特許 5945554 縮合型アザ環の結晶形およびその調製プロセス（カンナビノイド受容体モジュレーター）

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5945554

(24)【登録日】2016年6月3日

(45)【発行日】2016年7月5日

(54)【発明の名称】縮合型アザ環の結晶形およびその調製プロセス（カンナビノイド受容体モジュレーター）

(51)【国際特許分類】

   C07D 403/02 20060101AFI20160621BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20160621BHJP

   A61P 19/10 20060101ALI20160621BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20160621BHJP

【ＦＩ】

   C07D403/02CSP

   A61P25/04

   A61P19/10

   A61K31/497

【請求項の数】40

【全頁数】82

(21)【出願番号】特願2013-555597(P2013-555597)

(86)(22)【出願日】2012年2月24日

(65)【公表番号】特表2014-506602(P2014-506602A)

(43)【公表日】2014年3月17日

(86)【国際出願番号】US2012026506

(87)【国際公開番号】WO2012116276

(87)【国際公開日】20120830

【審査請求日】2015年2月20日

(31)【優先権主張番号】61/446,732

(32)【優先日】2011年2月25日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/448,542

(32)【優先日】2011年3月2日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】500478097

【氏名又は名称】アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】ブラックバーン， アンソニー シー．

(72)【発明者】

【氏名】ハン， サンドン

(72)【発明者】

【氏名】ジョンズ， ロバート エム．

(72)【発明者】

【氏名】モンタルバン， アントニオ ガリド

(72)【発明者】

【氏名】パル， バイマン ビー．

(72)【発明者】

【氏名】ロイター， ジェイミー カリン

【審査官】 前田 憲彦

(56)【参考文献】

【文献】 特許第５７４６６９８（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】 特表２０１４−５０７４４５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００６−５４５７３９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許第０７７４１３５０（ＵＳ，Ｂ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４０３／００

Ａ６１Ｋ ３１／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

無水の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの調製プロセスであって、
１）（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドを結晶化混合物から結晶化させて、前記結晶化混合物中の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドを得るステップであって、前記結晶化混合物がアセトニトリルおよび水を含み、前記（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドが結晶形であるステップと；
２）前記（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドを前記結晶化混合物から単離して、前記無水の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドを得るステップと
を含むプロセス。

【請求項2】

前記結晶化混合物が、
１）（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドをアセトニトリルおよび第１の量の水に溶解させて第１の混合物を形成するステップと、
２）前記第１の混合物に第２の量の水を加えて前記結晶化混合物を得るステップと
によって調製される、請求項１に記載のプロセス。

【請求項3】

前記溶解ステップの前の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドが、
１）（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドのジクロロメタン溶媒和物、
２）（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドのアセトン溶媒和物、
３）（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの非選択的溶媒和物、および
４）（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの酢酸エチル溶媒和物、および
それらの混合物からなる群から選択される、請求項２に記載のプロセス。

【請求項4】

前記（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドを乾燥させて、前記無水の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドを得るステップをさらに含む、請求項１から３のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項5】

前記単離ステップの後に、前記無水の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドが９８％以上の化学的純度を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項6】

前記単離ステップの後に、前記無水の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドが９８％以上の鏡像体過剰率を有する、請求項１から５のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項7】

１）請求項１から６のいずれか一項に記載の無水の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドを調製するステップと；
２）前記無水の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドを薬学的に許容される担体と混合するステップと
を含む、医薬組成物の調製プロセス。

【請求項8】

１）請求項１から６のいずれか一項に記載の無水の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドを調製するステップであって、前記（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドが、結晶形であるステップと；
２）前記無水の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドを薬学的に許容される担体と混合するステップと
を含む、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤からなる群より選択される剤形の調製プロセス。

【請求項9】

無水非溶媒和の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドであって、前記（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドが結晶形である、無水非溶媒和の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド。

【請求項10】

前記無水の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドが、２θに換算して８．５°±０．２°および１０．７°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１から８のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項11】

前記無水の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドが、２θに換算して８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°および１６．９°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１から８のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項12】

前記無水の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドが、２θに換算して８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．９°±０．２°、２５．４°±０．２°および１１．１°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１から８のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項13】

前記無水の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドが、２θに換算して８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．９°±０．２°、２５．４°±０．２°、１１．１°±０．２°、９．８°±０．２°および１７．４°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１から８のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項14】

前記無水の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドが、１５９．６℃から１６９．６℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する、請求項１から８のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項15】

前記無水の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドが、１３５℃未満で０．５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有する、請求項１から８のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項16】

前記無水の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドが、
１）２θに換算して８．５°±０．２°および１０．７°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
２）１５９．６℃から１６９．６℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム；ならびに／または
３）１３５℃未満で０．５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル
を有する、請求項１から８のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項17】

前記無水の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドが、２θに換算して８．５°±０．２°および１０．７°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項９に記載の無水の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド。

【請求項18】

前記無水の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドが、２θに換算して８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°および１６．９°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項９に記載の無水の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド。

【請求項19】

前記無水の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドが、２θに換算して８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．９°±０．２°、２５．４°±０．２°および１１．１°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項９に記載の無水の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド。

【請求項20】

前記無水の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドが、２θに換算して８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．９°±０．２°、２５．４°±０．２°、１１．１°±０．２°、９．８°±０．２°および１７．４°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項９に記載の無水の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド。

【請求項21】

前記無水の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドが、１５９．６℃から１６９．６℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する、請求項９および１７から２０のいずれか一項に記載の無水の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド。

【請求項22】

前記無水の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドが、１３５℃未満で０．５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有する、請求項９および１７から２１のいずれか一項に記載の無水の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド。

【請求項23】

前記無水の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドが、
１）２θに換算して８．５°±０．２°および１０．７°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
２）１５９．６℃から１６９．６℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム；ならびに／または
３）１３５℃未満で０．５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル
を有する、請求項９に記載の無水の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド。

【請求項24】

請求項９および１７から２３のいずれか一項に記載の無水の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドを含む医薬組成物。

【請求項25】

請求項９および１７から２３のいずれか一項に記載の無水の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

【請求項26】

請求項９および１７から２３のいずれか一項に記載の無水の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド、および薬学的に許容される担体を含む、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤からなる群より選択される剤形。

【請求項27】

請求項９および１７から２３のいずれか一項に記載の無水の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドを薬学的に許容される担体と混合することを含む、医薬組成物の作製プロセス。

【請求項28】

請求項９および１７から２３のいずれか一項に記載の無水の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドを薬学的に許容される担体と混合することを含む、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤からなる群より選択される剤形の作製プロセス。

【請求項29】

個体における疼痛を処置するための組成物であって、請求項９および１７から２３のいずれか一項に記載の無水の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド、請求項２５に記載の医薬組成物、または請求項２６に記載の剤形を含む組成物。

【請求項30】

個体における疼痛を処置するための組成物であって、請求項９および１７から２３のいずれか一項に記載の無水の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド、請求項２５に記載の医薬組成物、または請求項２６に記載の剤形を含み、前記疼痛が、骨痛、関節痛、筋肉痛、歯痛、片頭痛、頭痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、治療の有害作用として生じる疼痛、変形性関節症疼痛、癌疼痛、多発性硬化症疼痛、アレルギー反応、腎炎症候群、強皮症、甲状腺炎、糖尿病性神経障害、線維筋痛症、ＨＩＶ関連神経障害、坐骨神経痛および自己免疫状態からなる群から選択される１つまたは複数の障害に関連する組成物。

【請求項31】

個体における骨粗鬆症を処置するための組成物であって、請求項９および１７から２３のいずれか一項に記載の無水の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド、請求項２５に記載の医薬組成物、または請求項２６に記載の剤形を含む組成物。

【請求項32】

疼痛を処置するための医薬の製造における、請求項９および１７から２３のいずれか一項に記載の無水の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの使用。

【請求項33】

疼痛を処置するための医薬の製造における、請求項９および１７から２３のいずれか一項に記載の無水の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの使用であって、前記疼痛が、骨痛、関節痛、筋肉痛、歯痛、片頭痛、頭痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、治療の有害作用として生じる疼痛、変形性関節症疼痛、癌疼痛、多発性硬化症疼痛、アレルギー反応、腎炎症候群、強皮症、甲状腺炎、糖尿病性神経障害、線維筋痛症、ＨＩＶ関連神経障害、坐骨神経痛および自己免疫状態からなる群から選択される１つまたは複数の障害に関連する使用。

【請求項34】

骨粗鬆症を処置するための医薬の製造における、請求項９および１７から２３のいずれか一項に記載の無水の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの使用。

【請求項35】

療法によってヒトまたは動物の体を処置する方法で使用するための組成物であって、請求項９および１７から２３のいずれか一項に記載の無水の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドを含む組成物。

【請求項36】

疼痛を処置する方法で使用するための組成物であって、請求項９および１７から２３のいずれか一項に記載の無水の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドを含む組成物。

【請求項37】

疼痛を処置する方法で使用するための組成物であって、請求項９および１７から２３のいずれか一項に記載の無水の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドを含み、前記疼痛が、骨痛、関節痛、筋肉痛、歯痛、片頭痛、頭痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、治療の有害作用として生じる疼痛、変形性関節症疼痛、癌疼痛、多発性硬化症疼痛、アレルギー反応、腎炎症候群、強皮症、甲状腺炎、糖尿病性神経障害、線維筋痛症、ＨＩＶ関連神経障害、坐骨神経痛および自己免疫状態からなる群から選択される１つまたは複数の障害に関連する組成物。

【請求項38】

骨粗鬆症を処置する方法で使用するための組成物であって、請求項９および１７から２３のいずれか一項に記載の無水の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドを含む組成物。

【請求項39】

（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドのアセトン溶媒和物、および
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの酢酸エチル溶媒和物
からなる群から選択される溶媒和物。

【請求項40】

請求項３９に記載の溶媒和物を含む医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（発明の分野）
本発明は、カンナビノイドＣＢ_２受容体の活性をモジュレートし、したがってＣＢ_２受容体に媒介される障害、例えば、変形性関節症；疼痛、例えば、骨痛および関節痛、筋肉痛、歯痛、片頭痛および他の頭痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、治療の有害作用として生じる疼痛ならびに変形性関節症、癌、多発性硬化症、アレルギー反応、腎炎症候群、強皮症、甲状腺炎、糖尿病性神経障害、線維筋痛症、ＨＩＶ関連神経障害、坐骨神経痛および自己免疫状態から選択される障害に随伴する疼痛；痛覚過敏；異痛症；炎症性痛覚過敏；神経障害性痛覚過敏；急性侵害受容；骨粗鬆症；多発性硬化症に関連する痙縮；自己免疫障害、例えば、多発性硬化症、ギランバレー症候群、多発神経根筋障害、慢性炎症性脱髄、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および反応性関節炎からなる群から選択される自己免疫障害；アレルギー反応、例えば、アトピー性皮膚炎、掻痒症、蕁麻疹、喘息、結膜炎、アレルギー性鼻炎およびアナフィラキシーから選択される障害に関連するアレルギー反応；ＣＮＳ炎症、例えば、アルツハイマー病、脳卒中、認知症、筋萎縮性側索硬化症およびヒト免疫不全ウイルスから選択される障害に関連するＣＮＳ炎症；アテローム硬化症；望ましくない免疫細胞活性ならびに変形性関節症、アナフィラキシー、ベーチェット病、移植片拒絶、脈管炎、通風、脊椎炎、ウイルス性疾患、細菌性疾患、狼瘡、炎症性腸疾患、自己免疫肝炎および１型糖尿病から選択される障害に関連する炎症；加齢性黄斑変性；咳；白血病；リンパ腫；ＣＮＳ腫瘍；前立腺癌；アルツハイマー病；脳卒中誘発性損傷；認知症；筋萎縮性側索硬化症およびパーキンソン病の処置で有益である（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物１）の結晶形およびその医薬組成物に関する。本発明は、化合物１の結晶形および溶媒和物ならびにその医薬組成物の調製で有益なプロセスおよび中間体にさらに関する。

【背景技術】

【0002】

（発明の背景）
カンナビノイドは、植物および動物の両方において見いだされる細胞外シグナル伝達分子の一群である。これらの分子からのシグナルは、動物においては、２種のＧタンパク質結合受容体、即ちカンナビノイド受容体１（ＣＢ_１）およびカンナビノイド受容体２（ＣＢ_２）によって媒介される。ＣＢ_１は、ＣＮＳの神経細胞において最も豊富に発現されるが、より低い濃度で様々な末梢組織および細胞にも存在する（非特許文献１）。対照的に、ＣＢ_２は、専らではないが主に、非神経組織において、例えば造血細胞、内皮細胞、骨芽細胞、破骨細胞、内分泌膵臓および癌細胞系で発現される（非特許文献２および非特許文献３に概説されているとおり）。このように、ＣＢ_１は、身体に対するカンナビノイドの向精神性作用の媒介を主に担っていると考えられる一方で、ＣＢ_２は、その非神経作用の大部分を主に担っていると考えられる。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0003】

【非特許文献1】Ｍａｔｓｕｄａ， Ｌ． Ａ．ら（１９９０年）、Ｎａｔｕｒｅ ３４６号：５６１〜５６４頁

【非特許文献2】Ｍｕｎｒｏ， Ｓ．ら（１９９３年）、Ｎａｔｕｒｅ ３６５号：６１〜６５頁

【非特許文献3】Ｐａｃｈｅｒ， Ｐ．ら（２００６年）、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｒｅｖ． ５８巻（３号）：３８９〜４６２頁

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの無水結晶形の調製プロセスであって、
１）（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドを結晶化混合物から結晶化させて、前記結晶化混合物中の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの結晶形を得るステップであって、前記結晶化混合物がアセトニトリルおよび水を含むステップと；
２）（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの前記結晶形を前記結晶化混合物から単離して、（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの前記無水結晶形を得るステップと
を含むプロセス。
（項目２）
前記結晶化ステップが約−５℃から約５℃の温度で実行される、項目１に記載のプロセス。
（項目３）
前記結晶化混合物が、
１）（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドをアセトニトリルおよび第１の量の水に溶解させて第１の混合物を形成するステップと、
２）前記第１の混合物に第２の量の水を加えて前記結晶化混合物を得るステップと
によって調製される、項目１または２に記載のプロセス。
（項目４）
前記溶解ステップが約５８℃から約６２℃の温度で実行される、項目３に記載のプロセス。
（項目５）
前記第１の混合物中に存在する（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド、アセトニトリル、および第１の量の水の間のモル比が、約１．０：９．２：３７．０から約１．０：１０．２：４１．７である、項目３または４に記載のプロセス。
（項目６）
前記第１の混合物に前記第２の量の水を加える前記ステップが、前記第２の量の水と前記第１の混合物との混合物の温度が約２５℃から約８０℃である速度で実行される、項目３から５のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目７）
前記結晶化混合物中の、前記結晶化混合物中に存在する（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド、アセトニトリルおよび水の間のモル比が、約１．０：９．２：４１４．７から約１．０：１０．２：４５８．３である、項目３から６のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目８）
前記溶解ステップの前の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドが、
１）（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドのジクロロメタン溶媒和物、
２）（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドのアセトン溶媒和物、
３）（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの非選択的溶媒和物、および
４）（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの酢酸エチル溶媒和物、および
それらの混合物からなる群から選択される、項目３から７のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目９）
前記単離ステップが、前記結晶化混合物から（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの前記結晶形を濾過することを含む、項目１から８のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目１０）
前記単離ステップが、前記結晶化混合物から（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの前記結晶形を取り出すことを含む、項目１から８のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目１１）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの前記結晶形を乾燥させて、（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの前記無水結晶形を得るステップをさらに含む、項目１から１０のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目１２）
前記乾燥ステップが約１５℃から約８０℃の温度で実行される、項目１１に記載のプロセス。
（項目１３）
前記乾燥ステップが７６０ｍｍＨｇ未満の圧力および約５５℃から約６５℃の温度で実行される、項目１１に記載のプロセス。
（項目１４）
前記単離ステップの後に、（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの前記無水結晶形が約９８％以上の化学的純度を有する、項目１から１３のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目１５）
前記単離ステップの後に、（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの前記無水結晶形が約９８％以上の鏡像体過剰率を有する、項目１から１４のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目１６）
前記単離ステップの後に、（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの前記無水結晶形が約９９％以上の化学的純度および約９９％以上の鏡像体過剰率を有する、項目１から１３のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目１７）
１）項目１から１６のいずれか一項に記載の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの無水結晶形を調製するステップと；
２）（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの前記無水結晶形を薬学的に許容される担体と混合するステップと
を含む、医薬組成物の調製プロセス。
（項目１８）
１）項目１から１６のいずれか一項に記載の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの無水結晶形を調製するステップと；
２）（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの前記無水結晶形を薬学的に許容される担体と混合するステップと
を含む、剤形の調製プロセス。
（項目１９）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの無水結晶形。
（項目２０）
前記無水結晶形が、２θに換算して８．５°±０．２°および１０．７°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、項目１から１８のいずれか一項に記載のプロセスまたは項目１９に記載の無水結晶形。
（項目２１）
前記無水結晶形が、２θに換算して８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°および１６．９°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、項目１から１８のいずれか一項に記載のプロセスまたは項目１９に記載の無水結晶形。
（項目２２）
前記無水結晶形が、２θに換算して８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．９°±０．２°、２５．４°±０．２°および１１．１°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、項目１から１８のいずれか一項に記載のプロセスまたは項目１９に記載の無水結晶形。
（項目２３）
前記無水結晶形が、２θに換算して８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．９°±０．２°、２５．４°±０．２°、１１．１°±０．２°、９．８°±０．２°および１７．４°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、項目１から１８のいずれか一項に記載のプロセスまたは項目１９に記載の無水結晶形。
（項目２４）
前記無水結晶形が、約１５９．６℃から約１６９．６℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する、項目１から１８のいずれか一項に記載のプロセスまたは項目１９から２３のいずれか一項に記載の無水結晶形。
（項目２５）
前記無水結晶形が、約１３５℃未満で約０．５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有する、項目１から１８のいずれか一項に記載のプロセスまたは項目１９から２４のいずれか一項に記載の無水結晶形。
（項目２６）
前記無水結晶形が、
１）２θに換算して８．５°±０．２°および１０．７°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
２）約１５９．６℃から約１６９．６℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム；ならびに／または
３）約１３５℃未満で約０．５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル
を有する、項目１から１８のいずれか一項に記載のプロセスまたは項目１９に記載の無水結晶形。
（項目２７）
項目１９から２６のいずれか一項に記載の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの無水結晶形を含む組成物。
（項目２８）
項目１９から２６のいずれか一項に記載の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの無水結晶形、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
（項目２９）
項目１９から２６のいずれか一項に記載の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの無水結晶形、および薬学的に許容される担体を含む剤形。
（項目３０）
項目１９から２６のいずれか一項に記載の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの無水結晶形を薬学的に許容される担体と混合することを含む、医薬組成物の作製プロセス。
（項目３１）
項目１９から２６のいずれか一項に記載の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの無水結晶形を薬学的に許容される担体と混合することを含む、剤形の作製プロセス。
（項目３２）
個体における疼痛を処置する方法であって、それを必要とする前記個体に、項目１９から２６のいずれか一項に記載の無水結晶形、項目２８に記載の医薬組成物、または項目２９に記載の剤形の治療的有効量を投与することを含む方法。
（項目３３）
個体における疼痛を処置する方法であって、それを必要とする前記個体に、項目１９から２６のいずれか一項に記載の無水結晶形、項目２８に記載の医薬組成物、または項目２９に記載の剤形の治療的有効量を投与することを含み、前記疼痛が、骨痛、関節痛、筋肉痛、歯痛、片頭痛、頭痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、治療の有害作用として生じる疼痛、変形性関節症疼痛、癌疼痛、多発性硬化症疼痛、アレルギー反応、腎炎症候群、強皮症、甲状腺炎、糖尿病性神経障害、線維筋痛症、ＨＩＶ関連神経障害、坐骨神経痛および自己免疫状態からなる群から選択される１つまたは複数の障害に関連する方法。
（項目３４）
個体における骨粗鬆症を処置する方法であって、それを必要とする前記個体に、項目１９から２６のいずれか一項に記載の無水結晶形、項目２８に記載の医薬組成物、または項目２９に記載の剤形の治療的有効量を投与することを含む方法。
（項目３５）
疼痛を処置するための医薬の製造における、項目１９から２６のいずれか一項に記載の無水結晶形の使用。
（項目３６）
疼痛を処置するための医薬の製造における、項目１９から２６のいずれか一項に記載の無水結晶形の使用であって、前記疼痛が、骨痛、関節痛、筋肉痛、歯痛、片頭痛、頭痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、治療の有害作用として生じる疼痛、変形性関節症疼痛、癌疼痛、多発性硬化症疼痛、アレルギー反応、腎炎症候群、強皮症、甲状腺炎、糖尿病性神経障害、線維筋痛症、ＨＩＶ関連神経障害、坐骨神経痛および自己免疫状態からなる群から選択される１つまたは複数の障害に関連する使用。
（項目３７）
骨粗鬆症を処置するための医薬の製造における、項目１９から２６のいずれか一項に記載の無水結晶形の使用。
（項目３８）
療法によってヒトまたは動物の体を処置する方法で使用するための、項目１９から２６のいずれか一項に記載の無水結晶形。
（項目３９）
疼痛を処置する方法で使用するための、項目１９から２６のいずれか一項に記載の無水結晶形。
（項目４０）
疼痛を処置する方法で使用するための、項目１９から２６のいずれか一項に記載の無水結晶形であって、前記疼痛が、骨痛、関節痛、筋肉痛、歯痛、片頭痛、頭痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、治療の有害作用として生じる疼痛、変形性関節症疼痛、癌疼痛、多発性硬化症疼痛、アレルギー反応、腎炎症候群、強皮症、甲状腺炎、糖尿病性神経障害、線維筋痛症、ＨＩＶ関連神経障害、坐骨神経痛および自己免疫状態からなる群から選択される１つまたは複数の障害に関連する無水結晶形。
（項目４１）
骨粗鬆症を処置する方法で使用するための、項目１９から２６のいずれか一項に記載の無水結晶形。
（項目４２）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドのアセトン溶媒和物、
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの非選択的溶媒和物、および
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの酢酸エチル溶媒和物
からなる群から選択される溶媒和物。
（項目４３）
項目４２に記載の溶媒和物を含む組成物。
本発明の一態様は、（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物１）：

