特許 5946743 キトサンコーティング溶液及びその製造方法、並びに大腸ドラッグデリバリーシステム製剤及びその製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5946743

(24)【登録日】2016年6月10日

(45)【発行日】2016年7月6日

(54)【発明の名称】キトサンコーティング溶液及びその製造方法、並びに大腸ドラッグデリバリーシステム製剤及びその製造方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 9/36 20060101AFI20160623BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20160623BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20160623BHJP

   A61K 47/14 20060101ALI20160623BHJP

【ＦＩ】

   A61K9/36

   A61K47/36

   A61K47/12

   A61K47/14

【請求項の数】4

【全頁数】18

(21)【出願番号】特願2012-231701(P2012-231701)

(22)【出願日】2012年10月19日

(65)【公開番号】特開2014-84276(P2014-84276A)

(43)【公開日】2014年5月12日

【審査請求日】2015年4月14日

(73)【特許権者】

【識別番号】000112912

【氏名又は名称】フロイント産業株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100107515

【弁理士】

【氏名又は名称】廣田 浩一

(74)【代理人】

【識別番号】100107733

【弁理士】

【氏名又は名称】流 良広

(74)【代理人】

【識別番号】100115347

【弁理士】

【氏名又は名称】松田 奈緒子

(72)【発明者】

【氏名】今村 奈津子

(72)【発明者】

【氏名】古川 研二

(72)【発明者】

【氏名】山中 邦昭

【審査官】 深谷 良範

(56)【参考文献】

【文献】 特開２０１１−１０５６５４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５１３５５３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５０４０４１（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

キトサンと、有機酸と、界面活性剤と、水とを含むキトサンコーティング溶液であって、
前記キトサンコーティング溶液のプレート法により測定した表面張力が、２０ｍＮ／ｍ〜７０ｍＮ／ｍであり、
前記キトサンコーティング溶液をフィルムとして測定した場合における前記フィルムに対する水の接触角が、２０°〜６０°であり、
前記界面活性剤が、テトラグリセリンモノステアリン酸エステル、ヘキサグリセリンモノステアリン酸エステル、デカグリセリンモノオレイン酸エステル、デカグリセリンモノステアリン酸エステル、デカグリセリンモノラウリン酸エステル、及びショ糖ステアリン酸エステルからなる群から選択される１種以上であることを特徴とするキトサンコーティング溶液。

【請求項2】

キトサンコーティング溶液のプレート法により測定した表面張力が、２５ｍＮ／ｍ〜４５ｍＮ／ｍである請求項１に記載のキトサンコーティング溶液。

【請求項3】

請求項１から２のいずれかに記載のキトサンコーティング溶液の製造方法であって、
水に、キトサンと、有機酸とを加え、キトサン溶解液を調製する工程と、
前記キトサン溶解液に、界面活性剤を加え、撹拌する工程とを含むことを特徴とするキトサンコーティング溶液の製造方法。

【請求項4】

薬物含有固形体を調製する工程と、
前記薬物含有固形体の表面にキトサン含有層を形成する工程と、
前記キトサン含有層の表面に腸溶性基材含有層を形成する工程とを含み、
前記キトサン含有層を形成する工程が、請求項１から２のいずれかに記載のキトサンコーティング溶液を用いることを特徴とする大腸ドラッグデリバリーシステム製剤の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、キトサンコーティング溶液及びその製造方法、並びに大腸ドラッグデリバリーシステム製剤及びその製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

キトサンコーティング溶液は、食品及び医薬品分野向けの経口投与可能な製剤におけるキトサン皮膜（以下、「キトサン含有層」と称することもある）を形成するためによく用いられている（例えば、特許文献１参照）。
例えば、大腸ドラッグデリバリーシステム製剤として、薬物含有固形体（以下、「素錠」と称することもある）の表面に、キトサンコーティング溶液を用いて形成したキトサン含有層と、腸溶性基材を含有するコーティング溶液を用いて形成した腸溶性基材含有層とをこの順に被覆してなる製剤が提案されている（例えば、特許文献２参照）。この提案における大腸ドラッグデリバリーシステム製剤は、大腸到達前に薬物が製剤から溶出することを抑制することができ、かつ、大腸で崩壊させることができ、非常に有用な製剤である。

【0003】

しかしながら、キトサンコーティング溶液は、薬物等を含有する固形体に対するコーティング性能が十分ではなく、また、キトサン含有層を形成した後に、腸溶性基材を含有するコーティング溶液等によってコーティングされる性能も十分ではないという問題がある。

【0004】

したがって、ムラが少なく、高品質のキトサン皮膜を効率よく形成することができ、大腸ドラッグデリバリーシステム製剤等に好適に用いることができるキトサンコーティング溶液の速やかな開発が望まれているのが現状である。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】国際公開第２００８／０７５４４８号

【特許文献2】特開２０１１−１０５６５４号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

本発明は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、薬物等を含有する固形体に対するコーティング性能に優れ、かつ、前記固形体の表面にキトサン含有層を形成した後、腸溶性基材を含有するコーティング溶液等により、容易にコーティングされることができ、ムラが少なく、高品質のキトサン皮膜を効率よく形成することができるキトサンコーティング溶液及びその製造方法、並びに該キトサンコーティング溶液を用いた大腸ドラッグデリバリーシステム製剤及びその製造方法を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0007】

