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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】5947897
(24)【登録日】2016年6月10日
(45)【発行日】2016年7月6日
(54)【発明の名称】Ｎ−ピペリジン−４−イル誘導体
(51)【国際特許分類】
C07D 401/04 20060101AFI20160623BHJP
A61P 15/00 20060101ALI20160623BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20160623BHJP
C07D 413/14 20060101ALI20160623BHJP
C07D 401/14 20060101ALI20160623BHJP
C07D 405/14 20060101ALI20160623BHJP
C07D 417/14 20060101ALI20160623BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20160623BHJP
A61K 31/53 20060101ALI20160623BHJP
【ＦＩ】
C07D401/04
A61P15/00
A61P35/00
C07D413/14
C07D401/14
C07D405/14
C07D417/14
A61K31/506
A61K31/53
【請求項の数】10
【全頁数】75
(21)【出願番号】特願2014-531180(P2014-531180)
(86)(22)【出願日】2012年9月14日
(65)【公表番号】特表2014-526530(P2014-526530A)
(43)【公表日】2014年10月6日
(86)【国際出願番号】EP2012068070
(87)【国際公開番号】WO2013041457
(87)【国際公開日】20130328
【審査請求日】2015年9月11日
(31)【優先権主張番号】61/537,689
(32)【優先日】2011年9月22日
(33)【優先権主張国】US
(31)【優先権主張番号】11182282.1
(32)【優先日】2011年9月22日
(33)【優先権主張国】EP
(73)【特許権者】
【識別番号】513156397
【氏名又は名称】メルク・シャープ・エンド・ドーム・ベー・フェー
(74)【代理人】
【識別番号】100146318
【弁理士】
【氏名又は名称】岩瀬 吉和
(74)【代理人】
【識別番号】100114188
【弁理士】
【氏名又は名称】小野 誠
(74)【代理人】
【識別番号】100119253
【弁理士】
【氏名又は名称】金山 賢教
(74)【代理人】
【識別番号】100124855
【弁理士】
【氏名又は名称】坪倉 道明
(74)【代理人】
【識別番号】100129713
【弁理士】
【氏名又は名称】重森 一輝
(74)【代理人】
【識別番号】100137213
【弁理士】
【氏名又は名称】安藤 健司
(74)【代理人】
【識別番号】230105223
【弁護士】
【氏名又は名称】城山 康文
(72)【発明者】
【氏名】フイスマン，イネス
(72)【発明者】
【氏名】フアン・デール・ステルト，マルセリス
(72)【発明者】
【氏名】ウイーデンホフ，ウオウテル
(72)【発明者】
【氏名】ベイカーグレン，チヤールズ，アンソニー，グラハム
(72)【発明者】
【氏名】ブラツカビー，ウエスリー・ピーター
(72)【発明者】
【氏名】トリベデイ，ナイミシヤ
【審査官】
東 裕子
(56)【参考文献】
【文献】
特表２０１０−５２４８４８（ＪＰ，Ａ）
【文献】
国際公開第２００７／０６６１０２（ＷＯ，Ａ１）
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｃ０７Ｄ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記一般式Ｉを有するＮ−ピペリジン−４−イル誘導体または該化合物の医薬として許
容される塩。
［式中、
ＷはＣ（Ｏ）ＮＨまたはＮＨ（ＣＯ）であり；
ＹはＣＨＲ３または結合であり；
Ｘは、Ｎ、ＣＨ、ＣＦまたはＣＲ８であり；
Ａは、
から選択される（ヘテロ）芳香族基であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−
４）アルキルオキシまたはハロ（Ｃ１−４）アルキルオキシであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ
２−４）アルケニル、（Ｃ２−４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１
−６）アルキルオキシであり、それらは１以上のハロゲン、ヒドロキシもしくは（Ｃ１−
４）アルキルオキシで置換されていても良く；または
Ｒ２はＯＣＨ２Ｒ７であり；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−３）アルキルまたはＣＯＯＲ８であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−３）アルキルであり；または
Ｒ４が、Ｒ３およびそれらが結合している炭素原子とともに、（Ｃ３−５）シクロアル
キル基を形成しており；
Ｒ５は、ハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ（
Ｃ１−４）アルキル、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲ９，Ｒ１０、ピリジルまたは１、２もし
くは３個の窒素原子および適宜に酸素もしくは硫黄原子を含む５員ヘテロアリール基であ
り；
Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシまたはハロゲンであり；または
Ｒ６が、Ｒ５およびそれらが結合している炭素原子とともに、１個もしくは２個の窒素
原子および適宜に酸素もしくは硫黄原子を含む縮合５員ヘテロアリール基を形成しており
；
Ｒ７は、ビニル、エチニル、シアノ、（Ｃ３−６）シクロアルキル、ＣＯＮＲ１１，Ｒ
１２、ＣＨ２ＮＲ１３Ｒ１４、フェニルまたはＯ、ＮおよびＳから選択される１から３個
のヘテロ原子を含む５員もしくは６員ヘテロアリール基であり；
各Ｒ８は独立に、（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ｒ９はＨまたは（Ｃ１−６）アルキルであり、それは１から３個のハロゲン、ヒドロキ
シルまたはＣＯＯＲ８によって置換されていても良く；
Ｒ１０は、Ｈ、（Ｃ１−３）アルキルまたはＮ,
ＳおよびＯから選択される１から３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基であり；
または
Ｒ９およびＲ１０が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和５から７員環を形
成しており；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は独立に、Ｈまたは（Ｃ１−３）アルキルから選
択される。］
容される塩。
【化1】
ＷはＣ（Ｏ）ＮＨまたはＮＨ（ＣＯ）であり；
ＹはＣＨＲ３または結合であり；
Ｘは、Ｎ、ＣＨ、ＣＦまたはＣＲ８であり；
Ａは、
【化2】
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−
４）アルキルオキシまたはハロ（Ｃ１−４）アルキルオキシであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ
２−４）アルケニル、（Ｃ２−４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１
−６）アルキルオキシであり、それらは１以上のハロゲン、ヒドロキシもしくは（Ｃ１−
４）アルキルオキシで置換されていても良く；または
Ｒ２はＯＣＨ２Ｒ７であり；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−３）アルキルまたはＣＯＯＲ８であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−３）アルキルであり；または
Ｒ４が、Ｒ３およびそれらが結合している炭素原子とともに、（Ｃ３−５）シクロアル
キル基を形成しており；
Ｒ５は、ハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ（
Ｃ１−４）アルキル、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲ９，Ｒ１０、ピリジルまたは１、２もし
くは３個の窒素原子および適宜に酸素もしくは硫黄原子を含む５員ヘテロアリール基であ
り；
Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシまたはハロゲンであり；または
Ｒ６が、Ｒ５およびそれらが結合している炭素原子とともに、１個もしくは２個の窒素
原子および適宜に酸素もしくは硫黄原子を含む縮合５員ヘテロアリール基を形成しており
；
Ｒ７は、ビニル、エチニル、シアノ、（Ｃ３−６）シクロアルキル、ＣＯＮＲ１１，Ｒ
１２、ＣＨ２ＮＲ１３Ｒ１４、フェニルまたはＯ、ＮおよびＳから選択される１から３個
のヘテロ原子を含む５員もしくは６員ヘテロアリール基であり；
各Ｒ８は独立に、（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ｒ９はＨまたは（Ｃ１−６）アルキルであり、それは１から３個のハロゲン、ヒドロキ
シルまたはＣＯＯＲ８によって置換されていても良く；
Ｒ１０は、Ｈ、（Ｃ１−３）アルキルまたはＮ,
ＳおよびＯから選択される１から３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基であり；
または
Ｒ９およびＲ１０が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和５から７員環を形
成しており；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は独立に、Ｈまたは（Ｃ１−３）アルキルから選
択される。］
【請求項2】
ＷがＣ（Ｏ）ＮＨである請求項１に記載のＮ−ピペリジン−４−イル誘導体。
【請求項3】
Ｒ４がＨである請求項１または２に記載のＮ−ピペリジン−４−イル誘導体。
【請求項4】
Ａが、
であり；Ｒ５がＣＮまたは２個の窒素原子を有する５員ヘテロアリール基であり；Ｒ６が
Ｈである請求項１から３のうちのいずれか１項に記載のＮ−ピペリジン−４−イル誘導体
。
【化3】
Ｈである請求項１から３のうちのいずれか１項に記載のＮ−ピペリジン−４−イル誘導体
。
【請求項5】
Ｒ５が１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イルまたは１Ｈ−イミダ
ゾール−２−イルである請求項４に記載のＮ−ピペリジン−４−イル誘導体。
ゾール−２−イルである請求項４に記載のＮ−ピペリジン−４−イル誘導体。
【請求項6】
Ｒ１が（Ｃ１−４）アルキルオキシであり、Ｒ２がＯＣＨ２Ｒ７であり、Ｒ７が（Ｃ３
−６）シクロアルキルである請求項５に記載のＮ−ピペリジン−４−イル誘導体。
−６）シクロアルキルである請求項５に記載のＮ−ピペリジン−４−イル誘導体。
【請求項7】
１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−イル）
−Ｎ−（３−メトキシ−５−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ）フ
ェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４
−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−（シクロプロピルメトキシ）−５−メト
キシベンズアミド；
Ｎ−（（１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４
−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−メトキシ−５−（（５−メチルイソオキ
サゾール−３−イル）メトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（（１−（４−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１，３，５−
トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−（シクロプロピルメトキ
シ）−５−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（（１−（４−（３−シアノフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピ
ペリジン−４−イル）メチル）−３−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）ベンズアミド；
Ｎ−（（１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−５−フルオロ
ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−（シクロプロピルメトキ
シ）−５−メトキシベンズアミド；
３−（シクロプロピルメトキシ）−５−メトキシ−Ｎ−（（１−（２−（３−（１−メ
チル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）フェニル）ピリミジン−４−イル）ピ
ペリジン−４−イル）メチル）ベンズアミド；
３−（シクロプロピルメトキシ）−５−メトキシ−Ｎ−（（１−（２−（３−（４−メ
チル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４
−イル）メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（１−（４−（３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−１，３，
５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）−３−（シクロプロピルメ
トキシ）−５−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（１−（１−（２−（３−シアノフェニル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−
４−イル）エチル）−３−（シクロプロピルメトキシ）−５−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（１−（１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン
−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）−３−（シクロプロピルメトキシ）−５−
メトキシベンズアミド；
Ｎ−（（１−（４−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−１，３，５
−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−（シクロプロピルメト
キシ）−５−メトキシベンズアミド２，２，２−トリフルオロアセテート；
１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−イル）
−Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド；および
Ｎ−（（１−（２−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−５−フルオ
ロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−メチル）−３−（シクロプロピルメ
トキシ）−５−メトキシベンズアミド２，２，２−トリフルオロアセテート
またはこれらの医薬として許容される塩から選択される請求項１に記載のＮ−ピペリジン
−４−イル誘導体。
−Ｎ−（３−メトキシ−５−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ）フ
ェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４
−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−（シクロプロピルメトキシ）−５−メト
キシベンズアミド；
Ｎ−（（１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４
−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−メトキシ−５−（（５−メチルイソオキ
サゾール−３−イル）メトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（（１−（４−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１，３，５−
トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−（シクロプロピルメトキ
シ）−５−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（（１−（４−（３−シアノフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピ
ペリジン−４−イル）メチル）−３−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）ベンズアミド；
Ｎ−（（１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−５−フルオロ
ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−（シクロプロピルメトキ
シ）−５−メトキシベンズアミド；
３−（シクロプロピルメトキシ）−５−メトキシ−Ｎ−（（１−（２−（３−（１−メ
チル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）フェニル）ピリミジン−４−イル）ピ
ペリジン−４−イル）メチル）ベンズアミド；
３−（シクロプロピルメトキシ）−５−メトキシ−Ｎ−（（１−（２−（３−（４−メ
チル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４
−イル）メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（１−（４−（３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−１，３，
５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）−３−（シクロプロピルメ
トキシ）−５−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（１−（１−（２−（３−シアノフェニル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−
４−イル）エチル）−３−（シクロプロピルメトキシ）−５−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（１−（１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン
−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）−３−（シクロプロピルメトキシ）−５−
メトキシベンズアミド；
Ｎ−（（１−（４−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−１，３，５
−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−（シクロプロピルメト
キシ）−５−メトキシベンズアミド２，２，２−トリフルオロアセテート；
１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−イル）
−Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド；および
Ｎ−（（１−（２−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−５−フルオ
ロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−メチル）−３−（シクロプロピルメ
トキシ）−５−メトキシベンズアミド２，２，２−トリフルオロアセテート
またはこれらの医薬として許容される塩から選択される請求項１に記載のＮ−ピペリジン
−４−イル誘導体。
【請求項8】
治療法で使用される請求項１から７のうちのいずれか１項に記載のＮ−ピペリジニル−
４−イル誘導体。
４−イル誘導体。
【請求項9】
子宮内膜症、閉経前および閉経前後のホルモン依存性乳癌の治療もしくは予防、避妊、
または子宮筋腫その他の月経関連障害の治療で使用される、請求項１から７のうちのいず
れか１項に記載のＮ−ピペリジニル−４−イル誘導体または該化合物の医薬として許容さ
れる塩。
または子宮筋腫その他の月経関連障害の治療で使用される、請求項１から７のうちのいず
れか１項に記載のＮ−ピペリジニル−４−イル誘導体または該化合物の医薬として許容さ
れる塩。
【請求項10】
１以上の医薬として許容される補助剤との混合物で、請求項１から７のうちのいずれか
１項に記載のＮ−ピペリジニル−４−イル誘導体または該化合物の医薬として許容される
塩を含む医薬組成物。
１項に記載のＮ−ピペリジニル−４−イル誘導体または該化合物の医薬として許容される
塩を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ＦＳＨ受容体調節活性を有するＮ−ピペリジン−４−イル誘導体、それを含む医薬組成物、ならびにＦＳＨ受容体介在疾患の治療における当該Ｎ−ピペリジン−４−
イル誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【0002】
ゴナドトロピン類は、代謝、体温調節および生殖過程などの各種身体機能において重要である。ゴナドトロピンは、特定の性腺細胞型に作用して、卵巣および精巣の分化および
ステロイド産生を開始する。例えば、下垂体性ゴナドトロピンＦＳＨ（卵胞刺激ホルモン
）が、ゴナドトロピン放出ホルモンおよびエストロゲン類の影響下に下垂体前葉から放出
され、卵胞の発達および成熟の刺激において中心的な役割を果たす。ＦＳＨは卵胞エスト
ロゲンの分泌を調節する主要なホルモンであり、一方でＬＨ（黄体形成ホルモン）は卵胞
テストステロンの産生を刺激し、排卵を誘発する（Ｓｈａｒｐ， Ｒ． Ｍ． Ｃｌｉｎ
Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． ３３：７８７−８０７， １９９０； Ｄｏｒｒｉｎｇｔｏ
ｎ ａｎｄ Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ， Ｒｅｃｅｎｔ Ｐｒｏｇ． Ｈｏｒｍ． Ｒｅｓ．
３５：３０１−３４２， １９７９）。
【0003】
ＦＳＨホルモンの作用には、Ｇタンパク質結合受容体のの大きいファミリーの構成員である特異的な細胞膜受容体が介在する。これらの受容体は、７個の膜貫通領域を有する単
一のポリペプチドからなり、Ｇｓタンパク質と相互作用して、例えばアデニル酸シクラー
ゼの活性化を生じさせることができる。
【0004】
ＦＳＨ受容体（ＦＳＨＲ）は、卵胞成長プロセスにおける非常に特異的な標的であり、専ら卵巣で発現される。この受容体の遮断または通常はＦＳＨ介在受容体活性化後に誘発
されるシグナル伝達の阻害があると、卵胞発達が障害されて、エストロゲン産生、排卵お
よび受胎能が障害されることになる。従って、低分子量ＦＳＨ受容体拮抗薬（以下、ＦＳ
ＨＲ拮抗薬と称する）は、エストロゲン類の産生低下および／または無排卵の誘発を必要
とする医学的治療法のための基礎を形成するものであると考えられる。
【0005】
低分子量ＦＳＨ受容体拮抗薬は、国際特許出願ＷＯ２００８０７１４５５、ＷＯ２００８０７１４５およびＷＯ２００８１１７１７５およびｖａｎ Ｓｔｒａｔｅｎ， Ｎ．
Ｃ． Ｒ． ａｎｄ Ｔｉｍｍｅｒｓ， Ｃ． Ｍ． Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ
ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４４：１７１−１８８， ２００９お
よびｖａｎ Ｓｔｒａｔｅｎ， Ｎ． Ｃ． Ｒ． ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈ
ｅｍ． ４８：１６９７−１７００， ２００５に開示されている。
【0006】
子宮内膜症の予防または後退が、女性の保健医療の分野における重要な目標である。子宮内膜症は、子宮腔外部の部位に子宮内膜組織が存在することを特徴とする痛みを伴う婦
人科状態である。罹患率は約１０％であるが、疾患の有無を確認するのに腹腔鏡検査法を
行う必要があることから、この数字は過小評価である可能性がある。この疾患は出産年齢
の女性に発症し、最も一般的な症状は疼痛を伴う月経（月経困難症）、性交時疼痛（性交
疼痛症）、疼痛性排便（排便障害）、慢性骨盤痛、多量の月経（月経過多症）および不妊
である。未治療で放置したり、治療が不十分であると、子宮内膜症は進行するか、自然に
退行し得る。かなりの数の女性において、子宮内膜症は、難治性疼痛、生活の質の悪化お
よび不妊として発現する慢性の進行性疾患である。
【0007】
病因は不明であり、それも当該疾患の症候的示唆の理解を難しくしている。子宮内膜症は、重度が多様な数々の症状を生じ、それには疾患の段階、疾患の負担および疼痛の程度
の間の相関性の欠如があり、そのために臨床的分類に伴う混乱および診断の遅れが生じる
。既知の治療選択肢は、薬物療法および保存手術である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0008】
【特許文献1】ＷＯ２００８０７１４５５
【特許文献2】ＷＯ２００８０７１４５
【特許文献3】ＷＯ２００８１１７１７５
【非特許文献】
【0009】
【非特許文献1】Ｓｈａｒｐ， Ｒ．Ｍ． Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． ３３：７８７−８０７， １９９０．
【非特許文献2】Ｄｏｒｒｉｎｇｔｏｎ ａｎｄ Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ， Ｒｅｃｅｎｔ Ｐｒｏｇ． Ｈｏｒｍ． Ｒｅｓ． ３５：３０１−３４２， １９７９．
【非特許文献3】ｖａｎ Ｓｔｒａｔｅｎ， Ｎ． Ｃ． Ｒ． ａｎｄ Ｔｉｍｍｅｒｓ， Ｃ． Ｍ． Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４４：１７１−１８８， ２００９．
【非特許文献4】ｖａｎ Ｓｔｒａｔｅｎ， Ｎ． Ｃ． Ｒ． ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ４８：１６９７−１７００， ２００５．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0010】
薬物療法は、鎮痛剤、エストロゲンおよびプロゲスターゲンの両方を含むホルモン避妊薬（組み合わせ経口避妊薬（ＣＯＣ））またはプロゲスターゲン単独（プロゲスターゲン
単独避妊薬（ＰＯＣ））、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）作動薬または他のホ
ルモン類（例えばダナゾール）の使用を含み得るものである。エストロゲンおよびプロゲ
スターゲン（ＣＯＣ）の併用を行う経口避妊薬療法は、周期制御を提供し、月経出血を減
らし、特に早期段階疾患で最も一般的な症状である月経困難症を根絶する性質を有するた
め、子宮内膜症の疑いがあるか診断された場合の一次治療として広く使用される。しかし
ながら、副作用が耐容可能なレベルであって十分な効力を提供する単独製品はない。ＣＯ
Ｃ類は、一部の症状は良好に治療し得るが、子宮内膜症の進行を効果的に抑制せず、慢性
骨盤痛を効果的に治療しない。
【0011】
ＣＯＣ類は、想像妊娠および子宮内膜の後の萎縮および菲薄化の状態を作ることによって子宮内膜の初期脱落膜化を生じさせることで、周期制御、月経出血低減および月経困難
症の軽減を提供する。従ってＣＯＣ類は月経関連症状を治療することができるが、子宮内
膜病変の成長および関連する慢性骨盤痛を完全に抑制するものではない。
【0012】
プロゲスターゲンの作用機序は、子宮内膜の初期脱落膜化と、次に子宮内膜におけるエストロゲン受容体に対する直接抑制効果の結果としての萎縮である。プロゲスターゲン類
が分子レベルでマトリックスメタロプロテアーゼを抑制することで、異所性子宮内膜の成
長をゾ外することを示す証拠がある。酢酸メドロキシプロゲステロンが、子宮内膜症の治
療に最も広く使用されているプロゲスターゲンである。経口投与には使用可能であるが、
酢酸メドロキシプロゲステロンは通常は、３ヶ月ごとのデポー製剤として投与される。Ｐ
ＯＣ類の副作用は多発性であり、最も一般的なものは破綻出血、吐き気、体液鬱滞および
乳房圧痛である。
【0013】
ＧｎＲＨ作動薬およびＧｎＲＨ拮抗薬は、ＧｎＲＨ受容体およびＧｎＲＨ受容体介在シグナル伝達の低下によって視床下部・下垂体・卵巣軸を低下させることで、低エストロゲ
ン性閉経状態、子宮内膜萎縮および無月経を生じる。エストロゲンの循環レベルを低下さ
せる上で非常に有効であるが、閉経症状に関連する多発性副作用ならびに骨粗鬆症のため
に、ＧｎＲＨ作動薬による治療期間は６ヶ月に限定される。
【0014】
既知の薬物治療および／または保存手術は、一時的軽減のみを提供するものであり、再発率が５０％という高いものとなって、受胎能および生活の質に対して大きい影響が生じ
る可能性がある。さらに、かなりの数に４０から４４歳の女性が、子宮摘出および両側卵
管卵巣摘除術を必要とする。
【0015】
従って、実施可能な治療選択肢の上記の欠点を改善する早期の治療的介入が強く必要とされている。その必要性は特には、疾患の進行を抑制し、および／または副作用プロファ
イル（すなわち、予定外出血、骨量の減少および閉経症状）を改善し、受胎能結果を改善
する早期の治療的介入に対するものである。
【課題を解決するための手段】
【0016】
このために、本発明は、下記一般式Ｉを有するＮ−ピペリジン−４−イル誘導体またはそれの医薬として許容される塩を提供する。
【0017】
【化1】
ＷはＣ（Ｏ）ＮＨまたはＮＨ（ＣＯ）であり；
ＹはＣＨＲ３または結合であり；
Ｘは、Ｎ、ＣＨ、ＣＦまたはＣ（ＣＯＯＲ８）であり；
Ａは、
【0018】
【化2】
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−
４）アルキルオキシまたはハロ（Ｃ１−４）アルキルオキシであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ
２−４）アルケニル、（Ｃ２−４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１
−６）アルキルオキシであり、それらは１以上のハロゲン、ヒドロキシもしくは（Ｃ１−
４）アルキルオキシで置換されていても良く；または
Ｒ２はＯＣＨ２Ｒ７であり；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−３）アルキルまたはＣＯＯＲ８であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１−３）アルキルであり；または
Ｒ４が、Ｒ３およびそれらが結合している炭素原子とともに、（Ｃ３−５）シクロアル
キル基を形成しており；
Ｒ５は、ハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ（
Ｃ１−４）アルキル、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲ９，Ｒ１０、ピリジルまたは１、２もし
くは３個の窒素原子および適宜に酸素もしくは硫黄原子を含む５員ヘテロアリール基であ
り；
Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシまたはハロゲンであり；または
Ｒ６が、Ｒ５およびそれらが結合している炭素原子とともに、１個もしくは２個の窒素
原子および適宜に酸素もしくは硫黄原子を含む縮合５員ヘテロアリール基を形成しており
；
Ｒ７は、ビニル、エチニル、シアノ、（Ｃ３−６）シクロアルキル、ＣＯＮＲ１１，Ｒ
１２、ＣＨ２ＮＲ１３Ｒ１４、フェニルまたはＯ、ＮおよびＳから選択される１から３個
のヘテロ原子を含む５員もしくは６員ヘテロアリール基であり；
各Ｒ８は独立に、（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ｒ９はＨまたは（Ｃ１−６）アルキルであり、それは１から３個のハロゲン、ヒドロキ
シルまたはＣＯＯＲ８によって置換されていても良く；
Ｒ１０は、Ｈ、（Ｃ１−３）アルキルまたはＮ,
ＳおよびＯから選択される１から３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基であり；
または
Ｒ９およびＲ１０が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和５から７員環を形
成しており；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は独立に、Ｈまたは（Ｃ１−３）アルキルから選
択される。
【図面の簡単な説明】
【0019】
【発明を実施するための形態】
【0020】
本発明のＮ−ピペリジン−４−イル誘導体はＦＳＨ受容体の拮抗薬であり、子宮内膜症の治療および予防に、閉経前および閉経前後ホルモン依存性乳癌の治療および予防に、避
妊に、そして子宮筋腫および他の月経関連障害、例えば機能不全性子宮出血の治療に用い
ることができる。
【0021】
本発明による化合物はＦＳＨＲ調節活性を有し、そのようなＦＳＨＲ拮抗薬による用量漸増法によって、卵胞発達低下（無排卵）およびエストロゲンの循環レベルの低下を生じ