【0005】

【化1】

の結晶形に関する。

【0006】

本発明の一態様は、（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物１）の無水結晶形に関する。

【0007】

本発明の一態様は、（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの無水結晶形の調製プロセスであって；
１）（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドを結晶化混合物から結晶化させて、結晶化混合物中の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの結晶形を得るステップであって、結晶化混合物がアセトニトリルおよび水を含むステップと；
２）（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの結晶形を結晶化混合物から単離して、（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの無水結晶形を得るステップと
を含むプロセスに関する。

【0008】

本発明の一態様は、本明細書に記載されるプロセスによって調製される（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの無水結晶形に関する。

【0009】

本発明の一態様は、本明細書に記載される（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの無水結晶形を含む組成物に関する。

【0010】

本発明の一態様は、本明細書に記載される（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの無水結晶形および薬学的に許容される担体を含む組成物に関する。

【0011】

本発明の一態様は、本明細書に記載される（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの無水結晶形を薬学的に許容される担体と混合することを含む組成物の作製プロセスに関する。

【0012】

本発明の一態様は、個体におけるカンナビノイド受容体に媒介される障害を処置する方法であって、それを必要とする個体に対して本明細書に記載される（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの無水結晶形またはその医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。

【0013】

本発明の一態様は、個体におけるＣＢ_２受容体に媒介される障害を処置する方法であって、それを必要とする個体に対して本明細書に記載される（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの無水結晶形またはその医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。

【0014】

本発明の一態様は、カンナビノイド受容体に媒介される障害を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載される（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの無水結晶形の使用に関する。

【0015】

本発明の一態様は、ＣＢ_２受容体に媒介される障害を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載される（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの無水結晶形の使用に関する。

【0016】

本発明の一態様は、療法によってヒトまたは動物の体を処置する方法で使用するための、本明細書に記載される（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの無水結晶形に関する。

【0017】

本発明の一態様は、カンナビノイド受容体に媒介される障害を処置する方法で使用するための、本明細書に記載される（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの無水結晶形に関する。

【0018】

本発明の一態様は、ＣＢ_２受容体に媒介される障害を処置する方法で使用するための、本明細書に記載される（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの無水結晶形に関する。

【0019】

本発明の一態様は、（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドのアセトン溶媒和物に関する。

【0020】

本発明の一態様は、（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの非選択的溶媒和物に関する。

【0021】

本発明の一態様は、（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの酢酸エチル溶媒和物に関する。

【0022】

カンナビノイド受容体の特定のモジュレーターは、２０１０年８月２７日に出願のＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／００２３６０（国際公開番号ＷＯ２０１１／０２５５４１）、および米国仮出願第６１／２７５，５０６号、同第６１／３９６，５８８号および同第６１／４００，１４６号に記載され、それぞれは参考としてその全体が本明細書に援用される。

【0023】

本明細書に開示される本発明のこれらおよび他の態様は、特許開示が進行するに従ってより詳細に示される。

【図面の簡単な説明】

【0024】

【図1】図１は、化合物１の結晶形（ＣＨ_２Ｃｌ_２溶媒和物）を含有する試料の示差走査熱分析（ＤＳＣ）サーモグラム、および化合物１の結晶形（ＣＨ_２Ｃｌ_２溶媒和物）を含有する試料の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。

【図2】図２は、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサンを用いる再結晶から得られた化合物１の結晶形（ＣＨ_２Ｃｌ_２溶媒和物）を含有する試料の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン（上のトレース）およびＣＨ_２Ｃｌ_２での非溶媒和化合物１のスラリー化によって得られた化合物１の結晶形（ＣＨ_２Ｃｌ_２溶媒和物）を含有する試料の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン（下のトレース）を重ね合わせて示す。ＰＸＲＤは、ＣＨ_２Ｃｌ_２スラリーから得られた結晶性溶媒和物が、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサン再結晶からもたらされた結晶性溶媒和物と実質的に区別できないことを示した。

【図3】図３は、単結晶Ｘ線回折解析に基づく化合物１の半ＣＨ_２Ｃｌ_２溶媒和物の非対称単位を示す。

【図4】図４は、化合物１の無水結晶形を含有する試料の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを示す。

【図5】図５は、化合物１の無水結晶形を含有する試料の示差走査熱分析（ＤＳＣ）サーモグラム、および化合物１の無水結晶形を含有する試料の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。

【図6】図６は、化合物１の無水結晶形を含有する試料の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを示す。

【図7】図７は、化合物１の無水結晶形を含有する試料の示差走査熱分析（ＤＳＣ）サーモグラム、および化合物１の無水結晶形を含有する試料の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。

【図7A】図７Ａは、化合物１の無水結晶形を含有する試料の吸着および脱着等温線、動的水分収着（ＤＭＳ）を示す。

【図8】図８は、化合物１の結晶形（アセトン溶媒和物）を含有する試料の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを示す。

【図9】図９は、化合物１の結晶形（アセトン溶媒和物）を含有する試料の示差走査熱分析（ＤＳＣ）サーモグラム、および化合物１の結晶形（アセトン溶媒和物）を含有する試料の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。

【図10】図１０は、化合物１の結晶形（非選択的溶媒和物）を含有する試料の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを示す。実施例６を参照のこと。

【図11】図１１は、化合物１の結晶形（非選択的溶媒和物）を含有する試料の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを示す。実施例６を参照のこと。

【図12】図１２は、化合物１の結晶形（非選択的溶媒和物）を含有する試料の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを示す。実施例６を参照のこと。

【図13】図１３は、化合物１の結晶形（非選択的溶媒和物）を含有する試料の示差走査熱分析（ＤＳＣ）サーモグラム、および化合物１の結晶形（非選択的溶媒和物）を含有する試料の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。実施例６を参照のこと。

【図14】図１４は、化合物１の結晶形（非選択的溶媒和物）を含有する試料の示差走査熱分析（ＤＳＣ）サーモグラム、および化合物１の結晶形（非選択的溶媒和物）を含有する試料の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。実施例６を参照のこと。

【図15】図１５は、化合物１の結晶形（非選択的溶媒和物）を含有する試料の示差走査熱分析（ＤＳＣ）サーモグラム、および化合物１の結晶形（非選択的溶媒和物）を含有する試料の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。実施例６を参照のこと。

【図16】図１６は、化合物１の結晶形（酢酸エチル溶媒和物）を含有する試料の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを示す。

【図17】図１７は、化合物１の結晶形（酢酸エチル溶媒和物）を含有する試料の示差走査熱分析（ＤＳＣ）サーモグラム、および化合物１の結晶形（酢酸エチル溶媒和物）を含有する試料の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。

【図18】図１８は、ラットの変形性関節症のヨード酢酸一ナトリウム（ＭＩＡ）モデルでの化合物１の効果を示す。実施例９を参照のこと。

【発明を実施するための形態】

【0025】

（発明の詳細な説明）
定義
明暸性および一貫性のために、この特許文書全体で以下の定義が用いられる。

【0026】

用語「アゴニスト」は、Ｇタンパク質結合受容体、例えばカンナビノイド受容体と相互作用して活性化し、それによってその受容体に特徴的な生理的または薬理学的応答を開始することができる部分を指す。例えば、アゴニストは受容体へ結合すると細胞内応答を活性化することができるか、膜へのＧＴＰ結合を強化することができる。

【0027】

用語「処置を必要とする」および処置に言及する場合の用語「それを必要とする」は互換的に用いられて、介護者（例えばヒトの場合は医師、看護士、ナースプラクティショナーなど；ヒト以外の哺乳動物を含む動物の場合は獣医）によってなされる、個体または動物が処置を必要とするか、または処置によって利益を得るとの判断を意味する。この判断は、介護者の専門知識の領域内である様々な因子に基づくが、それは、本発明の化合物によって処置できる疾患、状態または障害の結果として個体または動物が病気であるか病気になるとの知識を含む。したがって、本発明の化合物は、保護的または予防的に用いることができる。あるいは、本発明の化合物は、疾患、状態または障害を緩和、抑制または改善するのに用いることができる。

【0028】

用語「個体」は、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他の齧歯動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類を含む任意の動物、最も好ましくはヒトを指す。

【0029】

用語「モジュレートするまたはモジュレートすること」は、特定の活性、機能または分子の量、特質、応答または効果の増加または減少を指す。

【0030】

用語「組成物」は、少なくとも１つの追加の構成成分と組み合わせた、化合物またはその結晶形（本発明の化合物の塩、溶媒和物および水和物を含むが、これらに限定されない）を指し、例えば、合成、予備製剤化、製造過程での試験（即ち、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＮＭＲ試料）などの間に得られる／調製される組成物である。

【0031】

用語「医薬組成物」は、少なくとも１つの有効成分（本発明の化合物の塩、溶媒和物および水和物を含むが、これらに限定されない）を含む特定の組成物であって、これによって、この組成物が哺乳動物（例えば、限定されないが、ヒト）における特定の効力のある結果についての調査に耐えられる、組成物をいう。当業者は、ある活性成分が所望の効力のある結果を有するか否かを、技術者の要求に基づいて決定するために適切な技術を理解し、そして評価する。

【0032】

用語「治療的有効量」は、組織、系、動物、個体またはヒトにおける、研究者、獣医、医師または他の臨床医または介護者または個体によって求められる生物学的または医学的応答を惹起する活性化合物または医薬用剤の量を指し、上記応答は以下の１つまたは複数を含む：
（１）疾患を予防すること、例えば、疾患、状態または障害に罹患しやすい可能性があるが、その疾患の病状または症候をまだ経験も示してもいない個体で疾患、状態または障害を予防すること；
（２）疾患を抑制すること、例えば、疾患、状態または障害の病状または症候を経験しているか提示している個体で疾患、状態または障害を抑制すること（即ち、病状および／または症候のさらなる発症を止めること）；および
（３）疾患を改善すること、例えば、疾患、状態または障害の病状または症候を経験しているか示している個体で疾患、状態または障害を改善すること（即ち、病状および／または症候を逆転させること）。

【0033】

明暸性のために別々の実施形態の文脈で記載される本発明の特定の特徴は、単一の実施形態において組合せで提供することもできることが認められる。反対に、簡潔さのために単一の実施形態の文脈で記載される本発明の様々な特徴は、別々にまたは任意の適する部分組み合わせで提供することもできる。さらに、本明細書に記載されるそのような用途および医学的適応を記載する実施形態に掲載される用途および医療適用の部分組み合わせは、用途および医療適用のあらゆる部分組み合わせが本明細書に個別的かつ明示的に挙げられるかのように、本発明によって具体的に包含されもする。

【0034】

発明のプロセス
本発明は、とりわけ、カンナビノイドＣＢ_２受容体のモジュレーターである（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの無水結晶形の調製で有益なプロセスを対象とする。

【0035】

本発明の一態様は、（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの無水結晶形の調製プロセスであって；
１）（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドを結晶化混合物から結晶化させて、結晶化混合物中の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの結晶形を得るステップであって、結晶化混合物がアセトニトリルおよび水を含むステップと；
２）（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの結晶形を結晶化混合物から単離して、（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの無水結晶形を得るステップと
を含むプロセスに関する。

【0036】

一部の実施形態では、結晶化ステップは約−１０℃から約３５℃の温度で実行される。一部の実施形態では、結晶化ステップは約−１０℃から約２５℃の温度で実行される。一部の実施形態では、結晶化ステップは約−１０℃から約１０℃の温度で実行される。一部の実施形態では、結晶化ステップは約−５℃から約５℃の温度で実行される。

【0037】

一部の実施形態では、結晶化混合物は、
１）（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドをアセトニトリルおよび第１の量の水に溶解させて第１の混合物を形成するステップと、
２）第１の混合物に第２の量の水を加えて結晶化混合物を得るステップと
によって調製される。一部の実施形態では、溶解ステップは約２５℃から約８０℃の温度で実行される。一部の実施形態では、溶解ステップは約４０℃から約７０℃の温度で実行される。一部の実施形態では、溶解ステップは約５５℃から約６５℃の温度で実行される。一部の実施形態では、溶解ステップは約５８℃から約６２℃の温度で実行される。一部の実施形態では、溶解ステップは約６０℃の温度で実行される。一部の実施形態では、第１の混合物中に存在する（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド、アセトニトリル、および第１の量の水の間のモル比は、約１．０：７．３：３０．０から約１．０：１２．１：４９．６である。一部の実施形態では、第１の混合物中に存在する（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド、アセトニトリル、および第１の量の水の間のモル比は、約１．０：７．８：３１．８から約１．０：１１．６：４７．６である。一部の実施形態では、第１の混合物中に存在する（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド、アセトニトリル、および第１の量の水の間のモル比は、約１．０：８．２：３３．７から約１．０：１１．２：４５．７である。一部の実施形態では、第１の混合物中に存在する（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド、アセトニトリル、および第１の量の水の間のモル比は、約１．０：８．７：３５．７から約１．０：１０．７：４３．７である。一部の実施形態では、第１の混合物中に存在する（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド、アセトニトリル、および第１の量の水の間のモル比は、約１．０：９．２：３７．０から約１．０：１０．２：４１．７である。一部の実施形態では、第１の混合物中に存在する（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド、アセトニトリル、および第１の量の水の間のモル比は、約１．０：９．７：３９．７である。一部の実施形態では、第１の混合物に第２の量の水を加えるステップは、第２の量の水と第１の混合物との混合物の温度が約２５℃から約８０℃である速度で実行される。一部の実施形態では、第１の混合物に第２の量の水を加えるステップは、第２の量の水と第１の混合物との混合物の温度が約４０℃から約７０℃である速度で実行される。一部の実施形態では、第１の混合物に第２の量の水を加えるステップは、第２の量の水と第１の混合物との混合物の温度が約５５℃から約６５℃である速度で実行される。一部の実施形態では、第１の混合物に第２の量の水を加えるステップは、第２の量の水と第１の混合物との混合物の温度が約５８℃から約６２℃である速度で実行される。一部の実施形態では、第１の混合物に第２の量の水を加えるステップは、第２の量の水と第１の混合物との混合物の温度が約６０℃である速度で実行される。

【0038】

一部の実施形態では、結晶化混合物中に存在する（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド、アセトニトリル、および水の間のモル比は、約１．０：７．３：３２７．４から約１．０：１２．１：５４５．６である。一部の実施形態では、結晶化混合物において、結晶化混合物中に存在する（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド、アセトニトリル、および水の間のモル比は、約１．０：７．８：３４９．２から約１．０：１１．６：５２３．８である。一部の実施形態では、結晶化混合物において、結晶化混合物中に存在する（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド、アセトニトリル、および水の間のモル比は、約１．０：８．２：３７１．０から約１．０：１１．２：５０２．０である。一部の実施形態では、結晶化混合物において、結晶化混合物中に存在する（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド、アセトニトリル、および水の間のモル比は、約１．０：８．７：３９２．８から約１．０：１０．７：４８０．１である。一部の実施形態では、結晶化混合物において、結晶化混合物中に存在する（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド、アセトニトリル、および水の間のモル比は、約１．０：９．２：４１４．７から約１．０：１０．２：４５８．３である。一部の実施形態では、結晶化混合物において、結晶化混合物中に存在する（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド、アセトニトリル、および水の間のモル比は、約１．０：９．７：４３６．５である。

【0039】

一部の実施形態では、結晶化および溶解ステップでの（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドは、
１）（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドのジクロロメタン溶媒和物、
２）（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドのアセトン溶媒和物、
３）（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの非選択的溶媒和物、および
４）（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの酢酸エチル溶媒和物、および
それらの混合物からなる群から選択される。

【0040】

一部の実施形態では、溶解ステップの前の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドは、
１）（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドのジクロロメタン溶媒和物、
２）（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドのアセトン溶媒和物、
３）（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの非選択的溶媒和物、および
４）（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの酢酸エチル溶媒和物、および
それらの混合物からなる群から選択される。

【0041】

一部の実施形態では、単離ステップは、結晶化混合物から（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの結晶形を濾過することを含む。

【0042】

一部の実施形態では、単離ステップは、結晶化混合物から（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの結晶形を取り出すことを含む。

【0043】

本発明の一態様は無水結晶形の調製プロセスに関し、前記プロセスは、（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの結晶形を乾燥させて（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの無水結晶形を得るステップをさらに含む。一部の実施形態では、乾燥ステップは約１５℃から約８０℃の温度で実行される。一部の実施形態では、乾燥ステップは約２５℃から約６５℃の温度で実行される。一部の実施形態では、乾燥ステップは約３５℃から約５５℃の温度で実行される。一部の実施形態では、乾燥ステップは約５０℃の温度で実行される。一部の実施形態では、乾燥ステップは７６０ｍｍＨｇ未満の圧力および約３５℃から約５５℃の温度で実行される。一部の実施形態では、乾燥ステップは７６０ｍｍＨｇ未満の圧力および約５５℃から約６５℃の温度で実行される。

【0044】

一部の実施形態では、単離ステップの後に、（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの無水結晶形は、約９５％以上の化学的純度を有する。一部の実施形態では、単離ステップの後に、（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの無水結晶形は、約９８％以上の化学的純度を有する。一部の実施形態では、単離ステップの後に、（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの無水結晶形は、約９９％以上の化学的純度を有する。一部の実施形態では、単離ステップの後に、（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの無水結晶形は、約９５％以上の鏡像体過剰率を有する。一部の実施形態では、単離ステップの後に、（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの無水結晶形は、約９８％以上の鏡像体過剰率を有する。一部の実施形態では、単離ステップの後に、（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの無水結晶形は、約９９％以上の鏡像体過剰率を有する。一部の実施形態では、単離ステップの後に、（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの無水結晶形は、約９９％以上の化学的純度および約９９％以上の鏡像体過剰率を有する。

【0045】

本発明の一態様は、本明細書に記載されるプロセスによって調製される（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの無水結晶形に関する。

【0046】

本発明の一態様は、本明細書に記載される（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの無水結晶形を薬学的に許容される担体と混合することを含む組成物の作製プロセスに関する。

【0047】

本発明の一態様は、組成物を錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、軟ゼラチンカプセル剤、硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、無菌注射用液剤または無菌包装散剤などの医薬品に形成することをさらに含む、組成物の作製プロセスに関する。

【0048】

化合物１の結晶形
本発明の一態様は、（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物１）の無水形および溶媒和形に関する。

【0049】

本発明の一態様は、（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物１）のＤＣＭ溶媒和物に関する。

【0050】

本発明の一態様は、（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物１）の無水形に関する。

【0051】

本発明の一態様は、（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物１）のアセトン溶媒和物に関する。

【0052】

本発明の一態様は、（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物１）の非選択的溶媒和物に関する。

【0053】

本発明の一態様は、（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物１）の酢酸エチル溶媒和物に関する。

【0054】

本明細書に記載される溶媒和形および無水形の結晶形は、例えば示差走査熱分析（ＤＳＣ）、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）および他の固体状態方法に関するそれらの特異な固体状態サインによって同定することができる。

【0055】

結晶形の水または溶媒の含有量に関するさらなる特徴づけは、以下の方法、例えば熱重量分析（ＴＧＡ）、ＤＳＣなどのいずれかによって測定することができる。

【0056】

ＤＳＣについては、観察される温度は、試料純度、温度変化の速度、ならびに使用される試料調製技術および特定の機器によって決まることが公知である。したがって、ＤＳＣサーモグラムに関して本明細書で報告される値は、プラスまたはマイナス約４℃（即ち、±４℃）異なってもよい。ＤＳＣサーモグラムに関して本明細書で報告される値は、１グラムにつきプラスまたはマイナス約２０ジュール（即ち、±２０ジュール／グラム）異なることもできる。

【0057】

一部の実施形態では、本明細書で報告されるＤＳＣサーモグラム値は、脱溶媒和事象に関連する。本明細書で報告されるＤＳＣサーモグラム値が脱溶媒和事象に関連する場合は、本明細書で報告される値は推定値である。走査速度およびパン密閉は脱溶媒和事象のＤＳＣ値に影響し得、それはプラスまたはマイナス約２５℃（即ち、±２５℃）異なってもよい。本明細書で報告される脱溶媒和事象のＤＳＣ値は、ひだなしのふた付のアルミニウムパン中の試料および１０℃／分の走査速度を用いて記録した。

【0058】

ＰＸＲＤについては、ピークの相対的強度は、使用される試料調製技術、試料据付手法および特定の機器によって異なってもよい。さらに、機器変動および他の因子は、２θ値にしばしば影響を及ぼすことがある。したがって、回折パターンのピーク帰属は、プラスまたはマイナス０．２°２θ（即ち、±０．２°２θ）異なってもよい。

【0059】

ＴＧＡについては、本明細書で報告される特性値は、プラスまたはマイナス約５℃（即ち、±５℃）異なってもよい。本明細書で報告されるＴＧＡ特性値は、例えば試料変動に起因してプラスまたはマイナス約２％（即ち、±２％）の重量変化だけ異なることもできる。

【0060】

結晶形の吸湿性に関するさらなる特徴づけは、例えば動的水分収着（ＤＭＳ）によって測定することができる。本明細書で報告されるＤＭＳ特性値は、相対湿度でプラスまたはマイナス約５％（即ち、±５％）だけ異なってもよい。本明細書で報告されるＤＭＳ特性値は、プラスまたはマイナス約５％（即ち、±５％）の重量変化だけ異なることもできる。