前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
＜１＞ キトサンと、有機酸と、界面活性剤と、水とを含むキトサンコーティング溶液であって、
前記キトサンコーティング溶液のプレート法により測定した表面張力が、２０ｍＮ／ｍ〜７０ｍＮ／ｍであり、
前記キトサンコーティング溶液をフィルムとして測定した場合における前記フィルムに対する水の接触角が、２０°〜７０°であることを特徴とするキトサンコーティング溶液である。
＜２＞ キトサンコーティング溶液のプレート法により測定した表面張力が、２５ｍＮ／ｍ〜４５ｍＮ／ｍである前記＜１＞に記載のキトサンコーティング溶液である。
＜３＞ キトサンコーティング溶液をフィルムとして測定した場合における前記フィルムに対する水の接触角が、２０°〜６０°である前記＜１＞から＜２＞のいずれかに記載のキトサンコーティング溶液である。
＜４＞ 界面活性剤がグリセリン脂肪酸エステルである前記＜１＞から＜３＞のいずれかに記載のキトサンコーティング溶液である。
＜５＞ 前記＜１＞から＜４＞のいずれかに記載のキトサンコーティング溶液の製造方法であって、
水に、キトサンと、有機酸とを加え、キトサン溶解液を調製する工程と、
前記キトサン溶解液に、界面活性剤を加え、撹拌する工程とを含むことを特徴とするキトサンコーティング溶液の製造方法である。
＜６＞ 薬物含有固形体の表面に、キトサン含有層と、腸溶性基材含有層とを、この順に被覆してなり、
前記キトサン含有層が前記＜１＞から＜４＞のいずれかに記載のキトサンコーティング溶液を用いて形成されたことを特徴とする大腸ドラッグデリバリーシステム製剤である。
＜７＞ 前記＜６＞に記載の大腸ドラッグデリバリーシステム製剤の製造方法であって、
薬物含有固形体を調製する工程と、
前記薬物含有固形体の表面にキトサン含有層を形成する工程と、
前記キトサン含有層の表面に腸溶性基材含有層を形成する工程とを含み、
前記キトサン含有層を形成する工程が、前記＜１＞から＜４＞のいずれかに記載のキトサンコーティング溶液を用いることを特徴とする大腸ドラッグデリバリーシステム製剤の製造方法である。

【発明の効果】

【0008】

本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、薬物等を含有する固形体に対するコーティング性能に優れ、かつ、前記固形体の表面にキトサン含有層を形成した後、腸溶性基材を含有するコーティング溶液等により、容易にコーティングされることができ、ムラが少なく、高品質のキトサン皮膜を効率よく形成することができるキトサンコーティング溶液及びその製造方法、並びに該キトサンコーティング溶液を用いた大腸ドラッグデリバリーシステム製剤及びその製造方法を提供することができる。

【図面の簡単な説明】

【0009】

【図1】図１は、実施例Ａ−１の接触角の評価における撮影した液滴画像である。

【図2】図２は、実施例Ａ−２の接触角の評価における撮影した液滴画像である。

【図3】図３は、実施例Ａ−３の接触角の評価における撮影した液滴画像である。

【図4】図４は、実施例Ａ−４の接触角の評価における撮影した液滴画像である。

【図5】図５は、実施例Ａ−５の接触角の評価における撮影した液滴画像である。

【図6】図６は、実施例Ａ−６の接触角の評価における撮影した液滴画像である。

【図7】図７は、比較例Ａ−１の接触角の評価における撮影した液滴画像である。

【図8】図８は、比較例Ａ−２の接触角の評価における撮影した液滴画像である。

【発明を実施するための形態】

【0010】

（キトサンコーティング溶液）
本発明のキトサンコーティング溶液は、キトサンと、有機酸と、界面活性剤と、水とを少なくとも含み、更に必要に応じてその他の成分を含む。

【0011】

＜表面張力＞
前記キトサンコーティング溶液のプレート法により測定した表面張力としては、２０ｍＮ／ｍ〜７０ｍＮ／ｍであれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、２５ｍＮ／ｍ〜４５ｍＮ／ｍであることが好ましい。
前記表面張力は、プレート法により測定される。
前記プレート法による表面張力γは、下記式（１）により求められる。
Ｐ＝ｍｇ＋Ｌγ・ｃｏｓθ−ｓｈρｇ ・・・ 式（１）
前記式（１）中、Ｐは「つり合う力」、ｍは「プレートの質量」、ｇは「重力加速度」、Ｌは「プレートの周囲長」、γは「表面張力」、θは「プレートと液体との接触角」、ｓは「プレートの断面積」、ｈは「沈む深さ」、ρは「液体の密度」を示す。
前記表面張力の測定に用いる装置としては、プレート法により測定することができれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、自動表面張力計 ＣＢＶＰ−Ａ３型（協和界面科学株式会社製）が挙げられる。
前記表面張力の測定時の温度としては、１５℃〜３０℃とすることができる。
また、前記表面張力の測定値は、測定開始後、数値の変動が１０秒間経過しても無かった時の数値とする。また、前記測定は、複数回行い、その平均値を算出した後、水の表面張力の理論値をもとに補正して、最終的な表面張力とする。

【0012】

＜接触角＞
前記キトサンコーティング溶液をフィルムとして測定した場合における前記フィルムに対する水の接触角としては、２０°〜７０°であれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、２０°〜６０°であることが好ましい。
前記接触角は、以下のようにして測定される。
シャーレに１０ｇの前記キトサンコーティング溶液を入れ、前記シャーレを６０℃の恒温器に入れて乾燥させる。前記乾燥により前記キトサンコーティング溶液は、フィルムとなる。前記フィルムを適当な大きさに切り、スライドガラスに貼り付ける。前記スライドガラスに貼り付けたフィルムに、パスツールピペットで純水を１滴垂らし、その直後に液滴を撮影する。
前記撮影した液滴画像について、Ｐａｉｎｔ Ｓｈｏｐ Ｐｒｏ ７（コーレル社製）を用いて、前記液滴の範囲を指定し、前記液滴のピクセル数（ｈ：高さ、２ｒ：直径）を計測する。前記計測したピクセル数を下記式（２）に入力することにより、接触角θを求めることができる。
θ＝２ｔａｎ^−１（ｈ／ｒ） ・・・ 式（２）
前記式（２）中、θは「接触角」、ｈは「液滴の高さ」、ｒは「液滴の半径」を示す。
前記接触角の測定時の温度としては、１５℃〜３０℃とすることができる。

