬組成物。

【請求項19】

請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物の、脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、全および局所虚血に続くニューロン損失、疼痛、片頭痛、原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、精神遅滞、神経変性障害、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、または心不整脈を治療するための薬品、または哺乳動物の局所麻酔を提供するための薬品の製造における使用。

【請求項20】

疼痛を治療するための薬品の製造における、請求項１９に記載の使用。

【請求項21】

疼痛の早期療法または姑息療法のための、又は、
慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、および外科的疼痛からなる群から選択される疼痛を治療するための薬品の製造における、請求項２０に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、医薬品化学の分野である。本発明は、新規の置換ピリミジン化合物、およびこれらの化合物の電位依存性ナトリウム（Ｎａ^＋）チャネル遮断剤としての使用を提供する。

【背景技術】

【0002】

電位依存性ナトリウムチャネル（ＶＧＳＣ）は、すべての興奮細胞内に見出される。中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢神経系（ＰＮＳ）の神経細胞において、ナトリウムチャネルは、活動電位の急速な上昇行程を生じる主な原因である。このようにナトリウムチャネルは、神経系における電気信号の開始および伝播に不可欠である。したがって、ナトリウムチャネルの適切な機能は、ニューロンの正常な機能に必要である。その結果、異常なナトリウムチャネル機能は、以下を含めた様々な医学的障害の根底にあると考えられている：（遺伝性イオンチャネル障害の全般的総説に関しては、Hubner et al, Hum. Mol. Genet. 11:2435-2445 (2002)を参照）てんかん(Yogeeswari et al, Curr. Drug Target 5:589-602 (2004))、不整脈(Noble, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:5755-5756 (2002))、ミオトニー(Cannon, Kidney Int. 57:772-779 (2000))、および疼痛(Wood et al., J. Neurobiol, 61:55-71 (2004))。

【0003】

ＶＧＳＣは、チャネルのコア部を形成し、電圧依存性ゲーティングおよびイオン浸透の原因である１つのα−サブユニットと、いくつかの補助β−サブユニットで構成される（例えば、Chahine et al, CNS & Neurological Disorders-Drug Targets 7:144-158 (2008)およびKyle and Ilyin, J. Med. Chem. 50:2583-2588 (2007）参照）。α−サブユニットは、４つの相同ドメインから構成される大きなタンパク質である。各ドメインは、６つのα−らせん状の膜貫通セグメントを含有する。現在、電位依存性ナトリウムチャネルα−サブユニットファミリーの９つの公知のメンバーが存在する。このファミリーの名称として、ＳＣＮｘ、ＳＣＮＡｘ、およびＮａ_ｖｘ．ｘが挙げられる（以下の表１を参照）。ＶＧＳＣファミリーは、系統発生学的に２つのサブファミリー、Ｎａ_ｖ１．ｘ（ほとんどがＳＣＮ６Ａ）およびＮａｖ２．ｘ（ＳＣＮ６Ａ）に分割されている。Ｎａ_ｖ１．ｘサブファミリーは、テトロドトキシンによる遮断に対して感受性があるもの（ＴＴＸ感受性またはＴＴＸ−ｓ）とテトロドトキシンによる遮断に耐性があるもの（ＴＴＸ−耐性またはＴＴＸ−ｒ）の２つの群に機能的に細分化することができる。

【0004】

ＴＴＸ−耐性ナトリウムチャネルサブグループの３つのメンバーが存在する。ＳＣＮ５Ａ遺伝子生成物（Ｎａ_ｖ１．５、ＨＩ）は、ほとんど独占的に心臓組織内で発現し、様々な心不整脈および他の伝導障害の根底にあることが示されている（Liu et al., Am. J. Pharmacogenomics 3:173-179 (2003)）。したがって、Ｎａ_ｖ１．５遮断剤は、このような障害の治療において臨床的有用性を見出した（Srivatsa et al., Curr. Cardiol. Rep. 4:401-410 (2002)）。残りのＴＴＸ耐性ナトリウムチャネル、Ｎａ_ｖ１．８（ＳＣＮ１０Ａ、ＰＮ３、ＳＮＳ）およびＮａ_ｖ１．９（ＳＣＮ１１Ａ、ＮａＮ、ＳＮＳ２）は、末梢神経系内に発現し、１次侵害受容ニューロンにおいて優先的な発現を示す。これらチャネルのヒト遺伝的変異体は、いかなる遺伝性の臨床的障害にも関連していなかった。しかし、Ｎａ_ｖ１．８の異常な発現が、ヒト多発性硬化症（ＭＳ）患者のＣＮＳにおいて、およびＭＳのげっ歯類モデルにおいても見出された（Black et al, Proc. Natl. Acad. Sci USA 97:11598-115602 (2000)）。侵害受容の介入に対する証拠は、関連性（侵害受容ニューロンの優先的発現）と、直接的（遺伝的ノックアウト）の両方である。Ｎａ_ｖ１．８が無効なマウスは、急性の侵害性刺激に応答した、典型的な侵害受容性挙動を示したが、疼痛および痛覚過敏には有意な欠乏を有していた。（Laird et al, J. Neurosci. 22:8352-8356 (2002)）。

【0005】

【表1】

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【0006】

Ｎａ_ｖ１．７（ＰＮ１、ＳＣＮ９Ａ）ＶＧＳＣは、テトロドトキシンによる遮断に感受性があり、末梢性交感神経および感覚神経において優先的に発現する。ＳＣＮ９Ａ遺伝子は、ヒト、ラット、およびウサギを含めたいくつかの種属からクローン化されており、ヒト遺伝子とラット遺伝子の間で約９０％のアミノ酸同一性を示す（Toledo-Aral et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 1527-1532 (1997)）。

【0007】

Ｎａ_ｖ１．７は、急性、炎症性および／または神経障害性疼痛を含めた種々の疼痛状態において主要な役割を果たすことをより多数の証拠が示唆している。マウスの侵害受容ニューロンにおけるＳＣＮ９Ａ遺伝子の欠失は、機械的および熱的疼痛閾値の増加および炎症性疼痛反応の減少または喪失につながった（Nassar et al., Proc Natl. Acad. Sci. USA 101:12706-12711 (2004)）。

【0008】

ナトリウムチャネル遮断剤は、様々な疾患状態の治療において効果的であることが報告され、局所麻酔薬、例えば、リドカインおよびブピバカインなどとしての特定の使用、ならびに心不整脈の治療における使用、例えば、プロパフェノンおよびアミオダロンなど、ならびにてんかんの治療における使用、例えば、ラモトリジン、フェニトインおよびカルバマゼピンなどが見出された（Clare et al., Drug Discovery Today 5:506-510 (2000); Lai et al, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 44:371-397 (2004); Anger et al, J. Med. Chem. 44:115-137 (2001)およびCatterall, Trends Pharmacol. Sci. 8:57-65 (1987)を参照）。これら物質のそれぞれは、ナトリウムイオンの急速な流入を妨げることによって作用すると考えられている。

【0009】

他のナトリウムチャネル遮断剤、例えば、ＢＷ６１９Ｃ８９およびリファリジンなどは、全体的および限局性の虚血動物モデルにおいて神経防護作用があることを示した（Graham et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 269:854-859 (1994); Brown et al, British J Pharmacol. 115:1425-1432 (1995)）。

【0010】

ナトリウムチャネル遮断剤は急性、慢性、炎症性、神経障害性、および他の種類の疼痛、例えば、発作性激痛症に通常関連する、直腸痛、眼痛、および顎下腺痛などを含めた疼痛の治療に有用となり得る；例えば、Kyle and Ilyin, J. Med. Chem. 50:2583-2588 (2007); Wood et al, J. Neurobiol. 61:55-71 (2004); Baker et al, TRENDS in Pharmacological Sciences 22:27-31 (2001);およびLai et al, Current Opinion in Neurobiology 13:291-297 (2003)を参照；神経学的障害、例えば、てんかん、発作、熱性けいれんを伴うてんかん、良性の家族性の新生児の乳幼児てんかんを伴うてんかん、遺伝性疼痛障害、例えば、原発性肢端紅痛症(erthermalgia)および発作性激痛症、家族性片麻痺性片頭痛、および運動障害などの治療、ならびに他の精神医学的障害、例えば、自閉症、小脳萎縮（cerebeller atrophy）、失調、および精神遅滞などの治療に有用となり得ることも報告されている；例えば、Chahine et al, CNS & Neurological Disorders-Drug Targets 7:144-158 (2008)およびMeisler and Kearney, J. Clin. Invest. 115:2010-2017 (2005)を参照。上述の臨床使用に加えて、カルバマゼピン、リドカインおよびフェニトインは、神経障害性疼痛、例えば、三叉神経痛、糖尿病性ニューロパチーおよび他の形態の神経損傷などを治療するために使用される（Taylor and Meldrum, Trends Pharmacol. Sci. 16:309-316 (1995)）。さらに、慢性疼痛と耳鳴りとの間のいくつかの類似点に基づき(Moller, Am. J Otol 18:577-585 (1997); Tonndorf, Hear. Res. 28:271-275 (1987)）、耳鳴りは、慢性疼痛感覚の形態としてみなされるべきであるということが提唱されている（Simpson, et al, Tip. 20:12-18 (1999)）。実際に、リドカインおよびカルバマゼピンは、耳鳴りを治療するのに効果的であることが示されている（Majumdar, B. et. al, Clin. Otolaryngol. 8:175-180 (1983); Donaldson, Laryngol. Otol. 95:947-951 (1981)）。

【0011】

急性または慢性のいずれかの疼痛障害を有する多くの患者の現在の疼痛治療法への反応は乏しく、オピエートに対して耐性または無感覚が生じるのが一般的である。さらに、現在利用可能な治療の多くは、望ましくない副作用を有する。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0012】

現在入手可能な薬剤の限られた効力および／または許容できない副作用を考慮すると、ナトリウムチャネルを遮断することで作用する、より効果的で、より安全な鎮痛剤が緊急に必要とされる。

【課題を解決するための手段】

【0013】

一態様では、本発明の開示は、本明細書中で「本発明の化合物」として総称されている、以下の式Ｉ−ＸＶで表される置換ピリミジン化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物を提供する。

【0014】

別の態様では、本発明の開示は、１種または複数のナトリウム（Ｎａ^＋）チャネル遮断剤としての本発明の化合物の使用を提供する。

【0015】

別の態様では、本発明の開示は、哺乳動物において１種または複数のナトリウムチャネルの遮断に応答する障害を治療するための方法であって、本発明の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。

【0016】

別の態様では、本発明の開示は、疼痛（例えば、急性疼痛、慢性疼痛（神経障害性疼痛、術後痛および炎症性疼痛が含まれるがこれらに限らない）、または外科的疼痛）を治療するための方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に本発明の化合物の有効量を投与することを含む方法を提供する。具体的に、本発明の開示は、このような治療を必要とする哺乳動物に本発明の化合物の有効量を投与することによって、疼痛の早期療法または姑息療法のための方法を提供する。

【0017】

別の態様では、本発明の開示は、脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、熱性けいれんを伴う一般的なてんかん、乳児期の重症ミオクローヌス性てんかん、全体的および限局性虚血に続くニューロン損失、片頭痛、家族性の原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、ジストニー、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、またはパーキンソン病）、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、または心不整脈を治療する、または局所麻酔を提供するための方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に本発明の化合物の有効量を投与することを含む方法を提供する。

【0018】

別の態様では、本発明の開示は、本発明の化合物と、１種または複数の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。

【0019】

別の態様では、本発明の開示は、ナトリウムイオンチャネルの遮断に応答する障害を治療するのに有用な医薬組成物であって、１つまたは複数の薬学的に許容される担体と混合した本発明の化合物の有効量を含む前記医薬組成物を提供する。

【0020】

別の態様では、本発明の開示は、哺乳動物におけるナトリウムチャネルをモジュレートする方法であって、本発明の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。

【0021】

別の態様では、本発明の開示は、哺乳動物の疼痛、例えば、急性疼痛、慢性疼痛（神経障害性疼痛、術後痛および炎症性疼痛が含まれるがこれらに限らない）、または外科的疼痛などの治療における使用のための、本発明の化合物を提供する。

【0022】

別の態様では、本発明の開示は、脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、熱性けいれんを伴う一般的なてんかん、乳児期の重症ミオクローヌス性てんかん、全体的および限局性虚血に続くニューロン損失、片頭痛、家族性の原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、ジストニー、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、またはパーキンソン病）、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、または心不整脈の治療をすること、または哺乳動物における局所麻酔を提供することにおける使用のための本発明の化合物を提供する。

【0023】

別の態様では、本発明の開示は、放射標識された本発明の化合物ならびに任意の適切に選択された競合的結合アッセイおよびスクリーニング法における放射リガンドとしてのこのような化合物の使用を提供する。したがって、本発明の開示は、ナトリウムチャネルまたはナトリウムチャネルサブユニットに結合するその能力について、放射標識された本発明の化合物を用いて候補化合物をスクリーニングするための方法をさらに提供する。特定の実施形態において、化合物は、^３Ｈ、^１１Ｃ、または^１４Ｃで放射標識される。この競合的結合アッセイは、任意の適切に選択された方法を用いて行うことができる。一実施形態において、スクリーニング法は、ｉ）固定された濃度の放射標識された化合物を、溶解性のあるまたは膜結合ナトリウムチャネル、サブユニットまたはフラグメントを含むインビトロ調製物に、放射標識された化合物がそのチャネル、サブユニットまたはフラグメントにそれぞれ結合するのを可能にする条件下で、導入することによって、コンジュゲートを形成するステップと、ｉｉ）候補化合物と共にこのコンジュゲートを滴定するステップと、ｉｉｉ）前記チャネル、サブユニットまたはフラグメント由来の放射標識された化合物に置き換わる候補化合物の能力を判定するステップとを含む。

【0024】

別の態様では、本発明の開示は、哺乳動物の疼痛を治療するための薬剤の製造における使用のための本発明の化合物を提供する。一実施形態において、本発明の開示は、疼痛、例えば、急性疼痛、慢性疼痛、または外科的疼痛などの緩和的治療または早期治療のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。

【0025】

別の態様では、本発明の開示は、脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、熱性けいれんを伴う一般的なてんかん、乳児期の重症ミオクローヌス性てんかん、全体的および限局性虚血に続くニューロン損失、片頭痛、家族性の原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、ジストニー、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、またはパーキンソン病）、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、または心不整脈を治療するための、または哺乳動物における局所麻酔を提供するための薬剤の製造における使用のための本発明の化合物を提供する。

【0026】

本発明の開示のさらなる実施形態および利点は、以下の説明において部分的に示され、説明から導かれるか、または本発明の開示を実施することで学習することができる。本発明の開示の実施形態および利点は、付随する請求項において特に指摘されている要素および組合せを用いて実現化および達成されることになる。

【0027】

前述の総括および以下の詳細な説明は、両方とも例示および説明のためだけのものであり、特許請求された本発明を制限するものではないことを理解されたい。

【発明を実施するための形態】

【0028】

本発明の開示の一態様は、本発明の化合物の、Ｎａ^＋チャネル遮断剤としての使用に基づく。この特性を考慮して、本発明の化合物は、ナトリウムイオンチャネルの遮断に応答する障害を治療するのに有用である。

【0029】

一実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ：

【0030】

【化1】

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で表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである
（式中、
Ｗ^１およびＷ^２はＮであり、Ｗ^３はＣＲ^３であるか、または
Ｗ^１およびＷ^３はＮであり、Ｗ^２はＣＲ^３であるか、または
Ｗ^２およびＷ^３はＮであり、Ｗ^１はＣＲ^３であり、
Ａ^１は、
ａ）場合によって置換されているアリール；
ｂ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｃ）場合によって置換されているシクロアルキル；
ｄ）場合によって置換されているヘテロシクロ；および
ｅ）アラルキル；
からなる群から選択され、
Ｘは、
ａ）−Ｏ−；
ｂ）−Ｓ−；
ｃ）−ＳＯ−；
ｄ）−ＳＯ_２−
ｅ）−（ＣＲ^７ａＲ^７ｂ）_ｍ−；
ｆ）−ＮＲ^８−；
ｇ）−ＳＯ_２ＮＲ^９−；および
ｈ）−ＮＲ^９ＳＯ_２−；
からなる群から選択され、
各Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂは、同じであるかもしくは異なることができ、
ａ）水素；
ｂ）ハロ；
ｃ）アルキル；および
ｄ）アリール；
からなる群から選択されるか、または
各Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員の場合によって置換されているシクロアルキルもしくは３〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、
ｍは、０、１、２、または３であり、
Ｒ^８は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ^９は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ａ^２は、
ａ）場合によって置換されているアリール；
ｂ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｃ）場合によって置換されているヘテロシクロ；および
ｄ）場合によって置換されているシクロアルキル；
からなる群から選択されるか、または
Ａ^２は不在であり、
Ｅは、
ａ）ヒドロキシ；
ｂ）アルコキシ；および
ｃ）−ＮＲ^１Ｒ^２；
からなる群から選択され、
Ｒ^１は、
ａ）水素；
ｂ）アルキル；
ｃ）アラルキル；
ｄ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｅ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｆ）（アミノ）アルキル；
ｇ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｈ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｉ）（カルボキサミド）アルキル；
ｊ）（シアノ）アルキル；
ｋ）アルコキシアルキル；
ｌ）ヒドロキシアルキル；および
ｍ）ヘテロアルキル；
からなる群から選択され、
Ｒ^２は、水素およびアルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ^１およびＲ^２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、
Ｒ^３は、
ａ）水素；
ｂ）ハロ；
ｃ）ニトロ；
ｄ）シアノ；
ｅ）ヒドロキシ；
ｆ）アミノ；
ｇ）アルキルアミノ；
ｈ）ジアルキルアミノ；
ｉ）ハロアルキル；
ｊ）ヒドロキシアルキル；
ｋ）アルコキシ；
ｌ）ハロアルコキシ；および
ｍ）アルコキシアルキル；
からなる群から選択され、
Ｚは、−ＮＲ^５−および−Ｏ−からなる群から選択され、
Ｒ^４は、

【0031】

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

ｃ）ヒドロキシアルキル；
ｄ）ヒドロキシ（シクロアルキル）アルキル；および
ｅ）（ヘテロシクロ）アルキル；
からなる群から選択され、
各Ｒ^１０ａ、Ｒ^１０ｂ、Ｒ^１０ｃ、およびＲ^１０ｄは、独立して、
ａ）水素；
ｂ）ヒドロキシ；
ｃ）場合によって置換されているアルキル；
ｄ）アラルキル；
ｅ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｆ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｇ）（アミノ）アルキル；
ｈ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｉ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｊ）（カルボキサミド）アルキル；
ｋ）（シアノ）アルキル；
ｌ）アルコキシアルキル；
ｍ）ヒドロキシアルキル；
ｎ）ヘテロアルキル；
ｏ）場合によって置換されているシクロアルキル；
ｐ）場合によって置換されているアリール；
ｑ）場合によって置換されているヘテロシクロ；および
ｒ）場合によって置換されているヘテロアリール；
からなる群から選択されるか、または
Ｒ^１０ａおよびＲ^１０ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員の場合によって置換されているシクロアルキルまたは３〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、
ｒは、１、２、または３であり、
ｓは、１、２、または３であり、
Ｒ^１１は、
ａ）ヒドロキシ；
ｂ）アルコキシ；および
ｃ）−ＮＲ^１ａＲ^２ａ；
からなる群から選択され、
Ｒ^１ａは、
ａ）水素；
ｂ）アルキル；
ｃ）アラルキル；
ｄ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｅ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｆ）（アミノ）アルキル；
ｇ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｈ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｉ）（カルボキサミド）アルキル；
ｊ）（シアノ）アルキル；
ｋ）アルコキシアルキル；
ｌ）ヒドロキシアルキル；および
ｍ）ヘテロアルキル；
からなる群から選択され、
Ｒ^２ａは、水素およびアルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ^１ａおよびＲ^２ａは、これらが結合している窒素原子と一緒になって３〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、
Ｒ^１２は、
ａ）水素；
ｂ）場合によって置換されているアルキル；
ｃ）（アミノ）アルキル；
ｄ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｅ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｆ）（カルボキサミド）アルキル；
ｇ）（シアノ）アルキル；
ｈ）アルコキシアルキル；
ｉ）ヒドロキシアルキル；および
ｊ）ヘテロアルキル；
からなる群から選択され、
Ｒ^５は、
ａ）水素
ｂ）アルキル；
ｃ）ヒドロキシアルキル；および
ｄ）アルキルスルホニル；
からなる群から選択されるか、または
Ｒ^４およびＲ^５は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成する）。

【0032】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｚが−ＮＲ^５−であり、Ｒ^４およびＲ^５が、これらが結合している窒素原子と一緒になって３〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成する場合、Ｒ^１は、
ａ）水素；
ｂ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｃ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｄ）（アミノ）アルキル；
ｅ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｆ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｇ）（カルボキサミド）アルキル；
ｈ）（シアノ）アルキル；
ｉ）アルコキシアルキル；
ｊ）ヒドロキシアルキル；および
ｋ）ヘテロアルキル
からなる群から選択される、式Ｉで表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。

【0033】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｚが−ＮＲ^５−であり、Ｒ^４およびＲ^５が、これらが結合している窒素原子と一緒になって３〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、Ａ^２が不在である場合、Ｘが、
ａ）−Ｏ−；
ｂ）−Ｓ−；
ｃ）−ＳＯ−；
ｄ）−ＳＯ_２−
ｅ）−（ＣＲ^７ａＲ^７ｂ）_ｍ−；
ｆ）−ＳＯ_２ＮＲ^９−；および
ｇ）−ＮＲ^９ＳＯ_２−
からなる群から選択される、式Ｉで表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。

【0034】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ａ^２が、
ａ）場合によって置換されているアリール；
ｂ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｃ）場合によって置換されているヘテロシクロ；および
ｄ）場合によって置換されているシクロアルキル
からなる群から選択される、式Ｉで表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。

【0035】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｘが、
ａ）−Ｏ−；
ｂ）−Ｓ−；
ｃ）−ＳＯ−；
ｄ）−ＳＯ_２−
ｅ）−（ＣＲ^７ａＲ^７ｂ）_ｍ−；
ｆ）−ＳＯ_２ＮＲ^９−；および
ｇ）−ＮＲ^９ＳＯ_２−
からなる群から選択される、式Ｉで表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。

【0036】

別の実施形態では、本発明の化合物は、
Ｗ^１およびＷ^２がＮであり、Ｗ^３がＣＨであり、
Ａ^１が、場合によって置換されているアリールおよび場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｘが−Ｏ−であり、
Ａ^２が、
ａ）場合によって置換されているアリール、例えば、場合によって置換されているフェニル；
ｂ）場合によって置換されているヘテロアリール、例えば、場合によって置換されているピリジル；
ｃ）場合によって置換されているヘテロシクロ、例えば、場合によって置換されているピペリジニル、場合によって置換されているピペラジニル、または場合によって置換されているアゼチジニル；および
ｄ）場合によって置換されているシクロアルキル、例えば、場合によって置換されているシクロヘキセニル、または場合によって置換されているシクロヘキシル
からなる群から選択され、
Ｅが、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯｔＢｕ、および−ＮＨ_２からなる群から選択される、
式Ｉで表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。

【0037】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｚが−ＮＲ^５−であり、Ｒ^４およびＲ^５が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成する場合、Ｒ^１が、
ａ）水素；
ｂ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｃ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｄ）（アミノ）アルキル；
ｅ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｆ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｇ）（カルボキサミド）アルキル；
ｈ）（シアノ）アルキル；
ｉ）アルコキシアルキル；
ｊ）ヒドロキシアルキル；および
ｋ）ヘテロアルキル、
からなる群から選択され、
Ａ^２が、
ａ）場合によって置換されているアリール；
ｂ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｃ）場合によって置換されているヘテロシクロ；および
ｄ）場合によって置換されているシクロアルキル
からなる群から選択される、式Ｉで表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。

【0038】

別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩ：

【0039】

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

で表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである（式中、Ａ^１、Ｘ、Ｅ、Ｒ^４、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、およびＺは、式Ｉに関連して上で定義された通りであり、Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは、それぞれ独立して、
ａ）水素；
ｂ）ハロ；
ｃ）ニトロ；
ｄ）シアノ；
ｅ）ヒドロキシ；
ｆ）アミノ；
ｇ）アルキルアミノ；
ｈ）ジアルキルアミノ；
ｉ）ハロアルキル；
ｊ）ヒドロキシアルキル；
ｋ）アルコキシ；
ｌ）ハロアルコキシ；
ｍ）カルボキシ；および
ｎ）アルコキシカルボニル
からなる群から選択される）。

【0040】

別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩＩ：

【0041】

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

で表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである（式中、Ａ^１、Ｘ、Ｅ、Ｒ^４、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、およびＺは、式Ｉに関連して上で定義された通りであり、Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは、式ＩＩに関連して上で定義された通りである）。

【0042】

別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＶ：

【0043】

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

で表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである（式中、Ａ^１、Ｘ、Ｅ、Ｒ^４、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、およびＺは、式Ｉに関連して上で定義された通りであり、Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは、式ＩＩに関連して上で定義された通りである）。

【0044】

別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｖ：

【0045】

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

で表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである（式中、Ａ^１、Ｘ、Ｅ、Ｒ^４、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、およびＺは、式Ｉに関連して上で定義された通りであり、Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは、式ＩＩに関連して上で定義された通りである）。

【0046】

別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩ：

【0047】

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

で表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である（式中、Ａ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、およびＺは、式Ｉに関連して上で定義された通りである）。

【0048】

別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩＩ：

【0049】

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

で表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。（式中、Ａ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、およびＺは、式Ｉに関連して上で定義された通りである）。

【0050】

別の実施形態では、本発明の化合物は、
Ｗ^１およびＷ^２がＮであり、Ｗ^３がＣＨであり、
Ａ^１が、場合によって置換されているアリール、例えば、場合によって置換されているフェニル、および場合によって置換されているヘテロアリール、例えば、場合によって置換されているピリジルからなる群から選択され、
Ｒ^１およびＲ^２が水素である、式ＶＩＩで表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。

【0051】

別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩＩＩ：

【0052】

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

で表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である（式中、Ａ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、およびＺは、式Ｉに関連して上で定義された通りである）。

【0053】

別の実施形態では、本発明の化合物は、
Ｗ^１およびＷ^２がＮであり、Ｗ^３がＣＨであり、
Ａ^１が、場合によって置換されているアリール、例えば、場合によって置換されているフェニル、およびアラルキル、例えば、ベンジル、または−ＣＨ（４−Ｆ−Ｐｈ）_２からなる群から選択され、
Ｒ^１およびＲ^２が水素である、式ＶＩＩＩで表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。

【0054】

別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＸ：

【0055】

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

で表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である（式中、Ａ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、Ｘ、およびＺは、式Ｉに関連して上で定義された通りである）。

【0056】

別の実施形態では、本発明の化合物は、
Ｗ^１およびＷ^２がＮであり、Ｗ^３がＣＨであり、
Ｘが−Ｏ−であり、
Ａ^１が、場合によって置換されているアリール、例えば、場合によって置換されているフェニルであり、
Ｒ^１およびＲ^２が水素である、式ＩＸで表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。

【0057】

別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＩＩ：

【0058】

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

で表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である（式中、Ａ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、およびＺは、式Ｉに関連して上で定義された通りであり、ｔは１、２、３、または４であり、ｕは１、２、３、または４である）。

【0059】

別の実施形態では、本発明の化合物は、ｔおよびｕが１である、式ＸＩＩで表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。

【0060】

別の実施形態では、本発明の化合物は、ｔおよびｕが２である、式ＸＩＩで表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。

【0061】

別の実施形態では、本発明の化合物は、
Ｗ^１およびＷ^２がＮであり、Ｗ^３がＣＨであり、
Ａ^１が、場合によって置換されているアリール、例えば、フェニルであり、
Ｒ^１およびＲ^２が水素であり、
ｔおよびｕが１であるか、または
ｔおよびｕが２である、
式ＸＩＩで表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。

【0062】

別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＩＩＩ：

【0063】

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

で表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である（式中、Ａ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、およびＺは、式Ｉに関連して上で定義された通りであり、ｖは１、２、３、または４であり、ｗは１、２、３、または４であり、

【0064】

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

は、一重結合または二重結合を表す）。

【0065】

別の実施形態では、本発明の化合物は、ｖおよびｗが２である、式ＸＩＩＩで表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。

【0066】

別の実施形態では、本発明の化合物は、
Ｗ^１およびＷ^２がＮであり、Ｗ^３がＣＨであり、
Ａ^１が、場合によって置換されているアリール、例えば、場合によって置換されているフェニルであり、
Ｒ^１およびＲ^２が水素であり、
ｖおよびｗが２である、
式ＸＩＩＩで表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。

【0067】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^３が水素である、式Ｉ−ＩＸ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩのうちのいずれかの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。

【0068】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｗ^１およびＷ^２がＮであり、Ｗ^３がＣＨである、式Ｉ−ＩＸ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩのうちのいずれかの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。

【0069】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｗ^１およびＷ^３がＮであり、Ｗ^２がＣＨである、式Ｉ−ＩＸ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩのうちのいずれかの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。

【0070】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｗ^２およびＷ^３がＮであり、Ｗ^１がＣＨである、式Ｉ−ＩＸ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩのうちのいずれかの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。

【0071】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｚが−Ｏ−である、式Ｉ−ＩＸ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩのうちのいずれかの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。

【0072】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｚが−ＮＲ^５−である、式Ｉ−ＩＸ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩのうちのいずれかの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。

【0073】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｚが−ＮＲ^５−であり、Ｒ^４およびＲ^５が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、５または６員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成する、式Ｉ−ＩＸ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩのうちのいずれかの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。

【0074】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｚが−ＮＲ^５−であり、Ｒ^４およびＲ^５が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、

【0075】

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される、５または６員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成する
（式中、Ｒ^１３ａ、Ｒ^１３ｂ、Ｒ^１３ｃ、Ｒ^１３ｄ、Ｒ^１３ｅ、およびＲ^１３ｆは、それぞれ独立して、
ａ）水素；
ｂ）ヒドロキシ；
ｃ）ヒドロキシアルキル；
ｄ）カルボキシ；
ｅ）アルコキシカルボニル；および
ｆ）カルボキサミド
からなる群から選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ^１４からなる群から選択され、
Ｒ^１４は、水素およびアルキルからなる群から選択される）、
式Ｉ−ＩＸ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩのうちのいずれかの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。

【0076】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｚが−ＮＲ^５−であり、Ｒ^４およびＲ^５が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、

【0077】

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される、６員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成する、式Ｉ−ＩＸ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩのうちのいずれかの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。

【0078】

別の実施形態では、本発明の化合物は、
Ｒ^４が、

【0079】

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

ｂ）ヒドロキシアルキル；および
ｃ）ヒドロキシ（シクロアルキル）アルキル；
からなる群から選択され、
Ｒ^１０ａが、
ａ）水素；
ｂ）場合によって置換されているアルキル；
ｃ）アラルキル；
ｅ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｆ）（アミノ）アルキル；
ｇ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｈ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｉ）（カルボキサミド）アルキル；
ｋ）アルコキシアルキル；および
ｌ）ヒドロキシアルキル；
からなる群から選択され、
Ｒ^１０ｂが、水素およびアルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ^１０ａおよびＲ^１０ｂが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員のシクロアルキルを形成し、
Ｒ^５が、水素およびアルキルスルホニルからなる群から選択されるか；または
Ｒ^４およびＲ^５が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成する、式Ｉ−ＩＸ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩのうちのいずれかの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。

【0080】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^４が、

【0081】

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

である、式Ｉ−ＩＸ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩのうちのいずれかの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。

【0082】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^４が、

【0083】

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｒ^１０ａおよびＲ^１０ｂが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員のシクロアルキルを形成する、式Ｉ−ＩＸ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩのうちのいずれかの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。

【0084】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^１１が−ＮＲ^１ａＲ^２ａであり、Ｒ^１ａおよびＲ^２ａが上記に定義された通りである、式Ｉ−ＩＸ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩのうちのいずれかの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。

【0085】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^１１が−ＮＲ^１ａＲ^２ａであり、Ｒ^１ａがアルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、Ｒ^２ａが水素である、式Ｉ−ＩＸ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩのうちのいずれかの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。

【0086】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^１１が−ＮＲ^１ａＲ^２ａであり、Ｒ^１ａおよびＲ^２ａが、これらが結合している窒素原子と一緒になって５または６員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成する、式Ｉ−ＩＸ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩのうちのいずれかの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。

【0087】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^１１が−ＮＲ^１ａＲ^２ａであり、Ｒ^１ａおよびＲ^２ａが水素であり、すなわち、Ｒ^１１がアミノである、式Ｉ−ＩＸ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩのうちのいずれかの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。

【0088】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^４が、

【0089】

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

である、式Ｉ−ＩＸ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩのうちのいずれかの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。

【0090】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^４が、

【0091】

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択され、Ｒ^１０ａが、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１０ｂが、
ａ）水素；
ｂ）ヒドロキシ；および
ｃ）アルキル
からなる群から選択される、式Ｉ−ＩＸ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩのうちのいずれかの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。

【0092】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^４が、

【0093】

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される、式Ｉ−ＩＸ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩのうちのいずれかの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。

【0094】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^４が、

【0095】

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される、式Ｉ−ＩＸ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩのうちのいずれかの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。

【0096】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^４が、ヒドロキシアルキルまたはヒドロキシ（シクロアルキル）アルキルである、式Ｉ−ＩＸ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩのうちのいずれかの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。

【0097】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^４がヒドロキシアルキルである、式Ｉ−ＩＸ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩのうちのいずれかの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。

【0098】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^４が、

【0099】

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される、ヒドロキシアルキルまたはヒドロキシ（シクロアルキル）アルキルである、式Ｉ−ＩＸ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩのうちのいずれかの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。

【0100】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ａ^１が、場合によって置換されているアリールおよび場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択される、式Ｉ−ＩＸ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩのうちのいずれかの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。

【0101】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ａ^１が場合によって置換されているアリールである、式Ｉ−ＩＸ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩのうちのいずれかの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。

【0102】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ａ^１が、場合によって置換されているアリールおよびアラルキルからなる群から選択される、式ＶＩＩＩ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。

【0103】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ａ^２が不在である場合、Ｘが−Ｏ−であり、Ａ^１が場合によって置換されているアリールであることを条件とする、式Ｉの化合物である。

【0104】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ａ^２が不在である場合、Ｘが−（ＣＲ^７ａＲ^７ｂ）_ｍ−であり、ｍが０であり、Ａ^１が場合によって置換されているヘテロシクロであることを条件とする、式Ｉで表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。

【0105】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ａ^２が部分的に不飽和である、場合によって置換されているＣ_４〜８シクロアルキルであり、すなわち、Ａ^２が場合によって置換されているＣ_４〜８シクロアルケニルである、式Ｉで表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。別の実施形態では、Ａ^２はＣ_６シクロアルケニルである。

【0106】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ａ^１が場合によって置換されているアリールであり、Ｘが−Ｏ−である、式ＩＸの化合物である。

【0107】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ａ^１が場合によって置換されているアリールであり、この場合による置換基が、ハロ、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群から選ばれる、式Ｉ−ＩＸ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩのうちのいずれかの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。

【0108】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｅが−ＮＲ^１Ｒ^２である、式Ｉ−ＩＸ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩのうちのいずれかの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。

