特許 5945278 呼吸合胞体ウイルスの抗ウイルス剤としてのインドール

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5945278

(24)【登録日】2016年6月3日

(45)【発行日】2016年7月5日

(54)【発明の名称】呼吸合胞体ウイルスの抗ウイルス剤としてのインドール

(51)【国際特許分類】

   C07D 403/06 20060101AFI20160621BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20160621BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20160621BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20160621BHJP

   A61K 31/4184 20060101ALI20160621BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20160621BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20160621BHJP

【ＦＩ】

   C07D403/06CSP

   C07D471/04 107A

   C07D405/14

   A61K31/437

   A61K31/4184

   A61K31/5377

   A61P31/12

【請求項の数】22

【全頁数】61

(21)【出願番号】特願2013-543801(P2013-543801)

(86)(22)【出願日】2011年12月16日

(65)【公表番号】特表2014-503525(P2014-503525A)

(43)【公表日】2014年2月13日

(86)【国際出願番号】EP2011073011

(87)【国際公開番号】WO2012080447

(87)【国際公開日】20120621

【審査請求日】2014年12月15日

(31)【優先権主張番号】10195468.3

(32)【優先日】2010年12月16日

(33)【優先権主張国】EP

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】510020022

【氏名又は名称】ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー

(74)【代理人】

【識別番号】110000741

【氏名又は名称】特許業務法人小田島特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】コーイマン，ルートビヒ・ポール

(72)【発明者】

【氏名】ドマン，サミユエル・ドミニク

(72)【発明者】

【氏名】フー，リリ

(72)【発明者】

【氏名】ヨンカース，テイム・ヒユーゴ・マリア

(72)【発明者】

【氏名】ラボワソン，ピエール・ジヤン−マリー・ベルナール

(72)【発明者】

【氏名】ターリ，アブデラー

(72)【発明者】

【氏名】バンドビル，サンドリーヌ・マリー・エレーヌ

【審査官】 早川 裕之

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００８−５２２９６８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第０１／０９５９１０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１２／０８０４４６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第０１／０５７０２０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１２／０８０４４９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１２／０８０４５１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１２／０８０４５０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 仏国特許出願公開第０２９２６５５６（ＦＲ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４０３／０６

Ｃ０７Ｄ ４０５／１４

Ｃ０７Ｄ ４７１／０４

Ａ６１Ｋ ３１／４１８４〜５３７７

Ａ６１Ｐ ３１／１２

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉで表される化合物またはその付加塩もしくは立体化学異性体形態物：

【化1】

上式中、各Ｘは独立して、ＣまたはＮであり；
Ｒ₁はＨ、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ＣＦ₃およびＯＣＦ₃の群から選ばれ；
Ｒ₂はＨ、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、およびＣＯ（Ｒ₇）からなる群より選ばれ；
Ｒ₃は−（ＣＲ₈Ｒ₉）_n−Ｒ₁₀であり；
Ｒ₄はＨ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、ＳＯ₂−Ｒ₈、ＣＨ₂ＣＦ₃、ＳＯ₂ＣＨ₃または酸素原子１個を含有する４〜６員の飽和環からなる群より選ばれ；
Ｒ₅はＸがＣであるとき存在し、かつ、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ＣＯ（Ｒ₇）、ＣＦ₃およびハロゲンからなる群より選ばれ；
Ｒ₅はＸがＮであるときは存在せず；
Ｒ₇はＯＨ、Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ＮＨ₂、ＮＨＳＯ₂Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）₂、ＮＨＳＯ₂ＮＨＣＨ₃、ＮＨＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ＮＨＳＯ₂（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル）、およびＮ（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）₂、ＮＲ₈Ｒ₉、ＮＲ₉Ｒ₁₀からなる群より選ばれ；
ｎは２〜６の整数であり；
Ｒ₈およびＲ₉は各々独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルから選ばれるか、またはＲ₈とＲ₉は一緒になってＮ、Ｓ、Ｏから選ばれる１以上のヘテロ原子を場合により含んでいてもよい４〜６員の脂肪族環を形成し；
Ｒ₁₀はＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ₂Ｈ、ＣＦ₃、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ₂、ＣＯＮＲ₈Ｒ₉、ＣＯＯＲ₈、ＣＯＮＲ₈ＳＯ₂Ｒ₉、ＣＯＮ（Ｒ₈）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₈Ｒ₉）、ＮＲ₈Ｒ₉、ＮＲ₈ＣＯＯＲ₉、ＯＣＯＲ₈、ＮＲ₈ＳＯ₂Ｒ₉、ＳＯ₂ＮＲ₈Ｒ₉、ＳＯ₂Ｒ₈または酸素原子１個を含有する４〜６員の飽和環からなる群より選ばれる。

【請求項2】

Ｒ₄がＨ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、ＳＯ₂−Ｒ₈または酸素原子１個を含有する４〜６員の飽和環からなる群より選ばれる、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ₁がＨ、ハロゲンからなる群より選ばれる、請求項１または２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｎ−Ｒ₃に対してパラ位のＲ₁がＨ、ハロゲンからなる群より選ばれ、他のＲ₁のすべて
がＨである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ₁がブロモおよびクロロからなる群より選ばれる、請求項１〜４のいずれか１項に記
載の化合物。

【請求項6】

Ｒ₂がＨ、ハロゲンおよびＣＯ（Ｒ₇）からなる群より選ばれる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ₂がＨ、Ｉ、およびＣＯＮＨ₂からなる群より選ばれる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ₃が−（ＣＲ₈Ｒ₉）_n鎖を含み、ここで、Ｒ₈およびＲ₉がＨであり、ｎが２〜４である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ₁₀がＦ、ＣＦ₃、ＯＨ、ＣＮおよびＳＯ₂Ｒ₈からなる群より選ばれ、ここで、Ｒ₈がメチルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ₄がＣ₃−Ｃ₇シクロアルキルまたはＣＨ₂ＣＦ₃である、請求項１および３〜９のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項11】

Ｎ−Ｒ₄に対してパラ位のＸがＣであり、そのＸ上のＲ₅がＦである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項12】

一つのＸがＮであり、他のＸがＣであり、ＮはＮ−Ｒ₄に対してパラ位にある、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項13】

多くても１個のＲ₅がＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシおよびハロゲンからなる群より選ばれ、かつ、他のＲ₅がＨである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項14】

Ｒ₅のすべてがＨである、請求項１〜１０、１２および１３のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項15】

下式

【化2】

で表される化合物またはその付加塩である、請求項１に記載の化合物。

【請求項16】

下式

【化3】

で表される、請求項１５に記載の化合物。

【請求項17】

医薬として使用するための請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項18】

製薬学的に許容され得るキャリヤーおよび有効成分として請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の治療上効果的な量を含んでなる製薬学的製剤。

【請求項19】

請求項１８に記載の製薬学的製剤の調製方法であって、製薬学的に許容され得るキャリヤーと請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物の治療上効果的な量を緊密に混合することを含んでなる，前記方法。

【請求項20】

ＲＳＶの複製を阻害するための医薬として使用するための請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項21】

請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の製造方法であって、下記スキーム１にしたがい、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂおよびＩＩ−ｃからなる群より選ばれる化合物を化合物ＩＩＩとカップリングさせ、式（Ｉ）の誘導体（すべての置換基ＲおよびＸが請求項１に従う意味を有する）を得ることを含んでなる、前記方法。

【化4】

【請求項22】

ＲＳＶの複製を阻害するための医薬の製造のための請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、抗ウイルス活性を有する、特に、呼吸合胞体ウイルス（ＲＳＶ）の複製に対して阻害活性を有するインドールに関する。さらに、本発明は、これらのインドールの製造、これらの化合物を含む組成物および呼吸合胞体ウイルス感染の治療において使用するためのこれらの化合物に関する。

【背景技術】

【0002】

ヒトＲＳＶまたは呼吸合胞体ウイルスは、ウシＲＳＶとともに、パラミクソウイルス科のニューモウイルス亜科に属する巨大ＲＮＡウイルスである。ヒトＲＳＶは全世界のすべての年齢の人々における一定のスペクトルの気道疾患の原因である。それは新生児期および小児期中の低部気道障害の主たる原因である。新生児の半分以上がそれらの生涯の初期およびそれらの最初の２年以内にＲＳＶに遭遇する。年少の子供における感染は、数年間存続する肺傷害を引き起こし得、後の生涯において慢性肺疾患（慢性のゼイゼイ息をする喘息）の一因となり得る。年長の子供および成人はＲＳＶ感染により（悪性の）ありふれた風邪を患うことがよくある。老年では、再度、感受性が高まり、ＲＳＶは著しい死をもたらす老年性肺炎の多くの発生に関連付けられてきた。

【0003】

一定のサブグループからのウイルスの感染は、次の冬期における同じサブグループからのＲＳＶ分離体によるその後の感染に対して防護しない。こうして、ＲＳＶの再感染は、単に２つの亜型ＡおよびＢが存在するにすぎないにもかかわらず、ありふれたものとなる。

【0004】

今日、３つの薬剤がＲＳＶ感染について使用するために承認されているにすぎない。最初の一つは、ヌクレオチド類似体リバビリンであり、入院した子供の重篤なＲＳＶ感染についてのエアゾール治療を提供する。このエアゾール投与経路、毒性（奇形遺伝性のリスク）、コストおよび高度に変動する効能がその使用を限定する。他の２つの薬剤、レスピガム（ＲｅｓｐｉＧａｍ（登録商標）（ＲＳＶ−ＩＧ））およびシナジス（Ｓｙｎａｇｉｓ（登録商標）パルビツマブ（ｐａｌｉｖｉｚｕｍａｂ））、ポリクローナルおよびモノクローナル抗体免疫刺激剤が、防護方法において使用することが意図されている。両者とも非常に高価であり、非経口投与を必要とする。