【0013】

＜キトサン＞
前記キトサンとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記キトサンの脱アセチル化度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、有機酸への溶解性やコーティング法への適性の点で、７０モル％以上が好ましい。
前記キトサンの分子量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記キトサンの前記キトサンコーティング溶液における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、０．１質量％〜２０質量％が挙げられる。

【0014】

＜有機酸＞
前記有機酸を前記キトサンと共存させることにより、前記キトサンを水に容易に溶解させることができる。
前記有機酸としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、常圧において十分な揮発性を有する点で、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸が好ましい。これらの中でも、経済性、取り扱い性、安全性の点で、酢酸がより好ましい。
前記有機酸の使用量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、キトサンのアミノ基当たり０．８モル当量〜２．０モル当量が好ましい。前記有機酸の使用量が、０．８モル当量未満であると、キトサンの溶解性が低く、２．０モル当量を超えると、酸の除去が効率良く行えず、耐水性を示すキトサン皮膜（キトサン含有層）を得ることが困難となることがある。

【0015】

＜界面活性剤＞
前記界面活性剤としては、医薬品、食品に使用可能なものであれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。前記界面活性剤としては、例えば、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ステアロイル乳酸カルシウム、レシチン、サポニン等が挙げられる。これらの中でも、前記有機酸を効率良く除去することができる点で、グリセリン脂肪酸エステルが好ましい。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

【0016】

前記界面活性剤の前記キトサンコーティング溶液における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、０．１質量％〜２０質量％が挙げられる。

【0017】

前記界面活性剤のＨＬＢ値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、５〜１８が挙げられる。好ましい界面活性剤のＨＬＢ値としては、１０〜１５である。

【0018】

＜水＞
前記水の前記キトサンコーティング溶液における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、７０質量％〜９９質量％が挙げられる。

【0019】

＜その他の成分＞
前記キトサンコーティング溶液におけるその他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、可塑剤、フィラー等が挙げられる。
前記可塑剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、グリセリン、ジグリセリン、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコールなどの多価アルコール、などが挙げられる。これらの中でも、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールが好ましい。
前記フィラーとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、タルク、ベントナイト、炭素数１０以上の有機酸の金属塩、などが挙げられる。
前記その他の成分の前記キトサンコーティング溶液における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、０．１質量％〜２０質量％が挙げられる。

【0020】

前記キトサンコーティング溶液の粘度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、溶液温度２３℃において、１０ｍＰａ・ｓ〜１，０００ｍＰａ・ｓが挙げられる。

【0021】

（キトサンコーティング溶液の製造方法）
前記キトサンコーティング溶液の製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、本発明のキトサンコーティング溶液の製造方法が好ましい。
本発明のキトサンコーティング溶液の製造方法は、キトサン溶解液を調製する工程（以下、「キトサン溶解液調製工程」と称することがある。）と、前記キトサン溶解液に界面活性剤を加え、撹拌する工程（以下、「撹拌工程」と称することがある。）とを少なくとも含み、更に必要に応じてその他の工程を含む。

【0022】

＜キトサン溶解液調製工程＞
前記キトサン溶解液調製工程は、水に、キトサンと、有機酸とを加え、キトサン溶解液を調製する工程である。
前記水に加えるキトサン及び有機酸は、キトサンを先に加えてもよいし、有機酸を先に加えてもよいし、両者を共に加えてもよい。
前記キトサン溶解液調製工程では、必要に応じて撹拌を行なってもよい。前記撹拌の方法、条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

【0023】

＜撹拌工程＞
前記撹拌工程は、前記キトサン溶解液に、界面活性剤を加え、撹拌し、キトサンコーティング溶液とする工程である。
前記撹拌の方法、条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

【0024】

＜その他の工程＞
前記その他の工程としては、本発明の効果を損なわない限り特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

【0025】

＜用途＞
前記キトサンコーティング溶液の用途としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、食品及び医薬品分野向けの経口投与可能な製剤に用いることが好ましい。これらの中でも、後述する大腸ドラッグデリバリーシステム製剤に好適に用いることができる。

【0026】

（大腸ドラッグデリバリーシステム製剤）
本発明の大腸ドラッグデリバリーシステム製剤は、薬物含有固形体と、キトサン含有層と、腸溶性基材含有層とを少なくとも含み、更に必要に応じてその他の成分を含む。
前記大腸ドラッグデリバリーシステム製剤は、前記薬物含有固形体の表面に、キトサン含有層と、腸溶性基材含有層とを、この順に被覆してなる。

【0027】

＜薬物含有固形体＞
前記薬物含有固形体は、薬物を少なくとも含み、更に必要に応じてその他の成分を含む。
前記薬物含有固形体の形状としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、顆粒、錠剤等が挙げられる。
前記薬物含有固形体の大きさとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

【0028】

−薬物−
前記薬物としては、生理活性があり大腸内で吸収が可能なものであれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、インスリンやカルシトニンなどの胃液や腸内プロテアーゼにより容易に分解される生理活性ポリペプチドホルモン、過敏性大腸炎に有効な５−アミノサリチル酸などの抗炎症薬、セファマイシンなどのセファ系抗生物質、等が挙げられる。
前記薬物の前記薬物含有固形体における含有量としては、特に制限はなく、薬物の種類に応じて適宜選択することができる。

【0029】

−その他の成分−
前記薬物含有固形体におけるその他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、添加剤が挙げられる。
前記添加剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、糖、糖アルコール、高分子化合物、無機化合物、ワックス、炭素数１０以上の有機酸の金属塩、水不溶性成分等が挙げられる。

【0030】

前記糖としては、例えば、蔗糖、乳糖等が挙げられる。
前記糖アルコールとしては、例えば、マンニトール、キシリトール、エリスリトール等が挙げられる。
前記高分子化合物としては、例えば、セルロース誘導体、デンプン類、合成高分子等が挙げられる。前記セルロース誘導体としては、例えば、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、エチルセルロース、等が挙げられる。前記デンプン類としては、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプンなどのほか、カルボキシメチルスターチナトリウムなどの誘導体等が挙げられる。前記合成高分子としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポビドン等が挙げられる。
前記無機化合物としては、例えば、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、タルク等が挙げられる。
前記ワックスとしては、例えば、硬化ヒマシ油、硬化ナタネ油、硬化大豆油、硬化綿実油等が挙げられる。
前記炭素数１０以上の有機酸の金属塩における炭素数１０以上の有機酸としては、例えば、ステアリン酸、オレイン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、ベヘン酸等が挙げられる。前記炭素数１０以上の有機酸の金属塩における金属としては、例えば、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等が挙げられる。

