特許 5944503 選択的プロテインキナーゼ阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5944503

(24)【登録日】2016年6月3日

(45)【発行日】2016年7月5日

(54)【発明の名称】選択的プロテインキナーゼ阻害剤

(51)【国際特許分類】

   C07D 413/10 20060101AFI20160621BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20160621BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20160621BHJP

   C07D 417/10 20060101ALI20160621BHJP

   A61K 31/422 20060101ALI20160621BHJP

   A61K 31/427 20060101ALI20160621BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20160621BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20160621BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20160621BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20160621BHJP

   A61K 31/513 20060101ALI20160621BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20160621BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20160621BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20160621BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20160621BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20160621BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20160621BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20160621BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20160621BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20160621BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20160621BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20160621BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20160621BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20160621BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20160621BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20160621BHJP

【ＦＩ】

   C07D413/10CSP

   C07D413/14

   C07D417/14

   C07D417/10

   A61K31/422

   A61K31/427

   A61K31/4439

   A61K31/454

   A61K31/4545

   A61K31/506

   A61K31/513

   A61K31/5377

   A61P7/00

   A61P35/02

   A61P35/00

   A61P43/00 111

   A61P37/08

   A61P29/00

   A61P25/00

   A61P17/06

   A61P1/04

   A61P19/02

   A61P29/00 101

   A61P21/00

   A61P25/16

   A61P11/06

   A61K45/00

【請求項の数】22

【全頁数】105

(21)【出願番号】特願2014-522071(P2014-522071)

(86)(22)【出願日】2012年7月24日

(65)【公表番号】特表2014-521624(P2014-521624A)

(43)【公表日】2014年8月28日

(86)【国際出願番号】EP2012064539

(87)【国際公開番号】WO2013014170

(87)【国際公開日】20130131

【審査請求日】2015年6月22日

(31)【優先権主張番号】61/512,165

(32)【優先日】2011年7月27日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】514022109

【氏名又は名称】エービー サイエンス

(74)【代理人】

【識別番号】110000914

【氏名又は名称】特許業務法人 安富国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】バンジャド， アブデラー

(72)【発明者】

【氏名】ムシー， アラン

(72)【発明者】

【氏名】シュブニエ， エマニュエル

(72)【発明者】

【氏名】ピクル， ウィリー

(72)【発明者】

【氏名】レルメ， アンヌ

(72)【発明者】

【氏名】ペズ， ディディエ

(72)【発明者】

【氏名】マルタン， ジャゾン

(72)【発明者】

【氏名】サンドリネリ， フランク

【審査官】 伊藤 幸司

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００８−５３４６７３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５０９１３０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００５−５３９０２１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５１９７１１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００７／０６５９３９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１０−５２２７５０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００９／０５４３３２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１１／０７５５６０（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡＰＬＵＳ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ：

【化1】

（式中、Ａは、五員又は六員複素環；
Ｒ_１は、水素、ハロゲン、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のチオアルキル基、又は、炭素数１〜１０のアルコキシ基；
Ｒ_２は、水素、ハロゲン、アリール基、炭素数１〜１０のハロアルキル若しくはアルキル基（該ハロアルキル若しくはアルキル基は少なくとも１つのヘテロ原子で置換されていてもよく、該ヘテロ原子も炭素数１〜１０のハロアルキル若しくはアルキル基で置換されていてもよく、このハロアルキル若しくはアルキル基も可溶化基で置換されていてもよい）、
炭素数１〜１０のアルコキシ基、炭素数１〜１０のチオアルキル基、又は、炭素数１〜１０のハロアルコキシ基、
−ＣＯＯＲ、−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＯＮＲＲ’、−ＳＯ_２ＮＲＲ’又は−ＮＲ−ＳＯ_２−Ｒ’（式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に、水素、アリール基、ヘテロアリール基、及び、炭素数１〜１０のアルキル基から選択され、該アルキル基は少なくとも１つのヘテロ原子で置換されていてもよく、該ヘテロ原子も炭素数１〜１０のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基で置換されていてもよい）、
複素環基又は可溶化基；
Ｒ_３は、水素、ハロゲン、シアノ基、炭素数１〜１０のアルキル基、又は、炭素数１〜１０のアルコキシ基、
ＣＦ_３、−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＯＮＲＲ’又は−ＳＯ_２ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に、水素、及び、炭素数１〜１０のアルキル基から選択され、該アルキル基は少なくとも１つのヘテロ原子で置換されていてもよく、該ヘテロ原子も炭素数１〜１０のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基で置換されていてもよい）、
複素環基又は可溶化基；
Ｑは、Ｏ又はＳ；
Ｗは、Ｎ又はＣＲ_４；
Ｒ_４は、水素、シアノ基、ＣＦ_３、ハロゲン、炭素数１〜１０のチオアルキル基、炭素数１〜１０のアルキル基（該アルキル基は少なくとも１つのヘテロ原子で置換されていてもよく、該ヘテロ原子も炭素数１〜１０のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基で置換されていてもよい）、
炭素数１〜１０のアルコキシ基、炭素数１〜１０のハロアルコキシ基、可溶化基、複素環、
−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＳＯ_２−ＮＲＲ’、−ＮＲＲ’、ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’又は−ＮＲ−ＳＯ_２Ｒ’（式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に、水素、及び、炭素数１〜１０のアルキル基から選択され、該アルキル基は少なくとも１つのヘテロ原子で置換されていてもよく、該ヘテロ原子も炭素数１〜１０のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基又は複素環基で置換されていてもよい）；
Ｘは、Ｎ又はＣＲ_５；
Ｒ_５は、水素、シアノ基、ハロゲン、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、−ＣＯ−ＯＲ又は−ＣＯ−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に、水素、及び、炭素数１〜１０のアルキル基から選択され、該アルキル基は少なくとも１つのヘテロ原子で置換されていてもよく、該ヘテロ原子も炭素数１〜１０のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基又は複素環基で置換されていてもよい）；
前記可溶化基は、モルホリニル、ピペリジニル、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルピペリジニル、Ｎ−（４−ピペリジニル）ピペリジニル、４−（１−ピペリジニル）ピペリジニル、１−ピロリジニルピペリジニル、４−モルホリノピペリジニル、４−（Ｎ−メチル−１−ピペラジニル）ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルピペラジニル、Ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルピペラジニル、ピロリジニル、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルピロリジニル、ジアゼピニル、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアゼピニル、ホモピペラジニル、Ｎ−メチルホモピペラジニル、Ｎ−エチルホモピペラジニル、及び、イミダゾリルから選択される）で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項2】

式ＩＩ：

【化2】

（式中、環Ａは、五員複素環；
Ｒ_１は、水素、ハロゲン、炭素数１〜１０のアルキル基、又は、炭素数１〜１０のアルコキシ基；
Ｒ_２は、水素、ハロゲン、アリール基、炭素数１〜１０のハロアルキル若しくはアルキル基（該ハロアルキル若しくはアルキル基は少なくとも１つのヘテロ原子で置換されていてもよく、該ヘテロ原子も炭素数１〜１０のハロアルキル若しくはアルキル基で置換されていてもよく、このハロアルキル若しくはアルキル基も可溶化基で置換されていてもよい）、
炭素数１〜１０のアルコキシ基、又は、炭素数１〜１０のハロアルコキシ基、
−ＣＯＯＲ、−ＮＲＲ’，−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＯＮＲＲ’又は−ＮＲ−ＳＯ_２−Ｒ’（式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に、水素、アリール基、ヘテロアリール基、及び、炭素数１〜１０のアルキル基から選択され、該アルキル基は少なくとも１つのヘテロ原子で置換されていてもよく、該ヘテロ原子も炭素数１〜１０のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基で置換されていてもよい）、
複素環基又は可溶化基；
Ｒ_３は、水素、ハロゲン、シアノ基、炭素数１〜１０のアルキル基、又は、炭素数１〜１０のアルコキシ基、
ＣＦ_３、−ＮＲＲ’，−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’又は−ＣＯＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に、水素、及び、炭素数１〜１０のアルキル基から選択され、該アルキル基は少なくとも１つのヘテロ原子で置換されていてもよく、該ヘテロ原子も炭素数１〜１０のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基で置換されていてもよい）、
複素環基又は可溶化基；
Ｑは、Ｏ又はＳ；
Ｗは、Ｎ又はＣＲ_４；
Ｒ_４は、水素、シアノ基、ＣＦ_３、ハロゲン、炭素数１〜１０のアルキル基（該アルキル基は少なくとも１つのヘテロ原子で置換されていてもよく、該ヘテロ原子も炭素数１〜１０のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基で置換されていてもよい）、
炭素数１〜１０のアルコキシ基、又は、炭素数１〜１０のハロアルコキシ基、可溶化基、複素環、
−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＳＯ_２−ＮＲＲ’、−ＮＲＲ’、ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’又は−ＮＲ−ＳＯ_２Ｒ’（式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に、水素、及び、炭素数１〜１０のアルキル基から選択され、該アルキル基は少なくとも１つのヘテロ原子で置換されていてもよく、該ヘテロ原子も炭素数１〜１０のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基又は複素環基で置換されていてもよい）；
Ｘは、Ｎ又はＣＲ_５；
Ｒ_５は、水素、シアノ基、ハロゲン、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、−ＣＯ−ＯＲ又は−ＣＯ−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に、水素、及び、炭素数１〜１０のアルキル基から選択され、該アルキル基は、少なくとも１つのヘテロ原子で置換されていてもよく、該ヘテロ原子も炭素数１〜１０のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基又は複素環基で置換されていてもよい）；
Ｍは、Ｃ又はＮ；
Ｖは、ＣＨ_２、ＣＲ_７又はＮＲ_７；
Ｒ_７は、水素、又は、炭素数１〜１０のアルキル基（該アルキル基は、可溶化基又は複素環基で置換されていてもよい）；
Ｙは、Ｎ、ＣＲ_８又はＣＲ_８Ｒ_９；
Ｚは、Ｎ、ＮＲ_８、ＣＲ_８又はＣＲ_８Ｒ_９；
Ｒ_８は、水素、炭素数１〜１０のアルキル基、又は、炭素数１〜１０のアルコキシ基；
Ｒ_９は、水素、又は、炭素数１〜１０のアルキル基；
前記可溶化基は、請求項１と同じ）で表される請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項3】

式ＩＩＩ：

【化3】

（式中、環Ａは、六員複素環；
Ｒ_１は、水素、ハロゲン、炭素数１〜１０のアルキル基、又は、炭素数１〜１０のアルコキシ基；
Ｒ_２は、ハロゲン、アリール基、炭素数１〜１０のハロアルキル若しくはアルキル基（該ハロアルキル若しくはアルキル基は少なくとも１つのヘテロ原子で置換されていてもよく、該ヘテロ原子も炭素数１〜１０のハロアルキル若しくはアルキル基で置換されていてもよく、このハロアルキル若しくはアルキル基も可溶化基で置換されていてもよい）、
炭素数１〜１０のアルコキシ基、又は、炭素数１〜１０のハロアルコキシ基、
−ＣＯＯＲ、−ＮＲＲ’，−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＯＮＲＲ’又は−ＮＲ−ＳＯ_２−Ｒ’（式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に、水素、アリール基、ヘテロアリール基、及び、炭素数１〜１０のアルキル基から選択され、該アルキル基は少なくとも１つのヘテロ原子で置換されていてもよく、該ヘテロ原子も炭素数１〜１０のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基で置換されていてもよい）、
複素環基又は可溶化基；
Ｒ_３は、水素、ハロゲン、シアノ基、炭素数１〜１０のアルキル基、又は、炭素数１〜１０のアルコキシ基、
ＣＦ_３、−ＮＲＲ’，−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’又は−ＣＯＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に、水素、及び、炭素数１〜１０のアルキル基から選択され、該アルキル基は少なくとも１つのヘテロ原子で置換されていてもよく、該ヘテロ原子も炭素数１〜１０のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基で置換されていてもよい）、
複素環基又は可溶化基；
Ｑは、Ｏ又はＳ；
Ｗは、Ｎ又はＣＲ_４；
Ｒ_４は、水素、シアノ基、ＣＦ_３、ハロゲン、炭素数１〜１０のアルキル基（該アルキル基は少なくとも１つのヘテロ原子で置換されていてもよく、該ヘテロ原子も炭素数１〜１０のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基で置換されていてもよい）、
炭素数１〜１０のアルコキシ基、又は、炭素数１〜１０のハロアルコキシ基、可溶化基、複素環、
−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＳＯ_２−ＮＲＲ’、−ＮＲＲ’、ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’又は−ＮＲ−ＳＯ_２Ｒ’（式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に、水素、及び、炭素数１〜１０のアルキル基から選択され、該アルキル基は少なくとも１つのヘテロ原子で置換されていてもよく、該ヘテロ原子も炭素数１〜１０のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基又は複素環基で置換されていてもよい）；
Ｘは、Ｎ又はＣＲ_５；
Ｒ_５は、水素、シアノ基、ハロゲン、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、−ＣＯ−ＯＲ又は−ＣＯ−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に、水素、及び、炭素数１〜１０のアルキル基から選択され、該アルキル基は少なくとも１つのヘテロ原子で置換されていてもよく、該ヘテロ原子も炭素数１〜１０のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基又は複素環基で置換されていてもよい）；
Ｍは、Ｃ又はＮ；
Ｖは、Ｎ、ＣＨ_２、ＣＲ_７又はＮＲ_７；
Ｒ_７は、水素、シアノ基、又は、炭素数１〜１０のアルキル基（該アルキル基は、可溶化基又は複素環基で置換されていてもよい）；
Ｙは、Ｎ、ＣＲ_８又はＣＲ_８Ｒ_９；
Ｚは、Ｎ、ＣＲ_８又はＣＲ_８Ｒ_９；
Ｔは、Ｎ、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ_８又はＣＲ_８Ｒ_９；
Ｒ_８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、炭素数１〜１０のアルキル基、又は、炭素数１〜１０のアルコキシ基；
Ｒ_９は、水素、又は、炭素数１〜１０のアルキル基；
前記可溶化基は、請求項１と同じ）で表される請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項4】

Ｒ_１は、Ｈ又は炭素数１〜６のアルキル基；
Ｒ_２は、Ｈ、
ハロゲン、
ＣＯＯＨ、
炭素数１〜６のアルキル基（該アルキル基は、−ＮＲ_１０Ｒ_１１、ＯＨ、又は、炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されていてもよく、該アルコキシ基はＯＨで置換されていてもよく、前記式中、Ｒ_１０及びＲ_１１はそれぞれ独立に、Ｈ又は炭素数１〜４のアルキル基（該アルキル基は、アミノ基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、又は、各アルキル基の炭素数が１〜４のジアルキルアミノ基で置換されていてもよい）であるか、あるいは、Ｒ_１０及びＲ_１１は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子を１〜２個含む五員環又は六員環のヘテロシクロアルキル基を形成する）、
炭素数１〜６のアルコキシ基（該アルコキシ基は、ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシ基、又は、−ＮＲ_１２Ｒ_１３で置換されていてもよく、前記式中、Ｒ_１２及びＲ_１３はそれぞれ独立に、Ｈ又は炭素数１〜４のアルキル基であるか、あるいは、Ｒ_１２及びＲ_１３は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子を１〜２個含む五員環又は六員環のヘテロシクロアルキル基を形成し、該ヘテロシクロアルキル基は、１〜３個の炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい）、
−ＯＲ_１４（式中、Ｒ_１４は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子を１〜２個含む五員環又は六員環のヘテロシクロアルキル基であり、該ヘテロシクロアルキル基は、１〜３個の炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい）、
−ＣＯＮＲ_１５Ｒ_１６（式中、Ｒ_１５及びＲ_１６はそれぞれ独立に、Ｈ又は炭素数１〜４のアルキル基（該アルキル基は、炭素数１〜４のアルコキシ基、又は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子を１〜２個含む五員環若しくは六員環のヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい）であるか、あるいは、Ｒ_１５及びＲ_１６は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子を１〜２個含む五員環又は六員環のヘテロシクロアルキル基を形成する）、
−ＮＲ_１７Ｒ_１８（式中、Ｒ_１７は、Ｈ又は炭素数１〜４のアルキル基；Ｒ_１８は、Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基（該アルキル基は炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されていてもよい）、又は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子を１〜３個含む五員環若しくは六員環のヘテロアリール基）、
−ＮＲ_１９ＣＯＲ_２０（式中、Ｒ_１９は、Ｈ又は炭素数１〜４のアルキル基；Ｒ_２０は、Ｈ又は炭素数１〜４のアルキル基（該アルキル基は、アミノ基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、若しくは、各アルキル基の炭素数が１〜４のジアルキルアミノ基で、又は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子を１〜２個含む五員環若しくは六員環のヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよく、該ヘテロシクロアルキル基は、１〜３個の炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい））、又は、
Ｏ及びＮから選択されるヘテロ原子を１〜２個含む五員環若しくは六員環のヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリール基（該ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリール基は、オキソ基又は炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよく、該アルキル基も、アミノ基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、又は、各アルキル基の炭素数が１〜４のジアルキルアミノ基で置換されていてもよい）；
Ｒ_３は、Ｈ、シアノ基、ＣＦ_３、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル基、又は、炭素数１〜４のアルコキシ基；
Ｑは、Ｏ又はＳ；
Ｗは、Ｎ又はＣＲ_２１（式中、Ｒ_２１は、Ｈ、
ハロゲン、
ＣＮ、
ＣＦ_３、
ＯＣＦ_３、
炭素数１〜４のアルキル基（該アルキル基は、Ｏ及びＮから選択されるヘテロ原子を１〜２個含む五員環又は六員環のヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい）、
炭素数１〜４のアルコキシ基、
−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＲ_２２（式中、ｎは０、１、２又は３；Ｒ_２２は、Ｈ、炭素数１〜４のアルコキシ基、−ＮＲ_２２ａＲ_２２ｂ（式中、Ｒ_２２ａ及びＲ_２２ｂはそれぞれ独立に、Ｈ又は炭素数１〜４のアルキル基）、又は、Ｏ及びＮから選択されるヘテロ原子を１〜２個含む五員環若しくは六員環のヘテロシクロアルキル基（該ヘテロシクロアルキル基は、１〜３個の炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい））、又は、
−ＮＲ_２３Ｒ_２４（式中、Ｒ_２３及びＲ_２４はそれぞれ独立に、Ｈ又は炭素数１〜４のアルキル基（該アルキル基は炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されていてもよい）であり、Ｒ_２４は、炭素数１〜４の−ＳＯ_２アルキル基であってもよいか、あるいは、Ｒ_２３及びＲ_２４は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子を１〜２個含む五員環又は六員環のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基を形成し、該ヘテロシクロアルキル基は、１〜３個の炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい））；
Ｘは、Ｎ又はＣＲ_２５（式中、Ｒ_２５は、Ｈ、ＣＮ、炭素数１〜４のアルキル基、又は、−ＣＯＯ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基）；
Ａは、Ｏ及びＮから選択されるヘテロ原子を１〜３個含む五員環又は六員環のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基（該ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基は、オキソ基、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル基（該アルキル基は、アミノ基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、各アルキル基の炭素数が１〜４のジアルキルアミノ基、又は、Ｏ及びＮから選択されるヘテロ原子を１〜２個含む五員環若しくは六員環のヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい）、及び、炭素数１〜４のアルコキシ基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項5】

Ｒ_１は、Ｈ又は炭素数１〜４のアルキル基；
Ｒ_２は、Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基（該アルキル基は炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されていてもよい）、炭素数１〜４のアルコキシ基（該アルコキシ基は、ＯＨ又は−ＮＲ_１２Ｒ_１３で置換されていてもよく、前記式中、Ｒ_１２及びＲ_１３はそれぞれ独立に、Ｈ又は炭素数１〜４のアルキル基であるか、あるいは、Ｒ_１２及びＲ_１３は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ及びＮから選択されるヘテロ原子を１〜２個含む五員環又は六員環のヘテロシクロアルキル基を形成する）、又は、−ＣＯＮＲ_１５Ｒ_１６（式中、Ｒ_１５及びＲ_１６はそれぞれ独立に、Ｈ又は炭素数１〜４のアルキル基）；
Ｒ_３は、Ｈ又は炭素数１〜４のアルキル基；
Ｑは、Ｏ；
Ｗは、Ｎ又はＣＲ_２１（式中、Ｒ_２１は、Ｈ、ＯＣＦ_３、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、又は、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＲ_２２（式中、ｎは０、１又は２；Ｒ_２２は、Ｏ及びＮから選択されるヘテロ原子を１〜２個含む五員環又は六員環のヘテロシクロアルキル基））；
Ｘは、Ｎ又はＣＨ；
Ａは、窒素原子を１〜２個含む五員環又は六員環のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基（該ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基は、１〜３個の炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい）である、
請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項6】