【0005】

安全で効果的なＲＳＶワクチンを開発する別の試みは、これまで全て失敗に帰した。不活化ワクチンは疾患を防護することができず、現に、いくつかのケースでは、その後の感染中に疾患が亢進した。生の弱毒性ワクチンが試みられたが成功は限定されたものであった。明らかのことに、ＲＳＶ複製に対して効果的な非毒性、かつ、投与することが簡易な薬剤を提供することの必要性がある。経口的に投与できるＲＳＶ複製に対する薬剤を提供することが特に好ましいであろう。「イミダゾールピリジンおよびイミダゾールピリミジン抗ウイルス剤」を標題とする文献は、特許文献１である。この文献中の化合物は広範な０．００１μｍから５０μＭ（これは、通常望ましい生物学的活性を示さない）ごとき高いところまでの全体に及ぶＥＣ_５０値の抗ウイルス活性を有するものとして提供されている。別の文献は特許文献２であり、同じ範囲内にある活性の置換２−メチルベンゾイミダゾールＲＳＶ抗ウイルス剤に関する。同じ範囲内にある活性化合物に対する他の関連の背景となる文献はベンゾイミダゾロン抗ウイルス剤に関する特許文献３である。５−置換ベンゾイミダゾール化合物のＲＳＶ阻害に関して、構造と活性の関連性に対する文献は、非特許文献１である。

【0006】

抗ウイルス活性を有する新たな薬剤の提供が望まれる。特に、ＲＳＶ複製の阻害活性を
有する新たな薬剤を提供することが望まれるであろう。さらに、先行技術のより高い抗ウイルス生物学的活性、特に、０．００１μＭを下回るＥＤ５０値により表される活性を有する、を得ることを可能にする化合物構造に改変することが望まれるであろう。さらに望ましいのは、経口抗ウイルス活性を有する化合物を見出すことにある。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0007】

【特許文献1】ＷＯ ０１／９５９１０

【特許文献2】ＷＯ ０３／０５３３４４

【特許文献3】ＷＯ ０２／２６２２８

【非特許文献】

【0008】

【非特許文献1】Ｘ．Ａ．Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １７（２００７）４５９２−４５９８

【発明の概要】

【0009】

上記欲求の１つ以上を一層よりよく処理するために、一つの態様の本発明は、式Ｉで表される抗ウイルス性インドール化合物、またはそのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、第四級アミン、金属複合体もしくは立体化学異性体形態物が提供される。

【0010】

【化1】

【0011】

上式中、各Ｘは独立して、ＣまたはＮであり；
Ｒ_１はＨ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル，Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｎ（Ｒ_６）_２、ＣＯ（Ｒ_７）、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ_２、Ｃ（＝ＮＯＣＨ_３）ＮＨ_２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、およびＢ（ＯＨ）_２；Ｂ（Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２の群から選ばれ；
Ｒ_２はＨ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、およびＣＯ（Ｒ_７）からなる群より選ばれ；
Ｒ_３は−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｎ−Ｒ_１０であり；
Ｒ_４はＨ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、ＳＯ_２−Ｒ_８、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＳＯ_２ＣＨ_３または酸素原子１個を含有する４〜６員の飽和環からなる群より選ばれ；
Ｒ_５はＸがＣであるとき存在し、かつ、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ＣＯ（Ｒ_７）、ＣＦ_３およびハロゲンからなる群より選ばれ；
Ｒ_５はＸがＮであるときは存在せず；
Ｒ_６はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＯＯＣＨ_３、およびＣＯＮＨＳＯ_２ＣＨ_３からなる群より選ばれ；
Ｒ_７はＯＨ、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、ＮＨ_２、ＮＨＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、ＮＨＳＯ_２ＮＨＣＨ_３、ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、ＮＨＳＯ_２（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）、およびＮ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）_２、ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＲ_９Ｒ_１０からなる群より選ばれ；
ｎは２〜６の整数であり；
Ｒ_８およびＲ_９は各々独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルから選ばれるか、またはＲ_８とＲ_９は一緒になってＮ、Ｓ、Ｏから選ばれる１以上のヘテロ原子を場合により含んでいてもよい４〜６員の脂肪族環を形成し；
Ｒ_１０はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ_２、ＣＯＮＲ_８Ｒ_９、ＣＯＯＲ_８、ＣＯＮＲ_８ＳＯ_２Ｒ_９、ＣＯＮ（Ｒ_８）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_８Ｒ_９）、ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＲ_８ＣＯＯＲ_９、ＯＣＯＲ_８、ＮＲ_８ＳＯ_２Ｒ_９、ＳＯ_２ＮＲ_８Ｒ_９、ＳＯ_２Ｒ_８または酸素原子１個を含有する４〜６員の飽和環からなる群より選ばれる。

【0012】

好ましい態様では、Ｒ_７がＯＨ、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、ＮＨ_２、ＮＨＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、ＮＨＳＯ_２ＮＨＣＨ_３、ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、ＮＨＳＯ_２（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）、およびＮ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）_２からなる群より選ばれ；
Ｒ_８およびＲ_９が各々独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルから選ばれるか、またはＲ_８とＲ_９が一緒になってＮ、Ｓ、Ｏから選ばれる１個のヘテロ原子を場合により含んでいてもよい４〜６員の脂肪族環を形成し；
Ｒ_１０がＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＯＮＲ_８Ｒ_９、ＣＯＯＲ_８、ＣＯＮＲ_８ＳＯ_２Ｒ_９、ＣＯＮ（Ｒ_８）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_８Ｒ_９）、ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＲ_８ＣＯＯＲ_９、ＯＣＯＲ_８、ＮＲ_８ＳＯ_２Ｒ_９、ＳＯ_２ＮＲ_８Ｒ_９、ＳＯ_２Ｒ_８または酸素原子１個を含有する４〜６員の飽和環からなる群より選ばれる。

【0013】

好ましくは、Ｒ_４がＨ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、ＳＯ_２−Ｒ_８または酸素原子１個を含有する４〜６員の飽和環からなる群より選ばれる。

【0014】

別の態様では、本発明は、温血動物、好ましくはヒトにおけるＲＳＶ感染症の治療において使用するための前記化合物に関する。さらなる別の態様では、本発明は、必要とする患者におけるウイルスＲＳＶ感染症の治療方法であって、前記患者に上記に定義した化合物の効果的な量を投与することを含む方法を提供する。さらなる別の態様では、本発明は、ＲＳＶ感染症の治療における医薬の製造のための、上記化合物の使用にある。

【0015】

さらなる別の態様では、本発明は、上記に定義した化合物および製薬学的に許容され得る助剤を含んでなる製薬学的組成物に関する。

【0016】

まだその上のさらなる態様では、本発明は、上記に定義した化合物の製造方法を提供する。

【0017】

＜発明の詳細な記述＞
先行技術から逸脱する式Ｉの分子は、一つの側（描かれたところの式中の左側）に置換されたインドール部分を有する。本発明は、広範な意味において、これらの置換インドール化合物が一般的に興味深いＲＳＶ阻害活性を有するとの思慮深い認識に基づく。さらに、これらの化合物は、前記文献で利用可能な範囲のより高い領域（すなわち、より低い末端のＥＣ_５０値）における抗ＲＳＶ活性物を利用可能にする。特に、これらの化合物に基づけば、分子構造が生物学的活性に関して参照化合物より一層優れていることを明らかできる。

【0018】

本発明は、特定の態様に関して、一定の例を参照しながらさらに記述されるが、本発明をこれらに限定するものでなく、請求項のみにより限定されるにすぎない。本明細書および請求項において「含んでなる」の語が使用される場合、それは他の態様またはステップを除外するものでない。単一の名詞、例えば、“ａ”もしくは“ａｎ”，“ｔｈｅ”に言及する不定冠詞または定冠詞が使用される場合、これは特に別の何かが述べられていない限り、その名詞の複数を包含する。

【0019】

本明細書全体を通じて使用される語「プロドラッグ」は、薬理学的に許容され得る誘導体、例えば、該誘導体の生物変換の結果得られる生成物が式（Ｉ）の化合物において定義されるところの活性薬剤であるような、エステルまたはアミドを意味する。一般的にプロドラッグを記載するグッドマン（Ｇｏｏｄｍａｎ）およびギルマン（Ｇｉｌｍａｎ）の文献、ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、８ｔｈ ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９２，“Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ”，Ｐ．１３−１５の内容を本明細書に組み入れる。プロドラッグは良好な水溶性および生物学的利用能に、かつ、インビボで容易に活性阻害剤までに代謝されることに特徴がある。

【0020】

本明細書で基または基の部分として使用されるＣ_１−Ｃ_６アルキルは、炭素原子１〜６個を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、２−メチルブチル、等として定義する。

【0021】

基としてまたは基の部分としてのＣ_１−Ｃ_１０アルキルは、炭素原子１〜１０個を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基、例えば、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルについて定義した基、ならびにヘプチル、オクチル、ノニル、２−メチルヘキシル、２−メチルペプチル、デシル、２−メチルノニル、等として定義する。

【0022】

本明細書で基または基の部分として使用される語「Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合、好ましくは一つの二重結合、および２〜１０個の炭素原子をもつ直鎖または分岐鎖の不飽和炭化水素基を含むものとの意味を有し、例えば、エテニル、プロペニル、ブテン−１−イル、ブテン−２−イル、ペンテン−１−イル、ペンテン−２−イル、ヘキセン−１−イル、ヘキセン−２−イル、ヘキセン−３−イル、２−メチルブテン−１−イル、ヘプテン−１−イル、ヘプテン−２−イル、ヘプテン−３−イル、ヘプテン−４−イル、２−メチルヘキセン−１−イル、オクテン−１−イル、オクテン−２−イル、オクテン−３−イル、オクテン−４−イル、２−メチルへプテン−１−イル、ノネン−１−イル、ノネン−２−イル、ノネン−３−イル、ノネン−４−イル、ノネン−５−イル、２−メチルオクテン−１−イル、デセン−１−イル、デセン−２−イル、デセン−３−イル、デセン−４−イル、デセン−５−イル、２−メチルノネン−１−イル、等である。

