特許 5947899 ＦＳＨ受容体アンタゴニスト

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5947899

(24)【登録日】2016年6月10日

(45)【発行日】2016年7月6日

(54)【発明の名称】ＦＳＨ受容体アンタゴニスト

(51)【国際特許分類】

   C07D 209/14 20060101AFI20160623BHJP

   A61K 31/4045 20060101ALI20160623BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20160623BHJP

   A61P 15/18 20060101ALI20160623BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20160623BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20160623BHJP

   C07D 493/04 20060101ALI20160623BHJP

   C07D 405/12 20060101ALI20160623BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20160623BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20160623BHJP

   C07D 409/14 20060101ALI20160623BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20160623BHJP

   A61K 31/4155 20060101ALI20160623BHJP

   C07D 409/12 20060101ALI20160623BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20160623BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20160623BHJP

【ＦＩ】

   C07D209/14

   A61K31/4045

   A61P15/00

   A61P15/18

   A61P35/00

   A61K45/00

   C07D493/04 106C

   C07D405/12

   A61K31/5377

   C07D405/14

   C07D409/14

   A61K31/4439

   A61K31/4155

   C07D409/12

   C07D401/12

   A61P43/00 111

【請求項の数】12

【全頁数】80

(21)【出願番号】特願2014-531182(P2014-531182)

(86)(22)【出願日】2012年9月14日

(65)【公表番号】特表2014-526531(P2014-526531A)

(43)【公表日】2014年10月6日

(86)【国際出願番号】EP2012068127

(87)【国際公開番号】WO2013041461

(87)【国際公開日】20130328

【審査請求日】2015年9月11日

(31)【優先権主張番号】61/537,626

(32)【優先日】2011年9月22日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】11182305.0

(32)【優先日】2011年9月22日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】513156397

【氏名又は名称】メルク・シャープ・エンド・ドーム・ベー・フェー

(74)【代理人】

【識別番号】100146318

【弁理士】

【氏名又は名称】岩瀬 吉和

(74)【代理人】

【識別番号】100114188

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100119253

【弁理士】

【氏名又は名称】金山 賢教

(74)【代理人】

【識別番号】100124855

【弁理士】

【氏名又は名称】坪倉 道明

(74)【代理人】

【識別番号】100129713

【弁理士】

【氏名又は名称】重森 一輝

(74)【代理人】

【識別番号】100137213

【弁理士】

【氏名又は名称】安藤 健司

(74)【代理人】

【識別番号】230105223

【弁護士】

【氏名又は名称】城山 康文

(72)【発明者】

【氏名】ブラツカビー，ウエスリー・ピーター

(72)【発明者】

【氏名】デコルト，マルテイン

(72)【発明者】

【氏名】エントーフエン，マルク

(72)【発明者】

【氏名】ヒンチライフ，ポール・スチユワート

(72)【発明者】

【氏名】ポウリー，クリステイアン・ベルナルド・マトウヘイクス

(72)【発明者】

【氏名】テインメルス，コルネリス・マリウス

(72)【発明者】

【氏名】フエルカイク，サスキア

【審査官】 東 裕子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００９−５０４５９７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００８／０７１４５５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００４／０７３６１２（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ

【化1】

（式中、Ｙ−ＸはＣＨ_２−ＣＨ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＣＨ_２Ｏ−であり、
Ｒ２はフェニル、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）−ヘテロアリール、ベンゾイル、（２〜８Ｃ）ヘテロアリールカルボニル、（１〜８Ｃ）アルコキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルコキシであり、その全てのアルキルまたはアルコキシ部分はＲ１０から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、そのフェニルまたはヘテロアリール部分はＲ１２から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、または
Ｒ２は（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルキルカルボニル、（２〜６Ｃ）アルケニルカルボニル、（２〜６Ｃ）アルキニルカルボニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキルカルボニル、（３〜６Ｃ）アルケノキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜４Ｃ）アルコキシ、フェニル（１〜４Ｃ）アルコキシまたは（２〜８Ｃ）ヘテロアリール（１〜４Ｃ）アルコキシであり；
Ｒ６はヒドロキシまたはＨである、または
Ｒ６は（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（３〜６Ｃ）アルケノキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜４Ｃ）アルコキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルコキシ、（３〜６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１〜４Ｃ）アルコキシ、ハロゲン、シアノであり、そのアルキルまたはアルコキシ部分はＲ１０から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、または
Ｒ６はＲ７と共に、−Ｏ−（ＣＨ_２）ｎ−Ｏ−（ｎは１〜３であり、ＣＨ_２部分は１つまたは複数の（１〜３Ｃ）アルキル置換基で置換されていてもよい）である、または
Ｒ６およびＲ７は（３〜６Ｃ）シクロアルキル環で結合してもよく；
Ｒ７はヒドロキシ、Ｈである、または
Ｒ７は（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（３〜６Ｃ）アルケノキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜４Ｃ）アルコキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルコキシ、（３〜６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１〜４Ｃ）アルコキシ、（３〜６Ｃ）ヘテロシクロアルコキシ、（２〜６Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニル、（ジ）［１〜４Ｃ］アルキルアミノカルボニルまたは（２〜６Ｃ）ヘテロシクロアルキルであり、そのアルキル、アルコキシまたは（ヘテロ）シクロアルキル部分はＲ１１から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、または
Ｒ７は（２〜８Ｃ）ヘテロアリール、フェニル、フェニル（１〜４Ｃ）アルコキシ、（２〜８Ｃ）ヘテロアリール（１〜４Ｃ）アルコキシであり、そのフェニルまたはヘテロアリール部分はＲ１１から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、または
Ｒ７はＲ６と共に、−Ｏ−（ＣＨ_２）ｎ−Ｏ−（ｎは１〜３であり、ＣＨ_２部分は１つまたは複数の（１〜３Ｃ）アルキル置換基で置換されていてもよい）である、または
Ｒ７およびＲ６は（３〜６Ｃ）シクロアルキル環で結合してもよく；
Ｒ８はＨまたは（１〜４Ｃ）アルコキシであり；
Ｒ１０はヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、アミノカルボニルまたは（ジ）［１〜４Ｃ］アルキルアミノであり；
Ｒ１１はヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（ジ）［１〜４Ｃ）アルキル］アミノまたは（１〜４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ１２はヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、アミノカルボニルまたは（ジ）［１〜４Ｃ］アルキルアミノであり；
Ｒ１３はＨまたは（１〜３Ｃ）アルキルであり；
Ｒ１４およびＲ１５は独立してＨまたは（１〜３Ｃ）アルキルである、または
Ｒ１４およびＲ１５は（３〜６Ｃ）シクロアルキル環で結合してもよい）
による化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項2】

Ｒ２がフェニル、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）−ヘテロアリール、（１〜８Ｃ）アルコキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルコキシであり、その全てのアルキルまたはアルコキシ部分がＲ１０から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、そのフェニルまたはヘテロアリール部分がＲ１２から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、または
Ｒ２が（２〜６Ｃ）アルケニル、（３〜６Ｃ）アルケノキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜４Ｃ）アルコキシ、フェニル（１〜４Ｃ）アルコキシまたは（２〜８Ｃ）ヘテロアリール（１〜４Ｃ）アルコキシである、
請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５がＨである、請求項１または２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ６がＲ７と結合している場合に、ｎが１である、請求項１から３に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ２がフェニル、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）−ヘテロアリール、（１〜８Ｃ）アルコキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルコキシであり、その全てのアルキルまたはアルコキシ部分がＲ１０から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、そのフェニルまたはヘテロアリール部分がＲ１２から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、または
Ｒ２が（２〜６Ｃ）アルケニル、（３〜６Ｃ）アルケノキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜４Ｃ）アルコキシまたはフェニル（１〜４Ｃ）アルコキシである、
請求項１から４に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ６がヒドロキシ、ハロゲン、シアノまたはＨである、または
Ｒ６が（１〜４Ｃ）アルコキシ、（３〜６Ｃ）アルケノキシであり、そのアルキルまたはアルコキシ部分がＲ１０から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、または
Ｒ６がＲ７と共に、−Ｏ−（ＣＨ_２）−Ｏ−（ＣＨ_２部分は１つまたは複数の（１〜３Ｃ）アルキル置換基で置換されていてもよい）であり；
Ｒ７がヒドロキシである、または
Ｒ７が（１〜４Ｃ）アルコキシ、（３〜６Ｃ）アルケノキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜４Ｃ）アルコキシ、（２〜６Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニル、（ジ）［１〜４Ｃ］アルキルアミノカルボニルまたは（２〜６Ｃ）ヘテロシクロアルキルであり、そのアルキル、アルコキシまたは（ヘテロ）シクロアルキル部分がＲ１１から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、または
Ｒ７が（２〜８Ｃ）ヘテロアリールである、または
Ｒ７がＲ６と共に、−Ｏ−（ＣＨ_２）−Ｏ−（ＣＨ_２部分は１つまたは複数の（１〜３Ｃ）アルキル置換基で置換されていてもよい）である、
請求項１から３に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ６およびＲ７が独立して（１〜４Ｃ）アルコキシまたは（３〜６Ｃ）アルケノキシである、または
Ｒ６がＲ７と共に、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−である、
請求項４に記載の化合物。

【請求項8】

（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−６，７，８−トリメトキシ−２−フェニル−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド；
２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−６，７，８−トリメトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド；
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−６，７，８−トリメトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−６，７，８−トリメトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−６，７，８−トリメトキシ−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−６，７，８−トリメトキシ−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−２−イソプロポキシ−６，７，８−トリメトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−２−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−２−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−２−（ペンタン−２−イルオキシ）−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−２−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド；
２−（１−シアノエトキシ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−２−（アリルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド；
２−（２−アミノ−１−フルオロ−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−２−（２−メトキシエトキシ）−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド；
２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−２−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド；
２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−２−（３−メチルブタ−２−エン−２−イル）−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−２−（フラン−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−２−（３−メトキシフェニル）−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−２−（３−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド；
７−（アリルオキシ）−２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−６−メトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド；
６−（アリルオキシ）−２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−７−メトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド；
２−（２−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−６−メトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド；
２−（２−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−７−メトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−ブロモ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−２−イソプロポキシ−７−メトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−シアノ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−２−イソプロポキシ−７−メトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−３−イソプロポキシ−８，９−ジメトキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−３−イソプロポキシ−８，９−（１’，３’−ジオキソロ）−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボキサミド；
３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９−ジメトキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボキサミド；
３−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９−ジメトキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボキサミド；
３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９−ジメトキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９−ジメトキシ−３−（３−メチルチオフェン−２−イル）−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９−ジメトキシ−３−フェニル−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９−ジメトキシ−３−（２−メチルプロパ−１−エニル）−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−３−イソブチル−８，９−ジメトキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボキサミド；
３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−イソプロポキシ−９−メトキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボキサミド；
３−（２−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−９−メトキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボキサミド；
３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−９−メトキシ−８−（２−メトキシエトキシ）−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボキサミド；
８−（アリルオキシ）−３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−９−メトキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボキサミド；
３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−（２−ヒドロキシエトキシ）−９−メトキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボキサミド；
８−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−９−メトキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボキサミド；
８−（シクロプロピルメトキシ）−３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−９−メトキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボキサミド；
３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−９−メトキシ−８−（ピリジン−３−イル）−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボキサミド；
３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−９−メトキシ−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボキサミド；
３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−９−メトキシ−８−（ピリジン−４−イル）−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボキサミド；
３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−（モルホリン−４−カルボニル）−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボキサミド；
３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−Ｎ８，Ｎ８−ジメチル−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２，８−ジカルボキサミド；
３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９−（１’，３’−ジオキソロ）−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９−（１’，３’−ジオキソロ）−３−（３−メチルチオフェン−２−イル）−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボキサミド；および
Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９−（１’，３’−ジオキソロ）−３−（３−イソプロポキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボキサミド
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。

【請求項9】

療法に使用するための、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

子宮内膜症を治療および予防するため、閉経前および周閉経期ホルモン依存性乳がんを治療および予防するため、避妊するため、ならびに子宮類線維症および他の月経関連障害を治療するために使用するための、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項11】

請求項１から８のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。

【請求項12】

少なくとも１種の追加の治療活性剤をさらに含む、請求項１１に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ＦＳＨ受容体調節活性を有する化合物、同化合物を含有する医薬組成物、ならびにＦＳＨ受容体媒介疾患のための前記化合物の使用に関する。

【背景技術】

【0002】

性腺刺激ホルモンは、代謝、体温調節および生殖過程を含む種々の身体機能において重要である。性腺刺激ホルモンは、特異的な生殖腺細胞型に作用して卵巣および精巣分化ならびにステロイド産生を開始する。例えば、下垂体性性腺刺激ホルモンＦＳＨ（卵胞刺激ホルモン）は、性腺刺激ホルモン放出ホルモンおよびエストロゲンの影響下で下垂体前葉から放出され、卵胞発達および成熟の刺激において中心的役割を果たす。ＦＳＨは、卵胞エストロゲンの分泌を調節する主要なホルモンである一方、ＬＨ（黄体形成ホルモン）は、卵胞テストステロンの産生を刺激し、排卵を誘発する（Ｓｈａｒｐ，Ｒ．Ｍ．Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．３３：７８７〜８０７、１９９０；ＤｏｒｒｉｎｇｔｏｎおよびＡｒｍｓｔｒｏｎｇ、Ｒｅｃｅｎｔ Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．３５：３０１〜３４２、１９７９）。

【0003】

ＦＳＨホルモンの作用は、Ｇタンパク質共役型受容体の大きなファミリーのメンバーである特異的な形質膜受容体により媒介される。これらの受容体は、７回膜貫通ドメインを有する単一ポリペプチドからなり、Ｇｓタンパク質と相互作用して、例えば、アデニル酸シクラーゼの活性化をもたらすことができる。

【0004】

ＦＳＨ受容体（ＦＳＨＲ）は、卵胞成長過程における高度に特異的な標的であり、卵巣で排他的に発現する。この受容体を遮断することまたはＦＳＨ媒介受容体活性化後に通常誘発されるシグナル伝達を阻害することにより、卵胞発達、したがってエストロゲンの産生、排卵および生殖能力が妨げられるだろう。そのため、低分子量ＦＳＨ受容体アンタゴニスト（以後ＦＳＨＲアンタゴニストと呼ぶ）は、エストロゲンの産生減少および／または無排卵の誘発を必要とする医学療法の基礎を形成することができるだろう。

【0005】

低分子量ＦＳＨ受容体アンタゴニストは、国際公開第２００８０７１４５５号パンフレット、同第２００８０７１４５号パンフレットおよび同第２００８１１７１７５号パンフレット、ならびにｖａｎ Ｓｔｒａｔｅｎ，Ｎ．Ｃ．Ｒ．およびＴｉｍｍｅｒｓ，Ｃ．Ｍ．Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４４：１７１〜１８８、２００９およびｖａｎ Ｓｔｒａｔｅｎ，Ｎ．Ｃ．Ｒ．ら Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４８：１６９７〜１７００、２００５に開示されている。

【0006】

子宮内膜症を予防するまたは後進させることは、女性の健康管理の分野における重要な目標である。子宮内膜症は、子宮腔の外側の部位に子宮内膜組織が存在することを特徴とする有痛性の婦人科状態である。有病率は約１０％であるが、疾患の存在を決定するためには腹腔鏡検査手順を行う必要性があるために、この値は過小評価であり得る。この疾患は、生殖可能年齢の女性に発症し、最も一般的な症状は痛みを伴う月経（月経困難症）、性交中の痛み（性交疼痛）、痛みを伴う便通（排便困難症）、慢性骨盤痛、重い月経（月経過多）、および不妊症である。治療しないままにしておくまたは治療が不十分である場合、子宮内膜症は進行するまたは自発的に退行し得る。有意な数の女性で、子宮内膜症は、難治性疼痛、生活の質の悪化、および不妊症として現れる慢性進行性疾患である。

【0007】

病因が不明であり、このことも疾患の症候性の暗示の理解を妨げている。子宮内膜症は、病期、疾患負荷および痛みの程度の間に相関がない種々の重症度の一連の症状をもたらし、それによって臨床的分類での混乱および診断の遅延を引き起こしている。既知の治療選択は、薬物療法および保存的外科手術である。

【0008】

薬物療法は、鎮痛薬、エストロゲンと黄体ホルモン物質の両方を含有する（混合経口避妊薬（ＣＯＣ））または黄体ホルモン物質のみを含有する（黄体物質単独避妊薬（Ｐｒｏｇｅｓｔａｇｅｎ−Ｏｎｌｙ Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅ（ＰＯＣ））ホルモン避妊薬、生腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト、または他のホルモン薬、例えば、ダナゾールを用いるものである。エストロゲンと黄体ホルモン物質を併用する（ＣＯＣ）経口避妊薬レジメンは、月経周期をコントロールし、月経血量を減少させ、特に初期段階の疾患で最も一般的な症状である月経困難症をなくすその特性のために、疑わしいまたは診断された子宮内膜症で第一選択療法として広く使用されている。しかしながら、伴う副作用が許容レベルである十分な有効性を提供する単一製品はない。ＣＯＣは、症状の一部をうまく治療することができるが、子宮内膜症の進行を有効には抑制せず、慢性骨盤痛を有効には治療しない。

【0009】

ＣＯＣは、偽妊娠状態を作り出すことによる最初の子宮内膜の脱落膜化、その後の子宮内膜の萎縮および菲薄化をもたらし、それによって月経周期をコントロールし、月経血量を減少させ、月経困難症を低減する。そのため、ＣＯＣは月経関連症状を治療することができるが、子宮内膜病変の増殖および関連する慢性骨盤痛を完全には抑制しない。

【0010】

黄体ホルモン物質の作用機構は、最初の子宮内膜の脱落膜化、引き続く子宮内膜中のエストロゲン受容体に対する直接抑制効果の結果としての萎縮である。黄体ホルモン物質が分子レベルでマトリックスメタロプロテアーゼを抑制し、それによって異所性子宮内膜の増殖を阻害するという証拠が存在する。酢酸メドロキシプロゲステロンは、子宮内膜症の治療に最も広く使用されている黄体ホルモン物質である。経口投与に利用可能であるが、酢酸メドロキシプロゲステロンは、通常はデポー製剤として３ヶ月毎に投与される。ＰＯＣの副作用は複数あるが、最も一般的なものは破綻出血、悪心、体液貯留および乳房圧痛である。

【0011】

ＧｎＲＨアゴニストおよびＧｎＲＨアンタゴニストは、ＧｎＲＨ受容体およびＧｎＲＨ受容体媒介シグナル伝達を下方制御することにより視床下部−下垂体−卵巣軸を下方制御し、低エストロゲン閉経期状態、子宮内膜萎縮および無月経をもたらす。エストロゲンの循環レベルを低下させるのに極めて有効であるが閉経期症状に関連する複数の副作用ならびに骨粗鬆症により、ＧｎＲＨアゴニストを使用した治療期間は６ヶ月に制限される。

【0012】

既知の薬物治療および／または保存的外科手術は、一時的緩和を提供するにすぎず、再発率は５０％ほど高くなることがあり、生殖能力および生活の質に大きな影響を与える。さらに、４０〜４４歳の有意な数の女性が子宮摘出および両側卵管卵巣摘出を必要とする。

【0013】

したがって、利用可能な治療選択の上記欠点を改善する早期治療介入が強く必要とされている。この必要性は、特に、疾患の進行を抑制するおよび／または副作用プロファイル（すなわち、予定外出血、骨量減少および閉経期症状）を改善し、生殖成績を改善する早期治療介入に関するものである。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0014】