【0109】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｅが−ＮＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１が、
ａ）水素；
ｂ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｃ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｄ）（アミノ）アルキル；
ｅ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｆ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｇ）（カルボキサミド）アルキル；
ｈ）（シアノ）アルキル；
ｉ）アルコキシアルキル；
ｊ）ヒドロキシアルキル；および
ｋ）ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ^２が水素である、
式Ｉ−ＩＸ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩのうちのいずれかの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。

【0110】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｅが−ＮＨ_２である、式Ｉ−ＩＸ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩのうちのいずれかの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。

【0111】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｘが、
ａ）−Ｏ−；
ｂ）−Ｓ−；
ｃ）−（ＣＲ^７ａＲ^７ｂ）_ｍ−；および
ｄ）−ＮＲ^８−；
からなる群から選択され、
Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、およびＲ^８が水素であり、ｍが０または１である、式Ｉ−Ｖのうちのいずれかの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。

【0112】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^３が、
ａ）水素；
ｂ）ハロ；
ｃ）ニトロ；
ｄ）シアノ；
ｅ）アミノ；
ｆ）アルキルアミノ；
ｇ）ジアルキルアミノ；
ｈ）ハロアルキル；
ｉ）ヒドロキシアルキル；
ｊ）アルコキシ；
ｋ）ハロアルコキシ；および
ｌ）アルコキシアルキル
からなる群から選択される、式Ｉ−Ｖのうちのいずれかの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。

【0113】

別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｘ：

【0114】

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである（式中、Ａ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、およびＺは、式Ｉに関連して上で定義された通りである）。

【0115】

別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＩ：

【0116】

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである（式中、Ａ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、およびＺは、式Ｉに関連して上で定義された通りである）。

【0117】

別の実施形態では、本発明の化合物は、
Ｗ^１およびＷ^２がＮであり、Ｗ^３がＣＨであるか、または
Ｗ^１およびＷ^３がＮであり、Ｗ^２がＣＨであるか、または
Ｗ^２およびＷ^３がＮであり、Ｗ^１がＣＨであり、
Ａ^１が、場合によって置換されているフェニルおよび場合によって置換されているピリジルからなる群から選択され、
Ｚが、−Ｏ−および−ＮＨ−からなる群から選択され、
Ｒ^１ａが、
ａ）水素；
ｂ）アルキル；
ｃ）（アミノ）アルキル；
ｄ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｅ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｆ）（カルボキサミド）アルキル；および
ｇ）ヒドロキシアルキル
からなる群から選択され、
Ｒ^２ａが水素であるか、または
Ｒ^１ａおよびＲ^２ａが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されている５または６員のヘテロシクロ、例えば、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリンを形成する、
式ＸまたはＸＩの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。

【0118】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ａ^１が場合によって置換されているフェニルである、式ＸまたはＸＩの化合物である。

【0119】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｚが−ＮＨ−である、式ＸまたはＸＩの化合物である。

【0120】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｚが−Ｏ−である、式ＸまたはＸＩの化合物である。

【0121】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^１ａおよびＲ^２ａが水素である、式ＸまたはＸＩの化合物である。

【0122】

別の実施形態では、本発明の化合物は、
Ｗ^１およびＷ^２がＮであり、Ｗ^３がＣＨであり、
Ａ^１が、場合によって置換されているフェニルおよび場合によって置換されているピリジルからなる群から選択され、
Ｚが−Ｏ−であり、
Ｒ^１ａおよびＲ^２ａが水素である、
式ＸまたはＸＩの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。

【0123】

別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＩＶ：

【0124】

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである（式中、Ａ^１、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、およびＺは、式Ｉに関連して上で定義された通りである）。

【0125】

別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＶ：

【0126】

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである（式中、Ａ^１、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、およびＺは、式Ｉに関連して上で定義された通りである）。

【0127】

別の実施形態では、本発明の化合物は、
Ｗ^１およびＷ^２がＮであり、Ｗ^３がＣＨであるか、または
Ｗ^１およびＷ^３がＮであり、Ｗ^２がＣＨであるか、または
Ｗ^２およびＷ^３がＮであり、Ｗ^１がＣＨであり、
Ａ^１が、場合によって置換されているフェニルおよび場合によって置換されているピリジルからなる群から選択され、
Ｚが、−Ｏ−および−ＮＨ−からなる群から選択される、
式ＸＩＶまたはＸＶの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。

【0128】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ａ^１が場合によって置換されているフェニルである、式ＸＩＶまたはＸＶの化合物である。

【0129】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ａ^１が場合によって置換されているピリジルである、式ＸＩＶまたはＸＶの化合物である。

【0130】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｚが−ＮＨ−である、式ＸＩＶまたはＸＶの化合物である。

【0131】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｚが−Ｏ−である、式ＸＩＶまたはＸＶの化合物である。

【0132】

別の実施形態では、本発明の化合物は、
Ｗ^１およびＷ^２がＮであり、Ｗ^３がＣＨであり、
Ａ^１が、場合によって置換されているフェニルおよび場合によって置換されているピリジルからなる群から選択され、
Ｚが−ＮＨ−である、
式ＸＩＶまたはＸＶの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。

【0133】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ａ^１が、１つもしくは２つの置換基を有する置換ピリジルまたは１つ、２つ、もしくは３つの置換基を有する置換フェニルである、式Ｉ−ＸＶのうちのいずれかの化合物である。

【0134】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ａ^１が、１つもしくは２つの置換基を有する置換ピリジルまたは１つ、２つ、もしくは３つの置換基を有する置換フェニルであり、各置換基が、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびアルキルからなる群から選択される、式Ｉ−ＸＶのうちのいずれかの化合物である。

【0135】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ａ^１が、１つの置換基を有する置換ピリジルまたは１つもしくは２つの置換基を有する置換フェニルであり、各置換基が、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびアルキルからなる群から選択される、式Ｉ−ＸＶのうちのいずれかの化合物である。

【0136】

別の実施形態では、本発明の化合物は、Ａ^１が、１つの置換基を有する置換ピリジルまたは１つもしくは２つの置換基を有する置換フェニルであり、各置換基が、独立して、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ_１〜４ハロアルキル、（例えば、Ｆ_３Ｃ−）、Ｃ_１〜４ハロアルコキシ、（例えば、Ｆ_３ＣＯ−）、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から選択される、式Ｉ−ＸＶのうちのいずれかの化合物である。

【0137】

別の実施形態では、本発明の化合物は、表２の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。

【0138】

【表2】

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【0139】

化合物例の化学名が表３に提供されている。

【0140】

【表3】

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【0141】

本発明の開示の目的で、「アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、１〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１−１２アルキル）または指定された数の炭素原子を含有する、直鎖状または分枝鎖の脂肪族炭化水素を指す（すなわち、Ｃ_１アルキル、例えばメチル、Ｃ_２アルキル、例えばエチル、Ｃ_３アルキル例えばプロピルまたはイソプロピルなど）。一実施形態において、アルキル基は、直鎖Ｃ_１〜１０アルキル基から選択される。別の実施形態では、アルキル基は、分枝鎖Ｃ_１〜１０アルキル基から選択される。別の実施形態では、アルキル基は、直鎖Ｃ_１〜６アルキル基から選択される。別の実施形態では、アルキル基は、分枝鎖Ｃ_１〜６アルキル基から選択される。別の実施形態では、アルキル基は、直鎖Ｃ_１〜４アルキル基から選択される。別の実施形態では、アルキル基は、分岐鎖Ｃ_１〜４アルキル基から選択される。別の実施形態では、アルキル基は、直鎖または分岐鎖Ｃ_２〜４アルキル基から選択される。非限定的な例示的Ｃ_１〜１０アルキル基として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチル、３−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。非限定的な例示的Ｃ_１〜４アルキル基として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびイソ−ブチルが挙げられる。

【0142】

本発明の開示の目的で、「場合によって置換されているアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、上で定義された通りであるアルキルが、非置換であるか、またはニトロ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキルなどから独立して選択される、１、２、もしくは３つの置換基で置換されているかのいずれかであることを意味する。一実施形態において、場合によって置換されているアルキルは、２つの置換基で置換されている。別の実施形態では、場合によって置換されているアルキルは、１つの置換基で置換されている。非限定的な例示的、場合によって置換されているアルキル基として、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＯ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＰｈ、−ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_１１などが挙げられる。

【0143】

本発明の開示の目的で、「シクロアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、３〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ_３〜１２シクロアルキル）または指定された数の炭素を有する１〜３つの環を含有する、飽和したおよび部分的に不飽和の（１または２つの二重結合を含有する）環式脂肪族炭化水素を指す。一実施形態において、シクロアルキル基は、２つの環を有する。一実施形態において、シクロアルキル基は、１つの環を有する。別の実施形態では、シクロアルキル基は、Ｃ_３〜８シクロアルキル基から選択される。別の実施形態では、シクロアルキル基は、Ｃ_３〜６シクロアルキル基から選択される。非限定的な例示的シクロアルキル基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、アダマンチル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。

【0144】

本発明の開示の目的で、「場合によって置換されているシクロアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、上で定義された通りであるシクロアルキルが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、および（ヘテロアリール）アルキルから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されているかのいずれかであることを意味する。一実施形態において場合によって置換されているシクロアルキルは、２つの置換基で置換されている。別の実施形態では、場合によって置換されているシクロアルキルは、１つの置換基で置換されている。非限定的な例示的、場合によって置換されているシクロアルキル基として、以下が挙げられる：

【0145】

【化28】

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【0146】

本発明の開示の目的で、「シクロアルケニル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、上で定義されたような部分的に不飽和のシクロアルキル基を指す。一実施形態では、シクロアルケニルは、１つの炭素−炭素二重結合を有する。別の実施形態では、シクロアルケニル基は、Ｃ_４〜８シクロアルケニル基から選ばれる。例示的シクロアルケニル基として、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。

【0147】

本発明の開示の目的で、「場合によって置換されているシクロアルケニル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、上で定義されたようなシクロアルケニルが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、モノヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、および（ヘテロアリール）アルキルから独立して選択される１つの、２つ、もしくは３つの置換基で置換されていることを意味する。一実施形態では、場合によって置換されているシクロアルケニルは、２つの置換基で置換されている。別の実施形態では、場合によって置換されているシクロアルケニルは、１つの置換基で置換されている。別の実施形態では、シクロアルケニルは非置換である。

【0148】

本発明の開示の目的で、「アルケニル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、１、２または３つの炭素−炭素二重結合を含有する、上で定義された通りのアルキル基を指す。一実施形態においてアルケニル基は、Ｃ_２〜６アルケニル基から選択される。別の実施形態では、アルケニル基は、Ｃ_２〜４アルケニル基から選択される。非限定的な例示的アルケニル基として、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルが挙げられる。

【0149】

本発明の開示の目的で、「場合によって置換されているアルケニル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として本明細書で使用される場合、上で定義された通りであるアルケニルが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロから独立して選択される１、２もしくは３つの置換基で置換されているかのいずれかであることを意味する。

【0150】

本発明の開示の目的で、「アルキニル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、１〜３つの炭素−炭素三重結合を含有する、上で定義された通りのアルキル基を指す。一実施形態において、アルキニルは、１つの炭素−炭素三重結合を有する。一実施形態においてアルキニル基は、Ｃ_２〜６アルキニル基から選択される。別の実施形態では、アルキニル基は、Ｃ_２〜４アルキニル基から選択される。非限定的な例示的アルキニル基として、エチニル、プロピニル、ブチニル、２−ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニル基が挙げられる。

【0151】

本発明の開示の目的で、「場合によって置換されているアルキニル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として本明細書で使用される場合、上で定義された通りであるアルキニルが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロから独立して選択される１、２もしくは３つの置換基で置換されているかのいずれかであることを意味する。

【0152】

本発明の開示の目的で、「ハロアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、１つまたは複数のフッ素、塩素、臭素および／またはヨウ素原子で置換されているアルキル基を指す。一実施形態においてアルキル基は、１、２、または３個のフッ素および／または塩素原子で置換されている。別の実施形態では、ハロアルキル基は、Ｃ_１〜４ハロアルキル基から選択される。非限定的な例示的ハロアルキル基として、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、およびトリクロロメチル基が挙げられる。

【0153】

本発明の開示の目的で、「ヒドロキシアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、１つまたは複数、例えば、１、２、または３つのヒドロキシ基で置換されているアルキル基を指す。一実施形態においてヒドロキシアルキルは、モノヒドロキシアルキル基であり、すなわち１つのヒドロキシ基で置換されている。別の実施形態では、ヒドロキシアルキル基は、ジヒドロキシアルキル基であり、すなわち２つのヒドロキシ基で置換されている。別の実施形態では、ヒドロキシアルキル基は、Ｃ_１〜４ヒドロキシアルキル基から選択される。非限定的な例示的ヒドロキシアルキル基として、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルおよびヒドロキシブチル基、例えば１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、および１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イルが挙げられる。

【0154】

本発明の開示の目的で、「（シクロアルキル）アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、少なくとも１つの場合によって置換されているシクロアルキル基で置換されているアルキル基を指す。非限定的な例示的（シクロアルキル）アルキル基として、

【0155】

【化29】

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が挙げられる。

【0156】

本発明の開示の目的で、「ヒドロキシ（シクロアルキル）アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換されている（シクロアルキル）アルキル基を指す。ヒドロキシ基（複数可）は、任意の利用可能な位置にすることができる。非限定的な例示的ヒドロキシ（シクロアルキル）アルキル基として、

【0157】

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

が挙げられる。

【0158】

本発明の開示の目的で、「アルコキシ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、末端酸素原子に結合した、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているアルケニルまたは場合によって置換されているアルキニルを指す。一実施形態においてアルコキシ基は、Ｃ_１〜４アルコキシ基から選択される。別の実施形態では、アルコキシ基は、末端酸素原子に結合したＣ_１〜４アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシから選択される。

【0159】

本発明の開示の目的で、「アルキルチオ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、場合によって置換されているアルキル基で置換された硫黄原子を指す。一実施形態においてアルキルチオ基は、Ｃ_１〜４アルキルチオ基から選択される。非限定的な例示的アルコキシ基として、−ＳＣＨ_３、および−ＳＣＨ_２ＣＨ_３が挙げられる。

【0160】

本発明の開示の目的で、「アルコキシアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、アルコキシ基で置換されているアルキル基を指す。非限定的な例示的アルコキシアルキル基として、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロポキシメチル、イソ−プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、ブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｓｅｃ−ブトキシメチル、およびペンチルオキシメチルが挙げられる。

【0161】

本発明の開示の目的で、「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、１〜１０個の炭素原子およびＯ、Ｎ、またはＳから選択される少なくとも２個のヘテロ原子（同じであってもまたは異なっていてもよい）を含有する安定した直鎖または分枝の鎖炭化水素ラジカルを指し、１）窒素原子（複数可）および硫黄原子（複数可）は、場合によって酸化していてもよい；および／または２）窒素原子（複数可）は、場合によって四級化されていてもよい。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の内部の任意の位置またはヘテロアルキル基が分子の残りと結合している位置に位置することができる。一実施形態では、ヘテロアルキル基は、２個の酸素原子を含有する。非限定的な例示的ヘテロアルキル基として、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、および−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３が挙げられる。

【0162】

本発明の開示の目的で、「ハロアルコキシ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、末端酸素原子に結合したハロアルキルを指す。非限定的な例示的ハロアルコキシ基として、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、および２，２，２−トリフルオロエトキシが挙げられる。

【0163】

本発明の開示の目的で、「アリール」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、６〜１４個の炭素原子（すなわち、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール）を有する単環式または二環式芳香族環系を指す。非限定的な例示的アリール基として、フェニル（「Ｐｈ」に短縮）、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニルエニル、およびフルオレニル基が挙げられる。一実施形態においてアリール基は、フェニルおよびナフチルから選択される。

【0164】

本発明の開示の目的で、「場合によって置換されているアリール」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として本明細書で使用される場合、上で定義された通りであるアリールが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、または（ヘテロアリール）アルキルから独立して選択される、１〜５つの置換基で置換されているかのいずれかであることを意味する。一実施形態において場合によって置換されているアリールは、場合によって置換されているフェニルである。一実施形態において場合によって置換されているフェニルは４つの置換基を有する。別の実施形態では、場合によって置換されているフェニルは３つの置換基を有する。別の実施形態では、場合によって置換されているフェニルは２つの置換基を有する。別の実施形態では、場合によって置換されているフェニルは１つの置換基を有する。非限定的な例示的置換されたアリール基として２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジ−フルオロフェニル、２，６−ジ−クロロフェニル、２−メチル、３−メトキシフェニル、２−エチル、３−メトキシフェニル、３，４−ジ−メトキシフェニル、３，５−ジ−フルオロフェニル３，５−ジ−メチルフェニル、３，５−ジメトキシ、４−メチルフェニル、２−フルオロ−３−クロロフェニル、および３−クロロ−４−フルオロフェニルが挙げられる。場合によって置換されているアリールという用語は、縮合された、場合によって置換されているシクロアルキルおよび縮合された場合によって置換されているヘテロシクロ環を有する基を含むことを意図する。例として、

【0165】

【化31】

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が挙げられる。

【0166】

本発明の開示の目的で、「アリールオキシ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、末端酸素原子に結合した、場合によって置換されているアリールを指す。非限定的な例示的アリールオキシ基はＰｈＯ−である。

【0167】

本発明の開示の目的で、「アラルキルオキシ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、末端酸素原子に結合した、アラルキル基を指す。非限定的な例示的アリールオキシ基はＰｈＣＨ_２Ｏ−である。

【0168】

本発明の開示の目的で、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、５〜１４個の環原子（すなわち、Ｃ_５〜Ｃ_１４ヘテロアリール）、および酸素、窒素および硫黄から独立して選択される、１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する単環式および二環式芳香族環系を指す。一実施形態においてヘテロアリールは３個のヘテロ原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリールは２個のヘテロ原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリールは１個のヘテロ原子を有する。一実施形態において、ヘテロアリールはＣ_５ヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリールはＣ_６ヘテロアリールである。制限のない例示的なヘテロアリール基として、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾニル（benzooxazonyl）、クロメニル、キサンテニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル（phenothiazolyl）、イソオキサゾリル、フラザニル、およびフェノキサジニルが挙げられる。一実施形態において、ヘテロアリールは、チエニル（例えば、チエン−２−イルおよびチエン−３−イル）、フリル（例えば、２−フリルおよび３−フリル）、ピロリル（例えば、１Ｈ−ピロール−２−イルおよび１Ｈ−ピロール−３−イル）、イミダゾリル（例えば、２Ｈ−イミダゾール−２−イルおよび２Ｈ−イミダゾール−４−イル）、ピラゾリル（例えば、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、および１Ｈ−ピラゾール−５−イル）、ピリジル（例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、およびピリジン−４−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、およびピリミジン−５−イル）、チアゾリル（例えば、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、およびチアゾール−５−イル）、イソチアゾリル（例えば、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、およびイソチアゾール−５−イル）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、およびオキサゾール−５−イル）およびイソオキサゾリル（例えば、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、およびイソオキサゾール−５−イル）から選択される。「ヘテロアリール」という用語はまた、可能なＮ−オキシドを含むことも意図する。例示的Ｎ−オキシドとしてピリジルＮ−オキシドなどが挙げられる。

【0169】

本発明の開示の目的で、「場合によって置換されているヘテロアリール」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、上で定義された通りであるヘテロアリールが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、および（ヘテロアリール）アルキルから独立して選択される、１〜４つの置換基、例えば１または２つの置換基で置換されているかのいずれかであることを意味する。一実施形態において場合によって置換されているヘテロアリールは１つの置換基を有する。一実施形態において場合によって置換されているは、場合によって置換されているピリジル、すなわち、２−、３−、または４−ピリジルである。任意の使用可能な炭素または窒素原子は置換することができる。別の実施形態では、場合によって置換されているヘテロアリールは場合によって置換されているインドールである。

【0170】

本発明の開示の目的で、「ヘテロ環」または「ヘテロシクロ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、３〜１４環員（すなわち、３〜１４員のヘテロシクロ）および少なくとも１個のヘテロ原子を有する、１つ、２つ、または３つの環を含有する、飽和したおよび部分的に不飽和の（例えば、１つまたは２つの二重結合を含有する）環式基を指す。各ヘテロ原子は、独立して、酸素、硫黄（スルホキシドおよびスルホンを含む）、および／または窒素原子（四級化されていてもよい）からなる群から選択される。「ヘテロシクロ」という用語は、環式ウレイド基、例えば、２−イミダゾリジノンなど、ならびに環式アミド基、例えば、β−ラクタム、γ−ラクタム、δ−ラクタムおよびε−ラクタムなどを含むことを意図する。「ヘテロシクロ」という用語はまた、縮合した、場合によって置換されているアリール基、例えば、インドリニルなどを有する基を含むことも意図する。一実施形態においてヘテロシクロ基は、１つの環および１または２個の酸素および／または窒素原子を含有する５または６員の環状基から選択される。ヘテロシクロは、炭素または窒素原子を介して残りの分子に場合によって連結することができる。非限定的な例示的ヘテロシクロ基として、２−イミダゾリジノン、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、およびピロリジニルが挙げられる。

【0171】

本発明の開示の目的で、「場合によって置換されているヘテロシクロ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として本明細書で使用される場合、上で定義された通りであるヘテロシクロが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキルなどから独立して選択される１〜４つの置換基で置換されているかのいずれかであることを意味する。置換は、任意の使用可能な炭素または窒素原子上で生じ、スピロ環を形成し得る。非限定的な例示的、場合によって置換されているヘテロシクロ基として、

【0172】

【化32】

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が挙げられる。

【0173】

本発明の開示の目的で、「アミノ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、−ＮＨ_２を指す。

【0174】

本発明の開示の目的で、「アルキルアミノ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、−ＮＨＲ^１５を指し、Ｒ^１５はアルキルである。

【0175】

本発明の開示の目的で、「ジアルキルアミノ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、−ＮＲ^１６ａＲ^１６ｂ（式中、Ｒ^１６ａおよびＲ^１６ｂは、それぞれ独立してアルキルであるか、またはＲ^１６ａおよびＲ^１６ｂは一緒になって、３〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成する）を指す。

【0176】

本発明の開示の目的で、「ヒドロキシアルキルアミノ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、−ＮＨＲ^１７を指し、Ｒ^１７はヒドロキシアルキルである。

【0177】

本発明の開示の目的で、「アリールアミノ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、−ＮＲ^１８ａＲ^１８ｂを指し、Ｒ^１８ａは、場合によって置換されているアリールであり、Ｒ^１８ｂは水素またはアルキル基である。

【0178】

本発明の開示の目的で、「シクロアルキルアミノ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、−ＮＲ^１９ａＲ^１９ｂを指し、Ｒ^１９ａは、場合によって置換されているシクロアルキルであり、Ｒ^１９ｂは、水素またはアルキルである。

【0179】

本発明の開示の目的で、「ヘテロアリールアミノ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、−ＮＲ^２０ａＲ^２０ｂを指し、Ｒ^２０ａは、場合によって置換されているヘテロアリールであり、Ｒ^２０ｂは、水素またはアルキルである。

【0180】

本発明の開示の目的で、「ヘテロシクロアミノ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、−ＮＲ^２１ａＲ^２１ｂを指し、Ｒ^２１ａは、場合によって置換されているヘテロシクロであり、Ｒ^２１ｂは、水素またはアルキルである。

【0181】

本発明の開示の目的で、「（アミノ）アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、アミノ基で置換されているアルキル基を指す。非限定的な例示的アミノアルキル基として、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２などが挙げられる。

【0182】

本発明の開示の目的で、「ジアミノアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、２つのアミノ基で置換されているアルキル基を指す。非限定的な例示的ジアミノアルキルとして、−ＣＨ_２ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２が挙げられる。

【0183】

本発明の開示の目的で、「（アルキルアミノ）アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、アルキルアミノ基で置換されているアルキル基を指す。非限定的な例示的（アルキルアミノ）アルキル基は−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３である。

【0184】

本発明の開示の目的で、「（ジアルキルアミノ）アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、ジアルキルアミノ基で置換されているアルキル基を指す。非限定的な例示的（ジアルキルアミノ）アルキル基は、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２である。

【0185】

本発明の開示の目的で、「（シアノ）アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、１つまたは複数のシアノ、例えば−ＣＮ基で置換されているアルキル基を指す。非限定的な例示的（シアノ）アルキル基として、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ、および−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮが挙げられる。

【0186】

本発明の開示の目的で、「カルボキサミド」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２４ａＲ^２４ｂのラジカルを指し、Ｒ^２４ａおよびＲ^２４ｂは、それぞれ独立して水素、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアリール、または場合によって置換されているヘテロアリールであるか、またはＲ^２４ａおよびＲ^２４ｂは、これらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員のヘテロシクロ基を形成する。一実施形態においてＲ^２４ａおよびＲ^２４ｂは、それぞれ独立して、水素または場合によって置換されているアルキルである。非限定的な例示的カルボキサミド基として、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ_３、ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２、およびＣＯＮ（Ｈ）Ｐｈが挙げられる。

【0187】

本発明の開示の目的で、「（カルボキサミド）アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、カルボキサミドで置換されているアルキル基を指す。非限定的な例示的（カルボキサミド）アルキル基として、−ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、−Ｃ（Ｈ）ＣＨ_３ＣＯＮＨ_２、および−ＣＨ_２ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ_３が挙げられる。

【0188】

本発明の開示の目的で、「スルホンアミド」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、式−ＳＯ_２ＮＲ^２３ａＲ^２３ｂのラジカル（式中、Ｒ^２３ａおよびＲ^２３ｂは、それぞれ独立して、水素、場合によって置換されているアルキル、または場合によって置換されているアリールであるか、またはＲ^２３ａおよびＲ^２３ｂは、これらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員のヘテロシクロ基を形成する）を指す。非限定的な例示的スルホンアミド基として、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３、および−ＳＯ_２Ｎ（Ｈ）Ｐｈが挙げられる。

【0189】

本発明の開示の目的で、「アルキルカルボニル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、アルキル基で置換されたカルボニル基、すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。非限定的な例示的アルキルカルボニル基は−ＣＯＣＨ_３である。

【0190】

本発明の開示の目的で、「アリールカルボニル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、場合によって置換されているアリール基で置換されたカルボニル基、すなわち−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。非限定的な例示的アリールカルボニル基は−ＣＯＰｈである。

【0191】

本発明の開示の目的で、「アルキルスルホニル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、上述の場合によって置換されているアルキル基のうちのいずれかで置換されたスルホニル基、すなわち−ＳＯ_２を指す。非限定的な例示的アルキルスルホニル基は−ＳＯ_２ＣＨ_３である。

【0192】

本発明の開示の目的で、「アリールスルホニル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、上述の場合によって置換されているアリール基のうちのいずれかで置換されたスルホニル基、すなわち、−ＳＯ_２を指す。非限定的な例示的アリールスルホニル基は−ＳＯ_２Ｐｈである。

【0193】

本発明の開示の目的で、「メルカプトアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、−ＳＨ基で置換された上述のアルキル基のうちのいずれかを指す。

【0194】

本発明の開示の目的で、「カルボキシ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、式−ＣＯＯＨのラジカルを指す。

【0195】

本発明の開示の目的で、「カルボキシアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、−ＣＯＯＨで置換されている上述のアルキル基のうちのいずれかを指す。非限定的な例示的カルボキシアルキル基は−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈである。

【0196】

本発明の開示の目的で、「アルコキシカルボニル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、アルコキシ基で置換されている、カルボニル基（すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）−）、を指す。非限定的な例示的アルコキシカルボニル基は−ＣＯ_２Ｍｅおよび−ＣＯ_２Ｅｔである。

【0197】

本発明の開示の目的で、「アラルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、１、２、または３つの場合によって置換されているアリール基で置換されているアルキル基を指す。一実施形態においてアラルキル基は、１つの場合によって置換されているアリール基で置換されているＣ_１〜４アルキルである。非限定的な例示的アラルキル基として、ベンジル、フェネチル、−ＣＨＰｈ_２、および−ＣＨ（４−Ｆ−Ｐｈ）_２が挙げられる。

【0198】

本発明の開示の目的で、「ウレイド」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、式−ＮＲ^２２ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^２２ｂＲ^２２ｃのラジカル（式中、Ｒ^２２ａは水素、アルキル、または場合によって置換されているアリールであり、Ｒ^２２ｂおよびＲ^２２ｃは、それぞれ独立して、水素、アルキル、または場合によって置換されているアリールであるか、またはＲ^２２ｂおよびＲ^２２ｃは、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜８員のヘテロシクロ基を形成する）を指す。非限定的な例示的ウレイド基として、−ＮＨ−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ_２およびＮＨ−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣＨ_３が挙げられる。

【0199】

本発明の開示の目的で、「グアニジノ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、式−ＮＲ^２５ａ−Ｃ（＝ＮＲ^２６）−ＮＲ^２５ｂＲ^２５ｃのラジカル（式中、Ｒ^２５ａ、Ｒ^２５ｂ、およびＲ^２５ｃは、それぞれ独立して、水素、アルキル、または場合によって置換されているアリールであり、Ｒ^２６は、水素、アルキル、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、カルボキサミド、またはスルホンアミドである）を指す。非限定的な例示的グアニジノ基として、−ＮＨ−Ｃ（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨ_２、−ＮＨ−Ｃ（Ｃ＝ＮＣＮ）−ＮＨ_２、−ＮＨ−Ｃ（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨＣＨ_３などが挙げられる。

【0200】

本発明の開示の目的で、「アジド」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、式−Ｎ_３のラジカルを指す。

【0201】

本発明の開示の目的で、「（ヘテロシクロ）アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、１、２、または３つの場合によって置換されているヘテロシクロ基で置換されているアルキル基を指す。一実施形態において（ヘテロシクロ）アルキルは、１つの場合によって置換されているヘテロシクロ基で置換されているＣ_１〜４アルキルである。非限定的な例示的（ヘテロシクロ）アルキル基として、

【0202】

【化33】

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が挙げられる。

【0203】

本発明の開示の目的で、「（ヘテロアリール）アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、１、２、または３つの場合によって置換されているヘテロアリール基で置換されているアルキル基を指す。一実施形態において（ヘテロアリール）アルキル基は、１つの場合によって置換されているヘテロアリール基で置換されているＣ_１〜４アルキルである。非限定的な例示的（ヘテロアリール）アルキル基として、

【0204】

【化34】

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が挙げられる。

【0205】

本発明の開示の目的で、「アルキルカルボニルアミノ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、アミノ窒素に結合しているアルキルカルボニル基を指す。非限定的な例示的アルキルカルボニルアミノ基は−ＮＨＣＯＣＨ_３である。

【0206】

本発明の開示は、開示されている化合物のいずれかのプロドラッグを包含する。本明細書で用いる場合、プロドラッグとは、活性物質の親薬物をインビボで放出する、任意の共有結合した担体であるとみなされる。一般的に、このようなプロドラッグは、本発明の化合物の官能基誘導体であり、必要とされる本発明の化合物に、例えば代謝によってインビボで容易に変換可能である。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製に対する慣用的な手順は、例えば、Design of Prodrugs, H. Bundgaard ed., Elsevier (1985); “Drug and Enzyme Targeting, Part A,” K. Widder et al. eds., Vol. 112 in Methods in Enzymology, Academic Press (1985); Bundgaard, “Design and Application of Prodrugs,” Chapter 5 (pp. 113-191) in A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard eds., Harwood Academic Publishers (1991); Bundgaard et al, Adv. Drug Delivery Revs. 8:1-38 (1992); Bundgaard et al, J. Pharmaceut. Sci. 77:285 (1988);およびKakeya et al, Chem. Pharm. Bull. 32:692 (1984)において記載されている。プロドラッグの非限定的な例として、置換基としてヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルを有する、本発明の化合物のエステルまたはアミドが挙げられ、これらは、このような親化合物と、コハク酸無水物などの無水物とを反応させることによって調製することができる。

【0207】

本発明の開示は、１種または複数の原子を、異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えることによって、同位体標識されている（すなわち、放射標識されている）本発明の化合物のいずれかを包含する。開示化合物へ組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、および^３６Ｃｌなど、例えば、^３Ｈ、^１１Ｃ、および^１４Ｃが挙げられる。本発明の同位体標識化合物は、当技術分野で公知の方法で調製することができる。

【0208】

本発明の開示は、^３Ｈ、^１１Ｃ、または^１４Ｃ放射標識された本発明の化合物、およびナトリウムチャネルに結合するこれらの能力に対する放射リガンドとしてのこのような任意の化合物の使用を包含する。例えば、本発明の開示の標識化合物の１つの使用は、特定の受容体結合の特徴づけである。本発明の標識化合物の別の使用は、構造−活性関係のための動物試験の代替である。例えば、受容体アッセイでは本発明の標識化合物の濃度を固定して、競合アッセイにおいては試験化合物の濃度を次第に上げて実施することができる。例えば、トリチウム標識した本発明の化合物を、特定の化合物に、例えばトリチウムを用いた触媒による脱ハロゲン化により、トリチウムを導入することにより調製することができる。本方法は、適切な触媒の存在下、例えばＰｄ／Ｃの存在下で、基剤の存在下または非存在下で、適切にハロゲン置換された化合物の前駆体をトリチウムガスと反応させることを含んでもよい。トリチウム化した化合物を調製するための他の適切な方法は、Filer, Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987)において見出すことができる。^１４Ｃ標識した化合物は、^１４Ｃ炭素を有する出発物質を利用することによって調製することができる。

【0209】

いくつかの本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含有していてもよく、したがって鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性の形態を生じることができる。本発明は、すべてのこのような可能な形態、ならびにこれらのラセミのおよび分解した形態およびこれらの混合物の使用を包含することが意図されている。個々の鏡像異性体は、本発明の開示を考慮して当業者に公知の方法に従い分離することができる。本明細書に記載の化合物が、オレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有する場合、および特に指定のない限り、これらはＥ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を含むことが意図されている。すべての互変異性体が本発明の開示に包含されることも意図されている。

【0210】

本明細書で用いる場合、「立体異性体」という用語は、空間中のこれらの原子の配位のみが異なる、個々の分子のすべての異性体に対する一般的用語である。これは、鏡像異性体および互いにミラーイメージではない、複数のキラル中心を有する化合物の異性体を含む（ジアステレオマー）。

【0211】

「キラル中心」という用語は、４つの異なる基が結合している炭素原子を指す。

【0212】

「鏡像異性体」および「鏡像異性の」という用語は、そのミラーイメージを重ね合わせることができない、したがって光学活性があり、鏡像異性体が一方向に偏光面を回転させ、そのミラーイメージ化合物が反対方向に偏光面を回転させている分子を指す。

【0213】

「ラセミ」という用語は、鏡像異性体の等量の混合物であり、この混合物が光学不活性であるものを指す。

【0214】

「分割」という用語は、分子の２つの鏡像異性体の形態のうちの一方の分離または濃縮または減少を指す。

【0215】

「ａ」および「ａｎ」などの用語は、１つまたは複数を指す。

【0216】

「治療する」または「治療」という用語は、早期療法および姑息療法を含め、回復または治癒の目的のために、対象に本発明の開示の化合物を投与することを包含することを意図する。一実施形態では、「治療する」、「治療している」または「治療」という用語は、回復または治癒の目的で本発明の開示の化合物を対象に投与することを包含することを意図する。

