特許 5943998 嗜癖の処置のための化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5943998

(24)【登録日】2016年6月3日

(45)【発行日】2016年7月5日

(54)【発明の名称】嗜癖の処置のための化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 213/64 20060101AFI20160621BHJP

   C07D 211/76 20060101ALI20160621BHJP

   A61K 31/451 20060101ALI20160621BHJP

   A61K 31/4418 20060101ALI20160621BHJP

   A61K 31/675 20060101ALI20160621BHJP

   A61P 25/30 20060101ALI20160621BHJP

   A61P 25/36 20060101ALI20160621BHJP

   A61P 25/34 20060101ALI20160621BHJP

   A61P 25/32 20060101ALI20160621BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20160621BHJP

   C07F 9/58 20060101ALI20160621BHJP

【ＦＩ】

   C07D213/64CSP

   C07D211/76

   A61K31/451

   A61K31/4418

   A61K31/675

   A61P25/30

   A61P25/36

   A61P25/34

   A61P25/32

   A61P3/04

   C07F9/58 Z

【請求項の数】30

【全頁数】81

(21)【出願番号】特願2014-519122(P2014-519122)

(86)(22)【出願日】2012年6月29日

(65)【公表番号】特表2014-520809(P2014-520809A)

(43)【公表日】2014年8月25日

(86)【国際出願番号】US2012044809

(87)【国際公開番号】WO2013006400

(87)【国際公開日】20130110

【審査請求日】2015年6月2日

(31)【優先権主張番号】61/503,923

(32)【優先日】2011年7月1日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】500029420

【氏名又は名称】ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】カニッツァーロ， カリーナ イー．

(72)【発明者】

【氏名】グラウプ， ミカエル

(72)【発明者】

【氏名】ゲレロ， フアン エー．

(72)【発明者】

【氏名】リュ， ヤファン

(72)【発明者】

【氏名】ストリックリー， ロバート ジー．

(72)【発明者】

【氏名】ベンカタラマニ， チャンドラセカール

(72)【発明者】

【氏名】ザブロッキ， ジェフ

【審査官】 前田 憲彦

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１０／０６２３０８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開２００４−１８２６５７（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ２１３／００

Ａ６１Ｋ ３１／００

Ｃ０７Ｄ ２１１／００

Ｃ０７Ｆ ９／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉａ）：

【化45】

の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体であって、式（Ｉａ）において：
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、または−ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２０）（ＯＲ^２１）であり；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、またはハロであり；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３の各々は独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、またはハロであり；
Ｒ^７は、水素またはＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^２０およびＲ^２１の各々は独立して、Ｎａ^＋、Ｌｉ^＋、Ｋ^＋、水素、もしくはＣ_１〜６アルキルであるか；またはＲ^２０とＲ^２１とは一緒になって、１つの二価の陽イオンＺｎ^２＋、Ｃａ^２＋、もしくはＭｇ^２＋を表す、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。

【請求項2】

Ｒ^１は水素である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。

【請求項3】

Ｒ^１はＣ_１〜６アルキルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。

【請求項4】

Ｒ^１はメチルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。

【請求項5】

Ｒ^１は−ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２０）（ＯＲ^２１）であり；そしてＲ^２０およびＲ^２１の各々は独立して、Ｎａ^＋、Ｌｉ^＋、Ｋ^＋、または水素である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。

【請求項6】

Ｒ^２は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、またはハロである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。

【請求項7】

Ｒ^２は、メチル、フルオロまたはクロロである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。

【請求項8】

Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６の各々は独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキル、またはハロである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。

【請求項9】

Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、またはＲ^６のうちの１つは、メチルまたはフルオロである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。

【請求項10】

Ｒ^７は、水素またはメチルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。

【請求項11】

Ｒ^９およびＲ^１３のうちの少なくとも１つは水素ではない、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。

【請求項12】

Ｒ^９およびＲ^１３のうちの少なくとも１つは、ハロまたはＣ_１〜６アルキルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。

【請求項13】

Ｒ^９およびＲ^１３の各々は独立して、クロロまたはメチルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。

【請求項14】

Ｒ^１０およびＲ^１２の各々は独立して、水素、クロロ、フルオロ、またはメチルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。

【請求項15】

Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２の各々は水素である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。

【請求項16】

Ｒ^１１は−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。

【請求項17】

Ｒ^１１は−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。

【請求項18】

Ｒ^１は、水素、メチル、または−ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２０）（ＯＲ^２１）であり；
Ｒ^２は、水素、メチル、またはフルオロであり；
Ｒ^３またはＲ^４の各々は独立して、水素またはメチルであり；
Ｒ^５およびＲ^６の各々は独立して、水素またはフルオロであり；
Ｒ^７は水素であり；
Ｒ^９は、水素、クロロ、フルオロ、またはメチルであり；
Ｒ^１０は、水素またはフルオロであり；
Ｒ^１１は、水素または−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３であり；
Ｒ^１２は、水素またはフルオロであり；
Ｒ^１３は、水素、クロロ、フルオロ、またはメチルであり；そして
Ｒ^２０およびＲ^２１の各々は独立して、Ｎａ^＋、Ｌｉ^＋、Ｋ^＋、または水素である、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。

【請求項19】

前記化合物が：

【化48】

；
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは互変異性体。

【請求項20】

前記化合物が：

【化49】

である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。

【請求項21】

前記化合物が：

【化50】

；
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは互変異性体。

【請求項22】

２，６−ジクロロ−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド；
２，６−ジクロロ−Ｎ−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル］−ベンズアミド；
２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド；
２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド；
２，６−ジメチル−Ｎ−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド；
２，６−ジクロロ−Ｎ−［４−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル］−ベンズアミド；
２−クロロ−３，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド；
２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−メチル−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド）；
２，６−ジクロロ−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド；
２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド；
２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド；
２，６−ジクロロ−Ｎ−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド；および
リン酸モノ−（４−｛４−［（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェニル｝−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）エステル；
からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。

【請求項23】

治療有効量の請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。

【請求項24】

ドパミン産生因子に対する化学的依存を処置するための組成物であって、該組成物は、治療有効用量の請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体を含み、そして該組成物は、該処置の必要がある哺乳動物に投与されることを特徴とする、組成物。

【請求項25】

前記ドパミン産生因子が、コカイン、アヘン製剤、アンフェタミン、ニコチン、およびアルコールからなる群より選択される、請求項２４に記載の組成物。

【請求項26】

哺乳動物においてアルコール消費を減少させるための組成物であって、該組成物は、治療有効量の請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含み、そして該組成物は、該アルコール消費を減少させる必要がある哺乳動物に投与されることを特徴とする、組成物。

【請求項27】

哺乳動物において肥満症を処置するための組成物であって、該組成物は、治療有効量の請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含み、そして該組成物は、該処置の必要がある哺乳動物に投与されることを特徴とする、組成物。

【請求項28】

治療において使用するための組成物であって、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体を含む、組成物。

【請求項29】

ドパミン産生因子に対する嗜癖に関連する疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体の使用。

【請求項30】

ドパミン産生因子に対する嗜癖に関連する疾患の処置のための組成物であって、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体を含む、組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（分野）
本開示は、新規なヒトミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＡＬＤＨ−２）インヒビター、ならびに哺乳動物の、嗜癖性の薬物に対する依存（例えば、コカイン、アヘン製剤、アンフェタミン、ニコチン、およびアルコールなどのドパミン産生因子に対する嗜癖）を処置する際のその使用に関する。本開示はさらに、このような化合物の使用方法、およびこのような化合物を含有する薬学的組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

（背景）
今日、嗜癖性の薬物に対する依存は、世界中の主要な健康問題を引き起こしている。例えば、アルコール乱用およびアルコール依存は、肝臓、膵臓および腎臓の疾患、心臓病（拡張型心筋症が挙げられる）、多発性神経障害、内出血、脳の劣化、アルコール中毒、多くの型のがんの発生数の増大、不眠症、うつ病、不安、ならびに自殺さえも引き起こし得る。妊婦による多量のアルコール消費はまた、胎児アルコール症候群をもたらし得、これは、不治の状態である。さらに、アルコール乱用およびアルコール依存は、頭部損傷、自動車事故、暴力および暴行、ならびに他の神経学的問題および他の医学的問題に主に寄与する要因である。

【0003】

ニコチンの嗜癖は、国立薬物乱用研究所によって、毎年約５００，０００人の米国人が死亡していると推定されている。この合計は、米国において何らかの理由により引き起こされる全ての死亡の約６のうちの１を占め、そしてアルコール、コカイン、ヘロインの使用、自殺、自動車事故、火災およびＡＩＤＳにより引き起こされた死亡を合わせたものの合計より多い。シガレットの喫煙が、ニコチンを使用する最も一般的な方法であるが、無煙タバコ製品（例えば、嗅ぎタバコおよび噛みタバコ）もまた存在する。

【0004】

ニコチン嗜癖は、白血病、白内障、および肺炎などの疾患状態に結び付けられている。これは、全てのがんによる死亡の約３分の１の原因であり、その最たるものは、肺がんである。がんに加えて、シガレットの喫煙はまた、気管支炎および気腫などの肺疾患を引き起こす。これは、ぜんそくの症状を増悪させ、そして一般に、慢性閉塞性肺疾患の原因である。シガレットの喫煙は、心臓血管疾患（脳卒中、心臓発作、血管疾患、および動脈瘤などが挙げられる）の危険性を増大させることもまた周知である。

【0005】

別の主要な健康問題は、コカイン乱用により引き起こされる。コカインの使用の身体的影響としては、収縮した血管、拡大した瞳孔、ならびに上昇した体温、心拍数、および血圧が挙げられる。コカインの使用者は、潜在的に突然死をもたらす、急性の心臓血管緊急事態または脳血管緊急事態（例えば、心臓発作または脳卒中）を経験し得る。コカインの使用に付随する他の合併症としては、心臓の律動の障害、胸部の疼痛および呼吸不全、発作、頭痛、ならびに胃腸の合併症（例えば、腹痛および悪心）が挙げられる。コカインは、欲求を低下させる傾向を有するので、多くの慢性使用者は、栄養不良になり得る。コカインの繰り返しの使用は、増大する被刺激性、動揺、およびパラノイアの状態をもたらし得る。これは、ある期間の全面的な妄想性精神病をもたらし得、この期間中に、その使用者は、現実の事情に疎くなり、そして幻聴を経験する。さらに、ニコチンと、コカインと、アルコールとの同時の乱用が一般的であることが周知である。コカインとアルコールとの組み合わせは、いずれかの薬物単独でよりも大きい心臓血管毒性を、ヒトに与えることが見出されている。

【0006】

従来、化学依存の処置は大部分が、患者が物質の使用を自発的にやめるように勧める試みを包含した（行動治療）。しかし、コカイン、モルヒネ、アンフェタミン、ニコチン、およびアルコール、ならびに他の型のドパミン産生因子は、嗜好性が高い物質であるので、このような薬物への依存は、絶つことがより困難であり得、そして他のほとんどの嗜好性物質に対する依存よりもかなり不利である。具体的には、アルコール、コカイン、およびヘロインの依存は代表的に、慢性再発性障害である。

【0007】

ニコチン代償療法（例えば、ニコチンガムまたはニコチン経皮パッチ）の使用による、タバコ嗜癖の効果的な処置を提供するにあたり、いくらかの中度の成功が存在している。さらに、抗うつ薬および抗高血圧症薬物が試みられており、中度に成功している。試みはまた、タバコ嗜癖を処置するためにも、患者がタバコの使用を自発的にやめるように勧めることによりなされているが（行動治療）、この方法は、さほど成功しているとは示されていない。従って、ニコチンの渇望を減少させるかまたは防止し、ニコチン代償療法も抗うつ薬および抗高血圧症薬物の使用も包含しない、タバコ嗜癖の処置を見出すことが、明らかに望まれている。

【0008】

従って、嗜癖因子に対する依存を改善するために使用され得る物質を見出す試みにおいて、科学界に大きな興味が持たれている。アルコール乱用の処置のために以前に使用されていた化合物としては、ジスルフィラム（Ａｎｔａｂｕｓｅ^ＴＭ）、シアナミド、ナルトレキソン；およびアカムプロサートが挙げられる。

【0009】

【化1】

古典的なアヘン製剤アンタゴニストであるナルトレキソンは、禁欲的な患者におけるアルコール渇望を減少させることによって作用するようである。しかし、この薬物は、肝毒性であり、医学的介入をしばしば必要とする副作用を引き起こす。別の認可された薬物であるアカムプロサートは、グルタミン酸作用性の系を調節することによって作用すると考えられている。この薬物は単に、中度の効力および重大な副作用を有し、これらの副作用としては、下痢、アレルギー反応、不規則な心拍、および低血圧または高血圧が挙げられる。アルデヒドデヒドロゲナーゼインヒビターであるジスルフィラムは、アルコールの代謝経路を妨害することによって作用する。通常、アルコールは、代謝されてアセトアルデヒドになり、これは次に、酵素アルデヒドデヒドロゲナーゼにより酢酸に酸化されることによって、排出される。ジスルフィラムは、アルデヒドデヒドロゲナーゼを阻害し、これによって、アルコールにより生成されたアセトアルデヒドの酢酸への酸化を防止する。しかし、ジスルフィラム処置中のアルコール消費は、アセトアルデヒドの蓄積をもたらし、不快な副作用を誘導する。ジスルフィラムは、アルコールの渇望を減少させないので、この薬物での成功は、高レベルな患者の意欲に依存する。なぜなら、飲酒を望む患者は簡単に、この薬物の服用を止めることができるからである。さらに、ジスルフィラムは、コカイン依存の処置のために使用され得ることが、最近提唱された（例えば、非特許文献１を参照のこと）。

【0010】

ダイゼインとして公知であるイソフラボンおよびその構造的に関連する誘導体が、エタノール取り込みを抑制する際に効果的であることが、最近示された。ダイゼインは、Ｒａｄｉｘ ｐｕｅｒａｒｉａｅの抽出物から得られる主要な活性成分であり、シリアゴールデンハムスターにおけるエタノール取り込みを抑制する、従来の中国の医薬である。非特許文献２および非特許文献３、ならびに特許文献１および特許文献２を参照のこと。特許文献１および特許文献２は、ダイゼインのエーテルイソフラボン誘導体を開示し、これらは、エタノール依存の処置において有効であることが示されている。

【0011】

機械論的に、ダイゼインおよびその誘導体は、ヒトミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＡＬＤＨ−２）（これは、ヒトにおけるエタノール代謝を担う主要な酵素的経路に関与する酵素である）の強力かつ選択的なインヒビターであることが示されている。ダイゼインアナログは、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）経路と比較して選択的に、ＡＬＤＨ−２を阻害することが好ましいようである。なぜなら、ＡＬＤＨ−２とＭＡＯとの両方を阻害するダイゼインアナログは、低い抗飲酒向性（ａｎｔｉｄｉｐｓｏｔｒｏｐｉｃ）活性を示したからである。あるいは、特許文献３は、選択的ＡＬＤＨ−２インヒビターである新規イソフラボン誘導体を開示し、これは、ＭＡＯ経路に対してわずかな効果を有し、従って、アルコール依存の処置のために有用である。

【0012】

上に示した発見を考慮して、アルコール依存の処置のために安全かつ効果的であるが、ジスルフィラム、シアナミド、ナルトレキソン；アカムプロサート、ダイゼイン、およびこれらのアナログとは構造的に異なる、さらなるクラスの化合物に対する要求が出現している。理想的には、このようなさらなるクラスの化合物はまた、コカイン、ヘロイン、およびニコチンなどの嗜癖因子の処置のために有用であり、そして特に、乱用者が再発する傾向を改善する。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0013】

【特許文献1】米国特許第５，６２４，９１０号明細書

【特許文献2】米国特許第６，１２１，０１０号明細書

【特許文献3】国際公開第２００８／０１４４９７号

【非特許文献】

【0014】

【非特許文献1】Ｂｏｎｅｔら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ａｂｕｓｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，２６（２００４），２２５−２３２

【非特許文献2】Ｋｅｕｎｇ，Ｗ．Ｍ．およびＶａｌｌｅｅ，Ｂ．Ｌ．（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０，１０００８−１００１２

【非特許文献3】Ｋｅｕｎｇ，Ｗ．Ｍ．，Ｋｌｙｏｓｏｖ，Ａ．Ａ．，およびＶａｌｌｅｅ，Ｂ．Ｌ．（１９９７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９４，１６７５−１６７９

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0015】

（要旨）
驚くべきことに、下記のような式（Ｉ）の化合物は、嗜癖因子の処置のための公知の化合物と構造的に関連しないが、それにもかかわらず、同様に本明細書中に記載されるモデル研究から決定されるように、アルコール依存の処置のために有効であることが、ここで発見された。さらに、式（Ｉ）の化合物は、他の嗜癖因子（例えば、コカイン、ヘロイン、およびニコチン）の処置において有効である。具体的には、式（Ｉ）の化合物は、乱用者が再発する傾向を改善する。特定の局面において、式（Ｉ）の化合物は、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）経路に選択的に関連するＡＬＤＨ−２を阻害する。

【0016】

従って、特定の局面において、式（Ｉ）：

【0017】

【化2】

の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体が提供され、式（Ｉ）において：
Ｒ^１は、水素、必要に応じて置換されたＣ_１〜６アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２０）（ＯＲ^２１）であり；
Ｒ^２は、水素、必要に応じて置換されたＣ_１〜６アルキル、シクロアルキル、またはハロであり；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３の各々は独立して、水素、ヒドロキシル、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２０）（ＯＲ^２１）、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２０）（ＯＲ^２１）、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルキレン、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、アミノカルボニル、アシル、アシルアミノ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、シアノ、ハロ、−ＳＯ_２ＮＲ^２４Ｒ^２５；または−ＮＲ^２４Ｒ^２５であり；
Ｒ^７は、水素または必要に応じて置換されたＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^２０およびＲ^２１の各々は独立して、Ｎａ^＋、Ｌｉ^＋、Ｋ^＋、水素、Ｃ_１〜６アルキルであるか；またはＲ^２０とＲ^２１とは一緒になって、１つの二価の陽イオンＺｎ^２＋、Ｃａ^２＋、もしくはＭｇ^２＋を表し得、
Ｒ^２２およびＲ^２３の各々は独立して、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、または−ＮＲ^２４Ｒ^２５であり；そして
Ｒ^２４およびＲ^２５の各々は独立して、水素もしくはＣ_１〜６アルキルから選択されるか、またはこれらが結合している窒素と一緒になる場合、複素環を形成する。

【0018】

式（Ｉａ）：

【0019】

【化3】

の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体が提供され、式（Ｉａ）において：
Ｒ^１は、水素、必要に応じて置換されたＣ_１〜６アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２０）（ＯＲ^２１）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２２、または−ＳＯ_２Ｒ^２３であり；
Ｒ^２は、水素、必要に応じて置換されたＣ_１〜６アルキル、シクロアルキル、またはハロであり；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３の各々は独立して、水素、ヒドロキシル、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２０）（ＯＲ^２１）、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２０）（ＯＲ^２１）、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルキレン、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、アミノカルボニル、アシル、アシルアミノ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、シアノ、ハロ、−ＳＯ_２ＮＲ^２４Ｒ^２５；または−ＮＲ^２４Ｒ^２５であり；
Ｒ^７は、水素または必要に応じて置換されたＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^２０およびＲ^２１の各々は独立して、Ｎａ^＋、Ｌｉ^＋、Ｋ^＋、水素、Ｃ_１〜６アルキルであるか；またはＲ^２０とＲ^２１とは一緒になって、１つの二価の陽イオンＺｎ^２＋、Ｃａ^２＋、もしくはＭｇ^２＋を表し得、
Ｒ^２２およびＲ^２３の各々は独立して、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、または−ＮＲ^２４Ｒ^２５であり；そして
Ｒ^２４およびＲ^２５の各々は独立して、水素もしくはＣ_１〜６アルキルから選択されるか、またはこれらが結合している窒素と一緒になる場合、複素環を形成する。

【0020】

式（Ｉｂ）

【0021】

【化4】

の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体もまた提供され、式（Ｉｂ）において：
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＨ_２ＯＲ^２２、−ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２０）（ＯＲ^２１）であり；
Ｒ^２は、水素、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、またはハロであり；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３の各々は独立して、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６ ａｌｋｙ）、ヒドロキシル、または−ＣＨ_２ＯＲ^２２であり；
Ｒ^７は、水素またはＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^２０およびＲ^２１の各々は独立して、Ｎａ^＋、Ｌｉ^＋、Ｋ^＋、水素、またはＣ_１〜６アルキルであり；
各Ｒ^２２は独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、フェニルまたはベンジルである。