るが、なおもエストロゲン産生は十分であることで、例えば骨量に対する有害効果が回避
される。
【0022】
理論によって拘束されるものではないが、本発明による化合物は、当該化合物がアロステリックＦＳＨＲ拮抗薬であることから、循環エストロゲンレベルの低下によるフィード
バック阻害の喪失が原因のＦＳＨの循環レベル増加に対する感受性が比較的低いという事
実により、エストロゲンの循環レベルに対する至適な制御を提供することができる。さら
に、ＦＳＨＲ拮抗薬の用量漸増法によって、ＦＳＨＲシグナル伝達に対する、従って効力
（エストロゲン低下）と副作用（最小レベルの残留エストロゲン）との間のバラ員すに対
する第２のレベルの制御が可能となると考えられる。
【0023】
ＧｎＲＨＲ（拮抗薬）作動薬治療法とは対称的に、ＦＳＨＲ拮抗薬の耐容性がより高いことで、６ヶ月を超える期間にわたって治療が可能となる。
【0024】
上記において本明細書で使用される（Ｃ１−３）アルキルという用語は、分岐しているか分岐していない１から３個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、メチル、エチル、
プロピルおよびイソプロピルである。
【0025】
（Ｃ１−４）アルキルという用語は、分岐しているか分岐していない１から４個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
【0026】
（Ｃ１−６）アルキルという用語は、分岐しているか分岐していない１から６個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルである。
【0027】
（Ｃ２−４）アルケニルという用語は、分岐しているか分岐していない２から４個の炭素原子を有するアルケニル基を意味し、例えばビニル、アリルおよびブテニルである。
【0028】
（Ｃ２−４）アルキニルという用語は、分岐しているか分岐していない２から４個の炭素原子を有するアルケニル基を意味し、例えばエチニル、プロピニルおよびブチニルであ
る。
【0029】
（Ｃ３−５）シクロアルキルという用語は、３から５個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味し、例えばシクロペンチル、シクロブチルおよびシクロプロピルである。
【0030】
（Ｃ３−６）シクロアルキルという用語は同様に、３から６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味し、例えばシクロペンチル、シクロブチルおよびシクロプロピルであ
る。
【0031】
ハロ（Ｃ１−６）アルキルという用語は、１以上のハロゲン、好ましくは１以上のフルオロによって置換されている前記で定義の（Ｃ１−６）アルキル基を意味する。好ましい
ハロ（Ｃ１−４）アルキル基は、トリフルオロメチルである。
【0032】
ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキルという用語は、１から３個のヒドロキシ基で置換されている前記で定義の（Ｃ１−４）アルキル基を意味する。
【0033】
（Ｃ１−４）アルコキシという用語は、１から４個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、そのアルキル部分は前記で定義のものと同じ意味を有する。（Ｃ１−３）アルコ
キシ基が好ましい。
【0034】
（Ｃ１−６）アルコキシという用語は、１から６個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、そのアルキル部分は前記で定義のものと同じ意味を有する。
【0035】
ハロ（Ｃ１−４）アルコキシという用語は、１以上のハロゲンで置換されている前記で定義の（Ｃ１−４）アルコキシ基を意味し、好ましいハロゲンはフッ化物である。好まし
いハロ（Ｃ１−４）アルコキシ基はトリフルオロメトキシである。
【0036】
ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【0037】
式Ｉの定義において、置換基Ｒ５は、１、２もしくは３個の窒素原子を含み、酸素もしくは硫黄原子を含んでいても良い５員ヘテロアリール基を表すことができる。これらのヘ
テロアリール環は、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシまたはハロゲンで置
換されていても良い。炭素原子もしくは窒素原子を介して結合していることができるその
ようなヘテロアリール基の例には、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾ
リル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、オキサジアゾリルなどがある。
【0038】
好ましいものは、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、２Ｈ−１，２，３
−トリアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−２−イルまたは１，３−オキサゾール
−２−イルである。
【0039】
式Ｉの定義において、置換基Ｒ７は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５または６員ヘテロアリール基を表すことができる。そのようなヘテロア
リール基の例には、ピリジル、ピリミジル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキ
サゾリル、チアゾリルなどがある。好ましいものは、フラン−３−イル、１，２−オキサ
ゾール−３−イルおよび５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イルである。
【0040】
医薬として許容される塩という用語は、医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを生じることなくヒトおよび下等動物の組織との接触しての使用に好適
であり、妥当な利益／リスク比を与える塩を表す。医薬として許容される塩は当業界で公
知である。それらは、本発明の化合物の最終的な単離および精製時に得ることができるか
、別個に塩酸、リン酸もしくは硫酸などの好適な無機酸と、または例えばアスコルビン酸
、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸
、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸と遊離塩基官能基を反応させるこ
とで得ることができる。酸官能基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リ
チウムなどの有機もしくは無機塩基と反応させることができる。
【0041】
本発明において好ましいものは、ＷがＣ（Ｏ）ＮＨである式ＩによるＮ−ピペリジン−４−イル誘導体である。別の好ましいものは、Ｒ４がＨである式Ｉの化合物である。やは
り好ましいものは、Ａが
【0042】
【化3】
Ｈである本発明の化合物である。別の好ましいものは、Ｒ５が１Ｈ−ピラゾール−１−イ
ル、１Ｈ−ピラゾール−５−イルまたは１Ｈ−イミダゾール−２−イルである式Ｉによる
本発明のＮ−ピペリジン−４−イル誘導体、ならびにＲ１が（Ｃ１−４）アルキル−オキ
シであり、Ｒ２がＯＣＨ２Ｒ７であり、Ｒ７が（Ｃ３−６）シクロアルキルであるＮ−ピ
ペリジン−４−イル誘導体である。
【0043】
具体的に好ましい本発明のＮ−ピペリジン−４−イル誘導体は、１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−イル）
−Ｎ−（３−メトキシ−５−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ）フ
ェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４
−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−（シクロプロピルメトキシ）−５−メト
キシベンズアミド；
Ｎ−（（１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４
−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−メトキシ−５−（（５−メチルイソオキ
サゾール−３−イル）メトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（（１−（４−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１，３，５−
トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−（シクロプロピルメトキ
シ）−５−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（（１−（４−（３−シアノフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピ
ペリジン−４−イル）メチル）−３−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）ベンズアミド；
Ｎ−（（１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−５−フルオロ
ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−（シクロプロピルメトキ
シ）−５−メトキシベンズアミド；
３−（シクロプロピルメトキシ）−５−メトキシ−Ｎ−（（１−（２−（３−（１−メ
チル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）フェニル）ピリミジン−４−イル）ピ
ペリジン−４−イル）メチル）ベンズアミド；
３−（シクロプロピルメトキシ）−５−メトキシ−Ｎ−（（１−（２−（３−（４−メ
チル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４
−イル）メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（１−（４−（３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−１，３，
５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）−３−（シクロプロピルメ
トキシ）−５−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（１−（１−（２−（３−シアノフェニル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−
４−イル）エチル）−３−（シクロプロピルメトキシ）−５−メトキシベンズアミド；
Ｎ−（１−（１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン
−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）−３−（シクロプロピルメトキシ）−５−
メトキシベンズアミド；
Ｎ−（（１−（４−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−１，３，５
−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−（シクロプロピルメト
キシ）−５−メトキシベンズアミド２，２，２−トリフルオロアセテート；
１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−イル）
−Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド；および
Ｎ−（（１−（２−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−５−フルオ
ロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−メチル）−３−（シクロプロピルメ
トキシ）−５−メトキシベンズアミド２，２，２−トリフルオロアセテート；またはこれ
らの医薬として許容される塩である。
【0044】
ゴナドトロピン受容体作動薬および拮抗薬の受容体結合または生理活性を求めるためのイン・ビトロアッセイは公知である。一般的に、受容体を発現する細胞を、調べる化合物
とともにインキュベートし、結合または機能的応答の刺激もしくは阻害を求める。機能的
応答を測定するために、ＦＳＨ受容体遺伝子、好ましくはヒト受容体をコードする単離Ｄ
ＮＡを、好適な宿主細胞系で発現させる。そのような宿主細胞系としては、チャイニーズ
ハムスター卵巣細胞系が考えられるが、他の細胞系を用いることもできる。好ましくは、
宿主細胞は哺乳動物起源のものである（Ｊｉａ ｅｔ ａｌ （１９９１） Ｍｏｌ Ｅ
ｎｄｏｃｒｉｎｏｌ ５， ７５９−７７６）。
【0045】
ＦＳＨ受容体発現細胞系を構築する方法は当業界で公知である（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒ
ｙ Ｍａｎｕａｌ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ
ＰＲｅｓｓ、最新版）。所望のタンパク質をコードするＤＮＡのトンラスフェクションお
よび発現によって、受容体の異種発現が得られる。部位特異的突然変異誘発、別の配列の
連結、ＰＣＲおよび好適な発現系の構築の技術も当業界で公知である。好ましくは連結を
容易するための制限部位を含めるための標準的な固相技術を用いて合成的に、所望のタン
パク質をコードするＤＮＡの一部または全てを構築することができる。含まれるコード配
列の転写および翻訳のための好適な制御要素を、ＤＮＡコード配列に提供することができ
る。公知のように、細菌などの原核生物宿主ならびに酵母、植物細胞、昆虫細胞、鳥細胞
、哺乳動物細胞などの真核生物宿主などの非常に多様な宿主と適合性である発現系を用い
ることができる。
【0046】
次に、受容体を発現する細胞を、試験化合物とともにインキュベートして、結合または機能性応答の刺激もしくは阻害を求める。あるいは、発現された受容体を含む単離細胞膜
を用いて、化合物の結合を測定することができる。
【0047】
結合の測定には、放射活性物質標識化合物または蛍光標識化合物を用いることができる。あるいは競争結合アッセイを行うことができる。ＦＳＨ受容体拮抗性化合物は、受容体
介在ｃＡＭＰ蓄積の測定が関与するスクリーニングアッセイで確認することもできる。そ
のような方法では、固定された準最大有効ＦＳＨ濃度（すなわち、試験化合物の非存在下
にＦＳＨによる最大ｃＡＭＰ蓄積の約８０％を誘発するＦＳＨ濃度）の存在下に、宿主細
胞系におけるＦＳＨ受容体を発現させ、一定の濃度範囲の試験化合物とともにインキュベ
ートを行う。次に、ｃＡＭＰの量を測定する。濃度−効果曲線から、各化合物について、
ＩＣ５０値およびＦＳＨ誘発ｃＡＭＰ蓄積の阻害パーセントを求めることができる。作動
薬として、ヒト組換えＦＳＨを用いることができる。
【0048】
本発明のＮ−ピペリジン−４−イル誘導体は、ヒトＦＳＨ受容体で安定にトランスフェクションされたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞で測定して、ヒトＦＳＨ受容
体で拮抗薬活性を有することが認められた（実施例５１参照）。本発明のＦＳＨＲ拮抗薬
は、前記アッセイで６より高いｐＩＣ５０値を有する。本発明の好ましい化合物は、８よ
り高いｐＩＣ５０値を有する。
【0049】
ＦＳＨ受容体発現細胞系におけるｃＡＭＰの直接測定に加えて、発現がｃＡＭＰの細胞内濃度によって決まるレポーター遺伝子をコードする第２のｃＤＮＡで細胞系をトランス
フェクションすることができる。そのようなレポーター遺伝子は、ｃＡＭＰ油発性である
か、それらが新規なｃＡＭＰ応答性要素に連結されるような形で構築可能であると考えら
れる。概して、レポーター遺伝子発現は、細胞内ｃＡＭＰのレベル変動に対して反応する
応答要素によって制御可能であると考えられる。好適なレポーター遺伝子は例えば、β−
ガラクトシダーゼ、アルカリホスファターゼ、ホタルルシフェラーゼおよび緑色蛍光タン
パク質をコードする遺伝子である。そのようなトランス活性アッセイの原理は当業界で公
知であり、例えばＳｔｒａｔｏｗａ ｅｔ ａｌ （１９９５） Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ
Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ６， ５７４に記載されている。細胞内ｃＡＭＰレベルの変化は
、突然変異型のルシフェラーゼに融合したｃＡＭＰ結合ドメインを有する遺伝子コードさ
れたバイオセンサーを用いるＧｌｏＳｅｎｓｏｒ（商標名）ｃＡＭＰアッセイ、またはバ
イオセンサーとしてｃＡＭＰ依存性イオンチャンネルを利用するＡＣＴ Ｏｎｅ（商標名
）ｃＡＭＰアッセイなどの生存細胞ｃＡＭＰバイオセンサーアッセイで求めることもでき
る。拮抗薬化合物は、作動薬占有された受容体へのβ−アレスチンの受容体誘発召集に基
づくアッセイ（例えば、Ｔｒａｎｓｆｌｕｏｒ（登録商標）アッセイ、ＰａｔｈＨｕｎｔ
ｅｒ（登録商標）およびＴａｎｇｏ（商標名）β−アレスチンアッセイ）または受容体内
部移行アッセイ（例えば、ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）エンドサイトーシスアッセ
イ）で識別することもできる。標識を用いないアッセイも、ＦＳＨ受容体拮抗薬のスクリ
ーニングに利用可能である場合がある。これらのアッセイは、細胞内内容物の受容体誘発
動質量再分配または細胞の形態もしくは接着における受容体誘発変化に基づくものである
（Ｖａｎ Ｋｏｐｐｅｎ （２０１０）Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｔｂ ７， ６
９）。
【0050】
式Ｉの化合物は、やはり本発明の範囲内である塩を形成することができる。本明細書において式Ｉの化合物に言及することは、別段の断りがない限り、それの塩に言及すること
の包含することは明らかである。
【0051】
式Ｉの化合物は、不斉またはキラル中心を含有し得ることから、異なる立体異性形態で存在し得る。式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性形態およびラセミ混合物などのそれらの
混合物は、本発明の一部を形成するものである。さらに、本発明は、全ての幾何異性体お
よび位置異性体を包含するものである。例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合
環を組み込んでいる場合、シス型およびトランス型の両方ならびに混合物が、本発明の範
囲に包含される。
【0052】
ジアステレオマー混合物は、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶などによって、当業者に公知の方法により、その物理化学的差異に基づいて個々のジアステレオ
マーに分離することができる。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を適切な光学活
性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物等のキラル補助基）と
の反応によってジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジ
アステレオマーを相当する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、加水分解する）こ
とによって分離できる。また、式（Ｉ）の化合物の一部はアトロプ異性体（例えば、置換
ビアリール）であってもよく、本発明の一部とみなされる。エナンチオマーは、キラルＨ
ＰＬＣカラムの使用によって分離することもできる。
【0053】
式（Ｉ）の化合物が異なる互変異型で存在する可能性もあり、そのような形態は全て本発明の範囲に包含される。やはり、例えば、当該化合物の全てのケト−エノール型および
イミン−エナミン型が本発明に包含される。
【0054】
エナンチオマー形態（不斉炭素の不在下であっても存在し得る）、回転異性形態、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態などの各種置換基上の不斉炭素のために存在し得
る化合物等の、本化合物のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体等）（
化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの立体異性体、ならびにプロドラッ
グの塩、溶媒和物およびエステルの立体異性体を含む）は、位置異性体のように、本発明
の範囲内に含まれるものと想到される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、
他の異性体が実質的になくてもよく、あるいは、例えばラセミ体としてまたは他の全ての
もしくは他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、Ｉ
ＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されている通りのＳ
またはＲ配置を有し得る。
【0055】
本発明の化合物は、水和物または溶媒和物を形成していることができる。電荷を有する化合物が、水で凍結乾燥した場合に水和物を形成し、または適切な有機溶媒を含む溶液中
で濃縮した場合に溶媒和物を形成することは、当業者には知られている。本発明の化合物
は、当該化合物のプロドラッグ、水和物または溶媒和物を含む。
【0056】
プロドラッグについての説明は、Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ， Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ （１
９８７） １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、な
らびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ
， （１９８７） Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ ｅｄ．， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐ
ｒｅｓｓ、ならびにＪａｎａ Ｓ． ｅｔ ａｌ， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄ． Ｃｈｅ
ｍ． １７， ３８７４−３９０８， ２０１０にある。「プロドラッグ」という用語は
、化合物（例えば、薬剤前駆体）が、イン・ビボで変換することによって、式Ｉの化合物
またはこの化合物の医薬として許容される塩、水和物または溶媒和物を生成する化合物を
意味する。変換は、様々な機序により（例えば、代謝性または化学的プロセス）、例えば
、血中の加水分解などを介して生じ得る。プロドラッグの使用についての考察は、Ｔ．
Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｗ． Ｓｔｅｌｌａ， ″Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖ
ｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ″ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅ
ｒｉｅｓ、１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒ
ｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓ
ｓ、１９８７年により提供されている。
【0057】
１以上の本発明の化合物は、非溶媒和形態、および水、エタノール等の医薬として許容される溶媒との溶媒和形態で存在することができ、本発明は溶媒和および非溶媒和形態の
両方を包含するものである。「溶媒和物」は、本発明の化合物の１以上の溶媒分子との物
理的会合を意味する。この物理的会合には、水素結合を含む多様な程度のイオン結合およ
び共有結合が関与する。ある場合では、例えば１個以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格
子に組み込まれている場合、溶媒和物を単離することができる。「溶媒和物」は、液相お
よび単離可能な溶媒和物の両方を網羅する。好適な溶媒和物の例には、エタノレート、メ
タノレートなどがあるが、これらに限定されるものではない。「水和物」は、溶媒分子が
Ｈ２Ｏである溶媒和物である。
【0058】
「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異体、位置異性体、ラセミ体
またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグにも等しく適用される
ものである。
【0059】
本発明はまた、医薬として許容される補助剤および適宜に他の治療薬との混合で一般式Ｉを有する化合物またはそれの医薬として許容される塩を含む医薬組成物に関するもので
もある。その補助剤は、組成物の他の成分と適合性であり、それの投与を受ける者に対し
て有害ではないという意味において「許容できる」ものでなければならない。
【0060】
本発明はさらに、１以上の他薬剤と組み合わせた式Ｉの化合物をも含む。
【0061】
組成物には、例えば経口、舌下、皮下、静脈、筋肉、経鼻、局所または直腸投与などに好適なものなどがあり、いずれも単位製剤で投与される。
【0062】
経口投与の場合、有効成分は、錠剤、カプセル、粉剤、粒剤、液剤、懸濁液などの個別の単位として提供され得る。
【0063】
非経口投与の場合、本発明の医薬組成物は、単一用量容器または複数用量容器に入って、例えば所定量の注射液で、例えば密閉バイアルもしくはアンプルに入って提供されても
良く、冷凍乾燥（凍結乾燥）条件下で保存することができ、使用に先だっては、水などの
無菌液体担体を加える必要があるのみである。
【0064】
例えば標準的な参考文献、Ｇｅｎｎａｒｏ、Ａ．Ｒ． ｅｔ ａｌ．， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃ
ｙ（２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ．， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗ
ｉｌｋｉｎｓ， ２０００、特にはＰａｒｔ ５： Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍ
ａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ参照）に記載のようにそのような医薬として許容される補助剤
と混合して、活性薬剤を圧縮して、丸薬、錠剤などの固体単位製剤とすることができるか
、加工してカプセルもしくは坐薬とすることができる。医薬として許容される液体により
、流体組成物として、例えば液剤、懸濁液、乳濁液の形態での注射製剤として、または経
鼻噴霧剤などの噴霧剤として活性薬剤を投与することができる。
【0065】
固体単位製剤を製造する場合、充填剤、着色剤、重合性結合剤などの従来の添加剤の使用が想到される。概して、活性化合物の機能を妨害しないいかなる医薬として許容される
添加剤も使用可能であり、本発明の活性薬剤を固体組成物として投与可能な好適な担体に
は、乳糖、デンプン、セルロース誘導体などまたはそれらの混合物などがあり、それらは
好適な量で使用される。非経口投与の場合、水系懸濁液、等張性生理食塩水溶液および無
菌注射液を用いることができ、それらは医薬として許容される分散剤および／または湿展
剤、例えばプロピレングリコールまたはブチレングリコールを含む。
【0066】
本発明はさらに、組成物に好適な包装材料と組み合わせた本明細書において前述の医薬組成物であって、前記包装材料に本明細書において前述の用途向けの組成物の使用のため
の説明書が入っているものを含む。
【0067】
有効成分またはそれの医薬組成物の投与の正確な用量および投与法は、特定の化合物、投与経路ならびに医薬の投与を受ける個々の対象者の年齢および状態に応じて変動し得る
。
【0068】
概して、非経口投与では、吸収への依存性がより高い他の投与方法より低い用量が必要とされる。しかしながら、ヒトにおける用量は好ましくは、０．０００１から１００ｍｇ
／体重ｋｇを含む。所望の用量は、１用量として、またはその日を通じて適切な間隔で投
与される複数の部分用量として提供することができる。用量ならびに投与方法は、女性被
投与者と男性被投与者の間で異なる場合がある。
【0069】
一般式Ｉの化合物において、原子はそれらの天然同位体の豊富さを示す場合があるか、１以上の原子を、同じ原子番号を持つが原子質量または質量数が自然界で主に認められる
原子質量または質量数とは異なる特定の同位体が人工的に豊富とすることができる。本発
明は、一般式Ｉの化合物の全ての好適な同位体形態を包含するものとする。例えば、水素
（Ｈ）の異なる同位体型は、プロチウム（１Ｈ）および重水素（２Ｈ）を包含する。プロ
チウムは、自然界で見られる支配的な水素同位体である。重水素豊富とすることで、イン
・ビボ半減期の延長または必要用量の低減など、ある種の治療上の利点が得られることが
あるか、生体サンプルの特性決定用の標準物として有用な化合物を提供することができる
。一般式Ｉの範囲内の同位体豊富化合物は、当業者に周知の従来の技術または本明細書に
おける図式および実施例に記載されたものに類似のプロセスにより、適切な同位体豊富試
薬および／または中間体を用い、必要以上の実験を行わずに製造することができる。
【0070】
本開示は、ＦＳＨ受容体に対する選択的調節活性を示す低分子量化合物の製造を説明するものである。本発明の化合物は、ＦＳＨ受容体の（部分）拮抗薬として用いることがで
きる。
【0071】
従って本発明は、子宮内膜症の治療および／または予防のための手段、閉経前および閉経前後のホルモン依存性乳癌の治療および／または予防のための手段、避妊のための手段
、ならびに子宮筋腫および他の月経関連障害、例えば機能不全性子宮出血の治療のための
手段としてのＦＳＨＲ拮抗薬に関するものである。
【0072】
従って、本発明による化合物は治療法で用いることができる。
【0073】
本発明のさらに別の態様は、ＦＳＨ受容体介在疾患の治療のための本発明による化合物またはそれの医薬として許容される塩の使用に存するものである。
【0074】
本発明の別の態様は、ＦＳＨＲ介在シグナル伝達が役割を果たす疾患、特にはシグナル伝達がＦＳＨＲに対する拮抗によって阻害可能である疾患に治療における一般式Ｉを有す
る化合物またはそれの医薬として許容される塩の使用に存する。それには子宮内膜症の治
療および予防、閉経前および閉経前後のホルモン依存性乳癌の治療および予防、避妊なら
びに子宮筋腫および他の月経関連障害、例えば機能不全性子宮出血の治療などがあるが、
これらに限定されるものではない。
【0075】
本発明の別の実施形態において、本発明による化合物を用いて、用量漸増法によるエストロゲンの循環レベルに対する改善された制御を提供することで子宮内膜症を治療するこ
とで、効力と副作用の間の均衡に対する至適な制御が可能となる。さらに、ＦＳＨＲとの
選択的で的確な相互作用は、ＬＨＲ介在シグナル伝達および関連するテストステロンの産
生を妨害するものではない。耐容性における改善があることで、本発明による化合物は、
避妊法に精通した患者群において疾患の初期段階で、好ましくは経口投与経路によって、
簡単で有効な治療を提供することもできる。経口治療は、医薬製剤中の本発明による化合
物の投与によって行うことができる。本発明による化合物による治療中、規則的出血を部
分的または完全に回避することができる（無月経を含む）。これは、逆行性月経を低減も
しくは防止することで、疾患の再発を減らすことから、子宮内膜症の治療において特に有
用である。
【0076】
本発明による化合物は避妊に用いることもできる。本発明による化合物は、治療効果および避妊効果を有するが、ほとんど萎縮性もしくは不活性な子宮内膜を誘発する。それに
より、この治療は子宮内膜増殖または過形成を回避する。本発明による化合物は、子宮筋
腫および機能不全性子宮出血などの他の月経関連状態の治療にも有用である。さらに、本
発明による化合物の特性を考慮すると、エストロゲンの循環レベルを低下させるために、
本発明による化合物は、閉経前および閉経前後の女性における、単独でのまたはタモキシ
フェンなどのエストロゲン受容体拮抗薬またはフルベストラントなどの選択的エストロゲ
ン受容体低下剤と併用した、エストロゲン受容体陽性乳癌の治療においても非常に有用で
ある。
【0077】
式ＩによるＮ−ピペリジン−４−イル誘導体は、図式１から１２に描かれた一般法によって製造することができる。
【0078】
図式１
【0079】
【化4】
記で定義の通りである）は、有機化学の業界で公知の方法によって製造することができる
。
【0080】
ＷがＣ（Ｏ）ＮＨである式ＩＡの化合物（図式１）は例えば、ＤＩＰＥＡなどの有機塩基の存在下に、そしてＤＭＦまたはＣＨ２Ｃｌ２などの好適な溶媒中、ＨＡＴＵまたはＴ
ＢＴＵなどのアミド結合形成試薬を用い、式１のアミン誘導体の式２の適切な安息香酸と
の縮合から得ることができる。当該安息香酸は、商業的入手源から得ることができるか、
図式２に描いたような標準的な有機合成技術を用いることで容易に製造することができる
。
【0081】
図式２
【0082】
【化5】
ヒドロキシもしくは（Ｃ１−４）−アルキルオキシで置換されていても良い（Ｃ１−６）
アルキルであり；またはＲはＣＨ２Ｒ７であり、Ｒ７は前記で定義の意味を有する。）は
例えば、図式２に描いた方法に従って、アルキルハライドもしくは類似の試薬によるアル
キル化と、それに続く塩基性もしくは酸性条件下にメチルエステル４の簡単な加水分解な
どの公知の方法を用いて、３−ヒドロキシ−５−メトキシ安息香酸メチル３の官能化によ
って製造することができる。
【0083】
この段階での他の置換基Ｒ２の導入は、好適な塩基の存在下に無水トリフ酸を用いる化合物３のトリフ化によって行うことができ、それによって誘導体４（Ｒ＝ＳＯ２ＣＦ３）
が得られる。次に、ウルマン−、スズキ−、スティル−、ソノガシラ−、ヘック−および