【0217】

「約」という用語は、測定量に関連して本明細書で用いる場合、測定を行い、測定の目的と測定機器の精密さのレベルが釣り合うよう配慮する当業者により予想されるような測定量の正常な変動を指す。

【0218】

本発明の開示は、無毒性の、薬学的に許容される塩を含む、本発明の化合物の塩の調製および使用を包含する。薬学的に許容される付加塩の例として、無機酸および有機酸の付加塩ならびに塩基性の塩が挙げられる。薬学的に許容される塩として、これらに限定されないが、金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など；アルカリ土類金属、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など；有機アミン塩、例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ν，Ν’−ジベンジルエチレンジアミン塩など；無機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩など；有機酸塩、例えば、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩など；スルホン酸塩、例えばメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など；ならびにアミノ酸塩、例えばアルギニン酸塩、例えば、アスパラギネート（asparginate）、グルタミン酸塩などが挙げられる。

【0219】

酸付加塩は、特定の本発明の化合物の溶液を、薬学的に許容される無毒性の酸、例えば塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸などの溶液と混合することによって形成することができる。塩基性塩は、本発明の開示の化合物の溶液を、薬学的に許容される無毒性の塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなどの溶液と混合することによって形成することができる。

【0220】

本発明の開示は、本発明の化合物の溶媒和物の調製および使用を包含する。溶媒和物は一般的に、化合物の生理学的活性または毒性を有意に変化させず、よって薬理学的同等物として機能し得る。本明細書で用いる場合「溶媒和物」という用語は、本発明の開示の化合物と、溶媒分子、例えば二溶媒和物、一溶媒和物または半溶媒和物などとの組合せ、物理的結合および／または溶媒和であり、溶媒分子と本発明の開示の化合物の比は、それぞれ約２：１、約１：１または約１：２である。この物理的結合は、異なる程度のイオン結合および水素結合を含めた共有結合を含む。特定の場合、溶媒和物は、例えば１つまたは複数の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子へと組み込まれた場合などに単離することができる。したがって、「溶媒和物」は、溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。本発明の化合物は、薬学的に許容される溶媒、例えば水、メタノール、エタノールなどとの溶媒和形態として存在することができ、本発明は、本発明の化合物の溶媒和した形態と溶媒和していない形態の両方を含むことが意図される。溶媒和物の１つの種類が水和物である。「水和物」は、溶媒分子が水である、ある特定のサブグループの溶媒和物に関する。溶媒和物は、一般的に薬理学的同等物として機能することができる。溶媒和物の調製物は、当技術分野で公知である。例えば、フルコナゾールと、酢酸エチルおよび水との溶媒和物の調製物について記載している、M. Caira et al, J. Pharmaceut. Sci, 93(3):601-611 (2004)を参照されたい。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製物が、E.C. van Tonder et al, AAPS Pharm. Sci. Tech., 5(1):Article 12 (2004)およびA.L. Bingham et al, Chem. Commun.: 603-604 (2001)に記載されている。一般的、非限定的な溶媒和物の調製方法は、本発明の化合物を、所望の溶媒（有機、水、またはその混合物）中で、２０℃〜約２５℃より上の温度で溶解し、次いでこの溶液を、結晶を形成するのに十分な速度で冷却し、公知の方法、例えば濾過により結晶を単離することを含む。分析技術、例えば赤外分光学などを使用することによって、溶媒和物の結晶中の溶媒の存在を確認することができる。

【0221】

本発明の化合物は、ナトリウム（Ｎａ^＋）チャネルの遮断剤であるため、ナトリウムイオン流入で媒介されるいくつかの疾患および状態は、これら化合物を採用することによって治療することができる。したがって本発明の開示は一般的に、前記障害に罹患した動物、または罹患するリスクが高い動物において、ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害を治療するための方法であって、この動物に、本発明の１つまたは複数の化合物の有効量を投与することを含む方法を対象とする。

【0222】

本発明の開示は、それを必要とする動物においてナトリウムチャネルをモジュレートする方法であって、この動物に、少なくとも１個の本発明の化合物のモジュレート有効量を投与することを含む方法をさらに対象とする。

【0223】

より具体的には、本発明は、脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、全体的および限局性虚血に続くニューロン損失、疼痛（例えば、急性疼痛、慢性疼痛（神経障害性疼痛、術後痛および炎症性疼痛が含まれるがこれらに限らない）、または外科的疼痛）、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、またはパーキンソン病）、片頭痛、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、もしくは心不整脈を治療する、または局所麻酔を提供する方法を提供する。一実施形態において、本発明は、疼痛を治療する方法を提供する。別の実施形態において、疼痛の種類は慢性疼痛である。別の実施形態において、疼痛の種類は神経障害性疼痛である。別の実施形態において、疼痛の種類は術後痛である。別の実施形態において、疼痛の種類は炎症性疼痛である。別の実施形態において、疼痛の種類は外科的疼痛である。別の実施形態において、疼痛の種類は急性疼痛である。別の実施形態において、疼痛の治療（例えば、慢性疼痛、例えば神経障害性疼痛、術後痛もしくは炎症性疼痛、急性疼痛または外科的疼痛など）の治療は早期である。別の実施形態において、疼痛の治療は緩和的である。いずれの場合も、このような治療の方法は、前記治療を成就するのに治療上効果的な本発明の化合物の量を、このような治療を必要とする動物に投与することを必要とする。一実施形態において、このような化合物の量は、インビトロでナトリウムチャネルを遮断するのに効果的な量である。一実施形態では、このような化合物の量とは、インビボでナトリウムチャネルを遮断するのに効果的な量である。

【0224】

慢性疼痛として、これらに限らないが、炎症性疼痛、術後痛、癌性疼痛、転移性癌に伴う変形性関節炎疼痛、三叉神経痛、急性のヘルペス性神経およびヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、カウザルギー、腕神経叢裂離、後頭部神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、線維筋痛、痛風、幻肢痛、火傷痛、および他の形態の神経痛、神経障害性、および特発性疼痛症候群が挙げられる。

【0225】

慢性の体性痛は一般的に、組織傷害、例えば神経絞扼、外科手術、がんまたは関節炎などに対する炎症反応から生じる（Brower, Nature Biotechnology 18: 387-391 (2000)）。

【0226】

炎症過程は、組織傷害または外来性物質の存在に応答して活性化された複雑な一連の生化学的および細胞の事象である（Levine, Inflammatory Pain, In: Textbook of Pain, Wall and Melzack eds., 3^rd ed., 1994）。炎症は、多くの場合傷害された組織の部位、または外来性物質において生じ、組織修復および治癒の過程の起因となる。炎症の基本的徴候として、紅斑（赤み）、熱、水腫（腫れ）、疼痛および機能喪失（同書中に記載）が挙げられる。炎症性疼痛を有する大多数の患者は、絶えず痛みを経験するわけではなく、むしろ炎症性部位が移動または接触した場合に痛みの増強を経験する。炎症性疼痛として、これらに限らないが、変形性関節炎および関節リウマチに伴うものが挙げられる。

【0227】

慢性神経障害性疼痛は、原因が不明確な外来性疾患状態である。慢性の神経障害性疼痛では、疼痛は、複数の機序により媒介される可能性がある。この種類の疼痛は、末梢神経組織または中枢神経組織の傷害から一般的に生じる。症候群として、脊椎損傷、多発性硬化症、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、幻影疼痛、カウザルギー、および反射性交感神経性ジストロフィーに伴う疼痛ならびに腰痛が挙げられる。慢性疼痛は、患者が自発痛、継続的な表面の灼けつく痛みおよび／または深部痛の痛みとして記載することができる異常な痛覚を患うという点において、急性疼痛と異なる。疼痛は、熱痛覚過敏、冷痛覚過敏、および機械的痛覚過敏または熱アロジニア、冷アロジニア、または機械的アロジニアにより誘起し得る。

【0228】

神経障害性疼痛は、末梢感覚神経の傷害または感染に起因し得る。これには、末梢神経外傷、ヘルペスウイルス感染、真性糖尿病、カウザルギー、神経叢剥離、神経腫、四肢切断、および脈管炎などからの疼痛が含まれるが、これらに限らない。神経障害性疼痛はまた、慢性アルコール中毒、ヒト免疫不全ウイルス感染、甲状腺機能低下、尿毒症、またはビタミン欠乏症からの神経損傷にも起因する。脳卒中（脊髄または脳）および脊椎損傷もまた、神経障害性疼痛を誘発する可能性がある。がん関連の神経障害性疼痛は、隣接する神経、脳、または脊髄の腫瘍増殖の圧迫から生じる。さらに、化学療法および放射線治療を含めたがん治療もまた、神経損傷を引き起こす可能性がある。神経障害性疼痛には、これらに限らないが、神経損傷、例えば糖尿病患者が患う疼痛などに起因する。

【0229】

本発明の開示はまた、前記障害に罹患した動物のナトリウムチャネルの遮断に応答した障害（例えば上に列挙した障害のいずれか）を治療するための薬剤の製造における、本発明の化合物の使用を対象とする。

【0230】

化合物の一般的合成
本発明の化合物は、本開示を考慮して、当業者に公知の方法を用いて調製する。例えば、式ＩＩの化合物は、一般的スキーム１に従い調製することができる。

【0231】

【化35】

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【0232】

２，６−ジクロロピリミジン−４−塩化カルボニル（化合物Ａ）を、アミン、ＨＮＲ^１Ｒ^２と短時間で反応させることによって、２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキサミド、化合物Ｂを得る。化合物Ｂを、Ｒ^４Ｚ−Ｈ、例えば、（Ｓ）−メチル２−アミノプロパノエート、（Ｓ）−２−アミノプロパンアミド、（Ｓ）−メチル３−アミノ−２−ヒドロキシプロパノエート、（Ｓ）−エチル２−ヒドロキシプロパノエートと反応させることによって、化合物Ｃを得る。化合物Ｃを、ジオキサボロラン（化合物Ｄ）と反応させることによって、式ＩＩを有する化合物（式中、Ｗ^１およびＷ^２はＮであり、Ｗ^３はＣＨである）を得る。式ＩＩの化合物（式中、Ｗ^１およびＷ^３はＮであり、Ｗ^２はＣＨである）を、４，６−ジクロロピリミジン−２−塩化カルボニルから出発して、同様の方法で調製し、式ＩＩの化合物（式中、Ｗ^２およびＷ^３はＮであり、Ｗ^１はＣＨである）を、２，４−ジクロロピリミジン−６−塩化カルボニルから出発して同様の方法で調製する。式ＩＩの化合物（式中、Ａ^２は場合によって置換されているシクロアルキルまたは場合によって置換されているシクロアルケニルである）を、適当なジオキサボロラン、例えば、

【0233】

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

から出発して、同様の方法で調製する。

【0234】

式ＶＩＩＩの化合物は、一般的スキーム２：

【0235】

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

に従い調製することができる。

【0236】

化合物Ｃ（一般的スキーム１を参照）を、化合物Ｅと短時間で反応させることによって、式ＶＩＩＩを有する化合物（式中、Ｗ^１およびＷ^２はＮであり、Ｗ^３はＣＨである）を得る。

【0237】

式ＩＸの化合物は、一般的スキーム３：

【0238】

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

に従い調製することができる。

【0239】

化合物Ｃ（一般的スキーム１を参照）を、Ａ^１ＯＨと短時間で反応させることによって、式ＩＸを有する化合物（式中、Ｗ^１およびＷ^２はＮであり、Ｗ^３はＣＨであり、ＸはＯである）を得る。

【0240】

化合物の試験
本発明の化合物は、ナトリウムチャネル遮断剤活性について、ナトリウム動員および／または電気生理学的アッセイで評価する。本発明の一態様は、本発明の化合物のナトリウムチャネル遮断剤としての使用に基づく。本特性に基づき、本発明の化合物は、ナトリウムイオンチャネルの遮断に応答する状態または障害、例えば、脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、熱性けいれんを伴う一般的てんかん、乳児期における重症ミオクローヌス性てんかん、全体的および限局性虚血に続くニューロン損失、片頭痛、家族性の原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、ジストニー、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、またはパーキンソン病）、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、心不整脈を治療する、または局所麻酔を提供するのに有用であるとみなされている。本発明の化合物はまた、例えば急性疼痛、慢性疼痛（神経障害性疼痛、術後痛、および炎症性疼痛が含まれるがこれらに限らない）、または外科的疼痛などの疼痛を治療するのに効果的であることが予想される。

【0241】

より具体的に、本発明の開示は、ナトリウムチャネル遮断剤である本発明の化合物を対象とする。本発明の開示によると、これら化合物は、ナトリウム動員および／または電気生理学的アッセイにおいて、Ｎａ_ｖ１．１、Ｎａ_ｖ１．２、Ｎａ_ｖ１．３、Ｎａ_ｖ１．４、Ｎａ_ｖ１．５、Ｎａ_ｖ１．６、Ｎａ_ｖ１．７、Ｎａ_ｖ１．８および／またはＮａ_ｖ１．９に対して、ＩＣ_５０が約１００μΜ以下、約５０μΜ以下、約２５μΜ以下、約１０μΜ以下、約５μΜ以下、または約１μΜ以下であることを示す、有用なナトリウムチャネル遮断特性を有する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、Ｎａ_ｖ１．７に対するＩＣ_５０が１００μΜ以下、約５０μΜ以下、約２５μΜ以下、約１０μΜ以下、約５μΜ以下、約１μΜ以下、約０．５μΜ以下、約０．１μΜ以下、約０．０５μΜ以下、または約０．０１μΜ以下であることを示している。本発明の化合物は、当技術分野で周知の方法を用いて、ならびに以下の蛍光画像および電気生理学的インビトロアッセイおよび／またはインビボアッセイにより、これらのＮａ^＋チャネル遮断活性について試験することができる。

【0242】

一実施形態では、本発明の化合物は、哺乳動物におけるＣＮＳ血液脳障壁全域にわたり、実質的にゼロの浸透を実証している。このような化合物は、これらのＰＮＳとＣＮＳとを対比した組織選択性を指定する手段として、「末梢に限定された」と呼ばれる。

【0243】

一実施形態では、末梢に限定された本発明の化合物のＰＮＳ：ＣＮＳ濃度比率は、約５：１、約１０：１、約２０：１、約３０：１；約５０：１；約１００：１、約２５０：１、約５００：１、約１０００：１、約５，０００：１、約１０，０００：１以上である。本発明の化合物は、当技術分野で公知のインビトロのおよびインビボの方法を使用して、中枢神経系へ侵入するこれらの能力について試験することができる。

【0244】

インビトロアッセイプロトコル
ＦＬＩＰＲ（登録商標）アッセイ
組換え型Ｎａ_ｖ１．７細胞株：ヒトＮａ_ｖ１．７（受託番号ＮＭ＿００２９７７）のアルファサブユニット（Ｎａ_ｖ１．７、ＳＣＮ９ａ、ＰＮ１、ＮＥ）をコード化しているｃＤＮＡを発現する組換え型細胞株においてインビトロアッセイを実施した。細胞株は、Ｙａｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙの研究者（Cummins et al, J. Neurosci. 18(23): 9607-9619 (1998)）により提供された。Ｎａ_ｖ１．７発現クローンの優性選択のため、発現プラスミドは、ネオマイシン耐性遺伝子を同時発現していた。細胞株は、ＣＭＶの主要な後期プロモーターの影響下で、ヒト胎児の腎臓細胞株、ＨＥＫ２９３を作り、限定希釈クローニングおよびネオマイシン類似体、Ｇ４１８を用いた抗生剤の選択を用いて、安定したクローンを選択した。組換え型ベータおよびガンマサブユニットは、この細胞株に導入しなかった。他の種属からクローン化した組換え型のＮａ_ｖ１．７を発現するさらなる細胞株もまた、単独で、または様々なベータサブユニット、ガンマサブユニットもしくはシャペロンと組み合わせて使用することができる。

【0245】

天然Ｎａ_ｖ１．７を発現する非組換え型細胞株：代わりに、インビトロアッセイは、天然の、非組換え型のＮａ_ｖ１．７、例えば、ＮＤ７マウスニューロブラストーマＸラット後根神経節（ＤＲＧ）ハイブリッド細胞株ＮＤ７／２３、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから入手可能（Ｃａｔ．Ｎｏ．９２０９０９０３、Ｓａｌｉｓｂｕｒｙ、Ｗｉｌｔｓｈｉｒｅ、Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ）などを発現する細胞株において実施することができる。アッセイはまた、様々な種属からの天然の、非組換え型Ｎａ_ｖ１．７を発現する他の細胞株において、または新鮮なまたは保存された感覚神経、例えば様々な種属から単離した後根神経節（ＤＲＧ）細胞などの培養物においても実施することができる。他の電位依存性ナトリウムチャネルの第一次スクリーニングまたはカウンタースクリーニングもまた実施することができ、細胞株は、当技術分野で公知の方法を用いて作ることができ、協力者または商業的組織から購入することができ、これらは、組換え型または天然のチャネルのいずれかを発現させることができる。第一次カウンタースクリーニングは、ＨＥＫ２９３宿主細胞において発現した、中枢神経のナトリウムチャネルの１つ、Ｎａ_ｖ１．２（ｒＢＩＩａ）である（Ilyin et al, Br. J. Pharmacol. 144:801-812 (2005)）。これらカウンタースクリーニングに対する薬理学的プロファイリングを、以下に記述されている、第一次または代替のＮａ_ｖ１．７アッセイと同様の条件下で行う。

【0246】

細胞メインテナンス：特に明示されていない限り、細胞培養試薬は、Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ ｏｆ Ｈｅｒｎｄｏｎ、ＶＡから購入した。１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｌｏｇａｎ、ＵＴ）、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、２〜４ｍＭのＬ−グルタミン、および５００ｍｇ／ｍＬのＧ４１８を含有するＤｕｌｂｅｃｃｏの最小必須培地からなる成長培地の中で、組換え型Ｎａ_ｖ１．７／ＨＥＫ２９３細胞を規定通りに培養した。天然の、非組換え型細胞株に対しては、選択的抗生剤を省略した。必要な場合には、さらなる培地配合物を適用することができる。

【0247】

アッセイ緩衝液：１Ｌボトルの新鮮な、無菌のｄＨ_２Ｏ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ、Ｈｅｒｎｄｏｎ、ＶＡ）から１２０ｍＬを取り出し、Ｃａ^＋＋またはＭｇ^＋＋を含有しない、１００ｍＬの１０Ｘ ＨＢＳＳ（Ｇｉｂｃｏ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＧｒａｎｄＩｓｌａｎｄ、ＮＹ）を添加し、続いて２０ｍＬの１．０Ｍ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．３（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＢＰ２９９−１００）を添加することによって、アッセイ緩衝剤を配合した。最終の緩衝液は、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．３、１．２６１ｍＭ ＣａＣｌ_２、０．４９３ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．４０７ｍＭ Ｍｇ（ＳＯ）_４、５．３３ｍＭ ＫＣｌ、０．４４１ｍＭ ＫＨ_２Ｐ０_４、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、０．３３６ｍＭ Ｎａ_２ＨＰＯ_４および０．５５６ｍＭ Ｄ−ブドウ糖からなり（Hanksetal, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 71: 196 (1949)）、シンプルな配合は通常、アッセイ全体（すなわち、すべての洗浄および添加のステップ）を通して塩基性の緩衝液であった。

【0248】

第一次蛍光アッセイのためのＣｏｒｏＮａ（商標）Ｇｒｅｅｎ ＡＭ Ｎａ^＋染料：第一次蛍光アッセイに使用する蛍光標識は、細胞透過バージョンのＣｏｒｏＮａ（商標）Ｇｒｅｅｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）であり、これは蛍光範囲の光を放出する染料である（Harootunian et al, J. Biol. Chem. 264 (32):19458-19467 (1989)）。この発光の強度は（波長範囲ではない）、染料がＮａ^＋イオンに曝露された場合増加し、これは部分的選択性をもって結合させることができる。蛍光アッセイ直前に、Ｎａ_ｖ１．７または他のナトリウムチャネルを発現する細胞に、ＣｏｒｏＮａ（商標）Ｇｒｅｅｎ染料を充填し、次いで、アゴニストによる刺激作用後、Ｎａ^＋イオンが細胞外の体液から活性化されたナトリウムチャネルポアを介して細胞形質へと流動するにつれて、Ｎａ^＋イオンの動員が検出された。染料は、凍結乾燥された粉末として暗所で保存し、次いで細胞添加手順の直前に、製造者指示書に従いアリコットを溶解し、ＤＭＳＯ中保存濃度１０ｍＭにした。次いでこれをアッセイ緩衝液で、４×濃縮した標準溶液に希釈することで、細胞添加緩衝液内の染料の最終濃度が５μΜとなった。

【0249】

代替の蛍光アッセイのための膜電位染料：代替の蛍光アッセイにおいて使用することができる蛍光標識は、青色バージョンの膜電位染料（ＭＤＳ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）であり、これは、膜電位の変化に続く分子の変化を検出する染料である。アゴニスト刺激が膜電位の変化を挑発すると、蛍光の増加が予想される。Ｎａ_ｖ１．７または他のナトリウムチャネルに発現する細胞は、蛍光アッセイの３０〜６０分前に膜電位染料と共にインキュベートする。アッセイのＫＣｌ前刺激バージョンの場合には、アッセイ直前に染料およびすべての他の成分を洗浄し、次いで染料を置き換える。ＫＣｌ前刺激のないバージョンでは、染料は細胞上に残し、洗浄も、置き換えも行わない。染料は、凍結乾燥された粉末として暗所で保存し、次いでアリコットをアッセイ緩衝液内に溶解することによって、数週間使用することができる２０×濃縮した保存液を形成する。

【0250】

アゴニスト：蛍光アッセイでは、２つのアゴニストすなわち、１）ベラトリジン；および２）イエロースコーピオン、レイウルスクインクエストリアタスヘブラエウス（Leiurus quinquestriatus hebraeus）の毒を組み合わせて使用した。ベラトリジンは、不活化を阻害することによりチャネル開口の捕獲を促進するアルカロイド小分子であり、サソリ毒は、異なるサブセットの電位依存性ナトリウムチャネルに対して選択的なペプチド毒素を含む天然調製物である。これらサソリ毒は、これらの同族の標的チャネルの速い不活化を阻害する。アゴニストの保存液を、ＤＭＳＯ中４０ｍＭ（ベラトリジン）およびｄＨ_２Ｏ中１ｍｇ／ｍＬ（サソリ毒）となるように調製し、次いで希釈して、アッセイ緩衝液中に４×または２×保存液（特定のアッセイに応じて）を作り、最終濃度を１００μΜ（ベラトリジン）および１０μｇ／ｍＬ（サソリ毒）とした。両方のアゴニストは、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯから購入した。

【0251】

試験化合物：試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解して、１０ｍＭ保存液を生成した。保存液は、１０点を有する１：３段階希釈ステップで、ＤＭＳＯを用いてさらに希釈した（１０，０００μΜ、３，３３３μΜ、１，１１１μΜ、３７０μΜ、１２３μΜ、４１μΜ、１４μΜ、４．６μΜ、１．５μΜおよび０．５μΜ）。保存液は、アッセイ緩衝液（１：１２５）中で、４×保存段階希釈とし、０．８％のＤＭＳＯ濃度（アッセイにおいて、最終［ＤＭＳＯ］、化合物成分＝０．２％から）でさらに希釈することによって、アッセイ中の化合物の最終濃度を、２０μΜ、６．７μΜ、２．２μΜ、０．７４μΜ、０．２５μΜおよび０．０８μΜ、０．０３μΜ、０．０１μΜ、０．００３μΜおよび０．００１μΜとした。ある特定の試験製品が特に強力に見えた場合、濃度曲線を調整することによって、例えば、１０分の１に濃度を下げることによって、より関連する濃度範囲における用量反応を実施した。化合物希釈液は、染料添加ステップおよび前刺激ステップ中に添加し、次いで蛍光アッセイ中に、動力学的読取りの早い時期に再び添加した。化合物希釈液を、９６−ウェルプレートの中央の８０ウェルにわたり二重の列に添加し、その一方で完全に刺激され、完全に阻害された対照（正および負）は、アッセイプレートの左側および右側の上部４サイドのウェルおよび底部４サイドのウェルにそれぞれ置いた。

【0252】

データ解析：データは、当業者に公知の方法に従い、またはＧｒａｐｈＰａｄ（登録商標）Ｐｒｉｓｍプログラム、バージョン４．０以降（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡから入手可能）を用いて解析することによって、試験製品に対するＩＣ_５０値を求めた。少なくとも１つの標準対照化合物を各実験中に評価した。

【0253】

ＫＣｌおよび試験製品をプレインキュベートした、ＦＬＩＰＲ（登録商標）またはＦＬＩＰＲ^{ＴＥＴＲＡ}（登録商標）ナトリウム染料アッセイ：組換え型または非組換え型の、天然の、Ｎａ_ｖ１．７アルファサブユニットを発現する組換え型のＨＥＫ２９３細胞または他の宿主細胞を、単独で、または様々なベータおよびガンマサブユニットと組み合わせて、約４０，０００細胞／ウェルの密度で、９６−ウェルの黒い、底部が透明な、ＰＤＬ−コーティングされたプレートにプレーティングすることによって、細胞を調製した。アッセイは、所望する場合、より少ない細胞および培地を比例して用いて、３８４−ウェルまたは１，５３６−ウェルフォーマットに適応させることができる。次いでこのプレートを、選択的抗生剤と共に、または抗生剤なしで、３７℃、５％ＣＯ_２、９５％湿度で一晩、アッセイに備えて成長培地内でインキュベートした。他の電位依存性ナトリウムチャネルのカウンタースクリーニングについては、手順は極めて似ていたが、細胞、培地およびその後のアッセイ成分の最適な密度を、特定の細胞株またはアイソフォームに応じて微調整することができる。

【0254】

その翌日、アッセイ開始の際、細胞から培地を払い落とし、５０μＬ／ウェルアッセイ緩衝液（１×Ｈａｎｋ平衡塩類溶液（重炭酸ナトリウムまたはフェノールレッドは含まない）、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．３）でウェルを一度洗浄し、次いで、細胞の全集団におけるチャネルの極性再形成および同期化のため、試験製品、ＣｏｒｏＮａ（商標）Ｇｒｅｅｎ ＡＭナトリウム染料（細胞添加用）およびＫＣｌと共にプレインキュベートした。この染料添加および前刺激ステップのため、洗浄ステップの直後に以下の通り成分を添加した：１）最初に、化合物の希釈物および対照を、５０μＬ／ウェルで、アッセイ緩衝液中に４×濃縮物として添加した；２）ＣｏｒｏＮａ（商標）Ｇｒｅｅｎ ＡＭ染料を、保存液からアッセイ緩衝液（４×濃縮物）中２０μΜに希釈し、５０μＬ／ウェルでプレートに添加した；３）最後に、２Ｍ保存液をアッセイ緩衝液に希釈することによって１８０ｍＭ ＫＣｌ（２×）の溶液を調製し、溶液を１００μＬ／ウェルで細胞に添加した。細胞はこれらの蛍光を測定する前に、暗所で、２５℃で３０分間インキュベートした。

【0255】

次いで、染料を充填した細胞を含有するプレートを払い落とすことによって、プレインキュベーション成分を取り出し、１００μＬ／ウェルアッセイ緩衝液で一度洗浄した。１００μＬ／ウェルアリコットのアッセイ緩衝液をプレートに添加し直し、リアルタイムアッセイを開始した。蛍光プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ^{ＴＥＴＲＡ}（登録商標）またはＦＬＩＰＲ３８４（登録商標）、ＭＤＳ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を用いて細胞の蛍光を測定した。レーザーまたはＰＭＴ光源（励起波長＝４７０〜４９５ｎＭ）のいずれかにより試料を励起させ、発光をフィルターにかけた（発光波長＝５１５〜５７５ｎＭ）。この細胞ベースの、中程度から高いスループットのアッセイへの、化合物およびチャネルアクチベーターの添加を蛍光プレートリーダーで実施し、結果（相対蛍光単位で表示）を、１〜３秒ごとのカメラショットを用いて記録し、次いでリアルタイムで示し、保存した。一般的に、１５秒のベースラインが存在し、１．５秒ごとにカメラショットを撮り、次いで試験化合物を添加し、次いで別の１２０秒ベースラインを実行し、３秒ごとにカメラショットを撮り、最後にアゴニスト溶液（ベラトリジンおよびサソリ毒を含有）を添加した。Ｎａ^＋イオンのＣｏｒｏＮａ（商標）Ｇｒｅｅｎ染料の結合から生じる蛍光の振幅の増加を、その後約１８０秒間記録した。結果は、相対蛍光単位（ＲＦＵ）で表し、刺激の後半の間の最大シグナル値を用いて、またはアゴニストの全刺激期間の最大値から最小値を引くことにより、または全刺激期間に対する曲線下面積を出すことによって求めることができる。

【0256】

このアッセイは、スクリーニングアッセイとしても実施することができ、試験製品は、第一次スクリーニング中にマルチ−ウェルプレートの１つまたは２つのウェルだけにしか標準量（例えば、１０μΜ）で存在しない。このスクリーニングのヒットは、通常より徹底的に（複数回）プロファイルし、用量反応または競合アッセイの対象とし、他の電圧−ゲートナトリウムチャネルまたは他の生物学的に関連する標的分子に対するカウンタースクリーニングで試験した。

【0257】

ＫＣｌおよび試験製品プレインキュベーションを用いた、ＦＬＩＰＲ（登録商標）またはＦＬＩＰＲ^{ＴＥＴＲＡ}（登録商標）膜電位アッセイ：組換え型または非組換え型の、天然のＮａ_ｖ１．７アルファサブユニットを発現する組換え型ＨＥＫ２９３細胞または他の宿主細胞を、単独で、または様々なベータおよびガンマサブユニットと組み合わせて、約４０，０００細胞／ウェルの密度で、９６−ウェルの、黒い、底部が透明な、ＰＤＬ−コーティングされたプレートにプレーティングすることによって、細胞を調製する。アッセイは、所望する場合、より少ない細胞および培地を比例して用いて、３８４−ウェルまたは１，５３６−ウェルフォーマットに適応させることができる。次いでプレートは、選択的抗生剤と共に、または抗生剤なしで、３７℃、５％ＣＯ_２、９５％湿度で一晩、アッセイに備えて成長培地内でインキュベートする（例えば、Benjamin et. al, J. Biomol. Screen 10(4): 365-373 (2005)を参照）。他の電位依存性ナトリウムチャネルのスクリーニングおよびカウンタースクリーニングについては、アッセイプロトコルは似ているが、細胞、培地およびその後のアッセイ成分の最適な密度を、試験対象の特定の細胞株またはナトリウムチャネルアイソフォームに応じて微調整することができる。

【0258】

その翌日、アッセイ開始の際、細胞から培地を払い落とし５０μＬ／ウェルアッセイ緩衝液（１×Ｈａｎｋ平衡塩類溶液（重炭酸ナトリウムまたはフェノールレッドは含まない）、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．３）でウェルを一度洗浄し、次いで細胞の全集団におけるチャネルの極性再形成および同期化のため、試験製品、膜電位染料（細胞添加用）、およびＫＣｌと共にプレインキュベートする。この染料添加および前刺激ステップのため、洗浄ステップの直後に以下の通り成分を添加する：１）最初に、化合物の希釈物および対照を、５０μＬ／ウェルで、アッセイ緩衝液中に４×濃縮物として添加する；２）膜電位染料を、保存液から、アッセイ緩衝液（４×濃縮物）中で希釈し、５０μＬ／ウェルでプレートに添加する；３）最後に、２Ｍ保存液をアッセイ緩衝液に希釈することによって、１８０ｍＭ ＫＣｌ（２×）の溶液を調製し、溶液を１００μＬ／ウェルで細胞に添加する。細胞は、これらの蛍光を測定する前に、暗所で、３７℃で３０〜６０分間インキュベートする。

【0259】

次いで、染料を充填した細胞を含有するプレートを払い落とすことによって、プレインキュベーション成分を取り出し、５０μＬ／ウェルアッセイ緩衝液で一度洗浄する。５０μＬ／ウェルアリコットの膜電位染料をプレートに添加し直し、リアルタイムアッセイを開始する。蛍光プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ^{ＴＥＴＲＡ}（登録商標）またはＦＬＩＰＲ３８４（登録商標）、ＭＤＳ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を用いて、細胞の蛍光を測定する。レーザーまたはＰＭＴ光源（励起波長＝５１０〜５４５ｎＭ）のいずれかにより試料を励起させ、発光をフィルターにかける（発光波長＝５６５〜６２５ｎＭ）。次いで、この中への化合物の添加（最初に）、およびチャネルアクチベーターの添加（後で）を蛍光プレートリーダー上で実施し、相対蛍光単位（ＲＦＵ）として表した結果を、１〜３秒ごとのカメラショットを用いて記録し、次いでリアルタイムで示し、保存する。一般的に、１５秒のベースラインが存在し、１．５秒ごとにカメラショットを撮り、次いで試験化合物を添加し、次いで別の１２０秒ベースラインを実行し、３秒ごとにカメラショットを撮り、最後に、アゴニスト溶液（ベラトリジンおよびサソリ毒を含有）を添加する。膜電位変化の検出から生じる、蛍光の振幅の増加は、その後約１２０秒間記録される。結果は、相対蛍光単位（ＲＦＵ）で表し、刺激の後半の間の最大シグナル値を用いて、または全刺激期間の最大値から最小値を引くことにより、または全刺激期間に対する曲線下面積を出すことによって求めることができる。

【0260】

このアッセイは、スクリーニングアッセイとしても実施することができ、試験製品は、第一次スクリーニング中にマルチ−ウェルプレートの１つまたは２つのウェルだけにしか標準量（例えば、１０μΜ）で存在しない。このスクリーニングのヒットは、通常より徹底的に（複数回）プロファイルし、用量反応または競合アッセイの対象とし、他の電圧−ゲートナトリウムチャネルまたは他の生物学的に関連する標的分子に対するカウンタースクリーニングで試験する。

【0261】

ＫＣｌおよび試験製品プレインキュベーションなしでの、ＦＬＩＰＲ（登録商標）またはＦＬＩＰＲ^{ＴＥＴＲＡ}（登録商標）ナトリウム染料アッセイ：組換え型または非組換え型の、天然の、Ｎａ_ｖ１．７アルファサブユニットを発現する組換え型ＨＥＫ２９３細胞または他の宿主細胞を、単独で、または様々なベータおよびガンマサブユニットと組み合わせて、約４０，０００細胞／ウェルの密度で、９６−ウェルの黒い、底部が透明な、ＰＤＬ−コーティングされたプレートにプレーティングすることによって、細胞を調製する。アッセイは所望する場合、より少ない細胞および培地を比例して用いて、３８４−ウェルまたは１，５３６−ウェルフォーマットに適応させることができる。次いでプレートは、選択的抗生剤と共に、または抗生剤なしで、３７℃、５％ＣＯ_２、９５％湿度で一晩、アッセイに備えて、成長培地でインキュベートする。他の電位依存性ナトリウムチャネルのカウンタースクリーニングについては、手順は極めて似ているが、細胞、培地およびその後のアッセイ成分の最適な密度を、特定の細胞株またはアイソフォームに応じて微調整することができる。