【0031】

前記水不溶性成分としては、２０℃の水への溶解性が「１ｇ／１０，０００ｍＬ以下」であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、高分子化合物、無機化合物、ワックス、炭素数１０以上の有機酸の金属塩等が挙げられる。前記水不溶性成分は、ある程度水を吸水し、膨潤する成分であってもよい。
前記水不溶性成分は、水に溶解しないので、濃度勾配による製剤内から製剤外への溶出の流れが増長されない。そのため、たとえ水不溶性成分が吸水して膨張したとしても、薬物が製剤外へ溶出することはなく、また、水不溶性成分の膨張もキトサン含有層を破壊する前には飽和してしまうので、製剤が崩壊してしまうことがない。
前記水不溶性成分は、高分子化合物、及び無機化合物の少なくともいずれかを含むことが好ましく、更にワックス、及び炭素数１０以上の有機酸の金属塩を含有することがより好ましい。

【0032】

前記水不溶性成分である高分子化合物としては、例えば、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、トウモロコシデンプン、クロスポビドン等が挙げられる。これらの中でも、大腸に送達した際に薬物含有固形体の崩壊を促進させる効果がある点で、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、トウモロコシデンプン、クロスポビドンが好ましい。
前記水不溶性成分である無機化合物としては、例えば、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム等が挙げられる。これらの中でも、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウムが好ましく、成形性や流動性の点で、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウムが、より好ましい。
前記水不溶性成分であるワックスとしては、例えば、硬化ヒマシ油、硬化ナタネ油、硬化大豆油、硬化綿実油等が挙げられる。これらの中でも、打錠を行う際に滑沢剤としても作用する点で、硬化ヒマシ油、硬化ナタネ油が好ましい。
前記水不溶性成分である炭素数１０以上の有機酸の金属塩における炭素数１０以上の有機酸としては、例えば、ステアリン酸、オレイン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、ベヘン酸等が挙げられる。前記炭素数１０以上の有機酸の金属塩における金属としては、例えば、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等が挙げられる。これらの中でも、打錠を行う際に滑沢剤としても作用する点で、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムが好ましい。

【0033】

前記添加剤は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記添加剤の中でも、薄いキトサン含有層でも、大腸到達前の崩壊の抑制、及び、低分子量の薬物であっても小腸での溶出を抑制することができる点で、前記水不溶性成分を用いることが好ましい。

【0034】

前記その他の成分の前記薬物含有固形体における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１０質量％以上９９質量％以下が好ましく、１５質量％以上９９質量％以下がより好ましく、２０質量％以上９９質量％以下が特に好ましい。前記薬物含有固形体における水不溶性成分の含有量が、１０質量％未満であると、水溶解性成分が多いために薬物含有固形体への水の浸入が大きくなり吸水率が上昇する場合がある。

【0035】

＜キトサン含有層（キトサン皮膜）＞
前記キトサン含有層は、本発明の前記キトサンコーティング溶液を用いて形成される。

【0036】

前記キトサン含有層の厚みとしては、特に制限はなく、前記薬物含有固形体の形状や質量に応じて適宜選択することができるが、例えば、前記薬物含有固形体が直径８ｍｍの錠剤である場合、その質量に対して、キトサンの質量が１．０質量％〜１０．０質量％に相当する厚みが好ましく、１．５質量％〜６．０質量％に相当する厚みがより好ましく、１．５質量％〜３．０質量％に相当する厚みが特に好ましい。前記厚みが、１．０質量％に相当する厚み未満であると、キトサン含有層が十分な厚みとなっていないため、小腸内において腸溶性基剤含有層が崩壊した後に、薬物含有固形体が大腸へ送達する前にキトサン含有層が崩壊してしまう場合があり、１０．０質量％に相当する厚みを超えると、薬物含有固形体の表面にキトサン含有層を形成するためにコーティングを行う際、コーティング時間が長期化する恐れがある。一方、前記厚みが前記のより好ましい範囲内であると、薬物含有固形体の大腸への送達が可能となり、必要なキトサン含有層を得るためのコーティング時間の短縮が図れる点で、有利である。

【0037】

前記キトサン含有層におけるキトサンの含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、３０質量％〜９５質量％が好ましい。前記キトサンの含有量が、３０質量％未満であると、得られるキトサン皮膜の強度が充分でなく、実用的でなく、９５質量％を超えると、有機酸残存量の低下が充分でなかったり、キトサン皮膜の耐水性が低くなったりすることがある。一方、前記キトサンの含有量が前記好ましい範囲内であると、キトサン含有層の厚みを薄くすることができる点で、有利である。

【0038】

前記キトサン皮膜における前記界面活性剤の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、キトサンの質量に対して、５質量％〜２００質量％が、有機酸の残存量を低下させることができる点で、好ましい。前記界面活性剤の含有量が、５質量％未満であると、有機酸残存量の低下が充分でなく、キトサン皮膜の耐水性が低くなることがあり、２００質量％を超えると、得られるキトサン皮膜の強度が充分ではなく、実用的でない。

【0039】

また、前記界面活性剤により、キトサンコーティング溶液をキトサン皮膜形成前、又は形成時に強力に攪拌することにより直径数μｍ程度の大きさの泡を安定して含ませることができる。この時、泡を含むことでキトサンコーティング溶液の体積は増大するが、この泡を含む溶液体積を、元の泡を入れる前の溶液体積で除した値を発泡倍率とし、発泡倍率が１．０倍を超えて４．０倍以下の範囲にある時、更に酸の残存量の低下が認められ、より良い耐水性や経時安定性を有するキトサン皮膜が得られる。なお、発泡倍率が４．０倍を超えることは難しく現実的でない。この泡は、キトサン皮膜形成時にもミスト中に含まれることから、乾燥時の表面積が増大し有機酸を非常に良く揮発する。よって、キトサン皮膜中の有機酸残存量を、泡を含まない場合よりも更に低減することができる。