【0061】

１．化合物１のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶媒和物
Ａ．化合物１（ＤＣＭ溶媒和物）
本発明の一態様は、（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物１）のＤＣＭ溶媒和物に関する。化合物１のＤＣＭ溶媒和物は、ＰＸＲＤによって特徴づけられる。ＰＸＲＤによって決定されたＤＣＭ溶媒和物の物理的特性は、下の表１に要約される。

【0062】

【表1】

これらの溶媒和物中に存在するＤＣＭの量は異なってもよく、最高約１０．６重量％であってよい。ＤＣＭの量は、ＴＧＡで容易に決定することができる。実施例１、方法１、ステップＦからのＤＣＭ溶媒和物の物理的特性は、下の表２に要約される。

【0063】

【表2】

（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物１）のＤＣＭ溶媒和物の特定の粉末Ｘ線回析ピークを、下の表３に示す。

【0064】

【表3】

Ｂ．化合物１のジクロロメタン半溶媒和物
本発明の一態様は、（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物１）のＤＣＭ半溶媒和物に関する。化合物１のＤＣＭ半溶媒和物は、ＣＨ_２Ｃｌ_２およびヘキサンから遅い結晶化によって調製した（実施例２）。結晶構造を解析し、図３に示す。

【0065】

２．化合物１（無水形）
本発明の一態様は、（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物１）の無水形に関する。化合物１の結晶形（無水形）の物理的特性を、下の表４に要約する。

【0066】

【表4】

（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物１）の無水形の特定の粉末Ｘ線回析ピークを、下の表５に示す。

【0067】

【表5】

本発明の一態様は、（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの無水結晶形に関する。

【0068】

本発明の一態様は、（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの無水結晶形に関し、そこで、無水結晶形は、２θに換算して８．５°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、無水結晶形は、２θに換算して８．５°±０．２°および１０．７°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、無水結晶形は、２θに換算して８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°および１６．９°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、無水結晶形は、２θに換算して８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．９°±０．２°、２５．４°±０．２°および１１．１°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、無水結晶形は、２θに換算して８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．９°±０．２°、２５．４°±０．２°、１１．１°±０．２°、９．８°±０．２°および１７．４°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、無水結晶形は、２θに換算して８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．９°±０．２°、２５．４°±０．２°、１１．１°±０．２°、９．８°±０．２°、１７．４°±０．２°、２２．１°±０．２°および１６．５°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、無水結晶形は、２θに換算して８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．９°±０．２°、２５．４°±０．２°、１１．１°±０．２°、９．８°±０．２°、１７．４°±０．２°、２２．１°±０．２°、１６．５°±０．２°、１４．５°±０．２°、１１．８°±０．２°および１８．９°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、無水結晶形は実質的に図６に示すとおりの粉末Ｘ線回折パターンを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるピークが約±０．２°２θ異なってもよいことを意味する。

【0069】

一部の実施形態では、無水結晶形は、約１５９．６℃から約１６９．６℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する。一部の実施形態では、無水結晶形は、約１６０．６℃から約１６８．６℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する。一部の実施形態では、無水結晶形は、約１６２．６℃から約１６６．６℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する。一部の実施形態では、無水結晶形は、約１６３．６℃から約１６５．６℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する。一部の実施形態では、無水結晶形は、約１６４．６℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する。一部の実施形態では、無水結晶形は、実質的に図７に示すとおりの示差走査熱分析サーモグラムを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるＤＳＣ特性値が約±４℃異なってもよいこと、および報告されるＤＳＣ特性値が１グラムにつき約±２０ジュール異なってもよいことを意味する。

【0070】

一部の実施形態では、無水結晶形は、約１３５℃未満で約０．５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有する。一部の実施形態では、無水結晶形は、約１３５℃未満で約０．２５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有する。一部の実施形態では、無水結晶形は、約１３５℃未満で約０．０５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有する。一部の実施形態では、無水結晶形は、実質的に図７に示すとおりの熱重量分析プロファイルを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるＴＧＡ特性値が約±５℃異なってもよいこと、および報告されるＴＧＡ特性値が約±２％の重量変化だけ異なってもよいことを意味する。

【0071】

本発明の一態様は、以下を有する無水結晶形に関する：
１）２θに換算して８．５°±０．２°および１０．７°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
２）約１５９．６℃から約１６９．６℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム；ならびに／または
３）約１３５℃未満で約０．５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル。

【0072】

本発明の一態様は、以下を有する無水結晶形に関する：
１）２θに換算して８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°および１６．９°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
２）約１６０．６℃から約１６８．６℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム；ならびに／または
３）約１３５℃未満で約０．２５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル。

【0073】

本発明の一態様は、以下を有する無水結晶形に関する：
１）２θに換算して８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．９°±０．２°、２５．４°±０．２°および１１．１°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
２）約１６２．６℃から約１６６．６℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム；ならびに／または
３）約１３５℃未満で約０．０５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル。

【0074】

本発明の一態様は、以下を有する無水結晶形に関する：
１）２θに換算して８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．９°±０．２°、２５．４°±０．２°、１１．１°±０．２°、９．８°±０．２°および１７．４°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
２）約１６３．６℃から約１６５．６℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム；ならびに／または
３）約１３５℃未満で約０．０５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル。

【0075】

本発明の一態様は、以下を有する無水結晶形に関する：
１）２θに換算して８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．９°±０．２°、２５．４°±０．２°、１１．１°±０．２°、９．８°±０．２°、１７．４°±０．２°、２２．１°±０．２°および１６．５°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
２）約１６４．６℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム；ならびに／または
３）約１３５℃未満で約０．０５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル。

【0076】

本発明の一態様は、以下を有する無水結晶形に関する：
１）２θに換算して８．５°±０．２°、１０．７°±０．２°、１６．９°±０．２°、２５．４°±０．２°、１１．１°±０．２°、９．８°±０．２°、１７．４°±０．２°、２２．１°±０．２°、１６．５°±０．２°、１４．５°±０．２°、１１．８°±０．２°および１８．９°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
２）約１６４．６℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム；ならびに／または
３）約１３５℃未満で約０．０５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル。

【0077】

本発明の一態様は、以下を有する無水結晶形に関する：
１）実質的に図６に示すとおりの粉末Ｘ線回折パターン；
２）実質的に図７に示すとおりの示差走査熱分析サーモグラム；および／または
３）実質的に図７に示すとおりの熱重量分析プロファイル。

【0078】

３．化合物１（アセトン溶媒和物）
本発明の一態様は、（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物１）のアセトン溶媒和物に関する。化合物１のアセトン溶媒和物は、ＰＸＲＤによって特徴づけられる。ＰＸＲＤによって決定されたアセトン溶媒和物の物理的特性は、下の表６に要約される。

【0079】

【表6】

これらの溶媒和物中に存在するアセトンの量は異なってもよく、ＴＧＡで容易に決定することができる。実施例５のアセトン溶媒和物の物理的特性は、下の表７に要約される。

【0080】

【表7】

（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物１）のアセトン溶媒和物の特定の粉末Ｘ線回析ピークを、下の表８に示す。

【0081】

【表8】

本発明の一態様は、（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドのアセトン溶媒和物に関する。

【0082】

本発明の一態様は、２θに換算して８．３°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有するアセトン溶媒和物に関する。一部の実施形態では、アセトン溶媒和物は、２θに換算して８．３°±０．２°および２５．０°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、アセトン溶媒和物は、２θに換算して８．３°±０．２°、２５．０°±０．２°および１６．６°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、アセトン溶媒和物は、２θに換算して８．３°±０．２°、２５．０°±０．２°、１６．６°±０．２°、１７．３°±０．２°および１１．０°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、アセトン溶媒和物は、２θに換算して８．３°±０．２°、２５．０°±０．２°、１６．６°±０．２°、１７．３°±０．２°、１１．０°±０．２°、１０．１°±０．２°および２６．０°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、アセトン溶媒和物は、２θに換算して８．３°±０．２°、２５．０°±０．２°、１６．６°±０．２°、１７．３°±０．２°、１１．０°±０．２°、１０．１°±０．２°、２６．０°±０．２°、７．１°±０．２°および２２．７°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、アセトン溶媒和物は、２θに換算して８．３°±０．２°、２５．０°±０．２°、１６．６°±０．２°、１７．３°±０．２°、１１．０°±０．２°、１０．１°±０．２°、２６．０°±０．２°、７．１°±０．２°、２２．７°±０．２°、１３．７°±０．２°、１６．１°±０．２°および２５．６°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、アセトン溶媒和物は実質的に図８に示すとおりの粉末Ｘ線回折パターンを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるピークが約±０．２°２θ異なってもよいことを意味する。

【0083】

一部の実施形態では、アセトン溶媒和物は、約１５８．０℃から約１６８．０℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する。一部の実施形態では、アセトン溶媒和物は、約１５９．０℃から約１６７．０℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する。一部の実施形態では、アセトン溶媒和物は、約１６１．０℃から約１６５．０℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する。一部の実施形態では、アセトン溶媒和物は、約１６２．０℃から約１６３．０℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する。一部の実施形態では、アセトン溶媒和物は、約１６３．０℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する。一部の実施形態では、アセトン溶媒和物は、実質的に図９に示すとおりの示差走査熱分析サーモグラムを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるＤＳＣ特性値が約±４℃異なってもよいこと、および報告されるＤＳＣ特性値が１グラムにつき約±２０ジュール異なってもよいことを意味する。

【0084】

一部の実施形態では、アセトン溶媒和物は、約１５０℃未満で約６．０％の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有する。一部の実施形態では、アセトン溶媒和物は、約１５０℃未満で約５．７５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有する。一部の実施形態では、アセトン溶媒和物は、約１５０℃未満で約５．５％以下の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有する。一部の実施形態では、アセトン溶媒和物は、実質的に図９に示すとおりの熱重量分析プロファイルを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるＴＧＡ特性値が約±５℃異なってもよいこと、および報告されるＴＧＡ特性値が約±２％の重量変化だけ異なってもよいことを意味する。

【0085】

本発明の一態様は、以下を有するアセトン溶媒和物に関する：
１）２θに換算して８．３°±０．２°および２５．０°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；ならびに／または
２）約１５８．０℃から約１６８．０℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム。

【0086】

本発明の一態様は、以下を有するアセトン溶媒和物に関する：
１）２θに換算して８．３°±０．２°、２５．０°±０．２°および１６．６°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；ならびに／または
２）約１５９．０℃から約１６７．０℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム。

【0087】

本発明の一態様は、以下を有するアセトン溶媒和物に関する：
１）２θに換算して８．３°±０．２°、２５．０°±０．２°、１６．６°±０．２°、１７．３°±０．２°および１１．０°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；ならびに／または
２）約１６１．０℃から約１６５．０℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム。

【0088】

本発明の一態様は、以下を有するアセトン溶媒和物に関する：
１）２θに換算して８．３°±０．２°、２５．０°±０．２°、１６．６°±０．２°、１７．３°±０．２°、１１．０°±０．２°、１０．１°±０．２°および２６．０°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
２）約１６２．０℃から約１６３．０℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム；ならびに／または
３）約１５０℃未満で約６．０％以下の重量損失を示す熱重量分析プロファイル。

【0089】

本発明の一態様は、以下を有するアセトン溶媒和物に関する：
１）２θに換算して８．３°±０．２°、２５．０°±０．２°、１６．６°±０．２°、１７．３°±０．２°、１１．０°±０．２°、１０．１°±０．２°、２６．０°±０．２°、７．１°±０．２°および２２．７°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
２）約１６３．０℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム；ならびに／または
３）約１５０℃未満で約５．７５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル。

【0090】

本発明の一態様は、以下を有するアセトン溶媒和物に関する：
１）２θに換算して８．３°±０．２°、２５．０°±０．２°、１６．６°±０．２°、１７．３°±０．２°、１１．０°±０．２°、１０．１°±０．２°、２６．０°±０．２°、７．１°±０．２°、２２．７°±０．２°、１３．７°±０．２°、１６．１°±０．２°および２５．６°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
２）約１６３．０℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム；ならびに／または
３）約１５０℃未満で約５．５％以下の重量損失を示す熱重量分析プロファイル。

【0091】

本発明の一態様は、以下を有するアセトン溶媒和物に関する：
１）実質的に図８に示すとおりの粉末Ｘ線回折パターン；
２）実質的に図９に示すとおりの示差走査熱分析サーモグラム；および／または
３）実質的に図９に示すとおりの熱重量分析プロファイル。

【0092】

４．化合物１（非選択的溶媒和物）
本発明の一態様は、（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物１）の非選択的溶媒和物に関する。非選択的溶媒和物とは、ＰＸＲＤによって決定されるものと実質的に同じ結晶形を有し、純度によっては、脱溶媒和の後に、溶媒和物を調製するためにどの溶媒（複数可）が用いられたかに関係なくＤＳＣによって決定される外挿開始温度に類似した外挿開始温度（±４．０℃）を有する溶媒和物を指す。ＴＧＡトレースは、非選択的溶媒和物ごとに異なり、調製で用いられる溶媒、形成される溶媒和物および溶媒和物中に存在する溶媒の量によって主に決定されるものと理解される。

【0093】

化合物１の非選択的溶媒和物は、ＰＸＲＤによって特徴づけられる。ＰＸＲＤによって決定された非選択的溶媒和物の物理的特性は、下の表９に要約される。

【0094】

【表9】

これらの溶媒和物中に存在するそれぞれの溶媒の量は異なってもよく、ＴＧＡで容易に決定することができる。化合物１のそのような非選択的溶媒和物の一つは、実施例６に記載される酢酸エチル溶媒和物である。この酢酸エチル非選択的溶媒和物の物理的特性（即ち、ＴＧＡおよびＤＳＣ）は、下の表１０に要約される。

【0095】

【表10】

（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物１）の非選択的溶媒和物の特定の粉末Ｘ線回析ピークを、下の表１１に示す。

【0096】

【表11】

本発明の一態様は、（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの非選択的溶媒和物に関する。

【0097】

本発明の一態様は、２θに換算して１８．２°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する非選択的溶媒和物に関する。一部の実施形態では、非選択的溶媒和物は、２θに換算して１８．２°±０．２°および１８．３°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、非選択的溶媒和物は、２θに換算して１８．２°±０．２°、１８．３°±０．２°および１９．９°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、非選択的溶媒和物は、２θに換算して１８．２°±０．２°、１８．３°±０．２°、１９．９°±０．２°、２３．８°±０．２°および１３．０°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、非選択的溶媒和物は、２θに換算して１８．２°±０．２°、１８．３°±０．２°、１９．９°±０．２°、２３．８°±０．２°、１３．０°±０．２°、７．９°±０．２°および９．９°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、非選択的溶媒和物は、２θに換算して１８．２°±０．２°、１８．３°±０．２°、１９．９°±０．２°、２３．８°±０．２°、１３．０°±０．２°、７．９°±０．２°、９．９°±０．２°、２１．８°±０．２°および１７．４°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、非選択的溶媒和物は、２θに換算して１８．２°±０．２°、１８．３°±０．２°、１９．９°±０．２°、２３．８°±０．２°、１３．０°±０．２°、７．９°±０．２°、９．９°±０．２°、２１．８°±０．２°、１７．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２０．４°±０．２°、１０．７°±０．２°、１０．３°±０．２°、１６．５°±０．２°、１８．９°±０．２°、１４．９°±０．２°および１０．９°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、非選択的溶媒和物は実質的に図１０に示すとおりの粉末Ｘ線回折パターンを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるピークが約±０．２°２θ異なってもよいことを意味する。

【0098】

一部の実施形態では、非選択的溶媒和物は、約１５９．８℃から約１６５．８℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する。一部の実施形態では、非選択的溶媒和物は、約１６０．８℃から約１６４．８℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する。一部の実施形態では、非選択的溶媒和物は、約１５８．８℃から約１６２．８℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する。一部の実施形態では、非選択的溶媒和物は、約１５９．８℃から約１６１．８℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する。一部の実施形態では、非選択的溶媒和物は、約１６０．８℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する。一部の実施形態では、非選択的溶媒和物は、実質的に図１３に示すとおりの示差走査熱分析サーモグラムを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるＤＳＣ特性値が約±４℃異なってもよいこと、および報告されるＤＳＣ特性値が１グラムにつき約±２０ジュール異なってもよいことを意味する。

【0099】

一部の実施形態では、非選択的溶媒和物は、約１５０℃未満で約５．０％の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有する。一部の実施形態では、非選択的溶媒和物は、約１５０℃未満で約４．９％の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有する。一部の実施形態では、非選択的溶媒和物は、約１５０℃未満で約４．８％の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有する。一部の実施形態では、非選択的溶媒和物は、実質的に図１３に示すとおりの熱重量分析プロファイルを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるＴＧＡ特性値が約±５℃異なってもよいこと、および報告されるＴＧＡ特性値が約±２％の重量変化だけ異なってもよいことを意味する。

【0100】

本発明の一態様は、以下を有する非選択的溶媒和物に関する：
１）２θに換算して１８．２°±０．２°および１８．３°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；ならびに／または
２）約１６０．８℃から約１６５．８℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム。

【0101】

本発明の一態様は、以下を有する非選択的溶媒和物に関する：
１）２θに換算して１８．２°±０．２°、１８．３°±０．２°および１９．９°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；ならびに／または
２）約１６０．８℃から約１６４．８℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム。

【0102】

本発明の一態様は、以下を有する非選択的溶媒和物に関する：
１）２θに換算して１８．２°±０．２°、１８．３°±０．２°、１９．９°±０．２°、２３．８°±０．２°および１３．０°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；ならびに／または
２）約１５８．８℃から約１６２．８℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム。

【0103】

本発明の一態様は、以下を有する非選択的溶媒和物に関する：
１）２θに換算して１８．２°±０．２°、１８．３°±０．２°、１９．９°±０．２°、２３．８°±０．２°、１３．０°±０．２°、７．９°±０．２°および９．９°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
２）約１５９．８℃から約１６１．８℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム；ならびに／または
３）約１５０℃未満で約５．０％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル。

【0104】

本発明の一態様は、以下を有する非選択的溶媒和物に関する：
１）２θに換算して１８．２°±０．２°、１８．３°±０．２°、１９．９°±０．２°、２３．８°±０．２°、１３．０°±０．２°、７．９°±０．２°、９．９°±０．２°、２１．８°±０．２°および１７．４°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
２）約１６０．８℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム；ならびに／または
３）約１５０℃未満で約４．９％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル。

【0105】

本発明の一態様は、以下を有する非選択的溶媒和物に関する：
１）２θに換算して１８．２°±０．２°、１８．３°±０．２°、１９．９°±０．２°、２３．８°±０．２°、１３．０°±０．２°、７．９°±０．２°、９．９°±０．２°、２１．８°±０．２°、１７．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２０．４°±０．２°、１０．７°±０．２°、１０．３°±０．２°、１６．５°±０．２°、１８．９°±０．２°、１４．９°±０．２°および１０．９°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
２）約１６０．８℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム；ならびに／または
３）約１５０℃未満で約４．８％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル。

【0106】

本発明の一態様は、以下を有する非選択的溶媒和物に関する：
１）実質的に図１０に示すとおりの粉末Ｘ線回折パターン；
２）実質的に図１３に示すとおりの示差走査熱分析サーモグラム；および／または
３）実質的に図１３に示すとおりの熱重量分析プロファイル。

【0107】

５．化合物１（酢酸エチル溶媒和物）
本発明の一態様は、（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物１）の酢酸エチル溶媒和物に関する。化合物１の酢酸エチル溶媒和物は、ＰＸＲＤによって特徴づけられる。ＰＸＲＤによって決定された酢酸エチル溶媒和物の物理的特性は、下の表１２に要約される。

【0108】

【表12】

この溶媒和物中に存在する酢酸エチルの量は異なってもよいが、ＴＧＡで容易に決定することができる。実施例７の酢酸エチル溶媒和物のような非選択的溶媒和物の物理的特性は、下の表１３に要約される。

【0109】

【表13】

（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物１）の酢酸エチル溶媒和物の結晶形の特定の粉末Ｘ線回析ピークを、下の表１４に示す。

【0110】

【表14】

本発明の一態様は、（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの酢酸エチル溶媒和物に関する。

【0111】

本発明の一態様は、２θに換算して８．３°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する酢酸エチル溶媒和物に関する。一部の実施形態では、酢酸エチル溶媒和物は、２θに換算して８．３°±０．２°および９．０°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、酢酸エチル溶媒和物は、２θに換算して８．３°±０．２°、９．０°±０．２°および１４．２°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、酢酸エチル溶媒和物は、２θに換算して８．３°±０．２°、９．０°±０．２°、１４．２°±０．２°、１６．７°±０．２°および１２．８°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、酢酸エチル溶媒和物は、２θに換算して８．３°±０．２°、９．０°±０．２°、１４．２°±０．２°、１６．７°±０．２°、１２．８°±０．２°、８．１°±０．２°および１８．４°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、酢酸エチル溶媒和物は、２θに換算して８．３°±０．２°、９．０°±０．２°、１４．２°±０．２°、１６．７°±０．２°、１２．８°±０．２°、８．１°±０．２°、１８．４°±０．２°、１７．９°±０．２°および１７．３°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、酢酸エチル溶媒和物は、２θに換算して８．３°±０．２°、９．０°±０．２°、１４．２°±０．２°、１６．７°±０．２°、１２．８°±０．２°、８．１°±０．２°、１８．４°±０．２°、１７．９°±０．２°、１７．３°±０．２°、２４．７°±０．２°、２５．７°±０．２°、２２．９°±０．２°および１６．１°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。一部の実施形態では、酢酸エチル溶媒和物は、実質的に図１６に示すとおりの粉末Ｘ線回折パターンを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるピークが約±０．２°２θ異なってもよいことを意味する。