バックウォルド−プロトコールなどの公知の有機金属反応を介して、トリフレート４を炭
素−炭素単結合、二重結合および三重結合、炭素−窒素結合（アニリンおよびアミド）な
らびにニトリルを含む置換基に変換することができる。
【0084】
図式３
【0085】
【化6】
チルアミン）の存在下に化合物５（Ｘ＝ＣＲまたはＮ）およびピペリジン類６（Ｒ４およ
びＹは前記で定義の通りである）のカップリングを行って７を得て、それから、ジオキサ
ンまたは酢酸エチルなどの有機溶媒中で酸（例えばＨＣｌ）処理することでＢｏｃ基を脱
離させることで得ることができる。
【0086】
図式４
【0087】
【化7】
ステル９（相当するボロン酸を用いても良い）を用いる化合物８のスズキ−ミヤウラアリ
ール化によって得ることができる。代表的な手順では、化合物８、パラジウム触媒（例え
ば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２）、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３
、ＮａＯＨ水溶液など）およびアリールボロン酸エステル９のジオキサンまたはトルエン
／ＥｔＯＨなどの好適な溶媒中の混合物を、窒素雰囲気下に、マイクロ波照射下または従
来の加熱を用いて加熱する。ジクロライド８のボロン酸エステル９による官能化によって
、いずれかのクロライド原子または両方のクロライドが置換されている生成物の混合物が
生成する可能性があることは、当業者には明らかであろう。概して、カラムクロマトグラ
フィー、ＨＰＬＣまたはＵＰＬＣなどの標準的な技術を用いるそのような混合物の精製に
よって、一般式５の所望の誘導体を得ることができる。
【0088】
ボロン酸エステル９は、商業的入手先から得ることができるか、公知の方法を用いて、相当するアリールブロミドまたはアリールヨージドから容易に製造することができる。
【0089】
図式５
【0090】
【化8】
終段階は、図式４に記載の代表的な手順を用いる適切なボロン酸エステル６と化合物１２
のスズキ−ミヤウラアリール化である。化合物１２は、図式３に描いた方法に従って化合
物６および８を原料として化合物１０を得ることで得られる。Ｂｏｃ基を酸（例えば、Ｈ
Ｃｌ／ジオキサン）で処理することで脱離させて化合物１１が得られる。
【0091】
ＤＭＦまたはＣＨ２Ｃｌ２などの好適な溶媒中、適切な塩基の存在下にＨＡＴＵまたはＴＢＴＵなどのアミド結合形成試薬を用いて、化合物１１を式２の適切な安息香酸と縮合
させることで、化合物１２が得られる。
【0092】
図式６
【0093】
【化9】
ば、トリフルオロ酢酸）を用いるＢｏｃ基の脱離によって、化合物１５が得られる。
【0094】
図式３に記載の条件を用いて、化合物１５および８をカップリングすることで、化合物２が得られる。
【0095】
図式７
【0096】
【化10】
２＝ＯＲ））は、公知の方法、例えばアルキルハライドまたは同様の試薬によるアルキル
化を用いるメタヒドロキシル部分の官能化によって、化合物１７から得ることもできる。
この段階での他の置換基Ｒ２の導入を、好適な塩基の存在下に無水トリフ酸を用いる化合
物１７のトリフ化によって行うことができ、それによって式１Ａの誘導体が得られる（Ｒ
２＝ＯＳＯ２ＣＦ３）。次に、ウルマン−、スズキ−、スティル−、ソノガシラ−、ヘッ
ク−およびバックウォルド−プロトコールなどの公知の有機金属反応を介して、これらト
リフレート１Ａを炭素−炭素単結合、二重結合および三重結合、炭素−窒素結合（アニリ
ンおよびアミド）ならびにニトリルを含む置換基に変換することができる。
【0097】
化合物１７は、当業者に公知の方法を用いて、保護基を脱離させることで、化合物１６（図式１および図式２に記載の方法に従って製造することができ、Ｒ１、Ｒ４、Ａ、Ｘお
よびＹは前記で定義の通りであり、Ｐｇは保護基、例えばベンジルもしくはＴＭＳなどで
ある。）から得ることができる。
【0098】
図式８
【0099】
【化11】
の通りである式ＩＡの化合物（化合物２０）は、ＤＭＦまたはＣＨ２Ｃｌ２などの好適な
溶媒中、ＨＡＴＵもしくはＴＢＴＵなどのアミド結合形成試薬を用い、アミン（例えば、
アルキルアミン、アリールアミンなど）を安息香酸誘導体１９と縮合させることで得るこ
とができる。化合物１９は、メタノール／水などの好適な溶媒中で塩基（例えば、ＮａＯ
Ｈ水溶液など）で処理することにより、化合物１８のメチルエステルを加水分解すること
で容易に製造することができる。化合物１８は、図式５に記載の方法に従って製造するこ
とができる。
【0100】
図式９
【0101】
【化12】
ば、トリエチルアミン）の存在下に化合物５および１５をカップリングさせることで得る
こともできる。
【0102】
図式１０
【0103】
【化13】
２Ｃｌ２などの好適な溶媒中、ＨＡＴＵまたはＴＢＴＵなどのアミド形成結合試薬を用い
て適切なアニリンと化合物２４を縮合させることで得ることができる（図式１０）。化合
物２４は、化合物２３のエチルエステル（化合物２２ａ（Ｑ＝Ｃｌ）の適切なボロン酸エ
ステル９とのスズキ−ミヤウラアリール化を介して合成される）の加水分解によって容易
に製造することができる。化合物２３は、リーベスカインド−スローグル反応を介してチ
オエーテル２２ｂから誘導することもできる。ＴＨＦなどの好適な溶媒中での適切なボロ
ン酸エステル９を用いる非塩基性Ｃｕ（Ｉ）介在の（例えば、Ｃｕ（Ｉ）−チオフェン−
２−カルボキシレート）、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（Ｐｈ３）４）アリール化。関
連する変換が、Ｖｉｌｌａｌｏｂｏｓ， Ｊ． Ｍ．； Ｓｒｏｇｌ， Ｊ．； Ｌｉｅ
ｂｅｓｋｉｎｄ， Ｌ．Ｓ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １２９（５１）
：１５７３４−１５７３５（２００７）に記載されている。化合物２２は、前記の方法に
従って、化合物８および２１のカップリングから得ることができる。
【0104】
図式１１
【0105】
【化14】
最終段階は、上記のような化合物２６ａについてのスズキ−ミヤウラ条件下または化合物
２６ｂの場合のリーベスカインド−スローグル条件下での適切なボロン酸エステルによる
化合物２６のアリール化である。化合物２６は、前記で示した条件を用いる適切なアニリ
ンによる化合物２５の縮合によって得ることができる。化合物２５は、エチルエステル２
２の簡単な加水分解によって得ることができる。
【0106】
図式１２
【0107】
【化15】
終段階は、標準的な方法、例えばアルキルハライドまたは同様の試薬によるアルキル化を
用いる化合物２８のヒドロキシル基の官能化である。この段階での他の置換基Ｒ２の導入
は、好適な塩基の存在下に無水トリフ酸を用いる化合物２８のトリフ化によって行うこと
ができ、それによって式１Ｂの誘導体が得られる（Ｒ２＝ＯＳＯ２ＣＦ３）。次に、ウル
マン−、スズキ−、スティル−、ソノガシラ−、ヘック−およびバックウォルド−プロト
コールなどの公知の有機金属反応を介して、これらトリフレート１Ｂ（Ｒ２＝ＯＳＯ２Ｃ
Ｆ３）を炭素−炭素単結合、二重結合および三重結合、炭素−窒素結合（アニリンおよび
アミド）ならびにニトリルを含む置換基に変換することができる。化合物２８は、ジオキ
サンまたはＣＨ２Ｃｌ２などの好適な溶媒中、酸（例えば、ＨＣｌ）で処理することによ
り、化合物２７のＴＢＤＭＳ保護基を脱離させることで得ることができる。化合物２７は
、前述の方法に従って、適切なアニリンを化合物２４と縮合させることで製造することが
できる。
【0108】
以下、実施例によって本発明を説明する。
【0109】
実施例次の略称を用いた。すなわち、Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；ＣＤＣｌ３：
クロロホルム−ｄ；ＤｉＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド；Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ：トリエチルアミン；ＨＰＬＣ：高速液
体クロマトグラフィー；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＭＳ：質量分析スペクトラム；（Ｐ
Ｐｈ３）４Ｐｄ：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）；ＴＨＦ：テ
トラヒドロフラン；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー；ＳｉＯ２：シリカゲル；Ｎ：規定
度；ｔ−ＢｕＯＫ；カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド；ＴＢＤＭＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリル；ＴＭＳ：トリメチルシリル；ＨＡＴＵ：（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾト
リアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホス
フェート）；ＴＢＴＵ：（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，
３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）；ＡＰＣＩ−ＭＳ：大気圧化学イ
オン化質量分析；ＥＳＩ−ＭＳ；エレクトロスプレーイオン化質量分析である。
【0110】
全般１Ｈ ＮＭＲスペクトラムは、別段の断りがない限り、溶媒として重クロロホルムを用
いてＢｒｕｋｅｒスペクトル装置（４００ＭＨｚ）で記録した。化学シフトは、内部標準
としてテトラメチルシランに対するδ値（百万分率）として記録される。
【0111】
ＭＳ：エレクトロスプレースペクトラムは、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓのフローインジェクションを用いる交互陽イオンおよび陰イオンモードでのＡＰＩ−１６５
シングル・クワッドＭＳで記録した。質量範囲は１２０から２０００Ｄａであり、０．２
Ｄａの段階速度で走査し、キャピラリー電圧は５０００Ｖに設定した。Ｎ２ガスを霧化に
使用した。
【0112】
ＬＣ−ＭＳスペクトル装置（Ｗａｔｅｒｓ）検出器：ＰＤＡ（２００から３２０ｎｍ）、質量検出器：ＺＱ。
【0113】
全ての標的化合物を１Ｈ ＮＭＲ、ＭＳおよび分析ＨＰＬＣによって特性決定し、少なくとも＞９５％純度であると決定した。
【0114】
実施例１（中間体化合物）３−（シクロプロピルメトキシ）−５−メトキシ安息香酸
ｉ）３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル（８０ｇ、０．５２ｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（
６００ｍＬ）中溶液を撹拌し、それに濃Ｈ２ＳＯ４（４０ｍＬ）を室温で少量ずつ加えた
。反応混合物を加熱して還流温度として４時間経過させた。冷却して室温とした後、反応
混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かした。この溶液を飽和Ｎａ２ＣＯ３
水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、３−ヒドロキシ
−５−メトキシ安息香酸メチル（７３ｇ）を白色固体として得た。粗生成物を、それ以上
精製せずに次の段階で用いた。
【0115】
ｉｉ）前段階で得られた生成物（１０．０ｇ）のＣＨ３ＣＮ（１４０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに室温でＫ２ＣＯ３（１５．２ｇ、１１０ｍｍｏｌ）およびブロモメチ
ル−シクロプロパン（１０．５ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して７
０から８０℃として５時間経過させた。完了後、混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し
て、３−（シクロプロピルメトキシ）−５−メトキシ安息香酸メチル（８．５ｇ）を得た
。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【0116】
ｉｉｉ）前段階で得られた生成物（８．５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４
．５ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。有機溶
媒を減圧下に除去し、濃塩酸でｐＨをｐＨ＝３に調節した。水層を酢酸エチルで抽出し、
ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。有機層を減圧下に濃縮して標題化合物３−
（シクロプロピルメトキシ）−５−メトキシ安息香酸（７．８ｇ）を白色固体として得た
。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【0117】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１３．００（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝２．２６Ｈｚ）、６．７３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．０４Ｈｚ）、３．８４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６
．５６Ｈｚ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、１．２２−１．１９（ｍ、１Ｈ）、０．５９−０
．５４（ｍ、２Ｈ）、０．３４−０．３１（ｍ、２Ｈ）。
【0118】
実施例２（中間体化合物）実施例１に記載の手順と類似の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【0119】
３−メトキシ−５−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ）安息香酸；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、６．
７７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．３０Ｈｚ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、
３．８４（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）。
【0120】
実施例３（中間体化合物）３−メトキシ−５−（２−メトキシエトキシ）安息香酸
ｉ）３−ヒドロキシ−５−メトキシ安息香酸メチル（実施例１、段階ｉ、０．５ｇ、２
．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下に０でＮａＨ（０．２ｇ、
５．４ｍｍｏｌ）を加えた。数分間撹拌後、１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（０．７
５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０で１時間撹拌した。溶液を氷１００ｍ
Ｌに投入し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し
、減圧下に濃縮して、３−メトキシ−５−（２−メトキシエトキシ）安息香酸メチルを得
た（０．５ｇ）。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【0121】
ｉｉ）実施例１段階ｉｉｉに記載の手順と類似の手順に従って、標題化合物３−メトキシ−５−（２−メトキシエトキシ）安息香酸を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２７
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0122】
実施例４（中間体化合物）（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシプロポキシ）−５−メトキシ安息香酸
【0123】
【化16】
、０．５ｍｍｏｌ）およびプロピレンオキサイド（１２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（
２ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０
０℃で終夜撹拌した。冷却して室温とした後、混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した
。得られた残留物を、５０％酢酸エチルを含む石油エーテルで溶離を行う順相クロマトグ
ラフィーを用いて精製して、（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシプロポキシ）−５−メトキシ
安息香酸メチル（１００ｍｇ）を得た。
【0124】
ｉｉ）前段階で得られた生成物（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を加えた。反応液を加熱して６０℃とし
て２時間経過させた。冷却して環境温度とした後、混合物を水（１０ｍＬ）に投入し、Ｈ
Ｃｌ水溶液を加えることでｐＨをｐＨ＝４に調節した。生成物を酢酸エチルで抽出した。
有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物
３−（２−ヒドロキシプロポキシ）−５−メトキシ安息香酸（６０ｍｇ）を油状物として
得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0125】
実施例５（中間体化合物）実施例４に記載の手順と類似の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【0126】
３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−５−メトキシ安息香酸メチル；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：２４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0127】
実施例６（中間体化合物）適切なアルキルハライドを用い、実施例４に記載の手順と類似の手順に従って、下記化
合物を製造した。
【0128】
６Ａ：３−メトキシ−５−（３−メトキシプロポキシ）安息香酸ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：２４１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0129】
６Ｂ：３−メトキシ−５−プロポキシ安息香酸ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：２１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0130】
６Ｃ：３−メトキシ−５−（プロプ−２−インオキシ）安息香酸ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：２０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0131】
６Ｄ：３−（２−アミノエトキシ）−５−メトキシ安息香酸ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：２１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0132】
６Ｅ：３−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−５−メトキシ安息香酸ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：２２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0133】
６Ｆ：３−イソブトキシ−５−メトキシ安息香酸ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：２２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0134】
６Ｇ：３−ｓｅｃ−ブトキシ−５−メトキシ安息香酸ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：２２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0135】
６Ｈ：３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシ安息香酸ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：２１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0136】
６Ｉ：３−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：２５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0137】
６Ｊ：３−（ベンゾキシ）−５−メトキシ安息香酸；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：２５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0138】
実施例７（中間体化合物）
【0139】
【化17】
ル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
ｉ）１−（３−ブロモフェニル）エタノン（４ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６０ｍ
Ｌ）中溶液を撹拌しながら、それに室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド・ジエチルアセ
タール（７．１５ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流温度で２時間撹拌した。冷却
して環境温度とした後、混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、５０％酢酸エチルを含む
石油エーテルで溶離を行う順相クロマトグラフィーを用いて精製して、（Ｚ）−１−（３
−ブロモフェニル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オン（３．０ｇ）
を油状物として得た。
【0140】
ｉｉ）前の段階で得られた生成物（３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（２．２ｇ、３５．４ｍｍｏｌ、８５％）を室温で加えた。
反応混合物を還流温度で１時間撹拌した。冷却して環境温度とした後、混合物を濃縮し、
残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶かした。溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
で脱水し、減圧下に濃縮して、３−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（２．５
ｇ）を黄色固体として得た。
【0141】
ｉｉｉ）Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（１３２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のジオキサン中混合物を窒素雰囲気下に室温で３０分間撹拌した
。次に、前の段階で得られた生成物（１．５ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト
）ジボロン（２．５６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．３２ｇ、１３．
５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流温度で４時間撹拌した。冷却して室温とした後
、混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、１０％酢酸エチルを含む石油エーテル
で溶離を行う順相クロマトグラフィーを用いて精製して、標題化合物３−（３−（４，４
，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ
−ピラゾール（１．８ｇ）を得た。
【0142】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【0143】
実施例８（中間体化合物）１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イ
ル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
ｉ）水素化ナトリウム（３．５２ｇ、８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中懸濁液に
、ピラゾール（３．０ｇ、４４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。室温で３０分間撹拌後、Ｄ
ＭＦ（２０ｍＬ）中の１−ブロモ−３−フルオロベンゼン（９．３ｇ、５３ｍｍｏｌ）を
滴下し、得られた混合物を１３０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ
水溶液を加えることで反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、１０％酢酸エチルを含む石油エー
テルで溶離を行う順相クロマトグラフィーを用いて精製して、１−（３−ブロモフェニル
）−１Ｈ−ピラゾール（４．７ｇ）を黄色固体として得た。
【0144】
ｉｉ）実施例７段階ｉｉｉに記載の手順と類似の手順に従って、標題化合物１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル
）−１Ｈ−ピラゾールを製造した（５．４ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０
６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．３２Ｈｚ）、７．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３６Ｈｚ）、７．８
２−７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．５６Ｈｚ）、７．４７（ｔ、
１Ｈ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ）、６．４６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．２４Ｈｚ）、１．４７（ｓ、
１２Ｈ）。
【0145】
実施例９（中間体化合物）
【0146】
【化18】
ル）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダ
ゾール
ｉ）水素化ナトリウム（８．８ｇ、２２１ｍｍｏｌ、鉱油中６０％品）のＴＨＦ（１０
０ｍＬ）中懸濁液に、イミダゾール（１０ｇ、１４７ｍｍｏｌ）を少量ずつゆっくり加え
た。混合物を室温で３０分間撹拌後、２−（トリメチルシリル）−エトキシメチルクロラ
イド（２９．３ｇ、１７６ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下した。反応混合物を室温で１
時間撹拌し、水（５０ｍＬ）を加えることで反応停止した。生成物を酢酸エチルで抽出し
、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、１−（（２−（トリメ
チルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール（３４ｇ）を油状物として得た。
粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【0147】
ｉｉ）前の段階で得られた生成物（３４ｇ、粗）のＣＨ３ＣＮ（４００ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにシアン酸ブロミド（４０ｇ、３７７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。
室温で３時間撹拌後、水を加えることで混合物を希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した
。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生
成物を、１０％酢酸エチルを含む石油エーテルで溶離を行う順相クロマトグラフィーを用
いて精製して、２−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１
Ｈ−イミダゾール（１０．５ｇ）を得た。
【0148】
ｉｉｉ）前の段階で得られた生成物（２８ｇ、１０１ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（４５０ｍＬ、３／１）中溶液を撹拌しながら、それに窒素雰囲気下で、３−ブロモフェニル
ボロン酸（２４．３ｇ、１２１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７．９ｇ、２０２ｍｍｏｌ）
およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５．８ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を還流温
度で４時間撹拌した。冷却して環境温度とした後、混合物を濾過し、有機層を分離し、減
圧下に濃縮した。粗生成物を、１５％酢酸エチルを含む石油エーテルで溶離を行う順相ク
ロマトグラフィーを用いて精製して、２−（３−ブロモフェニル）−１−（（２−（トリ
メチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール（１５ｇ）を無色油状物として
得た。
【0149】
ｉｖ）実施例７段階ｉｉｉに記載の手順と類似の手順に従って、標題化合物２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル
）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾールを製造
した（２．２ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．８５−
７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．６４−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８
．０Ｈｚ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、３
．５０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１．２３（ｓ、１２Ｈ）、０．９０（ｔ、２Ｈ、
Ｊ＝８．０Ｈｚ）、０．００（ｓ、９Ｈ）。
【0150】
実施例１０（中間体化合物）３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−５−メトキシアニリン
ｉ）３，５−ジメトキシアニリン（２．５３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロ
リジノン（１０ｍＬ）中溶液に、ナトリウムチオメトキシド（２．３２ｇ、３３．１ｍｍ
ｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して１４０℃として２．５時間経過させ、環境温度で
さらに１８時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨ２ＰＯ４溶液（５０ｍＬ）に投入し、次に
酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットで濾過し、溶媒を減圧下に除去
して暗赤色油状物を得た。粗残留物をイソ−ヘキサンおよび量を増加させる酢酸エチルで
溶離を行う順相クロマトグラフィーによって精製して、３−アミノ−５−メトキシフェノ
ールを淡黄色固体として得た（１．５３ｇ）。
【0151】
ｉｉ）前の段階で得られた生成物（９５０ｍｇ、６．８３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（２．３２ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチル
ジメチルシリルクロライド（３．１ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色懸濁
液を環境温度で１６時間撹拌した。完了後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル
と水との間で分配した。有機相を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液、水およびブラインで洗浄した。
有機相を疎水性フリットで濾過し、溶媒を減圧下に除去した。得られた粗残留物を、イソ
−ヘキサンおよび量を増加させる酢酸エチルで溶離を行う順相クロマトグラフィーによっ
て精製して、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−５−メトキシアニリンをオフ
ホワイト油状物として得た（１．７２ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ５．７０−
５．６２（３Ｈ、ｍ）、３．５３（３Ｈ、ｓ）、３．４１（２Ｈ、ｓ）、０．７８（８Ｈ
、ｓ）、０．０９（６Ｈ、ｓ）。
【0152】