【特許文献1】国際公開第２００８０７１４５５号パンフレット

【特許文献2】国際公開第２００８０７１４５号パンフレット

【特許文献3】国際公開第２００８１１７１７５号パンフレット

【非特許文献】

【0015】

【非特許文献1】Ｓｈａｒｐ，Ｒ．Ｍ．Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．３３：７８７〜８０７、１９９０

【非特許文献2】ＤｏｒｒｉｎｇｔｏｎおよびＡｒｍｓｔｒｏｎｇ、Ｒｅｃｅｎｔ Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．３５：３０１〜３４２、１９７９

【非特許文献3】ｖａｎ Ｓｔｒａｔｅｎ，Ｎ．Ｃ．Ｒ．およびＴｉｍｍｅｒｓ，Ｃ．Ｍ．Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４４：１７１〜１８８、２００９

【非特許文献4】ｖａｎ Ｓｔｒａｔｅｎ，Ｎ．Ｃ．Ｒ．ら Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４８：１６９７〜１７００、２００５

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0016】

そのため、本発明は、子宮内膜症を治療および予防するため、閉経前および周閉経期ホルモン依存性乳がんを治療および予防するため、避妊するため、ならびに子宮類線維症および機能不全性不正子宮出血などの他の月経関連障害を治療するための手段としてのＦＳＨＲアンタゴニストに関する。

【0017】

本発明は、一般式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

【0018】

【化1】

この式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は以下の定義を有する：
Ｙ−ＸはＣＨ_２−ＣＨ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＣＨ_２Ｏ−である。

【0019】

Ｒ２はフェニル、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）−ヘテロアリール、ベンゾイル、（２〜８Ｃ）ヘテロアリールカルボニル、（１〜８Ｃ）アルコキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルコキシであり、その全てのアルキルまたはアルコキシ部分はＲ１０から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、そのフェニルまたはヘテロアリール部分はＲ１２から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、または
Ｒ２は（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルキルカルボニル、（２〜６Ｃ）アルケニルカルボニル、（２〜６Ｃ）アルキニルカルボニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキルカルボニル、（３〜６Ｃ）アルケノキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜４Ｃ）アルコキシ、フェニル（１〜４Ｃ）アルコキシまたは（２〜８Ｃ）ヘテロアリール（１〜４Ｃ）アルコキシである。

【0020】

Ｒ６はヒドロキシ、ハロゲン、シアノまたはＨである、または
Ｒ６は（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（３〜６Ｃ）アルケノキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜４Ｃ）アルコキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルコキシ、（３〜６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１〜４Ｃ）アルコキシであり、そのアルキルまたはアルコキシ部分はＲ１０から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、または
Ｒ６はＲ７と共に、−Ｏ−（ＣＨ_２）ｎ−Ｏ−（ｎは１〜３であり、ＣＨ_２部分は１つまたは複数の（１〜３Ｃ）アルキル置換基で置換されていてもよい）である。

【0021】

Ｒ６はまたＲ７と結合して（３〜６Ｃ）シクロアルキル環を形成してもよい。

【0022】

Ｒ７はヒドロキシ、Ｈである、または
Ｒ７は（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（３〜６Ｃ）アルケノキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜４Ｃ）アルコキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルコキシ、（３〜６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１〜４Ｃ）アルコキシ、（３〜６Ｃ）ヘテロシクロアルコキシ、（２〜６Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニル、（ジ）［１〜４Ｃ］アルキルアミノカルボニルまたは（２〜６Ｃ）ヘテロシクロアルキルであり、そのアルキル、アルコキシまたは（ヘテロ）シクロアルキル部分はＲ１１から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、または
Ｒ７は（２〜８Ｃ）ヘテロアリール、フェニル、フェニル（１〜４Ｃ）アルコキシ、（２〜８Ｃ）ヘテロアリール（１〜４Ｃ）アルコキシであり、そのフェニルまたはヘテロアリール部分はＲ１１から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、または
Ｒ７はＲ６と共に、−Ｏ−（ＣＨ_２）ｎ−Ｏ−（ｎは１〜３であり、ＣＨ_２部分は１つまたは複数の（１〜３Ｃ）アルキル置換基で置換されていてもよい）である。

【0023】

Ｒ７はまたＲ６と（３〜６Ｃ）シクロアルキル環で結合してもよい。

【0024】

Ｒ８はＨまたは（１〜４Ｃ）アルコキシである。

【0025】

Ｒ１０はヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、アミノカルボニルまたは（ジ）［１〜４Ｃ］アルキルアミノである。

【0026】

Ｒ１１はヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（ジ）［１〜４Ｃ］アルキルアミノまたは（１〜４Ｃ）アルキルである。

【0027】

Ｒ１２はヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、アミノカルボニルまたは（ジ）［１〜４Ｃ］アルキルアミノである。

【0028】

Ｒ１３はＨまたは（１〜３Ｃ）アルキルである。

【0029】

Ｒ１４およびＲ１５は独立してＨまたは（１〜３Ｃ）アルキルである。

【0030】

あるいは、Ｒ１４およびＲ１５は（３〜６Ｃ）シクロアルキル環で結合してもよい。

【0031】

本発明による化合物は、ＦＳＨ調節活性を有し、このようなＦＳＨＲアンタゴニストを用いた用量漸増は、卵胞発達の減少（無排卵）およびエストロゲン循環レベルの低下を引き起こしながら、なお十分なエストロゲン産生を残して例えば、骨量への有害効果を回避する。

【0032】

理論に拘束されることを意図しないが、本発明による化合物は、アロステリックＦＳＨＲアンタゴニストであるので、循環エストロゲンレベルの低下によるフィードバック阻害の喪失によりＦＳＨ循環レベルの上昇に対する感度が低くなるという事実により、エストロゲンの循環レベルを最適に制御することができる。さらに、ＦＳＨＲアンタゴニストの用量漸増により、ＦＳＨＲシグナル伝達、したがって有効性（エストロゲン減少）と副作用（最小レベルの残留エストロゲン）との間のバランスに対する二次レベルの制御が可能になるだろう。

【0033】

ＧｎＲＨＲ（アンタ）アゴニスト治療レジメンと対照的に、ＦＳＨＲアンタゴニストの耐容性が高いことにより、６ヶ月を超える期間の治療が可能になる。

【0034】

定義で使用する用語（１〜３Ｃ）アルキルは、１〜３個の炭素原子を有する分枝または非分枝アルキル基を意味し、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルがある。

【0035】

用語（１〜４Ｃ）アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する分枝または非分枝アルキル基を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルがある。

【0036】

用語（１〜６Ｃ）アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する分枝または非分枝アルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルがある。（１〜５Ｃ）アルキル基が好ましく、（１〜４Ｃ）アルキルが最も好ましい。

【0037】

用語（１〜４Ｃ）アルコキシは、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、アルキル部分は前に定義するのと同じ意味を有する。（１〜３Ｃ）アルコキシ基が好ましい。

【0038】

用語（１〜８Ｃ）アルコキシは、１〜８個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、アルキル部分は前に定義するのと同じ意味を有する。（１〜４Ｃ）アルコキシ基が好ましく、（１〜３Ｃ）アルコキシ基が最も好ましい。

【0039】

用語（１〜６Ｃ）アルキルカルボニルは、アルキルカルボニル基を意味し、そのアルキル基は１〜６個の炭素原子を含有し、前に定義するのと同じ意味を有する。

【0040】

用語（２〜６Ｃ）アルケニルは、エテニル、２−ブテニルおよびｎ−ペンテニルなどの、２〜６個の炭素原子を有する分枝または非分枝アルケニル基を意味する。

【0041】

用語（２〜６Ｃ）アルケニルカルボニルは、アルケニルカルボニル基を意味し、そのアルケニル基は２〜６個の炭素原子を含有し、前に定義するのと同じ意味を有する。

【0042】

用語（３〜６Ｃ）アルケノキシは、アルケノキシ基を意味し、そのアルケニル基は３〜６個の炭素原子を含有し、前に定義するのと同じ意味を有する。

【0043】

用語（２〜６Ｃ）アルキニルは、エチニル、プロピニルおよびｎ−ペンチニルなどの、２〜６個の炭素原子を有する分枝または非分枝アルキニル基を意味する。

【0044】

用語（２〜６Ｃ）アルキニルカルボニルは、アルキニルカルボニル基を意味し、そのアルキニル基は２〜６個の炭素原子を含有し、前に定義するのと同じ意味を有する。

【0045】

用語（３〜６Ｃ）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどの、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。

【0046】

用語（３〜６Ｃ）シクロアルキルカルボニルは、シクロアルキルカルボニル基を意味し、そのシクロアルキル基は３〜６個の炭素原子を含有し、前に定義するのと同じ意味を有する。

【0047】

用語（３〜６Ｃ）シクロアルキコキシは、シクロプロポキシ、シクロブトキシおよびシクロペントキシなどの、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルコキシ基を意味する。

【0048】

用語（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜４Ｃ）アルコキシは、シクロアルキルアルコキシ基を意味し、そのシクロアルキル基は３〜６個の炭素原子を含有し、前に定義するのと同じ意味を有し、そのアルコキシ基は１〜４個の炭素原子を含有し、前に定義するのと同じ意味を有する。

【0049】

用語（２〜６Ｃ）ヘテロシクロアルキルは、可能な場合には窒素、または炭素原子を介して結合され得る、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、２〜６個の炭素原子、好ましくは３〜５個の炭素原子を有するヘテロシクロアルキル基を意味する。好ましいヘテロ原子はＮまたはＯである。ヘテロ原子の好ましい数は１個または２個である。最も好ましいのはピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イルおよびピペラジン−１−イルである。

【0050】

用語（３〜６Ｃ）ヘテロシクロアルキルは、可能な場合には窒素、または炭素原子を介して結合され得る、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、３〜６個の炭素原子、好ましくは３〜５個の炭素原子を有するヘテロシクロアルキル基を意味する。好ましいヘテロ原子はＮまたはＯである。ヘテロ原子の好ましい数は１個または２個である。最も好ましいのはピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イルおよびピペラジン−１−イルである。

【0051】

用語（３〜６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１〜４Ｃ）アルコキシは、ヘテロシクロアルキルアルコキシ基を意味し、そのヘテロシクロアルキル基は１〜３個のヘテロ原子を含む３〜５個のＣ原子を含有し、前に定義するのと同じ意味を有し、そのアルコキシ基は１〜４個の炭素原子を含有し、前に定義するのと同じ意味を有する。

【0052】

用語（３〜６Ｃ）ヘテロシクロアルコキシは、ヘテロシクロアルコキシ基を意味し、そのヘテロシクロアルキル基は１〜３個のヘテロ原子を含む３〜５個のＣ原子を含有し、前に定義するのと同じ意味を有する。

【0053】

用語（２〜８Ｃ）ヘテロアリールは、２〜８個の炭素原子および１〜４個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を有する芳香族基、例えば、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリルまたはインドリルを意味する。ヘテロ原子の好ましい数は１個または２個である。好ましいヘテロアリール基は、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、フリルおよびピリジニルである。最も好ましいのはチエニル、フリルおよびピリジニルである。（２〜８Ｃ）ヘテロアリール基は可能であれば、炭素原子または窒素原子を介して結合していてもよい。

【0054】

本明細書で使用する用語（ジ）［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノは、各々１〜４個の炭素原子を含有し、前に定義するのと同じ意味を有するアルキル基で一置換または二置換されたアミノ基を意味する。

【0055】

用語（ジ）［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノカルボニルは、（ジ）アルキルアミノカルボニル基を意味し、そのアルキル基はそれぞれ、１〜４個の炭素原子を含有し、前に定義するのと同じ意味を有する。

【0056】

用語フェニル（１〜４Ｃ）アルコキシは、フェニルアルコキシ基を意味し、そのアルコキシ基は１〜４個の炭素原子を含有し、前に定義するのと同じ意味を有する。

【0057】

用語（２〜８Ｃ）ヘテロアリール（１〜４Ｃ）アルコキシは、ヘテロアリールアルコキシ基を意味し、そのヘテロアリール基は２〜８個の炭素原子を含有し、前に定義するのと同じ意味を有し、そのアルコキシ基は１〜４個の炭素原子を含有し、前に定義するのと同じ意味を有する。

【0058】

用語（２〜８Ｃ）ヘテロアリールカルボニルは、ヘテロアリールカルボニル基を意味し、そのヘテロアリール基は２〜８個の炭素原子を含有し、前に定義するのと同じ意味を有する。

【0059】

用語（２〜６Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニルは、ヘテロシクロアルキルカルボニル基を意味し、そのヘテロシクロアルキル基は２〜６個の炭素原子を含有し、前に定義するのと同じ意味を有する。

【0060】

用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。

【0061】

用語「置換されている」は、指定原子上の１個または複数の水素が、指定基からの選択で置き換えられていることを意味し、但し、既存の状況下での指定原子の通常の結合価を超えず、置換により安定な化合物がもたらされる。置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度の程度までの単離、および有効な治療剤への製剤化に生き残ることができるほど十分に堅牢な化合物を意味する。

【0062】

用語「置換されていてもよい」は、特定された基、ラジカルまたは部分による任意の置換を意味する。

【0063】

多官能基についての上記定義では、結合点は最後の基にある。

【0064】

用語薬学的に許容される塩は、医学判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなくヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適しており、合理的な利益／リスク比と釣り合った塩を表す。薬学的に許容される塩は当技術分野で周知である。これらは、本発明の化合物の最終単離および精製中に、あるいは遊離塩基官能基を塩酸、リン酸もしくは硫酸などの適当な鉱酸と、または例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸と反応させることにより別に得ることができる。酸官能基を、有機または鉱物塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムと反応させることができる。

【0065】

一態様では、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ２はフェニル、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）−ヘテロアリール、（１〜８Ｃ）アルコキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルコキシであり、その全てのアルキルまたはアルコキシ部分はＲ１０から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、そのフェニルまたはヘテロアリール部分はＲ１２から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、または式中、Ｒ２は（２〜６Ｃ）アルケニル、（３〜６Ｃ）アルケノキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜４Ｃ）アルコキシ、フェニル（１〜４Ｃ）アルコキシまたは（２〜８Ｃ）ヘテロアリール（１〜４Ｃ）アルコキシである）による化合物に関する。

【0066】

別の態様では、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５はＨである）による化合物に関する。

【0067】

なお別の態様では、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ６がＲ７と結合している場合、ｎは１である）による化合物に関する。

【0068】

なお別の態様では、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ２はフェニル、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）−ヘテロアリール、（１〜８Ｃ）アルコキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルコキシであり、その全てのアルキルまたはアルコキシ部分はＲ１０から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、そのフェニルまたはヘテロアリール部分はＲ１２から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、または式中、Ｒ２は（２〜６Ｃ）アルケニル、（３〜６Ｃ）アルケノキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜４Ｃ）アルコキシまたはフェニル（１〜４Ｃ）アルコキシである）による化合物に関する。

【0069】

なお別の態様では、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ６はヒドロキシ、ハロゲン、シアノまたはＨ、または（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（３〜６Ｃ）アルケノキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜４Ｃ）アルコキシであり、そのアルキルまたはアルコキシ部分はＲ１０から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、または
Ｒ６はＲ７と共に、−Ｏ−（ＣＨ_２）ｎ−Ｏ−（ｎは１〜３であり、ＣＨ_２部分は１つまたは複数の（１〜３Ｃ）アルキル置換基で置換されていてもよい）である）による化合物に関する。

【0070】

Ｒ６はまたＲ７と結合して（３〜６Ｃ）シクロアルキル環を形成してもよい。

【0071】

なお別の態様では、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ７はヒドロキシ、Ｈである、または
Ｒ７は（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（３〜６Ｃ）アルケノキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜４Ｃ）アルコキシ、（２〜６Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニル、（ジ）［１〜４Ｃ］アルキルアミノカルボニルまたは（２〜６Ｃ）ヘテロシクロアルキルであり、そのアルキル、アルコキシまたは（ヘテロ）シクロアルキル部分はＲ１１から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、または
Ｒ７は（２〜８Ｃ）ヘテロアリール、フェニル、フェニル（１〜４Ｃ）アルコキシ、（２〜８Ｃ）ヘテロアリール（１〜４Ｃ）アルコキシであり、そのフェニルまたはヘテロアリール部分はＲ１１から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、または
Ｒ７はＲ６と共に、−Ｏ−（ＣＨ_２）ｎ−Ｏ−（ｎは１〜３であり、ＣＨ_２部分は１つまたは複数の（１〜３Ｃ）アルキル置換基で置換されていてもよい）である）による化合物に関する。

【0072】

Ｒ７はまたＲ６と（３〜６Ｃ）シクロアルキル環で結合してもよい。

【0073】

別の態様では、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ６はヒドロキシ、Ｈ、ハロゲン、シアノである、または式中、Ｒ６は（１〜４Ｃ）アルコキシ、（３〜６Ｃ）アルケノキシであり、そのアルキルまたはアルコキシ部分はＲ１０から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）による化合物に関する。

【0074】

さらに、Ｒ６はＲ７と共に、−Ｏ−（ＣＨ_２）−Ｏ−（ＣＨ_２部分は１つまたは複数の（１〜３Ｃ）アルキル置換基で置換されていてもよい）であってもよい。

【0075】

あるいは、Ｒ７はヒドロキシである、またはＲ７は（１〜４Ｃ）アルコキシ、（３〜６Ｃ）アルケノキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜４Ｃ）アルコキシ、（２〜６Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニル、（ジ）［１〜４Ｃ］アルキルアミノカルボニルまたは（２〜６Ｃ）ヘテロシクロアルキルであり、そのアルキル、アルコキシまたは（ヘテロ）シクロアルキル部分はＲ１１から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。Ｒ７はまた（２〜８Ｃ）ヘテロアリールであってもよく、またはＲ７はＲ６と共に、−Ｏ−（ＣＨ_２）−Ｏ−（ＣＨ_２部分は１つまたは複数の（１〜３Ｃ）アルキル置換基で置換されていてもよい）である。

【0076】

本発明はまた、式Ｉ（式中、Ｒ６およびＲ７は独立して、（１〜４Ｃ）アルコキシまたは（３〜６Ｃ）アルケノキシである、またはＲ６はＲ７と共に、−Ｏ−（ＣＨ_２）−Ｏ−である）による化合物に関する。

【0077】

本発明はまた、式Ｉ（式中、Ｒ６中の任意の置換基Ｒ１０はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、アミノカルボニルまたは（ジ）［１〜４Ｃ］アルキルアミノである）による化合物に関する。

【0078】

本発明はまた、式Ｉ（式中、Ｒ７中の任意の置換基Ｒ１１はヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（ジ）［１〜４Ｃ］アルキルアミノまたは（１〜４Ｃ）アルキルである）による化合物に関する。

【0079】

本発明はまた、式Ｉ（式中、Ｒ２中の任意の置換基Ｒ１２はヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、アミノカルボニルまたは（ジ）［１〜４Ｃ］アルキルアミノである）による化合物に関する。

【0080】

なお別の態様では、本発明は、実施例１〜５７に記載される、選択される式Ｉによる化合物にある。

【0081】

本発明はまた、上記の本発明の種々の態様のＸ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５についての全ての指定が式Ｉによる化合物の定義中任意の組み合わせで起こる化合物に関する。

【0082】

別の態様では、本発明は、５以上のｐＩＣ５０を有する式Ｉの化合物に関する。なお別の態様では、本発明は、７より大きいｐＩＣ５０を有する式Ｉによる化合物に関する。

【0083】

当業者であれば、望ましいＩＣ５０値が試験する化合物に依存することを認識するだろう。例えば、１０^−５Ｍ未満のＩＣ５０値を有する化合物は、一般的に薬物選択の候補とみなされる。好ましくは、この値は１０^−７Ｍより低い。しかしながら、より高いＩＣ５０値を有するが、特定の受容体に選択的である化合物が、より優れた候補になることさえあり得る。

