特許 5947906 ２−ピリジルオキシ−４−ニトリルオレキシン受容体アンタゴニスト

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5947906

(24)【登録日】2016年6月10日

(45)【発行日】2016年7月6日

(54)【発明の名称】２−ピリジルオキシ−４−ニトリルオレキシン受容体アンタゴニスト

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/14 20060101AFI20160623BHJP

   A61P 25/20 20060101ALI20160623BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20160623BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20160623BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20160623BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20160623BHJP

   C07D 409/14 20060101ALI20160623BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20160623BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/14CSP

   A61P25/20

   A61P3/04

   A61K31/4545

   A61K31/506

   C07D413/14

   C07D409/14

   C07D417/14

【請求項の数】7

【全頁数】48

(21)【出願番号】特願2014-537157(P2014-537157)

(86)(22)【出願日】2012年10月17日

(65)【公表番号】特表2014-532624(P2014-532624A)

(43)【公表日】2014年12月8日

(86)【国際出願番号】US2012060479

(87)【国際公開番号】WO2013059222

(87)【国際公開日】20130425

【審査請求日】2014年7月1日

(31)【優先権主張番号】61/548,883

(32)【優先日】2011年10月19日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】596129215

【氏名又は名称】メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション

【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ．

(74)【代理人】

【識別番号】100114188

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100119253

【弁理士】

【氏名又は名称】金山 賢教

(74)【代理人】

【識別番号】100124855

【弁理士】

【氏名又は名称】坪倉 道明

(74)【代理人】

【識別番号】100129713

【弁理士】

【氏名又は名称】重森 一輝

(74)【代理人】

【識別番号】100137213

【弁理士】

【氏名又は名称】安藤 健司

(74)【代理人】

【識別番号】100146318

【弁理士】

【氏名又は名称】岩瀬 吉和

(74)【代理人】

【識別番号】230105223

【弁護士】

【氏名又は名称】城山 康文

(72)【発明者】

【氏名】クダツク，スコツト，デイー

(72)【発明者】

【氏名】スクドラレク，ジエイソン，ダブリュー

【審査官】 緒形 友美

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１０／０４８０１２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１０−５２８０１１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１１−５１９８４９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１２−５０６３７８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１１−５２０９６６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５１１０３８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５３５７６９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１２−５０７５３９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１２−５０７５３８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１２−５０６３７７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１１−５０６５３４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５２０２０６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００５−５０１０２６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００５−５０１０２７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１１／０２３５７８（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４０１／１４

Ａ６１Ｋ ３１／４５４５

Ａ６１Ｋ ３１／５０６

Ａ６１Ｐ ３／０４

Ａ６１Ｐ ２５／２０

Ｃ０７Ｄ ４０９／１４

Ｃ０７Ｄ ４１３／１４

Ｃ０７Ｄ ４１７／１４

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−１−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−４−カルボニトリル；
２−（｛（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−１−［（２−ピリミジン−２−イルフェニル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝オキシ）ピリジン−４−カルボニトリル；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−１−｛［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−４−カルボニトリル；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−１−｛［２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−４−カルボニトリル；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−１−｛［３−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−４−カルボニトリル；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−１−｛［３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−６−メチルピペリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−４−カルボニトリル；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−１−｛［４−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−６−メチルピペリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−４−カルボニトリル；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−１−｛［４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−６−メチルピペリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−４−カルボニトリル；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−１−｛［４−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−４−カルボニトリル；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−１−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）チオフェン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−４−カルボニトリル；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−１−｛［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）イソチアゾール−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−４−カルボニトリル；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−１−｛［１−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−４−カルボニトリル；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−１−｛［３−メチル−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）イソチアゾール−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−４−カルボニトリル；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−１−｛［３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）チオフェン−２−イル］カルボニル｝ピペリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−４−カルボニトリル；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−１−｛［５−ブロモ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−６−メチルピペリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−４−カルボニトリル；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−１−｛［５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−６−メチルピペリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−４−カルボニトリル；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−１−｛［６−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−６−メチルピペリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−４−カルボニトリル；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−１−｛［４−シアノ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−６−メチルピペリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−４−カルボニトリル；
２−（｛（３Ｒ，６Ｒ）−１−［（２−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−３−イル）カルボニル］−６−メチルピペリジン−３−イル｝オキシ）ピリジン−４−カルボニトリル；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−１−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−６−メチルピペリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−４−カルボニトリル；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−１−｛［４−（フルオロメトキシ）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−６−メチルピペリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−４−カルボニトリル；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−１−｛［４−（ジフルオロメトキシ）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−６−メチルピペリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−４−カルボニトリル；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−１−｛［６−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−４−カルボニトリル；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−１−｛［４−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−６−メチルピペリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−４−カルボニトリル；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−１−｛［２−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−４−カルボニトリル；
２−（｛（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−１−［（３−ピリミジン−２−イルチオフェン−２−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝オキシ）ピリジン−４−カルボニトリル；
２−（｛（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−１−［（２−ピリミジン−２−イルチオフェン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝オキシ）ピリジン−４−カルボニトリル；
２−（｛（３Ｒ，６Ｒ）−１−［（３−フルオロ−２−ピリミジン−２−イルフェニル）カルボニル］−６−メチルピペリジン−３−イル｝オキシ）ピリジン−４−カルボニトリル；
２−（｛（３Ｒ，６Ｒ）−１−［（４−フルオロ−２−ピリミジン−２−イルフェニル）カルボニル］−６−メチルピペリジン−３−イル｝オキシ）ピリジン−４−カルボニトリル；
２−（｛（３Ｒ，６Ｒ）−１−［（５−フルオロ−２−ピリミジン−２−イルフェニル）カルボニル］−６−メチルピペリジン−３−イル｝オキシ）ピリジン−４−カルボニトリル；および
２−（｛（３Ｒ，６Ｒ）−１−［（２−フルオロ−６−ピリミジン−２−イルフェニル）カルボニル］−６−メチルピペリジン−３−イル｝オキシ）ピリジン−４−カルボニトリル；
からなる群より選択される化合物または薬学的に許容され得るその塩。

【請求項2】

不活性担体、および請求項１に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩を含む医薬組成物。

【請求項3】

医薬において使用するための請求項１に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩。

【請求項4】

睡眠障害の治療または予防用医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩の使用。

【請求項5】

請求項１に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩を含む、哺乳類患者において睡眠の質を向上させるための医薬。

【請求項6】

請求項１に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩を含む、哺乳類患者において不眠症を治療するための医薬。

【請求項7】

請求項１に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩を含む、哺乳類患者において肥満を治療または制御するための医薬。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

オレキシン（ヒポクレチン）は、視床下部で産生される２つの神経ペプチド：オレキシンＡ（ＯＸ−Ａ）（３３アミノ酸ペプチド）およびオレキシンＢ（ＯＸ−Ｂ）（２８アミノ酸ペプチド）を含む（Ｓａｋｕｒａｉ Ｔ．ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ，１９９８，９２，５７３−５８５）。オレキシンは、ラットにおいて食物消費を刺激することが判明しており、摂食行動を調節する中枢フィードバックメカニズムにおけるメディエイタとしての、これらのペプチドの生理的役割が示唆されている（Ｓａｋｕｒａｉ Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９８，９２，５７３−５８５）。オレキシンは、睡眠および覚醒の状態を調節しており、ナルコレプシーまたは不眠症の患者に、有望な新規治療アプローチを切り開くものである（Ｃｈｅｍｅｌｌｉ Ｒ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９９，９８，４３７−４５１）。オレキシンはまた、覚醒、応答、学習および記憶において役割を果たすものとして示されてきた（Ｈａｒｒｉｓ，ｅｔ ａｌ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００６，２９（１０），５７１−５７７）。２つのオレキシン受容体が、哺乳類においてクローニングされ、特性決定されてきた。それらは、Ｇ−タンパク質結合受容体のスーパーファミリーに属し（Ｓａｋｕｒａｉ Ｔ．ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ，１９９８，９２，５７３−５８５）：オレキシン−１受容体（ＯＸまたはＯＸ１Ｒ）は、ＯＸ−Ａに選択的であり、オレキシン−２受容体（ＯＸ２またはＯＸ２Ｒ）は、ＯＸ−ＡならびにＯＸ−Ｂに結合することができる。オレキシンが関与していると推定される生理作用は、オレキシン受容体の２つのサブタイプとしての、ＯＸ１受容体およびＯＸ２受容体の一方または双方を介して発現されると考えられる。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0002】

【非特許文献1】Ｓａｋｕｒａｉ Ｔ．ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ，１９９８，９２，５７３−５８５

【非特許文献2】Ｃｈｅｍｅｌｌｉ Ｒ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９９，９８，４３７−４５１

【非特許文献3】Ｈａｒｒｉｓ，ｅｔ ａｌ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００６，２９（１０），５７１−５７７

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0003】

本発明は、２−ピリジルオキシ−４−ニトリル化合物に関し、これは、オレキシン受容体のアンタゴニストである。本発明はまた、オレキシン受容体が関与する神経学的および精神医学的な障害および疾患の治療または予防における、本明細書において記載される２−ピリジル−オキシ−４−ニトリル化合物の使用に関する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、オレキシン受容体が関与するこのような疾患の予防または治療におけるこれらの医薬組成物の使用に関する。

【課題を解決するための手段】

【0004】

本発明は、式Ｉ：

【化1】

【0005】

（式中、
Ａは、フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｃは、独立して：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−（Ｃ＝Ｏ）_ｍ−Ｏ_ｎ−Ｃ_１−６アルキル（ここで、ｍは、０または１であり、ｎは、０または１であり（ここで、ｍが０であるかまたはｎが０である場合、結合が存在する）、そしてここで、アルキルは、未置換であるかまたはＲ^４から選択される１個以上の置換基で置換される）、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）_ｍ−Ｏ_ｎ−Ｃ_３−６シクロアルキル（ここで、シクロアルキルは、未置換であるかまたはＲ^４から選択される１個以上の置換基で置換される）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）_ｍ−Ｃ_２−４アルケニル（ここで、アルケニルは、未置換であるかまたはＲ^４から選択される１個以上の置換基で置換される）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）_ｍ−Ｃ_２−４アルキニル（ここで、アルキニルは、未置換であるかまたはＲ^４から選択される１個以上の置換基で置換される）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）_ｍ−Ｏ_ｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）_ｍ−Ｏ_ｎ−ナフチル（ここで、フェニルまたはナフチルは、未置換であるかまたはＲ^４から選択される１個以上の置換基で置換される）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）_ｍ−Ｏ_ｎ−複素環（ここで、複素環は、未置換であるかまたはＲ^４から選択される１個以上の置換基で置換される）、
（１０）−（Ｃ＝Ｏ）_ｍ−ＮＲ^１０Ｒ^１１（ここで、Ｒ^１０およびＲ^１１は、独立して：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（これは、未置換であるかまたはＲ^４で置換される）、
（ｃ）Ｃ_３−６アルケニル（これは、未置換であるかまたはＲ^４で置換される）、
（ｄ）Ｃ_３−６アルキニル（これは、未置換であるかまたはＲ^４で置換される）、
（ｅ）Ｃ_３−６シクロアルキル（これは、未置換であるかまたはＲ^４で置換される）、 （ｆ）フェニル（これは、未置換であるかまたはＲ^１４で置換される）、および
（ｇ）複素環（これは、未置換であるかまたはＲ^４で置換される）、
からなる群より選択される）、
（１１）−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^１０Ｒ^１１、
（１２）−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^１２（ここで、ｑは、０、１または２であり、そしてここで、Ｒ^１２は、Ｒ^１０およびＲ^１１の定義から選択される）、
（１３）−ＣＯ_２Ｈ、
（１４）−ＣＮ、および
（１５）−ＮＯ_２
からなる群より選択され；
Ｒ^３は、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−６シクロアルキルから選択され、未置換であるかまたはＲ^４から選択される１個以上の置換基で置換される；
Ｒ^４は：
（１）ヒドロキシル、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ_１−６アルキル、
（４）−Ｃ_３−６シクロアルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
（６）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、
（７）−ＮＨ_２
（７）−ＮＨ−Ｃ_１−６アルキル、
（８）−ＮＯ_２、
（９）フェニル、
（１０）複素環、
（１１）−ＣＯ_２Ｈ、および
（１２）−ＣＮ
からなる群より選択される）の化合物または薬学的に許容され得るその塩に関する。