【0112】

一部の実施形態では、酢酸エチル溶媒和物は、約１１６．４℃から約１２６．４℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する。一部の実施形態では、酢酸エチル溶媒和物は、約１１７．４℃から約１２５．４℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する。一部の実施形態では、酢酸エチル溶媒和物は、約１１９．４℃から約１２３．４℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する。一部の実施形態では、酢酸エチル溶媒和物は、約１２０．４℃から約１２２．４℃の間の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する。一部の実施形態では、酢酸エチル溶媒和物は、約１２１．４℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラムを有する。一部の実施形態では、酢酸エチル溶媒和物は、実質的に図１７に示すとおりの示差走査熱分析サーモグラムを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるＤＳＣ特性値が約±４℃異なってもよいこと、および報告されるＤＳＣ特性値が１グラムにつき約±２０ジュール異なってもよいことを意味する。

【0113】

一部の実施形態では、酢酸エチル溶媒和物は、約１３５℃未満で約５．５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有する。一部の実施形態では、酢酸エチル溶媒和物は、約１３５℃未満で約５．４％の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有する。一部の実施形態では、酢酸エチル溶媒和物は、約１３５℃未満で約５．３％の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有する。一部の実施形態では、酢酸エチル溶媒和物は、実質的に図１７に示すとおりの熱重量分析プロファイルを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるＴＧＡ特性値が約±５℃異なってもよいこと、および報告されるＴＧＡ特性値が約±２％の重量変化だけ異なってもよいことを意味する。

【0114】

本発明の一態様は、以下を有する酢酸エチル溶媒和物に関する：
１）２θに換算して８．３°±０．２°および９．０°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；ならびに／または
２）約１１６．４℃から約１２６．４℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム。

【0115】

本発明の一態様は、以下を有する酢酸エチル溶媒和物に関する：
１）２θに換算して８．３°±０．２°、９．０°±０．２°および１４．２°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；ならびに／または
２）約１１７．４℃から約１２５．４℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム。

【0116】

本発明の一態様は、以下を有する酢酸エチル溶媒和物に関する：
１）２θに換算して８．３°±０．２°、９．０°±０．２°、１４．２°±０．２°、１６．７°±０．２°および１２．８°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；ならびに／または
２）約１１９．４℃から約１２３．４℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム。

【0117】

本発明の一態様は、以下を有する酢酸エチル溶媒和物に関する：
１）２θに換算して８．３°±０．２°、９．０°±０．２°、１４．２°±０．２°、１６．７°±０．２°、１２．８°±０．２°、８．１°±０．２°および１８．４°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
２）約１２０．４℃から約１２２．４℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム；ならびに／または
３）約１３５℃未満で約５．５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル。

【0118】

本発明の一態様は、以下を有する酢酸エチル溶媒和物に関する：
１）２θに換算して８．３°±０．２°、９．０°±０．２°、１４．２°±０．２°、１６．７°±０．２°、１２．８°±０．２°、８．１°±０．２°、１８．４°±０．２°、１７．９°±０．２°および１７．３°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
２）約１２１．４℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム；ならびに／または
３）約１３５℃未満で約５．４％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル。

【0119】

本発明の一態様は、以下を有する酢酸エチル溶媒和物に関する：
１）２θに換算して８．３°±０．２°、９．０°±０．２°、１４．２°±０．２°、１６．７°±０．２°、１２．８°±０．２°、８．１°±０．２°、１８．４°±０．２°、１７．９°±０．２°、１７．３°±０．２°、２４．７°±０．２°、２５．７°±０．２°、２２．９°±０．２°および１６．１°±０．２°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；
２）約１２１．４℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱分析サーモグラム；ならびに／または
３）約１３５℃未満で約５．３％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル。

【0120】

本発明の一態様は、以下を有する酢酸エチル溶媒和物に関する：
１）実質的に図１６に示すとおりの粉末Ｘ線回折パターン；
２）実質的に図１７に示すとおりの示差走査熱分析サーモグラム；および／または
３）実質的に図１７に示すとおりの熱重量分析プロファイル。

【0121】

本明細書に記載される結晶形は、結晶性多形を調製するための当技術分野で公知の適する手法のいずれかによって調製され得る。一部の実施形態では、本明細書に記載される結晶形は、実施例に従って調製される。一部の実施形態では、本明細書に記載される結晶形は、本明細書に記載される結晶形以外の結晶形を加熱することによって調製され得る。一部の実施形態では、本明細書に記載される結晶形は、本明細書に記載される結晶形以外の結晶形を再結晶することによって調製され得る。

【0122】

本発明の化合物１は、当業者によって用いられる、関連する公開文献の手法によって調製され得る。これらの反応のための例示的な試薬および手法は、以降の作業実施例に現れる。保護および脱保護は、当技術分野で一般に公知である手法によって実行され得る（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ． Ｗ．およびＷｕｔｓ， Ｐ． Ｇ． Ｍ．、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３版、１９９９年［Ｗｉｌｅｙ］を参照）。

【0123】

本発明は、各鏡像異性体およびそれらの混合物を包含するものと理解される。個々の異性体の（例えばキラルＨＰＬＣ、ジアステレオマー混合物の再結晶などによる）分離、または個々の異性体の選択的合成（例えば鏡像異性選択的合成などによる）は、当技術分野の実務者に周知である様々な方法の適用によって達成される。

【0124】

適応症ならびに予防および／または処置方法
本明細書に開示されているカンナビノイド受容体活性のモジュレーターに関する上記の有益な使用に加えて、本明細書に開示されている化合物は、いくつかの追加的な疾患および障害の処置ならびにその症状の改善において有用である。限定ではないが、これらには、下記が包含される：
１．疼痛
カンナビノイドの鎮痛特性は、長年認められている。例えば、動物研究によって、ＣＢ_１／ＣＢ_２アゴニストであるアナンダミド、ＴＨＣ、ＣＰ５５，９４０およびＷＩＮ５５２１２−２は化学的、機械的および熱的疼痛刺激に由来する急性および慢性疼痛に対して有効であることが証明されている（ＷａｌｋｅｒおよびＨｕａｎｇ（２００２年）、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｈｅｒ．、９５巻：１２７〜１３５頁に概説；Ｐａｃｈｅｒ，Ｐら（２００６年）、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｒｅｖ．、５８巻（３号）：３８９〜４６２頁に概説）。ヒトでは、ＣＢ_１／ＣＢ_２アゴニストであるＨＵ−２１０を局所投与すると、カプサイシン誘発痛覚過敏および異痛症が緩和され（Ｒｕｋｗｉｅｄ，Ｒ．ら（２００３年）、Ｐａｉｎ、１０２巻：２８３〜２８８頁）、ＣＢ_１／ＣＢ_２アゴニストであるＴＨＣおよびカンナビジオール（ナビキシモルス、商標Ｓａｔｉｖｅｘ（登録商標））を共投与すると、癌関連疼痛（ＧＷ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓが２００５年１月１９日、２００７年６月１９日に公表）および多発性硬化症関連疼痛および痙縮（ＧＷ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓが２００５年９月２７日、２００９年３月１１に公表）の軽減をもたらす。

【0125】

これらの鎮痛効果を媒介する際のＣＢ_１の役割は、十分に記録されている（Ｍａｎｚａｎａｒｅｓ，Ｊ．ら（２００６年）、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、４巻：２３９〜５７頁に概説；Ｐａｃｈｅｒ，Ｐ．ら（２００６）、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｒｅｖ．、５８巻（３号）：３８９〜４６２頁に概説）。例えば、末梢または中枢ＣＢ_１の遮断は、痛覚過敏をもたらす（Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ，Ｊ． Ｄ．ら（１９９７年）、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３４５巻：１４５〜１５３頁；Ｃａｌｉｇｎａｎｏ，Ａ．ら（１９９８年）、Ｎａｔｕｒｅ、３９４巻：２７７〜２８１頁）一方で、ＣＢ_１アゴニストであるアラキドニル−２−クロロエチルアミドの外部投与によるＣＢ_１活性化は、疼痛を軽減する（Ｆｕｒｕｓｅ，Ｓ．ら（２００９年）、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ、１１１巻（１号）：１７３〜８６頁）。

【0126】

十分には記録されていないが、ＣＢ_２もまた、カンナビノイドの鎮痛効果を媒介する際に役割を果たしている（ＧｕｉｎｄｏｎおよびＨｏｈｍａｎｎ（２００８年）、Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１５３巻：３１９〜３３４頁に概説）。例えば、ＣＢ_２選択的アゴニストであるＡＭ１２４１の全身送達は、げっ歯類での炎症性疼痛のカラゲナン、カプサイシンおよびホルマリンモデルにおいて誘発された痛覚過敏を抑制する（ＧｕｉｎｄｏｎおよびＨｏｈｍａｎｎ（２００８年）、Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１５３巻：３１９〜３３４頁に概説）。ＡＭ１２４１の局所（皮下）または全身投与はまた、神経因性疼痛の慢性狭窄損傷モデルにおける脊髄神経の結紮後のラットでの触覚および熱的過敏性反応を反転させ（Ｍａｌａｎ，Ｔ． Ｐ．ら（２００１年）、Ｐａｉｎ、９３巻：２３９〜２４５頁；Ｉｂｒａｈｉｍ，Ｍ． Ｍ．ら（２００３年）、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．、１００巻（１８号）：１０５２９〜１０５３３頁）、この作用は、ＣＢ_２選択的アンタゴニストであるＡＭ６３０で処置することによって阻害される（Ｉｂｒａｈｉｍ，Ｍ． Ｍ．ら（２００５年）、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．、１０２巻（８号）：３０９３〜８頁）。全身投与されたＣＢ_２選択的アゴニストであるＧＷ４０５８３３は、脊髄神経を結紮した後のラットにおける機械的刺激に対する過敏性を有意に反転させる（Ｈｕ，Ｂ．ら（２００９年）、Ｐａｉｎ、１４３巻：２０６〜２１２頁）。したがって、ＣＢ_２選択的アゴニストもまた、急性、炎症性および神経因性疼痛ならびに痛覚過敏の実験モデルにおいて疼痛を緩和することが証明されている。

【0127】

したがって、ＣＢ_２特異的アゴニストおよび／またはＣＢ_１／ＣＢ_２アゴニストは、急性侵害受容および炎症性痛覚過敏、ならびに神経因性疼痛によって生じている異痛症および痛覚過敏を処置および／または予防する際に使用される。例えば、これらのアゴニストは、自己免疫状態から生じている疼痛；アレルギー反応；骨および関節疼痛；筋肉疼痛；歯痛；腎炎症候群；強皮症；甲状腺炎；片頭痛および他の頭痛；糖尿病性神経障害に関連する疼痛；線維筋痛症、ＨＩＶ関連神経障害、坐骨神経痛および神経痛；癌から生じている疼痛；ならびに疾患を処置するための療法の悪影響として生じている疼痛を処置するための鎮痛剤として有用である。

【0128】

さらに、カンナビノイドは、中枢神経系、脊髄および末梢知覚神経に対する作用を伴う複雑な機構によってその抗侵害受容性作用を発揮するが（Ｐａｃｈｅｒ，Ｐ．ら（２００６年）、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｒｅｖ．、５８巻（３号）：３８９〜４６２頁に概説）、末梢神経系に限局される侵害受容性神経細胞のみにおいてＣＢ_１が欠損しているマウスでの炎症性および神経因性疼痛のモデルの分析によって、カンナビノイド誘発無痛症に対して、侵害受容器の末梢末端で発現されるＣＢ_１型受容体の寄与は、卓絶していることが証明されている（Ａｇａｒｗａｌ，Ｎ．ら（２００７年）、Ｎａｔ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１０巻（７号）：８７０〜８７９頁）。したがって、血液脳関門を通過することができないＣＢ_１アゴニストでも、急性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛および痛覚過敏の処置および／または予防において、依然として有用である。

【0129】

２．免疫系の障害
自己免疫障害
カンナビノイド受容体アゴニストは、自己免疫障害における異常な免疫応答を緩和し、一部の場合には免疫系によって不適切にもターゲットとされている組織に対する保護をもたらすことが証明されている。

【0130】

例えば、多発性硬化症（ＭＳ）は、ＣＮＳにおいて神経細胞の脱髄をもたらす自己免疫障害である。ＣＢ_１／ＣＢ_２アゴニストであるＴＨＣは、ＭＳの実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）マウスの臨床的疾患の苦しさを有意に阻害し、その作用は、神経細胞ではＣＢ_１によって、免疫細胞ではＣＢ_２によって媒介されると考えられている（Ｍａｒｅｓｚ，Ｋ．ら（２００７年）、Ｎａｔ． Ｍｅｄ．、１３巻（４号）：４９２〜４９７頁）。これらの結果と一致して、ＣＢ_１選択的アゴニストであるＷＩＮ５５２１２−２は、マウスでの実験的アレルギー性ブドウ膜炎（ＥＡＵ）モデルにおいて有意な神経保護をもたらす（Ｐｒｙｃｅ，Ｇ．ら（２００３年）、Ｂｒａｉｎ、１２６巻：２１９１〜２２０２頁）一方で、ＣＢ_２選択的アゴニストであるＨＵ−３０８は、ＥＡＥモデルにおいて未熟骨髄性細胞およびＴ細胞の補充、小グリアおよび浸潤性骨髄性細胞増殖および軸索損失を著しく低減させる（Ｐａｌａｚｕｅｌｏｓ，Ｊ．ら（２００８年）、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．、２８３巻（１９号）：１３３２０〜９頁）。同様に、ＣＢ_１／ＣＢ_２アゴニストであるＷＩＮ５５２１２−２は、ＥＡＥマウスモデルにおいて白血球ローリングおよび脳への付着を有意に阻害し、その作用は、ＣＢ_２選択的アンタゴニストであるＳＲ１４４５２８によってブロックされるが、ＣＢ_１選択的アンタゴニストであるＳＲ１４１７１６Ａによってはブロックされない（Ｎｉ，Ｘ．ら、Ｍｕｌｔ． Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、１０巻（２号）：１５８〜６４頁）。したがって、ＣＢ_２選択的アゴニストおよび／またはＣＢ_１／ＣＢ_２アゴニストは、多発性硬化症および関連自己免疫脱髄疾患、例えばギランバレー症候群、多発根神経障害および慢性炎症性脱髄を処置および／または予防において有用である。

【0131】

他の例として、自己免疫疾患である関節リウマチ（ＲＡ）は、骨格系の慢性の全身炎症性障害であり、これは主に関節を攻撃して、炎症性滑膜炎をもたらし、多くの場合に関節軟骨の破壊および関節の強直へと進行する。ＣＢ_１／ＣＢ_２アゴニストであるＷＩＮ５５２１２−２およびＨＵ−２１０は、ウシの鼻軟骨外植片において、ＩＬ−１αによって刺激されるプロテオグリカンおよびコラーゲン分解をｉｎ ｖｉｔｒｏで有意に阻害する（Ｍｂｖｕｎｄｕｌａ，Ｅ．ら（２００６年）、Ｊ． Ｐｈａｒｍ．ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、５８巻：３５１〜３５８頁）。したがって、ＣＢ_２選択的アゴニストおよび／またはＣＢ_１／ＣＢ_２アゴニストは、自己免疫関節炎疾患、例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および反応性関節炎を処置および／または予防において有用である。

【0132】

１型過敏症およびアレルギー性応答
カンナビノイド受容体アゴニストは、アレルギー反応における異常な免疫応答を緩和することも証明されている。１型または即時過敏症では、アレルゲンによって活性化されている血漿細胞はＩｇＥ抗体を分泌し、これは、組織肥満細胞ならびに血液好塩基球および好酸球の表面上のＦｃ受容体に結合する。同じアレルゲンに繰り返し曝露されることで、感作細胞上で結合ＩｇＥの架橋が生じ、ヒスタミン、ロイコトリエンおよびプロスタグランジンなどの薬理学的に活性な仲介因子の分泌をもたらす。これらの仲介因子は、血管拡張および浸透性の増大、平滑筋痙攣ならびに白血球管外遊出を包含するアレルギーに関連する症状の原因となる。ＣＢ_１／ＣＢ_２アゴニストであるＨＵ−２１０の局所投与は、ヒトの皮膚においてこれらのヒスタミン誘発応答を低下させる（Ｄｖｏｒａｋ，Ｍ．ら（２００３年）、Ｉｎｆｌａｍｍ． Ｒｅｓ．、５２巻：２３８〜２４５頁）。同様に、ＣＢ_１／ＣＢ_２アゴニストであるＴＨＣの皮下注射または高レベルの内在カンナビノイドは、アレルギー性接触皮膚炎のためのマウスモデルにおいて、皮膚炎症およびそれに関連する掻痒症（かゆみ）を低減する（Ｋａｒｓａｋら（２００７年）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、３１６巻（５８３０号）、１４９４〜１４９７頁）。対照的に、ＣＢ_１受容体アンタゴニストであるＳ１４１７１６ＡまたはＣＢ_２受容体アンタゴニストであるＳＲ１４４５２８の注射は、この炎症および掻痒症を悪化させる（Ｋａｒｓａｋら（２００７年）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、３１６巻（５８３０号）、１４９４〜１４９７頁）。したがって、ＣＢ_２選択的アゴニストおよび／またはＣＢ_１／ＣＢ_２アゴニストは、アトピー性皮膚炎（掻痒症／かゆみ）、蕁麻疹（発疹）、喘息、結膜炎、アレルギー性鼻炎（枯草熱）およびアナフィラキシーを包含するアレルギー反応を処置において有用である。

【0133】

ＣＮＳ炎症に関連する状態
ＣＢ_２アゴニストは、ＣＮＳにおける炎症を緩和することが証明されている。例えば、ＣＢ_２アゴニストを投与すると、アルツハイマー病のげっ歯類モデルにおいて小グリア細胞の活性化が予防される（Ａｓｈｔｏｎ Ｊ． Ｃ．ら（２００７年）、Ｃｕｒｒ． Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、５巻（２号）：７３〜８０頁）。同様に、ＣＢ_２アゴニストの投与は、卒中のげっ歯類閉塞モデルにおいて梗塞の体積を３０％低下させる（Ｚｈａｎｇ，Ｍ．ら（２００７年）、Ｊ． Ｃｅｒｅｂ． Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ．、２７巻：１３８７〜９６頁）。したがって、ＣＢ_２アゴニストは、ＣＮＳ炎症に関連する神経病理、例えばアルツハイマー、卒中誘発損傷、認知症、ＡＬＳおよびＨＩＶを処置および／または予防において有用である。

【0134】

血管炎症に関連する状態
ＣＢ_２は、アテローム斑ではマクロファージおよびＴ細胞において発現され、ＣＢ_１／ＣＢ_２アゴニストであるＴＨＣは、ＡｐｏＥノックアウトマウス、即ちアテローム硬化症の十分に研究されたマウスモデルにおいて、アテローム硬化症の進行を低下させる。ＣＢ_２特異的アンタゴニストであるＳＲ１４４５２８は、この作用をｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏで完全にブロックする（Ｓｔｅｆｆｅｎｓ，Ｓ．ら（２００５年）、Ｎａｔｕｒｅ、４３４巻：７８２〜７８６頁）。したがって、ＣＢ_２アゴニストは、アテローム硬化症の処置において有用である。

【0135】

異常か、または望ましくない免疫応答に関連する他の障害
いくつかの異なる種類の免疫細胞でのＣＢ_２の発現と、これらの細胞の活性に対してＣＢ_２アゴニストが有することが観察されている緩和作用とによって、ＣＢ_２アゴニストは、望ましくない免疫細胞活性および／または炎症が観察される他の障害を処置および／または予防するのに有用である。そのような例示的な障害には、変形性関節症、アナフィラキシー、ベーチェット病、移植片拒絶、脈管炎、通風、脊椎炎、ウイルス性および細菌性疾患、例えばＡＩＤＳおよび髄膜炎；ならびに狼瘡、例えば全身性エリテマトーデスなどの他の自己免疫障害；炎症性腸疾患、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎；乾癬；自己免疫肝炎；ならびに１型糖尿病が包含される。

【0136】

３．骨および関節疾患
骨粗鬆症
ＣＢ_２は、骨芽細胞、骨細胞および破骨細胞において発現される。骨芽細胞は新たな骨を作る一方で、破骨細胞は骨を分解する。ＣＢ_２特異的アゴニストであるＨＵ−３０８は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでは皮質内骨芽細胞の数および活性を増大させつつ同時に、骨髄由来骨芽細胞／ストローマ細胞において破骨細胞前駆体の増殖を阻害し、ｉｎ ｖｉｖｏでは卵巣除去が誘発する骨損失を緩和し、かつ皮質内骨形成を刺激し、破骨細胞の数を抑制することによって、皮質厚を刺激する（Ｏｆｅｋ，Ｏ．ら（２００６年）、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．、１０３巻（３号）：６９６〜７０１頁）。したがって、ＣＢ_２アゴニストは、骨密度が低下する骨粗鬆症などの疾患を処置および／または予防するのに有用である。

【0137】

関節炎
上記で検討したとおり、ＣＢ_２選択的アゴニストおよびＣＢ_１／ＣＢ_２アゴニストは、自己免疫関節炎疾患、例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および反応性関節炎を処置および／または予防するために、かつ変形性関節症に関連する炎症を処置および／または予防するのに有用である。加えて、上記で検討したとおり、ＣＢ_１選択的アゴニストおよびＣＢ_１／ＣＢ_２アゴニストは、これらの関節炎障害に関連する疼痛を処置するのに有用である。

【0138】

４．眼疾患
網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞は、栄養的支持を眼中の光受容細胞に与え、ＲＰＥ細胞死が、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）の主な原因であることが証明されている。ＣＢ_１／ＣＢ_２アゴニストであるＣＰ５５９４０は、ＲＰＥ細胞を酸化ダメージから有意に保護し；ＣＢ_２受容体アゴニストであるＪＷＨ０１５は、匹敵する保護をもたらす（Ｗｅｉ，Ｙ．ら（２００９年）、Ｍｏｌ． Ｖｉｓ．、１５巻：１２４３〜５１頁）。したがって、ＣＢ_２選択的アゴニストは、ＡＭＤに関連する視力喪失の発症または進行を予防において有用である。

