【実施例】
【0315】
以下の調製および実施例は、本発明の特定の実施形態を例示するために提供されている。しかしこれらの特定の実施形態は、具体的に指摘されていない限り、本発明の範囲を限定することを決して意図するものではない。
【0316】
以下の略語は、他に指摘されない限り、以下の意味を有し、本明細書中で使用され、定義されていない任意の他の略語は、これらの標準的で、一般的に受け入れられた意味を有する。
【0317】
AcOH 酢酸
(Boc)
2O 二炭酸ジ−t−ブチル
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタンまたは塩化メチレン
DIBAL 水素化ジイソブチルアルミニウム
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
Dnp 2,4−ジニトロフェニル
EDCI N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド
Et
3N トリエチルアミン
Et
2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
HATU N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HCTU (2−(6−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルアミニウム(tetramethylaminium)ヘキサフルオロホスフェート)
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
HOAt 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
LiHMDS リチウムヘキサメチルジシラジド
Mca (7−メトキシクマリン−4−イル)アシル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
Pd(PPh
3)
4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
SilicaCat(登録商標)DPP−Pd シリカベースのジフェニルホスフィンパラジウム(II)触媒
SilicaCat(登録商標)Pd(0) シリカベースのパラジウム(0)触媒
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン。
【0318】
特に示されていない限り、すべての材料、例えば試薬、出発物質および溶媒などは、民間の供給者(例えばSigma−Aldrich、Fluka Riedel−de Haenなど)から購入し、さらなる精製なしで使用した。
【0319】
特に示されていない限り、反応は、窒素雰囲気下で行った。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー(TLC)、分析用高速液体クロマトグラフィー(分析HPLC)、および質量分析法でモニターし、これらの詳細は具体例において示されている。分析用HPLCで使用した溶媒は、以下の通りであった。
溶媒Aは、98%H
2O/2%MeCN/1.0mL/LのTFA;溶媒Bは、90%MeCN/10%H
2O/1.0mL/LのTFAであった。
【0320】
各調製において具体的に記載されているように反応の後処理を行った。例えば、一般的には、抽出および他の精製方法、例えば温度依存性、および溶媒依存性の結晶化、および沈殿などによって、反応混合物を精製した。さらに、反応混合物は、通常Microsorb C18およびMicrosorb BDSカラム充填材料ならびに従来の溶離液を使用して、分取HPLCにより規定通りに精製した。反応の進行は、通常液体クロマトグラフィー質量分析法(LCMS)で測定した。異性体の特徴付けは、核オーバーハウザー効果スペクトロスコピー(NOE)で行った。反応生成物の特徴付けを質量分析法および
1H−NMR分光分析で規定通りに行った。NMR測定のため、試料を重水素化溶媒(CD
3OD、CDCl
3、またはDMSO−d
6)に溶解させ、標準的な観察条件下、Varian Gemini2000装置(400MHz)を用いて、
1H−NMRスペクトルを取得した。質量分析による化合物の同定は通常、エレクトロスプレーイオン化方法(ESMS)を使用して、Applied Biosystems(Foster City、CA)モデルAPI150EX装置またはAgilent(Palo Alto、CA)モデル1200LC/MSD装置を用いて行った。
【0321】
調製1
オキソジペルオキシモリブデン(ピリジン)(ヘキサメチルリン酸トリアミド(hexamethylphosphorictriamide))
MoO
3→MoO
5・H
2O・(Me
2N)
3PO→MoO
5・(Me
2N)
3PO→MoO
5・Py・(Me
2N)
3PO
モリブデン酸化物(MoO
3;30g、0.2モル)および30%過酸化水素(150mL)を撹拌しながら混合した。反応容器を40℃で平衡化した油浴中に置き、内部温度が35℃に到達するまで加熱した。次いで加熱槽を取り除き、水槽と置き換えることによって、内部温度35〜40℃が維持されるように、穏やかな発熱反応を制御した。初期の発熱性期間(約30分間)の後、反応容器を40℃の油浴に戻し、全部で3.5時間撹拌することによって、少量の懸濁した白色の固体を有する黄色の溶液を形成した。20℃に冷却後、溶液を濾過し、得られた黄色の濾液を10℃に冷却し(氷浴撹拌しながら)、ヘキサメチルリン酸トリアミド((Me
2N)
3PO;HMPA;37.3g、0.2モル)を5分間にわたり滴下添加すると、結晶性の黄色の沈殿物が形成された。撹拌を10℃で、全部で15分間継続し、生成物を濾過し、圧縮乾燥した。真空下で30分後、フィルターケーキをMeOH(20mL)と混合し、40℃で撹拌した。さらなるMeOHを固体が溶解するまでゆっくりと加えた。飽和溶液を冷蔵庫内で冷却すると、黄色の固体が生成した(針のようにみえた)。この固体の塊を物理的に破壊し、濾過し、冷たいMeOH(20〜30mL)で洗浄することによって、オキソジペルオキシモリブデン(アクア)(ヘキサメチルリン酸トリアミド)を得た(MoO
5・H
2O・HMPA、46〜50g)。
【0322】
MoO
5・H
2O・HMPAを、光を遮蔽した真空デシケーター内で、0.2mmHgで24時間、酸化リン上で乾燥させ、いくらか吸湿性の黄色の固体、MoO
5・HMPAを得た。MoO5・HMPA(36.0g、0.1モル)をTHF(150mL)に溶解させ、溶液を濾過することによって、あらゆる沈殿物を除去した。次いで、乾燥ピリジン(8.0g、0.1モル)を10分間にわたり加えながら、濾液を20℃で撹拌した。結晶性の、黄色の生成物を収集し、乾燥THF(25mL)および無水エーテル(200mL)で洗浄し、真空デシケーター(1時間、0.2mmHg)内で乾燥させることによって、微細に分割された黄色の固体として、表題化合物、オキソジペルオキシモリブデン(ピリジン)(ヘキサメチルリン酸トリアミド)(MoO
5・Py・HMPA)を得た(36〜38g)。
【0323】
調製2
(S)−2−ビフェニル−4−イルメチル−5−オキソピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
【0324】
【化107】
[この文献は図面を表示できません]
無水DCM(500mL)中の(R)−3−ビフェニル−4−イル−2−t−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸(50g、146.5mmol)、メルドラム酸(23.3g、161.1mmol)およびDMAP(27.8g、227mmol)の撹拌溶液に、DCC(33.3g、161.1mmol)の無水DCM(200mL)溶液を窒素下で、−5℃で1時間にわたり加えた。この混合物を−5℃で8時間撹拌し、次いで一晩冷蔵し、この間に、極めて小さな結晶のジシクロヘキシル尿素が沈殿した。濾過後、この混合物を5%KHSO
4(4×200mL)、飽和水性NaCl(1×200mL)で洗浄し、MgSO
4で一晩乾燥させた。得られた溶液を蒸発させることによって、淡黄色の固体として粗製の化合物1を得た(68g)。LC−MS:[M
+Na]:490、[2M
+Na]:957。
【0325】
【化108】
[この文献は図面を表示できません]
粗製の化合物1(68g、146.5mmol)の無水DCM(1000mL)溶液に、窒素下で、−5℃でAcOH(96.8g、1.6モル)を加えた。得られた混合物を−5℃で0.5時間撹拌し、次いでNaBH
4(13.9g、366mmol)を少量ずつ2時間にわたり加えた。もう1時間−5℃で撹拌後、飽和水性NaCl(300mL)を加えた。有機層を、飽和水性NaCl(2×300mL)で洗浄し、次いで水(2×300mL)で洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、粗製の化合物2を得た。これをさらにクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=5:1)で精製することによって、淡黄色の固体として、精製された化合物2を得た(46g)。LC−MS:[M
+Na]:476、[2M
+Na]:929。
【0326】
【化109】
[この文献は図面を表示できません]
無水トルエン(300mL)中の精製された化合物2(46g、101mmol)の撹拌溶液を窒素下で3時間加熱還流した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィーで(ヘキサン:EtOAc=10:1)で精製することによって、淡黄色の固体として、表題化合物を得た(27g)。
【0327】
LC−MS:[M
+Na]:374、[2M
+Na]:725;1H NMR (300 MHz, CDCl
3): δ7.64−7.62 (m,4H), 7.51−7.46 (m,2H), 7.42−7.39 (m,1H), 7.39−7.30 (m,2H),4.50−4.43 (m, 1H),3.27−3.89 (m, 1H), 2.88−2.80(m, 1H),2.48−2.42 (m, 2H), 2.09−1.88(m,2H), 1.66(s,9H)。
【0328】
調製3
(2R,4R)−4−アミノ−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシペンタン酸エチルエステルおよび(2R,4S)−4−アミノ−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル
【0329】
【化110】
[この文献は図面を表示できません]
ステップ1:無水THF(70mL)中の(S)−2−ビフェニル−4−イルメチル−5−オキソピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(4.4g、12.4mmol)の撹拌溶液に、1M LiHMDSのTHF(28mL)溶液を、窒素下、−65℃で15分間にわたり加えた。3時間−65℃で撹拌後、オキソジペルオキシモリブデン(ピリジン)(ヘキサメチルリン酸トリアミド)(9g、18.6mmol)を加えた。この混合物を−35℃でもう2時間撹拌し、次いで飽和水性Na
2S
2O
3(60mL)を加えた。有機層を収集し、飽和水性NH
4Cl(60mL×3)で洗浄し、飽和水性NaCl(60mL×2)で洗浄し、次いでNa
2SO
4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去することによって、粗生成物を得た。これをさらにクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=5:1)で精製することによって、白色の固体として、化合物1を得た(1.8g)。LC−MS:[2M+Na]:757。
【0330】
【化111】
[この文献は図面を表示できません]
ステップ2:化合物1(1.8g、5.0mmol)の無水DCM(50mL)溶液に、窒素下、0℃で、DMAP(122mg、1mmol)およびEt
3N(1.5g、14.9mmol)を加えた。0℃で0.5時間撹拌後、塩化ベンジル(1.0g、7.4mmol)を15分間にわたり加えた。この混合物を0℃でさらに2時間撹拌し、次いで飽和水性NaHCO
3(50mL)を加えた。有機層を収集し、飽和水性NaHCO
3(50mL×2)で洗浄し、飽和水性NaCl(50mL×1)で洗浄し、次いでNa
2SO
4で乾燥させた。固体を濾過して除き、濾液を濃縮することによって、粗生成物を得た。これをクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=4:1)でさらに精製することによって、白色の固体として、化合物2A(471mg)および化合物2B(883mg)を得た。LC−MS:[M+Na]:494;[2M+Na]:965。
化合物2A:
1H NMR (300 MHz, CDCl
3): δ (ppm) =8.02 (m,2H), 7.57−7.25 (m,12H), 5.42 (m,1H), 4.50 (m,1H), 3.26−3.21 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.15−2.05 (m, 1H), 1.62 (m,9H)。
化合物2B:
1H NMR (300 MHz, CDCl
3): δ (ppm) =8.06 (m,2H), 7.58−7.18 (m,12H), 5.53−5.41 (m,1H), 4.39 (m,1H), 3.57−3.54 (m, 1H), 2.87−2.80 (m, 1H), 2.48−2.44 (m, 1H),1.98 (m, 1H), 1.63 (m,9H)。
【0331】
【化112】
[この文献は図面を表示できません]
ステップ3:無水EtOH(10mL)中の化合物2A(471mg、1mmol)の撹拌溶液に、窒素下、室温で無水K
2CO
3(691mg、5mmol)を加えた。室温で20時間撹拌後、固体を濾過して除いた。濾液に、水(30mL)、DCM(30mL)および飽和水性NaCl(5mL)を加えた。水層を分離し、DCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性NaCl(50mL)で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濃縮することによって、粗生成物を得た。これをクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=6:1)でさらに精製することによって、白色の固体として、化合物3を得た(275mg)。LC−MS:[M+Na]:436、[2M+Na]:849。
【0332】
【化113】
[この文献は図面を表示できません]
ステップ4:EtOH(5mL)に、−30℃で塩化アセチル(685mg)を加えた。−30℃で1時間撹拌後、化合物3(275mg、665μmol)の無水EtOH(5mL)溶液を加えた。この混合物を25℃に加熱し、25℃で3時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣を冷たい無水Et
2O(10mL)で洗浄することによって、白色固体のHCl塩として、(2R,4R)−4−アミノ−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシペンタン酸エチルエステルを得た(207mg)。LC−MS:[M+H]:314、[2M+Na]:649。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3): δ (ppm) =7.99 (m,3H), 7.66−7.64 (m,4H), 7.48−7.35 (m,5H), 6.08 (m,1H), 4.21 (m,1H), 4.09−4.05 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 2.97−2.95 (m, 2H), 1.89−1.87 (m, 2H), 1.19−1.14 (m,3H)。
【0333】
【化114】
[この文献は図面を表示できません]
ステップ5:無水EtOH(15mL)中の化合物2B(883mg、1.9mmol)の撹拌溶液に、窒素下、室温で、無水K
2CO
3(1293mg、9.4mmol)を加えた。室温で20時間撹拌後、固体を濾過して除いた。濾液に水(30mL)、DCM(30mL)および飽和水性NaCl(5mL)を加えた。水層を分離し、DCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性NaCl(50mL)で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濃縮することによって、粗生成物を得た。これをクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=6:1)でさらに精製することによって、白色の固体として、化合物4を得た(524mg)。LC−MS:[M+Na]:436、[2M+Na]:849。
【0334】
【化115】
[この文献は図面を表示できません]
ステップ6:EtOH(8mL)に、−30℃で塩化アセチル(1300mg)を加えた。−30℃で1時間撹拌後、化合物4(524mg、1.3mmol)の無水EtOH(8mL)溶液を加えた。この混合物を25℃で加熱し、25℃で3時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣を冷たい無水Et
2O(10mL)で洗浄することによって、白色固体のHCl塩として、(2R,4S)−4−アミノ−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシペンタン酸エチルエステルを得た(395mg)。LC−MS:[M+H]:314、[2M+Na]:649。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3): δ (ppm) =8.14 (m,3H), 7.66−7.62 (m,4H), 7.47−7.31 (m,5H), 5.87−5.85 (m,1H), 4.34 (m,1H), 4.08−4.00 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.85−2.81 (m, 1H), 1.88(m,1H), 1.76 (m,1H), 1.15−1.10 (m,3H)。
【0335】
(2R,4R)−4−アミノ−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシペンタン酸エチルエステルの代替の合成
【0336】
【化116】
[この文献は図面を表示できません]
[(S)−2−ビフェニル−4−イル−1−(2,2−ジメチル−4,6−ジオキソ−[1,3]ジオキサン−5−イルメチル)エチル]−カルバミン酸t−ブチルエステル(143g、320mmol)の無水トルエン(1L)溶液を、窒素下で一晩、加熱還流した。溶媒を減圧下で除去することによって、(S)−2−ビフェニル−4−イルメチル−5−オキソピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを得た。これをさらなる精製なしでそのまま使用し、EtOAc(1.2L)中の3N HClの溶液に加えた。生成した混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣をEtOAc(300mL)中で再結晶化することによって、第1のバッチの脱保護された化合物を得た(56g)。母液をクロマトグラフィーカラム(EtOAcおよびヘキサン、1:1〜100%EtOAcで溶出)にかけることによって、第2のバッチの脱保護した化合物を得た(8g)。脱保護した化合物(64g、250mmol)の無水THF(500mL)中懸濁液に、BuLi(100mL、ヘキサン中2.5M)を−78℃で滴下添加した。0.5時間撹拌後、塩化ピバロイル(34g、0.28モル)を滴下添加した。この混合物を−78℃で1時間撹拌した。次いで反応を飽和水性NH
4Clでクエンチし、この混合物をEtOAcで抽出した。抽出物をMgSO
4で乾燥させ、濃縮することによって、白色の固体として、(S)−5−ビフェニル−4−イルメチル−1−(2,2−ジメチルプロピオニル)ピロリジン−2−オンを得た(85g)。
【0337】
【化117】
[この文献は図面を表示できません]
(S)−5−ビフェニル−4−イルメチル−1−(2,2−ジメチルプロピオニル)ピロリジン−2−オン(40g、120mmol)を無水THF(400mL)に溶解させ、窒素下、−78℃で撹拌した。これに、1.5当量のナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドの2.0M THF溶液を5分間にわたり滴下添加した。淡黄色の混合物を、窒素下、−78℃で20分間撹拌し、続いて、THF中の200mL溶液としてオキサジリジン(53g、180mmol)をゆっくりと滴下添加した。この混合物を0.5時間撹拌した。反応を飽和水性NH
4Clでクエンチし、この混合物をEtOAc(1L)で抽出した。抽出物を1N HCl(1L)で洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、500mLの容量まで濃縮した。沈殿した白色の固体を濾過し、濾液を濃縮することによって、シリカゲル(200g)の添加後、溶媒を除去した。事前にヘキサン中で詰めたシリカゲル(900g)のカラム(8×80cm)に残渣を入れた。溶出を最初にDCM:ヘキサン(1:1)で行った。オキサジリジンおよびイミンが完全に収集されたら、カラムをDCMで溶出することによって、黄色の油として、(3R,5R)−5−ビフェニル−4−イルメチル−1−(2,2−ジメチルプロピオニル)−3−ヒドロキシピロリジン−2−オンを得た(21g、純度98%)。
【0338】
(3R,5R)−5−ビフェニル−4−イルメチル−1−(2,2−ジメチルプロピオニル)−3−ヒドロキシピロリジン−2−オン(56g、0.156モル)をEtOH(700mL)および12N HCl(700mL)に溶解させた。この混合物を20時間90〜95℃に加熱した。この混合物を減圧下、80℃の水槽上で濃縮した。EtOH(100mL)を残渣に加え、生成した混合物を濾過することによって、黄色の固体を得た。この固体を3N HCl/EtOH(800mL)中に懸濁した。この混合物を3時間還流させた。この溶液を、より少ない容量(約200mL容量)に濃縮し、エーテル(200mL)を加えた。生成したわずかに黄色の固体を濾過し、減圧下で乾燥させることによって、(2R,4R)−4−アミノ−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシペンタン酸エチルエステルを得た(43g)。
【0339】
調製4
(2R,4R)−4−アミノ−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシペンタン酸ブチルエステル
【0340】
【化118】
[この文献は図面を表示できません]
1−ブタノール(40mL、400mmol)を氷浴内で冷却し、4N HClの濃度を達成するまで、塩化アセチルを滴下添加した。この混合物を室温に温めた。(2R,4R)−4−アミノ−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル(HCl塩;250mg、710μmol)を酸性化したブタノール(15mL)に加え、この混合物に蓋をし、3時間80℃に加熱した。生成した生成物を真空下で乾燥させることによって、白色/オレンジ色のフレーク状の固体HCl塩として、表題化合物を得た(220mg)。
【0341】
(実施例1)
【0342】
【化119】
[この文献は図面を表示できません]
A.(2R,4R)−4−[(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)アミノ]−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル(R
7=−CH
2CH
3)
(2R,4R)−4−アミノ−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル(HCl塩;500mg、1mmol、1.0当量)、5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(330.4mg、2.1mmol、1.5当量)、およびHATU(820mg、2.1mmol、1.5当量)をDMF(5mL)中で混合し、生成した混合物を2分間撹拌した。DIPEA(750μL)を加え、この混合物を1時間撹拌した。この混合物を真空下で乾燥させ、逆相クロマトグラフィー(10〜70%MeCN/H
2O;0.05%TFA、70分間にわたって)を使用して生成物を精製することによって、TFA塩として表題化合物(300mg、純度98%)を得た。C
25H
27N
3O
5に対するMS m/z[M+H]
+計算値:450.20;測定値450.2。
【0343】