【発明を実施するための形態】

【0006】

本発明の一実施形態は、式Ｉａ：

【化2】

【0007】

（式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^３は、本明細書において定義される）の化合物または薬学的に許容され得るその塩を含む。

【0008】

本発明の一実施形態は、式Ｉａ’：

【化3】

【0009】

（式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^３は、本明細書において定義される）の化合物または薬学的に許容され得るその塩を含む。

【0010】

本発明の一実施形態は、式Ｉａ’’：

【化4】

【0011】

（式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^３は、本明細書において定義される）の化合物または薬学的に許容され得るその塩を含む。

【0012】

本発明の一実施形態は、式Ｉｂ：

【化5】

【0013】

（式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂおよびＲ^３は、本明細書において定義される）の化合物または薬学的に許容され得るその塩を含む。

【0014】

本発明の一実施形態は、式Ｉｂ’：

【化6】

【0015】

（式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂおよびＲ^３は、本明細書において定義される）の化合物または薬学的に許容され得るその塩を含む。

【0016】

本発明の一実施形態は、式Ｉｂ’’：

【化7】

【0017】

（式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂおよびＲ^３は、本明細書において定義される）の化合物または薬学的に許容され得るその塩を含む。

【0018】

本発明の一実施形態は、式Ｉｃ：

【化8】

【0019】

（式中、Ｒ^１ａおよびＲ^３は、本明細書において定義される）の化合物または薬学的に許容され得るその塩を含む。

【0020】

本発明の一実施形態は、式Ｉｃ’：

【化9】

【0021】

（式中、Ｒ^１ａおよびＲ^３は、本明細書において定義される）の化合物または薬学的に許容され得るその塩を含む。

【0022】

本発明の一実施形態は、式Ｉｃ’’：

【化10】

【0023】

（式中、Ｒ^１ａおよびＲ^３は、本明細書において定義される）の化合物または薬学的に許容され得るその塩を含む。

【0024】

本発明の一実施形態は、Ａが、フェニル、ピリジル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびピラゾリルから選択される化合物を含む。本発明の一実施形態は、Ａがフェニルである化合物を含む。本発明の一実施形態は、Ａがピリジルである化合物を含む。本発明の一実施形態は、Ａがチオフェニルである化合物を含む。本発明の一実施形態は、Ａがチアゾリルである化合物を含む。本発明の一実施形態は、Ａがイソチアゾリルである化合物を含む。本発明の一実施形態は、Ａがピラゾリルである化合物を含む。

【0025】

本発明の一実施形態は、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｃが、独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）Ｃ_１−６アルキル（これは、未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換される）、
（５）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（これは、未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換される）、
（６）ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、ピロリル、イミダゾリル、インドリル、ピリジルおよびピリミジニルから選択される）であって、これは、未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルもしくは−ＮＯ_２で置換される、
（７）フェニル（これは、未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルもしくは−ＮＯ_２で置換される）、
（８）−Ｏ−フェニル（これは、未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルもしくは−ＮＯ_２で置換される）、
（９）−ＣＮ、および
（１０）−ＮＨ−Ｃ_１−６アルキルまたは−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）（Ｃ_１−６アルキル）であって、これは、未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキルおよび−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルで置換される、
からなる群より選択される化合物を含む。

【0026】

本発明の一実施形態は、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｃが、独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）Ｃ_１−６アルキル（これは、未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換される）、
（５）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（これは、未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換される）、
（６）−ＣＮ、および
（７）ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、ピロリル、イミダゾリル、インドリル、ピリジルおよびピリミジニルから選択される）であって、これは、未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルもしくは−ＮＯ_２で置換される、
からなる群より選択される化合物を含む。

【0027】

本発明の一実施形態は、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｃが、独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ_１−６アルキル（これは、未置換であるかまたはハロゲンで置換される）、
（４）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（これは、未置換であるかまたはハロゲンで置換される）、
（５）−ＣＮ、および
（６）ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、トリアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、イミダゾリル、インドリル、ピリジルおよびピリミジニルから選択される）
からなる群より選択される化合物を含む。

【0028】

本発明の一実施形態は、Ｒ^１ｃが、水素であり、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂが、独立して、
（１）水素、
（２）フルオロ、
（３）クロロ、
（４）ブロモ、
（５）メチル、
（６）エチル、
（７）トリフルオロメチル、および
（８）ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、トリアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、イミダゾリル、インドリル、ピリジルおよびピリミジニルから選択される）
からなる群より選択される化合物を含む。

【0029】

本発明の一実施形態は、Ｒ^３がＣ_１−６アルキルである化合物を含む。本発明の一実施形態は、Ｒ^３がＣ_３−６シクロアルキルである化合物を含む。本発明の一実施形態は、Ｒ^３がメチルまたはエチルである化合物を含む。本発明の一実施形態は、Ｒ^３がメチルである化合物を含む。本発明の一実施形態は、Ｒ^３が（Ｒ）−メチルである化合物を含む。

【0030】

本発明のある実施形態は、本明細書の実施例の主題化合物からなる群より選択される化合物または薬学的に許容され得るその塩を包含する。

【0031】

本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含有してよく、したがって、ラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして存在してもよい。分子上の様々な置換基の性質に依存して、追加の不斉中心が存在してもよい。このような不斉中心の各々は、独立して、２つの光学異性体を生じるものであり、混合物の状態および純粋なまたは部分的に精製された化合物として、すべての可能な光学異性体およびジアステレオマーが本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明は、これらの化合物のこのような異性体のすべてを包含するものとする。式Ｉは、具体的な立体化学なしの化合物類の構造を示す。

【0032】

これらのジアステレオマーの個別の合成またはそのクロマトグラフ分離は、本明細書に開示された方法を適切に修正することにより、当技術分野において周知のように達成し得る。それらの絶対立体化学は、必要に応じて立体配置が公知の不斉中心を含有する試薬を用いて誘導体化された結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶解析によって測定してもよい。所望であれば、化合物のラセミ混合物を分離して個々のエナンチオマーが単離されるようにしてもよい。分離は、当技術分野において周知の方法によって行なってよく、例えば、化合物のラセミ混合物をエナンチオピュアな化合物とカップリングさせてジアステレオマー混合物を生成した後、個々のジアステレオマーを分別結晶またはクロマトグラフィーなどの標準的な方法により分離してもよい。カップリング反応は、エナンチオピュアな酸または塩基を使用した塩の生成であることが多い。ジアステレオマー誘導体は、次いで、付加されたキラル残基を切断することにより純粋なエナンチオマーに変換してもよい。化合物のラセミ混合物はまた、キラル固定相を利用したクロマトグラフ法によって直接分離してもよく、この方法は当技術分野において周知である。別法として、化合物の任意のエナンチオマーを、当技術分野において公知の方法により、立体配置が公知である光学的に純粋な出発原料または試薬を使用して立体選択的に合成することによって得てもよい。

【0033】

当業者に理解される通り、ハロゲンまたはハロは、本明細書で用いる場合、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含することが意図される。同様に、Ｃ_１−６アルキルのようなＣ_１−６は、直鎖または分枝鎖状で、１、２、３、４、５または６個の炭素を有する基を特定するために定義され、例えば、Ｃ_１−８アルキルとしては、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。独立して置換基で置換されるものとして示
された基は、独立して、多数のこのような置換基で置換されていてもよい。用語「複素環」は、本明細書で用いる場合、不飽和および飽和複素環式基の双方を包含し、ここで、不飽和複素環式基（すなわち「ヘテロアリール」）としては、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、ジヒドロインドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびそれらのＮ−オキシドを包含し、そしてここで、飽和複素環基は、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニルおよびテトラヒドロチエニルおよびそれらのＮ−オキシドを含む。

【0034】

本発明はまた、１個以上の原子が、同じ原子番号を有するが原子量または質量数は自然界に通常見られる原子量または質量数と異なる原子で置き換えられた式Ｉの化合物の薬学的に許容され得るあらゆる同位体異型を含む。本発明の化合物に含めるのに適した同位体の例としては、水素（^２Ｈおよび^３Ｈなど）、炭素（^１１Ｃ、^１３Ｃおよび^１４Ｃなど）、窒素（^１３Ｎおよび^１５Ｎなど）、酸素（^１５Ｏ、^１７Ｏおよび^１８Ｏなど）、リン（^３２Ｐなど）、イオウ（^３５Ｓなど）、フッ素（^１８Ｆなど）、ヨウ素（^１２３Ｉおよび^１２５Ｉなど）、および塩素（^３６Ｃｌなど）の同位体が挙げられる。式Ｉの特定の同位体標識化合物（例えば、放射性同位体が組み込まれたもの）は、薬物および／または基質の組織分布試験に有用である。放射性同位体トリチウム（すなわち、^３Ｈ）およびカーボン−１４（すなわち、^１４Ｃ）は、組み込みの容易性および容易な検出手段に鑑みると、この目的に特に有用である。重水素（すなわち、^２Ｈ）などのより重い同位体で置き換えると代謝安定性が大きくなることにより、特定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の増大または必要投薬量の低減）がもたらされることがあり得、したがって、一部の環境において好ましい場合があり得る。陽電子放出同位体（^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏおよび^１３Ｎなど）で置き換えることは、基質受容体の占有率を調べるための陽電子断層撮影（ＰＥＴ）試験に有用であり得る。式Ｉの同位体標識化合物は、一般的に、当業者に知られた慣用的な手法によって、または付随の本実施例に記載のものと同様の方法によって、先に使用した非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて調製され得る。

【0035】

用語「薬学的に許容され得る塩」は、無機または有機塩基および無機または有機酸を含む、薬学的に許容され得る非毒性の塩基または酸から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を含む。特定の実施形態では、アンモニウム、カルシウム、マグネシウ
ム、カリウムおよびナトリウムの塩を包含する。固体形態にある塩は、２種以上の結晶構造で存在してもよく、また水和物の形態で存在してもよい。薬学的に許容され得る有機非毒性塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級および第三級のアミンの塩；天然産置換アミンを含む置換アミン塩、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩を含む。

【0036】

本発明化合物が塩基性である場合、塩は、無機および有機酸を含む薬学的に許容され得る非毒性の酸から調製してもよい。このような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素、塩化水素、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。特定の実施形態では、クエ
ン酸、臭化水素、塩化水素、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸および酒石酸を含む。

【0037】

本明細書で用いる場合、式Ｉの化合物についての記載は、薬学的に許容され得る塩も包含することを意味するものと理解されよう。

【0038】

本発明を例示するものとしては、実施例および本明細書に開示された化合物の使用がある。本発明の範囲内の具体的な化合物は、以下の実施例に開示された化合物および薬学的に許容され得るそれらの塩と、それらの個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとからなる群より選択される化合物を包含する。

【0039】

主題化合物は、このような阻害を必要とする哺乳類などの患者に有効量の化合物を投与することを含む、オレキシン受容体活性に拮抗する方法において有用である。本発明は、本明細書に開示された化合物のオレキシン受容体活性のアンタゴニストとしての使用に関する。霊長類、特にヒトに加えて、他の多様な哺乳類を本発明の方法にしたがって治療し得る。本発明は、医薬に有用であり得る本発明の化合物または薬学的に許容され得るその塩に関する。本発明はさらに、オレキシン受容体活性に拮抗するための、または本明細書に開示された障害および疾患をヒトおよび動物において治療するための、医薬の製造のための本発明の化合物または薬学的に許容され得るその塩の使用に関し得る。