【0084】

性腺刺激ホルモン受容体アゴニストおよびアンタゴニストの受容体結合または生物学的活性を決定するためのインビトロアッセイは周知である。一般に、受容体を発現する細胞を試験する化合物と共にインキュベートし、結合または機能的反応の刺激もしくは阻害を決定する。機能的反応を測定するために、ＦＳＨ受容体遺伝子、好ましくはヒト受容体をコードする単離ＤＮＡを適当な宿主細胞株で発現させる。このような宿主細胞株は、チャイニーズハムスター卵巣細胞株とすることができるだろうが、他の細胞株も使用することができる。好ましくは、宿主細胞は哺乳類起源のものである（Ｊｉａら（１９９１）Ｍｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ ５、７５９〜７７６）。

【0085】

ＦＳＨ受容体発現細胞株を構築する方法は、当技術分野で周知である（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、最新版）。受容体の異種発現は、所望のタンパク質をコードするＤＮＡのトランスフェクションおよび発現により得られる。部位特異的突然変異誘発、追加の配列のライゲーション、ＰＣＲおよび適当な発現系の構築のための技術も当技術分野で周知である。所望のタンパク質をコードするＤＮＡの一部または全部を、標準的固相技術を使用して合成的に構築して、好ましくはライゲーションしやすくするために制限部位を含めることができる。含まれるコード配列の転写および翻訳に適した調節エレメントを、ＤＮＡコード配列に提供することができる。周知のように、細菌などの原核宿主および酵母、植物細胞、昆虫細胞、鳥類細胞、哺乳動物細胞などの真核宿主を含む多種多様な宿主と適合性の発現系が利用可能である。

【0086】

次いで、受容体を発現する細胞を試験化合物と共にインキュベートして結合または機能的反応の刺激もしくは阻害を決定する。あるいは、発現した受容体を含有する単離細胞膜を使用して化合物の結合を測定してもよい。

【0087】

結合を測定するために、放射活性−または蛍光−標識化合物を使用してもよい。あるいは、競合結合アッセイを行ってもよい。ＦＳＨ受容体アンタゴニスト化合物を、受容体媒介ｃＡＭＰ蓄積を決定することを含むスクリーニングアッセイで同定することもできる。このような方法は、ＦＳＨ受容体を宿主細胞株で発現させるステップと、細胞を一定の最大下有効ＦＳＨ濃度（すなわち、試験化合物の非存在下でのＦＳＨによる最大ｃＡＭＰ蓄積の約８０％を誘導するＦＳＨ濃度）の存在下で一定濃度範囲の試験化合物と共にインキュベートするステップとを含む。その後、ｃＡＭＰの量を測定する。濃度−効果曲線から、ＩＣ５０値およびＦＳＨ−誘導ｃＡＭＰ蓄積の阻害の割合を化合物の各々について決定することができる。アゴニストとして、ヒト組換えＦＳＨを使用することができる。

【0088】

ＦＳＨ受容体発現細胞株中のｃＡＭＰレベルの直接測定に加えて、細胞株にその発現がｃＡＭＰの細胞内濃度に依存するレポーター遺伝子をコードする第２のｃＤＮＡをトランスフェクトすることができる。このようなレポーター遺伝子はｃＡＭＰ−誘導可能であり得る、または新規なｃＡＭＰ応答エレメントと結合するよう構築され得る。一般に、レポーター遺伝子発現は、細胞内ｃＡＭＰレベルの変化に反応する任意の応答エレメントにより制御され得るだろう。適当なレポーター遺伝子は、例えば、β−ガラクトシダーゼ、アルカリホスファターゼ、ホタルルシフェラーゼおよび緑色蛍光タンパク質をコードする遺伝子である。このようなトランス活性化アッセイの原理は、当技術分野で周知であり、例えば、Ｓｔｒａｔｏｗａら（１９９５）Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ６、５７４に記載されている。細胞内ｃＡＭＰレベルの変化を、生細胞ｃＡＭＰバイオセンサーアッセイ、例えば、ルシフェラーゼの変異形に融合するｃＡＭＰ結合ドメインを用いた遺伝子コードバイオセンサーを使用するＧｌｏＳｅｎｓｏｒ（商標）ｃＡＭＰアッセイ、またはバイオセンサーとしてｃＡＭＰ−開口型イオンチャネルを利用するＡＣＴ Ｏｎｅ（商標）ｃＡＭＰアッセイで決定してもよい。アンタゴニスト化合物を、アゴニスト占有受容体へのβ−アレスチンの受容体誘導リクルートメントに基づくアッセイ（例えば、Ｔｒａｎｓｆｌｕｏｒ（登録商標）アッセイ、ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）およびＴａｎｇｏ（商標）β−アレスチンアッセイ）または受容体インターナリゼーションアッセイ（例えば、ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）エンドサイトーシスアッセイ）で同定してもよい。ラベルフリーアッセイを適用してＦＳＨ受容体アンタゴニストをスクリーニングしてもよい。これらのアッセイは、細胞内内容物の受容体誘導動的質量再分布または細胞形態もしくは接着の受容体誘導変化に基づく（Ｖａｎ Ｋｏｐｐｅｎ（２０１０）Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｔｂ７，６９）。

【0089】

式Ｉの化合物は、同様に本発明の範囲にある塩を形成することができる。特段の指示がない限り、本明細書における式Ｉの化合物への言及は、その塩の言及を含むと理解される。

【0090】

式Ｉの化合物は、非対称またはキラル中心を含有するので、異なる立体異性型で存在し得る。式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性型ならびにラセミ混合物を含むその混合物が、本発明の一部を形成することが意図されている。さらに、本発明は、全ての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を組み込む場合、シス型とトランス型の両方、ならびに混合物が本発明の範囲に包含される。

【0091】

ジアステレオマー混合物を、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶などの当業者に周知の方法によりその物理的化学的差異に基づいてその個々のジアステレオマーに分けることができる。適当な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物などのキラル補助）と反応させることによりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、加水分解する）ことにより、エナンチオマーを分離することができる。また、式（Ｉ）の化合物のいくつかはアトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、本発明の一部とみなされる。エナンチオマーを、キラルＨＰＬＣカラムを使用することにより分離することもできる。

【0092】

式Ｉの化合物は異なる互変異性型で存在することも可能であり、全てのこのような型は本発明の範囲に包含される。また、例えば、化合物の全てのケト−エノールおよびイミン−エナミン型が本発明に含まれる。

【0093】

エナンチオマー型（非対称炭素が存在しない場合でさえ存在し得る）、回転異性体型、アトロプ異性体およびジアステレオマー型を含む、種々の置換基上の非対称炭素により存在し得るものなどの、本化合物（化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグならびにプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルのものを含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）が、位置異性体のように本発明の範囲に熟慮される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてもよいし、例えば、ラセミ体としてまたは他の全てのもしくは他の選択された立体異性体と混和されていてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ 推奨により定義されるＳまたはＲ立体配置を有することができる。

【0094】

本発明の化合物は、水和物または溶媒和物を形成してもよい。荷電化合物が水を用いて凍結乾燥した場合に水和種を形成する、または適当な有機溶媒を含む溶液中で濃縮した場合に溶媒和種を形成することが当業者に知られている。本発明の化合物は、化合物のプロドラッグ、水和物または溶媒和物を含む。

【0095】

プロドラッグの議論は、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓのＴ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ ＰｒｅｓｓおよびＪａｎａ Ｓら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１７、３８７４〜３９０８、２０１０に提供されている。用語「プロドラッグ」は、生体内で変換されて式Ｉの化合物または化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物をもたらす化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。変換は、例えば、血液中での加水分解を通すなどの種々の機構により（例えば、代謝または化学的過程により）起こり得る。プロドラッグの使用の議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻により、またＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、編Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７に提供されている。

【0096】

本発明の１種または複数の化合物は、非溶媒和型ならびに水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒による溶媒和型で存在してもよく、本発明が溶媒和型と非溶媒和型の両方を包含することが意図される。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１個または複数の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む様々な程度のイオンおよび共有結合を含む。特定の例では、溶媒和物は、例えば、１個または複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれると、単離することが可能となるだろう。「溶媒和物」は、溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適当な溶媒和物の非限定的例としては、エタノレート（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）、メタノレート（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）などが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ_２Ｏである溶媒和物である。

【0097】

用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく適用されることが意図される。

【0098】

本発明はまた、薬学的に許容される補助剤および任意の他の治療剤との混和物で、一般式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。補助剤は、組成物の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに有害でないという意味で「許容され」なければならない。

【0099】

本発明はさらに、１種または複数の他の薬物と組み合わせた式Ｉの化合物を含む。

【0100】

組成物は、全て投与用の単位用量型の、例えば、経口、舌下、皮下、静脈内、筋肉内、経鼻、局所または直腸投与などに適したものを含む。

【0101】

経口投与のために、有効成分を、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤などの個別単位として与えてもよい。

【0102】

非経口投与のために、本発明の医薬組成物を、単位用量または複数回用量容器中に与えてもよく（例えば、密閉バイアルおよびアンプル中の所定量の注射液）、使用前に滅菌液体担体、例えば、水を添加することのみを要するフリーズドライ（凍結乾燥）条件で保管してもよい。

【0103】

例えば、標準的参考文献、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．ら、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００、特に第５部：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ参照）に記載されているように、このような薬学的に許容される補助剤と混合して、活性剤を丸剤、錠剤などの固体用量単位に圧縮、またはカプセル剤もしくは坐剤に加工してもよい。薬学的に許容される液体を用いて、活性剤を流体組成物として、例えば、溶液、懸濁液、乳濁液の形態の注射製剤として、またはスプレー、例えば、鼻用スプレーとして施用することができる。

【0104】

固体用量単位を製造するために、充填剤、着色剤、高分子バインダーなどの従来の添加剤を使用することが熟慮される。一般に、活性化合物の機能に干渉しない任意の薬学的に許容される添加剤を使用することができる。本発明の活性剤を固体組成物として投与することができる適当な担体には、適量で使用される、乳糖、デンプン、セルロース誘導体などまたはこれらの混合物が含まれる。非経口投与のために、薬学的に許容される分散剤および／またはプロピレングリコールもしくはブチレングリコールなどの湿潤剤を含有する、水性懸濁剤、等張食塩水液および滅菌注射液を使用してもよい。

【0105】

本発明はさらに、上記のように、前記医薬組成物に適した包装材料と組み合わせた、医薬組成物であって、前記包装材料は前記のように使用するための組成物の使用についての説明書を含む医薬組成物を含む。

【0106】

有効成分、またはその医薬組成物の正確な用量および投与レジメンは、特定の化合物、投与経路、および年齢ならびに医薬品を投与する個々の被験体の状態により変化し得る。

【0107】

一般に、非経口投与は、吸収により依存する他の投与方法よりも要する用量が低い。しかしながら、ヒトのための用量は、好ましくは体重１ｋｇ当たり０．０００１〜１００ｍｇを含有する。所望の用量を、１用量としてまたは１日中適当な間隔で投与される複数の分割用量（ｓｕｂｄｏｓｅ）として与えてもよい。用量ならびに投与レジメンは、女性と男性レシピエントとの間で異なり得る。

【0108】

一般式Ｉの化合物中、原子はその天然同位体存在度を示し得る、あるいは原子の１個または複数は、同じ原子番号であるが天然に主に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する特定の同位体を人工的に富ませたものであり得る。本発明は、一般式Ｉの化合物の全ての適当な同位体バリエーションを含むこととされる。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体型には、プロチウム（^１Ｈ）および重水素（^２Ｈ）が含まれる。プロチウムは、天然に見られる主な水素同位体である。重水素の富化は、生体半減時間の増加または用量必要量の減少などの特定の治療上の利点を与えることができる、または生物学的試料の特性評価の標準として有用な化合物を提供することができる。一般式Ｉ内の同位体富化化合物は、当業者に周知の従来技術により、あるいは適当な同位体富化試薬および／または中間体を使用した本明細書中のスキームおよび実施例に記載されるものと類似のプロセスにより、過度の実験によらないで調製することができる。

【0109】

本開示は、ＦＳＨ受容体に対する選択的調節活性を示す低分子量化合物の調製を記載する。本発明の化合物をＦＳＨ受容体の（部分的）アンタゴニストとして使用することができる。

【0110】

そのため、本発明は、子宮内膜症を治療および／または予防するため、閉経前および周閉経期ホルモン依存性乳がんを治療および／または予防するため、避妊するため、ならびに子宮類線維症および機能不全性不正子宮出血などの他の月経関連障害を治療するための手段としてのＦＳＨＲアンタゴニストに関する。

【0111】

したがって、本発明による化合物を療法に使用することができる。

【0112】

本発明のさらなる態様は、ＦＳＨ受容体媒介疾患を治療するための、本発明による化合物またはその薬学的に許容される塩の使用にある。

【0113】

本発明の別の態様は、ＦＳＨＲ媒介シグナル伝達が、特に、ＦＳＨＲを拮抗することによりシグナル伝達を阻害することができる疾患で役割を果たす疾患を治療するための、一般式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容される塩の使用にある。これらは、それだけに限らないが、子宮内膜症を治療および予防すること、閉経前および周閉経期ホルモン依存性乳がんを治療および予防すること、避妊すること、ならびに子宮類線維症および機能不全性不正子宮出血などの他の月経関連障害を治療することを含む。

【0114】

本発明のさらなる実施形態では、本発明による化合物を使用して、用量漸増によりエストロゲンの循環レベルを改善して制御し、それによって有効性と副作用との間のバランスに対する最適な制御を可能にすることにより子宮内膜症を治療する。さらに、ＦＳＨＲとの選択的な的を射た相互作用は、ＬＨＲ媒介シグナル伝達および関連するテストステロン産生を妨害しないだろう。耐容性が改善することにより、本発明による化合物は、避妊法に精通した患者集団の疾患の初期段階で、好ましくは経口投与経路による、単純で有効な治療を提供することもできる。経口治療は、医薬製剤の本発明による化合物を投与することにより利用可能である。本発明による化合物を用いた治療中、定期的出血を部分的または完全に回避することができる（無月経を含む）。これは、逆行性月経を減少または予防し、それによって疾患の再発を最小化するので、子宮内膜症の治療に特に有用である。

【0115】

本発明による化合物を避妊するために使用することもできる。本発明による化合物は、ほとんど委縮性のまたは不活性の子宮内膜を誘発しながら、治療および避妊効果を有する。それによって、この治療により、子宮内膜増殖または過形成が回避される。本発明による化合物は、類線維腫および機能不全性不正子宮出血などの他の月経関連状態の治療にも有用である。さらに、本発明によると、エストロゲンの循環レベルを低下させる化合物の特性に照らして、本発明による化合物はまた、閉経前および周閉経期女性において、単独でまたはタモキシフェンなどのエストロゲン受容体アンタゴニストもしくはフルベストラントなどの選択的エストロゲン受容体下方制御剤（ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｏｒ）と組み合わせた、エストロゲン受容体陽性乳がんの治療に極めて有用である。

【図面の簡単な説明】

【0116】

【図1】図１は、ＩＢＭＸを含む培地中、ｒｅｃＦＳＨまたは２５０ｍＵ／ｍｌ ｒｅｃＦＳＨと組み合わせた実施例５８の試験化合物と共に４８時間インキュベートし、引き続いてＩＢＭＸを含まない培地中、１０μＭテストステロンと共に２時間インキュベートした後のヒト顆粒膜細胞の培養物上清中のエストラジオール（Ｅ２）濃度（ｎｇ／ｍＬ）（ｎ＝３；平均値±標準誤差）を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0117】

本発明の化合物を調製するための適当な方法を以下に概説する。

【0118】

ここで、本発明者らは、一般式Ｉ（Ｘ〜Ｙ、Ｒ２、Ｒ６〜Ｒ８およびＲ１０〜Ｒ１５は前に定義するのと同じ意味を有する）の化合物を記載する。Ｒ２およびＲ６〜Ｒ８についてのＲ基のナンバリングは、以下に示す９，１０−ジヒドロフェナントレンのナンバリングに基づいて、骨格に対する置換基の位置を指す。

【0119】

【化2】

一般式Ｉ−ａ（Ｘ−Ｙ＝ＣＨ_２ＣＨ_２）の９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミドは、ＰＧ＝保護基を有する一般式ＩＩの誘導体を脱保護することにより入手可能である。ほとんどの場合、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基などのシリルエーテルによる１級水酸基官能基の保護は、反応条件（下記参照）と適合性であるが、（置換）トリチルまたはベンジルエーテルなどの他の水酸基保護基を想起してもよい。ＴＢＤＭＳ基は、化合物ＩＩをフッ化物イオン（例えば、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム）で処理することにより容易に除去することができるが、（任意の水酸基保護基により）保護された水酸基官能基のアンマスキングにより化合物Ｉ−ａに到達することは、当業者の標準的合成レパートリーの一部とみなされる。関連する保護基操作は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ、２００７に記載されている。

【0120】

【化3】

必要な置換基Ｒ２を一般式ＩＩの化合物に導入することは、例えば、一般式ＩＩＩの２−トリフラートに基づいて、有機パラジウム触媒を使用した、有機金属触媒変換により達成することができる。置換基Ｒ２を導入するための有効な方法論は、周知のＳｕｚｕｋｉ、ＳｔｉｌｌｅおよびＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング反応を含む。Ｒ２がケトン官能基（例えば、Ｒ２＝（ヘテロ）アリールカルボニル）を含有する一般式ＩＩの化合物は、ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中でのＬＤＡまたはＬｉＨＭＤＳなどの強非求核性塩基による（低温での）金属交換反応、引き続く適当な（商業的に入手可能な）塩化アシル（Ｒ２−Ｃｌ）によるクエンチにより、一般式ＩＩＩのトリフラートから始める９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド骨格のＣ−２でのアニオン生成により入手可能である。

【0121】

【化4】

一般式ＩＩＩの２−Ｏ−トリフラートは、一般構造ＩＶの誘導体中のフェノール置換基の標準的トリフラート化により入手可能である。典型的反応手順では、一般式ＩＶのフェノールをジクロロメタンまたはＴＨＦなどの非プロトン性溶媒に溶解し、トリエチルアミンなどの適当な塩基の存在下、トリフリン酸無水物（ｔｒｉｆｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）で処理する。同様に、Ｒ２＝（シクロ）アルコキシである一般式ＩＩ−ａの誘導体を調製することができる。室温または高温で非プロトン性溶媒中、ハロゲン化シクロアルキルと炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの適当な塩基とを使用した標準的アルキル化により、所望の２−Ｏ−アルキル化誘導体ＩＩ−ａが得られる。

【0122】

【化5】

一般構造ＩＶの３−カルボキサミドは、当業者に周知の方法を使用して、一般構造Ｖのカルボキシラートと一般式ＶＩの保護化トリプトファノール誘導体の縮合により調製することができる。例えば、ＶとＶＩの反応は、（商業的に入手可能な）ペプチドカップリング剤、例えば、ＤＣＣ、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＥＥＤＣ等とＤｉＰＥＡなどの適当な塩基の存在下、ＴＨＦまたはジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中で行うことができる。同様に、必要なカルボキシラートＶを、標準的鹸化により一般式ＶＩＩの対応するメチルエステルから得ることができる。したがって、高温または室温でＥｔＯＨまたはジオキサン／水混合物中、メチルエステルＶＩＩをＮａＯＨで処理することにより、カルボキシラートＶが得られる。