【0262】

その翌日、アッセイ開始の際、細胞を培地から払い落とし、５０μＬ／ウェルのアッセイ緩衝液（１×Ｈａｎｋ平衡塩類溶液（重炭酸ナトリウムまたはフェノールレッドは含まない）、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．３）でウェルを一度洗浄する。次いで、アッセイ緩衝液中の新鮮に希釈された保存試料（この時点で４×濃度）から、９６−ウェルプレート（５０μＬ／ウェル）の各ウェルに、膜電位染料を添加する。これらの蛍光を測定する前に、３７℃で、暗所で３０〜６０分間、細胞をインキュベートする。

【0263】

次いで、この標準膜電位アッセイにおいて、染料溶液を吸引せずに、細胞のいかなる追加の洗浄なしに、染料を充填した細胞を含有する９６−ウェルプレートをプレートリーダーに直接充填する。蛍光プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ^{ＴＥＴＲＡ}（登録商標）またはＦＬＩＰＲ３８４（登録商標）、ＭＤＳ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を用いて、細胞の蛍光を測定する。レーザーまたはＰＭＴ光源（励起波長＝５１０〜５４５ｎＭ）のいずれかにより試料を励起させ、発光をフィルターにかける（発光波長＝５６５〜６２５ｎＭ）。この動力学的アッセイにおいて、化合物の添加（最初に、４×保存プレートからの５０μＬ／ウェル）、次いでチャネルアクチベーターの添加（後に、２Ｘ保存液からの１００μＬ／ウェル）を蛍光プレートリーダー上で実施し、相対蛍光単位（ＲＦＵ）として表した結果を１〜３秒ごとのカメラショットを用いて記録し、次いでリアルタイムで示し、保存する。一般的に、１５秒のベースラインが存在し、１．５秒ごとにカメラショットを撮り、次いで試験化合物を添加し、次いで別の１２０秒のベースラインを行い、３秒ごとにカメラショットを撮り、最後に、アゴニスト溶液（ベラトリジンおよびサソリ毒を含有）を添加する。膜電位変化の検出により生じた、蛍光の振幅の増加を、その後約１２０秒間記録する。結果は相対蛍光単位で（ＲＦＵ）表し、刺激の後半の間の最大シグナル値を用いて、または全刺激期間の最大値から最小値を引くことにより、または全刺激期間に対する曲線下面積を出すことによって求めることができる。

【0264】

アッセイは、スクリーニングアッセイとしても実施することができ、試験製品は、第一次スクリーニング中にマルチ−ウェルプレートの１つまたは２つのウェルだけにしか標準量（例えば１０μΜ）で存在しない。このスクリーニングのヒットは、通常より徹底的に（複数回）プロファイルし、用量反応または競合アッセイの対象とし、他の電圧−ゲートナトリウムチャネルまたは他の生物学的に関連する標的分子に対するカウンタースクリーニングで試験する。

【0265】

電気生理アッセイ
細胞：ＨＥＫ−２９３細胞を発現するｈＮａ_ｖ１．７を標準ＤＭＥＭ培養培地（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ、Ｉｎｃ．、Ｈｅｍｄｏｎ、ＶＡ）内の、ポリ−Ｄ−リジンでプレコートした３５ｍｍペトリ皿上にプレーティングし、５％ＣＯ_２インキュベーター内で、３７℃でインキュベートした。プレーティング後に培養細胞を約１２〜４８時間使用した。

【0266】

電気生理：実験の当日、新鮮な記録培地をペトリ皿に持続的に潅流させる潅流システムを備えた、反転した顕微鏡のステージ上に３５ｍｍシャーレを置いた。重力駆動型表面潅流システムを使用して、評価中の細胞に試験溶液を直接適用した。このシステムは、電動式の水平なトランスレーターに接続されている一連のガラスピペットガラスからなる。シューターの出口は、目的の細胞から約１００μｍの所に位置した。

【0267】

Ａｘｏｐａｔｃｈ ２００Ｂ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ ＣＡ）、１３２２Ａ Ａ／Ｄ変換器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）およびｐＣｌａｍｐソフトウエア（ｖ．８；Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いた全細胞パッチクランプ構成を用いて全細胞の流れを記録し、これをパーソナルコンピュータに保存した。Ｇｉｇａｓｅａｌｓを形成し、全細胞の構成を電圧固定モードで確立し、ｈＮａ_ｖ１．７で生じた膜電流をギャップフリーモードで記録した。ピペット溶液を充填した場合、ボロシリケートガラスピペットは、１．５〜２．０ΜΩの間の抵抗値を有し、直列抵抗（＜５ΜΩ）は７５〜８０％補正した。シグナルを５０ｋＨｚでサンプリングし、３ｋＨｚでローパスフィルターにかけた。

【0268】

電圧プロトコル：電圧固定モードにおいて全細胞構成を確立後、２つの電圧プロトコルを作動することによって、各細胞に対する１）保持電位；および２）試験電位を確立する。

【0269】

静止遮断：大多数のチャネルが安静時状態にある膜電位を求めるために、１００ｍｓプレパルス×１０ｍＶ脱分極ステップを用いて、標準的定常状態の不活化（ＳＳＩＮ）プロトコルを作動させた。安静時の遮断（Ｖｈ１）を試験するための保持電位は、不活化プロトコルを用いて不活化が観察された第１の電位よりさらに２０ｍＶ過分極させた。

【0270】

この保持電位から、標準的Ｉ−Ｖプロトコルを作動させることによって、最大電流（Ｉｍａｘ）が誘発される電位を求めた。この電位を試験電位（Ｖｔ）とした。

【0271】

化合物の試験プロトコルは、１０〜１５秒ごとに反復する、Ｖｈ１（ＳＳＩＮから求めた）からＶｔ（Ｉ−Ｖプロトコルから求めた）への一連の１０ｍｓの分極であった。安定したベースラインが確立した後、高濃度の試験化合物（約５０％遮断を可能とする、またはこれを提供する最高濃度溶解性）を加え、電流の遮断を評価した。定常状態の遮断を一度観察すると、対照溶液で表面潅流することによって化合物のウォッシュアウトを試みた。分別応答を以下の通り計算した：
ＦＲ＝Ｉ（投薬後）／Ｉ（対照）、
Ｉは、ピーク電流振幅であり、静止遮断の解離定数Ｋ_ｒを予測するのに使用した：
Ｋ_ｒ＝［薬物］＊｛ＦＲ／（１−ＦＲ）｝、
［薬物］は、薬物濃度である。

【0272】

不活化チャネルの遮断：不活化チャネルの遮断を評価するため、上記と同じＶｔにパルス化した際に２０〜５０％の電流振幅が減少するように保持電位を脱分極した。この分極の規模は、初期の電流振幅およびゆっくりとした不活化による電流損失速度に依存する。これを第２の保持電位とした（Ｖｈ２）。電流の減少を記録することによって、この電位での使用可能なチャネルの割合を求めた（ｈ）。
ｈ＝Ｉ＠Ｖｈ２／Ｉｍａｘ．

【0273】

この膜電圧で、ある割合のチャネルは、不活性化状態であり、したがって遮断剤による阻害は、静止と不活化チャネルの両方との相互作用を含む。

【0274】

不活化チャネル上での試験化合物の有効性を求めるため、１０〜１５秒ごとに、Ｖｈ２からＶｔへの１０ｍｓ電圧ステップにより、一連の電流を誘発した。安定したベースラインを確立後、低濃度の化合物を加えた。４０〜６０％の間の電流を遮断する濃度を特定するために、複数の累積濃度を適用することが必要となる。ベースラインを再び確立するためにウォッシュアウトを試みた。予測されたベースラインに対して分別応答を測定することによって、Ｋ_ａｐｐを求めた。
Ｋ_ａｐｐ＝［薬物］＊｛ＦＲ／（１−ＦＲ）｝、
［薬物］は薬物濃度である。

【0275】

このＫ_ａｐｐ値を、計算したＫ_ｒおよびｈ値と共に使用することによって、以下の式を用いて不活化チャネル（Ｋ_ｉ）に対する化合物の親和性を計算した：
Ｋ_ｉ＝（１−ｈ）／（（１／Ｋ_ａｐｐ）−（ｈ／Ｋ_ｒ））．

【0276】

溶液および化学物質：電気生理学的記録のための外液は、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ＮａＯＨでｐＨを７．３４に調整、重量オスモル濃度を３２０に調整）を補充した標準ＤＭＥＭまたは１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ＮａＯＨでｐＨを７．４に調整；オスモル濃度＝３２０）を補充したＴｙｒｏｄｅｓ塩溶液（Ｓｉｇｍａ、ＵＳＡ）のいずれかであった。ピペットの内液は、（単位ｍＭ）：ＮａＣｌ（１０）、ＣｓＦ（１４０）、ＣａＣｌ_２（１）、ＭｇＣｌ_２（５）、ＥＧＴＡ（１１）、ＨＥＰＥＳ（１０：ｐＨ７．４、３０５ｍＯｓｍ）を含有した。化合物は、最初にＤＭＳＯ中の保存液のシリーズとして調製し、次いで外液に溶解した。最終希釈物中のＤＭＳＯ含有量は、０．３％を上回らなかった。この濃度では、ＤＭＳＯは、ナトリウム流に影響を与えなかった。ベースラインを確立するために使用したビヒクル溶液はまた、０．３％ＤＭＳＯと接触させた。

【0277】

データ解析：Ｃｌａｍｐｆｉｔソフトウエア（ｐＣｌａｍｐ、ｖ．８；Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いてデータをオフラインで解析し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｚｍ（ｖ．４．０以降）ソフトウエアを用いてグラフにした。

【0278】

疼痛についてのインビボアッセイ
本発明の化合物は、Hunskaar et al, J Neurosci. Methods 14: 69-76 (1985)に記載されているホルマリンモデルにおいてこれらの抗侵害受容性の活性について試験することができる。オスのＳｗｉｓｓ Ｗｅｂｓｔｅｒ ＮＩＨマウス（２０〜３０ｇ；Ｈａｒｌａｎ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）をすべての実験に使用することができる。実験当日は飼料を与えない。マウスをプレキシグラスジャーに少なくとも１時間置いて、環境に順応させる。順応期間に続いて、マウスを秤量し、ｉ．ｐ．もしくはｐ．ｏ．で投与される目的化合物、または適切な量のビヒクル（例えば、１０％Ｔｗｅｅｎ−８０または０．９％生理食塩水、および他の薬学的に許容されるビヒクル）を対照として与える。ｉ．ｐ．投薬から１５分後、およびｐ．ｏ．投薬から３０分後、マウスには、右後足の背側表面に、ホルマリン（２０μＬの生理食塩水中５％ホルムアルデヒド溶液）を注射する。マウスをプレキシグラスジャーに移し、注射した足をなめるまたはかみつくのに費やす時間の量を観察する。ホルマリン注射後、なめるおよびかみつく時間を５分間隔で１時間の間記録する。すべての実験は、光周期の中、光を遮断した形で行う。ホルマリン反応の初期段階を、０〜５分間の間のなめる／かみつきとして測定し、１５〜５０分間から後期段階として測定する。ビヒクルで治療した群と薬物で治療した群の差は、一元配置分散分析で解析することができる（ＡＮＯＶＡ）。Ｐ値＜０．０５は有意とみなされる。化合物は、これらがホルマリン誘発性の足なめ行動の初期と第２期の両段階を遮断する活性を有する場合、急性および慢性疼痛を治療するのに効果的とみなされる。

【0279】

炎症性または神経障害性疼痛に対するインビボアッセイ
試験動物：各実験は、実験開始時に２００〜２６０ｇの体重のラットを使用する。ラットは、集団で飼育し、試験化合物の経口投与の前に、投薬前１６時間の間飼料を取り去ることを除いて、すべての時点で飼料および水を自由摂取させる。対照群は、本発明の化合物で治療したラットとの比較としての役目を果たす。対照群には、試験化合物に使用した担体を投与する。対照群に投与する担体の量は、試験群に投与する担体および試験化合物の量と同じである。

【0280】

炎症性疼痛：炎症性疼痛の治療に対する本発明の化合物の作用を評価するため、炎症性疼痛のＦｒｅｕｎｄ完全アジュバント（「ＦＣＡ」）モデルを使用する。ラット後足のＦＣＡ誘発性の炎症は、持続性の、炎症性の機械的および熱的痛覚過敏の発生に伴うもので、臨床的に有用な鎮痛剤の抗痛覚過敏作用の信頼できる予想を提供する（Bartho et al, Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacol. 342: 666-670 (1990)）。各動物の左後足に、５０μＬの５０％ＦＣＡの足底内注射を投与する。注射から２４時間後、足引っ込め閾値（ＰＷＴ）を求めることによって、侵害性の機械的刺激に対する反応について、または以下に記述されている足引っ込め潜時（ＰＷＬ）を求めることによって、侵害性の熱的刺激に対する反応についてこの動物を評価する。次いで、試験化合物または３０ｍｇ／Ｋｇの陽性対照化合物（例えば、インドメタシン）のいずれかの１回の注入をラットに行う。注入から１、３、５および２４時間後（ａｄｍｉｎ）、侵害性の機械的または熱的刺激への反応を求める。各動物に対する痛覚過敏の逆転パーセンテージを以下のように定義する：

【0281】

【数1】

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【0282】

神経障害性疼痛：神経障害性疼痛の治療に対する試験化合物の作用を評価するため、ＳｅｌｔｚｅｒモデルまたはＣｈｕｎｇモデルを使用した。

【0283】

Ｓｅｌｔｚｅｒモデルでは、神経障害性疼痛の部分的な坐骨神経結紮モデルを使用して、ラットに神経因性痛覚過敏を起こす（Seltzer et al., Pain 43: 205-218 (1990)）。左坐骨神経の部分的結紮を、イソフルラン／Ｏ_２吸入麻酔下で実施する。麻酔の誘導に続いて、ラットの左大腿部を剪毛し、小さな切開を介して大腿部の上部に坐骨神経を露呈させ、後部二頭筋半腱様神経が総坐骨神経から分岐する位置のすぐ遠位の転子付近の部位の周辺の結合組織を慎重に除去した。７−０絹縫合糸を、例えば３／８湾曲した、逆カッティングのミニニードルで神経に挿入し、神経の厚さの背側１／３〜１／２が結紮内に保持されるようしっかりと結紮する。創傷を一重の筋肉縫合糸（４−０ナイロン（Ｖｉｃｒｙｌ））およびｖｅｔｂｏｎｄ組織接着剤で閉じる。手術に続いて、創傷部位に抗生剤粉末をまぶす。偽処置ラットには、坐骨神経を操作しないこと以外は、同じ外科手術を施す。手術に続いて、動物を秤量し、麻酔から回復するまで加温パッド上に置いた。次いで挙動試験を開始するまで、動物をこれらのホームケージに戻した。手術前（ベースライン）、次いで手術直前、ならびに薬物投与から１、３、および５時間後、動物の後足に対して、以下に記述されているＰＷＴを求めることにより、侵害性の機械的刺激に対する反応について動物を評価した。神経因性の痛覚過敏の逆転パーセンテージを以下のように定義する：

【0284】

【数2】

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【0285】

Ｃｈｕｎｇモデルでは、神経障害性疼痛の脊髄神経結紮（ＳＮＬ）モデルを使用して、ラットに機械的痛覚過敏、熱的痛覚過敏および接触性アロジニアを起こす。手術は、イソフルラン／Ｏ_２吸入麻酔下で実施する。麻酔の誘導に続いて、３ｃｍ切開を入れ、左の傍脊柱筋群をＬ_４〜Ｓ_２レベルで棘突起から分離する。Ｌ_６横突起を一対の小さな骨鉗子で慎重に取り除くことによって、Ｌ_４−Ｌ_６脊髄神経を目視により特定する。左のＬ_５（またはＬ_５およびＬ_６）脊髄神経（複数可）を単離し、絹糸でしっかりと結紮する。完全なうっ血を確認し、非吸収性縫合糸、例えば、ナイロン縫合糸またはステンレススチール止め金を用いて創傷を縫合する。偽処置ラットには脊髄神経（複数可）を操作しなかった以外は、同じ外科手術を施す。手術に続いて、動物を秤量し、生理食塩水またはリンガー液乳酸塩を皮下（ｓ．ｃ．）注射で投与し、創傷部位に抗生剤粉末をまぶし、麻酔から回復するまでこれらを加温パッド上に維持する。次いで、挙動試験を開始するまで動物をこれらのホームケージに戻す。手術（ベースライン）前、次いで手術直前ならびに本発明の化合物の投与から１、３、および５時間後、動物左後足について、以下に記述されているＰＷＴを求めることにより、侵害性の機械的な刺激に対する反応について動物を評価する。動物はまた、以下に記述されているように、侵害性の熱的刺激に対する反応または接触性アロジニアに対する反応についても評価することができる。神経障害性疼痛のためのＣｈｕｎｇモデルは、Kim et al, Pain 50 (3): 355-363 (1992)に記載されている。

【0286】

触覚アロジニア：非侵害性の機械的な刺激に対する感受性は、触覚アロジニアを評価するための動物において測定することができる。ラットを、金網床付高架テストケージに移し、５〜１０分間順応させておいた。一連のｖｏｎ Ｆｒｅｙモノフィラメントを後足の足底表面に当てて、動物の引っ込め閾値を求める。使用する第１のフィラメントは、座屈重量９．１グラム（０．９６対数値）を有し、引っ込め反応を誘発するかどうか見るために最高５回まで当てる。動物が引っ込め反応を有する場合、シリーズの次に軽いフィラメントを最高５回まで当てて、反応を誘発することができるかどうか判定する。反応がなくなるまで、その次に軽いフィラメントを用いて、この手順を反復し、反応を誘発する最も軽いフィラメントのアイデンティティを記録する。動物が最初の９．１グラムのフィラメントから引っ込め反応を持たない場合、フィラメントが反応を誘発するまで、その次のより重い重量のフィラメントを当て、このフィラメントのアイデンティティを記録する。各動物に対して、すべての時間点で３回測定を行い、平均引っ込め閾値を決定する。試験は、薬物投与前、ならびに薬物投与から１、２、４および２４時間後に実施することができる。

【0287】

機械的痛覚過敏：代表的な本発明の化合物を、ラットのＳＮＬ誘発性機械的痛覚過敏モデルにおいて試験した。侵害性の機械的刺激に対する感受性を、機械的痛覚過敏を評価するための足加圧試験を用いて、動物において測定した。ラットにおいて、侵害性の機械的な刺激に応答する後足引っ込め反応潜時（「ＰＷＴ」）（グラムで測定される）を、Ｓｔｅｉｎ（Biochemistry & Behavior 31: 451-455 (1988)）で記載されているアナルゲシメーター（モデル７２００、Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ ｏｆ Ｉｔａｌｙから市販）を用いて求めた。ラットの足を小さなプラットフォーム上に置き、段階的な形式で、最大２５０グラムまで重量を加えた。足を完全に引っ込めた重量を、エンドポイントとみなした。各時間点で各ラットに対するＰＷＴを一度求めた。ＰＷＴは、傷害のある足のみで、または傷害のある足とない足の両方において測定することができる。ラットは手術前に試験することによって、ベースライン、または通常のＰＷＴを求めた。ラットは、手術から２〜３週後、薬物投与前、薬物投与後の異なる時間（例えば１、３、５および２４時間）に再び試験した。薬物投与に続くＰＷＴの増加は、試験化合物が機械的痛覚過敏を減少させることを示している。

【0288】

試験１時間前に１００ｍｇ／ｋｇ（ビヒクル：０．５％メチルセルロース）を経口的に投薬した場合、化合物例番号８４、９８、および９９は、ラットにおいてＳＮＬ−誘発性機械的痛覚過敏を減少させた。

【0289】

抗痙攣作用に対するインビボアッセイ
本発明の化合物は、最大電気ショック発作試験（ＭＥＳ）を含めた、マウスでのいくつかの抗痙攣試験のいずれかを用いて、ｉ．ｖ．、ｐ．ｏ．、またはｉ．ｐ．注射後、インビボの抗痙攣作用について試験することができる。１５〜２０ｇの体重のオスのＮＳＡマウスおよび２００〜２２５ｇの体重のオスのスプラーグドーリーラットに対して、電流（マウスに対して：５０ｍＡ、６０パルス／ｓｅｃ、０．８ｍｓｅｃパルス幅、１秒持続時間、Ｄ．Ｃ．；ラットに対して：９９ｍＡ、１２５パルスｓ／ｓｅｃ、０．８ｍｓｅｃパルス幅、２秒持続時間、Ｄ．Ｃ．）を、Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ ＥＣＴ装置（Ｍｏｄｅｌ７８０１）を用いて加えることによって、最大電気ショック発作を誘発させる。マウスは、これらの背側の表面上の弛んだ皮膚をつかむことによって拘束し、生理食塩水をコーティングした角膜電極を２つの角膜に対して軽く保持している。ラットは、ベンチ上部で自由に動くことが許され、耳クリップ電極を使用している。電流を加え、緊張性後肢伸筋反応の出現について３０秒までの間、動物を観察する。緊張性発作は、体の平面から９０度以上後肢を伸ばすことと定義される。結果は、量子力学形式で処理することができる。

【0290】

医薬組成物
本発明の化合物は、任意の他の成分が存在しない、未加工の化学薬品の形態で哺乳動物に投与することができ。本発明の化合物はまた、適切な薬学的に許容される担体と組み合わせて化合物を含有する医薬組成物の一部として哺乳動物に投与することができる。このような担体は、薬学的に許容される賦形剤および助剤から選択することができる。

【0291】

本発明の開示の範囲内の医薬組成物は、本発明の化合物が１つまたは複数の薬学的に許容される担体と組み合わせられているすべての組成物を含む。一実施形態において、本発明の化合物は、その意図する治療上の目的を成就するのに効果的な量で組成物中に存在する。個人の必要性は異なり得るが、各化合物の有効量の最適な範囲の決定は、当技術分野でのスキルの範囲内である。通常、本発明の化合物は、哺乳動物、例えばヒトに、経口的に、一日当たり、哺乳動物の体重１ｋｇにつき約０．００２５〜約１５００ｍｇの用量で、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、または溶媒和物の当量を投与することによって、特定の障害を治療することができる。哺乳動物に投与する本発明の化合物の有用な経口の用量は、哺乳動物の体重１ｋｇにつき約０．００２５〜約５０ｍｇであるか、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、または溶媒和物の当量である。筋肉内投与に対して、用量は、通常経口用量の約２分の１である。

【0292】

単位経口用量は、本発明の化合物、約０．０１ｍｇ〜約１ｇ、例えば、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えば、化合物、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇを含み得る。単位用量は、例えばそれぞれ約０．０１ｍｇ〜約１ｇの化合物を含有するか、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグまたは溶媒和物の当量を含有する、１つまたは複数の錠剤またはカプセル剤を、１日１回または複数回投与することができる。

【0293】

本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を有利な作用を経験し得る任意の動物に投与することができる。このような動物の中でも最も重要なのは、哺乳動物、例えば、ヒトおよびコンパニオンアニマルであるが、ただし本発明は、これらに制限されることを意図しない。

【0294】

本発明の開示の医薬組成物は、その意図する目的を成就する任意の手段により投与することができる。例えば、投与は、経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮的、鼻腔内、経粘膜的、直腸、膣内または口腔内の経路、または吸入により行うことができる。投与する投薬および投与経路は、特定の対象の状況に応じて、さらにレシピエントの年齢、性別、健康、および体重、治療を受ける状態または障害、もしある場合には同時に行う治療の種類、治療の頻度、および所望する効果の性質などの要素を考慮して、異なることになる。

【0295】

一実施形態において、本発明の開示の医薬組成物は、経口投与することができ、錠剤、糖衣錠、カプセル剤または経口用液剤調製物へと製剤化される。一実施形態において、経口製剤は、本発明の化合物を含む押出多粒子を含む。

【0296】

代わりに、本発明の開示の医薬組成物は、直腸に投与することができ、坐剤に製剤化する。

【0297】

代わりに、本発明の開示の医薬組成物は、注射で投与することができる。

【0298】

代わりに、本発明の開示の医薬組成物は、経皮的に投与することができる。

【0299】

代わりに、本発明の開示の医薬組成物は、吸入または鼻腔内または経粘膜的投与により投与することができる。

【0300】

代わりに、本発明の開示の医薬組成物は、膣内経路により投与することができる。

【0301】

本発明の開示の医薬組成物は、体重に対して約０．０１〜９９パーセントの活性化合物（複数可）および好ましくは体重に対して約０．２５〜７５パーセントの活性化合物（複数可）を含有することができる。

【0302】

本発明の開示の方法、例えば、それを必要とする動物における、ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害を治療するための方法は、本発明の化合物と組み合わせて動物に第２の治療薬を投与することをさらに含むことができる。一実施形態において他の治療薬は、有効量で投与する。

【0303】

他の治療薬の有効量は当業者には公知である。しかし、他の治療薬の最適な効果的な量の範囲を決定するのは、十分に当業者の範囲である。

【0304】

本発明の化合物（すなわち、第１の治療薬）および第２の治療薬は、付加的に、または一実施形態において相乗的に作用することができる。代わりに、第１の治療薬が投与される対象となる障害または状態とは異なる障害または状態、および本明細書中で定義された状態または障害であってもよいし、そうでなくてもよい障害または状態を治療するために、第２の治療薬を使用することができる。一実施形態において、本発明の化合物は、第２の治療薬と同時に投与する；例えば、本発明の化合物の有効量と、第２の治療薬の有効量の両方を含む単一組成物を投与することができる。したがって、本発明の開示は、本発明の化合物、第２の治療薬、および薬学的に許容される担体の組合せを含む医薬組成物をさらに提供する。代わりに、本発明の化合物の有効量を含む第１の医薬組成物と、第２の治療薬の有効量を含む第２の医薬組成物とを同時に投与することもできる。別の実施形態において、本発明の化合物の有効量は、第２の治療薬の有効量の投与の前またはその後に投与する。本実施形態において、本発明の化合物は、第２の治療薬がその治療的効果を発揮している間に投与するか、または第２の治療薬は、本発明の化合物が障害または状態を治療するためのその治療的効果を発揮している間に投与する。

【0305】

第２の治療薬は、オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗片頭痛作用物質、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、β−アドレナリン遮断剤、抗痙攣剤、抗うつ剤、抗癌剤、嗜癖障害を治療するための作用物質、パーキンソン病およびパーキンソニズムを治療するための作用物質、不安を治療するための作用物質、てんかんを治療するための作用物質、発作を治療するための作用物質、脳卒中を治療するための作用物質、掻痒状態を治療するための作用物質、精神病を治療するための作用物質、ＡＬＳを治療するための作用物質、認知障害を治療するための作用物質、片頭痛を治療するための作用物質、嘔吐を治療するための作用物質、ジスキネジーを治療するための作用物質、またはうつを治療するための作用物質、またはこれらの混合物であってよい。

【0306】

有用なオピオイドアゴニストの例として、これらに限定されないが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン（diamorphone）、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメサドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドクソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、薬学的に許容されるその塩、およびこれらの混合物が挙げられる。

【0307】

特定の実施形態において、オピオイドアゴニストは、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、トラマドール、オキシモルホン、薬学的に許容されるその塩およびこれらの混合物から選択される。

【0308】

有用な非オピオイド鎮痛剤の例として、非ステロイド性抗炎症薬剤、例えば、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシン酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラック、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、および薬学的に許容されるその塩およびこれらの混合物が挙げられる。他の適切な非オピオイド鎮痛剤の例として、以下の非限定的化学薬品類の鎮痛剤、解熱剤、非ステロイド性抗炎症薬が挙げられる：アスピリン、サリチル酸ナトリウム、コリンマグネシウムトリサリチル酸、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、およびオルサラジンを含むサリチル酸誘導体；アセトアミノフェンおよびフェナセチンを含むパラアミノフェンノール（aminophennol）誘導体；インドメタシン、スリンダク、およびエトドラクを含むインドールおよびインデン酢酸；トルメチン、ジクロフェナク、およびケトロラックを含むヘテロアリール酢酸；メフェナム酸およびメクロフェナム酸を含むアントラニル酸（フェナム酸）；オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）、およびピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェナンタータゾン）を含むエノール酸；ならびにナブメトンを含むアルカノン。ＮＳＡＩＤのより詳細な説明については、これら全体が参照により本明細書に組み込まれている以下を参照されたい：Paul A. Insel, Analgesic Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff and Raymond W. Ruddon eds., 9^thed 1996)およびGlen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti Inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221 (A. R. Gennaro ed. 19th ed. 1995)。適切なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤および５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ならびにこれらの組合せは、参照により本明細書にその全体が組み込まれる米国特許第６，１３６，８３９号に記載されている。有用なＣｏｘＩＩ阻害剤の例として、これらに限定されないが、ロフェコキシブおよびセレコキシブが挙げられる。

【0309】

有用な抗片頭痛剤の例として、これらに限定されないが、アルピロプリド、ブロモクリプチン、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン、エルゴクリプチン、エルゴノビン、エルゴット、エルゴタミン、酢酸フルメドロキソン、フォナジン、ケタンセリン、リスリド、ロメリジン、メチルエルゴノビン、メチセルジド、メトプロロール、ナラトリプタン、オキセトロン、ピゾチリン、プロプラノロール、リスペリドン、リザトリプタン、スマトリプタン、チモロール、トラゾドン、ゾルミトリプタン、およびこれらの混合物が挙げられる。

【0310】

有用なβ−アドレナリン遮断剤の例として、これらに限定されないが、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラボール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、塩酸ブチドリン、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スルフィナロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール、およびキシベノロールが挙げられる。

【0311】

有用な抗痙攣剤の例として、これらに限定されないが、アセチルフェネトライド、アルブトイン、アロキシドン、アミノグルテチミド、４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸、アトロラクタミド、ベクラミド、ブラマート、臭化カルシウム、カルバマゼピン、シンロミド、クロルメチアゾール、クロナゼパム、デシメミド、ジエタジオン、ジメタジオン、ドキセニトロイン、エテロバルブ、エタジオン、エトサクシミド、エトトイン、フェルバメート、フルオレソン、ギャバペンチン、５−ヒドロキシトリプトファン、ラモトリジン、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム、メフェニトイン、メホバルビタール、メタルビタール、メテトイン、メスクシミド、５−メチル−５−（３−フェナントリル）−ヒダントイン、３−メチル−５−フェニルヒダントイン、ナルコバルビタール、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オキシカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール、フェネツリッド、フェノバルビタール、フェンスクシミド、フェニルメチルバルビツール酸、フェニトイン、フェセニレートナトリウム、臭化カリウム、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、臭化ナトリウム、ソラナム、臭化ストロンチウム、スクロフェニド、スルチアム、テトラントイン、チアガビン、トピラメート、トリメタジオン、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン、およびゾニサミドが挙げられる。

【0312】

有用な抗うつ剤の例として、これらに限定されないが、ビネダリン、カロキサゾン、シタロプラム、（Ｓ）−シタロプラム、ジメタザン、フェンカミン、インダルピン、塩酸インデロキサジン、ネフォパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、セルトラリン、チアゼシム、トラゾドン、ベンモキシン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、オクタモキシン、フェネルジン、コチニン、ロリシプリン、ロリプラム、マプロチリン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルタゼピン、アジナゾラム、アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン、フルアシジン、イミプラミン、イミプラミンＮ−オキシド、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモール、ピゾチリン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、チアネプチン、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブプロピオン、ブタセチン、ジオキサドロール、デュロキセチン、エトペリドン、フェバルバメート、フェモキセチン、フェンペンタジオール、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン、メジホキサミン、ミルナシプラン、ミナプリン、モクロベミド、ネファゾドン、オキサフロザン、ピベラリン、プロリンタン、ピリスクシデアノール、リタンセリン、ロキシンドール、塩化ルビジウム、スルピリド、タンドスピロン、トザリノン、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、Ｌ−トリプトファン、ベンラファキシン、ビロキサジン、およびジメルジンが挙げられる。

【0313】

有用な抗癌剤の例として、これらに限定されないが、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビスアントレン、ビスナフィドジメシラート、ビセレシン、ブレオマイシンスルフェート、ブレキナールナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、クロランブシル、シロレマイシン、およびシスプラチンが挙げられる。

【0314】

嗜癖障害を治療するのに有用な治療薬として、これらに限定されないが、メサドン、デシプラミン、アマンタジン、フルオキセチン、ブプレノルフィン、オピエートアゴニスト、３−フェノキシピリジン、またはセロトニンアンタゴニストが挙げられる。

【0315】

パーキンソン病およびパーキンソニズムを治療するための有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、カルビドパ／レボドパ、ペルゴリド、ブロモクリプチン、ロピニロール、プラミペキソール、エンタカポン、トルカポン、セレギリン、アマンタジン、および塩酸トリヘキシフェニジルが挙げられる。

【0316】

不安を治療するための有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、ベンゾジアゼピン、例えば、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼプ酸、デモキセパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、およびトリアゾラム；非ベンゾジアゼピン剤、例えば、ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、チオスピロン、ゾルピコン、ゾルピデム、およびザレプロン；トランキライザー、例えばバルビツール酸塩、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メホバルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、およびチオペンタール；およびプロパンジオールカルバメート、例えば、メプロバメートおよびチバメートが挙げられる。

【0317】

てんかんまたは発作を治療するための有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、カルバマゼピン、エトサクシミド、ギャバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、ガンマ−ビニルＧＡＢＡ、アセタゾラミド、およびフェルバメートが挙げられる。

【0318】

脳卒中を治療するための有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、ヘパリンなどの抗凝血剤、ストレプトキナーゼまたは組織プラスミノゲンアクチベーターなどの凝血塊を壊す薬剤、マンニトールまたはコルチコステロイド、およびアスピリンなどの腫れを減少させる薬剤が挙げられる。

【0319】

掻痒状態を治療するための有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、ナルトレキソン；ナルメフェン；ダナゾール；三環系、例えばアミトリプチリン、イミプラミン、およびドキセピンなど；例えば以下に挙げるものなどの抗うつ剤：メントール；カンファー；フェノール；パラモキシン；カプサイシン；タール；ステロイド；ならびに抗ヒスタミン剤が挙げられる。

【0320】

精神病を治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、フェノチアジン、例えば、塩酸クロルプロマジン、メソリダジンベシレート、および塩酸トリダジンなど；チオキサンテン、例えば、クロロプロチキセンおよび塩酸チオチキセン；クロザピン；リスペリドン；オランザピン；クエチアピン；フマル酸クエチアピン；ハロペリドール；デカン酸ハロペリドール；コハク酸ロキサピン；塩酸モリンドン；ピモジド；ならびにジプラシドンなどが挙げられる。

【0321】

ＡＬＳを治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、バクロフェン、神経栄養因子、リルゾール、チザニジン、ベンゾジアゼピン、例えば、クロナゼパンおよびダントロレンなどが挙げられる。

【0322】

認知障害を治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、認知症を治療するための薬剤、例えば、タクリンなど；ドネペジル；イブプロフェン；抗精神病薬物、例えば、シオリダジンおよびハロペリドールなど；ならびに抗うつ剤薬物、例えば以下に挙げられたものなどが挙げられる。

【0323】

片頭痛を治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、スマトリプタン；メチセルジド；エルゴタミン；カフェイン；ならびにβ受容体遮断剤、例えば、プロプラノロール、ベラパミル、ならびにジバルプロエックスなどが挙げられる。

【0324】

嘔吐を治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン、ドラセトロン、グラニセトロン、およびトロピセトロンなど；ドーパミン受容体アンタゴニスト、例えば、プロクロルペラジン、チエチルペラジン、クロルプロマジン、メトクロプラミドおよびドンペリドンなど；グルココルチコイド、例えばデキサメタゾンなど；ならびにベンゾジアゼピン、例えばロラゼパムおよびアルプラゾラムなどが挙げられる。