実施例１１Ｎ−（（１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４
−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−（ベンゾキシ）−５−メトキシベンズア
ミド
【0153】
【化19】
，４−ジクロロピリミジン（３．２８ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（
７．８４ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）のエタノール（９０ｍＬ）中溶液を８５℃で４５分間撹
拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、濾過し
た。溶媒を減圧下に除去して粗残留物を得て、それを、イソ−ヘキサンおよび量を増加さ
せる酢酸エチルで溶離を行う順相クロマトグラフィーを用いて精製して、ｔｅｒｔ−ブチ
ル（１−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカーバメー
トをオフホワイト固体として得た（６．０ｇ）。
【0154】
ｉｉ）前の段階で得られた生成物（５．９２ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）、３−ピラゾールフェニルボロン酸（３．４１ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．５１ｇ、５４
．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２をジオキサン：水（１５０ｍＬ、９：１
）に溶かした。Ｎ２で１５分間パージした後、反応混合物を加熱して８５℃として２時間
経過させ、冷却して環境温度とした。溶媒を減圧下に除去した。残留物を、酢酸エチルと
水との間で分配した。有機相を分離し、減圧下に濃縮して、暗色固体（９．５９ｇ）を得
た。粗固体を、イソ−ヘキサンおよび量を増加させる酢酸エチルで溶離を行う順相クロマ
トグラフィーを用いて精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾー
ル−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカーバ
メートをピンク固体として得た（６．０５ｇ）。
【0155】
ｉｉｉ）前の段階で得られた生成物（４．６０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中スラリーに４Ｎ ＨＣｌ／１，４−ジオキサン溶液（２５ｍＬ、１００ｍ
ｍｏｌ）を加え、室温で４８時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、橙赤色固体を得た
。粗固体を１：１ＣＨ２Ｃｌ２：イソ−ヘキサン（４０ｍＬ）で磨砕し、４０℃で真空乾
燥して、（１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４
−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン塩酸塩を淡橙赤色固体として得た（４．２
６ｇ）。
【0156】
ｉｖ）前の段階で得られた生成物（０．８０ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を３−（ベンゾキシ）−５−メトキシ安息香酸（０．５６ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチル
アミン（０．６９ｇ；５．４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．９８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）
のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル
と水との間で分配し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ
２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、淡黄色油状物を得た（１．４５ｇ）。少量サンプ
ル（５０ｍｇ）を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物Ｎ−（（１−（２−（
３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４
−イル）メチル）−３−（ベンゾキシ）−５−メトキシベンズアミドをオフホワイト固体
として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．８０（１Ｈ、ｓ）、８．３２−８．２
７（３Ｈ、ｍ）、７．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９１Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝
１．７２Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９５Ｈｚ）、７．４５−７．３０（５Ｈ
、ｍ）、６．９８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１．７１Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１．７１
Ｈｚ）、６．６６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．２４Ｈｚ）、６．５４−６．４７（２Ｈ、ｍ）、
６．２９（１Ｈ、ｓ）、５．０８（２Ｈ、ｓ）、４．６２（２Ｈ、ｓ）、３．８２（３Ｈ
、ｓ）、３．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４３Ｈｚ）、３．０５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝１２．６
８Ｈｚ）、２．０８−１．８８（３Ｈ、ｍ）、１．３６（２Ｈ、ｑｄ、Ｊ＝１２．３５、
４．１２Ｈｚ）。
【0157】
実施例１２適切な原料を用い、実施例１１に記載の手順と類似の手順に従って、下記化合物を製造
した。
【0158】
１２Ａ：３−（ベンゾキシ）−Ｎ−（（１−（２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−５−メトキシベンズアミド；ＭＳ（ＥＳ
Ｉ）ｍ／ｅ：５４３．０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0159】
１２Ｂ：３−（ベンゾキシ）−５−メトキシ−Ｎ−（（１−（４−（３−（ピリジン−２−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メ
チル）ベンズアミド；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：５８７．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0160】
実施例１３Ｎ−（（１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４
−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアミド
ｉ）Ｎ−（（１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン
−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−（ベンゾキシ）−５−メトキシベン
ズアミド（実施例１１段階ｉｖ、１．４５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（０
．７０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／炭素（０．１５ｇ）のメタノー
ル（３０ｍＬ）中溶液を加熱して還流温度として１８時間経過させた。反応混合物を冷却
して環境温度とし、セライトで濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をＣＨ
２Ｃｌ２と水との間で分配した。有機相を疎水性フリットに通し、減圧下に濃縮して、Ｎ
−（（１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−イ
ル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアミドを淡
黄色泡状物として得た（１．１６ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：４８５．６（Ｍ＋Ｈ）＋
。
【0161】
実施例１４Ｎ−（（１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４
−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−（４−フルオロベンゾキシ）−５−メト
キシベンズアミド
【0162】
【化20】
（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−イル）ピペリ
ジン−４−イル）メチル）−３−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアミド（実施例１３、
５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤ
ＭＦ（１ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を加熱して４０℃として５時間経過させた。
溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。水相を酢酸エチルで
抽出し、合わせた有機層を疎水性フリットで濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物を、イ
ソ−ヘキサンおよび量を増やす酢酸エチルで溶離を行う順相クロマトグラフィーによって
精製して、標題化合物Ｎ−（（１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニ
ル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−（４−フルオロベン
ゾキシ）−５−メトキシベンズアミドを白色固体として得た（４２．５ｍｇ）。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１．８８Ｈｚ）、８．３４−８．２９
（２Ｈ、ｍ）、８．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４８Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ
＝８．０２、２．３３、１．０７Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７４Ｈｚ）、７
．５４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９０Ｈｚ）、７．４３−７．３７（２Ｈ、ｍ）、７．１１−
７．０５（２Ｈ、ｍ）、６．９６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１．７５Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ、ｔ
、Ｊ＝１．７４Ｈｚ）、６．６５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．２５Ｈｚ）、６．４９−６．４４
（２Ｈ、ｍ）、６．２１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０８Ｈｚ）、５．０４（２Ｈ、ｓ）、４．
６０（２Ｈ、ｓ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）、３．３９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４３Ｈｚ）、
３．０１−２．９２（２Ｈ、ｍ）、２．０４−１．８８（３Ｈ、ｍ）、１．３３（２Ｈ、
ｑｄ、Ｊ＝１２．２８、４．１２Ｈｚ）。
【0163】
実施例１５実施例１４に記載の手順と類似の手順に従って、下記化合物を製造した。
【0164】
１５Ａ：Ｎ−（（１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−（シクロプロピルメトキシ）−
５−メトキシベンズアミド
【0165】
【化21】
−８．３０（２Ｈ、ｍ）、８．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４８Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ、
ｄｄｄ、Ｊ＝８．０３、２．３３、１．０８Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７４
Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９０Ｈｚ）、６．８９−６．８６（２Ｈ、ｍ）、
６．５９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．２５Ｈｚ）、６．４９−６．４４（２Ｈ、ｍ）、６．１９
（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．１０Ｈｚ）、４．５９（２Ｈ、ｓ）、３．８５−３．８０（５Ｈ、
ｍ）、３．３９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４２Ｈｚ）、３．００−２．９１（２Ｈ、ｍ）、２
．０４−１．８８（３Ｈ、ｍ）、１．３８−１．２４（３Ｈ、ｍ）、０．６８−０．６２
（２Ｈ、ｍ）、０．３７−０．３２（２Ｈ、ｍ）。
【0166】
１５Ｂ：Ｎ−（（１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−メトキシ−５−（（５−メチル
イソオキサゾール−３−イル）メトキシ）ベンズアミド
【0167】
【化22】
−８．２８（２Ｈ、ｍ）、８．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４８Ｈｚ）、７．８７−７．８
４（１Ｈ、ｍ）、７．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７３Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝
７．９２Ｈｚ）、７．０１−６．９５（２Ｈ、ｍ）、６．６７（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝９．６
４、２．２６Ｈｚ）、６．５０−６．４５（２Ｈ、ｍ）、６．２７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．
０９Ｈｚ）、６．０９（１Ｈ、ｓ）、５．１２（２Ｈ、ｓ）、４．６０（２Ｈ、ｓ）、３
．８２（３Ｈ、ｓ）、３．３９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４１Ｈｚ）、３．０１−２．９１（
２Ｈ、ｍ）、２．４３（３Ｈ、ｓ）、２．０６−１．８８（３Ｈ、ｍ）、１．３９−１．
２４（２Ｈ、ｍ）。
【0168】
１５Ｃ：Ｎ−（（１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−（３−ヒドロキシプロポキシ）
−５−メトキシベンズアミド
【0169】
【化23】
５１Ｈｚ）、８．６８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．７７Ｈｚ）、８．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．
２２Ｈｚ）、８．３２（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２２．８１、７．９７Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ
、ｄ、Ｊ＝１．６８Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９９Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ
、ｄ、Ｊ＝７．１９Ｈｚ）、７．１７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６９Ｈｚ）、６．７８（２Ｈ
、ｄｔ、Ｊ＝４．１４、２．１３Ｈｚ）、４．６（１Ｈ、広いピーク）、４．２２（２Ｈ
、ｔ、Ｊ＝６．３８Ｈｚ）、３．９３（３Ｈ、ｓ）、３．７２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４１
Ｈｚ）、３．４（４Ｈ、ｍ）、２．１６（１Ｈ、ｍ）、２．０８−１．９８（４Ｈ、ｍ）
、１．４８−１．３８（２Ｈ、ｍ）。
【0170】
１５Ｄ：Ｎ−（（１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−メトキシ−５−（２−メトキシ
エトキシ）ベンズアミド
【0171】
【化24】
ｍ）、８．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０３
、２．１４Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６９Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ、ｔ、Ｊ
＝７．９１Ｈｚ）、６．９１（２Ｈ、ｓ）、６．６２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．２２Ｈｚ）、
６．５０−６．４５（２Ｈ、ｍ）、６．２０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０７Ｈｚ）、４．５９
（２Ｈ、ｓ）、４．１４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．５３Ｈｚ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）、３．
７５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．５２Ｈｚ）、３．４５（３Ｈ、ｓ）、３．３９（２Ｈ、ｔ、Ｊ
＝６．４０Ｈｚ）、２．９７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝１２．６９Ｈｚ）、１．９１（３Ｈ、ｄ、
Ｊ＝１３．７３Ｈｚ）、１．３３（２Ｈ、ｑｄ、Ｊ＝１２．２０、４．０８Ｈｚ）。
【0172】
実施例１６適切な安息香酸を用い、実施例１１段階ｉｖに記載の手順と類似の手順に従って、下記
化合物を製造した。
【0173】
１６Ａ：Ｎ−（（１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−メトキシベンズアミド；ＭＳ（
ＥＳＩ）ｍ／ｅ：４６９．５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0174】
１６Ｂ：Ｎ−（（１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３，５−ジクロロベンズアミド；Ｍ
Ｓ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：５０７．４、５０９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0175】
１６Ｃ：Ｎ−（（１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３，５−ジメチルベンズアミド；Ｍ
Ｓ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：４６７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0176】
１６Ｄ：Ｎ−（（１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−メチル−５−（トリフルオロメ
チル）ベンズアミド；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：５２１．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0177】
実施例１７２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジンを原料として、実施例１４に記載の手順と
類似の手順に従って、下記化合物を製造した。
【0178】
１７Ａ：Ｎ−（（１−（４−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−（シクロプロピ
ルメトキシ）−５−メトキシベンズアミド
【0179】
【化25】
ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４８Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ、
ｄｄ、Ｊ＝８．０３、２．２１Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７３Ｈｚ）、７．
５７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ）、６．８８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．５５Ｈｚ）、６．
５９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．２５Ｈｚ）、６．５０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．１２Ｈｚ）、６．
２０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０２Ｈｚ）、５．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．３１Ｈｚ）、４
．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．１８Ｈｚ）、３．８３（５Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．９０Ｈｚ）、
３．３９（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．０９Ｈｚ）、２．９８（２Ｈ、ｓ）、１．９３（３Ｈ、ｓ
）、１．３５−１．２２（３Ｈ、ｍ）、０．６９−０．６３（２Ｈ、ｍ）、０．３７−０
．３２（２Ｈ、ｍ）。
【0180】
１７Ｂ：Ｎ−（（１−（４−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−メトキシ−５−
（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンズアミド
【0181】
【化26】
２（１Ｈ、ｍ）、８．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４６Ｈｚ）、７．９５−７．９２（１Ｈ
、ｍ）、７．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７３Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９４
Ｈｚ）、６．８８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ）、６．５７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．２２
Ｈｚ）、６．５０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．１０Ｈｚ）、６．２１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０７
Ｈｚ）、５．０１（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７２．５５、１３．０２Ｈｚ）、４．０２（２Ｈ、
ｄｄ、Ｊ＝１１．４５、４．２０Ｈｚ）、３．８６−３．８１（５Ｈ、ｍ）、３．４９−
３．３８（４Ｈ、ｍ）、２．９８（３Ｈ、ｓ）、２．０４（２Ｈ、ｓ）、１．９３（２Ｈ
、ｓ）、１．７５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．３０Ｈｚ）、１．３２（４Ｈ、ｓ）。
【0182】
１７Ｃ：Ｎ−（（１−（４−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−フラン−３−イ
ルメトキシ）−５−メトキシベンズアミド
【0183】
【化27】
【0184】
１７Ｄ：Ｎ−（（１−（４−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−メトキシ−５−
（２−（メチルアミノ）−２−オキソエトキシ）ベンズアミド
【0185】
【化28】
【0186】
１７Ｅ：Ｎ−（（１−（４−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−（ベンゾキシ）
−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【0187】
【化29】
【0188】
実施例１８Ｎ−（（１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）ピリミジン−４
−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３，５−ジメトキシベンズアミド
【0189】
【化30】
メート（実施例１１段階ｉ、２．３２ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ
）中溶液にトリフルオロ酢酸（６．０ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌
後、溶媒を減圧下に除去して、（１−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−
４−イル）メタンアミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩を白色固体として得た（１．７
１ｇ）。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【0190】
ｉｉ）前の段階で得られた生成物（２．３６０ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）、３，５−ジメトキシ安息香酸（１．５８ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン（３．５１ｍＬ、２１．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）
に懸濁させた。室温で１５分間撹拌後、ＨＡＴＵ（３．９６ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）を
加え、反応混合物をさらに４時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加
えることで反応停止し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ（９：１）で抽出した。有機
層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗残留物を、ヘプタンおよび量を増やす
酢酸エチルで溶離を行う順相クロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（（１−（２−
クロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３，５−ジメトキシベ
ンズアミドを白色固体として得た（３．６ｇ）。
【0191】
ｉｉｉ）前の段階で得られた生成物（１００ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルボロン酸（９６ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）および２
Ｎ炭酸カリウム水溶液（３８４μＬ、０．７６８ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中溶
液をＮ２で１０分間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０
）（１４．７８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波リアクター
において１５０℃で１０分間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ブラインで
洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物を、Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２および量を増やすＣＨ３ＯＨで溶離を行う順相クロマトグラフィーによって精
製して、標題化合物Ｎ−（（１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル
）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３，５−ジメトキシベンズ
アミド（５８ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：４９９．２（Ｍ＋Ｈ
）＋。
【0192】
実施例１９適切な原料を用い、実施例１８に記載の手順と類似の手順に従って、下記化合物を製造
した。
【0193】
１９Ａ：Ｎ−（（１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−シクロプロピルメトキシ）−５
−メトキシベンズアミド
【0194】
【化31】
２９（ｄ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、１Ｈ
）、６．８９（ｔ、２Ｈ）、６．６１（ｄ、１Ｈ）、６．５９（ｔ、１Ｈ）、６．４４（
ｄ、１Ｈ）、６．３０（ｔ、１Ｈ）、４．５８（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３
．８２（ｄ、２Ｈ）、３．３７（ｔ、２Ｈ）、２．９４（ｔ、２Ｈ）、１．９７（ｍ、１
Ｈ）、１．８９（ｄ、２Ｈ）、１．２８（ｍ、２Ｈ）、０．８８（ｍ、１Ｈ）、０．６５
（ｍ、２Ｈ）、０．３５（ｍ、２Ｈ）
１９Ｂ：Ｎ−（（１−（２−（３−シアノフェニル）−５−フルオロピリミジン−４−
イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−シクロプロピルメトキシ）−５−メトキシ
ベンズアミド
【0195】
【化32】
【0196】
１９Ｃ：Ｎ−（（１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−（シクロプロピ
ルメトキシ）−５−メトキシベンズアミド
【0197】
【化33】
．１６（ｄ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、１
Ｈ）、６．８８（ｍ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、１Ｈ）、６．５９（ｔ、１Ｈ）、６．２３
（ｔ、ＮＨ）、４．７２（ｄ、２Ｈ）、３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、
３．３９（ｔ、２Ｈ）、３．１０−３．００（ｔ、２Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）、１．
９０（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｍ、２Ｈ）。
【0198】
１９Ｄ：３−（４−（４−（（３−（シクロプロピルメトキシ）−５−メトキシベンズアミド）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）安息香酸
【0199】
【化34】
【0200】
１９Ｅ：Ｎ−（（１−（２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−（シクロプロピルメトキシ）−５−メトキシベ
ンズアミド
【0201】
【化35】
ｍ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、１Ｈ）、６
．８９（ｍ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、１Ｈ）、６．６３（ｔ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、２
Ｈ）、３．５４（ｄ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｔ、２Ｈ）、２．９５
（ｔ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．１６（ｍ、３Ｈ）、
０．５８（ｍ、２Ｈ）、０．３３（ｍ、２Ｈ）。
【0202】
１９Ｆ：３−（シクロプロピルメトキシ）−５−メトキシ−Ｎ−（（１−（２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル
）メチル）ベンズアミド
【0203】
【化36】
【0204】
１９Ｇ：３−（シクロプロピルメトキシ）−５−メトキシ−Ｎ−（（１−（２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル
）メチル）ベンズアミド
【0205】
【化37】
【0206】