【0040】

＜腸溶性基材含有層＞
前記腸溶性基材含有層は、腸溶性基材を少なくとも含み、更に必要に応じてその他の成分を含む。
前記腸溶性基材含有層は、前記キトサン含有層表面に腸溶性基材を少なくとも含む腸溶性基材含有溶液を、塗布したり、噴霧したりする等により、形成することができる。

【0041】

−腸溶性基材含有溶液−
前記腸溶性基材含有溶液は、少なくとも腸溶性基材を含有し、必要に応じてその他の成分を含有する。

【0042】

−−腸溶性基材−−
前記腸溶性基材は、胃で溶解せず、小腸で溶解する皮膜を形成する成分である。
前記腸溶性基材としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、メタクリル酸コポリマー、ヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、水性シェラック等が挙げられる。これらの中でも、ＣＭＥＣやＨＰＭＣＰが、薬物含有固形体内部への水の浸入を最も防ぐことができる点で、好ましい。

【0043】

−−その他の成分−−
前記その他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、水不溶性の添加剤を含有することが好ましい。
製剤は、小腸内で腸溶性基材含有層が溶解した後、キトサン含有層を経由して薬物含有固形体に水分が浸入することを述べたが、腸溶性基材含有層が溶解する前でも、ある程度の水分は腸溶性基材含有層を経由してキトサン含有層に浸入してくる。よって、腸溶性基材含有層をより疎水化したり、水不溶性成分を含有させたりすることにより、腸溶性基材含有層を経由してくる水分量を抑えることができるため、キトサン含有層を経由した薬物含有固形体への水の浸入を抑制することができる。
前記水不溶性の添加剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、タルク、ベントナイト、炭素数１０以上の有機酸の金属塩等が挙げられる。これらの中でも、ベントナイトが、腸溶性基材含有溶液への分散が容易であるという点で、好ましい。

【0044】

前記腸溶性基材含有溶液の粘度としては、特に制限はなく、コーティング装置に応じて適宜選択することができるが、溶液温度２３℃において、１０ｍＰａ・ｓ〜１，０００ｍＰａ・ｓが好ましい。
前記腸溶性基材含有溶液における前記腸溶性基材の濃度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０．１質量％〜２０質量％が好ましい。

【0045】

前記腸溶性基材含有層の厚みとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記腸溶性基材含有層における前記腸溶性基材、及び前記その他の成分の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

【0046】

＜その他の成分＞
前記大腸ドラッグデリバリーシステム製剤における前記その他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

【0047】

（大腸ドラッグデリバリーシステム製剤の製造方法）
前記大腸ドラッグデリバリーシステム製剤の製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、本発明の大腸ドラッグデリバリーシステム製剤の製造方法が好ましい。
本発明の大腸ドラッグデリバリーシステム製剤の製造方法は、薬物含有固形体を調製する工程（以下、「薬物含有固形体調製工程」と称することがある。）と、キトサン含有層を形成する工程（以下、「キトサン含有層形成工程」と称することがある。）と、腸溶性基材含有層を形成する工程（以下、「腸溶性基材含有層形成工程」と称することがある。）とを少なくとも含み、更に必要に応じてその他の工程を含む。

【0048】

＜薬物含有固形体調製工程＞
前記薬物含有固形体調製工程は、薬物含有固形体を調製する工程である。
前記薬物含有固形体を調製する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記薬物と、前記添加剤とを含有する粉体混合物を造粒し、顆粒とする方法、前記粉体混合物及び前記造粒した顆粒の少なくともいずれかを打錠し、錠剤とする方法等が挙げられる。

【0049】

−造粒−
前記粉体混合物を造粒し、顆粒とする方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
例えば、処方された各粉体成分を混合機により充分混合し、次に湿式造粒機、又は乾式造粒機を用いて造粒して顆粒とする方法が挙げられる。
前記混合機としては、特に制限はなく、公知のものを適宜選択することができ、例えば、Ｖ型混合機等が挙げられる。
前記湿式造粒機としては、特に制限はなく、公知のものを適宜選択することができ、例えば、攪拌造粒機（グラニュマイスト：フロイント産業株式会社製）、流動層造粒コーティング装置（フローコーター：フロイント産業株式会社製）、遠心転動造粒コーティング装置（ＣＦグラニュレーター、グラニュレックス：フロイント産業株式会社製）、複合型造粒コーティング装置（スパイラフロー：フロイント産業株式会社製）等が挙げられる。前記湿式造粒を用いて造粒する際のバインダーとしては、一般的に湿式造粒に用いられるものであれば、特に制限はなく、目的に応じて使用することができる。
前記乾式造粒機としては、特に制限はなく、公知のものを適宜選択することができ、例えば、ローラーコンパクター（フロイント産業株式会社製）等が挙げられる。

【0050】

−打錠−
前記粉体混合物及び前記造粒した顆粒の少なくともいずれかを打錠し、錠剤とする方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記打錠は、一般的に使用される打錠機を用い、ホッパーに前記粉体混合物及び前記造粒した顆粒の少なくともいずれかを投入して行う。打錠を行う場合は、処方中に滑沢剤を含有させると、打錠機への付着が抑制される点で、好ましい。
前記滑沢剤としては、特に制限はなく、公知のものを適宜選択することができる。