【0040】

本方法で治療される患者は、一般に、哺乳類、例えば、男性または女性であるヒトである。用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床家が求めている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発することができる主題化合物の量を意味する。本発明の化合物の有効量を用いて、現在障害に苦しんでいる患者を治療することによりまたは障害に苦しめられた患者を予防的に治療することにより、当業者には、神経学的および精神医学的障害に影響を及ぼし得ることが理解される。本明細書で用いる場合、用語「治療」および「治療すること」は、本明細書に記載された神経学的および精神医学的障害の進行を、遅延、中断、阻止、制御または停止させ得るすべてのプロセスを指すが、必ずしもすべての障害症候の完全な排除を示すものではなく、また特に、このような疾患または障害の素因をもつ患者における上記の症状の予防療法も指す。用語、化合物「の投与」およびまたは「投与すること」は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを、それを必要とする個体に与えることを意味するものと理解されるべきである。

【0041】

用語「組成物」は、本明細書で用いる場合、特定の成分を特定の量で含む生成物、ならびに、特定成分の特定量の組合せから直接または間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図する。医薬組成物に関するこのような用語は、活性成分と担体を構成する不活性成分とを含む生成物、ならびに、任意の２種以上の成分の組合せ、複合体形成または凝集からまたは１種以上の成分の解離からまたは１種以上の成分の別のタイプの反応もしくは相互作用から、直接または間接的に得られる任意の生成物を包含することが意図される。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容され得る担体とを混合することにより製造される任意の組成物を包含する。「薬学的に許容され得る」は、担体、希釈剤または賦形剤が、配合物の他の成分と適合性でなければならず、かつその受容者に有害であってはならないことを意味する。

【0042】

オレキシン受容体ＯＸ１Ｒおよび／またはＯＸ２Ｒアンタゴニストとしての本発明の化合物の有効性は、「ＦＬＩＰＲ Ｃａ^２＋Ｆｌｕｘ Ａｓｓａｙ」（Ｏｋｕｍｕｒａ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２８０：９７６−９８１，２００１）を含む、当技術分野において周知の方法により過度の実験を伴わずに容易に測定し得る。典型的な実験においては、本発明の化合物のＯＸ１およびＯＸ２受容体アンタゴニスト活性を、以下の実験法にしたがって測定した。細胞内カルシウム測定には、ラットのオレキシン−１受容体またはヒトのオレキシン−２受容体を発現しているチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、０．５ｇ／ｍｌ Ｇ４１８、１％ヒポキサンチン−チミジンサプリメント、１００Ｕ／ｍｌ ペニシリン、１００ｕｇ／ｍｌ ストレプトマイシンおよび１０％熱不活化ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を含有するイスコフ（Ｉｓｃｏｖｅ）変法ＤＭＥＭで増殖させる。細胞は、ポリ−Ｄ−リジンをコートしたベクトン−ディッキンソン（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）黒色３８４ウェル透明底滅菌済プレート中に、２０，０００細胞／ウェルで播種する。すべての試薬は、ギブコ−インビトロジェン社（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ）から得た。播種されたプレートを、３７℃および５％ＣＯ２にて一晩インキュベートする。

【0043】

アゴニストとして、Ａｌａ−６，１２ヒトオレキシン−Ａを、１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）中の１ｍＭストック溶液として調製し、アッセイバッファ（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．１％ＢＳＡおよび２．５ｍＭプロベネシドを含有するＨＢＳＳ、ｐＨ７．４）中に希釈して、最終濃度７０ｐＭでアッセイに使用する。試験化合物は、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として調製し、次に３８４ウェルプレート中で、まずＤＭＳＯで、次にアッセイバッファで希釈する。アッセイの当日に、細胞をアッセイバッファ１００ｕｌで３回洗浄し、次に１ｕＭ Ｆｌｕｏ−４ＡＭエステル、０．０２％プルロニック酸および１％ＢＳＡを含有するアッセイバッファ６０ｕｌ中で、６０分間（３７℃、５％ＣＯ２）インキュベートする。次いで色素添加溶液を吸引し、細胞をアッセイバッファ１００ｕｌで３回洗浄する。同じバッファ３０ｕｌを、各ウェルに残しておく。蛍光イメージングプレートリーダー（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ）（ＦＬＩＰＲ、モレキュラーデバイス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ））内で、体積２５ｕｌの試験化合物をプレートに添加し、５分間インキュベートし、最後にアゴニスト２５ｕｌを添加する。蛍光を、各ウェルについて１秒間隔で５分間測定し、蛍光ピークの高さを、アンタゴニストの代わりにバッファを用いて７０ｐＭ Ａｌａ−６，１２オレキシン−Ａによって誘発される蛍光ピークの高さと比較する。各アンタゴニストについて、ＩＣ５０値（アゴニストの応答の５０％を阻害するのに要する化合物の濃度）を測定する。別法として、化合物の効力を、放射線結合アッセイ（Ｂｅｒｇｍａｎ ｅｔ．ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，１８，１４２５−１４３０）によって評価してもよく、これにおいては、阻害定数（Ｋ_ｉ）を、ＯＸ１またはＯＸ２のいずれかの受容体を発現しているＣＨＯ細胞から調製された膜において測定する。本発明において使用し得る化合物の固有のオレキシン受容体アンタゴニスト活性は、これらのアッセイによって測定し得る。

【0044】

以下の実施例の最終化合物はすべて、上記のアッセイにおいて、約０．１ｎＭ〜１００ｎＭのＩＣ_５０で、ヒトのオレキシン−２受容体を拮抗する活性を有していた。以下の実施例の最終化合物はすべて、放射線結合アッセイにおいても、オレキシン−２受容体に対し、Ｋｉ＜約０．１ｎＭ〜１００ｎＭの活性を有していた。以下の実施例の最終化合物はすべて、ＦＬＩＰＲアッセイにおいて、約０．１ｎＭ〜１００ｎＭのＩＣ５０で、オレキシン−２受容体に対する活性を有していた。追加のデータを、以下の実施例において示す。このような結果は、オレキシン−１受容体および／またはオレキシン−２受容体のアンタゴニストとして使用する際の、化合物の固有活性の指標である。一般に、当業者は、物質が約５０μＭ未満、好ましくは約１００ｎＭ未満のＩＣ５０をもつ場合に、それをオレキシン受容体を有効に拮抗するものと見なすことを理解するであろう。国際公開第２０１０／０４８０１２号パンフレットに開示されているものなどの他のピペリジン化合物に対して、本発明化合物が、予想外の特性（すなわち、オレキシン−１受容体と比べてオレキシン−２受容体に対して増加した選択性）を示すことが望ましいであろう。例えば、２−ピリジルオキシ−４−ニトリル環を有しない国際公開第２０１０／０４８０１２号パンフレットの特定化合物と比べて、実施例の化合物は、オレキシン−１受容体よりもオレキシン−２受容体に対してより大きな選択性を有する。