ＱがＯである請求項４に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項7】

１−｛４−［２−（（５−エトキシメチル）−２−メチル−フェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−イミダゾリジン−２−オン；
１−｛３−［２−（（５−エトキシメチル）−２−メチル−フェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−５−メトキシ−フェニル｝−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン；
１−（３−｛２−［５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メチル−フェニルアミノ］−オキサゾール−５−イル｝−５−メチル−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−｛２−［５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メチル−フェニルアミノ］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−｛２−［２−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−｛４−［２−（（５−メトキシメチル）−２−メチル−フェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
４−メチル−１−（４−｛２−［２−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（３−メチル−５−｛２−［２−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−オキサゾール−５−イル｝−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−｛２−［２−メチル−５−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−｛３−［２−（（５−エトキシメチル）−２−メチル−フェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−５−メトキシ−フェニル｝−イミダゾリジン−２−オン；
１−（３−メトキシ−５−｛２−［２−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−オキサゾール−５−イル｝−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−｛３−［２−（（５−エトキシメチル）−２−メチル−フェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−５−メトキシ−フェニル｝−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
１−｛３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−［２−（（５−メトキシメチル）−２−メチル−フェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−イミダゾリジン−２−オン；
１−（３−｛２−［５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メチル−フェニルアミノ］−オキサゾール−５−イル｝−５−メトキシ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（３−メトキシ−５−｛２−［２−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−オキサゾール−５−イル｝−フェニル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
１−｛３−イソプロポキシ−５−［２−（（５−メトキシメチル）−２−メチル−フェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−イミダゾリジン−２−オン；
１−（３−｛２−［５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メチル−フェニルアミノ］−オキサゾール−５−イル｝−５−イソプロポキシ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（３−イソプロポキシ−５−｛２−［５−（２−メトキシ−エチル）−２−メチル−フェニルアミノ］−オキサゾール−５−イル｝−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（３−（２−（２−メチル−５−（２−モルホリノエトキシ）フェニルアミノ）オキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（３−（２−（５−メトキシ−２−メチルフェニルアミノ）オキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（３−｛２−［５−（２−ヒドロキシ−エトキシメチル）−２−メチル−フェニルアミノ］−オキサゾール−５−イル｝−５−メチル−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
３−｛５−［３−イソプロポキシ−５−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−オキサゾール−２−イルアミノ｝−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−ベンズアミド；
１−（３−（２−（５−（エトキシメチル）−２−メチルフェニルアミノ）オキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾリジン−２−オン；
３−｛３−［２−（３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−５−トリフルオロメトキシ−フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−｛３−［２−（３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−５−メトキシ−フェニル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−｛３−［２−（３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−５−イソプロポキシ−フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（５−（エトキシメチル）−２−メチル−フェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−４’−メチル−１’Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−２’−オン；
３−［３−［２−（３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４’−メチル−４−｛２−［２−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−オキサゾール−５−イル｝−１’Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−２’−オン；
４−［２−（３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−４’−メチル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−１’Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−２’−オン；
１−｛３−［２−（（５−エトキシメチル）−２−メチル−フェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−５−イソプロポキシ−フェニル｝−イミダゾリジン−２−オン；
４’−メチル−４−｛２−［２−メチル−５−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−オキサゾール−５−イル｝−１’Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−２’−オン、並びに、薬学的に許容されるこれらの塩から選択される、
請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項8】

請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。

【請求項9】

請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む局所投与用化粧品組成物。

【請求項10】

薬剤として使用される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項11】

肥満細胞症の治療に使用される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項12】

血液系腫瘍、骨髄増殖性疾患、他の増殖性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患、又は、神経疾患の治療に使用される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項13】

前記血液系腫瘍は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、又は、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）である、請求項１２に記載の用途で使用される化合物。

【請求項14】

前記増殖性疾患はがんである、請求項１２に記載の用途で使用される化合物。

【請求項15】

前記自己免疫疾患は、多発性硬化症、乾癬、腸炎症性疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節リウマチ及び多発関節炎、限局性及び全身性強皮症、全身性紅斑性狼瘡、円板状紅斑性狼瘡、皮膚ループス、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、結節性汎動脈炎、自己免疫性腸症、アトピー性皮膚炎、又は、増殖性糸球体腎炎である、請求項１２に記載の用途で使用される化合物。

【請求項16】

前記アレルギー性疾患は、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、アナフィラキシー症候群、じんましん、血管浮腫、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚壊死性小静脈炎、虫刺され皮膚炎、又は、吸血寄生虫感染症である、請求項１２に記載の用途で使用される化合物。

【請求項17】

前記神経疾患は、ハンチントン病、統合失調症、パーキンソン病、又は、アルツハイマー病である、請求項１２に記載の用途で使用される化合物。

【請求項18】

プロテインキナーゼの阻害剤として使用される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。

【請求項19】

前記プロテインキナーゼは、天然型及び／又は変異型ｃ−ｋｉｔである、請求項１８に記載の化合物。

【請求項20】

他の医薬有効成分を更に含む、請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項21】

他の医薬有効成分と併用される、請求項１０〜１９のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項22】

肥満細胞症、血液系腫瘍、骨髄増殖性疾患、他の増殖性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患、及び、神経疾患のいずれか１つの治療を目的とした薬剤の製造における、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、細胞増殖性、代謝性、アレルギー性及び変性疾患等、ヒト及び動物の各種疾患に関わるある種の天然型及び／又は変異型プロテインキナーゼが介在するシグナル伝達を選択的に調節、制御及び／又は阻害する式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。より具体的には、これらの化合物は、強力且つ選択的な天然型及び／又は変異型ｃ−ｋｉｔ阻害剤である。

【背景技術】

【0002】

プロテインキナーゼは受容体型又は非受容体型タンパク質であり、ＡＴＰの末端リン酸基をタンパク質のアミノ酸残基（チロシン、トレオニン、セリン残基等）に転移させることで、シグナル伝達経路を活性化又は不活化させる。これらのタンパク質は多くの細胞機序に関わっていることが知られており、妨害された場合、細胞の異常な増殖及び遊走や炎症等の疾患が生じる。

【0003】

今現在、５００を超えるプロテインキナーゼが知られている。例えば、Ａｂｌ、Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＡＬＫ、Ａｌｋ５、Ａ−Ｒａｆ、Ａｘｌ、Ｂ−Ｒａｆ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｄｋ２、Ｃｄｋ４、Ｃｄｋ５、Ｃｄｋ６、ＣＨＫ１、ｃ−Ｒａｆ−１、Ｃｓｋ、ＥＧＦＲ、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｅｒｋ２、Ｆａｋ、Ｆｅｓ、Ｆｅｒ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、Ｆｌｔ−３、Ｆｍｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｇｓｋ３α、Ｇｓｋ３β、ＨＣＫ、Ｈｅｒ２／Ｅｒｂｂ２、Ｈｅｒ４／Ｅｒｂｂ４、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＫβ、Ｉｒａｋ４、Ｉｔｋ、Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ｊａｋ３、Ｊｎｋ１、Ｊｎｋ２、Ｊｎｋ３、ＫＤＲ、Ｋｉｔ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ２、ＭＡＰ４Ｋ４、ＭＡＰＫＡＰＫ２、Ｍｅｔ、Ｍｅｒ、ＭＮＫ１、ＭＬＫ１、ｍＴＯＲ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＰＤＰＫ１、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２、Ｐｉｍ３、ＰＫＣα、ＰＫＣβ、ＰＫＣθ、Ｐｌｋ１、Ｐｙｋ２、Ｒｅｔ、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、ＲＯＮ、Ｓｒｃ、Ｓｔｋ６、Ｓｙｋ、ＴＥＣ、Ｔｉｅ２、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、Ｔｙｋ２、ＶＥＧＦＲ_１／Ｆｌｔ−１、ＶＥＧＦＲ２／Ｋｄｒ、ＶＥＧＦＲ３／Ｆｌｔ−４、Ｙｅｓ及びＺａｐ７０等が周知である。

【0004】

プロテインキナーゼ関連事象が引き起こす細胞応答異常によって様々な疾患が生じる。このような疾患としては、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経疾患及び神経変性疾患、がん、心血管疾患、アレルギー及び喘息、アルツハイマー病、並びに、ホルモン関連疾患等が挙げられる。

【0005】

チロシンキナーゼは受容体型又は非受容体型タンパク質であり、ＡＴＰの末端リン酸基をタンパク質のチロシン残基に転移させることで、シグナル伝達経路を活性化又は不活化させる。これらのタンパク質は多くの細胞機序に関わっていることが知られており、妨害された場合、細胞の異常な増殖及び遊走や炎症等の疾患が生じる。

【0006】

今現在、およそ５８種の受容体チロシンキナーゼが知られている。例えば、ＶＥＧＦ受容体（非特許文献１）、ＰＤＧＦ受容体、ｃ−ｋｉｔ、Ｆｌｔ−３、及び、ＦＬＫファミリー等が周知である。これらの受容体は、Ｓｒｃ、Ｒａｆ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、Ａｃｋ等の他のチロシンキナーゼに信号を伝達できる。

【0007】

チロシンキナーゼ受容体のなかでも、特にｃ−ｋｉｔに関心が置かれている。事実、ｃ−ｋｉｔは肥満細胞を活性化する主要な受容体であり、本出願人が提出した特許文献１〜２６に示される通り、非常に多くの病状に直接又は間接的に関与していることが明らかになっている。

【0008】

患者の組織中に存在する肥満細胞は、自己免疫疾患（関節リウマチ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ））、アレルギー性疾患、骨喪失、がん（固形腫瘍等）、白血病及びＧＩＳＴ、腫瘍血管新生、炎症性疾患、間質性膀胱炎、肥満細胞症、移植片対宿主病、感染症、代謝性疾患、線維症、糖尿病並びにＣＮＳ疾患等の発症に関与する又はその一因となることが分かっている。これらの疾患では、肥満細胞が、ヒスタミン、中性プロテアーゼ、脂質由来のメディエーター（プロスタグランジン、トロンボキサン及びロイコトリエン）、各種サイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＴＮＦ−α、ＧＭ−ＣＳＦ、ＭＩＰ−１ａ、ＭＩＰ−１ｂ、ＭＩＰ−２及びＩＦＮ−γ）等といった各種プロテアーゼ及びメディエーターの混合物を放出することで、組織の破壊に関与することが示されている。

【0009】

また、ｃ−ｋｉｔ受容体は、細胞増殖異常を引き起こしたり、肥満細胞症（Ｄ８１６Ｖ変異）や、ＧＩＳＴ（ｃ−ｋｉｔΔ２７、膜近傍領域欠失）等の各種がんなどといった疾患を発症させたりする変異によって構造的に活性化される。

【0010】

ＡＭＬ患者の６０〜７０％は、幹細胞因子（ＳＣＦ）の受容体であるｃ−ｋｉｔを発現する芽球を有している（Ｂｒｏｕｄｙ，１９９７）。ＳＣＦは造血前駆細胞の成長を促進し、ＡＭＬ芽球の生存因子として作用する。ＡＭＬのいくつかの事例（１〜２％）において、キナーゼドメイン（Ｋｉｔ８１６）の保存残基における変異によってｃ−ｋｉｔが構造的に活性化されることが記載されている（Ｂｅｇｈｉｎｉら，２０００；Ｌｏｎｇｌｅｙら，２００１）。このような機能変異（ＡｓｐからＶａｌ／Ｔｙｒへの置換）の獲得は、肥満細胞白血病細胞株及び肥満細胞症患者から得たサンプルにおいて確認されている（Ｌｏｎｇｌｅｙら，１９９６）。予備調査段階での結果によれば、この変異は全身性肥満細胞症の大半で発現される（（約６０％）、Ｐ．Ｄｕｂｒｅｕｉｌ、ＡＦＩＲＭＭ、患者約３００人に対して進行中の研究）。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0011】

【特許文献1】国際公開第０３／００４００７号

【特許文献2】国際公開第０３／００４００６号

【特許文献3】国際公開第０３／００３００６号

【特許文献4】国際公開第０３／００３００４号

【特許文献5】国際公開第０３／００２１１４号

【特許文献6】国際公開第０３／００２１０９号

【特許文献7】国際公開第０３／００２１０８号

【特許文献8】国際公開第０３／００２１０７号

【特許文献9】国際公開第０３／００２１０６号

【特許文献10】国際公開第０３／００２１０５号

【特許文献11】国際公開第０３／０３９５５０号

【特許文献12】国際公開第０３／０３５０５０号

【特許文献13】国際公開第０３／０３５０４９号

【特許文献14】米国特許出願公開第６０／３５９，６５２号明細書

【特許文献15】米国特許出願公開第６０／３５９，６５１号明細書

【特許文献16】米国特許出願公開第６０／４４９，８６１号明細書

【特許文献17】国際公開第０４／０８０４６２号

【特許文献18】国際公開第０５／０３９５８６号

【特許文献19】国際公開第０６／１３５７２１号

【特許文献20】国際公開第０７／０８９０６９号

【特許文献21】国際公開第０７／１２４３６９号

【特許文献22】国際公開第０８／１３７７９４号

【特許文献23】国際公開第０８／０６３８８８号

【特許文献24】国際公開第０８／０１１０８０号

【特許文献25】国際公開第０９／１０９０７１号

【特許文献26】国際公開第１０／０９６３９５号

【非特許文献】

【0012】

【非特許文献1】Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３６２，ｐｐ．８４１−８４４，１９９３

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0013】

従って、本発明の主な目的は、野生型及び／又は変異型プロテインキナーゼ、特に野生型及び／又は変異型チロシンキナーゼ、より具体的には野生型及び／又は変異型ｃ−ｋｉｔを阻害できる強力且つ選択的な化合物を見出すことである。

【課題を解決するための手段】

【0014】

本発明について、発明者らは、式Ｉの化合物が、ある種のプロテインキナーゼ（野生型及び／又は変異型ｃ−ｋｉｔ等）に対する強力且つ選択的な阻害剤であることを見出した。これらの化合物は、自己免疫疾患、炎症性疾患、がん及び肥満細胞症等の疾患に対する治療薬として有望なものである。

【発明を実施するための形態】

【0015】

本発明の化合物は、プロテインキナーゼ、特にチロシンキナーゼ、より具体的にはｃ−Ｋｉｔ及び／又は変異型ｃ−Ｋｉｔ（特にｃ−Ｋｉｔ Ｄ８１６Ｖ）に対する阻害能に基づいてスクリーニングした。

【0016】

第一の実施形態によれば、本発明は式Ｉの化合物を提供することを目的とする。この化合物は、その遊離塩基の形態であっても薬学的に許容されるその塩であってもよい。

【0017】

【化1】

【0018】

式中、Ａは、五員又は六員複素環；
Ｒ_１は、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選択される）、炭素数１〜１０のアルキル基、チオアルキル基、又は、アルコキシ基；
Ｒ_２は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選択される）、アリール基、炭素数１〜１０のハロアルキル若しくはアルキル基（上記ハロアルキル若しくはアルキル基は少なくとも１つのヘテロ原子（特に硫黄、酸素又は窒素）で置換されていてもよく、上記ヘテロ原子も炭素数１〜１０のハロアルキル若しくはアルキル基で置換されていてもよく、このハロアルキル若しくはアルキル基も可溶化基で置換されていてもよい）、
アルコキシ基、チオアルキル基又はハロアルコキシ基、
−ＣＯＯＲ、−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＯＮＲＲ’、−ＳＯ_２ＮＲＲ’又は−ＮＲ−ＳＯ_２−Ｒ’（式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に、水素、アリール基、ヘテロアリール基及びアルキル基から選択され、上記アルキル基は少なくとも１つのヘテロ原子（特に酸素又は窒素）で置換されていてもよく、上記ヘテロ原子も炭素数１〜１０のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基で置換されていてもよい）、
複素環基又は可溶化基；
Ｒ_３は、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選択される）、シアノ基、炭素数１〜１０のアルキル基、又は、アルコキシ基、
ＣＦ_３、−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＯＮＲＲ’又は−ＳＯ_２ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に、水素及びアルキル基から選択され、上記アルキル基は少なくとも１つのヘテロ原子（特に硫黄、酸素又は窒素）で置換されていてもよく、上記ヘテロ原子も炭素数１〜１０のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基で置換されていてもよい）、
複素環基又は可溶化基；
Ｑは、Ｏ又はＳ；
Ｗは、Ｎ又はＣＲ_４；
Ｒ_４は、水素、シアノ基、ＣＦ_３、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選択される）、チオアルキル基、炭素数１〜１０のアルキル基（上記アルキル基は少なくとも１つのヘテロ原子（特に硫黄、酸素又は窒素）で置換されていてもよく、上記ヘテロ原子も炭素数１〜１０のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基で置換されていてもよい）、
アルコキシ基、ハロアルコキシ基、可溶化基、複素環、
−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＳＯ_２−ＮＲＲ’、−ＮＲＲ’、ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’又は−ＮＲ−ＳＯ_２Ｒ’（式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に、水素及びアルキル基から選択され、上記アルキル基は少なくとも１つのヘテロ原子（特に酸素又は窒素）で置換されていてもよく、上記ヘテロ原子も炭素数１〜１０のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基又は複素環基で置換されていてもよい）；
Ｘは、Ｎ又はＣＲ_５；
Ｒ_５は、水素、シアノ基、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選択される）、炭素数１〜１０のアルキル基、アルコキシ基、−ＣＯ−ＯＲ又は−ＣＯ−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に、水素及びアルキル基から選択され、上記アルキル基は少なくとも１つのヘテロ原子（特に硫黄、酸素又は窒素）で置換されていてもよく、上記ヘテロ原子も炭素数１〜１０のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基又は複素環基で置換されていてもよい）。

【0019】

一実施形態によれば、本発明は、以下の定義を有する式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
式中、Ｒ_２は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選択される）、アリール基、炭素数１〜１０のハロアルキル若しくはアルキル基（上記ハロアルキル若しくはアルキル基は少なくとも１つのヘテロ原子（特に硫黄、酸素又は窒素）で置換されていてもよく、上記ヘテロ原子も炭素数１〜１０のハロアルキル若しくはアルキル基で置換されていてもよく、このハロアルキル若しくはアルキル基も可溶化基で置換されていてもよい）、
アルコキシ基、チオアルキル基又はハロアルコキシ基、
−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＯＮＲＲ’、−ＳＯ_２ＮＲＲ’又は−ＮＲ−ＳＯ_２−Ｒ’（式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に、水素及びアルキル基から選択され、上記アルキル基は少なくとも１つのヘテロ原子（特に酸素又は窒素）で置換されていてもよく、上記ヘテロ原子も炭素数１〜１０のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基で置換されていてもよい）、
複素環基又は可溶化基。

【0020】

特に明記しない限り、本明細書中、以下の用語はそれぞれ次の通り定義される。

【0021】

本明細書中、「アルキル」とは、炭素原子を１〜１０個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個有する直鎖状又は分枝状の非環式飽和炭化水素を意味する。代表的な直鎖状飽和アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル及びｎ−デシル等が挙げられる。分枝状飽和アルキルとしては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルヘキシル、２，５−ジメチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルヘキシル、４，４−ジメチルヘキシル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、２−メチル−２−エチルペンチル、２−メチル−３−エチルペンチル、２−メチル−４−エチルペンチル、２−メチル−２−エチルヘキシル、２−メチル−３−エチルヘキシル、２−メチル−４−エチルヘキシル、２，２−ジエチルペンチル、３，３−ジエチルヘキシル、２，２−ジエチルヘキシル、及び、３，３−ジエチルヘキシル等が挙げられる。本発明の化合物に含まれるアルキル基は、１以上の置換基で置換されていてもよい。本発明の化合物に含まれるアルキル基は、可溶化基で置換されていてもよい。

【0022】

本明細書中、「アリール」とは、炭素及び水素原子を有する単環式又は多環式芳香族基を意味する。好適なアリール基の例としては、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル及びナフチル、並びに、５，６，７，８−テトラヒドロナフチル等のベンゾ縮合炭素環式基等が挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は置換されていなくても、１以上の置換基で置換されていてもよい。本発明の化合物に含まれるアリール基は、可溶化基で置換されていてもよい。