【0123】

【化6】

代替様式では、上記のような、９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキシル骨格上の必要なＲ２置換基の導入（例えば、ＩＩＩ→ＩＩまたはＩＶ→ＩＩ−ａ）を、（メチル）エステル段階で達成することもできる。したがって、ＩＶ→ＩＩ−ａの変換について上記のように、直接Ｏ−アルキル化によるフェノールエステルＶＩＩの変換により、官能化エステルＩＸ（Ｒ２＝（シクロ）アルコキシ）が得られる。したがって、ＩＶ→ＩＩＩの変換について記載のＯ−トリフラート化、引き続く、例えば、Ｓｕｚｕｋｉ、ＳｔｉｌｌｅおよびＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングプロトコル（上記参照）などの、有機パラジウム触媒を使用することによる、有機金属触媒変換により、官能化エステルＩＸが入手できる。

【0124】

【化7】

一般式ＶＩＩの誘導体からの化合物Ｉ−ａの調製について上に概説した合成戦略に基づいて、エステルＩＸを一般式Ｉ−ａの最終生成物に変換することもできる。この経路のための反応ステップは、上記のもの（ＶＩＩ→Ｉ−ａ）と同一または極めて類似である。しかしながら、ここでは、必要な置換基Ｒ２をプロトコルのより早い段階で導入し、合成プロセスを通して変化しないまま保つ。

【0125】

【化8】

ＶＩＩ中の９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキシル骨格の構築は、シリルエノールエーテルＸおよびビス−シリル化アセト酢酸メチルＸＩから始めて、ルイス酸触媒環化縮合反応を使用して行うことができる。典型的には、一般式Ｘのシリルエノールエーテルを低温（−７８℃）でオルトギ酸トリメチルに溶解し、そこにＴｉＣｌ_４をルイス酸触媒として添加する。関連する変換は、Ｔ．Ｈ．Ｃｈａｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０２、３５３４〜３５３８（１９８０）に記載されている。

【0126】

【化9】

必要なシリルエノールエーテルＸおよびＸＩは、ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中ＬｉＨＭＤＳまたはｎ−ＢｕＬｉ／ＴＭＥＤＡなどの強塩基による脱プロトン化およびその後のＴＭＳ−Ｃｌによるクエンチにより、一般式ＸＩＩのそのそれぞれのβ−テトラロン前駆体または商業的に入手可能な部分シリル化類似体ＸＩＩＩから調製することができる。

【0127】

【化10】

一般構造ＸＩＩのβ−テトラロンは、商業的に入手可能である、または一般式ＸＶのアリール酢酸前駆体から調製することができる。ケトンＸＩＩに到達するための一般的方法は、酸ＸＶの塩化オキサリルによる処理、およびその後のＡｌＣｌ_３などの強ルイス酸の存在下での得られた塩化アシルとエテンの反応、およびＮａＨＳＯ_３によるクエンチによりβ−テトラロン前駆体ＸＩＶを得ることである。Ｋ_２ＣＯ_３などの適当な塩基の存在下で確実に亜硫酸を除去すると、ケトンＸＩＩを入手できる。

【0128】

【化11】

Ｘ−Ｙ＝ＣＨ_２−Ｏである一般式Ｉ−ｂの６−Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン誘導体は、標準的ぺプチドカップリングプロトコルにより、カルボキシラートＸＶＩおよびトリプトファノール誘導体ＸＶＩＩから調製することができる。例えば、ＸＶＩとＸＶｌｌの反応は、（商業的に入手可能な）ペプチドカップリング剤、例えば、ＤＣＣ、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＥＥＤＣ等とＤｉＰＥＡなどの適当な塩基の存在下、ＴＨＦまたはジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中で行うことができる。このような変換は、当業者によく知られているとみなされる。

【0129】

【化12】

同様に、必要なカルボキシラートＸＶＩを、標準的鹸化により一般式ＸＶＩＩＩの対応するメチルエステルから得ることができる。したがって、高温または室温でＥｔＯＨまたはジオキサン／水混合物中、メチルエステルＸＶＩＩＩをＮａＯＨで処理することによりカルボキシラートＸＶＩが得られる。

【0130】

【化13】

置換基Ｒ２の性質に応じて、この媒介物質を中心骨格に導入することを、（メチル）エステル段階で実施することができる。このために、Ｒ２を、一般式ＩＸの化合物の調製について上記の種々の方法を使用して導入することができる。したがって、ＶＩＩ→ＩＸの変換について上記のように、直接Ｏ−アルキル化によるフェノールエステルＸＸの変換により、官能化エステルＸＶＩＩＩ（Ｒ２＝（シクロ）アルコキシ）が得られる。同様に、ＶＩＩ→ＶＩＩＩの変換について記載のようなフェノール誘導体ＸＸのＯ−トリフラート化によりトリフラートＸＩＸが入手できる。確実に例えば、Ｓｕｚｕｋｉ、ＳｔｉｌｌｅおよびＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングプロトコル（上記）などの、有機パラジウム触媒を使用した有機金属触媒変換を行うことにより、一般式ＸＶＩＩＩの官能化エステルが得られる。

【0131】

【化14】

一般構造ＸＸのフェノールエステルは、Ｒ２＝イソプロポキシである一般式ＸＶＩＩＩ−ａのイソプロポキシ前駆体の脱アルキル化により容易に得ることができる。このような変換は、当業者に周知であり、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中、ＸＶＩＩＩ−ａをＡｌＣｌ_３などの適当なルイス酸で処理することにより実現することができる。関連する直交保護基操作は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ、２００７に記載されている。

【0132】

【化15】

必要な６−Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン骨格は、Ｈｅｃｋ型分子内ビアリールカップリング反応を介して一般構造ＸＸＩのベンジルエーテルから構築することができる。したがって、ＴＨＦなどの適当な溶媒中でのＰｄ（ＯＡｃ）_２などのパラジウム（ＩＩ）触媒を使用した臭化物ＸＸＩの環化により、一般式ＸＶＩＩＩの構造中に存在する三環系が得られる。閉環反応の位置選択性は、環置換基Ｒ２の空間配向および立体的かさ高さに大いに支配されることに留意することが重要である。関連する分子内ビアリールカップリング反応は、Ｋ．Ｃ．Ｍａｊｕｍｄａｒら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ９、７９３〜８００（２００９）に記載されている。

【0133】

【化16】

ベンジルエーテルＸＸＩは、適当な塩化ベンジルＸＸＩＩによる一般式ＸＸＩＩＩのフェノールのＯ−アルキル化により入手可能である。典型的実験では、フェノールＸＸＩＩＩの脱プロトン化を、塩化ベンジルＸＸＩＩとの効率的反応をもたらすＤＭＦ中でＮａＨにより行う。

【0134】

【化17】

置換基Ｒ６〜Ｒ８に応じて、塩化ベンジルＸＸＩＩは、商業的に入手可能であり得る、または当業者に知られており、文献に詳細に記載されている基本的順序の反応ステップにより入手可能であり得る。

【0135】

【化18】

例えば、ベンジルアルコールＸＸＶは、酢酸中での臭素による処理後にオルト−臭素化を受け（付随するＯ−アセチル化も起こり得るので、アセチル基を鹸化により後で除去することができる）、臭化物ＸＸＩＶを提供することができる。その後のＸＸＩＶ中のベンジル水酸基の塩素化は、ＤＭＦ中塩化チオニルによる処理により容易に行われる。あるいは、必要な芳香族前駆体の商業的入手性に応じて、臭化物ＸＸＶＩに、水などの適当な溶媒中、高温で、ホルムアルデヒドおよび塩酸などの標準的クロロメチル化条件を使用して、クロロメチル基を備えさせることができる。関連するクロロメチル化反応は、Ｊ．Ｍ．Ｈｅｅｍｓｔｒａら、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ ８、５４４１〜５４４３、２００６に報告されている。

【0136】

【化19】

フェノール誘導体ＸＸＩＩＩは、Ｒ２の性質に応じて、商業的に入手可能である、または当業者に周知の標準的官能基変換により調製することができる。したがって、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）エーテル（上記）などの適当なヒドロキシル保護基による商業的に入手可能な２−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸メチルの官能化によりエステルＸＸＶＩＩＩが得られる。その後の例えば、Ｓｕｚｕｋｉ、ＳｔｉｌｌｅおよびＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングプロトコル（上記）などの有機パラジウム触媒を使用した、有機金属触媒変換を用いたＲ２の導入により、一般式ＸＸＶＩＩの官能化エステルが得られる。最後に、上に報告する条件を使用したＸＸＶＩＩ中のヒドロキシル保護基のアンマスキングにより、必要なフェノールエステルＸＸＩＩＩが入手できる。

【0137】

【化20】

Ｘ−Ｙ＝Ｃ（Ｏ）−Ｏである一般式Ｉ−ｃの化合物は、ベンジル位の酸化により、一般式ＸＶＩＩＩの前記メチルエステルから入手可能である。典型的実験では、エステルＸＶＩＩＩをアセトニトリル／水などの適当な溶媒混合物に溶解し、４−アセトアミド−２，２，６，６−テトラメチル−１−オキソピペリジニウムテトラフルオロボレートなどの適当な酸化剤により処理して一般式ＸＸＩＸのラクトンを得る。関連する変換は、Ｊ．Ａ．Ｔｅｓｋｅ、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ １０、２１９５〜２１９８、２００８に報告されている。

【0138】

ラクトンＸＸＩＸを、上に描写する合成順序（例えば、ＩＸ→Ｉ−ａまたはＸＶＩＩＩ→Ｉ−ｂ）を使用してさらに処理して一般式Ｉ−ｃの標的化合物を得ることができる。メチルエステルの鹸化のために上記条件を使用すると、ＸＸＩＸ中のラクトン環は加水分解を受けにくいことに留意することが重要である。

【0139】

当業者であれば、一般式Ｉの化合物に到達するための上に描写した変換は、メチルエステルの代わりに長鎖アルキル（例えば、エチル、プロピル、ブチル等）エステルである場合で同一であり、シントンの選択は適当な官能化試薬の（商業的）入手性により導かれることを認識するだろう。

【0140】

【化21】

一般式Ｉの化合物を合成するために、テーラーメード官能化中間体を利用して、上に示すアプローチ全体を使用した。これは、必要な置換基Ｒ２およびＲ６〜Ｒ８（ここでは、Ｒのナンバリングは骨格中の原子の数表現を指す）に応じて、必要な置換基を合成の始めに決まった場所にもってくる（すなわち、Ｒ２＝Ｒ２’、Ｒ６＝Ｒ６’等）、または一般式Ｉの生成物の合成の過程で好都合であると判断された任意の段階で導入することを意味する。その場合、Ｒ２’、Ｒ６’〜Ｒ８’として示される適当な代替官能基を最初に一般式ＸＸＸの構造に導入し、これにより１つまたは複数の追加の操作で所望のＲ２およびＲ６〜Ｒ８に変換すること（すなわち、上に示すＸＸＸのＩへの変換）が可能になり、Ｒ２およびＲ６〜Ｒ８は前に定義するのと同じ意味を有する。このような変換は、ほとんどの場合、遊離ヒドロキシル官能基と適合性でないので、ＸＸＸで示すような適当なヒドロキシル保護基の存在が必要とみなされることに留意することが重要である。適当なヒドロキシル保護基は、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル基（ＴＢＤＭＳ基）などのシリルエーテルを含み、これを当業者に周知の標準的条件（すなわち、ジクロロメタンまたはＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中、ピリジンまたはＤｉＰＥＡなどの適当な塩基を使用したＴＢＤＭＳ−Ｃｌによる処理）を使用して導入する。このようなシリルエーテルは、一般式Ｉの標的誘導体をもたらす合成順序の好都合とみなされる任意の段階で酸またはフッ化物イオン（フッ化ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム、ＴＢＡＦ）処理により脱保護することができる。適当な保護基操作の概要は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ、２００７に見出だすことができる。

【0141】

同様に、一般式Ｉの化合物に向けた合成プロトコルのより早い段階での置換基の操作を一般式ＸＸＸＩのエステルに行うことができ、ここではＲ２’およびＲ６’〜Ｒ８’を上記のようにＲ２およびＲ６〜Ｒ８に変換して一般式ＩＸ（Ｘ−Ｙ＝ＣＨ_２ＣＨ_２）、ＸＶＩＩＩ（Ｘ−Ｙ＝ＣＨ_２−Ｏ）またはＸＸＩＸ（Ｘ−Ｙ＝Ｃ（Ｏ）−Ｏ）の誘導体を得ることができる。

【0142】

【化22】

一般的に、標的骨格のＣ２およびＣ６〜Ｃ８位で置換基を操作するために、ハロゲン原子、例えば、臭素、ヨウ素またはトリフラートを使用することができる。トリフラートも、同様に、アルコキシ基として初期前駆体中に存在することができ、例えば、ＢＢｒ_３を使用した脱アルキル化、およびその後の例えば、トリフリン酸無水物を使用したトリフラート化の後に、さらなる操作に必要なツール化合物を提供する。芳香族ハロゲン化物またはトリフラートを、周知の有機金属反応、例えば、Ｕｌｌｍａｎ−、Ｓｕｚｕｋｉ−、Ｓｔｉｌｌｅ−、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ−、Ｈｅｃｋ−およびＢｕｃｈｗａｌｄ−プロトコルを介して炭素−炭素単、二重および三重結合、炭素窒素結合（アニリンおよびアミド）ならびにニトリルを含有する置換基に変換することができる。これらのアプローチは、例えば、テーラーメード複素環構造（例えば、ボロナートまたはスタナン）のカップリングにより、複素環構造を骨格の特定の位置に接続するのに特に有用である。

【0143】

芳香環上の置換基（Ｒ６〜Ｒ８）は、通常、単環前駆体（例えば、ＸＶ、ＸＸＶまたはＸＸＶＩ）中に既に導入することができ、これらをさらなる合成プロセスを通して変化しないまま保つことができる。

【0144】

【化23】

一般構造ＸＶＩＩのトリプトファノール誘導体は、商業的に入手可能である、または商業的に入手可能な３−シアノメチルインドールＸＸＸＩＸから一連の反応ステップで調製することができる。任意選択により、純粋なトリプトファノールＶＩＩを、当業者に周知のキラルカラムを用いたＨＰＬＣなどのキラル分離技術を使用してその対応するジアステレオマー混合物ＸＸＸＩＩから調製することができる。トリプトファノールＸＸＸＩＩは、ボラン錯体またはＬｉＡｌＨ_４などの還元剤を使用して、その対応するアミノ酸前駆体ＸＸＸＩＩＩから入手可能である。同様に、アミノ酸ＸＸＸＩＩＩを、トリフルオロ酢酸またはＨＣｌなどの強酸による処理により、そのＮ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）−保護前駆体ＸＸＸＩＶから得ることができる。誘導体ＸＸＸＩＶ中の必要なアミノ酸骨組は、ヒダントインＸＸＸＶの塩基性加水分解後に得られる。この変換のための典型的条件は、高圧および高温下でのＢａ（ＯＨ）_２である。ＸＸＸＶ中のヒダントイン部分は、シアン化カリウムの存在下で炭酸アンモニウムによりアルデヒドまたはケトンＸＸＸＶＩを処理することにより導入することができる。

【0145】

【化24】

Ｒ１３＝ＨであるアルデヒドＸＸＸＶＩ−ａは、低温（−５０℃）でトルエン中ＤＩＢＡＬ−Ｈを使用したシアニドＸＸＸＶＩＩの部分的還元により得ることができる。ケトンＸＸＸＶＩ−ｂは、当業者に周知の２段階手順を介してアルデヒドＸＸＸＶＩ−ａから入手可能である。したがって、ＸＸＸＶＩ−ａと、銅塩の存在下、商業的に入手可能なアルキルマグネシウムまたはアルキルリチウム試薬との（または、代わりに、アルキル銅塩との）反応、引き続く２級アルコール部分の酸化（Ｓｗｅｒｎ型酸化またはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンなどの種々の酸化プロトコルを使用する）により、ＸＸＸＶＩ−ｂを入手できる。

【0146】

【化25】

シアニドＸＸＸＶＩＩを、同様に、シアノメチル誘導体ＸＸＸＶＩＩＩの単一または二重アルキル化により調製することができる。典型的手順では、ＮａＨまたはＬＤＡなどの強塩基を、アルキル供与体としてのハロゲン化アルキルと共にジエチルエーテルなどの不活性溶媒に使用する。１，２−ジクロロエタンまたは１，４−ジブロモブタンなどのジハロゲン化アルキルを使用する場合、Ｒ１４およびＲ１５が共にシクロアルキル環を形成する。ＸＸＸＶＩＩＩは、文献に詳細に記載されている方法を使用して商業的に入手可能なＸＸＸＩＸのＢｏｃ−保護により入手可能である。典型的には、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル無水物（Ｂｏｃ_２Ｏ）を、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ６５、９０１５〜９０２０（２００９）に記載されているように、（４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＡＰと組み合わせて）トリエチルアミンなどの適当な塩基の存在下でジクロロメタンなどの適当な溶媒に使用してＢｏｃ保護基でＸＸＸＩＸを官能化する。

【0147】

本発明の化合物はＦＳＨ受容体活性を阻害する。本発明の全ての化合物は、５以上のｐＩＣ５０を有する。好ましいのは７より大きいｐＩＣ５０を有する化合物である。

【0148】

本発明を以下の実施例により説明する。

【実施例】

【0149】

一般注釈
以下の略語を実施例に使用する：ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＨＣｌ＝塩化水素、ＮａＨＣＯ_３＝炭酸水素ナトリウム、ＭｇＳＯ_４＝硫酸マグネシウム、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、Ｎａ_２ＳＯ_４＝硫酸ナトリウム、ＤＭＥ＝ジメトキシエタン、ＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー−質量分析、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ＣＨ_３ＣＮ＝アセトニトリル、ＭｅＣＮ＝アセトニトリル、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＴＭＳＣｌ＝トリメチルシリルクロリド、Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム炭素、ＨＡＴＵ＝２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー、ＯＴＢＤＭＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、ＣＨＣｌ_３＝クロロホルム、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
実施例に記載する最終生成物の名称は、ＣｈｅｍＤｒａｗバージョン９．０１の構造ツールへの変換名を使用して作成した。

【0150】

【化26】

実施例１
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−６，７，８−トリメトキシ−２−フェニル−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド
（ａ）．２−ヒドロキシ−５，６，７−トリメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−スルホン酸
塩化オキサリル（１４．７ｇ）を１０分にわたって３，４，５−トリメトキシフェニル酢酸（２３．８ｇ）のＤＣＭ（４００ｍｌ）およびＤＭＦ（５滴）中溶液に添加した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を真空下で除去するとオレンジ色油が得られ、これをＤＣＭ（１００ｍｌ）に再溶解し、次いで、５℃で塩化アルミニウム（４３．３ｇ）のＤＣＭ（１．０Ｌ）中溶液に添加した。混合物を５℃で１０分間撹拌した後、エチレンガスを、１時間混合物を通して穏やかに泡立たせた。粗反応混合物を氷／水に注ぎ、２０分間激しく撹拌した。有機相を分離し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過した。溶媒を真空下で除去すると暗色油が得られ、これを酢酸エチル（６０ｍｌ）に再溶解した。水（６０ｍｌ）中亜硫酸水素ナトリウム（２８．６ｇ）を混合物に添加し、１８時間撹拌した。沈殿を濾過により除去し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させた。
収量：８．２６ｇ
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：９．９２（１Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｓ），４．７５（１Ｈ，ｓ），３．８０−３．６７（９Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１１Ｈｚ），２．７８−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．０９−２．０１（１Ｈ，ｍ），１．８７−１．７６（１Ｈ，ｍ），１．３１（１Ｈ，ｓ）。

【0151】

（ｂ）．５，６，７−トリメトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン
１Ｎ炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を中間体１ａ（１０．０ｇ）の酢酸エチル（３００ｍｌ）中溶液に添加し、室温で３時間激しく撹拌した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮した。
収量：６．３５ｇ
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ_３−ｄ）：６．４６（１Ｈ，ｓ），３．９１−３．８２（９Ｈ，ｍ），３．６２−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ），２．５５−２．４８（２Ｈ，ｍ）。