【0051】

＜キトサン含有層形成工程＞
前記キトサン含有層形成工程は、前記薬物含有固形体の表面にキトサン含有層を形成する工程である。
前記キトサン含有層形成工程では、前記本発明のキトサンコーティング溶液を用いる。
前記キトサン含有層を形成する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記薬物含有固形体の表面に前記キトサンコーティング溶液を、塗布する方法、噴霧する方法等が挙げられる。
前記塗布する方法としては、特に制限はなく、公知の方法を適宜選択することができる。
前記噴霧する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、流動層造粒コーティング装置（フローコーター：フロイント産業株式会社製）、遠心転動造粒コーティング装置（ＣＦグラニュレーター、グラニュレックス：フロイント産業株式会社製）、複合型造粒コーティング装置（スパイラフロー：フロイント産業株式会社製）、糖衣フィルムコーティング装置（ハイコーター、アクアコーター：フロイント産業株式会社製）などの各種コーティング装置を用いて、前記薬物含有固形体を装置内で流動させ、乾燥空気を給気させつつスプレーなどを用いて前記薬物含有固形物表面に前記キトサンコーティング溶液を噴霧し、コーティングする方法が挙げられる。
前記キトサン含有層の形成（コーティング）における給気温度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、４０℃〜９５℃が好ましい。前記給気温度が、４０℃未満であると、有機酸の除去が充分ではないため、キトサン皮膜に耐水性が付与できず、１００℃を超えると、キトサン皮膜に着色や変形などの外観上の問題が生じるため、好ましくない。また、水系のコーティングで給気温度が１００℃を超えることは一般的ではなく、コーティング装置にかかる負担も大きくなるため、現実的ではない。
前記キトサン含有層の形成（コーティング）における排気温度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、３０℃〜９０℃が挙げられる。

【0052】

＜腸溶性基材含有層形成工程＞
前記腸溶性基材含有層形成工程は、前記キトサン含有層の表面に腸溶性基材含有層を形成する工程である。
前記腸溶性基材含有層を形成する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記キトサン含有層の表面に前記腸溶性基材含有溶液を、塗布する方法、噴霧する方法等が挙げられる。
前記塗布する方法としては、特に制限はなく、公知の方法を適宜選択することができる。
前記噴霧する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、流動層造粒コーティング装置（フローコーター：フロイント産業株式会社製）、遠心転動造粒コーティング装置（ＣＦグラニュレーター、グラニュレックス：フロイント産業株式会社製）、複合型造粒コーティング装置（スパイラフロー：フロイント産業株式会社製）、糖衣フィルムコーティング装置（ハイコーター、アクアコーター：フロイント産業株式会社製）等の各種コーティング装置を用いて、前記キトサン含有層が形成された薬物含有固形体を装置内で流動させ、乾燥空気を給気させつつスプレー等を用いて前記キトサン含有層表面に前記腸溶性基材含有溶液を噴霧し、コーティングする方法が挙げられる。
前記腸溶性基材含有層の形成（コーティング）における給気温度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、４０℃〜９５℃が好ましい。前記給気温度が、４０℃未満であると、乾燥効率が低いことから送液速度を低く抑えなければならず、コーティング時間が長期化することがある。
前記腸溶性基材含有層の形成（コーティング）における排気温度としては、３０℃〜９０℃であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

【0053】

＜その他の工程＞
前記その他の工程としては、本発明の効果を損なわない限り特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

【実施例】

【0054】

以下、本発明の実施例を説明するが、本発明は、これらの実施例に何ら限定されるものではない。

【0055】

（実施例Ａ−１）
９５．２６ｇの精製水に、脱アセチル化度が８１モル％のキトサン（片倉チッカリン社製）２．１３ｇと、０．６１ｇの酢酸とを加え、キトサン溶解液を調製した。前記キトサン溶解液に、１．００ｇのグリセリンと、界面活性剤であるグリセリン脂肪酸エステル（ＨＬＢ８．４；ＳＹ グリスター ＭＳ−３Ｓ、阪本薬品工業株式会社製）１．００ｇとを加え、２００ｒｐｍで攪拌し、１００．００ｇのキトサンコーティング溶液１を得た。

【0056】

＜評価１：表面張力＞
前記キトサンコーティング溶液１の表面張力を、自動表面張力計 ＣＢＶＰ−Ａ３型（協和界面科学株式会社製）用いてプレート法により測定した。結果を表１に示す。
前記表面張力測定は、２７℃で３回行った。表面張力の数値は、測定開始後、数値の変動が１０秒間経過しても無かった時の数値とした。前記３回の測定の平均値を算出した後、水の表面張力の理論値をもとに補正して、最終的な表面張力とした。

【0057】

＜評価２：接触角＞
以下のようにして、前記キトサンコーティング溶液１をフィルムとし、前記フィルムに対する水の接触角を測定した。結果を表１に示す。
１０ｇの前記キトサンコーティング溶液１をシャーレに入れ、前記シャーレを６０℃の恒温器に入れて乾燥させ、キトサンコーティング溶液１のフィルムを作製した。次いで、前記フィルムを適当な大きさに切り、スライドガラスに貼り付け、前記スライドガラスに貼り付けたフィルムに、パスツールピペットで純水を１滴垂らし、その直後に液滴を撮影した。撮影した液滴画像を図１に示す。
前記撮影した液滴画像について、Ｐａｉｎｔ Ｓｈｏｐ Ｐｒｏ ７（コーレル社製）を用いて、前記液滴の範囲を指定し、前記液滴のピクセル数（ｈ：高さ、２ｒ：直径）を計測した。前記計測したピクセル数を下記式（２）に入力することにより、接触角θを求めた。
θ＝２ｔａｎ^−１（ｈ／ｒ） ・・・ 式（２）
前記式（２）中、θは「接触角」、ｈは「液滴の高さ」、ｒは「液滴の半径」を示す。
前記接触角の測定時の温度は、２７℃とした。
なお、前記液滴の撮影は２回行い、接触角の値が大きかったほうを採用した。

【0058】

（実施例Ａ−２）
実施例Ａ−１において、界面活性剤をグリセリン脂肪酸エステル（ＨＬＢ１１．６；ＳＹ グリスター ＭＳ−５Ｓ、阪本薬品工業株式会社製）に代えた以外は、実施例Ａ−１と同様にして、キトサンコーティング溶液２を得た。前記キトサンコーティング溶液２について、前記実施例Ａ−１と同様にして、表面張力、及び接触角を測定した。結果を表１に示す。また、接触角の評価における撮影した液滴画像を図２に示す。