【0023】

Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル基がヘテロ原子に結合する場合、好ましくは、飽和炭素原子を介して結合する。

【0024】

基または基の一部としてＣ_１−Ｃ_６アルコキシは、Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであって、ここでＣ_１−Ｃ_６アルキルは独立して上記に提供した意味を有する。

【0025】

Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルについての総称である。

【0026】

本明細書で使用される語−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｎは、サブグループＣＲ_８Ｒ_９のｎ回反復として定義され、これらのサブグループの各々は独立して定義される。

【0027】

ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードについての総称である。

【0028】

上記定義において使用される如何なる分子部分上の基の位置は、それが化学的に安定である限り、かような部分上のどこであってもよいものと認識されなければならない。

【0029】

可変的なものの上記定義において使用される基は、別に指定されていない限り全ての可能な異性体を包含する。例えば、ペンチルは１−ペンチル、２−ペンチルおよび３−ペンチルを包含する。

【0030】

いずれかの構成において一度以上いずれかの変化が起こる場合は、各定義は独立している。

【0031】

下文で使用するとき、用語「式（Ｉ）の化合物」もしくは「本発明化合物」または類似の用語は、一般式（Ｉ）の化合物、それらのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、第四級アミン、金属複合体および立体化学異性体形態物を包含することを意味する。

【0032】

式（Ｉ）の化合物のいくつかは、１以上のキラル中心を含み、立体化学異性体として存在するものと認識され得る。

【0033】

上文で用いたところの用語「立体化学異性体形態物」は、同じ一続きの結合により結合される複数原子により構成されるが、相互変換できない異なる三次元構造を有し、式（Ｉ）の化合物が持つことのできる、可能なすべての化合物と定義する。

【0034】

別に記載しないか、または表示しないかぎり、化合物の化学名は、該化合物が持ち得る可能な立体化学異性体形態物すべての混合物を包含する。該混合物は、該化合物の基本分子構造の全てのジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーを含むことができる。本発明化合物のすべての立体化学異性体は、純粋な形態または相互に混合物の形態の両者が本発明の範囲内に包含されるものと意図されている。

【0035】

本明細書に記載される化合物および中間体の立体化学的に純粋な形態は、該化合物または中間体の同じ基本的な分子構造の他のエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態を実質的に含まない異性体と定義する。特に、用語「立体異性体的に純粋」は、少なくとも８０％の立体異性体過剰（すなわち、最小９０％の一つの異性体と最大１０％の他の可能な異性体）から１００％の立体異性体過剰（すなわち、１００％の一つの異性体と他の異性体無し）までを有する化合物または中間体、より特別には、９０％から１００％まで立体異性体過剰を有する、さらにより特別には９４％から１００％まで立体異性体過剰を有する、最も特別には、９７％から１００％まで立体異性体過剰を有する、化合物または中間体に関する。用語「純粋なエナンチオマー」および「純粋なジアステレオマー」は、同様な意味に理解しなければならないが、しかし一方では、問題の混合物の、それぞれ、エナンチオマー過剰、ジアステレオマー過剰を考慮している。

【0036】

本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性体形態物は、技術的に既知の方法により取得することができる。例えば、エナンチオマーはそれらのジアステレオマーと光学的に活性な酸または塩基との選択的な結晶化により相互に分離することができる。それらの例は、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸である。別法として、エナンチオマーはキラル固定相を用いるクロマトグラフィー技法により分離できる。該純粋な立体化学的異性体形態物は、反応が立体特異的に起こることを前提条件に、適当な出発原料の対応する純粋な立体化学異性体形態物から誘導することもできる。好ましくは、特定の立体異性体が望まれる場合には、該化合物は立体特異的製造方法
により合成できる。これらの方法は、エナンチオマー的に純粋な出発原料を用いるのが有利である。

【0037】

式（Ｉ）のジアステレオマー性ラセミ化合物は常法により分離して取得できる。有利に用いることのできる適当な物理的分離方法は、例えば、選択的結晶化およびクロマトグラフィー（例、カラムクロマトグラフィー）である。

【0038】

式（Ｉ）の化合物、それらのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、塩、溶媒和物、第四級アミン、または金属複合体、およびそれらの製造に用いる中間体のいくつかについては、絶対的な立体配置は実験的に決定されていない。当業者は、かような化合物の絶対的な立体配置を技術的に既知の方法、例えば、Ｘ線回折等、を用いて決定できる。

【0039】

本発明は、本化合物上に存在する全ての原子のアイソト−プを包含することも意図されている。アイソト−プは同じ原子数をもつが、異なる質量数をもつそれらの原子を包含する。限定するものでない一般的な例によると、水素のアイソトープにはトリチウムおよびジュ−テリウムが含まれる。炭素のアイソトープはＣ−１３およびＣ−１４を含む。

【0040】

治療用途について、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが製薬学的に許容され得るものである。しかし、製薬学的に許容され得るものでない酸および塩基の塩も、例えば、製薬学的に許容され得る化合物の製造または精製において使用できることも見出されている。製薬学的に許容され得るか、またはされ得ないに拘わらず、全ての塩が本発明の範囲内に包含される。

【0041】

上記の製薬学的に許容され得る酸および塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物が生成できる、治療上有効な、非毒性酸および塩基の付加塩形態を含むことを意味する。製薬学的に許容され得る酸付加塩は、塩基形態物をかような適当な酸で処理することにより都合よく得ることができる。適当な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸（例、塩化水素酸、臭化水素酸）、硫酸、硝酸、リン酸、等の無機酸、または例えば、酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、蓚酸（すなわち、エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸（すなわち、ヒドロキシブタン二酸）、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸、等、を包含する。

【0042】

前記塩と逆の形態物は、適当な塩基で処理することにより遊離塩基形態物に転換できる。

【0043】

酸性プロトン含有式（Ｉ）の化合物は、適当な有機および無機塩基で処理することによりそれらの非毒性金属またはアミン付加塩の形態物に転換することもできる。適当な塩基塩形態物は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩（例、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、等）ならびに有機塩基（例、ベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ヒドラバミン塩）、および例えば、アルギニン、リシン、等のアミノ酸との塩を包含する。

【0044】

上記で使用されるところの用語付加塩は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩が生成できる、溶媒和物も含む。かような溶媒和物は、例えば、水和物、アルコラート、等である。

【0045】

上記で使用されるところの用語第四級アミンは、式（Ｉ）の化合物が式（Ｉ）の化合物の塩基性窒素と適当な四級化剤（例えば、場合により置換されていてもよい、ハロゲン化
アルキル、ハロゲン化アリールまたはハロゲン化アラルキル、具体的には、ヨウ化メチルまたはヨウ化ベンジル）の間の反応により生成できる第四級アンモニウム塩として定義する。良好な脱離基を有する他の反応体、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキル、ｐ−トルエンスルホン酸アルキル等も使用できる。第四級アミンは正荷電窒素を有する。製薬学的に許容され得る対イオンは、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、トリフルオロ酢酸イオンおよび酢酸イオンを包含する。選択された対イオンはイオン交換樹脂を用いて導入できる。

【0046】

本発明化合物のＮ−オキシド形態物は、一つまたは数個の窒素原子が所謂、Ｎ−オキシドまで酸化されている式（Ｉ）の化合物を含むことを意味する。

【0047】

式（Ｉ）の化合物は金属バインディング、キレート化、複合体形成特性を有し得るので、金属複合体または金属キレート化物として存在できることが認識されている。このような式（Ｉ）の化合物の金属化誘導体は、本発明の範囲内に包含されるものと意図されている。

【0048】

また、式（Ｉ）の化合物のあるものは、互変異性体の形態物として存在することもできる。このような形態物は上記式中に具体的に示していないが、本発明の範囲内に包含されるものと意図されている。

【0049】

本発明の化合物は、式Ｉの上記左側および右側部分に関して、多種多様な修飾を提供することが認識されている。

【0050】

本発明の範囲全体を害するものでないが、一定の態様についてより詳細に下記に論ずる。

【0051】

好ましい態様では、Ｒ_１がＨ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ＣＦ_３、およびＯＣＦ_３からなる群より選ばれる。さらに好ましい態様では、Ｎ−Ｒ_３に対してパラ位のＲ_１がＨ、ハロゲンから選ばれ、他のＲ_１のすべてがＨである。別の好ましい態様では、ハロゲンがブロモまたはクロロである。

【0052】

別の好ましい態様では、Ｒ_３が−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｎ鎖を含み、Ｒ_８およびＲ_９が、好ましくはＨであり、そしてｎが２〜４である。好ましくは、Ｒ_１０がＯＨ、Ｆ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＳＯ_２Ｒ_８およびＣＮからなる群より選ばれる。Ｒ_８が、好ましくはメチルである。

【0053】

好ましい態様では、Ｒ_４がＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル、より好ましくはシクロプロピルである。

【0054】

好ましい態様では、かつ、より好ましくは、他の好ましい態様と共に、一つのＸがＮであり、他の複数のＸがＣである。最も好ましい態様では、その一つのＸがＮであり、Ｎ−Ｒ４に対してパラ位にそのＸがある。

【0055】

好ましくは、多くて一つのＲ_５がＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、ハロゲンからなる群より選ばれる。最も好ましくは、Ｒ_５のすべてがＨである。

