特許 5951642 １−Ｈ−ピロリジン−２，４−ジオン誘導体を製造する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5951642

(24)【登録日】2016年6月17日

(45)【発行日】2016年7月13日

(54)【発明の名称】１−Ｈ−ピロリジン−２，４−ジオン誘導体を製造する方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 207/38 20060101AFI20160630BHJP

   C07D 209/54 20060101ALI20160630BHJP

   C07D 491/113 20060101ALI20160630BHJP

   C07D 309/14 20060101ALI20160630BHJP

   C07D 317/72 20060101ALI20160630BHJP

   C07D 491/107 20060101ALI20160630BHJP

   C07C 233/52 20060101ALI20160630BHJP

   C07C 255/46 20060101ALI20160630BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20160630BHJP

【ＦＩ】

   C07D207/38

   C07D209/54CSP

   C07D491/113

   C07D309/14

   C07D317/72

   C07D491/107

   C07C233/52

   C07C255/46

   !C07B61/00 300

【請求項の数】5

【全頁数】56

(21)【出願番号】特願2013-549824(P2013-549824)

(86)(22)【出願日】2012年1月20日

(65)【公表番号】特表2014-504595(P2014-504595A)

(43)【公表日】2014年2月24日

(86)【国際出願番号】EP2012050840

(87)【国際公開番号】WO2012101047

(87)【国際公開日】20120802

【審査請求日】2015年1月16日

(31)【優先権主張番号】11152069.8

(32)【優先日】2011年1月25日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】61/435,910

(32)【優先日】2011年1月25日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】512137348

【氏名又は名称】バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング

【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ

(74)【代理人】

【識別番号】100146318

【弁理士】

【氏名又は名称】岩瀬 吉和

(74)【代理人】

【識別番号】100114188

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100119253

【弁理士】

【氏名又は名称】金山 賢教

(74)【代理人】

【識別番号】100124855

【弁理士】

【氏名又は名称】坪倉 道明

(74)【代理人】

【識別番号】100129713

【弁理士】

【氏名又は名称】重森 一輝

(74)【代理人】

【識別番号】100137213

【弁理士】

【氏名又は名称】安藤 健司

(74)【代理人】

【識別番号】230105223

【弁護士】

【氏名又は名称】城山 康文

(72)【発明者】

【氏名】フイツシヤー，ライナー

(72)【発明者】

【氏名】ヒムラー，トーマス

【審査官】 早乙女 智美

(56)【参考文献】

【文献】 独国特許出願公開第１９５１５６９０（ＤＥ，Ａ１）

【文献】 特表平０９−５０１１７０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１０／０５８３３３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００９−５４４７３３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５３２４９７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭６３−０３５５５４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００７／００６５９１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 WAYLAND E NOLAND，STRUCTURE OF THE 2:2 CONDENSATION PRODUCT OF NITROMETHANE AND CYCLOHEXANONE，JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY，１９６３年，V28 N11，P3150-3165

【文献】 HATSUHIKO MIZUNO，STEREOCHEMICAL STUDIES. VII. THERMAL REARRANGEMENT OF ALPHA-HYDROXYIMINES 以下備考，CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN，１９７１年，V19 N2，P227-246，TO ALPHA-AMINOKETONES USING OPTICALLY ACTIVE OPEN CHAIN COMPOUNDS

【文献】 SATOH SHIGERU，IN VIVO FORMATION OF 1-MALONYLAMINOCYCLOPROPANE-1-CARBOXYLIC ACID AND ITS RELATIONSHIP 以下備考，PHYTOCHEMISTRY，１９８４年，V23 N8，P1561-1565，TO ETHYLENE PRODUCTION IN COCKLEBUR SEED SEGMENTS: A TRACER STUDY 以下省略

【文献】 Storgaard, M. et al.，Palladium-Catalyzed α-Arylation of Tetramic Acids，Journal of Organic Chemistry，２００９年，74(14)，pp. 5032-5040

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ｃ０７Ｃ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）