【0022】

式ＩＩ

【0023】

【化5】

の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体もまた提供され、式ＩＩにおいて：
Ｒ^１は、水素、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２０）（ＯＲ^２１）、または必要に応じて置換されたＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^２は、水素、ハロ、必要に応じて置換された低級Ｃ_１〜６アルキル、または必要に応じて置換されたシクロアルキルであり；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３の各々は独立して、水素、ヒドロキシル、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２０）（ＯＲ^２１）、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２０）（ＯＲ^２１）、アミノカルボニル、アシル、アシルアミノ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、シアノ、ハロ、−ＳＯ_２ＮＲ^２４Ｒ^２５、−ＮＲ^２４Ｒ^２５、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルキレン、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル、または必要に応じて置換されたヘテロシクリルであり；
Ｒ^７は、水素または必要に応じて置換されたＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^２０およびＲ^２１の各々は独立して、Ｎａ^＋、Ｌｉ^＋、Ｋ^＋、水素、Ｃ_１〜６アルキルであるか；またはＲ^２０とＲ^２１とは一緒になって、１つの二価の陽イオンＺｎ^２＋、Ｃａ^２＋、もしくはＭｇ^２＋を表し得、
Ｒ^２２およびＲ^２３の各々は独立して、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、または−ＮＲ^２４Ｒ^２５であり；そして
Ｒ^２４およびＲ^２５の各々は独立して、水素もしくはＣ_１〜６アルキルから選択されるか、またはこれらが結合している窒素と一緒になる場合、複素環を形成する。

【0024】

特定の局面において、本開示は、治療有効量の本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、プロドラッグ、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物、および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリア）を含有する薬学的組成物を提供する。

【0025】

特定の局面において、式（Ｉ）の化合物を、ドパミン産生因子に対する嗜癖の処置において使用する方法が提供される。この方法は、その必要がある哺乳動物に、治療有効用量の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を包含する。このような疾患としては、コカイン、アヘン製剤、アンフェタミン、ニコチン、およびアルコールへの依存の処置が挙げられるが、これらに限定されない。

【0026】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（ＩＩ）の化合物としては：
２，６−ジクロロ−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド （１）；
２，６−ジクロロ−Ｎ−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル］−ベンズアミド （２）；
２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド （３）；
２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド （４）；
２，６−ジメチル−Ｎ−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド （５）；
２，６−ジクロロ−Ｎ−［４−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル］−ベンズアミド （６）；
２−クロロ−３，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド （７）；
２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−メチル−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド （８）；
２，６−ジクロロ−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド （９）；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド （１０）；
２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド （１１）；
２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド （１２）；
２，６−ジクロロ−Ｎ−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド （１３）；および
リン酸モノ−（４−｛４−［（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェニル｝−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）エステル （１４）；またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体が挙げられるが、これらに限定されない。

【0027】

さらなる実施形態が、本明細書中に記載される。
本発明の好ましい実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉａ）：

【化45】

の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体であって、式（Ｉａ）において：
Ｒ^１は、水素、必要に応じて置換されたＣ_１〜６アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２０）（ＯＲ^２１）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２２、または−ＳＯ_２Ｒ^２３であり；
Ｒ^２は、水素、必要に応じて置換されたＣ_１〜６アルキル、シクロアルキル、またはハロであり；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３の各々は独立して、水素、ヒドロキシル、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２０）（ＯＲ^２１）、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２０）（ＯＲ^２１）、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルキレン、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、アミノカルボニル、アシル、アシルアミノ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、シアノ、ハロ、−ＳＯ_２ＮＲ^２４Ｒ^２５；または−ＮＲ^２４Ｒ^２５であり；
Ｒ^７は、水素または必要に応じて置換されたＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^２０およびＲ^２１の各々は独立して、Ｎａ^＋、Ｌｉ^＋、Ｋ^＋、水素、Ｃ_１〜６アルキルであるか；またはＲ^２０とＲ^２１とは一緒になって、１つの二価の陽イオンＺｎ^２＋、Ｃａ^２＋、もしくはＭｇ^２＋を表し得、
Ｒ^２２およびＲ^２３の各々は独立して、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、または−ＮＲ^２４Ｒ^２５であり；そして
Ｒ^２４およびＲ^２５の各々は独立して、水素もしくはＣ_１〜６アルキルから選択されるか、またはこれらが結合している窒素と一緒になる場合、複素環を形成する、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
（項目２）
式（Ｉ）

【化46】

の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体であって、式（Ｉ）において：
Ｒ^１は、水素、必要に応じて置換されたＣ_１〜６アルキル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２０）（ＯＲ^２１）であり；
Ｒ^２は、水素、必要に応じて置換されたＣ_１〜６アルキル、シクロアルキル、またはハロであり；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３の各々は独立して、水素、ヒドロキシル、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２０）（ＯＲ^２１）、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２０）（ＯＲ^２１）、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルキレン、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、アミノカルボニル、アシル、アシルアミノ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、シアノ、ハロ、−ＳＯ_２ＮＲ^２４Ｒ^２５；または−ＮＲ^２４Ｒ^２５であり；
Ｒ^７は、水素または必要に応じて置換されたＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^２０およびＲ^２１の各々は独立して、Ｎａ^＋、Ｌｉ^＋、Ｋ^＋、水素、Ｃ_１〜６アルキルであるか；またはＲ^２０とＲ^２１とは一緒になって、１つの二価の陽イオンＺｎ^２＋、Ｃａ^２＋、もしくはＭｇ^２＋を表し得、
Ｒ^２２およびＲ^２３の各々は独立して、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、または−ＮＲ^２４Ｒ^２５であり；そして
Ｒ^２４およびＲ^２５の各々は独立して、水素もしくはＣ_１〜６アルキルから選択されるか、またはこれらが結合している窒素と一緒になる場合、複素環を形成する、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
（項目３）
式（Ｉｂ）

【化47】

の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体であって、式（Ｉｂ）において：
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＨ_２ＯＲ^２２、−ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２０）（ＯＲ^２１）であり；
Ｒ^２は、水素、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、またはハロであり；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３の各々は独立して、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシル、または−ＣＨ_２ＯＲ^２２であり；
Ｒ^７は、水素またはＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^２０およびＲ^２１の各々は独立して、Ｎａ^＋、Ｌｉ^＋、Ｋ^＋、水素、またはＣ_１〜６アルキルであり；
各Ｒ^２２は独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、フェニルまたはベンジルである、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
（項目４）
Ｒ^１は水素である、項目２に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ^１はＣ_１〜６アルキルである、項目２に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ^１はメチルである、項目２に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ^１は−ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２０）（ＯＲ^２１）であり；そしてＲ^２０およびＲ^２１の各々は独立して、Ｎａ^＋、Ｌｉ^＋、Ｋ^＋、または水素である、項目２に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、またはハロである、項目２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ^２は、メチル、フルオロまたはクロロである、項目２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６の各々は独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキル、またはハロである、項目２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、またはＲ^６のうちの１つは、メチルまたはフルオロである、項目２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ^７は、水素またはメチルである、項目２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ^９およびＲ^１３のうちの少なくとも１つは水素ではない、項目２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ^９およびＲ^１３のうちの少なくとも１つは、ハロまたはＣ_１〜６アルキルである、項目２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ^９およびＲ^１３の各々は独立して、クロロまたはメチルである、項目２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ^１０およびＲ^１２の各々は独立して、水素、クロロ、フルオロ、またはメチルである、項目２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２の各々は水素である、項目２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ^１１は−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）である、項目２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ^１１は−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３である、項目２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ^１は、水素、メチル、または−ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２０）（ＯＲ^２１）であり；
Ｒ^２は、水素、メチル、またはフルオロであり；
Ｒ^３またはＲ^４の各々は独立して、水素またはメチルであり；
Ｒ^５およびＲ^６の各々は独立して、水素またはフルオロであり；
Ｒ^７は水素であり；
Ｒ^９は、水素、クロロ、フルオロ、またはメチルであり；
Ｒ^１０は、水素またはフルオロであり；
Ｒ^１１は、水素または−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３であり；
Ｒ^１２は、水素またはフルオロであり；
Ｒ^１３は、水素、クロロ、フルオロ、またはメチルであり；そして
Ｒ^２０およびＲ^２１の各々は独立して、Ｎａ^＋、Ｌｉ^＋、Ｋ^＋、または水素である、
項目２に記載の化合物。
（項目２１）
前記構造が：

【化48】

；
である、項目２に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは互変異性体。
（項目２２）
前記構造が：

【化49】

である、項目２に記載の化合物。
（項目２３）
前記構造が：

【化50】

；
である、項目２に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、もしくは互変異性体。
（項目２４）
２，６−ジクロロ−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド；
２，６−ジクロロ−Ｎ−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル］−ベンズアミド；
２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド；
２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド；
２，６−ジメチル−Ｎ−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド；
２，６−ジクロロ−Ｎ−［４−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル］−ベンズアミド；
２−クロロ−３，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド；
２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−メチル−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド）；
２，６−ジクロロ−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド；
２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド；
２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド；
２，６−ジクロロ−Ｎ−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド；および
リン酸モノ−（４−｛４−［（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェニル｝−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）エステル；
２，６−ジメチル−Ｎ−（４−（２−オキソピペリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド
からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
（項目２５）
治療有効量の項目２〜２４のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
（項目２６）
ドパミン産生因子に対する化学的依存を処置する方法であって、該方法は、治療有効用量の項目２〜２４のいずれか１項に記載の化合物を、その必要がある哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
（項目２７）
前記ドパミン産生因子が、コカイン、アヘン製剤、アンフェタミン、ニコチン、およびアルコールからなる群より選択される、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
哺乳動物においてアルコール消費を減少させる方法であって、該方法は、治療有効量の項目２〜２４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、もしくはプロドラッグを、その必要がある哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
（項目２９）
哺乳動物において肥満症を処置する方法であって、該方法は、治療有効量の項目２〜２４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを、その必要がある哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
（項目３０）
治療において使用するための、項目２〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３１）
ドパミン産生因子に対する嗜癖に関連する疾患の処置のための医薬の製造のための、項目２〜２４のいずれか１項に記載の化合物の使用。

【0028】

（詳細な説明）
本発明の組成物および方法が記載される前に、本開示は、記載される特定の化合物、組成物、方法論、プロトコル、細胞株、アッセイ、および試薬に限定されないことが理解されるべきである。なぜなら、これらは変わり得るからである。本明細書中で使用される用語は、特定の実施形態を記載することを意図されており、いずれの方法においても添付の特許請求の範囲に記載されているような範囲を限定することを意図されないこともまた、理解されるべきである。

【図面の簡単な説明】

【0029】

【図1】図１は、レバー押下に基づく、アルコール自己投与の有意な減少（ビヒクルに対してｐ＜０．０５）を示す。

【図2】図２は、コカイン合図代用物研究設計のグラフ表現である。

【図3】図３は、ビヒクルと比較した、本発明の化合物を経口投与されたラットにおける、コカイン合図復活の有意な阻害を示す。

【図4】図４は、ビヒクルと比較した、本発明の化合物を経口投与されたラットにおける、コカイン合図復活の有意な阻害を示す。

【図5】図５は、ビヒクルと比較した、本発明の化合物を経口投与されたラットにおける、有意に低下したニコチン自己投与を示す。

【図6】図６は、ビヒクルと比較した、本発明の化合物を経口投与されたラットにおける、有意に低下したニコチン自己投与を示す。

【図7】図７は、ビヒクルと比較した、本発明の化合物の経口用量を慢性的に投与されたラットにおける、有意に低下したニコチン自己投与を示す。

【発明を実施するための形態】

【0030】

（定義および一般パラメータ）
本明細書中で使用される場合、以下の用語および語句は、それらが使用される文脈がそうではないことを示す範囲を除いて、一般に以下に記載されるような意味を有することが意図される。

【0031】

用語「アルキル」とは、一価の、分枝鎖または非分枝鎖の、１個〜２０個の炭素原子を有する飽和炭化水素鎖をいう。この用語は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、およびテトラデシルなどの基によって例示される。

【0032】

用語「置換アルキル」とは、以下のものをいう：
１）アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群より選択される、１個、２個、３個、４個または５個の置換基（代表的に、１個、２個、または３個の置換基）を有する、上に定義されるようなアルキル基。その定義により他に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ（ここでＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）から選択される１個、２個、または３個の置換基によって必要に応じてさらに置換され得る；あるいは
２）酸素、硫黄およびＮＲ^ａ（ここでＲ^ａは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される）から独立して選択される１個〜１０個の原子（例えば、１個、２個、３個、４個、または５個の原子）によって介在された、上に定義されるようなアルキル基。全ての置換基はさらに、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ（ここでＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）によって必要に応じて置換され得る；あるいは
３）上で定義されたような１個、２個、３個、４個または５個の置換基を有し、かつまた、上で定義されたような１個〜１０個の原子（例えば、１個、２個、３個、４個、または５個の原子）により介在されている、上に定義されるようなアルキル基。

【0033】

用語「低級アルキル」とは、一価の、分枝鎖または非分枝鎖の、１個、２個、３個、４個、５個、または６個の炭素原子を有する飽和炭化水素鎖をいう。この用語は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、およびｎ−ヘキシルなどの基によって例示される。

【0034】

用語「置換低級アルキル」とは、置換アルキルについて定義されたような１個〜５個の置換基（代表的に、１個、２個、または３個の置換基）を有する、上で定義されたような低級アルキル、あるいは置換アルキルについて定義されたような、１個、２個、３個、４個、または５個の原子により介在された、上で定義されたような低級アルキル基、あるいは上で定義されたような１個、２個、３個、４個または５個の置換基を有し、かつまた、上で定義されたような１個、２個、３個、４個、または５個の原子により介在された、上で定義されたような低級アルキル基をいう。

【0035】

用語「アルキレン」とは、代表的に１個〜２０個の炭素原子（例えば、１個〜１０個の炭素原子、または１個、２個、３個、４個、５個もしくは６個の炭素原子）を有する、分枝鎖または非分枝鎖の飽和炭化水素鎖のジラジカルをいう。この用語は、例えば、メチレン（−ＣＨ_２−）、エチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、ならびにプロピレン異性体（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−および−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−）などの基によって例示される。

【0036】

用語「低級アルキレン」とは、代表的に１個、２個、３個、４個、５個、または６個の炭素原子を有する、分枝鎖または非分枝鎖の飽和炭化水素鎖のジラジカルをいう。

【0037】

用語「置換アルキレン」とは、以下のものをいう：
（１）アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群より選択される１個、２個、３個、４個、または５個の置換基（代表的に、１個、２個、または３個の置換基）を有する、上で定義されたようなアルキレン基。その定義により他に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ（ここでＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）から選択される１個、２個、または３個の置換基によって必要に応じてさらに置換され得る；あるいは
（２）−Ｏ−、−Ｓ−、スルホニル、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−、および−ＮＲ^ａ（ここでＲ^ａは、水素、必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される）から独立して選択される１個〜１０個の基（例えば、１個、２個、３個、４個、または５個の基）により介在されている、上で定義されたようなアルキレン基；あるいは
（３）上で定義されたような１個、２個、３個、４個または５個の置換基を有し、かつまた、上で定義されたような１個〜１０個の基により介在されている、上で定義されたようなアルキレン基。置換アルキレンの例は、クロロメチレン（−ＣＨ（Ｃｌ）−）、アミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２−）、メチルアミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨＭｅ）ＣＨ_２−）、２−カルボキシプロピレン異性体（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＯ_２Ｈ）ＣＨ_２−）、エトキシエチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、エチルメチルアミノエチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、および１−エトキシ−２−（２−エトキシ−エトキシ）エタン（−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−）などである。

【0038】

用語「アラルキル」とは、アルキレン基に共有結合したアリール基をいい、ここでアリールおよびアルキレンは、本明細書中で定義されるとおりである。「必要に応じて置換されたアラルキル」とは、必要に応じて置換されたアルキレン基に共有結合した必要に応じて置換されたアリール基をいう。このようなアラルキル基は、ベンジル、フェニルエチル、および３−（４−メトキシフェニル）プロピルなどにより例示される。

【0039】

用語「アラルキルオキシ」とは、基−Ｏ−アラルキルをいう。「必要に応じて置換されたアラルキルオキシ」とは、必要に応じて置換されたアルキレン基に共有結合した必要に応じて置換されたアラルキル基をいう。このようなアラルキル基は、ベンジルオキシ、およびフェニルエチルオキシなどにより例示される。

【0040】

用語「アルコキシ」とは、基Ｒ−Ｏ−をいい、ここでＲは、必要に応じて置換されたアルキルまたは必要に応じて置換されたシクロアルキルであるか、あるいはＲは、基−Ｙ−Ｚであり、ここでＹは、必要に応じて置換されたアルキレンであり、そしてＺは、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、または必要に応じて置換されたシクロアルケニルであり、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、本明細書中で定義されるとおりである。代表的なアルコキシ基は、アルキル−Ｏ−であり、そして例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、および１，２−ジメチルブトキシなどが挙げられる。

【0041】

用語「低級アルコキシ」とは、基Ｒ−Ｏ−をいい、ここでＲは、必要に応じて置換された、上で定義されたような低級アルキルである。この用語は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、およびｎ−ヘキシルオキシなどの基によって例示される。

【0042】

用語「アルキルチオ」とは、基Ｒ−Ｓ−をいい、ここでＲは、アルコキシについて定義されたとおりである。

【0043】

用語「アルケニル」とは、代表的に２個〜２０個の炭素原子（より代表的には、２個〜１０個の炭素原子、例えば、２個〜６個の炭素原子）を有し、そして１個〜６個の炭素−炭素二重結合（例えば、１個、２個、または３個の炭素−炭素二重結合）を有する、分枝鎖または非分枝鎖の不飽和炭化水素基のモノラジカルをいう。代表的なアルケニル基としては、エテニル（またはビニル、すなわち−ＣＨ＝ＣＨ_２）、１−プロピレン（またはアリル、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）、イソプロピレン（−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２）、およびビシクロ［２．２．１］ヘプテンなどが挙げられる。アルケニルが窒素に結合する場合、その二重結合は、この窒素に対してαではあり得ない。

【0044】

用語「低級アルケニル」とは、２個〜６個の炭素原子を有する、上で定義されたようなアルケニルをいう。

【0045】

用語「置換アルケニル」とは、１個、２個、３個、４個または５個の置換基（代表的に、１個、２個、または３個の置換基）を有する、上で定義されたようなアルケニル基をいい、この置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群より選択される。その定義により他に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ（ここでＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）から選択される１個、２個、または３個の置換基によって必要に応じてさらに置換され得る。

【0046】

用語「アルキニル」とは、代表的に２個〜２０個の炭素原子（より代表的には、２個〜１０個の炭素原子、例えば、２個〜６個の炭素原子）を有し、そして１個〜６個の炭素−炭素三重結合（例えば、１個、２個、または３個の炭素−炭素三重結合）を有する、不飽和炭化水素のモノラジカルをいう。代表的なアルキニル基としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、およびプロパルギル（またはプロピニル、−Ｃ≡ＣＣＨ_３）などが挙げられる。アルキニルが窒素に結合する場合、その三重結合は、この窒素に対してαではあり得ない。

【0047】

用語「置換アルキニル」とは、１個、２個、３個、４個または５個の置換基（代表的に、１個、２個、または３個の置換基）を有する、上で定義されたようなアルキニル基をいい、この置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群より選択される。その定義により他に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ（ここでＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）から選択される１個、２個、または３個の置換基によって必要に応じてさらに置換され得る。

【0048】

用語「アミノカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲをいい、ここで各Ｒは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであるか、または両方のＲ基が結合して、複素環式基（例えば、モルホリノ）を形成する。その定義により他に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ（ここでＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）から選択される１個、２個、または３個の置換基によって必要に応じてさらに置換され得る。

【0049】

用語「エステル」または「カルボキシエステル」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲをいい、ここでＲは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これは必要に応じて、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ（ここでＲ^ａは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）によりさらに置換され得る。

【0050】

用語「アシルアミノ」とは、基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒをいい、ここで各Ｒは独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。全ての置換基はさらに、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ（ここでＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）によって必要に応じて置換され得る。

【0051】

用語「アシルオキシ」とは、基−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、および−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロシクリルをいう。その定義により他に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ（ここでＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）から選択される１個、２個、または３個の置換基によって必要に応じてさらに置換され得る。

【0052】

用語「アリール」とは、１個の環（例えば、フェニル）または複数の環（例えば、ビフェニル）、または縮合した複数の環（例えば、ナフチル、フルオレニル、およびアントリル）を有する、６個〜２０個の炭素原子の芳香族炭素環式基をいう。代表的なアリールとしては、フェニル、フルオレニル、ナフチル、およびアントリルなどが挙げられる。

【0053】

アリール置換基についての定義により他に制限されない限り、このようなアリール基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群より選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基（代表的に、１個、２個、または３個の置換基）で必要に応じて置換され得る。その定義により他に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ（ここでＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）から選択される１個、２個、または３個の置換基によって必要に応じてさらに置換され得る。

【0054】

用語「アリールオキシ」とは、基アリール−Ｏ−をいい、ここでこのアリール基は、上で定義されたとおりであり、そして必要に応じて置換されたアリール基（これもまた上で定義された）を含む。用語「アリールチオ」とは、基Ｒ−Ｓ−をいい、ここでＲは、アリールについて定義されたとおりである。

【0055】

用語「アミノ」とは、基−ＮＨ_２をいう。

【0056】

用語「置換アミノ」とは、基−ＮＲＲをいい、ここで各Ｒは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、ただし、両方のＲ基が水素にはならず、またはＲは基−Ｙ−Ｚであり、ここでＹは、必要に応じて置換されたアルキレンであり、そしてＺは、アルケニル、シクロアルケニル、もしくはアルキニルである。その定義により他に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ（ここでＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）から選択される１個、２個、または３個の置換基によって必要に応じてさらに置換され得る。