B.(2R,4R)−4−[(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)アミノ]−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシペンタン酸(R
7=H)
精製されたエチルエステル(化合物A)の一部(200mg)をEtOH(約10mL)に溶解させ、10N NaOHを加えることによって、溶液を塩基性にした(約200μL)。この混合物を、最終の脱保護が完了するまで1時間にわたりモニターした。この混合物を等量(約200μL)のAcOHで酸性化し、真空下で乾燥させた。逆相クロマトグラフィーを使用して生成物を精製することによって、TFA塩として表題化合物を得た(160mg;純度100%)。C
23H
23N
3O
5に対するMS m/z[M+H]
+計算値:422.16;測定値:422.2。
【0344】
C.(2R,4R)−4−[(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)アミノ]−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシペンタン酸ブチルエステル(R
7=−(CH
2)
3CH
3)
(2R,4R)−4−アミノ−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシペンタン酸ブチルエステル(HCl塩;500mg、1mmol、1.0当量)、3−アセチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(330.4mg、2.1mmol、1.5当量)、およびHATU(820mg、2.1mmol、1.5当量)をDMF(5mL)中で混合し、生成した混合物を2分間撹拌した。DIPEA(750μL)を加え、この混合物を1時間撹拌した。この混合物を真空下で乾燥させ、逆相クロマトグラフィーを使用して生成物を精製することによって、TFA塩として表題化合物を得た(45mg;純度95%)。C
27H
31N
3O
5に対するMS m/z[M+H]
+計算値:478.23;測定値478.4。
【0345】
D.(2R,4R)−4−[(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)アミノ]−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシペンタン酸2−メトキシエチルエステル(R
7=−(CH
2)
2OCH
3)
10mLの無水アルコールに塩化アセチル(約400μL)を滴下添加することによって、2−メトキシエタノール中のHCl飽和溶液を調製した。この溶液に、(2R,4R)−4−[(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)アミノ]−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル(21.3mg、47.4μmol)を加え、生成した混合物を1〜2時間60℃に加熱した。この物質を真空下で乾燥させた。次いで逆相クロマトグラフィーを使用して、生成物を精製することによって、TFA塩として表題化合物を得た(10mg;純度100%)C
26H
29N
3O
6に対するMS m/z[M+H]
+計算値:480.21;測定値:480.4。
【0346】
E.(2R,4R)−4−[(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)アミノ]−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシペンタン酸5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソール−4−イルメチルエステル(R
7=−CH
2−5−メチル−[1,3]ジオキソール−2−オン)
(2R,4R)−4−[(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)アミノ]−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシペンタン酸(20mg、50μmol)を乾燥DMF(2mL)に溶解させた。炭酸二セシウム(50mg、0.2mmol)を加え、生成した混合物を0℃で1時間撹拌した。4−クロロメチル−5−メチル−1,3−ジオキソール−2−オン(20mg、0.1mmol)を加え、生成した混合物を室温で一晩撹拌した。EtOAc(20mL)を加え、この混合物を飽和水性NaCl(100mL)で洗浄し、次いで真空下で乾燥させた。逆相クロマトグラフィーを使用してこの物質を精製することによって、TFA塩として表題化合物を得た(5mg、純度100%)。C
28H
27N
3O
8に対するMS m/z[M+H]
+計算値:534.18;測定値:534.4。
【0347】
F.(2R,4R)−4−[(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)アミノ]−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシペンタン酸2−モルホリン−4−イル−エチルエステル(R
7=−(CH
2)
2−モルホリン)
(2R,4R)−4−[(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)アミノ]−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシペンタン酸(50mg、120μmol、1.1当量)およびHATU(42mg、110μmol、1.0当量)をDMF(5mL)中で混合し、生成した混合物を2分間撹拌した。4−モルホリンエタノール(73mg、560μmol、5.0当量)を加え、続いてDIPEAを添加した。生成した混合物を1時間撹拌し、次いでこの物質を真空下で乾燥させた。次いで逆相クロマトグラフィーを使用してこの生成物を精製することによって、TFA塩として表題化合物を得た(約4mg、純度95%)。C
29H
34N
4O
6に対する、MS m/z[M+H]
+計算値:535.25;測定値:535.4。
【0348】
G.(2R,4R)−4−[(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)アミノ]−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシペンタン酸2−メタンスルホニルエチルエステル(R
7=−(CH
2)
2−SO
2−CH
3)
2−(メチルスルホニル)エタノール(690mg、5.6mmol)を40℃まで温め、0.5当量の塩化アセチルを、5分間撹拌しながら加えた。(2R,4R)−4−[(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)アミノ]−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル(50mg、110μmol)を加え、反応容器に蓋をし、2時間、70℃に加熱した。次いで、逆相クロマトグラフィーを使用してこの生成物を精製することによって、TFA塩として表題化合物を得た(約28mg、純度95%)。C
26H
29N
3O
7Sに対するMS m/z[M+H]
+計算値:528.17;測定値:528.4。
【0349】
調製5
アセトキシ(ジエトキシホスホリル)酢酸エチルエステル
【0350】
【化120】
[この文献は図面を表示できません]
エチル2−オキソ酢酸(50%)(74g、724.8mmol、1.0当量)を、0℃で撹拌しながら、窒素下で、亜リン酸水素ジエチル(50g、362.1mmol、1.0当量)のトルエン(100mL)溶液に滴下添加した。0℃で撹拌しながら、Et
3N(110g、1.1モル、3.0当量)を滴下添加した。生成した溶液を室温で1時間撹拌した。この混合物に、無水酢酸(37g、362.4mmol、1.0当量)を0℃で撹拌しながら滴下添加した。生成した溶液を一晩室温で撹拌した。2N HClを用いて溶液のpH値を6に調整した。生成した溶液をDCM(3×150mL)で抽出し、有機層を合わせ、Na
2SO
4で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムに残渣を充填し、EtOAc:ヘキサン(1:2〜1:5)を用いて、淡黄色の液体として表題化合物を得た(52g)。
【0351】
調製6
[(R)−2−ビフェニル−4−イル−1−(メトキシメチルカルバモイル)エチル]カルバミン酸t−ブチルエステル
【0352】
【化121】
[この文献は図面を表示できません]
ステップ1:N−t−Boc−D−チロシン(80.0g、284.4mmol、1.0当量)、O,N−ジメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩(33.3g、341.4mmol、1.2当量)、1−エチル−3−((3−ジメチルアミノ)−プロピル)カルボジイミド塩酸塩(81.8g、426.7mmol、1.5当量)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(57.6g、426.4mmol、1.5当量)、およびDCM(乾燥)(800mL)を、撹拌しながら窒素下で混合した。生成した混合物を0℃に冷却し、Et
3N(44.0g、434.8mmol、1.53当量)を撹拌しながら40分間にわたり滴下添加した。生成した溶液を室温で一晩撹拌し、次いでNaHCO
3飽和水溶液(2×300mL)で洗浄した。有機層を分離し、水層をDCM(200mL)で再抽出した。有機相を合わせ、Na
2SO
4で乾燥させ、真空下で濃縮することによって、黄色の固体として粗製の化合物1(100g)を得た。
【0353】
【化122】
[この文献は図面を表示できません]
ステップ2:化合物1(100.0g、粗製、308.3mmol、1.0当量)、ピリジン(61.0g、771.2mmol、2.5当量)、およびDCM(乾燥)(1000mL)を、撹拌しながら窒素下で混合した。生成した混合物を−20℃に冷却し、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物(104.0g、368.6mmol、1.2当量)を、撹拌しながら−20℃で30分間にわたり滴下添加した。次いで生成した溶液を、−20〜−15℃で30分間撹拌した。次いで、水(250mL)の添加により反応をクエンチした。生成した混合物を、0.5N NaOH溶液(2×300mL)および15%クエン酸溶液(2×300mL)で洗浄した。塩基性の水層をDCM(200mL)で再抽出し、有機相を合わせ、Na
2SO
4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに充填し、EtOAc:ヘキサン(0〜1:5)を用いて、薄黄色の油として化合物2(97.7g)を得た。
【0354】
【化123】
[この文献は図面を表示できません]
ステップ3:フェニルボロン酸(53.0g、434.7mmol、2.03当量)、炭酸カリウム(45.0g、325.6mmol、1.52当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(12.5g、10.8mmol、0.05当量)、およびトルエン(蒸留)(800mL)を、撹拌しながら窒素下で混合した。生成した懸濁液を脱気し、80℃に加熱してから、化合物2(97.7g、214.1mmol、1.0当量)のトルエン(200mL)溶液を加えた。高粘度の懸濁液を、80℃で一晩撹拌した。反応進行をLCMSでモニターし、これが不完全反応を指摘した。粗生成物/出発物質混合物をクロマトグラフィーで回収した後、さらなるフェニルボロン酸(21.2g)、炭酸カリウム(18.0g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5.0g)を加え、生成した混合物をトルエン(蒸留)(700mL)中に懸濁させた。生成した混合物を80℃に加熱し、一晩撹拌した。完了時、水(300mL)の添加によりこの反応をクエンチした。この混合物をEtOAc(2×300mL)で抽出し、有機層を合わせた。有機相を飽和水性NaCl(1×300mL)で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに充填し、EtOAc:ヘキサン(0〜1:3)を用いて、白色の固体として表題化合物を得た(50.0g)。
【0355】
調製7
((R)−2−ビフェニル−4−イル−1−ホルミルエチル)カルバミン酸t−ブチルエステル
【0356】
【化124】
[この文献は図面を表示できません]
[(R)−2−ビフェニル−4−イル−1−(メトキシメチルカルバモイル)エチル]カルバミン酸t−ブチルエステル(7.5g、19.5mmol、1.0当量)を、窒素下、THF(蒸留)(100mL)と混合した。水素化リチウムアルミニウム(750mg、19.8mmol、1.0当量)を、いくつかのバッチで、生成した撹拌溶液に−5〜0℃で30分間にわたり加えた。生成した溶液を、−5〜0℃で30分間撹拌した。次いで、KHSO
4(6.6g)の水(35mL)溶液を添加することによって、この反応をクエンチした。生成した溶液を1N HCl(75mL)溶液と混合し、5分間撹拌した。EtOAc(100mL)を加え、生成した溶液をEtOAc(3×100mL)で抽出し、有機層を合わせることによって、黄色の油として表題化合物(6.3g)を得た。
【0357】
調製8
(R)−4−アミノ−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル
【0358】
【化125】
[この文献は図面を表示できません]
ステップ1:アセトキシ(ジエトキシホスホリル)酢酸エチルエステル(15.6g、55.3mmol、1.2当量)のTHF(乾燥)(150mL)溶液を、窒素下、−78℃に冷却した。LiHMDS(THF中1M)(55.3mL、1.2当量)を、撹拌しながら−78℃で滴下添加した。その温度で30分間撹拌後、((R)−2−ビフェニル−4−イル−1−ホルミルエチル)カルバミン酸t−ブチルエステル(15.0g、粗製、1.0当量)のTHF(乾燥)(30mL)溶液を15分間にわたり滴下添加した。撹拌を−78℃で1.5時間継続してから、この混合物を、水(200mL)およびEtOAc(200mL)の冷たい溶液に注ぎ入れた。有機層を繰り返し分離し、水層をEtOAc(2×100mL)で再抽出した。合わせた有機層をNa
2SO
4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=0〜1:10)で精製することによって、白色の固体として化合物1(10.5g)を得た。
【0359】
【化126】
[この文献は図面を表示できません]
ステップ2:EtOH(無水)(100mL)中の化合物1(10.5g、23.2mmol、1.0当量)の撹拌溶液を窒素下でパラジウム炭素(1.0g)と混合した。この混合物を4回水素でパージし、次いで室温で2時間にわたり水素をバブリングした。パラジウム炭素を濾過して除き、濾液を真空下で濃縮することによって、薄黄色の油として、粗製の化合物2を得た(10.0g)。これをさらなる精製なしで使用した。
【0360】
【化127】
[この文献は図面を表示できません]
ステップ3:EtOH(無水)(100mL)中の化合物2(10.0g、22.0mmol、1.0当量)を炭酸カリウム(6.1g、44.1mmol、2.0当量)と混合し、生成した溶液を室温で2時間撹拌した。固体を濾過して除き、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに充填し(EtOAc/ヘキサン=0〜1:5)、白色の固体として化合物3(6.0g)を得た。
【0361】
【化128】
[この文献は図面を表示できません]
ステップ4:化合物3(6.0g、14.5mmol、1.0当量)をDCM(乾燥)(120mL)に溶解させ、室温で5〜6時間にわたりHClをこの混合物中へバブリングした。固体の沈殿物が認められた。この混合物を半分の容量に濃縮し、次いで濾過した。固体を収集し、冷たいEtOAcで洗浄し、減圧で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体のHCl塩として表題化合物を得た(4.2g)。LC−MS(ES、m/z):314[M−HCl+H]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ (ppm) =8.07 (s, 1.9H), 7.96 (s, 1.2H), 7.65−7.69 (m, 4.0H), 7.45−7.5 0(m, 2.0H), 7.33−7.39 (m, 3.0H), 6.05−6.07 (m, 0.63H), 5.88−5.90 (m, 0.88H), 4.32−4.38 (m, 0.80H), 4.18−4.31 (m, 0.51H), 4.05−4.11 (m, 2H), 3.50 (s, 1H), 2.75−3.05 (m, 2.8H), 1.83−1.94 (m, 1H), 1.71−1.82 (m, 1H), 1.10−1.20 (m, 3.3H)。
【0362】
(実施例2)
【0363】
【化129】
[この文献は図面を表示できません]
A.5−((1R,3S)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−エトキシカルボニル−3−ヒドロキシプロピルカルバモイル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(R
7=−CH
2CH
3)
B.5−((1R,3R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−エトキシカルボニル−3−ヒドロキシプロピルカルバモイル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(R
7=−CH
2CH
3)
C.5−((1R,3S)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−カルボキシ−3−ヒドロキシプロピルカルバモイル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(R
7=H)
D.5−((1R,3R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−カルボキシ−3−ヒドロキシプロピルカルバモイル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(D;R
7=H)
(R)−4−アミノ−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル(500mg、1.6mmol、1.0当量)、3,5−ピラゾールジカルボン酸(250mg、1.6mmol、1.6当量)、およびHATU(610mg、1.6mmol、1.0当量)をDMF(5mL)中で混合し、生成した混合物を2分間撹拌した。DIPEA(1mL)を加え、この混合物を1時間撹拌した。この混合物を真空下で乾燥させ、逆相クロマトグラフィー(10〜70%MeCN/H
2O;0.05%TFA、70分間にわたって)を使用してこの生成物を精製することによって、TFA塩として、5−((R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−エトキシカルボニル−3−ヒドロキシプロピルカルバモイル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸を得た。
【0364】
この物質を分取HPLCで分離させ、逆相クロマトグラフィーを使用して精製し、真空下で乾燥させることによって、TFA塩として、化合物AおよびBを得た。化合物AおよびBをそれぞれEtOH(約100mL)に溶解させ、10N NaOHを加えることによって、溶液を塩基性にした(約200μL)。各混合物を、最終の脱保護が完了するまで1時間にわたりモニターした。各混合物を等量(約200μL)のAcOHで酸性化し、真空下で乾燥させた。逆相クロマトグラフィーを使用して、生成物を精製することによって、TFA塩として、化合物C(52mg;純度100%;C
22H
21N
3O
6に対するMS m/z[M+H]
+計算値:424.14;測定値424.2)および化合物D(65mg;純度100%;C
22H
21N
3O
6に対するMS m/z[M+H]
+計算値:424.14;測定値:424.2)を得た。
【0365】
E.5−((1R,3R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−ブトキシカルボニル−3−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(R
7=−(CH
2)
3CH
3)
(2R,4R)−4−アミノ−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシペンタン酸ブチルエステル(HCl塩;108mg、286μmmol、1.0当量)、3,5−ピラゾールジカルボン酸(66.9mg、429μmol、1.5当量)、およびHATU(160mg、430μmol、1.5当量)をDMF(5mL)中で混合し、生成した混合物を2分間撹拌した。DIPEA(150μL)を加え、この混合物を1時間撹拌した。この混合物を真空下で乾燥させ、逆相クロマトグラフィーを使用して、生成物を精製することによって、TFA塩として表題化合物を得た(60mg;純度98%)。C
26H
29N
3O
6に対するMS m/z[M+H]
+計算値:480.21;測定値480.4)。
【0366】
(実施例3)
【0367】
【化130】
[この文献は図面を表示できません]
A.(2S,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−({5−[(2−メトキシエチル)メチルカルバモイル]−2H−ピラゾール−3−カルボニル}アミノ)ペンタン酸エチルエステル(R
7=−CH
2CH
3)
B.(2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−({5−[(2−メトキシエチル)メチルカルバモイル]−2H−ピラゾール−3−カルボニル}アミノ)ペンタン酸エチルエステル(R
7=−CH
2CH
3)
C.(2S,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−({5−[(2−メトキシエチル)メチルカルバモイル]−2H−ピラゾール−3−カルボニル}アミノ)ペンタン酸(R
7=H)
D.(2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−({5−[(2−メトキシエチル)メチルカルバモイル]−2H−ピラゾール−3−カルボニル}アミノ)ペンタン酸(R
7=H)
(R)−4−アミノ−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル(900mg、3.0mmol、1.0当量)、3,5−ピラゾールジカルボン酸(448mg、2.9mmol、1.0当量)、N−(2−メトキシエチル)メチルアミン(256mg、2.9mmol、1.0当量)、およびHATU(1090mg、2.9mmol、1.0当量)をDMF(5mL)中で混合し、生成した混合物を2分間撹拌した。DIPEA(1mL)を加え、この混合物を1時間撹拌した。この混合物を真空下で乾燥させ、逆相クロマトグラフィー(10〜70%MeCN/H
2O;0.05%TFA、70分間にわたって)を使用して生成物を精製することによって、TFA塩として、(R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−({5−[(2−メトキシエチル)メチルカルバモイル]−2H−ピラゾール−3−カルボニル}アミノ)−ペンタン酸エチルエステル(25mg)を得た。
【0368】
この物質を分取HPLCで分離し、逆相クロマトグラフィーを使用して精製し、真空下で乾燥させることによって、TFA塩として、化合物AおよびBを得た。化合物AおよびBをEtOH(約10mL)にそれぞれ溶解させ、10N NaOHを加えることによって、溶液を塩基性にした(約200μL)。各混合物を、最終の脱保護が完了するまで1時間にわたりモニターした。各混合物を等量(約200μL)のAcOHで酸性化し、真空下で乾燥させた。逆相クロマトグラフィーを使用して生成物を精製することによって、TFA塩として、化合物C(20.6mg;純度100%;C
26H
30N
4O
6に対するMS m/z[M+H]
+計算値:495.22;測定値:495.22)およびD(8.3mg;純度100%;C
26H
30N
4O
6に対するMS m/z[M+H]
+計算値:495.22;測定値:495.22)を得た。
【0369】
(実施例4)
【0370】
【化131】
[この文献は図面を表示できません]
A.(2R,4R)−4−{[5−(アゼチジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボニル]アミノ}−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル(R