【0152】

（ｃ）．トリメチル（５，６，７−トリメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）シラン
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、１２．８ｍｌ）を、ジイソプロピルアミン（３．２０ｇ）のＴＨＦ（１０５ｍｌ）中０℃溶液に滴加した後、−７８℃に冷却した。中間体１ｂ（４．９５ｇ）を−７８℃でＬＤＡの溶液に添加した。反応混合物をこの温度で２時間撹拌した。クロロトリメチルシラン（３．４６ｇ）を−７８℃で反応混合物に添加し、さらに３０分間撹拌した後、周囲温度で１時間にわたって加温させた。溶媒を真空下で除去すると暗茶色油が得られ、これをイソヘキサンに溶解した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾過ケークをイソヘキサンにより洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固した。
収量：６．１３ｇ
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ_３−ｄ）：６．３５−６．２７（１Ｈ，ｍ），５．６３（１Ｈ，ｓ），３．８７−３．８３（９Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ），２．３５−２．３０（２Ｈ，ｍ），０．３０（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ）。

【0153】

（ｄ）．（Ｚ）−４−メトキシ−２，２，８，８−テトラメチル−６−メチレン−３，７−ジオキサ−２，８−ジシラノン−４−エン
ＬｉＨＭＤＳ（４５．３ｍｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を５分にわたってメチル３−（Ｏ−トリメチルシリル）ブテン−２−オアート（６．０９ｇ）のＴＨＦ（６１ｍｌ）中−７８℃溶液に添加した。オレンジ色溶液を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、クロロトリメチルシラン（７．０５ｇ）を添加し、反応混合物をさらに３０分間撹拌した。反応混合物を１時間にわたって周囲温度に加温させた後、溶媒を真空下で除去した。残渣をイソヘキサンで研和し、液を、セライトを通して濾過し、濃縮乾固した。
収量：１１．７９ｇ
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ_３−ｄ）：４．３０（１Ｈ，ｓ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３８Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３５Ｈｚ），３．３８（３Ｈ，ｓ），０．１２−０．０２（９Ｈ，ｍ），０．０４（９Ｈ，ｓ
（ｅ）．２−ヒドロキシ−６，７，８−トリメトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボン酸メチル
オルトギ酸トリメチル（２．１１ｇ）をＤＣＭ（６５ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。四塩化チタン（３．７８ｇ）を添加し、黄色混合物を−７８℃で５分間撹拌した後、中間体１Ｃ（６．１３ｇ）のＤＣＭ（６５ｍｌ）中−７８℃溶液を添加した。暗色混合物を−７８℃で２時間撹拌し、その時にさらなる分割量の四塩化チタン（３．７８ｇ）、引き続いて１ｄ（９．８４ｇ）を添加した。暗色混合物を−７８℃で４０分間撹拌し、次いで、１時間にわたって室温に加温させた。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムおよび水の溶液に注ぎ入れ、１０分間撹拌し、セライトを通して濾過した。フィルターパッドをＤＣＭでよく洗浄し、濾液層を分離した。有機相を疎水性フリットに通過させ、真空下で濃縮すると暗赤色油が得られ、これをガソリンおよび増加する量の酢酸エチルで溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
収量：３．２５ｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ_３−ｄ）：１０．７８（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｓ），４．０４−３．８６（１２Ｈ，ｍ），２．８３（４Ｈ，ｓ）。

【0154】

（ｆ）．２−ヒドロキシ−６，７，８−トリメトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボン酸
水酸化ナトリウム（１５ｍｌ、２Ｎ）を中間体１ｅ（３．２５ｇ）のエタノール（６５ｍｌ）中溶液に添加し、混合物を１時間８５℃に加熱した。溶媒を真空下で除去すると暗色油が得られ、これを酢酸エチルと１Ｎ ＨＣｌ水溶液との間で分配した。有機相を疎水性フリットに通過させた後、真空下で濃縮した。
収量：３．２７ｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ_３−ｄ）：１０．４７（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ），７．０８−７．０４（１Ｈ，ｍ），６．９２−６．８７（１Ｈ，ｍ），４．０５−３．８２（９Ｈ，ｍ），２．８７−２．８１（４Ｈ，ｍ），２．１６（１Ｈ，ｓ）。

【0155】

（ｇ）．（Ｒ）−Ｎ−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−２−ヒドロキシ−６，７，８−トリメトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．７０ｇ）を、中間体１ｆ（３．１０ｇ）および２−ヒドロキシピリジン−Ｎ−オキシド（１．５７）のＤＭＦ（６０ｍｌ）中溶液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、化合物１ｊ（２．８６ｇ）を一度に添加した。混合物をさらに１時間撹拌し、次いで、水および飽和炭酸水素ナトリウムの溶液の溶液を４５分にわたって添加した。混合物をさらに４５分間撹拌した後、固体を、シンターを通した濾過により回収した。回収した固体を水で洗浄し、空気中で一晩乾燥させた。
収量：１．４０ｇ。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ_３−ｄ）：１２．６２（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ），７．２７−７．１０（３Ｈ，ｍ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ），３．９７−３．８６（９Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９２，２．８３Ｈｚ），３．７３−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．２８−３．１１（２Ｈ，ｍ），２．９１−２．７４（４Ｈ，ｍ），１．０５−０．８９（９Ｈ，ｍ），０．１２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８３Ｈｚ）。

【0156】

（ｈ）．（Ｒ）−３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）−６，７，８−トリメトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−２−イルトリフルオロメタンスルホナート
トリエチルアミン（０．４１ｇ）を中間体１ｇ（１．２５ｇ）のＤＣＭ（６５ｍｌ）中０℃溶液に添加した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．７４ｇ）を０℃で２分にわたって添加し、オレンジ色溶液を３０分にわたって室温に加温させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を混合物に添加し、室温で１５分間撹拌した。有機相を分離し、疎水性フリットに通過させることにより乾燥させた。溶媒を真空下で除去するとオレンジ色油が得られ、これをガソリンおよび増加する量の酢酸エチルで溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
収量：１．１４ｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ_３−ｄ）：８．０８（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ），７．２５−７．０９（５Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｓ），３．９５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４３Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０２，２．５２Ｈｚ），３．６９−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．２６−３．２２（１Ｈ，ｍ），３．１９−３．１４（１Ｈ，ｍ），２．８８（４Ｈ，ｓ），０．９６（９Ｈ，ｓ），０．０９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ）。

【0157】

（ｉ）．（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−６，７，８−トリメトキシ−２−フェニル−９、１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２．３ｇ）を、窒素下で中間体１ｈ（７５ｍｇ）、炭酸カリウム（２６．６ｍｇ）およびフェニルボロン酸（１４．５ｍｇ）の１，２−ジメトキシメタン：水の１０：１混合物（１．５４ｍｌ）中脱気溶液に添加した。反応混合物を窒素ガスでさらに１５分間脱気した後、密閉して１８時間９０℃に加熱した。暗色反応混合物を酢酸エチルと水との間に分配し、セライトを通した濾過した。濾液層を分離し、水相を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固すると、暗茶色油が得られた。粗油をＴＨＦ（２ｍｌ）に再溶解した後、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｎ、０．３ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加して２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、次いで、残渣を酢酸エチルと水との間に分配した。水相を再抽出し、合わせた有機相を疎水性フリットに通過させることにより乾燥させた。溶媒を真空下で除去すると暗茶色油が得られ、これをガソリンおよび増加する量の酢酸エチルで溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
収量：４７ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ_３−ｄ）：８．００（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），７．７０−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．５７−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．３２（６Ｈ，ｍ），７．２１−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．０２，６．９５，０．９９Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３１Ｈｚ），５．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ），４．３０−４．２１（１Ｈ，ｍ），３．９６（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．４４−３．３７（２Ｈ，ｍ），２．８９−２．７９（４Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ），２．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８０Ｈｚ）。

【0158】

（ｊ）．（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン
Ｄ−トリプトファノール（１．０２４ｇ）およびイミダゾール（４０３ｍｇ）のＤＣＭ（４０ｍｌ）およびＴＨＦ（８ｍｌ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．８５２ｇ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液を滴加した。反応物を一晩室温に加温させた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。水相をジクロロメタンで洗浄し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタンおよび増加する量の酢酸エチルで溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
収量：１．１１ｇ。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
実施例２
２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−６，７，８−トリメトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド
化合物２を実施例１について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ_３−ｄ）：８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４０Ｈｚ），７．６９−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．０４（５Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３３Ｈｚ），５．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），４．３１−４．２４（１Ｈ，ｍ），３．９４（６Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．５０−３．４５（２Ｈ，ｍ），２．８６（４Ｈ，ｓ），２．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９９Ｈｚ），２．２９−２．２３（１Ｈ，ｍ）。
実施例３
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−６，７，８−トリメトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド
化合物３を実施例１について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ_３−ｄ）：８．０５（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ），７．７０−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ），７．１２−６．９８（４Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２８Ｈｚ），５．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ），４．３２−４．２５（１Ｈ，ｍ），３．９４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２５Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８４Ｈｚ），２．８８−２．８０（６Ｈ，ｍ），２．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ）。
実施例４
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−６，７，８−トリメトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド
化合物４を実施例１について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ_３−ｄ）：８．１１（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ），７．６８−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６０，２．８６Ｈｚ），７．２１−７．０５（４Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１３，３．５２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３０Ｈｚ），５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ），４．３７−４．２８（１Ｈ，ｍ），３．９３（６Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．６２−３．４９（２Ｈ，ｍ），２．８７−２．８０（６Ｈ，ｍ），２．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ）。
実施例５
Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−６，７，８−トリメトキシ−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド
化合物５を実施例１について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ_３−ｄ）：８．１６（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ），７．２７−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．１５（３Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２８Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ），４．３６−４．２８（１Ｈ，ｍ），３．９５（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．５５−３．４１（２Ｈ，ｍ），２．９８−２．７５（４Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ），２．２５（１Ｈ，ｓ），２．０８（３Ｈ，ｓ）。
実施例６
Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−６，７，８−トリメトキシ−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド
化合物６を実施例１について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ_３−ｄ）：８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０３，１．８９Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１９，１．９３Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ），７．２１−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．０７（２Ｈ，ｍ），６．９２−６．８８（２Ｈ，ｍ），５．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），４．２８−４．２４（１Ｈ，ｍ），３．９６−３．８７（１２Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｓ），２．８５（４Ｈ，ｓ），２．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ），２．３２（１Ｈ，ｓ）。

【0159】

【化27】

実施例７
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−２−イソプロポキシ−６，７，８−トリメトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド
（ａ）．２−イソプロポキシ−６，７，８−トリメトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボン酸メチル
２−ブロモプロパン（６０ｍｇ）を中間体１ｅ（１００ｍｇ）および炭酸カリウム（１２６ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液に添加し、次いで、混合物を１８時間９０℃に加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルと水との間に分配した。水相を酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固した。
収量：１００ｍｇ
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ_３−ｄ）：８．０６（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｓ），６．９２−６．８２（１Ｈ，ｍ），４．６７−４．５２（１Ｈ，ｍ），３．９６−３．８５（１２Ｈ，ｍ），２．８２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９２Ｈｚ），１．４２−１．３６（６Ｈ，ｍ）。

【0160】

（ｂ）．２−イソプロポキシ−６，７，８−トリメトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボン酸
水酸化ナトリウム（０．５ｍｌ、水中２Ｎ）を中間体７ａ（１００ｍｇ）のエタノール（２ｍｌ）中溶液に添加し、次いで、混合物を１８時間８０℃に加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルと１Ｎ ＨＣｌ水溶液との間に分配した。水相を酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固した。
収量：７８ｍｇ
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ_３−ｄ）：８．４６（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｓ），６．９６−６．９０（１Ｈ，ｍ），４．９５−４．８６（１Ｈ，ｍ），３．９８−３．８３（９Ｈ，ｍ），２．８５（４Ｈ，ｓ），１．５２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ）。

【0161】

（ｃ）．（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−２−イソプロポキシ−６，７，８−トリメトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボキサミド塩酸塩（６０ｍｇ）を、中間体７ｂ（７８ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９ｍｇ）およびジイソプロピルエチレンアミン（６７ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液に添加した。反応混合物を３０分間撹拌した後、Ｄ−トリプトファノール−ＯＴＢＤＭＳ（７０ｍｇ）を添加した。反応混合物をさらに１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間に分配し、水相を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固した。粗油をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解した後、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｎ、０．５ｍｌ）を添加し、７２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。水相を酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固した。粗油を、ガソリンおよび増加する量の酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
収量：７５ｍｇ。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ_３−ｄ）：８．６３−８．５３（２Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ），７．２２−７．０７（４Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｓ），４．７３−４．６４（１Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．８５−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．２２−３．０７（２Ｈ，ｍ），２．９０−２．７３（４Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ）。

【0162】

【化28】

実施例８
（Ｒ）−２−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド
（ａ）．２−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボン酸メチル
化合物８ａを、化合物１ｅについて記載するのと類似の様式であるが、２−（３，４−ジメトキシフェニル）酢酸から始めて調製した。

【0163】

（ｂ）．２−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボン酸
８ａ（５．７ｇ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液に、室温で水（１００ｍｌ）中水酸化リチウム水和物（７．０ｇ）を添加した。混合物を３時間５０℃に加熱した後、室温に冷却させた。ｐＨを１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ１に調整し、生成物を酢酸エチルに抽出した。水相を酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。酢酸エチルで研和することにより、淡茶色固体が得られた。
収量：５．０７ｇ
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ_３−ｄ）：１０．３９（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），２．９４−２．８０（４Ｈ，ｍ）。

【0164】

（ｃ）．（Ｒ）−Ｎ−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−２−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４．２３ｇ）を、中間体酸８ｂ（５．３０ｇ）および２−ヒドロキシピリジン−Ｎ−オキシド（２．４５ｇ）のＤＭＦ（５５ｍｌ）中溶液に添加した。反応物を２．５時間撹拌した後、化合物１ｊ（５．３６ｇ）を一度に添加した。混合物を室温でさらに１時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）の水（１５０ｍｌ）中混合物を４５分にわたって添加した。混合物を室温で４５分間撹拌すると、白色固体が沈殿し、これを濾過により除去し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。
収量：１０ｇ
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ_３−ｄ）：１２．５９（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８５Ｈｚ），７．４５−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｓ），６．８５−６．７５（２Ｈ，ｍ），４．６１−４．５５（１Ｈ，ｍ），３．９４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６８Ｈｚ），３．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０５，２．７４Ｈｚ），３．７３−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．２８−３．１１（２Ｈ，ｍ），２．８７−２．７８（４Ｈ，ｍ），０．９９（８Ｈ，ｓ），０．１２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ）。

【0165】

（ｄ）．（Ｒ）−２−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド
メチルシクロプロピルブロミド（１４．４ｍｇ）を、中間体１ｃ（５０ｍｇ）および炭酸カリウム（１１．８ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液に添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮すると茶色油が得られた。粗油をＴＨＦ（０．８ｍｌ）に溶解した後、フッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ（１５０μＬ）中１Ｎ溶液を添加し、２時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機相を分離し、疎水性フリットに通過させ、次いで、真空中で濃縮した。粗油を、水および増加する量のアセトニトリルで溶出させる、分取ＨＰＬＣにより精製した。
収量：３９ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ_３−ｄ）：８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ），７．３９−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．０７（２Ｈ，ｍ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３１Ｈｚ），３．９７（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．８９−３．７４（４Ｈ，ｍ），３．２１−３．１１（２Ｈ，ｍ），２．８６−２．７７（５Ｈ，ｍ），１．０９−１．００（１Ｈ，ｍ），０．５６−０．５０（２Ｈ，ｍ），０．３１−０．２０（２Ｈ，ｍ）。
実施例９
（Ｒ）−２−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド
化合物９を実施例８について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ_３−ｄ）：８．５５（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ），７．３８−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．０９（２Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｓ），４．９２−４．８７（１Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ），３．９７（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．８６−３．８１（１Ｈ，ｍ），３．７９−３．７３（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．１２（２Ｈ，ｍ），２．８８−２．７７（４Ｈ，ｍ），２．６７−２．６３（１Ｈ，ｍ），１．９６−１．８２（３Ｈ，ｍ），１．７５−１．５５（５Ｈ，ｍ）。
実施例１０
Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−２−（ペンタン−２−イルオキシ）−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド
化合物１０を実施例８について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ_３−ｄ）：８．６２−８．５３（２Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ），７．３８−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６１Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｓ），４．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１９．８５Ｈｚ），３．９７（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．８７−３．８２（１Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２７Ｈｚ），３．１８−３．１２（２Ｈ，ｍ），２．８３（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３２Ｈｚ），２．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５４Ｈｚ），１．５９−１．４４（４Ｈ，ｍ），１．２８＋１．１７（３Ｈ，２ｘｄ，Ｊ＝６．０８Ｈｚ），０．９４−０．８２（３Ｈ，ｍ）。
実施例１１
（Ｒ）−２−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド
化合物１１を実施例８について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ_３−ｄ）：８．３５（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．２４−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．１０（２Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｓ），６．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７２．９８Ｈｚ），４．６０−４．５４（１Ｈ，ｍ），３．９６（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．９０−３．８２（１Ｈ，ｍ），３．８１−３．７４（１Ｈ，ｍ），３．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ），２．８９−２．７９（４Ｈ，ｍ），２．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ）。
実施例１２
２−（１−シアノエトキシ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド
化合物１２を実施例８について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
実施例１３
（Ｒ）−２−（アリルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド
化合物１３を実施例８について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
実施例１４
２−（２−アミノ−１−フルオロ−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド
化合物１４を実施例８について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
実施例１５
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−２−（２−メトキシエトキシ）−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド
化合物１５を実施例８について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
実施例１６
（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド
化合物１６を実施例８について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
実施例１７
（Ｒ）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド
化合物１７を実施例８について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0166】

【化29】

実施例１８
２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド
（ａ）．（Ｒ）−３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）−６，７−ジメトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−２−イルトリフルオロメタンルスホナート
化合物１８ａを、化合物１ｈについて記載するのと類似の様式であるが、２−（３，４−ジメトキシフェニル）酢酸から始めて調製した。