【0023】

本明細書中、「アルコキシ」とは、上で定義したアルキル基が酸素原子を介して結合したものをいう。アルコキシ基の例としては、メトキシ、イソプロポキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。アルコキシ基は、１以上の置換基で置換されていてもよい。本発明の化合物に含まれるアルコキシ基は、可溶化基で置換されていてもよい。

【0024】

本明細書中、「チオアルキル」とは、上で定義したアルキル基が硫黄原子を介して結合したものをいう。チオアルキル基は、１以上の置換基で置換されていてもよい。本発明の化合物に含まれるチオアルキル基は、可溶化基で置換されていてもよい。

【0025】

本明細書中、「複素環」とは、ヘテロシクロアルキル基及びヘテロアリール基の総称である。

【0026】

本明細書中、「ヘテロシクロアルキル」とは、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する単環式又は多環式基であって、炭素原子を２〜１１個有し、飽和でも不飽和でもよいが、芳香族ではない基を意味する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、（特に限定されないが）ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリンジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオピラニルスルホン、テトラヒドロチオピラニルスルホキシド、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル−２−オン、テトラヒドロチエニル、及び、テトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル等が挙げられる。典型的には、単環式ヘテロシクロアルキル基は三員環〜七員環である。三員環〜七員環の単環式ヘテロシクロアルキル基としては、環原子を５〜６個有するものが好ましい。ヘテロ原子は、当業者に公知の保護基で置換されていてもよく、例えば、窒素上の水素がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で置換されていてもよい。また、ヘテロシクロアルキル基は、１以上の置換基で置換されていてもよい。加えて、複素環を他の基に結合させる位置としては、複素環を構成する炭素原子でもヘテロ原子でもよい。本定義では、このように置換された複素環基の安定アイソマーのみを意図している。

【0027】

本明細書中、「ヘテロアリール」又は同様な用語は、環員炭素原子と１以上の環員ヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄又は窒素）とを含む単環式又は多環式ヘテロ芳香環を意味する。典型的には、ヘテロアリール基は環員ヘテロ原子１〜約５個と、環員炭素原子１〜約１４個と有する。代表的なヘテロアリール基としては、ピリジル、１−オキソ−ピリジル、フラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［１，４］ジオキシニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾフリル、インドリジニル、イミダゾピリジル、テトラゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、インドリル、テトラヒドロインドリル、アザインドリル、イミダゾピリジル、キナゾリニル、プリニル、ピロロ［２，３］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、及び、ベンゾ（ｂ）チエニル等が挙げられる。ヘテロ原子は、当業者に公知の保護基で置換されていてもよく、例えば、窒素上の水素がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基は、１以上の置換基で置換されていてもよい。加えて、窒素又は硫黄である環員ヘテロ原子は酸化されていてもよい。一実施形態によれば、ヘテロ芳香族環は５〜８員単環式ヘテロアリール環から選択される。ヘテロ芳香族環又はヘテロアリール環を他の基に結合させる位置としては、ヘテロ芳香族環又はヘテロアリール環の炭素原子でもヘテロ原子でもよい。

【0028】

本明細書中、「ハロアルキル」とは、上で定義したアルキル基の１以上の水素原子（全ての水素原子も含む）がハロ基で置換されているものであって、各ハロ基がそれぞれ独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ及び−Ｉから選択されるものを意味する。「ハロメチル」とは、１〜３個の水素原子がハロ基で置換されたメチルを意味する。代表的なハロアルキル基としては、トリフルオロメチル、ブロモメチル、１，２−ジクロロエチル、４−ヨードブチル、及び、２−フルオロペンチル等が挙げられる。ハロアルキル基は、１以上の置換基で置換されていてもよい。本発明の化合物に含まれるハロアルキル基は、可溶化基で置換されていてもよい。

【0029】

本明細書中、「ハロアルコキシ」とは、上で定義したアルコキシ基の１以上の水素原子（全ての水素原子も含む）がハロ基で置換されているものであって、各ハロ基がそれぞれ独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ及び−Ｉから選択されるものを意味する。代表的なハロアルコキシ基としては、トリフルオロメトキシ、ブロモメトキシ、１，２−ジクロロエトキシ、４−ヨードブトキシ、及び、２−フルオロペントキシ等が挙げられる。ハロアルコキシ基は、１以上の置換基で置換されていてもよい。本発明の化合物に含まれるハロアルコキシ基は、可溶化基で置換されていてもよい。

【0030】

本明細書中、「置換基」又は「置換された」とは、化合物又は基上の水素原子が、保護されていない状態又は保護基で保護された状態の、反応条件に対して実質的に安定な所望の基で置換されていることを意味する。好ましい置換基の例としては、本明細書中で例示した化合物及び実施形態に含まれるもの、ハロゲン、上で定義したアルキル基、ヒドロキシ基、上で定義したアルコキシ基、ニトロ基、チオール基、上で定義したチオアルキル基、シアノ基、上で定義したハロアルキル基、上で定義したハロアルコキシ基、並びに、シクロアルキル基等が挙げられ、これらは、単環式基、縮合若しくは非縮合の多環式基（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、又は、可溶化基で置換されていてもよい。

【0031】

本明細書中、「可溶化」基とは、その基を含まない類似化合物と比較した場合に、その基を含む化合物の水溶性を向上又は増加させるような親水性を有する基を意味する。親水性を得る方法としては特に限定されず、例えば、使用条件下でイオン化して荷電部分を形成する官能基（カルボン酸、スルホン酸、リン酸、アミン等）；永久電荷を有する基（第四級アンモニウム基等）；及び／又は、ヘテロ原子若しくはヘテロ原子含有基（Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−（ＣＨ_２）_ｚＲ、Ｎ−（ＣＨ_２）_ｚ−Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｎ−（ＣＨ_２）_ｚ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｎ−（ＣＨ_２）_ｚ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、Ｎ−（ＣＨ_２）_ｚ−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ、Ｎ−（ＣＨ_２）_ｚ−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’等（式中、ｚは０〜６の整数；Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に、水素、又は、炭素数１〜１０のアルキル基（上記アルキル基は、１以上のヘテロ原子（ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選択される）、酸素、窒素等）で置換されていてもよい）））；炭素数１〜１０のアルコキシ基；及び、アリール基及びヘテロアリール基を含有させる方法が挙げられる。

【0032】

いくつかの実施形態によれば、可溶化基は、置換基を１〜５個有していてもよいヘテロシクロアルキル基であり、この置換基自体が可溶化基であってもよい。

【0033】

特定の実施形態によれば、可溶化基は、下記式：

【0034】

【化2】

【0035】

（式中、Ｌは、ＣＨ及びＮからなる群より選択され；Ｍは、−ＣＨ（Ｒ）−、−ＣＨ_２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（−（ＣＨ_２）_ｚ−Ｒ）−、−Ｎ（−（ＣＨ_２）_ｚ−Ｃ（Ｏ）Ｒ）−、−Ｎ（−（ＣＨ_２）_ｚ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ）−、−Ｎ（−（ＣＨ_２）_ｚ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ）−、−Ｎ（−（ＣＨ_２）_ｚ−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ）−、及び、−Ｎ（−（ＣＨ_２）_ｚ−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’）−（式中、ｚは０〜６の整数；Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に、水素、炭素数１〜１０のアルキル基（上記アルキル基は、１以上のヘテロ原子（ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選択される）、酸素、窒素等）で置換されていてもよい）、炭素数１〜１０のアルコキシ基、ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に、水素又は上で定義したアルキル基から選択され、上記アルキル基は、少なくとも１つのヘテロ原子（特に酸素又は窒素）で置換されていてもよく、上記ヘテロ原子も炭素数１〜１０のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も置換されていてもよい）、アリール基及びヘテロアリール基から選択される）からなる群より選択されるが、Ｌ及びＭが同時にそれぞれＣＨ及びＣＨ_２となることはない）で表される。

【0036】

他の特定の実施形態によれば、可溶化基は、モルホリニル、ピペリジニル、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルピペリジニル（特にＮ−メチルピペリジニル及びＮ−エチルピペリジニル）、Ｎ−（４−ピペリジニル）ピペリジニル、４−（１−ピペリジニル）ピペリジニル、１−ピロリジニルピペリジニル、４−モルホリノピペリジニル、４−（Ｎ−メチル−１−ピペラジニル）ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルピペラジニル（特にＮ−メチルピペラジニル及びＮ−エチルピペラジニル）、Ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルピペラジニル（特にＮ−シクロヘキシルピペラジニル）、ピロリジニル、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルピロリジニル（特にＮ−メチルピロリジニル及びＮ−エチルピロリジニル）、ジアゼピニル、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアゼピニル（特にＮ−メチルアゼピニル及びＮ−エチルアゼピニル）、ホモピペラジニル、Ｎ−メチルホモピペラジニル、Ｎ−エチルホモピペラジニル、及び、イミダゾリル等からなる群より選択される。

【0037】

環Ａが上述したものである式Ｉの化合物のうち、本発明は、下記式ＩＩ：

【0038】

【化3】

【0039】

（式中、環Ａは、五員複素環；
Ｒ_１は、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選択される）、炭素数１〜１０のアルキル基、又は、アルコキシ基；
Ｒ_２は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選択される）、アリール基、炭素数１〜１０のハロアルキル若しくはアルキル基（上記ハロアルキル若しくはアルキル基は少なくとも１つのヘテロ原子（特に酸素又は窒素）で置換されていてもよく、上記ヘテロ原子も炭素数１〜１０のハロアルキル若しくはアルキル基で置換されていてもよく、このハロアルキル若しくはアルキル基も可溶化基で置換されていてもよい）、アルコキシ基又はハロアルコキシ基、
−ＣＯＯＲ、−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＯＮＲＲ’又は−ＮＲ−ＳＯ_２−Ｒ’（式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に、水素、アリール基、ヘテロアリール基及びアルキル基から選択され、上記アルキル基は少なくとも１つのヘテロ原子（特に酸素又は窒素）で置換されていてもよく、上記ヘテロ原子も炭素数１〜１０のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基で置換されていてもよい）、
複素環基又は可溶化基；
Ｒ_３は、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選択される）、シアノ基、炭素数１〜１０のアルキル基、又は、アルコキシ基、
ＣＦ_３、−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’又は−ＣＯＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に、水素及びアルキル基から選択され、上記アルキル基は少なくとも１つのヘテロ原子（特に酸素又は窒素）で置換されていてもよく、上記ヘテロ原子も炭素数１〜１０のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基で置換されていてもよい）、
複素環基又は可溶化基；
Ｑは、Ｏ又はＳ；
Ｗは、Ｎ又はＣＲ_４；
Ｒ_４は、水素、シアノ基、ＣＦ_３、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選択される）、炭素数１〜１０のアルキル基（上記アルキル基は少なくとも１つのヘテロ原子（特に酸素又は窒素）で置換されていてもよく、上記ヘテロ原子も炭素数１〜１０のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基で置換されていてもよい）、
アルコキシ基又はハロアルコキシ基、可溶化基、複素環、
−ＣＯ−ＮＲＲ’、ＳＯ_２−ＮＲＲ’、−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’又は−ＮＲ−ＳＯ_２Ｒ’（式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に、水素及びアルキル基から選択され、上記アルキル基は少なくとも１つのヘテロ原子（特に酸素又は窒素）で置換されていてもよく、上記ヘテロ原子も炭素数１〜１０のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基又は複素環基で置換されていてもよい）；
Ｘは、Ｎ又はＣＲ_５；
Ｒ_５は、水素、シアノ基、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選択される）、炭素数１〜１０のアルキル基、アルコキシ基、−ＣＯ−ＯＲ又は−ＣＯ−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に、水素及びアルキル基から選択され、上記アルキル基は少なくとも１つのヘテロ原子（特に酸素又は窒素）で置換されていてもよく、上記ヘテロ原子も炭素数１〜１０のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基又は複素環基で置換されていてもよい）；
Ｍは、Ｃ又はＮ；
Ｖは、ＣＨ_２、ＣＲ_７又はＮＲ_７；
Ｒ_７は、水素、又は、炭素数１〜１０のアルキル基（上記アルキル基は、可溶化基又は複素環基で置換されていてもよい）；
Ｙは、Ｎ、ＣＲ_８又はＣＲ_８Ｒ_９；
Ｚは、Ｎ、ＮＲ_８、ＣＲ_８又はＣＲ_８Ｒ_９；
Ｒ_８は、水素、炭素数１〜１０のアルキル基、又は、アルコキシ基；
Ｒ_９は、水素、又は、炭素数１〜１０のアルキル基）で表される化合物に関する。

【0040】

一実施形態によれば、本発明は、以下の定義を有する式ＩＩの化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
式中、Ｒ_２は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選択される）、アリール基、炭素数１〜１０のハロアルキル若しくはアルキル基（上記ハロアルキル若しくはアルキル基は少なくとも１つのヘテロ原子（特に酸素又は窒素）で置換されていてもよく、上記ヘテロ原子も炭素数１〜１０のハロアルキル若しくはアルキル基で置換されていてもよく、このハロアルキル若しくはアルキル基も可溶化基で置換されていてもよい）、アルコキシ基又はハロアルコキシ基、
−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＯＮＲＲ’又は−ＮＲ−ＳＯ_２−Ｒ’（式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に、水素及びアルキル基から選択され、上記アルキル基は少なくとも１つのヘテロ原子（特に酸素又は窒素）で置換されていてもよく、上記ヘテロ原子も炭素数１〜１０のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基で置換されていてもよい）、
複素環基又は可溶化基。

【0041】

上記式で表される化合物の好ましい例を以下の表１に示す。

【0042】

【表1-1】

【0043】

【表1-2】

【0044】

【表1-3】

【0045】

【表1-4】

【0046】

【表1-5】

【0047】

【表1-6】

【0048】

【表1-7】

【0049】

【表1-8】

【0050】

【表1-9】

【0051】

【表1-10】

【0052】

【表1-11】

【0053】

【表1-12】

【0054】

【表1-13】

【0055】

【表1-14】

【0056】

【表1-15】

【0057】

【表1-16】

【0058】

【表1-17】

【0059】

環Ａが上述したものである式Ｉの化合物のうち、本発明は、下記式ＩＩＩ：

【0060】

【化4】

【0061】

（式中、環Ａは、六員複素環；
Ｒ_１は、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選択される）、炭素数１〜１０のアルキル基、又は、アルコキシ基；
Ｒ_２は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選択される）、アリール基、炭素数１〜１０のハロアルキル若しくはアルキル基（上記ハロアルキル若しくはアルキル基は少なくとも１つのヘテロ原子（特に酸素又は窒素）で置換されていてもよく、上記ヘテロ原子も炭素数１〜１０のハロアルキル若しくはアルキル基で置換されていてもよく、このハロアルキル若しくはアルキル基も可溶化基で置換されていてもよい）、
アルコキシ基又はハロアルコキシ基、
−ＣＯＯＲ、−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＯＮＲＲ’又は−ＮＲ−ＳＯ_２−Ｒ’（式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に、水素、アリール基、ヘテロアリール基及びアルキル基から選択され、上記アルキル基は少なくとも１つのヘテロ原子（特に酸素又は窒素）で置換されていてもよく、上記ヘテロ原子も炭素数１〜１０のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基で置換されていてもよい）、
複素環基又は可溶化基；
Ｒ_３は、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選択される）、シアノ基、炭素数１〜１０のアルキル基、又は、アルコキシ基、
ＣＦ_３、−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’又は−ＣＯＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に、水素及びアルキル基から選択され、上記アルキル基は少なくとも１つのヘテロ原子（特に酸素又は窒素）で置換されていてもよく、上記ヘテロ原子も炭素数１〜１０のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基で置換されていてもよい）、
複素環基又は可溶化基；
Ｑは、Ｏ又はＳ；
Ｗは、Ｎ又はＣＲ_４；
Ｒ_４は、水素、シアノ基、ＣＦ_３、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選択される）、炭素数１〜１０のアルキル基（上記アルキル基は、少なくとも１つのヘテロ原子（特に酸素又は窒素）で置換されていてもよく、上記ヘテロ原子も炭素数１〜１０のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基で置換されていてもよい）、
アルコキシ基又はハロアルコキシ基、可溶化基、複素環、
−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＳＯ_２−ＮＲＲ’、−ＮＲＲ’、ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’又は−ＮＲ−ＳＯ_２Ｒ’（式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に、水素及びアルキル基から選択され、上記アルキル基は少なくとも１つのヘテロ原子（特に酸素又は窒素）で置換されていてもよく、上記ヘテロ原子も炭素数１〜１０のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基又は複素環基で置換されていてもよい）；
Ｘは、Ｎ又はＣＲ_５；
Ｒ_５は、水素、シアノ基、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選択される）、炭素数１〜１０のアルキル基、アルコキシ基、−ＣＯ−ＯＲ又は−ＣＯ−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に、水素及びアルキル基から選択され、上記アルキル基は少なくとも１つのヘテロ原子（特に酸素又は窒素）で置換されていてもよく、上記ヘテロ原子も炭素数１〜１０のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基又は複素環基で置換されていてもよい）；
Ｍは、Ｃ又はＮ；
Ｖは、Ｎ、ＣＨ_２、ＣＲ_７又はＮＲ_７；
Ｒ_７は、水素、シアノ基、又は、炭素数１〜１０のアルキル基（上記アルキル基は、可溶化基又は複素環基で置換されていてもよい）；
Ｙは、Ｎ、ＣＲ_８又はＣＲ_８Ｒ_９；
Ｚは、Ｎ、ＣＲ_８又はＣＲ_８Ｒ_９；
Ｔは、Ｎ、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ_８又はＣＲ_８Ｒ_９；
Ｒ_８は、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選択される）、ヒドロキシ基、炭素数１〜１０のアルキル基、又は、アルコキシ基；
Ｒ_９は、水素、又は、炭素数１〜１０のアルキル基）で表される化合物に関する。

【0062】

一実施形態によれば、本発明は、以下の定義を有する式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
式中、Ｒ_２はハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選択される）、アリール基、炭素数１〜１０のハロアルキル若しくはアルキル基（上記ハロアルキル若しくはアルキル基は少なくとも１つのヘテロ原子（特に酸素又は窒素）で置換されていてもよく、上記ヘテロ原子も炭素数１〜１０のハロアルキル若しくはアルキル基で置換されていてもよく、このハロアルキル若しくはアルキル基も可溶化基で置換されていてもよい）、アルコキシ基又はハロアルコキシ基、
−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＯＮＲＲ’又は−ＮＲ−ＳＯ_２−Ｒ’（式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に、水素及びアルキル基から選択され、上記アルキル基は少なくとも１つのヘテロ原子（特に酸素又は窒素）で置換されていてもよく、上記ヘテロ原子も炭素数１〜１０のアルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基も可溶化基で置換されていてもよい）、
複素環基又は可溶化基。