【0057】

用語「カルボキシアルキル」とは、基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキルをいい、ここでアルキルおよびシクロアルキルは、本明細書中で定義されるとおりであり、そして必要に応じて、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ（ここでＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）によりさらに置換され得る。

【0058】

用語「シクロアルキル」とは、単環式環または縮合した複数の環を有する、３個〜２０個の炭素原子の環状アルキル基をいう。このようなシクロアルキル基としては、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロオクチルなどのような単環構造、またはアダマンタニルおよびビシクロ［２．２．１］ヘプタンのような多環構造、またはアリール基が縮合している環状アルキル基（例えば、インダンなど）が挙げられる。

【0059】

用語「シクロアルケニル」とは、単環式環または縮合した複数の環を有し、そして少なくとも１つの二重結合、好ましくは１個〜２個の二重結合を有する、３個〜２０個の炭素原子の環状アルキル基をいう。

【0060】

用語「置換シクロアルキル」および「置換シクロアルケニル」とはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群より選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基（代表的に、１個、２個、または３個の置換基）を有する、シクロアルキル基またはシクロアルケニル基をいう。用語「置換シクロアルキル」はまた、そのシクロアルキル基の環炭素原子のうちの１つ以上がカルボニル基である（すなわち、酸素原子がその環に対してオキソである）、シクロアルキル基を包含する。その定義により他に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ（ここでＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）から選択される１個、２個、または３個の置換基によって必要に応じてさらに置換され得る。

【0061】

用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フルオロ、ブロモ、クロロ、およびヨードをいう。

【0062】

用語「アシル」とは、基−Ｃ（Ｏ）Ｒを表わし、ここでＲは、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたアリール、および必要に応じて置換されたヘテロアリールである。

【0063】

用語「アルコキシカルボニルアミノ」とは、基−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲをいい、ここでＲは、必要に応じて置換されたアルキルである。

【0064】

用語「アルキルアミン」とは、Ｒ−ＮＨ_２をいい、ここでＲは、必要に応じて置換されたアルキルである。

【0065】

用語「ジアルキルアミン」とは、Ｒ−ＮＨＲをいい、ここで各Ｒは独立して、必要に応じて置換されたアルキルである。

【0066】

用語「トリアルキルアミン」とは、ＮＲ_３をいい、ここで各Ｒは独立して、必要に応じて置換されたアルキルである。

【0067】

用語「アジド」とは、基

【0068】

【化6】

【0069】

をいう。

【0070】

用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシル」とは、基−ＯＨをいう。

【0071】

用語「アリールチオ」とは、基−Ｓ−アリールをいう。

【0072】

用語「ヘテロシクリルチオ」とは、基−Ｓ−ヘテロシクリルをいう。

【0073】

用語「アルキルチオ」とは、基−Ｓ−アルキルをいう。

【0074】

用語「アミノスルホニル」とは、基−ＳＯ_２ＮＲＲをいい、ここで各Ｒは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される。その定義により他に制限されない限り、全ての置換基は、必要に応じて、１個、２個、または３個の置換基によりさらに置換され得、この置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群より選択される。

【0075】

用語「アミノカルボニルアミノ」とは、基−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＮＲＲをいい、ここでＲ^ｃは、水素またはアルキルであり、そして各Ｒは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される。その定義により他に制限されない限り、全ての置換基は、必要に応じて、１個、２個、または３個の置換基によりさらに置換され得、この置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群より選択される。

【0076】

用語「ヘテロシクロオキシ」とは、基−Ｏ−ヘテロシクリルをいう。

【0077】

用語「アルコキシアミノ」とは、基−ＮＨＯＲをいい、ここでＲは、必要に応じて置換されたアルキルである。

【0078】

用語「ヒドロキシアミノ」とは、基−ＮＨＯＨをいう。

【0079】

用語「ヘテロアリール」とは、１個〜１５個の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を少なくとも１つの環内に含む、単環または多環を含む基をいう。用語「ヘテロアリール」は、用語「芳香族ヘテロアリール」および「部分飽和ヘテロアリール」に対して総称的である。用語「芳香族ヘテロアリール」とは、少なくとも１つの環が芳香族である、ヘテロアリールをいう。芳香族ヘテロアリールの例としては、ピロール、チオフェン、ピリジン、キノリン、プテリジンが挙げられる。用語「部分飽和ヘテロアリール」とは、基礎となる芳香族ヘテロアリールの芳香族環中の１つ以上の二重結合が飽和している、基礎となる芳香族ヘテロアリールと等価な構造を有するヘテロアリールをいう。部分飽和ヘテロアリールの例としては、ジヒドロピロール、ジヒドロピリジン、およびクロマンなどが挙げられる。

【0080】

ヘテロアリール置換基についての定義により他に制限されない限り、このようなヘテロアリール基は、１個〜５個の置換基（代表的に、１個、２個、または３個の置換基）で必要に応じて置換され得、この置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル（アルキルエステル）、アリールチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群より選択される。その定義により他に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ（ここでＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）から選択される１個、２個、または３個の置換基によって必要に応じてさらに置換され得る。このようなヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジルもしくはフリル）または縮合した複数の環（例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾール、もしくはベンゾチエニル）を有し得る。窒素複素環および窒素ヘテロアリールの例としては、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、およびイミダゾリンなど、ならびにＮ−アルコキシ窒素含有ヘテロアリール化合物が挙げられるが、これらに限定されない。

【0081】

用語「ヘテロアリールオキシ」とは、基ヘテロアリール−Ｏ−をいう。

【0082】

用語「ヘテロシクリル」、「複素環」または「複素環式」とは、単環または縮合した複数の環を有し、１個〜４０個の炭素原子、ならびに窒素、硫黄、リン、および／または酸素から選択される１個〜１０個のヘテロ原子、好ましくは１個〜４個のヘテロ原子をその環内に有する、モノラジカル飽和基をいう。

【0083】

複素環式置換基についての定義により他に制限されない限り、このような複素環式基は、１個〜５個の置換基（いくつかの実施形態においては、１個、２個、または３個の置換基）で必要に応じて置換され得、この置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群より選択される。その定義により他に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ（ここでＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）から選択される１個、２個、または３個の置換基によって必要に応じてさらに置換され得る。好ましい複素環式としては、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、およびピペリジニルなどが挙げられる。

【0084】

用語「チオール」とは、基−ＳＨをいう。

【0085】

用語「置換アルキルチオ」とは、基−Ｓ−置換アルキルをいう。

【0086】

用語「ヘテロアリールチオール」とは、基−Ｓ−ヘテロアリールをいい、ここでこのヘテロアリール基は、上で定義されたとおりであり、必要に応じて置換されたヘテロアリール基（これもまた上で定義された）が挙げられる。

【0087】

用語「スルホキシド」とは、基−Ｓ（Ｏ）Ｒをいい、ここでＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである。「置換スルホキシド」とは、基−Ｓ（Ｏ）Ｒをいい、ここでＲは、本明細書中で定義されるような、置換アルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリールである。

【0088】

用語「スルホン」とは、基−Ｓ（Ｏ）_２Ｒをいい、ここでＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである。「置換スルホン」とは、基−Ｓ（Ｏ）_２Ｒをいい、ここでＲは、本明細書中で定義されるような、置換アルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリールである。

【0089】

用語「ケト」または「オキソ」とは、基−Ｃ（Ｏ）−をいう。

【0090】

用語「チオカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｓ）−をいう。

【0091】

用語「カルボキシ」とは、基−Ｃ（Ｏ）−ＯＨをいう。

【0092】

「任意の」または「必要に応じて」とは、その後に記載される事象または状況が起っても起こらなくてもよいことを意味し、そしてこの記載は、その事象または状況が起こる状況および起こらない状況を包含することを意味する。

【0093】

「置換された」基は、置換される基の１つの原子にモノラジカル置換基が結合している（例えば、分枝を形成している）実施形態を包含し、そしてまた、その置換基が、置換される基の２個の隣接原子に結合し、これによって、この置換される基に縮合環を形成する、ジラジカルの架橋基であり得る実施形態を包含する。

【0094】

所定の基（部分）が第二の基に結合しており、その結合部位が明白ではないように本明細書中で記載される場合、この所定の基は、この所定の基の任意の利用可能な部位において、この第二の基の任意の利用可能な部位に結合し得る。例えば、結合部位が明白ではない「低級アルキル置換フェニル」は、このフェニル基の任意の利用可能な部位に結合した、この低級アルキル基の任意の利用可能な部位を有し得る。この点に関して、「利用可能な部位」とは、ある基の水素が置換基で置き換えられ得るその基の部位である。

【0095】

所定の式の化合物（例えば、「式（Ｉ）の化合物」）は、本開示の化合物、ならびにこのような化合物の薬学的に受容可能な塩、薬学的に受容可能なエステル、水和物、多形、およびプロドラッグを包含することを意図される。さらに、本開示の化合物は、１つ以上の不斉中心を有し得、そしてラセミ混合物として、または個々のエナンチオマーもしくはジアステレオ異性体として、生成され得る。所定の式の任意の所定の化合物に存在する立体異性体の数は、存在する不斉中心の数に依存する（ｎを不斉中心の数とすると、２^ｎ個の立体異性体が可能である）。個々の立体異性体は、中間体のラセミ混合物または非ラセミ混合物を、合成のいずれかの適切な段階で分割することによって、あるいは従来の手段により化合物を分割することによって、得られ得る。個々の立体異性体（個々のエナンチオマーおよびジアステレオ異性体が挙げられる）ならびに立体異性体のラセミ混合物および非ラセミ混合物は、本発明の範囲に包含され、これらの全ては、他に明示的に示されない限り、本明細書の構造によって記載されることが意図される。

【0096】

「異性体」とは、同じ分子式を有する異なる化合物である。異性体としては、立体異性体、エナンチオマー、およびジアステレオマーが挙げられる。

【0097】

「立体異性体」とは、原子が空間中で配置される方法のみが異なる異性体である。

【0098】

「エナンチオマー」とは、互いに重なり合わない鏡像である１対の立体異性体である。１対のエナンチオマーの１：１の混合物は、「ラセミ」混合物である。用語「（±）」が、適切である場合、ラセミ混合物を示すために使用される。

【0099】

「ジアステレオ異性体」とは、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない、立体異性体である。

【0100】

絶対立体化学は、カーン−インゴールド−プレローグのＲＳ系に従って特定される。ある化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって特定され得る。絶対配置が未知である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長の偏光面を回転させる方向（右旋性または左旋性）に依存して、（＋）または（−）で表わされる。

【0101】

これらの化合物のうちのいくつかは、互変異性体として存在する。互変異性体は、互いに平衡状態にある。例えば、アミド含有化合物は、イミド酸互変異性体の平衡状態で存在し得る。いずれの互変異性体が示されるかにかかわらず、そして互変異性体間の平衡の性質とは無関係に、これらの化合物は、アミドとイミド酸との両方の互変異性体を包含することが、当業者により理解される。従って、アミド含有化合物は、それらのイミド酸互変異性体を包含すると理解される。同様に、イミド酸含有化合物は、それらのアミド互変異性体を包含すると理解される。アミド含有互変異性体およびイミド酸含有互変異性体の非限定的な例を、以下に示す：

【0102】

【化7】

用語「治療有効量」とは、以下に定義されるような処置を必要とする哺乳動物に投与される場合に、そのような処置を行うために充分な量をいう。治療有効量は、処置される被験体および疾患状態、被験体の体重および年齢、疾患状態の重篤度、ならびに投与様式などに依存して変化し、これは、当業者により容易に決定され得る。

【0103】

用語「多形」とは、結晶性化合物の異なる結晶構造をいう。異なる多形は、結晶充填の違い（充填多形）または同じ分子の異なる配座異性体間の充填の違い（配座多形）から生じ得る。

【0104】

用語「溶媒和物」とは、式（Ｉ）の化合物と溶媒との組み合わせにより形成される複合体をいう。

【0105】

用語「水和物」とは、式（Ｉ）の化合物と水との組み合わせにより形成される複合体をいう。

【0106】

用語「プロドラッグ」とは、インビボで、活性薬物、その薬学的に受容可能な塩、またはその生物活性代謝産物に転換され得、そして／あるいは分子の残りの部分から分裂して活性薬物、その薬学的に受容可能な塩、またはその生物活性代謝産物を提供し得る、化学基を含む、式（Ｉ）の化合物をいう。

【0107】

本明細書中に与えられる任意の式または構造（式（Ｉ）の化合物を含む）はまた、この化合物の非標識形態および同位体標識された形態を表わすことを意図される。同位体標識された化合物は、１つ以上の原子が選択された原子量または質量数を有する原子により置き換えられていることを除いて、本明細書中に与えられる式により表される構造を有する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が挙げられ、例えば、^２Ｈ（ジュウテリウム、Ｄ）、^３Ｈ（トリチウム）、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｆ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ、および^１２５Ｉであるが、これらに限定されない。本発明の種々の同位体標識された化合物は、例えば、^３Ｈ、^１３Ｃ、および^１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた化合物である。このような同位体標識された化合物は、代謝研究、反応動力学研究、検出または画像化の技術（例えば、薬物または物質の組織分布アッセイが挙げられる、陽電子断層撮影法（ＰＥＴ）またはシングルフォトンエミッションＣＴ（ＳＰＥＣＴ））、あるいは患者の放射性処置において、有用であり得る。

【0108】

ジュウテリウムで標識または置換された、本発明の治療用化合物は、分布、代謝、および排出（ＡＤＭＥ）に関連する、改善されたＤＭＰＫ（薬物の代謝および薬物速度論）特性を有し得る。ジュウテリウムなどのより重い異性体での置換は、より大きい代謝安定性からもたらされる特定の治療的利点（例えば、増大したインビボ半減期、または減少した投薬量要求）を与え得る。^１８Ｆで標識された化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究のために有用であり得る。同位体標識された本発明の化合物およびそのプロドラッグは一般に、容易入手可能な同位体標識された試薬を、同位体で標識されていない試薬の代わりに用いることにより、以下に記載されるスキームまたは実施例および調製に開示される手順を行うことによって、調製され得る。さらに、より重い異性体（特に、ジュウテリウム（すなわち、^２ＨまたはＤ））での置換は、より大きい代謝安定性からもたらされる特定の治療的利点（例えば、増大したインビボ半減期、または減少した投薬量要求、または治療指数の改善）を与え得る。この文脈において、ジュウテリウムは、式（Ｉ）の化合物における置換基とみなされることが理解される。

【0109】

このようなより重い同位体、特にジュウテリウムの濃縮は、同位体富化因子（ｉｓｏｔｏｐｉｃ ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ ｆａｃｔｏｒ）により規定され得る。本発明の化合物において、特定の同位体であると具体的に指定されない任意の原子は、その原子の任意の安定な同位体を表わすことを意味する。他に記載されない限り、ある位置が「Ｈ」または「水素」と具体的に指定される場合、この位置は、水素をその自然界で豊富な同位体組成で有すると理解される。従って、本発明の化合物において、ジュウテリウム（Ｄ）であると具体的に指定される任意の原子は、ジュウテリウムを表わすことを意味する。

【0110】

用語「処置」または「処置する」とは、以下のものが挙げられる目的のための、本発明の化合物の、疾患を有する哺乳動物または疾患を罹患しやすい哺乳動物への任意の投与を意味する：
（ｉ）疾患を予防すること、すなわち、その疾患の臨床症状が発症しないようにすること；
（ｉｉ）疾患を阻害すること、すなわち、臨床症状の発症を止めること；および／または
（ｉｉｉ）疾患を軽減すること、すなわち、臨床症状の後退を引き起こすこと。

【0111】

多くの場合、本開示の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基、あるいはこれらに類似の基の存在によって、酸塩および／または塩基塩を形成し得る。

【0112】

用語「ドパミン産生因子」とは、本明細書中で使用される場合、ニコチン、アルコール、アンフェタミン（ａｍｐｈｅｔａｍｎｉｎｅ）、嗜癖性の他の薬物、および食物（特に、砂糖入りの食物）を包含する。従って、ドパミン産生因子に関連する疾患としては、アルコール、コカイン、マリファナ、ニコチン、食物に対する嗜癖、およびその続発症（例えば、肥満症）が挙げられる。

【0113】

用語所定の化合物の「薬学的に受容可能な塩」とは、所定の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、そして生物学的にもその他の点でも望ましくないことがない、塩をいう。薬学的に受容可能な塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製され得る。無機塩基から誘導される塩としては、例のみとして、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基から誘導される塩としては、第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミン（例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、ジ置換シクロアルキルアミン、トリ置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、ジ置換シクロアルケニルアミン、トリ置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環式アミン、ジ複素環式アミン、トリ複素環式アミン、混合ジアミンおよびトリアミン（ここでこのアミンの置換基のうちの少なくとも２つは異なり、そしてアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式などからなる群より選択される））の塩が挙げられるが、これらに限定されない。２個または３個の置換基が、アミノ窒素と一緒になって、複素環式基またはヘテロアリール基を形成しているアミンもまた、含まれる。

【0114】

適切なアミンの具体例としては、例のみとして、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、クロリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、およびＮ−エチルピペリジンなどが挙げられる。

【0115】

薬学的に受容可能な酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製され得る。無機酸から誘導される塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などが挙げられる。有機酸から誘導される塩としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、およびサリチル酸などが挙げられる。

【0116】

本明細書中で使用される場合、「薬学的に受容可能なキャリア」または「薬学的に受容可能な賦形剤」は、任意の全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを包含する。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体および剤の使用は、当該分野において周知である。いずれかの従来の媒体または剤が活性成分と非適合性である場合を除いて、治療用組成物におけるその使用が想定される。補助的な活性成分もまた、これらの組成物に組み込まれ得る。

【0117】

所定の基（部分）が第二の基に結合しており、その結合部位が明白ではないように本明細書中で記載される場合、この所定の基は、この所定の基の任意の利用可能な部位において、この第二の基の任意の利用可能な部位に結合し得る。例えば、結合部位が明白ではない「低級アルキル置換フェニル」は、このフェニル基の任意の利用可能な部位に結合した、この低級アルキル基の任意の利用可能な部位を有し得る。この点に関して、「利用可能な部位」とは、ある基の水素が置換基で置き換えられ得るその基の部位である。

【0118】

上で定義される全ての置換される基において、さらなる置換基での置換基を定義することによりもたらされるポリマー（例えば、置換アリール基を置換基として有する置換アリールであって、この置換基自体が置換アリール基で置換されているものなど）は、本明細書に包含されることを意図されない。置換基が同一であっても異なっていても、無限数の置換基もまた、包含されない。このような場合、このような置換基の最大数は、３である。従って、上記定義の各々は、例えば、置換アリール基が−置換アリール−（置換アリール）−置換アリールに限定されるという限定により、制限される。

【0119】

（式（Ｉ）の化合物）
命名法：化合物の命名および番号付けを、代表的な化合物（２）：

【0120】

【化8】

を用いて説明する。この化合物はすなわち、２，６−ジクロロ−Ｎ−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル］−ベンズアミドである。

【0121】

従って、特定の局面において、式（Ｉ）：

【0122】

【化9】

の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、もしくは互変異性体が提供され、式（Ｉ）において：
Ｒ^１は、水素、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２０）（ＯＲ^２１）、または必要に応じて置換されたＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^２は、水素、−ＣＮ、ハロ、必要に応じて置換された低級Ｃ_１〜６アルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３の各々は独立して、水素、ヒドロキシル、アミノカルボニル、アシル、アシルアミノ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、シアノ、ハロ、−ＳＯ_２ＮＲ^２４Ｒ^２５、−ＮＲ^２４Ｒ^２５、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルキレン、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル、または必要に応じて置換されたヘテロシクリルであり；
ここでこの必要に応じて置換されたアルキル、アルキレン、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはヘテロシクリルは、ハロ、−ＮＯ_２、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ_１〜６アルキル、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ^２４）（Ｒ^２５）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２４、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^２４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^２４）（Ｒ^２５）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ^２４からなる群より独立して選択される１個、２個または３個の置換基で、必要に応じて置換されており；
Ｒ^７は、水素または必要に応じて置換されたＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^２０およびＲ^２１の各々は独立して、Ｎａ^＋、Ｌｉ^＋、Ｋ^＋、水素、もしくはＣ_１〜６アルキルであるか；またはＲ^２０とＲ^２１とは一緒になって、１つの二価の陽イオンＺｎ^２＋、Ｃａ^２＋、もしくはＭｇ^２＋を表し得；
Ｒ^２２およびＲ^２３の各々は独立して、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、または−ＮＲ^２４Ｒ^２５であり；そして
Ｒ^２４およびＲ^２５の各々は独立して、水素またはＣ_１〜６アルキルであるか、またはこれらが結合している窒素と一緒になる場合、複素環を形成する。

【0123】

特定の実施形態において、Ｒ^１は水素である。特定の実施形態において、Ｒ^１はＣ_１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^１はメチルである。特定の実施形態において、Ｒ^１は−ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２０）（ＯＲ^２１）であり；そしてＲ^２０およびＲ^２１の各々は独立して、Ｎａ^＋、Ｌｉ^＋、Ｋ^＋、または水素である。特定の実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３のうちの少なくとも１つは水素ではない。他の実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３のうちの少なくとも２つは水素ではない。