【0325】

ジスキネジーを治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、レセルピンおよびテトラベナジンが挙げられる。

【0326】

うつ病を治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、三環式抗うつ剤、例えば、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、マプロチリン、ネファザドン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トラゾドン、トリミプラミン、およびベンラファキシンなど；選択的セロトニン再取り込み阻害薬、例えば、シタロプラム、（Ｓ）−シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセトラリンなど；モノアミンオキシダーゼ阻害剤、例えば、イソカルボキサジド、パルギリン、フェネルジン、およびトラニルシプロミンなど；ならびに精神刺激剤、例えば、デキストロアンフェタミンおよびメチルフェニデートなどが挙げられる。

【0327】

本発明の医薬組成物は、本開示を考慮して、それ自体公知の形式、例えば、慣用的な混合、造粒、糖衣錠作製、溶解、押出し、または凍結乾燥工程を用いて製造される。したがって、経口使用のための医薬組成物は、活性化合物と固体賦形剤を合わせることによって得ることができ、所望する場合または必要な場合、適切な助剤を添加後、場合によって生成された混合物を粉砕し、顆粒剤の混合物を加工することによって、錠剤または糖衣錠のコア部を得ることができる。

【0328】

適切な賦形剤として、充填剤、例えばサッカライド（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトール）、セルロース調製物、リン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウムまたはカルシウムリン酸水素）、ならびに結合剤、例えば、デンプンペースト（例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、ライスデンプン、またはバレイショデンプンを用いる）、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドンなどが挙げられる。所望する場合、１つまたは複数の崩壊剤、例えば、上述のデンプン、さらにカルボキシメチル−デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムなどを添加することができる。

【0329】

助剤は、通常流動調節剤および滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩（例えば、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム）、およびポリエチレングリコールなどである。糖衣錠コア部には、胃液に耐性がある適切なコーティングを施す。この目的で、濃縮したサッカライド溶液を使用することができ、この濃縮したサッカライド溶液は、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合物を場合によって含有してもよい。胃液に耐性があるコーティングを生成するため、適切なセルロース調製物、例えば、フタル酸アセチルセルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピルメチル−セルロースなどの溶液を使用することができる。染料または顔料は、例えば、識別のためまたは活性化合物の用量の組合せを特徴づけるために錠剤または糖衣錠コーティングに添加してもよい。

【0330】

経口的に使用することができる他の医薬品の例として、ゼラチンで作ったプッシュフィットカプセル剤、またはゼラチンおよび可塑剤、例えば、グリセロールまたはソルビトールなどで作った軟質の、密閉カプセル剤が挙げられる。このプッシュフィットカプセル剤は、顆粒形態の化合物（これを、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに、場合によって、安定剤と混合してもよい）または押出多粒子形態の化合物を含有することができる。ソフトカプセル剤では、活性化合物は、例えば脂肪油または流動パラフィンなどの適切な液体の中に溶解または懸濁されているのが好ましい。さらに、安定剤を添加することもできる。

【0331】

直腸投与のための可能な医薬品として、例えば、１つまたは複数の活性化合物と坐剤基剤との組合せからなる坐剤が挙げられる。適切な坐剤基剤として、中でも天然および合成トリグリセリド、ならびにパラフィン炭化水素が挙げられる。活性化合物と、基剤物質、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン炭化水素などとの組合せからなるゼラチン直腸カプセル剤を使用することも可能である。

【0332】

非経口投与に適した製剤として、水溶性形態の活性化合物の水溶液、例えば、水溶性の塩、アルカリ性溶液、または酸性溶液などが挙げられる。代わりに、活性化合物の懸濁液を油性懸濁液として調製することもできる。懸濁液などに適した親油性溶媒またはビヒクルとして、脂肪油（例えば、ゴマ油）、合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチル）、トリグリセリドまたはポリエチレングリコール、例えば、ポリエチレングリコール−４００（ＰＥＧ−４００）などが挙げられる。水性懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる１つまたは複数の物質を含有してもよく、これらの物質は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、および／またはデキストランなどを含む。懸濁液は、安定剤を場合によって含有してもよい。

【0333】

以下の実施例は例示的であり、本発明の開示の化合物、組成物および方法を限定するものではない。臨床療法で通常遭遇し、本開示を考慮して当業者には明らかな様々な条件およびパラメータの適切な修正および適応は、本発明の開示の趣旨および範囲内にある。
（実施例）

【実施例1】

【0334】

２−フルオロ−６−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピリジンの調製

【0335】

【化39】

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２，６−ジフルオロピリジン（２．１ｇ、１８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（dixoaborolan）−２−イル）フェノール（４ｇ、１８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（７ｇ、２１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中混合物を含有する密閉した圧力ガラス容器を、８０℃で４時間加熱した。室温まで冷却後、混合物をブライン（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、回転式エバポレーター上で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）を介して精製することによって、粘性の液体として、２−フルオロ−６−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピリジンを得た（３．６ｇ、６３％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.87 (2H, d, J=8.8Hz), 7.76 (1H, q, J=7.6Hz), 7.15 (2H, d, J=8.8Hz), 6.73 (1H, dd, J=1.6, 8 Hz), 6.63 (1H, dd, J=2.8, 8Hz), 1.37 (12H, s).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。他に指摘されていない限り、本明細書中で報告されるすべての^１Ｈ ＮＭＲ化学シフトは、デルタ（δ）スケールで表示される。

【0336】

以下のジオキサボロランを同様の方式で調製した：
５−フルオロ−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピリジン：

【0337】

【化40】

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¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.02 (1H, m), 7.85 (2H, m), 7.42 (1H, m), 7.1 (2H, m), 6.9 (1H, m), 1.32 (12H, s). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１６［Ｍ＋Ｈ］^＋．
５−クロロ−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピリジン：

【0338】

【化41】

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¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.06 (1H, d, J = 2.8Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.56 (1H, dd, J = 2.8, 8.8Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.4Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.8Hz), 1.27 (12H, s). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン：

【0339】

【化42】

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¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.87 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.85 (1H, q, J = 7.6Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.19 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 8Hz), 1.38 (12H,s). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ＋Ｈ］^＋．
２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン：

【0340】

【化43】

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¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.35 (1H, d, J = 5.2Hz), 7.90 (2H, m), 7.22 (1H, m), 7.16 (3H, m), 1.37 (12H, s). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ＋Ｈ］^＋．
２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン：

【0341】

【化44】

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¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.30 (1H, d, J = 4.8Hz), 8.01 (1H, d, J = 8Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.11 (1H, dd, J = 4.8, 7.2Hz), 1.37 (12H, s). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ＋Ｈ］^＋．
５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン：

【0342】

【化45】

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¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.51 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.37 (1H, dd, J = 2.8, 8.8Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.4Hz), 1.38 (12H, s). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８８［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【実施例2】

【0343】

（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．１）の調製

【0344】

【化46】

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２，６−ジクロロピリミジン−４−塩化カルボニル：
オロチン酸一水和物（３４．８２８ｇ、２００．０ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（１００ｍＬ、１０９２ｍｍｏｌ）および２０滴のＤＭＦの混合物を１１０℃で一晩加熱した。冷却後、暗色の混合物を５００ｍＬのヘキサンで希釈し、激しく撹拌した。ヘキサン層をデカントし、急速に水（１×１００ｍＬ）、次いでブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。有機物を濾過し、慎重に真空中で蒸発させることによって、淡黄色の液体として２，６−ジクロロピリミジン−４−塩化カルボニルを得た（２６．１３ｇ、１２３．６ｍｍｏｌ、６２％収率）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.93 (1 H, s).

【0345】

【化47】

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２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキサミド：
２，６−ジクロロピリミジン−４−塩化カルボニル（２６．１３ｇ、１２３．６ｍｍｏｌ）のＥｔ_２Ｏ（５００ｍＬ）中溶液に、０．５Ｍアンモニアのジオキサン（２５０ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ_２ＮＥｔ（２２ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）中混合物をおよそ５０分間にわたり滴加した。一晩撹拌後、反応物を真空中で残渣まで濃縮し、ヘキサン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を真空中で蒸発させ、生成された固体残渣を、１０ｍＬの１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンと共に粉砕し、濾過することによって、オレンジ色の結晶固体として、２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキサミドを得た（９．７４３ｇ、５０．７４ｍｍｏｌ、４１％収率）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋、¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.40 (1 H, br s), 8.16 (1 H, br s), 8.10 (1 H, s).

【0346】

【化48】

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（Ｓ）−メチル２−（（６−カルバモイル−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）プロパノエート（Ａ）および（Ｓ）−メチル２−（（４−カルバモイル−６−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）プロパノエート（Ｂ）：
２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキサミド（４．８００ｇ、２５．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中混合物に、（Ｓ）−メチル２−アミノプロパノエート塩酸塩（３．５６５ｇ、２５．５４ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ_２ＮＥｔ（９．６０ｍＬ、５５．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で一晩加熱し、次いで真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中２０〜６０％アセトンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。２つの異性体をこのクロマトグラフィーから得た。溶出する第１の異性体は（Ｓ）−メチル２−（（６−カルバモイル−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）プロパノエート（Ａ）であり、溶出する第２の異性体は（Ｓ）−メチル２−（（４−カルバモイル−６−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）プロパノエート（Ｂ）であった。別々に、適当な生成物画分を真空中で蒸発させることによって、薄い黄褐色の粉末として（Ｓ）−メチル２−（（６−カルバモイル−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）プロパノエート（Ａ）（５．１３３ｇ、１９．８４ｍｍｏｌ、７９％収率）、ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋、および黄褐色の粉末として（Ｓ）−メチル２−（（４−カルバモイル−６−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）プロパノエート（Ｂ）を得た（０．６５２ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、１０％収率）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0347】

【化49】

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（Ｓ）−メチル２−（（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）プロパノエート：
（Ｓ）−メチル２−（（６−カルバモイル−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）プロパノエート（５．１３３ｇ、１９．８４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）中懸濁液に、２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６．８５８ｇ、２１．８３ｍｍｏｌ）、２Ｍの水性Ｎａ_２ＣＯ_３（１９．９ｍＬ、３９．８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．８０９ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器をアルゴンでフラッシュし、密封し、１００℃で一晩加熱した。冷却後、反応混合物を５００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した（３×１００ｍＬ）。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、ヘキサン中２０〜６０％アセトンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を単離し、真空中で蒸発させることによって、黄色がかったオレンジ色の固体として、生成物（Ｓ）−メチル２−（（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）プロパノエートを得た（４．１２８ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ、５１％収率）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0348】

【化50】

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（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド：
（Ｓ）−メチル２−（（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）プロパノエート（４．１２８ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ、７００ｍｍｏｌ）中の７Ｍアンモニア中溶液を、封管内で、５０℃で３日間加熱した。冷却後、反応混合物を真空中で蒸発させた。残渣を１５０ｍＬのメタノールと共に粉砕し、濾過することによって、生成物の第１のバッチを得た。濾液を蒸発させ、ヘキサン中５０〜１００％アセトンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を単離し、真空中で蒸発させた。この残渣を４０ｍＬのメタノールと共に粉砕し、濾過することによって、第２のバッチの生成物を得た。生成物の第１および第２バッチを合わせ、１０ｍＬのメタノールと共にもう一度粉砕し、濾過し、真空下、５０℃で乾燥させることによって、薄い黄褐色がかった灰色の粉末として、（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（例１）を得た（２．６２０ｇ、６．６３ｍｍｏｌ、６６％収率）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋、¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.54 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 8.27 (1 H, s), 7.95 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.74 (1 H, s), 7.53 (1 H, s), 7.31-7.24 (2 H, m), 7.19-7.13 (2 H, m), 7.08 (1 H, s), 7.04-6.97 (3 H, m), 4.60-4.51 (1 H, m), 1.36 (3 H, d, J = 7.0 Hz).

【実施例3】

【0349】

６−（２−カルバモイルピペラジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．２７）の調製

【0350】

【化51】

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ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモイル−４−（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．３６３ｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中乳状懸濁液に関して、ジオキサン（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）中４Ｍ ＨＣｌを加えた。３日間撹拌後、反応物を真空中で濃縮した。固体の残渣を１０ｍＬのＥｔＯＡｃと、２ｍＬの２Ｍの水性Ｎａ_２ＣＯ_３溶液との間に分離した。混合物を、２５ｍＬのＥｔＯＡｃ、８ｍＬの水および２５ｍＬのブラインで希釈した。有機層を分離し、水層を、２５ｍＬのＥｔＯＡｃで４回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を２ｍＬの１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンと共に粉砕し、濾過し、２ｍＬの１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで１回すすいだ。固体を真空下４０℃で乾燥させることによって、薄い黄褐色の粉末として、生成物６−（２−カルバモイルピペラジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミドを得た（０．２１２ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ、７２％収率）。

【0351】

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): 8.50 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 7.36 (1 H, s), 7.19-7.08 (4 H, m), 7.03 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 5.32 (1 H, br s), 4.14 (1 H, br s), 3.62-3.47 (2 H, m), 3.19-3.12 (1 H, m), 3.08 (1 H, dd, J = 13.4 Hz, 5.0 Hz), 2.87 (1 H, dt, J = 12.7 Hz, 3.5 Hz).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【実施例4】

【0352】

（Ｓ）−２−（（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン酸（ＣｐｄＮｏ．２８）の調製

【0353】

【化52】

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（Ｓ）−メチル２−（（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）プロパノエート（０．１２３ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）の５：１ＴＨＦ／水（５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０．０２５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。３日間撹拌後、反応物を１Ｎの水性ＨＣｌ（０．６０ｍＬ）中でクエンチした。混合物を真空中で蒸発させ、次いで、水（＋０．１％ＴＦＡ）中４０〜１００％アセトニトリルの勾配を用いた逆相ＨＰＬＣを使用してクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を溜め、濃縮することによって、固体の懸濁液を得た。冷却後、固体の沈殿物を濾過し、水ですすぎ、真空下、５０℃で乾燥させることによって、白色粉末として、（Ｓ）−２−（（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン酸を得た（０．０４９ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、４１％収率）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 12.57 (1 H, s), 8.50 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 8.29 (1 H, s), 8.12 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 7.76 (1 H, s), 7.31-7.24 (2 H, m), 7.18-7.12 (2 H, m), 7.07 (1 H, s), 7.03 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 4.56 (1 H, m), 1.44 (3 H, d, J = 7.5 Hz).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【実施例5】

【0354】

（Ｓ）−６−（２−カルボキシピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸（Ａ）（ＣｐｄＮｏ．２９）
および
（Ｓ）−１−（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸（Ｂ）（ＣｐｄＮｏ．３０）の調製

【0355】

【化53】

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（Ｓ）−メチル１−（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート（０．４３９ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の５：１ＴＨＦ／水（１０ｍＬ）中混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０．０８４ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。３日間撹拌後、反応物を１Ｎの水性ＨＣｌ（２．００ｍＬ）でクエンチした。混合物を真空中で蒸発させ、次いで水（＋０．１％ＴＦＡ）中４０〜１００％アセトニトリルの勾配を用いた逆相ＨＰＣＬを使用するクロマトグラフィーにかけた。溶出する第１の生成物は、（Ｓ）−６−（２−カルボキシピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸（Ａ）、続いて（Ｓ）−１−（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸（Ｂ）であった。各生成物に対する生成物画分を別々に溜め、濃縮することによって、固体懸濁液を得た。固体の沈殿物を濾過し、水ですすぎ、真空下、５０℃で乾燥させることによって、薄い黄褐色の粉末として（Ｓ）−６−（２−カルボキシピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸（Ａ）（０．１７０ｇ、０．４０２ｍｍｏｌ、４０％収率）、およびオフホワイト色の粉末として（Ｓ）−１−（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸（Ｂ）を得た（０．１２５ｇ、０．２９６ｇ、２９％収率）。（Ｓ）−６−（２−カルボキシピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸（Ａ）： ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 回転異性体が約80:20で存在する: 13.71-12.30 (2 H, br m), 8.43 (0.4 H, d, J = 8.8 Hz), 8.37 (1.6 H, d, J = 8.8 Hz), 7.32-7.24 (2 H, m), 7.20-7.13 (2 H, m), 7.09-6.99 (2.8 H, m), 6.79 (0.2 H, s), 4.62-4.55 (1 H, m), 3.87-3.48 (2 H, m), 2.38-2.29 (1 H, m), 2.24-1.98 (3 H, m).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。（Ｓ）−１−（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸（Ｂ）： ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 回転異性体が約80:20で存在する: 13.05 (0.2 H, br s), 12.60 (0.8 H, br s), 8.57 (0.4 H, d, J = 8.8 Hz), 8.51 (1.6 H, d, J = 8.8 Hz), 8.35 (1 H, s), 7.81 (1 H, s), 7.32-7.24 (2 H, m), 7.20-7.13 (2 H, m), 7.08-6.97 (2.8 H, m), 6.79 (0.2 H, s), 4.62-4.52 (1 H, m), 3.86-3.72 (0.4 H, m), 3.66-3.55 (1.6 H, m), 2.40-2.28 (1 H, m), 2.22-1.95 (3 H, m).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【実施例6】

【0356】

Ｓ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の調製

【0357】

【化54】

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ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシレート：
２，６−ジクロロピリミジン−４−塩化カルボニル（１．０２６ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中溶液に、ｉＰｒ_２ＮＥｔ（１．０１ｍＬ、５．８０ｍｍｏｌ）およびｔ−ブタノール（０．５１ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、次いでピリジン（０．３９ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をもう一晩にわたり継続した。反応混合物を真空中で蒸発させ、生成された残渣を、ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を真空中で蒸発させることによって、黄色がかったオレンジ色のろう状の固体として、ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシレートを得た（０．３１０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ、２６％収率）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.15 (1 H, s), 1.56 (9 H, s).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７１．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【0358】

【化55】

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（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−（（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキシレート：
ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシレート（０．３１０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中混合物に、（Ｓ）−メチル２−アミノプロパノエート塩酸塩（０．１７７ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ_２ＮＥｔ（０．４８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で一晩加熱し、次いで真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を真空中で蒸発させることによって、無色のガラスとして、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−（（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキシレートを生成した（０．３４７ｇ、１．１０ｍｍｏｌ、８９％収率）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.70 (1 H, d, J = 6.8 Hz), 7.12 (1 H, s), 4.56-4.47 (1 H, m), 3.65 (3 H, s), 1.53 (9 H, s), 1.39 (3 H, d, J = 7.2 Hz).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0359】

【化56】

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（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキシレート（ＣｐｄＮｏ．３２）：
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−（（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキシレート（０．３４７ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中混合物に、２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．３４８ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、２Ｍの水性Ｎａ_２ＣＯ_３（１．１０ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．０５０ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器をアルゴンでフラッシュし、密封し、８０℃で２日間加熱した。冷却後、反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣を、ヘキサン中１０〜４０％ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を真空中で蒸発させることによって、オフホワイト色の発泡体として、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキシレートを得た（０．３１６ｇ、０．６７６ｍｍｏｌ、６１％収率）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.31-8.25 (3 H, m), 7.32-7.24 (2 H, m), 7.19-7.14 (2 H, m), 7.06 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 7.04 (1 H, s), 4.60-4.51 (1 H, m), 3.63 (3 H, s), 1.56 (9 H, s), 1.44 (3 H, d, J = 7.2 Hz).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0360】

【化57】

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（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（ＣｐｄＮｏ．３３）：
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキシレート（０．３１２ｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）を加えた。３日間撹拌後、反応物を真空中で蒸発させ、残渣をヘキサンと共に粉砕し、濾過し、窒素流下で乾燥させることによって、トリフルオロ酢酸塩としての（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボン酸をクリーム色の粉末として得た（０．３２６ｇ、０．６２０ｍｍｏｌ、９３％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.36-8.26 (3 H, m), 7.32-7.24 (2 H, m), 7.20-7.13 (2 H, m), 7.10-7.03 (3 H, m), 4.60-4.52 (1 H, m), 3.64 (3 H, s), 1.45 (3 H, d, J = 7.2 Hz).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【実施例7】

【0361】

（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸（ＣｐｄＮｏ．３５）の調製

【0362】

【化58】

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（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−クロロピリミジン−４−カルボキシレート：
ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシレート（０．６２６ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）−２−アミノプロパンアミド塩酸塩（０．３１９ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ_２ＮＥｔ（０．９６ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で６時間加熱し、次いで真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を真空中で蒸発させることによって、オフホワイト色の発泡体として、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−クロロピリミジン−４−カルボキシレートを得た（０．６２８ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、８３％収率）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0363】

【化59】

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（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキシレート（ＣｐｄＮｏ．３４）：
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−クロロピリミジン−４−カルボキシレート（０．６２８ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中混合物に、２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．７９１ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、２Ｍの水性Ｎａ_２ＣＯ_３（２．１ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．０８７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器をアルゴンでフラッシュし、密封し、８０℃で一晩加熱した。冷却後、反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣を、ヘキサン中５０〜９０％ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を真空中で蒸発させることによって、残渣を得た。これを５ｍＬの１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンと共に粉砕した。固体を濾別し、２ｍＬの１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２回すすぎ、真空下で乾燥させることによって、クリーム色の粉末として、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキシレートを得た（０．５３７ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、５７％収率）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.36 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 7.97 (1 H, d, J = 6.6 Hz), 7.54 (1 H, s), 7.31-7.24 (2 H, m), 7.19-7.13 (2 H, m), 7.09-6.99 (4 H, m), 4.59-4.50 (1 H, m), 1.55 (9 H, s), 1.36 (3 H, d, J = 7.0 Hz).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0364】

【化60】

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（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸：
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキシレート（０．４２６ｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中懸濁液に、ＴＦＡ（５ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌後、反応物を真空中で蒸発させ、残渣を、３ｍＬのアセトニトリルと共に粉砕し、濾過し、１ｍＬのアセトニトリルで１回すすぎ、真空下、４０℃で乾燥させることによって、オフホワイト色の粉末として、（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸を得た（０．３４３ｇ、０．８６５ｍｍｏｌ、９２％収率）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.40 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 8.05 (1 H, d, J = 6.6 Hz), 7.56 (1 H, s), 7.32-7.24 (2 H, m), 7.19-7.14 (2 H, m), 7.11 (1 H, s), 7.07-7.01 (3 H, m), 4.61-4.52 (1 H, m), 1.37 (3 H, d, J = 7.0 Hz).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【実施例8】

【0365】

（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．１４）の調製

【0366】

【化61】

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（Ｓ）−メチル２−クロロ−６−（（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキシレート：
メチル２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシレート（５．１７５ｇ、２５．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中混合物に、（Ｓ）−メチル２−アミノプロパノエート塩酸塩（３．４９７ｇ、２５．０５ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ_２ＮＥｔ（９．６ｍＬ、５５．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で一晩加熱し、次いで真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中３０〜７０％ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を真空中で蒸発させることによって、高粘度の黄色がかったオレンジ色の油として、（Ｓ）−メチル２−クロロ−６−（（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキシレートを生成した。（４．１９４ｇ、１５．３３ｍｍｏｌ、６１％収率）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0367】

【化62】

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（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド：
（Ｓ）−メチル２−クロロ−６−（（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキシレート（３．７１９ｇ、１３．５９ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）中の７Ｍアンモニア中溶液を、封管内で、５０℃で３日間加熱した。冷却後、沈殿した固体を濾別し、ＭｅＯＨ（２×５ｍＬ）ですすぎ、次いで真空下、４０℃で乾燥させることによって、薄黄色の粉末として、（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−クロロピリミジン−４−カルボキサミドを得た（２．９４６ｇ、１２．０９ｍｍｏｌ、８９％収率）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0368】

【化63】

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（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド：
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド（０．２４４ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のジオキサン（５．０ｍＬ）中懸濁液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（０．４０３ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、２Ｍの水性Ｎａ_２ＣＯ_３（１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．０４４ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器をアルゴンでフラッシュし、密封し、１００℃で一晩加熱した。冷却後、反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣を、ヘキサン中５０〜１００％アセトンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を真空中で蒸発させ、生成された固体を２ｍＬのＭｅＯＨと共に粉砕し、濾過し、真空下、４２℃で乾燥させることによって、クリーム色の粉末として、（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミドを得た（０．２８３ｇ、０．６３５ｍｍｏｌ、６４％収率）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.61 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 8.31 (1 H, s), 7.98 (1 H, d, J = 6.4 Hz), 7.80-7.73 (3 H, m), 7.55 (1 H, s), 7.25-7.16 (4 H, m), 7.11 (1 H, s), 7.01 (1 H, s), 4.62-4.53 (1 H, m), 1.37 (3 H, d, J = 7.0 Hz).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【実施例9】

【0369】

（Ｓ）−６−（（１−カルボキシエチル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸（ＣｐｄＮｏ．４０）の調製

【0370】

【化64】

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（Ｓ）−メチル２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキシレート（ＣｐｄＮｏ．３９）：
（Ｓ）−メチル２−クロロ−６−（（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキシレート（４．８２６ｇ、１７．６３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）中混合物に、２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６．６５１ｇ、２１．１７ｍｍｏｌ）、２Ｍの水性Ｎａ_２ＣＯ_３（１７．６ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．７２７ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコをアルゴンでフラッシュし、密封し、１００℃の油浴上で３０分間加熱した。フラスコが断裂した。できるだけ多量の反応混合物をメタノールとヘキサンとの間に分離させた。ヘキサンを除去し、メタノール層を２回目に洗浄した。メタノール画分を真空中で蒸発させ、ヘキサン中２０〜６０％ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を単離し、真空中で蒸発させ、２回目に、ヘキサン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を真空中で蒸発させ、生成された固体を２ｍＬのＭｅＯＨと共に粉砕し、濾過し、１ｍＬのＭｅＯＨで１回すすぎ、真空下、４０℃で乾燥させることによって、黄色の粉末として、（Ｓ）−メチル２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキシレートを得た（０．１４０ｇ、０．３２９ｍｍｏｌ、２％収率）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.34-8.25 (3 H, m), 7.31-7.24 (2 H, m), 7.19-7.14 (2 H, m), 7.10 (1 H, s), 7.06 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 4.60-4.52 (1 H, m), 3.89 (3 H, s), 3.64 (3 H, s), 1.45 (3 H, d, J = 7.2 Hz).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0371】

【化65】

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（Ｓ）−６−（（１−カルボキシエチル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸：
（Ｓ）−メチル２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキシレート（０．１２５ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）の５：１ＴＨＦ／水（５ｍＬ）中溶液に、２日間にわたり少しずつＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０３０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。最終添加後、反応物を２時間撹拌し、次いで５ｍＬの水で希釈し、０．７０ｍＬの１ＮのＨＣｌ水溶液で中和した。生成された固体を濾過し、真空下、４０℃で乾燥させ、２ｍＬのヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサンと共に粉砕し、濾過し、真空下、４０℃で乾燥させることによって、薄い黄褐色粉末として、（Ｓ）−６−（（１−カルボキシエチル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸を得た（０．０９４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、８１％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 13.21 (1 H, br s), 12.63 (1 H, br s), 8.37 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 8.16 (1 H, d, J = 6.6 Hz), 7.31-7.24 (2 H, m), 7.19-7.13 (2 H, m), 7.08 (1 H, s), 7.05 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 4.57-4.47 (1 H, m), 1.44 (3 H, d, J = 7.2 Hz).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【実施例10】

【0372】

２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．４１）の調製

【0373】

【化66】

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２−クロロ−６−（３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）ピリミジン−４−カルボキサミド：
２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキサミド（０．３８４ｇ、２．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中混合物に、モルホリン−３−イルメタノール塩酸塩（０．３１０ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ_２ＮＥｔ（０．７７ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で一晩加熱し、次いで真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中２５〜７５％アセトンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を真空中で蒸発させることによって、薄い黄褐色の固体として、２−クロロ−６−（３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）ピリミジン−４−カルボキサミドを生成した（０．５０１ｇ、１．８４ｍｍｏｌ、９２％収率）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0374】

【化67】

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２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）ピリミジン−４−カルボキサミド：
２−クロロ−６−（３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）ピリミジン−４−カルボキサミド（０．５０１ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中混合物に、２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．６３７ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、２Ｍの水性Ｎａ_２ＣＯ_３（１．８ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．０７８ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器をアルゴンでフラッシュし、密封し、１００℃で一晩加熱した。冷却後、反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣を、ヘキサン中２５〜７５％アセトンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。異性体として９７％未満純粋な生成物画分を真空中で蒸発させ、生成された固体を３ｍＬのアセトンと共に粉砕し、濾過し、１ｍＬのアセトンですすいだ。次いでこの固体を、９７％超の異性体として純粋な、クロマトグラフィーからの画分と合わせた。この合わせた物質を５ｍＬのアセトンと共に粉砕し、濾過し、５ｍＬのアセトンで１回すすいだ。固体を真空下、４０℃で乾燥させることによって、オフホワイト色の粉末として、２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）ピリミジン−４−カルボキサミドを生成した（０．３８４ｇ、０．９０５ｍｍｏｌ、４９％収率）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.54 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 8.35 (1 H, s), 7.80 (1 H, s), 7.31-7.24 (2 H, m), 7.22 (1 H, s), 7.19-7.13 (2 H, m), 7.04 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 4.99 (1 H, t, J = 5.7 Hz), 4.60 (1 H, 非常に広幅なs), 4.14 (1 H, 非常に広幅なs), 4.04 (1 H, d, J = 11.4 Hz), 3.94 (1 H, dd, J = 11.6 Hz, 3.5 Hz), 3.76-3.68 (1 H, m), 3.59-3.43 (3 H, m), 3.25-3.13 (1 H, m).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【実施例11】

【0375】

２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．４８）の調製

【0376】

【化68】

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ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．８４８ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５ｍＬ）中溶液に、ジオキサン（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中４Ｍ ＨＣｌを加えた。一晩撹拌後、反応物を真空中で濃縮した。残渣を１０ｍＬのアセトニトリルと共に粉砕し、濾過し、１０ｍＬのアセトニトリルですすいだ。次いで固体を逐次的に懸濁させ、温かいアセトニトリルから３回濾過した。次いで固体の残渣を、１０ｍＬのＥｔＯＡｃと２ｍＬの２ＭのＮａ_２ＣＯ_３水溶液との間に分離した。混合物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび２５ｍＬの水で希釈し、有機層を除去し、水性の乳濁液を５０ｍＬのＥｔＯＡｃでもう一度洗浄した。水性の乳濁液を濾別し、水ですすいだ。生成されたペースト状の固体を２ｍＬのアセトニトリルと共に粉砕し、濾過し、１ｍＬのアセトニトリルで１回すすぎ、真空下で乾燥させることによって、薄い黄褐色の粉末として、２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドを得た（０．１９８ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ、２９％収率）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.52 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 8.32 (1 H, s), 7.78 (1 H, s), 7.31-7.24 (2 H, m), 7.22-7.12 (3 H, m), 7.04 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 4.85 (1 H, s), 4.79-4.60 (1 H, 非常に広幅なs), 3.83-3.74 (1 H, m), 3.56 (1 H, br s), 3.17-3.09 (1 H, m), 3.05-2.94 (2 H, m), 2.73-2.65 (1 H, m), 2.63-2.54 (1 H, m), 2.49-2.32 (2 H, m).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【実施例12】

【0377】

６−（３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．４９）の調製

【0378】

【化69】

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６−（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド：
６−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（０．３３３ｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中懸濁液に、ｍＣＰＢＡ（０．２０１ｇ、０．８９７ｍｍｏｌ、７７％固体）を加えた。２時間後、さらにｍＣＰＢＡを加えた（０．１９８ｇ、０．８８３ｍｍｏｌ、７７％固体）。一晩撹拌後、さらにｍＣＰＢＡを加え（０．２０２ｇ、０．９０１ｍｍｏｌ、７７％固体）、反応物を加熱還流させた。５時間後、さらにｍＣＰＢＡを加えた（０．２００ｇ、０．８９２ｍｍｏｌ、７７％固体）。２時間後、さらにｍＣＰＢＡを加え（０．２０２ｇ、０．９０１ｍｍｏｌ、７７％固体）、還流を一晩継続した。冷却時に反応混合物を１００ｍＬのＤＣＭで希釈し、２５ｍＬのＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で２回洗浄し、２５ｍＬのブラインで１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、残渣まで蒸発させた。残渣を、ヘキサン中２５〜７５％アセトンを用いたシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を真空中で蒸発させ、生成された固体を１ｍＬのアセトンと共に粉砕し、濾過し、０．５ｍＬのアセトンで１回すすぎ、真空下、４０℃で乾燥させることによって、オフホワイト色の粉末として、６−（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミドを得た（０．０５２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１５％収率）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0379】

【化70】

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６−（３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド：
６−（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（０．０５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中懸濁液に、６０％ＨＣｌＯ_４溶液（０．１ｍＬ）を加えた。一晩撹拌後、反応物を５０℃で２日間加熱した。反応物を冷却後、これを固体ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、真空中で蒸発させた。残渣を、ヘキサン中５０〜１００％アセトンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を蒸発させ、生成された残渣を温めながら１ｍＬのアセトニトリル中に溶解した。冷却すると固体が形成された。固体を濾過し、１ｍＬのアセトニトリルで１回すすいだ。残存する固体を１ｍＬの温かいアセトニトリル中に懸濁させ、濾過し、風乾することによって、微細な結晶の粉末として、６−（３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミドを得た（０．００９ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１７％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.55 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 8.34 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.88 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.31-7.24 (2 H, m), 7.19-7.13 (2 H, m), 7.05 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 6.90 (1 H, s), 5.29 (1 H, d, J = 3.7 Hz), 5.22 (1 H, d, J = 3.3 Hz), 4.14-4.10 (1 H, m), 4.09-4.05 (1 H, m), 3.76-3.63 (3 H, m), 3.35-3.30 (1 H, m).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【実施例13】

【0380】

（Ｓ）−６−（（３−アミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．５０）の調製

【0381】

【化71】

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（Ｓ）−メチル３−アミノ−２−ヒドロキシプロパノエート塩酸塩：
（Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロパン酸（０．９０４ｇ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中氷冷した懸濁液に、約２．５分間にわたりＳＯＣｌ_２（２．０ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応物を室温まで温めておいた。一晩撹拌後、反応物を真空中で蒸発させた。ＭｅＯＨを加え、混合物を２回目に真空中で蒸発させることによって、無色の油として、生成物（Ｓ）−メチル３−アミノ−２−ヒドロキシプロパノエート塩酸塩を生成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.16 (3 H, s), 6.36 (1 H, s), 4.38 (1 H, br d, J = 8.3 Hz), 3.68 (3 H, s), 3.10 (1 H, dd, J = 12.9 Hz, 3.7 Hz), 2.90 (1 H, dd, J = 12.9 Hz, 8.6 Hz).