【0063】

上記式で表される化合物の好ましい例を以下の表２に示す。

【0064】

【表2-1】

【0065】

【表2-2】

【0066】

【表2-3】

【0067】

【表2-4】

【0068】

【表2-5】

【0069】

【表2-6】

【0070】

【表2-7】

【0071】

【表2-8】

【0072】

【表2-9】

【0073】

【表2-10】

【0074】

【表2-11】

【0075】

【表2-12】

【0076】

【表2-13】

【0077】

【表2-14】

【0078】

【表2-15】

【0079】

【表2-16】

【0080】

【表2-17】

【0081】

【表2-18】

【0082】

【表2-19】

【0083】

本発明の他の実施形態と組み合わせることもできる一実施形態によれば、本発明は、以下の定義を有する式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
式中、Ｒ_１は、Ｈ又は炭素数１〜６のアルキル基；
Ｒ_２は、Ｈ、
ハロゲン、
ＣＯＯＨ、
炭素数１〜６のアルキル基（上記アルキル基は、−ＮＲ_１０Ｒ_１１、ＯＨ、又は、炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されていてもよく、上記アルコキシ基はＯＨで置換されていてもよく、上記式中、Ｒ_１０及びＲ_１１はそれぞれ独立に、Ｈ又は炭素数１〜４のアルキル基（上記アルキル基は、アミノ基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、又は、各アルキル基の炭素数が１〜４のジアルキルアミノ基で置換されていてもよい）であるか、あるいは、Ｒ_１０及びＲ_１１は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子を１〜２個含む五員環又は六員環のヘテロシクロアルキル基（特にピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリン）を形成する）、
炭素数１〜６のアルコキシ基（上記アルコキシ基は、ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシ基、又は、−ＮＲ_１２Ｒ_１３で置換されていてもよく、上記式中、Ｒ_１２及びＲ_１３はそれぞれ独立に、Ｈ又は炭素数１〜４のアルキル基であるか、あるいは、Ｒ_１２及びＲ_１３は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子を１〜２個含む五員環又は六員環のヘテロシクロアルキル基（特にピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリン）を形成し、上記ヘテロシクロアルキル基は、１〜３個の炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい）、
−ＯＲ_１４（式中、Ｒ_１４は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子を１〜２個含む五員環又は六員環のヘテロシクロアルキル基（特にピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリン）であり、上記ヘテロシクロアルキル基は、１〜３個の炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい）、
−ＣＯＮＲ_１５Ｒ_１６（式中、Ｒ_１５及びＲ_１６はそれぞれ独立に、Ｈ又は炭素数１〜４のアルキル基（上記アルキル基は、炭素数１〜４のアルコキシ基、又は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子を１〜２個含む五員環若しくは六員環のヘテロシクロアルキル基（特にモルホリン）で置換されていてもよい）であるか、あるいは、Ｒ_１５及びＲ_１６は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子を１〜２個含む五員環又は六員環のヘテロシクロアルキル基（特にピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリン）を形成する）、
−ＮＲ_１７Ｒ_１８（式中、Ｒ_１７は、Ｈ又は炭素数１〜４のアルキル基；Ｒ_１８は、Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基（上記アルキル基は炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されていてもよい）、又は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子を１〜３個含む五員環若しくは六員環のヘテロアリール基（特にピリジン、ピリミジン及びチアゾール））、
−ＮＲ_１９ＣＯＲ_２０（式中、Ｒ_１９は、Ｈ又は炭素数１〜４のアルキル基；Ｒ_２０は、Ｈ又は炭素数１〜４のアルキル基（上記アルキル基は、アミノ基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、若しくは、各アルキル基の炭素数が１〜４のジアルキルアミノ基で、又は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子を１〜２個含む五員環若しくは六員環のヘテロシクロアルキル基（特にピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリン）で置換されていてもよく、上記ヘテロシクロアルキル基は、１〜３個の炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい））、又は、
Ｏ及びＮから選択されるヘテロ原子を１〜２個含む五員環若しくは六員環のヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリール基（特にピペリジン及びフラン）（上記ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリール基は、オキソ基又は炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよく、上記アルキル基も、アミノ基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、又は、各アルキル基の炭素数が１〜４のジアルキルアミノ基で置換されていてもよい）；
Ｒ_３は、Ｈ、シアノ基、ＣＦ_３、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル基、又は、炭素数１〜４のアルコキシ基；
Ｑは、Ｏ又はＳ、好ましくはＯ；
Ｗは、Ｎ又はＣＲ_２１（式中、Ｒ_２１は、Ｈ、
ハロゲン、
ＣＮ、
ＣＦ_３、
ＯＣＦ_３、
炭素数１〜４のアルキル基（上記アルキル基は、Ｏ及びＮから選択されるヘテロ原子を１〜２個含む五員環又は六員環のヘテロシクロアルキル基（特にピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリン）で置換されていてもよい）、
炭素数１〜４のアルコキシ基、
−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＲ_２２（式中、ｎは０、１、２又は３；Ｒ_２２は、Ｈ、炭素数１〜４のアルコキシ基、−ＮＲ_２２ａＲ_２２ｂ（式中、Ｒ_２２ａ及びＲ_２２ｂはそれぞれ独立に、Ｈ又は炭素数１〜４のアルキル基）、又は、Ｏ及びＮから選択されるヘテロ原子を１〜２個含む五員環若しくは六員環のヘテロシクロアルキル基（特にピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリン）（上記ヘテロシクロアルキル基は、１〜３個の炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい））、又は、
−ＮＲ_２３Ｒ_２４（式中、Ｒ_２３及びＲ_２４はそれぞれ独立に、Ｈ又は炭素数１〜４のアルキル基（上記アルキル基は炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されていてもよい）であり、Ｒ_２４は、炭素数１〜４の−ＳＯ_２アルキル基であってもよいか、あるいは、Ｒ_２３及びＲ_２４は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子を１〜２個含む五員環又は六員環のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基（特にピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン及びピラゾール）を形成し、上記ヘテロシクロアルキル基は、１〜３個の炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい））；
Ｘは、Ｎ又はＣＲ_２５（式中、Ｒ_２５は、Ｈ、ＣＮ、炭素数１〜４のアルキル基、又は、−ＣＯＯ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基）；
Ａは、Ｏ及びＮから選択されるヘテロ原子を１〜３個含む五員環又は六員環のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基（特にピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、イミダゾリジン、ジヒドロイミダゾール、トリアゾール、ジヒドロピリジン及びテトラヒドロピリジン）（上記ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基は、オキソ基、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル基（上記アルキル基は、アミノ基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、各アルキル基の炭素数が１〜４のジアルキルアミノ基、又は、Ｏ及びＮから選択されるヘテロ原子を１〜２個含む五員環若しくは六員環のヘテロシクロアルキル基（特にピペリジン）で置換されていてもよい）、及び、炭素数１〜４のアルコキシ基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）。

【0084】

これらの化合物ファミリーのうち、Ｒ_２、Ｒ_３及びＷが以下のように定義されるものが好ましい。
Ｒ_２は、Ｈ、
ハロゲン、
炭素数１〜６のアルキル基（上記アルキル基は、−ＮＲ_１０Ｒ_１１、又は、炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されていてもよく、上記アルコキシ基はＯＨで置換されていてもよく、上記式中、Ｒ_１０及びＲ_１１はそれぞれ独立に、Ｈ又は炭素数１〜４のアルキル基（上記アルキル基は、アミノ基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、又は、各アルキル基の炭素数が１〜４のジアルキルアミノ基で置換されていてもよい）であるか、あるいは、Ｒ_１０及びＲ_１１は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子を１〜２個含む五員環又は六員環のヘテロシクロアルキル基（特にピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリン）を形成する）、
炭素数１〜６のアルコキシ基（上記アルコキシ基は、ＯＨ、炭素数１〜４のアルコキシ基、又は、−ＮＲ_１２Ｒ_１３で置換されていてもよく、上記式中、Ｒ_１２及びＲ_１３はそれぞれ独立に、Ｈ又は炭素数１〜４のアルキル基であるか、あるいは、Ｒ_１２及びＲ_１３は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子を１〜２個含む五員環又は六員環のヘテロシクロアルキル基（特にピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリン）を形成し、上記ヘテロシクロアルキル基は、１〜３個の炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい）、
−ＯＲ_１４（式中、Ｒ_１４は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子を１〜２個含む五員環又は六員環のヘテロシクロアルキル基（特にピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリン）であり、上記ヘテロシクロアルキル基は、１〜３個の炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい）、
−ＣＯＮＲ_１５Ｒ_１６（式中、Ｒ_１５及びＲ_１６はそれぞれ独立に、Ｈ又は炭素数１〜４のアルキル基（上記アルキル基は炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されていてもよい）であるか、あるいは、Ｒ_１５及びＲ_１６は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子を１〜２個含む五員環又は六員環のヘテロシクロアルキル基（特にピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリン）を形成する）、
−ＮＲ_１７Ｒ_１８（式中、Ｒ_１７は、Ｈ又は炭素数１〜４のアルキル基；Ｒ_１８は、Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基（上記アルキル基は炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されていてもよい）、又は、Ｏ及びＮから選択されるヘテロ原子を１〜３個含む五員環若しくは六員環のヘテロアリール基（特にピリジン））、
−ＮＲ_１９ＣＯＲ_２０（式中、Ｒ_１９は、Ｈ又は炭素数１〜４のアルキル基；Ｒ_２０は、Ｈ又は炭素数１〜４のアルキル基（上記アルキル基は、アミノ基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、若しくは、各アルキル基の炭素数が１〜４のジアルキルアミノ基で、又は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子を１〜２個含む五員環若しくは六員環のヘテロシクロアルキル基（特にピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリン）で置換されていてもよく、上記ヘテロシクロアルキル基は、１〜３個の炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい））、又は、
Ｏ及びＮから選択されるヘテロ原子を１〜２個含む五員環若しくは六員環のヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリール基（特にピペリジン及びフラン）（上記ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリール基は、オキソ基又は炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよく、上記アルキル基も、アミノ基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、又は、各アルキル基の炭素数が１〜４のジアルキルアミノ基で置換されていてもよい）；
Ｒ_３は、Ｈ、ＣＦ_３、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル基、又は、炭素数１〜４のアルコキシ基；
Ｗは、Ｎ又はＣＲ_２１（式中、Ｒ_２１は、Ｈ、
ハロゲン、
ＣＮ、
ＣＦ_３、
ＯＣＦ_３、
炭素数１〜４のアルキル基（上記アルキル基は、Ｏ及びＮから選択されるヘテロ原子を１〜２個含む五員環又は六員環のヘテロシクロアルキル基（特にピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリン）で置換されていてもよい）、
炭素数１〜４のアルコキシ基、
−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＲ_２２（式中、ｎは０、１又は２；Ｒ_２２は、Ｏ及びＮから選択されるヘテロ原子を１〜２個含む五員環若しくは六員環のヘテロシクロアルキル基（特にピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリン）（上記ヘテロシクロアルキル基は、１〜３個の炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい））、又は、
−ＮＲ_２３Ｒ_２４（式中、Ｒ_２３及びＲ_２４はそれぞれ独立に、Ｈ又は炭素数１〜４のアルキル基（上記アルキル基は炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されていてもよい）であるか、あるいは、Ｒ_２３及びＲ_２４は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子を１〜２個含む五員環又は六員環のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基（特にピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン及びピラゾール）を形成し、上記ヘテロシクロアルキル基は、１〜３個の炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい））。

【0085】

本発明の他の実施形態と組み合わせることもできる別の実施形態によれば、以下の定義を有する式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩が意図されている。
Ｒ_１は、Ｈ又は炭素数１〜４のアルキル基；
Ｒ_２は、Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基（上記アルキル基は炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されていてもよい）、炭素数１〜４のアルコキシ基（上記アルコキシ基は、ＯＨ又は−ＮＲ_１２Ｒ_１３で置換されていてもよく、上記式中、Ｒ_１２及びＲ_１３はそれぞれ独立に、Ｈ又は炭素数１〜４のアルキル基であるか、あるいは、Ｒ_１２及びＲ_１３は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ及びＮから選択されるヘテロ原子を１〜２個含む五員環又は六員環のヘテロシクロアルキル基（特にモルホリン）を形成する）、又は、−ＣＯＮＲ_１５Ｒ_１６（式中、Ｒ_１５及びＲ_１６はそれぞれ独立に、Ｈ又は炭素数１〜４のアルキル基）；
Ｒ_３は、Ｈ又は炭素数１〜４のアルキル基；
Ｑは、Ｏ；
Ｗは、Ｎ又はＣＲ_２１（式中、Ｒ_２１は、Ｈ、ＯＣＦ_３、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、又は、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＲ_２２（式中、ｎは０、１又は２、好ましくは２；Ｒ_２２は、Ｏ及びＮから選択されるヘテロ原子を１〜２個含む五員環又は六員環のヘテロシクロアルキル基（特にモルホリン）））；
Ｘは、Ｎ又はＣＨ；
Ａは、窒素原子を１〜２個含む五員環又は六員環のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基（特にイミダゾリジン及びジヒドロピリジン）（上記ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基は、１〜３個の炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい）。

【0086】

本発明の好ましい化合物は、実施例１〜２２５のもの及び薬学的に許容されるそれらの塩から選択される。

【0087】

以下の化合物が特に好ましい。
１−｛４−［２−（（５−エトキシメチル）−２−メチル−フェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−イミダゾリジン−２−オン；
１−｛３−［２−（（５−エトキシメチル）−２−メチル−フェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−５−メトキシ−フェニル｝−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン；
１−（３−｛２−［５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メチル−フェニルアミノ］−オキサゾール−５−イル｝−５−メチル−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−｛２−［５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メチル−フェニルアミノ］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−｛２−［２−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−｛４−［２−（（５−メトキシメチル）−２−メチル−フェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
４−メチル−１−（４−｛２−［２−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（３−メチル−５−｛２−［２−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−オキサゾール−５−イル｝−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−｛２−［２−メチル−５−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−オキサゾール−５−イル｝−ピリジン−２−イル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−｛３−［２−（（５−エトキシメチル）−２−メチル−フェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−５−メトキシ−フェニル｝−イミダゾリジン−２−オン；
１−（３−メトキシ−５−｛２−［２−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−オキサゾール−５−イル｝−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−｛３−［２−（（５−エトキシメチル）−２−メチル−フェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−５−メトキシ−フェニル｝−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
１−｛３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−［２−（（５−メトキシメチル）−２−メチル−フェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−イミダゾリジン−２−オン；
１−（３−｛２−［５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メチル−フェニルアミノ］−オキサゾール−５−イル｝−５−メトキシ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（３−メトキシ−５−｛２−［２−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−オキサゾール−５−イル｝−フェニル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
１−｛３−イソプロポキシ−５−［２−（（５−メトキシメチル）−２−メチル−フェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−イミダゾリジン−２−オン；
１−（３−｛２−［５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メチル−フェニルアミノ］−オキサゾール−５−イル｝−５−イソプロポキシ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（３−イソプロポキシ−５−｛２−［５−（２−メトキシ−エチル）−２−メチル−フェニルアミノ］−オキサゾール−５−イル｝−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（３−（２−（２−メチル−５−（２−モルホリノエトキシ）フェニルアミノ）オキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（３−（２−（５−メトキシ−２−メチルフェニルアミノ）オキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（３−｛２−［５−（２−ヒドロキシ−エトキシメチル）−２−メチル−フェニルアミノ］−オキサゾール−５−イル｝−５−メチル−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
３−｛５−［３−イソプロポキシ−５−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−オキサゾール−２−イルアミノ｝−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−ベンズアミド；
１−（３−（２−（５−（エトキシメチル）−２−メチルフェニルアミノ）オキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾリジン−２−オン；
３−｛３−［２−（３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−５−トリフルオロメトキシ−フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−｛３−［２−（３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−５−メトキシ−フェニル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−｛３−［２−（３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−５−イソプロポキシ−フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［２−（５−（エトキシメチル）−２−メチル−フェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−４’−メチル−１’Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−２’−オン；
３−［３−［２−（３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４’−メチル−４−｛２−［２−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−オキサゾール−５−イル｝−１’Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−２’−オン；
４−［２−（３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−４’−メチル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−１’Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−２’−オン；
１−｛３−［２−（（５−エトキシメチル）−２−メチル−フェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−５−イソプロポキシ−フェニル｝−イミダゾリジン−２−オン；
４’−メチル−４−｛２−［２−メチル−５−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−オキサゾール−５−イル｝−１’Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−２’−オン、並びに、薬学的に許容されるこれらの塩。

【0088】

本発明の化合物は、以下の一般的なプロトコルで調製できる。

【0089】

アミノオキサゾール誘導体の合成としては、まず、Ｖａｎ Ｌｅｕｓｅｎら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９７２，２３，２３６９）の方法によって、芳香族アルデヒドＩをｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（ＴｏｓＭＩＣ）と反応させることで、対応するアリール置換オキサゾール誘導体ＩＩを調製した（スキーム１）。市販品ではない上記アルデヒドの調製は、有機金属試薬とＤＭＦとを使用して対応する臭素化芳香族化合物から、あるいは、Ｆｒｅｙら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２００１，３９，６８１５）の方法に従って対応するトルエンを酸化させることで、アルデヒド基を導入する各種文献に記載の方法を用いて行った。

【0090】

続いて、適切な有機塩基によってオキサゾール部分を脱プロトン化することで上記化合物ＩＩを更に官能化した後、求電子的塩素化によって２−クロロオキサゾール化合物ＩＩＩを調製した。一般的には、適切な溶媒（アルコール等）を使用して高温加熱下でアニリン化合物ＩＶ（式中、Ｒ’は水素）により直接求核置換反応を行うことで、最終目的化合物Ｖが得られる。化合物Ｖはまた、水素化ナトリウムの存在下、適切な溶媒（テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド等）中において化合物ＩＶ（式中、Ｒ’はアセチル基）と化合物ＩＩＩを反応させることでも得ることができる（国際公開第２００７／１３１９５３号）。

【0091】

【化5】

【0092】

スキーム２は、アミノチアゾール誘導体ＶＩＩＩの合成を示す。まず、Ｉｗａｏら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００９，７４，８１４３）に記載のウィッティヒ反応により、芳香族アルデヒドＩを（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリドと反応させて、対応するアリール置換エノールエーテル誘導体ＶＩを調製した。続いて、Ｚｈａｏら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２００１，４２，２１０１）の方法により、エノールエーテルＶＩ、チオウレア誘導体ＶＩＩ及びＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）で環化した。

【0093】

【化6】

【0094】

以下に、現時点で好ましい実施形態を表す実施例によって本発明を説明するが、これらは本発明の一部にすぎず、本発明の範囲を限定するものではない。

【実施例】

【0095】

（化合物合成の実施例）
以下の調製例を参照すれば本発明をより充分に理解できるが、それらは本発明の範囲を限定するものではない。

【0096】

＜概要＞
使用した薬品は全て市販の試薬級製品である。溶媒は市販の無水物であり、それ以上精製せずに使用した。反応の進行は、プレコートシリカゲル６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ社製ＴＬＣプレート）を使用し、ＵＶ光で視覚化して薄層クロマトグラフィーによりモニタリングした。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルにおける多重度は、一重線（ｓ）、ブロードな一重線（ｂｒ ｓ）、二重線（ｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ）及び多重線（ｍ）で表し、ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ社製の３００、３６０又は４００ＭＨｚ分光計で得た。マススペクトルは、ポジティブモードのエレクトロスプレーイオン化質量分析（ＥＳＩ ＭＳ）、又は、ポジティブモードの大気圧化学イオン化質量分析（ＡＰＣＩ ＭＳ）により得た。

【0097】

＜ＬＣＭＳ法＞
方法１（Ｍｅｔｈｏｄ １）：
本方法は、ＴＱＤ質量分析計と連結した超高速液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）装置ＡＣＱＵＩＴＹ（Ｗａｔｅｒｓ社製）で実施した。勾配は以下の通りとした。
開始時（ｔ＝０．０分）からｔ＝０．５分まで：５％ＣＨ_３ＣＮ＋０．１％ギ酸水溶液＋０．１％ギ酸
ｔ＝０．５分からｔ＝７．０分：１００％ＣＨ_３ＣＮ＋０．１％ギ酸となるまで直線勾配
ｔ＝７．０分からｔ＝１０．０分：この状態を保持
カラムは、Ｗａｔｅｒｓ社製ＨＳＳ Ｃ１８（１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ）を使用した。検出装置は、ＥＳＩポジティブモードのトリプル四重極質量分析計（ＴＱＤ）を使用した。

【0098】

方法２（Ｍｅｔｈｏｄ ２）：
本方法は、ＺＭＤ質量分析計と連結したＡｌｌｉａｎｃｅ ＨＰＬＣ２６９５（Ｗａｔｅｒｓ社製）で実施した。勾配は以下の通りとした。
開始時（ｔ＝０．０分）：０％ＣＨ_３ＣＮ＋０．０４％ギ酸水溶液（１０ｍＭ）
〜ｔ＝３．１分：１００％ＣＨ_３ＣＮ＋０．０４％ギ酸となるまで直線勾配
〜ｔ＝３．８分：この状態を保持
〜ｔ＝４．８分：０％ＣＨ_３ＣＮ＋０．０４％ギ酸水溶液となるまで減少
カラムは、Ｓｕｎｆｉｒｅ（２．１×５０ｍｍ、ｄｐ：３．５μｍ）を使用した。