【0167】

（ｂ）．２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド
中間体１８ａ（１００ｍｇ）、２−フルオロフェニルボロン酸（２４ｍｇ）および炭酸カリウム（３５ｍｇ）のＤＭＦ：水の１０：１混合物中溶液を、３０分間穏やかな窒素流を通して泡立たせることにより脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６．２ｍｇ）を添加し、混合物をさらに１５分間脱気した後、窒素下で密閉し１６時間９０℃に加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣をフッ化テトラブチルアンモニウム（１５４μｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）中溶液に再溶解した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで、溶媒を真空下で除去した。残渣をＤＣＭに再溶解し、水で洗浄した。有機相を疎水性フリットに通過させ、真空下で濃縮した。粗残渣を水および増加する量のアセトニトリルで溶出させる、分取ＨＰＬＣにより精製した。
収量：３２ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１０．８１（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．４０−７．２９（３Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．２３−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０２−６．９４（２Ｈ，ｍ），４．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．０８−４．０１（１Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．５０−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．３４（１Ｈ，ｍ），２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．１Ｈｚ），２．９０−２．７８（５Ｈ，ｍ）
実施例１９
（Ｒ）−２−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド
化合物１９を実施例１８について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１０．７９（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８５Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ），７．１９−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．０４Ｈｚ），６．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｓ），４．０７−３．９９（１Ｈ，ｍ），３．８４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１４Ｈｚ），３．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８０，４．９６Ｈｚ），２．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５１，５．９８Ｈｚ），２．８６−２．７５（５Ｈ，ｍ）。
実施例２０
２−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド
化合物２０を実施例１８について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ_３−ｄ）：８．０５（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ），７．１５−７．０３（３Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．３Ｈｚ），５．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．３６−４．２９（１Ｈ，ｍ），３．９６（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．７４（２Ｈ，ｓ），３．６２−３．５０（２Ｈ，ｍ），２．８９−２．７６（６Ｈ，ｍ），２．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）。
実施例２１
２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド
化合物２１を実施例１８について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ_３−ｄ）：８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２８−７．１６（４Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｓ），５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３７−４．３１（１Ｈ，ｍ），３．９５（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．６４−３．５３（２Ｈ，ｍ），２．９９−２．８１（６Ｈ，ｍ），２．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）。
実施例２２
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−２−（３−メチルブタ−２−エン−２−イル）−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド
化合物２２を実施例１８について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１０．８４（１Ｈ，ｓ），８．０５−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７６−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．２４−４．１６（１Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．５６−３．４９（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．０５−２．８９（２Ｈ，ｍ），２．７９（４Ｈ，ｓ），１．８６（３Ｈ，ｓ），１．７１（３Ｈ，ｓ），１．４４（３Ｈ，ｓ）。
実施例２３
（Ｒ）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド
化合物２３を実施例１８について記載するのと類似の様式で調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ_３−ｄ）：８．２１（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５−７．１３（３Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．４１−４．３１（１Ｈ，ｍ），３．９１−３．８８（６Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），２．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．８７−２．７５（５Ｈ，ｍ）。
実施例２４
（Ｒ）−２−（フラン−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド
化合物２４を実施例１８について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ_３−ｄ）：８．０４（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４５−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２３−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．８Ｈｚ），５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．５１−４．４３（１Ｈ，ｍ），３．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．８０−３．６６（２Ｈ，ｍ），３．０８−２．９６（２Ｈ，ｍ），２．９２−２．７８（４Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）。
実施例２５
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−２−（３−メトキシフェニル）−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド
化合物２５を実施例１８について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ_３−ｄ）：７．９９−７．９４（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３５−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．２１−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０２−６．９７（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｓ），５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２８−４．２３（１Ｈ，ｍ），３．９８（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．５１−３．４１（２Ｈ，ｍ），２．９２−２．８２（４Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ），２．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）
実施例２６
（Ｒ）−２−（３−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド
化合物２６を実施例１８について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
実施例２７
（Ｒ）−２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド
化合物２７を実施例１８について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0168】

【化30】

実施例２８／２９
７−（アリルオキシ）−２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−６−メトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド／６−（アリルオキシ）−２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−７−メトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド
（ａ）．６，７−ジメトキシ−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボン酸メチル
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．７ｍｌ）を、中間体８ａ（１ｇ）およびトリエチルアミン（０．８９ｍｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中０℃撹拌溶液に滴加した。反応混合物を１．５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、混合物を十分撹拌した。相を分離し、水層をＤＣＭで再抽出した。合わせた有機相を水および食塩水で洗浄し、疎水性フリットに通過させることにより乾燥させた。溶媒を真空下で除去すると暗茶色油が得られ、これをガソリンおよび増加する量の酢酸エチルで溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
収量：１．４ｇ
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ_３−ｄ）：８．２８（１Ｈ，ｓ），７．３（１Ｈ，Ｓ），７．１３（１Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｓ），３．９９（６Ｈ，２ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），２．９５−２．８１（４Ｈ，ｍ）
（ｂ）．２−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジメトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボン酸メチル
２−フルオロフェニルボロン酸（９４ｍｇ）および炭酸カリウム（１１２ｍｇ）を、中間体２８ａ（２００ｍｇ）のジオキサン（３ｍｌ）および水（０．３ｍｌ）中完全脱酸素溶液に添加した。窒素を流し込んだ後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４ｍｇ）を添加し、反応混合物をさらに６０秒間脱気した後、密閉し１８時間８０℃に加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水相を分離し、酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機相を水および食塩水で洗浄した後、疎水性フリットに通過させることにより乾燥させた。溶媒を真空下で除去すると粗油が得られ、これをガソリンおよび増加する量の酢酸エチルで溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
収量：１６４ｍｇ
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ_３−ｄ）：８．２３（１Ｈ，ｓ），７．３８−７．３（３Ｈ，ｍ），７．２２−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．０５（１Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），３．７３−３．６９（３Ｈ，ｍ），２．９５−２．８２（４Ｈ，ｍ），
（２８ｃ／２９ａ）．２−（２−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−６−メトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボン酸メチル／２−（２−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−７−メトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボン酸メチル
三塩化アルミニウム（１００ｍｇ）を、中間体２８ｂのジクロロエタン（２ｍｌ）中溶液に添加し、１８時間５０℃に加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をガソリンおよび増加する量の酢酸エチルを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物は位置異性体の混合物からなる。
収量：３３ｍｇ（位置異性体２９ａ／２８ｃ比：２：８の混合物）
（２８ｄ／２９ｂ）．７−（アリルオキシ）−２−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボン酸メチル／６−（アリルオキシ）−２−（２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボン酸メチル
塩化アリル（３５μＬ）を中間体２９ａおよび２８ｃ（５４ｍｇ）と炭酸カリウム（３０ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液に添加した。反応混合物を１８時間６０℃に加熱し、次いで、周囲温度に冷却させた。混合物を酢酸エチルと水との間に分配し、水相を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機相を水および食塩水で洗浄した後、疎水性フリットに通過させた。溶媒を真空下で除去すると淡茶色残渣が得られ、これをガソリンおよび増加する量の酢酸エチルで溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
収量：５８ｍｇ（位置異性体２９ｂ／２８ｄ比：２：８の混合物）
（２８ｅ／２９ｃ）．７−（アリルオキシ）−２−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボン酸／６−（アリルオキシ）−２−（２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボン酸
水酸化ナトリウム（０．７５ｍｌ、２Ｍ、水溶液）を、エタノール（３ｍｌ）中中間体２９ｂおよび２８ｄの２：８混合物（５８ｍｇ）を含有する溶液に添加した。反応混合物を２時間４０℃に加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、次いで、２Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ１に酸性化した後、酢酸エチルに抽出した。有機層を水で洗浄し、次いで、疎水性フリットに通過させることにより乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。
収量：５６ｍｇ（位置異性体２９ｃ／２８ｅ比：２：８の混合物）
（２８ｆ／２９ｄ）．７−（アリルオキシ）−２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−６−メトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド／６−（アリルオキシ）−２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−７−メトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４０．１ｍｇ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中フェノール異性体２９ｃおよび２８ｅの２：８混合物（５６ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１９．８ｍｇ）ならびにトリエチルアミン（５８μＬ）を含有する溶液に添加した。混合物を５分間撹拌した後、Ｄ−トリプトファノール（３３．２ｍｇ）を添加し、さらに１８時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、溶液を０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、水層を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および食塩水で洗浄した後、疎水性フリットに通過させることにより乾燥させた。溶媒を真空下で除去すると淡黄色油が得られ、これを水および増加する量のアセトニトリルで溶出させる、分取ＨＰＬＣにより精製した。
２８ｆ：収量：３８ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ_３−ｄ）：８．１７（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ），７．６４−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．０１（５Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３０Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｓ），６．２０−６．０５（１Ｈ，ｍ），５．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ），５．４８−５．３０（２Ｈ，ｍ），４．６７−４．６２（２Ｈ，ｍ），４．３４−４．２０（１Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４２Ｈｚ），２．９２−２．７４（６Ｈ，ｍ），２．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ），１．６８（１Ｈ，ｓ）。
２９ｄ：収量：４．５ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ_３−ｄ）：８．０９−７．９９（１Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９８Ｈｚ），７．２３−７．０３（５Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５１，２．３１Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｓ），６．１９−６．０８（１Ｈ，ｍ），５．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ），５．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．２５，１．７２Ｈｚ），５．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４８，１．５３Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５１Ｈｚ），４．３２−４．２４（１Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．５４−３．４７（２Ｈ，ｍ），２．９２−２．７３（６Ｈ，ｍ），２．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ）。

【0169】

【化31】

実施例３０／３１
２−（２−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−６−メトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド／２−（２−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−７−メトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド
（３０ａ／３１ａ）．２−（２−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−６−メトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボン酸／２−（２−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−７−メトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボン酸
水酸化ナトリウム（０．７５ｍｌ、１．５０ｍｍｏｌ、２Ｍ水溶液）を、エタノール（２ｍｌ）中フェノール異性体２８ｃおよび２９ａの２：８混合物（１１４ｍｇ）を含有する溶液に添加した。混合物を１８時間５０℃に加熱し、次いで、０℃に冷却した後、０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化した。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を水および食塩水で洗浄した後、疎水性フリットに通過させることにより乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。
収量：１１０ｍｇ（位置異性体３０ａおよび３１ａの混合物）
（３０ｂ／３１ｂ）．２−（２−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−６−メトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド／２−（２−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−７−メトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８７ｍｇ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中中間体３０ａおよび３１ａの２：８混合物（１１０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４３ｍｇ）ならびにトリエチルアミン（１２６μＬ）を含有する溶液に添加した。混合物を５分間撹拌した後、Ｄ−トリプトファノール（７１．６ｍｇ）を添加し、さらに１８時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、溶液を０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および食塩水で洗浄した後、疎水性フリットに通過させることにより乾燥させた。溶媒を真空下で除去すると淡黄色油が得られ、これを水および増加する量のアセトニトリルで溶出させる、分取ＨＰＬＣにより精製した。
３０ｂ：収量：５４ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ_３−ｄ）：８．１９（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．６０−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．３３−６．９８（９Ｈ，ｍ），６．８８−６．８２（１Ｈ，ｍ），６．８６−６．６８（１Ｈ，ｍ），５．９（１Ｈ，ｂｓ），５．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ），４．３７−４．２１（１Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．５５−３．４０（２Ｈ，ｍ），２．８（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．７０（４Ｈ，ｍ）。
３１ｂ：１６．４ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0170】

【化32】

実施例３２
（Ｒ）−６−ブロモ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−２−イソプロポキシ−７−メトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド
（ａ）．（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）トリメチルシラン
６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン（２５ｇ）を、−７８℃で５分間、乾燥ＴＨＦ（５００ｍｌ）中ＬＤＡ（１１０ｍｌ）で処理した。次いで、ＴＭＳＣｌ（２１．６４ｇ）を添加し、３０分後に冷却浴を除去した。室温で１時間後、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をヘプタンに溶解し、濾過して固体粒子を除去した。最後に、ヘプタンを真空中で蒸発させた。
収量：５５ｇ（粗）
（ｂ）．２−ヒドロキシ−７−メトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボン酸メチル
オルトギ酸トリメチル（１５．０４ｇ）をＤＣＭ（１Ｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ＴｉＣｌ_４（２６．９ｇ）、引き続いてＤＣＭ（１００ｍｌ）中化合物１ｄ（５５ｇ、粗材料、１００％変換基準で、テトラロンのシリルエノールエーテルの存在量は３５．２ｇである）を添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌した。ＴｉＣｌ_４（２６．９ｇ）、引き続いて化合物３２ａ（８０ｇ、粗材料、１００％変換基準で存在するジエン量は５１．７ｇである）を添加した。混合物を−７８℃で４０分間撹拌し、次いで、冷却浴を除去し、反応物を一晩室温に到達させた。混合物をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液に注ぎ入れ、セライトパッド上に濾過し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を回収し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をヘプタンおよび増加する量の酢酸エチルで溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
収量：２２．５ｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0171】

（ｃ）．２−イソプロポキシ−７−メトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボン酸メチル
化合物３２ｂ（２５．６ｇ）をＤＭＦ（５００ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（３７．３ｇ）および２−ヨードプロパン（７７ｇ）を添加し、混合物を７０℃で一晩加熱した。反応混合物を、水を添加することによりクエンチし、酢酸エチルで４回抽出した。有機層を回収し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。
収量：２９ｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0172】

（ｄ）．６−ブロモ−２−イソプロポキシ−７−メトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボン酸メチル
化合物３２ｃ（２９ｇ）をＤＣＭ（１Ｌ）に溶解し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１７．４ｇ）で処理した。反応物は暗オレンジ色に変わり、これを室温で一晩撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加することによりクエンチし、相を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出した。有機層を回収し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：３５ｇ
（ｅ）．６−ブロモ−２−イソプロポキシ−７−メトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボン酸
化合物３２ｄ（３５ｇ）をＨ_２Ｏ／ＴＨＦ＝１／１の混合物（７００ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム（３４．５ｇ）を添加し、反応混合物を２４時間５０℃に加熱した。反応物を、６Ｎ ＨＣｌ水溶液を添加することによりクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：２４ｇ
（ｆ）．（Ｒ）−６−ブロモ−Ｎ−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−２−イソプロポキシ−７−メトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド
化合物３２ｅ（２２．５ｇ）およびＮ−ヒドロキシコハク酸イミド（７．２８ｇ）をＴＨＦ（１Ｌ）に溶解し、ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１３．０５ｇ）を添加した。混合物を２時間撹拌した後、化合物１ｊ（１７．５ｇ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、その後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。その後、有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。材料をヘプタンおよび増加する量の酢酸エチルで溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
収量：２６ｇ
（ｇ）．（Ｒ）−６−ブロモ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−２−イソプロポキシ−７−メトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド
中間体３２ｆ（２００ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解した後、フッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ（３００μＬ）中１．０Ｎ溶液を添加し、１６時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配し、有機相を分離し、疎水性フリットに通過させ、次いで、濃縮乾固した。粗残渣をイソヘキサンおよび増加する量の酢酸エチルで溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
収量：１１７ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６１、５６３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0173】

【化33】

実施例３３
（Ｒ）−６−シアノ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−２−イソプロポキシ−７−メトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド
（ａ）．（Ｒ）−６−シアノ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−２−イソプロポキシ−７−メトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド
化合物３２ｆ（１００ｍｇ）の溶液に、脱気ＤＭＦ（１ｍｌ）中シアン化亜鉛（１７４ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７．１ｍｇ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下１８時間１２０℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を水および食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた油をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．１５ｍｌ；１Ｍ）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮した。残渣を水および増加する量のアセトニトリルで溶出させる、分取ＨＰＬＣにより精製した。
収量：４４．１ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0174】

【化34】

実施例３４
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−３−イソプロポキシ−８，９−ジメトキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボキサミド
（ａ）．４−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル
炭酸カリウム（１．１２ｇ）を、２，４−ジヒドロキシ安息香酸メチル（４５４ｍｇ）および２−ブロモ−４，５−ジメトキシベンジルブロミド（１．０ｇ）の乾燥アセトン（８０ｍｌ）中溶液に添加した。反応混合物を８０℃で４時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＤＣＭに再溶解し、水（３×）で洗浄した。有機層を疎水性フリットに通過させ、真空下で濃縮した。粗残渣をガソリンおよび増加する量の酢酸エチルで溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
収量：７４２ｍｇ
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ_３−ｄ）：１０．９７（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｓ），６．５６−６．５０（２Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ）。

【0175】

（ｂ）．４−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシベンジルオキシ）−２−イソプロポキシ安息香酸メチル
炭酸カリウム（１６６ｍｇ）を、中間体３４ａ（２３８ｍｇ）および２−ブロモプロパン（１２４μｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液に添加した後、８時間８０℃に加熱した。水を添加し、粗生成物を酢酸エチル（３×）に抽出した。合わせた有機相を疎水性フリットに通過させ、真空下で濃縮した。残渣をガソリンおよび増加する量の酢酸エチルで溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
収量：２３０ｍｇ
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ_３−ｄ）：７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｓ），６．６０−６．５３（２Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ），４．６１−４．４９（１Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．８５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），１．３７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）。

【0176】

（ｃ）．３−イソプロポキシ−８，９−ジメトキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボン酸メチル
中間体３４ｂ（１１４ｍｇ）および酢酸カリウム（７７ｍｇ）のジメチルアセトアミド（３ｍｌ）中２つの同一溶液を、３０分間穏やかな窒素流を通して泡立たせることにより脱気した。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（１８ｍｇ）を両反応物に添加し、さらに１５分間脱気した。反応管を密閉し、次いで、マイクロ波照射下で７５分間１３０℃に加熱した。両反応混合物を合わせ、水を添加した。混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相を疎水性フリットに通過させ、真空下で濃縮した。粗残渣をガソリンおよび増加する量の酢酸エチルで溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
収量：１４０ｍｇ
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ_３−ｄ）：８．１２（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），４．６１−４．５０（１Ｈ，ｍ），３．９７（３Ｈ，ｓ），３．９０（６Ｈ，ｓ），１．４０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。

【0177】

（ｄ）．３−イソプロポキシ−８，９−ジメトキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボン酸
水（０．５ｍｌ）中水酸化ナトリウム（４６ｍｇ）を、中間体３４ｃ（１３６ｍｇ）のエタノール（５ｍｌ）中溶液に添加した。混合物を１時間８０℃に加熱した。溶媒を真空下で除去し、得られた残渣を水に再溶解し、ジエチルエーテル（３×）で洗浄した。水相を４Ｍ ＨＣｌ水溶液で約ｐＨ４に酸性化し、水相をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機相を疎水性フリットに通過させ、真空下で濃縮した。
収量：１１０ｍｇ
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ_３−ｄ）：１０．８０（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｓ），６．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），５．１５（２Ｈ，ｓ），４．８８−４．７４（１Ｈ，ｍ），３．９８（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），１．５１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）。

【0178】

（ｅ）．（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−３−イソプロポキシ−８，９−ジメトキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボキサミド
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９２ｍｇ）を、中間体３４ｄ（１１０ｍｇ）、ジイソプロピルエチレンアミン（１６７μｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６５ｍｇ）およびＤ−トリプトファノール（７３ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液に添加した。混合物を室温で６０時間撹拌した。水を添加し、生成物を酢酸エチル（３×）に抽出した。合わせた有機相を疎水性フリットに通過させ、真空下で濃縮した。粗残渣を増加する量のメタノールを含有するＤＣＭにより溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
収量：５８ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１０．８４（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．０Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｓ），４．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．８３−４．７９（１Ｈ，ｍ），４．３１−４．２７（１Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．５５−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．３０（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，６．０Ｈｚ）。
実施例３５
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−３−イソプロポキシ−８，９−（１’，３’−ジオキソロ）−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボキサミド
化合物３５を、実施例３４について記載するのと類似の様式で、５−ブロモ−６−（ブロモメチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールから始めて調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１０．８３（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｓ），６．０６（２Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），４．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．８１−４．７４（１Ｈ，ｍ），４．２６（１Ｈ，ｓ），３．５４−３．３９（２Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．２５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。

【0179】

【化35】

実施例３６
３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９−ジメトキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボキサミド
（ａ）．３−ヒドロキシ−８，９−ジメトキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボン酸メチル
ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（８８ｍｇ）を、中間体３４ａ（５００ｍｇ）および酢酸カリウム（３６８ｍｇ）のジメチルアセトアミド（１８ｍｌ）中十分脱気溶液に添加した。反応混合物をさらに１５分間脱気し、次いで、密閉し、１３０℃で４０分間マイクロ波照射により加熱した。ＬＣ−ＭＳにより反応が不完全であることが示されたので、さらなる分割量のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（４４ｍｇ）を添加し、混合物を１５分間窒素で脱気した後、密閉して４０分間マイクロ波により１３０℃に加熱した。ＬＣ−ＭＳにより所望の生成物への変換の改善が示されたので、水を添加し、水相を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相を水（３×）で洗浄し、次いで、疎水性フリットに通過させ、真空下で濃縮乾固した。得られた残渣をガソリンおよび増加する量の酢酸エチルで溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
収量：４８ｍｇ
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ_３−ｄ）：１０．９０（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ）。