【0045】

オレキシン受容体は、広範囲の生物学的機能に関係づけられてきた。これにより、ヒトまたは他の種での様々な疾患プロセスにおけるこれらの受容体の潜在的役割が示唆されてきた。したがって、本発明の化合物は、以下の症状または疾患の１つ以上を含む、オレキシン受容体に関連した様々な神経学的および精神医学的障害を、治療、予防、改善、制御またはリスク低減する上で潜在的に有用であり得る：睡眠異常、睡眠障害（睡眠の質の向上、睡眠の質の改善、睡眠効率の上昇、睡眠維持の増強を含む）；患者の睡眠時間を患者が入眠努力している時間で割ることで計算される値の増加；睡眠開始の改善；睡眠潜伏期または開始（寝入るのに要する時間）の短縮；入眠困難の低減；睡眠持続性の増加；睡眠中の覚醒回数の減少；睡眠中の断続的な覚醒の減少；夜間覚醒の減少；最初の睡眠開始後の覚醒時間の減少；睡眠総量の増加；睡眠分断の低減；レム睡眠期間のタイミング、頻度または持続期間の変更；徐波（すなわち、第３または４期）睡眠期間のタイミング、頻度または持続期間の変更；第２期睡眠の量およびパーセンテージの増加；徐波睡眠の促進；睡眠中のＥＥＧ−デルタ活動の増強；夜間覚醒、特に早朝覚醒の減少；日中の敏捷性の増加；日中傾眠の低減；日中の過剰な睡眠の治療または低減；睡眠の深さの満足感の増大；睡眠維持の向上；特発性不眠症；睡眠困難；不眠症、過眠症、特発性過眠症、反復性過眠症、内因性過眠症、ナルコレプシー、睡眠中断、睡眠時無呼吸、覚醒、夜間ミオクローヌス、レム睡眠中断、時差ぼけ、交代勤務者の睡眠障害、睡眠異常、夜驚、不眠症（抑うつ、情緒／気分障害、アルツハイマー病または認知障害に付随する）、ならびに夢遊病および夜尿症および加齢に伴う睡眠異常；アルツハイマー型日没症候群；概日リズムに関連した症状ならびに時間帯横断旅行および回転交代勤務制に付随する精神的および身体的障害；副作用としてレム睡眠の減少をもたらす薬物に起因する症状；線維筋痛症；非回復性睡眠および筋肉痛によって発症する症候群または睡眠中の呼吸障害に付随する睡眠時無呼吸；睡眠の質低下から生じる症状；学習増加；記憶増強；記憶保持の増加；過剰な摂食に付随する摂食障害およびそれらに付随する合併症；脅迫性摂食障害；肥満（遺伝的または環境的を問わない何らかの原因による）、肥満関連障害、過食、食欲不振、病的飢餓、カヘキシー、食欲調節異常、高血圧、糖尿病、高血漿インスリン濃度およびインスリン抵抗性、脂質異常症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌および結腸癌、骨関節症、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心疾患、肺疾患、異常心拍および不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠動脈性心疾患、急性およびうっ血性心不全；低血圧；高血圧；尿閉；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；虚血性または出血性卒中；クモ膜下出血；潰瘍；アレルギー；良性前立腺肥大；慢性腎不全；腎臓病；グルコース耐性障害；突然死、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プラダー−ウィリー症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠損患者、正常変異低身長、ターナー症候群、および代謝活性の低下を示すか、または、例えば急性リンパ芽球性白血病の小児などの安静時エネルギー消費の低下を徐脂肪総体重のパーセンテージとして示す他の病的症状、Ｘ症候群としても知られるメタボリックシンドローム、インスリン抵抗性症候群、生殖ホルモン異常、性機能および生殖機能不全、例えば生殖機能障害、不妊、男性の性機能低下および女性の多毛症、母体肥満に付随する胎児欠陥、胃腸運動障害、腸運動ジスキネジア、肥満関連胃食道逆流、視床下部疾患、下垂体疾患、呼吸障害、例えば肥満−低換気症候群（ピックウィック症候群）、息切れ、心血管障害、炎症、例えば脈管系の全身性炎症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、下背部痛、胆嚢疾患、痛風、腎臓癌、麻酔危険度上昇、肥満の二次的結果のリスク低減、例えば左心室肥大のリスク低減；脳内で異常な振動活動が生じる疾患または障害（抑うつ、片頭痛、神経障害性疼痛、パーキンソン病、精神病および統合失調症を含む）、ならびに、特に視床を介する活動の異常なカップリングが存在する疾患または障害；認識機能増強（正常、健康、若年、成人または加齢集団において一過性または慢性的に生じるおよびまた精神医学性、神経性、心血管性および免疫性の障害においても一過性または慢性的に生じる、すべてのタイプの注意、学習および記憶機能における欠損を含む認識機能障害を含む）；記憶増強；記憶保持増加；免疫応答増大；免疫機能増大；ホットフラッシュ；寝汗；寿命延長；統合失調症；心拍のような神経系により課せられる興奮／弛緩リズムによって支配される筋肉関連疾患および他の心血管系の障害；血管拡張または血管収縮および血圧などの細胞増殖に関連する症状；癌；心不整脈；高血圧；うっ血性心不全；生殖器／泌尿系の症状；性機能および生殖能力の異常；腎機能の充実度；麻酔薬に対する応答性；抑うつまたはさらに具体的には抑うつ障害などの、気分障害、例えば、単一エピソード型または回帰性大うつ病性障害および気分変調性障害または双極性障害、例えばＩ型双極性障害およびＩＩ型双極性障害および循環気質性障害、一般的な身体疾患に起因する気分障害および物質誘発性気分障害；情動神経症；抑うつ神経症；不安神経症；不安障害（急性ストレス障害、広所恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、外傷後ストレス障害、分離不安障害、社会不安障害、特定恐怖症、物質誘発性不安障害および一般的な身体疾患に起因する不安を含む）；急性の神経学的および精神医学的障害、例えば心臓バイパス手術および移植後の脳欠陥、卒中、虚血性卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性ニューロン損傷；ハンチントン舞踏病；ハンチントン病およびトウレット症候群；クッシング症候群／疾患；好塩基性腺腫；プロラクチノーマ；高プロラクチン血症；下垂体腫瘍／腺腫；視床下部疾患；炎症性大腸疾患；胃ジスキネジア；胃潰瘍；フレーリッヒ症候群；アドレナリン下垂体疾患（ａｄｒｅｎｏｈｙｐｏｐｈｙｓｉｓ）；下垂体疾患；アドレナリン下垂体機能低下；アドレナリン下垂体機能亢進症；視床下部性腺機能低下；カールマン症候群（無嗅覚症、嗅覚減退）；機能性または心因性無月経；下垂体機能低下；下垂体性甲状腺機能低下；視床下部−副腎機能不全；特発性高プロラクチン血症；下垂体障害性成長ホルモン欠損症；特発性発育不全；小人症；巨人症；先端巨大症；筋委縮性側索硬化症；多発性硬化症；眼球損傷；網膜症；認識障害；特発性および薬物誘発性パーキンソン病；筋痙攣および筋痙性に付随する障害（震顫、てんかん、痙攣、発作障害、アブサンス発作、複雑部分発作および全身性発作を含む）；レノックス−ガストー症候群；認知症を含む認識障害（アルツハイマー病、虚血、外傷、血管性の問題または卒中、ＨＩＶ疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病；周産期低酸素症、他の一般的な身体疾患または物質乱用に付随）；せん妄、健忘症または加齢関連認識減退；統合失調症または精神病、例えば、統合失調症（妄想型、解体型、緊張型または未分化型を含む）、統合失調症型障害、分裂情動性障害、妄想性障害、一過性精神障害、共有精神病性障害、一般的な身体疾患に起因する精神病性障害および物質誘発性精神病性障害；多重人格症候群および心因性健忘症を含む、分裂障害；物質関連障害、物質使用、物質乱用、物質探求、物質復活、すべてのタイプの心理学的および身体的な嗜癖および嗜癖行動、応答関連行動（物質誘発性せん妄、持続性認知症、持続性健忘症、精神病性障害または不安障害）；アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、ハルシノジェン、吸入剤、モルヒネ、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、催眠剤または抗不安剤を含む物質に対する耐性、嗜癖性摂食、嗜癖性摂食行動、ビンジ／パージ摂食行動、依存症、禁断または再発；食欲、味覚、摂食または飲酒障害；運動障害、例えば、運動不能症および無動−硬直症候群（パーキンソン病、薬剤誘発性パーキンソン病、脳炎後パーキンソン症候群、進行性核上麻痺、多系統委縮症、皮質基底変性症、パーキンソン症−ＡＬＳ認知症複合および基底核石灰化を含む）、慢性疲労性症候群、疲労（パーキンソン疲労、多発性硬化症性疲労、睡眠障害または概日リズム障害により生じる疲労を含む）、薬剤誘発性パーキンソニズム（例えば、神経弛緩剤誘発性パーキンソニズム、神経弛緩性悪性症候群、神経弛緩剤誘発性急性ジストニア、神経弛緩剤誘発性急性アカシジア、神経弛緩剤誘発性急性ジスキネジアおよび薬剤誘発性姿勢震顫）、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、てんかんおよびジスキネジア［震顫（例えば、安静時震顫、本態性震顫、姿勢震顫および意図震顫）、舞踏病（例えば、シデナム舞踏病、ハンチントン病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球症、症候性舞踏病、薬剤誘発性舞踏病および片側バリズム）、ミオクローヌス（一般的ミオクローヌスおよび局限性ミオクローヌスを含む）、チック（単純チック、複合チックおよび症候性チックを含む）、むずむず脚症候群およびジストニア（特発性ジストニア、薬剤誘発性ジストニア、症候性ジストニアおよび発作（ｐａｒｏｘｙｍａ）ジストニアなどの一般的ジストニア、および、眼瞼痙攣、口顎部ジストニア、痙攣性発声障害、痙攣性斜頚、軸性ジストニア、書痙および片麻痺性ジストニアなどの局限性ジストニアを含む）；疾病分類学的実体を含む神経変性疾患、例えば、脱抑制−痴呆−パーキンソニズム−筋委縮複合；淡蒼球−橋−黒質の変性；てんかん；急発作；注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）；行為障害；片頭痛（片側頭痛を含む）；頭痛；痛覚過敏；疼痛；疼痛に対し増強または強調された感覚、例えば知覚過敏、灼熱痛および異痛症；急性疼痛；熱傷性疼痛；非定形顔面痛；神経障害性疼痛；背部痛；複合性局所性疼痛症候群Ｉ型およびＩＩ型；関節炎痛；スポーツ損傷性疼痛；感染、例えばＨＩＶに関連した疼痛、化学療法後の疼痛；卒中後疼痛；術後疼痛；神経痛；嘔吐、吐き気、吐出；胃ジスキネジア；胃潰瘍；カールマン症候群（無嗅覚）；喘息；癌、内臓痛に付随する症状、例えば過敏性腸症候群およびアンギナ；摂食障害；尿失禁；物質耐性；物質禁断（アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、催眠剤などを含む）；精神病；統合失調症；不安（全般性不安障害、パニック障害および強迫性障害を含む）；気分障害（抑うつ、躁病、双極性障害を含む）；三叉神経痛；聴力損失；耳鳴り；眼球損傷を含むニューロン損傷；網膜症；眼の黄斑変性；嘔吐；脳浮腫；例えば、急性および慢性の疼痛症状、激痛、難治性疼痛、炎症痛、神経障害性疼痛、外傷後の疼痛、骨および関節痛（骨関節塩）、反復運動痛、歯痛、癌性疼痛、筋筋膜性疼痛（筋肉損傷、線維筋痛症）、術中疼痛（一般外科、婦人科）、慢性疼痛、神経障害性疼痛、外傷後疼痛、三叉神経痛、片頭痛および片側頭痛を含む疼痛、および一般的なオレキシン系の機能不全に関連した他の疾患。

【0046】

したがって、ある実施形態において、本発明は、睡眠の質の向上；睡眠維持の増強；レム睡眠の増加；第２期睡眠の増加；睡眠パターン分断の低減；不眠症およびすべてのタイプの睡眠障害の治療；神経障害性疼痛およびむずむず脚症候群を含む、神経学的障害などの疾患に付随する睡眠障害の治療または制御；嗜癖障害の治療または制御；精神活性物質使用および乱用の治療または制御；認識強化；記憶保持の増加；肥満の治療または制御；糖尿病、および食欲、味覚、摂食または飲酒障害の治療または制御；視床下部疾患の治療または制御；抑うつの治療または制御；欠神てんかんを含むてんかんの治療、制御、改善またはリスク低減；神経障害性疼痛を含む疼痛の治療または制御；パーキンソン病の治療または制御；精神病の治療または制御；気分変調障害、気分障害、精神病性障害および不安障害の治療または制御；大うつ病および大うつ性障害を含むうつ病の治療または制御；双極性障害の治療または制御、または統合失調症の治療、制御、改善もしくはリスク低減のための、これを要する哺乳類患者における方法であって、本発明の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む方法を提供する。

【0047】

主題化合物はさらに、本明細書に示した疾患、障害および症状の、予防、治療、制御、改善またはリスク低減のための方法に潜在的に使用され得る。本明細書の組成物中の活性成分の投与量は、変更してもよいが、活性成分の量は、適切な剤形が得られるような量でなければならない。活性成分は、最適な薬学的効果を与え得る量で、このような治療を要する患者（動物およびヒト）に投与し得る。選択される投与量は、所望の治療効果、投与経路および治療期間に依存する。用量は、疾患の性質および重篤度、患者の体重、患者が受けている特別食、併用医薬、および当業者に理解される他の要因に依存して、患者ごとに変更し得る。一般に、有効なオレキシン受容体拮抗作用を得るためには、１日当たり、０．０００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の投与量レベルが、患者、例えばヒトおよび高齢者に投与される。投与量範囲は、一般に１日当たり患者当たり、約０．５ｍｇ〜１．０ｇでよく、これを単回でまたは複数回で投与してもよい。一実施形態においては、投与量範囲は、１日当たり患者当たり、約０．５ｍｇ〜５００ｍｇでよく；別の実施形態では、１日当たり患者当たり、約０．５ｍｇ〜２００ｍｇでよく；また別の実施形態では、１日当たり患者当たり、約５ｍｇ〜５０ｍｇでよい。本発明の医薬組成物は、例えば約０．５ｍｇ〜５００ｍｇの活性成分を含み、または約１ｍｇ〜２５０ｍｇの活性成分を含む固形製剤で提供してよい。医薬組成物は、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇまたは２５０ｍｇの活性成分を含む固形製剤の形態で提供してもよい。経口投与用には、組成物は、治療されるべき患者に対症的に調整するため１．０〜１０００ミリグラムの活性成分、例えば、約１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００および１０００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供してもよい。化合物は、１日当たり１〜４回、例えば、１日当たり１または２回のレジメで投与してよい。化合物は、就寝前に投与してもよい。例えば、化合物は、就寝の１時間前、就寝の約３０分前または就寝の直前に投与してもよい。

【0048】

本発明の化合物は、本発明の化合物または他の薬剤が有効な疾患または症状の、治療、予防、制御、改善またはリスク低減において１種以上の他の薬剤と併用してもよく、ここで、薬剤の組合せは、いずれかの薬剤単独よりも安全または有効である。このような他の薬剤は、それらに通常用いられる経路および量で、本発明の化合物と同時または順次に投与し得る。本発明の化合物が１種以上の他の薬剤と同時に投与される場合、このような他の薬剤と本発明の化合物とを含有する単位剤形の医薬組成物が意図される。しかしながら、併用療法はまた、本発明の化合物と１種以上の他の薬剤とが、別々の重複するスケジュールで投与される療法も包含する。また、１種以上の他の活性成分と併用する場合、本発明の化合物および他の活性成分は、各々が単独で使用される場合よりも低用量で使用できることも意図される。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１種以上の他の活性成分を含有するものを包含する。上記の併用は、本発明の化合物と１種の他の活性化合物との併用だけでなく、２種以上の他の活性化合物との併用も包含する。

【0049】

同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用な疾患または症状の、予防、治療、制御、改善またはリスク低減に使用される他の薬剤と併用してもよい。このような他の薬剤は、それらに通常用いられる経路および量で、本発明の化合物と同時または順次に投与してもよい。本発明の化合物が１種以上の他の薬剤と同時に投与される場合、本発明の化合物に加えて、このような他の薬剤を含有する医薬組成物が意図される。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１種以上の他の活性成分も含有するものを包含する。