【0099】

（略号）
ＡｃＣｌ：塩化アセチル
Ａｌ_２Ｏ_３：アルミナゲル
ＡＰＣＩ ＭＳ：大気圧化学イオン化質量分析計
ＢＩＮＡＰ：２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン
ｎＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム
ｔＢｕＯＮＯ：亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｃ_２Ｃｌ_６：ヘキサクロロエタン
ＣＤＣｌ_３：重水素化クロロホルム
ＣＨ_３Ｉ：ヨードメタン
ｍＣＰＢＡ：３−クロロペルオキシ安息香酸
Ｄａｖｅｐｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＥ：１，２−ジクロロエチレン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−ｄ_６：ヘキサ重水素化ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＩ−ＭＳ：電子衝撃イオン化質量分析
ＥＳ−ＭＳ：エレクトロスプレー質量分析
Ｅｔ_２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ｈ：時間
Ｈ_２Ｏ_２：過酸化水素
ＨＯＢＴ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｋ_２ＣＯ_３：炭酸カリウム
Ｋ_３ＰＯ_４：第三リン酸カリウム
ＫＯｔＢｕ：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＫＳＣＮ：チオシアン酸カリウム
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｇＳＯ_４：硫酸マグネシウム
ｍｉｎ：分
ＮａＨ：水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ_３：重炭酸ナトリウム
ＮａＩ：ヨウ化ナトリウム
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
ＮａＯｔＢｕ：ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＮａＯＥｔ：ナトリウムエトキシド
ＮａＯＭｅ：ナトリウムメトキシド
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＥｔ_３：トリエチルアミン
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３：トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ｉＰｒＯＨ：２−プロパノール
ＳｉＯ_２：シリカゲル
ＳｎＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏ：塩化スズ（ＩＩ）２水和物
ＴｏｓＭＩＣ：ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
キサントホス：４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン

【0100】

（実施例２１４）
実施例２１４の合成法

【0101】

【化7】

【0102】

中間体Ｉ−ｅの合成法

【0103】

【化8】

【0104】

・中間体Ｉ−ａの合成：１，３−ジブロモ−５−イソプロポキシ−ベンゼン
６０％ＮａＨ鉱油分散液（１．８９ｇ、４７．２５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、不活性雰囲気下、０℃で、ｉ−ＰｒＯＨ（３．６２ｍＬ、４７．２５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合液を０℃で１５分間攪拌した。続いて、１，３−ジブロモ−５−フルオロベンゼン（１．９８ｍＬ、１５．７５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を０℃で滴下し、反応液を室温で１６時間攪拌した。ＮａＨＣＯ_３飽和溶液を滴下し、粗生成物をＥｔ_２Ｏで（２回）抽出し、有機層をＮａＨＣＯ_３飽和溶液（３回）、次いでＮａＣｌ飽和溶液で洗浄した後、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮することで、Ｉ−ａを黄色油状物として定量的収率で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．２１（ｔ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．６１−４．４０（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）

【0105】

・中間体Ｉ−ｂの合成：３−ブロモ−５−イソプロポキシ−ベンズアルデヒド
Ｉ−ａ（４．６３０ｇ、１５．７５ｍｍｏｌ）の乾燥Ｅｔ_２Ｏ（６０ｍＬ）溶液に、不活性雰囲気下、−７８℃でｎ−ブチルリチウムの乾燥Ｅｔ_２Ｏ溶液（６．３ｍＬ、１５．７５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を−７８℃で０．５時間攪拌した。次いで、乾燥ＤＭＦ（１．３５ｍＬ）を−７８℃で滴下し、１．５時間かけて温度を−４０℃に戻した。ＨＣｌ溶液（３Ｎ）を加え、粗生成物をＥｔ_２Ｏで（２回）抽出し、有機層を水、次いでＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮することで、Ｉ−ｂを黄色油状物として収率８２％で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ９．８９（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、２Ｈ）、４．６０（ｄｔ、Ｊ＝１２．１、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）

【0106】

・中間体Ｉ−ｃの合成：５−（３−ブロモ−５−イソプロポキシ−フェニル）−オキサゾール
Ｉ−ｂ（６．９２５ｇ、２８．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２５ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１１．８１１ｇ、８５．５０ｍｍｏｌ）及びＴｏｓＭＩＣ（６．６７４ｇ、３４．２０ｍｍｏｌ）を順次加え、反応液を室温で１６時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、水を加え、粗生成物をＥｔＯＡｃで（２回）抽出し、有機層を水、次いでＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。最終生成物を、５％から３０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンを溶離液として使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで、Ｉ−ｃを黄色油状物として収率８６％で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｄｔ、Ｊ＝１２．１、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．４９−１．２６（ｍ、６Ｈ）

【0107】

・中間体Ｉ−ｄの合成：５−（３−ブロモ−５−イソプロポキシ−フェニル）−２−クロロ−オキサゾール
Ｉ−ｃ（６．９２１ｇ、２４．５０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１３０ｍＬ）溶液に、不活性雰囲気下、−７８℃でＬｉＨＭＤＳの乾燥ＴＨＦ溶液（２９ｍＬ、２９．００ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を−７８℃で０．５時間攪拌した。次いで、Ｃ_２Ｃｌ_６（８．７１２ｇ、３６．７５ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、反応液を室温で１６時間攪拌した。水を加え、粗生成物をＥｔＯＡｃで（２回）抽出し、有機層を水、次いでＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。最終生成物を、０％から２０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンを溶離液として使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで、Ｉ−ｄを黄色油状物として収率９２％で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．２９（ｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．５７（ｄｔ、Ｊ＝１２．１、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ）

【0108】

・中間体Ｉ−ｆの合成：［５−（３−ブロモ−５−イソプロポキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−（（５−エトキシメチル）−２−メチル−フェニル）−アミン
Ｉ−ｄ（１．５５６ｇ、４．９１５ｍｍｏｌ）及びＩ−ｅ（０．８１２ｇ、４．９１５ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（４５ｍＬ）溶液に、不活性雰囲気下、ＨＣｌの乾燥Ｅｔ_２Ｏ溶液（０．９８ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を８０℃で１６時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、ＮａＯＨ溶液（２．５Ｎ）を加えた。粗生成物をＥｔＯＡｃで（２回）抽出し、有機層を水、次いでＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。最終生成物を、０％から３０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンを溶離液として使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで、Ｉ−ｆを白色固体として収率６４％で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．３０（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｄｔ、Ｊ＝１２．０、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）

【0109】

・中間体Ｉ−ｇの合成：４−エトキシメチル−１−メチル−２−ニトロ−ベンゼン
ＮａＯＥｔの乾燥ＥｔＯＨ溶液（４５ｍＬ、１１４．９０ｍｍｏｌ）に、不活性雰囲気下、４−クロロメチル−１−メチル−２−ニトロ−ベンゼン（７．０ｇ、３８．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間攪拌した。水を加え、エタノールを減圧下で除去した。粗生成物をＤＣＭで（２回）抽出し、有機層を水、次いでＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮することで、Ｉ−ｇを茶色油状物として収率９６％で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）

【0110】

・中間体Ｉ−ｅの合成：５−エトキシメチル−２−メチル−フェニルアミン
Ｉ−ｇ（７．２１ｇ、３６．９３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２３８ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２．４３２ｇ）と、０℃でヒドラジン一水和物（４．８４ｍＬ、９９．７１ｍｍｏｌ）を順次滴下し、反応液を８０℃で２時間攪拌した。続いて、熱い反応液をセライトパッドでろ過し、ＥｔＯＨで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮することで、Ｉ−ｅを黄色油状物として定量的収率で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ６．９９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、３．５２（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、１．０４（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、３Ｈ）

【0111】

・実施例２１４の合成：１−｛３−［２−（（５−エトキシメチル）−２−メチル−フェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−５−イソプロポキシ−フェニル｝−イミダゾリジン−２−オン
封管内で、Ｉ−ｆ（８７２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（１３ｍＬ）溶液に、イミダゾリジン−２−オン（６７４ｍｇ、７．８４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．５９５ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１１３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びキサントホス（５４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を順次加え、反応液を１１０℃で１６時間攪拌した。水を加え、粗生成物をＥｔＯＡｃで（２回）抽出し、有機層を水、次いでＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。最終生成物を、５０％から１００％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンを溶離液として使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで、化合物２１４を白色固体として収率５０％で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．２６（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、４．６２（ｄｔ、Ｊ＝１２．１、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、３．９２−３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．５３−３．３４（ｍ、４Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）
（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４５１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋
保持時間（Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ）＝３．５２分（方法２）

【0112】

（実施例２１５）
実施例２１５の合成法

【0113】

【化9】

【0114】

・中間体ＩＩ−ａの合成：２−ブロモ−ピリジン−４−カルバルデヒドオキシム
２−ブロモ−４−メチルピリジン（１０．０ｇ、５８．１３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、不活性雰囲気下、−１０℃で亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．５ｍＬ、１０４．６３ｍｍｏｌ）とＫＯｔＢｕの乾燥ＴＨＦ溶液（８８ｍＬ、８７．２０ｍｍｏｌ）とを順次滴下し、反応液を−１０℃で３時間攪拌した。続いて、ＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液を加え、ＨＣｌ溶液（４Ｎ）を加えてｐＨ＝６〜７とした。粗生成物をＥｔＯＡｃで（２回）抽出し、有機層を水、次いでＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮することで、ＩＩ−ａを黄色油状物として収率９０％で得た。粗生成物はそのまま次の工程で使用した。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．４７（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）

【0115】

・中間体ＩＩ−ｂの合成：２−ブロモ−ピリジン−４−カルバルデヒド
ＩＩ−ａ（１０．５ｇ、５２．２３ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）懸濁液に、−１０℃で濃ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）とホルムアルデヒド（５０ｍＬ）の水溶液（３７％ｗ／ｗ）とを順次滴下し、反応液を−１０℃で４時間攪拌した。続いて、ＮａＯＨ溶液（２Ｎ）を加えてｐＨ＝６〜７とした。粗生成物をＥｔＯＡｃで（２回）抽出し、有機層を水、次いでＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮することで、ＩＩ−ｂを茶色がかった油状物として収率９７％で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．０３（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）

【0116】

・中間体ＩＩ−ｃの合成：２−ブロモ−４−オキサゾール−５−イル−ピリジン
ＩＩ−ｂ（９．４ｇ、５０．５３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１３．９７ｇ、１０１．０６ｍｍｏｌ）及びＴｏｓＭＩＣ（１４．８０ｇ、７５．８ｍｍｏｌ）を順次加え、反応液を室温で１６時間攪拌した。続いて、溶媒を減圧下で除去し、水を加え、粗生成物をＥｔＯＡｃで（２回）抽出し、有機層を水、次いでＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。暗褐色固体を冷エーテル中で粉砕し、ろ過した後、追加のエーテルで洗浄することで、最終生成物ＩＩ−ｃを薄茶色固体として収率７３％で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．４２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１．３Ｈｚ、１Ｈ）

【0117】

・中間体ＩＩ−ｄの合成：２−メチルスルファニル−１Ｈ−イミダゾール
２−メルカプトイミダゾール（５．０ｇ、４９．９３ｍｍｏｌ）の水（２００ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（２．４ｇ、５９．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で０．５時間攪拌した。続いて、アセトン（２００ｍＬ）及びＭｅＩ（３．４ｍＬ、５４．９２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１６時間攪拌した。続いて、溶媒を減圧下で除去し、水を加え、粗生成物をＥｔＯＡｃで（５回）抽出し、有機層を水、次いでＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。橙色固体を石油エーテルを使用して数回粉砕し、ろ過することで、化合物ＩＩ−ｄを薄茶色固体として収率８８％で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．１６（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）

【0118】

・中間体ＩＩ−ｅの合成：２−（２−メチルスルファニル−イミダゾール−１−イル）−４−オキサゾール−５−イル−ピリジン
封管に、ＩＩ−ｄ（１．９８ｇ、１７．３３ｍｍｏｌ）、ＩＩ−ｃ（３．０ｇ、１３．３３ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（３．８７ｇ、２７．９９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２５３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（４２０μＬ、２．６６ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（１９ｍＬ）溶液を投入し、反応液を１１０℃で４日間攪拌した。次に、水を加え、粗生成物をＥｔＯＡｃで（２回）抽出し、有機層を水、次いでＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。茶色固体を冷エーテル中で粉砕し、ろ過した後、追加のエーテルで洗浄することで、最終生成物ＩＩ−ｅを薄茶色固体として収率７０％で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）

【0119】

・中間体ＩＩ−ｆの合成：２−（２−メタンスルホニル−イミダゾール−１−イル）−４−オキサゾール−５−イル−ピリジン
ＩＩ−ｅ（２．１７ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２６０ｍｇ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（２．９７ｇ、１７．２３ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で１６時間攪拌した。ＮａＨＣＯ_３飽和溶液を加え、粗生成物をＤＣＭで（２回）抽出し、有機層をＮａＨＣＯ_３飽和溶液（３回）、次いで水、更にＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。最終生成物を、５％から１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを溶離液として使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで、ＩＩ−ｆを固体として収率８４％で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．６９（ｍ、２Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）

【0120】

・中間体ＩＩ−ｇの合成：２−（２−メトキシ−イミダゾール−１−イル）−４−オキサゾール−５−イル−ピリジン
ＩＩ−ｆ（６００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１／１、６ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（６．２ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５０℃で１６時間攪拌した。水を加え、粗生成物をＥｔＯＡｃで（２回）抽出し、有機層を水、次いでＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮することで、化合物ＩＩ−ｇを薄茶色固体として収率９８％で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｓ、３Ｈ）

【0121】

・中間体ＩＩ−ｈの合成：４−（２−クロロ−オキサゾール−５−イル）−２−（２−メトキシ−イミダゾール−１−イル）−ピリジン
ＩＩ−ｇ（３６６ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、不活性雰囲気下、−７８℃でＬｉＨＭＤＳの乾燥ＴＨＦ溶液（２．３ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を−７８℃で０．５時間攪拌した。続いて、Ｃ_２Ｃｌ_６（５３７ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、反応液を室温で１６時間攪拌した。水を加え、粗生成物をＥｔＯＡｃで（２回）抽出し、有機層を水、次いでＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。最終生成物を、０％から１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを溶離液として使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで、中間体ＩＩ−ｈを白色固体として収率７４％で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．５１（ｄｄ、Ｊ＝５．２、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝１．４、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、３Ｈ）

【0122】

・中間体ＩＩ−ｌの合成：４−メトキシメチル−１−メチル−２−ニトロ−ベンゼン
ＮａＯＭｅ（１．６ｇ、２９．６３ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液に、不活性雰囲気下、４−クロロメチル−１−メチル−２−ニトロ−ベンゼン（５．０ｇ、２６．９４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１６時間攪拌した。水を加え、ＥｔＯＨを減圧下で除去した。粗生成物をＤＣＭで（２回）抽出し、有機層を水、次いでＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮することで、中間体ＩＩ−ｌを黄色油状物として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）

【0123】

・中間体ＩＩ−ｍの合成：５−メトキシメチル−２−メチル−フェニルアミン
中間体ＩＩ−ｌ（４．７７ｇ、２６．３２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（９／１、１５０ｍＬ）溶液に、ＳｎＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏ（２９．７０ｇ、１３１．６０ｍｍｏｌ）及び３７％塩酸（１５ｍＬ）を順次滴下し、反応液を室温で１６時間攪拌した。ＥｔＯＨを減圧下で除去し、得られた水溶液にＮａＯＨ溶液（１０Ｎ）を加えてｐＨ＝６〜７とした。続いて、粗生成物をＤＣＭで（２回）抽出し、有機層を水、次いでＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。最終生成物を、０％から３０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンを溶離液として使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで、中間体ＩＩ−ｍを黄色油状物として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ６．８８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）

【0124】

・中間体ＩＩ−ｉの合成：Ｎ−（５−メトキシメチル−２−メチル−フェニル）−アセトアミド
ＩＩ−ｍ（２．０ｇ、１３．２３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（４５ｍＬ）溶液に、乾燥ＮＥｔ_３（２．３ｍＬ、１５．８８ｍｍｏｌ）と、０℃でＡｃＣｌ（１．０ｍＬ、１４．５５ｍｍｏｌ）を順次滴下し、反応液を室温で２時間攪拌した。水を加え、粗生成物をＤＣＭで（２回）抽出し、有機層を水、次いでＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。最終生成物を、５０％から８０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンを溶離液として使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで、中間体ＩＩ−ｉを淡黄色固体として収率８８％（３つのステップを通じての収率）で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．２７（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、４Ｈ）

【0125】

・中間体ＩＩ−ｊの合成：｛５−［２−（２−メトキシ−イミダゾール−１−イル）−ピリジン−４−イル］−オキサゾール−２−イル｝−（５−メトキシメチル−２−メチル−フェニル）−アミン
６０％ＮａＨ鉱油分散液（２３７ｍｇ、６．１６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、中間体ＩＩ−ｉ（５９５ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を０℃で滴下し、反応液を室温で１時間攪拌した。中間体ＩＩ−ｈ（８５２ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を０℃で滴下し、反応液を０℃で３時間攪拌した。水を加え、粗生成物をＥｔＯＡｃで（２回）抽出し、有機層をＮａＨＣＯ_３飽和溶液（３回）、次いでＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。最終生成物を、０％から２０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンを溶離液として使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで、中間体ＩＩ−ｊを白色固体として収率４４％で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．６５（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝５．１、３．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）

【0126】

・実施例２１５の合成：１−｛４−［２−（（５−メトキシメチル）−２−メチル−フェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン塩酸塩
ＩＩ−ｊ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（４ｍＬ）溶液に、ＨＣｌの乾燥エーテル溶液（５４６μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、反応液を６０℃で２時間、室温で１６時間攪拌した。続いて、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をエーテル中で粉砕し、ろ過することで、化合物２１５を白色固体として収率５７％で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ１０．０４−９．９５（ｍ、１Ｈ）、９．４６（ｓ、１Ｈ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．９５−８．８７（ｍ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．０４（ｓ、２Ｈ）、４．９７（ｓ、３Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）

【0127】

（実施例２１６）
化合物２１６の合成法

【0128】

【化10】

【0129】

・中間体ＩＩＩ−ａの合成：１−ブロモ−３−（２−メトキシ−ビニル）−ベンゼン
（メトキシメチル）トリホスホニウムクロリド（５．５６ｇ、１６．２１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１３ｍＬ）溶液に、不活性雰囲気下、０℃でｎＢｕＬｉの乾燥ＴＨＦ溶液（２２ｍＬ、２１．６２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を室温で１時間攪拌した。続いて、３−ブロモベンズアルデヒド（２．０ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を０℃で滴下し、反応液を室温で１６時間攪拌した。ＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液を加え、粗生成物をＥｔＯＡｃで（２回）抽出し、有機層を水、次いでＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。最終生成物を、１０％から１５％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンを溶離液として使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで、ＩＩＩ−ａを黄色油状物として収率６６％で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．７９（ｓ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．２４（ｍ、５Ｈ）、７．２０−７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）

【0130】

・中間体ＩＩＩ−ｂの合成：（５−メトキシ−２−メチル−フェニル）−チオウレア
ＫＳＣＮ（７８０ｍｇ、８．０２ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に、室温でＡｃＣｌ（９００μＬ、８．０２ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液を滴下し、反応液を５０℃で１５分間攪拌した。続いて、５−メトキシ−２−メチルアニリン（１．０ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液を加え、反応液を５０℃で１５分間攪拌した。水を加え、固体をろ過し、追加の水及びエーテルで洗浄することで、白色固体を得た。白色固体とＫ_２ＣＯ_３（２．０ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ）とのＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を室温で３時間攪拌した。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、固体を水及びエーテルで洗浄することで、ＩＩＩ−ｂを白色固体として収率７８％で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．２０（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）

【0131】

・中間体ＩＩＩ−ｃの合成：［５−（３−ブロモ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−（５−メトキシ−２−メチル−フェニル）−アミン
ＩＩＩ−ａ（３００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（１／１、６ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（２７６ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１時間攪拌した。続いて、ＩＩＩ−ｂ（２７７ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８０℃で１６時間攪拌した。水、次いでＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液を加え、粗生成物をＥｔＯＡｃで（２回）抽出し、有機層を水、次いでＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。最終生成物を、０％から３５％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンを溶離液として使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで、ＩＩＩ−ｃを淡黄色固体として収率６９％で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．４８（ｓ、１Ｈ）、７．７７−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝７．６、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）

【0132】

・実施例２１６の合成：１−｛３−［２−（５−メトキシ−２−メチル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−フェニル｝−イミダゾリジン−２−オン
封管中で、ＩＩＩ−ｃ（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、２−イミダゾリジノン（２７５ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４３２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（４６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び４，５−キサントホス（６１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を順次加え、反応液を１１０℃で１６時間攪拌した。水を加え、粗生成物をＥｔＯＡｃで（２回）抽出し、有機層を水、次いでＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。最終生成物を、０％から３０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを溶離液として使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで、化合物２１６を黄色固体として収率４１％で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．３６（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６３−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、６．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３−３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．４４−３．３７（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）