【0382】

【化72】

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（Ｓ）−メチル３−（（６−カルバモイル−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロパノエート：
（Ｓ）−メチル３−アミノ−２−ヒドロキシプロパノエート塩酸塩（０．３３３ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中混合物に、２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキサミド（０．３８５ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ_２ＮＥｔ（０．７７ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で一晩加熱し、次いで冷却した。沈殿した固体を濾別し、２ｍＬのアセトニトリルで１回すすぎ、風乾することによって、薄いモモ色の粉末として、（Ｓ）−メチル３−（（６−カルバモイル−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロパノエートを得た（０．４２１ｇ、１．５３ｍｍｏｌ、７６％収率）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0383】

【化73】

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（Ｓ）−６−（（３−アミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）アミノ）−２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド：
（Ｓ）−メチル３−（（６−カルバモイル−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロパノエート（０．４２１ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）中の７Ｍアンモニアの混合物を、封管内で、５０℃で一晩加熱した。沈殿した固体を温かい反応混合物から濾別し、５ｍＬのＭｅＯＨで１回すすぎ、風乾することによって、薄い黄褐色の粉末として、（Ｓ）−６−（（３−アミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）アミノ）−２−クロロピリミジン−４−カルボキサミドを得た（０．３７２ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、９４％収率）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0384】

【化74】

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（Ｓ）−６−（（３−アミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド：
（Ｓ）−６−（（３−アミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）アミノ）−２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド（０．３７２ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中混合物に、２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．４９４ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、２Ｍの水性Ｎａ_２ＣＯ_３（１．４５ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．０６３ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器をアルゴンでフラッシュし、密封し、１００℃で一晩加熱した。冷却後、反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣を２５ｍＬのアセトンと共に粉砕した。不溶性の固体を濾別し、水、ＭｅＯＨ、１Ｎの水性ＨＣｌ、水、およびＭｅＯＨで逐次的に洗浄した。次いで固体を温めながら、３ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解し、１５ｍＬのＭｅＯＨで希釈した。静止させると、溶液に固体が堆積し、これを濾過し、５ｍＬのＭｅＯＨで２回、２：１アセトニトリル／ＤＭＳＯで１回すすいだ。残存する固体を、水（＋０．１％ＴＦＡ）中４０〜７０％アセトニトリルの勾配を使用する逆相クロマトグラフィーで精製した。生成物画分を溜め、凍結乾燥することによって、クリーム色の粉末として、（Ｓ）−６−（（３−アミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミドを得た（０．１１５ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、２０％収率）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.54 (2 H, d, J = 8.1 Hz), 8.26 (1 H, s), 7.91-7.84 (1 H, m), 7.73 (1 H, s), 7.33-7.23 (4 H, m), 7.19-7.13 (2 H, m), 7.08-7.01 (3 H, m), 5.78 (1 H, br s), 4.14-4.07 (1 H, m), 3.92-3.83 (1 H, m), 3.53-3.45 (1 H, m).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【実施例14】

【0385】

（Ｓ）−３−（（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロパン酸（ＣｐｄＮｏ．５１）の調製

【0386】

【化75】

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（Ｓ）−メチル３−（（６−カルバモイル−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロパノエート（０．４０８ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中混合物に、２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．５１７ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、２Ｍの水性Ｎａ_２ＣＯ_３（１．５０ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．０６６ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器をアルゴンでフラッシュし、密封し、１００℃で一晩加熱した。冷却後、反応混合物をアセトンで希釈し、デカントした。水を不溶性残渣に加えることによって、懸濁液を作った。固体を濾過し、水、アセトン、１Ｎの水性ＨＣｌ、次いでＭｅＯＨで逐次的に洗浄した。固体を真空下、４０℃で乾燥させることによって、薄い黄褐色の粉末として、生成物（Ｓ）−３−（（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロパン酸を得た（０．０５３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、９％収率）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 12.61 (1 H, s), 8.53 (2 H, d, J = 8.3 Hz), 8.27 (1 H, s), 7.99-7.93 (1 H, s), 7.73 (1 H, s), 7.31-7.24 (2 H, m), 7.19-7.13 (2 H, m), 7.08-7.01 (3 H, m), 5.60 (1 H, s), 4.26 (1 H, s), 3.90-3.80 (1 H, s), 3.64-3.54 (1 H, m).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【実施例15】

【0387】

６−（Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）メチルスルホンアミド）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．５３）の調製

【0388】

【化76】

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Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）メタンスルホンアミド：
（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタンアミン（４．６１６ｇ、３５．１９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１００ｍＬ）中溶液に、ピリジン（２．９０ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）を加えた。塩化メタンスルホニル（２．７５ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５０ｍＬ）中溶液を、３０分間にわたりアミン溶液に加えた。２時間撹拌後、反応物を２５ｍＬの水で１回、次いで２５ｍＬのブラインで２回洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、残渣まで蒸発させた。残渣を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を真空中で蒸発させることによって、ほぼ無色の油として、Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）メタンスルホンアミドを得た（０．８７５ｇ、４．１８ｍｍｏｌ、１２％収率）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7.17 (1 H, t, J = 6.4 Hz), 4.13-4.06 (1 H, m), 3.98 (1 H, dd, J = 8.3 Hz, 6.4 Hz), 3.66 (1 H, dd, J = 8.3 Hz, 5.7 Hz), 3.09-2.98 (2 H, m), 2.91 (3 H, s), 1.33 (3 H, s), 1.26 (3 H, s).

【0389】

【化77】

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メチル２−クロロ−６−（Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）メチルスルホンアミド）ピリミジン−４−カルボキシレート：
Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）メタンスルホンアミド（０．８７５ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液に、鉱油（０．１９３ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）中６０％ＮａＨを加えた。１０分後、メチル２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシレート（０．８７１ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌後、反応混合物を１００ｍＬの水に希釈し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を２５ｍＬのブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、残渣まで蒸発させた。残渣をヘキサン中３０〜６０％ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を真空中で濃縮した。一晩静置後、結晶の固体が形成された。固体をデカントし、真空下で乾燥させることによって、クリーム色の粉末として、メチル２−クロロ−６−（Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）メチルスルホンアミド）ピリミジン−４−カルボキシレートを得た（０．９１１ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、５７％収率）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0390】

【化78】

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２−クロロ−６−（Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）メチルスルホンアミド）ピリミジン−４−カルボキサミド：
メチル２−クロロ−６−（Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）メチルスルホンアミド）ピリミジン−４−カルボキシレート（０．９１１ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物に、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）中の７Ｍアンモニアを加えた。懸濁液としてこれから開始して、次いで溶解し、次いで沈殿物を得た。３時間後、固体を濾過し、５ｍＬのＭｅＯＨで１回すすぎ、風乾することによって、白色の粉末として、生成物２−クロロ−６−（Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）メチルスルホンアミド）ピリミジン−４−カルボキサミドを得た（０．７１５ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、８２％収率）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0391】

【化79】

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６−（Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）メチルスルホンアミド）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．５２）：
２−クロロ−６−（Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）メチルスルホンアミド）ピリミジン−４−カルボキサミド（０．３６５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中混合物に、２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．３７９ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、２Ｍの水性Ｎａ_２ＣＯ_３（１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．０４６ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器をアルゴンでフラッシュし、密封し、８０℃で一晩加熱した。冷却後、反応混合物を残渣まで真空中で蒸発させた。残渣を、ヘキサン中３０〜８０％ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を残渣まで蒸発させ、５ｍＬの１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンと共に粉砕した。固体を濾別し、１ｍＬの１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２回すすぎ、真空下、４０℃で乾燥させることによって、黄褐色がかったオレンジ色の粉末として、６−（Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）メチルスルホンアミド）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミドを得た（０．４１６ｇ、０．８０５ｍｍｏｌ、８０％収率）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.61-8.55 (3 H, m), 8.01 (1 H, s), 7.94-7.91 (1 H, m), 7.33-7.26 (2 H, m), 7.23-7.17 (2 H, m), 7.10 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 4.44-4.37 (1 H, m), 4.35-4.28 (1 H, m), 4.22-4.15 (1 H, m), 4.07 (1 H, dd, J = 8.8 Hz, 6.6 Hz), 3.81 (1 H, dd, J = 8.6 Hz, 5.3 Hz), 3.52 (3 H, s), 1.35 (3 H, s), 1.23 (3 H, s).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0392】

【化80】

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６−（Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）メチルスルホンアミド）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド：
６−（Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）メチルスルホンアミド）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（０．３０８ｇ、０．５９６ｇ）の８５：１５ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中懸濁液に、ジオキサン（１．０ｍＬ）中４Ｍ ＨＣｌを加えた。１時間後、水（０．５ｍＬ）を加えると、固体が形成された。１時間後、固体を濾過し、２ｍＬのＤＣＭで２回、１ｍＬのＭｅＯＨで２回、３ｍＬのＭｅＯＨで１回、１ｍＬのＤＣＭで２回逐次的に洗浄した。固体を真空下、４０℃で乾燥させることによって、白色の粉末として、６−（Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）メチルスルホンアミド）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミドを得た（０．２００ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ、７０％収率）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.63-8.54 (3 H, m), 8.01 (1 H, s), 7.84 (1 H, s), 7.33-7.26 (2 H, m), 7.23-7.17 (2 H, m), 7.09 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 5.08 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 4.80 (1 H, t, J = 5.7 Hz), 4.31-4.24 (1 H, m), 4.05-3.96 (1 H, m), 3.86-3.77 (1 H, m), 3.54 (3 H, s), 3.45-3.35 (2 H, m).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【実施例16】

【0393】

（Ｓ）−２−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．５４）の調製

【0394】

【化81】

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（Ｓ）−メチル２−（（４−カルバモイル−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロパノエート：
（Ｓ）−メチル２−（（４−カルバモイル−６−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）プロパノエート（０．６４２ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２．５ｍＬ）中混合物に、２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．８６１ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、２Ｍの水性Ｎａ_２ＣＯ_３（２．５０ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．１０５ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器をアルゴンでフラッシュし、密封し、８０℃で５時間加熱した。冷却後、反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣を、ヘキサン中２０〜６０％アセトンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を真空中で蒸発させることによって、黄褐色がかった黄色のガラスとして、（Ｓ）−メチル２−（（４−カルバモイル−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロパノエートを得た（０．９１１ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、８９％収率）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0395】

【化82】

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（Ｓ）−２−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド：
（Ｓ）−メチル２−（（４−カルバモイル−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロパノエート（０．９１１ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）中の７Ｍアンモニア中溶液を封管内で、５０℃で４日間加熱した。冷却後、反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣を、ヘキサン中５０〜１００％アセトンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を真空中で蒸発させ、生成された固体を１０ｍＬの１：１アセトン／ヘキサンと共に粉砕した。固体を濾過し、５ｍＬの１：１アセトン／ヘキサンで１回すすぎ、真空下、４０℃で乾燥させることによって、白色の粉末として、（Ｓ）−２−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミドを得た（０．７１３ｇ、１．８０ｍｍｏｌ、８１％収率）。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): 8.20 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.76 (1 H, s), 7.21-7.08 (4 H, m), 7.06 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 4.47 (1 H, br s), 1.54 (3 H, d, J = 7.2 Hz).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【実施例17】

【0396】

（Ｓ）−４−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−２−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．５５）の調製

【0397】

【化83】

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メチル４−クロロ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−２−カルボキシレート：
４，６−ジクロロピリミジン−２−カルボン酸（１．９３１ｇ、１０．０１ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）中混合物に、２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３．４５９ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ）、２Ｍの水性Ｎａ_２ＣＯ_３（１０．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．４１３ｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器をアルゴンでフラッシュし、密封し、１００℃で５時間加熱した。冷却後、反応物を、１００ｍＬのＥｔＯＡｃと５０ｍＬの水との間に分離した。いくらかの固体が形成され、濾別した。有機層を分離し、２５ｍＬのブラインでもう一度洗浄し、これによって、さらなる固体が形成された。有機層および濾過した固体を再び合わせ、真空中で蒸発させた。この残渣に、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）および濃縮Ｈ_２ＳＯ_４（１ｍＬ）を加えた。混合物を２時間加熱還流し、次いで冷却し、固体ＮａＨＣＯ_３の添加によりクエンチした。混合物を真空中で蒸発させ、残渣を、５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を蒸発させ、残渣を、１０ｍＬの１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンと共に粉砕した。固体を濾過し、２ｍＬの１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２回すすぎ、風乾することによって、白色の粉末として、メチル４−クロロ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−２−カルボキシレートを得た（１．２４０ｇ、３．４６ｍｍｏｌ、３５％収率）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0398】

【化84】

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（Ｓ）−メチル４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−２−カルボキシレート：
メチル４−クロロ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−２−カルボキシレート（０．７１９ｇ、２．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中懸濁液に、（Ｓ）−メチル２−アミノプロパノエート塩酸塩（０．３１０ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ_２ＮＥｔ（０．７７ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で２時間、次いで８０℃で６日間加熱した。混合物を真空中で蒸発させ、残渣を、２０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を真空中で蒸発させることによって、薄い黄褐色の油として、（Ｓ）−メチル４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−２−カルボキシレートを得た（０．４７９ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、５６％収率）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0399】

【化85】

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（Ｓ）−４−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−２−カルボキサミド：
（Ｓ）−メチル４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−２−カルボキシレート（０．４７９ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のメタノール（７０ｍｍｏｌ）中７Ｍアンモニア中溶液を、封管内で、５０℃で一晩加熱した。冷却後、反応混合物を真空中で蒸発させた。残渣を５ｍＬの１：１アセトン／ヘキサンと共に粉砕し、濾過し、５ｍＬの１：１アセトン／ヘキサンで１回すすぎ、真空下、４０℃で乾燥させることによって、白色の粉末として、（Ｓ）−４−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−２−カルボキサミドを得た（０．３４４ｇ、０．８７０ｍｍｏｌ、７７％収率）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.08 (2 H, br d, J = 6.6 Hz), 8.01 (1 H, s), 7.77 (1 H, br d, J = 6.8 Hz), 7.66 (1 H, s), 7.55 (1 H, s), 7.32-7.24 (2 H, m), 7.21-7.14 (2 H, m), 7.13-7.04 (4 H, m), 4.69-4.58 (1 H, m), 1.33 (3 H, d, J = 6.8 Hz).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【実施例18】

【0400】

（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．５６）の調製

【0401】

【化86】

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（Ｓ）−エチル２−（（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート：
２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキサミド（０．３８５ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）−エチル２−ヒドロキシプロパノエート（０．２６ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をドライアイスアセトン槽上で冷却し、鉱油（０．０９４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）中６０％ＮａＨを加えた。反応物をゆっくりと温めておき、２時間後、２ｍＬの１０％クエン酸溶液でクエンチした。反応混合物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃと２５ｍＬのブラインとの間に分離させ、有機画分をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解し、２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．６９１ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、２Ｍの水性Ｎａ_２ＣＯ_３（２．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．０９１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器をアルゴンでフラッシュし、密封し、１００℃で一晩加熱した。冷却後、反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣を、ヘキサン中１０〜５０％アセトンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を真空中で蒸発させることによって、薄い黄褐色の油として、（Ｓ）−エチル２−（（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエートを得た（０．７６２ｇ、１．７９ｍｍｏｌ、９０％収率）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0402】

【化87】

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（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド：
（Ｓ）−エチル２−（（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート（０．７６２ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）中の７Ｍアンモニア中溶液を、封管内で、５０℃で一晩加熱した。冷却後、反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣を、ヘキサン中２５〜１００％アセトンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を真空中で蒸発させ、残渣を５ｍＬのＭｅＯＨと共に粉砕した。固体を濾過し、２ｍＬのＭｅＯＨで再びすすいだ。ＭｅＯＨの濾液および洗液を真空中で蒸発させ、２ｍＬのＭｅＯＨと共に粉砕し、濾過し、１ｍＬのＭｅＯＨで再びすすいだ。固体の第１および第２のバッチを合わせ、真空下、４０℃で乾燥させることによって、白色の粉末として、（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミドを得た（０．２２０ｇ、０．５５５ｍｍｏｌ、３１％収率）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.59 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 8.50 (1 H, s), 7.96 (1 H, s), 7.69 (1 H, s), 7.33-7.25 (2 H, m), 7.24 (1 H, s), 7.23-7.15 (3 H, m), 7.06 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 5.36 (1 H, q, J = 6.8 Hz), 1.52 (3 H, d, J = 7.0 Hz).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【実施例19】

【0403】

（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（（４−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．５７）の調製

【0404】

【化88】

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２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（１８２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、６−（１−カルバモイル−エチルアミノ）−２−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸アミド（１２２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の、エチレングリコールジメチルエーテル（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびエタノール（０．５ｍＬ）の混合溶媒中混合物を含有する密封されたガラスバイアルを、１００℃で２時間加熱した。室温まで冷却後、混合物をブライン（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、回転式エバポレーター上で濃縮した。残渣を、シリカクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）を介して精製することによって、白色の固体として、（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（（４−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミドを得た。これを、さらにメタノールと共に粉砕し、真空下で乾燥した（５９ｍｇ、２６％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.60 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.44 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.32 (1H, br), 7.98 (1H, d, J=6.8Hz), 7.74 (1H, bs), 7.57-7.52 (3H, m), 7.27 (2H, d, J=6.4 Hz), 7.13 (1H, s), 7.02 (1H, bs), 4.59 (1H, m), 1.38 (3H, d, J=7.2 Hz).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【実施例20】

【0405】

６−（（Ｓ）−１−カルバモイル−エチルアミノ）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸アミド（ＣｐｄＮｏ．６５）の調製

【0406】

【化89】

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１００ｍＬの丸底フラスコに、４−ヒドロキシフェニルボロン酸（１ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）、６−（（Ｓ）−１−カルバモイル−エチルアミノ）−２−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸アミド（７．２５ｍｍｏｌ、１．７６ｇ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．５ｍｍｏｌ、０．３５６２ｇ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（７．２５ｍＬ、２Ｍ水溶液）、およびジオキサン（５ｍＬ）を充填した。フラスコを窒素でパージし、１００℃に１６時間加熱し、この時点で反応が完了した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ中５０％ＭｅＯＨ中に懸濁させ、真空濾過し、フィルターケーキを廃棄した。濾液を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ中に懸濁させ、１時間撹拌し、真空濾過により濾過することによって、淡褐色の粉末として、表題化合物を得た（２ｇ、９１％）。¹H NMR (CD₃OD) 8.25-8.09 (m, 2 H), 7.09-6.92 (m, 1 H), 6.82-6.70 (m, 2 H), 4.62-4.40 (m, 1 H), 1.49-1.31 (m, 3 H).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３０１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【実施例21】

【0407】

６−（（Ｓ）−１−カルバモイル−エチルアミノ）−２−［４−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−ピリミジン−４−カルボン酸アミド（ＣｐｄＮｏ．６６）の調製

【0408】

【化90】

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スクリュートップセプタムを備えた５０ｍＬバイアルに、６−（（Ｓ）−１−カルバモイル−エチルアミノ）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸アミド（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンゾ−ニトリル（４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を充填した。フラスコを窒素でパージし、１００℃に１６時間加熱し、この時点で反応が完了した。次いで混合物を２０ｍＬの水で希釈し、２×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を２０％のメタノール／クロロホルム中に溶解し、シリカゲルの短いプラグに通した。所望の物質を含有する画分を濃縮し、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶液中に懸濁させた。懸濁液を真空濾過し、ケーキ上に空気を１時間通した。次いでケーキをシンチレーションバイアルに移し、粉末化し、真空下で１時間加熱することによって、白色の固体として、表題化合物を得た（４４ｍｇ、３３％）。¹H NMR (DMSO-d₆): 8.66-8.59 (m, 2 H), 8.35-8.28 (s, 1 H), 8.02-7.95 (m, 1 H), 7.91-7.84 (m, 2 H), 7.79-7.70 (s, 1 H), 7.59-7.51 (s, 1 H), 7.25-7.15 (m, 4 H), 7.14-7.08 (s, 1 H), 7.05-6.97 (s, 1 H), 4.64-4.49 (m, 1 H), 1.43-1.31 (m, 3 H).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【実施例22】

【0409】

（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−クロロフェノキシ）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．６７）の調製

【0410】

【化91】

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２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−クロロフェノール：
４−クロロ−２−アミノピリジン（１．２８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ボロン酸（１．７２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（３．１８ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２のＤＭＥ／ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（４ｍＬ／２ｍＬ／４ｍＬ）中混合物を、Ａｒで１分間パージし、次いで１００℃で１４時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、６Ｎ ＨＣｌを使用してそのｐＨを５に調節し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を単離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノールを溶出液として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーの対象とすることによって、黄色がかった固体として、２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−クロロフェノールを得た（１．８ｇ、収率８２％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２１［Ｍ＋Ｈ］^＋、（ｍ／ｚ＋Ｈ）２２１。

【0411】

【化92】

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（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−クロロフェノキシ）ピリミジン−４−カルボキサミド：
２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−クロロフェノール（１１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド（１２２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１９１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を１２０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンでワークアップを行い、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール）の対象とすることによって、白色の固体として、（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−クロロフェノキシ）ピリミジン−４−カルボキサミドを得た（１８９ｍｇ、収率８５％）。¹H NMR (CD₃OD): 7.82-8.05 (1H, br), 7.6 (2H, m), 7.40 (2H, m), 6.80 (1H, m), 6.60 (2H, m), 4.23-4.10 (1H, m), 1.35 (3H, d, J = 7.0 Hz).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【実施例23】

【0412】

２−（ピリダジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノールの調製

【0413】

【化93】

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２−ヨード−４−トリフルオロメチルフェノール（２．６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液に、４−（トリブチルスタンニル）ピラジン（３．５ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（２．７３ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間撹拌し、次いでＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．５２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１７８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。Ａｒで１分間パージした後、混合物を、Ａｒ下、４５℃で１４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを用いて反応物にワークアップを行った。ＥｔＯＡｃの除去、続いて溶出液としてジクロロメタン／メタノールを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、わずかにピンク色の固体として、２−（ピリダジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノールを得た（１．０８ｇ、収率５０％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【実施例24】

【0414】

（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．６８）の調製

【0415】

【化94】

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（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェノール（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物を、マイクロ波反応バイアルの中に置き、マイクロ波オーブンを１６０℃で２０分間加熱した。ＤＣＭを用いて、反応物にワークアップを行い、次いで乾燥させ、蒸発させた。残渣を、溶出液としてアセトニトリル／Ｈ_２Ｏ／０．１ＴＦＡを使用するＣ１８フラッシュクロマトグラフィーの対象とし、中和することによって、白色の固体として、（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドを得た（４０ｍｇ、収率５０％）。¹H NMR (CD₃OD): 7.90-8.21 (3H, m), 6.90-7.2 (5H, m), 4.4 (1H, m), 1.35 (3H, d, J = 7.0 Hz).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【実施例25】

【0416】

（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．６９）の調製

【0417】

【化95】

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２−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−ヨード−ピリジン：
４−フルオロフェノール（１．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−ヨードピリジン（２．８４ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（３．８３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中混合物を１２０℃で４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを用いて、反応物にワークアップを行うことによって、２−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−ヨード−ピリジンを得た。これを、さらなる精製なしで次の工程に対して使用した（粗収率１００％、黄色がかった固体）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0418】

【化96】

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２−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン：
２−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−ヨード−ピリジン（６．７５ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）、ピナコールジボラン（５．４２ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６．２６ｇ、６４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．８２ｇ、１ｍｍｏｌ）のジオキサン中混合物を、Ａｒで２分間パージした。混合物をＡｒ下で１４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃを用いてワークアップを行った。ＥｔＯＡｃの除去に続く、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、無色の固体として、２−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンを得た（４．５ｇ、収率６７％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0419】

【化97】

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（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド：
２−（４−フルオロフェノキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１５８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド（１２１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（２Ｍ、１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（２０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ／１ｍＬ／２ｍＬ）中混合物をＡｒで１分間パージし、次いで１００℃で１４時間、撹拌した。次いで、ＤＣＭを用いて反応混合物にワークアップを行った。ＤＣＭを単離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で除去した。残渣を、溶出液としてジクロロメタン／メタノールを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーの対象とすることによって、灰色の固体として、（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドを得た（１００ｍｇ、収率５０％）。¹H NMR (DMSO-d₆): 9.3 (1H, s), 8.9 (1H, m), 8.3 (1H, s), 8.05 (1H, m), 7.75 (1H, s), 7.5 (1H, s), 7.2-7.4 (4H, m), 6.95-7.15 (2H, m), 6.80 (1H, s), 4.5 (1H, m), 1.35 (3H, d, J = 7.0 Hz).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【実施例26】

【0420】

（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．７０）の調製

【0421】

【化98】

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１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（１１２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２３５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中混合物を１００℃で１４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを用いて、反応物にワークアップを行い、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール）で精製することによって、白色の固体として、（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドを得た（１９３ｍｇ、８０％）。¹H NMR (CD₃OD): 6.90-7.1 (4H, m), 6.55 (1H, s), 4.3 (1H, m), 3.98 (4H, m), 3.10 (4H, m), 1.40 (3H, d, J = 7.0 Hz).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【実施例27】

【0422】

（Ｓ）−６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｃｐｄ．Ｎｏ．７８）の調製

【0423】

【化99】

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（Ｓ）−メチル６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−クロロピリミジン−４−カルボキシレート：
メチル２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシレート（２．０７４ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中混合物に、（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキサミド（１．１５０ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ_２ＮＥｔ（１．９２ｍＬ、１１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で一晩加熱し、次いで、依然として温かい間に濾過した。フィルターケーキをアセトニトリル（１×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下、４０℃で乾燥させることによって、黄褐色固体として、（Ｓ）−メチル６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−クロロピリミジン−４−カルボキシレートの第１のバッチを得た（０．６７１ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、２４％収率）。濾液および洗浄物を真空中で蒸発させ、温かいアセトニトリル（１０ｍＬ）と共に粉砕した。固体を濾過し、アセトニトリル（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させることによって、固体として、（Ｓ）−メチル６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−クロロピリミジン−４−カルボキシレートの第２のバッチを得た（０．８４９ｇ、２．９８ｍｍｏｌ、３０％収率）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0424】

【化100】

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（Ｓ）−６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド：
（Ｓ）−メチル６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−クロロピリミジン−４−カルボキシレート（０．８４９ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の７Ｍアンモニア中混合物を周辺温度で一晩撹拌し、次いで濾過した。フィルターケーキをメタノール（１×２ｍＬ））で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させることによって、白色の粉末として、（Ｓ）−６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−クロロピリミジン−４−カルボキサミドを得た（０．６１１ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、７６％収率）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0425】

【化101】

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（Ｓ）−６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
（Ｓ）−６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド（０．２７２ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中混合物に、２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．３８７ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、２Ｍの水性Ｎａ_２ＣＯ_３（１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．０４４ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器をアルゴンでフラッシュし、密封し、１００℃で一晩加熱した。冷却後、反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣を、ヘキサン中２５〜１００％アセトンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を真空中で蒸発させ、残渣を、水（＋０．１％ＴＦＡ）中４０〜７０％アセトニトリルの勾配を用いた逆相クロマトグラフィーを使用するクロマトグラフィーにさらにかけた。生成物画分を溜め、凍結乾燥した。残渣をアセトニトリル（３ｍＬ）と共に粉砕した。固体を濾別し、アセトニトリル（１×１ｍＬ）で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させることによって、オフホワイト色の粉末として、（Ｓ）−６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミドを得た（０．１５２ｇ、０．３３３ｍｍｏｌ、３３％収率）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 回転異性体が約70:30で存在する: 8.60-8.52 (2 H, m), 8.35 (1 H, s), 7.80 (1 H, s), 7.73-7.67 (1.3 H, m), 7.51 (0.7 H, s), 7.38-7.28 (2 H, m), 7.23 (0.3 H, s), 7.09 (0.6 H, d, J = 8.3 Hz), 7.04 (1.4 H, d, J = 8.8 Hz), 7.00-6.94 (1.4 H, m), 6.77 (0.3 H, s), 4.58-4.52 (0.7 H, m), 4.33-4.27 (0.3 H, m), 3.90-3.81 (0.3 H, m), 3.79-3.70 (0.3 H, m), 3.70-3.62 (0.7 H, m), 3.56-3.47 (0.7 H, m), 2.38-2.17 (1 H, m), 2.11-1.91 (3 H, m).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【実施例28】

【0426】

６−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．７９）の調製

【0427】

【化102】

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メチル２−クロロ−６−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート：
（３Ｓ，４Ｓ）−ピロリジン−３，４−ジオール塩酸塩（０．７７３ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）、メチル２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシレート（１．０３８ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、およびｉＰｒ_２ＮＥｔ（２．００ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）中混合物を５０℃で３時間加熱した。反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣を、ヘキサン中２５〜７５％アセトンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を真空中で蒸発させることによって、薄い黄褐色の粉末として、メチル２−クロロ−６−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキシレートを得た（１．１３２ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、８３％収率）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0428】

【化103】

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２−クロロ−６−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド：
メチル２−クロロ−６−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート（１．１３２ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の７Ｍアンモニア中溶液を周辺温度で一晩静置させた。反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に取り上げた。残渣を最初に溶解し、次いで固体が急速に沈殿した。周辺温度まで冷却後、沈殿した固体を濾別し、次いで真空下、４０℃で乾燥させることによって、黄褐色の粉末として、２−クロロ−６−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドを得た（０．９６９ｇ、３．７５ｍｍｏｌ、９１％収率）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0429】

【化104】

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６−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド：
２−クロロ−６−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（０．２６１ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中混合物に、２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．３４９ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、２Ｍの水性Ｎａ_２ＣＯ_３（１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．０４５ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器をアルゴンでフラッシュし、密封し、１００℃で一晩加熱した。冷却後、反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣を、ヘキサン中５０〜１００％アセトンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を真空中で蒸発させ、残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）と共に粉砕した。固体を濾過し、アセトニトリル（１×１ｍＬ）ですすぎ、真空下、４０℃で乾燥させることによって、クリーム色の粉末として、６−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミドを得た（０．３０７ｇ、０．７４８ｍｍｏｌ、７４％収率）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.55 (2 H, d, J = 8.6 Hz), 8.33 (1 H, s), 7.79 (1 H, s), 7.32-7.24 (2 H, m), 7.20-7.13 (2 H, m), 7.05 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 6.90 (1 H, s), 5.29 (1 H, d, J = 3.3 Hz), 5.21 (1 H, d, J = 3.3 Hz), 4.15-4.09 (1 H, m), 4.09-4.05 (1 H, m), 3.77-3.62 (3 H, m), 3.35-3.30 (1 H, m).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【実施例29】

【0430】

６−（２−カルバモイル−４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．８１）の調製

【0431】

【化105】

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１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−（２−クロロ−６−（メトキシカルボニル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１，３−ジカーボキシレート：
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１，３−ジカルボキシレート（５．１３３ｇ、２１．０１ｍｍｏｌ）、メチル２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシレート（４．３５４ｇ、２１．０３ｍｍｏｌ）、およびｉＰｒ_２ＮＥｔ（４．０ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中混合物を５０℃で４時間加熱した。冷却後、反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣をヘキサン中２０〜７０％ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を真空中で蒸発させることによって、極めて薄黄色の粉末として、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−（２−クロロ−６−（メトキシカルボニル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１，３−ジカルボキシレートを得た（６．６２６ｇ、１５．９７ｍｍｏｌ、７６％収率）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0432】

【化106】

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ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモイル−４−（６−カルバモイル−２−クロロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−（２−クロロ−６−（メトキシカルボニル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１，３−ジカルボキシレート（６．６２６ｇ、１５．９７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）中の７Ｍアンモニア中混合物を封管内で、５０℃で３日間加熱した。反応混合物を真空中で蒸発させ、ヘキサン中２５〜７５％アセトンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を真空中で蒸発させることによって、クリーム色の粉末として、生成物ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモイル−４−（６−カルバモイル−２−クロロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た（４．７４４ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ、７７％収率）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0433】

【化107】

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６−（２−カルバモイル−４−メチルピペラジン−１−イル）−２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド：
ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモイル−４−（６−カルバモイル−２−クロロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４．７４４ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５ｍＬ）中溶液に、ジオキサン（５．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）中４Ｍ ＨＣｌを加えた。一晩撹拌後、反応物を、さらなるジオキサン（２５ｍＬ）およびジオキサン（５．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）中４Ｍ ＨＣｌで希釈した。５時間後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。一晩撹拌後、さらなるＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。さらにもう一晩撹拌後、反応物を真空中で蒸発させることによって、粗製の６−（２−カルバモイルピペラジン−１−イル）−２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド塩酸塩を得た。粗製の塩酸塩をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に懸濁させた。これに、ｉＰｒ_２ＮＥｔ（７．１０ｍＬ、４０．８ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．８５ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密封し、７０℃で５時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間に分離させた。有機物を単離し、保存した。１Ｎの水性ＮａＯＨを水層に加え、次いでこれをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。これらの有機物もまた単離し、保存した。１Ｎの水性ＮａＯＨをもう一度水層に加え、次いでこれをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機物を単離し、有機抽出物の他のバッチと合わせた。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。固体の残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）と共に粉砕し、濾過し、ＭｅＯＨ（１×２ｍＬ）で洗浄した。固体を真空下、４０℃で乾燥させることによって、クリーム色の粉末として、６−（２−カルバモイル−４−メチルピペラジン−１−イル）−２−クロロピリミジン−４−カルボキサミドを得た（０．９２４ｇ、３．０９ｍｍｏｌ、２５％収率）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0434】

【化108】

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６−（２−カルバモイル−４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド：
６−（２−カルバモイル−４−メチルピペラジン−１−イル）−２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド（０．３００ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中混合物に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（０．４０４ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、２Ｍの水性Ｎａ_２ＣＯ_３（１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．０４６ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器をアルゴンでフラッシュし、密封し、１００℃で一晩加熱した。冷却後、反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣を、アセトン中０〜２０％ＭｅＯＨを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を真空中で蒸発させ、残渣を１：１アセトニトリル／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）と共に粉砕した。固体を濾過し、ＭｅＯＨ（１×１ｍＬ）およびアセトニトリル（１×１ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣を１：１アセトニトリル／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）と共に粉砕し、固体をＭｅＯＨ（１×０．５ｍＬ）、次いでアセトニトリル（１×０．５ｍＬ）で洗浄することにより、物質のさらなるバッチを得た。合わせた固体を真空下、４０℃で乾燥させることによって、極めて薄い黄褐色の粉末として、６−（２−カルバモイル−４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミドを得た（０．２７１ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ、５４％収率）。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): 8.57 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 7.71 (2 H, d, J = 8.6 Hz), 7.39 (1 H, s), 7.21 (2 H, d, J = 8.6 Hz), 7.16 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 5.68-5.23 (1 H, br), 4.49-3.93 (1 H, br), 3.65-3.54 (1 H, m), 3.51-3.43 (1 H, m), 3.00-2.93 (1 H, m), 2.40 (1 H, dd, J = 12.1 Hz, 4.6 Hz), 2.34 (3 H, s), 2.21 (1 H, dt, J = 11.8 Hz, 3.5 Hz).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【実施例30】

【0435】

（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．８４）の調製

【0436】

【化109】

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４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）アニリン：
１５０ｍＬ丸底フラスコの中で、１０．２６ｇの４−トリフルオロメトキシフェノール（５７．６ｍｍｏｌ）および１当量の４−フルオロニトロベンゼン（８．１ｇ、５７．６ｍｍｏｌ））を５０ｍＬのＤＭＦ中に溶解した。次いで、２当量の炭酸カリウム（１５．９ｇ、１１５．２ｍｍｏｌ）を溶液に加え、混合物を１００℃に１６時間加熱した。反応が完了したら、沈殿物を真空濾過で収集し、酢酸エチルで洗浄した。減圧下で濾液を残渣まで濃縮し、次いで２００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。有機層を２×２００ｍＬの水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、溶出液として１００％酢酸エチルを使用するシリカゲルの短いプラグに通した。濾液を真空下で濃縮した。ＬＣ／ＭＳは、化合物３０−１が存在することを示した。

【0437】

５００ｍＬ丸底フラスコの中で、化合物３０−１を１００ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解した。この溶液に、５０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加え、ブライン／氷浴の中で冷却した。ブライン／氷冷却槽の中で温度を２０℃未満に保ちながら、固体のＮａＢＨ_４（４ｇ）を少しずつ加えた。ＮａＢＨ_４を加えた後で、ＬＣ／ＭＳおよびＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を、セライトのパッドを介して濾過し、ＭｅＯＨで濾液を洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、暗褐色の４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）アニリンを次の反応にそのまま使用した。

【0438】

【化110】

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１−ヨード−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ベンゼン：
３００ｍＬ丸底フラスコ内で、６．９２ｇ（２５．６３ｍｍｏｌ）の４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）アニリンを４０ｍＬのＤＭＥ中に溶解し、ブライン／氷浴内で０℃に冷却した。滴下漏斗を使用して、１０当量の水性Ｈ_２ＳＯ_４（１０Ｎ水性）をＤＭＥ溶液にゆっくりと加えると、直ちに塩懸濁液ができた。懸濁液を０℃で１０分間撹拌した。次いで、温度を５℃未満に保ちながら、１．５当量の亜硝酸ナトリウム（２．６５ｇ、３８．４５ｍｍｏｌ）の２０ｍＬの水中溶液を懸濁液にゆっくりと滴下した。亜硝酸ナトリウムを加えた後、混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、３当量のヨウ化ナトリウム水溶液を混合物にゆっくりと滴下した。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を４００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、７００ｍＬの水、次いで７００ｍＬの１Ｍ亜硫酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、残渣を、３３０グラムのシリカカラムおよびヘキサン中ＥｔＯＡｃ（最大１５％）の勾配を使用するコンビフラッシュによるクロマトグラフィーにかけることによって、６．５３ｇの１−ヨード−４−（４−（トリフルオロメトキシ）−フェノキシ）ベンゼンを得た（６７％、白色固体）。ｍ／ｚ３８０、¹H NMR (CHCl₃): 7.67-7.61 (m, 2 H), 7.23-7.16 (m, 2 H), 7.04-6.97 (m, 2 H), 6.81-6.75 (m, 2 H).