【0124】

特定の実施形態において、Ｒ^２は水素である。特定の実施形態において、Ｒ^２はＣ_１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^２はメチルである。特定の実施形態において、Ｒ^２は、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、およびｎ−ヘキシルからなる群より選択される。特定の実施形態において、Ｒ^２はハロである。特定の実施形態において、Ｒ^２はフルオロである。特定の実施形態において、Ｒ^２はクロロである。特定の実施形態において、Ｒ^２はブロモである。特定の実施形態において、Ｒ^２はヨードである。

【0125】

特定の実施形態において、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３の各々は独立して、水素、ヒドロキシル、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２０）（ＯＲ^２１）、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２０）（ＯＲ^２１）、必要に応じて置換されたＣ_１〜６アルキル、必要に応じて置換されたＣ_３〜８シクロアルキル、必要に応じて置換されたＣ_１〜６アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シアノ、またはハロである。特定の実施形態において、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６の各々は独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキル、またはハロである。特定の実施形態において、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、またはＲ^６のうちの１つは、Ｃ_１〜６アルキルまたはハロである。特定の実施形態において、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、またはＲ^６のうちの１つは、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、およびｎ−ヘキシルからなる群より選択される。特定の実施形態において、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、またはＲ^６のうちの１つはメチルである。特定の実施形態において、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、またはＲ^６のうちの１つはフルオロである。特定の実施形態において、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、またはＲ^６のうちの１つはクロロである。特定の実施形態において、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、またはＲ^６のうちの１つはフルオロである。特定の実施形態において、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、またはＲ^６のうちの１つはヨードである。

【0126】

特定の実施形態において、Ｒ^７は水素である。特定の実施形態において、Ｒ^７はＣ_１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^７は、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、およびｎ−ヘキシルからなる群より選択される。特定の実施形態において、Ｒ^７はメチルである。

【0127】

特定の実施形態において、Ｒ^９およびＲ^１３のうちの少なくとも１つは水素ではない。特定の実施形態において、Ｒ^９およびＲ^１３のうちの少なくとも１つは、ハロまたはＣ_１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^９およびＲ^１３のうちの少なくとも１つは、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、およびｎ−ヘキシルからなる群より選択される。特定の実施形態において、Ｒ^９およびＲ^１３のうちの少なくとも１つは独立して、クロロ、フルオロ、またはメチルである。特定の実施形態において、Ｒ^９およびＲ^１３のうちの少なくとも１つはブロモである。特定の実施形態において、Ｒ^９およびＲ^１３のうちの少なくとも１つはヨードである。特定の実施形態において、Ｒ^９およびＲ^１３は独立して、ハロまたはＣ_１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^９およびＲ^１３は独立して、クロロ、フルオロ、またはメチルである。特定の実施形態において、Ｒ^９およびＲ^１３はクロロである。特定の実施形態において、Ｒ^９およびＲ^１３はメチルである。

【0128】

特定の実施形態において、Ｒ^１０およびＲ^１２の各々は独立して、水素、ハロ、またはＣ_１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^１０およびＲ^１２の各々は独立して、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、およびｎ−ヘキシルである。特定の実施形態において、Ｒ^１０およびＲ^１２の各々は独立して、水素、クロロ、フルオロ、またはメチルである。特定の実施形態において、Ｒ^１０およびＲ^１２の各々は独立して、ブロモである。特定の実施形態において、Ｒ^１０およびＲ^１２の各々は独立して、ヨードである。特定の実施形態において、Ｒ^１０およびＲ^１２の各々は独立して、フルオロである。特定の実施形態において、Ｒ^１０およびＲ^１２の各々は独立して、クロロである。特定の実施形態において、Ｒ^１０およびＲ^１２は水素である。

【0129】

特定の実施形態において、Ｒ^１１は水素である。特定の実施形態において、Ｒ^１１は−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）である。特定の実施形態において、Ｒ^１１は−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。特定の実施形態において、Ｒ^１１は独立して、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、およびｎ−ヘキシルである。特定の実施形態において、Ｒ^１１はハロである。特定の実施形態において、Ｒ^１１はフルオロである。特定の実施形態において、Ｒ^１１はクロロである。特定の実施形態において、Ｒ^１１はブロモである。特定の実施形態において、Ｒ^１１はヨードである。

【0130】

特定の実施形態において、

【0131】

【化10】

【0132】

は：

【0133】

【化11】

からなる群より選択される。

【0134】

特定の実施形態において、Ｒ^１は、水素、メチル、または−ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２０）（ＯＲ^２１）であり；Ｒ^２は、水素、メチル、またはフルオロであり；Ｒ^３およびＲ^４の各々は独立して、水素またはメチルであり；Ｒ^５およびＲ^６の各々は独立して、水素またはフルオロであり；Ｒ^７は水素であり；Ｒ^９は、水素、クロロ、フルオロ、またはメチルであり；Ｒ^１０は、水素またはフルオロであり；Ｒ^１１は、水素または−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３であり；Ｒ^１２は、水素またはフルオロであり；Ｒ^１３は、水素、クロロ、フルオロ、またはメチルであり；そしてＲ^２０およびＲ^２１の各々は独立して、Ｎａ^＋、Ｌｉ^＋、Ｋ^＋、または水素である。

【0135】

特定の実施形態において、この構造は：

【0136】

【化12】

【0137】

であるか；またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体である。

【0138】

特定の実施形態において、この構造は：

【0139】

【化13】

【0140】

であるか；またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体である。上記化合物は、遊離アミン（ピリジン）化合物を代謝産物として生成するので、プロドラッグの一例である。当業者は、本明細書中の開示および当該分野に基づいて、本発明の化合物の他のプロドラッグを合成することができる。

【0141】

特定の実施形態において、この化合物は：
２，６−ジクロロ−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド （１）；
２，６−ジクロロ−Ｎ−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル］−ベンズアミド （２）；
２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド （３）；
２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド （４）；
２，６−ジメチル−Ｎ−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド （５）；
２，６−ジクロロ−Ｎ−［４−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル］−ベンズアミド （６）；
２−クロロ−３，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド （７）；
２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−メチル−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド （８）；
２，６−ジクロロ−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド （９）；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド （１０）；
２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド （１１）；
２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド （１２）；
２，６−ジクロロ−Ｎ−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド （１３）；および
リン酸モノ−（４−｛４−［（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェニル｝−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）エステル （１４）；からなる群より選択されるか、またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体である。

【0142】

（式（Ｉ）の化合物の合成）
化合物の調製：これらの化合物は、容易に入手可能な出発物質から、例えば、以下の一般方法および手順を使用して、調製され得る。代表的または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、他に記載されない限り、他のプロセス条件もまた使用され得ることが、理解される。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質または溶媒とともに変わり得るが、このような条件は、当業者によって、慣用的な最適化手順により決定され得る。

【0143】

さらに、当業者に明らかであるように、従来の保護基が、特定の官能基が望ましくない反応を起こすことを防ぐために必要となり得る。用語「保護基」または「ＰＧ」とは、本明細書中で使用される場合、特定の官能基部分（例えば、Ｏ、Ｓ、またはＮ）が一時的に遮られて、反応が、多官能性化合物における別の反応性部位において選択的に行われ得るようにすることを意味する。「保護基」または「ＰＧ」は、本明細書中で使用される場合、当該分野において周知であり、そしてＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第４版，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．，編者Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００７（その全内容は、本明細書中に参考として援用される）、およびそこに引用される参考文献に詳細に記載されるものが挙げられる。

【0144】

用語「保護基」または「ＰＧ」は、「適切なアミノ保護基」を包含し、これは、当該分野において周知であり、そしてＧｒｅｅｎｅらに詳細に記載されるものを包含する。適切なアミノ保護基の非限定的な例としては、カルバミン酸メチル、カルバミン酸エチル、カルバミン酸９−フルオレニルメチル（Ｆｍｏｃ）、カルバミン酸ｔ−ブチル（ＢＯＣ）、およびカルバミン酸ベンジル（Ｃｂｚ）が挙げられる。

【0145】

用語「保護基」または「ＰＧ」は、「適切なカルボン酸保護基」および「適切なリン酸保護基」をさらに包含し、これは、当該分野において周知であり、そしてＧｒｅｅｎｅらに詳細に記載されるものを包含する。適切なカルボン酸保護基および適切なリン酸保護基の非限定的な例としてはさらに、シリル保護基、アルキル保護基、アルケニル保護基、アリール保護基、およびアリールアルキル保護基が挙げられるが、これらに限定されない。

【0146】

用語「保護基」または「ＰＧ」は、「適切なヒドロキシル保護基」をさらに包含し、これは、当該分野において周知であり、そしてＧｒｅｅｎｅらに詳細に記載されるものを包含する。適切なヒドロキシル保護基の非限定的な例としては、メチル、ｔ−ブチル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、およびトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）などが挙げられる。

【0147】

用語「脱離基」または「ＬＧ」は、本明細書中で使用される場合、化合物から容易に置き換えられる化合物の不安定な置換基であることが、当業者に周知である。脱離基は、本明細書中で使用される場合、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ，第５版，２００１）に記載されており、そしてハロ；ＯＲ^Ｇ；ＳＲ^Ｇ；Ｏ（ＣＯ）Ｒ^Ｇ；Ｓ（ＣＯ）Ｒ^Ｇ；Ｏ（ＳＯ_２）Ｒ^Ｇ；ＯＰ（Ｏ）ＯＲ^ＧＯＲ^Ｈ；またはＮ_２^＋からなる基を包含し；ここで各Ｒ^ＧおよびＲ^Ｈは独立して、水素、置換もしくは非置換の、分枝鎖もしくは非分枝鎖の、環状もしくは非環式の、Ｃ_１〜１０アルキル；置換もしくは非置換の、分枝鎖もしくは非分枝鎖の、環状もしくは非環式の、Ｃ_１〜１０ハロアルキル；置換もしくは非置換のアリール；または置換もしくは非置換のハロアリールである。特定の実施形態において、各ＬＧは独立して、クロロ；ブロモ；ヨード；

【0148】

【化14】

であり；ここで各Ｘ^２は独立して、ＯまたはＳである。

【0149】

用語「ペプチドカップリング剤」とは、ペプチドカップリングの方法において使用される試薬をいい、これらは、当業者に周知であり、そしてＭ．Ｂｏｄａｎｓｋｙら，「Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｃｏｎｃｅｐｔｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第２１巻，改定第２版，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９９４）（その全内容は、本明細書中に参考として援用される）に記載されている。この方法において有用である「ペプチドカップリング剤」としては、本明細書中で使用される場合、Ｂｏｄａｎｓｋｙらに開示されるものが挙げられるが、これらに限定されず、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート（ＨＢＴＵ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ＤＣＣ／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＤＣＣ／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩ＥＤＣ−ＨＣｌ、１−イソブトキシカルボニル−２−イソブトキシ−１，２−ジヒドロキノン（ＩＩＤＱ）、カルボニルジイミダゾール（ｃａｒｂｏｎｙｌｄｉｉｍｉｄｉｚｏｌｅ）、Ｎ−エチル−５−フェニルイソオキサゾリウム−３’−スルホネート（Ｗｏｏｄｗａｒｄ試薬Ｋ）、ベンゾトリアゾリル−Ｎ−ヒドロキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、および（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）などである。

【0150】

用語「Ｓｕｚｕｋｉ反応」は、本明細書中で使用される場合、当業者に周知であり、そしてＮ．ＭｉｙａｕｒａおよびＡ．Ｓｕｚｕｋｉ；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．；１９９５，９５，２４５７−２４８３；ならびにＡ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，５７６，１４７−１６８により記載されるような、１つの反応物質がボロン酸またはボロン酸エステル部分である、２つの反応物質のＣＣカップリングをいう。代表的に、Ｓｕｚｕｋｉ反応は、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、活性炭担持パラジウムまたはジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ））の存在下、非プロトン性極性溶媒（例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン（ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｏｎｅ）もしくはテトラヒドロフラン）中またはプロトン性極性溶媒（例えば、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール）中、あるいはこれらの溶媒と水との混合物中で行われ得る。使用される溶媒の体積は、使用されるボロン酸またはボロン酸エステルの当量の、約３倍〜３０倍である。有利なことに、パラジウム触媒は、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｍ−トリルホスフィンまたはトリ−ｐ−トリルホスフィンから選択される配位子を含み得る。特に好ましい触媒は、酢酸パラジウム（ＩＩ）および炭素担持パラジウムである。これらは、特に速い反応速度を得ることを可能にする。酢酸パラジウム（ＩＩ）は、有利には、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル型の配位子と組み合わせて使用され得る（Ｊ．Ｐ．Ｗｏｌｆｅら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９９，１２１，９５５０−９５６１）。この反応は一般に、無機塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム）の存在下、または第三級アミン（例えば、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミン）の存在下で行われる。特定の実施形態において、この無機塩基は、炭酸カリウムまたは水酸化カリウムであり得る。Ｓｕｚｕｋｉ反応は、好ましくは、不活性雰囲気下（例えば、アルゴン雰囲気下または窒素雰囲気下）で行われる。その反応混合物は、有利には、６０℃〜１１０℃の範囲の温度に、２分間〜２４時間加熱される。例えばＨＣｌの存在下での、酸媒体でのクエンチが、しばしば行われる。当業者は、特に文献に記載されるＳｕｚｕｋｉ反応の変形物を応用することによって、これらの条件を改変することができる。

【0151】

用語「環状ボロン酸エステル部分」とは、Ｓｕｚｕｋｉ反応において使用される、ホウ素含有反応物質をいい、例えば、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロン酸エステル、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロン酸エステル、ピナコラトジオキサボロン酸エステル、カテコールジオキサボロン酸エステル、ネオペンチルグリコラトジオキサボロン酸エステル、ヘキシレングリコラトジオキサボロン酸エステル、［（＋）−ピノンジオラト］ジオキサボロン酸エステル（［（＋）−ｐｉｎｏｎｅｄｉｏｌａｔｏ］ ｄｉｏｘａｂｏｒｏｎｉｃ ｅｓｔｅｒ）、［（−）−ピノンジオラト］ジオキサボロン酸エステル、ジエチル−ｄ−酒石酸グリコラトジオキサボロン酸エステル、ジエチル−ｌ−酒石酸グリコラトジオキサボロン酸エステル、ジイソプロピル−ｄ−酒石酸グリコラトジオキサボロン酸エステル、ジイソプロピル−ｌ−酒石酸−グリコラトジオキサボロン酸エステル、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｄ−酒石酸アミド−グリコラトジオキサボロン酸エステル、またはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｌ−酒石酸アミドグリコラトジオキサボロン酸エステルである。

【0152】

さらに、これらの化合物は、１つ以上のキラル中心を含み得る。従って、所望であれば、このような化合物は、純粋な立体異性体として（すなわち、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして）、または立体異性体が富化された混合物として、調製または単離され得る。全てのこのような立体異性体（および富化された混合物）が、他に示されない限り、範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（または富化された混合物）は、例えば、当該分野において周知である光学的に活性な出発物質または立体選択的試薬を使用して、調製され得る。あるいは、このような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、およびキラル分割剤などを使用して、分離され得る。

【0153】

以下の反応のための出発物質は、一般に公知である化合物であるか、または公知の手順もしくはその明らかな改変によって調製され得る。例えば、これらの出発物質の多くは、化学物質供給者（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）、Ｅｍｋａ−ＣｈｅｍｃｅまたはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ，ＵＳＡ））から入手可能である。他のものは、標準的な参考書（例えば、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第１巻〜第１５巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，第１巻〜第５巻，および補遺（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，第１巻〜第４０巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ，第５版，２００１）、ならびにＬａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９））に記載される手順またはその明らかな改変によって、調製され得る。

【0154】

用語「溶媒」、「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」は、関連して記載される反応条件下で不活性である溶媒を意味する［例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（すなわちジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｏｎｅ））、ジエチルエーテル、メタノール、およびピリジンなどが挙げられる］。そうではないことが特定されない限り、反応において使用される溶媒は、不活性有機溶媒である。

【0155】

用語「ｑ．ｓ．」とは、記載される機能を達成するため（例えば、溶液を所望の体積（すなわち、１００％）にするため）に充分な量を添加することを意味する。

【0156】

（合成ストラテジー）
式（Ｉ）の化合物、ここで置換基Ｒ^１〜Ｒ^２７、Ｘ^１、Ｙ^１、Ｚ^１およびＺ^２は、本明細書中で定義されるとおりである。ＬＧは、脱離基（例えば、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ＯＳＯ_２ＣＦ_３、Ｎ_２^＋など）であり；ＰＧは、保護基（例えば、ｔ−ブチル、カルバミン酸ｔ−ブチル（ＢＯＣ）など）であり；そしてＺ^２は、（ＯＨ）_２、（ＯＭｅ）_２、Ｆ_３⁻、または（ＯＲ^Ｈ）（ＯＲ^Ｊ）であり、ここでＯＲ^ＨおよびＯＲ^Ｊは、ホウ素と一緒になって、本明細書中に記載されるような環状アリールボロン酸エステル部分または環状アルキルボロン酸エステル部分（例えば、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロン酸エステル、カテコールジオキサボロン酸エステルなど）を形成し得；ここでＲ^１７は、１個〜６個の炭素原子の、必要に応じて置換されたアルキレン部分である。

【0157】

１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、スキームＩに示される合成順序に従って調製され得る。

【0158】

スキームＩ

【0159】

【化15】

【0160】

式（Ｉ）の化合物は、スキームＩに示される合成順序に従って、反応物質（ａ）および（ｂ）から調製され得る。これらの反応物質は、市販されているか、または当該分野において周知である手段により調製される。一般に、反応物質（ａ）と、少なくとも１モル当量、好ましくはわずかに過剰（例えば、１．２〜１．５モル当量）の（ｂ）が、スキームＩに示されるように、標準的な反応条件下、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））中、約２５℃の温度で、この反応が完了するまで（一般に、約１６時間）化合させられる。標準的な反応条件は、モル過剰の適切な塩基（例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）またはピリジン）の使用を包含し得るか、あるいはＬＧがヒドロキシルであるいくつかの場合において、ペプチドカップリング剤（例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ））が使用され得る。この反応が実質的に完了したら、その生成物は、必要であれば、標準的な反応条件下（例えば、本明細書中に記載されるような、ＴＨＦ、またはＣＨ_２Ｃｌ_２など、モル過剰の酸（例えば、酢酸、ギ酸、またはトリフルオロ酢酸など））で脱保護順序に供されて、従来の手段により、単離されたものを与える。

【0161】

式（Ｉ）の化合物を調製するための代替の方法が、以下のスキームＩＩ〜Ｖの合成順序に示されている。例えば、さらなる実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、スキームＩＩの合成順序に示されるように調製され得る。

【0162】

スキームＩＩ

【0163】

【化16】

【0164】

式（Ｉ）の化合物は、スキームＩＩに示される合成順序に従って、適切なアミノメチルアリールボロン酸誘導体（ｃ）および少なくとも１当量、好ましくはわずかに過剰（例えば、１．２〜１．５モル当量）の反応物質（ｂ）から、標準的な反応条件下で調製され得る。標準的な反応条件は、適切な塩基の使用を包含し得るか、またはＬＧがヒドロキシルであるいくつかの場合において、少なくとも１当量、好ましくはわずかにモル過剰（例えば、１．２〜１．５モル当量）の、ペプチドカップリング試薬が使用され得る。次いで、得られるアリールボロン酸誘導体（ｄ）と置換ピリジン（ｅ）とが、Ｓｕｚｕｋｉ反応条件（例えば、本明細書中に記載されるような、モル当量の（ｄ）および（ｅ）、乾燥ＤＭＦ中、アルゴン雰囲気下高温で、約５〜１０モル％のパラジウム触媒およびモル過剰の無機塩基（例えば、炭酸カリウム）を用いる）下でカップリングされ、そして必要であればその後、標準的な反応条件下（例えば、本明細書中に記載されるような、ＴＨＦ、またはＣＨ_２Ｃｌ_２など、モル過剰の酸（例えば、酢酸、ギ酸、またはトリフルオロ酢酸など））で脱保護順序が行われて、ピリジン−２（１Ｈ）−オン（ｇ）を与える。

【0165】

別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、スキームＩＩＩの合成順序に示されるように調製され得る。

【0166】

スキームＩＩＩ

【0167】

【化17】

【0168】

式（Ｉ）の化合物は、スキームＩＩＩに示される合成順序に従って、アリールボロン酸誘導体（ｈ）と置換ピリジン（ｅ）との、標準的なＳｕｚｕｋｉ反応条件下（例えば、本明細書中に記載されるような、モル当量の（ｈ）および（ｅ）、乾燥ＤＭＦ中、アルゴン雰囲気下高温で、約５〜１０モル％のパラジウム触媒およびモル過剰の無機塩基（例えば、炭酸カリウム）を用いる）でのカップリングにより調製されて、保護アミン（ｉ）を与え得る。（ｉ）の、標準的な条件下（例えば、本明細書中に記載されるような、ＴＨＦ、またはＣＨ_２Ｃｌ_２など、モル過剰の酸（例えば、酢酸、ギ酸、またはトリフルオロ酢酸など））での脱保護は、第一級アミン（ｊ）を与え、これは、少なくとも１モル当量、好ましくはわずかに過剰（例えば、１．２〜１．５モル当量）のアシル誘導体（ｂ）と標準的な反応条件下で化合させられて、ピリジン−２（１Ｈ）−オン（ｇ）を与える。標準的な反応条件は、本明細書中に記載されるような、適切な塩基、またはＬＧがヒドロキシルであるいくつかの場合において、少なくとも１当量、好ましくはわずかにモル過剰（例えば、１．２〜１．５モル当量）のペプチドカップリング試薬の使用を包含し得る。