【0180】

（ｂ）．８，９−ジメトキシ−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボン酸メチル
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３３μｌ）を、中間体３６ａ（４７ｍｇ）およびトリエチルアミン（４２μｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中０℃溶液に添加した。混合物を２時間にわたって室温に加温させた。水を添加し、水相をＤＣＭ（３×）に抽出した。合わせた有機相を疎水性フリットに通過させ、真空下で濃縮乾固した。
収量：５７ｍｇ
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ_３−ｄ）：８．３２（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ），４．００−３．９８（６Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ）。

【0181】

（ｃ）．３−（２−フルオロフェニル）−８，９−ジメトキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボン酸メチル
パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（１５ｍｇ）を、中間体３６ｂ（５６ｍｇ）、２−フルオロベンゼンボロン酸（２８ｍｇ）および炭酸カリウム（３１ｍｇ）のＤＭＥ：水（２ｍｌ）の１０：１混合物中脱気溶液に添加した。反応混合物をさらに１５分間脱気した後、密閉し、１時間マイクロ波照射により１３０℃に加熱した。水を添加し、混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相を疎水性フリットに通過させ、真空下で濃縮乾固した。粗残渣を増加する量の酢酸エチルを含有するガソリンにより溶出させる、クロマトグラフィーにより精製した。
収量：３８ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ_３−ｄ）：８．２８（１Ｈ，ｓ），７．３７−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ）。

【0182】

（ｄ）．３−（２−フルオロフェニル）−８，９−ジメトキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボン酸
水（０．２ｍｌ）中水酸化ナトリウム（１１．４ｍｇ）を、中間体３６ｃ（３８ｍｇ）のエタノール（２ｍｌ）中溶液に添加し、反応混合物を３時間８０℃に加熱した。溶媒を真空下で除去した。残渣を水に再溶解し、ジエチルエーテル（２×）で洗浄した。水相を４Ｍ ＨＣｌ水溶液で約ｐＨ３に酸性化し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相を疎水性フリットに通過させ、真空下で濃縮乾固した。
収量：３５ｍｇ
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＨ_３ＯＨ−ｄ_４）：７．０５（１Ｈ，ｓ），６．１０−６．００（３Ｈ，ｍ），５．９２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ），５．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），５．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），
（ｅ）．３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９−ジメトキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボキサミド
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２６ｍｇ）を、中間体３６ｄ（３４ｍｇ）、ジイソプロピルエチレンアミン（４７μｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８ｍｇ）およびＤ−トリプトファノール（２１ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液に添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。粗反応混合物を濾過し、次いで、水および増加する量のアセトニトリルで溶出させる、分取ＨＰＬＣにより精製した。
収量：４３ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１０．８２（１Ｈ，ｓ），７．９４−７．８７（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．４０−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．２３−７．０５（４Ｈ，ｍ），７．０２−６．９５（２Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），４．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．０７−４．００（１Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．４９−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．２８（１Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．１Ｈｚ），２．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．４Ｈｚ）。
実施例３７
３−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９−ジメトキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボキサミド
化合物３７を実施例３６について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
実施例３８
３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９−ジメトキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボキサミド
化合物３８を実施例３６について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
実施例３９
Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９−ジメトキシ−３−（３−メチルチオフェン−２−イル）−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボキサミド
化合物３９を実施例３６について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
実施例４０
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９−ジメトキシ−３−フェニル−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボキサミド
化合物４０を実施例３６について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
実施例４１
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９−ジメトキシ−３−（２−メチルプロパ−１−エニル）−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボキサミド
化合物４１を実施例３６について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0183】

【化36】

実施例４２
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−３−イソブチル−８，９−ジメトキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボキサミド
（ａ）．３−イソブチル−８，９−ジメトキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボン酸メチル
１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を、窒素雰囲気下、化合物４１ｃ（４２ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）中脱気溶液に添加した。反応混合物を１８時間水素雰囲気に供した。Ｎａ_２ＳＯ_４および酢酸エチルを添加し、反応混合物を、セライトを通して濾過し、真空中で濃縮した。
収量：４０ｍｇ
（ｂ）．３−イソブチル−８，９−ジメトキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボン酸
２Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（０．７５ｍｌ）を、中間体４２ａ（４０ｍｇ）のエタノール（４ｍｌ）中溶液に添加し、混合物を３時間８０℃に加熱した。溶媒を真空下で除去した。残渣を水に再溶解し、ジエチルエーテル（２×）で洗浄した。水相を４Ｍ ＨＣｌ水溶液で約ｐＨ３に酸性化し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相を疎水性フリットに通過させ、真空下で濃縮乾固した。
収量：３３ｍｇ
（ｃ）．（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−３−イソブチル−８，９−ジメトキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボキサミド
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２８ｍｇ）を、中間体４２ｂ（３３ｍｇ）、トリエチルアミン（４０μｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３ｍｇ）およびＤ−トリプトファノール（２２ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液に添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、溶液を０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および食塩水で洗浄した後、疎水性フリットに通過させることにより乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。残渣をＤＣＭおよび増加する量のメタノールで溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
収量：４３ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0184】

【化37】

実施例４３
３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−イソプロポキシ−９−メトキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボキサミド
（ａ）．２’−フルオロ−５−ニトロビフェニル−２−カルボン酸メチル
２−ブロモ−４−ニトロ安息香酸メチル（５．２０ｇ）、２−フルオロフェニルボロン酸（３．９２ｇ）および炭酸カリウム（４．９８ｇ）のＤＭＦ：水の１０：１混合物（１２０ｍｌ）中溶液を、３０分間窒素を通して穏やかに泡立たせることにより脱気した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．３２ｇ）を添加し、混合物をさらに１０分間脱気した後、窒素下で密閉した。反応混合物を１４時間１００℃に加熱した。溶媒を真空下で除去した。得られた残渣をＤＣＭに再溶解し、水（２×）で洗浄した。有機相を疎水性フリットに通過させ、次いで、真空下で濃縮乾固した。粗残渣を、増加する量の酢酸エチルを含有するガソリンで溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
収量：４．８５ｇ
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：８．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５７−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．３１（２Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ）。

【0185】

（ｂ）．５−アミノ−２’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸メチル
氷酢酸（７０ｍｌ）中鉄粉末（５．７２ｇ）を、８５℃で４５分間、オーバーヘッドスターラーを介して高速撹拌で撹拌した。次いで、中間体４３ａ（５．６４ｇ）の氷酢酸（７０ｍｌ）中溶液を１０分にわたって少しずつ添加し、混合物を８５℃でさらに２時間加熱した。反応混合物を、セライトパッド（熱酢酸で湿らせた）を通して濾過し、これをさらなる熱酢酸、引き続いて酢酸エチルで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で、０℃で塩基性化した。水相を酢酸エチル（３×）で抽出し、合わせた有機相を疎水性フリットに通過させた後、真空下で濃縮乾固した。
収量：５．０ｇ
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４１−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．２４（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝３．６，１．６Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．２Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．０２（２Ｈ，ｓ），３．５４（３Ｈ，ｓ）。

【0186】

（ｃ）．２’−フルオロ−５−ヒドロキシビフェニル−２−カルボン酸メチル
中間体４３ｂ（５．０ｇ）の５％硫酸水溶液（１００ｍｌ）中混合物を氷浴中で冷却した。次いで、亜硝酸ナトリウム（１．５４ｇ）の水（１６ｍｌ）中溶液を滴加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、１８時間６０℃に加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、疎水性フリットに通過させ、次いで、真空下で濃縮乾固した。粗残渣を増加する量の酢酸エチルを含有するガソリンで溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
収量：３．６４ｇ
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１０．４５（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４５−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．２０（３Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），３．５９（３Ｈ，ｓ）。

【0187】

（ｄ）．（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）メタノール
炭酸カリウム（１３．５ｇ）を、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジルアルコール（１０．０ｇ）および２−ブロモプロパン（９．１５ｍｌ）の乾燥ＤＭＦ（１００ｍｌ）中溶液に添加し、混合物を７２時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去した。得られた残渣を水と酢酸エチルとの間に分配した。水相を酢酸エチル（２×）で再抽出し、合わせた有機相を疎水性フリットに通過させた。溶媒を真空下で除去した。
収量：１２．２２ｇ
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：６．９６−６．８８（２Ｈ，ｍ），６．８９−６．８３（１Ｈ，ｍ），５．０８−５．０１（１Ｈ，ｍ），４．５７−４．４７（１Ｈ，ｍ），４．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．７５（３Ｈ，ｓ），１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０５Ｈｚ）。

【0188】

（ｅ）．１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４−イソプロポキシ−５−メトキシベンゼン
臭素（４．７８ｍｌ）を３０分にわたって中間体４３ｄ（１２．２ｇ）の酢酸（４０ｍｌ）中溶液に滴加し、次いで、反応混合物をさらに１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。濃縮臭素残渣を２０％水酸化ナトリウム水溶液で破壊した。粗残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、次いで、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機相を疎水性フリットに通過させ、次いで、真空下で濃縮乾固した。
収量：２０．５ｇ
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：７．２９（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｓ），４．７２（２Ｈ，ｓ），４．６１−４．５３（１Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）。

【0189】

（ｆ）．５−（２−ブロモ−５−イソプロポキシ−４−メトキシベンジルオキシ）−２’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸メチル
炭酸カリウム（６．１０ｇ）を、中間体４３ｃ（３．６２ｇ）および中間体４３ｅ（５．７１ｇ）の乾燥アセトン（２５０ｍｌ）中溶液に添加し、次いで、混合物を４時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去した。得られた残渣をＤＣＭに再溶解し、水（３×）で洗浄した。有機相を疎水性フリットに通過させ、真空下で濃縮乾固した。粗残渣を増加する量の酢酸エチルを含有するガソリンを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
収量：６．０ｇ
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４７−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝３．９，１．９Ｈｚ），７．３４−７．１８（５Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），５．１８（２Ｈ，ｓ），４．５８−４．５１（１Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．６２（３Ｈ，ｓ），１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。

【0190】

（ｇ）．３−（２−フルオロフェニル）−８−イソプロポキシ−９−メトキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボン酸メチル
中間体４３ｆ（２．７７ｇ）および酢酸カリウム（１．６２ｇ）のジメチルアセトアミド（１００ｍｌ）中２つの別々の溶液を、３０分間窒素ガスを通して穏やかに泡立たせることにより脱気した。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（１９３ｍｇ）を各反応物に添加し、さらに１５分間窒素で脱気した。反応混合物を密閉し、４０時間１００℃に加熱した。反応混合物を合わせ、溶媒を真空下で除去した。水を添加し、水相を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相を疎水性フリットに通過させ、次いで、真空下で濃縮乾固した。粗残渣を増加する量のジエチルエーテルを含有するガソリンで溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
収量：２．８３ｇ
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ_３−ｄ）：８．２８（１Ｈ，ｓ），７．３８−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｓ），４．６１−４．５２（１Ｈ，ｍ），３．９７（３Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），１．４１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）。

【0191】

（ｈ）．３−（２−フルオロフェニル）−８−イソプロポキシ−９−メトキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボン酸
水（０．２ｍｌ）中水酸化ナトリウム（２６ｍｇ）を、中間体４３ｇ（９３ｍｇ）のエタノール（２ｍｌ）中溶液に添加し、混合物を３時間７０℃に加熱した。ＨＰＬＣ分析により、出発物質が存在しないことが示されたので、溶媒を真空下で除去した。粗残渣を水に再溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した。水相を２Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ３に酸性化し、次いで、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相を疎水性フリットに通過させ、真空下で濃縮乾固した。
収量：８５ｍｇ
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ_３−ｄ）：１１．００（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｓ），７．３８−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｓ），４．６３−４．５１（１Ｈ，ｍ），３．９７（３Ｈ，ｓ），１．４０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）。

【0192】

（ｉ）．３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−イソプロポキシ−９−メトキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボキサミド
中間体４３ｈ（８２ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１０５μｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５８ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４１ｍｇ）およびＤ−トリプトファノール（４６ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液を室温で６０時間撹拌した。水および酢酸エチルを添加した。水相を酢酸エチル（２×）で再抽出した後、合わせた有機相を疎水性フリットに通過させた。溶媒を真空下で除去し、次いで、粗残渣を水および増加する量のアセトニトリルで溶出させる、分取ＨＰＬＣで精製した。
収量：７０ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ_３−ｄ）：８．０４（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３２−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９２−６．８９（２Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｓ），５．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．１２（２Ｈ，ｓ），４．６０−４．５３（１Ｈ，ｍ），４．３１−４．２４（１Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），３．５１−３．４４（２Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１．４０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）。

【0193】

【化38】

実施例４４
３−（２−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−９−メトキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボキサミド
（ａ）．３−（２−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−９−メトキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボン酸メチル
中間体４３ｇ（２．０ｇ）のＤＣＭ（６０ｍｌ）中溶液を、無水塩化アルミニウム（６９２ｍｇ）のＤＣＭ（４０ｍｌ）中０℃撹拌懸濁液にゆっくり添加し、１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分析により、反応が不完全であることが示されたので、さらなる分割量の無水塩化アルミニウム（６９２ｍｇ）を添加し、混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分析により、反応が完了したことが示されたので、激しく撹拌しながら氷水をゆっくり添加することにより混合物をクエンチした。有機相を疎水性フリットに通過させ、真空下で濃縮乾固した。
収量：１．７９ｇ
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ_３−ｄ）：８．２６（１Ｈ，ｓ），７．３４−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｓ），５．７６（１Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ）。

【0194】

（ｂ）．３−（２−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−９−メトキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボン酸
水（０．２ｍｌ）中水酸化ナトリウム（４６ｍｇ）を、中間体４４ａ（１４５ｍｇ）のエタノール（２ｍｌ）中溶液に添加し、次いで、混合物を３時間７０℃に加熱した。溶媒を真空下で除去した。得られた残渣を水に再溶解し、ジエチルエーテル（５ｍｌ）で洗浄した。水相を２Ｍ ＨＣｌ水溶液で約ｐＨ３に酸性化し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相を疎水性フリットに通過させ、次いで、真空下で濃縮乾固した。
収量：１３５ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0195】

（ｃ）．３−（２−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−９−メトキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボキサミド
中間体４４ｂ（１３２ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１８８μｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１０４ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７３ｍｇ）およびＤ−トリプトファノール（８２ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液を室温で６０時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相を疎水性フリットに通過させ、次いで、真空下で濃縮乾固した。粗残渣を水および増加する量のアセトニトリルで溶出させる、分取ＨＰＬＣにより精製した。
収量：５２ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１０．８２（１Ｈ，ｓ），９．４６（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４１−７．２７（４Ｈ，ｍ），７．２２−７．０５（４Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），４．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７２Ｈｚ），４．０７−４．００（１Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．５０−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，６．１，４．９Ｈｚ）。

【0196】

【化39】

実施例４５
３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−９−メトキシ−８−（２−メトキシエトキシ）−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボキサミド
（ａ）．３−（２−フルオロフェニル）−９−メトキシ−８−（２−メトキシエトキシ）−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボン酸メチル
２−ブロモエチルメチルエーテル（３７μｌ）を、中間体４４ａ（１００ｍｇ）および炭酸カリウム（７２ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液に添加し、次いで、混合物を１６時間６０℃に加熱した。水を添加し、混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相を疎水性フリットに通過させ、次いで、真空下で濃縮乾固した。
収量：１１４ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0197】

（ｂ）．３−（２−フルオロフェニル）−９−メトキシ−８−（２−メトキシエトキシ）−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボン酸
水（０．２ｍｌ）中水酸化ナトリウム（３１．２ｍｇ）を、中間体４５ａ（１１４ｍｇ）のエタノール（１．８ｍｌ）中溶液に添加し、次いで、混合物を３時間６０℃に加熱した。溶媒を真空下で除去した。得られた残渣を水に再溶解し、ジエチルエーテル（２ｍｌ）で洗浄した。水相を２Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ３に酸性化し、次いで、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相を疎水性フリットに通過させ、次いで、真空下で濃縮乾固した。
収量：１１０ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２５（Ｍ＋Ｈ）^＋
（ｃ）．３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−９−メトキシ−８−（２−メトキシエトキシ）−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボキサミド
中間体４５ｂ（１１０ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１３６μｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７５ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５３ｍｇ）およびＤ−トリプトファノール（５９ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液を室温で１６時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相を疎水性フリットに通過させ、次いで、真空下で濃縮乾固した。粗残渣を水および増加する量のアセトニトリルで溶出させる、分取ＨＰＬＣにより精製した。
収量：６９ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１０．８２（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．４０−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ），７．２１−７．０４（４Ｈ，ｍ），７．０３−６．９４（２Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．０８−４．００（１Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．７３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．６Ｈｚ），３．４８−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．４２−３．３５（４Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．２Ｈｚ），２．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．５Ｈｚ）。
実施例４６
８−（アリルオキシ）−３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−９−メトキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボキサミド
化合物４６を実施例４５について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１０．８２（１Ｈ，ｓ），７．９４−７．８７（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．４０−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ），７．２３−７．０４（４Ｈ，ｍ），７．０３−６．９５（２Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｓ），６．１７−６．０７（１Ｈ，ｍ），５．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．３，１．９Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．７Ｈｚ），５．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．０８−４．００（１Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．４９−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．３７−３．３０（１Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．２Ｈｚ），２．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．５Ｈｚ）。
実施例４７
３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−（２−ヒドロキシエトキシ）−９−メトキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボキサミド
化合物４７を実施例４５について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１０．８１（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｓ），７．３７−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ），７．１８−７．０１（４Ｈ，ｍ），６．９９−６．９３（２Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．０７−３．９９（３Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．５０−３．３２（２Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．１Ｈｚ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．６Ｈｚ）。
実施例４８
８−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−９−メトキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボキサミド
化合物４８を実施例４５について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１０．８１（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．３６−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ），７．２０−６．９９（４Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．０５−３．９７（１Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．４９−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．３２（１Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．２Ｈｚ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．６Ｈｚ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．２４（６Ｈ，ｓ）。
実施例４９
８−（シクロプロピルメトキシ）−３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−９−メトキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボキサミド
化合物４９を実施例４５について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１０．８２（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．４０−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ），７．２３−７．０５（４Ｈ，ｍ），７．０１−６．９５（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．０７−４．００（１Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４９−３．４１（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．３０（１Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．２Ｈｚ），２．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．５Ｈｚ），１．３４−１．２５（１Ｈ，ｍ），０．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），０．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）。

【0198】

【化40】

実施例５０
３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−９−メトキシ−８−（ピリジン−３−イル）−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボキサミド
（ａ）．３−（２−フルオロフェニル）−９−メトキシ−８−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボン酸メチル
トリフリン酸無水物（５７５μｌ）を、中間体４４ａ（１．０ｇ）およびトリエチルアミン（７３３μｌ）のＤＣＭ（３０ｍｌ）中０℃溶液にゆっくり添加した。混合物を０℃で４５分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）でクエンチした。生成物をＤＣＭ（３×）に抽出し、合わせた有機相を疎水性フリットに通過させ、次いで、真空下で濃縮乾固した。粗残渣を増加する量のジエチルエーテルを含有するガソリンで溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
収量：１．２３ｇ
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ_３−ｄ）：８．３４（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．３８−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．９Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝３．７，１．２Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．２，１．１６Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｓ），４．０４（３Ｈ，ｓ），３．７４−３．６６（３Ｈ，ｍ）。

【0199】

（ｂ）．３−（２−フルオロフェニル）−９−メトキシ−８−（ピリジン−３−イル）−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボン酸メチル
中間体５０ａ（１０３ｍｇ）、３−ピリジンボロン酸（３９ｍｇ）および炭酸カリウム（５０ｍｇ）のＤＭＥ：水の１０：１混合物（２ｍｌ）中溶液を、２０分間窒素を通して穏やかに泡立たせることにより脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ）を添加し、混合物をさらに１０分間脱気した後、密閉し、１６時間９０℃に加熱した。水を添加し、混合物を酢酸エチル（３×）に抽出した。合わせた有機相を疎水性フリットに通過させ、溶媒を真空下で除去した。
収量：８８ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0200】