【0050】

本発明の化合物の第２の活性成分に対する重量比は変更可能であって、各成分の有効用量に依存する。一般に、それぞれの有効用量が使用できる。したがって、例えば、本発明の化合物を別の薬剤と併用する場合、本発明の化合物の他の薬剤に対する重量比は、約１０００：１〜約１：１０００、例えば、約２００：１〜約１：２００の範囲内であろう。

【0051】

本発明の化合物と他の活性成分との併用もまた、一般に、上記の範囲内となるが、どの場合でも、各活性成分の有効量を使用するべきである。このような併用の場合、本発明の化合物および他の活性薬剤は、別々にまたは一緒に投与してもよい。さらに、一方の成分の投与は、他方の薬剤の投与の前、同時またはその後でよい。

【0052】

本発明の化合物は、睡眠の質の向上、睡眠異常および睡眠障害の予防および治療に有用であることが当技術分野において周知な他の化合物、例えば、鎮静剤、催眠剤、不安緩和剤、抗精神病薬、抗不安薬、抗ヒスタミン剤、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、シクロピロロン、ＧＡＢＡアゴニスト、５ＨＴ−２Ａアンタゴニストおよび５ＨＴ−２Ａ／２Ｃアンタゴニストを含む、５ＨＴ−２アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニストを含むヒスタミンアンタゴニスト、ヒスタミンＨ３インバースアゴニスト、イミダゾピリジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニストおよびアンタゴニスト、メラトニン作動薬、他のオレキシンアンタゴニスト、オレキシンアゴニスト、プロキネチシンアゴニストおよびアンタゴニスト、ピラゾロピリミジン、Ｔ型カルシウムチャンネルアンタゴニスト、トリアゾロピリジンなど、例えば：アジダゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アルモダフィニル、ＡＰＤ−１２５、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプロモレリン、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、抱水クロラール、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼパート、クロレタート、クロザピン、コナゼパム、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモール、ジアゼパム、ジクロラルフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、ＥＭＤ−２８１０１４、エプリバンセリン、エスタゾラム、エスゾピクロン、エスクロリノール（ｅｔｈｃｈｌｏｒｙｎｏｌ）、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、ガボキサドール、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イブタモレン、イミプラミン、イニジプロン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、ＬＹ−１５６７３５、マプロチリン、ＭＤＬ−１００９０７、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタカロン、メチプリロン、ミダフルル、ミダゾラム、モダフィニル、ネファゾドン、ＮＧＤ−２−７３、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オルノルトリプチリン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポホール、プロトリプチリン、クアゼパム、ラメルテオン、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、ＴＡＫ−３７５、テマゼパム、チオリダジン、チアガビン、トラカゾレート、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾピクロン、ゾルピデムおよびそれらの塩、ならびにそれらの組合せなどと併用して投与してもよく、または、本発明の化合物を、光療法または電気刺激などの物理的方法の使用と併用して投与してもよい。