【0169】

なお別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、スキームＩＶの合成順序に示されるように調製され得る。

【0170】

スキームＩＶ

【0171】

【化18】

【0172】

式（Ｉ）の化合物は、スキームＩＶに示される合成順序に従って、アミン（ｋ）を少なくとも１当量、好ましくはわずかに過剰（例えば、１．２〜１．５モル当量）のアシル誘導体（ｂ）と標準的な反応条件下で反応させることにより調製されて、アミド（ｌ）を与え得る。標準的な反応条件は、本明細書中に記載されるような、適切な塩基、またはＬＧがヒドロキシルであるいくつかの場合において、少なくとも１当量、好ましくはわずかにモル過剰（例えば、１．２〜１．５モル当量）のペプチドカップリング試薬の使用を包含し得る。次いで、アミド（ｌ）は、ピリジルボロン酸誘導体（ｍ）と、標準的なＳｕｚｕｋｉ条件下（例えば、本明細書中に記載されるような、モル当量の（ｌ）および（ｍ）、乾燥ＤＭＦ中、アルゴン雰囲気下高温で、約５〜１０モル％のパラジウム触媒およびモル過剰の無機塩基（例えば、炭酸カリウム）を用いる）でカップリングされて、置換ピリジン誘導体（ｆ）を生成し、これは、脱保護（例えば、本明細書中に記載されるような、ＴＨＦ、またはＣＨ_２Ｃｌ_２など、モル過剰の酸（例えば、酢酸、ギ酸、またはトリフルオロ酢酸など））の後、ピリジン−２（１Ｈ）−オン（ｇ）に転換される。

【0173】

特定の実施形態において、式（Ｉ）のリン酸エステル誘導体は、以下のスキームＶの合成順序に示されるように調製され得る。

【0174】

スキームＶ

【0175】

【化19】

【0176】

例えば、リン酸エステル誘導体（ｒ）は、スキームＶの合成順序に従って、ピリジン−２（１Ｈ）−オン（ｇ）の、少なくとも１当量、好ましくはわずかに過剰（例えば、１．２〜１．５モル当量）のリンカー（ｎ）（ここでＲ^２７は、１個〜６個の炭素原子の、必要に応じて置換されたアルキレン部分である）、および少なくとも１当量、好ましくはわずかに過剰（例えば、１．２〜２モル当量）の適切な塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、またはピリジン）を用いての、標準的な反応条件下でのアルキル化により調製されて、アルキル化ピリジン−２（１Ｈ）−オン（ｏ）誘導体を与え得、これは次に、モル過剰（例えば、１．２〜５モル当量）のリン酸ジエステル（ｐ）のＯ−アルキル化のために使用されて、対応するリン酸トリエステル（ｑ）を与え得る。リン酸トリエステル（ｑ）の、標準的な条件下（例えば、本明細書中に記載されるような、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏなど、モル過剰の酸（例えば、酢酸など）、加熱を伴う）での脱保護は、リン酸エステル（ｒ）を与える。

【0177】

【化20】

式（ＩＩ）の化合物は、スキームＡに示される合成順序に従って、反応物質（１）および（２）調製され得、これらの反応物質は、市販されているか、または当該分野において周知である手段により調製される。一般に、反応物質（１）と、少なくとも１モル当量、好ましくはわずかに過剰（例えば、１．２〜１．５モル当量）の（２）とが、スキームＡに示されるように、標準的な反応条件下、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））中、約２５℃の温度で、この反応が完了するまで（一般に、約１６時間）化合させられる。標準的な反応条件は、モル過剰の適切な塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎメチルモルホリン（ＮＭＭ）またはピリジン）の使用を包含し得るか、あるいはＬＧがヒドロキシルであるいくつかの場合において、ペプチドカップリング試薬（例えば、Ｏ（７アザベンゾトリアゾール１イル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ））が使用され得る。この反応が実質的に完了したら、その生成物は、必要であれば、標準的な反応条件下（例えば、本明細書中に記載されるような、ＴＨＦまたはＣＨ_２Ｃｌ_２など、モル過剰の酸（例えば、酢酸、ギ酸、またはトリフルオロ酢酸など））での脱保護順序に供されて、従来の手段により、単離されたものを与える。

【0178】

【化21】

式（ＩＩ）の化合物はまた、スキームＢに示される合成順序に従って、市販の反応物質（１）から調製され得るか、または当該分野において周知である手段により調製される。式３は、反応物質１から、水素化により調製され得る。一般に、反応物質（１）は、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２）を使用して溶媒（例えば、エタノール）中でか、または移動水素化によって、水素化される。次いで、式３は、市販の反応物質２と、当該分野において周知である手段によって、カップリングされる。一般に、反応物質（１）と、少なくとも１モル当量、好ましくはわずかに過剰（例えば、１．２〜１．５モル当量）の（２）とは、スキームＡに示されるように、標準的な反応条件下で、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））中、約２５℃の温度で、この反応が完了するまで（一般に、約１６時間）化合させられる。標準的な反応条件は、モル過剰の適切な塩基（例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎメチルモルホリン（ＮＭＭ）、またはピリジン）の使用を包含し得るか、あるいはＬＧがヒドロキシルであるいくつかの場合において、ペプチドカップリング試薬（例えば、Ｏ（７アザベンゾトリアゾール−１−イル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ））が使用され得る。この反応が実質的に完了したら、その生成物は、必要であれば、標準的な反応条件下（例えば、本明細書中に記載されるような、ＴＨＦ、またはＣＨ２Ｃｌ２など、モル過剰の酸（例えば、酢酸、ギ酸、またはトリフルオロ酢酸など））での脱保護順序に供されて、従来の手段により、単離されたものを与える。

【0179】

【化22】

式（ＩＩ）の化合物は、スキームＣに示される合成順序に従って、アリールボロン酸誘導体（ｈ）と置換ピリジン（ｅ）とを、標準的なＳｕｚｕｋｉ反応条件下でカップリングすることにより調製され得る（例えば、本明細書中に記載されるような、モル当量の（ｈ）および（ｅ）を乾燥ＤＭＦ中、アルゴン雰囲気下高温で、約５〜１０モル％のパラジウム触媒およびモル過剰の無機塩基（例えば、炭酸カリウム）を用いて、置換ピリジン誘導体（ｆ）を生成し、これは、本明細書中に記載されるような脱保護（例えば、ＴＨＦ、またはＣＨ_２Ｃｌ_２など、モル過剰の酸（例えば、酢酸、ギ酸、またはトリフルオロ酢酸など）の後に、ピリジン−２（１Ｈ）−オン（ｇ）に転換される）。反応物質であるピリジン−２（１Ｈ）−オン（ｇ）は、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２）を使用して溶媒（例えば、エタノール）中でか、または移動水素化によって水素化されて、ピペリドン（ｈ）を生成し得、これは、アミン（ｉ）に転換され得、これは次に、式ＩＩに転換され得る。
式ＩＩの化合物の回復。

【0180】

（薬学的組成物）
特定の局面において、治療有効量の式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物が提供される。

【0181】

式（Ｉ）の化合物は通常、薬学的組成物の形態で投与される。従って、活性成分として、式（Ｉ）の化合物のうちの１つ以上、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステル、および１種以上の薬学的に受容可能な賦形剤、キャリア（不活性固体希釈剤および充填剤、希釈剤（滅菌水溶液および種々の有機溶媒が挙げられる）、浸透増進剤、可溶化剤ならびにアジュバントが挙げられる）を含有する薬学的組成物が提供される。

【0182】

式（Ｉ）の化合物は、単独で投与されても、他の治療剤と組み合わせて投与されてもよい。このような組成物は、製薬分野において周知である様式で調製される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ第１７版（１９８５）およびＭｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．第３版（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ ＆ Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ編者）を参照のこと）。

【0183】

（使用方法）
特定の局面において、式（Ｉ）の化合物を、ドパミン産生因子に対する嗜癖の処置において使用する方法が提供される。この方法は、その必要がある哺乳動物に、治療有効用量の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を包含する。このような疾患としては、コカイン、アヘン製剤、アンフェタミン、ニコチン、およびアルコールに対する依存の処置が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は一般に、ＡＬＤＨ−２インヒビターの投与に応答する状態の処置において、効果的である。理論により束縛されることを望まないが、本明細書中に記載される化合物は、これらの化合物が、種々の嗜癖挙動に関連して上昇したドパミンレベルを標準化する能力の結果として、嗜癖を処置する際に効果的であると考えられる。Ｎ．Ｄ．Ｖｏｌｋｏｗら，Ｄｏｐａｍｉｎｅ ｉｎ ｄｒｕｇ ａｂｕｓｅ ａｎｄ ａｄｄｉｃｔｉｏｎ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｉｍａｇｉｎｇ ｓｔｕｄｉｅｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｍｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ９（２００４），ｐｐ．５５７−５６９；ならびにＢ．Ｊ．ＥｖｅｒｉｔｔおよびＭ．Ｅ．Ｗｏｌｆ，Ｐｓｙｃｈｏｍｏｔｏｒ ｓｔｉｍｕｌａｎｔ ａｄｄｉｃｔｉｏｎ：ａ ｎｅｕｒａｌ ｓｙｓｔｅｍｓ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２２（２００２），ｐｐ．３３１２−３３２０を参照のこと。嗜癖挙動は、食物、特に、砂糖入りの食物に対する嗜癖を包含することが示されている。例えば、写本「Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ｓｕｇａｒ ａｄｄｉｃｔｉｏｎ：Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ，ｅｘｃｅｓｓｉｖｅ ｓｕｇａｒ ｉｎｔａｋｅ」（Ｈｏｅｂｅｌら．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｂｉｏｂｅｈａｖ Ｒｅｖ．２００８；３２（１）：２０−３９．）において、著者らは、「この概説は、食物および砂糖溶液に断続的にアクセスするラットが、挙動の布置と平行した脳変化との両方を示し得ることを実証する。これらは、依存性薬を自発的に自己投与するラットに特徴的である。全体として、このことは、砂糖が嗜癖性であり得ることの証拠である。」と記載している。

【0184】

この提唱された作用機構を考慮すると、式（Ｉ）の化合物は、例えば、米国特許出願公開第２０１００１１３４８３号に記載されるような、例えば、上昇したドパミンレベルに関連する嗜癖挙動および脅迫挙動、ならびに神経学的状態の処置において、有用である。このような挙動および状態としては、脅迫的な賭博、過食、および買い物、強迫性障害（ＯＣＤ）、精神分裂病、注意欠陥過活動性障害、ならびに不安などが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物はまた、脅迫的な摂食障害および肥満症を処置する際に有効であることが示された。

【0185】

別の局面は、アルコール消費、アルコール依存および／またはアルコール乱用を、治療目的で調節する（例えば、減少させる）方法に関する。従って、例示的な実施形態において、この調節方法は、ＡＬＤＨ−２を、ＡＬＤＨ−２を阻害する化合物と接触させることを包含する。なお別の例示的な実施形態において、この調節方法は、神経伝達物質（例えば、５−ＨＴ／セロトニンおよび／またはＤＡ／ドパミン）の異化作用中に形成されたアルデヒド（例えば、５−ＨＩＡＬおよび／またはＤＯＰＡＬ）の濃度を上昇させる化合物を投与することを包含する。好ましくは、この化合物は、ＭＡＯを阻害しないか、または低い程度にのみＭＡＯを阻害する。

【0186】

別の実施形態は、アルコール乱用またはアルコール依存の処置のために、アルコール消費を調節する方法を包含する。この方法は、患者に、ＡＬＤＨ−２を阻害し、そして／または神経伝達物質（例えば、５−ＨＴおよび／またはＤＡ）の異化作用中に形成されたアルデヒド（例えば、５−ＨＩＡＬおよび／またはＤＯＰＡＬ）の濃度を上昇させる、治療有効量の化合物を投与する工程を包含する。

【0187】

特定の実施形態において、哺乳動物におけるアルコール消費を調節する方法が提供され、この方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的組成物を、神経伝達物質の異化作用中に形成されたアルデヒドの濃度を上昇させるために有効な量で投与することを包含する。特定の実施形態において、この神経伝達物質は、セロトニンまたはドパミンである。特定の実施形態において、このアルデヒドは、５−ヒドロキシインドールアセトアルデヒドまたは３，４−ジヒドロキシフェニルアセトアルデヒドである。特定の実施形態において、この化合物は、モノアミンオキシダーゼを阻害しない。

【0188】

（試験）
活性試験を、上で参照した特許および特許出願、ならびに以下の実施例に記載されるように、当業者に明らかである方法に従って、実施する。例えば、「Ｔｈｅ Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｍｏｎｏａｍｉｎｅ Ｏｘｉｄａｓｅ−Ａｌｄｅｈｙｄｅ Ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ Ｐａｔｈｗａｙ：Ａ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｓｉｔｅ ｏｆ Ａｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｄａｉｄｚｅｉｎ」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，４１６９−４１７９に記載されるとおりである。一般に、式（Ｉ）の化合物は、それらのＭＡＯに対する影響とＡＬＤＨ−２に対する影響とを独立して決定するために、密度勾配精製されたミトコンドリア調製物の膜および溶解物をそれぞれの酵素供給源として使用して、アッセイされる。これらの結果は、ＩＣ_５０値として表される。

【0189】

式（Ｉ）の化合物の、患者におけるアルコールの消費、依存および／または乱用の調節に対する影響の監視は、本明細書中に記載され、そして例えば、米国特許出願公開第２００４００６８００３号に記載されるような、スクリーニングアッセイによって決定され得る。このようなアッセイにおいて、アルコールの減少した消費が、式（Ｉ）の化合物の有効性の尺度として使用され得る。

【0190】

例えば、限定としてではなく、ＡＬＤＨ−２活性は、ＡＬＤＨ−２を阻害し、その結果として５−ＨＴ代謝流出の一部分を、５−ヒドロキシインドール酢酸（５−ＨＩＡＡ）の形成をもたらす酸化経路から、さらに５−ヒドロキシトリプトホール（５−ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔｏｐｈｏｌ）（５−ＨＴＯＬ）の形成をもたらす還元経路へと逸らせる式（Ｉ）の化合物で処理された、細胞において低下する。従って、式（Ｉ）の化合物の、アルコールの依存および／または乱用に対する効果を、例えば臨床試験において研究するために、尿サンプルが集められ得、そしてそのサンプル中の５−ＨＩＡＡおよび５−ＨＴＯＬのレベルが決定され得る。５−ＨＩＡＡの低下したレベルおよび５−ＨＴＯＬの上昇したレベルは、ＡＬＤＨ−２活性の阻害を示す。この方法で、尿中の［５−ＨＴＯＬ］／［５−ＨＩＡＡ］比は、化合物に対する細胞の生理学的応答を示すマーカーとして働き得る。従って、この応答状態は、化合物での個体の処置前、および処置中の種々の時点で、決定され得る。

【0191】

１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物での被験体の処置の有効性を監視する方法が提供され、この方法は、（ｉ）アルコールの解毒の前および後であるが、式（Ｉ）の化合物の投与の前に、被験体から投与前尿サンプルを得る工程；（ｉｉ）これらの投与前サンプルにおける［５−ＨＴＯＬ］／［５−ＨＩＡＡ］比を決定する工程；（ｉｉｉ）１以上の投与後サンプルをこの被験体から得る工程；（ｉｖ）これらの投与後サンプルにおける［５−ＨＴＯＬ］／［５−ＨＩＡＡ］比を決定する工程；（ｖ）投与前サンプルにおける［５−ＨＴＯＬ］／［５−ＨＩＡＡ］比を、投与後サンプル（単数または複数）における［５−ＨＴＯＬ］／［５−ＨＩＡＡ］比と比較する工程；および（ｖｉ）その比較に従って、この被験体への式（Ｉ）の化合物の投与を変更する工程を包含する。このような実施形態によれば、ＡＬＤＨ−２の不活性化および／または尿中［５−ＨＴＯＬ］／［５−ＨＩＡＡ］比の増大は、観察可能な表現型応答が存在しない場合でさえも、式（Ｉ）の化合物の有効性の指標として使用され得る。

【0192】

（投与）
式（Ｉ）の化合物は、通常、薬学的組成物の形態で投与される。従って、本明細書において、活性成分として、式（Ｉ）の化合物のうちの１つ以上、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステル、ならびに１種以上の薬学的に受容可能な賦形剤、キャリア（不活性固体希釈剤および充填剤が挙げられる）、希釈剤（滅菌水溶液および種々の有機溶媒が挙げられる）、浸透増強剤、可溶化剤およびアジュバントを含有する、薬学的組成物が提供される。式Ｉの化合物は、単独でか、または他の治療剤と組み合わせて投与され得る。このような組み合わせは、製薬分野において周知である様式で調製される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ 第１７版（１９８５）ならびに「Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ」，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．第３版（Ｇ．Ｓ．ＢａｎｋｅｒおよびＣ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ編）を参照のこと）。

【0193】

式（Ｉ）の化合物は、単一用量または複数用量のいずれかで、類似の有用性を有する剤の認容された投与様式（例えば、参考として援用される特許および特許出願に記載されるような様式であり、直腸、頬、鼻内および経皮経路、動脈内注射によるもの、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所、吸入剤として、あるいは浸透またはコーティングされたデバイス（例えば、ステント、または動脈に挿入される円柱形ポリマー）を介してが挙げられる）のいずれかによって、投与され得る。

【0194】

１つの投与様式は、特に注射による、非経口の様式である。新規組成物が注射による投与のために組み込まれ得る形態としては、水性または油性の懸濁物、あるいはエマルジョンが挙げられ、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、または落花生油、およびエリキシル、マンニトール、デキストロース、または滅菌水溶液、および類似の薬学的ビヒクルを用いる。生理食塩水中の水溶液もまた、注射のために従来使用される。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど（ならびにこれらの適切な混合物）、シクロデキストリン誘導体、および植物油もまた、使用され得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散物の場合には必要な粒径を維持することによって、そして界面活性剤の使用によって、維持され得る。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、およびチメロサールなど）によって、もたらされ得る。

【0195】

滅菌注射可能溶液は、式（Ｉ）の化合物を、必要量で、適切な溶媒中に、必要であれば上に列挙されたような種々の他の成分と一緒に組み込み、続いて滅菌濾過することによって、調製される。一般に、分散物は、種々の滅菌した活性成分を、基本的な分散媒および上に列挙されたものからの必要な他の成分を含む滅菌ビヒクルに組み込むことによって、調製される。滅菌注射可能溶液の調製のための滅菌粉末の場合、公知である調製方法としては、真空乾燥または凍結乾燥の技術が挙げられ、これらの技術は、予め滅菌濾過された溶液から、活性成分および任意のさらなる所望の成分の粉末を与える。

【0196】

経口投与は、式（Ｉ）の化合物の別の投与経路である。投与は、カプセル剤または腸溶コーティングされた錠剤などを介し得る。少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を含有する薬学的組成物を作製する際に、この活性成分は通常、賦形剤により希釈され、そして／またはカプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態であり得るようなキャリアに封入される。賦形剤が希釈剤として働く場合、この賦形剤は、固体、半固体、または液体物質（上記のような）であり得、これは、活性成分のためのビヒクル、キャリアまたは媒体として働く。従って、これらの組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ、エアロゾル（固体または液体媒体として）、例えば１０重量％までの活性化合物を含有する軟膏剤、軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル、滅菌注射可能溶液、ならびに滅菌包装された粉末の形態であり得る。

【0197】

適切な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。これらの処方物は、以下のものをさらに含有し得る：滑沢剤（例えば、滑石、炭酸マグネシウム、および鉱油）；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；防腐剤（例えば、メチル−ベンゾエートおよびプロピルヒドロキシ−ベンゾエート；甘味剤；ならびに矯味矯臭剤。

【0198】

これらの組成物は、当該分野において公知である手順を使用することによって、患者への投与後に、活性成分の即時放出、徐放または遅延放出を提供するように、処方され得る。経口投与のための制御放出薬物送達系としては、ポリマーでコーティングされたレザバまたは薬物−ポリマーマトリックス処方物を含む、浸透圧ポンプ系および溶解系が挙げられる。制御放出系の例は、米国特許第３，８４５，７７０号；同第４，３２６，５２５号；同第４，９０２５１４号；および同第５，６１６，３４５号に与えられている。上記方法において使用するための別の処方物は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を使用する。このような経皮パッチは、上記化合物の連続的または不連続な注入を、制御された量で提供するために使用され得る。薬剤の送達のための経皮パッチの構築および使用は、当該分野において周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号および同第５，００１，１３９号を参照のこと。このようなパッチは、薬剤の連続的送達、拍出送達または要求に応じた送達のために、構築され得る。