実施例２０適切なフェニルボロン酸およびピペリジン−４−イルメタンアミン類縁体を用い、実施
例１８に記載の手順と類似の手順に従って、下記化合物を製造した。
【0207】
２０Ａ：２−（１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（３，５−ジメトキシベンズアミド）酢酸
メチル
【0208】
【化38】
【0209】
２０Ｂ：Ｎ−（７−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−１−イル）−３，５−ジメトキシベ
ンズアミド
【0210】
【化39】
【0211】
２０Ｃ：Ｎ−（（１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−３，５−ジメトキシベ
ンズアミド
【0212】
【化40】
【0213】
２０Ｄ：Ｎ−（（１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−イル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル）−３，５−ジメトキシ
ベンズアミド
【0214】
【化41】
【0215】
実施例２１適切なフェニルボロン酸および２，４−ジクロロピリミジンを用い、実施例１８に記載
の手順と類似の手順に従って、下記化合物を製造した。
【0216】
２１Ａ：Ｎ−（（１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−５−シアノピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３，５−ジメトキシベ
ンズアミド
【0217】
【化42】
【0218】
２１Ｂ：２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−４−（４−（（３，５−ジメトキシベンズアミド）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボ
ン酸メチル
【0219】
【化43】
【0220】
２１Ｃ：Ｎ−（（１−（２−（３，５−ジクロロフェニル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３，５−ジメトキシベンズアミド
【0221】
【化44】
２１Ｄ：Ｎ−（（１−（２−（１Ｈ−インドール−６−イル）ピリミジン−４−イル）ピ
ペリジン−４−イル）メチル）−３，５−ジメトキシベンズアミド
【0222】
【化45】
【0223】
実施例２２Ｎ−（（１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−５−フルオロ
ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−（２−ヒドロキシエトキ
シ）−５−メトキシベンズアミド
【0224】
【化46】
クロロピリミジン（７．８ｇ、４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０ｇ、１００
ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に
除去して粗残留物を得て、それを、１０％の酢酸エチルを含む石油エーテルで溶離を行う
順相クロマトグラフィーを用いて精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−クロロ−５−
フルオロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカーバメートをオフホワ
イト固体として得た（１６ｇ）。
【0225】
ｉｉ）前の段階で得られた生成物（１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、３−（３−（４、４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピ
ラゾール（０．８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）および２Ｎ Ｎａ２ＣＯ
３水溶液（４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）中懸濁液に、窒素雰囲気下にＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２
を加えた。マイクロ波リアクター中においてＮ２で１５分間パージした後、反応混合物を
加熱して１３５℃として１０分間経過させた。冷却して環境温度とした後、溶媒を減圧下
に除去し、得られた残留物を、２５％の酢酸エチルを含む石油エーテルで溶離を行う順相
クロマトグラフィーを用いて精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（３−（１Ｈ−ピ
ラゾール−３−イル）フェニル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４
−イル）メチルカーバメートをオフホワイト固体として得た（０．３ｇ）。
【0226】
ｉｉｉ）前の段階で得られた生成物（０．３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍＬ）中溶液に、６Ｎ ＨＣｌ／酢酸エチル溶液（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温
で３０分間撹拌し、溶媒を減圧下に除去して、（１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−
３−イル）フェニル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メ
タンアミン塩酸塩を白色固体として得た（０．１８ｇ）。粗生成物を、それ以上精製せず
に次の段階で用いた。
【0227】
ｉｖ）前の段階で得られた生成物（５４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシ安息香酸（実施例６Ｈ、３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、
トリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ
（５４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減
圧下に除去し、生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物Ｎ−（（１−（
２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−５−フルオロピリミジン−４−
イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキ
シベンズアミドを白色固体として得た（１０ｍｇ）。
【0228】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０
Ｈｚ）、７．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．６０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ
）、６．９７−６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．６
６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、４．８５−４．９１（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｔ、２
Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、３．８５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）
、３．２６−３．３２（ｍ、４Ｈ）、２．０７−２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．９７−２．
０１（ｍ、２Ｈ）、１．４０−１．５０（ｍ、２Ｈ）。
【0229】
実施例２２に記載の手順と類似の手順に従って、下記化合物を製造した。
【0230】
実施例２３２３Ａ：Ｎ−（（１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−５−
フルオロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−メトキシ−５−
（３−メトキシプロポキシ）ベンズアミド
【0231】
【化47】
【0232】
２３Ｂ：Ｎ−（（１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−メトキシ−５−
プロポキシベンズアミド
【0233】
【化48】
【0234】
２３Ｃ：Ｎ−（（１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−メトキシ−５−
（プロプ−２−インオキシ）ベンズアミド
【0235】
【化49】
Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、８．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）
、７．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７
．４５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．８８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．７
３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．６０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．２８（
ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．７３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、４．６４（ｄ
、２Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ）、３．０７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、２．４７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ
）、１．９８−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．８９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、１．
３２−１．４１（ｍ、２Ｈ）。
【0236】
２３Ｄ：Ｎ−（（１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−（２−アミノエ
トキシ）−５−メトキシベンズアミド塩酸塩
【0237】
【化50】
．６Ｈｚ）、８．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、８．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６
Ｈｚ）、７．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．６２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ
）、７．０８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．７６−６．８０（ｍ、２Ｈ）、４．９
０−４．９１（ｍ、２Ｈ）、４．３２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．８６（ｓ、３
Ｈ）、３．４８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、３．２８−３．３７（ｍ、４Ｈ）、２．
８２（ｓ、３Ｈ）、２．１２−２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２．
０Ｈｚ）、１．４５−１．５４（ｍ、２Ｈ）。
【0238】
２３Ｅ：Ｎ−（（１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−（２−アミノ−
２−オキソエトキシ）−５−メトキシベンズアミド
【0239】
【化51】
．６Ｈｚ）、８．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、８．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６
Ｈｚ）、７．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ
）、７．４６−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｄ、２Ｈ、Ｊ
＝２．０Ｈｚ）、６．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．６５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２
．０Ｈｚ）、４．５４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、３．７
４（ｓ、３Ｈ）、３．０６−３．１６（ｍ、４Ｈ）、１．７９−１．９４（ｍ、３Ｈ）、
１．２２−１．３０（ｍ、２Ｈ）。
【0240】
２３Ｆ：（Ｓ）−Ｎ−（（１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−（２−
ヒドロキシプロポキシ）−５−メトキシベンズアミド
【0241】
【化52】
．０Ｈｚ）、８．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０
Ｈｚ）、７．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．６２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ
）、７．００（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、
６．６９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、４．８９−４．９５（ｍ、２Ｈ）、４．０９−
４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．８８−３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．
３１−３．３５（ｍ、４Ｈ）、２．１２−２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｄ、２Ｈ、
Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、１．４４−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．
４Ｈｚ）。
【0242】
２３Ｇ：Ｎ−（（１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−（２−ヒドロキ
シ−２−メチルプロポキシ）−５−メトキシベンズアミド
【0243】
【化53】
．０Ｈｚ）、８．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６
Ｈｚ）、７．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．６０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ
）、６．９７−６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．６
７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、４．８８−４．９２（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３
Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、３．２８−３．３２（ｍ、４Ｈ）、２．０７−２．１０（
ｍ、１Ｈ）、１．９８−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．４１−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．
３０（ｓ、６Ｈ）。
【0244】
実施例２４
【0245】
【化54】
ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）３−（２−（ジメチルアミノ）
エトキシ）−５−メトキシベンズアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
ｉ）３−ヒドロキシ−５−メトキシ安息香酸メチル（１．８２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およ
び２−ブロモエタノール（２．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中溶液に
、Ｋ２ＣＯ３（４．２ｇ、０．０３ｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱して８０℃として
終夜経過させた。冷却して室温とした後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した
。得られた残留物を、石油エーテルおよび量を増やす酢酸エチルで溶離を行う順相クロマ
トグラフィーを用いて精製して、化合物３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシ
安息香酸メチルを得た（１．０ｇ）。
【0246】
ｉｉ）前の段階で得られた生成物（０．４６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に、メタンスルホ
ニルクロライド（３６０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌
した。完了後、溶液を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に除
去して、３−メトキシ−５−（２−（メチルスルホンオキシ）エトキシ）安息香酸メチル
（６００ｍｇ）を透明油状物として得た。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用
いた。
【0247】
ｉｉｉ）前の段階で得られた生成物（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で終夜
撹拌した。反応混合物を水５０ｍＬに投入し、ＨＣｌ水溶液を加えることで、ｐＨをｐＨ
＝４に調節した、生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を減圧下に濃縮して、３
−メトキシ−５−（２−（メチルスルホンオキシ）エトキシ）安息香酸（３００ｍｇ）を
得た。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【0248】
ｉｖ）前の段階で得られた生成物（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、（１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）
ピペリジン−４−イル）メタンアミン塩酸塩（実施例２２段階ｉｉｉ、４００ｍｇ、１．
０３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）
中溶液に、ＨＡＴＵ（４００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時
間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物を、酢酸エチルで溶離を行う順相ク
ロマトグラフィーを用いて精製して、メタンスルホン酸２−（３−（（１−（２−（３−
（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペ
リジン−４−イル）メチルカルバモイル）−５−メトキシフェノキシ）エチル（２００ｍ
ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【0249】
ｖ）前の段階で得られた生成物（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、ジメチルアミン（２００ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱して
６０℃として２時間経過させた。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物
を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（（１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−３−
イル）フェニル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル
）−３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−メトキシベンズアミド（１０ｍｇ、
収率２２％）を白色固体として得た。
【0250】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２
Ｈｚ）、７．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．５５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ
）、７．０５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．７４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、
４．８３−４．８８（ｍ、２Ｈ）、４．３６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．８２（
ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．２０−３．３３（ｍ、４Ｈ）
、２．９７（ｓ、６Ｈ）、２．０６−２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．９４−１．９７（ｍ、
２Ｈ）、１．３９−１．４８（ｍ、２Ｈ）。
【0251】
実施例２５Ｎ−（（１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−５−フルオロ
ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−（シアノメトキシ）−５
−メトキシベンズアミド
【0252】
【化55】
ｌ）を用い、実施例２４段階ｉｖに記載の手順と類似の手順に従って、Ｎ−（（１−（２
−（３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−５−フルオロピリミジン−４−イ
ル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアミド（５
０ｍｇ）を白色固体として製造した。
【0253】
ｉｉ）前の段階で得られた生成物（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびブロモアセトニトリル（２４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、室温でＫ２ＣＯ３（
７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱して１００℃として２時間経過さ
せた。冷却して室温とした後、混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、分
取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物Ｎ−（（１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール
−３−イル）フェニル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）
メチル）−３−（シアノメトキシ）−５−メトキシベンズアミド（１０ｍｇ、収率１８％
）を白色固体として得た。
【0254】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０
Ｈｚ）、７．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．５０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ
）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．６７−６．７０（ｍ、２Ｈ）、
４．９２（ｓ、２Ｈ）、４．７８−４．７９（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．
２１−３．２２（ｍ、４Ｈ）、１．８９−２．０６（ｍ、３Ｈ）、１．３１−１．４２（
ｍ、２Ｈ）。
【0255】
実施例２６（中間体化合物）
【0256】
【化56】
溶液に、１，２，３−１Ｈ−トリアゾール（３０ｇ、４２７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６．８
ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）、アセチルアセトン酸鉄（ＩＩＩ）（３８ｇ、１０７ｍｍｏｌ）
および炭酸セシウム（２３１ｇ、７１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲
気下に加熱して１２０℃として終夜経過させた。冷却して室温とした後、反応混合物を濾
過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物を、２０％酢酸エチルを含む石油エーテ
ルで溶離を行う順相クロマトグラフィーを用いて精製して、２−（３−ブロモフェニル）
−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２８ｇ）および１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ
−１，２，３−トリアゾール（１１ｇ）を純粋な異性体として得た。
【0257】
ｉｉ）２−（３−ブロモフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（実施例１１段階Ｉ、２３ｇ、１０３ｍｍｏｌ）のジオキサン（３３０ｍＬ）中溶液に、室温でビス（ピ
ナコラト）ジボロン（３１．５ｇ、１２４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２０．２ｇ、
２０６ｍｍｏｌ）を加えた。窒素で１０分間パージした後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３
．８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下に１１０℃で終夜撹拌した
。冷却して室温とした後、混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。粗生成物を、５％
酢酸エチルを含む石油エーテルで溶離を行う順相クロマトグラフィーを用いて精製して、
２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル
）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１９ｇ）を黄色固体として得た。
【0258】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝０．８Ｈｚ）、８．１６−８．１３（ｍ、１Ｈ）、７．８（ｓ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、
７．４８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１．３４（ｓ、１２Ｈ）。
【0259】
実施例２７（中間体化合物）
【0260】
【化57】
【0261】
１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝０．６Ｈｚ）、８．０３
９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝０．４Ｈｚ）、７．９２９−７．９００（ｍ、１Ｈ）、７．８７１−
７．８３２（ｍ、２Ｈ）、７．５３２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．３５１（ｓ、
１２Ｈ）。
【0262】
実施例２８実施例２５に記載の手順と類似の手順に従って、下記化合物を製造した。
【0263】
２８Ａ：Ｎ−（（１−（２−（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−
（シクロプロピルメトキシ）−５−メトキシベンズアミド
【0264】
【化58】
．０Ｈｚ）、８．３０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝８．０Ｈｚ、Ｊ２＝８．０Ｈｚ）、８．２５
（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．８５（ｓ、２Ｈ）、７．６７１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８
．０Ｈｚ）、６．８７（ｓ、２Ｈ）、６．６０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．３１
（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、４．９４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．８３（ｓ
、３Ｈ）、３．８１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、３．４２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ）、３．２７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、２．１５−２．０３（ｍ、３Ｈ）、１
．５２−１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．２８−１．２５（ｍ、１Ｈ）、０．６８−０．６３
（ｍ、２Ｈ）、０．３５−０．３４（ｍ、２Ｈ）。
【0265】
２８Ｂ：Ｎ−（（１−（２−（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−
メトキシ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンズアミド
【0266】
【化59】
．０Ｈｚ）、８．２８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８５（ｓ、２Ｈ）、７．６６
（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．８９（ｓ、２Ｈ）、６．６２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．
４Ｈｚ）、６．３３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、４．９２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ）、４．１３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｔ、２
Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）
、３．４１−３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、２．１
４−２．０１（ｍ、３Ｈ）、１．５１−１．４２（ｍ、２Ｈ）。
【0267】
２８Ｃ：Ｎ−（（１−（２−（３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−
（シクロプロピルメトキシ）−５−メトキシベンズアミド
【0268】
【化60】
３４−８．３１（ｍ、２Ｈ）、８．０５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．９５（ｓ、
１Ｈ）、７．７５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．９６（ｓ、２Ｈ）、６．６２（ｔ
、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、４．８５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．８４（ｄ、２
Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．３３−３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．
３１−３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．１１−１．９６（ｍ、３Ｈ）、１．５０−１．４０（
ｍ、２Ｈ）１．２９−１．２２（ｍ、１Ｈ）、０．６７−０．６３（ｍ、２Ｈ）、０．３