7=−CH
2CH
3)
(2R,4R)−4−アミノ−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル(HCl塩;100mg、286μmol、1.0当量)、3,5−ピラゾールジカルボン酸(66.9mg、429μmol、1.5当量)、およびHATU(160mg、430μmol、1.5当量)をDMF(5mL)中で混合し、生成した混合物を2分間撹拌した。DIPEA(150μL)を加え、この混合物を1時間撹拌した。アゼチジン塩酸塩(40.0mg、429μmol、1.5当量)を、別の当量のHATUと共に加え、この混合物を短い間撹拌した。さらなるDIPEA(2.0当量)を加え、この混合物を撹拌した。この混合物を真空下で乾燥させ、次いで、逆相クロマトグラフィー(10〜70%MeCN/H
2O;0.05%TFA、70分間にわたって)を使用して精製することによって、TFA塩として、表題化合物を得た(20mg;純度95%)。C
27H
30N
4O
5に対するMS m/z[M+H]
+計算値:491.22;計算値:491.4。
【0371】
B.(2R,4R)−4−{[5−(アゼチジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボニル]アミノ}−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−ペンタン酸(R
7=H)
(2R,4R)−4−アミノ−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル(HCl塩;50mg、0.1mmol、1.0当量)、3,5−ピラゾールジカルボン酸一水和物(29.9mg、173μmol、1.2当量)、およびHATU(82mg、210μmol、1.5当量)を、DMF(5mL)中で混合し、生成した混合物を2分間撹拌した。DIPEA(75μL)を加え、この混合物を1時間撹拌した。アゼチジン塩酸塩(20.0mg、214μmol、1.5当量)を、別の当量のHATUと共に加え、この混合物を短い間撹拌した。この混合物を真空下で乾燥させることによって、粗製のエステルを得た。この粗製のエステルをEtOH(約10mL)に溶解させ、10N NaOHを加えることによって、溶液を塩基性にした(約200μL)。この混合物を、最終の脱保護が完了するまで1時間にわたりモニターした。この混合物を等量(約200μL)のAcOHで酸性化し、真空下で乾燥させた。逆相クロマトグラフィーを使用して、生成物を精製することによって、TFA塩として、表題化合物を得た(17mg;純度95%)。C
25H
26N
4O
5に対するMS m/z[M+H]
+計算値:463.19;測定値:463.4。
【0372】
(実施例5)
【0373】
【化132】
[この文献は図面を表示できません]
A.(2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−{[5−(ピロリジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボニル]アミノ}ペンタン酸エチルエステル(R
7=−CH
2CH
3)
(2R,4R)−4−アミノ−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル(HCl塩;85mg、240μmol、1.0当量)、3,5−ピラゾールジカルボン酸一水和物(40mg、0.2mmol、1.0当量)、およびHATU(90mg、0.2mmol、1.0当量)をDMF(5mL)中で混合し、生成した混合物を2分間撹拌した。DIPEA(150μL)を加え、この混合物を1時間撹拌した。別の当量のHATUを加え、続いてピロリジン(20.3μL、243μmol、1.0当量)(THF中1N)および別の当量のDIPEAを加えた。反応完了時に、この混合物を真空下で乾燥させ、次いで逆相クロマトグラフィー(10〜70%MeCN/H
2O;0.05%TFA、70分間にわたって)を使用して精製することによって、TFA塩として表題化合物を得た(65mg;純度98%)。C
28H
32N
4O
5に対するMS m/z[M+H]
+計算値:505.24;測定値:505.4。
【0374】
B.(2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−{[5−(ピロリジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}ペンタン酸(R
7=H)
(2R,4R)−4−アミノ−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル(HCl塩;50mg、0.1mmol、1.0当量)、3,5−ピラゾールジカルボン酸一水和物(20.0mg、0.1mmol、1.0当量)、およびHATU(50mg、0.1mmol、1.0当量)をDMF(5mL)中で混合し、生成した混合物を2分間撹拌した。DIPEA(75μL)を加え、この混合物を1時間撹拌した。別の当量のHATUを加え、続いてピロリジン(20.0mg、280μmol、2.0当量)および別の当量のDIPEAを加えた。この混合物を真空下で乾燥させることによって、粗製のエステルを得た。粗製エステルをEtOH(約10mL)に溶解させ、10N NaOHを加えることによって、溶液を塩基性にした(約200μL)。この混合物を、最終の脱保護が完了するまで1時間にわたりモニターした。この混合物を、等量(約200μL)のAcOHで酸性化し、真空下で乾燥させた。逆相クロマトグラフィーを使用して生成物を精製することによって、TFA塩として、表題化合物を得た(25mg;純度95%)。C
26H
28N
4O
5に対するMS m/z[M+H]
+計算値:477.21;測定値:477.0。
【0375】
(実施例6)
【0376】
【化133】
[この文献は図面を表示できません]
A.(2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(2−ヒドロキシピリミジン−5−カルボニル)アミノ]ペンタン酸エチルエステル(R
7=−CH
2CH
3)
B.(2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(2−ヒドロキシピリミジン−5−カルボニル)アミノ]ペンタン酸(R
7=H)
(2R,4R)−4−アミノ−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル(HCl塩;200mg、572μmol、1.0当量)および2−ヒドロキシピリミジン−5−カルボン酸(88.1mg、629μmol)をDMF(5.0mL)中に懸濁させた。HATU(239mg、629μmol)を加え、続いてDIPEA(299μL)を加え、反応が完了するまで(約2時間)、生成した混合物を室温で撹拌した。この混合物を等しく2つに分割し、両方の溶液を濃縮した。一方を分取HPLC(10〜70%MeCN/H
2O)で精製することによって、TFA塩として、化合物Aを得た(59.2mg)。C
24H
25N
3O
5に対するMS m/z[M+H]
+計算値:436.18;測定値436.4。残りをTHF(2.0mL)に溶解させた。水(2.0mL)中のLiOH一水和物(120mg、2.9mmol)を加え、この混合物を、室温で約1時間撹拌した。AcOHの添加により反応をクエンチし、溶液を濃縮した。分取HPLC(10〜70%MeCN/H
2O)により粗生成物を精製することによって、TFA塩として、化合物Bを得た(27.8mg)。C
22H
21N
3O
5に対するMS m/z[M+H]
+計算値:408.15;測定値408.4。
【0377】
(実施例7)
【0378】
【化134】
[この文献は図面を表示できません]
A.(2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−カルボニル)アミノ]ペンタン酸エチルエステル(R
7=−CH
2CH
3)
3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−カルボン酸(81.2mg、629μmol、1.1当量)をDMF(5.0mL)に溶解させた。DIPEA(299μL)およびHOAt(85.6mg、629μmol、1.1当量)を加え、続いてEDCI(111μL、1.1当量)を加えた。この溶液を5分間撹拌した。次いで、(2R,4R)−4−アミノ−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル(HCl塩;200mg、572μmol、1.0当量)を加え、生成した混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、分取HPLC(10〜70%MeCN/H
2O)で粗生成物を精製することによって、TFA塩として表題化合物を得た(50.8mg、98%純度)。C
23H
24N
2O
6に対するMS m/z[M+H]
+計算値:425.16;測定値:425.4。
【0379】
B.(2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−カルボニル)アミノ]ペンタン酸(R
7=H)
(2R,4R)−4−アミノ−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル(HCl塩;200mg、572μmol、1.0当量)および3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−カルボン酸(81.2mg、629μmol)をDMF(5.0mL)中に懸濁させた。HATU(239mg、629μmol)を加え、続いてDIPEA(299μL)を加え、生成した混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、粗製の化合物を精製なしで使用した。粗製物をTHF(3.0mL)に溶解させた。水(3.0mL)中にLiOH一水和物(240mg、5.7mmol)を加え、この混合物を室温で約1時間撹拌した。この混合物を濃縮し、粗生成物を分取HPLC(10〜70%MeCN/H
2O)で精製することによって、TFA塩として、表題化合物を得た(36.6mg、97%純度)。C
21H
20N
2O
6に対するMS m/z[M+H]
+計算値:397.13;測定値:397.2。
【0380】
C.(2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−カルボニル)アミノ]ペンタン酸5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソール−4−イルメチルエステル(R
7=−CH
2−5−メチル−[1,3]ジオキソール−2−オン)
(2R,4R)−4−アミノ−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−ペンタン酸エチルエステル;塩酸塩(1.6g、4.6mmol、1.0当量)をDCM(100mL)に溶解させ、0℃に冷却した。二炭酸ジ−t−ブチル(1.2g、5.4mmol、1.2当量)を固体として加え、続いてDIPEA(1.6mL、9.1mmol)を加えた。生成した混合物を一晩室温で撹拌した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜75%EtOAc/ヘキサン)で精製し、次いでEtOH
中に溶解させ、そして十分な当量の10N NaOH
を加えることによって、溶液を塩基性にした(pH=14)。反応を、脱保護が完了するまでモニターした(約1時間)。EtOAc(200mL)を加え、この混合物を1N HCl(100mL)で洗浄し、続いて飽和水性NaCl(100mL)で洗浄した。有機層を保持し、無水MgSO
4で10分間乾燥させてから、濾過し、排気乾燥することによって、(2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−4−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシペンタン酸を得た(1.2g)。
【0381】
(2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−4−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシペンタン酸(500mg、1.0mmol、1.0当量)を乾燥DMF(10.0mL)に溶解させた。この溶液を0℃に冷却し、炭酸二セシウム(465mg、1.4mmol、1.1当量)を加えた。この混合物を30分間撹拌し、4−クロロメチル−5−メチル−1,3−ジオキソール−2−オン(212mg、1.4mmol、1.1当量)を加えた。生成した混合物をさらに1時間0℃で撹拌し、次いで撹拌しながら室温に温めた。この混合物をさらに一晩撹拌した。EtOAc(20mL)を加え、続いて飽和水性NaCl(100mL)で洗浄した。生成物を真空下で乾燥させ、逆相クロマトグラフィー(10〜70%MeCN/H
2O;0.05%TFA、70分間にわたって)を使用して精製することによって、(2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−4−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシペンタン酸5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソール−4−イルメチルエステルを得た。この物質をジオキサン中4NのHCLに溶解させ、室温で2時間撹拌した。物質を真空下で乾燥させ、次いでトルエンと共沸混合することによって、(2R,4R)−4−アミノ−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシペンタン酸5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソール−4−イルメチルエステルを得た。これを、次のステップでさらなる精製なしに使用した。
【0382】
(2R,4R)−4−アミノ−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシペンタン酸5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソール−4−イルメチルエステル(100mg、0.3mmol、1.0当量)および3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−カルボン酸(50.5mg、391μmol、1.5当量)をDMF(5mL)中で混合し、生成した混合物を2分間撹拌した。DIPEAを加え、生成した混合物を1時間撹拌した。物質を真空下で乾燥させ、次いで逆相クロマトグラフィーを使用して精製することによって、表題化合物を得た(40mg、98%純度)。C
26H
24N
2O
9に対するMS m/z[M+H]
+計算値:509.15;測定値:509.4。
【0383】
(実施例8)
【0384】
【化135】
[この文献は図面を表示できません]
A.(2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−{[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]アミノ}ペンタン酸エチルエステル(R
7=−CH
2CH
3)
(2R,4R)−4−アミノ−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル(HCl塩;100mg、0.3mmol、1.0当量)、5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(73mg、429μmmol、1.5当量)、およびHATU(160mg、430μmol、1.5当量)をDMF(5mL)中で混合し、生成した混合物を2分間撹拌した。DIPEA(149μL)を加え、この混合物を1時間撹拌した。反応完了時に、この混合物を真空下で乾燥させ、次いで逆相クロマトグラフィー(10〜70%MeCN/H
2O;0.05%TFA、70分間にわたって)を使用して精製することによって、TFA塩として、表題化合物を得た(50mg)。C
26H
31N
3O
5に対するMS m/z[M+H]
+計算値:466.23;測定値:466.4。
【0385】
B.(2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−{[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]アミノ}ペンタン酸(R
7=H)
(2R,4R)−4−アミノ−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル(HCl塩;60mg、0.2mmol、1.0当量)、5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(43.8mg、257μmol、150当量)、およびHATU(98mg、260μmol、1.5当量)をDMF(5mL)中で混合し、生成した混合物を2分間撹拌した。DIPEA(89.6μL)を加え、この混合物を1時間撹拌した。この混合物を真空下で乾燥させることによって、粗製のエステルを得た。粗製のエステルをEtOH(約10mL)に溶解させ、10N NaOHを加えることによって、溶液を塩基性にした(約200μL)。この混合物を、最終の脱保護が完了するまで1時間にわたりモニターした。この混合物を等量(約200μL)のAcOHで酸性化し、真空下で乾燥させた。逆相クロマトグラフィーを使用して、この生成物を精製することによって、TFA塩として、表題化合物を得た(30mg)。C
24H
27N
3O
5に対するMS m/z[M+H]
+計算値:438.20;測定値:438.4。
【0386】
(実施例9)
2−ヒドロキシピリミジン−5−カルボン酸((1R,3R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−カルバモイル−3−ヒドロキシプロピル)アミド
【0387】
【化136】
[この文献は図面を表示できません]
(2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(2−ヒドロキシピリミジン−5−カルボニル)アミノ]ペンタン酸(14.5mg、35.6μmol、1.0当量)およびHATU(13.5mg、35.6μmol、1.0当量)をDMF(5mL)中で混合し、生成した混合物を2分間撹拌した。ジオキサン中0.5Mのアンモニアを加え、続いてDIPEA(12.4μL)を加えた。生成した混合物を1時間撹拌し、次いで真空下で乾燥させた。逆相クロマトグラフィー(10〜70%MeCN/H
2O;0.05%TFA、70分間にわたって)を使用して、生成物を精製することによって、表題化合物を得た(2mg)。C
22H
22N
4O
4に対するMS m/z[M+H]
+計算値:407.16;測定値:407.4。
【0388】
本明細書中の実施例において記載された手順に従い、適当な出発物質および試薬を代わりに使用して、以下の式を有する実施例10〜15の化合物も調製した。
【0389】
【化137】
[この文献は図面を表示できません]
(実施例10)
これらは、親化合物として、またはTFA塩として調製した。
【0390】
【化138】
[この文献は図面を表示できません]
1. (R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(3H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)アミノ]ペンタン酸エチルエステル(TFA塩)
2. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(3H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)アミノ]ペンタン酸(TFA塩)
【0391】
【化139】
[この文献は図面を表示できません]
3. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(1−ヒドロキシ−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸
4. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(1−ヒドロキシ−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸エチルエステル(TFA塩)
【0392】
【化140】
[この文献は図面を表示できません]
5. (R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)アミノ]ペンタン酸エチルエステル(TFA塩)
6. (R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)アミノ]ペンタン酸(TFA塩)
7. (R)−5−ビフェニル−4−イル−4−{[1−(4−クロロフェニル)−5−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−2−ヒドロキシペンタン酸(TFA塩)
8. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(5−ヒドロキシ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)アミノ]−ペンタン酸エチルエステル(TFA塩)
9. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(5−ヒドロキシ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)アミノ]−ペンタン酸(TFA塩)
【0393】
【化141】
[この文献は図面を表示できません]
10. (R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(5−ピリジン−2−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)アミノ]ペンタン酸(TFA塩)
【0394】
【化142】
[この文献は図面を表示できません]
11. (R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(5−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)アミノ]ペンタン酸(TFA塩)
12. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−4−[(5−クロロ−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)アミノ]−2−ヒドロキシペンタン酸。
【0395】
(実施例11)
これらはすべてTFA塩として調製した。
【0396】
【化143】
[この文献は図面を表示できません]
1. 3−[5−((R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−カルボキシ−3−ヒドロキシプロピルカルバモイル)−ベンゾトリアゾール−1−イルメチル]−安息香酸
2. 4−[5−((1R,3S)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−カルボキシ−3−ヒドロキシプロピルカルバモイル)−ベンゾトリアゾール−1−イルメチル]−安息香酸
3. (R)−4−[(1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)アミノ]−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシペンタン酸
4. (R)−5−ビフェニル−4−イル−4−[(7−フルオロ−1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)アミノ]−2−ヒドロキシ−ペンタン酸
5. (R)−5−ビフェニル−4−イル−4−[(7−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)アミノ]−2−ヒドロキシ−ペンタン酸エチルエステル
【0397】
【化144】
[この文献は図面を表示できません]
6. (R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(7−メチル−3H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)アミノ]ペンタン酸
【0398】
【化145】
[この文献は図面を表示できません]
7. (R)−5−ビフェニル−4−イル−4−[(4−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)アミノ]−2−ヒドロキシ−ペンタン酸