【0056】

好ましい化合物は下記表１に列挙される化合物である。最も好ましくは、化合物番号１、２および３である。

【0057】

式Ｉの化合物は、有機化学技術分野で公知の合成方法または当業者に熟知されている修
飾および誘導化法を用いる後述の方法により製造できる。ここで使用される出発原料は、市販されているか、標準的な参考書に記載されている方法等の、当該技術分野で公知の慣用方法により製造できる。限定されるものでないが、好ましい方法には下記の方法が包含される。

【0058】

下記の合成手順のすべてを通して、関連する分子上の感受性または反応性基を保護することは、必要および／または望ましさがあるかも知れない。これは、常用の保護基、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９（引用することにおり、その内容は本明細書に組み入れられる）に記載されたものにより達成できる。

【0059】

式Ｉの化合物またはそれらの製薬学的に許容され得る塩は、本明細書の下記の反応スキームに従って製造できる。別に表示しない限り、反応スキーム中の置換基は上記に定義したとおりである。生成物の分離および精製は、通常の技能を有する化学者にとって公知の標準的な方法により達成できる。

【0060】

スキーム１は、Ｒ_１〜Ｒ_５およびＸが上記のとおりに定義されている式Ｉの化合物の製造方法を具体的に説明する。

【0061】

スキーム１を参照すれば、式Ｉの化合物は２−ヒドロキシメチレンインドールＩＩ−ａをＮ^３−置換２−オキソ−イミダゾピリジンまたはＮ^３−置換２−オキソ−イミダゾベンゼンＩＩＩと当該技術分野で既知の方法、例えば、ＤＭＦまたはＴＨＦのような適当な溶媒中でアザジイソプロピルジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンを使用するミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応によりカップリングさせることにより合成できる。別法として、式Ｉの化合物は、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの適当な溶媒中で水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下でのＹ（ハロゲン、好ましくは塩素である：ＩＩ−ｂまたはスルホネート、例えばメシラート：ＩＩ−ｃ）の置換により製造できる。

【0062】

【化2】

【0063】

化合物ＩＩ−ａの調製
本発明で使用され出発原料ＩＶは市販されていか、または限定されるものでないが、ライサート（Ｒｅｉｓｓｅｒｔ）合成またフィッシャ−合成のような当該技術分野で公知の方法により合成でき、かようなインドールのＲ_３−ＬＧ（式中、ＬＧは脱離基、例えば、ハロゲン、好ましくは、臭素またはスルホネートである。）との、ＤＭＦまたはＴＨＦのような適当な溶媒中で、水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムのような塩
基の存在下での反応は、化合物Ｖを提供する（スキーム２）。化合物ＶのアルキルエステルのアルコールＩＩ−ａへの転化は、ＴＨＦ、メタノールまたはエタノールのような適当な溶媒中水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムのような水素化金属を用いて実施できる。

【0064】

【化3】

【0065】

アルコールＩＩ−ａの塩化チオニルによる処理は２−クロロメチルインドールＩＩ−ｂを提供する。別法では、アルコールＩＩ−ａをジクロロメタンのような適当な溶媒中でトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下でメタンスルホニルクロライドを用いる反応により中間体ＩＩ−ｃに転換できる（スキーム３）。

【0066】

【化4】

【0067】

化合物ＩＩＩはスキーム４に記載される手順を使用して合成できる。ニトロピリジンまたはニトロアリールＶＩのＺ（ハロゲン、好ましくはフッ素、またはアルコキシ基、好ましくはメトキシである。）のアミンよる、ＴＨＦまたはＤＭＦのような適当な溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基の存在下での置換は化合物ＶＩＩを提供する。ニトロ基アミンＶＩＩＩへの還元は、メタノールのような適当な溶媒中、パラジウムまたは白金のような触媒の存在下で水素を用いる触媒方法または濃塩酸の存在下の塩化アンモニアまたは塩化スズの存在下での鉄を用いる化学量論的方法により行うことができる．得られるジアミンのＣＤＩ、ホスゲンまたはトリホスゲンを用いる溶媒、例えばアセトニトリルまたはＴＨＦの存在下での環化は、Ｎ^３−置換ベンゾイミダゾロンＩＩＩを提供する。別法として、ＩＩＩ型の化合物は、ＣＤＩ、ホスゲンまたはトリホスゲンを用いる閉環により環化してＸ型の中間体を得ることのできる市販のジアミンＩＸから出発して調製できる。Ｘの尿素窒素のアルキル化またはスルホニル化は、市販のアルコールを用いるミツノブ反応、または式ＩＩＩの化合物を提供するようにＸＩ型の化合物における塩素を置換することにより達成できる。

【0068】

【化5】

【0069】

式（Ｉ）の化合物は、三価の窒素をそのＮ−オキシド形態物に転化するための当該技術分野で公知の方法に従い、対応するＮ−オキシド形態物に転化することができる。該Ｎ−オキシド化反応は、一般的に、式（Ｉ）の出発原料を適当な有機または無機の過酸化物と反応させることにより実施できる。適当な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の過酸化物（例、過酸化ナトリウム、過酸化カリウム）を包含し、適当な有機過酸化物は、過安息香酸またはハロ置換過安息香酸（例、３−クロロ過安息香酸）、ペルオキソアルカン酸（例、ペルオキソ酢酸）、アルキルヒドロペルオキシド（例、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド）を包含する。適当な溶媒は、例えば、水、低級アルコール（例、エタノール等）、炭化水素（例、トルエン）、ケトン（例、２−ブタノン）、ハロゲン化炭化水素（例、ジクロロメタン）およびかような溶媒の混合物である。

【0070】

式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学異性体形態物は、当該技術分野で既知の方法を適用することにより得ることができる。ジアステレオマーは、選択的な結晶化およびクロマトグラフィー技法（例、向流分配、液体クロマトグラフィー、等）のような物理的方法により分離できる。

【0071】

上記の方法で製造される式（Ｉ）の化合物は、一般的に、エナンチオマーのラセミ混合物であり、該混合物は当該技術分野で既知の分離方法に従い相互に分離できる。十分に塩基または酸である式（Ｉ）のラセミ化合物は、それぞれ、適当なキラル酸またはキラル塩基により対応するジアステレオマー塩に変換できる。前記ジアステレオマー塩形態物は、続いて、例えば、選択的または分別結晶化により分離され、該エナンチオマーはアルカリまたは酸によりそれらから遊離される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態物を分離する別法は、液体クロマトグラフィー、特に、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを包含する。前記の純粋な立体化学的異性体形態物をまた、対応する純粋は立体化学的異性体形態物の適当な出発原料から誘導できるが、ただし、この反応は立体化学的に起こることが前提条件である。仮に特定の立体異性体が望まれる場合には、好ましくは、該化合物は立体特異的製造方法により合成される。これらの方法は、有利には、エナチオマー的に純粋な出発原料を用いることができる。

【0072】

さらなる態様では、本発明は本明細書で特定されるところの式（Ｉ）の化合物または本明細書で特定されるところの式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループの化合物の治療上効果的な量および製薬学的に許容され得るキャリヤーを含んでなる製薬学的組成物に関する。この文脈上、治療上効果的な量は、感染した患者または感染するリスクのある患者
において、ウイルス感染、特にＲＳＶウイルス感染に対して予防的に作用するために、または該感染を安定させ若しくは低減させるために十分な量である。またさらなる態様では、本発明は本明細書で特定したところの製薬学的組成物の調製方法に関し、該方法は本明細書に特定したところの式（Ｉ）の化合物または本明細書で特定されるところの式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループの化合物の治療上効果的な量と製薬学的に許容され得るキャリヤーを密接に混合することを含んでなる。

【0073】

したがって、本発明の化合物またはそのいずれかの態様は、投与目的のための種々の製薬学的剤形に配合できる。適当な組成物としては、全身的に投与する薬剤に通常用いられるすべての組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物を調製するには、有効成分としての特定の化合物、任意の酸付加塩形態物または金属複合体の有効量を、投与に望まれる調製物の形態に依存して多種多様な形態をとることができる、製薬学的に許容され得るキャリヤーと密接に混合した状態で配合される。これらの製薬学的組成物は、特に、経口、直腸、経皮、または非経口注入により投与するのに適する単一投与剤形にあることが望ましい。例えば、経口投与製剤における組成物の調製に際しては、常用の製薬学的媒質のすべて、懸濁剤、シロップ、エリキシル、乳剤および溶液のような経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール、オイル、アルコール、等など、または粉剤、ピル、カプセル剤および錠剤の場合には、澱粉、糖、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤、等などの固体キャリヤーを使用することができる。これらの投与の容易性のため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口投与単位製剤を表し、この場合には固体の製薬学的キャリヤー使用されることが明らかである。非経口組成物について、キャリヤーは通常、少なくとも大部分を滅菌水が占めるが、例えば、溶解性を促進するための他の成分を含めてもよい。注入可能な溶液は、例えば、生理食塩水溶液、グルコース溶液または食塩とグルコースの混合溶液中で調製できる。注入可能な懸濁剤は、適当な液体キャリヤー、懸濁剤、等を使用して調製できる。また、使用直前に液体形態の製剤に変換することを意図する固体製剤も包含される。経皮投与に適する組成物では、キャリヤーは、浸透促進剤および／または適当な湿潤剤を含んでいてもよく、より小さな割合では、どのような性質の適当な添加剤が配合されていてもよく、添加剤は皮膚に著しい悪影響を及ぼすものであってはならない。

【0074】

本発明の化合物は、経口吸入または経口ガス注入により投与でき、この様式を介して投与するために当該技術分野で使用されている方法および製剤により投与される。したがって、一般的に本発明の化合物は、液体、懸濁剤または乾燥粉末の状態で肺に投与できるが、液体が好ましいものである。経口吸入または経口ガス注入による液体、懸濁剤または乾燥粉末のデリバリー用に開発される系は、本発明化合物の投与に適する。