５−０．３３（ｍ、２Ｈ）。
【0269】
実施例２９Ｎ−（（１−（４−（３−シアノフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピ
ペリジン−４−イル）メチル）−３−エトキシ−５−メトキシベンズアミド
【0270】
【化61】
ジクロロ−１，３，５−トリアジン（２０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７７
．４ｇ、６００ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３００ｍＬ）中溶液を室温で２時間撹拌した。
水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗残留物を、３０％酢酸エチルを含む石油エーテル
で溶離を行う順相クロマトグラフィーを用いて精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−
クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカーバメー
トをオフホワイト固体として得た（３０．０ｇ）。
【0271】
ｉｉ）アセトニトリル：水（１２０ｍＬ、３：１）中の前の段階で得られた生成物（１５ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）、３−シアノフェニルボロン酸（８．０７ｍｇ、５４．９ｍｍ
ｏｌ）、炭酸ナトリウム（９．８９ｍｇ、９１．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２
Ｃｌ２（１．６１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）。マイクロ波リアクターにおいて、Ｎ２で１５
分間パージした後、反応混合物を加熱して１５０℃として１時間経過させた。冷却後、溶
液を水に投入し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して暗色固体を得た。粗固体を、３０％酢酸エ
チルを含む石油エーテルで溶離を行う順相クロマトグラフィーを用いて精製して、ｔｅｒ
ｔ−ブチル（１−（４−（３−シアノフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）
ピペリジン−４−イル）メチルカーバメートをオフホワイト固体として得た（２．２ｇ）
。
【0272】
ｉｉｉ）前の段階で得られた生成物（２．２ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中溶液に、６Ｎ ＨＣｌ／酢酸エチル溶液（５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を
室温で１５分間撹拌し、溶媒を減圧下に除去して、３−（４−（４−（アミノメチル）ピ
ペリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル塩酸塩を白
色固体として得た（１．４ｇ）。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【0273】
ｉｖ）前の段階で得られた生成物（５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−５−メトキシ安息香酸（３１０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５９０ｍｇ、
４．５６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液に、ＴＢＴＵ（５８０ｍｇ、１．
８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。変換が完了した後、溶液を
水に投入し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、生成物を、５０％酢酸エチルを含む石
油エーテルで溶離を行う順相クロマトグラフィーを用いて精製して、標題化合物Ｎ−（（
１−（４−（３−シアノフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−
４−イル）メチル）−３−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアミドを白色固体として得た
（４８１ｍｇ）。
【0274】
ｖ）前の段階で得られた生成物（４０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、室温でヨウ化エチル（２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３５
ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。変換が完了するまで、反応混合物を１５０℃で４時
間撹拌した。冷却して室温とした後、溶液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、分取Ｈ
ＰＬＣを用いて精製して、標題化合物Ｎ−（（１−（４−（３−シアノフェニル）−１，
３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−エトキシ−５−
メトキシベンズアミド（２０ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
：δ８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ）、７．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）
、６．８６（ｓ、２Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、５．０８（ｄ
、１Ｈ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、４．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝０．８Ｈｚ）、４．０６（ｄｄ
、２Ｈ、Ｊ１＝Ｊ２＝６．８Ｈｚ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｓ、２Ｈ）、３
．１２−３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．１０−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．３６
（ｍ、５Ｈ）。
【0275】
実施例３０実施例２９に記載の手順と類似の手順に従って、下記化合物を製造した。
【0276】
３０Ａ：Ｎ−（（１−（４−（３−シアノフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−イソブトキシ−５−メトキシベンズアミド
【0277】
【化62】
６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６４
（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．８６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．５９（ｔ
、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．３４−６．２３（ｍ、１Ｈ）、５．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ
＝１２．４Ｈｚ）、４．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、
３．７４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．４５−３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．１２−
２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．１４−１．９３（ｍ、４Ｈ）、１．４０−１．２５（ｍ、２
Ｈ）、１．０７−１．０１（ｍ、６Ｈ）。
【0278】
３０Ｂ：３−ｓｅｃ−ブトキシ−Ｎ−（（１−（４−（３−シアノフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−５−メトキシベンズア
ミド
【0279】
【化63】
５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６６
（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．８３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．５８（ｔ
、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、５．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．８
Ｈｚ）、４．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、４．３３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝Ｊ２
＝６．０Ｈｚ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ１＝６．４Ｈｚ、Ｊ
２＝６．０Ｈｚ）、３．０８−２．９４２（ｍ、２Ｈ）、２．１３−１．９６（ｍ、３Ｈ
）、１．７６−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．３３（ｍ、２Ｈ）、１．１０−０
．９９（ｍ、３Ｈ）。
【0280】
３０Ｃ：Ｎ−（（１−（４−（３−シアノフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）ベンズアミド
【0281】
【化64】
６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４９
（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、６．９
４（ｓ、１Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、３．３６（ｓ、１Ｈ）、５．１６（ｄ、１Ｈ、
Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．０３−４．９１（ｍ、１Ｈ）、４．４３−４．３３（ｍ、２Ｈ）
、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．４６−３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．０４（ｍ、
２Ｈ）、２．２１−１．９１（ｍ、３Ｈ）１．４３−１．３７（ｍ、２Ｈ）。
【0282】
３０Ｄ：Ｎ−（（１−（４−（３−シアノフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）ベンズアミド
【0283】
【化65】
【0284】
実施例３１
【0285】
【化66】
フェニル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−５−メトキシベン
ズアミド
ｉ）３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル（８９ｍｍｏｌ、１５ｇ）、炭酸カリウム（
１０７ｍｍｏｌ、１４．７９ｇ）およびヨードメタン（８９ｍｍｏｌ、５．５５ｍＬ、１
２．６６ｇ）のアセトン（３００ｍＬ）中懸濁液を６０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣで、
３種類の化合物の混合物が示され、それは原料、モノメチル化生成物およびジメチル化生
成物であった。冷却して室温とした後、減圧下にアセトンを除去し、油状残留物を酢酸エ
チルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し
、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、を用いて精製し順相クロマトグラフィーを、酢酸
エチルおよび量を増やすヘプタンで溶離を行う順相クロマトグラフィーを用いて精製して
、３−ヒドロキシ−５−メトキシ安息香酸メチル（６．２５ｇ）を透明油状物として得た
。
【0286】
ｉｉ）前の段階で得られた化合物（２．５５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、（ブロモメチル）シクロプロパン（１．６４３ｍＬ、１６．８０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５．４
７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中スラリーを５０℃で終夜撹拌した。冷却
して室温とした後、混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。合わせた有機層をブライ
ンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。
【0287】
得られた残留物をエタノール（１０ｍＬ）に溶かし、２Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。冷却して室温とした後、
水を加え、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えることで、ｐＨをｐＨ＝１に調節した。生成した結
晶を濾過によって除去し、水で洗浄し、乾燥させて、３−（シクロプロピルメトキシ）−
５−メトキシ安息香酸（２．９７ｇ）を得た。
【0288】
ｉｉｉ）前の段階で得られた生成物（２．９９ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ）、４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４ｇ、１１．２０ｍｍｏ
ｌ）およびＤＩＰＥＡ（５．５５ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中
懸濁液を１５分間撹拌してから、ＨＡＴＵ（１３．４４ｍｍｏｌ、５．１１ｇ）を加えた
。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、生成物をＣＨ
２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９／１）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に
濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルおよび量を増やすヘプタンで溶離を行う順相クロマト
グラフィーを用いて精製して、４−（（３−（シクロプロピルメトキシ）−５−メトキシ
ベンズアミド）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．５ｇ）を得
た。
【0289】
ｉｖ）前の段階で得られた生成物（５．１２ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）中溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（１０．９０ｍＬ、１４７ｍｍｏｌ）を
加えた。室温で２時間撹拌後、反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物をＣＨ２
Ｃｌ２に溶かし、シリカ結合ＣＡＲＢＯＮＡＴＥ（１４７ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹
拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、３−（シクロプロピルメトキシ）−５−メト
キシ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンズアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸
塩（５．２３ｇ）を白色固体として得た。
【0290】
ｖ）前の段階で得られた生成物（１ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）中溶液に、−７８℃でＤＩＰＥＡ（０．７６４ｍＬ、４．６２ｍｍｏｌ）および２，４−
ジクロロピリミジン（０．４５ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃
で撹拌し、昇温させて室温とした。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をＣＨ
２Ｃｌ２に溶かした。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。
粗生成物を、酢酸エチルおよび量を増やすヘプタンで溶離を行う順相クロマトグラフィー
を用いて精製して、Ｎ−（（１−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−
イル）メチル）−３−（シクロプロピルメトキシ）−５−メトキシベンズアミド（４８０
ｍｇ）を白色固体として得た。
【0291】
ｖｉ）前の段階で得られた生成物（４８０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、３−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（３００ｍｇ、１．６６
ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４６０ｍｇ、３．ｍｍｏｌ）を加えた。窒素で１５分間
パージした後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２８ｍｇ、
０．１１ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波リアクターにおいて反応混合物を加熱して１５０
℃として２０分間経過させた。冷却して室温とした後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈
し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、得ら
れた残留物を、酢酸エチルおよび量を増やすヘプタンで溶離を行う順相クロマトグラフィ
ーを用いて精製して、３−（４−（４−（（３−（シクロプロピルメトキシ）−５−メト
キシベンズアミド）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）安息香酸メ
チル（４００ｍｇ）を白色固体として得た。
【0292】
ｖｉｉ）前の段階で得られた生成物（２７８ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を滴下した。室温で２時間撹拌後
、２Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えることで、反応混合物を酸性とした。生成物をＣＨ２Ｃｌ２
で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、３−
（４−（４−（（３−（シクロプロピルメトキシ）−５−メトキシベンズアミド）メチル
）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）安息香酸（２１４ｍｇ）を透明油状物
として得た。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【0293】
ｖｉｉｉ）前の段階で得られた生成物（４０．０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、エタンアミン（１０．５ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２９．８ｍｇ、０．２３１
ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に懸濁させた。室温で１５分間撹拌後、ＨＡＴＵ（
３２．３ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。飽和
ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、水層をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９／１で抽出した。有機
層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチルおよび量
を増やすヘプタンで溶離を行う順相クロマトグラフィーを用いて精製して、標題化合物３
−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（（１−（２−（３−（エチルカルバモイル）フェ
ニル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−５−メトキシベンズア
ミド（２３ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６３（ｓ
、１Ｈ）、８．４８（ｔ、１Ｈ）、８．２３（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、１Ｈ）、６．
８８（ｍ、２Ｈ）、６．５９（ｔ、１Ｈ）、６．３０（ｍ、ＮＨ）、６．２０（ｍ、ＮＨ
）、５．０５−４．９０（ｄｄ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｄ、２Ｈ）
、３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｄ、３Ｈ）、２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｔ
、１Ｈ）、１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｍ、４Ｈ）、０．８８（ｔ、１Ｈ）、０．
６６（ｍ、２Ｈ）、０．３５（ｍ、２Ｈ）。
【0294】
実施例３１に記載の手順と類似の手順に従って、下記化合物を製造した。
【0295】
実施例３２３２Ａ：３−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（（１−（２−（３−（エチルカルバ
モイル）フェニル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−５−メト
キシベンズアミド
【0296】
【化67】
ｍ、１Ｈ）、８．４８（ｍ、１Ｈ）、８．４３（ｍ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ）、７
．９２（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、１Ｈ）、７．００（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｔ、１
Ｈ）、６．６３（ｔ、１Ｈ）、４．５８（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｑ、２Ｈ）、３．７４
（ｄ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｔ、２Ｈ）、２．９９（ｔ、２Ｈ）、
２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．７０（ｍ、
２Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｍ、３Ｈ）、０．５９（ｍ、２Ｈ）、０．３
３（ｍ、２Ｈ）。
【0297】
３２Ｂ：Ｎ−（（１−（４−（３−カルバモイルフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−シクロプロピルメトキシ）−５−メ
トキシベンズアミド
【0298】
【化68】
５８（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、１Ｈ）、６．８８（ｍ、２Ｈ
）、６．５９（ｔ、１Ｈ）、６．２（ｔ、ＮＨ）、５．１０（ｄ、１Ｈ）、４．９１（ｄ
、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）３．８２（ｄ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．９
８（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．２７（ｍ、２Ｈ）
、０．６５（ｍ、２Ｈ）、０．２５（ｍ、２Ｈ）。
【0299】
３２Ｃ：３−（シクロプロピルメトキシ）−５−メトキシ−Ｎ−（（１−（２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）フェニル）ピリミジン−４−
イル）ピペリジン−４−イル）メチル）ベンズアミド
【0300】
【化69】
、８．４９（ｍ、２Ｈ）、８．３１（ｄ、１Ｈ）８．０８（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、
１Ｈ）、７．５８（ｔ、１Ｈ）、６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ）、６．６
３（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｄ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）
、３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｍ、２Ｈ）、１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．８１（ｍ
、２Ｈ）、１．２１（ｍ、３Ｈ）０．６０（ｍ、２Ｈ）、０．４４（ｍ、２Ｈ）。
【0301】
３２Ｄ：３−（シクロプロピルメトキシ）−５−メトキシ−Ｎ−（（１−（４−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペ
リジン−４−イル）メチル）ベンズアミド
【0302】
【化70】
６（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、１Ｈ）、６．８９（ｍ、２Ｈ）
、６．６０（ｔ、１Ｈ）、６．２０（ｔ、ＮＨ）、５．０８（ｍ、１Ｈ）、４．９０（ｍ
、１Ｈ）、３．８２（ｄ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｔ、２Ｈ）、３．
４６（ｔ、２Ｈ）、３．３９（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｍ、３Ｈ
）、１．９０（ｍ、４Ｈ）、１．２８（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｔ、１Ｈ）、０．６６（
ｍ、２Ｈ）、０．３６（ｍ、２Ｈ）。
【0303】
３２Ｅ：２−（３−（４−（４−（（３−（シクロプロピルメトキシ）−５−メトキシベンズアミド）メチル）ピペリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）
ベンズアミド）酢酸メチル
【0304】
【化71】
【0305】
３２Ｆ：Ｎ−（（１−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）フェニル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−（シクロプロピルメトキシ）
−５−メトキシベンズアミド
【0306】
【化72】
【0307】
３２Ｇ：３−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（（１−（４−（３−（２，２−ジフルオロエチルカルバモイル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジ
ン−４−イル）メチル）−５−メトキシベンズアミド
【0308】
【化73】
【0309】
３２Ｈ：３−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（（１−（４−（３−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−
４−イル）メチル）−５−メトキシベンズアミド
【0310】
【化74】
【0311】
３２Ｉ：３−（シクロプロピルメトキシ）−５−メトキシ−Ｎ−（（１−（４−（３−（チアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル
）ピペリジン−４−イル）メチル）ベンズアミド
【0312】
【化75】
【0313】
実施例３３実施例３１段階ｖｉに記載の手順と類似の手順に従って、適切なフェニルボロン酸を用
いて、下記化合物を製造した。
【0314】
３３Ａ：３−（シクロプロピルメトキシ）−５−メトキシ−Ｎ−（（１−（２−（３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−イル）ピペリ
ジン−４−イル）メチル）ベンズアミド
【0315】
【化76】
８．３２（ｍ、２Ｈ）、８．２２（ｍ、１Ｈ）、７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、
１Ｈ）、７．５７（ｔ、１Ｈ）、７．０（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、１Ｈ）、６．６４
（ｔ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、２Ｈ）、３．８５、（ｄ、２Ｈ、３．７７（ｓ、３Ｈ）、
３．２０（ｔ、２Ｈ）、２．９７（ｔ、２Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、１．９３（ｍ、
１Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．２０（ｍ、３Ｈ）、０．５７（ｍ、２Ｈ）、０．３
３（ｍ、２Ｈ）。
【0316】
３３Ｂ：Ｎ−（（１−（２−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−（シクロプロピルメトキシ）−５−
メトキシベンズアミド
【0317】
【化77】
８．２４（ｄ、１Ｈ）、７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｍ、２Ｈ）６．５４（ｄ、１
Ｈ）、６．６３（ｔ、１Ｈ）、４．５３（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｄ、２Ｈ）、３．７７
（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、
１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｍ、３Ｈ）、０．５９（ｍ、２Ｈ）、０．３３（ｍ、
２Ｈ）。
【0318】
３３Ｃ：Ｎ−（（１−（２−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−（シクロプロピルメトキシ）−５−メトキ
シベンズアミド
【0319】
【化78】
８．２８（ｄ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、１Ｈ）、６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、
１Ｈ）、６．６２（ｔ、１Ｈ）、３．８４（ｄ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．１
７（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｍ、２Ｈ）
、１．１８（ｍ、３Ｈ）、０．５６（ｍ、２Ｈ）、０．３７（ｍ、２Ｈ）。
【0320】
３３Ｄ：１−（３−（４−（４−（（３−（シクロプロピルメトキシ）−５−メトキシベンズアミド）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−５
−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【0321】
【化79】
８．４７（ｍ、１Ｈ）、８．３６（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、
２Ｈ）、６．８９（ｍ、２Ｈ）、６．６２（ｄ、１Ｈ）、６．５９（ｔ、１Ｈ）、４．７
９（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｄ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｔ、２Ｈ）
、３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｄ
、２Ｈ）、１．３２（ｍ、３Ｈ）、０．６６（ｍ、２Ｈ）、０．３６（ｍ、２Ｈ）。
【0322】
３３Ｅ：Ｎ−（（１−（２−（６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−（シクロプロピルメ
トキシ）−５−メトキシベンズアミド
【0323】
【化80】
８．４４、（ｍ、２Ｈ）８．２６（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、
１Ｈ）６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．７２（ｍ、１Ｈ）、６．６３（ｔ、１Ｈ）、４．２０
（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｄ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｍ、４Ｈ）、
３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｍ、