【0139】

５．咳
咳反射は主に、２種の群の知覚求心性神経線維、即ち有髄Ａδ線維および非有髄Ｃ線維の制御下にあり、これらの活性化（即ち、脱分極）は、迷走神経求心性経路を介して咳を誘発する。ＣＢ_１／ＣＢ_２アゴニストであるＣＰ５５９４０は、カプサイシン、ＰＧＥ_２および高張食塩水によって誘発されるモルモットおよびヒトの迷走神経標本の脱分極をｉｎ ｖｉｔｒｏで低減する（Ｐａｔｅｌ，Ｈ． Ｊ．ら（２００３年）、Ｂｒｉｔｉｓｈ
Ｊ． Ｐｈａｒｍａ．、１４０巻：２６１〜８号）。ＣＢ_１／ＣＢ_２アゴニストであるＷＩＮ５５２１２−２は、マウスにおいてカプサイシンによって誘発される咳の回数を用量依存的に阻害した（Ｍｏｒｉｔａ，Ｋ．ら（２００３年）、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、４７４巻：２６９〜２７２頁）。ＣＢ_１／ＣＢ_２アゴニストであるアナンダミドは、モルモットにおいてカプサイシンによって誘発される咳の回数を用量依存的に阻害した（Ｃａｌｉｇｎａｎｏ，Ａ．ら（２０００年）、Ｎａｔｕｒｅ、４０８巻：９６〜１０１頁）。ＣＢ_１特異的アンタゴニストであるＳＲ１４１７１６Ａは、ＷＮ５５２１２−２およびアナンダミドの鎮咳作用を弱める（Ｍｏｒｉｔａ，Ｋ．ら（２００３年）、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、４７４巻：２６９〜２７２頁；Ｃａｌｉｇｎａｎｏ，Ａら（２０００年）、Ｎａｔｕｒｅ、４０８巻：９６〜１０１頁）。ＣＢ_２選択的アゴニストであるＪＷＨ１３３は、カプサイシン、ＰＧＥ_２および高張食塩水によって誘発されるモルモットおよびヒトの迷走神経標本の脱分極をｉｎ ｖｉｔｒｏで低減し、咳作用物質であるクエン酸に曝露する前にＣＢ_２選択的アゴニストであるＪＷＨ１３３を投与すると、意識のあるモルモットにおける咳が有意に低減する（Ｐａｔｅｌ，Ｈ． Ｊ．ら（２００３年）、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ． Ｐｈａｒｍａ．、１４０巻：２６１〜８頁）。したがって、ＣＢ_１およびＣＢ_２の両方が、カンナビノイドの鎮咳作用を媒介する際に重要な役割を果たし、ＣＢ_１選択的アゴニストおよびＣＢ_１／ＣＢ_２アゴニストは、咳の処置および／または予防において有用である。

【0140】

６．癌
Ｊｕｒｋａｔ、Ｍｏｌｔ−４およびＳｕｐ−Ｔ１を包含するいくつかのヒト白血病およびリンパ腫細胞系は、ＣＢ_２は発現するが、ＣＢ_１は発現せず、ＣＢ_２のアゴニストは、これらの細胞および原発性急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）細胞においてアポトーシスを誘発する（Ｎａｇａｒｋａｔｔｉ，Ｌ． Ｃ．ら、米国特許出願公開第２００４／０２５９９３６号）。同様に、ＣＢ_２は、神経膠芽細胞腫細胞系で発現され、ＣＢ_２のアゴニストでの処置は、これらの細胞のアポトーシスをｉｎ ｖｉｔｒｏで誘発する（Ｗｉｄｍｅｒ，Ｍ．（２００８年）、Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ｒｅｓ．、８６巻（１４号）：３２１２〜２０頁）。したがって、ＣＢ_２選択的アゴニストは、免疫系の悪性疾患、例えば、白血病、リンパ腫およびグリア系列の充実性腫瘍の増殖の緩和において有用である。

【0141】

加えて、上記で検討したとおり、ＣＢ_１選択的アゴニストおよびＣＢ_１／ＣＢ_２アゴニストは、癌に関連する疼痛を軽減するのに有用である（ＧＷ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓが２００５年１月１９日、２００７年６月１９日に公表）。

【0142】

ＣＢ_２に媒介されるシグナル伝達は、前立腺癌細胞のｉｎ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｔｒｏ増殖阻害に関与しており、このことは、ＣＢ_２アゴニストが前立腺癌の管理において潜在的な治療的重要性を有することを示唆している。（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｔｕｍｏｕｒ ｐｒｏｓｔａｔｅ ＰＣ−３ ｃｅｌｌ ｇｒｏｗｔｈ ｂｙ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ Ｒ（＋）−Ｍｅｔｈａｎａｎｄａｍｉｄｅ ａｎｄ ＪＷＨ−０１５： Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ＣＢ_２；Ｏｌｅａ−Ｈｅｒｒｅｒｏら、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ａｄｖａｎｃｅ ｏｎｌｉｎｅ ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、２００９年８月１８日；ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓｊ．ｂｊｃ． ６６０５２４８）。

【0143】

７．再生医療
ＣＢ_２のアゴニストは、ＣＮＳ中の神経細胞の始原プールの伸張をモジュレートする。ＣＢ_２アンタゴニストは、培養されている神経幹細胞の増殖および若年の動物のＳＶＺにおける始原細胞の増殖を阻害する一方で、ＣＢ_２選択的アゴニストは、始原細胞増殖をｉｎ ｖｉｖｏで刺激し、その際、この作用は、老齢動物においてより顕著である（Ｇｏｎｃａｌｖｅｓ，Ｍ． Ｂ．ら（２００８年）、Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、３８巻（４号）：５２６〜３６頁）。したがって、ＣＢ_２のアゴニストは、再生医療において、例えば、始原細胞の伸張を促進して、アルツハイマー病、卒中誘発性損傷、認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）およびパーキンソン病などの損傷または疾患の間に喪失された神経細胞と置き換えるのに有用である。

【0144】

８．特定の実施形態。

【0145】

本発明の一態様は、個体におけるカンナビノイド受容体に媒介される障害を処置する方法であって、それを必要とする個体に、本明細書に記載される無水結晶形またはその医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。

【0146】

本発明の一態様は、個体におけるＣＢ_２受容体に媒介される障害を処置する方法であって、それを必要とする個体に、本明細書に記載される無水結晶形またはその医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。

【0147】

本発明の一態様は、個体における疼痛を処置する方法であって、それを必要とする個体に、本明細書に記載される無水結晶形またはその医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。

【0148】

本発明の一態様は、個体における骨痛を処置する方法であって、それを必要とする個体に、本明細書に記載される無水結晶形またはその医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。

【0149】

本発明の一態様は、個体における関節痛を処置する方法であって、それを必要とする個体に、本明細書に記載される無水結晶形またはその医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。

【0150】

本発明の一態様は、個体における変形性関節症に関連する疼痛を処置する方法であって、それを必要とする個体に、本明細書に記載される無水結晶形またはその医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。

【0151】

本発明の一態様は、個体における変形性関節症を処置する方法であって、それを必要とする個体に、本明細書に記載される無水結晶形またはその医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。

【0152】

本発明の一態様は、個体における骨粗鬆症を処置する方法であって、それを必要とする個体に、本明細書に記載される無水結晶形またはその医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。

【0153】

本発明の一態様は、個体における痛覚過敏を処置する方法であって、それを必要とする個体に、本明細書に記載される無水結晶形またはその医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。

【0154】

本発明の一態様は、個体における異痛症を処置する方法であって、それを必要とする個体に、本明細書に記載される無水結晶形またはその医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。

【0155】

本発明の一態様は、個体における炎症性疼痛を処置する方法であって、それを必要とする個体に、本明細書に記載される無水結晶形またはその医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。

【0156】

本発明の一態様は、個体における炎症性痛覚過敏を処置する方法であって、それを必要とする個体に、本明細書に記載される無水結晶形またはその医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。

【0157】

本発明の一態様は、個体における神経因性疼痛を処置する方法であって、それを必要とする個体に、本明細書に記載される無水結晶形またはその医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。

【0158】

本発明の一態様は、個体における神経障害性痛覚過敏を処置する方法であって、それを必要とする個体に、本明細書に記載される無水結晶形またはその医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。

【0159】

本発明の一態様は、個体における急性侵害受容を処置する方法であって、それを必要とする個体に、本明細書に記載される無水結晶形またはその医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。

【0160】

本発明の一態様は、個体における筋肉痛を処置する方法であって、それを必要とする個体に、本明細書に記載される無水結晶形またはその医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。

【0161】

本発明の一態様は、個体における歯痛を処置する方法であって、それを必要とする個体に、本明細書に記載される無水結晶形またはその医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。

【0162】

本発明の一態様は、個体における片頭痛および他の頭痛を処置する方法であって、それを必要とする個体に、本明細書に記載される無水結晶形またはその医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。

【0163】

本発明の一態様は、個体における治療の有害作用として生じる疼痛を処置する方法であって、それを必要とする個体に、本明細書に記載される無水結晶形またはその医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。

【0164】

本発明の一態様は、個体における癌、多発性硬化症、アレルギー反応、腎炎症候群、強皮症、甲状腺炎、糖尿病性神経障害、線維筋痛症、ＨＩＶ関連神経障害、坐骨神経痛および自己免疫状態から選択される障害に関連する疼痛を処置する方法であって、それを必要とする個体に、本明細書に記載される無水結晶形またはその医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。

【0165】

本発明の一態様は、個体における多発性硬化症に関連する痙縮を処置する方法であって、それを必要とする個体に、本明細書に記載される無水結晶形またはその医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。

【0166】

本発明の一態様は、個体における自己免疫障害を処置する方法であって、それを必要とする個体に、本明細書に記載される無水結晶形またはその医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。

【0167】

本発明の一態様は、個体における多発性硬化症、ギランバレー症候群、多発神経根筋障害、慢性炎症性脱髄、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎関節炎および反応性関節炎からなる群から選択される自己免疫障害を処置する方法であって、それを必要とする個体に、本明細書に記載される無水結晶形またはその医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。

【0168】

本発明の一態様は、個体におけるアレルギー反応を処置する方法であって、それを必要とする個体に、本明細書に記載される無水結晶形またはその医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。

【0169】

本発明の一態様は、個体におけるアトピー皮膚炎、掻痒症、蕁麻疹、喘息、結膜炎、アレルギー性鼻炎およびアナフィラキシーから選択される障害に関連するアレルギー反応を処置する方法であって、それを必要とする個体に、本明細書に記載される無水結晶形またはその医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。

【0170】

本発明の一態様は、個体におけるＣＮＳ炎症を処置する方法であって、それを必要とする個体に、本明細書に記載される無水結晶形またはその医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。

【0171】

本発明の一態様は、個体におけるアルツハイマー病、脳卒中、認知症、筋萎縮性側索硬化症およびヒト免疫不全ウイルスから選択される障害に関連するＣＮＳ炎症を処置する方法であって、それを必要とする個体に、本明細書に記載される無水結晶形またはその医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。

【0172】

本発明の一態様は、個体におけるアテローム硬化症を処置する方法であって、それを必要とする個体に、本明細書に記載される無水結晶形またはその医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。

【0173】

本発明の一態様は、個体における変形性関節症、アナフィラキシー、ベーチェット病、移植片拒絶、脈管炎、痛風、脊椎炎、ウイルス性疾患、細菌性疾患、狼瘡、炎症性腸疾患、自己免疫肝炎および１型糖尿病から選択される障害に関連する望ましくない免疫細胞活性および炎症を処置する方法であって、それを必要とする個体に、本明細書に記載される無水結晶形またはその医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。

【0174】

本発明の一態様は、個体における加齢性黄斑変性を処置する方法であって、それを必要とする個体に、本明細書に記載される無水結晶形またはその医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。

【0175】

本発明の一態様は、個体における咳を処置する方法であって、それを必要とする個体に、本明細書に記載される無水結晶形またはその医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。

【0176】

本発明の一態様は、個体における白血病を処置する方法であって、それを必要とする個体に、本明細書に記載される無水結晶形またはその医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。

【0177】

本発明の一態様は、個体におけるリンパ腫を処置する方法であって、それを必要とする個体に、本明細書に記載される無水結晶形またはその医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。

【0178】

本発明の一態様は、個体におけるＣＮＳ腫瘍を処置する方法であって、それを必要とする個体に、本明細書に記載される無水結晶形またはその医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。

【0179】

本発明の一態様は、個体における前立腺癌を処置する方法であって、それを必要とする個体に、本明細書に記載される無水結晶形またはその医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。

【0180】

本発明の一態様は、個体におけるアルツハイマー病を処置する方法であって、それを必要とする個体に、本明細書に記載される無水結晶形またはその医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。

【0181】

本発明の一態様は、個体における脳卒中誘発損傷を処置する方法であって、それを必要とする個体に、本明細書に記載される無水結晶形またはその医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。

【0182】

本発明の一態様は、個体における認知症を処置する方法であって、それを必要とする個体に、本明細書に記載される無水結晶形またはその医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。

【0183】

本発明の一態様は、個体における筋萎縮性側索硬化症を処置する方法であって、それを必要とする個体に、本明細書に記載される無水結晶形またはその医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。

【0184】

本発明の一態様は、個体におけるパーキンソン病を処置する方法であって、それを必要とする個体に、本明細書に記載される無水結晶形またはその医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む方法に関する。

【0185】

本発明の一態様は、カンナビノイド受容体に媒介される障害を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載される無水結晶形の使用に関する。

【0186】

本発明の一態様は、ＣＢ_２受容体に媒介される障害を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載される無水結晶形の使用に関する。

【0187】

本発明の一態様は、疼痛を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載される無水結晶形の使用に関する。

【0188】

本発明の一態様は、骨痛を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載される無水結晶形の使用に関する。

【0189】

本発明の一態様は、関節痛を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載される無水結晶形の使用に関する。

【0190】

本発明の一態様は、変形性関節症に関連する疼痛を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載される無水結晶形の使用に関する。

【0191】

本発明の一態様は、変形性関節症を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載される無水結晶形の使用に関する。

【0192】

本発明の一態様は、骨粗鬆症を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載される無水結晶形の使用に関する。

【0193】

本発明の一態様は、痛覚過敏を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載される無水結晶形の使用に関する。

【0194】

本発明の一態様は、異痛症を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載される無水結晶形の使用に関する。

【0195】

本発明の一態様は、炎症性疼痛を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載される無水結晶形の使用に関する。

【0196】

本発明の一態様は、炎症性痛覚過敏を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載される無水結晶形の使用に関する。

【0197】

本発明の一態様は、神経因性疼痛を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載される無水結晶形の使用に関する。

【0198】

本発明の一態様は、神経障害性痛覚過敏を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載される無水結晶形の使用に関する。

【0199】

本発明の一態様は、急性侵害受容を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載される無水結晶形の使用に関する。

【0200】

本発明の一態様は、筋肉痛を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載される無水結晶形の使用に関する。

【0201】

本発明の一態様は、歯痛を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載される無水結晶形の使用に関する。

【0202】

本発明の一態様は、片頭痛および他の頭痛を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載される無水結晶形の使用に関する。

【0203】

本発明の一態様は、治療の有害作用として生じる疼痛を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載される無水結晶形の使用に関する。

【0204】

本発明の一態様は、癌、多発性硬化症、アレルギー反応、腎炎症候群、強皮症、甲状腺炎、糖尿病性神経障害、線維筋痛症、ＨＩＶ関連神経障害、坐骨神経痛および自己免疫状態から選択される障害に関連する疼痛を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載される無水結晶形の使用に関する。

【0205】

本発明の一態様は、多発性硬化症に関連する痙縮を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載される無水結晶形の使用に関する。

【0206】

本発明の一態様は、自己免疫障害を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載される無水結晶形の使用に関する。

【0207】

本発明の一態様は、多発性硬化症、ギランバレー症候群、多発神経根筋障害、慢性炎症性脱髄、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎関節炎および反応性関節炎からなる群から選択される自己免疫障害を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載される無水結晶形の使用に関する。

【0208】

本発明の一態様は、アレルギー反応を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載される無水結晶形の使用に関する。

【0209】

本発明の一態様は、アトピー皮膚炎、掻痒症、蕁麻疹、喘息、結膜炎、アレルギー性鼻炎およびアナフィラキシーから選択される障害に関連するアレルギー反応を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載される無水結晶形の使用に関する。

【0210】

本発明の一態様は、ＣＮＳ炎症を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載される無水結晶形の使用に関する。

【0211】

本発明の一態様は、アルツハイマー病、脳卒中、認知症、筋萎縮性側索硬化症およびヒト免疫不全ウイルスから選択される障害に関連するＣＮＳ炎症を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載される無水結晶形の使用に関する。

【0212】

本発明の一態様は、アテローム硬化症を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載される無水結晶形の使用に関する。

【0213】

本発明の一態様は、変形性関節症、アナフィラキシー、ベーチェット病、移植片拒絶、脈管炎、痛風、脊椎炎、ウイルス性疾患、細菌性疾患、狼瘡、炎症性腸疾患、自己免疫肝炎および１型糖尿病から選択される障害に関連する望ましくない免疫細胞活性および炎症を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載される無水結晶形の使用に関する。

【0214】

本発明の一態様は、加齢性黄斑変性を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載される無水結晶形の使用に関する。

【0215】

本発明の一態様は、咳を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載される無水結晶形の使用に関する。

【0216】

本発明の一態様は、白血病を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載される無水結晶形の使用に関する。

【0217】

本発明の一態様は、リンパ腫を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載される無水結晶形の使用に関する。

【0218】

本発明の一態様は、ＣＮＳ腫瘍を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載される無水結晶形の使用に関する。

【0219】

本発明の一態様は、前立腺癌を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載される無水結晶形の使用に関する。

【0220】

本発明の一態様は、アルツハイマー病を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載される無水結晶形の使用に関する。

【0221】

本発明の一態様は、脳卒中誘発損傷を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載される無水結晶形の使用に関する。

【0222】

本発明の一態様は、認知症を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載される無水結晶形の使用に関する。

【0223】

本発明の一態様は、筋萎縮性側索硬化症を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載される無水結晶形の使用に関する。

【0224】

本発明の一態様は、パーキンソン病を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載される無水結晶形の使用に関する。

【0225】

本発明の一態様は、療法によってヒトまたは動物の体を処置する方法で使用するための、本明細書に記載される無水結晶形に関する。

【0226】

本発明の一態様は、カンナビノイド受容体に媒介される障害を処置する方法で使用するための、本明細書に記載される無水結晶形に関する。

【0227】

本発明の一態様は、ＣＢ_２受容体に媒介される障害を処置する方法で使用するための、本明細書に記載される無水結晶形に関する。

【0228】

本発明の一態様は、疼痛を処置する方法で使用するための、本明細書に記載される無水結晶形に関する。

【0229】

本発明の一態様は、骨痛を処置する方法で使用するための、本明細書に記載される無水結晶形に関する。

【0230】

本発明の一態様は、関節痛を処置する方法で使用するための、本明細書に記載される無水結晶形に関する。

【0231】

本発明の一態様は、変形性関節症に関連する疼痛を処置する方法で使用するための、本明細書に記載される無水結晶形に関する。

【0232】

本発明の一態様は、変形性関節症を処置する方法で使用するための、本明細書に記載される無水結晶形に関する。

【0233】

本発明の一態様は、骨粗鬆症を処置する方法で使用するための、本明細書に記載される無水結晶形に関する。

【0234】

本発明の一態様は、痛覚過敏を処置する方法で使用するための、本明細書に記載される無水結晶形に関する。

【0235】

本発明の一態様は、異痛症を処置する方法で使用するための、本明細書に記載される無水結晶形に関する。

【0236】

本発明の一態様は、炎症性疼痛を処置する方法で使用するための、本明細書に記載される無水結晶形に関する。

【0237】

本発明の一態様は、炎症性痛覚過敏を処置する方法で使用するための、本明細書に記載される無水結晶形に関する。

【0238】

本発明の一態様は、神経因性疼痛を処置する方法で使用するための、本明細書に記載される無水結晶形に関する。

【0239】

本発明の一態様は、神経障害性痛覚過敏を処置する方法で使用するための、本明細書に記載される無水結晶形に関する。

【0240】

本発明の一態様は、急性侵害受容を処置する方法で使用するための、本明細書に記載される無水結晶形に関する。

【0241】

本発明の一態様は、筋肉痛を処置する方法で使用するための、本明細書に記載される無水結晶形に関する。

【0242】

本発明の一態様は、歯痛を処置する方法で使用するための、本明細書に記載される無水結晶形に関する。

【0243】

本発明の一態様は、片頭痛および他の頭痛を処置する方法で使用するための、本明細書に記載される無水結晶形に関する。

【0244】

本発明の一態様は、治療の有害作用として生じる疼痛を処置する方法で使用するための、本明細書に記載される無水結晶形に関する。

【0245】

本発明の一態様は、癌、多発性硬化症、アレルギー反応、腎炎症候群、強皮症、甲状腺炎、糖尿病性神経障害、線維筋痛症、ＨＩＶ関連神経障害、坐骨神経痛および自己免疫状態から選択される障害に関連する疼痛を処置する方法で使用するための、本明細書に記載される無水結晶形に関する。

【0246】

本発明の一態様は、多発性硬化症に関連する痙縮を処置する方法で使用するための、本明細書に記載される無水結晶形に関する。

【0247】

本発明の一態様は、自己免疫障害を処置する方法で使用するための、本明細書に記載される無水結晶形に関する。

【0248】

本発明の一態様は、多発性硬化症、ギランバレー症候群、多発神経根筋障害、慢性炎症性脱髄、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎関節炎および反応性関節炎からなる群から選択される自己免疫障害を処置する方法で使用するための、本明細書に記載される無水結晶形に関する。