【化1】

〔式中、
Ｗは、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル又はハロアルコキシであり；
Ｘは、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はシアノであり；
Ｙ及びＺは、互いに独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はいずれの場合にも置換されていてもよいアリール若しくはヘタリールであり；
Ａは、水素であるか、又は、いずれの場合にもハロゲンで置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキルであるか、又は、飽和若しくは不飽和の置換されていてもよいシクロアルキル（ここで、少なくとも１個の環原子は、ヘテロ原子で置き換えられていてもよい）であるか、又は、アリール、アリールアルキル若しくはヘタリール（ここで、これらは、それぞれ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ又はニトロで置換されていてもよい）であり； Ｂは、水素、アルキル又はアルコキシアルキルであり；又は、
ＡとＢは、それらが結合している炭素原子と一緒に、少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいてもよい飽和又は不飽和の置換されていないか又は置換されている環であり；
Ｇは、水素（ａ）であるか、又は、基

【化2】

のうちの１つであり；
ここで、
Ｅは、金属イオン又はアンモニウムイオンであり；
Ｌは、酸素又は硫黄であり；
Ｍは、酸素又は硫黄であり；
Ｒ^１は、アルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル若しくはポリアルコキシアルキル（ここで、これらは、それぞれ、ハロゲン又はシアノで置換されていてもよい）であるか、又は、シクロアルキル若しくはヘテロシクリル（ここで、これらは、それぞれ、ハロゲン、アルキル又はアルコキシで置換されていてもよい）であるか、又は、いずれの場合にも置換されていてもよいフェニル、フェニルアルキル、ヘタリール、フェノキシアルキル若しくはヘタリールオキシアルキルであり；
Ｒ^２は、アルキル、アルケニル、アルコキシアルキル若しくはポリアルコキシアルキル（ここで、これらは、それぞれ、ハロゲン又はシアノで置換されていてもよい）であるか、又は、いずれの場合にも置換されていてもよいシクロアルキル、フェニル若しくはベンジルである〕
で表される化合物を調製する方法であって、式（Ｘ）

【化3】

〔式中、
Ａ及びＢは、上記で与えられている意味を有し；
Ｇは、上記で与えられている基（ａ）、基（ｂ）、基（ｃ）又はＥであり；
Ｖは、水素であり；又は、
Ｖは、ＣＯＯＲ^８であり；
ここで、Ｒ^８は、アルキルである〕
で表される化合物を、式（ＸＩ）

【化4】

〔式中、
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、上記で与えられている意味を有し（但し、ハロゲンは、フッ素及び塩素のみであることができ、Ｘは、さらに、水素であることもできる）；及び、
Ｑは、トリフラート、臭素又はヨウ素である〕
で表される化合物式と、希釈剤の中で、塩基の存在下、パラジウム触媒の存在下、及び、式（ＸＩＩ’）

【化5】

〔式中、ラジカルＲ’、ラジカルＲ’’及びラジカルＲ’’’は、互いに独立して、Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、Ｃ_５−Ｃ_１０−シクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０−アリール（ここで、これらは、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−ジアルキルアミノで１置換又は多置換されていてもよい）であるか、又は、フェニル（ここで、該フェニルは、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ又はＣ_１−Ｃ_６−ジアルキルアミノで１置換又は多置換されていてもよい）である〕
で表されるホスフィン配位子の存在下で、反応させることを特徴とする、前記調製方法。

【請求項2】

式（Ｘ）

【化6】

〔式中、
ＡとＢ及びそれらが結合している炭素原子が、飽和Ｃ_６−シクロアルキル（ここで、１の環員は、酸素で置き換えられている）であり；又は、
ＡとＢ及びそれらが結合している炭素原子が、飽和Ｃ_６−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、フッ素で二置換されているか、又は、メトキシで一置換されている）であり；又は、
ＡとＢ及びそれらが結合している炭素原子が、Ｃ_６−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、直接には隣接していない２個の酸素原子を含んでいるアルキレンジイル基で置換されており、及び、それが結合している炭素原子と一緒に５員のさらなる環を形成する）であり；
Ｇが、水素（ａ）又は