【0075】

従って、本発明はまた、口を介する吸入またはガス注入による投与に適合された、式（Ｉ）の化合物および製薬学的に許容され得るキャリヤーを含んでなる製薬学的組成物も提供する。好ましくは、本発明の化合物は噴霧型またはエアゾール型剤形の溶液の吸入を介して投与される。

【0076】

容易な投与および均一な投薬のためには、前記の製薬学的組成物を単位投薬製剤に配合することが特に有利である。本明細書で使用するところの単位投薬製剤は、一元の投薬として適する物理的に個別の単位を意味し、各単位は、必要な製薬学的キャリヤーと共に所望の治療に効果を奏するものと計算された有効成分の予め決定された量を含有する。このような単位投薬製剤の例は、錠剤（切り込み線入りまたはコートされた錠剤を包含する）、カプセル剤、ピル、坐剤、粉末小包、カシェ剤、注入可能な溶液剤もしくは懸濁剤、等、およびそれらの隔離された多重剤である。

【0077】

式（Ｉ）の化合物は抗ウイルス特性を示す。本発明の化合物および方法を用いて処置で
きるウイルス感染症は、オルト−およびパラミクソウイルス、特に、ヒトおよびウシ呼吸合胞体ウイルス（ＲＳＶ）によりもたらされる感染症を包含する。本発明の大多数の化合物は、さらに、ＲＳＶの変異株に対して活性である。加えて、本発明の多くの化合物は、有利な薬物動態プロファイルを示し、許容され得る半減期、ＡＵＣおよびピーク値を含み、不十分に早い発病および組織滞留のような好ましくない現象を欠く、生物学的利用能による魅力ある特性を有する。

【0078】

本発明化合物のＲＳＶに対するインビトロ抗ウイルス活性は、本明細書の実験部に記載されるように試験され、また、ウイルス収量低減アッセイ（ｖｉｒｕｓ ｙｉｅｌｄ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ａｓｓａｙ）において例証される。本発明化合物のＲＳＶに対するインビボ抗ウルス活性は、Ｗｙｄｅ等（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ （１９９８），３８，３１−４２）に記載されるようなコトン ラット（ｃｏｔｔｏｎ ｒａｔｓ）を用いる試験モデルにより例証できる。

【0079】

それらの抗ウイルス特性、特に、抗ＲＳＶ特性のため、式（Ｉ）の化合物またはそれらのいずれかの態様、それらのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、第四吸アミン、金属複合体および立体化学異性体形態物は、ウイルス感染、特にＲＳＶ感染の体験者の治療、またはこれらの感染症の予防に有用である。一般的には、本発明の化合物はウイルス、特に呼吸合胞体ウイルスに感染した温血動物において有用であり得る。

【0080】

したがって、本発明の化合物またはそれらのいずれかの態様は医薬として使用される。医薬または治療方法での上記使用は、ウイルスの感染した患者またはウイルス感染のおそれがある患者への、ウイルス感染、特にＲＳＶ感染に伴う状態を防除するのに効果的な量の全身投与を含んでなる。

【0081】

本発明はまた、ウイルス感染症、特にＲＳＶ感染症の治療または予防用医薬の製造における本発明化合物またはそれらのいずれかの態様の使用にも関する。

【0082】

さらに本発明は、ウイルス、特にＲＳＶの感染した、またはウイルス、特にＲＳＶによる感染のリスクのある温血動物の治療方法に関し、該方法は、本明細書に特定されている式（Ｉ）の化合物、または本明細書に特定されている式（Ｉ）の化合物のいずれかサブグループの化合物の抗ウイルス上効果的な量を投与することを含む。

【0083】

一般的には、抗ウイルス上効果的な一日量は、体重１ｋｇ当り、０．０１ｍｇ〜５００ｍｇ、より好ましくは、０．１ｍｇ〜５０ｍｇである。一日中、適当な間隔で２、３、４またはそれより多くのサブ用量として必要な用量を投与するように供することできる。該サブ用量は、単位投薬製剤当り、有効成分を例えば、１〜１０００ｍｇ、特に、５〜２００ｍｇ含有する単位投薬製剤として処方できる。

【0084】

正確な投薬量と投与頻度は、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、治療される特定の状態、治療される状態の重篤度、年齢、体重、性別、特定の患者の疾患および物理的状態の程度、ならびに患者が摂取している当業者に周知である他の薬剤により左右される。さらに、前記効果的な一日量は、処置される患者の応答に応じおよび／または本発明の化合物を処方する医師の判断に応じ低減または増加できることが明らかである。したがって、上記の効果的な一日量の範囲は、単なる指標にすぎない。

【0085】

また、他の抗ウイルス剤と式（Ｉ）の化合物の組み合わせ物を医薬として使用することもできる。こうして、本発明はまた、抗ウイルス処置における、同時、別々または連続使用のための組み合わせ製剤として、（ａ）式（Ｉ）の化合物および（ｂ）他の抗ウイルス剤を含有する製品にも関する。異なる薬剤は、製薬学的に許容され得るキャリヤーと共に
単一の製剤中で配合できる。例えば、本発明の化合物は、ＲＳＶ感染症を治療または予防するためにインターフェロンβまたは腫瘍壊死因子αと組み合わせることができる。

【0086】

本発明は、次の非限定性例を参照しながら下記に具体的に説明される。

【実施例】

【0087】

本発明は、次の何ら限定するものでない例を参照しながら下文で具体的に説明する。

【0088】

例１
中間体の合成
式Ｉの目的とする化合物の合成に必要な中間体のすべては下記のスキーム５〜スキーム９に記載されるように合成された。

【0089】

【化6】

【0090】

ステップ１：３−（メチルスルホニル）プロパン−１オール５−ｂの合成
アルコール５−ａ（２００ｇ，１９００ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃ１_２（２０００ｍＬ）中に溶解した。この混合物を０℃に冷却した。０〜５℃の間に温度を保持しながら少しずつ水中ｍ−ＣＰＢＡ（９７０ｇ，５７００ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を２５℃に加温し、１５時間撹拌した。混合物を、セライトパッドを通してろ過した。ろ液をフラッシュカラム（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝３：１，次いで酢酸エチル：メタノール＝１０：１）により精製し，中間体５−ｂ（７５ｇ，２９％）を得た。

【0091】

ステップ２：１−ブロモ−３−（メチルスルホニル）プロパン５−ｃの合成
中間体５−ｃ（７５ｇ，５４３ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（７５０ｍｌ）に溶解した。混合物を０℃に冷やした。三臭化リン（５３．６ｍｌ，５７０ｍｍｏｌ）を０〜５℃の間に温度を保持しながら滴下した。加えた後、混合物を２５℃に加温し，１５時間撹拌した。混合物を氷−水に注ぎ込んだ。分離した有機層をブライン（２ｘ１５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、真空下でエバポレートして標題の化合物５−ｃ（７７ｇ，７１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ２．２５−２．４０（ｍ，２Ｈ）２．９１（ｓ，３Ｈ）３．１−３．２（ｍ，２Ｈ）３．５−３．６（ｍ，２Ｈ）。

【0092】

【化7】

【0093】

アルコール６−ａ（１００ｇ，９２０ｍｍｏｌ）を室温でＣＨ_２Ｃｌ_２（１０００ｍＬ
）に溶解した。混合物を０℃に冷やし、次いでイミダゾール（８１．５ｇ，１２００ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（１５２ｇ，１０１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間攪拌し、次いでろ別した。ろ液を１０％ＨＣｌおよびブラインで続けて洗浄した。得られた溶液をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過した後、濃縮して標題の化合物６−ｂ（１００ｇ，５０％）を無色のオイルとして得た。

【0094】

【化8】

【0095】

ステップ１：Ｎ−シクロプロピル−３−ニトロピリジン−４−アミン ７−ｂの合成
乾燥メタノール（８００ｍＬ）中で４−メトキシ−３−ニトロピリジン７−ａ（ＣＡＳ
３１８７２−６２−５）（２００ｇ，３２５０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（１８５．５ｇ，３２５０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３３６ｇ，２６００ｍｍｏｌ）を３時間還流させた。混合物を０℃に冷却した。固体をろ過することにより集めた。このろ過ケーキを冷エタノール（１５０ｍＬ）で洗浄した。固体を乾燥し、標題の化合物７−ｂ（１６７ｇ，７２％）を白色粉末として得た。

【0096】

ステップ２：Ｎ^４−シクロプロピルピリジン−３，４−ジアミン ７−ｃの合成
エタノール（１４００ｍＬ）中で間体７−ｂ（１６７ｇ，９３２ｍｍｏｌ）を触媒として湿１０％Ｐｄ／Ｃ（３４ｇ）を用い２０℃にて一晩中水素化（５０Ｐｓｉ）した。Ｈ_２（３ｅｑ．）消費後、触媒をろ別し、ろ液をエバポレートした。残渣をメチル−ｔｅｒブチルエーテルで洗浄して標題の化合物７−ｃ（１３３ｇ，９５％）を黄色粉末として得た。

【0097】

ステップ３：１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン ７−ｄの合成
カルボニルジイイミダゾール（１５１．８ｇ，９３６ｍｍｏｌ）を０℃でＣＨ_３ＣＮ（１８００ｍＬ）中の中間体７−ｃ（１３３ｇ，８９１．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を１０℃に加温し、１時間撹拌した。ろ過により固体を集め、ＣＨ_３ＣＮ（２００ｍＬ）で洗浄して標題の化合物７−ｄ（１０１ｇ，６５％）を白色粉末として得た。