【0399】
【化146】
[この文献は図面を表示できません]
8. (R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(2−メチル−ベンゾオキサゾール−6−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸
【0400】
【化147】
[この文献は図面を表示できません]
9. (R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸
【0401】
【化148】
[この文献は図面を表示できません]
10. (R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸エチルエステル
11. (R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸
【0402】
【化149】
[この文献は図面を表示できません]
12. (2S,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸エチルエステル
13. (2S,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸
14. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸エチルエステル
15. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸。
【0403】
(実施例12)
これらは、親化合物として、またはTFA塩として調製した。
【0404】
【化150】
[この文献は図面を表示できません]
1. 5−((R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−カルボキシ−3−ヒドロキシプロピルカルバモイル)フラン−2−カルボン酸(TFA塩)
【0405】
【化151】
[この文献は図面を表示できません]
2. 5−((R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−カルボキシ−3−ヒドロキシプロピルカルバモイル)チオフェン−2−カルボン酸
【0406】
【化152-1】
[この文献は図面を表示できません]
【0407】
【化152-2】
[この文献は図面を表示できません]
3. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(3−メトキシイソオキサゾール−5−カルボニル)アミノ]−ペンタン酸
4. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−4−{[3−(4−クロロフェニル)−イソオキサゾール−5−カルボニル]−アミノ}−2−ヒドロキシ−ペンタン酸(TFA塩)
5. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−{[3−(2−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−イソオキサゾール−5−カルボニル]−アミノ}−ペンタン酸(TFA塩)
6. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−4−{[3−(2−クロロフェニル)−イソオキサゾール−5−カルボニル]−アミノ}−2−ヒドロキシ−ペンタン酸(TFA塩)
7. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−4−[(3−シクロヘキシル−イソオキサゾール−5−カルボニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−ペンタン酸(TFA塩)
8. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−4−{[3−(3−フルオロフェニル)−イソオキサゾール−5−カルボニル]−アミノ}−2−ヒドロキシ−ペンタン酸
9. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−4−{[3−(2−フルオロフェニル)−イソオキサゾール−5−カルボニル]−アミノ}−2−ヒドロキシ−ペンタン酸
10. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−{[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イソオキサゾール−5−カルボニル]−アミノ}−ペンタン酸(TFA塩)
11. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−4−{[3−(2,5−ジクロロフェニル)−イソオキサゾール−5−カルボニル]−アミノ}−2−ヒドロキシ−ペンタン酸
12. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−4−{[3−(3,4−ジクロロフェニル)−イソオキサゾール−5−カルボニル]−アミノ}−2−ヒドロキシ−ペンタン酸
13. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−{[3−(2−メトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−カルボニル]−アミノ}−ペンタン酸
14. 5−((1R,3R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−カルボキシ−3−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル)−イソオキサゾール−3−カルボン酸
【0408】
【化153】
[この文献は図面を表示できません]
15. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−{[5−(2−メトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ペンタン酸(TFA塩)
16. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−4−{[5−(2−クロロフェニル)−イソオキサゾール−3−カルボニル]−アミノ}−2−ヒドロキシ−ペンタン酸(TFA塩)
17. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−4−{[5−(4−クロロフェニル)−イソオキサゾール−3−カルボニル]−アミノ}−2−ヒドロキシ−ペンタン酸(TFA塩)
18. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−{[5−(3−メトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ペンタン酸(TFA塩)
19. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(5−モルホリン−4−イルメチル−イソオキサゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸(TFA塩)
20. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−{[5−(4−メトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ペンタン酸(TFA塩)
21. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−{[5−(2−ヒドロキシ−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ペンタン酸(TFA塩)
22. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−4−{[5−(2−クロロベンゾイルアミノ)−イソオキサゾール−3−カルボニル]−アミノ}−2−ヒドロキシ−ペンタン酸(TFA塩)
【0409】
【化154】
[この文献は図面を表示できません]
23. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(2−フェニル−オキサゾール−5−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸(TFA塩)
【0410】
【化155】
[この文献は図面を表示できません]
24. (2R,4R)−4−[(2−アセチルアミノ−チアゾール−5−カルボニル)−アミノ]−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−ペンタン酸(TFA塩)
【0411】
【化156】
[この文献は図面を表示できません]
25. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−{[2−(2−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−チアゾール−4−カルボニル]−アミノ}−ペンタン酸(TFA塩)
【0412】
【化157】
[この文献は図面を表示できません]
26. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−4−{[3−(2−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−カルボニル]−アミノ}−2−ヒドロキシ−ペンタン酸
【0413】
【化158】
[この文献は図面を表示できません]
27. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸。
【0414】
(実施例13)
これらは、親化合物として、またはTFA塩として調製した。
【0415】
【化159】
[この文献は図面を表示できません]
1. 5−((R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−カルボキシ−3−ヒドロキシプロピルカルバモイル)−ピラジン−2−カルボン酸(TFA塩)
【0416】
【化160】
[この文献は図面を表示できません]
2. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸エチルエステル(TFA塩)
【0417】
【化161】
[この文献は図面を表示できません]
3. 6−((R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−カルボキシ−3−ヒドロキシプロピルカルバモイル)−ピリダジン−3−カルボン酸(TFA塩)
4. (R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(6−ヒドロキシピリダジン−3−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸エチルエステル
5. (R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(6−ヒドロキシピリダジン−3−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸(TFA塩)
【0418】
【化162】
[この文献は図面を表示できません]
6. (R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリダジン−3−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸
【0419】
【化163】
[この文献は図面を表示できません]
7. 6−((R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−カルボキシ−3−ヒドロキシプロピルカルバモイル)ニコチン酸
【0420】
【化164】
[この文献は図面を表示できません]
8. 5−((R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−カルボキシ−3−ヒドロキシプロピルカルバモイル)−ピリジン−2−カルボン酸。
【0421】
(実施例14)
これは親化合物として調製した。
【0422】
【化165】
[この文献は図面を表示できません]
1.(R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(1H−テトラゾール−5−カルボニル)アミノ]ペンタン酸。
【0423】
(実施例15)
これらはTFA塩として調製した。
【0424】
【化166-1】
[この文献は図面を表示できません]
【0425】
【化166-2】
[この文献は図面を表示できません]
【0426】
【化166-3】
[この文献は図面を表示できません]
1. (R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(1H−ピラゾール−3−カルボニル)アミノ]ペンタン酸
2. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−4−[(5−カルボキシメチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)アミノ]−2−ヒドロキシ−ペンタン酸
3. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(5−ヒドロキシメチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸
4. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(5−メトキシメチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸
5. 5−((1R,3R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−カルボキシ−3−ヒドロキシプロピルカルバモイル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸
6. 5−((R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−カルボキシ−3−ヒドロキシプロピルカルバモイル)−2−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルスルファニル−ベンジル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸
7. 5−((R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−カルボキシ−3−ヒドロキシプロピルカルバモイル)−2−(3−クロロベンジル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸
8. 5−((R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−カルボキシ−3−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル)−2−(4−クロロ−2,6−ジフルオロベンジル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸
9. 5−((R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−カルボキシ−3−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル)−2−(2−クロロベンジル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸
10. 5−((R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−カルボキシ−3−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル)−2−(2−クロロ−5−フルオロベンジル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸
11. 5−((R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−カルボキシ−3−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル)−2−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸
12. 5−((R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−カルボキシ−3−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル)−2−(4−クロロ−3−トリフルオロメトキシベンジル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸
13. 5−((R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−カルボキシ−3−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル)−2−(4−クロロ−2−フルオロベンジル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸
14. 5−((R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−カルボキシ−3−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル)−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸
15. 5−((R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−カルボキシ−3−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル)−2−(4−クロロベンジル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸
16. 5−((R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−カルボキシ−3−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル)−2−(3−クロロ−2,6−ジフルオロベンジル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸
17. 5−((R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−カルボキシ−3−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル)−2−(3−メトキシ−ベンジル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸
18. 5−((R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−エトキシカルボニル−3−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
19. (R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)アミノ]ペンタン酸
20. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸
21. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(5−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸
22. (R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(5−ピラジン−2−イル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)アミノ]−ペンタン酸
23. (R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(1’−メチル−2H,1’H−[3,4’]ビピラゾリル−5−カルボニル)アミノ]−ペンタン酸
24. (R)−5−ビフェニル−4−イル−4−{[5−(2−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]アミノ}−2−ヒドロキシ−ペンタン酸
25. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−4−{[5−(3−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−2−ヒドロキシ−ペンタン酸
26. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−4−{[5−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−2−ヒドロキシ−ペンタン酸
27. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−4−{[5−(2,5−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−2−ヒドロキシ−ペンタン酸
28. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−{[5−(2−ヒドロキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ペンタン酸
29. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−{[5−(2−ヒドロキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ペンタン酸エチルエステル
30. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−4−{[1−(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−5−(2−ヒドロキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−2−ヒドロキシ−ペンタン酸
31. (R)−4−{[5−(3−アセチルアミノ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]アミノ}−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシペンタン酸
32. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−{[5−(2−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ペンタン酸
33. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(5−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸
34. (R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(1−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)アミノ]−ペンタン酸
35. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−4−[(1−カルボキシメチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−ペンタン酸
36. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−4−{[1−(2−カルボキシ−エチル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−2−ヒドロキシ−ペンタン酸
37. (R)−5−ビフェニル−4−イル−4−[(5−フラン−2−イル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)アミノ]−2−ヒドロキシ−ペンタン酸