【0199】

これらの組成物は、好ましくは、単位剤形に処方される。用語「単位剤形」とは、ヒト被験体および他の哺乳動物のためのユニタリ投薬量として適切な、物理的に不連続な単位であって、各単位が、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質を、適切な薬学的賦形剤と一緒に含有するもの（例えば、錠剤、カプセル剤、またはアンプル）をいう。式（Ｉ）の化合物は、広い投薬範囲にわたって効果的であり、そして一般に、薬学的に有効な量で投与される。好ましくは、経口投与のために、各投薬単位は、約１０ｍｇ〜１ｇの式（Ｉ）の化合物、より好ましくは１０ｍｇ〜７００ｍｇを含有し、そして非経口投与のために、好ましくは１０ｍｇ〜７００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、より好ましくは約５０ｍｇ〜３００ｍｇを含有する。好ましい用量計画はまた、約１００ｍｇ〜３００ｍｇを１日２回、その必要がある患者に投与することを包含し得る。それにもかかわらず、実際に投与される式（Ｉ）の化合物の量は、医師によって、患者の関連する状況（処置されるべき状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物およびその相対的な活性、個々の患者の年齢、体重および応答、ならびに患者の症状の重篤度などが挙げられる）を考慮して決定されることが理解される。

【0200】

錠剤などの固体組成物を調製するために、主要な活性成分は、薬学的賦形剤と混合されて、化合物の均質な混合物を含む固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物が均質であるという場合、この活性成分がこの組成物全体にわたって等しく分布し、その結果、この組成物が等しく効果的な単位剤形（例えば、錠剤、丸剤およびカプセル剤）に容易に部分分割され得ることを意味する。

【0201】

錠剤または丸剤は、延長した作用という利点を与える剤形を与えるように、または胃の酸条件から保護するように、コーティングされ得るかまたは他の方法で配合され得る。例えば、錠剤または丸剤は、内部投薬成分および外部投薬成分を含み得、この外部投薬成分は、この内部投薬成分を覆うエンベロープの形態である。これらの２つの成分は、腸溶層によって分離され得、この腸溶層は、胃内での崩壊に抵抗し、そして内部成分が十二指腸内に無傷で入るように、または放出が遅くされるように働く。種々の物質が、このような腸溶層または腸溶コーティングのために使用され得、このような物質としては、多数のポリマー酸、ならびにポリマー酸と、シェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの物質との混合物が挙げられる。

【0202】

吸入または注入のための組成物としては、薬学的に受容可能な水性または有機性の溶媒、あるいはこれらの混合物中の、溶液および懸濁物、ならびに粉末が挙げられる。液体または固体の組成物は、上記のような適切な薬学的に受容可能な賦形剤を含有し得る。好ましくは、これらの組成物は、局所効果または全身効果のために、口腔または鼻腔の呼吸経路によって投与される。好ましくは薬学的に受容可能な溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用により噴霧され得る。噴霧された溶液は、噴霧デバイスから直接吸入され得るか、またはこの噴霧デバイスは、顔面マスクテントもしくは間欠的陽圧呼吸機に取り付けられ得る。溶液、懸濁物、または粉末の組成物は、好ましくは、適切な様式で処方物を送達するデバイスから経口投与または経鼻投与され得る。

【0203】

以下の実施例は、いくつかの実施形態を実証するために含まれる。以下の実施例に記載される技術は、実施において良好に働き、従って本発明の実施のための形態を構成するとみなされ得ることが本発明者により発見された技術を代表することが、当業者により理解されるべきである。しかし、本開示を考慮して、開示される特定の実施形態において多くの変更がなされ得、そして依然として、趣旨および範囲から逸脱することなく、同様または類似の結果を得ることができることを、当業者は理解するべきである。

【実施例】

【0204】

他に記載されない限り、全ての温度は、セ氏の度（℃）である。また、これらの実施例および他の箇所において、略語および頭字語は、以下の意味を有する：

【0205】

【表1A-1】

【0206】

【表1A-2】

【0207】

【表1A-3】

（実施例１）
スキームＩの合成経路に従う２，６−ジクロロ−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド（１）の調製：

【0208】

【化23】

【0209】

スキームＶＩＩ

【0210】

【化24】

【0211】

工程１ − ２，６−ジクロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンズアルデヒドの調製：
２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．５ｇ，２．６２ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．３ｍＬ）、ヨウ化ナトリウム（０．４ｇ，０．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．９ｇ，６．５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に添加し、そして１００℃で１時間、撹拌しながら加熱した。この反応が起こったら、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水で３回抽出した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた固体を順相クロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ３：１）により精製して、２，６−ジクロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンズアルデヒドを得た。

【0212】

工程２ − ２，６−ジクロロ−４−（２−メトキシエトキシ）安息香酸の調製：
アセトン（２０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンズアルデヒド（０．５ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を氷浴中で冷却し、次いで水（５ｍＬ） 中の過マンガン酸カリウム（０．４７ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌しながらゆっくりと添加した。この反応混合物をゆっくりと室温まで温め、そして２４時間反応させた。この反応混合物をセライトで濾過し、そしてアセトンで洗浄した。その有機相をエバポレートし、次いでＥｔＯＡｃに再溶解させて、１ＮのＨＣｌ水溶液で抽出した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、化合物２，６−ジクロロ−４−（２−メトキシエトキシ）安息香酸を得た。

【0213】

工程３ − Ｎ−（４−ブロモベンジル）−２，６−ジクロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンズアミドの調製：
２，６−ジクロロ−４−（２−メトキシエトキシ）安息香酸（０．１ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、（４−ブロモフェニル）メタンアミン塩酸塩（０．１ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（ＨＡＴＵ）（０．１７ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ，０．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中で合わせ、次いで、この反応が完了するまで室温で撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水、および重炭酸ナトリウム飽和溶液で２回洗浄した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた固体をさらに精製せずに次の工程に使用した。

【0214】

工程４ − ２，６−ジクロロ−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミドの調製：
Ｎ−（４−ブロモベンジル）−２，６−ジクロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンズアミド（０．１１ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．０８５ｇ，０．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２１ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、および［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ（フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）を脱気したＤＭＦ（３ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．５ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を、窒素ガスを１５分間吹き込むことにより脱気し、次いでマイクロ波中８５℃で２０分間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水で抽出した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この粗製生成物を熱アセトニトリルに懸濁させ、そしてその固体を濾別して、純粋な化合物Ｎ−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシピリジン−４−イル）ベンジル）−２，６−ジクロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンズアミドを得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

【0215】

化合物Ｎ−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシピリジン−４−イル）ベンジル）−２，６−ジクロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンズアミドをＤＣＭ（２ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に再懸濁させ、そして室温で１時間撹拌した。この反応が起こった後に、これを減圧中で濃縮し、次いで逆相クロマトグラフィーにより精製して、２，６−ジクロロ−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミドを得た。

【0216】

ＭＳ ｆｏｕｎｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２０Ｃｌ_２Ｎ_２Ｏ_４ ａｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋ ４４８．３２ ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ｄｍｓｏ−ｄ_６）： ^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ： １１．５８ （ｓ， １Ｈ）， ９．１０ （ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５６ （ｓ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ＝５．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｔ， Ｊ＝４．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｔ， Ｊ＝４．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）。

【0217】

（実施例２）
スキームＩＩの合成経路に従う２，６−ジクロロ−Ｎ−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル］−ベンズアミド（２）の調製：

【0218】

【化25】

【0219】

スキームＶＩＩＩ

【0220】

【化26】

【0221】

工程１ − ４−［（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）メチル］フェニルボロン酸の調製

【0222】

【化27】

【0223】

４−（アミノメチル）フェニルボロン酸塩酸塩（５ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの水に溶解させた。１６ｍＬの５０％のＫＯＨ水溶液を添加し、その後、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（６．７ｇ，３２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩、急速に撹拌した。１ＮのＨＣｌを添加すると、濃厚な白色沈殿物が得られ、これを濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させて、４−［（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）メチル］フェニルボロン酸を白色粉末として定量的収率で得た。

【0224】

工程２ − Ｎ−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ピリジン−４−イル）−ベンジル］−２，６−ジクロロ−ベンズアミドの調製

【0225】

【化28】

【0226】

４−［（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）メチル］フェニルボロン酸（５ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５ｇ）、および［１，１′ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．５６ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で合わせた。４−ブロモ−２−（ｔ−ブトキシ）ピリジン（３．５５ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＭＦに溶解させ、そしてこのフラスコに撹拌しながら添加した。このフラスコを窒素でフラッシュし、そして１０ｍＬの水を添加した。この反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。冷却後、この混合物を３００ｍＬの酢酸エチルに注ぎ、そして水およびブラインで洗浄した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下でエバポレートした。この粗製Ｎ−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ピリジン−４−イル）−ベンジル］−２，６−ジクロロ−ベンズアミドを、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル１：１）によりさらに精製した。

【0227】

工程３ − ２，６−ジクロロ−Ｎ−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル］−ベンズアミドの調製

【0228】

【化29】

【0229】

Ｎ−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ピリジン−４−イル）−ベンジル］−２，６−ジクロロ−ベンズアミドを３０ｍＬのジクロロメタンおよび１２ｍＬの９８％ギ酸に溶解させた。この混合物を４０℃で３時間撹拌し、その後、揮発性化合物を減圧下でエバポレートした。その残渣を酢酸エチルで粉砕し、濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして乾燥させて、２，６−ジクロロ−Ｎ−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル］−ベンズアミド（４．３４ｇ，２工程にわたり収率７５．５％）を白色固体として得た。Ｃ_１９Ｈ_１４Ｃｌ_２Ｎ_２Ｏ_２； ＭＳ ｍ／ｚ： ３７３ （ＭＨ^＋） ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．５６ （ｓ， １Ｈ），δ９．２１ （ｔ， Ｊ＝５．６Ｈｚ， １Ｈ），δ７．６７ （ｄ， Ｊ＝ ８．０Ｈｚ， ２Ｈ），δ７．４６ （ｍ， ６Ｈ），δ６．５７ （ｄ， Ｊ＝１．２Ｈｚ， １Ｈ），δ６．４９ （ｄｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， Ｊ’＝１．６Ｈｚ， １Ｈ），δ４．５０ （ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， ２Ｈ。

【0230】

（実施例３）
Ａ．スキームＩＩＩの合成経路に従う２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド（３）の調製：

【0231】

【化30】

工程１ − ４−（４−（アミノメチル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニルボロン酸（１ｇ，３．９８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．１ｇ，７．９６ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−（ｔ−ブトキシ）ピリジン（１．１ｇ，４．７８ｍｍｏｌ）の、脱気したトルエン／ＥｔＯＨ／水（２：１：１）（６ｍＬ）中の溶液に、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１４ｇ，０．１９９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物をマイクロ波中７５℃で３０分間加熱した。この混合物を冷却した後に、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ_２Ｃｌ_２／酢酸エチル９５：５）により精製して、４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシピリジン−４−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１）を得た。ＭＳ ｆｏｕｎｄ ｆｏｒ Ｃ_２１Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_３ ａｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋ ３５６．８。ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中の、上記Ｂｏｃ保護された化合物（４６２ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）に、４．０ＭのＨＣｌジオキサン（１．６ｍＬ，６．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で１時間撹拌した。次いで、この反応混合物をエーテルで希釈し、そして得られた固体を濾過し、そしてエーテルで洗浄し、そして乾燥させて、４−（４−（アミノメチル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２）を塩酸塩として得た。Ｃ_１２Ｈ_１２Ｎ_２Ｏ ２０１．０ （Ｍ＋１）。

【0232】

工程２ − ２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミドの調製
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、上記アミン（５０ｍｇ，０．２１２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−フルオロ安息香酸（４８ｍｇ，０．２７６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２１ｍｇ，０．３１８ｍｍｏｌ）に、ＮＭＭ（０．０６ｍＬ，０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を水およびアセトニトリルで希釈し、そして得られた固体を濾過し、そしてエーテルで洗浄し、そして乾燥させて、２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミドを得た。

【0233】

ＭＳ ｆｏｕｎｄ ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_１４ＣｌＦＮ_２Ｏ_２ ａｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋ ３５７．１ ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ｄｍｓｏ−ｄ_６）： δ： １１．５６ （ｂｒ， １Ｈ）， ９．１３ （ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０−７．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）； ６．５６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）； ４．４９ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0234】

Ｂ．スキームＩＩＩの合成経路に従う式（Ｉ）のさらなる化合物の調製：
２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド（４）の調製：

【0235】

【化31】

【0236】

化合物（４）を、化合物（３）について記載された手順と類似の手順を使用して、適切な出発物質を用いて調製した。ＭＳ ｆｏｕｎｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_１７ＣｌＮ_２Ｏ_２ ａｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋ ３５３．１ ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ｄｍｓｏ−ｄ_６）： δ： １１．５４ （ｂｒ， １Ｈ）， ９．０４ （ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０−７．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）； ４．４９ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）； ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）。

【0237】

２，６−ジメチル−Ｎ−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド（５）の調製：

【0238】

【化32】

【0239】

化合物（５）を、化合物（３）について記載された手順と類似の手順を使用して、適切な出発物質を用いて調製した。ＭＳ ｆｏｕｎｄ ｆｏｒ Ｃ_２１Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_２ ａｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋ ３５３．１ ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ｄｍｓｏ−ｄ_６）： δ： １１．５５ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．８６ （ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５−７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）； ４．４７ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）； ２．１８ （ｓ， ６Ｈ）。

【0240】

２，６−ジクロロ−Ｎ−［４−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル］−ベンズアミド（６）の調製：

【0241】

【化33】

【0242】

化合物（６）を、化合物（３）について記載された手順と類似の手順を使用して、適切な出発物質を用いて調製した。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ： １１．５５ （ｂｒ， １Ｈ）， ９．２１ （ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２−７．４０ （ｍ， ５Ｈ）， ６．３８ （ｓ， １Ｈ）， ６．３５ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ： ３８７／３８９ （ＭＨ ^＋）。

【0243】

（実施例４）
Ａ．スキームＩＶの合成経路に従う２−クロロ−３，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド（７）の調製：

【0244】

【化34】

【0245】

スキームＸ

【0246】

【化35】

【0247】

工程１ − Ｎ−（４−ブロモベンジル）−２−クロロ−３，６−ジフルオロベンズアミドの調製：
（４−ブロモフェニル）メタンアミン塩酸塩（０．５ｇ，２．２５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３，６−ジフルオロ安息香酸（０．５２ｇ，２．７ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（ＨＡＴＵ）（１．２ｇ，２．７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（１．１７ｍＬ，６．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）中で合わせ、次いで、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水で１回、そして重炭酸ナトリウム飽和水溶液で２回洗浄した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この粗製生成物を熱アセトニトリルに懸濁させ、次いで濾過して、純粋な化合物Ｎ−（４−ブロモベンジル）−２−クロロ−３，６−ジフルオロベンズアミドを得た。

【0248】

工程２ − ２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンの調製：
４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシピリジン（１．０ｇ，４．３４ｍｍｏｌ）、ピナコールジボロン（１．３２ｇ，５．２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．２８ｇ，５．２ｍｍｏｌ）および［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ（フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．３１８ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を脱気したＤＭＦ（８ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（４ｍＬ）に溶解させた。この混合物を８５℃で２０分間加熱した。この反応混合物を、水の存在下でＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その固体をカラム（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，３：１）により精製して、純粋な化合物２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを得た。

【0249】

工程３ − Ｎ−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシピリジン−４−イル）ベンジル）−２−クロロ−３，６−ジフルオロベンズアミドの調製：
化合物Ｎ−（４−ブロモベンジル）−２−クロロ−３，６−ジフルオロベンズアミド（０．２ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．１７ｇ，０．６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．５４ｇ，１．６５ｍｍｏｌ）、および［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ（フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を脱気したＤＭＦ（３ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．５ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を、窒素を１５分間吹き込むことにより再度脱気し、次いでマイクロ波中８５℃で２０分間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水で２回抽出した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この粗製生成物をアセトニトリル中で加熱し、そしてその固体を濾過して、純粋な化合物Ｎ−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシピリジン−４−イル）ベンジル）−２−クロロ−３，６−ジフルオロベンズアミドを得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

【0250】

化合物Ｎ−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシピリジン−４−イル）ベンジル）−２−クロロ−３，６−ジフルオロベンズアミドをＤＣＭ（２ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に再懸濁させ、そして室温で１時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、次いで逆相クロマトグラフィーにより精製して、２−クロロ−３，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミドを得た。

【0251】

ＭＳ ｆｏｕｎｄ ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_１３ＣｌＦ_２Ｎ_２Ｏ_２ ａｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋ ３７７．１６ ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ−ｄ_６）： ^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ： １１．６５ （ｓ， １Ｈ）， ９．３６ （ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８−７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６−７．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６１ （ｓ， １Ｈ）， ６．５５−６．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ＝５．６Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0252】

Ｂ．スキームＩＶの合成経路に従う式（Ｉ）のさらなる化合物の調製：
２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−メチル−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド（８）の調製：

【0253】

【化36】

【0254】

工程１ − Ｎ−（４−ブロモ−３−メチルベンジル）−２，６−ジクロロベンズアミドの調製：
４−ブロモ−３−メチルフェニル）メタンアミン（０．１ｇ，０．５ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロ安息香酸（０．１１ｇ，０．６ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（ＨＡＴＵ）（０．２３ｇ，０．６ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ，１．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中で合わせ、次いで、この反応が完了するまで室温で撹拌した。水と重炭酸ナトリウムの飽和水溶液との添加により、化合物を沈殿させた。この沈殿物を濾過により集め、次いで熱アセトニトリルに再懸濁させた。この溶液が冷めたら、固体を濾過に集めて、純粋な化合物Ｎ−（４−ブロモ−３−メチルベンジル）−２，６−ジクロロベンズアミドを得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

【0255】

工程２ − ２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−メチル−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミドの調製
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチルベンジル）−２，６−ジクロロベンズアミド（０．１３ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルボロン酸（０．０５３ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．３４ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）、［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ（フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２５ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）を脱気したＤＭＦ（３ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．５ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を、窒素を１５分間吹き込むことにより再度脱気し、次いでマイクロ波中８５℃で２０分間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水で３回抽出した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた固体を逆相クロマトグラフィーにより精製して、２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−メチル−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミドを得た。

【0256】

ＭＳ ｆｏｕｎｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_１６Ｃｌ_２Ｎ_２Ｏ_２ ａｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋ ３８９．１３ ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ｄｍｓｏ−ｄ_６）： ^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ： １１．６２ （ｓ， １Ｈ）， ９．１８ （ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１−４．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４−７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１８ （ｓ， １Ｈ）， ６．１５−６．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）。

【0257】

２，６−ジクロロ−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド（９）の調製：

【0258】

【化37】

【0259】

化合物（９）を、化合物（８）について記載された手順と類似の手順を使用して、適切な出発物質を用いて調製した。ＭＳ ｆｏｕｎｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_１６Ｃｌ_２Ｎ_２Ｏ_２： ３８７ （ＭＨ^＋）； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．２１ （ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， １Ｈ），δ７．７４（ｄ， Ｊ＝ ７．２Ｈｚ， １Ｈ），δ７．６９ （ｄ， Ｊ＝ ８．４Ｈｚ， ２Ｈ），δ７．４６ （ｍ， ５Ｈ），δ６．６６ （ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ， １Ｈ），δ６．５６ （ｄｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， Ｊ’＝２．０Ｈｚ， １Ｈ），δ４．５０ （ｄ， Ｊ＝５．６Ｈｚ， ２Ｈ），δ３．４３ （ｓ， ３Ｈ）。

【0260】

２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド（１０）の調製：

【0261】

【化38】

【0262】

化合物（１０）を、化合物（８）について記載された手順と類似の手順を使用して、適切な出発物質を用いて調製した。ＭＳ ｆｏｕｎｄ ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_１４Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_２： ３４１ （ＭＨ^＋）； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．５６ （ｓ， １Ｈ），δ９．２９ （ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， １Ｈ），δ７．６８ （ｄ， Ｊ＝ ８．０Ｈｚ， ２Ｈ），δ７．５１ （ｍ， １Ｈ），δ７．４２ （ｍ， ３Ｈ），δ７．１７ （ｍ， ２Ｈ），δ６．５７ （ｄ， Ｊ＝１．２Ｈｚ， １Ｈ），δ６．４９ （ｄｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， Ｊ’＝１．６Ｈｚ， １Ｈ），δ４．５０ （ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0263】

２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド（１１）の調製：

【0264】

【化39】

【0265】

化合物（１１）を、化合物（８）について記載された手順と類似の手順を使用して、適切な出発物質を用いて調製した。ＭＳ ｆｏｕｎｄ ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_１４ＣｌＦＮ_２Ｏ_２： ３５７ （ＭＨ^＋）； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．５６ （ｓ， １Ｈ），δ９．２９ （ｔ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， １Ｈ），δ７．７０ （ｄ， Ｊ＝ ７．６Ｈｚ， ２Ｈ），δ７．４１ （ｍ， ６Ｈ），δ６．５９ （ｓ， １Ｈ），δ６．５２ （ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， １Ｈ），δ４．５３ （ｄ， Ｊ＝５．６Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0266】