【0098】

【化9】

【0099】

化合物８−ｄは、出発原料として３−アミノオキセタンを使用して化合物７−ｄと同様に調製した。

【0100】

【化10】

【0101】

ステップ１：Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロ−２−ニトロアニリン ９−ｂの合成
１，４−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン９−ａ（ＣＡＳ ３６４−７４−９）（１５ｇ，９４．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５００ｍＬ）に溶解した。シクロプロピルアミン（７ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（３０ｍＬ、２１７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。このオレンジ色の固体をジクロロメタンおよびメタノールを使用するカラムクロマトグラフィーで精製して中間体９−ｂ（１６ｇ，８６％）をオレンジ色の固体として得た。
ｍ／ｚ＝１９７（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ
ｐｐｍ ０．６３−０．６８（ｍ，２Ｈ），０．８８−０．９５（ｍ，２Ｈ，２．５４−２．５５（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．９３−８．０２（ｍ，１Ｈ）．

【0102】

ステップ２：Ｎ^４−シクロプロピル−４−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン ９−ｃの合成
エタノール（２００ｍＬ）中で中間体９−ｂ（１６ｇ，８２ｍｍｏｌ）を、触媒として湿１０％Ｐｄ／Ｃを用い室温にて一晩水素化した。Ｈ_２（３ｅｑ．）消費後、触媒をろ別し、ろ液をエバポレートした。残渣をエタノールで洗浄して標題の化合物９−ｃ（１２．８ｇ，９４％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ＝１６７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0103】

ステップ３：１−シクロプロピル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン ９−ｄの合成
カルボニルジイミダゾール（１３．１５ｇ，８１ｍｍｏｌ）を０℃でＣＨ_３ＣＮ（１５０ｍＬ）中の中間体９−ｃ（１２．８ｇ，７７．３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温に加温し、４時間撹拌して反応を行った。溶媒を除去し、次いで残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して淡褐色の固体を得、この固体をジエチルエーテル中ですり潰して白色固体として化合物９−ｄ（７．４ｇ，５０％）を得た。ｍ／ｚ＝１９３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ０．９９−１．０８（ｍ，２Ｈ）１．０８−１．２０（ｍ，２Ｈ）２．８９（ｍ，１Ｈ）６．７５−６．８４（ｍ，１Ｈ）６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．５３、２．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．５３，４．２７Ｈｚ，１Ｈ）１０．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）

【0104】

例２
３−（（５−ブロモ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２
（３Ｈ）−オン ２の合成

【0105】

【化11】

【0106】

ステップ１：エチル ５−ブロモ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート ２−１の合成

【0107】

【化12】

【0108】

エチル ５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（ＣＡＳ １６７３２−７０−０）（２．３ｇ，８．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で攪拌し、次いで鉱油中の水素化ナトリウム６０％懸濁物（０．５２ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、１−ブロモ−３−（メチルスルホニル）プロパン５−ｃ（２．６ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した．混合物を氷／水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して褐色の粗生成物オイルを得た。この粗生成物をジクロロメタン／メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体として標題の化合物２−１（３．２ｇ，９６％）を得た。ｍ／ｚ＝３８９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0109】

ステップ２：（５−ブロモ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール ２−２の合成

【0110】

【化13】

【0111】

ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体２−１（３．２ｇ，８．２４ｍｍｏｌ）の溶液に室温で水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中２Ｍ溶液，５．２ｍＬ，１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよびエタノールを加えることにより急冷した。得られた混合物を氷／水溶液中に注ぎ込み、次いでセライト上でろ過した。水層を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を溶離液としてジクロロメタン／メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物２−２（２．５ｇ，８８％）白色固体として集めた。ｍ／ｚ＝３４７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0112】

ステップ３：３−（（５−ブロモ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン ２の合成

【0113】

【化14】

【0114】

乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体２−２（０．５ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．３７ｇ，１．４ｍｍｏｌ）およびピリドベンゾイミダゾロン７−ｄ（０．３４ｇ，２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＤＩＡＤ（９４％，０．７１ｍＬ，１．３６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を一晩撹拌した。反応終了後、混合物を乾燥するまで濃縮し，残渣を酢酸エチル／ＣＨ_２Ｃｌ_２，次いでＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体として標題の化合物２（４５８ｍｇ，７０％）を得た。
ｍ／ｚ＝５０４（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ
ｐｐｍ ０．９９−１．０７（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．２１（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．９３−２．９９（ｍ，１Ｈ），３．００−３．０７（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．４８（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．３
Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ）

【0115】

例３
化合物１、５、６および８を、化合物２と同様に調製した。

【0116】

３−（（５−クロロ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン １

【0117】

【化15】

【0118】

ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ０．９０−０．９７（ｍ，２Ｈ），１．０２−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．９８−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．１８（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ）

【0119】

３−（（５−ブロモ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン ５

【0120】

【化16】

【0121】

ｍ／ｚ＝５２０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １．９２（ｄｄｄ，Ｊ
＝１５．２，７．８，７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．０７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），５．５６（ｔｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８，６．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４１−８．５７（ｍ，１Ｈ）

【0122】

３−（（５−ブロモ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−１−シクロプロピル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ（ｄ）イミダゾール−２（３Ｈ）−オン ６

【0123】

【化17】

【0124】

ｍ／ｚ＝５２１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ０．９９−１．０６（ｍ，２Ｈ），１．０９−１．１７（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．９７−３．０５（ｍ，２Ｈ），４．３８−４．４７（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．７６−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）

【0125】

３−（（５−クロロ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−１−シクロプロピル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ（ｄ）イミダゾール−２（３Ｈ）−オン ８

【0126】

【化18】

【0127】

ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ０．９９−１．０５（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．１７（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．８９−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９７−３．０５（ｍ，２Ｈ），４．３９−４．４６（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．７７−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｍ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）

【0128】

例４
３−（（５−ブロモ−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン １１の合成

【0129】

【化19】

【0130】

ステップ１：エチル ５−ブロモ−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボオキシレート １１−１の合成

【0131】

【化20】

【0132】

市販されているエチル ５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（ＣＡＳ １６７３２−７０−０）（３ｇ，１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し，次いでこの混合物を室温で攪拌した後、鉱油中の水素化ナトリウム６０％懸濁物（０．４９ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロブトキシ）ジメチルシラン６−ｂ（２．５ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で５日間撹拌した。混合物を室温まで冷まし，次いで氷を含む水溶液に注ぎ込んだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し，濃縮してオレンジ色のオイルを得た。この粗生成物をジクロロメタン／ヘプタンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して無色のオイルとして標題の化合物１１−１（３．９３ｇ，７７％）を得た。ｍ／ｚ＝４５５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0133】

ステップ２：（５−ブロモ−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノール １１−２の合成

【0134】

【化21】

【0135】

ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体１１−１（３．９３ｇ，６．７２ｍｍｏｌ）溶液に、−７８℃でＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム１Ｍ溶液（８ｍＬ，８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよびエタノールで急冷した。この混合物を氷を含む水溶液中に注ぎ込み，得られた混合物をセライト上でろ過した。水層を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せ有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し，ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を溶離液としてジクロロメタン／メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して無色オイルとして中間体１１−２（２．６８ｇ，９６％）を集めた。ｍ／ｚ＝４１３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0136】

ステップ３：３−（（５−ブロモ−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン １１の合成

【0137】

【化22】

【0138】

乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体１１−２（０．７７ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．５４ｇ，２．０５ｍｍｏｌ）およびピリドベンゾイミダゾロン７−ｄ（０．３４ｇ，２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＤＩＡＤ（９４％，０．３８ｍＬ，１．９６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を一夜撹拌した。反応終了後、混合物を濃縮して乾燥し、残渣を酢酸エチル／ＣＨ_２Ｃｌ_２、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノールを用いて溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色オイルとして標題の化合物１１（１．０６ｇ，６１％）を得た。
ｍ／ｚ＝５７０（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ−０．０２（ｓ，６Ｈ），０．７９−０．８３（ｍ，９Ｈ），０．８８−０．９６（ｍ，２Ｈ），１．０３−１．１２（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．５８（ｍ，４Ｈ），２
．９３−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ）

【0139】

例５
３−（（５−クロロ−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−エチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン １３の合成

【0140】

【化23】

【0141】

化合物１３は市販のインドールから出発して化合物１１と同様に調製した。ｍ／ｚ＝５２６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0142】

例６
３−（（５−ブロモ−１−（４−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン ４の合成

【0143】

【化24】

【0144】

メタノール（３０ｍＬ）中に中間体１１（１．０６ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を溶解し，次いでフッ素化アンモニウム（０．１７２ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷まし、次いで溶媒を除去した。残渣をジクロロメタン／エタノールを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体として生成物（３２３ｍｇ，６２％）を得た。ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ０．８８−０．９７（ｍ，２Ｈ），１．０３−１．１３（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．５３（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｄｔ，Ｊ＝７．０，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．４０（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ）

【0145】

例７
化合物７、９、１０、１５および１６は対応する市販のインドールから出発して化合物４と同様に調製した。

【0146】

３−（（５−クロロ−１−（４−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン ７

【0147】

【化25】

【0148】

ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ０．８７−０．９７（ｍ，２Ｈ），１．０３−１．１４（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．５７（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．４３（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ）

【0149】

１−シクロプロピル−３−（（５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン ９

【0150】

【化26】

【0151】

ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ０．９７−１．０６（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．７４（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．８９−３．００（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１７−４．２９（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｔｄ，Ｊ＝９．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．２４（ｍ，３Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ）

【0152】

１−シクロプロピル−３−（（１−（４−ヒドロキシブチル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン １０

【0153】

【化27】

【0154】

ｍ／ｚ＝４０７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ０．８７−０．９６（ｍ，２Ｈ），１．０２−１．１２（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．５０（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｄｔ，Ｊ＝７．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２７−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ）