【0059】

（実施例Ａ−３）
実施例Ａ−１において、界面活性剤をグリセリン脂肪酸エステル（ＨＬＢ１２．９；ＳＹ グリスター ＭＯ−７Ｓ、阪本薬品工業株式会社製）に代えた以外は、実施例Ａ−１と同様にして、キトサンコーティング溶液３を得た。前記キトサンコーティング溶液３について、前記実施例Ａ−１と同様にして、表面張力、及び接触角を測定した。結果を表１に示す。また、接触角の評価における撮影した液滴画像を図３に示す。

【0060】

（実施例Ａ−４）
実施例Ａ−１において、界面活性剤をグリセリン脂肪酸エステル（ＨＬＢ１２；ポエム Ｊ−００８１ＨＶ、理研ビタミン株式会社製）に代えた以外は、実施例Ａ−１と同様にして、キトサンコーティング溶液４を得た。前記キトサンコーティング溶液４について、前記実施例Ａ−１と同様にして、表面張力、及び接触角を測定した。結果を表１に示す。また、接触角の評価における撮影した液滴画像を図４に示す。

【0061】

（実施例Ａ−５）
実施例Ａ−１において、界面活性剤をグリセリン脂肪酸エステル（ＨＬＢ１６；リョートー（登録商標）ポリグリエステル Ｌ−１０Ｄ、三菱化学フーズ株式会社製）に代えた以外は、実施例Ａ−１と同様にして、キトサンコーティング溶液５を得た。前記キトサンコーティング溶液５について、前記実施例Ａ−１と同様にして、表面張力、及び接触角を測定した。結果を表１に示す。また、接触角の評価における撮影した液滴画像を図５に示す。

【0062】

（実施例Ａ−６）
実施例Ａ−１において、界面活性剤をショ糖脂肪酸エステル（ＨＬＢ１１；リョートー（登録商標）シュガーエステル Ｓ１１７０、三菱化学フーズ株式会社製）に代えた以外は、実施例Ａ−１と同様にして、キトサンコーティング溶液６を得た。前記キトサンコーティング溶液６について、前記実施例Ａ−１と同様にして、表面張力、及び接触角を測定した。結果を表１に示す。また、接触角の評価における撮影した液滴画像を図６に示す。

【0063】

（比較例Ａ−１）
実施例Ａ−１において、界面活性剤を用いず、グリセリンの量を１．００ｇから２．００ｇに変えた以外は、実施例Ａ−１と同様にして、キトサンコーティング溶液７を得た。前記キトサンコーティング溶液７について、前記実施例Ａ−１と同様にして、表面張力、及び接触角を測定した。結果を表１に示す。また、接触角の評価における撮影した液滴画像を図７に示す。

【0064】

（比較例Ａ−２）
実施例Ａ−１において、界面活性剤を用いず、プロピレングリコールを１．００ｇ用いた以外は、実施例Ａ−１と同様にして、キトサンコーティング溶液８を得た。前記キトサンコーティング溶液８について、前記実施例Ａ−１と同様にして、表面張力、及び接触角を測定した。結果を表１に示す。また、接触角の評価における撮影した液滴画像を図８に示す。

【0065】

【表1】

【0066】

（実施例Ｂ−１）
＜薬物含有固形体＞
薬物としてエテンザミド（エーピーアイコーポレーション社製）を５．０質量部、リン酸水素カルシウムを９４．０質量部、ステアリン酸マグネシウムを１．０質量部の処方の粉体混合物を調製し、単発打錠機（ＦＹ−ＳＳ−７、富士薬品機械）を用いて、２００ｍｇ／錠、直径８ｍｍ、１０Ｒ、錠剤硬度６０Ｎ以上の素錠を作製し、薬物含有固形体を得た。

【0067】

＜キトサン含有層＞
前記実施例Ａ−１で得られたキトサンコーティング溶液１を、フィルムコーティング装置ハイコーターＨＣ−ＬＡＢＯ ２０型パン（フロイント産業株式会社製）を用いて、前記薬物含有固形体にフィルムコーティングし、キトサンの質量が薬物含有固形体の質量に対して、１．５％に相当する厚みのキトサン含有層を形成した。
なお、コーティング条件は、以下の通りである。
−−コーティング条件−−
仕込量：３００ｇ
液速：２．７ｇ／分間〜３．０ｇ／分間
給気温度：８５℃
風量：０．５ｍ^３／分間
品温：６０℃

【0068】

＜腸溶性基材含有層＞
−腸溶性基材含有溶液−
腸溶性基材として、ＨＰＭＣＰ（ＨＰ−５５、信越化学工業）を８質量％の濃度となるように８０質量％エタノール水溶液に溶解し、腸溶性基材含有溶液を得た。

【0069】

−腸溶性基材含有層の形成−
前記腸溶性基材含有溶液を、フィルムコーティング装置ハイコーターＨＣ−ＬＡＢＯ ２０型パン（フロイント産業株式会社製）を用いて、前記キトサン含有層を形成した錠剤にフィルムコーティングし、腸溶性基材含有層の質量がキトサン含有層を有する錠剤の質量に対して、８％に相当する厚みの錠剤を得た。
なお、コーティング条件は、以下の通りである。
−−コーティング条件−−
仕込量：３００ｇ
液速：３．５ｇ／分間
給気温度：５８℃〜６０℃
風量：０．５ｍ^３／分間
品温：４２℃〜４５℃
以上により、前記薬物含有固形体の表面に、キトサン含有層と、腸溶性基材含有層とを、この順に被覆してなる大腸ドラッグデリバリーシステム製剤１を得た。