38. (R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(5−ナフタレン−2−イル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)アミノ]−ペンタン酸
39. (R)−5−ビフェニル−4−イル−4−[(5−ビフェニル−4−イル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)アミノ]−2−ヒドロキシ−ペンタン酸
40. (R)−5−ビフェニル−4−イル−4−{[5−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]アミノ}−2−ヒドロキシ−ペンタン酸
41. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−{[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]アミノ}ペンタン酸 5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソール−4−イルメチルエステル
【0427】
【化167-1】
[この文献は図面を表示できません]
【0428】
【化167-2】
[この文献は図面を表示できません]
【0429】
【化167-3】
[この文献は図面を表示できません]
【0430】
【化167-4】
[この文献は図面を表示できません]
【0431】
【化167-5】
[この文献は図面を表示できません]
42. (R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−{[5−(3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ペンタン酸
43. (2S,4R)−5−ビフェニル−4−イル−4−{[5−(3−カルバモイルピロリジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−2−ヒドロキシ−ペンタン酸エチルエステル
44. (2S,4R)−5−ビフェニル−4−イル−4−{[5−(3−カルバモイルピロリジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−2−ヒドロキシ−ペンタン酸
45. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−4−{[5−(3−カルバモイルピロリジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−2−ヒドロキシ−ペンタン酸エチルエステル
46. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−4−{[5−(3−カルバモイルピロリジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−2−ヒドロキシ−ペンタン酸
47. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−{[5−(4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ペンタン酸エチルエステル
48. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−{[5−(4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ペンタン酸
49. (2S,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−{[5−(4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボニル]アミノ}−ペンタン酸エチルエステル
50. (2S,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−{[5−(4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ペンタン酸
51. (R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−{[5−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ペンタン酸エチルエステル
52. (2S,4R)−5−ビフェニル−4−イル−4−[(5−シクロプロピルカルバモイル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−2−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル
53. (R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−{[5−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボニル]アミノ}ペンタン酸
54. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−4−[(5−シクロプロピルカルバモイル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−2−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル
55. (2S,4R)−5−ビフェニル−4−イル−4−[(5−シクロプロピルカルバモイル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−2−ヒドロキシペンタン酸
56. (R)−5−ビフェニル−4−イル−4−{[5−(カルボキシメチル−カルバモイル)−2H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−2−ヒドロキシ−ペンタン酸
57. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−4−[(5−シクロプロピルカルバモイル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−2−ヒドロキシペンタン酸
58. (R)−5−ビフェニル−4−イル−4−[(5−カルバモイル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−ペンタン酸エチルエステル
59. (R)−5−ビフェニル−4−イル−4−[(5−カルバモイル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−ペンタン酸
60. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(5−メチルカルバモイル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]ペンタン酸
61. (R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(5−プロピルカルバモイル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]ペンタン酸
62. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−4−[(5−ジメチルカルバモイル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−ペンタン酸エチルエステル
63. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−4−[(5−ジメチルカルバモイル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−ペンタン酸
64. (2S,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−{[5−(イソブチル−メチル−カルバモイル)−2H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ペンタン酸エチルエステル
65. (2S,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−{[5−(イソブチルメチル−カルバモイル)−2H−ピラゾール−3−カルボニル]アミノ}−ペンタン酸
66. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−{[5−(イソブチルメチル−カルバモイル)−2H−ピラゾール−3−カルボニル]アミノ}−ペンタン酸エチルエステル
67. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−{[5−(イソブチルメチル−カルバモイル)−2H−ピラゾール−3−カルボニル]アミノ}−ペンタン酸
68. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−({5−[2−(1H−イミダゾール−4−イル)−エチルカルバモイル]−2H−ピラゾール−3−カルボニル}アミノ)ペンタン酸エチルエステル
69. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−({5−[2−(3H−イミダゾール−4−イル)−エチルカルバモイル]−2H−ピラゾール−3−カルボニル}アミノ)ペンタン酸
70. (R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−{[5−(2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−2H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ペンタン酸
71. (R)−5−ビフェニル−4−イル−4−{[5−(2−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル)−2H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−2−ヒドロキシ−ペンタン酸
72. (R)−5−ビフェニル−4−イル−4−[(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−ペンタン酸
73. (R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(5−イソプロピル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)アミノ]−ペンタン酸
74. (R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(5−プロピル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)アミノ]−ペンタン酸
75. (R)−5−ビフェニル−4−イル−4−[(5−ブチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−ペンタン酸
76. (R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸
77. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−4−{[2−(2−カルボキシ−エチル)−5−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−2−ヒドロキシ−ペンタン酸
78. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−4−{[2−(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−5−(2−ヒドロキシ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−2−ヒドロキシ−ペンタン酸
79. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−{[5−(2−メトキシ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ペンタン酸
80. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−4−{[5−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−2−ヒドロキシ−ペンタン酸
81. (R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−{[5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−2H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ペンタン酸
82. (R)−5−ビフェニル−4−イル−4−{[5−(4−フルオロフェニル)−2H−ピラゾール−3−カルボニル]アミノ}−2−ヒドロキシ−ペンタン酸
83. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−4−{[5−(4−クロロフェニル)−2H−ピラゾール−3−カルボニル]−
84. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−4−{[5−(2−クロロフェニル)−2H−ピラゾール−3−カルボニル]アミノ}−2−ヒドロキシ−ペンタン酸
85. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−4−{[5−(2−クロロフェニル)−2H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−2−ヒドロキシ−ペンタン酸エチルエステル
86. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−4−{[5−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−2−ヒドロキシ−ペンタン酸
87. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−4−{[5−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−2−ヒドロキシ−ペンタン酸イソプロピルエステル(HCL塩)
88. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−4−{[5−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−2−ヒドロキシ−ペンタン酸エチルエステル
89. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−{[5−(5−メチルチオフェン−2−イル)−2H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ペンタン酸
90. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−4−{[5−(5−クロロチオフェン−2−イル)−2H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−2−ヒドロキシ−ペンタン酸
91. (R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(5−プロピオニルアミノ−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸
92. (R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(5−ペンタノイルアミノ−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸
93. (R)−5−ビフェニル−4−イル−4−[(5−エトキシカルボニルアミノ−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−ペンタン酸
94. (R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−{[5−(2−メトキシ−アセチルアミノ)−2H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ペンタン酸
95. (R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−{[5−(2−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−2H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ペンタン酸
96. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−4−{[5−(2−クロロベンゾイルアミノ)−2H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−2−ヒドロキシ−ペンタン酸
97. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−4−{[5−(2−クロロベンゾイルアミノ)−2H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−2−ヒドロキシ−ペンタン酸エチルエステル
98. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−4−{[5−(2−クロロベンゾイルアミノ)−2H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−2−ヒドロキシ−ペンタン酸イソブチルエステル
99. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−4−{[5−(2−クロロベンゾイルアミノ)−2H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−2−ヒドロキシ−ペンタン酸イソプロピルエステル
100. (R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−({5−[(ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−2H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ペンタン酸
101. (R)−4−[(5−アミノ−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−ペンタン酸
102. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(5−ピリジン−2−イル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸
103. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(5−ピリジン−2−イル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸エチルエステル
104. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(5−ピリジン−2−イル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸イソブチルエステル
105. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(5−ピリジン−2−イル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸 5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソール−4−イルメチルエステル
106. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(5−ピラジン−2−イル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]ペンタン酸
107. (2R,4R)−4−[(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)アミノ]−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−ペンタン酸 1−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチルエステル
108. 5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸((1R,3R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−カルバモイル−3−ヒドロキシプロピル)アミド
109. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−{[5−((S)−1−ヒドロキシエチル)−2H−ピラゾール−3−カルボニル]アミノ}ペンタン酸
110. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−{[5−((R)−1−ヒドロキシエチル)−2H−ピラゾール−3−カルボニル]アミノ}ペンタン酸
111. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(5−{1−[(E)−ヒドロキシイミノ]−エチル}−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸
112. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−4−[(5−ブチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−ペンタン酸
【0432】
【化168】
[この文献は図面を表示できません]
113. (R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(1H−ピラゾール−4−カルボニル)アミノ]ペンタン酸
(実施例16)
本明細書中の実施例に記載された手順に従い、適当な出発物質および試薬を代わりに使用して、以下の式を有する化合物をTFA塩として調製した。
【0433】
【化169】
[この文献は図面を表示できません]
1. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−4−[(4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3,3a−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−2−カルボニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−ペンタン酸
2. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(8−オキサ−11,14−ジアザ−トリシクロ[9.2.1.02,7]テトラデカ−1(14),2,4,6,12−ペンタエン−12−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸
3. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(10−オキサ−5,6−ジアザ−トリシクロ[9.4.0.02,6]ペンタデカ−1(15),2,4,11,13−ペンタエン−4−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸
4. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[((S)−8−ヒドロキシ−10−オキサ−5,6−ジアザ−トリシクロ[9.4.0.02,6]ペンタデカ−1(15),2,4,11,13−ペンタエン−4−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸
5. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[((R)−8−ヒドロキシ−10−オキサ−5,6−ジアザ−トリシクロ[9.4.0.02,6]ペンタデカ−1(15),2,4,11,13−ペンタエン−4−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸
6. (2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(5−オキサ−3,3a−ジアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸。
【0434】
調製9
(S)−2−(4−ブロモベンジル)−5−オキソピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
【0435】
【化170】
[この文献は図面を表示できません]
(R)−2−アミノ−3−(4−ブロモフェニル)プロピオン酸(50g、0.2モル)のMeCN(700mL)溶液に、NaOH(16.4g、0.4モル)の水(700mL)溶液を−5℃で加えた。10分間撹拌後、(Boc)
2O(44.7g、0.2モル)のMeCN(100mL)溶液を加えた。この混合物を室温に温め、一晩撹拌した。MeCNの蒸発後、残渣をDCM(800mL)で希釈し、−5℃で、1M HClでpH=2に酸性化した。この水性物質をDCM(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性NaCl(500mL)で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濃縮することによって、白色の固体として、化合物1を得た(66.5g)。LC−MS:366(M+Na)、709(2M+Na)。
【0436】
化合物1(66.5g、193μmol)、メルドラム酸(33.4g、232mmol)およびDMAP(37.7g、309mmol)の無水DCM(600mL)溶液に、DCC(47.9g、232mmol)の無水DCM(200mL)溶液を、−5℃で1時間にわたり、窒素下で滴下添加した。この混合物を−5℃で8時間撹拌し、次いで一晩冷蔵した。ジシクロヘキシル尿素の結晶が認められた。この混合物を濾過し、5%KHSO
4(5×200mL)、飽和水性NaCl(200mL)で洗浄し、冷蔵下で一晩、無水MgSO
4で乾燥させた。次いで溶液を蒸発させることによって、淡黄色の固体として、粗製の化合物2(91g)を得た。LC−MS:492(M+Na)、961(2M+Na)。
【0437】
【化171】
[この文献は図面を表示できません]
粗製の化合物2(91g、193mmol)の無水DCM(1L)溶液に、窒素下−5℃で、AcOH(127.5g、2.1モル)を加えた。この混合物を−5℃で30分間撹拌し、次いでNaBH
4(18.3g、483mmol)を1時間にわたり少量ずつ加えた。もう1時間−5℃で撹拌後、飽和水性NaCl(500mL)を加えた。有機層を、飽和水性NaCl(2×300mL)および水(2×300mL)で洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗生成物を得た。これをEt
2Oで洗浄してさらに精製することによって、淡黄色の固体として、化合物3を得た(68g)。LC−MS:478(M+Na)、933(2M+Na)。
【0438】
化合物3(68g、149mmol)の無水トルエン(500mL)溶液を、窒素下で3時間還流させた。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=10:1)で精製することによって、淡黄色の油として、表題化合物を得た(38g)。LC−MS:376(M+Na)、729(2M+Na)。
【0439】
調製10
(2R,4R)−4−アミノ−5−(4−ブロモフェニル)−2−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル
【0440】
【化172】
[この文献は図面を表示できません]
(S)−2−(4−ブロモベンジル)−5−オキソピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(38g、107mmol)の無水DCM(250mL)溶液に、窒素下、−5℃でTFA(20mL、0.27モル)を加えた。この混合物を室温に温め、一晩撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣をEtOAc(300mL)で希釈し、飽和水性NaHCO
3(3×200mL)、水(200mL)で洗浄し、飽和水性NaCl(250mL)で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濃縮することによって、淡黄色の固体として、粗製の化合物1を得た(24g)。LC−MS:254(M+H)。
【0441】
NaH(8.6g、250mmol)の無水THF(200mL)溶液に、化合物1(24g、94mmol)の無水THF(200mL)溶液を、窒素下0℃で、30分間にわたり滴下添加した。この混合物を室温に温め、2時間撹拌した。0℃に冷却後、30分間にわたり塩化ピバロイル(18g、150mmol)を滴下添加した。この混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応を飽和水性NH
4Cl(300mL)でクエンチし、EtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性NaCl(300mL)で洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗生成物を得た。これをクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=25:1)でさらに精製することによって、淡黄色の固体として、化合物2(18g)を得た。LC−MS:360(M+Na)。
【0442】
【化173】
[この文献は図面を表示できません]
化合物2(18g、53mmol)の無水THF(250mL)溶液に、窒素下、−78℃で30分間にわたりHMDSNa(47.7mL、96mmol)を滴下添加した。−78℃で90分間撹拌後、(+)−(8,8−ジクロロカンフォリルスルホニル)オキサジリジン(31.6g、106mmol)の溶液を30分間にわたり滴下添加した。−78℃で2時間撹拌後、この反応を飽和水性NH
4Cl(400mL)でクエンチし、EtOAc(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性NaCl(300mL)で洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗生成物を得た。これをクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=15:1)でさらに精製することによって、淡黄色の固体として、化合物3(8.9g)を得た。LC−MS:376(M+Na)。
【0443】
濃HCl(81mL、81mmol)中の化合物3(8.9g、25mmol)の溶液を、100℃で16時間加熱した。次いでこの混合物を濃縮することによって、粗生成物を得た。これをEt
2Oで洗浄してさらに精製することによって、淡黄色の固体のHCl塩として、化合物4(7g)を得た。LC−MS:323(M+H)。
【0444】
化合物4(7g、22mmol)のEtOH(10mL)溶液を、室温でEtOH(120mL、960mmol)中の8M HClと混合した。この混合物を50℃で16時間加熱し、次いで濃縮した。粗生成物をEt
2Oで洗浄してさらに精製することによって、淡黄色の固体のHCl塩として表題化合物を得た(6g)。LC−MS:352(M+H)。
【0445】
調製11
1−ヒドロキシ−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸
【0446】
【化174】
[この文献は図面を表示できません]
1−ヒドロキシ−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸エチルエステル(2.0g、13mmol)およびEtOH(25mL)を、水酸化リチウム一水和物(1.6g、38.2mmol)および水(10mL)の予め溶解させた溶液と混合し、室温で4時間撹拌した。この混合物を部分的に濃縮し、HClで酸性化することによって、沈殿を引き起こした。この固体を濾過し、真空下で乾燥させることによって、表題化合物を得た(1.3g)。
【0447】
調製12
(2R,4R)−5−(4−ブロモ−フェニル)−2−ヒドロキシ−4−[(1−ヒドロキシ−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸エチルエステル
【0448】
【化175】
[この文献は図面を表示できません]
1−ヒドロキシ−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸(163mg、1.3mmol)、)、HCTU(523mg、1.3mmol)、およびDMFを混合し、室温で5分間撹拌した。DIPEA(661μL、3.8mmol)および(2R,4R)−4−アミノ−5−(4−ブロモフェニル)−2−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル(4mg、1.3mmol)を加え、生成した混合物を10分間撹拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、精製する(C18カラム;0.05%TFAを加えた、水中20〜70%MeCN)ことによって、表題化合物を得た(330mg)。
【0449】
(実施例17)
A.(2R,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(1−ヒドロキシ−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)−アミノ]ペンタン酸
【0450】
【化176】
[この文献は図面を表示できません]
1−ヒドロキシ−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸(17.6mg、136μmol)およびHCTU(56.4mg、136μmol)をDMF中で混合し、室温で5分間撹拌した。DIPEA(71.2μl、409μmol)および(2R,4R)−4−アミノ−5−(4−ブロモフェニル)−2−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル(43mg、140μmol)を加え、生成した混合物を10分間撹拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、精製した(C18逆相カラム)。精製した物質を3−クロロフェニルボロン酸、ピナコールエステル(48.1mg、202μmol)、K
2CO
3(41.8mg、302μmol)、EtOH(1ml)および水(0.3ml)と混合した。酸素を除去し(高真空)、SilicaCat(登録商標)Pd(0)(0.09mmol/gで充填;112mg、10.1μmol)を窒素下で急速に加えた。この混合物を100℃で20分間マイクロ波処理し、次いで濃縮した。この物質をAcOH中に再び溶解させ、分取HPLCで精製することによって、表題化合物を得た(12mg;純度95%)。C
20H
19ClN
4O
5に対するMS m/z[M+H]
+計算値:431.10;測定値:431.4。
【0451】
B.(2R,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(1−ヒドロキシ−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)−アミノ]ペンタン酸エチルエステル
【0452】
【化177】
[この文献は図面を表示できません]
(2R,4R)−5−(4−ブロモ−フェニル)−2−ヒドロキシ−4−[(1−ヒドロキシ−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸エチルエステル(120mg、281μmol)および3−クロロフェニルボロン酸、ピナコールエステル(120mg、506μmol)を、K
2CO
3(116mg、842μmol)、EtOH(3mL)、および水(0.8mL)と混合した。次いで、SilicaCat(登録商標)DPP−Pd(280μmol/gで充填;1mg、28μmol)を加え、この混合物を90℃で加熱し、この反応をLC/MSでモニターした。2時間後、反応が停止し、この混合物を濾過し、濃縮し、精製した(C18逆相カラム;0.05%TFAを加えた、水中30〜70%MeCN)。EtOH(5.0mL、86mmol)およびジオキサン中4MのHCl(1.5mL、6.0mmol)を加え、生成した混合物を室温で40分間撹拌し、次いで濃縮し、精製する(C18逆相カラム;0.05%TFAを加えた、水中30〜90%MeCN)ことによって、表題化合物を得た(20mg;純度95%)。C
22H
23ClN
4O
5に対するMS m/z[M+H]
+計算値:459.14;測定値:459.4。
【0453】
(実施例18)
本明細書中の実施例において記載された手順に従い、適当な出発物質および試薬を代わりに使用して、以下の式を有する化合物を親化合物として、またはTFA塩として調製した。
【0454】
【化178】
[この文献は図面を表示できません]
1. (2R,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(3H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸エチルエステル(TFA塩)
【0455】
【化179】
[この文献は図面を表示できません]
2. (2R,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸(TFA塩)
【0456】
【化180】
[この文献は図面を表示できません]
3. (2R,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(3−ヒドロキシ−3H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸
4. (2R,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(3−ヒドロキシ−3H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸エチルエステル
【0457】
【化181】
[この文献は図面を表示できません]
5. (2R,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(3−ヒドロキシ−3H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸イソブチルエステル
6. (2R,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(3−ヒドロキシ−3H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸イソプロピルエステル
【0458】
【化182】
[この文献は図面を表示できません]
7. (2R,4R)−4−[(3−アセチル−イソオキサゾール−5−カルボニル)−アミノ]−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−ペンタン酸
8. (2R,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(3−メトキシ−イソオキサゾール−5−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸
9. (2R,4R)−5−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−4−[(3−クロロ−イソオキサゾール−5−カルボニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−ペンタン酸
10. (2R,4R)−5−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(3−イソプロピル−イソオキサゾール−5−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸
11. (2R,4R)−5−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(3−プロピル−イソオキサゾール−5−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸
12. (2R,4R)−5−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(3−イソブチル−イソオキサゾール−5−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸
13. (2R,4R)−5−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−{[3−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−イソオキサゾール−5−カルボニル]−アミノ}−ペンタン酸
14. (2R,4R)−4−[(3−tert−ブチル−イソオキサゾール−5−カルボニル)−アミノ]−5−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−ペンタン酸
【0459】
【化183】
[この文献は図面を表示できません]
15. (2R,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−4−{[5−(2−クロロフェニル)−イソオキサゾール−3−カルボニル]−アミノ}−2−ヒドロキシ−ペンタン酸
16. (2R,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−{[5−(2−ヒドロキシフェニル)−イソオキサゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ペンタン酸
【0460】
【化184-1】
[この文献は図面を表示できません]
【0461】
【化184-2】
[この文献は図面を表示できません]
17. (2R,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−{[5−(2−ヒドロキシ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ペンタン酸(TFA塩)
18. (2R,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−{[5−(2−ヒドロキシ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ペンタン酸エチルエステル(TFA塩)
19. (2R,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(5−ピラジン−2−イル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸(TFA塩)
20. (2R,4R)−5−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(5−ピラジン−2−イル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸エチルエステル
21. (2R,4R)−5−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(5−ピラジン−2−イル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸イソブチルエステル
22. (2S,4S)−5−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(5−ピラジン−2−イル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸 5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソール−4−イルメチルエステル(TFA塩)
23. (2R,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(5−ピリジン−2−イル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸(TFA塩)
24. (2R,4R)−5−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(5−ピリジン−2−イル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸エチルエステル
25. (2R,4R)−5−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(5−ピリジン−2−イル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸イソブチルエステル
26. (2R,4R)−5−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(5−ピリジン−2−イル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸イソプロピルエステル
27. (2R,4R)−4−{[5−(2−クロロベンゾイルアミノ)−2H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−ペンタン酸(TFA塩)
28. (2R,4R)−4−{[5−(2−クロロ−ベンゾイルアミノ)−2H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−5−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−ペンタン酸エチルエステル(TFA塩)
29. (2R,4R)−4−{[5−(2−クロロ−ベンゾイルアミノ)−2H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−5−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−ペンタン酸イソブチルエステル(TFA塩)
30. (2R,4R)−4−{[5−(2−クロロ−ベンゾイルアミノ)−2H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−5−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−ペンタン酸イソプロピルエステル(TFA塩)
31. (2R,4R)−5−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−{[5−(2−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−2H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ペンタン酸
32. (2R,4R)−5−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−{[5−(1−ヒドロキシ−エチル)−2H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ペンタン酸
33. (2R,4R)−5−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(5−ピリジン−3−イル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸エチルエステル(TFA塩)
【0462】
【化185】
[この文献は図面を表示できません]
34. (2R,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(5−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸(TFA塩)
35. (2R,4R)−5−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(5−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸
36. (2R,4R)−5−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(5−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸イソブチルエステル
37. (2R,4R)−5−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(5−ヒドロキシ−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸(TFA塩)