【0155】

３−（（６−クロロ−１−（４−ヒドロキシブチル）−３−ヨード−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２
（３Ｈ）−オン １５

【0156】

【化28】

【0157】

ｍ／ｚ＝５３８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ０．８８−０．９７（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．１３（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．３９（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｔｔ，Ｊ＝７．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１９−３．２８（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝５．１，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）

【0158】

３−（（６−クロロ−１−（４−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン １６

【0159】

【化29】

【0160】

ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ０．８０−０．９７（ｍ，２Ｈ），１．００−１．１９（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．５６（ｍ，４Ｈ），２．８７−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４５（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝５．１，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．６０（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１
Ｈ）

【0161】

例８
５−（（５−ブロモ−２−（１−シクロプロピル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ペンタンニトリル ３の合成

【0162】

【化30】

【0163】

ステップ１：４−（５−ブロモ−２−（（１−シクロプロピル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル ４−メチルベンゼンスルホネート ３−１の合成

【0164】

【化31】

【0165】

窒素下の乾燥ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の化合物４（０．８８ｇ，１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でトリエチルアミン（０．８１ｍＬ，５．８３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０７ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロライド（０．４４５ｇ，２．３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素下で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。残渣をジクロロメタンおよびＴメタノールを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。中間体３−１（７６０ｍｇ，６５％）が白色の泡として単離された。
ｍ／ｚ＝６１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0166】

ステップ２：５−（（５−ブロモ−２−（１−シクロプロピル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ペンタンニトリル ３の合成

【0167】

【化32】

【0168】

ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の中間体３−１（０．７６ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）にシアン化ナトリウム（７５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素下、９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、次いで水／ジクロロメタン中に流し込んだ。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン／メタノールで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して白色粉末として標題の化合物３（５００ｍｇ、８６％）を得た。ｍ／ｚ＝４６５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ０．９９−１．０６（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．２１（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ）

【0169】

例９
１−シクロプロピル−３−（（１−イソペンチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン １２の合成

【0170】

【化33】

【0171】

ステップ１：（１−イソペンチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール １２−１の合成

【0172】

【化34】

【0173】

（１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール（ＣＡＳ ２４６２１−７０−３）（０．５ｇ，３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、この混合物を室温で撹拌した。次いで、鉱油中の水素化ナトリウム６０％懸濁物（０．１３ｇ，３．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで１−ブロモ−３−メチルブタン（ＣＡＳ １０７−８２−４）（０．４５ｍＬ，３．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を氷／水溶液中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して黒色オイルを得た。この粗生成物をジクロロメタン／酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより製精してピンクの固体として標題の化合物１２−１（１７７ｍｇ，２６％）を得た。ｍ／ｚ＝２１８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0174】

ステップ２：１−シクロプロピル−３−（（１−イソペンチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン １２の合成

【0175】

【化35】

【0176】

乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体１２−１（０．１７ｇ，０．７９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．２３ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）およびピリドベンゾイミダゾール７−ｄ（０．１４ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＤＩＡＤ（９４％，０．１７ｍＬ，０．８３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を窒素下で一晩撹拌した。反応終了後、混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣を酢酸エチル／ＣＨ_２Ｃｌ_２、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色粉末として標題の化合物１２（６８ｍｇ，２２％）を得た。ｍ／ｚ＝３７５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ０．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．９０−０．９５（ｍ，２Ｈ），１．０４−１．１２（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．６７（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，１Ｈ），４．１６−４．２５（ｍ、２Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｔｄ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，７．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝５．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ）

【0177】

例１０
エチル ２−（（１−シクロプロピル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）−エチル）−１−イソペンチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート １８の合成

【0178】

【化36】

【0179】

ステップ１：エチル ３−（２−フェニルヒドラゾノ）ブタノエート １８−１の合成

【0180】

【化37】

【0181】

ターブチル ジメチルエーテル（ｔｅｒｂｕｔｙｌ ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｅｔｈｅｒ）（１０００ｍＬ）中のフェニルヒドラジン（１２５ｇ，１１５０ｍｍｏｌ）およびエチル
３−オキソブタノエート（１００ｇ，７７０ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１時間０℃で撹拌した。溶媒を真空下でエバポレートした。残渣（２２０ｇ）を次のステップにそのまま使用した。

【0182】

ステップ２：エチル ２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート １８−２の合成

【0183】

【化38】

【0184】

−１０℃において激しい撹拌下の濃Ｈ_２ＳＯ_４（８００ｍｌ）に中間体１８−１（１６０ｇ）を少しずつ添加した。この溶液を１時間−１０℃で、次いで２時間１５℃で撹拌し
た。溶液を氷−水中に注ぎ込み、次いでｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。溶媒を除去した後、固体を石油エーテルで洗浄した。中間体１８−２が得られた（８０ｇ，７０％）。

【0185】

ステップ３：エチル １−イソペンチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート １８−３の合成

【0186】

【化39】

【0187】

ＣＨ_３ＣＮ（１０００ｍＬ）中の中間体１８−２（３８ｇ，１８７ｍｍｏｌ）溶液に１−ブロモ−３−メチルブタン（９４ｍＬ，７４７ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１２１ｇ，３７４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２時間還流した。固体をろ過し、ろ液を真空下でエバポレートした。残渣を高性能液体クロマトグラフィー（Ｃ１８，溶離液：緩衝剤として０．１％ ＴＦＡを含むＣＨ_３ＯＨ／Ｈ_２Ｏ：１５／８５〜４５／５５）により精製した。純粋なフラクションを集め、真空下で蒸発成分を除去し、水溶液にＮａＨＣＯ_３を加えてｐＨ＝８に調節した。残りの液をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。真空下で溶媒を除去して目的の中間体１８−３（２０ｇ，４０％）を得た。

【0188】

ステップ４：エチル ２−ホルミル−１−イソペンチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート １８−４の合成

【0189】

【化40】

【0190】

酢酸（１５０ｍＬ）中の中間体１８−３（９．８ｇ，３５．８ｍｍｏｌ）溶液にＳｅＯ_２（１４ｇ，７１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２時間還流した後、室温に冷却した。次いで、水（２００ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）を加えた。有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶媒を真空下で除去した。残渣をさらなる精製無しに次のステップで使用した。生成物の混合物（１０ｇ，１８−５の７０％および１８−４の１０％）を得た。

【0191】

ステップ５：エチル ２−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート １８−６の合成

【0192】

【化41】

【0193】

中間体１８−４および１８−５（１０ｇ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、−１５℃に冷却した。ＮａＢＨ_４（０．４ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を−１５℃で１０分間撹拌し、０．５時間１５℃に加温した。飽和ＮａＨＣＯ_３を加えた。溶媒を真空下で除去した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）を加えた。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。得られた残渣をメタノール（１５０ｍＬ）に溶解した。Ｋ_２ＣＯ_３（９．８ｇ，７１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で２時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌの添加によりｐＨを４に調節した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶媒を真空下で除去した。残渣をカラム（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝＝１：３）で精製して中間体１８−６（３．６３ｇ，１８−３から３５％）を白色粉末として得た。

【0194】

ステップ６：エチル ２−（（１−シクロプロピル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）メチル）−１−イソペンチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート １８の合成

【0195】

【化42】

【0196】

化合物１２の調製と同じ手順を使用して化合物１８を合成した。ｍ／ｚ＝４４７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ０．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．００−１．０９（ｍ、２Ｈ），１．１０−１．２４（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．５７−１．７３（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．９７（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３２（ｍ，３Ｈ），８．１６−８．２３（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）

【0197】

例１１
２−（（１−シクロプロピル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３
（２Ｈ）−イル）メチル）−１−イソペンチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸 １７の合成

【0198】

【化43】

【0199】

ＴＨＦ（２５ｍＬ）に化合物１８（０．５ｇ、１ｍｍｏｌ）を溶解し、水（５ｍＬ）に溶解した水酸化リチウム（４８ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温まで冷まし水中に注ぎ込んだ。１Ｍの塩化水素酸溶液を加えることにより得られた混合物のｐＨをｐＨ＝４に調節した。次いで混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し，濃縮した。残渣をジクロロメタンおよびメタノールを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。標題の化合物１７（４００ｍｇ，９４％）が白色粉末として単離された。ｍ／ｚ＝４１９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ０．８２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．８８−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．９７−１．１４（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．６４（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），７．１９−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−８．１４（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），１２．３９−１２．４７（ｍ，１Ｈ）

【0200】

例１２
２−（（１−シクロプロピル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）メチル）−１−イソペンチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
１４の合成

【0201】

【化44】

【0202】

乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）中の化合物１７（１５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）にカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（１４５ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素下、５０℃にて一晩撹拌した。前記酸とＣＤＩの間で生成された中間体の形成後、反応混合物を室温まで冷却した。次いで、水中アンモニア（４４８ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。沈殿をろ別し、水およびアセトニトリルで続けて洗浄した。得られた固体をオーブン中で乾燥して白色固体
として化合物１４（１５０ｍｇ，９４％）を得た。ｍ／ｚ＝４１８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （３６０ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．９９−１．０７（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．２２（ｍ，３Ｈ），１．５５−１．７１（ｍ，４Ｈ），２．８６−２．９４（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．２５（ｍ，２Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．８６（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）

【0203】

例１３
２−（（１−シクロプロピル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）メチル）−１−イソペンチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド １９の合成

【0204】

【化45】

【0205】

乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）中の化合物１７（２００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）にカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（１７０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素下、５０℃にて一晩撹拌した。前記酸とＣＤＩの間で生成された中間体の形成後、反応混合物を室温まで冷却した。得られた混合物にメタンスルホンアミド（１１３．６ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）とＤＢＵ（０．１８ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で５時間、次いで５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。次いで、酢酸（３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を濃縮し，次いで残渣を酢酸エチルに溶解して水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体として化合物１９（１２０ｍｇ、５０％）を得た。ｍ／ｚ＝４９６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ０．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．８７−０．９５（ｍ，２Ｈ），１．００−１．１７（ｍ，４Ｈ）、１．４２−１．５７（ｍ，１Ｈ），２．９３−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），４．１４−４．２６（ｍ，２Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），７．２２−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ）