【0070】

＜評価３：崩壊試験＞
前記大腸ドラッグデリバリーシステム製剤１について、日本薬局方崩壊試験法に準じて試験を行った。具体的には、崩壊試験第１液へ２時間浸漬し（ディスク無）、次いで崩壊試験第２液へ３時間浸漬し（ディスク有）、その後、大腸想定液へ１時間浸漬した（ディスク有）。前記大腸想定液には、ｐＨ３．５の酢酸緩衝液（Ｍｉｃｈａｅｌｉｓの緩衝液）を使用した。
前記試験の結果、前記大腸ドラッグデリバリー製剤１は、前記崩壊試験第１液及び第２液で崩壊することがなく、前記大腸想定液で崩壊されることが確認された。

【0071】

（実施例Ｂ−２）
前記実施例Ｂ−１において、キトサンコーティング溶液１を用いていた点を、実施例Ａ−２で得られたキトサンコーティング溶液２に代えた以外は、実施例Ｂ−１と同様にして、大腸ドラッグデリバリーシステム製剤２を得た。
前記大腸ドラッグデリバリーシステム製剤２について、前記実施例Ｂ−１と同様にして、崩壊試験を行った。
前記試験の結果、前記大腸ドラッグデリバリー製剤２は、前記崩壊試験第１液及び第２液で崩壊することがなく、前記大腸想定液で崩壊されることが確認された。

【0072】

（実施例Ｂ−３）
前記実施例Ｂ−１において、キトサンコーティング溶液１を用いていた点を、実施例Ａ−３で得られたキトサンコーティング溶液３に代えた以外は、実施例Ｂ−１と同様にして、大腸ドラッグデリバリーシステム製剤３を得た。
前記大腸ドラッグデリバリーシステム製剤３について、前記実施例Ｂ−１と同様にして、崩壊試験を行った。
前記試験の結果、前記大腸ドラッグデリバリー製剤３は、前記崩壊試験第１液及び第２液で崩壊することがなく、前記大腸想定液で崩壊されることが確認された。

【0073】

（実施例Ｂ−４）
前記実施例Ｂ−１において、キトサンコーティング溶液１を用いていた点を、実施例Ａ−４で得られたキトサンコーティング溶液４に代えた以外は、実施例Ｂ−１と同様にして、大腸ドラッグデリバリーシステム製剤４を得た。
前記大腸ドラッグデリバリーシステム製剤４について、前記実施例Ｂ−１と同様にして、崩壊試験を行った。
前記試験の結果、前記大腸ドラッグデリバリー製剤４は、前記崩壊試験第１液及び第２液で崩壊することがなく、前記大腸想定液で崩壊されることが確認された。

【0074】

（実施例Ｂ−５）
前記実施例Ｂ−１において、キトサンコーティング溶液１を用いていた点を、実施例Ａ−５で得られたキトサンコーティング溶液５に代えた以外は、実施例Ｂ−１と同様にして、大腸ドラッグデリバリーシステム製剤５を得た。
前記大腸ドラッグデリバリーシステム製剤５について、前記実施例Ｂ−１と同様にして、崩壊試験を行った。
前記試験の結果、前記大腸ドラッグデリバリー製剤５は、前記崩壊試験第１液及び第２液で崩壊することがなく、前記大腸想定液で崩壊されることが確認された。

【0075】

（実施例Ｂ−６）
前記実施例Ｂ−１において、キトサンコーティング溶液１を用いていた点を、実施例Ａ−６で得られたキトサンコーティング溶液６に代えた以外は、実施例Ｂ−１と同様にして、大腸ドラッグデリバリーシステム製剤６を得た。
前記大腸ドラッグデリバリーシステム製剤６について、前記実施例Ｂ−１と同様にして、崩壊試験を行った。
前記試験の結果、前記大腸ドラッグデリバリー製剤６は、前記崩壊試験第１液及び第２液で崩壊することがなく、前記大腸想定液で崩壊されることが確認された。

【0076】

（比較例Ｂ−１）
前記実施例Ｂ−１において、キトサンコーティング溶液１を用いていた点を、比較例Ａ−１で得られたキトサンコーティング溶液７に代えた以外は、実施例Ｂ−１と同様にして、大腸ドラッグデリバリーシステム製剤７を得た。
前記大腸ドラッグデリバリーシステム製剤７について、前記実施例Ｂ−１と同様にして、崩壊試験を行った。
前記試験の結果、前記大腸ドラッグデリバリー製剤７は、前記崩壊試験第２液で崩壊してしまった。

【0077】

（比較例Ｂ−２）
前記実施例Ｂ−１において、キトサンコーティング溶液１を用いていた点を、比較例Ａ−２で得られたキトサンコーティング溶液８に代えた以外は、実施例Ｂ−１と同様にして、大腸ドラッグデリバリーシステム製剤８を得た。
前記大腸ドラッグデリバリーシステム製剤８について、前記実施例Ｂ−１と同様にして、崩壊試験を行った。
前記試験の結果、前記大腸ドラッグデリバリー製剤８は、前記崩壊試験第２液で崩壊してしまった。

【0078】

上記実施例Ａ−１からＡ−６、及びＢ−１からＢ−６、並びに比較例Ａ−１からＡ−２、及びＢ−１からＢ−２の結果から、本発明の所定の表面張力、及び接触角を有するキトサンコーティング溶液を用いた大腸ドラッグデリバリー製剤は、前記崩壊試験第１液及び第２液で崩壊することがなく、前記大腸想定液で崩壊されることが確認されたので、本発明のキトサンコーティング溶液は、薬物等を含有する固形体に対するコーティング性能に優れ、かつ、キトサン皮膜を形成した後、腸溶性基材を含有するコーティング溶液等により、容易にコーティングされることができ、ムラが少なく、高品質のキトサン皮膜を効率よく形成できることが示された。

【産業上の利用可能性】

【0079】

本発明のキトサンコーティング溶液は、例えば、食品及び医薬品分野向けの経口投与可能な製剤の皮膜に好適に用いることができる。
本発明の大腸ドラッグデリバリー製剤は、大腸の疾患の治療に用いる薬剤に好適に用いることができる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】