２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド（１２）の調製：

【0267】

【化40】

【0268】

化合物（１２）を、化合物（８）について記載された手順と類似の手順を使用して、適切な出発物質を用いて調製した。ＭＳ ｆｏｕｎｄ ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_１３Ｃｌ_２ＦＮ_２Ｏ_２： ３９１ （ＭＨ^＋）； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．６２ （ｓ， １Ｈ），δ９．２３ （ｔ， Ｊ＝５．６Ｈｚ， １Ｈ），δ７．５７ （ｍ， ３Ｈ），δ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， δ７．４３ （ｍ， ２Ｈ），δ６．６３ （ｄ， Ｊ＝１．２Ｈｚ， １Ｈ），δ６．５２ （ｄｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， Ｊ’＝１．６Ｈｚ， １Ｈ），δ４．５１ （ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0269】

２，６−ジクロロ−Ｎ−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド（１３）の調製：

【0270】

【化41】

【0271】

化合物（１３）を、化合物（８）について記載された手順と類似の手順を使用して、適切な出発物質を用いて調製した。ＭＳ ｆｏｕｎｄ ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_１３Ｃｌ_２ＦＮ_２Ｏ_２： ３９１ （ＭＨ^＋）； ^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．２７ （ｓ， １Ｈ），δ９．２３ （ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， １Ｈ），δ７．８０ （ｄ， Ｊ＝４．０Ｈｚ， １Ｈ），δ７．５０ （ｍ， ７Ｈ）， δ６．５３ （ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， １Ｈ），δ４．５２ （ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0272】

（実施例５）
スキームＶの合成経路に従うリン酸モノ−（４−｛４−［（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェニル｝−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）エステル（１４）の調製：

【0273】

【化42】

【0274】

スキームＸＩ

【0275】

【化43】

【0276】

工程１ − ２，６−ジクロロ−Ｎ−［４−（１−クロロメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル］−ベンズアミドの調製
２，６−ジクロロ−Ｎ−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル］−ベンズアミド（１．６２ｇ，４．３４ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのジクロロメタンに懸濁させた。クロロメチルクロロホルメート（０．６７２ｇ，５．２１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、３ｍＬのＤＭＦを添加した。この混合物を室温で５時間撹拌した。２００ｍＬの酢酸エチルで希釈した後に、その有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下でエバポレートした。この粗製２，６−ジクロロ−Ｎ−［４−（１−クロロメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル］−ベンズアミドをさらに精製せずに後の工程で使用した。

【0277】

工程２ − リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−｛４−［（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェニル｝−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチルエステルの調製
先の工程から得られた２，６−ジクロロ−Ｎ−［４−（１−クロロメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンジル］−ベンズアミドを５０ｍＬのＤＭＦに溶解させた。炭酸カリウム（１ｇ）を添加し、その後、ジ（ｔ−ブチル）リン酸カリウム（２ｇ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（５０ｍｇ）を添加した。この混合物を７０℃で４時間撹拌し、その後、これを３００ｍＬの酢酸エチルに注いだ。その有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下でエバポレートした。この粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）によりさらに精製して、リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−｛４−［（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェニル｝−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチルエステルを無色油状物として得、これはゆっくりと結晶化した。

【0278】

工程３ − リン酸モノ−（４−｛４−［（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェニル｝−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）エステルの調製
先の工程から得られたリン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−｛４−［（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェニル｝−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチルエステルを、２０ｍＬのアセトニトリル、２０ｍＬの酢酸および２０ｍＬの水に溶解させ、そして７０℃で４時間加熱した。全ての揮発性化合物を減圧下でエバポレートし、そしてその残渣を１０ｍＬのＤＭＦに溶解させた。アセトニトリル（約６０ｍＬ）をゆっくりと添加すると、生成物が沈殿し、これを濾過し、さらなるアセトニトリルで洗浄し、そして乾燥させて、リン酸モノ−（４−｛４−［（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェニル｝−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）エステル（１．１７ｇ，３工程にわたり５６％）を白色粉末として得た。

【0279】

^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ： ９．２３ （ｔ， Ｊ＝６．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２−７．４０ （ｍ， ５Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ＝１．６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， Ｊ＝１．６Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６１ （ｄ， Ｊ＝９．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， ２Ｈ）． ＭＳ： ４８３／４８５ （ＭＨ ^＋）。

【0280】

（実施例６）
２，６−ジメチル−Ｎ−（４−（２−オキソピペリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド

【0281】

【化44】

【0282】

２，６−ジメチル−Ｎ−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ベンズアミド（実施例３Ｂの化合物５を参照のこと）のエタノール／メタノール（５：１）中の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、そしてこの混合物を２３℃で１２時間水素化した（１気圧）。この触媒をセライトパッドで濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、次いでその溶媒を濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，３％から１５％のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で分離して、表題化合物を得た。ＭＳ ｆｏｕｎｄ ｆｏｒ Ｃ_２１Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_２ ａｓ （Ｍ＋Ｈ）^＋ ３３７．１ ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ｄｍｓｏ−ｄ_６）： δ： ８．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）； ７．５２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．２７−７．１４ （ｍ， ４Ｈ）； ７．１３−６．９９ （ｍ， ３Ｈ）； ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）； ３．２３−３．１６ （ｍ， ２Ｈ）； ３００３−２．９８ （ｍ， １Ｈ）； ２．３５−２．２１ （ｍ ２Ｈ）； ２．１７ （ｓ， ６Ｈ）； １．８８−１．７８ （ｍ， ２Ｈ）。

【0283】

（実施例７）
以下の成分を含有する硬ゼラチンカプセルを調製する：
量
成分 （ｍｇ／カプセル）
活性成分 ３０．０
デンプン ３０５．０
ステアリン酸マグネシウム ５．０
上記成分を混合し、そして硬ゼラチンカプセルに充填する。

【0284】

（実施例８）
式（Ｉ）の化合物の錠剤処方物を、以下の成分を使用して調製する：
量
成分 （ｍｇ／錠剤）
活性成分 ２５．０
セルロース（微結晶性） ２００．０
コロイド状二酸化ケイ素 １０．０
ステアリン酸 ５．０
これらの成分をブレンドし、そして圧縮して錠剤を形成する。

【0285】

（実施例９）
以下の成分を含有する乾燥粉末吸入器処方物を調製する：
成分 重量％
活性成分 ５
ラクトース ９５
活性成分をラクトースと混合し、そしてこの混合物を乾燥粉末吸入器具に添加する。

【0286】

（実施例１０）
各々が３０ｍｇの活性成分を含有する錠剤を、以下のように調製する：
量
成分 （ｍｇ／錠剤）
活性成分 ３０．０ ｍｇ
デンプン ４５．０ ｍｇ
微結晶性セルロース ３５．０ ｍｇ
ポリビニルピロリドン
（滅菌水中１０％の溶液として） ４．０ ｍｇ
カルボキシメチルデンプンナトリウム ４．５ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ ｍｇ
滑石 １．０ ｍｇ
合計 １２０ ｍｇ。

【0287】

活性成分、デンプンおよびセルロースを、Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、そして徹底的に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた粉末と混合し、次いでこれを、１６メッシュＵ．Ｓ．シーブに通す。このように生成した顆粒を５０℃〜６０℃で乾燥させ、そして１６メッシュＵ．Ｓ．シーブに通す。Ｎｏ．３０メッシュＵ．Ｓ．シーブに予め通したカルボキシメチルデンプンナトリウム、炭酸マグネシウム、および滑石を、次いでこの顆粒に添加し、これを混合後、打錠機で圧縮して各々が１２０ｍｇの重量の錠剤を得る。

【0288】

（実施例１１）
各々が２５ｍｇの活性成分を含む坐剤を以下のように作製する：
成分 量
活性成分 ２５ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド ２，０００ ｍｇになるまで。

【0289】

活性成分をＮｏ． ６０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、そして必要最小量の熱を使用して予め融解させた飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁させる。次いで、この混合物を公称２．０ｇの用量の坐剤型に注ぎ、そして冷却する。

【0290】

（実施例１２）
各々が５．０ｍＬの用量あたり５０ｍｇの活性成分を含む坐剤を、以下のように作製する：
成分 量
活性成分 ５０．０ ｍｇ
キサンタンガム ４．０ ｍｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム（１１％）
微結晶性セルロース（８９％） ５０．０ ｍｇ
スクロース １．７５ ｇ
安息香酸ナトリウム １０．０ ｍｇ
矯味矯臭剤および着色剤 ｑ．ｖ．
精製水 ５．０ｍＬになるまで。

【0291】

活性成分、スクロースおよびキサンタンガムをブレンドし、Ｎｏ． １０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、次いで予め作製した微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの水中の溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、矯味矯臭剤、および着色剤をいくらかの水で希釈し、そして撹拌しながら添加する。次いで、充分な水を添加して、必要な体積を生成する。

【0292】

（実施例１３）
皮下処方物を以下のように調製し得る：
成分 量
活性成分 ５．０ ｍｇ
トウモロコシ油 １．０ ｍＬ。

【0293】

（実施例１４）
以下の組成を有する注射可能な調製物を調製する：
成分 量
活性成分 ２．０ｍｇ／ｍＬ
マンニトール，ＵＳＰ ５０ｍｇ／ｍＬ
グルコン酸，ＵＳＰ ｑ．ｓ．（ｐＨ５−６）
水（蒸留、滅菌） １．０ｍＬになるために充分な量
窒素ガス，ＮＦ ｑ．ｓ．。

【0294】

（実施例１５）
以下の組成を有する局所調製物を調製する：
成分 グラム数
活性成分 ０．０１−１
Ｓｐａｎ ６０ ２．０
Ｔｗｅｅｎ ６０ ２．０
鉱油 ５．０
ペトロラタム ０．１０
メチルパラベン ０．１５
プロピルパラベン ０．０５
ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール） ０．０１
水 １００になるために充分な量。

【0295】

水以外の上記成分の全てを合わせ、そして撹拌しながら６０℃まで加熱する。次いで、充分な量の水を６０℃で激しく撹拌しながら添加して、これらの成分を乳化させ、次いで１００ｇになるために充分な量の水を添加する。

【0296】

（実施例１６）
徐放組成物
成分 重量％範囲 範囲１（％） 範囲２（％）
活性成分 ５０−９５ ７０−９０ ７５
微結晶性セルロース（充填剤） １−３５ ５−１５ １ ０．６
メタクリル酸コポリマー １−３５ ５−１２．５ １０．０
水酸化ナトリウム ０．１−１．０ ０．２−０．６ ０．４
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．５−５．０ １−３ ２．０
ステアリン酸マグネシウム ０．５−５．０ １−３ ２．０。

【0297】

徐放処方物を、以下のように調製する。化合物およびｐＨ依存性結合剤および任意の賦形剤を、よく混合する（乾式ブレンド）。次いで、この乾式ブレンドした混合物を、強塩基の水溶液の存在下（ブレンドした粉末中に噴霧する）で顆粒化する。この顆粒を乾燥させ、篩い分けし、任意の滑沢剤（例えば、滑石または炭酸マグネシウム）と混合し、そして圧縮して錠剤にする。特定の強塩基の水溶液は、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであり、好ましくは水酸化ナトリウム）の、水中の溶液である（必要に応じて、２５％までの水混和性溶媒（例えば、低級アルコール）を含有する）。

【0298】

得られた錠剤を、識別のため、味をマスクする目的、および塩化の容易さを改善するために、任意のフィルム形成剤でコーティングし得る。このフィルム形成剤は代表的に、錠剤の重量の２％〜４％の範囲の量で存在する。適切なフィルム形成剤は当該分野において周知であり、そしてヒドロキシプロピル，メチルセルロース、および陽イオン性メタクリレートコポリマー（メタクリル酸ジメチルアミノエチル／メチル−ブチルメタクリレートコポリマー−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ−Ｒｏｅｈｍ．Ｐｈａｒｍａ）などが挙げられる。これらのフィルム形成剤は、着色剤、可塑剤、および他の補助成分を必要に応じて含有し得る。

【0299】

圧縮された錠剤は、好ましくは、８Ｋｐの圧縮に耐えるために充分な硬度を有する。錠剤のサイズは、その錠剤中の化合物の量に主として依存する。これらの錠剤は、３００ｍｇ〜１１００ｍｇの化合物遊離塩基を含む。好ましくは、これらの錠剤は、１０ｍｇ〜２００ｍｇ、１００ｍｇ〜３００ｍｇ、または４００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲の化合物遊離塩基の量を含む。

【0300】

溶解速度に影響を与える目的で、化合物含有粉末が湿式混合される時間が制御される。好ましくは、全粉末混合時間（すなわち、粉末が水酸化ナトリウム溶液に曝露される時間）は、１分間〜１０分間の範囲であり、そして好ましくは、２分間〜５分間の範囲である。顆粒化後、これらの粒子は、顆粒化機から除去され、そして約６０℃での乾燥のために、流動床乾燥機に入れられる。

【0301】

（実施例１７）
ＡＬＤＨ２アッセイ
標準的なＡＬＤＨ２反応混合物は、３８４ウェルプレートを用い、５０ｕｌの最終容積中、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓバッファー、ｐＨ７．４、０．０１％Ｔｗｅｅｎ ２０中に、１５０ｕＭ ホルムアルデヒド、２．５ｍＭ ＮＡＤ^＋、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２および１０ｎＭ 組換えヒトＡＬＤＨ２を含んだ。化合物とＡＬＤＨ２およびホルムアルデヒドとの６０分間のプレインキュベーションの後、ＮＡＤ＋を添加することによって反応を開始させ、そして、反応混合物を９０分間進行させた。酵素の活性は、励起波長および発光波長をそれぞれ３４０ｎｍおよび４６０ｎｍに設定したＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ Ｒｅａｄｅｒを用いてＮＡＤＨの形成をモニターすることによって決定した。

【0302】

ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂアッセイ
ＭＡＯアッセイは、発光原ＭＡＯ基質、反応バッファー、Ｌｕｃｉｆｅｒｉｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ、および、エステラーゼを含む再構成バッファーを含んだ。標準的なＭＡＯ反応混合物は、３０ｕｌの最終容積中、ＭＡＯ−Ａ（２ｕｇ）またはＭＡＯ−Ｂ（１０ｕｇ）含有ミクロソームと、１６０ｕＭのＭＡＯ−Ａ用基質または１６ｕＭのＭＡＯ−Ｂ用基質と、ＭＡＯ−Ａバッファー（１００ｍＭ Ｈｅｐｅｓバッファー、ｐＨ７．５、５％ グリセロール）またはＭＡＯ−Ｂバッファー（１００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、５％ グリセロール、１０％ ジメチルスルホキシド）とを含んだ。酵素と化合物との２０分間のプレインキュベーションの後、酵素基質を添加することによって反応を開始させ、そして、反応を６０分間進行させた。次いで、再構成したＬｕｃｉｆｅｒｉｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ試薬（３０ｕｌ）を添加して、ＭＡＯ反応を同時に停止させ、そして、メチルエステル誘導体をルシフェリンに変換し、発光させた。生成した光の量は、ＭＡＯの活性と直接比例する。この混合物をさらに２０分間インキュベートし、酵素の活性をＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ Ｒｅａｄｅｒを用いて決定した。
注記：ＩＣ５０は、反応を５０％だけ阻害する化合物の濃度を指す。競合阻害の場合には、以下の関係：
Ｋｉ＝ＩＣ５０／［１＋（基質濃度／Ｋｍ）］
により、基質がＫｍ濃度で存在する場合、ＩＣ５０＝２Ｋｉである。

【0303】

いくつかの化合物についての代表的なデータを以下の表１に示す。

【0304】

【表1-1】

【0305】

【表1-2】

上記のデータは、本発明の化合物が一般に、１ｕＭ未満のＩＣ_５０でＡＬＤＨ２酵素を阻害することを示唆する。

【0306】

（実施例１８）
アルコール依存の縮小
動物：アルコール嗜好性ラットの系統を２１±１℃の一定温度下でステンレス鋼のワイヤメッシュケージ（２６’３４’２０ｃｍ）内で個別に収容し、１２時間明−１２時間暗のサイクル（１０：００〜２２：００が暗）を確保した。これらのラットは、そのそれぞれのコントロール系統：選択的に交配した非アルコール嗜好性（ＮＰ）、低アルコール摂取（ＬＡＤ）ラットおよびＷｉｓｔａｒラットよりも有意により多くアルコールを消費する。ＦＨおよびＰラットは、Ｗｉｓｔａｒラットに由来する。水および食餌（Ａｇｗａｙ Ｐｒｏｌａｂ Ｒａｔ／Ｍｏｕｓｅ／Ｈａｍｓｔｅｒ ３０００ ｆｏｒｍｕｌａ，Ａｇｗａｙ，Ｓｙｒａｃｕｓｅ，ＵＳＡ）は自由に与える。

【0307】

ベースラインの確立：標準的な方法（Ｍｕｒｐｈｙら、１９８８；ＲｅｚｖａｎｉおよびＧｒａｄｙ、１９９４；Ｒｅｚｖａｎｉら、１９９５）に従い、アルコール嗜好性ラットに、Ｒｉｃｈｔｅｒチューブ内の水への１日のアクセスを与え、その後、唯一の液体源として与えられる１０％（ｖ／ｖ）エタノール溶液への３日間の自由なアクセスを与える。その後、研究の残り期間には、これらのラットにアルコールと水の間で選択肢を与える。全ての実験は、食餌と、２ボトル選択パラダイムにおける水およびアルコールへの２４時間の自由なアクセスを伴う。

【0308】

実験プロトコール：アルコールおよび水の摂取について安定したベースラインを確立した後、動物を、約２ヵ月間、２ボトル選択パラダイムによりアルコールおよび水への連続的なアクセス状態に維持する。次いで、ラットに、０９：３０ａｍに、生理食塩水ビヒクルまたは試験化合物の単回ｉ．ｐ．注射を与える。アルコールおよび水の摂取を、注射から６時間後および２４時間後に測定する。食餌の摂取は、注射から２４時間後に測定する。

【0309】

長期的な全身投与：成体雄性Ｐラットを用いて長期的な実験を行う。アルコールおよび水の摂取について安定したベースラインを確立した後、クロスオーバーデザインに従い、連続１０日間にわたり１日１回、試験薬またはビヒクルをｉ．ｐ．で与える。アルコールおよび水の摂取は処置から６時間後および２４時間後に測定し、他方では、食餌の摂取は、処置から２４時間後に測定する。各ラットが両方の処置を受け、処置間には３日間のウォッシュアウト期間を課す。

【0310】

統計分析：結果は、平均±標準誤差（ＳＥＭ）として表す。アルコール摂取（ｇ／ｋｇ）は、消費されたアルコールの容積に１０％および０．７８９３（エタノール密度）／動物の体重（ｋｇ）を掛けることによって計算する。パーセンテージとして表したアルコール嗜好性は、以下のように計算する：
（消費されたアルコールの容積（ｍＬ）／流体摂取の合計（ｍＬ））×１００（Ｒｅｚｖａｎｉら、１９９０；ＲｅｚｖａｎｉおよびＧｒａｄｙ、１９９４）。
異なる群間の統計的な差は、Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓの保護付きｔ検定にしたがう分散分析を用いて決定する。

【0311】

ラットのアルコール自己投与
アルコール嗜好性（ｉＰ）雄性ラットを、オペラント条件下でアルコール（１０％ｖ／ｖ）を毎日（月曜日から金曜日）自己投与するように訓練した。ラットは、２０分間のセッションの間に、１滴のアルコールを獲得するために、レバーを３回押さなければならないという、３の固定比（ＦＲ３）を使用した（Ｃｏｗｅｎら、２００５ａ；Ｃｏｗｅｎら、２００５ｂ；Ｌａｗｒｅｎｃｅら、２００６）。アルコールの入手し易さは、嗅覚による合図（作動レバー直下のオペラントチャンバーの床敷きの上に配された２滴のバニラエッセンス）と、ＦＲ３が達成されたときの１秒間の光刺激によって条件付けた。各セッションについて、アルコールおよび水の反応の合計を記録した。レバー押下行動と安定したアルコールの自己投与の習得の後、ラットに、各セッションの１時間前に効果を相殺する順序（ｃｏｕｎｔｅｒｂａｌａｎｃｅｄ ｏｒｄｅｒ）で、経口用ビヒクルまたは実施例５の化合物（５ｍｇ ｅｑ／ｋｇ、１０ｍｇ ｅｑ／ｋｇおよび３０ｍｇ ｅｑ／ｋｇ）を投与した。全てのラットに、ランダムに割り当てた順序で１週間に１回、全ての薬物用量とビヒクルを与えた。５ｍｇ ｅｑ／ｋｇ、１０ｍｇ ｅｑ／ｋｇおよび３０ｍｇ ｅｑ／ｋｇの実施例５の化合物は、アルコールのためのレバーを押す回数を有意に減少させた（図１）。

【0312】

（実施例１９）
コカインの依存および再発の減少
ラットにおけるオペラント自己投与および復活モデルにおいて、静脈内コカイン（０．３５ｍｇ／ｋｇ／ｉｎｊ）を用いる。このモデルでは、コカイン中毒のラットは、コカインの静脈内用量（ｉｖ）を得るためにレバーを繰り返し押し下げる。コカインが除去されると、ラットはレバー押下を停止する。しかしながら、ラットは、ナイーブな動物において通常は効果のない少量の腹腔内（ｉｐ）用量（１０ｍｇ／ｋｇ）のコカインに供した場合、コカインのためのレバー押下を再開する（復活）。これは、コカイン中毒のヒトにおける再発の有効な動物モデルであり、式（Ｉ）の化合物がコカインの渇望と再発をブロックする能力を調べる。