【0206】

例１４
５−クロロ−２−（（１−シクロプロピル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）メチル）−１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−インドール−３−カロボキサミド Ｐ５４の合成

【0207】

【化46】

【0208】

ステップ１：メチル ５−クロロ−１−（４−フルオロブチル）−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート ５４−１の合成

【0209】

【化47】

【0210】

メチル ５−クロロ−１−（４−フルオロブチル）−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート５４−１を、１８−２の代わりにメチル ５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．２００８，４７，７２３０−７２３３に記載されたように調製した）および１−ブロモ−３−メチルブタンの代わりに１−ブロモ−４−フルオロブタンから出発して、１８−６（すなわち、ステップ３−５）の合成について使用した手順にしたがって合成した。

【0211】

ステップ２：

【0212】

【化48】

【0213】

所望の生成物Ｐ５４は、１８−６の代わりに５４−１から出発してＰ１４の合成について報告したステップにしたがって合成した。
ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）^＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ０．８２−０．９４（ｍ，２Ｈ）１．０１−１．１１（ｍ，２Ｈ）１．２０−１．３３（ｍ，２Ｈ）１．４８−１．６４（ｍ，２Ｈ）２．９２−３．０１（ｍ，１Ｈ）４．２６（ｓ，３Ｈ）４．３９（ｔ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，１Ｈ）５．６３（ｓ，２Ｈ）７．２−７．２８（ｍ，２Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｓ，１Ｈ）

【0214】

例１５
化合物１−１９およびＰ２０−Ｐ８１の特性決定、ならびにＲＳＶ阻害活性についての試験を表１−３に示す。

【0215】

例１６
誘導体Ｐ８２−Ｐ１０５は上記の方法および当該技術分野で公知の方法との組み合わせにしたがって調製した（表４）。

【0216】

一般的な実験の詳細
ＨＰＬＣ−ＭＳ分析は、以下のいずれか一つの方法を使用して行った。

【0217】

方法１：
ＨＰＬＣ測定は、ポンプ、ダイオード−アレー検出器（ＤＡＤ）（使用波長２２０ｎｍ）、カラムヒーターおよび下記に特定するカラムを備えたアジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）１１００モジュールを使用して行った。カラムからの流れをアジレントＭＳＤシリーズＧ１９４６ＣとＧ１９５６Ａに分割した。ＭＳ検出器はＡＰＩ−ＥＳ（大気圧エレクトロスプレーイオン化）で構成されている。マススペクトルは、１００から１０００までを走査することにより獲得された。キャピラリー指針の電圧は、陽性イオン化モードについて２５００Ｖで、陰性イオン化モードについて３０００Ｖであった。フラグメンテーション電圧は５０Ｖであった。乾燥ガス温度は１０Ｌ／分の流れにおいて３５０℃に維持した。逆相ＨＰＬＣはＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＱ、流速０．８ｍＬ／分の５０ｘ２．０ｍｍ
５ｍｍカラムにより実施した。２種の移動層（移動層Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、
移動層Ｂ：０．０５％ ＴＦＡを含むアセトニトリル）を使用した。最初は１００％Ａを１分間保持した。次いで、４分中に勾配を４０％Ａおよび６０％Ｂまでかけた。典型的な注入用量２ｍＬを使用した。オーブン温度は５０℃であった（ＭＳの極性：正）。

【0218】

方法２：
ＨＰＬＣ測定は、ポンプ、ダイオード−アレー検出器（ＤＡＤ）（使用波長２２０ｎｍ）、カラムヒーターおよび下記に特定するカラムを備えたアジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）１１００モジュールを使用して行った。カラムからの流れをアジレントＭＳＤシリーズＧ１９４６ＣとＧ１９５６Ａに分割した。ＭＳ検出器はＡＰＩ−ＥＳ（大気圧エレクトロスプレーイオン化）で構成されている。マススペクトルは、１００から１０００までを走査することにより獲得された。キャピラリー指針の電圧は、陽性イオン化モードについて２５００Ｖで、陰性イオン化モードについて３０００Ｖであった。フラグメンテーション電圧は５０Ｖであった。乾燥ガス温度は１０Ｌ／分の流れにおいて３５０℃に維持した。逆相ＨＰＬＣはＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＱ、流速０．８ｍＬ／分の５０ｘ２．０ｍｍ
５ｍｍカラムにより実施した。２種の移動層（移動層Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、移動層Ｂ：０．０５％ ＴＦＡを含むアセトニトリル）を使用した。最初は９０％Ａおよび１０％Ｂを０．８分間保持した。次いで、３．７分中に勾配を２０％Ａおよび８０％Ｂまでかけ、３分間保持した。典型的な注入用量２ｍＬを使用した。オーブン温度は５０℃であった（ＭＳの極性：正）。

【0219】

方法３：
カラム：ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ２．５μ、４．６ｘ５０ｍｍ、移動層Ａ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＯＣＨ＋Ｈ_２Ｏ中０．１％ ＨＣＯＯＨ、移動層Ｂ：ＭｅＯＨ 流速１．５ｍＬ／分を使用するカラム温度５０℃において操作。勾配条件：ｔ＝０分：６５％Ａ、３５％Ｂ；ｔ＝３．５分、５％Ａ、９５％Ｂ；ｔ＝５．５分：５％Ａ、９５％Ｂ；ｔ＝５．６分：６５％Ａ、３５％Ｂ；ｔ＝７分、６５％Ａ、３５％Ｂ。

【0220】

方法４：
カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ３．５μ、４．６ｘ１００ｍｍ、移動層Ａ：水中、１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＯＣＨ＋０．１％ＨＣＯＯＨ、移動層Ｂ：ＭｅＯＨ 流速１．５ｍＬ／分を使用するカラム温度５０℃において操作。勾配条件：ｔ＝０分：６５％Ａ、３５％Ｂ；ｔ＝７分、５％Ａ、９５％Ｂ；ｔ＝９．６分：５％Ａ、９５％Ｂ；ｔ＝９．８分：６５％Ａ、３５％Ｂ；ｔ＝１２分、６５％Ａ、３５％Ｂ。

【0221】

ＮＭＲスペクトルは、ブルカー エイヴァンス（Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ）４００スペクトロメタ−により記録し、^１Ｈについては４００ＭＨｚで操作する。ケミカルシフトは、ｐｐｍおよびＨｚにおけるＪ値で提供される。多重度は、ダブレットについてｄ、トリプレットについてｔ、マルチプレットについてｍ、等の略号を使用して示す。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲル ６０Ｆ_２５４（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）でコートされた５ｘ１０ｃｍのアルミニウムシート上で行った。

【0222】

抗ウイルス活性
黒色（Ｂｌａｃｋ）９６−ウェル クリアー−ボトム マイクロタイター プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を、培地〔フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ培地、１０％ＦＢＳ、０．０４％ゲンタマイシン（５０ｍｇ／ｍＬ）および０．５％ＤＭＳＯ〕の最終容量５０μｌにおける化合物の一連の４倍希釈物を受注生産されたロボットシステムを使用して重複充填した。次に、培地中のＨｅＬａ細胞懸濁物（５ｘ１０^４細胞／ｍＬ）の１００μｌを各ウェルに加え、続いて、多滴ディスペンサー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｅｒｅｍｂｏｄｅｇｅｍ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）を使用して５０μｌの培地中ｒｇＲＳＶ２２４（ＭＯＩ＝０．０２）ウイルスを加えた。ｒｇＲＳＶ２２４ウイルスは、追加のＧＦＰ遺伝子を含むように操作されたウイルスであり（Ｈａｌｌａｋ ｅｔ ａｌ，２０００），ＮＩＨ（Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，ＵＳＡ）からイン−ライセンスされた（ｉｎ−ｌｉｃｅｎｓｅｄ）ものである。培地、ウイルス−および模擬感染対照を各試験に含めた。細胞を５％ＣＯ_２雰囲気下の３７℃にてインキュベートした。ウイルス暴露後３日のウイルスの複製を、ＭＳＭレーザー顕微鏡（Ｔｉｂｏｔｅｃ、Ｂｅｅｒｓｅ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）により細胞中のＧＦＰ発現を測定することによって定量した。ＥＣ_５０は、ＧＦＰ発現についての５０％阻害濃度と定義された。平行して一式の白色９６−ウェル マイクロタイター プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）において、化合物を３日間インキュベートし、ＨｅＬａ細胞における化合物の毒性を、ＡＴＰｌｉｔｅキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｚａｖｅｎｔｅｍ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）を使用し、製造業者の説明書に従い細胞のＡＴＰ含量を測定することによって決定した。ＣＣ_５０は、細胞毒性についての５０％濃度と定義された。

【0223】

文献
Ｈａｌｌａｋ ＬＫ，Ｓｐｉｌｌｍａｎｎ Ｄ，Ｃｏｌｌｉｎｓ ＰＬ，Ｐｅｅｐｌｅｓ ＭＥ．呼吸合胞体ウイルスの感染にためのグルコサミノグリカン硫酸化の要件（Ｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎ ｓｕｌｆａｔｉｏｎ ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｃｙｔｉａｌ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７４０、１０５０８−１０５１３（２０００）．

【0224】

【表1-1】

【0225】

【表1-2】

【0226】

【表2】

【0227】

【表3-1】

【0228】

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【表3-11】

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【表3-13】

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【表3-14】

【0241】

【表3-15】

【0242】

【表4-1】

【0243】

【表4-2】