【0439】

【化111】

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４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン：
１００ｍＬの丸底フラスコ内で、１−ヨード−４−（４−（トリフルオロメトキシ）−フェノキシ）ベンゼン（２．５３ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、１．１当量のビス−ボロラン（１．８６ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、３当量の酢酸カリウム（１．９６ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ）、および０．０７当量のＰｄＣｌ_２ｄｐｐｆ^＊ＣＨ_２Ｃｌ_２（３８１ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）で処理した。フラスコを窒素でパージし、９０℃で１０時間加熱し、この時点で反応が完了した。反応混合物を３００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、真空濾過した。濾液を２×３００ｍＬの水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、３３０グラムのシリカカラムおよびヘキサン中酢酸エチル（最大５％）の勾配を使用するコンビフラッシュによるクロマトグラフィーにかけることによって、淡褐色の油として、９０５ｍｇ（３６％収率）の４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランを得た。ｍ／ｚ３８０、¹H NMR (CHCl₃): 7.83-7.77 (m, 2 H), 7.22-7.15 (m, 2 H), 7.05-6.95 (m, 4 H), 1.36-1.32 (s, 12 H).

【0440】

【化112】

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（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド：
スクリュートップセプタムを備えた５０ｍＬバイアルに、２００ｍｇの４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン、１当量の（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド（１２９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、１．５ｍＬの２Ｍの水性Ｎａ_２ＣＯ_３、０．０７当量のＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、および８ｍＬのジオキサンを充填した。バイアルを窒素でパージし、１００℃に６時間加熱し、この時点で反応が完了した。混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、１００ｍＬの水で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（最大１００％）勾配を用いた４０グラムのシリカカラムを使用するコンビフラッシュによるクロマトグラフィーにかけることによって、白色の固体として、７６ｍｇ（３１％収率）の（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミドを得た。ｍ／ｚ４６１、¹H NMR (CD₃OD): 8.56-8.49 (m, 2 H), 7.35-7.27 (m, 2 H), 7.17-7.11 (m, 3 H), 7.09-7.02 (m, 2 H), 4.64-4.49 (m, 1 H), 4.56-1.49 (m, 3 H).

【実施例31】

【0441】

（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．８５）の調製

【0442】

【化113】

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４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）アニリン：
１５０ｍＬ丸底フラスコ内で、７．９５ｇのセサモール（５７．６ｍｍｏｌ）および１当量の４−フルオロニトロベンゼン（８．１ｇ、５７．６ｍｍｏｌ））を５０ｍＬのＤＭＦ中に溶解した。次いで、２当量の炭酸カリウム（１５．９ｇ、１１５．２ｍｍｏｌ）を溶液に加え、混合物を１００℃に１６時間加熱した。反応が完了したら、沈殿物を真空濾過で収集し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を残渣まで減圧下で濃縮し、次いで２００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。有機層を２×２００ｍＬの水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、溶出液として１００％酢酸エチルを使用するシリカゲルの短いプラグに通した。濾液を減圧下で濃縮した。５００ｍＬの丸底フラスコ内で、残渣を１００ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解した。溶液に、５０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加え、ブライン／氷浴中で冷却した。ブライン／氷冷却槽内で温度を２０℃未満に保ちながら、固体のＮａＢＨ_４（４ｇ）を少しずつ加えた。ＮａＢＨ_４を加えた後、ＬＣ／ＭＳおよびＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を、セライトのパッドを介して濾過し、濾液をＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、暗褐色の残渣を、次の反応に精製なしで使用した。

【0443】

【化114】

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５−（４−ヨードフェノキシ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール：
３００ｍＬの丸底フラスコ内で、５．２８ｇ（２２．９６ｍｍｏｌ）４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）アニリンを４０ｍＬのＤＭＥ中に溶解し、ブライン／氷浴内で０℃に冷却した。滴下漏斗を使用して、１０当量の水性Ｈ_２ＳＯ_４（１０Ｎ水性）をＤＭＥ溶液にゆっくりと加えると、直ちに塩懸濁液ができた。懸濁液を０℃で１０分間撹拌した。次いで、温度を５℃未満に保ちながら、１．５当量の亜硝酸ナトリウム（２．３８ｇ、３４．４５ｍｍｏｌ）の２０ｍＬの水中溶液を懸濁液にゆっくりと滴下した。亜硝酸ナトリウムを加えた後、混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、３０ｍＬのヨウ化ナトリウム（１０．３２ｇ、６８．８８ｍｍｏｌ）水溶液を混合物にゆっくりと滴下した。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を４００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、７００ｍＬの水、次いで７００ｍＬの１Ｍ亜硫酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、残渣を、３３０グラムのシリカカラムおよびヘキサン中ＥｔＯＡｃ（最大１５％）の勾配を使用するコンビフラッシュによるクロマトグラフィーにかけることによって、６ｇの５−（４−ヨードフェノキシ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールを得た（７７％、淡褐色の油）。ｍ／ｚ３４０、¹H NMR (CHCl₃): 7.61-7.54 (m, 2 H), 6.79-6.68 (m, 3 H), 6.58-6.53 (m, 1 H), 6.51-6.45 (m, 1 H), 6.00-5.96 (s, 2 H).

【0444】

【化115】

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２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン：
１００ｍＬの丸底フラスコ内で、５−（４−ヨードフェノキシ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（３ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦ中に溶解し、１．１当量のビス−ボロラン（２．４６ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、３当量の酢酸カリウム（２．６ｇ、２６．４６ｍｍｏｌ）、および０．０７当量のＰｄＣｌ_２ｄｐｐｆ^＊ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０３ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）で処理した。フラスコを窒素でパージし、９０℃で１０時間加熱し、この時点で反応が完了した。反応混合物を３００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を２×３００ｍＬの水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、３３０グラムのシリカカラムおよびヘキサン中酢酸エチル（最大５％）の勾配を使用するコンビフラッシュによりクロマトグラフィーにかけることによって、淡褐色の油として、９０５ｍｇ（３０％収率）の２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを得た。ｍ／ｚ３４０、¹H NMR (CHCl₃): 7.78-7.71 (m, 2 H), 6.96-6.89 (m, 2 H), 6.79-6.72 (m, 1 H), 6.60-6.55 (m, 1 H), 6.53-6.47 (m, 1 H), 5.60-5.95 (s, 2 H), 1.36-1.29 (s, 12 H)

【0445】

【化116】

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（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド：
スクリュートップセプタムを備えた５０ｍＬバイアルに、２００ｍｇの２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、１当量の（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド（１．５３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、１．５ｍＬの２Ｍの水性Ｎａ_２ＣＯ_３、０．０７当量のＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、および８ｍＬのジオキサンを充填した。バイアルを窒素でパージし、１００℃に６時間加熱し、この時点で反応が完了した。混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、１００ｍＬの水で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（最大１００％）の勾配を用いた４０グラムのシリカカラムを使用するコンビフラッシュによるクロマトグラフィーにかけることによって、白色の固体として、１０８ｍｇ（４３％収率）のＳ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミドを得た。ｍ／ｚ４２１、¹H NMR (CD₃OD): 8.51-8.41 (m, 2 H), 7.14-7.07 (s, 1 H), 7.01-6.93 (m, 2 H), 6.86-6.78 (m, 1 H), 6.64-6.60 (m, 1 H), 6.57-6.50 (m, 1 H), 6.01-5.95 (s, 2 H), 4.61-4.49 (m, 1 H), 1.56-1.48 (m, 3 H).

【実施例32】

【0446】

（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（１−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．９４）の調製

【0447】

【化117】

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化合物３２−１（２７３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、メタノール中５ｍＬの７Ｎ ＮＨ_３中に懸濁させ、室温で１４時間撹拌した。溶媒を除去し、残留する固体を冷たいメタノールで洗浄した。固体を乾燥させることによって、白色の固体として純粋な化合物３２−２を得た（２４０ｍｇ、収率９３％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0448】

【化118】

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２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、化合物３２−２（２５８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（３１８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（４ｍＬ／２ｍＬ／４ｍＬ）中混合物に、アルゴンを１分間パージし、次いでアルゴン雰囲気下、１００℃で１４時間加熱した。混合物を氷浴で冷却し、６Ｎ ＨＣｌを使用して、そのｐＨを５に調節し、次いでＤＣＭで十分に抽出した。ＤＣＭ層を合わせ、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。ＤＣＭを除去し、残渣を精製なしで次の工程のために使用した。粗収率１００％。（ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0449】

【化119】

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化合物３２−３（２７７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１９２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中混合物に、室温でＤＩＥＡ（０．２４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。２分後、２−アミノエタノール（０．０４２ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを用いて反応物にワークアップを行った。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）の対象とすることによって、白色の固体として、（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（１−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミドを得た（１８４ｍｇ、６０％）。¹H NMR (CD₃OD): 8.40 (m, 2H), 6.95-7.20 (m, 7H), 4.50 (m, 1H), 3.40-3.55 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 1.50 (d, J=7.20 Hz, 3H).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【実施例33】

【0450】

（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．９７）の調製

【0451】

【化120】

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バイアル内の（４−フルオロ−３−メトキシカルボニルフェニル）ボロン酸（化合物３３−１）（１９８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、化合物３３−２（２４３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（５６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（６５２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＥ（２ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）およびエチルアルコール（１ｍＬ）を加えた。次いでバイアルをアルゴンできれいにし、密封し、８０℃で３時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をＨＣｌ希釈水溶液でｐＨ１．３に酸性化した。形成された沈殿物を収集し、水で洗浄し、真空下、５０℃で１２時間乾燥させることによって、化合物３を得た。化合物３３−３、ＨＯＢＴ（１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ethylcarbodiimde）ＨＣｌ（１９１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中プロトンスポンジ（２１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でＭｅＯＨ（４１μＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。生成された混合物をシリカゲルカラムに注入し、ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いたクロマトグラフィーを介して精製することによって、化合物３３−４を得た（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）。化合物３３−４（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェノール（３７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（１０８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物にＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。混合物を６５℃で４日間加熱した。室温まで冷却後、混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中０〜１０％ＭｅＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製することによって、（Ｓ）−メチル５−（４−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−６−カルバモイルピリミジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾエートを得た（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.92 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.72 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.32 (1H, s), 8.05 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.80 (1H, s), 7.59 (1H, s), 7.28 (2H, m), 7.15 (1H, s), 7.11 (2H, m), 7.03 (2H, m), 4.56 (1H, m), 3.82 (3H, s), 1.42 (3H, d, J=6.8Hz).］ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0452】

（Ｓ）−メチル５−（４−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−６−カルバモイルピリミジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾエート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のエチルアルコール（１ｍＬ）中溶液に、室温で、ＮａＢＨ_４（２１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、ＭｅＯＨの添加によりクエンチした。混合物をシリカゲルに注入し、ＣＨ_２ＣＨ_２中０〜２０％ＭｅＯＨを用いたクロマトグラフィーを介して精製することによって、白色の固体として、（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミドを得た（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.57(1H, d, J=2 Hz), 8.27 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.05-6.94 (5H, m), 6.70 (1H, d, J=8.4 Hz), 4.68 (2H, s), 4.50 (1H,s), 1.42 (3H,d, J=7.2 Hz).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【実施例34】

【0453】

実施例１〜３３に記載されている方法を使用して、実施例３４の化合物を調製した。
６−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．２）：

【0454】

【化121】

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ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋、¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.52 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 8.28 (1 H, s), 8.05 (1 H, d, J = 5.7 Hz), 7.75 (1 H, s), 7.50 (1 H, s), 7.31-7.24 (2 H, m), 7.19-7.13 (2 H, m), 7.09 (1 H, s), 7.07 (1 H, s), 7.03 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 4.01 (2 H, d, J = 5.3 Hz).
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．３）

【0455】

【化122】

[この文献は図面を表示できません]

ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋、¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.55 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 8.26 (1 H, s), 7.88 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 7.73 (1 H, s), 7.56 (1 H, s), 7.31-7.24 (2 H, m), 7.19-7.13 (2 H, m), 7.08 (1 H, s), 7.04-6.98 (3 H, m), 4.65-4.57 (1 H, m), 1.78-1.66 (1 H, m), 1.63-1.54 (2 H, m), 0.94 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.88 (3 H, d, J = 6.6 Hz).
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．４）

【0456】

【化123】

[この文献は図面を表示できません]

ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋、¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.53 (2 H, d, J = 8.6 Hz), 8.27 (1 H, s), 7.89 (1 H, d, J = 7.0 Hz), 7.74 (1 H, s), 7.49 (1 H, s), 7.31-7.24 (2 H, m), 7.19-7.13 (3 H, m), 7.10 (1 H, s), 7.02 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 5.00 (1 H, t, J = 5.3 Hz), 4.69-4.62 (1 H, m), 3.73 (2 H, t, J = 5.7 Hz).
（Ｓ）−６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．５）

【0457】

【化124】

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ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋、¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 約70:30の化学種の比として存在する 8.60-8.51 (2 H, m), 8.35 (1 H, s), 7.80 (1 H, s), 7.72 (0.3 H, s), 7.52 (0.7 H, s), 7.33-7.22 (2.3 H, m), 7.20-7.13 (2 H, m), 7.08-6.95 (3.4 H, m), 6.77 (0.3 H, s), 4.59-4.52 (0.7 H, m), 4.33-4.27 (0.3 H, m), 3.91-3.82 (0.3 H, m), 3.80-3.71 (0.3 H, m), 3.70-3.62 (0.7 H, m), 3.56-3.46 (0.7 H, m), 2.28-2.17 (0.7 H, m), 2.11-1.91 (3.3 H, m).
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．６）

【0458】

【化125】

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ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋、¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.55 (2 H, d, J = 8.6 Hz), 8.27 (1 H, s), 7.95 (1 H, d, J = 7.0 Hz), 7.73 (1 H, s), 7.63-7.57 (2 H, m), 7.32-7.25 (2 H, m), 7.19-7.14 (2 H, m), 7.06 (1 H, s), 7.05 (1 H, s), 7.01 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 6.94 (1 H, s), 4.83-4.76 (1 H, m), 3.57 (3 H, s), 3.03-2.96 (1 H, m), 2.91-2.83 (1 H, m).
（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．７）

【0459】

【化126】

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ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋、¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.52 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 8.29 (1 H, s), 8.08 (1 H, d, J = 7.0 Hz), 7.96 (1 H, s), 7.76 (1 H, s), 7.32-7.24 (2 H, m), 7.20-7.13 (2 H, m), 7.05 (1 H, s), 7.03 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 4.77-4.67 (1 H, m), 3.33-3.23 (2 H, m), 2.58-2.43 (1 H, m, DMSOピークと重複), 2.06-1.92 (1 H, m).
６−（（１−カルバモイルシクロプロピル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．８）

【0460】

【化127】

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ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋、¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 約1:1の配座異性体の比として存在する: 8.51 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 8.39-8.23 (2 H, m), 7.84 (0.5 H, s), 7.75 (0.5 H, s), 7.46 (0.5 H, s), 7.34-7.23 (2.5 H, m), 7.21-7.12 (2.5 H, s), 7.04 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.01 (0.5 H, s), 6.98-6.90 (1 H, m), 1.43 (2 H, br s), 1.09-0.90 (2 H, m).
６−（（１−カルバモイルシクロブチル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．９）

【0461】

【化128】

[この文献は図面を表示できません]

ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋、¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.47 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 8.35-8.25 (2 H, m), 7.74 (1 H, s), 7.31-7.23 (2 H, m), 7.19-7.11 (2 H, m), 7.06 (2 H, 見かけ上s), 6.99 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 6.73 (1 H, s), 2.72-2.62 (2 H, m), 2.17-2.07 (2 H, m), 1.96-1.85 (2 H, m).
６−（（１−アミノ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．１０）

【0462】

【化129】

[この文献は図面を表示できません]

ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋、¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.49 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 8.27 (1 H, s), 7.86 (1 H, s), 7.72 (1 H, s), 7.31-7.24 (2 H, m), 7.19-7.11 (3 H, m), 7.06 (1 H, s), 6.99 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 6.78 (1 H, s), 1.48 (6 H, s).
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．１１）

【0463】

【化130】

[この文献は図面を表示できません]

ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋、¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.66 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 8.34 (1 H, s), 8.17 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 8.01 (1 H, d, J = 6.6 Hz), 7.76 (1 H, s), 7.61 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.56 (1 H, s), 7.41 (1 H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.30 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.31 (1 H, s), 7.02 (1 H, s), 4.63-4.54 (1 H, m), 1.38 (3 H, d, J = 7.0 Hz).
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．１２）

【0464】

【化131】

[この文献は図面を表示できません]

ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋、¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.65 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 8.33 (1 H, s), 8.04-7.97 (2 H, m), 7.92 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.75 (1 H, s), 7.55 (1 H, s), 7.46 (1 H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.27 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.12 (1 H, s), 7.01 (1 H, s), 4.62-4.53 (1 H, m), 1.38 (3 H, d, J = 7.0 Hz).
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．１３）

【0465】

【化132】

[この文献は図面を表示できません]

ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋、¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.63-8.58 (3 H, m), 8.33 (1 H, s), 8.27 (1 H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.99 (1 H, J = 6.6 Hz), 7.75 (1 H, s), 7.56 (1 H, s), 7.32-7.26 (3 H, m), 7.12 (1 H, s), 7.02 (1 H, s), 4.63-4.54 (1 H, m), 1.38 (3 H, d, J = 7.0 Hz).
（Ｓ）−メチル１−（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート（ＣｐｄＮｏ．１５）

【0466】

【化133】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 回転異性体が約90:10で存在する: 8.57 (0.2 H, d, J = 7.9 Hz), 8.45 (1.8 H, d, J = 8.8 Hz), 8.36 (1 H, s), 7.82 (1 H, s), 7.32-7.24 (2 H, m), 7.20-7.14 (2 H, m), 7.07-7.01 (2.9 H, m), 6.77 (0.1 H, s), 4.76-4.70 (0.1 H, m), 4.66-4.61 (0.9 H, m), 3.72-3.57 (5 H, m), 2.40-2.30 (1 H, m), 2.12-1.97 (3 H, m). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
（Ｓ）−エチル１−（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）インドリン−２−カルボキシレート（ＣｐｄＮｏ．１６）

【0467】

【化134】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): 8.55-8.50 (2 H, m), 8.03 (1 H, br s), 7.65 (1 H, br s), 7.37-7.30 (2 H, m), 7.22-7.11 (4 H, m), 7.10-7.07 (3 H, m), 5.37 (1 H, dd, J = 11.0 Hz, 3.7 Hz), 4.27-4.18 (2 H, m), 3.72 (1 H, dd, J = 16.2 Hz, 11.4 Hz), 3.31-3.24 (1 H, m), 1.24 (3 H, t, J = 7.0 Hz). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
エチル１−（（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロプロパンカルボキシレート（ＣｐｄＮｏ．１７）

【0468】

【化135】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.54-8.40 (3 H, m), 8.39-8.29 (1 H, m), 7.87-7.75 (1 H, m), 7.32-7.24 (2 H, m), 7.21-7.13 (2 H, m), 7.07-6.99 (2.7 H, m), 6.90 (0.3 H, s), 4.13-3.99 (2 H, m), 1.62-1.50 (2 H, m), 1.30-1.05 (3 H, m), 1.04-0.98 (2 H, m). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
メチル２−（（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルプロパノエート（ＣｐｄＮｏ．１８）

【0469】

【化136】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.43 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 8.29 (1 H, s), 8.19 (1 H, s), 7.75 (1 H, s), 7.32-7.24 (2 H, m), 7.20-7.14 (2 H, m), 7.05-7.00 (3 H, m), 3.50 (3 H, s), 1.53 (6 H, s). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
６−（（３−アミノ−３−オキソプロピル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．１９）

【0470】

【化137】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.53 (2 H, d, J = 8.6 Hz), 8.25 (1 H, s), 7.90-7.84 (1 H, m), 7.72 (1 H, s), 7.36 (1 H, s), 7.31-7.24 (2 H, m), 7.19-7.12 (2 H, m), 7.04 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 6.98 (1 H, s), 6.87 (1 H, s), 3.70-3.59 (2 H, m), 2.72 (2 H, t, J = 6.6 Hz). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．２０）

【0471】

【化138】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.56 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 8.35 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.80 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.40 (1 H, br s), 7.31-7.24 (2 H, m), 7.19-7.13 (2 H, m), 7.11 (1 H, s), 7.07 (1 H, br s), 7.03 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 5.39 (1 H, br s), 3.05 (3 H, br s), 1.40 (3 H, d, J = 7.2 Hz). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
（Ｒ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．２１）

【0472】

【化139】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.54 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 8.27 (1 H, s), 7.94 (1 H, d, J = 6.4 Hz), 7.73 (1 H, s), 7.53 (1 H, s), 7.32-7.24 (2 H, m), 7.20-7.12 (2 H, m), 7.08 (1 H, s), 7.06-6.97 (3 H, m), 4.61-4.50 (1 H, m), 1.36 (3 H, d, J = 7.0 Hz). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．２２）

【0473】

【化140】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.54 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 8.27 (1 H, s), 7.95 (1 H, d, J = 5.9 Hz), 7.74 (1 H, s), 7.53 (1 H, s), 7.32-7.23 (2 H, m), 7.19-7.12 (2 H, m), 7.08 (1 H, s), 7.05-6.97 (3 H, m), 4.60-4.51 (1 H, m), 1.36 (3 H, d, J = 7.2 Hz). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
６−（（４−アミノ−４−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．２３）

【0474】

【化141】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.52 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 8.25 (1 H, s), 7.75-7.66 (2 H, m), 7.36 (1 H, s), 7.31-7.24 (2 H, m), 7.19-7.12 (2 H, m), 7.04 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 6.95 (1 H, s), 6.85 (1 H, s), 4.63-4.51 (1 H, m), 2.48-2.42 (1 H, m), 2.29-2.20 (1 H, m), 1.21 (3 H, d, J = 6.4 Hz). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
６−（３−カルバモイルピペリジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．２４）

【0475】

【化142】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.52 (2 H, d, J = 8.6 Hz), 8.33 (1 H, s), 7.79 (1 H, s), 7.45 (1 H, s), 7.32-7.21 (3 H, m), 7.19-7.12 (2 H, m), 7.05 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 6.93 (1 H, s), 4.45 (2 H, br s), 3.19-3.00 (2 H, m), 2.39-2.29 (1 H, m), 1.97-1.88 (1 H, m), 1.83-1.62 (2 H, m), 1.51-1.37 (1 H, m). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
４−（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−３−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．２５）

【0476】

【化143】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.54 (2 H, d, J = 8.1 Hz), 8.37 (1 H, s), 7.82 (1 H, s), 7.58 (1 H, s), 7.32-7.20 (3 H, m), 7.20-7.13 (3 H, m), 7.04 (2 H, d, J = 8.3 Hz), 5.25 (0.5 H, br s), 4.62 (0.5 H, br s), 4.34 (1 H, d, J = 12.0 Hz), 4.00-4.93 (1 H, m), 3.84 (1 H, br s), 3.74 (1 H, dd, J = 11.8 Hz, 3.9 Hz), 3.59-3.45 (2 H, m). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
４−（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．２６）

【0477】

【化144】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.53 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 8.37 (1 H, s), 7.83 (1 H, s), 7.44 (1 H, s), 7.40 (1 H, s), 7.31-7.24 (2 H, m), 7.23 (1 H, s), 7.19-7.13 (2 H, m), 7.07 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 4.60 (1 H, 非常に広幅なs), 4.28 (1 H, br s), 4.05-3.98 (2 H, m), 3.66 (1 H, dt, J = 11.2 Hz, 2.6 Hz), 3.30-3.20 (1 H, m), 3.19-3.05 (1 H, m). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
（Ｓ）−１−（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）インドリン−２−カルボン酸（ＣｐｄＮｏ．３１）

【0478】

【化145】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 13.29 (1 H, br s), 8.61 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 8.49 (1 H, s), 7.95 (1 H, s), 7.38-7.26 (5 H, m), 7.25-7.16 (2.5 H, m), 7.16-7.08 (2.5 H, m), 7.08-7.02 (1 H, m), 5.32 (1 H, dd, J = 11.2 Hz, 3.1 Hz), 3.69 (1 H, dd, J = 16.7 Hz, 11.2 Hz), 3.25 (1 H, d, J = 17.1 Hz). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．
（Ｓ）−１−（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）インドリン−２−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．３６）

【0479】

【化146】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.6 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 8.47 (1 H, s), 7.93 (1 H, s), 7.88 (1 H, s), 7.42-7.25 (6 H, m), 7.25-7.16 (2.5 H, m), 7.16-7.06 (2.5 H, m), 7.03 (1 H, t, J = 7.2 Hz), 5.12 (1 H, br d, J = 8.6 Hz), 3.72-3.61 (1 H, m), 3.16-6.08 (1 H, m). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（（５−シアノピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．３７）

【0480】

【化147】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.68 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 8.61 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 8.35 (1 H, dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz), 8.32 (1 H, s), 7.99 (1 H, d, J = 6.6 Hz), 7.75 (1 H, s), 7.56 (1 H, s), 7.32-7.26 (3 H, m), 7.12 (1 H, s), 7.01 (1 H, s), 4.63-4.54 (1 H, m), 1.38 (3 H, d, J = 7.0 Hz). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（５−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．３８）

【0481】

【化148】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.56 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 8.28 (1 H, s), 7.96 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 7.74 (1 H, s), 7.56-7.47 (2 H, m), 7.38-7.33 (2 H, m), 7.12-7.06 (3 H, m), 6.99 (1 H, s), 4.60-4.51 (1 H, m), 1.37 (3 H, d, J = 7.0 Hz). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋．
（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．４２）

【0482】

【化149】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.51 (2 H, d, J = 8.1 Hz), 8.25 (1 H, s), 7.72 (1 H, s), 7.66-7.59 (1 H, m), 7.32-7.23 (2 H, m), 7.19-7.12 (2 H, m), 7.04 (2 H, d, J = 8.1 Hz), 6.98 (1 H, s), 4.84-4.77 (1 H, m), 4.34-4.23 (1 H, m), 3.57-3.47 (1 H, m), 3.44-3.36 (1 H, m), 1.18 (3 H, d, J = 6.6 Hz). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．４３）

【0483】

【化150】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.58-8.52 (2 H, m), 8.33 (1 H, s), 7.79 (1 H, s), 7.33-7.25 (2 H, m), 7.21-7.13 (2 H, m), 7.11 (0.4 H, br s), 7.07-7.02 (2 H, m), 6.98 (0.6 H, br s), 5.02 (0.4 H, br s), 4.82 (0.6 H, br s), 4.39 (0.6 H, br s), 3.98 (0.4 H, br s), 3.73 (1 H, br s), 3.68-3.39 (2 H, m), 3.41-3.30 (1 H, m), 2.14-1.89 (4 H, m). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．４４）

【0484】

【化151】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.51 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 8.24 (1 H, s), 7.76-7.69 (2 H, m), 7.31-7.24 (2 H, m), 7.18-7.12 (2 H, m), 7.11 (1 H, s), 7.04 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 4.61 (1 H, s), 3.48 (2 H, d, J = 5.7 Hz), 1.14 (6 H, s). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．４５）

【0485】

【化152】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.51 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 8.24 (1 H, s), 7.74-7.67 (2 H, m), 7.31-7.24 (2 H, m), 7.19-7.13 (2 H, m), 7.11 (1 H, s), 7.04 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 4.39 (1 H, s), 3.51 (2 H, d, J = 5.7 Hz), 1.62-1.33 (9 H, m), 1.26-1.14 (1 H, m). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．
（Ｓ）−６−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．４６）

【0486】

【化153】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): 8.50 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.21-7.08 (5 H, m), 7.05 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 3.99-3.90 (1 H, m), 3.86-3.75 (1 H, m), 3.66-3.55 (3 H, m). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
６−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．４７）

【0487】

【化154】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.52 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 8.25 (1 H, s), 7.71 (1 H, s), 7.61 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 7.32-7.24 (2 H, m), 7.20-7.12 (2 H, m), 7.08-7.01 (3 H, m), 4.84-4.70 (2 H, m), 4.32-4.21 (1 H, m), 3.62-3.51 (4 H, m). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（（３−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．５８）

【0488】

【化155】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.59 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.42 (1H, d, J=4.8 Hz), 8.32 (1H, br), 8.30 (1H, bs), 7.98 (1H, d, J=6.8Hz), 7.74 (1H, bs), 7.56 (1H, bs), 7.38 (1H, dd, J=5.6, 6.8 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.8Hz), 7.13 (1H,s), 7.02 (1H, bs), 4.59 (1H, m), 1.38 (3H, d, J=7.2Hz). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］^＋．
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（（６−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．５９）

【0489】

【化156】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.62 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.34 (1H, br), 8.10 (1H, t, J=8 Hz), 7.98 (1H, d, J=6.8Hz), 7.74 (1H, bs), 7.68 (1H, d, J=7.2 Hz) 7.57 (1H, bs), 7.40 (1H, d, J=8.4Hz), 7.28 (2H, d, J=8.8Hz), 7.13 (1H,s), 7.02 (1H, bs), 4.59 (1H, m), 1.38 (3H, d, J=7.2Hz). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］^＋．
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（（６−トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．６０）

【0490】

【化157】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.64 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.62 (1H, d, J=2.8Hz), 8.33 (1H, br), 7.99 (1H, d, J=6.8Hz), 7.93 (1H, d, J=8.8Hz), 7.76 (1H, bs), 7.64 (1H, dd, J=8, 2.4 Hz) 7.55 (1H, bs), 7.27 (2H, d, J=8.8Hz), 7.13 (1H,s), 7.02 (1H, bs), 4.59 (1H, m), 1.38 (3H, d, J=7.2Hz). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］^＋．
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．６１）

【0491】

【化158】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.60 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.32 (1H, br), 8.05 (1H, q, J=8.4Hz), 7.99 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.75 (1H, bs), 7.55 (1H, bs), 7.25 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (1H,s), 7.02 (1H, bs), 7.00 (1H, dd, J=7.6, 1.2 Hz), 6.93 (1H, dd, J=8, 2.4 Hz), 4.59 (1H, m), 1.38 (3H, d, J=7.2 Hz). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９７［Ｍ＋Ｈ］^＋．
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．６２）

【0492】

【化159】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.57 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.30 (1H, br), 8.20 (1H, d, J=3.2 Hz), 7.97 (1H, d, J=6.4 Hz), 7.87 (1H, dt, J=2.8, 7.6 Hz), 7.75 (1H, bs), 7.55 (1H, bs), 7.19 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.18 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.11 (1H, s), 7.02 (1H, bs), 4.59 (1H, m), 1.38 (3H, d, J=7.2 Hz). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９７［Ｍ＋Ｈ］^＋．
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．６３）

【0493】

【化160】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.57 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.31 (1H, br), 8.25 (1H, d, J=2.8 Hz), 8.00 (1H, dd, J=8.8, 2.8 Hz), 7.97 (1H, d, J=6.4 Hz), 7.74 (1H, bs), 7.55 (1H, bs), 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.16 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.11 (1H,s), 7.02 (1H, bs), 4.59 (1H, m), 1.38 (3H, d, J=7.2 Hz). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］^＋．
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．６４）

【0494】

【化161】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.55 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.28 (1H, br), 7.96 (1H, d, J=6.0 Hz), 7.74 (1H, bs), 7.69 (1H, dd, J=11, 2.0 Hz), 7.54 (1H, bs), 7.35 (1H, dt, J=8.4, 2.4 Hz), 7.30 (1H, t, J=8.8 Hz), 7.09 (1H,bs), 7.05 (2H, d, J=8.8Hz), 7.00 (1H, bs), 4.57 (1H, m), 1.38 (3H, d, J=7.2Hz). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３０［Ｍ＋Ｈ］^＋．
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．７１）

【0495】

【化162】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (CD₃OD): 7.20-7.4 (4H, m), 6.85-6.95 (4H, m), 6.40 (1H, s), 4.2 (2H, m), 3.65-3.79 (4H, m), 2.15-2.35 (4H, m), 1.40 (3H, d, J = 7.0 Hz). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９６［Ｍ＋Ｈ］^＋．
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（２−（ピリダジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．７２）

【0496】

【化163】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (CD₃OD): 9.09-9.51 (2H, m), 7.82-8.05 (3H, m), 7.4 (1H, m), 6.80 (1H, s), 4.0 (1H, m), 1.35 (3H, d, J = 7.0 Hz). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］^＋．
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．７３）

【0497】

【化164】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (CD₃OD): 6.95-7.20 (m, 4H), 6.35 (1H, s), 4.6 (2H, m), 4.2 (1H, m), 2.95 (2H, m), 2.88 (m, 2H), 2.10 (2H, m), 1.70 (2H, m), 1.40 (2H, m), 1.28 (3H, d, J = 7.0 Hz). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９５［Ｍ＋Ｈ］^＋．
６−（３−カルバモイルピペラジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．７４）

【0498】

【化165】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.53 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 8.34 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.80 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.45 (1 H, s), 7.31-7.24 (2 H, m), 7.24-7.20 (2 H, m), 7.19-7.12 (2 H, m), 7.05 (2 H, d. J = 9.0 Hz), 5.02-3.71 (2 H, br), 3.27 (3 H, br s), 3.02-2.94 (1 H, br m), 2.78-2.65 (2 H, br m). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
（Ｓ）−２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．７５）