【0313】

頸静脈にカテーテル挿入した雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを用いる。ラットに、試験／訓練チャンバー内で２つのレバーの選択権を与える。作動レバーの押下は、コカイン強化因子の送達をもたらし、他方で、非作動レバーの押下は、強化をもたらさない。最初の１５時間の固定比（ＦＲ）１訓練セッション（ＦＲ１は、１回のレバー押下＝１回の強化因子の送達を意味する）の間、食餌ペレットを作動レバーにテープ付けし、レバー押下を促進し、そして、各作動レバー押下は、１個の４５ｍｇの食餌ペレット（Ｎｏｙｅｓ，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，ＮＨ）の送達をもたらす。翌日、強化因子を、コカイン（０．３５ｍｇ／ｋｇ／ｉｎｊ、０．２７秒で送達される）のためのＦＲ１レバー押下に切り替える。コカイン強化因子は、各薬物注入は、作動レバー上の刺激のイルミネーションと、作動レバー押下はカウントされるが、強化因子の送達をもたらさない２０秒間の中断を伴うように修正したＦＲ１スケジュールで送達する。２０秒後、刺激光を消し、第一のレバー押下が再度薬物の送達をもたらす。非作動レバーの押下は、何の結果ももたらさない。各群についての毎日の訓練セッションは２時間、あるいは、被験体が２００回の薬物注入を獲得するまでのいずれか早く到達する方まで続く。被験体は、獲得基準（３日の連続訓練日にわたり作動レバーの平均押下が＜１０％だけ変動する）に合うまで、薬物自己投与訓練モードに留まる。これは代表的には１０〜１４日間かかる。

【0314】

消失および復活
消失および復活実験のために、ラットは、強化のＦＲ１スケジュールにおいて安定した応答（２連続セッションにおいて、１５％を超えない変動性）を示すことを必要とされる。これらの基準を達成した後、レバー押下がもはや強化因子の送達をもたらさないような消失手順を開始する。３連続消失セッションにわたる平均応答が維持中の応答の１５％まで減ると、被験体を復活について試験する。コカインを経験した動物では、復活は、復活セッションの直前の、コカインの非偶発的注射（１０ｍｇ／ｋｇ ｉｐ）により刺激する。統計的検出力を高め、それゆえ、動物の使用を減らすために、第２の消失期間は、第１の期間から３〜４日後に開始する。これにより、被験体内でのさらなる比較が可能となる。実験は、動物を薬物を自己投与するように訓練する、セッション間訓練および試験の方法を用いる。次いで、その行動を静めさせ、次いで、別の日に復活を刺激する。

【0315】

結果：コカイン誘導性再発に対する式（Ｉ）の化合物の効果
式（Ｉ）の化合物のＩｐ注射は、コカインに対する再発を用量依存性にブロックする。動物を、安定な応答に達するまで、コカイン（０．３５ｍｇ／ｋｇ／ｉｎｊ）を自己投与するように訓練する。次いで、これらの動物を、同じチャンバーであるが、コカインがもはや利用不可能なチャンバー内で訓練する。これらの動物が一度そのレバー押下応答を最低レベル（消失）まで減らすと、これらの動物に、次いで、刺激用量のコカイン（１０ｍｇ／ｋｇ）を与え、その結果、その応答性のレバー押下は有意に増加する（再発）。コカインの刺激注射の前に有効な式（Ｉ）の化合物を与えたこれらと同じ動物は、そのレバー押下応答の増加を示さない（再発しなかった）。

【0316】

ラットのコカイン合図復活
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットの訓練は、３つの別々の段階を有した。最初は、自己投与中に、動物を、薬物送達を伴う付随性の合図の提示と共にコカインのためにレバーを押し下げるように訓練した。依存の基準に達したラットを研究に含めた。その後、合図を消失させた間、コカインの合図依存性の行動は消失した。最後に、コカインの合図を復活させた間に、合図を提示した際のレバー押下に対する化合物の効果を試験した（図２）。

【0317】

コカインの自己投与
ラットを、収縮可能なレバーを備えた標準的なオペラントチャンバー（Ｃｏｕｌｂｏｕｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，ＰＡ）内で、毎日（月曜日から金曜日）、ｉ．ｖ．コカイン（０．３５ｍｇ／ｋｇ／注射）を自己投与するように訓練した。毎日２時間のセッションの間、ラットは、作動レバーが押し下げられる度に、０．３５ｍｇ／ｋｇコカインの０．０５ｍｌ注入を受けた。合図の光と音は、コカイン溶液を送達したポンプの作動と共に２秒間ついた。ラットは、消失訓練に移動する前に、少なくとも１０日間、１日あたり≧２０＋の注入率を維持することを求められた。この基準に到達しなかったラットは、研究から除外した。

【0318】

合図の消失
消失セッションの間、レバー押下はもはやコカインの注入をもたらさず、合図の光／音の提示はなかった。ラットは、最大１５回の消失セッションを受けた。ラットは、２連続セッションの間に、平均１５回未満の作動レバー押下、または、コカイン自己投与の最後２セッションの間に起こった１セッションあたりの応答数の３０％のいずれか早く到達する方を示したときに、行動を消失したとみなした。

【0319】

コカイン合図の復活
消失基準に達した次の日、合図復活セッションの前に、ラットをビヒクル（処方物２Ｂ：２５％ ＰＥＧ４００／５％ Ｖｉｔ Ｅ ＴＰＧＳ／１％ ＳＬＳ／６９％水＋０．５％ Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）または薬物（実施例２の化合物もしくは実施例５の化合物）で経口処置した。合図の復活は、音および合図の光で開始した。この２時間のセッションは、コカインが送達されなかったことを除いて、自己投与セッション（作動レバーが押し下げられると、合図の光および音が提示される）と同一であった。作動レバーの押下回数を、消失時のレバー応答と比較した。これは、復活の指標と考えられる。翌日、ラットを、少なくとも２または３回以上のセッションについて消失セッションに戻した。次いで、ラットは、最初の復活セッションで受けたものとは反対の処置（ビヒクルまたは薬物処置）による２回目の最後の復活セッションを受けた。ビヒクルで事前処置されたラットが、コカインの入手し易さを伴う合図を提示される場合、これらのラットは、レバー押下の回数を有意に増大させる。光／音の提示はこの応答を誘発し、これは、コカインが利用可能でない場合であるにもかかわらず、復活の指標と解釈される。

【0320】

実施例２の化合物は、ビヒクルと比較したときに、ＳＤラットにおけるコカイン合図誘導性の復活を、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇにおいてそれぞれ、６９％、７２％および８６％だけ有意に減少させた（図３）。ＡＮＯＶＡは、レバー押下回数に対する処置の有意な効果を明らかにした。処置の有意な効果は、試験した全ての用量について観察された（ｐ＜０．００１）。Ｆｉｓｈｅｒの事後比較は、合図復活セッションの前にビヒクルで処置したラットが、消失セッションと比較して、レバー押下回数の有意な増加を有したことを示した（ｐ＜０．０５）。合図復活セッションの前に実施例２の化合物（５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇ）で処置した後、ラットは、ビヒクル処置と比較して、レバー押下応答を有意に減少した（それぞれ、６９％の阻害：ｐ＜０．０５、７２％の阻害：ｐ＜０．０５および８６％の阻害：ｐ＜０．０１）。＃消失と比較してｐ＜０．０１；＊ビヒクルと比較してｐ＜０．０５および＊＊ビヒクルと比較してｐ＜０．０１。

【0321】

実施例５のプロドラッグ化合物は、コカイン合図復活において、５ｍｇ ｅｑ／ｋｇ、１０ｍｇ ｅｑ／ｋｇおよび３０ｍｇ ｅｑ／ｋｇで、それぞれ５９％、５５％および５０％の阻害で有力があった（図４）。試験した最低用量である２．５ｍｇ ｅｑ／ｋｇにおいて、その効果は、ビヒクルから有意に異ならなかった。

【0322】

実施例５の化合物は、ＳＤラットにおいて、コカインの合図により誘導される復活を減少させた。レバー押下の回数を、２時間の合図により誘導される復活セッション中に記録した。ＡＮＯＶＡは、レバー押下の回数に対する処置の有意な効果を明らかにした。レバー押下応答を失ったラットを、経口ビヒクルおよび実施例５の化合物（２．５ｍｇ ｅｑ／ｋｇ、５ｍｇ ｅｑ／ｋｇ、１０ｍｇ ｅｑ／ｋｇまたは３０ｍｇ ｅｑ／ｋｇ）で、合図により誘導される復活セッションの１時間前に処置した。処置の有意な効果が、試験した２．５ｍｇ ｅｑ／ｋｇ、５ｍｇ ｅｑ／ｋｇ、１０ｍｇ ｅｑ／ｋｇおよび３０ｍｇ ｅｑ／ｋｇの用量について観察された（２．５ｍｇ／ｋｇ ｅｑ：Ｆ（２，２８）＝９．３９，ｐ＜０．０１，ｎ＝１５、５ｍｇ／ｋｇ ｅｑ：Ｆ（２，１４）＝１１，４７，ｐ＜０．０１，ｎ＝８、１０ｍｇ／ｋｇ ｅｑ：Ｆ（２，１８）＝１３，９０１，ｐ＜０．００１，ｎ＝１０、３０ｍｇ／ｋｇ ｅｑ：Ｆ（２，２２）＝１８．２２１，ｐ＜０．００１，ｎ＝１２）。Ｆｉｓｈｅｒ事後比較は、合図復活セッションの前にビヒクルで処置されたラットが、消去セッションと比較して、レバー押下の回数の有意な増加（ｐ＜０．０１）を示すことを明らかにした。合図復活セッションの前の、実施例５の化合物（５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇ）での処置後、ラットは、ビヒクルでの処置と比較して、レバー押下応答を有意に減少させた（それぞれ、５９％の阻害：ｐ＜０．０５、５５％の阻害：ｐ＜０．０１、および５０％の阻害：ｐ＜０．０１）。Ｆｉｓｈｅｒ事後比較は、２．５ｍｇ／ｋｇ ｅｑの用量が、ビヒクルから有意に異ならないことを明らかにした（３０％の阻害，ｐ＞０．０５，Ｎ．Ｓ．）。＃消去と比較してｐ＜０．０１；＊ビヒクルと比較してｐ＜０．０５および＊＊ビヒクルと比較してｐ＜０．０１）。

【0323】

（実施例２０）
ニコチン依存の縮小
生物学的材料：Ｗｉｓｔａｒ由来の雄性ラット（２５０〜３００ｇ）を、実験室に届いたら、２つの群に分けて収容し、温度を制御した１２時間：１２時間の光サイクル（０６００ｈオン−１８００ｈオフ）の環境に維持する。実験室に慣らす１週間の期間中、動物を食餌および水に自由にアクセスさせる。この研究試験に使用した動物は、実験動物の使用および世話に関する現在のＮＩＨ指針、ならびに全ての応用可能な地方の、州の、および連邦の規制および指針に従って取扱い、収容し、そして屠殺する。実験試験前に、動物を数日間毎日取り扱って、これらの動物を取り扱いストレスに対して脱感作する。サンプルサイズ（例えば、ｎ＝８）は、薬物効果の信頼性のある推定を与えるために充分である。

【0324】

薬物処置：Ｗｉｓｔａｒ由来のラットに、数用量の腹腔内（ｉ．ｐ．）投与される式（Ｉ）の化合物、およびポジティブコントロール化合物であるメカミラミン（１．５ｍｇ／ｋｇ，皮下（ｓ．ｃ．）を与える。これらの化合物を、ＳＡセッションの３０分前に投与する。式（Ｉ）の化合物を、７．５ｍｇ／ｋｇ（３．７５ｍｇ／ｍＬ）および１０ｍｇ／ｋｇ（５ｍｇ／ｍＬ）の用量については２ｍＬ／ｋｇで、そして１５ｍｇ／ｋｇの用量（５ｍｇ／ｍＬ）については３ｍＬ／ｋｇで投与する。この化合物を投与前にトウモロコシ油（ＶＥＨ）に溶解させ、そして少なくとも３０分間、２時間まで、超音波処理する。メカミラミンを０．０９％等張生理食塩水に溶解させ、そして１ｍＬ／ｋｇの体積で投与する。

【0325】

装置：食餌訓練およびニコチン自己投与を、８個の標準的なＣｏｕｌｂｏｕｒｎオペラントチャンバー内で行う。各チャンバーを、音を減衰した箱に入れる。オペラントチャンバーに、床の２ｃｍ上方に設置した２つのレバー、および右のレバーの２ｃｍ上方でチャンバーの背面壁に設置した合図照明を備え付ける。食餌訓練のために、食餌ホッパーを、いずれかのレバーの左右２ｃｍの位置に、背面壁の中間に配置する。静脈内注入を、０．１ｍＬの体積で１秒間の間隔にわたり、音を減衰したチャンバーの外側に収容した注入ポンプ（Ｒａｚｅｌ，ＣＴ）を介して送達する。

【0326】

食餌訓練：レバー押下を、Ｈｙｙｔｉａら（１９９６）の方法により実証されたように、確立する。最初に、ラットを１日１５グラムの食餌（ラットが自由に食餌を得る場合の体重のおよそ８５％）に制限する。食餌制限の２日目の後に、ラットを食物に対する応答について、固定比１（ＦＲ１）の強化スケジュール（レバーを１回押すごとに１個の食餌ペレット）で、各強化後に１秒間の休止（ＴＯ−１ｓ）を用いて、訓練する。訓練セッションを１日２回与え、そしてＴＯ期間を次第に２０秒間まで増大させる。一旦、ラットがＦＲ１−ＴＯ２０の強化スケジュールで安定したベースライン応答を得たら、これらのラットを、静脈内頚静脈カテーテル移植手術のための準備期間の前に、自由な食餌に戻す。

【0327】

外科手術：ラットを、ケタミン／キシラジン混合物で麻酔し、そして慢性サイラスティック頚静脈カテーテルを、外頚静脈に挿入し、そしてこの動物の背中に設置したポリエチレンアセンブリに皮下から通す。このカテーテルアセンブリは、１３ｃｍの長さのサイラスティックチューブ（内径０．３１ｍｍ；外径０．６４ｍｍ）からなり、直角に屈曲したガイドカニューレに取り付けられている。このカニューレは、歯のセメント裏層に包埋され、そして２×２ｃｍの正方形の耐久性メッシュで固定される。このカテーテルを、ラットの背中から頚静脈まで皮下から通し、頚静脈に挿入して、非吸収性シルク縫合糸で固定する。この外科手術が首尾よく完了したら、ラットを３〜５日間回復させ、その後、自己投与セッションを開始する。この回復期間中に、ラットは食餌に自由にアクセスできるままであり、そしてカテーテルの裏打ちを、６６ｍｇ／ｍＬのＴｉｍｅｎｔｉｎを含む３０単位／ｍＬのヘパリン化生理食塩水で毎日フラッシュして、これらのカテーテル内での血液凝固および感染を防ぐ。

【0328】

ニコチン自己投与：カテーテル移植手術から首尾よく回復した後に、ラットが自由に食餌を得る場合の体重の８５％まで、ラットから食餌を再度奪う。一旦、自己投与セッションが開始したら、被験体を、ニコチンをＩＶ自己投与するように、１時間のベースラインセッションで、１週間あたり５日間、ＦＲ１−ＴＯ−２０強化スケジュールに従って、安定した応答が達成されるまで、訓練する。安定した応答は、連続した３つのセッションにわたって２０％未満の変動と定義される。ニコチンに対する安定した応答が得られた後に、種々の用量の式（Ｉ）の化合物を、被験体内ラテン方格設定を使用して試験する。１回の試験セッションについて、式（Ｉ）の化合物の各用量での処置後に、ラットにニコチンを自己投与させ、その後、１回の試験自己投与セッション中の次の用量プローブの前に、１〜３日間「ベースラインに戻す」。第一の化合物の試験後、ラットにポジティブコントロール化合物であるメカミラミン（１．５ｍｇ／ｋｇ）を与える。この化合物は、クロスオーバー設計に従って投与される。

【0329】

ＳＡセッション中に、ラットを試験セッション前に生理食塩水でフラッシュして、カテーテルの開存性を確実にし、そして試験セッション後に６６ｍｇ／ｍＬのＴｉｍｅｎｔｉｎを含むヘパリン化生理食塩水（３０単位／ｍＬ）で再度フラッシュして、カテーテル内での血液凝固および感染を防ぐ。応答速度の予測されないシフト、またはカテーテルから血液を引き出すことができないことにより実証されるような、カテーテルの開存性に問題がある場合、０．１ｍＬの短時間作用する麻酔薬（Ｂｒｅｖｉｔａｌ）を注入する。開存したカテーテルを有する動物は、３秒以内に筋肉の緊張の急激な損失を示す。Ｂｒｅｖｉｔａｌ試験に従ってもはや開存していないカテーテルを有するラットを、この実験から除去する。

【0330】

データ分析：データを複数のオペラントチャンバーからオンラインで集め、そしてニコチンのための棒押下の平均累積数として報告する。このデータを、ＰＣ適合性コンピュータで、ＳｔａｔＶｉｅｗ統計パッケージを使用して分析する。

【0331】

結果：ニコチン自己投与に対する化合物の効果：
上記プロトコールに記載されるように投与される、式（Ｉ）の化合物の用量を増大させると、ニコチン投与のための棒押下の回数（注入の回数としてプロットされる）が減少する。

【0332】

ラットのニコチン自己投与
短期的な処置
雄性ＳＤラットを、ｉ．ｖ．ニコチン（０．０３ｍｇ／ｋｇ／ｉｎｊ）を毎日（月曜日から金曜日）自己投与するように、収縮可能なレバーを備える標準的なオペラントチャンバー内（ＭＥＤ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ）で、以前に刊行されたように（Ｌｅｖｉｎら，２００３；Ｌｅｖｉｎら，２００７）訓練した。毎日４５分間のセッション中に、ラットに、０．０３ｍｇ／ｋｇ／注入の０．０５ｍｌのニコチンを、作動レバーが押下されるたびに与えた。合図の光および音を０．５秒間、ニコチン溶液を送達するポンプの作動と一緒にオンにした。毎日のセッションを少なくとも１０日間行い、その後、薬物試験を開始した。実施例２および実施例５の化合物の溶液を、処方物２Ｂ（２５％ ＰＥＧ４００／５％ Ｖｉｔ Ｅ ＴＰＧＳ／１％ ＳＬＳ／６９％水、０．５％ Ｍｅｔｈｏｃｅｌを含む）中に、経口投与のために、毎日新たに調製した。実施例２の化合物の用量を、試験の効果を相殺する設計で、各ニコチンセッションの１時間前に投与した。全てのラットに、全ての薬物用量およびビヒクルを、ランダムに割り当てた順序で与えた。経口薬物投与を、１週間に２回行った。１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇおよび６０ｍｇ／ｋｇにおける実施例２の化合物は、ビヒクル処置と比較すると、ニコチン注入の回数を有意に減少させた（それぞれ２６％、２８％および３１％の阻害）。１ｍｇ／ｋｇおよび５ｍｇ／ｋｇの用量は、効果がなかった（図５）。

【0333】

実施例５の化合物を、独立した４つの群を使用する研究において試験した。各群に、経口ビヒクルまたは実施例５の化合物の３通りの用量（５ｍｇ ｅｑ／ｋｇ、１０ｍｇ ｅｑ／ｋｇもしくは３０ｍｇ ｅｑ／ｋｇ）のうちの１つのいずれかを与えた。実施例５の化合物の、高い方の２通りの用量（１０ｍｇ ｅｑ／ｋｇおよび３０ｍｇ ｅｑ／ｋｇ）は、ビヒクル処置と比較すると、ニコチン注入の回数を有意に減少させた（それぞれ５１％および６８％の阻害）。５ｍｇ／ｋｇの用量は、効果がなかった。

【0334】

長期的な処置
短期的な実施例５の化合物の処置研究が完了したら、同じ動物を、ニコチン自己投与モデルにおいて、実施例５の化合物の７日間の長期的な経口投与の効果を試験するために使用した。連続する７日間にわたるニコチン自己投与セッションの１時間前に、実施例５の化合物（５ｍｇ ｅｑ／ｋｇ、１０ｍｇ ｅｑ／ｋｇもしくは３０ｍｇ ｅｑ／ｋｇ）またはビヒクルで、ラットを経口で処置した。１０ｍｇ ｅｑ／ｋｇおよび３０ｍｇ ｅｑ／ｋｇにおける実施例５の化合物は、７日間の長期的な投与中に、ビヒクル処置と比較すると、ニコチン注入の回数を有意に減少させた（それぞれ４８％および６２％の阻害）。短期的な処置と同様に、５ｍｇ ｅｑ／ｋｇの用量は、効果がなかった（図７）。この研究の経過中に、治療効果に対する耐性は起こらなかった（データは示さない）。ニコチン自己投与研究における動物は、分析に含まれるために、予め規定された基準（例えば、ラット系統、最少回数のニコチン注入、研究全体にわたって一貫したベースラインニコチン自己投与、開存したｉｖカテーテルなど）に達しなければならなかった。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】