38. (2R,4R)−5−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−4−{[1−(2−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−2−ヒドロキシ−ペンタン酸
39. (2R,4S)−5−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−4−{[1−(3−クロロ−フェニル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−2−ヒドロキシ−ペンタン酸
40. (2R,4R)−5−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−4−[(5−エトキシ−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−ペンタン酸
【0463】
【化186】
[この文献は図面を表示できません]
41. (2R,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(5−オキソ−1−フェニル−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸(TFA塩)
42. (2R,4R)−5−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−4−{[1−(3−クロロ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−2−ヒドロキシ−ペンタン酸
43. (2R,4R)−5−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−4−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−2−ヒドロキシ−ペンタン酸
44. (2R,4R)−5−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−4−{[1−(4−フルオロ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−2−ヒドロキシ−ペンタン酸
【0464】
【化187】
[この文献は図面を表示できません]
45. (2R,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(5−トリフルオロメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸(TFA塩)
【0465】
【化188】
[この文献は図面を表示できません]
46. (2R,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−4−[(5−クロロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−ペンタン酸(TFA塩)
【0466】
【化189】
[この文献は図面を表示できません]
47. (2R,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸(TFA塩)
【0467】
【化190】
[この文献は図面を表示できません]
48. (2R,4R)−4−[(1−ベンジル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−カルボニル)−アミノ]−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−ペンタン酸(TFA塩)
49. (2R,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(6−オキソ−1−フェニル−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸(TFA塩)
【0468】
【化191】
[この文献は図面を表示できません]
50. (2R,4R)−5−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(6−ヒドロキシ−ピリダジン−3−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸(TFA塩)。
【0469】
(実施例19)
本明細書中の実施例において記載された手順に従い、適当な出発物質および試薬を代わりに使用して、以下の式を有する化合物を親化合物として調製した。
【0470】
【化192-1】
[この文献は図面を表示できません]
【0471】
【化192-2】
[この文献は図面を表示できません]
1. (2R,4R)−5−(2’,5’−ジクロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(1−ヒドロキシ−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸
2. (2R,4R)−5−(2’,5’−ジクロロ−ビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(1−ヒドロキシ−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸イソブチルエステル
3. (2R,4R)−5−(2’,5’−ジクロロ−ビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(1−ヒドロキシ−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸イソプロピルエステル
4. (2R,4R)−5−(2’,5’−ジクロロ−ビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(1−ヒドロキシ−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸エチルエステル
5. (2R,4R)−5−(2’,5’−ジクロロ−ビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(1−ヒドロキシ−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸ヘプチルエステル
6. (2R,4R)−5−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(1−ヒドロキシ−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸
7. (2R,4R)−5−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(1−ヒドロキシ−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸イソブチルエステル
8. (2R,4R)−5−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(1−ヒドロキシ−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸イソプロピルエステル
9. (2R,4R)−5−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(1−ヒドロキシ−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸エチルエステル
10. (2R,4R)−5−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(1−ヒドロキシ−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸ヘプチルエステル
11. (2R,4R)−4−{[1−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルオキシメトキシ)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル]−アミノ}−5−(5’−クロロ−2’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−ペンタン酸イソプロピルエステル
12. (2R,4R)−5−(5’−クロロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(1−ヒドロキシ−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸
13. (2R,4R)−5−(5’−クロロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(1−ヒドロキシ−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸イソブチルエステル
14. (2R,4R)−5−(5’−クロロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(1−ヒドロキシ−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸イソプロピルエステル
15. (2R,4R)−5−(5’−クロロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(1−ヒドロキシ−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸エチルエステル
16. (2R,4R)−5−(5’−クロロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(1−ヒドロキシ−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸ヘプチルエステル
17. (2R,4R)−2−ヒドロキシ−4−[(1−ヒドロキシ−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)−アミノ]−5−(2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−ペンタン酸
【0472】
【化193】
[この文献は図面を表示できません]
18. (2R,4R)−4−[(3−アセトキシメトキシ−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)−アミノ]−5−(5’−クロロ−2’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−ペンタン酸
【0473】
【化194】
[この文献は図面を表示できません]
19. (2R,4R)−5−(5’−クロロ−2’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(3−メトキシ−イソオキサゾール−5−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸
【0474】
【化195】
[この文献は図面を表示できません]
20. (2R,4R)−5−(5’−クロロ−2’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸
【0475】
【化196】
[この文献は図面を表示できません]
21. (2R,4R)−4−[(3−アセトキシメトキシ−3H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)−アミノ]−5−(2’,5’−ジクロロ−ビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−ペンタン酸
22. (2R,4R)−4−{[3−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブチリルオキシメトキシ)−3H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル]−アミノ}−5−(3’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−ペンタン酸イソブチルエステル。
【0476】
(実施例20)
本明細書中の実施例において記載された手順に従い、適当な出発物質および試薬を代わりに使用して、以下の式を有する化合物を親化合物として、またはTFA塩として調製した。
【0477】
【化197】
[この文献は図面を表示できません]
1. (2R,4R)−5−(3−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸(TFA塩)
【0478】
【化198】
[この文献は図面を表示できません]
2. (2R,4R)−5−(3−クロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(3H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸
【0479】
【化199】
[この文献は図面を表示できません]
3. (2R,4R)−5−(3−クロロ−ビフェニル−4−イル)−4−{[1−(3−クロロ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−2−ヒドロキシ−ペンタン酸
4. (2R,4R)−5−(3−クロロ−ビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸
【0480】
【化200】
[この文献は図面を表示できません]
5. (2R,4R)−5−(3−クロロ−ビフェニル−4−イル)−4−[(5−ジメチルカルバモイル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−ペンタン酸
6. (2R,4R)−5−(3−クロロ−ビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−({5−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−カルバモイル]−2H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−ペンタン酸
7. (2R,4R)−4−[(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−5−(3−クロロ−ビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−ペンタン酸
8. (2R,4R)−5−(3−クロロ−ビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(5−ピリジン−3−イル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸(TFA塩)
9. (2R,4R)−5−(3−クロロ−ビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(5−ピリジン−2−イル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸(TFA塩)。
【0481】
(実施例21)
本明細書中の実施例において記載された手順に従い、適当な出発物質および試薬を代わりに使用して、以下の式を有する化合物を親化合物として調製した。
【0482】
【化201】
[この文献は図面を表示できません]
【0483】
【化202】
[この文献は図面を表示できません]
1. (2R,4R)−5−(3,3’−ジクロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(3H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸
【0484】
【化203】
[この文献は図面を表示できません]
2. (2R,4R)−5−(3,3’−ジクロロ−ビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(5−メトキシメチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸。
【0485】
調製13
(2R,4R)−5−(4−ブロモフェニル)−2−ヒドロキシ−4−[(3−ヒドロキシ−3H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸エチルエステル
【0486】
【化204】
[この文献は図面を表示できません]
HCTU(837mg、2.0mmol)を、1−ヒドロキシ−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−6−カルボン酸(362mg、2.0mmol)の溶液に加え、この混合物を室温で10分間撹拌した。次いで、DIPEA(529μL、3.0mmol)および(2R,4R)−4−アミノ−5−(4−ブロモフェニル)−2−ヒドロキシ−ペンタン酸エチルエステル(320mg、1.0mmol)を加え、生成した混合物を室温で15分間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、生成した残渣を精製する(C18カラム、55g、5%TFAを加えた、水中20〜70%MeCN)ことによって、白色の固体として、表題化合物を得た(365mg)。
【0487】
(実施例22)
(2R,4R)−5−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(3−ヒドロキシ−3H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸
【0488】
【化205】
[この文献は図面を表示できません]
SilicaCat(登録商標)DPP−Pd(0.3mmol/gで充填;37.4mg、10μmol)を、EtOH(500μL)および水(150μL)中の(2R,4R)−5−(4−ブロモフェニル)−2−ヒドロキシ−4−[(3−ヒドロキシ−3H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸エチルエステル(50.0mg、105μmol)、フェニルボロン酸(157μmol、1.5当量)およびK
2CO
3(43.4mg、314μmol)の溶液に加え、この反応混合物を100℃で10分間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、この後、水中1.0MのLiOH(838μL、838μmol)を加え、この混合物を30分間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、分取HPLCで精製することによって、表題化合物を得た(17.9mg;純度98%)。C
24H
20ClFN
4O
5に対するMS m/z[M+H]
+計算値:499.11;測定値:499.2。
【0489】
(実施例23)
本明細書中の実施例において記載された手順に従い、適当な出発物質および試薬を代わりに使用して、以下の式を有する化合物を親化合物として、またはTFA塩として調製した。
【0490】
【化206】
[この文献は図面を表示できません]
1. (2S,4S)−2−ヒドロキシ−4−[(3−ヒドロキシ−3H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)−アミノ]−5−(3’−メチル−ビフェニル−4−イル)−ペンタン酸
2. (2S,4S)−5−(5’−クロロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(3−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸
3. (2S,4S)−2−ヒドロキシ−4−[(3−ヒドロキシ−3H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)−アミノ]−5−(2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−ペンタン酸
4. (2S,4S)−5−(2’,5’−ジクロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(3−ヒドロキシ−3H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸
5. (2R,4R)−5−(2’,5’−ジクロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(3−ヒドロキシ−3H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸エチルエステル
6. (2R,4R)−5−(2’,5’−ジクロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(3−ヒドロキシ−3H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸イソブチルエステル
7. (2R,4R)−5−(2’,5’−ジクロロビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(3−ヒドロキシ−3H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸イソプロピルエステル(TFA塩)
8. (2S,4S)−5−(3’−クロロ−5’−ヒドロキシ−ビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシ−4−[(3−ヒドロキシ−3H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸。
【0491】
調製14
(S)−2−(1−ビフェニル−4−イル−1−メチルエチル)−5−オキソ−ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
【0492】
【化207】
[この文献は図面を表示できません]
2−(4−ブロモフェニル)アセトニトリル(130.0g、0.7モル)およびヨードメタン(103.9mL、1.7モル)のTHF(1.0L)溶液に、10℃で、NaH(鉱油中60%分散、66.7g、1.7モル)を少量ずつ加えた。添加完了後、この混合物を10℃でもう2時間撹拌した。この混合物を氷水(2.0L)に注ぎ入れ、EtOAc(1.5L)で抽出した。有機層を飽和水性NaClで洗浄し、無水MgSO
4で乾燥させ、濃縮することによって、黄色の油として、化合物1を得た(175g、鉱油を含有)。これをさらなる精製なしでそのまま使用した。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz) δ 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 1.72 (s, 6H)。
【0493】
化合物1(175g、鉱油を含有)のDCM(1.0L)溶液に−78℃で、DIBAL(DCM中1.0M溶液、700mL、0.70モル)を滴下添加した。この反応混合物を−78℃で1.5時間撹拌し、次いで3.0N HCl(1.0L)で慎重にクエンチした。生成した混合物を室温で一晩撹拌し、有機層を飽和水性NaClで洗浄し、無水Na
2SO
4で乾燥させ、濃縮することによって、黄色の油として、化合物2を得た(180g)。これをさらなる精製なしでそのまま使用した。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz) δ 9.48 (s, 1H), 7.53 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.46 (s, 6H)。
【0494】
【化208】
[この文献は図面を表示できません]
NaCNの水溶液(1.0LのH
2O中に32.7g、0.7モル)に、(NH
4)
2CO
3(380g、4.0モル)および化合物2(180g)を加えた。この反応混合物を一晩還流させ、次いで75℃で、減圧下で濃縮した。水(350mL)を残渣に加え、この混合物を再度濃縮した。残渣を石油エーテル(700mL)および水(250mL)中に懸濁させ、生成した混合物を室温で15分間撹拌した。沈殿物を濾過で収集し、乾燥させることによって、白色の固体として、化合物3を得た(150g)。
1H NMR (DMSO−d6, 300 MHz) δ 10.39 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.17 (s, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.34 (s, 3H)。
【0495】