【0053】

別の実施形態においては、主題化合物は、当業者に周知の他の化合物と併用されてもよく、別々かまたは同一の医薬組成物として投与され、限定されるものではないが、例えば、インスリン増感剤、例えば（ｉ）ＰＰＡＲγアンタゴニスト、例えばグリタゾン類（例えば、シグリタゾン；ダルグリタゾン；エングリタゾン；イサグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）；ピオグリタゾン；ロシグリタゾン；トログリタゾン；ツラリク；ＢＲＬ４９６５３；ＣＬＸ−０９２１；５−ＢＴＺＤ）、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１およびＬＹ−３００５１２など）；（ｉｉｉ）ビグアニド、例えばメトホルミンおよびフェンホルミン；（ｂ）インスリンまたはインスリン疑似物質、例えばビオタ、ＬＰ−１００、ノバラピド、インスリンデテミル、インスリンリスプロ、インスリングラルジン、インスリン亜鉛水性懸濁液（遅効または超遅効）；Ｌｙｓ−Ｐｒｏインスリン、ＧＬＰ−１（７３−７）（インスリントロピン）およびＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ_２）；（ｃ）スルホニル尿素、例えばアセトヘキサミド；クロルプロパミド；ダイアビネス；グリベンクラミド；グリピジド；グリブリド；グリメピリド；グリクラジド；グリペンチド；グリキドン；グリソラミド；トラザミドおよびトルブタミド；（ｄ）α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース；アジポシン；カミグリボース；エミグリテート；ミグリトール；ボグリボース；プラジミシン−Ｑ；サルボスタチン；ＣＫＤ−７１１；ＭＤＬ−２５，６３７；ＭＤＬ−７３，９４５およびＭＯＲ１４など；（ｅ）コレステロール低下剤、例えば（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（アトルバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンおよび他のスタチン類）、（ｉｉ）胆汁酸／金属イオン封鎖剤、例えばコレスチラミン、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体；コレスチド（Ｃｏｌｅｓｔｉｄ）（登録商標）；ロコレスト（ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ）（登録商標）など、（ｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩、（ｉｉｉ）増殖因子活性化受容体αアゴニスト、例えばフェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびベンザフィブラート）、（ｉｖ）コレステロール吸収阻害剤、例えばスタノールエステル、ベータ−シトステロール、チケシドなどのステロールグリコシドおよびエゼチミベのようなアゼチジノンなど、ならびに、アバシミベおよびメラナミドなどのアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ））阻害剤、（ｖ）抗酸化剤、例えばプロブコール、（ｖｉ）ビタミンＥ、および（ｖｉｉ）甲状腺ホルモン類似薬；（ｆ）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えば、ベクロフィブラート、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラートおよびゲムフィブロジル、および他のフィブリン酸誘導体、例えばアトロミド（Ａｔｒｏｍｉｄ）（登録商標）、ロピド（Ｌｏｐｉｄ）（登録商標）およびトリコール（Ｔｒｉｃｏｌ）（登録商標）など、ならびに、国際公開第９７／３６５７９号パンフレットに記載されたＰＰＡＲαアゴニスト；（ｇ）ＰＰＡＲδアゴニスト、例えば国際公開第９７／２８１４９号パンフレットに記載されたもの；（ｈ）ＰＰＡＲα／δアゴニスト、例えばムラグリタザール、および米国特許第６，４１４，００２号明細書に記載された化合物；（ｉ）抗肥満剤、例えば（１）成長ホルモン分泌促進物質、成長ホルモン分泌促進物質受容体アゴニスト／アンタゴニスト、例えば、ＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２、４２９およびＬ−１６３，２５５、ならびに、米国特許第５，５３６，７１６号明細書および米国特許第６，３５８，９５１号明細書、米国特許出願第２００２／０４９１９６号明細書および米国特許出願第２００２／０２２６３７号明細書および国際公開第０１／５６５９２号パンフレットおよび国際公開第０２／３２８８８号パンフレットに開示されたもの；（２）タンパク質チロシンリン酸化酵素阻害剤−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；（３）カンナビノイド受容体リガンド、例えばカンナビノイドＣＢ_１受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、例えばリモナバント、タラナバント、ＡＭＴ−２５１、および、ＳＲ−１４７７８およびＳＲ１４１７６Ａ（Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＬＶ−３１９（Ｓｏｌｖａｙ）、ＢＡＹ６５−２５２０（Ｂａｙｅｒ）、および、米国特許第５，５３２，２３７号明細書、米国特許第４，９７３，５８７号明細書、米国特許第５，０１３，８３７号明細書、米国特許第５，０８１，１２２号明細書、米国特許第５，１１２，８２０号明細書、米国特許第５，２９２，７３６号明細書、米国特許第５，６２４，９４１号明細書、米国特許第６，０２８，０８４号明細書、国際公開第９６／３３１５９号パンフレット、国際公開第９８／３３７６５号パンフレット、国際公開第９８／４３６３６号パンフレット、国際公開第９８／４３６３５号パンフレット、国際公開第０１／０９１２０号パンフレット、国際公開第９８／３１２２７号パンフレット、国際公開第９８／４１５１９号パンフレット、国際公開第９８／３７０６１号パンフレット、国際公開第００／１０９６７号パンフレット、国際公開第００／１０９６８号パンフレット、国際公開第９７／２９０７９号パンフレット、国際公開第９９／０２４９９号パンフレット、国際公開第０１／５８８６９号パンフレット、国際公開第０１／６４６３２号パンフレット、国際公開第０１／６４６３３号パンフレット、国際公開第０１／６４６３４号パンフレット、国際公開第０２／０７６９４９号パンフレット、国際公開第０３／００７８８７号パンフレット、国際公開第０４／０４８３１７号パンフレットおよび国際公開第０５／０００８０９号パンフレットに開示されたもの；（４）抗肥満セロトニン作動薬、例えばフェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミンおよびシブトラミン；（５）β３−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ／Ｔａｋｅｄａ）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、トレカドリン、ゼネカＤ７１１４、ＳＲ５９１１９Ａ；（６）膵臓リパーゼ阻害剤、例えばオルリスタット（キセニカル（Ｘｅｎｉｃａｌ）（登録商標））、トリトンＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニン、ジエチルウンベリフェリルホスファートおよび国際公開第０１／７７０９４号パンフレットに開示されたもの；（７）ニューロペプチドＹ１アンタゴニスト、例えばＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ、および、米国特許第６，００１，８３６号明細書および国際公開第９６／１４３０７号パンフレット、国際公開第０１／２３３８７号パンフレット、国際公開第９９／５１６００号パンフレット、国際公開第０１／８５６９０号パンフレット、国際公開第０１／８５０９８号パンフレット、国際公開第０１／８５１７３号パンフレットおよび国際公開第０１／８９５２８号パンフレットに開示されたもの；（８）ニューロペプチドＹ５アンタゴニスト、例えばＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９ＡおよびＪＣＦ−１０４、および、米国特許第６，０５７，３３５号明細書；米国特許第６，０４３，２４６号明細書；米国特許第６，１４０，３５４号明細書；米国特許第６，１６６，０３８号明細書；米国特許第６，１８０，６５３号明細書；米国特許第６，１９１，１６０号明細書；米国特許第６，３１３，２９８号明細書；米国特許第６，３３５，３４５号明細書；米国特許第６，３３７，３３２号明細書；米国特許第６，３２６，３７５号明細書；米国特許第６，３２９，３９５号明細書；米国特許第６，３４０，６８３号明細書；米国特許第６，３８８，０７７号明細書；米国特許第６，４６２，０５３号明細書；米国特許第６，６４９，６２４号明細書および米国特許第６，７２３，８４７号明細書、欧州特許出願公開第０１０１０６９１号明細書および欧州特許出願公開第０１０４４９７０号明細書；国際公開第９７／１９６８２号パンフレット、国際公開第９７／２０８２０号パンフレット、国際公開第９７／２０８２１号パンフレット、国際公開第９７／２０８２２号パンフレット、国際公開第９７／２０８２３号パンフレット、国際公開第９８／２４７６８号パンフレット；国際公開第９８／２５９０７号パンフレット；国際公開第９８／２５９０８号パンフレット；国際公開第９８／２７０６３号パンフレット、国際公開第９８／４７５０５号パンフレット；国際公開第９８／４０３５６号パンフレット；国際公開第９９／１５５１６号パンフレット；国際公開第９９／２７９６５号パンフレット；国際公開第００／６４８８０号パンフレット、国際公開第００／６８１９７号パンフレット、国際公開第００／６９８４９号パンフレット、国際公開第０１／０９１２０号パンフレット、国際公開第０１／１４３７６号パンフレット；国際公開第０１／８５７１４号パンフレット、国際公開第０１／８５７３０号パンフレット、国際公開第０１／０７４０９号パンフレット、国際公開第０１／０２３７９号パンフレット、国際公開第０１／０２３７９号パンフレット、国際公開第０１／２３３８８号パンフレット、国際公開第０１／２３３８９号パンフレット、国際公開第０１／４４２０１号パンフレット、国際公開第０１／６２７３７号パンフレット、国際公開第０１／６２７３８号パンフレット、国際公開第０１／０９１２０号パンフレット、国際公開第０２／２２５９２号パンフレット、国際公開第０２４８１５２号パンフレットおよび国際公開第０２／４９６４８号パンフレット；国際公開第０２／０９４８２５号パンフレット；国際公開第０３／０１４０８３号パンフレット；国際公開第０３／１０１９１号パンフレット；国際公開第０３／０９２８８９号パンフレット；国際公開第０４／００２９８６号パンフレットおよび国際公開第０４／０３１１７５号パンフレットに開示されたもの；（９）メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト、例えば国際公開第０１／２１５７７号パンフレットおよび国際公開第０１／２１１６９号パンフレットに開示されたもの；（１０）メラニン濃縮ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）アンタゴニスト、例えばＴ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）および国際公開第０１／８２９２５号パンフレット、国際公開第０１／８７８３４号パンフレット、国際公開第０２／０５１８０９号パンフレット、国際公開第０２／０６２４５号パンフレット、国際公開第０２／０７６９２９号パンフレット、国際公開第０２／０７６９４７号パンフレット、国際公開第０２／０４４３３号パンフレット、国際公開第０２／５１８０９号パンフレット、国際公開第０２／０８３１３４号パンフレット、国際公開第０２／０９４７９９号パンフレット、国際公開第０３／００４０２７号パンフレットに開示されたもの；（１１）メラニン濃縮ホルモン２受容体（ＭＣＨ２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト；（１２）オレキシン受容体アンタゴニスト、例えばＳＢ−３３４８６７Ａおよび本明細書の特許公開において開示されたもの；（１３）セロトニン再吸収阻害剤、例えばフルオキセチン、パロキセチンおよびセルトラリン；（１４）メラノコルチンアゴニスト、例えばメラノタンＩＩ；（１５）Ｍｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト、例えばＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１
０１４２およびＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）；ＰＴ−１４１およびＰＴ−１４（Ｐａｌａｔｉｎ）；（１６）５ＨＴ−２アゴニスト；（１７）５ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）アゴニスト、例えば、ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５、および、米国特許第３，９１４，２５０号明細書および国際公開第０２／３６５９６号パンフレット、国際公開第０２／４８１２４号パンフレット、国際公開第０２／１０１６９号パンフレット、国際公開第０１／６６５４８号パンフレット、国際公開第０２／４４１５２号パンフレット、国際公開第０２／５１８４４号パンフレット、国際公開第０２／４０４５６号パンフレットおよび国際公開第０２／４０４５７号パンフレットに開示されたもの；（１８）ガラニンアンタゴニスト；（１９）ＣＣＫアゴニスト；（２０）ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト、例えばＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３およびＳＲ１４６１３、および、米国特許第５，７３９，１０６号明細書に記載されたもの；（２１）ＧＬＰ−１アゴニスト；（２２）コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト；（２３）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）モジュレータ；（２４）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、例えばヒオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルＮ−（４−ペンテニル）カルバメート、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン、ＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）およびＯ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール］−カルバメート；（２５）β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１阻害剤（β−ＨＳＤ−１）；（２６）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、例えばテオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラムおよびシロミラスト；（２７）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害剤；（２８）ＮＥ（ノルエピネフリン）輸送阻害剤、例えばＧＷ３２０６５９、デシピラミン、タルスプラムおよびノミフェンシン；（２９）グレリン受容体アンタゴニスト、例えば国際公開第０１／８７３３５号パンフレットおよび国際公開第０２／０８２５０号パンフレットに開示されたもの；（３０）組換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、Ｈｏｆｆｍａｎ Ｌａ Ｒｏｓｈｅ）および組換えメチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）を含むレプチン；（３１）レプチン誘導体；（３２）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト、例えば［Ｄ−Ｐｈｅ６，ｂｅｔａ−Ａｌａ１１，Ｐｈｅ１３，Ｎｌｅ１４］Ｂｎ（６−１４）および［Ｄ−Ｐｈｅ６，Ｐｈｅ１３］Ｂｎ（６−１３）プロピルアミド、および、Ｐｅｐｔ．Ｓｃｉ．２００２ Ａｕｇ；８（８）：４６１−７５に開示された化合物；（３３）ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）、例えばＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンジド、ＰＤ１７０，２９２およびＰＤ１４９１６４（Ｐｆｉｚｅｒ）；（３４）ＣＮＴＦ誘導体、例えば、アキソキン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）；（３５）モノアミン再吸収阻害剤、例えばシブトラミン；（３６）ＵＣＰ−１（非共役型タンパク質−１）、２または３アクチベーター、例えばフィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイン酸；（３７）甲状腺ホルモンβアゴニスト、例えばＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）；（３８）ＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害剤、例えばセルレニンおよびＣ７５；（３９）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害剤；（４０）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害剤；（４１）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害剤；（４２）グルココルチコイドアンタゴニスト；（４３）アシル−エストロゲン、例えば、ｄｅｌ Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２−９（２００１）に開示された、オレイル−エストロン；（４４）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤、例えばイソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４、シタグリプチンおよび米国特許第６，６９９，８７１号明細書、国際公開第０３／００４４９８号パンフレット；国際公開第０３／００４４９６号パンフレット；欧州特許出願公開第１２５８４７６号明細書；国際公開第０２／０８３１２８号パンフレット；国際公開第０２／０６２７６４号パンフレット；国際公開第０３／０００２５０号パンフレット；国際公開第０３／００２５３０号パンフレット；国際公開第０３／００２５３１号パンフレット；国際公開第０３／００２５５３号パンフレット；国際公開第０３／００２５９３号パンフレット；国際公開第０３／０００１８０号パンフレットおよび国際公開第０３／０００１８１号パンフレットに開示された化合物；（４６）ジカルボキシラーゼトランスポーター阻害剤；（４７）グルコーストランスポーター阻害剤；（４８）ホスファートトランスポーター阻害剤；（４９）メトホルミン（グルコファージ（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ）（登録商標））；（５０）トピラメート（トピマックス（Ｔｏｐｉｍａｘ）（登録商標））；（５０）ペプチドＹＹ、ＰＹＹ３−３６、ペプチドＹＹ類似体、誘導体およびフラグメント、例えばＢＩＭ−４３０７３Ｄ、ＢＩＭ−４３００４Ｃ（Ｏｌｉｔｖａｋ，Ｄ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．４４（３）：６４３−４８（１９９９）；（５１）ニューロペプチドＹ２（ＮＰＹ２）受容体アゴニスト、例えばＮＰＹ３−３６、Ｎアセチル［Ｌｅｕ（２８，３１）］ＮＰＹ２４−３６、ＴＡＳＰ−Ｖおよびシクロ−（２８／３２）−Ａｃ−［Ｌｙｓ２８−Ｇｌｕ３２］−（２５−３６）−ｐＮＰＹ；（５２）ニューロペプチドＹ４（ＮＰＹ４）アゴニスト、例えば膵臓ペプチド（ＰＰ）、および他のＹ４アゴニスト、例えば、１２２９Ｕ９１；（５４）シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、例えばエトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、ＢＭＳ３３４７０７０、チラコキシブまたはＪＴＥ５２２、ＡＢＴ９６３、ＣＳ５０２およびＧＷ４０６３８１；（５５）ニューロペプチドＹ１（ＮＰＹ１）アンタゴニスト、例えばＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ；（５６）オピオイドアンタゴニスト、例えばナルメフェン（レベックス（Ｒｅｖｅｘ）（登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン；（５７）１１βＨＳＤ−１（１１−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型）阻害剤、例えばＢＶＴ３４９８、ＢＶＴ２７３３、および、国際公開第０１／９００９１号パンフレット、国際公開第０１／９００９０号パンフレット、国際公開第０１／９００９２号パンフレット、米国特許第６，７３０，６９０号明細書および米国特許出願公開第２００４−０１３３０１１号明細書に開示されたもの；（５８）アミノレックス；（５９）アンフェクロラール；（６０）アンフェタミン；（６１）ベンズフェタミン；（６２）クロルフェンテルミン；（６３）クロベンゾレックス；（６４）クロフォレックス；（６５）クロミノレックス；（６６）クロルテルミン；（６７）シクレキセドリン；（６８）デクストロアンフェタミン；（６９）ジフェメトキシジン、（７０）Ｎ−エチルアンフェンタミン；（７１）フェンブトラザート；（７２）フェニソレックス；（７３）フェンプロレックス；（７４）フルドレックス；（７５）フミノレックス；（７６）フルフリルメチルアンフェタミン；（７７）レバンフェタミン；（７８）レボファセトペラン：（７９）メフェノレックス；（８０）メタンフェプラモン；（８１）メタンフェタミン；（８２）ノルプソイドエフェドリン；（８３）ペントレックス；（８４）フェンジメトラジン；（８５）フェンメトラジン；（８６）ピシロレックス；（８７）フィトファーム５７、および（８８）ゾニサミド、（８９）ニューロメジンＵおよびその類似体もしくは誘導体、（９０）オキシントモジュリンおよびその類似体もしくは誘導体、および、（９１）ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト（ＮＫ−１アンタゴニスト）、例えば米国特許第５，１６２，３３９号明細書、米国特許第５，２３２，９２９号明細書、米国特許第５，２４２，９３０号明細書、米国特許第５，３７３，００３号明細書、米国特許第５，３８７，５９５号明細書、米国特許第５，４５９，２７０号明細書、米国特許第５，４９４，９２６号明細書、米国特許第５，４９６，８３３号明細書および米国特許第５，６３７，６９９号明細書に開示された化合物が挙げられる。

【0054】

別の実施形態においては、主題化合物は、ノルエピネフリン再吸収阻害剤（第三級アミン三環系および第二級アミン三環系を含む）、選択的セロトニン再吸収阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再吸収阻害剤（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、非定形抗うつ剤、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ_１Ａアゴニストまたはアンタゴニスト、特に５−ＨＴ_１Ａ部分アゴニスト、およびコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストを包含する、抗抑うつ剤または抗不安剤と併用してもよい。具体的な薬剤としては、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミンおよびトリミプラミン；アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチンおよびプロトリプチリン；シタロプラム、ドロキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン；イソカルボキサミド、フェネルジン、トラニルシプロミンおよびセレギリン；モクロベミド：ベラファキシン；アプレピタント；ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジン；アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼパート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパム；ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロン、および薬学的に許容され得るそれらの塩が挙げられる。

【0055】

別の実施形態においては、主題化合物は、抗アルツハイマー薬；ベータセクレターゼ阻害剤；ガンマ−セクレターゼ阻害剤；成長ホルモン分泌促進物質；組換え成長ホルモン；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；イブプロフェンを含むＮＳＡＩＤ；ビタミンＥ；抗アミロイド抗体；ＣＢ−１受容体アンタゴニストまたはＣＢ−１受容体インバースアゴニスト；ドキシサイクリンおよびリファンピシンなどの抗生物質；メマンチンなどのＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト；コリンエステラーゼ阻害剤、例えばガランタミン、リバスチグミン、ドネペジルおよびタクリン；成長ホルモン分泌促進物質、例えば、イブタモレン、メシル酸イブタモレンおよびカプロモレリン；ヒスタミンＨ_３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ ＩＶ阻害剤；ＧＡＢＡ_Ａインバースアゴニストまたはニューロン性ニコチンアゴニストと併用してもよい。