【0499】

【化166】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.52 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 8.29 (1 H, s), 8.09 (1 H, d, J = 7.2 Hz), 7.96 (1 H, s), 7.75 (1 H, s), 7.70 (1 H, dd, J = 11.0 Hz, 2.2 Hz), 7.38-7.28 (2 H, m), 7.09-7.03 (3 H, m), 4.75 (1 H, m), 3.32-3.23 (2 H, m), 2.57-2.46 (1 H, m, DMSOピークと重複), 2.06-1.93 (1 H, m). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋．
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−２−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．７６）

【0500】

【化167】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.62 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 8.51 (1 H, s), 7.97 (1 H, s), 7.70 (1 H, s), 7.47-7.42 (2 H, m), 7.26 (1 H, s), 7.25-7.19 (3 H, m), 7.14 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 5.38 (1 H, q, J = 6.8 Hz), 1.53 (3 H, d, J = 6.8 Hz). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋．
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−２−（４−（４−シアノフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．７７）

【0501】

【化168】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.67 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 8.55 (1 H, s), 7.98 (1 H, s), 7.89 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 7.71 (1 H, s), 7.28 (1 H, s), 7.25 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.24-7.19 (3 H, m), 5.39 (1 H, q, J = 6.8 Hz), 1.53 (3 H, d, J = 6.8 Hz). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．８０）

【0502】

【化169】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.55 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 8.33 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.79 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.31-7.24 (2 H, m), 7.19-7.13 (2 H, m), 7.05 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 6.90 (1 H, s), 5.29 (1 H, d, J = 3.5 Hz), 5.21 (1 H, d, J = 3.5 Hz), 4.14-4.09 (1 H, m), 4.09-4.04 (1 H, m), 3.76-3.62 (3 H, m), 3.35-3.30 (1 H, m). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
６−（２−カルバモイル−４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．８２）

【0503】

【化170】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): 8.49 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (1 H, s), 7.19-7.08 (4 H, m), 7.03 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 5.65-5.24 (1 H, br), 4.48-3.95 (1 H, br), 3.64-3.53 (1 H, m), 3.50-3.42 (1 H, m), 2.99-2.92 (1 H, m), 2.40 (1 H, dd, J = 12.1 Hz, 4.8 Hz), 2.33 (3 H, s), 2.20 (1 H, dt, J = 11.6 Hz, 3.5 Hz). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
６−（２−カルバモイル−４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．８３）

【0504】

【化171】

[この文献は図面を表示できません]

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): 8.50 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 7.42 (1 H, dd, J = 10.5 Hz, 2.4 Hz), 7.37 (1 H, s), 7.29-7.18 (2 H, m), 7.04 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 5.64-5.22 (1 H, br), 4.50-3.92 (1 H, br), 3.65-3.53 (1 H, m), 3.50-3.41 (1 H, m), 2.99-2.92 (1 H, m), 2.40 (1 H, dd, J = 11.8 Hz, 4.8 Hz), 2.33 (3 H, s), 2.20 (1 H, dt, J = 11.6 Hz, 3.5 Hz). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
６−（２−カルバモイルピペラジン−１−イル）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．８６）

【0505】

【化172】

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¹H NMR (CD₃OD): 8.45 (m, 2H), 7.55 (m, 2H); 7.25 (s, 1H), 6.95-7.15 (m, 4H), 5.20 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.30-3.50 (m, 2H), 2.85-3.0 (m, 2H), 2.70 (m, 1H). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋Ｈ］^＋．
（Ｓ）−６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−（４−（５−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．８７）

【0506】

【化173】

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¹H NMR (CD₃OD): 8.40 (m, 2H), 6.75-7.20 (m, 6H), 4.55 (m, 1H), 3.30-3.70 (m, 2H), 1.95-2.35 (m, 4H). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５６［Ｍ＋Ｈ］^＋．
（Ｓ）−６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．８８）

【0507】

【化174】

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¹H NMR (CD₃OD): 8.49 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 6.95-7.20 (m, 3H), 4.55 (m, 1H), 3.40-3.60 (m, 2H), 1.90-2.40 (m, 4H). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７３［Ｍ＋Ｈ］^＋．
（Ｓ）−６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−シアノフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．８９）

【0508】

【化175】

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¹H NMR (CD₃OD): 8.49 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.05 (m, 5H), 4.55 (m, 1H), 3.30-3.70 (m, 2H), 1.90-2.40 (m, 4H). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ＋Ｈ］^＋．
（Ｓ）−２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）フェニル）−６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．９０）

【0509】

【化176】

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¹H NMR (CD₃OD): 8.40 (m, 2H), 6.60-7.05 (m, 4H), 6.30-6.60 (m, 2H), 5.90 (s, 2H), 4.50 (m, 1H), 3.30-3.70 (m, 2H), 1.90-2.40 (m, 4H). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］^＋．
（Ｓ）−６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．９１）

【0510】

【化177】

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¹H NMR (CD₃OD): 8.45 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 6.90-7.05 (m, 4H), 4.60 (m, 1H), 3.40-3.70 (m, 2H), 1.90-2.40 (m, 4H). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．９２）

【0511】

【化178】

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¹H NMR (CD₃OD): 8.45 (m, 2H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.05-7.15 (m, 2H), 6.85-6.95 (m, 2H), 5.40 (m, 1H), 1.50 (d, J=7.20 Hz, 3H). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−２−（４−（５−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．９３）

【0512】

【化179】

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¹H NMR (CD₃OD): 8.45 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.05-7.20 (m, 3H), 6.85-6.95 (m 2H), 5.40 (m, 1H), 1.50 (d, J=7.20 Hz, 3H). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（１−モルホリノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．９５）

【0513】

【化180】

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¹H NMR (CD₃OD): 8.40 (m, 2H), 6.95-7.20 (m, 7H), 5.15 (m, 1H), 3.45-3.85 (m, 8H), 1.50 (d, J=7.20 Hz, 3H). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ＋Ｈ］^＋．
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−２−（４−（４−（トリフルオロメチルメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．９８）

【0514】

【化181】

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¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ8.66(2H, d, J=9.2 Hz), 8.54(1H, s), 7.98(1H, s), 7.79(2H, d, J=8.4 Hz), 7.71(1H, s), 7.28(1H, s), 7.27-7.20(5H, m), 5.39(1H, m), 1.54(3H, d, J=6.8Hz). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］^＋．
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．９９）

【0515】

【化182】

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¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ8.62-8.56 (3 H, m), 8.33 (1 H, s), 8.27 (1 H, dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz), 8.12 (1 H, d, J = 6.8 Hz), 7.98 (1 H, s), 7.76 (1 H, s), 7.33-7.26 (3 H, m), 7.09 (1 H, s), 4.82-4.71 (1 H, m), 3.35-3.25 (2 H, m), 2.61-2.49 (1 H, m, DMSOピークと重複), 2.07-1.94 (1 H, m). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【実施例35】

【0516】

６−（（（Ｓ）−１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（ＣｐｄＮｏ．１０３）の調製

【0517】

【化183】

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１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（化合物３５−１）の合成
Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）中ＮａＢＨ_４（３７０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を、０℃で、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１．５６ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）にゆっくりと加えた。添加後、メタノールを除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（化合物３５−１）を得た。これを、さらなる精製なしで次の工程において使用した（１．５６ｇ、収率１００％）。

【0518】

【化184】

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４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキサノン（化合物３５−３）の合成
ＮａＨ（２００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（化合物３５−１）（７３０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液に室温で加えた。生成された混合物を６０℃で０．５時間撹拌し、次いで室温に冷却した。１−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（化合物３５−２）（８２０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を加え、マイクロ波（バイオタージイニシエーター）内で反応混合物を１６０℃で１．５時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。室温で２時間、粗生成物をＴＦＡ／ＤＣＭ／Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ／４ｍＬ／０．６ｍＬ）で処理し、次いでＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃを除去し、残渣を、溶出液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーの対象とすることによって、無色の油として、４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキサノン（化合物３５−３）を得た（０．５２ｇ、収率４０％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0519】

【化185】

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４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキサ−１−エン−１−イル１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート（化合物３５−４）の合成
ＬＨＤＭＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、２．２ｍｍｏｌ、２．２ｍＬ）溶液を、アルゴン下、−７８℃で、４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキサノン（化合物３５−３）（０．５２ｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に滴加し、添加完了後、混合物を１時間撹拌した。ＣＦ_３（ＣＦ_２）_３ＳＯ_２Ｆ（０．３５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を２時間にわたり室温まで温めておいた。ＴＨＦを除去し、残渣を、溶出液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するフラッシュカラムの対象とすることによって、黄色の油として、４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキサ−１−エン−１−イル１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート（化合物３５−４）を得た（０．８ｇ、収率７４％）。

【0520】

【化186】

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４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（化合物３５−５）の合成
４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキサ−１−エン−１−イル１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート（化合物３５−４）（０．８ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ピナコールジボラン（０．３８ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．４４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（６０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン（１０ｍＬ）中に懸濁させ、７０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。ＥｔＯＡｃの除去により、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（化合物３５−５）を得た。これを、次のステップでさらなる精製なしで使用した（０．５ｇ、粗収率９４％）。

【0521】

【化187】

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６−（（（Ｓ）−１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｃｐｄ．Ｎｏ．１０３）の合成
ボレート化合物３５−５、（２５７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド（化合物３５−６）（１７０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ２（２７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびＮａ_２ＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中２Ｍ、０．７ｍＬ）の混合物を、ＤＭＥ／ＥｔＯＨ（２ｍＬ／１ｍＬ）中に懸濁させた。混合物をＮ_２でパージし、１００℃で１４時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。回転式エバポレーターを介して酢酸エチルを除去後、残渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーの対象とすることによって、白色の固体として、６−（（（Ｓ）−１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｃｐｄ．Ｎｏ．１０３）を得た（５０ｍｇ）。¹H NMR (CD₃OD) δ7.50-7.60 (m, 2H), 7.20 ( s, 1H), 6.95-7.15 (m, 3H), 4.80(m, 1H), 4.40(m, 1H), 2.60-2.90(m, 3H), 2.40-2.50(m, 1H), 1.95-2.15(m, 2H), 1.50 (d, 3H).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【実施例36】

【0522】

６−（（（Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドの調製

【0523】

【化188】

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実施例３５に記載されている方法を使用して、６−（（（Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドを調製した。¹H NMR (CD₃OD) δ7.35-7.45 (m, 2H), 7.22 ( s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.95-7.10 (m, 2H), 5.65 (m, 1h), 4.70(m, 1H), 3.20-3.35(m, 2H), 2.60-2.80(m, 4H), 2.35-2.40 (m, 1H), 1.85-2.15(m, 3H).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【実施例37】

【0524】

（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｃｐｄ．Ｎｏ．１００）の調製

【0525】

【化189】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物３７−７）の合成
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド（化合物３７−６）（２４３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシルピペリジン（１０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、アセトニトリル（５ｍＬ）中に溶解し、７０℃で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。回転式エバポレーターを介して酢酸エチルを除去し、粗製の（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物３７−７）を次のステップでさらなる精製なしで使用した。

【0526】

【化190】

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（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｃｐｄ．Ｎｏ．１００）の合成
４−フルオロベンゾニトリル（１２１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、化合物３７−７（３０８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（３２６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、マイクロ波（バイオタージイニシエーター）内で、１６０℃で２０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。回転式エバポレーターを介した酢酸エチルの除去後、残渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーの対象とすることによって、白色の固体として、Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｃｐｄ．Ｎｏ．１００）を得た（１５０ｍｇ）。¹H NMR (CD₃OD) δ7.55-7.65 (m, 2H), 7.12 ( m, 2H), 6.40(s, 1H), 4.80(m, 1H), 4.30(m, 1H), 3.95(m, 2H), 3.68(m,2H), 1.98(m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.40 (d, 3H).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【実施例38】

【0527】

（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｃｐｄ．Ｎｏ．１０１）の調製

【0528】

【化191】

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３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン（化合物３８−１０）の合成
フェノール化合物３８−８（３５６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ヨウ化物化合物３８９（５６４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６５２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物をマイクロ波処理可能なバイアル内の中に入れて蓋をし、マイクロ波（バイオタージイニシエーター）内で、１６０℃で２０分間撹拌した。室温まで冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。ＥｔＯＡｃを回転式の蒸発下で除去し、残渣をＴＦＡ／ＤＣＭ（５ｍＬ／５ｍＬ）中に溶解し、室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。回転式蒸発を介した酢酸エチルの除去後、粗製の３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン（化合物３８−１０）を次のステップでさらなる精製なしで使用した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0529】

【化192】

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（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｃｐｄ．Ｎｏ．１０１）の合成
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド（化合物３７−６）（２４３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン（１ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解し、８０℃で１４時間撹拌し、次いで室温に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。回転式蒸発を介した酢酸エチルの除去後、残渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーの対象とすることによって、白色の固体として、（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（Ｃｐｄ．Ｎｏ．１０１）を得た（１５０ｍｇ）。¹H NMR (CD₃OD) δ7.12 (m, 2H), 6.80 ( m, 2H), 6.42(s, 1H), 5.05 (m, 1H), 3.90-4.45(m, 5H), 1.35 (d, 3H).ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【実施例39】

【0530】

本発明の代表的な化合物は、上記に詳細に記載されているＦＬＩＰＲ（登録商標）、ＦＬＩＰＲ^{ＴＥＴＲＡ}（登録商標）および／またはナトリウムチャネル遮断活性についての電気生理（ＥＰ）アッセイで試験した。代表的な値を表４に提示する。

【0531】

【表4】

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【0532】

これまでに本発明の開示を完全に記載してきたが、本発明の範囲またはその任意の実施形態に影響することなく、広い範囲および相当する範囲の条件、配合物および他のパラメータ内で同じことを実施できることは、当業者であれば理解されよう。

【0533】

本発明の開示の他の実施形態は、明細書の検討材料から、および本明細書に開示されている本発明の実施から、当業者には明らかとなろう。明細書および実施例は、例示目的のみであるとみなされ、本発明の真の範囲および趣旨は、以下の請求項により示されることが意図されている。

【0534】

本明細書中に引用されたすべての特許および公開は、これら全体が参照により完全に組み込まれている。
本発明は、以下の態様を含むものである。
＜１＞ 式Ｉ：

【化193】

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を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ
（式中、
Ｗ^１およびＷ^２はＮであり、Ｗ^３はＣＲ^３であるか、または
Ｗ^１およびＷ^３はＮであり、Ｗ^２はＣＲ^３であるか、または
Ｗ^２およびＷ^３はＮであり、Ｗ^１はＣＲ^３であり、
Ａ^１は、
ａ）場合によって置換されているアリール；
ｂ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｃ）場合によって置換されているシクロアルキル；
ｄ）場合によって置換されているヘテロシクロ；および
ｅ）アラルキル；
からなる群から選択され、
Ｘは、
ａ）−Ｏ−；
ｂ）−Ｓ−；
ｃ）−ＳＯ−；
ｄ）−ＳＯ_２−
ｅ）−（ＣＲ^７ａＲ^７ｂ）_ｍ−；
ｆ）−ＮＲ^８−；
ｇ）−ＳＯ_２ＮＲ^９−；および
ｈ）−ＮＲ^９ＳＯ_２−；
からなる群から選択され、
各Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂは、同じであるかもしくは異なることができ、
ａ）水素；
ｂ）ハロ；
ｃ）アルキル；および
ｄ）アリール；
からなる群から選択されるか、または
各Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員の場合によって置換されているシクロアルキルもしくは３〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、
ｍは、０、１、２、または３であり、
Ｒ^８は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ^９は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ａ^２は、
ａ）場合によって置換されているアリール；
ｂ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｃ）場合によって置換されているヘテロシクロ；および
ｄ）場合によって置換されているシクロアルキル；
からなる群から選択されるか、または
Ａ^２は不在であり、
Ｅは、
ａ）ヒドロキシ；
ｂ）アルコキシ；および
ｃ）−ＮＲ^１Ｒ^２；
からなる群から選択され、
Ｒ^１は、
ａ）水素；
ｂ）アルキル；
ｃ）アラルキル；
ｄ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｅ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｆ）（アミノ）アルキル；
ｇ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｈ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｉ）（カルボキサミド）アルキル；
ｊ）（シアノ）アルキル；
ｋ）アルコキシアルキル；
ｌ）ヒドロキシアルキル；および
ｍ）ヘテロアルキル；
からなる群から選択され、
Ｒ^２は、水素およびアルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ^１およびＲ^２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、
Ｒ^３は、
ａ）水素；
ｂ）ハロ；
ｃ）ニトロ；
ｄ）シアノ；
ｅ）ヒドロキシ；
ｆ）アミノ；
ｇ）アルキルアミノ；
ｈ）ジアルキルアミノ；
ｉ）ハロアルキル；
ｊ）ヒドロキシアルキル；
ｋ）アルコキシ；
ｌ）ハロアルコキシ；および
ｍ）アルコキシアルキル；
からなる群から選択され、
Ｚは、−ＮＲ^５−および−Ｏ−からなる群から選択され、
Ｒ^４は、

【化194】

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ｃ）ヒドロキシアルキル；
ｄ）ヒドロキシ（シクロアルキル）アルキル；および
ｅ）（ヘテロシクロ）アルキル；
からなる群から選択され、
各Ｒ^１０ａ、Ｒ^１０ｂ、Ｒ^１０ｃ、およびＲ^１０ｄは、独立して、
ａ）水素；
ｂ）ヒドロキシ；
ｃ）場合によって置換されているアルキル；
ｄ）アラルキル；
ｅ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｆ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｇ）（アミノ）アルキル；
ｈ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｉ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｊ）（カルボキサミド）アルキル；
ｋ）（シアノ）アルキル；
ｌ）アルコキシアルキル；
ｍ）ヒドロキシアルキル；
ｎ）ヘテロアルキル；
ｏ）場合によって置換されているシクロアルキル；
ｐ）場合によって置換されているアリール；
ｑ）場合によって置換されているヘテロシクロ；および
ｒ）場合によって置換されているヘテロアリール；
からなる群から選択されるか、または
Ｒ^１０ａおよびＲ^１０ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員の場合によって置換されているシクロアルキルまたは３〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、
ｒは、１、２、または３であり、
ｓは、１、２、または３であり、
Ｒ^１１は、
ａ）ヒドロキシ；
ｂ）アルコキシ；および
ｃ）−ＮＲ^１ａＲ^２ａ；
からなる群から選択され、
Ｒ^１ａは、
ａ）水素；
ｂ）アルキル；
ｃ）アラルキル；
ｄ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｅ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｆ）（アミノ）アルキル；
ｇ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｈ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｉ）（カルボキサミド）アルキル；
ｊ）（シアノ）アルキル；
ｋ）アルコキシアルキル；
ｌ）ヒドロキシアルキル；および
ｍ）ヘテロアルキル；
からなる群から選択され、
Ｒ^２ａは、水素およびアルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ^１ａおよびＲ^２ａは、これらが結合している窒素原子と一緒になって３〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、
Ｒ^１２は、
ａ）水素；
ｂ）場合によって置換されているアルキル；
ｃ）（アミノ）アルキル；
ｄ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｅ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｆ）（カルボキサミド）アルキル；
ｇ）（シアノ）アルキル；
ｈ）アルコキシアルキル；
ｉ）ヒドロキシアルキル；および
ｊ）ヘテロアルキル；
からなる群から選択され、
Ｒ^５は、
ａ）水素
ｂ）アルキル；
ｃ）ヒドロキシアルキル；および
ｄ）アルキルスルホニル；
からなる群から選択されるか、または
Ｒ^４およびＲ^５は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、
ただし、Ｒ^４およびＲ^５が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成する場合、Ｒ^１は、
ａ）水素；
ｂ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｃ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｄ）（アミノ）アルキル；
ｅ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｆ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｇ）（カルボキサミド）アルキル；
ｈ）（シアノ）アルキル；
ｉ）アルコキシアルキル；
ｊ）ヒドロキシアルキル；および
ｋ）ヘテロアルキル
からなる群から選択されることを条件とする）。
＜２＞ Ｒ^４およびＲ^５が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜８員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、Ａ^２が不在である場合、
Ｘが、
ａ）−Ｏ−；
ｂ）−Ｓ−；
ｃ）−ＳＯ−；
ｄ）−ＳＯ_２−
ｅ）−（ＣＲ^７ａＲ^７ｂ）_ｍ−；
ｆ）−ＳＯ_２ＮＲ^９−；および
ｇ）−ＮＲ^９ＳＯ_２−
からなる群から選択される、＜１＞に記載の化合物。
＜３＞ Ａ^２が、
ａ）場合によって置換されているアリール；
ｂ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｃ）場合によって置換されているヘテロシクロ；および
ｄ）場合によって置換されているシクロアルキル、
からなる群から選択される、＜１＞もしくは＜２＞のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
＜４＞ 式ＩＩ：

【化195】

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を有する＜１＞から＜３＞のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ
（式中、
Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは、独立して、
ａ）水素；
ｂ）ハロ；
ｃ）ニトロ；
ｄ）シアノ；
ｅ）ヒドロキシ；
ｆ）アミノ；
ｇ）アルキルアミノ；
ｈ）ジアルキルアミノ；
ｉ）ハロアルキル；
ｊ）ヒドロキシアルキル；
ｋ）アルコキシ；
ｌ）ハロアルコキシ；
ｍ）カルボキシ；および
ｎ）アルコキシカルボニル
からなる群から選択される）。
＜５＞ 式ＩＩＩ：

【化196】

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を有する＜１＞から＜４＞のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
＜６＞ 式ＩＶ：

【化197】

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を有する＜１＞から＜４＞のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
＜７＞ 式Ｖ：

【化198】

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を有する＜１＞から＜３＞のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ
（式中、
Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは、独立して、
ａ）水素；
ｂ）ハロ；
ｃ）ニトロ；
ｄ）シアノ；
ｅ）ヒドロキシ；
ｆ）アミノ；
ｇ）アルキルアミノ；
ｈ）ジアルキルアミノ；
ｉ）ハロアルキル；
ｊ）ヒドロキシアルキル；
ｋ）アルコキシ；
ｌ）ハロアルコキシ；
ｍ）カルボキシ；および
ｎ）アルコキシカルボニル
からなる群から選択される）。
＜８＞ 式ＶＩ：

【化199】

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を有する＜１＞に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
＜９＞ 式ＶＩＩ：

【化200】

[この文献は図面を表示できません]

を有する＜１＞に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
＜１０＞ 式ＶＩＩＩ：

【化201】

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を有する＜１＞に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
＜１１＞ 式ＩＸ：

【化202】

[この文献は図面を表示できません]

を有する＜１＞に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
＜１２＞ 式ＸＩＩ：

【化203】

[この文献は図面を表示できません]

を有する＜１＞に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ（式中、ｔは１、２、３、または４であり、ｕは、１、２、３、または４である）。
＜１３＞ 式ＸＩＩＩ：

【化204】

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を有する＜１＞に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ（式中、ｖは、１、２、３、または４であり、ｗは、１、２、３、または４であり、

【化205】

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は、一重結合または二重結合を表す）。
＜１４＞ Ｚが−ＮＲ^５−である、＜１＞から＜１３＞のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
＜１５＞ Ｚが−Ｏ−である、＜１＞から＜１３＞のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
＜１６＞ Ｒ^４が、

【化206】

[この文献は図面を表示できません]

ｂ）ヒドロキシアルキル；および
ｃ）ヒドロキシ（シクロアルキル）アルキル；
からなる群から選択され、
Ｒ^１０ａが、
ａ）水素；
ｂ）ヒドロキシ；
ｃ）場合によって置換されているアルキル；
ｄ）アラルキル；
ｅ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｆ）（アミノ）アルキル；
ｇ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｈ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｉ）（カルボキサミド）アルキル；
ｋ）アルコキシアルキル；および
ｌ）ヒドロキシアルキル；
からなる群から選択され、
Ｒ^１０ｂが、水素およびアルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ^１０ａおよびＲ^１０ｂが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員のシクロアルキルを形成し、
ｒが１または２である、
＜１＞から＜１５＞のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
＜１７＞ Ｒ^４およびＲ^５が、これらが結合している窒素と一緒になって、５または６員の場合によって置換されているヘテロシクロを形成する、＜１＞から＜１４＞のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
＜１８＞ 前記場合によって置換されている５または６員のヘテロシクロが、

【化207】

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からなる群から選択される
（式中、
Ｒ^１３ａ、Ｒ^１３ｂ、Ｒ^１３ｃ、Ｒ^１３ｄ、Ｒ^１３ｅ、およびＲ^１３ｆは、独立して、
ａ）水素；
ｂ）ヒドロキシ；
ｃ）ヒドロキシアルキル；
ｄ）カルボキシ；
ｅ）アルコキシカルボニル；および
ｆ）カルボキサミド；
からなる群から選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ^１４からなる群から選択され、
Ｒ^１４は、水素およびアルキルからなる群から選択される）、
＜１７＞に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
＜１９＞ Ｒ^４が、

【化208】

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であり、
Ｒ^１１が−ＮＲ^１ａＲ^２ａである、
＜１＞から＜１５＞のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
＜２０＞ Ｒ^４が、

【化209】

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であり、
Ｒ^１０ａおよびＲ^１０ｂが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員のシクロアルキルを形成し、
Ｒ^１１が−ＮＲ^１ａＲ^２ａである、
＜１＞から＜１５＞のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
＜２１＞ Ｒ^４が、

【化210】

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からなる群から選択され、
Ｒ^１０が、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１０ｂが、
ａ）水素；
ｂ）ヒドロキシ；および
ｃ）アルキル、
からなる群から選択される、
＜１＞から＜１５＞のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
＜２２＞ Ｒ^４がヒドロキシアルキルまたはヒドロキシ（シクロアルキル）アルキルである、＜１＞から＜１５＞のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
＜２３＞ 前記ヒドロキシアルキルまたはヒドロキシ（シクロアルキル）アルキルが、

【化211】

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からなる群から選択される＜２２＞に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
＜２４＞ Ａ^１が、場合によって置換されているアリールおよび場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択される、＜１＞から＜２３＞のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
＜２５＞ Ａ^１が、場合によって置換されているフェニルおよび場合によって置換されているピリジルからなる群から選択される、＜２４＞に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
＜２６＞ Ａ^１が、１つまたは２つの置換基を有する置換フェニルおよび１つの置換基を有する置換ピリジルからなる群から選択され、各置換基が、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびアルキルからなる群から選択される、＜２５＞に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
＜２７＞ Ｅが−ＮＨ_２である、＜１＞から＜２６＞のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
＜２８＞ Ｗ^１およびＷ^２がＮであり、Ｗ^３がＣＨである、＜１＞から＜２７＞のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
＜２９＞ Ｗ^１およびＷ^３がＮであり、Ｗ^２がＣＨである、＜１＞から＜２７＞のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
＜３０＞ Ｗ^２およびＷ^３がＮであり、Ｗ^１がＣＨである、＜１＞から＜２７＞のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
＜３１＞ 式Ｘ：

【化212】

[この文献は図面を表示できません]

を有する＜９＞に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
＜３２＞ 式ＸＩ：

【化213】

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を有する＜９＞に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
＜３３＞ Ｗ^１およびＷ^２がＮであり、Ｗ^３がＣＨであり、
Ａ^１が、場合によって置換されているフェニルおよび場合によって置換されているピリジルからなる群から選択され、
Ｚが−Ｏ−であり、
Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂが水素である、
＜３１＞もしくは＜３２＞に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
＜３４＞ Ａ^１が、１つまたは２つの置換基を有する置換フェニルおよび１つの置換基を有する置換ピリジルからなる群から選択され、各置換基が、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびアルキルからなる群から選択される、＜３３＞に記載の化合物。
＜３５＞ 式ＸＩＶ：

【化214】

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を有する＜９＞に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
＜３６＞ 式ＸＶ：

【化215】

[この文献は図面を表示できません]

を有する＜９＞に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
＜３７＞ Ｗ^１およびＷ^２がＮであり、Ｗ^３がＣＨであり、
Ａ^１が、場合によって置換されているフェニルおよび場合によって置換されているピリジルからなる群から選択され、
Ｚが−ＮＨ−である、
＜３５＞もしくは＜３６＞に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
＜３８＞ Ａ^１が、１つまたは２つの置換基を有する置換フェニルおよび１つの置換基を有する置換ピリジルからなる群から選択され、各置換基が、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびアルキルからなる群から選択される、＜３７＞に記載の化合物。
＜３９＞ （Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（１−カルバモイルシクロプロピル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（１−カルバモイルシクロブチル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（１−アミノ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−メチル１−（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート；
（Ｓ）−エチル１−（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）インドリン−２−カルボキシレート；
エチル１−（（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロプロパンカルボキシラート；
メチル２−（（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルプロパノエート；
６−（（３−アミノ−３−オキソプロピル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（４−アミノ−４−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（３−カルバモイルピペリジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
４−（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−３−カルボキサミド；
４−（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−カルボキサミド；
６−（２−カルバモイルピペラジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン酸；
（Ｓ）−６−（２−カルボキシピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）インドリン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキシレート；
（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキシレート；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）インドリン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（（５−シアノピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（５−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−メチル２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキシレート；
（Ｓ）−６−（（１−カルボキシエチル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸；
２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
６−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（３−アミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−３−（（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロパン酸；
６−（Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）メチルスルホンアミド）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）メチルスルホンアミド）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（（４−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（（３−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（（６−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（（６−トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｓ）−１−カルバモイル−エチルアミノ）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸アミド；
６−（（Ｓ）−１−カルバモイル−エチルアミノ）−２−［４−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−ピリミジン−４−カルボン酸アミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−クロロフェノキシ）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（２−（ピリダジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（３−カルバモイルピペラジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−２−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−２−（４−（４−シアノフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（２−カルバモイル−４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（２−カルバモイル−４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（２−カルバモイル−４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（２−カルバモイルピペラジン−１−イル）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−（４−（５−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−シアノフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）フェニル）−６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−２−（４−（５−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（１−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（１−モルホリノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−メチル５−（４−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−６−カルバモイルピリミジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾエート；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（（Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；および
６−（（（Ｓ）−１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
からなる群から選択される＜１＞に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
＜４０＞ （Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド；および
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
からなる群から選択される＜３９＞に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
＜４１＞ ＜１＞から＜４０＞のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
＜４２＞ 障害に罹患した哺乳動物において、ナトリウムチャネルの遮断に応答する前記障害を治療する方法であって、＜１＞から＜４０＞のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を、このような治療を必要とする哺乳動物に投与するステップを含む方法。
＜４３＞ ＴＴＸ耐性ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害が治療される、＜４２＞に記載の方法。
＜４４＞ ＴＴＸ感受性ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害が治療させる、＜４２＞に記載の方法。
＜４５＞ Ｎａ_ｖ１．７ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害が治療される、＜４２＞に記載の方法。
＜４６＞ 脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、全および局所虚血に続くニューロン損失、疼痛、片頭痛、原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、精神遅滞、神経変性障害、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、または心不整脈を治療する、または哺乳動物の局所麻酔を提供するための方法であって、＜１＞から＜４０＞のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を、このような治療を必要とする哺乳動物に投与するステップを含む方法。
＜４７＞ 疼痛を治療するための、＜４６＞に記載の方法。
＜４８＞ 疼痛の早期療法または姑息療法のための、＜４７＞に記載の方法。
＜４９＞ 前記疼痛が、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、および外科的疼痛からなる群から選択される、＜４７＞に記載の方法。
＜５０＞ 哺乳動物においてナトリウムチャネルをモジュレートする方法であって、＜１＞から＜４０＞のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを哺乳動物に投与するステップを含む方法。
＜５１＞ Ｎａｖ１．７ナトリウムチャネルがモジュレートされる、＜５０＞に記載の方法。
＜５２＞ ＜１＞から＜４０＞のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであって、前記化合物の有効量を、このような治療を必要とする哺乳動物に投与するステップを含む、障害に罹患した哺乳動物におけるナトリウムチャネルの遮断に応答する前記障害の治療における使用のための化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
＜５３＞ ＴＴＸ耐性ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害が治療される、＜５２＞に記載の使用のための化合物。
＜５４＞ ＴＴＸ感受性ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害が治療される、＜５２＞に記載の使用のための化合物。
＜５５＞ Ｎａｖ１．７ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害が治療される、＜５２＞に記載の使用のための化合物。
＜５６＞ ＜１＞から＜４０＞のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであって、前記化合物の有効量を、このような治療を必要とする哺乳動物に投与するステップを含む、脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、全および局所虚血に続くニューロン損失、疼痛、片頭痛、原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、精神遅滞、神経変性障害、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、または心不整脈の治療における、または哺乳動物の局所麻酔を提供することにおける使用のための化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
＜５７＞ 前記使用が疼痛を治療するためである、＜５６＞に記載の使用のための化合物。
＜５８＞ 前記使用が疼痛の早期療法または姑息療法のためである、＜５７＞に記載の使用のための化合物。
＜５９＞ 前記疼痛が、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、および外科的疼痛からなる群から選択される、＜５７＞に記載の使用のための化合物。
＜６０＞ ＜１＞から＜４０＞のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであって、少なくとも１つのそのような化合物を哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物においてナトリウムチャネルをモジュレートすることにおける使用のための化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
＜６１＞ Ｎａｖ１．７ナトリウムチャネルがモジュレートされる、＜６０＞に記載の使用のための化合物。
＜６２＞ ＜１＞から＜４０＞のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの、前記化合物の有効量を、このような治療を必要とする哺乳動物に投与するステップを含む障害に罹患した哺乳動物においてナトリウムチャネルの遮断に応答する前記障害の治療のための薬品の製造における使用。
＜６３＞ ＴＴＸ耐性ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害が治療される、＜６２＞に記載の使用。
＜６４＞ ＴＴＸ感受性ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害が治療される、＜６２＞に記載の使用。
＜６５＞ Ｎａｖ１．７ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害が治療される、＜６２＞に記載の使用。
＜６６＞ ＜１＞から＜４０＞のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの、前記化合物の有効量を投与するステップを含む、脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、全および局所虚血に続くニューロン損失、疼痛、片頭痛、原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、精神遅滞、神経変性障害、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、または心不整脈を治療する、または哺乳動物の局所麻酔を提供するための薬品の製造における使用。
＜６７＞ 疼痛を治療するための、＜６６＞に記載の使用。
＜６８＞ 疼痛の早期療法または姑息療法のための、＜６７＞に記載の使用。
＜６９＞ 前記疼痛が、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、および外科的疼痛からなる群から選択される、＜６７＞に記載の使用。
＜７０＞ 薬品の製造における、＜１＞から＜４０＞のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用。
＜７１＞ ＜１＞から＜４０＞のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む、ナトリウムイオンチャネルの遮断に応答する障害を治療するための医薬組成物。
＜７２＞ ナトリウムイオンチャネルの遮断に応答する障害の治療における使用のための、＜１＞から＜４０＞のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
＜７３＞ ^３Ｈ、^１１Ｃ、または^１４Ｃ放射標識されている、＜１＞から＜４０＞のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
＜７４＞ タンパク質上の結合部位に結合するその能力について、＜１＞から＜４０＞のいずれかに記載の放射標識された化合物を用いて候補化合物をスクリーニングする方法であって、ａ）固定された濃度の放射標識された化合物を、溶解性のあるまたは膜結合タンパク質またはそのフラグメントに導入することによって、混合物を形成するステップと、ｂ）候補化合物と共に混合物を滴定するステップと、ｃ）候補化合物の前記結合部位への結合を判定するステップとを含む方法。
＜７５＞ ＜１＞から＜４０＞のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の治療上有効量と、薬学的に許容される担体とを混和するステップを含む、医薬組成物を調製する方法。