【0133】

（実施例２１７）
実施例２１７の合成法

【0134】

【化11】

【0135】

中間体ＩＶ−ａの合成法

【0136】

【化12】

【0137】

・中間体ＩＶ−ｃの合成：１−アセチル−３−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−チオウレア
チオシアン酸アンモニウム（１．０５ｇ、１３．８５ｍｍｏｌ）のアセトン（２１ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（０．９０ｍＬ、１２．７０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を４０℃で３０分間攪拌した。続いて、４−メチル−３−ニトロアニリン（１．７６ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ）のアセトン（７ｍＬ）溶液を加え、反応液を室温で４時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、析出物をろ過した後、追加の水及びシクロヘキサンで洗浄することで、化合物ＩＶ−ｃを茶色固体として収率５０％で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１２．４５（ｓ、１Ｈ）、１１．５３（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）．

【0138】

・中間体ＩＶ−ｄの合成：（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−チオウレア
ＩＶ−ｃ（８７３ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（９５３ｍｇ、６．９０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１６時間攪拌した。続いて、溶媒を減圧下で除去し、水を加え、粗生成物をＥｔＯＡｃで（２回）抽出し、有機層を水、次いでＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。最終生成物を、０％から５０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンを溶離液として使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで、化合物ＩＶ−ｄを黄色固体として収率６０％で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ９．９５（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．００−７．７０（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）

【0139】

・中間体ＩＶ−ｅの合成：（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イル−アミン
ＩＶ−ｄ（３７７ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７ｍＬ）懸濁液に、クロロアセトアルデヒド（１．４１ｇ、１７．９３ｍｍｏｌ）の水溶液（５０％ｗ／ｗ）とＫＨＣＯ_３（５３９ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）とを加え、反応液を７０℃で１６時間攪拌した。続いて、溶媒を減圧下で除去し、水を加え、粗生成物をＥｔＯＡｃで（３回）抽出し、有機層を水、次いでＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。最終生成物を、０％から７０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンを溶離液として使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで、化合物ＩＶ−ｅを黄色固体として収率４０％で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１０．５８（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）

【0140】

・中間体ＩＶ−ｆの合成：４−メチル−Ｎ１−チアゾール−２−イル−ベンゼン−１，３−ジアミン
ＩＶ−ｅ（７３７ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＤＣＭ（３０／１３ｍＬ）溶液に、ＳｎＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏ（３．５４ｇ、１５．６５ｍｍｏｌ）及び３７％塩酸（３ｍＬ）を順次滴下し、反応液を室温で１６時間攪拌した。ＥｔＯＨを減圧下で除去し、得られた水溶液にＮａＯＨ溶液（１０Ｎ）を加えてｐＨ＝６〜７とした。続いて、粗生成物をＤＣＭで（２回）抽出し、有機層を水、次いでＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。最終生成物を、０％から３０％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンを溶離液として使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで、中間体ＩＶ−ｆを黄色油状物として収率９５％で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ９．７４（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５−６．７７（ｍ、２Ｈ）、６．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）

【0141】

・中間体ＩＶ−ａの合成：Ｎ−［５−（アセチル−チアゾール−２−イル−アミノ）−２−メチル−フェニル］−アセトアミド
ＩＶ−ｆ（６１０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ_３（２．５０ｇ、２９．７１ｍｍｏｌ）との乾燥ＤＣＥ（１０ｍＬ）溶液に、塩化アクチル（０．６３４ｍＬ、８．９１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、反応液を５０℃で５時間攪拌した。続いて、水を加え、粗生成物をＤＣＭで（３回）抽出し、有機層を水、次いでＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。最終生成物を、３０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンを溶離液として使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで、中間体ＩＶ−ａを黄色固体として収率７５％で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ９．３９（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）

【0142】

・中間体ＩＶ−ｂの合成：Ｎ−｛３−［５−（３−ブロモ−５−イソプロポキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド
６０％ＮａＨ鉱油分散液（８３ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、中間体ＩＶ−ａ（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を０℃で滴下し、反応液を室温で１時間攪拌した。中間体Ｉ−ｄ（３２８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を０℃で滴下し、反応液を室温で１６時間攪拌した。水を加え、粗生成物をＥｔＯＡｃで（２回）抽出し、有機層をＮａＨＣＯ_３飽和溶液（３回）、次いでＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。最終生成物を、０％から３５％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンを溶離液として使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで、中間体ＩＶ−ｂをベージュ色固体として収率４６％で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ９．６３（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝７．９、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｓｅｐｔｕｐｌｅｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）

【0143】

・実施例２１７の合成：１−（３−イソプロポキシ−５−｛２−［２−メチル−５−（チアゾール−２−イルアミノ）−フェニルアミノ］−オキサゾール−５−イル｝−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン
封管中で、ＩＶ−ｂ（２１９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、イミダゾリジン−２−オン（２８６ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びキサントホス（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を順次加え、反応液を１１０℃で１６時間攪拌した。水を加え、粗生成物をＥｔＯＡｃで（２回）抽出し、有機層を水、次いでＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。最終生成物を、５０％から１００％のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンを溶離液として使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで、化合物２１７をベージュ色固体として収率４９％で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１０．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．２５（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、４．６１（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）
（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４９１（Ｍ＋Ｈ）^＋
保持時間＝３．１３分（方法２）

【0144】

（実施例２１８）
実施例２１８の合成法

【0145】

【化13】

【0146】

中間体Ｖ−ｈの合成法

【0147】

【化14】

【0148】

・中間体Ｖ−ａの合成：４−メチル−ピリジン−２−オール
Ａｄｇｅｒら（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１９８８，ｐ２７９１−２７９６）の方法により、中間体Ｖ−ａを調製した。水（２４０ｍＬ）を入れた１Ｌのフラスコを濃Ｈ_２ＳＯ_４（３２ｍＬ）で処理し、０℃まで冷却した後、一度に２−アミノ−４−ピコリン（３０ｇ、２７７ｍｍｏｌ）で処理した。ＮａＮＯ_２（２０．６ｇ、２９９ｍｍｏｌ）の水（４０ｍＬ）溶液を、内部温度が５℃を超えないように１時間かけて滴下した。反応液を０℃で１時間攪拌した後、９５℃まで加熱し、この温度で１５分経過後、室温まで冷却した。５０％ＮａＯＨ水溶液（発熱）で溶液のｐＨを６〜７とし、熱い状態のままでＥｔＯＡｃ（４×１２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものを乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、ろ過し、蒸発させることで、中間体Ｖ−ａをベージュ色結晶性固体（２４．５ｇ、８１％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．３１（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．１０（ｓ、１Ｈ）、６．００（ｄｄ、Ｊ＝６．７、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）

【0149】

・中間体Ｖ−ｂの合成：３−ブロモ−４−メチル−ピリジン−２−オール
４−メチル−ピリジン−２−オール（Ｖ−ａ、２５ｇ、２２９ｍｍｏｌ）を氷酢酸（３５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（６８０ｍＬ）に加えた溶液をＮＢＳ（３７．４ｇ、２１０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間攪拌した。続いて、アンモニア水で混合液のｐＨを８とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機相をＨ_２Ｏ／ブライン（１：１）で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ_４）、ろ過、蒸発させてから、シリカカラムクロマトグラフィー（１％から４％ＥｔＯＨ／ＤＣＭ）で精製することで、所望の生成物Ｖ−ｂを白色固体（８．６６ｇ）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１１．９０（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）．

【0150】

・中間体Ｖ−ｃの合成：３−ブロモ−２−メトキシ−４−メチル−ピリジン
３−ブロモ−４−メチル−２−ピリドン（Ｖ−ｂ、２．２０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）溶液をＭｅＩ（７．２９ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ）及びＡｇ_２ＣＯ_３（６．４７ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）で処理した。フラスコに栓をし、アルゴン雰囲気下、６日間攪拌した。混合液をろ過し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１０％ＥｔＯＡｃシクロヘキサン溶液）で精製することで、所望の生成物Ｖ−ｃを透明で流動的な油状物（１．８３ｇ、８０％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．９４（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）

【0151】

・中間体Ｖ−ｄの合成：２−メトキシ−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン
乾燥封管に、アルゴン雰囲気下、３−ブロモ−２−メトキシ−４−メチルピリジン（Ｖ−ｃ、８１３ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．１２ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）：ＤＣＭ（１４６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．１８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）及び乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）を投入した。１００℃で１．５時間後、混合液を室温まで冷却し、更に触媒（７５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を加えた。封管した後、混合液を１００℃で一晩攪拌した。混合液を冷却し、溶媒を留去し、混合物をＤＣＭに取ってから水で洗浄した。分離した有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、ろ過し、蒸発させた後、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１０％から２０％のＥｔＯＡｃシクロヘキサン溶液）で精製することで、中間体Ｖ−ｄを流動的な黄色油状物（２．１４ｇ、５１％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．００（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１２Ｈ）

【0152】

・中間体Ｖ−ｅの合成：２’−メトキシ−４’−メチル−４−オキサゾール−５−イル−［２，３’］ビピリジニル
アルゴン雰囲気下、オーブン乾燥したフラスコに、２−ブロモ−４−オキサゾール−５−イル−ピリジン（中間体ＩＩ−ｃ、４６１ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（Ｖ−ｄ、５１０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（２．８２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（５１ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、Ｄａｖｅｐｈｏｓ（８９ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＨ（５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に添加した溶液を投入した。１００℃で４０分経過後、混合液を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した後、ブラインで洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、ろ過し、蒸発させた後、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、３０％から１００％ＥｔＯＡｃシクロヘキサン溶液）で精製することで、所望の生成物Ｖ−ｅを灰色がかった白色固体（２４０ｍｇ、４３％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．７８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）

【0153】

・中間体Ｖ−ｆの合成：４−（２−クロロ−オキサゾール−５−イル）−４’−メチル−１’Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−２’−オン
４−（２−クロロ−オキサゾール−５−イル）−４’−メチル−１’Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−２’−オン（Ｖ−ｆ）は、上記Ｉ−ｄと同様にして、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ ＴＨＦ溶液、２．６２ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）及びＣ_２Ｃｌ_６（４９６ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液を使用して４’−メチル−４−オキサゾール−５−イル−１’Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−２’−オン（Ｖ−ｅ、４６７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；３０％から５０％のＥｔＯＡｃシクロヘキサン溶液で溶出）で精製することで、中間体Ｖ−ｆを白色固体（２６１ｍｇ、５０％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．７６（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）

【0154】

・中間体Ｖ−ｈの合成：４−（３−ブロモ−プロポキシ）−１−メチル−２−ニトロ−ベンゼン
４−メチル−３−ニトロフェノール（１．００ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液を、Ｋ_２ＣＯ_３（０．９０３ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）及び１，３−ジブロモプロパン（６．６３ｍＬ、６５．３ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃まで２．５時間加熱した。冷却した混合液を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせたものを乾燥（ＭｇＳＯ_４）、ろ過、蒸発させた後、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；２０％ＥｔＯＡｃシクロヘキサン溶液で溶出）で精製することで、所望の生成物Ｖ−ｈを流動的な黄色油状物（１．０５ｇ、５９％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．５２（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．４０−２．２４（ｍ、２Ｈ）

【0155】

・中間体Ｖ−ｉの合成：４−［３−（４−メチル−３−ニトロ−フェノキシ）−プロピル］−モルホリン
４−（３−ブロモ−プロポキシ）−１−メチル−２−ニトロ−ベンゼン（Ｖ−ｈ、５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（３０ｍＬ）溶液をＫ_２ＣＯ_３（１．０１ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）及びモルホリン（３１９μＬ、３．６５ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃まで６時間加熱した。冷却した混合液を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせたものを乾燥（ＭｇＳＯ_４）、ろ過、蒸発させた後、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；２％ＥｔＯＨのＤＣＭ溶液で溶出）で精製することで、所望の生成物を黄橙色油状物Ｖ−ｉ（３５６ｍｇ、７０％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．５１（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９−３．６６（ｍ、４Ｈ）、２．４９（ｄｔ、Ｊ＝９．０、５．１Ｈｚ、９Ｈ）、２．０７−１．８８（ｍ、２Ｈ）

【0156】

・中間体Ｖ−ｇの合成：２−メチル−５−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニルアミン
４−［３−（４−メチル−３−ニトロ−フェノキシ）−プロピル］−モルホリン（Ｖ−ｉ、３５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の９０％ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液をＳｎＣｌ_２・Ｈ_２Ｏ（１．５８ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（１．０４ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）で処理し、１時間加熱還流した。冷却した溶液を減圧下で濃縮し、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液でｐＨ＝８とした後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせたものを乾燥（ＭｇＳＯ_４）、ろ過、蒸発させることで、所望の生成物Ｖ−ｇを黄色粘性油状物（３０６ｍｇ、９８％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ６．９２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０−６．２４（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６−３．６９（ｍ、４Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、２．５７−２．４２（ｍ、６Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、１．９３（ｄｔ、Ｊ＝１３．３、６．５Ｈｚ、３Ｈ）

【0157】

・実施例２１８の合成：４’−メチル−４−｛２−［２−メチル−５−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−オキサゾール−５−イル｝−１’Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−２’−オン
４−（２−クロロ−オキサゾール−５−イル）−４’−メチル−１’Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−２’−オン（Ｖ−ｆ、５０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（４ｍＬ）溶液を２−メチル−５−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニルアミン（Ｖ−ｇ、４８ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（２Ｍエーテル溶液、１２０μＬ、０．２４０ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間加熱還流した。溶液を更に１５０μＬのＨＣｌ（２Ｍエーテル溶液、１５０μＬ、０．３００ｍｍｏｌ）で処理し、更に２時間加熱した。混合液を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をエーテルで処理し、白色析出物をろ別することで、化合物２１８（３１ｍｇ、３９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１１．６２（ｓ、１Ｈ）、９．４０（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．１３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６−３．４４（ｍ、４Ｈ）、２．４０−２．２５（ｍ、６Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、１．８６−１．７５（ｍ、２Ｈ）
ＥＳＩ^＋ＭＳ：ｍ／ｚ ５０２（Ｍ＋Ｈ）^＋
保持時間＝１．７６分（方法１）

【0158】

（実施例２１９）
実施例２１９の合成法

【0159】

【化15】

【0160】

・中間体ＶＩ−ａの合成：５−（３−ブロモ−フェニル）−オキサゾール
５−（３−ブロモ−フェニル）−オキサゾール（ＶＩ−ａ）は、中間体Ｉ−ｃと同様にして、３−ブロモ−ベンズアルデヒド（１０ｇ、５４ｍｍｏｌ）、ＴｏｓＭＩＣ（１２．７ｇ、６５ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（８．９７ｇ）のＭｅＯＨ溶液を使用して調製し、所望の中間体ＶＩ−ａを茶色がかった固体（１２．１ｇ、１００％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）

【0161】

・中間体ＶＩ−ｂの合成：２−メトキシ−３−（３−オキサゾール−５−イル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン
５−（３−ブロモ−フェニル）−オキサゾール（ＶＩ−ａ、１．３３ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−３−ピリジニルボロン酸（１．００ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４及びＫ_２ＣＯ_３（１．８１ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に添加した混合液を４時間加熱還流した。混合液を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせたものを乾燥（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；３０％ＥｔＯＡｃシクロヘキサン溶液で溶出）で精製することで、所望の生成物ＶＩ−ｂを茶色油状物として得たが、この油状物は時間が経つと結晶化した（１．３７ｇ、９１％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．１８（ｄｄ、Ｊ＝１．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝５．０、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）

【0162】

・中間体ＶＩ−ｃの合成：３−［３−（２−クロロ−オキサゾール−５−イル）−フェニル］−２−メトキシ−１，２−ジヒドロ−ピリジン
３−［３−（２−クロロ−オキサゾール−５−イル）−フェニル］−２−メトキシ−ピリジン（ＶＩ−ｃ）は、上記中間体Ｉ−ｄと同様にして、２−メトキシ−３−（３−オキサゾール−５−イル−フェニル）−ピリジン（１．３７ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ ＴＨＦ溶液、５．９７ｍＬ、５．９７ｍｍｏｌ）及びＣ_２Ｃｌ_６（１．５４ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液から調製し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；１０％から３０％のＥｔＯＡｃシクロヘキサン溶液で溶出）で精製した後、所望の生成物ＶＩ−ｃを白色固体（１．２４ｇ、８４％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．２０（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝７．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝７．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）

【0163】

・実施例２１９の合成：３−｛３−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン
３−｛３−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２１９）は、上記中間体Ｉ−ｆと同様にして、３，５−ジメトキシアニリン（２９ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（２Ｍエーテル溶液、１２０μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（４ｍＬ）溶液を使用して３−［３−（２−クロロ−オキサゾール−５−イル）−フェニル］−２−メトキシ−ピリジン（ＶＩ−ｃ、４０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）から調製した。粗反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をＮａＨＣＯ_３飽和溶液及びＥｔＯＡｃで処理した。二相混合物からなる析出物をろ別し、乾燥することで、化合物２１９をベージュ色固体（１９ｍｇ、３３％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．８６（ｓ、１Ｈ）、１０．３５（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝２．０、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．４１（ｍ、５Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．３２（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．１３（ｓ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、６Ｈ）
ＥＳＩ^＋ＭＳ：ｍ／ｚ ３９０（Ｍ＋Ｈ）^＋
保持時間＝３．４５分（方法１）

【0164】

（実施例２２０）
実施例２２０の合成法

【0165】

【化16】

【0166】

・中間体ＶＩＩ−ａの合成：２−フルオロ−４−ホルミル−ベンゾニトリル
４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（５．００ｇ、２５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、アルゴン雰囲気下、−１０℃でイソプロピルマグネシウムクロリド溶液（２Ｍ ＴＨＦ溶液、１５．０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）で滴下処理した後、この温度で３時間攪拌した。Ｎ−ホルミルピペリジン（３．８９ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を滴下し、混合液を室温まで昇温してから１．５時間攪拌した。得られた溶液を４Ｍ ＨＣｌ水溶液（各２５０ｍＬ）で処理し、有機相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせたものを乾燥（ＭｇＳＯ_４）、ろ過、蒸発させた後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；３０％から５０％のＥｔＯＡｃシクロヘキサン溶液で溶出）で精製することで、２−フルオロ−４−ホルミル−ベンゾニトリル（ＶＩＩ−ａ）を淡黄色固体（２．７３ｇ、７３％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１０．０７（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０−７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．５、０．８Ｈｚ、１Ｈ）

【0167】

・中間体ＶＩＩ−ｂの合成：２−フルオロ−４−オキサゾール−５−イル−ベンゾニトリル
５−（３−ブロモ−フェニル）−オキサゾール（ＶＩＩ−ｂ）は、中間体Ｉ−ｃと同様にして、２−フルオロ−４−ホルミル−ベンゾニトリル（ＶＩＩ−ａ、２ｇ、１３．４３ｍｍｏｌ）、ＴｏｓＭＩＣ（２．８５ｇ、１４．７７ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（２．４１ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液を使用して調製し、所望の中間体ＶＩＩ−ｂを黄色固体（１．４６ｇ、５８％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．０、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．３７（ｍ、３Ｈ）

【0168】

・中間体ＶＩＩ−ｃの合成：２−（３−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−４−オキサゾール−５−イル−ベンゾニトリル
３−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１．４３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液をＫＯＨ（７３５ｍｇ、１３．１ｍｍｏｌ）で処理し、激しく攪拌しながら２時間加熱還流した後、室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去した。橙色固体残渣を乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）に取り、２−フルオロ−４−オキサゾール−５−イル−ベンゾニトリル（ＶＩＩ−ｂ、２．２４ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をＮａＨＣＯ_３飽和溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせたものを乾燥（ＭｇＳＯ_４）、ろ過、蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；５０％ＥｔＯＡｃシクロヘキサン溶液で溶出）で精製することで、所望の中間体ＶＩＩ−ｃを灰色がかった白色固体（２．５５ｇ、７７％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、２Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝６．９、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）

【0169】

・中間体ＶＩＩ−ｄの合成：４−（２−クロロ−オキサゾール−５−イル）−２−（３−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ベンゾニトリル
２−（３−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−４−オキサゾール−５−イル−ベンゾニトリル（ＶＩＩ−ｃ、２．５５ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）の乾留ＴＨＦ（１６０ｍＬ）溶液を、アルゴン雰囲気下、−７８℃でＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ ＴＨＦ溶液、１１．０ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）で滴下処理することで、不透明な黄色スラリーを得た。この温度で１時間経過後、Ｃ_２Ｃｌ_６（３．２６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合液を室温まで昇温した。この混合液を水で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせたものを乾燥（ＭｇＳＯ_４）、ろ過、蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；５０％ＥｔＯＡｃシクロヘキサン溶液で溶出）で精製することで、所望の生成物ＶＩＩ−ｄを桃色固体（１．５１ｇ、５２％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．１６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）