【0056】

別の実施形態においては、主題化合物は、鎮静剤、催眠剤、不安緩和剤、抗精神病薬、抗不安剤、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニストおよびアンタゴニスト、メラトニン作動薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、５ＨＴ−２アンタゴニストなど、例えばアジナゾラム、アルバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、抱水クロラール、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼパート、クロレタート、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモール、ジアゼパム、ジクロラルフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エスクロリノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチチン、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタカロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポホール、プロトリプチリン、クアゼパム、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、テマゼパム、チオリダジン、トラカゾレート、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾルピデムおよびそれらの塩、ならびにそれらの組合せなどと併用して投与してもよいし、または主題化合物を、光療法または電気刺激などの物理的方法の使用と併用して投与してもよい。

【0057】

別の実施形態においては、主題化合物は、レボドパ（カルビドパまたはベンセラジドなどの選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤を併用または併用せず）、抗コリン作動薬、例えばビペリデン（その塩酸塩または乳酸塩でもよい）およびトリヘキシフェニジル（ベンズヘキソール）塩酸塩、ＣＯＭＴ阻害剤、例えばエンタカポン、ＭＯＡ−Ｂ阻害剤、抗酸化剤、Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト、コリン作動性アゴニスト、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、セロトニン受容体アンタゴニスト、およびドーパミン受容体アゴニスト、例えばアレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリドおよびプラミペキソールと併用してもよい。

【0058】

別の実施形態においては、主題化合物は、アセトフェナジン、アレンテモール、ベンズヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボトバ、レボドパとベンセラジド併用、レボドパとカルビドパ併用、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシフェニジル、チオリダジン、チオチキセンまたはトリフルオペラジンと併用してもよい。

【0059】

別の実施形態においては、主題化合物は、フェノチアジン、チオキサンテン、複素環式ジベンズアゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジンおよびインドロンクラスの神経弛緩薬からの化合物と併用してもよい。フェノチアジン類の好適例としては、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジンおよびトリフルオロペラジンが挙げられる。チオキサンテン類の好適例としては、クロロプロチキセンおよびチオチキセンが挙げられる。ジベンズアゼピンの一例は、クロザピンである。ブチロフェノンの一例は、ハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの一例は、ピモジドである。インドロンの一例は、モリンドロンである。他の神経弛緩薬としては、ロキサピン、スルプリドおよびリペリドンが挙げられる。

【0060】

別の実施形態においては、主題化合物は、ニコチンアゴニストまたはニコチン受容体部分アゴニスト、例えばバレニクリン、オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン（ナルトレキソン・デポを含む）、アンタビュースおよびナルメフェン）、ドーパミン作動薬（例えば、アポモルフィン）、ＡＤＤ／ＡＤＨＤ剤（例えば、塩酸メチルフェニデート（例えば、リタリン（Ｒｉｔａｌｉｎ）（登録商標）およびコンセルタ（Ｃｏｎｃｅｒｔａ）（登録商標））、アトモキセチン（例えば、ストラテラ（Ｓｔｒａｔｔｅｒａ）（登録商標））、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、アンフェタミン（例えば、アデラール（Ａｄｄｅｒａｌｌ）（登録商標））、および抗肥満剤、例えばａｐｏ−Ｂ／ＭＴＰ阻害剤、１１ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１（１１ベータ−ＨＳＤ１型）阻害剤、ペプチドＹＹ３−３６またはその類似体、ＭＣＲ−４アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト、モノアミン再吸収阻害剤、交感神経様作動薬、β３アドレナリン作動性受容体アゴニスト、ドーパミン受容体アゴニスト、色素細胞刺激ホルモン受容体類似体、５−ＨＴ２ｃ受容体アゴニスト、メラニン濃縮ホルモン受容体アンタゴニスト、レプチン、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニン受容体アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、ボンベシン受容体アゴニスト、ニューロペプチド−Ｙ受容体アンタゴニスト（例えば、ＮＰＹ Ｙ５受容体アンタゴニスト）、甲状腺ホルモン模倣剤、デヒドロエピアンドステロンまたはその類似体、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、他のオレキシン受容体アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子、ヒトアグーチ関連タンパク質アンタゴニスト、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、およびニューロメジンＵ受容体アゴニスト、および薬学的に許容され得るそれらの塩と併用してもよい。

【0061】

別の実施形態においては、主題化合物は、食欲減退剤、例えば、アミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェタミン、クロベンゾレックス、クロフォレックス、クロミノレックス、クロルテルミン、シクレキセドリン、デクスフェンフルラミン、デクストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラザート、フェンフルラミン、フェニソレックス、フェンプロポレックス、フルドレックス、フルミノレックス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレックス、メタンフェプラモン、メタンフェタミン、ノルプソイドエフェドリン、ペントレックス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレックスおよびシブトラミン；選択的セロトニン再吸収阻害剤（ＳＳＲＩ）；ハロゲン化アンフェタミン誘導体、例えばクロルフェンテルミン、クロフォレックス、クロルテルミン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、ピシロレックス、およびシブトラミン、および薬学的に許容され得るそれらの塩と併用してもよい。

【0062】

別の実施形態においては、主題化合物は、アヘンアゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば５−リポキシゲナーゼの阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えばシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、インターロイキン阻害剤、例えばインターロイキン−１阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、酸化窒素の阻害剤または酸化窒素合成の阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤またはサイトカイン抑制抗炎症剤、例えばアセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド性鎮痛剤、スフェンタニル、スリンダク、テニダップの化合物などと併用してもよい。同様に、主題化合物は、鎮痛剤；相乗剤、例えばカフェイン、Ｈ２−アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウムまたは水酸化マグネシウム；うっ血除去剤、例えばフェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレボ−デスオキシ−エフェドリン；鎮咳剤、例えばコデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストラメトルファン；利尿剤および鎮静性または非鎮静性の抗ヒスタミン剤と共に投与してもよい。

【0063】

本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射または注入、皮下注射またはインプラント）、吸入スプレー、鼻腔内、膣内、直腸内、舌下または局所の投与経路により投与してよく、単独でまたは組み合わせて、通常の非毒性の薬学的に許容され得る担体、アジュバント、および各投与経路に適したビヒクルを含有する好適な投与単位製剤として製剤し得る。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどなどの温血動物の治療に加えて、本発明の化合物は、ヒトにおける使用に有効であり得る。

【0064】

本発明の化合物を投与するための医薬組成物は、投与単位剤形で都合よく供されてよく、薬学の技術分野において周知の任意の方法で調製し得る。すべての方法は、活性成分を、１種以上の副成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に、医薬組成物は、有効成分を、液体担体もしくは超微粒子状の固形担体またはその双方と均一かつ均質に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を所望の製剤に成型することにより調製される。医薬組成物においては、活性な目的化合物は、医薬組成物中に疾患のプロセスまたは症状に対し所望の効果を生じるのに充分な量で含まれる。本明細書で用いる場合、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、ならびに、特定の成分の特定の量の組合せから、直接または間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図する。

【0065】

経口使用を意図した医薬組成物は、医薬組成物製造の技術分野において周知の任意の方法にしたがって調製してもよく、このような組成物は、薬剤としてエレガントで飲みやすい製剤を提供するため、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤からなる群より選択される１種以上の薬剤を含有してもよい。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容され得る賦形剤との混合物として含有する。これらの賦形剤は、例えば不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム、および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクでよい。錠剤は、コーティングしていなくてもよく、または、公知の技術によってコーティングして、胃腸管内での崩壊および吸収を遅らせて、それにより長時間の持続作用を供するようにしてもよい。経口用の組成物はまた、活性成分が、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンなどの不活性な固形希釈剤と混合されたゼラチン硬カプセルとして、または、活性成分が水または油性媒体、例えばラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合されたゼラチン軟カプセルとして提供してもよい。水性懸濁液は、活性成分を、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物として含有する。油性懸濁液は、有効成分を、適当な油中に懸濁することにより製剤し得る。水中油型エマルジョンもまた使用してよい。水の添加により水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉末および顆粒は、活性成分を分散または湿潤剤、懸濁化剤および１種以上の保存剤との混合物で提供する。本発明の医薬組成物は、無菌の注射用の水性または油性の懸濁液の形態でもよい。本発明の化合物はまた、直腸投与用の座剤の形態で投与してもよい。局所での使用には、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などを使用し得る。本発明の化合物はまた、吸入による投与用に製剤してもよい。本発明の化合物はまた、当技術分野において公知の方法により、経皮パッチによって投与してもよい。

【0066】

本発明の化合物を調製するための数種の方法を以下のスキームおよび実施例において例示する。出発原料は、当技術分野において公知の方法により（例えば、国際公開第２００１／６８６０９号パンフレット、国際公開第２００４／０８５４０３号パンフレット、国際公開第２００５／１１８５４８号パンフレット、国際公開第２００８／１４７５１８号パンフレット、国際公開第２００９／１４３０３３号パンフレットおよび国際公開第２０１０／０４８０１２号パンフレット）、または本明細書に例示したように製造される。本明細書では、以下の略語が使用される：Ｍｅ：メチル；Ｅｔ：エチル；ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル；Ａｒ：アリール；Ｐｈ：フェニル；Ｂｎ：ベンジル；Ａｃ：アセチル；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート；ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＥＤＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド；ＨＯＢＴ：ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；Ｅｔ_３Ｎ：トリエチルアミン；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＣＥ：ジクロロエタン；ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ＳＯＣｌ_２：塩化チオニル；ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール；ＰｙＣｌｕ：１−（クロロ−１−ピロリジニルメチレン）−ピロリジニウムヘキサフルオロホスファート；ｒｔ：室温；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー。本発明の化合物は、様々な様式で調製し得る。

【0067】

ある場合には、最終生成物を、例えば、置換基を操作することによりさらに修飾してもよい。これらの操作には、これに限定されないが、還元、酸化、アルキル化、アシル化および加水分解反応を包含してよく、これらの反応は当技術分野において周知である。ある場合には、上記の反応スキームを行なう順序を変更して、反応を促進するかまたは不要の反応生成物を避けるようにしてもよい。以下の実施例は、本発明をより充分に理解するために提供するものである。これらの実施例は、例示にすぎず、何ら本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。

【0068】

実施例
実施例１

【化11】

【0069】

２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−１−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−４−カルボニトリル
工程１：±トランス−６−メチルピペリジン−３−オールヒドロクロリド
６−メチルピリジン−３−オール（２０．０ｇ、０．１８３ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の溶液に、濃ＨＣｌ（１５．４３ｍＬ、０．１８５０ｍｏｌ）およびＰｔＯ_２（２．４０ｇ、０．０１１ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、５０ＰＳＩ下、７０℃で一晩加熱した。反応物をｓｏｌｋａ−ｆｌｏｃでろ過してＰｔＯ_２を除去し、固体に濃縮した。さらなる精製せずに、粗固形物を回収した。

【0070】

工程２：±ベンジル トランス−５−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
±トランス−６−メチルピペリジン−３−オールヒドロクロリド（１４．０ｇ、０．０９２ｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）中の混合物を、０℃で冷却した。トリエチルアミン（５１．５ｍＬ、０．３６９ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。温度を２０℃未満に維持しながら、ＣｂｚＣｌ（１３．５９ｍＬ、０．０９２ｍｏｌ）を滴下した。反応物を一晩加温して室温にした。水を加えることによって反応をクエンチし、追加のＣＨ_２Ｃｌ_２でさらに希釈した。層を分離し、有機物をＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。シリカゲル勾配クロマトグラフィー（ヘキサン中０〜７５％酢酸エチル）によって粗物質を精製して、標題化合物を油として得た。