【0249】

本発明の一態様は、アレルギー反応を処置する方法で使用するための、本明細書に記載される無水結晶形に関する。

【0250】

本発明の一態様は、アトピー皮膚炎、掻痒症、蕁麻疹、喘息、結膜炎、アレルギー性鼻炎およびアナフィラキシーから選択される障害に関連するアレルギー反応を処置する方法で使用するための、本明細書に記載される無水結晶形に関する。

【0251】

本発明の一態様は、ＣＮＳ炎症を処置する方法で使用するための、本明細書に記載される無水結晶形に関する。

【0252】

本発明の一態様は、アルツハイマー病、脳卒中、認知症、筋萎縮性側索硬化症およびヒト免疫不全ウイルスから選択される障害に関連するＣＮＳ炎症を処置する方法で使用するための、本明細書に記載される無水結晶形に関する。

【0253】

本発明の一態様は、アテローム硬化症を処置する方法で使用するための、本明細書に記載される無水結晶形に関する。

【0254】

本発明の一態様は、変形性関節症、アナフィラキシー、ベーチェット病、移植片拒絶、脈管炎、痛風、脊椎炎、ウイルス性疾患、細菌性疾患、狼瘡、炎症性腸疾患、自己免疫肝炎および１型糖尿病から選択される障害に関連する望ましくない免疫細胞活性および炎症を処置する方法で使用するための、本明細書に記載される無水結晶形に関する。

【0255】

本発明の一態様は、加齢性黄斑変性を処置する方法で使用するための、本明細書に記載される無水結晶形に関する。

【0256】

本発明の一態様は、咳を処置する方法で使用するための、本明細書に記載される無水結晶形に関する。

【0257】

本発明の一態様は、白血病を処置する方法で使用するための、本明細書に記載される無水結晶形に関する。

【0258】

本発明の一態様は、リンパ腫を処置する方法で使用するための、本明細書に記載される無水結晶形に関する。

【0259】

本発明の一態様は、ＣＮＳ腫瘍を処置する方法で使用するための、本明細書に記載される無水結晶形に関する。

【0260】

本発明の一態様は、前立腺癌を処置する方法で使用するための、本明細書に記載される無水結晶形に関する。

【0261】

本発明の一態様は、アルツハイマー病を処置する方法で使用するための、本明細書に記載される無水結晶形に関する。

【0262】

本発明の一態様は、脳卒中誘発損傷を処置する方法で使用するための、本明細書に記載される無水結晶形に関する。

【0263】

本発明の一態様は、認知症を処置する方法で使用するための、本明細書に記載される無水結晶形に関する。

【0264】

本発明の一態様は、筋萎縮性側索硬化症を処置する方法で使用するための、本明細書に記載される無水結晶形に関する。

【0265】

本発明の一態様は、パーキンソン病を処置する方法で使用するための、本明細書に記載される無水結晶形に関する。

【0266】

医薬組成物および剤形
本発明の一態様は、本明細書に記載される（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの無水結晶形を含む組成物に関する。

【0267】

本発明の一態様は、本明細書に記載される（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの無水結晶形および薬学的に許容される担体を含む組成物に関する。

【0268】

本発明の一態様は、本明細書に記載される（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの無水結晶形および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。

【0269】

本発明の一態様は、本明細書に記載される（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの無水結晶形および薬学的に許容される担体を含む剤形に関する。

【0270】

本発明の一態様は、
１）本明細書に記載されるプロセスのいずれかにより（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの無水結晶形を調製するステップと；
２）（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの前記無水結晶形を薬学的に許容される担体と混合するステップと
を含む、医薬組成物の調製プロセスに関する。

【0271】

本発明の一態様は、
１）本明細書に記載されるプロセスのいずれかにより（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの無水結晶形を調製するステップと；
２）（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの前記無水結晶形を薬学的に許容される担体と混合するステップと
を含む、剤形の調製プロセスに関する。

【0272】

本発明の一態様は、本明細書に記載される溶媒和物を含む組成物に関する。

【0273】

本発明の一部の実施形態は、本明細書中に開示されている任意の化合物実施形態による少なくとも１種の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することを含む医薬組成物を製造する方法を包含する。

【0274】

製剤は、任意の適切な方法によって、典型的には、活性化合物（複数可）と液体もしくは微粉固体担体またはその両方とを必要とされる割合で均一に混合し、次いで、必要に応じて、生じた混合物を所望の形状に成形すること、または所望のバイアルもしくはアンプル中に分配することによって、調製され得る。

【0275】

結合剤、充填剤、許容される湿潤剤、打錠滑沢剤、崩壊剤などの慣用の賦形剤を、経口投与用の錠剤およびカプセル剤において使用することができる。経口投与用の液体調製物は、液剤、乳剤、水性または油性懸濁剤およびシロップ剤の形態であってよい。別法では、経口調製物は、使用前に水または他の適切な液体ビヒクルを用いて再構成することができる乾燥散剤の形態であってよい。懸濁化剤または乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を包含）、保存剤および香味剤および着色剤などの追加の添加物を液体調製物に添加することができる。非経口剤形は、本発明の化合物を適切な液体ビヒクルに溶解させ、溶液を濾過滅菌し、その後、適切なバイアルまたはアンプルに充填および封止することによって調製することができる。これらは、剤形を調製するための当分野で周知である多数の適切な方法のうちのほんの数例である。

【0276】

本発明の化合物は、当分野で周知の技術を用いて医薬組成物に製剤化することができる。本明細書に記載のもの以外の適切な薬学的に許容される担体も当分野で公知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、２０００年、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（Ｇｅｎｎａｒｏら編）を参照されたい。

【0277】

予防または処置に使用するために、本発明の化合物を、代替的使用において、そのまま、または純粋な化学物質として投与することが可能であるが、薬学的に許容される担体をさらに含む医薬製剤または組成物として化合物または活性成分を提供することが好ましい。

【0278】

医薬製剤には、経口、直腸、経鼻、局所（頬側および舌下を包含）、膣もしくは非経口（筋肉内、皮下および静脈内を包含）投与に適した製剤、または吸入、吹送によるか、もしくは経皮パッチ剤による投与に適した形態の製剤が包含される。経皮パッチ剤は、最小限の薬物分解で効率的に吸収されるように薬物を提供することによって、制御された速度で薬物を投与する。典型的には、経皮パッチ剤は、不透過性支持層、単一の感圧性接着剤および剥離ライナーを備えた除去可能な保護層を含む。当業者であれば、当業者の必要性に基づいて、所望の有効な経皮パッチ剤を製造するのに適した技術を理解し、認識するであろう。

【0279】

本発明の化合物は、慣用のアジュバント、担体または希釈剤と一緒に、医薬製剤およびその単位剤形の形態にすることができ、そのような形態で、錠剤もしくは充填カプセル剤などの固体、または液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、ゲル剤もしくはこれらが充填されたカプセル剤などの液体としてすべて経口使用のために使用することができるか、直腸投与のための坐剤の剤形で使用することができるか、または非経口（皮下を包含）用の無菌注射用液剤の形態で使用することができる。そのような医薬組成物およびその単位剤形は、追加の活性化合物または成分と一緒に、またはそれらなしで、慣用の成分を慣用の割合で含むことができ、そのような単位剤形は、使用される所定の１日投薬量範囲に相応した任意の適切な有効量の活性成分を含有してよい。

【0280】

経口投与では、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤または液剤の形態であってよい。医薬組成物は好ましくは、特定量の活性成分を含有する投薬量単位の形態で製造される。そのような投薬単位の例は、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンなどの慣用の添加物を含み；結晶性セルロース、セルロース誘導体、アラビアゴム、トウモロコシデンプンまたはゼラチンなどの結合剤を含み；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの崩壊剤を含み；タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を含む、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤または懸濁剤である。活性成分はまた、組成物として注射によって投与することもでき、その際、例えば、食塩水、デキストロースまたは水を適切な薬学的に許容される担体として使用することができる。

【0281】

本発明の化合物またはその溶媒和物、水和物もしくは生理学的機能性誘導体は、医薬組成物中の活性成分として、特にカンナビノイド受容体モジュレーターとして使用することができる。「活性成分」という用語は、「医薬組成物」に関連して定義され、主要な薬理効果をもたらす医薬組成物の構成成分を意味し、薬学的利点をもたらさないと一般に認識されるであろう「不活性成分」とは対照的である。

【0282】

本発明の化合物を使用する場合の用量は、幅広い限度内で変えることができ、通例であり、医師には公知であるとおり、個々の症例における個体の状態に合わせるべきである。用量は例えば、処置される疾病の性質および重症度、患者の状態、使用される化合物、または急性もしくは慢性病態が処置されるのか、または予防が行われるのか、または本発明の化合物に加えてさらなる活性化合物が投与されるかどうかに依存する。本発明の代表的用量には、これらに限られないが、約０．００１ｍｇから約５０００ｍｇ、約０．００１ｍｇから約２５００ｍｇ、約０．００１ｍｇから約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇから約５００ｍｇ、約０．００１ｍｇから約２５０ｍｇ、約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ、約０．００１ｍｇから約５０ｍｇおよび約０．００１ｍｇから約２５ｍｇが包含される。日中、特に比較的多量が必要であると考えられる場合には、複数の用量を、例えば２、３または４用量を投与することができる。個体に応じて、患者の医師または介護者が適切であると考える場合には、本明細書に記載の用量からの上方または下方への逸脱が必要なこともある。

【0283】

処置で使用する必要がある活性成分またはその活性塩もしくは誘導体の量は、選択された特定の塩だけでなく、投与経路、処置される状態の性質ならびに患者の年齢および状態に伴って変わるはずであり、最終的には主治医または臨床医の判断によるはずである。一般に、当業者であれば、モデル系、典型的には動物モデルにおいて得られたｉｎ ｖｉｖｏデータをヒトなどの他の系に外挿する方法を理解している。一部の状況では、これらの外挿は、哺乳動物などの他の動物、好ましくはヒトと比較した動物モデルの体重に基づくにすぎない場合もあるが、これらの外挿が単に体重に基づくのではなく、むしろ様々な因子を組み込む場合の方が多い。代表的な因子には、患者のタイプ、年齢、体重、性別、食事および病状、疾患の重症度、投与経路、使用される特定の化合物の活性、有効性、薬物動態学的および毒性プロファイルなどの薬理学的検討事項、薬物送達系が利用されるかどうか、急性または慢性病態が処置されているのか、または予防が行われるのか、またはさらなる活性化合物が本発明の化合物に加えて薬物併用の一部として投与されるのかどうかが包含される。本発明の化合物および／または組成物を用いて疾患状態を処置するための投与レジメンは、上記で挙げた様々な因子に従って選択される。したがって、使用される実際の投与レジメンは幅広く変えることができ、そのため、好ましい投与レジメンから逸脱することもあり、当業者であれば、これらの典型的範囲外の投薬量および投与レジメンを試験することができ、適切な場合には、本発明の方法において使用することができることを認識するはずである。

【0284】

所望の用量を好都合には、単一用量で、または適切な間隔で、例えば、１日当たり２、３、または４回以上の部分用量として投与される分割用量として提供することができる。部分用量自体も例えば、いくつかの別個の大まかに間隔を空けた投与にさらに分割することができる。１日用量を、特に比較的多量が適切と考えられて投与される場合には、いくつか、例えば、２、３または４回の投与に分割することができる。適切ならば、個々の挙動に応じて、規定されている１日量からの上方または下方への逸脱が必要なこともある。

【0285】

本発明の化合物は、幅広い様々な経口および非経口剤形で投与することができる。次の剤形が、活性構成成分として、本発明の化合物または本発明の化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を含んでよいことは、当業者には明らかであろう。

【0286】

本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、適切な薬学的に許容される担体の選択は、固体、液体またはそれら両方の混合物であってよい。固体調製物には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤が包含される。固体担体は、希釈剤、香味剤、溶解補助剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤またはカプセル封入材料として作用することもある１種または複数の物質であってよい。

【0287】

散剤では、担体は、微粉活性構成成分と混合されている微粉固体である。

【0288】

錠剤では、活性構成成分を、必要な結合能を有する担体と適切な割合で混合し、所望の形状およびサイズに圧縮する。散剤および錠剤は、様々な百分率量の活性化合物を含有してよい。散剤または錠剤における代表的量は、活性化合物に対して０．５から約９０パーセントを含有してよいが、当業者であれば、この範囲外の量が必要である場合を知っているであろう。散剤および錠剤に適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバターなどである。「調製物」という用語は、カプセル剤を提供する担体としてカプセル封入材料を用いた活性化合物の製剤を包含し、その場合、活性構成成分を、担体と一緒にまたは担体なしで、担体によって包囲するので、担体は活性成分と会合している。同様に、カシェ剤およびロゼンジ剤が包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤およびロゼンジ剤を、経口投与に適した固体形態として使用することができる。

【0289】

坐剤を調製するためには、脂肪酸グリセリド混合物またはカカオバターなどの低融点ワックスを初めに溶融させ、撹拌することによって活性構成成分を均一にその中に分散させる。次いで、溶融した均一な混合物を都合のよいサイズの型に注ぎ、冷却し、それによって凝固させる。

【0290】

膣内投与に適した製剤は、活性成分に加えて、適切であることが当分野で公知の担体を含有する膣坐剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー剤として提供することができる。

【0291】

液体調製物には、液剤、懸濁剤および乳剤、例えば水または水−プロピレングリコール液剤が包含される。例えば、非経口注射液体調製物は、ポリエチレングリコール水溶液中の液剤として製剤化することができる。注射用調製物、例えば、無菌注射用水性または油性懸濁剤は、適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用する公知の技術に従って製剤化することができる。無菌注射用調製物はまた、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の（例えば１，３−ブタンジオール溶液として）無菌注射用液剤または懸濁剤であってもよい。使用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液が挙げられる。加えて、無菌不揮発性油が溶媒または懸濁媒として従来使用されている。この目的で、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを包含する任意の無刺激性不揮発性油を使用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の調製において有用である。

【0292】

したがって、本発明による化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射または持続注入による）のために製剤化することができ、アンプル、充填済みシリンジ、少量注入液の単位剤形で、または保存剤が添加された多回用量容器で、提供することができる。医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤などの形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤および／または分散化剤などの調合剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔ）を含有してよい。別法では、活性成分は、適切なビヒクル、例えば発熱物質不含の無菌水を用いて使用前に構成するために、無菌固体の無菌単離によって、または溶液からの凍結乾燥によって得られる散剤形態であってよい。

【0293】

経口使用に適した水性製剤は、活性構成成分を水に溶解または懸濁させ、適切な着色剤、着香剤、安定化剤および増粘剤を所望のとおりに添加することによって調製することができる。

【0294】

経口使用に適した水性懸濁剤は、天然もしくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの粘稠性材料または他の周知の懸濁化剤と共に、微粉活性構成成分を水に分散させることによって製造することができる。

【0295】

使用直前に経口投与用の液体調製物に変換され得る固形調製物も包含される。そのような液体形態には、液剤、懸濁剤および乳剤が包含される。これらの調製物は、活性構成成分に加えて、着色剤、着香剤、安定化剤、緩衝剤、人工および天然甘味剤、分散化剤（ｄｉｓｐｅｒｓａｎｔ）、増粘剤、可溶化剤などを含有してよい。

【0296】

表皮への局所投与では、本発明による化合物は、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤として、または経皮パッチ剤として、製剤化することができる。

【0297】

軟膏剤およびクリーム剤は、例えば、水性または油性基剤を用いて、適切な増粘剤および／またはゲル化剤を添加して製剤化することができる。ローション剤は、水性または油性基剤を用いて製剤化することができ、一般に、１種または複数の乳化剤、安定化剤、分散化剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤も含有する。

【0298】

口中への局所投与に適した製剤には、着香された基剤、通常はスクロースとアラビアゴムまたはトラガカントとの中に活性薬剤を含むロゼンジ剤；ゼラチンとグリセリンまたはスクロースとアラビアゴムなどの不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；および適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が包含される。

【0299】

液剤または懸濁剤は、慣用の手段、例えば、ドロッパー、ピペットまたはスプレーを用いて鼻腔に直接適用される。製剤は、単一または多回用量の形態で提供することができる。ドロッパーまたはピペットの後者の場合には、これは、患者が適切な予め決定された体積の液剤または懸濁剤を投与することによって達成することができる。スプレー剤の場合、これは、例えば、定量アトマイジングスプレーポンプによって達成することができる。

【0300】

呼吸器官への投与も、活性成分が適切な噴射剤と共に加圧パック中に用意されているエアゾール製剤によって達成することができる。本発明の化合物またはそれを含む医薬組成物をエアゾール、例えば、経鼻エアゾールとして、または吸入によって投与する場合、これは、例えば、スプレー、ネブライザー、ポンプネブライザー、吸入装置、定量吸入器またはドライパウダー吸入器を使用して実施することができる。本発明の化合物をエアゾールとして投与するための剤形は、当業者に周知のプロセスによって調製することができる。その調製のために、例えば、水、水／アルコール混合物または適切な食塩水中の本発明の化合物の液剤または分散剤を、通例の添加物、例えばベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、生物学的利用能を増大させるための吸収促進剤、溶解補助剤、および分散化剤（ｄｉｓｐｅｒｓａｎｔ）などを用いて使用することができ、適切な場合には、通例の噴射剤には、例えば、二酸化炭素、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタンなどのＣＦＣなどが包含される。エアゾールは好都合には、レシチンなどの界面活性剤を含有してもよい。薬物の用量は、定量バルブを用意することによって制御することができる。

【0301】

鼻腔内製剤を包含する呼吸器官へ投与するための製剤では、化合物は一般に、例えば１０ミクロン以下の規模の小粒径を有する。そのような粒径は、当分野で公知の手段、例えば、微粉化によって得ることができる。所望の場合には、活性成分を徐放するように変えられた製剤を使用することができる。

【0302】

別法では、活性成分は、乾燥粉末、例えば、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのデンプン誘導体およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物の形態で提供することもできる。好都合には、粉末担体は、鼻腔中でゲルを形成する。粉末組成物は、単位剤形で、例えば、ゼラチン製のカプセルまたはカートリッジで、または粉末を吸入器によって投与することができるブリスターパックで提供することができる。

【0303】

医薬調製物は、好ましくは単位剤形である。そのような形態では、調製物を、適切な量の有効分を含有する単位用量に細分する。単位剤形は、パッケージングされた調製物、パッケージングされた錠剤、カプセル剤および散剤などの別個の量の調製物をバイアルまたはアンプル中に含有するパッケージであってよい。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤またはロゼンジ剤自体であってよいか、またはパッケージングされた形態の適切な数のこれらのいずれかであってよい。

【0304】

経口投与用の錠剤またはカプセル剤および静脈内投与用の液剤は、好ましい組成物である。

【0305】

本発明による化合物は、無機および有機の酸を包含する薬学的に許容される非毒性の酸から調製される薬学的に許容される酸付加塩を包含する薬学的に許容される塩として存在してもよい。代表的な酸には、これらに限られないが、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、およびｐ−トルエンスルホン酸などが包含される。カルボン酸官能基を含有する特定の本発明の化合物は、非毒性で薬学的に許容される金属カチオンおよび有機塩基に由来するカチオンを含有する薬学的に許容される塩として存在してもよい。代表的な金属には、これらに限られないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛などが包含される。一部の実施形態では、薬学的に許容される金属は、ナトリウムである。代表的な有機塩基には、これらに限られないが、ベンザチン（Ｎ^１，Ｎ^２−ジベンジルエタン−１，２−ジアミン）、クロロプロカイン（２−（ジエチルアミノ）エチル４−（クロロアミノ）ベンゾエート）、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−（メチルアミノ）ヘキサン−１，２，３，４，５−ペンタオール）、およびプロカイン（２−（ジエチルアミノ）エチル４−アミノベンゾエート）などが包含される。特定の薬学的に許容される塩は、Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６巻：１〜１９頁（１９７７年）に列挙されている。

【0306】

酸付加塩は、化合物合成の直接生成物として得ることができる。代替法では、遊離塩基を、適切な酸を含有する適切な溶媒に溶解させ、溶媒を蒸発させることによって、または別の方法で塩と溶媒とを分離させることによって、塩を単離することができる。本発明の化合物は、当業者に公知の方法を使用して標準的な低分子量の溶媒との溶媒和物を形成していてもよい。

【0307】

本発明の化合物は「プロドラッグ」に変換することができる。「プロドラッグ」という用語は、当分野で公知の特定の化学基で修飾されていて、個体に投与されると、これらの基が生体内変換を受けて親化合物をもたらす化合物を指す。したがって、プロドラッグは、化合物のある特性を変化させるかまたは排除するために一時的に使用される１個または複数の特定の非毒性保護基を含有する本発明の化合物とみなすことができる。一般的な一態様では、経口吸収を容易にするために「プロドラッグ」手法を利用する。徹底した考察は、両方とも、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるＴ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの１４巻；およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７年に示されている。

【0308】

本発明の一部の実施形態は、本明細書に開示されている化合物実施形態のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物を、本明細書に記載の少なくとも１種の公知の薬剤および薬学的に許容される担体と混合することを含む、「併用療法」のための医薬組成物を製造する方法を包含する。

【0309】

カンナビノイド受容体モジュレーターが医薬組成物中の活性成分として利用される場合、これらは、ヒトにおいてだけでなく、他の非ヒト哺乳動物においても使用されることが意図されていることに留意されたい。実際に、動物の健康管理の領域における最近の進歩によって、コンパニオン動物（例えば、ネコ、イヌなど）および家畜動物（例えば、ウシ、ニワトリなど）におけるカンナビノイド受容体関連疾患または障害を処置するために、カンナビノイド受容体モジュレーターなどの活性薬剤を使用するように検討することが要求されている。当業者であれば、そのような状況におけるそのような化合物の有用性を理解すると容易に考えられる。