6.0N NaOH(400mL)およびエタン−1,2−ジオール(300mL)中の化合物3(150g、0.51モル)の懸濁液を120℃で38時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、HCl溶液で中和した。沈殿物を濾過で収集し、乾燥させることによって、白色の固体として、化合物4を得た(250g、NaCl塩を含有)。
1H NMR (DMSO−d6, 300 MHz) δ 7.35 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.22 (s, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.15 (s, 3H)。
【0496】
MeOH(1.0L)中の化合物4(250g、NaCl塩を含有)の懸濁液に、5℃で塩化チオニル(72.0mL、1.0モル)を滴下添加した。この混合物を一晩還流させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をDCM(1.0L)と、飽和水性NaHCO
3(1.5L)との間に分配した。有機層を飽和水性NaClで洗浄し、無水Na
2SO
4で乾燥させ、濃縮することによって、対応するメチルエステル(90.0g)を得た。2−塩化フェニルアセチル(48.6g、0.32モル)を、エステル(90.0g)およびEt
3N(56.5mL、0.41モル)のDCM(1.0L)溶液に、0℃で滴下添加し、この混合物を0℃で30分間撹拌した。この混合物を、1.0N HCl(500mL)および飽和水性NaClでそれぞれ洗浄した。有機層を無水Na
2SO
4で乾燥させ、濃縮することによって、化合物5を得た(120g)。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz) δ 7.32 (m, 5H), 7.18 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 5.68 (br s, 1H), 4.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.53 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)。
【0497】
【化209】
[この文献は図面を表示できません]
化合物5(120g、0.30モル)のMeOH(500mL)溶液に、4.0N NaOH(200mL)を加えた。この混合物を室温で4時間撹拌し、次いで、3.0N HClで、pHをpH=1に調整した。生成した混合物をEtOAc(2×300mL)で抽出した。合わせた抽出物を飽和水性NaClで洗浄し、無水Na
2SO
4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサンから再結晶化し、化合物6を得た(82.0g)。
1H NMR (DMSO−d6, 300 MHz) δ 7.41 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.22 (m, 5H), 6.99 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H) , 1.30 (s, 3H)。
【0498】
3.0N LiOHを用いて、蒸留水(3.0L)中の化合物6(82.0g、0.21モル)の懸濁液をpH=8.5に調整し、透明な溶液を形成した。固定化したペニシリナーゼ(20.0g)を加え、生成した混合物を37℃で60時間撹拌した。この混合物を濾過し、3.0N HClを用いて濾液をpH=1に調整し、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物を飽和水性NaClで洗浄し、無水Na
2SO
4で乾燥させ、濃縮することによって、化合物7を得た(59.0g、80%ee、2−フェニル酢酸を含有)。
【0499】
6.0N HCl(500mL)中の化合物7(59.0g、2−フェニル酢酸を含有)の懸濁液を一晩還流させた。この混合物をEtOAc(300mL)で洗浄し、水相を減圧下で濃縮することによって、その塩酸塩として対応するアミノ酸を得た。塩を水(300mL)に溶解させ、溶液をpH=11に調整した。(Boc)
2O(33.0g、0.2モル)のアセトン(200mL)溶液を加え、この混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物をヘキサン(200mL)で洗浄し、水相をpH=2に調整した。生成した混合物をEtOAc(2×300mL)で抽出した。合わせた抽出物を飽和水性NaClで洗浄し、無水Na
2SO
4で乾燥させ、濃縮することによって、白色の固体として、化合物8(37.0g)を得た。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz) δ 9.48 (br s, 1H), 7.46 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 5.02 (br s, 1H), 4.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H)。
【0500】
【化210】
[この文献は図面を表示できません]
1.0N K
2CO
3(200mL)およびジオキサン(200mL)中の化合物8(37.0g、0.1モル)の混合物を、窒素で30分間脱気し、続いてフェニルボロン酸(13.4g、0.1モル)およびPd(PPh
3)
4(1.6g、1.4mmol)を加えた。この混合物を75℃で8時間加熱し、次いで室温に冷却した。この混合物をEtOAc/ヘキサン(150mL、1:1)で洗浄し、水相をpH=2に調整し、EtOAc(2×300mL)で抽出した。合わせた抽出物を飽和水性NaClで洗浄し、無水Na
2SO
4で乾燥させ、濃縮することによって、白色の固体として、化合物9を得た(31.0g、収率84%)。
【0501】
化合物9(31.0g、84mmol)、メルドラム酸(13.3g、92mmol)およびDMAP(15.4g、0.13モル)のDCM(400mL)溶液を−5℃に冷却し、DCC(19.0g、92mmol)のDCM(200mL)溶液を1時間にわたり加えた。この混合物を−5℃で一晩撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液を1.0N HCl(2×700mL)および飽和水性NaClでそれぞれ洗浄した。化合物10を含有する有機層を無水MgSO
4で乾燥させた後、濃縮なしに次のステップでこれをそのまま使用した。
【0502】
【化211】
[この文献は図面を表示できません]
化合物10のDCM(600mL)溶液を−5℃に冷却し、AcOH(45.0mL)を加えた。次いでNaBH
4(7.0g、0.2モル)を30分間にわたり少量ずつ加え、この混合物を−5℃で3時間撹拌した。水(50.0mL)を滴下添加し、続いて飽和水性NaCl(450mL)を加えた。有機層を水(2×300mL)で洗浄し、飽和水性NaHCO
3(2×300mL)で洗浄し、無水MgSO
4で乾燥させ、濃縮することによって、オフホワイト色の固体として、化合物11を得た(32.0g、75%ee)。EtOHからの再結晶後、キラリティーの点で純粋な化合物11を得た(13.0g)。
1H NMR (CDCl
3, 300 MHz) δ 7.61 (m, 10H), 4.46 (br s, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.72 (br s, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.48 (s, 6H), 1.39 (s, 9H)。
【0503】
化合物11(13.0g、27.0mmol)のトルエン(100.0mL)溶液を3時間還流させた。溶媒の蒸発後、残渣をヘキサン/EtOAc(3:1)から再結晶化することによって、白色の固体として、表題化合物(8.0g)を得た。
【0504】
調製15
(2R,4S)−4−アミノ−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン酸エチルエステル
【0505】
【化212】
[この文献は図面を表示できません]
3.0N HCl−EtOAc溶液(150mL)中の(S)−2−(1−ビフェニル−4−イル−1−メチルエチル)−5−オキソ−ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(14.0g、36.9mmol、ラセミ体)の混合物を、室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去することによって、白色の固体として化合物1(10.0g)を得た。
【0506】
化合物1(10.0g、35.8mmol)のTHF(80.0mL)溶液に、BuLi(ヘキサン中2.5M、15.0mL)を−78℃で滴下添加した。この混合物を30分間撹拌後、塩化ピバロイル(4.8mL、39.4mmol)を滴下添加した。この混合物を−78℃で1時間撹拌し、次いで飽和水性NH
4Clでクエンチした。生成した混合物をEtOAcで抽出し、合わせた抽出物を飽和水性NaClで洗浄し、無水MgSO
4で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することによって、白色の固体として化合物2を得た(9.0g)。
【0507】
【化213】
[この文献は図面を表示できません]
化合物2(9.0g、24.7mmol)のTHF(50.0mL)溶液に、−78℃で、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中2.0M、18.5mL、37.0mmol)を滴下添加した。この混合物を20分間撹拌し、オキサジリジン誘導体(10.8g、37.0mmol)のTHF(30.0mL)溶液を滴下添加した。この混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いで飽和水性NH
4Clでクエンチした。生成した混合物をEtOAc(1.0L)で抽出し、抽出物を1.0N HClで洗浄し、飽和水性NaClで洗浄し、無水MgSO
4で乾燥させ、蒸発させることによって、大部分の溶媒を除去した。沈殿物を濾別し、濾液を濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM:ヘキサン=1:1からDCM)で残渣を精製することによって、化合物3を得た(4.3g、ラセミ体)。このラセミ体を、キラルAD−カラムクロマトグラフィーにかけることによって、キラリティーの点で純粋な化合物3を得た(1.4g)。
1H NMR (DMSO−d6, 300 MHz) δ 7.63 (m, 4H), 7.49 (m, 4H), 4.83 (d, 1H), 3.29 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.28 (s, 9H). LC−MS(ESI):m/z 380.1[M+H]
+。
【0508】
EtOH(15.0mL)および12.0N HCl(15.0mL)中の化合物3(1.7g、160mmol)の溶液を、90〜95℃で20時間加熱した。溶媒を除去し、還流下でもう3時間、残渣を3.0N HCl−EtOH溶液(25.0mL)で処理した。溶媒の除去後、残渣を分取HPLCで精製することによって、泡状の固体のHCl塩として、表題化合物を得た(0.6g)。
1H NMR (DMSO−d6, 300 MHz) δ 7.88 (br s, 3H), 7.68 (m, 4H), 7.49 (m, 4H), 7.35 (m, 1H), 6.11 (br s, 1H), 4.11 (br s, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.61 (br s, 1H), 1.67 (m, 2H), , 1.40 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.09 (t, 3H). LC−MS(ESI):m/z 342.1[M+H]
+。
【0509】
(実施例24)
5−[(S)−2−ビフェニル−4−イル−1−((R)−2−カルボキシ−2−ヒドロキシ−エチル)−2−メチル−プロピルカルバモイル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
【0510】
【化214】
[この文献は図面を表示できません]
(2R,4S)−4−アミノ−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−5−メチル−ヘキサン酸エチルエステル(70mg、0.2mmol)、3,5−ピラゾールジカルボン酸(32mg、0.2mmol)、およびHCTU(85mg、0.2mmol)をDMF(5mL)中で混合し、2分間撹拌した。DIPEA(79mg、0.6mmol)を加え、生成した混合物を50℃で1時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗製物をEtOHに溶解させ、十分な当量の10N NaOHを加えることによって、混合物を塩基性にした。最終の脱保護が完了するまで、反応を1時間にわたり密にモニターした。次いでこの混合物を等量の酢酸で再酸性化し、減圧下で蒸発させた。逆相クロマトグラフィー(10〜70%MeCN勾配)を使用して、生成物を精製することによって、TFA塩として、表題化合物を得た(14mg;純度90%)。C
24H
25N
3O
6に対するMS m/z[M+H]
+計算値:452.17;測定値:452.2。
【0511】
(実施例25)
本明細書中の実施例において記載された手順に従い、適当な出発物質および試薬を代わりに使用して、以下の式を有する化合物を親化合物として、またはTFA塩として調製した。
【0512】
【化215】
[この文献は図面を表示できません]
1. (2R,4S)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−5−メチル−4−[(1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)−アミノ]−ヘキサン酸(TFA塩)
2. (2R,4S)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(1−ヒドロキシ−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)−アミノ]−5−メチル−ヘキサン酸(TFA塩)
3. (2R,4S)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(3−ヒドロキシ−イソオキサゾール−5−カルボニル)−アミノ]−5−メチル−ヘキサン酸。
【0513】
アッセイ1
ヒトおよびラットNEP、ならびにヒトACEにおける阻害剤効力の定量化(IC
50)のためのインビトロアッセイ
ヒトおよびラットネプリライシン(EC3.4.24.11;NEP)ならびにヒトアンジオテンシン変換酵素(ACE)での化合物の阻害活性を、以下に記載されているインビトロアッセイを使用して決定した。
【0514】
ラット腎臓からのNEP活性の抽出
Sprague Dawleyラット成体の腎臓からラットNEPを調製した。全腎臓を冷たいリン酸緩衝生理食塩水(PBS)の中で洗浄し、氷冷した溶解緩衝剤(1%Triton X−114、150mM NaCl、50mMトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス)pH7.5;Bordier(1981年)J. Biol. Chem.256巻:1604〜1607頁)の中に、腎臓1グラムあたり5mLの緩衝剤の比率で入れた。ポリトロン手持ち組織粉砕機を使用して氷上で試料をホモジナイズした。スイングバケットローターで、3℃で5分間、1000×gでホモジネートを遠心分離した。ペレットを20mLの氷冷した溶解緩衝剤中に再懸濁させ、氷上で30分間インキュベートした。次いで試料(15〜20mL)を、25mLの氷冷したクッション緩衝剤(6%w/vスクロース、50mM pH7.5トリス、150mM NaCl、0.06%、Triton X−114)の上に重ね、3〜5分間37℃に加熱し、スイングバケットローターで、室温で3分間、1000×gで遠心分離した。2つの上部の層を吸引して、膜画分を豊富に含有する粘性の油性の沈殿物を残した。グリセロールを濃度50%まで加え、試料を−20℃で保存した。標準としてウシ血清アルブミン(BSA)を用いて、BCA検出システムで、タンパク質濃度を定量した。
【0515】
酵素阻害アッセイ
組換え型ヒトNEPおよび組換え型ヒトACEを購入して得た(R&D Systems、Minneapolis、MN、カタログ番号はそれぞれ1182−ZNおよび929−ZN)。蛍光発生ペプチド基質Mca−D−Arg−Arg−Leu−Dap−(Dnp)−OH(Medeirosら、(1997年)Braz. J. Med. Biol. Res.30巻:1157〜62頁;Anaspec、San Jose、CA)およびAbz−Phe−Arg−Lys(Dnp)−Pro−OH(Araujoら、(2000年)Biochemistry、39巻:8519〜8525頁;Bachem、Torrance、CA)をNEPおよびACEアッセイにそれぞれ使用した。
【0516】
このアッセイは、アッセイ緩衝剤(NEP:50mM HEPES、pH7.5、100mM NaCl、0.01%ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート(Tween−20)、10μM ZnSO
4;ACE:50mM HEPES、pH7.5、100mM NaCl、0.01%Tween−20、1μM ZnSO
4)中で、蛍光発生ペプチド基質を濃度10μMで使用して、384ウェル白色不透明プレート内で、37℃で実施した。それぞれの酵素は、37℃で20分後に1μMの基質を定量的にタンパク質分解するような濃度で使用した。
【0517】
10μM〜20pMの濃度範囲にわたり試験化合物を評価した。試験化合物を酵素に加え、37℃で30分間インキュベートしてから、基質の添加により反応を開始した。反応は、37℃でのインキュベーションから20分後に、氷酢酸を最終濃度3.6%(v/v)まで加えることによって停止した。
【0518】
プレートは、励起波長および発光波長をそれぞれ320nmおよび405nmに設定した蛍光光度計で読み取った。式(GraphPad Software,Inc.、San Diego、CA):
ν=ν
0/[1+(I/K’)]
(式中、νは反応速度であり、ν
0は無阻害の反応速度であり、Iは阻害剤の濃度であり、K’はみかけの阻害定数である)を使用して、データの非線形回帰により阻害定数を得た。
【0519】
本発明の化合物をこのアッセイで試験し、ヒトNEPでのpK
i値を以下の通り有することが判明した。概して、プロドラッグ化合物は、このインビトロアッセイにおいて酵素を阻害しなかったか、または活性が予期されなかったので、プロドラッグを試験しなかったか(n.d.)のいずれかであった。
【0520】
【表1-1】
[この文献は図面を表示できません]
【0521】
【表1-2】
[この文献は図面を表示できません]
【0522】
【表1-3】
[この文献は図面を表示できません]
【0523】
【表1-4】
[この文献は図面を表示できません]
【0524】
【表1-5】
[この文献は図面を表示できません]
アッセイ2
麻酔下のラットにおけるACE活性およびNEP活性についての薬力学的(PD)アッセイ
正常血圧を有するオスのSprague Dawleyラットに120mg/kg(i.p.)のイナクチンを用いて麻酔する。麻酔下においたら、頸静脈、頸動脈(PE50管)および膀胱(フレアPE50管)のカテーテルをカニューレ処置し、気管切開術を実施して(テフロン(登録商標)針、サイズ14ゲージ)、自発的な呼吸を促す。次いで動物に60分間の安定化期間をもうけ、この期間中、5mL/kg/hの生理食塩水(0.9%)を持続的に注入し続けることによって、動物の水分補給を保ち、確実に尿を生成するようにする。加熱パッドを使用することにより、実験全体を通して体温を維持する。60分間の安定化期間の終わりに、動物に、15分間隔で、AngI(1.0μg/kg、ACE阻害剤活性)を静脈内に(i.v.)2回投与で投与する。AngIの第2回目の投与から15分後、動物をビヒクルまたは試験化合物で処置する。5分後に、動物の心房にナトリウム利尿ペプチド(ANP;30μg/kg)のボーラスi.v.注射でさらに処置する。ANP処置直後から尿収集(予め秤量したエッペンドルフ管へ)を開始し、60分間継続する。尿収集から30分の時点および60分の時点で、動物をAngIで再度チャレンジする。Notocordシステム(Kalamazoo、MI)を使用して、血圧測定をする。尿試料は、cGMPアッセイで使用するまで−20℃で凍結する。市販のキット(Assay Designs、Ann Arbor、Michigan、Cat.No.901−013)を使用して、酵素免疫アッセイで尿cGMP濃度を決定する。尿容量は、重量測定法で決定する。尿のcGMP産出量を、尿産出量と尿cGMP濃度の積として計算する。AngIへの昇圧反応の阻害(%)を定量化することによって、ACE阻害を評価する。NEP阻害は、尿のcGMP産出量におけるANP誘発性上昇の増強を定量化することによって評価する。
【0525】
アッセイ3
意識のある高血圧SHRモデルの抗高血圧作用のインビボでの評価
自然発症の高血圧ラット(SHR、14〜20週齢)を、試験場所に到着してから最低でも48時間、そこに順応させ、飼料および水を自由摂取させる。血圧記録のため、これらの動物には、小型のげっ歯類用の無線送信機(テレメトリーユニット;DSIモデルTA11PA−C40またはC50−PXT、Data Science Inc.、USA)を手術で移植する。送信機に接続されているカテーテルの先端を、腸骨の二分枝の上側の下行大動脈に挿入し、組織接着剤で適当な場所に固定する。非吸収性縫合で、腹腔の切開を閉じながら、送信機を腹腔内に保ち、腹腔の壁に固定する。外皮を縫合して閉じ、ステープルでとめる。動物は、適当な術後のケアを行いながら回復させる。実験の当日、これらのケージ内の動物をテレメトリーレシーバユニットの最上部に置いて、試験環境およびベースライン記録に順応させる。少なくとも2時間のベースライン測定を取った後、次いで動物にビヒクルまたは試験化合物を投与し、これに続いて、投与後24時間の血圧測定を行う。研究期間中、Notocordソフトウエア(Kalamazoo、MI)を使用して、データを持続的に記録し、電子デジタル信号として保存する。測定したパラメータは、血圧(心臓収縮期、心臓拡張期および平均の動脈圧力)および心拍である。
【0526】
アッセイ4
意識のある高血圧DOCA塩ラットモデルの抗高血圧作用のインビボでの評価
CDラット(オス、成体、200〜300グラム、Charles River Laboratory、USA)は、試験場所に到着してから最低でも48時間そこに順応させ、それから高塩分の食餌を与える。高塩分の食餌(食物中8%または飲料水中1%のNaCl)の開始から一週間後、デオキシコルチコステロン酢酸塩(DOCA)のペレット(100mg、90日間の放出時間、Innovative Research of America、Sarasota、FL)を皮下移植し、片側腎摘出術を実施する。ここで、動物にはまた、小型のげっ歯類用無線送信機を血圧測定のために手術で移植する(詳細についてはアッセイ3を参照されたい)。動物は、適当な術後のケアを行いながら回復させる。研究の設計、データ記録、および測定するパラメータは、アッセイ3に対して記載されたものと同様である。
【0527】
アッセイ5
意識のある高血圧Dahl/SSラットモデルにおける抗高血圧作用のインビボでの評価
オスの、Dahl塩感受性ラット(Dahl/SS、6〜7週齢、Charles River Laboratory、USA)を、試験場所に到着してから少なくとも48時間そこに順応させ、それから8%NaCl高塩分の食餌を与え(TD.92012、Harlan、USA)、次いで血圧測定のために小型のげっ歯類用無線送信機を手術で移植する(詳細についてはアッセイ3を参照されたい)。動物は、適当な術後のケアを行いながら回復させる。高塩分の食餌の開始から約4〜5週目に、これらの動物は高血圧になると予想される。高血圧レベルが確認されたら、高塩分の食餌を継続してこれらの高血圧レベルを維持しながら、これらの動物を研究に使用する。研究の設計、データ記録、および測定するパラメータは、アッセイ3に記載されたものと同様である。
【0528】
本発明は、その特定の態様または実施形態を参照して記載してきたが、当業者であれば、本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変更を行うことができ、または等価物に置き換えることができることを理解されよう。さらに、適用可能な特許法および規則で許される程度まで、本明細書中に引用されたすべての刊行物、特許および特許出願は、まるで各文書が個々に参考として本明細書中に援用されているのと同程度まで、これら全体が参考として本明細書に援用されている。