（ｃ）．３−（２−フルオロフェニル）−９−メトキシ−８−（ピリジン−３−イル）−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボン酸
水（０．２ｍｌ）中水酸化ナトリウム（２４ｍｇ）を、中間体５０ｂ（８８ｍｇ）のエタノール（１．８ｍｌ）中溶液に添加し、混合物を３時間６０℃に加熱した。溶媒を真空下で除去した。粗残渣を水に再溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した。水相を２Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ５に酸性化し、次いで、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相を疎水性フリットに通過させ、溶媒を真空下で除去した。
収量：８５ｍｇ
１０ｃｍ＿ＥＳＣｌ＿ギ酸＿ＭｅＣＮ；ｔＲ：３．２２分；Ｍ＋１：４２８；８７．５％
（ｄ）．３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−９−メトキシ−８−（ピリジン−３−イル）−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボキサミド
中間体５０ｃ（１１１ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１３６μｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７５ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５３ｍｇ）およびＤ−トリプトファノール（５９ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液を室温で１６時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相を疎水性フリットに通過させ、次いで、真空下で濃縮乾固した。粗残渣を水および増加する量のアセトニトリルで溶出させる、分取ＨＰＬＣにより精製した。
収量：１１ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６００（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ_３−ｄ）：８．８２（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４２−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．２６−７．０５（５Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），５．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．２２（２Ｈ，ｓ），４．３５−４．２８（１Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｓ），２．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２８（１Ｈ，ｓ）。
実施例５１
３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−９−メトキシ−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボキサミド
化合物５１を実施例５０について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１０．８２（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｓ），８．００−７．９６（３Ｈ，ｍ），７．６４−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．３８−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．０８−３．９５（４Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．４８−３．４１（１Ｈ，ｍ），３．３９−３．３３（１Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．２Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．６Ｈｚ）。
実施例５２
３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−９−メトキシ−８−（ピリジン−４−イル）−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボキサミド
化合物５２を実施例５０について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６００（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１０．８３（１Ｈ，ｓ），８．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６５−７．６０（４Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．４２−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．２４−７．１３（３Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０３−６．９５（２Ｈ，ｍ），５．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．１０−４．０２（１Ｈ，ｍ），４．００（３Ｈ，ｓ），３．４８−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．３２（１Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．３Ｈｚ），２．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．５Ｈｚ）。

【0201】

【化41】

実施例５３
３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−（モルホリン−４−カルボニル）−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボキサミド
（ａ）．（３−イソプロポキシフェニル）メタノール
３−（ヒドロキシメチル）フェノール（１０ｇ）および炭酸カリウム（２７．２ｇ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）中混合物に、２−ブロモ−プロパン（１４．８ｇ）を添加し、反応物を一晩９０℃に加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、ガソリン：酢酸エチル＝５：１で溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
収量：５ｇ
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：７．１６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．１０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．５１５−４．５７５（ｍ，１Ｈ），４．４１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２１７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。

【0202】

（ｂ）．２−ブロモ−５−イソプロポキシベンジルアセテート
化合物５３ａ（５ｇ）の酢酸（５０ｍｌ）中溶液に、酢酸（１０ｍｌ）中臭素（６．４ｇ）を１０℃で滴加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ＝８に調整し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をガソリン：酢酸エチル１０：１で溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
収量：６ｇ
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ_３−ｄ）：７．３５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．６５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．０６３（ｓ，２Ｈ），４．４１５−４．４７６（ｍ，１Ｈ），２．０７２（ｓ，３Ｈ），１．２５６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。

【0203】

（ｃ）．メチル（２−ブロモ−５−イソプロポキシフェニル）メタノール
化合物５３ｂ（６ｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：４．８ｇ
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：７．３７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．７２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．４００（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．５１９−４．５７９（ｍ，１Ｈ），４．４１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．２２２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）。

【0204】

（ｄ）．１−ブロモ−２−（クロロメチル）−４−イソプロポキシベンゼン
化合物５３ｃ（４．８ｇ）のＤＭＦ（４０ｍｌ）中溶液に、塩化チオニル（５ｍｌ）を０℃で滴加し、反応物を２時間５０℃に加熱した。混合物を室温に冷却させ、溶液を氷水に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：５ｇ
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ_３−ｄ）：７．４０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．６９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．４６８−４．５２４（ｍ，３Ｈ），１．３１３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。

【0205】

（ｅ）．５−（２−ブロモ−５−イソプロポキシベンジルオキシ）−２’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸メチル
化合物４３ｃ（２．５ｇ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）中溶液に、窒素雰囲気下０℃でＮａＨ（０．８ｇ）を添加し、反応物を３０分間撹拌し、化合物５３ｄ（３ｇ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をガソリン：酢酸エチル５：１で溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
収量：２．５ｇ
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：７．８８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３１４−７．４１５（ｍ，２Ｈ），７．１３１−７．２５３（ｍ，４Ｈ），６．９８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．１４７（ｓ，２Ｈ），４．５４５−４．６０５（ｍ，１Ｈ），３．５５５（ｓ，３Ｈ），１．２０１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。

【0206】

（ｆ）．３−（２−フルオロフェニル）−８−イソプロポキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボン酸メチル
窒素雰囲気下、化合物５３ｅ（２．５ｇ）、トリシクロヘキシルホスフィンフルオロボロン酸（０．２ｇ）および炭酸カリウム（１．３８ｇ）のジメチルアセトアミド炭酸カリウム（５０ｍｌ）中混合物に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２ｇ）を添加し、反応混合物を一晩１００℃に加熱した。混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をガソリン：酢酸エチル５：１で溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
収量：１．５ｇ
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ_３−ｄ）：８．３１１（ｓ，１Ｈ），７．７０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２７２−７．３５１（ｍ，２Ｈ），７．１６４−７．２０４（ｍ，１Ｈ），６．８９６−６．９２７（ｍ，２Ｈ），６．６６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），５．１５２（ｓ，２Ｈ），４．５５３−４．６１４（ｍ，１Ｈ），３．６９１（ｓ，３Ｈ），１．３５３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。

【0207】

（ｇ）．３−（２−フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボン酸メチル
化合物５３ｆ（１．４ｇ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中溶液に、窒素雰囲気下、塩化アルミニウム（１．４ｇ）を添加し、反応物を０℃で１時間撹拌し、反応混合物を水でクエンチした。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：１ｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0208】

（ｈ）．３−（２−フルオロフェニル）−８−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボン酸メチル
化合物５３ｇ（１ｇ）およびトリエチルアミン（１．５ｇ）のＤＣＭ（３０ｍｌ）中溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．８２ｇ）を０℃で滴加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をガソリン：酢酸エチル５：１で溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
収量：０．４ｇ
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ_３−ｄ）：８．３７２（ｓ，１Ｈ），７．８６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２７０−７．３５８（ｍ，３Ｈ），７．１８０−７．２２０（ｍ，１Ｈ），７．０６４−７．１１４（ｍ，２Ｈ），６．９５９（ｓ，１Ｈ），５．２１１（ｓ，２Ｈ），３．６９９（ｓ，３Ｈ）。

【0209】

（ｉ）．３−（２−フルオロフェニル）−８−（モルホリン−４−カルボニル）−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボン酸メチル
化合物５３ｈ（１００ｍｇ）、モルホリン（４３ｍｇ）、トリエチルアミン（５０ｍｇ）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１６ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８ｍｇ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、一酸化炭素で数回パージし、混合物を一酸化炭素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌し、濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで溶出させる、分取ＴＬＣにより精製した。
収量：６０ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0210】

（ｊ）．３−（２−フルオロフェニル）−８−（モルホリン−４−カルボニル）−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボン酸
化合物５３ｉ（６０ｍｇ）のメタノール（２ｍｌ）中溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を添加し、反応物を２時間６０℃に加熱した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ｐＨを２Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ７に調整した。この混合物を酢酸エチル（５×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量４０ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0211】

（ｋ）．３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−（モルホリン−４−カルボニル）−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボキサミド
化合物５３ｊ（４０ｍｇ）、Ｄ−トリプトファノール（２０ｍｇ）およびトリエチルアミン（３０ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液に、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。粗生成物を濃縮し、水および増加する量のアセトニトリルで溶出させる、分取ＨＰＬＣにより精製した。
収量：１０ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ_３−ｄ）：７．９８０（ｓ，１Ｈ），７．９０２（ｓ，１Ｈ），７．５７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．３０２−７．３５８（ｍ，２Ｈ），７．２３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９７０−７．１５１（ｍ，５Ｈ），６．８７８（ｓ，２Ｈ），５．６９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．１１６（ｓ，２Ｈ），４．１９５−４．２４１（ｍ，１Ｈ），３．４６８−３．７０６（ｍ，１１Ｈ），２．７５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）。

【0212】

【化42】

実施例５４
３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−Ｎ８，Ｎ８−ジメチル−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２，８−ジカルボキサミド
（ａ）．３−（２−フルオロフェニル）−２−（メトキシカルボニル）−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−カルボン酸
化合物５３ｈ（５０ｍｇ）、トリエチルアミン（３０ｍｇ）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１６ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）および水（１ｍｌ）中溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８ｍｇ）を添加し、懸濁液を真空下で脱気し、一酸化炭素で数回パージし、反応混合物を一酸化炭素雰囲気下８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を水に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：５０ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0213】

（ｂ）．８−（ジメチルカルバモイル）−３−（２−フルオロフェニル）−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボン酸メチル
化合物５４ａ（５０ｍｇ）、ジメチルアミン塩酸塩（１６ｍｇ）およびトリエチルアミン（３０ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液に、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ）を添加し、反応物を２０分間５０℃に加熱した。反応混合物を注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：４０ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0214】

（ｃ）．８−（ジメチルカルバモイル）−３−（２−フルオロフェニル）−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボン酸
化合物５４ｂ（４０ｍｇ）のメタノール（２ｍｌ）中溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を添加し、反応混合物を２時間６０℃に加熱した。反応混合物を水に注ぎ入れ、２Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ４に調整し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：２５ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0215】

（ｄ）．３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−Ｎ８，Ｎ８−ジメチル−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２，８−ジカルボキサミド
化合物５４ｃ（２５ｍｇ）、Ｄ−トリプトファノール（２０ｍｇ）およびトリエチルアミン（３０ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液に、ＨＡＴＵ（３０ｍｇ）を添加し、反応物を１０分間５０℃に加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、水および増加する量のアセトニトリルで溶出させる、分取ＨＰＬＣにより精製した。
収量：１８ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ_３−ｄ）：８．１５４（ｓ，１Ｈ），７．９３６（ｓ，１Ｈ），７．６２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３９８−７．４５８（ｍ，２Ｈ），７．３０９−７．３６０（ｍ，２Ｈ），７．０６０−７．２６５（ｍ，５Ｈ），６．９６４−６．９８１（ｍ，２Ｈ），５．９０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．１９４（ｓ，２Ｈ），４．３２０−４．３３８（ｍ，１Ｈ），３．５７８−３．５８９（ｍ，２Ｈ），３．１８０（ｓ，３Ｈ），３．０８５（ｓ，３Ｈ），２．８５５−２．８８３（ｍ，２Ｈ）。
実施例５５
３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９−（１’，３’−ジオキソロ）−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボキサミド
化合物５５を実施例３６について記載するのと類似の様式であるが、５−ブロモ−６−ブロモメチル−１，３−ベンゾジオキソールから始めて調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１０．８１（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．３６−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．１３−７．０４（４Ｈ，ｍ），６．９９−６．９４（２Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｓ），６．１２（２Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），４．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），４．０８−３．９９（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．３４−３．３２（１Ｈ，ｍ），２．９８−２．７５（２Ｈ，ｍ）。
実施例５６
Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９−（１’，３’−ジオキソロ）−３−（３−メチルチオフェン−２−イル）−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボキサミド
化合物５５を実施例３９について記載するのと類似の様式であるが、５−ブロモ−６−ブロモメチル−１，３−ベンゾジオキソールから始めて調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１０．８０（１Ｈ，ｓ），７．７３−７．６９（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３９−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｓ），６．１１（２Ｈ，ｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），４．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．０４−４．０１（１Ｈ，ｍ），３．４２−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．３３−３．３２（１Ｈ，ｍ），２．９０−２．７６（２Ｈ，ｍ），２．０３（３Ｈ，ｓ）。

【0216】

【化43】

実施例５７
Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９−（１’，３’−ジオキソロ）−３−（３−イソプロポキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボキサミド
（ａ）．８，９−（１’，３’−ジオキソロ）−３−イソプロポキシ−６−オキソ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボン酸メチル
化合物３５ｃのアセトニトリルおよび水（９：１）の混合物（５．５ｍｌ）中溶液に、窒素雰囲気下、４−アセトアミド−２，２，６，６−テトラメチル−１−オキソピペリジニウムテトラフルオロボラートを添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応物を１０％Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をヘプタンおよび増加する量の酢酸エチルを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
収量：４３．７ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0217】

（ｂ）．８，９−（１’，３’−ジオキソロ）−３−イソプロポキシ−６−オキソ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボン酸
化合物５７ａ（２２ｍｇ）をＮ２雰囲気下エタノール（４ｍｌ）に懸濁させた。２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．３０９ｍｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で５時間維持した。反応混合物を周囲温度に冷却させ、水および酢酸エチルでクエンチし、２Ｎ ＨＣｌ水溶液で中和した。反応混合物を抽出し、水層を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。
収量２２ｍｇ
（ｃ）．Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９−（１’，３’−ジオキソロ）−３−（３−イソプロポキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−カルボキサミド
化合物５７ｂ（２２ｍｇ）をＮ２雰囲気下ＤＭＦ（ｐ．ａ）（２ｍｌ）に懸濁した。ＤＩＰＥＡ（０．０２２ｍｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１３ｍｇ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（９．１２ｍｇ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１０分間維持した。Ｄ−トリプトファノール（１７ｍｇ）を添加し、反応物を周囲温度で７時間維持した。反応物を水でクエンチし、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機層を水（２×）、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘプタンおよび増加する量の酢酸エチルで溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
収量：９．９ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
実施例５８
（Ｒ）−２−イソプロポキシ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン−３−カルボキサミド
化合物５８を化合物８について記載するのと類似の様式で調製した。
実施例５９
ＣＨＯ細胞で発現したヒトＦＳＨ受容体での化合物のアンタゴニスト活性
ヒトＦＳＨ受容体での化合物のアンタゴニスト活性を、ヒトＦＳＨ受容体で安定的にトランスフェクトされ、ホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を指示するｃＡＭＰ応答エレメント（ＣＲＥ）／プロモーターでコトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞で決定した。化合物がＧｓタンパク質共役型ＦＳＨ受容体に結合すると、ｃＡＭＰが増加し、これにより今度はルシフェラーゼレポーターの増加したトランス活性化が誘導されるだろう。細胞（７５００個細胞／３８４ウェルプレート１ウェル）を、５〜７％ＣＯ２および３７℃で、加湿雰囲気（９５％）中、４９ｐＭ ｒｅｃＦＳＨ（この濃度では、試験化合物の非存在下で、最大ルシフェラーゼ刺激の８０％を誘導する）と共に繰り返して試験化合物（０．３１６ｎＭ〜１０．０μＭの間の濃度）と共に、１μｇ／ｍｌウシインスリン、５μｇ／ｍｌヒトアポトランスフェリン、１００Ｕ／ｍｌペニシリンＧおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを補足したダルベッコ最小必須Ｆ１２改変培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）でインキュベートした。ＤＭＳＯの最終濃度は１％であった。インキュベートの４時間後、プレートを１時間室温に調整させた。次いで、ＳｔｅａｄｙＬｉｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）溶液をウェルに添加し、細胞を室温で少なくとも１時間溶解させた。その後、ルシフェラーゼ活性を発光カウンターで測定した。シグナルを、カウント毎秒（ｃｐｓ）として表す。ＩＣ５０（化合物によるルシフェラーゼ刺激の最大到達可能阻害の最大半量（５０％）阻害をもたらす試験化合物の濃度）および化合物の有効性を、ソフトウェアプログラムＭａｔｈＩＧ（バージョン２．３、ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ）を使用して決定した。

【0218】

全実施例の化合物が１０^−５Ｍ以下のＩＣ５０を有する。実施例１２〜１５、２６、３１、３３、３５および５７の化合物は、１０^−６Ｍ未満かつ１０^−７Ｍ超のＩＣ５０を有する。実施例１〜１１、１８〜２５、２８〜３０、３４、３６〜５６および５８の化合物は１０^−７Ｍ未満のＩＣ５０を有する。
実施例６０
ヒト顆粒膜細胞培養物で実施例５８の化合物のｈＦＳＨＲアンタゴニスト活性を評価するための機能的アッセイ
ヒト顆粒膜細胞を、患者にｈＣＧを投与した約３６時間後に日常的ＩＶＦ手順中に成熟卵母細胞を回収するための卵胞吸引の過程で得た。卵胞液を１患者当たり１バッチとして回収し、卵母細胞除去後、室温（ＲＴ）で、３５０ｇで５分間遠心分離した。ペレットを、分離培地を含有する５ｍｌコラゲナーゼ（０．１％）に再懸濁し、Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ−１０７７ ５ｍｌ上に層形成し、遠心分離（４５０ｇで２０分間、ＲＴ）して、顆粒膜細胞を赤血球から分離した。顆粒膜細胞および他の単核細胞（例えば、リンパ球）を界面から得て、分離培地で１度洗浄した（４５０ｇ、２０分間）。上清を吸引した後、ペレットを分離培地に再懸濁し、病院から実験室まで輸送した。顆粒膜細胞を遠心分離（３５０ｇ、５分）によりペレット化し、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を含む少量の培地に懸濁した。細胞分散を促進するために、懸濁液を穏やかな機械的分離に供した。

【0219】

細胞生存率を、Ｔｒｙｐａｎ Ｂｌｕｅ排除法により決定し、顆粒膜細胞をコラーゲンコーティングした９６ウェルプレート中１０％ＦＣＳを含む培地に２５．０００個の生細胞／２００μｌ／ウェルの密度で蒔き、５％ＣＯ_２を補足した加湿雰囲気下３７℃で培養した。７２時間毎に細胞を予熱培地で１度洗浄して死細胞、破片および非接着細胞を除去した。培養開始７日後、細胞を培地で再度洗浄した。培地を吸引し、ヒト組換えＦＳＨ（ｈｒｅｃＦＳＨ：０および２５０ｍＵ／ｍＬ）または実施例５８の化合物と組み合わせたｈｒｅｃＦＳＨ（２５０ｍＵ／ｍｌ）と共にイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）を含む２５０μＬ分離培地を３７℃、５％ＣＯ_２でさらに４８時間インキュベートした。全ての試験条件を繰り返して３回行った。その後、上清を９６ウェルプレートに回収した。最後に、２５μＬ上清を新たな９６ディープウェルプレートに移し、ｃＡＭＰ ＥＩＡキット（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号ＲＰＮ２２５）でｃＡＭＰレベルを決定するために使用した。顆粒膜細胞の上清を吸引した直後、１０μＭテストステロンを補足した１５０μＬ培地をウェルに添加した。３７℃、５％ＣＯ_２でインキュベートした２時間後、上清を回収し、エストラジオール−ＥＬＩＳＡ（ＤＲＧ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ａｒｔ．番号ＥＩＡ−２６９３）でエストラジオールレベルを決定するために使用した。上清をダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ、Ｈｙｃｌｏｎｅカタログ番号ＳＨ３００２８．０３）に１：３００希釈し、ＤＰＢＳ中のエストラジオールの自作較正曲線を上清中のエストラジオールレベルの決定に使用した。

【図1】