【0310】

水和物および溶媒和物
本明細書に記載される化合物に言及するときに語句「薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物」または語句「薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物」が用いられる場合、それがその化合物の薬学的に許容される溶媒和物および／または水和物、その化合物の薬学的に許容される塩、ならびにその化合物の薬学的に許容される塩の薬学的に許容される溶媒和物および／または水和物を包含するものと理解される。本明細書に記載される塩に言及するときに語句「薬学的に許容される溶媒和物および水和物」または語句「薬学的に許容される溶媒和物または水和物」が用いられる場合は、それがそのような塩の薬学的に許容される溶媒和物および／または水和物を包含するとも理解される。

【0311】

本明細書に記載される剤形は、活性構成成分として本明細書に記載される化合物かもしくは薬学的に許容される塩を、または薬学的に許容されるその溶媒和物もしくは水和物として含むことができることは、当業者に明らかであろう。さらに、本明細書に記載される化合物およびそれらの塩の様々な水和物および溶媒和物は、医薬組成物の製造での中間体として有用である。本明細書で指摘したもの以外で、適する水和物および溶媒和物を作製して同定するための一般的な手法は、当業者に周知である；例えば、Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ、Ｈａｒｒｙ Ｇ． Ｂｒｉｔａｉｎ編、９５巻、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９年の中のＫ．Ｊ． Ｇｕｉｌｌｏｒｙ、「Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ， Ｈｙｄｒａｔｅｓ， Ｓｏｌｖａｔｅｓ， ａｎｄ Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ Ｓｏｌｉｄｓ」の２０２〜２０９頁を参照のこと。したがって、本発明の一態様は、当技術分野で公知の方法、例えば熱重量分析（ＴＧＡ）、ＴＧＡ−質量分析、ＴＧＡ−赤外分光、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、カールフィッシャー滴定、高分解能Ｘ線回折などによって単離、特徴づけされ得る、本明細書に記載される化合物および／またはそれらの薬学的に許容される塩の水和物ならびに溶媒和物を投与する方法に関係する。溶媒和物および水和物を日常的に同定するための迅速かつ効率的なサービスを提供する、いくつかの商業体がある。これらのサービスを提供している会社の例として、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ ＰｈａｒｍａＴｅｃｈ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥ）、Ａｖａｎｔｉｕｍ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）およびＡｐｔｕｉｔ（Ｇｒｅｅｎｗｉｃｈ、ＣＴ）が挙げられる。

【0312】

多形および擬似多形
多形性とは、ある物質が結晶格子において分子の異なる配置および／または配座を有する２種以上の結晶相として存在し得ることである。多形は、液体または気体状態では同じ特性を示すが、固体状態では異なる動態を有する。

【0313】

単一構成成分多形の他に、薬物は、塩および他の多構成成分結晶相としても存在し得る。例えば、溶媒和物および水和物は、ＡＰＩホストと、それぞれゲストとして溶媒または水分子を含有し得る。同様に、ゲスト化合物が室温で固体である場合、生じる形態は多くの場合に、共結晶と称される。塩、溶媒和物、水和物および共結晶も多形性を示すことがある。同じＡＰＩホストを共有するが、そのゲストに関して異なる結晶相は、相互の擬似多形と称されることがある。

【0314】

溶媒和物は、結晶化の際の溶媒分子を一定の結晶格子中に含有する。結晶化の際の溶媒が水である溶媒和物は、水和物と称される。水は大気の成分（ｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔ）であるので、薬物の水和物は、むしろ容易に形成することができる。

【0315】

例えば、Ｓｔａｈｌｙは最近、「幅広い様々な構造種」からなる２４５種の化合物の多形体スクリーニングによって、そのうちの約９０％が複数の固体形態を示すことが明らかになったと公表した。総合すると、約半分の化合物が多形性を有し、多くの場合に１から３種の形態を有した。化合物のうちの約１／３が水和物を形成し、約１／３が溶媒和物を形成した。６４種の化合物の共結晶スクリーニングによるデータによって、６０％が水和物または溶媒和物以外の共結晶を形成することが示された（Ｇ． Ｐ． Ｓｔａｈｌｙ、Ｃｒｙｓｔａｌ Ｇｒｏｗｔｈ ＆ Ｄｅｓｉｇｎ（２００７年）、７巻（６号）、１００７〜１０２６頁）。

【0316】

他の有用性
本発明の他の目的は、ヒトを包含する組織試料においてカンナビノイド受容体を位置限定し、定量するために、かつ放射性標識化合物の阻害結合によってカンナビノイド受容体リガンドを同定するために、ｉｎ ｖｉｔｒｏとｉｎ ｖｉｖｏとの両方で、放射性画像診断においてだけでなく、アッセイにおいても有用であろう放射性標識された本発明の化合物に関する。本発明のさらなる目的は、そのような放射性標識された化合物を含む新規カンナビノイド受容体アッセイを開発することである。

【0317】

本発明は、同位体標識された本発明の結晶形を包含する。同位体標識または放射性標識された化合物は、１個または複数の原子が、天然で最も一般的に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているか、または置換されているという事実以外には、本明細書に開示されている化合物と同一である化合物である。本発明の化合物に組み込むことができる適切な放射性核種には、これらに限られないが、^２Ｈ（重水素のＤとしても記述される）、^３Ｈ（トリチウムのＴとしても記述される）、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^１８Ｆ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、^８２Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉおよび^１３１Ｉが包含される。本発明の放射性標識化合物に組み込まれる放射性核種は、その放射性標識化合物の具体的な用途に依存する。例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏカンナビノイド受容体標識および競合アッセイでは、^３Ｈ、^１４Ｃ、^８２Ｂｒ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉまたは^３５Ｓが組み込まれている化合物が一般的に最も有用であろう。放射性画像診断用途では、^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１２５Ｉ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１３１Ｉ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒまたは^７７Ｂｒが一般に最も有用であろう。

【0318】

「放射性標識」または「標識化合物」は、少なくとも１個の放射性核種が組み込まれている化合物１の結晶形であると理解され、一部の実施形態では、放射性核種は、^３Ｈおよび^１４Ｃからなる群から選択される。

【0319】

特定の同位体標識された本発明の結晶形は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。一部の実施形態では、放射性核種^３Ｈおよび／または^１４Ｃ同位体がこれらの試験において有用である。さらに、ジュウテリウム（即ち、^２Ｈ）などのより重い同位体で置換すると、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療上の利点（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長、または必要投薬量の減少）が得られることがあり、したがって、一部の状況においては好ましいことがある。同位体標識された本発明の結晶形は一般に、下記実施例に開示されている手順に類似した手順に従って、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を用いることによって調製することができる。有用な他の合成方法を下記で考察する。さらに、本発明の化合物中に示されている原子はすべて、そのような原子の最も一般的に存在する同位体またはよりまれな放射性同位体もしくは非放射性同位体であってよいことを理解すべきである。

【0320】

有機化合物に放射性同位体を組み込むための合成方法は、本発明の化合物に適用可能であり、当分野で周知である。例えば活性レベルのトリチウムを標的分子に組み入れるといった、これらの合成方法は、次のとおりである：
Ａ．トリチウムガスを用いる接触還元：この手順は通常、高い比放射能の生成物をもたらし、ハロゲン化前駆体または不飽和前駆体を必要とする。

【0321】

Ｂ．水素化ホウ素ナトリウム［^３Ｈ］を用いる還元：この手順はやや安価であり、アルデヒド、ケトン、ラクトン、およびエステルなどの還元可能な官能基を含有する前駆体を必要とする。

【0322】

Ｃ．水素化アルミニウムリチウム［^３Ｈ］を用いる還元：この手順は、ほぼ理論的な比放射能で生成物をもたらす。これもまた、アルデヒド、ケトン、ラクトン、およびエステルなどの還元可能な官能基を含有する前駆体を必要とする。

【0323】

Ｄ．トリチウムガス暴露標識化：この手順は、適切な触媒の存在下で、交換可能なプロトンを含有する前駆体をトリチウムガスに暴露することを伴う。

【0324】

Ｅ．ヨウ化メチル［^３Ｈ］を用いるＮ−メチル化：この手順は通常、適切な前駆体を高い比放射能のヨウ化メチル（３Ｈ）で処理することによってＯ−メチルまたはＮ−メチル（３Ｈ）生成物を調製するために使用される。この方法は一般に、例えば約７０〜９０Ｃｉ／ｍｍｏｌなどのより高い比放射能を可能にする。

【0325】

活性レベルの^１２５Ｉを標的分子に組み込む合成方法には、以下が包含される：
Ａ．サンドマイヤー反応および同様の反応：この手順は、アリールアミンまたはヘテロアリールアミンをテトラフルオロホウ酸ジアゾニウムなどのジアゾニウム塩に変換し、続いてＮａ^１２５Ｉを使用して^１２５Ｉ標識化合物に変換する。代表的な手順は、Ｚｈｕ，Ｇ−Ｄ．および共同研究者によってＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００２年、６７巻、９４３〜９４８頁に報告された。

【0326】

Ｂ．フェノールのオルト^１２５ヨウ素化： Ｃｏｌｌｉｅｒ，Ｔ．Ｌ．および共同研究者によってＪ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐｄ． Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．、１９９９年、４２巻、２６４〜２６６頁に報告されているとおり、この手順は、フェノールのオルト位での^１２５Ｉの組み込みを可能にする。

【0327】

Ｃ．^１２５Ｉとの臭化アリールおよびヘテロアリール交換：この方法は一般に、２段階プロセスである。第一段階は、例えば、Ｐｄ触媒反応［即ち、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４］を使用するか、またはトリアルキルスズハライドまたはヘキサアルキルジスズ［例えば、（ＣＨ_３）_３ＳｎＳｎ（ＣＨ_３）_３］の存在下でのアリールリチウムまたはヘテロアリールリチウムを介する、臭化アリールまたは臭化ヘテロアリールの対応するトリアルキルスズ中間体への変換である。代表的な手順は、Ｌｅ Ｂａｓ，Ｍ．−Ｄ．および共同研究者によってＪ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐｄ． Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．、２００１年、４４巻、２８０〜２８２頁に報告された。

【0328】

放射性標識されたカンナビノイド受容体化合物をスクリーニングアッセイにおいて使用して、化合物を同定／評価することができる。一般的には、新たに合成または同定された化合物（即ち、試験化合物）は、カンナビノイド受容体に対する「放射性標識された化合物１」の結合を低減する能力について評価することができる。したがって、カンナビノイド受容体との結合について「放射性標識された化合物１」と競合する試験化合物の能力は、その結合親和性に直接相関する。

【0329】

特定の標識された本発明の化合物は、特定のカンナビノイド受容体に結合する。一実施形態では、標識された化合物は約５００μＭ未満のＩＣ_５０を有し、他の実施形態では、標識された化合物は約１００μＭ未満のＩＣ_５０を有し、なお他の実施形態では、標識された化合物は約１０μＭ未満のＩＣ_５０を有し、なお他の実施形態では、標識された化合物は約１μＭ未満のＩＣ_５０を有し、なおさらに他の実施形態では、標識された阻害薬は約０．１μＭ未満のＩＣ_５０を有する。

【0330】

開示されている受容体および方法の他の使用は、特にこの開示を概観すれば当業者には明らかになる。

【0331】

認識される通り、本発明の方法のステップを、任意の特定の回数または任意の特定の順序で行う必要はない。本発明のさらなる目的、利点および新規特徴は、下記の実施例を検討することによって当業者には明らかになるが、下記の実施例は例示であり、限定するものではない。

【実施例】

【0332】

（実施例１）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物１）の調製

【0333】

【化2】

ステップＡ：（１Ｓ，５Ｒ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンの調製
ドライアイス／アセトン浴中で冷却され、撹拌されている（Ｓ）−２−（ブタ−３−エニル）オキシラン（１００ｇ、１０１９ｍｍｏｌ）および２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（８６ｍＬ、５０９ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（１０００ｍＬ）溶液に、２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（４８９ｍＬ、１２２３ｍｍｏｌ）を、内部温度を−１２から−５℃に維持する速度で滴下添加した（添加時間＝１時間）。添加が完了した後に、反応物を−５から０℃でさらに１時間撹拌した。

【0334】

まだ０℃の間に、３ＭのＨＣｌ水溶液（５４５ｍＬ）を撹拌しながら加えた（最初は滴下）（内部温度は３℃に上昇した）。層を分離し、有機層をさらなる２００ｍＬの３Ｍ ＨＣｌで洗浄した。合わせた洗浄水をＭＴＢＥ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄し、次いで約１０００ｍＬの淡黄色溶液まで濃縮した（３５０ｍｂａｒおよび２９℃の水浴で）。この溶液を、さらに精製することなく維持した。

【0335】

４０７ｍＬの水に、二塩基性リン酸カリウム（２１６ｇ、１２４０ｍｍｏｌ）、一塩基性リン酸カリウム（１２．８ｇ、９４ｍｍｏｌ）および臭化カリウム（１８．１９ｇ、１５３ｍｍｏｌ）を加えた。ｐＨ紙は、約９のｐＨを示した。この水溶液を、オーバーヘッド撹拌機を備えた５Ｌの三つ口丸底フラスコ中の（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オールのＭＴＢＥ溶液に加えた。混合物は、ドライアイス／イソプロパノール浴中で−２０℃に冷却した。ＴＥＭＰＯ（４．３０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を加えた。温度を０℃まで加温し、１０〜１３％の次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１０５９ｍＬ、１６３０ｍｍｏｌ）を滴下添加し（添加時間＝７０分間）、その間、内部温度を−１０から０℃に維持した。撹拌を０℃でさらに１時間継続した。５０ｇの亜硫酸ナトリウムを加えて、過剰な次亜塩素酸ナトリウムをクエンチした（温度は１２℃に上昇した）。層を分離し、水性層をさらに２回、ＭＴＢＥで（５００ｍＬで、次いで２５０ｍＬで）抽出した。合わせた有機層（全体積約１６００ｍＬ）を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、次いで、濾過した。３００ｍｂａｒおよび３５℃の水浴で、溶液を約３００ｍＬまで濃縮した。生成物を先ずハウスバキュームおよび５０℃の水浴で蒸留し、水浴は残りのＭＴＢＥの大部分を留去した。真空ポンプを連結して約２ｔｏｒｒの真空を与え、生成物を蒸留（２ｔｏｒｒ／３６℃）して、薄オレンジ色のオイルとして表題化合物（６５．８ｇ）として得た（注：レシービングフラスコをドライアイス／アセトン浴中で冷却）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ０．９３（ｔｄ， Ｊ＝４．６， ３．３Ｈｚ， １Ｈ）， １．２０（ｔｄ， Ｊ＝８．０， ４．８Ｈｚ， １Ｈ）， １．７４−１．７９（ｍ， １Ｈ）， １．９８−２．１９（ｍ， ５Ｈ）。

【0336】

ステップＢ：２ーヒドラジニルピラジンの調製

【0337】

【化3】

反応は、窒素雰囲気の下で実行した。２−クロロピラジン（９６ｍＬ、１０７３ｍｍｏｌ）を３５重量％のヒドラジン水溶液（５４４ｍＬ、６００９ｍｍｏｌ）に６５℃で１時間かけて滴下添加した。添加の後に、撹拌を６３〜６７℃で１６時間継続し、次いで、室温で２日の間放置した。混合物を濾過して、少量の沈澱物を除去し、次いで、１０％ｉＰｒＯＨ／ジクロロメタン（５×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。生じた固体を酢酸イソプロピル（６００ｍＬ）と共に摩砕した。固体を濾過によって集め、酢酸イソプロピルですすぎ、真空下で乾燥させて、２−ヒドラジニルピラジン（６０ｇ、５１％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１１１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ４．２１（ｓ， ２Ｈ）， ７．７０（ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９（ｓ， １Ｈ）， ７．９３（ｄｄ， Ｊ＝２．８， １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０（ｄ， Ｊ＝１．５Ｈｚ， １Ｈ）。

【0338】

ステップＣ：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステルの調製

【0339】

【化4】

（１Ｓ，５Ｒ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（５２．９ｇ、５３９ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（０．０７３Ｌ、５３９ｍｍｏｌ）の無水エタノール（０．９Ｌ）（メタノールで変性されていない）溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５３９Ｌ、５３９ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ ＴＨＦ溶液を１５分間かけて加えた（温度を４３℃未満に維持）。生じた黄色の溶液を４０℃で３．５時間撹拌した（沈澱物は１０分以内に現れ、反応物は最終的に濃厚懸濁液になった）。２−ヒドラジニルピラジン（５９．４ｇ、５３９ｍｍｏｌ）を、続いて、６．０Ｍの塩化水素の水溶液（０．２７０Ｌ、１６１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で１．５時間撹拌した。混合物を氷水（５Ｌ）へ注いだ。沈澱物が直ちに生じた。氷浴中で３０分間放置させた後に、固体を濾過によって集め、水（５×１Ｌ）ですすぎ、次いで乾燥させ、オフホワイト色の固体として表題生成物（１０６ｇ、７３％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２７１．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ０．４７（ｔｄ， Ｊ＝４．７， ３．３Ｈｚ， １Ｈ）， １．２７（ｔｄ， Ｊ＝８．０， ４．９Ｈｚ， １Ｈ）， １．４１（ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２６−２．３２（ｍ， １Ｈ）， ２．７７−２．８２（ｍ， １Ｈ）， ２．８８（ｄｄ， Ｊ＝１６．７， １．４Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９（ｄｄ， Ｊ＝１６．６， ６．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０（ｑ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．４１（ｄｄ， Ｊ＝２．５， １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５２（ｄ， Ｊ＝２．５Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４０（ｄ， Ｊ＝１．５Ｈｚ， １Ｈ）。

【0340】

ステップＤ：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製

【0341】

【化5】

（１ａＳ，５ａＳ）−２−（ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステル（１０６ｇ、３９２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）およびＴＨＦ（３００ｍＬ）中の懸濁液に、２．０ＭのＮａＯＨ水溶液（２３５ｍＬ、４７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２３℃で２０時間撹拌した。有機溶媒を蒸留によって除去した。残った水溶液を水で約１．５Ｌまで希釈し、次いで、６ＭのＨＣｌ（約９５ｍＬ）でｐＨ約２に酸性化した。生じた微細な沈澱物を濾過によって集め、水ですすぎ、次いで乾燥させ、表題化合物（９５ｇ、１００％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２４３．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．４３（ｔｄ， Ｊ＝４．６， ３．２Ｈｚ， １Ｈ）， １．２６（ｔｄ， Ｊ＝８．０， ４．４Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７−２．３３（ｍ， １Ｈ）， ２．７１−２．７５（ｍ， １Ｈ）， ２．７６（ｄ， Ｊ＝１６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９（ｄｄ， Ｊ＝１６．４， ６．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６１（ｄｄ， Ｊ＝２．７， １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６７（ｄ， Ｊ＝２．５Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１７（ｄ， Ｊ＝１．５Ｈｚ， １Ｈ）， １３．０２（ｓ， １Ｈ）。

【0342】

化合物１を調製するために２つの別々の方法を用い、１つの方法は最後の反応ステップとしてピラジニル環の窒素を酸化したが、第２の方法は、（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタン−１−オールとの結合の前にカルボン酸中間体（即ち、ステップＤの表題化合物）のピラジニル環の窒素を酸化した。ステップＥおよびＦを下に示す。

【0343】

方法１
ステップＥ：（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドの調製

【0344】

【化6】

（１ａＳ，５ａＳ）−２−（ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１．４ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６１１ｍＬ、１１．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２．２４２ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２３℃で５分間撹拌し、次いで、（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタン−１−オール（０．７１１ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２３℃で１５分間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３５〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、表題生成物（１．９７ｇ、１００％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ０．４８（ｔｄ， Ｊ＝４．６， ３．４Ｈｚ， １Ｈ）， １．０５（ｓ， ９Ｈ）， １．２４（ｔｄ， Ｊ＝８．０， ４．７Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６−２．３２（ｍ， １Ｈ）， ２．７４−２．７８（ｍ， １Ｈ）， ２．９４（ｄ， Ｊ＝１６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１（ｄｄ， Ｊ＝１６．７， ６．１Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７−３．７２（ｍ， １Ｈ）， ３．９３−３．９８（ｍ， ２Ｈ）， ７．０８（ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２（ｄｄ， Ｊ＝１．４， ０．９Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１（ｄ， Ｊ＝２．７Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２６（ｄ， Ｊ＝１．１Ｈｚ， １Ｈ）。

【0345】

ステップＦ：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物１）の調製

【0346】

【化7】

（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（９００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に、３−クロロベンゾペルオキシ酸（１７７２ｍｇ、７．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２３℃で３時間撹拌した。追加のＭＣＰＢＡ（１．２ｇ）を加え、撹拌を室温で１８時間継続した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（５５０ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３５８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ０．４９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ４．６， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０３ （ｓ， ９Ｈ）， １．２７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．０， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ （ｂｓ， １Ｈ）， ２．２７−２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１−２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５−３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２−３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．０， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．４， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）。

【0347】

試料をＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサンから再結晶化させて、結晶性溶媒和物を得た。この溶媒和物の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムによって、１６４℃での溶融吸熱と共に生じる約５重量％の損失が示された。

【0348】

化合物１の非溶媒和形態をＣＨ_２Ｃｌ_２中でスラリー化し、約２８℃で一晩撹拌した。懸濁液を、遠心フィルターを使用して濾過し、空気乾燥した後に粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）のパターン分析をした。ＰＸＲＤパターンによって、ＣＨ_２Ｃｌ_２スラリー後の物質は、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサンでの再結晶から生じる元の溶媒和形態のものと区別できないことが示された。ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサンを使用する再結晶化から得られた結晶性ＣＨ_２Ｃｌ_２溶媒和物の示差走査熱分析（ＤＳＣ）サーモグラムおよび熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムは図１に示されており、２種の異なる方法（即ち、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサンを使用する再結晶化、およびＣＨ_２Ｃｌ_２中でスラリー化させた非溶媒和化合物１）から得られた結晶性ＣＨ_２Ｃｌ_２溶媒和物それぞれのＰＸＲＤパターンは重ね合わせて、図２に示されている。