３Ｈ）、０．５８（ｍ、２Ｈ）、０．３４（ｍ、２Ｈ）。
【0324】
実施例３４
【0325】
【化81】
ン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−（シクロプロピルメトキシ）−５
−メトキシベンズアミド
実施例３１段階ｖｉに記載の手順と類似の手順に従って、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾー
ル−５−イルボロン酸を用いて、下記の化合物を製造した。トリフルオロ酢酸の存在下に
ＨＰＬＣを用いることで精製した後に、Ｎ−（（１−（４−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾ
ール−５−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル
）−３−（シクロプロピルメトキシ）−５−メトキシベンズアミドが転位してＮ−（（１
−（４−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル
）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−（シクロプロピルメトキシ）−５−メトキシベ
ンズアミドとなった。
【0326】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：４１５．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0327】
実施例３５Ｎ−（６−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−
イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）−３−（シクロプロピルメトキ
シ）−５−メトキシベンズアミド
【0328】
【化82】
）のトルエン（５０ｍＬ）中溶液に、ＰＰｈ３ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３（５．３７ｇ、１６．
１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜加熱還流した。冷却して室温とした後、反応混合
物を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、順相クロマトグラフィーを用いて精製して、４
−（２−メトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（３．
８ｇ）を黄色油状物として得た。
【0329】
ｉｉ）（Ｍｅ）３ＳＯＩ（３．３９ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中溶液に、ｉ−ＢｕｔＯＫ（１．７３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物
を室温で３時間撹拌した。次に、前の段階で得られた生成物（２．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ
）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液を滴下し、反応混合物を室温で終夜撹拌した、変換完了後
、ブライン（２００ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブ
ラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、順相ク
ロマトグラフィーを用いることによって精製して、化合物６−アザスピロ［２．５］オク
タン−１，６−ジカルボン酸６−ベンジル１−メチル（１．７ｇ）を無色油状物として得
た。
【0330】
ｉｉｉ）前の段階で得られた生成物（１．７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ、１／１）中溶液に、水酸化リチウム（１．１８ｇ、２８ｍｍｏｌ）を加え、反
応混合物を室温で撹拌した。変換が完了した後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物
をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した。水層をｐＨ＝３の酸性とし、酢
酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧
下に濃縮して、６−（ベンゾキシカルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１
−カルボン酸（１．５ｇ）を無色油状物として得た。粗生成物を、それ以上精製せずに次
の段階で用いた。
【0331】
ｉｖ）前の段階で得られた生成物（１９ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）中溶液に、ＤＰＰＡ（２７ｇ、９８．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１９．８ｇ、１９
６．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流温度で６時間撹拌した。冷却して室温とし
た後、ｉ−ＢｕＯＨ（１４．３ｇ、１９６．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流温度
で終夜撹拌した。冷却して室温とした後、反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物
を、順相クロマトグラフィーを用いることで精製して、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ベンジル（１５ｇ）
を無色油状物として得た。
【0332】
ｖ）前の段階で得られた生成物（８ｇ、２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に、４Ｎ ＨＣｌ／酢酸エチル溶液（２２ｍＬ）を滴下した。室温で１時間撹拌後、
反応混合物を減圧下に濃縮して、１−アミノ−６−アザスピロ［２．５１オクタン−６−
カルボン酸ベンジル塩酸塩（５．７ｇ、８７％）を白色固体として得た。
【0333】
ｖｉ）３−シクロプロピルメトキシ−５−メトキシ−安息香酸（３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（４．０９ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）お
よびＴＢＴＵ（４．５９ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌後、前の段階で得
られた生成物（４．４ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌し
た。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を順相クロマトグラフィーを用いることによっ
て精製して、１−（３−（シクロプロピルメトキシ）−５−メトキシベンズアミド）−６
−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ベンジルを両方のエナンチオマーの混
合物として得た。ＳＦＣによる分離によって、２種類のエナンチオマー（２．２ｇおよび
２．１ｇ）を無色油状物として得た。
【0334】
ｖｉｉ）前の段階で得られた生成物（１ｇ、２ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下で１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）を加えた。５分間撹拌後、反応混合
物を水素雰囲気下に終夜撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、残留物を酢酸エチル
で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、３−（シクロプロピルメトキシ）−５−メトキシ
−Ｎ−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ベンズアミド（０．６５ｇ）を
無色油状物として得た。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【0335】
ｖｉｉｉ）前の段階で得られた生成物（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ中溶液に、ＴＥＡ（９１ｍｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロ−ピリミジ
ン（６８ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反
応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物を順相クロマトグラフィーを用いることによ
って精製して、（Ｒ）−Ｎ−（６−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−アザスピ
ロ［２．５］オクタン−１−イル）−３−（シクロプロピルメトキシ）−５−メトキシベ
ンズアミド（１２５ｍｇ）を白色固体として得た。
【0336】
ｉｘ）実施例１１段階ｉｉに記載の手順と同様にして、標題化合物Ｎ−（６−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−イル）−６−アザスピ
ロ［２．５］オクタン−１−イル）−３−（シクロプロピルメトキシ）−５−メトキシベ
ンズアミドを製造した。
【0337】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．５４（ｓ、Ｈ）、８．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ）、７．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ
）、６．８２−６．８９（ｍ、２Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、６．５３−６．６１（ｍ
、２Ｈ）、４．６０−４．９０（ｍ、１Ｈ）、３．９４−４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．６
５−３．８３（ｍ、７Ｈ）、２．８１−２．９０（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．９２（ｍ
、２Ｈ）、１．５３−１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．１
８−１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．０１−１．０９（ｍ、１Ｈ）、０．５６−０．７２（ｍ
、１Ｈ）、０．５０−０．５６（ｍ、２Ｈ）、０．３１−０．４２（ｍ、２Ｈ）。
【0338】
実施例３６Ｎ−（１−（１−（４−（３−シアノフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル
）ピペリジン−４−イル）エチル）−３−（シクロプロピルメトキシ）−５−メトキシベ
ンズアミド
【0339】
【化83】
ｍｍｏｌ）および４−（１−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ル（２．４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（
４．４７ｍＬ）を加えた。室温で１０分間撹拌後、ＴＢＴＵ（５．１５ｇ、１６．１ｍｍ
ｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ １００ｍＬを加
え、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、１０％酢酸エチルを含む石油エーテル
で溶離を行う順相クロマトグラフィーを用いることによって精製して、４−（１−（３−
（シクロプロピルメトキシ）−５−メトキシベンズアミド）エチル）ピペリジン−１−カ
ルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｇ）を得た。
【0340】
ｉｉ）前の段階で得られた生成物（９００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温
で３０分間撹拌し、完了後、反応混合物を減圧下に濃縮して、３−（シクロプロピルメト
キシ）−５−メトキシ−Ｎ−（１−（ピペリジン−４−イル）エチル）ベンズアミド２，
２，２−トリフルオロ酢酸塩（９００ｍｇ）を得た。粗生成物を、それ以上精製せずに次
の段階で用いた。
【0341】
ｉｉｉ）前の段階で得られた生成物（９００ｍｇ）およびジエチルアミンのＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中溶液を室温で１０分間撹拌した。２，４−ジクロロ−１，３，５−トリア
ジン（７３３ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ
２Ｏ １００ｍＬを加え、白色固体を沈殿させ、それを濾過し、真空乾燥して、Ｎ−（１
−（１−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エ
チル）−３−（シクロプロピルメトキシ）−５−メトキシベンズアミドを得た（９８０ｍ
ｇ）。
【0342】
ｉｖ）前の段階で得られた生成物（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ、３／１）中溶液に、窒素雰囲気下に３−シアノフェニルボロン酸（６０ｍ
ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐ
Ｐｈ３）２Ｃｌ２（１２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波リアクターに
おいて反応混合物を加熱して１５０℃として１０分間経過させた。混合物を濾過し、濾液
をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣを用いることによ
って精製して、標題化合物Ｎ−（１−（１−（４−（３−シアノフェニル）−１，３，５
−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）−３−（シクロプロピルメト
キシ）−５−メトキシベンズアミドを得た（２５ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：
δ８．３３１−８．２７７（ｍ、３Ｈ）、７．５８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）、７
．３５５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、６．６０６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６
．２７７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、４．７８２−４．７５７（ｍ、１Ｈ）、３．６
６３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．５２５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、３．
４６７（ｓ、３Ｈ）、２．６７９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、１．６５３−１．５
７４（ｍ、２Ｈ）、１．５４７−１．５２０（ｍ、１Ｈ）、１．００９−０．９４４（ｍ
、２Ｈ）、０．９１４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、０．２７０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝３．
６Ｈｚ）、０．００５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）。
【0343】
実施例３７実施例３６に記載の手順と類似の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【0344】
Ｎ−（１−（１−（４−（３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エチル−３−（シクロプロピルメト
キシ）−５−メトキシベンズアミド
【0345】
【化84】
．０Ｈｚ）、８．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６
Ｈｚ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．８５（ｔ
、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、６．６１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、５．９１（ｄｄ、
１Ｈ、Ｊ１＝２．４Ｈｚ、Ｊ２＝２．０Ｈｚ）、４．２２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝８．８Ｈ
ｚ、Ｊ２＝１２．８Ｈｚ）、３．８２−３．８０（ｍ、５Ｈ）、３．１９−３．１３（ｍ
、２Ｈ）、２．１２−１．９４（ｍ、３Ｈ）、１．４９−１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．２
７−１．２６（ｍ、５Ｈ）、０．６５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．３６−０．３
４（ｍ、２Ｈ）。
【0346】
実施例３８Ｎ−（１−（１−（２−（３−シアノフェニル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−
４−イル）エチル）−３−（シクロプロピルメトキシ）−５−メトキシベンズアミド
【0347】
【化85】
イル）エチル）ベンズアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（実施例３６段階ｉｉ、２
．０ｇ）、ジエチルアミン（３ｍＬ）および２，４−ジクロロ−ピリミジン（５５０ｍｇ
）のＣＨ３ＣＮ（８０ｍＬ）中溶液を室温で３０分間撹拌した。Ｈ２Ｏ ３０ｍＬを加え
、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、１５％酢酸エチルを含む石油エーテルで溶離を行
う順相クロマトグラフィーを用いることによって精製して、Ｎ−（１−（１−（２−クロ
ロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）−３−（シクロプロピルメト
キシ）−５−メトキシベンズアミド（７４０ｍｇ）を白色固体として得た。
【0348】
ｉｉ）実施例３３段階ｉｖに記載の手順と同様にして、標題化合物Ｎ−（１−（１−（２−（３−シアノフェニル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）−
３−（シクロプロピルメトキシ）−５−メトキシベンズアミドを製造した。
【0349】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０
Ｈｚ）、６．８６（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ１＝Ｊ２＝２．０Ｈｚ）、６．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝
７．２Ｈｚ）、６．５９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．
８Ｈｚ）、４．２３（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ１＝Ｊ２＝７．２Ｈｚ）、３．８２（ｓ、５Ｈ）、
３．２０−３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．０８−１．９６（ｍ、３Ｈ）、１．４９（ｄｄ、
２Ｈ、Ｊ１＝１１．６Ｈｚ、Ｊ２＝１０．０Ｈｚ）、１．２８（ｄ、４Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ）、０．６６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．３５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）
。
【0350】
実施例３９実施例３８に記載の手順と類似の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【0351】
Ｎ−（１−（１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）−３−（シクロプロピルメトキシ）−５−
メトキシベンズアミド
【0352】
【化86】
Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．１９−８．１３（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１
．２Ｈｚ）、７．６４（ｔ、１Ｈ、Ｊ１＝Ｊ２＝８．０Ｈｚ）、６．８６（ｄｄ、２Ｈ、
Ｊ１＝２．０Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）
、６．５３（ｔ、１Ｈ、Ｊ１＝１．６Ｈｚ）、５．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、
４．２４−４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、５Ｈ）、３．２５−３．０６（ｍ、２
Ｈ）、２．０７−１．９６（ｍ、３Ｈ）、１．４９（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ１＝１２．８Ｈｚ、
Ｊ２＝８．８Ｈｚ）、１．２７（ｄ、４Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．６５−０．６３（ｍ
、２Ｈ）、０．３５−０．３４（ｍ、２Ｈ）。
【0353】
実施例４０Ｎ−（（１−（４−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−１，３，５
−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−（シクロプロピルメト
キシ）−５−メトキシベンズアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
【0354】
【化87】
−イル）メチル）−３−（シクロプロピルメトキシ）−５−メトキシベンズアミド（実施
例３１段階ｖ、１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ、３／１
）中溶液に、窒素雰囲気下に２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ
）メチル）−１Ｈ−イミダゾール（実施例９、１４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２
ＣＯ３（７３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１２ｍｇ、０
．０１８ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波リアクターにおいて、反応混合物を１５０℃で
１０分間撹拌した。冷却して室温とした後、混合物を濾過し、濾液をＮａ２ＳＯ４で脱水
し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、分取ＨＰＬＣを用いることによって精製して、
３−（シクロプロピルメトキシ）−５−メトキシ−Ｎ−（（１−（４−（３−（１−（（
２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニ
ル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）ベンズアミ
ド（３５ｍｇ）を固体として得た。
【0355】
ｉｉ）前の段階で得られた生成物（３５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中溶液に濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。固体ＫＯＨ
を加えることでｐＨをｐＨ＝４に調節した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃
縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣを用いることによって精製して、標題化合物Ｎ−（（１
−（４−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン
−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−（シクロプロピルメトキシ）−５−
メトキシベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩（１０ｍｇ）を白色固体として得た。
【0356】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、８．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）、７．５７
（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、２Ｈ）、６．９０（ｓ、２Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、
６．５７（ｓ、１Ｈ）、５．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．９７（ｄ、１Ｈ、
Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．８１（ｓ、５Ｈ）、３．４２（ｓ、２Ｈ）、３．２１−３．１６
（ｍ、２Ｈ）、２．１１−２．００（ｍ、３Ｈ）、１．３８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ
）、１．２６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、０．６７−０．６３（ｍ、２Ｈ）、０．３
６−０．３４（ｍ、２Ｈ）。
【0357】
実施例４１実施例４０に記載の手順と類似の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【0358】
Ｎ−（（１−（２−（３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−（シクロプロピルメト
キシ）−５−メトキシベンズアミド・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
【0359】
【化88】
．６Ｈｚ）、８．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、８．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６
Ｈｚ）、７．６７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２５（ｓ、２Ｈ）、６．８８（ｓ
、１Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、４．９４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５
．４Ｈｚ）、３．８０（ｓ、５Ｈ）、３．４２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．３３
（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、２．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、２．０８（
ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．５１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、１．２５（ｍ、
１Ｈ）、０．６５−０．６３（ｍ、２Ｈ）、０．３４−０．３２（ｍ、２Ｈ）。
【0360】
実施例４２
【0361】
【化89】
−Ｎ−（３−（４−フルオロベンゾキシ）−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カ
ルボキサミド
ｉ）イソニペコチン酸エチル（２．９４ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を４−クロロ−２−メ
チルチオピリミジン（２．５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．６ｍ
Ｌ、１８．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を加熱して８０
℃として４時間経過させた。冷却して環境温度とした後、溶媒を減圧下に除去した。残留
物をジエチルエーテルに溶かし、０．１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱
水した。溶媒を減圧下に除去して、１−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ピ
ペリジン−４−カルボン酸エチルをオフホワイト油状物として得た（３．９ｇ）。
【0362】
ｉｉ）前の段階で得られた生成物（２５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）（２５２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）および３−（１Ｈ−ピラゾール−
１−イル）フェニルボロン酸（３１８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液
を窒素ガスで１０分間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（
０）（５１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波照射によって加熱し
て８５℃として７５分間経過させた。酢酸エチルを加え、混合物をセライトで濾過した。
有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次に疎水性フリットに通した。溶液を減
圧下に濃縮して粗残留物を得て、それを、量を増やす酢酸エチルを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶
離を行う順相クロマトグラフィーによって精製して、１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾー
ル−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルを
オフホワイト固体として得た（２４９ｍｇ）。
【0363】
ｉｉｉ）前の段階で得られた生成物（１．３７ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（９ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を
室温で４時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物を水に溶
かし、冷却し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ５の酸性として白色沈殿を得た。固体を濾過によって
回収し、水およびジエチルエーテルで洗浄してから、真空乾燥して、１−（２−（３−（
１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カル
ボン酸をオフホワイト固体として得た（８５５ｍｇ）。
【0364】
ｉｖ）前の段階で得られた生成物（４９５ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６５０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６２０μＬ、３．５４
ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中混合物を室温で２０分間撹拌した。３−（ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−５−メトキシアニリン（実施例２０、３６６ｍｇ、１
．４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２４時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈
し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、合わせた有機相を疎水性フリットに通した。溶
媒を減圧下に除去して粗残留物を得て、それを、イソヘキサンおよび量を増やす酢酸エチ
ルで溶離を行う順相クロマトグラフィーによって精製して、１−（２−（３−（１Ｈ−ピ
ラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシロキシ）−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミドを白色
泡状物として得た（９７０ｍｇ）。
【0365】
ｖ）前の段階で得られた生成物（９７０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液に４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン溶液（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、混合