【0170】

・中間体ＶＩＩ−ｅの合成：Ｎ−（５−エトキシメチル−２−メチル−フェニル）−アセトアミド
Ｎ−（５−エトキシメチル−２−メチル−フェニル）−アセトアミド（ＶＩＩ−ｅ）は、中間体ＩＩ−ｉと同様にして、５−エトキシメチル−２−メチル−フェニルアミン（Ｉ−ｅ、５ｇ、３０．２６ｍｍｏｌ）、乾燥トリエチルアミン（１２．２３ｍＬ）、ＤＣＭ（６０ｍＬ）及びＡｃＣｌ（４．３２ｍＬ）を使用して調製し、所望の中間体ＶＩＩ−ｅを白色固体（５．３９ｇ、８６％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、３．５３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）

【0171】

・実施例２２０の合成：４−［２−（（５−エトキシメチル）−２−メチル−フェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−２−（３−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ベンゾニトリル
Ｎ−（５−エトキシメチル−２−メチル−フェニル）−アセトアミド（ＶＩＩ−ｅ、７４ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）、乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）及びＮａＨ（６０％油、２９ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）の混合液を、アルゴン雰囲気下、室温で１時間攪拌した。４−（２−クロロ−オキサゾール−５−イル）−２−（３−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ベンゾニトリル（ＶＩＩ−ｄ、７５ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）懸濁液を０℃で滴下した後、室温まで２時間かけて昇温した。混合液を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせたものを乾燥（ＭｇＳＯ_４）、ろ過、蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；５０％ＥｔＯＡｃシクロヘキサン溶液で溶出）で精製することで、所望の生成物２２０を桃色固体（６１ｍｇ、５６％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．５５（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３−７．６８（ｍ、４Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、３．４６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．１２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）

【0172】

（実施例２２１）
実施例２２１の合成法

【0173】

【化17】

【0174】

・中間体ＶＩＩＩ−ａの合成：３−ブロモ−５−オキサゾール−５−イル−ピリジン
５−（３−ブロモ−フェニル）−オキサゾール（ＶＩＩＩ−ａ）は、中間体Ｉ−ｃと同様にして、２−５−ブロモ−ピリジン−３−カルバルデヒド（０．２６０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＴｏｓＭＩＣ（０．２７３ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（０．５８０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液を使用して調製し、所望の中間体ＶＩＩＩ−ａをベージュ色固体（０．１６ｇ、５０％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）

【0175】

・中間体ＶＩＩＩ−ｂの合成：５’−オキサゾール−５−イル−［１，３’］ビピリジニル−２−オン
オーブン乾燥し、３−ブロモ−５−オキサゾール−５−イル−ピリジン（ＶＩＩＩ−ａ、１．００ｇ、４．４４ｍｏｌ）の脱気１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液を入れた封管に、２−ヒドロキシピリジン（５０７ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．２３ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１６９ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）及びｒａｃ−ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサンジアミン（２８０μＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を加えた。封管にアルゴンを流し込み、封止した後、オイルバス中、１２０℃で一晩加熱した。室温まで冷却後、混合液をろ過し、ろ過ケークを１，４−ジオキサンで洗浄した。混合物を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（２％から５％のＥｔＯＨのＤＣＭ溶液）で精製することで、所望の生成物ＶＩＩＩ−ｂをベージュ色固体（７５２ｍｇ、７１％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．０６（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝６．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．８、６．６、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）

【0176】

・中間体ＶＩＩＩ−ｃの合成：５’−（２−クロロ−オキサゾール−５−イル）−［１，３’］ビピリジニル−２−オン
５’−（２−クロロ−オキサゾール−５−イル）−［１，３’］ビピリジニル−２−オン（ＶＩＩＩ−ｃ）は、上記Ｉ−ｄと同様にして、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ ＴＨＦ溶液、４．６４ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ）及びＣ_２Ｃｌ_６（１．１０ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液を使用して５’−オキサゾール−５−イル−［１，３’］ビピリジニル−２−オン（ＶＩＩＩ−ｂ、７４０ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；２％から５％のＥｔＯＨのＤＣＭ溶液で溶出）で精製することで、所望の生成物ＶＩＩＩ−ｃを白色固体（３９３ｍｇ、４７％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝６．９、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｔｄ、Ｊ＝６．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）

【0177】

・実施例２２１の合成：５’−［２−（５−メトキシ−２−メチル−フェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−［１，３’］ビピリジニル−２−オン
５’−［２−（５−メトキシ−２−メチル−フェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−［１，３’］ビピリジニル−２−オン（２２１）は、上記Ｉ−ｆと同様にして、５’−（２−クロロ−オキサゾール−５−イル）−［１，３’］ビピリジニル−２−オン（ＶＩＩＩ−ｃ、６８ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）及び５−メトキシ−２−メチルアニリン（３５ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（３ｍＬ）溶液から調製し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；２％から５％のＥｔＯＨのＤＣＭ溶液で溶出）後に、表題の化合物２２１を橙色固体（２８ｍｇ、３０％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．８３（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）
ＥＳＩ^＋ＭＳ：ｍ／ｚ ３７５（Ｍ＋Ｈ）^＋
保持時間＝２．９９分（方法１）

【0178】

（実施例２２２）
・実施例２２２の合成：３−｛３−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン

【0179】

【化18】

【0180】

３−｛３−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−フェニル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２１９）（３９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、（２−クロロ−エチル）−ジメチル−アミン塩酸塩（１７．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（３１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（１９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に添加した混合液を５０℃で１６時間加熱した。ＤＭＦを留去した後、混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせたものを乾燥（ＭｇＳＯ_４）、ろ過、蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３；１％ＥｔＯＨのＤＣＭ溶液で溶出）で精製することで、所望の生成物２２２を黄色固体（２３ｍｇ、５０％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１０．３２（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝６．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．３１（ｍ、４Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．３５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．１３（ｓ、１Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、６Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、６Ｈ）
ＥＳＩ^＋ＭＳ：ｍ／ｚ ４６１（Ｍ＋Ｈ）^＋
保持時間＝２．９０分（方法１）

【0181】

（実施例２２３）
実施例２２３の合成法

【0182】

【化19】

【0183】

・中間体ＩＸ−ａの合成：２−ブロモ−４−（２−クロロ−オキサゾール−５−イル）−ピリジン
２−ブロモ−４−（２−クロロ−オキサゾール−５−イル）−ピリジン（ＩＸ−ａ）は、実施例Ｉ−ｄと同様にして、２−ブロモ−４−オキサゾール−５−イル−ピリジン（４５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＬｉＨＭＤＳ（２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）及びＣ_２Ｃｌ_６（５６８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を使用して調製し、中間体ＩＸ−ａを黄橙色固体（４６５ｍｇ、９０％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．４３（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４６−７．３６（ｍ、１Ｈ）

【0184】

・中間体ＩＸ−ｂの合成：［５−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−オキサゾール−２−イル］−（５−エトキシメチル−２−メチル−フェニル）−アミン
［５−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−オキサゾール−２−イル］−（５−エトキシメチル−２−メチル−フェニル）−アミン（ＩＸ−ｂ）は、実施例２２０と同様にして、中間体ＶＩＩ−ｅ（１６９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−エトキシメチル−２−メチル−フェニル）−アセトアミド（１６２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（６５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を使用して調製し、中間体ＩＸ−ｂを黄色固体（１６２ｍｇ、６４％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．３２（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）

【0185】

・実施例２２３の合成：４’−［２−（５−エトキシメチル−２−メチル−フェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピリジニル−２−オン
中間体ＩＸ−ｂ（５１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、δ−バレロラクタム（１６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（４ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）及びキサントホス（７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）をジオキサン（２．５ｍＬ）に添加した混合液を、開始材料がなくなるまで１時間還流させた（反応はＴＬＣでモニタリングした）。その後、反応液を蒸発させ、未精製の油状物をそのままクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；１％から１０％のＥｔＯＨのＤＣＭ溶液で溶出）にかけることで、実施例２２３を黄色固体（２２ｍｇ、４２％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．３９（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．２５−７．１２（ｍ、３Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、４．０２−３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９−２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．０２−１．８９（ｍ、４Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）
ＥＳＩ^＋ＭＳ：ｍ／ｚ ４０７（Ｍ＋Ｈ）^＋
保持時間＝３．４８分（方法１）

【0186】

（実施例２２４）
・実施例２２４の合成：１−｛４−［２−（（５−エトキシメチル）−２−メチル−フェニルアミノ）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン

【0187】

【化20】

【0188】

中間体ＩＸ−ｂ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−トリメチレン尿素（１３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（４ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）及びキサントホス（７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）をジオキサン（２．５ｍＬ）に添加した混合液を１時間３０分間還流させた。その後、反応液を蒸発させ、酢酸エチルに溶解させ、水で数回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。未精製の油状物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；１％から１０％のＥｔＯＨのＤＣＭ溶液で溶出）にかけることで、実施例２２４を黄橙色固体（１６ｍｇ、３１％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．５４（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．２４−７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．００−６．８６（ｍ、２Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、３．９２−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６−３．１９（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．０３−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）

【0189】

（実施例２２５）
実施例２２５の合成法

【0190】

【化21】

【0191】

・中間体Ｘ−ａの合成：５−（３−ニトロ−フェニル）−オキサゾール
中間体Ｘ−ａは、実施例Ｉ−ｃと同様にして、３−ニトロベンズアルデヒド（４ｇ、２６ｍｍｏｌ）、ＴｏｓＭＩＣ（５．７ｇ、２９ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（４．４ｇ、３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液を使用して調製し、中間体Ｘ−ａを黄色固体（４．７ｇ、９３％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、２．３、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄｄｄ、Ｊ＝７．８、１．６、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）

【0192】

・中間体Ｘ−ｂの合成：２−クロロ−５−（３−ニトロ−フェニル）−オキサゾール
中間体Ｘ−ｂは、実施例Ｉ−ｄと同様にして、中間体Ｘ−ａ（３．２ｇ、１７ｍｍｏｌ）、ＬｉＨＭＤＳ（２０．２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）及びＣ_２Ｃｌ_６（４．７８ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を使用して調製し、所望の中間体Ｘ−ｂを黄色固体（３．１３ｇ、８２％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．４８（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｔｄ、Ｊ＝８．１、１．９Ｈｚ、１Ｈ）

【0193】

・中間体Ｘ−ｃの合成：４−メチル−Ｎ３−［５−（３−ニトロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−ベンゼン−１，３−ジアミン
中間体Ｘ−ｃは、実施例２２０と同様にして、中間体Ｘ−ｂ（４４８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−アミノ−２−メチル−フェニル）−アセトアミド（３９４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（１６０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を使用して調製し、中間体Ｘ−ｃを橙色固体（２３６ｍｇ、６４％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．１７（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｓ、２Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）

【0194】

・中間体Ｘ−ｄの合成：Ｎ−｛４−メチル−３−［５−（３−ニトロ−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−フェニル｝−２−ピロリジン−１−イル−アセトアミド
中間体Ｘ−ｃ（２２６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、１−ピロリジニル酢酸塩酸塩（１５８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１４８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２５２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ_３（３６０μＬ、２．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に添加した混合液を室温で一晩攪拌した。次いで、反応液を蒸発させ、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、結晶化できる最小体積まで濃縮した。その後、ろ過して表題化合物を回収することで、中間体Ｘ−ｄを黄色固体（２２４ｍｇ、７２％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．６６（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｓ、２Ｈ）、２．６３−２．５４（ｍ、４Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．７６−１．６９（ｍ、４Ｈ）

【0195】

・中間体Ｘ−ｅの合成：Ｎ−｛３−［５−（３−アミノ−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−２−ピロリジン−１−イル−アセトアミド
中間体Ｘ−ｄ（２２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＳｎＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏ（５９０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（７３５μＬ、５．２ｍｍｏｌ）をエタノール／水（９ｍＬ／１ｍＬ）混合物に添加した混合液を４０℃で４時間攪拌した。次いで、反応液を蒸発させ、酢酸エチル及びＮａＯＨ水溶液で希釈した。水層を酢酸エチルで２回抽出した後、有機層を合わせたものを水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。未精製の油状物をクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３；０．５％ＥｔＯＨのＤＣＭ溶液で溶出）にかけることで、中間体Ｘ−ｅを黄色／ベージュ色固体（１４７ｍｇ、７２％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．６８（ｓ、１Ｈ）、９．４０（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｓ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、２Ｈ）、２．６７−２．５６（ｍ、４Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．７８−１．６８（ｍ、４Ｈ）

【0196】

・実施例２２５の合成：Ｎ−（３−｛５−［３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−オキサゾール−２−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−アセトアミド
中間体Ｘ−ｅ（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃でグルタル酸無水物（２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を複数回に分けて加えた。混合液を雰囲気温度で１時間攪拌した後、一晩還流させた。形成された固体をろ過して回収し、ＴＨＦ及びジエチルエーテルで洗浄することで、白色固体（５２ｍｇ）を得た。これを、無水１，２−ジクロロエタン（８ｍＬ）中、ＳＯＣｌ_２（３０μＬ、０．４ｍｍｏｌ）で１０分かけて処理した。混合液を、開始材料がなくなるまで少なくとも４時間還流させた後、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ_３水溶液及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（Ａｌ_２Ｏ_３；０．５％から１％のＥｔＯＨのＤＣＭ溶液で溶出）にかけることで、化合物２２５をベージュ色固体（２３ｍｇ、４５％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．９６（ｓ、１Ｈ）、９．６４（ｓ、１Ｈ）、９．２７（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．５４−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３（ｓ、２Ｈ）、２．６９（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、４Ｈ）、２．６３−２．５６（ｍ、４Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｓ、４Ｈ）

【0197】

他の実施形態によれば、本発明は、上述の化合物を含む医薬組成物に関する。

【0198】

このような医薬組成物は経口投与することができ、この分野で周知の薬学的に許容される基剤を適正量使用することで製剤できる。これらの基剤により、患者又は患畜が摂取できる錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁物等として、医薬組成物を製剤できる。これらの医薬組成物は、有効成分に加えて、賦形剤や補助剤を含む薬学的に許容される好適な基剤を含有していてもよく、これらの基剤を用いると、有効化合物を薬学的に使用可能な製剤に加工するのが容易になる。製剤及び投与技術の詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．）の最新版を参照できる。

【0199】

本発明の組成物はまた、局所投与用の医薬組成物又は化粧品組成物の形態もとることができる。

【0200】

これらの組成物は、例えば、ゲル、ペースト、軟膏、クリーム、ローション、懸濁液、水性溶液、水−アルコール性溶液、油性溶液、ローション又はセラムタイプの分散液、無水又は親油性のゲル、液体又は半固体の稠度を持つ乳状エマルジョン（脂肪相を水相に分散させて又は水相を脂肪相に分散させて得られる）、軟性半固体の稠度を持つクリーム状又はゲル状懸濁液又はエマルジョン、あるいはマイクロエマルジョン、マイクロカプセル、ミクロ粒子、イオン性及び／又は非イオン性のベシクル分散液等の形態であってもよい。これらの組成物は標準的な方法で調製される。

【0201】

本発明の組成物は、皮膚科学及び化粧品分野で通常使用される成分を含む。親水性又は親油性のゲル化剤、親水性又は親油性の活性剤、保存料、皮膚軟化剤、粘度向上ポリマー、湿潤剤、界面活性剤、保存料、酸化防止剤、溶剤、充填剤、酸化防止剤、溶剤、香料、充填剤、スクリーニング剤、殺菌剤、臭気吸収剤及び着色剤から選択される成分を少なくとも１つ含んでいてもよい。

【0202】

本発明で使用できる油としては、鉱油（流動パラフィン）、植物油（シアバターの液体画分、ヒマワリ油）、動物油、合成油、シリコーン油（シクロメチコン）及びフッ素オイル等が挙げられる。脂肪族アルコール、脂肪酸（ステアリン酸）及びワックス（パラフィン、カルナバ、蜜蝋）も脂肪族物質として使用できる。

【0203】

本発明において、乳化剤としては、グリセロール、ポリソルベート、グリセリド及びＰＥＧが使用できる。

【0204】

親水性ゲル化剤としては、カルボキシビニルポリマー（カルボマー）、アクリル系共重合体（アクリレート／アルキルアクリレート共重合体等）、ポリアクリルアミド、多糖類（ヒドロキシプロピルセルロース等）、クレー及び天然ガムが挙げられる。親油性ゲル化剤としては、変性クレー（ベントン等）、脂肪酸金属塩（ステアリン酸アルミニウム等）及び疎水性シリカ、あるいはエチルセルロース及びポリエチレンが挙げられる。

【0205】

親水性活性剤としては、タンパク質及びタンパク質加水分解物、アミノ酸、ポリオール、尿素、アラントイン、糖類及び糖誘導体、ビタミン、デンプン、及び、植物抽出物（特にアロエベラの抽出物）が挙げられる。

【0206】

親油性活性剤としては、レチノール（ビタミンＡ）及びその誘導体、トコフェロール（ビタミンＥ）及びその誘導体、必須脂肪酸、セラミド、及び、精油が挙げられる。これらの成分を使用すると、更に湿潤性又は皮膚軟化性が得られる。

【0207】

また、組成物に界面活性剤を含有させることで、肥満細胞を激減させることが可能な化合物（例えばチロシンキナーゼ阻害剤、好ましくはｃ−ｋｉｔ阻害剤等）をより深く浸透させることができる。

【0208】

これらの考えられる成分の中でも、本発明は、例えば、鉱油、水、エタノール、トリアセチン、グリセリン及びプロピレングリコールからなる群より選択される浸透性向上剤；例えば、ポリイソブチレン、ポリビニルアセテート及びポリビニルアルコールからなる群より選択される凝集剤、並びに、増粘剤を包含する。

【0209】

薬剤の局所吸収性を向上させる化学的方法は当業者に周知である。例えば、浸透性を向上させる特性を有する化合物としては、ラウリル硫酸ナトリウム（Ｄｕｇａｒｄ，Ｐ．Ｈ．及びＳｈｅｕｐｌｅｉｎ，Ｒ．Ｊ．，“Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｉｏｎｉｃ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ：Ａｎ Ｅｌｅｃｔｒｏｍｅｔｒｉｃ Ｓｔｕｄｙ”，Ｊ．Ｉｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，Ｖ．６０，ｐｐ．２６３−６９，１９７３）、ラウリルアミンオキシド（Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ．ａｌ．，米国特許第４，４１１，８９３号明細書）、アゾン（Ｒａｊａｄｈｙａｋｓｈａ，米国特許第４，４０５，６１６号及び第３，９８９，８１６号明細書）、及び、デシルメチルスルホキシド（Ｓｅｋｕｒａ，Ｄ．Ｌ．及びＳｃａｌａ，Ｊ．，“Ｔｈｅ Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｏｆ Ａｌｋｙｌｍｅｔｈｙｌ Ｓｕｌｆｉｄｅｓ”，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｋｉｎ，Ａｄｖａｎｃｅｓ Ｉｎ Ｂｉｏｌｏｃｙ ｏｆ Ｓｋｉｎ，（Ａｐｐｌｅｔｏｎ−Ｃｅｎｔｕｒｙ Ｃｒａｆｔ），Ｖ．１２，ｐｐ．２５７−６９，１９７２）等が挙げられる。また、両性分子中の頭部基の極性を高くすると浸透性向上特性が増すものの、皮膚刺激性の増加という犠牲を払わなくてはならないことがわかっている（Ｃｏｏｐｅｒ，Ｅ．Ｒ．及びＢｅｒｎｅｒ，Ｂ．，“Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｃｔｓ ｗｉｔｈ Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｔｉｓｓｕｅｓ：Ｐｈｙｓｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｓｐｅｃｔｓ”，Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖ．１６，Ｒｅｉｇｅｒ，Ｍ．Ｍ．ｅｄ．（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．），ｐｐ．１９５−２１０，１９８７）。

【0210】

セカンドクラスの化学的促進剤は、一般的に共溶媒と呼ばれる。これらの材料は比較的容易に局所吸収され、様々な機序によって、いくつかの薬剤の浸透を向上させる。エタノール（Ｇａｌｅ ｅｔ．ａｌ．，米国特許第４，６１５，６９９号明細書；並びに、Ｃａｍｐｂｅｌｌ ｅｔ．ａｌ．，米国特許第４，４６０，３７２号及び第４，３７９，４５４号明細書）、ジメチルスルホキシド（米国特許第３，７４０，４２０号及び第３，７４３，７２７号明細書並びに米国特許第４，５７５，５１５号明細書）、及び、グリセリン誘導体（米国特許第４，３２２，４３３号明細書）は、各種化合物の吸収を向上させることができる化合物の一例である。