【0349】

方法２
ステップＥ：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ−オキシドの調製

【0350】

【化8】

（１ａＳ，５ａＳ）−２−（ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（６８．８ｇ、２８４ｍｍｏｌ）のギ酸（６８８ｍＬ）懸濁液に室温で、５０重量％の過酸化水素水溶液（８２ｍＬ、１４２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６４℃に加熱した。反応物を５８から６４℃で３時間撹拌した。さらなる５０％Ｈ_２Ｏ_２８ｍＬを加え、撹拌を６０℃でさらに１時間継続した。混合物を室温に冷却し、１Ｌの水で希釈した。氷浴中で１時間保存した後に、沈澱物を濾過によって集め、水ですすぎ、真空下で乾燥させて、表題化合物を淡黄色の固体（５６．７ｇ）として得たが、これは、^１Ｈ ＮＭＲによると出発物質２％を含有した。物質を上述の反応条件に再び掛けて、表題化合物（４５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２５９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ０．４２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ４．４， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．８， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７−２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８−２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．９， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．４， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １３．０８ （ｓ， １Ｈ）。

【0351】

ステップＦ：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物１）の調製。

【0352】

【化9】

（１ａＳ，５ａＳ）−２−（ピラジン−２−イル）−１ａ、２、５、５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ−オキシド（４６．８２ｇ、１８１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタン−１−オール（２３．３７ｇ、１９９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７６ｍＬ、５４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４００ｍＬ）中の懸濁液に、ＨＡＴＵ（７６ｇ、１９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２３℃で６０分間撹拌し、濃縮した。０．５ＭのＨＣｌ（５００ｍＬ）を加えた。混合物を、ジクロロメタン（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ_３（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、次いで、約２５０ｍＬまで濃縮した。生じたスラリーに、５００ｍＬのヘキサンを加えた。混合物を室温で数時間放置させ、固体を濾過によって集め、表題化合物（５５ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。この物質をＤＣＭ／ヘキサンから再結晶して、表題化合物（４３．５ｇ）を白色の固体として得た（約６５℃の真空オーブンで１０日間の乾燥の後）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３５８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ０．４９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ４．６， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０３ （ｓ， ９Ｈ）， １．２７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．０， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ （ｂｓ， １Ｈ）， ２．２７−２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１−２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５−３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２−３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．０， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．４， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）。

【0353】

（実施例２）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物１、ＤＣＭ溶媒和物）の調製
ＤＣＭ半溶媒和物（１０．６重量％）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２およびヘキサンからの遅い結晶化によって得、この物質の結晶構造を解析した。図３を参照のこと。ＤＣＭで化合物１のスラリーを形成することによってＤＣＭ半溶媒和物を単離するさらなる試みは、国際公開番号ＷＯ２０１１／０２５５４１で開示されるのと実質的に同じＤＣＭ溶媒和物をもたらし、以前に開示されたＤＣＭ溶媒和物のＰＸＲＤとの重ね合わせを図２に示す。

【0354】

（実施例３）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物１、無水形）の調製。

【0355】

化合物１の無水形は、ＤＣＭおよびヘキサン中での再結晶化によって調製した。ＰＸＲＤパターンを特徴づけた。図４を参照のこと。この物質は約１６２℃で融解し、ＴＧＡに基づく非溶媒和形である、図５。

【0356】

再結晶化溶媒としてのＤＣＭ／ヘキサンの混合物の使用が、異なる時間で異なる結晶形を提供することが観察されたことに注意すべきである。

【0357】

（実施例４）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物１、無水形）の調製
方法１
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物１、１４５ｇ、４０６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２０５ｍＬ、３９２５ｍｍｏｌ）および水（２９０ｍＬ）を、オーバーヘッド撹拌機、チラー／ヒーターおよび滴下漏斗を備える４Ｌの反応器に加えた。混合物を６０℃まで加熱し、次いで、６０分間撹拌した。生じた反応物にさらなる量の水（２９００ｍＬ）を加え、０℃まで冷却し、４時間撹拌させた。混合物を濾過し、固体を水で洗浄し、５０℃の真空下で乾燥させて、化合物１を無水形として得、物質をＰＸＲＤ（図６）およびＤＳＣ／ＴＧＡ（図７）によって特徴づけた。

【0358】

方法２
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物１）の無水形を、結晶性の（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドをアセトニトリル／水の結晶化混合物から単離した後に、物質を６０℃±５℃の真空下で乾燥させて化合物１を無水形として得たこと以外は方法１に記載のものと類似した方法で調製した。方法２によって調製された無水形は、ＰＸＲＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡによって特徴づけし、方法１によって調製された物質と実質的に類似していることが見いだされた。

【0359】

（実施例５）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物１、アセトン溶媒和物）の調製
化合物１のアセトン溶媒和物は、アセトン中で化合物１のスラリーから調製した。ＰＸＲＤパターンを特徴づけした。図８を参照のこと。この物質はＴＧＡによって約５．５％の重量損失を示し、脱溶媒和吸熱は約１００℃で始まり、以降の融解開始吸熱温度は約１６３℃であった。図９を参照のこと。アセトン溶媒和物を無水化合物１の異なるロットから再度生成し、ＰＸＲＤは、ＴＧＡが示すアセトンの異なる減少以外は図８に見られるものと実質的に同一であり、したがって、この溶媒和物の化学量は化合物１の可変性または非化学量論的なアセトン溶媒和物として特徴づけることができる。

【0360】

（実施例６）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物１、非選択的溶媒和物）の調製
化合物１の溶媒和物は、酢酸エチル中で化合物１のスラリーから調製した。ＰＸＲＤパターンを特徴づけした。図１０を参照のこと。ＴＨＦ中で化合物１をスラリー化することによって調製された物質から、実質的に同一のＰＸＲＤパターンが２回生成された。図１１を参照のこと。さらに、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）中で化合物１をスラリー化することによって調製された物質から、実質的に同一のＰＸＲＤパターンが２回生成された。図１２を参照のこと。さらに、酢酸エチルを用いて調製された化合物１の非選択的溶媒和物は、約１５０℃まで約４．８％の重量損失を示し、外挿開始温度は１６０．８℃であった。ＴＧＡおよびＤＳＣ（図１３）を参照のこと。ＴＨＦを用いて調製された化合物１の非選択的溶媒和物は、約１５０℃まで約６．８％の重量損失を示し、外挿開始温度は１６１．０℃であった。ＴＧＡおよびＤＳＣ（図１４）を参照のこと。ＭＥＫを用いて調製された化合物１の非選択的溶媒和物は、約１５０℃まで約４．５％の重量損失を示し、外挿開始温度は１６０．５℃であった。ＴＧＡおよびＤＳＣ（図１５）を参照のこと。

【0361】

化合物１の非選択的溶媒和物は、溶媒和物を調製するために用いた溶媒とは無関係に、図１０、１１および１２で見られるのと実質的に同じＰＸＲＤを示し、溶媒和物の脱溶媒和の後、各々は約１６１℃の外挿開始温度で融解する。図１３、１４および１５を参照のこと。これらの溶媒和物は、ＴＧＡに基づくと、化合物１の非化学量論的かつ非選択的溶媒和物の結晶形のようである。

【0362】

（実施例７）
（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物１、酢酸エチル溶媒和物）の調製
化合物１の酢酸エチル溶媒和物は、酢酸エチルおよびヘプタンからの再結晶によって調製した。（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（化合物１、４３０〜５８０ｍｍｏｌ）を、４５℃で酢酸エチル（４５０ｍＬ）に溶解させた。混合物を次いで２５℃まで冷却し、１００ｍＬのヘプタンを反応器に加えた。混合物を２２℃で２０分間撹拌させた。ヘプタン（２２５０ｍＬ）を次いで充填し、５５℃まで加熱した。混合物を２５℃で一晩撹拌させた。反応物を次いで２０℃まで冷却し、次いで濾過し、５００ｍＬのヘプタンで洗浄した。濾過ケークを４５℃で真空下で乾燥させた。ＰＸＲＤパターンを特徴づけした。図１６を参照のこと。酢酸エチル溶媒和物は約３０〜１１０℃の広い脱溶媒和吸熱を示し、これはＴＧＡでの１％の重量損失に対応する。図１７を参照のこと。約１１５〜１３５℃で第２のより大きな脱溶媒和／融解吸熱があり、これはＴＧＡの約４％の重量損失に対応する。合わせた重量損失はＮＭＲと一致し、それはおよそ１７モルパーセントの酢酸エチルを示し、それは約４．７重量％と同等である。この溶媒和物は、痕跡量のヘプタンを含有することができる。

【0363】

（実施例８）
ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ β−アレスチンアッセイ
Ａ：ＣＢ_２アッセイ
活性化した際のＣＢ_２受容体へのβ−アレスチン結合を測定するＤｉｓｃｏｖｅＲｘ ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ β−アレスチンアッセイを使用して、化合物１をヒトＣＢ_２受容体に対するアゴニスト活性についてスクリーニングした。ＣＢ_２をｐＣＭＶ−ＰＫベクター（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ、Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ；カタログ＃９３−０１６７）にクローニングし、ＣＨＯ−Ｋ１ ＥＡ−アレスチン親細胞系（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ、Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ；カタログ＃９３−０１６４）にトランスフェクションした。ＣＢ_２−ＰｒｏＬｉｎｋ融合タンパク質を安定発現するＣＨＯ−Ｋ１陽性クローンを、ＣＢ_２アゴニストであるＣＰ５５，９４０に対するその応答によって同定した。抗ＨＡフローサイトメトリーによって検出されるとおり、クローン＃６１をその大きなアゴニストウィンドウおよび均一な発現に対して選択した。

【0364】

アッセイの原理：ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ β−アレスチンアッセイでは、酵素断片相補（Ｅｎｚｙｍｅ Ｆｒａｇｍｅｎｔ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ）（Ｙａｎら、Ｊ． Ｂｉｏｍｏｌ． Ｓｃｒｅｅｎ．、７巻：４５１〜４５９頁、２００２年）を使用して、β−アレスチンと活性化ＧＰＣＲとの相互作用を測定する。小さな４２アミノ酸β−ガラクトシダーゼ断片であるＰｒｏｌｉｎｋをＧＰＣＲのｃ末端に融合させ、β−アレスチンを、より大きなβ−ガラクトシダーゼ断片であるＥＡ（Ｅｎｚｙｍｅ Ａｃｃｅｐｔｏｒ）に融合させる。β−アレスチンと活性化ＧＰＣＲとの結合は、２種の酵素断片の相補をもたらし、化学発光ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ Ｆｌａｓｈ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ、Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ：カタログ＃９３−０００１）を使用して測定することができる活性β−ガラクトシダーゼ酵素を生じる。

【0365】

アッセイ：ＣＢ_２−Ｐｒｏｌｉｎｋ融合タンパク質を発現する安定なＣＨＯ−Ｋ１細胞を３８４ウェルプレート（Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ ３８４−Ｐｌｕｓ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｆｒｅｍｏｎｔ ＣＡ；カタログ＃６００７２９９）中、５０００細胞／５μＬ／ウェルで、１％ＦＢＳを有するＯｐｔｉ−ＭＥＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ；カタログ＃３１９８５０８８）中で一晩平板培養した。１％ＢＳＡを補充されたＯｐｔｉ−ＭＥＭ中で希釈された試験化合物５μＬをＯｐｔｉｐｌａｔｅの各ウェルに移した。次いで、プレートを３７℃／５％ＣＯ_２で２時間インキュベーションした。ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ Ｆｌａｓｈ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ、Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ：カタログ＃９３−０００１）から調製された基質１２μＬをＯｐｔｉｐｌａｔｅの各ウェルに移した。次いで、プレートを暗所、室温で２時間インキュベーションし、その後、アッセイプレートを読み取った。

【0366】

アッセイ読み出し：β−アレスチンアッセイの読み出しを、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ Ｉｎｃ．、Ｄｕｒｈａｍ、ＮＣ）またはＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｆｒｅｍｏｎｔ ＣＡ）マイクロプレートリーダーを使用して遂行した。

【0367】

Ｂ：ＣＢ_１アッセイ
活性化した際のＣＢ_１受容体へのβ−アレスチン結合を測定するＤｉｓｃｏｖｅＲｘ ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ β−アレスチンアッセイを使用して、化合物１をヒトＣＢ_１受容体に対するアゴニスト活性についてスクリーニングした。ＣＢ_１をｐＣＭＶ−ＰＫベクター（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ、Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ；カタログ＃９３−０１６７）にクローニングし、ＣＨＯ−Ｋ１ ＥＡ−アレスチン親細胞系（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ、Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ；カタログ＃９３−０１６４）にトランスフェクションした。ＣＢ_１−ＰｒｏＬｉｎｋ融合タンパク質を安定発現するＣＨＯ−Ｋ１陽性クローンを、ＣＢ_１アゴニストであるＣＰ５５，９４０に対するその応答によって同定した。抗ＨＡフローサイトメトリーによって検出されるとおり、クローン＃３をその大きなアゴニストウィンドウおよび均一な発現に対して選択した。

【0368】

アッセイの原理：ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ β−アレスチンアッセイでは、酵素断片相補（Ｙａｎら、Ｊ． Ｂｉｏｍｏｌ． Ｓｃｒｅｅｎ．、７巻：４５１〜４５９頁、２００２年）を使用して、β−アレスチンと活性化ＧＰＣＲとの相互作用を測定する。小さな４２アミノ酸β−ガラクトシダーゼ断片であるＰｒｏｌｉｎｋをＧＰＣＲのｃ末端に融合させ、β−アレスチンを、より大きなβ−ガラクトシダーゼ断片であるＥＡ（Ｅｎｚｙｍｅ Ａｃｃｅｐｔｏｒ）に融合させる。β−アレスチンと活性化ＧＰＣＲとの結合は、２種の酵素断片の相補をもたらし、化学発光ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ Ｆｌａｓｈ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ、Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ：カタログ＃９３−０００１）を使用して測定することができる活性β−ガラクトシダーゼ酵素を生じる。

【0369】

アッセイ：ＣＢ_１−Ｐｒｏｌｉｎｋ融合タンパク質を発現する安定なＣＨＯ−Ｋ１細胞を３８４ウェルプレート（Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ ３８４−Ｐｌｕｓ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｆｒｅｍｏｎｔ ＣＡ；カタログ＃６００７２９９）中、５０００細胞／５μＬ／ウェルで、１％ＦＢＳを有するＯｐｔｉ−ＭＥＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ；カタログ＃３１９８５０８８）中で一晩平板培養した。１％ＢＳＡを補充されたＯｐｔｉ−ＭＥＭ中で希釈された試験化合物５μＬをＯｐｔｉｐｌａｔｅの各ウェルに移した。次いで、プレートを３７℃／５％ＣＯ_２で２時間インキュベーションした。ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ Ｆｌａｓｈ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ、Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ：カタログ＃９３−０００１）から調製された基質１２μＬをＯｐｔｉｐｌａｔｅの各ウェルに移した。次いで、プレートを暗所、室温で２時間インキュベーションし、その後、アッセイプレートを読み取った。

【0370】

アッセイ読み出し：β−アレスチンアッセイの読み出しを、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ（ＢＭＧ ＬＡＢＴＥＣＨ Ｉｎｃ．、Ｄｕｒｈａｍ、ＮＣ）またはＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｆｒｅｍｏｎｔ ＣＡ）マイクロプレートリーダーを使用して遂行した。

【0371】

ｈＣＢ_１のＥＣ_５０値は、実質的に不活性であることが観察され、化合物１のｈＣＢ_２について観察されたＥＣ_５０値を以下の表に示す。化合物１は、ＣＢ_２の選択的アゴニストである。

【0372】

【表15】

（実施例９）
変形性関節症疼痛に対する化合物１の作用
関節へのヨード酢酸一ナトリウム（ＭＩＡ）の注射（Ｋａｌｂｈｅｎ Ｄ． Ａ．、Ｊ． Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．、１９８７年、５月；１４ Ｓｐｅｃ Ｎｏ：１３０−１； Ｃｏｍｂｅ， Ｒ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００４年、３７０巻、２３６〜２４０巻）は、軟骨細胞においてグリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼの活性を阻害して、解糖作用の破壊を、そして最終的には細胞死をもたらす。軟骨細胞の進行性の喪失は、変形性関節症患者で見られる変化と極めて類似している関節軟骨の組織学的および形態学的変化をもたらす。

【0373】

変形性関節症を２００ｇの雄のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットにおいて誘発した。イソフルランによる簡単な麻酔の後に、ラットに、０．９％無菌食塩水に溶かしたＭＩＡ（２ｍｇ）（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓａｉｎｔ Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ；Ｃａｔ ＃ Ｉ９１４８）の単回関節内注射を５０μＬ体積で与えたが、その際、膝蓋靭帯を介して左膝の関節空間に３０Ｇ針で投与した。注射の後、動物を麻酔から回復させ、その後、主な動物飼育施設に戻した。

【0374】

典型的には、疾患の進行の間、関節内注射の後に０〜７日間の炎症期間があり、続いて、軟骨および軟骨下骨の進行性の変性が１４〜５５日目からあった。疼痛発症に関する本発明の化合物での有効性研究を１４日目から実施し、週に２回行ったが、その際、各アッセイの間に少なくとも３日間の洗い出し期間を設けた。３種の異なるアッセイを使用して、疼痛を測定した。触覚異痛症をフォンフライアッセイによって測定し、インキャパシタンス（ｉｎｃａｐａｃｉｔｅｎｃｅ）テスター（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、ＯＨ、ＵＳＡ）を使用して、後肢の足重量分布を監視し、握力測定器（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、ＯＨ、ＵＳＡ）を使用して、後肢握力を測定した。簡単には、フォンフライフィラメントを用いる標準的なアップダウン法を使用して、フォンフライアッセイを行った。後足がそれぞれ、インキャパシタンステスターの別々の押型板の上に位置するように、ラットをチャンバー内に入れることによって、後足重量分布を決定した。各後肢によって生じた力（グラムで測定）を３秒間にわたって平均する。３回の測定を各ラットで行い、後足重量分布の変化を算出した。握力測定器に設置された後肢メッシュゲージに対して生じた最大圧縮力を記録することによって、後肢握力のピークを導いた。試験の間、各ラットを抑え、注射された膝の足にメッシュを握らせた。次いで、動物を、その握りが解けるまで、上方に引っ張った。ラットをそれぞれ３回試験したが、その際、反対側の足を対照として使用した。

【0375】

動物を、試験化合物での処置前に基線処理した。次いで、ＭＩＡ処置されたラット群（１群当たり６匹）に、ビヒクル（０．５％メチルセルロース、経口）、化合物１（３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇで経口）を投与した。投与体積は５００μＬであった。投与の１時間後に、フォンフライアッセイ、後肢重量分布および／または後肢握力分析を行って、試験化合物の有効性を測定した。図１８に示されているビヒクルと比較した化合物１による足引き込み閾値（ＰＷＴ）の上昇は、試験化合物が、変形性関節症のＭＩＡモデルにおいて治療有効性を表すことを示している。

【0376】

（実施例１０）
粉末Ｘ線回折
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）データは、４５ｋＶおよび４０ｍＡに設定したＣｕ供給源およびＸ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を備えたＸ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ ＭＰＤ粉末回折計（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ，Ｉｎｃ．）で、Ｃｕ（Ｋα）放射線を使用して収集した。試料をスパチュラおよび秤量紙で試料ホルダーに加えて平らにした。試料を回転させながら、５〜４０°２θの２θ範囲にわたって１２分間の走査によってＸ線回析図を得た。回折データは、Ｘ’Ｐｅｒｔデータビューアーソフトウェア、バージョン１．０ａおよびＸ’Ｐｅｒｔ ＨｉｇｈＳｃｏｒｅソフトウェア、バージョン１．０ｂで観察し、分析した。

【0377】

（実施例１１）
示差走査熱分析
示差走査熱分析（ＤＳＣ）試験は、加熱速度１０℃／分でＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｑ２０００を用いて実行した。インジウム標準の融点および融解エンタルピーを用いて、機器を温度およびエネルギーについて較正した。熱的事象（脱溶媒和、融解など）は、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ２０００ソフトウェア、バージョン４．１Ｄ、ビルド４．１．０．１６を用いて評価した。

【0378】

（実施例１２）
熱重量分析
熱重量分析（ＴＧＡ）は、加熱速度１０℃／分でＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＴＧＡ Ｑ５００またはＱ５０００を用いて実行した。機器は、バランスのために標準分銅、ならびに炉のためにアルメルおよびニッケル標準（キュリー点測定）を用いて較正した。重量損失などの熱的事象は、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ２０００ソフトウェア、バージョン４．１Ｄ、ビルド４．１．０．１６を用いて計算する。

【0379】

（実施例１３）
動的水分収着分析
動的水分収着（ＤＭＳ）試験は、動的水分収着アナライザー、ＶＴＩ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＳＧＡ−１００を用いて実行した。機器は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびＮａＣｌを用いて較正した。風袋重量を計った試料ホルダーに５ｍｇから２０ｍｇの試料を置くことによって、試料をＤＭＳ分析用に準備した。試料は、ＶＴＩ天秤の垂れ下がったワイヤーの上に置いた。乾燥ステップは、一般的に４０℃かつ０．５〜１％のＲＨで１時間実行した。等温線の温度は、２５℃である。規定のＲＨ％保持は、一般的に１０％ＲＨから９０％ＲＨの範囲内であり、１０〜２０％ＲＨの間隔であった。次のＲＨ％保持へ続ける前に、１０分間または最長で２時間での０．０１０％よりも小さい重量変化％が、どちらが先に生じるにしても、必要とされた。上記のように平衡を保たせた試料の含水量は、各ＲＨ％保持で決定した。

【0380】

化合物１の無水結晶形のＤＭＳプロファイル（吸着／脱着等温線）を、図７Ａに示す。表形式での対応するデータは、下に提供される。

【0381】

【表16】

当業者であれば、本発明の意図から逸脱することなく、本明細書に記載されている説明のための実施例に様々な変更、追加、置換および変形を加えることができ、したがってそれらは、本発明の範囲内とみなされることを認めるであろう。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図7A】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】