物を室温で３６時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２お
よびジイソプロピルエチルアミンの混合液（５：１）に溶かした。有機相を水で洗浄し、
疎水性フリットに通すことで乾燥させた。溶媒を減圧下に除去して、黄色固体（１３０ｍ
ｇ）を得た。水相で沈殿が生成し、それを濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄して
から、真空乾燥した。得られた固体を合わせて、１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−
１−イル）フェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−５−メトキシフ
ェニル）ピペリジン−４−カルボキサミドを淡黄色固体として得た（５１２ｍｇ）。
【0366】
ｖｉ）前の段階で得られた生成物のＤＭＦ中原液から少量サンプル（２ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）と取り、炭酸セシウム（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の入った反応管中に投
入した。４−フルオロベンジルクロライド（１４μＬ、０．１１７１ｍｍｏｌ）を加え、
混合物を加熱して４０℃として１８時間経過させた。溶媒を減圧下に除去し、得られた残
留物をＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配した。有機相を疎水性フリットで濾過し、溶媒を減
圧下に除去した。粗残留物を、イソヘキサンおよび量を増やす酢酸エチルで溶離を行う順
相クロマトグラフィーによって精製して、標的化合物１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾー
ル−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３−（４−フルオロベンゾキ
シ）−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミドを白色固体として得た（
１０．４ｍｇ）。
【0367】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ）：δ９．９５（１Ｈ、ｓ）、９．０９（１Ｈ、ｓ）、８．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．７５Ｈｚ）、８．４６−８．３６（２Ｈ、ｍ）、８．２０（
１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９９Ｈｚ）、７．９５（
１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝７．６９、１．８２Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７６Ｈｚ）
、７．４９−７．３２（６Ｈ、ｍ）、７．００（１Ｈ、ｓ）、６．９３−６．８６（２Ｈ
、ｍ）、６．３２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．２２Ｈｚ）、５．０８（２Ｈ、ｓ）、４．６５（
２Ｈ、ｂｓ）、３．７３（３Ｈ、ｓ）、３．１０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝１２．６３Ｈｚ）、２
．７５−２．６６（１Ｈ、ｍ）、１．９７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．９４Ｈｚ）、１．７３
−１．６０（２Ｈ、ｍ）。
【0368】
実施例４３実施例４２に記載の手順と類似の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【0369】
１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ）フ
ェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【0370】
【化90】
１．８６Ｈｚ）、８．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５４Ｈｚ）、８．３７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ
＝１１．０９、６．１６Ｈｚ）、８．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８８Ｈｚ）、７．９６（
１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０４、２．２７Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７３Ｈｚ）
、７．６６−７．６０（１Ｈ、ｍ）、６．９９−６．８９（３Ｈ、ｍ）、６．６１（１Ｈ
、ｔ、Ｊ＝２．０９Ｈｚ）、６．３５−６．３２（２Ｈ、ｍ）、５．１１（２Ｈ、ｓ）、
４．８６−４．５８（２Ｈ、ｍ）、３．７４（３Ｈ、ｓ）、３．０９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝１
２．６０Ｈｚ）、２．７７−２．６７（１Ｈ、ｍ）、２．４６−２．３８（３Ｈ、ｍ）、
１．９６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．９８Ｈｚ）、１．７３−１．６０（２Ｈ、ｍ）。
【0371】
実施例４４１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−イル）
−Ｎ−（３−イソプロポキシ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【0372】
【化91】
ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびプロパン−２
−オール（９０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブ
チルジアゾカルボキシレート（３４５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を室温で少量ずつ加えた。
３時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で抽出した。合わ
せた水相を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝１０とし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有
機層を疎水性フリットで濾過し、溶媒を減圧下に除去して、３−イソプロポキシ−５−メ
トキシアニリンを明褐色油状物として得た（１６９ｍｇ）。
【0373】
ｉｉ）前の段階で得られた生成物（５６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７０μＬ、０．３９ｍｍｏ
ｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中混合物を環境温度で１５分間撹拌した。１−（２−（３
−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−
カルボン酸（実施例２０段階ｉｉｉ、３４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を環
境温度で３時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナ
トリウム溶液（５ｍＬ）で洗浄した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で再抽出し、合わせ
た有機層を疎水性フリットに通し、減圧下に濃縮して乾固させた。得られた粗残留物をイ
ソヘキサンおよび量を増やす酢酸エチルで溶離を行う順相クロマトグラフィーによって精
製して、オフホワイト固体を得た。固体をジエチルエーテルで磨砕して、標題化合物１−
（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−
（３−イソプロポキシ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミドをオフ
ホワイト固体として得た（２７．６ｍｇ）。
【0374】
実施例４４に記載の手順と類似の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【0375】
実施例４５１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−イル）
−Ｎ−（３−（シクロヘキシルメトキシ）−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カ
ルボキサミド
【0376】
【化92】
．７１Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４７Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８
．１９Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７１Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７
．９５Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ、ｓ）、６．８０（１Ｈ、ｓ）、６．７２（１Ｈ、ｓ）、
６．５１−６．４７（２Ｈ、ｍ）、６．２４（１Ｈ、ｓ）、４．６１（２Ｈ、ｂｄ、Ｊ＝
１２．９５Ｈｚ）、３．７８−３．６９（５Ｈ、ｍ）、３．０９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝１２．
５３Ｈｚ）、２．５５（１Ｈ、ｓ）、２．０７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．０２Ｈｚ）、１．
９５−１．８０（４Ｈ、ｍ）、１．７５（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．５４Ｈｚ）、１．３１−
１．１８（３Ｈ、ｍ）、１．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝１１．８８Ｈｚ）。
【0377】
実施例４６
【0378】
【化93】
−Ｎ−（３−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−カルボ
キサミド
ｉ）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（１３．０ｇ、８２．６９ｍｍｏｌ）のエタノ
ール（１３０ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１７．２９ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）および２，
４−ジクロロピリミジン（１３．５５ｇ、９０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で８分
間撹拌後、溶媒を減圧下に除去し、５０％酢酸エチルを含むヘプタンで溶離を行う順相ク
ロマトグラフィーによって精製して、化合物１−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピ
ペリジン−４−カルボン酸エチル（１９．４５ｇ、７６％）を無色油状物として得た。
【0379】
ｉｉ）前の段階で得られた化合物（１．０ｇ、３．７０７ｍｍｏｌ）および１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル
）−１Ｈ−ピラゾール（１．８４ｇ、６．８１１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５ｍＬ）中
混合物に、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２１６ｍｇ、０．１９０ｍｍｏ
ｌ）、Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（１．５３ｇ、１１．１２ｍｍｏｌ）を加
えた。反応混合物をＮ２で１０分間パージした後、反応混合物を還流温度で１８時間加熱
した。冷却して環境温度とした後、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン
で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗残留物を、量を増やす
酢酸エチルを含むヘプタンで溶離を行う順相クロマトグラフィーによって精製して、化合
物１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−イル）
ピペリジン−４−カルボン酸エチル（０．８４ｇ）を無色油状物として得た。
【0380】
ｉｉｉ）前の段階で得られた化合物（０．８４ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（２．４５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で４時間
撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えることで酸性とした
。沈殿した白色固体を濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、
１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−イル）ピ
ペリジン−４−カルボン酸（０．７１２ｇ）を白色固体として得た。
【0381】
ｉｖ）前の段階で得られた生成物（５０ｍｇ、０．１４３２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（５５ｍｇ、０．４２９６ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（
１３８ｍｇ、０．４２９６ｍｍｏｌ）、３−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）アニ
リン（８２ｍｇ、０．４２９６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ ５滴を加えた。反応混合物を室
温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。生成物
をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた
粗残留物を、量を増やすＭｅＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行う順相クロマトグラフィ
ーによって精製して、標題化合物１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェ
ニル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）フェ
ニル）ピペリジン−４−カルボキサミドを白色固体として得た（２２ｍｇ）。
【0382】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、２Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ
）、７．５６（ｔ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、６．８０（
ｓ、１Ｈ）、６．４８（ｍ、２Ｈ）、４．５８（ｄ、２Ｈ）、３．０２（ｔ、２Ｈ）、２
．４６（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、２
Ｈ）。
【0383】
実施例４７実施例４６に記載の手順と類似の手順に従って、下記化合物を製造した。
【0384】
４７Ａ：１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル）ピペリジン−４−カル
ボキサミド
【0385】
【化94】
１５（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、１Ｈ
）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、１Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、６．７２（
ｄ、１Ｈ）、６．５４（ｍ、２Ｈ）、６．３２−５．８８（ｍ、２Ｈ）、４．６２（ｄ、
２Ｈ）、４．１２（ｔ、２Ｈ）、３．１６（ｔ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．１
０（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）。
【0386】
４７Ｂ：１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミ
ド
【0387】
【化95】
１０（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、１Ｈ
）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．５０（ｍ、２Ｈ）、６．４２（
ｄ、２Ｈ）、４．６２（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｔ、２Ｈ）、２
．５８（ｔ、１Ｈ）、２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）。
【0388】
４７Ｃ：１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）フ
ェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【0389】
【化96】
３２（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｍ、２Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ
）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、６．７０（
ｓ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、２Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、２Ｈ）、３
．８２（ｓ、３Ｈ）、３．２８（ｔ、２Ｈ）、２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｓ、３
Ｈ）、２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｔ、２Ｈ）。
【0390】
４７Ｄ：１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【0391】
【化97】
【0392】
４７Ｅ：１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４
−カルボキサミド
【0393】
【化98】
【0394】
実施例４８
【0395】
【化99】
ミノ）フェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド
ｉ）実施例４６に記載の手順と類似の手順に従って、３−シアノフェニルボロン酸およ
びＮ１，Ｎ１−ジメチルベンゼン−１，３−ジアミンを用い、標題化合物１−（２−（３
−シアノフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）
ピペリジン−４−カルボキサミドを製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：４２７．３（Ｍ＋
Ｈ）＋。
【0396】
実施例４９
【0397】
【化100】
ン−４−イル）−Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド
ｉ）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（１３．０ｇ、８２．６９ｍｍｏｌ）のエタノ
ール（１３０ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１７．２９ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）および２，
４−ジクロロピリミジン（１３．５５ｇ、９０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で８分
間撹拌後、溶媒を減圧下に除去し、粗生成物を、５０％酢酸エチルを含むヘプタンで溶離
を行う順相クロマトグラフィーによって精製して、化合物１−（２−クロロピリミジン−
４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（１９．４５ｇ）を無色油状物として得た
。
【0398】
ｉｉ）前の段階で得られた化合物（１０ｇ、３７．０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（３５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹
拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えることで酸性とした。
水系混合物をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２Ｓ
Ｏ４で脱水し、減圧下に濃縮して、１−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピペリジン
−４−カルボン酸（８．８７ｇ）を白色固体として得た。
【0399】
ｉｉｉ）前の段階で得られた化合物（８．８７ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）中懸濁液に、Ν，Ν−ジイソプロピルエチルアミン（１４．２３ｇ、１
１０．１ｍｍｏｌ）、３，５−ジメトキシアニリン（１６．８７ｇ、１１０．１ｍｍｏｌ
）およびＴＢＴＵ（１７．６８ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１７時間撹拌後
、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えることで反応混合物を反応停止し、ジクロロメタン
で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物
を、５０％酢酸エチルを含むヘプタンで溶離を行う順相クロマトグラフィーによって精製
して、１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）
ピペリジン−４−カルボキサミド（６．９９ｇ）を白色固体として得た。
【0400】
ｉｖ）２−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１７７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ビスピナコラトジボロン（２５０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２６５ｍ
ｇ、２．７ｍｍｏｌ）をジオキサン（９ｍＬ）に溶かした。Ｎ２でパージした後、Ｐｄ（
ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加えた。還流温度で終夜撹拌後、
反応液を冷却して室温とし、反応混合物を少量の酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。混
合物をセライト層で濾過し、溶媒を減圧下に留去して、２−（４，４，５，５−テトラメ
チル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを
黒色油状物として得た。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【0401】
ｖ）前の段階で得られた粗ボロン酸エステルのジオキサン（８ｍＬ）および水（８００μＬ）中溶液を、１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３，５−ジメトキシ
フェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド（実施例４９段階ｉｉｉ、１００ｍｇ、０．
５２ｍｍｏｌ）、ＢＦ４・Ｐ（ｔ−Ｂｕ４）（１８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＣｓ
２ＣＯ３（２６０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに加えた。Ｎ２でパージ後
、Ｐｄ（ｄｂａ）２（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波リアクターにお
いて反応混合物を加熱して１４０℃として１５分間経過させた。冷却して室温とした後、
反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をセライト層で濾過し、溶媒を
減圧下に留去した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物１−（２−（３
−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）ピリミジン−４−イル）−
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド（５ｍｇ）を白色
固体として得た（２０ｍｇ）。
【0402】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ９．３５（ｔ、ＮＨ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｍ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）
、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、２Ｈ）、６．８０（ｄ
、１Ｈ）、６．２６（ｔ、１Ｈ）、４．８６（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、６Ｈ）、３．
１６（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．８６（ｍ、２Ｈ
）。
【0403】
実施例５０実施例４９に記載の手順と類似の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【0404】
５０Ａ：Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−（３−（オキサゾール−２−イル）フェニル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【0405】
【化100】
【0406】
５０Ｂ：Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【0407】
【化101】
【0408】
実施例５１実施例４６に記載の手順と類似の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【0409】
５１：１−（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【0410】
【化102】
【0411】
実施例５２ＣＨＯ細胞で発現されたヒトＦＳＨ受容体での化合物の拮抗薬活性
ヒトＦＳＨ受容体でトランスフェクションし、ホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子
の発現を指向するｃＡＭＰ応答要素（ＣＲＥ）／プロモーターで共トランスフェクション
したチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞で、ヒトＦＳＨ受容体での化合物の拮抗
薬活性を求めた。Ｇｓタンパク質結合ＦＳＨ受容体に化合物が結合すると、ｃＡＭＰの増
加が生じ、それが次に、ルシフェラーゼレポーターのトランス活性化上昇を誘発する。試
験化合物（０．３１６ｎＭから１０．０μΜの濃度）とともに１μｇ／ｍＬウシインシュ
リン、５μｇ／ｍＬヒトアポトランスフェリン、１００Ｕ／ｍＬペニシリンＧおよび１０
０μｇ／ｍＬストレプトマイシンを補充したダルベッコの最小必須Ｆ１２改変培地（Ｉｎ
ｖｉｔｒｏｇｅｎ）において、５％から７％ＣＯ２および３７℃の加湿雰囲気（９５％）
下に、４９ｐＭｒｅｃＦＳＨ（試験化合物の非存在下にこの濃度で、最大ルシフェラーゼ
刺激の８０％を誘発する。）とともに二連で、細胞（細胞７５００個／３８４ウェルプレ
ートのウェル）をインキュベートした。ＤＭＳＯの最終濃度は１％であった。４時間のイ
ンキュベーション後、プレートを１時間にわたり室温に調節した。次に、ＳｔｅａｄｙＬ
ｉｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）溶液をウェルに加え、細胞を室温で少なくとも１時間
にわたり溶解させた。次に、発光カウンターでルシフェラーゼ活性を測定した。シグナル
は、カウント／秒（ｃｐｓ）として表される。化合物のＩＣ５０（化合物によるルシフェ
ラーゼ刺激の最大達成可能阻害の半最大（５０％）阻害を引き起こす試験化合物の濃度）
および効力を、ソフトウェアプログラムＭａｔｈＩＱ（バージョン２．３、ＩＤ Ｂｕｓ
ｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ）を用いて求めた。
【0412】
一般式Ｉによるおよび実施例１１から２５および２８から５１に具体的に開示されている本発明の全てのＮ−ピペリジン−４−イル誘導体は、６．０より高いｐＩＣ５０（ＩＣ
５０値の負の対数）を特徴とする。実施例１１、１２Ｂ、１４、１５Ｃ、１５Ｄ、１７Ｂ
、１７Ｃ、１７Ｄ、１８、１９Ｂ、１９Ｅ、２１Ｂ、２２、２３Ａ、２３Ｃ、２８Ｃ、３
０Ｃ、３１、３２Ｆ、３２Ｇ、３２Ｈ、３２Ｉ、３３Ａ、３３Ｂ、３３Ｃ、３３Ｄ、３３
Ｅ、３４、３５、４２、４４、４５および４６のＮ−ピペリジン−４−イル誘導体が、７
．０から８．０のｐＩＣ５０を示した。実施例１５Ａ、１５Ｂ、１７Ａ、１９Ｃ、３０Ｄ
、３２Ｃ、３３Ａ、３７、３８、３９、４０、４１、４３および５１のＮ−ピペリジン−
４−イル誘導体は８．０より高いｐＩＣ５０を有する。
【0413】
実施例５３ヒト顆粒膜細胞培養物における試験化合物のｈＦＳＨＲ拮抗薬活性を評価するための機
能アッセイ
患者へのｈＣＧ投与から約３６時間後に、通常のＩＶＦ術時の成熟卵母細胞の回復のた
めの卵胞吸引の際にヒト顆粒膜細胞を得た。卵胞液を患者当たり１バッチとして回収し、
卵母細胞除去後に室温（ＲＴ）で３５０ｇにて５分間遠心した。得られたペレットを、コ
ラゲナーゼ（０．１％）含有分離培地５ｍＬに再懸濁させ、Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ−１０
７７ ５ｍＬ上に重ね、遠心して（４５０ｇで２０分間、室温）、赤血球から顆粒膜細胞
を分離した。顆粒膜細胞および他の単核細胞（例えば、リンパ球）が界面から得られ、分
離培地で１回洗浄した（４５０ｇ、２０分間）。上清の吸引後、ペレットを分離培地に再
懸濁させ、病院から実験室に輸送した。顆粒膜細胞を遠心（３５０ｇ、５分間）によって
ペレットとし、１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）を含む少量の培地に再懸濁させた。細胞の
分散を促進するため、懸濁液について緩やかな機械的解離を行った。
【0414】
トリパンブルー排除によって細胞生存率を求め、コラーゲンでコーティングした９６ウェルプレートにおいて１０％ＦＣＳを含む培地中、生存細胞２５０００個／２００μＬ／
ウェルの密度で顆粒膜細胞を蒔き、５％ＣＯ２を補充した加湿雰囲気下に３７℃で培養し
た。７２時間ごとに、細胞を予熱した培地で１回洗浄して、死亡細胞、壊死片および非接
着性細胞を除去した。培養開始から７日後に、細胞を再度培地で洗浄する。培地を吸引し
、実施例５１と組み合わせてヒト組換えＦＳＨ（ｈｒｅｃＦＳＨ：０および２５０ｍＵ／
ｍＬ）またはｈｒｅｃＦＳＨ（２５０ｍＵ／ｍＬ）を含むイソブチルメチルキサンチン（
ＩＢＭＸ）を含む分離培地２５０μＬを、３７℃、５％ＣＯ２でさらに４８時間インキュ
ベートした。全ての試験条件は３連で実施した。次に、上清を９６ウェルプレートに回収
した。最後に、上清２５μＬを、新たな９６深ウェルプレートに移し、ｃＡＭＰ ＥＩＡ
キット（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号ＲＰＮ２２５）
を用いるｃＡＭＰレベルの測定に用いた。顆粒膜細胞の上清の吸引の直後に、１０μＭテ
ストステロンを補充した培地１５０μＬをウェルに加えた。３７℃、５％ＣＯ２で２時間
インキュベーションした後、上清を回収し、エストラジオール−ＥＬＩＳＡ（ＤＲＧ ｉ
ｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、製品番号ＥＩＡ−２６９３）を用いるエストラジオールレベルの
測定に用いた。上清をダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ、Ｈｙｃｌｏｎｅカ
タログ番号ＳＨ３００２８．０３）で１：３００希釈し、ＤＰＢＳ中のエストラジオール
の自作較正曲線を用いて、上清中のエストラジオールレベルの測定を行った。１−（２−
（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３，
５−ジメトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド（実施例５１）についての結
果を図１に示してある。
【図1】