【0071】

工程３：±ベンジル２−メチル−５−オキソピペリジン−１−カルボキシレート
オキサリルクロリド（１３．１７ｍＬ、０．１５０ｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍＬ）中の−７８℃の溶液に、ＤＭＳＯ（１４．２３ｍＬ、０．２０１ｍｏｌ）を滴下した。反応を−７８℃で２０分間熟成し、次いで±トランス−６−メチルピペリジン−３−オールヒドロクロリド（２５．０ｇ、０．１００ｍｏｌ）を１０分間かけて滴下し、さらに１０分間熟成してから、トリエチルアミン（４１．９ｍＬ、０．３０１ｍｏｌ）を−７８℃で５分間かけて滴下した。反応物を室温に加温し、次いで、半飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および追加のＣＨ_２Ｃｌ_２を加えてクエンチした。層を分離し、有機物をＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。シリカゲル勾配クロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％酢酸エチル）によって粗物質を精製して、標題化合物を黄色の油として得た。

【0072】

工程４：±ベンジル−５−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（２００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１１ｍＬ）の溶液に、ＬｉＢＨ_４（２Ｍ、８９ｍＬ、０．１８ｍｏｌ）を加えた。いくらかのガス発生およびわずかな発熱が観察された。反応を室温で３０分間熟成してから、アセトン：氷浴で−１０℃に冷却した。次いで、温度を−５℃未満に維持しながら、±ベンジル２−メチル−５−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２２．０ｇ、０．０８９ｍｏｌ）を滴下した。次いで、反応を−１０℃で３０分間熟成した。半飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えることによって反応をクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。層を分離し、有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥した。有機物を濃縮して、標題化合物を無色の粗油として得た。

【0073】

工程５：ベンジル（２Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
粗±ベンジル−５−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートをキラル分割（ＳＦＣ、ＩＣ３０ｘ２５０ｍｍ、１５％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２、７０ｍｌ／分、１１５ｍｇ／ｍｌ、ＭｅＯＨ中）して、標題化合物をエナンチオピュアな物質として得た。

【0074】

工程６：ベンジル（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−｛［（４−ニトロフェニル）カルボニル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
ベンジル（２Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（３４ｇ、１３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０９ｍｌ）溶液に、４−（ジメチルアミノ）フェニルジフェニルホスフィン（５８．３ｇ、１９１ｍｍｏｌ）および４−ニトロ安息香酸（２９．６ｇ、１７７ｍｍｏｌ）をＮ_２下で加え、ＤＥＡＤ（３０．０ｍｌ、１９１ｍｍｏｌ）を−１５〜−２５℃で２０分間かけて滴下した。反応物を一晩加温して室温（ＲＴ）にした。反応物を真空で濃縮してほとんどのＴＨＦを除去し、次いでＥｔ_２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈した。混合物を０℃で冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（５ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔ_２Ｏで２回逆抽出した。続いて、合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌで２回以上洗浄した。有機物をＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮した。シリカゲル勾配クロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％酢酸エチル）によって粗物質を精製して、標題化合物を淡黄色の油として得、これはゆっくりと凝固した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３９９．３ 観測値、３９９．１ 理論値。

【0075】

工程７：ベンジル（２Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
ベンジル（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−｛［（４−ニトロフェニル）カルボニル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（５４．３ｇ、１３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１３８ｍＬ）中の溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（２０４ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を加えた。この溶液を一晩撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を最小限の食塩水および水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮して、標題化合物を橙黄色の粗油として得、さらなる精製せずにこれを使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）δ ７．２８−７．３６（ｍ，５Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝３．５ Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ），１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．０６−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．７５−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２５０．１ 観測値、２５０．１ 理論値。

【0076】

工程８：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
ベンジル（２Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（３４．７６ｇ、１３９ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔブチルジカーボネート（３３．５ｇ、１５３ｍｍｏｌ）およびパラジウム（活性炭上、１０重量％、１．０ｇ）の脱気ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中の溶液を、水素ガス雰囲気下で一晩撹拌した。追加のパラジウム（０．２ｇ）を加え、３．５時間撹拌し続けた。次いで、ＥｔＯＡｃで洗浄しながら、脱気した混合物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲル勾配クロマトグラフィー（ヘキサン中０〜７５％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を淡黄色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）５ ４．４０（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｓ，１Ｈ），２．０１−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．８２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２１６．３ 観測値、２１６．２ 理論値。

【0077】

工程９：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（４−シアノピリジン−２−イル）オキシ］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（４．５０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４２ｍＬ）中の溶液をＮａＨ（０．６０ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）で少しずつ処理し、次いで１５分間撹拌した。次いで、固体状の４−シアノ−２−フルオロピリジン（３．８３ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温（ＲＴ）で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えることによって反応をクエンチし、次いで水でさらに希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。

【0078】

有機物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮した。シリカゲル勾配クロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２５％酢酸エチル）によって粗物質を精製して、標題化合物を無色の油として得、これはすぐに凝固して白色の結晶を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）δ ８．２７（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１ Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．１８，１．３ Ｈｚ，１ Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１．１ Ｈｚ，１ Ｈ），５．１６（ｓ，１ Ｈ），４．５１（ｓ，１ Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１５．０ Ｈｚ，１ Ｈ），３．０５−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．２０（ｍ，１ Ｈ），１．８９−１．９５（ｍ，２ Ｈ），１．３５−１．３８（ｍ，２ Ｈ），１．３０（ｓ，９ Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３ Ｈ）ｐｐｍ．ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３１８．４ 観測値、３１８．２ 理論値。

【0079】

工程１０：２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチルピペリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−４−カルボニトリルヒドロクロリド
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｒ）−５−［（４−シアノピリジン−２−イル）オキシ］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（５．４２ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍＬ）中の溶液を−７８℃で冷却し、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、３０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温（ＲＴ）に加温した。４０分後、反応物を真空で濃縮し、得られた残留物をＥｔ_２Ｏ中で数時間スラリー化した。得られた混合物をろ過し、固形物をＥｔ_２Ｏで洗浄して粗標題化合物を得、さらなる精製せずにこれを使用した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２１８．３ 観測値、２１８．１ 理論値。

【0080】

工程１１：２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−１−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−４−カルボニトリル
２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（２．４６ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）（国際公開第２００８／１４７５１８号パンフレット、国際公開第２００９／１４３０３３号パンフレットおよび国際公開第２０１０／０４８０１２号パンフレットに記載されているように調製した）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１．７７ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２．９５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液を、５分間撹拌した。２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチルピペリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−４−カルボニトリルヒドロクロリド（３．０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液およびヒューニッヒ塩基（６．２０ｍｌ、３５．５ｍｍｏｌ）を付加ロートで素早く滴下した。反応物を室温（ＲＴ）で一晩撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮した。シリカゲル勾配クロマトグラフィー（ヘキサン中０〜７５％酢酸エチル）によって粗物質を精製して、標題化合物を白色の泡状物質として得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３８９．１７１４ 観測値、３８９．１７２１ 理論値。

【0081】

実施例２

【化12】

【0082】

２−（｛（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−１−［（２−ピリミジン−２−イルフェニル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝オキシ）ピリジン−４−カルボニトリル
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチルピペリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−４−カルボニトリルヒドロクロリド（４１０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸（３５６ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）（国際公開第２００８／１４７５１８号パンフレット、国際公開第２００９／１４３０３３号パンフレットおよび国際公開第２０１０／０４８０１２号パンフレットに記載されているように調製した）およびヒューニッヒ塩基（０．３７ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．４ｍＬ）中の溶液を、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（ＥｔＯＡｃ中５０％、１．９２ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）の溶液で３０分間かけて少しずつ滴下して処理した。得られた溶液を室温（ＲＴ）で一晩撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮した。シリカゲル勾配クロマトグラフィー（ヘキサン中０〜９５％酢酸エチル）によって粗物質を精製して、標題化合物をオレンジ色の泡状物質として得た。逆相クロマトグラフィー（１０〜９０％ＭｅＣＮ水溶液、０．１％ＴＦＡ）によってさらに精製して、白色の泡状物質を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４００．１７６９ 観測値、４００．１７６８ 理論値。

【0083】

実施例３

【化13】

【0084】

２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−１−｛［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−４−カルボニトリル
２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸（２２６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）（国際公開第２００８／１４７５１８号パンフレット、国際公開第２００９／１４３０３３号パンフレットおよび国際公開第２０１０／０４８０１２号パンフレットに記載されているように調製した）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２０１ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２８３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチルピペリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−４−カルボニトリルヒドロクロリド（１８７ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．７７ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．９ｍＬ）中の溶液を５０℃で一晩撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮した。シリカゲル勾配クロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４５％酢酸エチル）によって粗物質を精製して、標題化合物を淡橙色の泡状物質として得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４０４．１７１２ 観測値、４０４．１７１７ 理論値。

【0085】

表１
前記反応スキームおよび実施例に記載されているように、適切な酸を２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（工程６）に代える以外は、前記方法論および実施例１に記載されている一般的な手順を使用して、以下の化合物を調製した。必要な出発原料は市販のものか、文献に記載されているものか、または有機合成分野の当業者であれば過度な実験を伴わずに通常の反応を使用して市販の試薬から容易に合成されるものであった。

【表1】

【0086】

【0087】

【0088】

【0089】

【0090】

表２
前記反応スキームおよび実施例に記載されているように、適切な酸を２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸（工程１）に代える以外は、前記方法論および実施例２に記載されている一般的な手順を使用して、以下の化合物を調製した。必要な出発原料は市販のものか、文献に記載されているものか、または有機合成分野の当業者であれば過度な実験を伴わずに通常の反応を使用して市販の試薬から容易に合成されるものであった。

【表2】

【0091】

表３
以下の表は、オレキシン受容体アンタゴニストとしての実施例の化合物について、前記アッセイ（ここで、ｈＯＸ２ Ｋｉは、試験化合物がヒトオレキシン−２受容体の作用を阻害する能力の尺度であり、ｈＯＸ１Ｒは、試験化合物がラットオレキシン−１受容体の作用を阻害する能力の尺度である）によって測定した場合の代表データを示す。以下の表は、オレキシン受容体アンタゴニストとしての実施例の化合物について、本明細書のアッセイによって測定した場合の代表データを示す。

【化14】

【表3】

【0092】

【0093】

【0094】

【0095】

国際公開第２０１０／０４８０１２号パンフレットに開示されているものなどの他のピペリジン化合物に対して、本発明化合物が、予想外の特性（例えば、オレキシン−１受容体と比べてオレキシン−２受容体に対して増加した選択性）を示すことが望ましいであろう。例えば、２−ピリジル−４−カルボニトリル環を有しない国際公開第２０１０／０４８０１２号パンフレットの特定化合物と比べて、実施例の化合物は、オレキシン−１受容体よりもオレキシン−２受容体に対してより大きな選択性を有する。

【0096】

例えば、以下の化合物が、国際公開第２０１０／０４８０１２号パンフレットに開示されている。

【化15】

【0097】

本明細書の代表的な化合物は、実施例１〜実施例９の化合物である。

【化16】

【0098】

【0099】

本明細書のデータによって示されているように、本実施例の化合物は、オレキシン−１受容体よりもオレキシン−２受容体に対してより大きな機能選択性を提供する。全細胞ＦＬＩＰＲ機能アッセイにおけるオレキシン−２受容体とオレキシン−１受容体との間の効力の差異は、ｉｎ ｖｉｖｏ有効性を決定するための強化された予測された値を提供する。オレキシン−２受容体に対する機能選択性の増加は、ｉｎ ｖｉｖｏにおける二重受容体拮抗の可能性を減少させる。このようなより大きな機能選択性は、当技術分野において公知の他のオレキシン受容体アンタゴニストを上回る利益を提供し得る。

【0100】

本発明を、そのある特定の実施形態について説明および例示してきたが、当業者であれは、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、手順およびプロトコールについての様々な応用、変更、修正、置換、削除または付加が行なわれ得ることを理解するであろう。