【0211】

本発明の医薬組成物はまた、患者又は患畜の気道における標的領域にエアロゾル化製剤として投与することを意図している。

【0212】

米国特許第５，９０６，２０２号明細書には、製剤をエアロゾルとして噴射して送達する装置及び方法が開示されている。製剤は溶液であることが好ましく、例えば、水溶液、エタン性溶液、水／エタン性溶液、食塩水、コロイド懸濁液、及び、微結晶懸濁液等が挙げられる。例えば、エアロゾル化粒子は、上記有効成分及び基剤、例えば薬学的に活性な呼吸器疾患治療薬及び基剤等を含み、製剤をノズルから押し出すようにして形成される。上記ノズルは、柔軟な多孔膜の形態であることが好ましい。上記粒子の粒子径は、形成された粒子が空気中に充分な時間浮遊したままとなって、患者又は患畜が肺内に上記粒子を吸入できる充分な小ささである。

【0213】

本発明は、米国特許第５，５５６，６１１号明細書に記載された以下のシステムを包含する。
・液体ガスシステム（圧力容器中、液化ガスをプロペラントガス（低沸点ＦＣＨＣ又はプロパン、ブタン等）として使用）
・懸濁液エアロゾル（液体プロペラント相に固体状の有効物質粒子を懸濁）
・加圧ガスシステム（圧縮ガス（窒素、二酸化炭素、一酸化二窒素、空気等）を使用）

【0214】

従って、本発明によれば、有効成分を適切な無毒性媒体に溶解又は分散させ、その溶液又は分散液を霧化させたエアロゾルとして、すなわち、基剤ガス中に極めて微細に分散させた状態で医薬製剤が製造される。技術的には、例えば、エアロゾルプロペラントガスパック、ポンプエアロゾルの他、それ自体が液体噴霧及び固体噴霧用のものとして知られている装置、特に各投与を正確なものにできる装置の形態などにすることができる。

【0215】

従って、本発明はまた、上述の化合物及びその製剤を含むエアロゾル装置、好ましくは定量噴霧バルブを有するエアロゾル装置にも関する。

【0216】

本発明の医薬組成物はまた、鼻腔内投与を意図したものであってもよい。

【0217】

この場合、鼻粘膜表面に化合物を投与するための薬学的に許容される基剤は、当業者であれば容易に判断できるであろう。これらの基剤は、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”，１６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８０，Ｅｄ．Ｂｙ Ａｒｔｈｕｒ Ｏｓｏｌに記載されている。この文献は参照により本明細書に組み込まれる。

【0218】

適切な基剤は、意図される投与のタイプによって異なる。上気道経由で投与する場合、組成物は、緩衝液で処理した又はしていない溶液（水又は等張ブライン等）、又は、懸濁液として製剤化できる。鼻腔内投与の場合、液滴又はスプレーとして製剤化できる。これらの溶液又は懸濁液は、鼻分泌液と等張であり、ｐＨがほぼ同じ（例えば、ｐＨ約４．０〜約７．４、又は、ｐＨ６．０〜７．０など）であることが好ましい。緩衝液は生理学的に適合するものである必要があり、一例に過ぎないがリン酸緩衝液が挙げられる。例えば、代表的な鼻用充血除去剤として、緩衝剤で処理してｐＨを約６．２としたものが記載されている（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ（同上）、ｐ．１４４５）。もちろん、当業者であれば、鼻及び／又は上気道投与用の無毒性水性基剤に適切な塩分量及びｐＨを容易に決定できる。

【0219】

一般的な鼻腔内基剤としては、粘度が例えば約１０〜約３０００ｃｐｓ、あるいは約２５００〜６５００ｃｐｓ、あるいはそれ以上であって、鼻粘膜表面により長く接触できる鼻用ゲル、クリーム、ペースト又は軟膏が使用できる。このように基剤が粘性を有する製剤としては、一例にすぎないが、アルキルセルロース及び／又はその他の当業者に周知である高粘度の生体適合性基剤に基づくものが挙げられる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ（上で引用）を参照）。アルキルセルロースとしては、濃度が基剤１００ｍＬあたり約５〜約１０００ｍｇ以上であるメチルセルロース等が好ましい。メチルセルロースの濃度としては、基剤１００ｍＬあたり約２５〜約ｍｇがより好ましいが、これは一例に過ぎない。

【0220】

その他の成分、例えば当分野で公知の保存料、着色料、潤滑性又は粘性の鉱物油又は植物油、香料、天然又は合成植物抽出物（アロマオイル等）、並びに、湿潤剤及び粘度向上剤（グリコール等）をさらに含むことで、粘度の増加、湿度の保持、心地よい質感及び香気を製剤に付与することもできる。本発明に係る溶液又は懸濁液を経鼻投与する場合、液滴、小液滴及びスプレーを生成可能な当分野の各種装置が利用できる。

【0221】

溶液又は懸濁液を含み、液滴又はスプレーとして送達するドロッパ又は噴霧装置を有する事前測定式単回投与ディスペンサであって、一投与量以上の投与薬剤が入っているディスペンサを準備する。これもまた、本発明の目的である。本発明はまた、一単位用量以上の乾燥させた化合物を、必要な塩及び／又は緩衝剤、保存料、着色料等と共に含むキットであって、適量の水を加えることですぐに溶液又は懸濁液を調製できるキットにも関する。

【0222】

本発明の他の態様としては、薬剤を製造するための上記化合物の使用に関する。すなわち、本発明は、制御されていないｃ−ｋｉｔ伝達に関連した疾患を治療するための方法であって、その治療を必要とする哺乳動物に上記化合物を有効量投与することを含む方法を包含する。

【0223】

より具体的には、本発明は、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、骨喪失、がん（白血病、ＧＩＳＴ等）、腫瘍血管新生、炎症性疾患、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、間質性膀胱炎、肥満細胞症、感染症、代謝性疾患、線維症、糖尿病及びＣＮＳ疾患から選択される疾患を治療する方法であって、その治療を必要とする哺乳動物に、上述の化合物を有効量投与することを含む方法を対象としている。

【0224】

上述の化合物は、制御されていないｃ−ｋｉｔ伝達に関連した疾患を治療するための薬剤を製造するのに有用であり、上記疾患としては、例えば以下のものが挙げられるが、これらに限定されない。
・腫瘍性疾患：肥満細胞症、イヌ肥満細胞腫、固形腫瘍、ヒト消化管間質腫瘍（「ＧＩＳＴ」）、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、結腸直腸がん、胃がん、消化管間質腫瘍、精巣がん、膠芽腫、固形腫瘍、及び、星細胞腫等
・腫瘍血管新生
・代謝性疾患：真性糖尿病及びその慢性合併症；肥満；ＩＩ型糖尿病；高脂血症及び脂質異常症；アテローム性動脈硬化；高血圧；並びに、心血管疾患等
・アレルギー性疾患：喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、アナフィラキシー症候群、じんましん、血管浮腫、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚壊死性小静脈炎、並びに、虫刺され皮膚炎及び吸血寄生虫感染症等
・間質性膀胱炎
・骨喪失（骨粗鬆症）
・炎症性疾患：関節リウマチ、結膜炎、リウマチ性脊椎炎、変形性関節炎、痛風性関節炎、及び、その他の関節炎症状等
・自己免疫疾患：多発性硬化症、乾癬、腸炎症性疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節リウマチ及び多発関節炎、限局性及び全身性強皮症、全身性紅斑性狼瘡、円板状紅斑性狼瘡、皮膚ループス、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、結節性汎動脈炎、自己免疫性腸症、並びに、増殖性糸球体腎炎等
・腎臓、膵臓、肝臓、心臓、肺及び骨髄等、あらゆる臓器移植における移植片対宿主病又は移植片拒絶
・慢性活動性肝炎及び慢性疲労症候群等、本発明に包含される他の自己免疫疾患
・表皮下水疱症：天疱瘡等
・脈管炎
・ＨＩＶ感染症
・メラノサイト機能不全関連疾患：メラノサイト機能不全に起因する色素増加症（例えば、黒子、日光黒子及び老人性黒子、Ｄｕｂｒｅｕｉｌｈ黒皮症、ほくろ／あざ、並びに、悪性黒色腫等）。この点について、本発明は、ヒトの皮膚を美白化するための薬剤又は化粧品組成物を製造するための上記化合物の使用を包含する。
・ＣＮＳ疾患：精神疾患、偏頭痛、痛み、記憶喪失及び神経細胞縮退等。より具体的には、本発明に係る方法は以下の疾患を治療するのに有用である。
気分変調性障害、循環病、双極性うつ病、重度又は「メランコリー型」うつ病、非定型うつ病、難治性うつ病、季節性うつ病、食欲不振、過食症、月経前症候群、更年期障害、その他の症候群（精神機能低下及び集中力低下等）、悲観症、激越、自己非難、性欲減退等のうつ病；
急性痛、術後痛、慢性痛、侵害受容性疼痛、がん性痛、神経因性疼痛、心因性疼痛症候群等の痛み；
過呼吸及び不整脈に伴う不安、恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、精神科救急（例えば精神病、妄想性障害、転換性障害、恐怖症、躁病、せん妄等のパニック発作など）等の不安障害；
解離性健忘、解離性遁走、解離性同一性障害等の解離性障害；
離人症；緊張病；けいれん発作；
自傷行為、自己無視、暴力的又は攻撃的行為、精神的外傷、境界性パーソナリティ及び急性精神病等の重度の精神科救急；並びに、
妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症及び鑑別不能型統合失調症等の統合失調症
・神経変性疾患：アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病、運動ニューロン病（ＭＮＤ）、及び、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）等
・本明細書中、物質使用障害とは、薬物常用、薬物乱用、薬物習慣、薬物依存、離脱症候群及び過剰服用等を含むが、これらに限定されない。
・脳虚血
・線維症
・デュシェンヌ型筋ジストロフィー

【0225】

肥満細胞症に関して、本発明は、以下の通り分類される各カテゴリーの治療への上記化合物の使用を意図している。

【0226】

カテゴリーＩは、２つのサブカテゴリー（ＩＡ及びＩＢ）で構成される。カテゴリーＩＡは、肥満細胞が皮膚に厳密に限局して浸潤している疾患からなる。本カテゴリーは、疾患の中で最もよく見られるものであり、
ｉ）皮膚肥満細胞症の最も一般的な形態であって、特に小児でよく見られる色素性じんましん；
ｉｉ）びまん性皮膚肥満細胞症；
ｉｉｉ）単発性肥満細胞腫；及び、
ｉｖ）水疱性、紅皮症性及び末梢血管拡張性肥満細胞症等の珍しい亜種
を含む。これらの形態の特徴としては、小児においては自然寛解により予後が優れること、成人においては極めて進行が緩徐であることが挙げられる。この形態の疾患における長期生存率は、通常、正規母集団と同等であり、肥満細胞症の他の形態に転換することはまれである。カテゴリーＩＢは、皮膚に関わる又は関わらない無痛性全身性疾患（ＳＭ）を表す。これらの形態は、小児よりも成人においてはるかに一般的である。本疾患の経過としては、緩徐進行性であることが多いが、侵襲性又は悪性肥満細胞症の徴候が現われて、進行性の臓器機能不全に至ることもある。

【0227】

カテゴリーＩＩは、骨髄増殖性若しくは骨髄異形成症候群、又は、急性白血病等の血液障害を伴う肥満細胞症を含む。これらの悪性肥満細胞症は、皮膚では通常起こらない。疾患の進行状態は、一般的に、予後を決定する付随する血液障害の種類によって異なる。

【0228】

カテゴリーＩＩＩは、異常肥満細胞による複数臓器への広範囲浸潤が一般的である侵襲性全身性肥満細胞症を表す。このように侵襲性の臨床経過をたどる患者においては、骨髄増殖性疾患を示唆する末梢血の特徴がより顕著である。急性白血病と同様、疾患の進行は非常に早いが、患者によっては生存時間が長い場合もある。

【0229】

最後に、カテゴリーＩＶの肥満細胞症は、肥満細胞白血病を含み、循環肥満細胞及び肥満細胞前駆細胞の存在率が白血球細胞の１０％超であることを特徴とする。この疾患は、恐らくヒトでは最も珍しい白血病であり、悪性肥満細胞症の急速進行性亜種と同様に、予後が非常に悪い。肥満細胞白血病は、新たに発症することも、色素性じんましん又は全身性肥満細胞症の終末期症状として生じることもある。

【0230】

本発明はまた、無症候期後に再発する感染症（細菌性膀胱炎等）である再発性細菌感染症を治療するための上記方法も意図している。より具体的には、本発明は、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｏｒ ｆｒｅｕｄｉｉ、及び、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍを含むグラム陰性腸内細菌等のＦｉｍＨ発現性細菌感染症を治療するために実施できる。

【0231】

このような細菌感染症を治療する方法においては、バシトラシン、セファロスポリン、ペニシリン、アミノグリコシド、テトラサイクリン、ストレプトマイシン、マクロライド抗生物質（エリスロマイシン等）、フルオロキノロン、アクチノマイシン、スルホンアミド及びトリメトプリムから選択される少なくとも１つの抗生物質を個別、連続又は同時投与することが意図される。

【0232】

好ましい一実施形態によれば、本発明は、肥満細胞症、イヌ肥満細胞腫、固形腫瘍、ヒト消化管間質腫瘍（「ＧＩＳＴ」）、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、結腸直腸がん、胃がん、消化管間質腫瘍、精巣がん、膠芽腫、及び、星細胞腫等の腫瘍性疾患を治療する方法であって、その治療を必要とするヒト又は哺乳類（特にイヌ及びネコ）に本明細書中で定義した化合物を投与することを含む方法に関する。

【0233】

他の好ましい一実施形態によれば、本発明は、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、アナフィラキシー症候群、じんましん、血管浮腫、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚壊死性小静脈炎、虫刺され皮膚炎、及び、吸血寄生虫感染症等のアレルギー性疾患を治療する方法であって、その治療を必要とするヒト又は哺乳類（特にイヌ及びネコ）に本明細書中で定義した化合物を投与することを含む方法に関する。

【0234】

更に他の好ましい実施形態によれば、本発明は、関節リウマチ、結膜炎、リウマチ性脊椎炎、変形性関節炎、痛風性関節炎、及び、他の関節炎症状等の炎症性疾患を治療する方法であって、その治療を必要とするヒトに本明細書中で定義した化合物を投与することを含む方法に関する。

【0235】

更に他の好ましい実施形態によれば、本発明は、多発性硬化症、乾癬、腸炎症性疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節リウマチ及び多発関節炎、限局性及び全身性強皮症、全身性紅斑性狼瘡、円板状紅斑性狼瘡、皮膚ループス、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、結節性汎動脈炎、自己免疫性腸症、並びに、増殖性糸球体腎炎等の自己免疫疾患を治療する方法であって、その治療を必要とするヒトに本明細書中で定義した化合物を投与することを含む方法に関する。

【0236】

更に他の好ましい実施形態によれば、本発明は、腎臓、膵臓、肝臓、心臓、肺及び骨髄等のあらゆる臓器移植における移植片対宿主病又は移植片拒絶を治療する方法であって、その治療を必要とするヒトに本明細書中で定義した化合物を投与することを含む方法に関する。

【0237】

更に他の好ましい実施形態によれば、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、治療効果を得るのに充分な量の他の医薬有効成分を一種以上組み合わせて投与してもよい。ある実施形態においては、本発明の化合物と他の薬剤とは同時に投与される。他の実施形態においては、本発明の化合物と他の薬剤とは連続して投与される。更に別の実施形態においては、本発明の化合物と他の薬剤の投与は、一定期間にわたって行われる。

【0238】

＜インビトロＴＫ阻害アッセイの実施例＞
ｃ−ｋｉｔ ＷＴ及び変異型ｃ−ｋｉｔ（Ｄ８１６Ｖ）アッセイの手順
・増殖アッセイ
ＢａＦ３ Ｋｉｔ ＷＴ又はＫｉｔ Ｄ８１６細胞株に対して、またヒト及びマウス肥満細胞腫及び肥満細胞性白血病細胞株に対して、比色法による細胞増殖及び生存性アッセイ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｂｌｕｅ試薬、Ｐｒｏｍｅｇａ製、カタログ番号Ｇ８０８１）を実施した。

【0239】

９６ウェルプレートのウェル毎に合計で２×１０^４個／５０μｌの細胞を播種した。１／２に段階希釈した２Ｘ薬剤溶液（０〜１０μＭ）を加えて処理を開始した。３７℃で４８時間培養後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｂｌｕｅ試薬の１／２希釈液１０μｌを各ウェルに加え、プレートを培養器に戻して更に４時間培養した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｂｌｕｅ試薬の蛍光強度は生存細胞数に比例し、データの記録にはＰＯＬＡＲｓｔａｒ ＯＭＥＧＡマイクロプレートリーダー（ＢＭＧ ＬａｂｔｅｃｋＳａｒｌ）を使用した（５４４_Ｅｘ／５９０_Ｅｍ）。細胞を含まないバックグラウンドコントロールをブランクとした。アッセイのポジティブコントロールは、薬剤処理をしなかった場合の細胞増殖に対応する（１００％増殖）。各サンプルは三連で行った。結果は、処理をしなかった場合の増殖に対するパーセンテージで表した。

【0240】

薬剤は全てＤＭＳＯストック溶液（２０ｍＭ）として調製し、−８０℃で保存した。各実験の前に、培地で薬剤希釈液を新しくした。各実験には、ＤＭＳＯコントロールも含まれる。

【0241】

・細胞
ヒトＫｉｔ ＷＴ及びヒトＫｉｔ Ｄ８１６Ｖは、マウスＩＬ−３依存Ｂａ／Ｆ３ ｐｒｏＢリンパ系細胞に由来する。Ｂａ／Ｆ３ Ｋｉｔ ＷＴは２５０ｎｇ／ｍＬの組換マウスＳＣＦで刺激される一方、Ｋｉｔ Ｄ８１６Ｖを発現する細胞は、その成長についてサイトカインに対し非依存的である。ＦＭＡ３及びＰ８１５細胞株は、Ｋｉｔの内因性変異型、すなわち、マウスの受容体−コドン５７３〜５７９の膜近傍コード領域におけるフレーム欠失を発現する肥満細胞腫細胞（ＦＭＡ３）、キナーゼドメインにおけるＤ８１４Ｙ変異を活性化する肥満細胞腫細胞（Ｐ８１５）である。ヒト白血病ＭＣ株ＨＭＣ−１は、ｃ−ｋｉｔ遺伝子に２つの単一点変異、すなわち膜近傍ドメインにおけるＶ５６０ＧとキナーゼドメインにおけるＤ８１６Ｖとを発現する。

【0242】

・免疫沈降アッセイ及びウェスタンブロット分析
各アッセイについて、各種ｃ−ｋｉｔ変異を発現する５×１０^６個のＢａ／Ｆ３細胞及びＢａ／Ｆ３由来細胞を溶解させ、文献の記載通り免疫沈降を行った（Ｂｅｓｌｕ ｅｔ ａｌ．，１９９６）。簡単にまとめると、抗マウスＫＩＴ（Ｒｏｔｔａｐｅｌ ｅｔ ａｌ．，１９９１）又は抗ヒトＫＩＴ（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ）のいずれかの細胞質ドメインに対するウサギ免疫血清を使用して、細胞溶解物を免疫沈降させた。ウェスタンブロットを、４Ｇ１０抗ホスホチロシン抗体（ＵＢＩ）、対応する抗ＫＩＴウサギ免疫血清、又は、抗シグナル分子抗体とハイブリダイズした。続いて、膜をＨＲＰ結合型ヤギ抗マウスＩｇＧ抗体又はＨＲＰ結合型ヤギ抗ウサギＩｇＧ抗体（Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈ）と培養した後、ＥＣＬ試薬（Ａｍｅｒｓｈａｍ）と共に培養して目的のタンパク質を視覚化した。

【0243】

（実験結果）
上述のプロトコルで実験した本発明に係る各種化合物の結果を表３に示す。

【0244】

表３：ｃ−ｋｉｔ ＷＴ及びｃ−ｋｉｔ Ｄ８１６Ｖに対する各種化合物のインビトロ阻害

【0245】

【表3】

【0246】

発明者らの観察によれば、本発明の式Ｉの化合物群により、プロテインキナーゼ、特に天然型及び／又は変異型ｃ−ｋｉｔが非常に効果的に阻害された。表３に列挙した化合物は、式Ｉの化合物群をよく表している。