【化10】

であり；
ここで、Ｒ^２が、エチルであり；
Ｖが、水素（Ｘ−１）又はＣＯＯＲ^８（Ｘ−２）であり；
ここで、Ｒ^８が、メチルである］
で表される化合物。

【請求項3】

式（ＸＩＩ）

【化22】

〔式中、Ａ、Ｂ及びＲ^８は、請求項２で与えられている意味を有する〕
で表される化合物。

【請求項4】

式（ＸＶＩＩＩ）

【化23】

〔式中、Ａ、Ｂ及びＲ^８は、請求項２で与えられている意味を有する〕
で表される化合物。

【請求項5】

式（ＸＸ）

【化24】

〔式中、Ａ及びＢは、請求項２で与えられている意味を有する〕
で表される化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、１−Ｈ−ピロリジン−２，４−ジオン誘導体を調製するための新規調製方法並びに新規中間体及びそれらを調製する方法に関する。

【背景技術】

【0002】

殺ダニ効果、殺虫効果、殺菌効果及び除草効果を有する１−Ｈ−ピロリジン−２，４−ジオン誘導体は、知られている：
ＥＰ−Ａ−４５６０６３、ＥＰ−Ａ−５２１３３４、ＥＰ−Ａ−５９６２９８、ＥＰ−Ａ−６１３８８４、ＥＰ−Ａ−６１３８８５、ＷＯ ９５／０１９７１、ＷＯ ９５／２６９５４、ＷＯ ９５／２０５７２、ＥＰ−Ａ−０６６８２６７、ＷＯ ９６／２５３９５、ＷＯ ９６／３５６６４、ＷＯ ９７／０１５３５、ＷＯ ９７／０２２４３、ＷＯ ９７／３６８６８、ＷＯ ９７／４３２７５、ＷＯ ９８／０５６３８、ＷＯ ９８／０６７２１、ＷＯ ９８／２５９２８、ＷＯ ９９／２４４３７、ＷＯ ９９／４３６４９、ＷＯ ９９／４８８６９、ＷＯ ９９／５５６７３、ＷＯ ０１／１７９７２、ＷＯ ０１／２３３５４、ＷＯ ０１／７４７７０、ＷＯ ０３／０１３２４９、ＷＯ ０３／０６２２４４、ＷＯ ２００４／００７４４８、ＷＯ ２００４／０２４ ６８８、ＷＯ ０４／０６５３６６、ＷＯ ０４／０８０９６２、ＷＯ ０４／１１１０４２、ＷＯ ０５／０４４７９１、ＷＯ ０５／０４４７９６、ＷＯ ０５／０４８７１０、ＷＯ ０５／０４９５６９、ＷＯ ０５／０６６１２５、ＷＯ ０５／０９２８９７、ＷＯ ０６／０００３５５、ＷＯ ０６／０２９７９９、ＷＯ ０６／０５６２８１、ＷＯ ０６／０５６２８２、ＷＯ ０６／０８９６３３、ＷＯ ０７／０４８５４５、ＤＥＡ １０２００５０５９８９２、ＷＯ ０７／０７３８５６、ＷＯ ０７／０９６０５８、ＷＯ ０７／１２１８６８、ＷＯ ０７／１４０８８１、ＷＯ ０８／０６７８７３、ＷＯ ０８／０６７９１０、ＷＯ ０８／０６７９１１、ＷＯ ０８／１３８５５１、ＷＯ ０９／０１５８０１、ＷＯ ０９／０３９９７５、ＷＯ ０９／０４９８５１、ＷＯ ０９／１１５２６２、ＷＯ １０／０５２１６１、ＷＯ １０／１０２７５８、ＷＯ １０／０６３３７８、ＷＯ １０／０６３６７０、ＷＯ １０／１０２７５８、ＷＯ ２０１１／０９８４４３、ＷＯ ２０１１／０９８４４０、ＷＯ １１／０６７１３５、ＷＯ １１／０６７２４０、ＥＰ出願番号第１１１５４８０５．３号。さらに、ケタール−置換１−Ｈ−アリールピロリジン−２，４−ジオン類は、ＷＯ ９９／１６７４８から知られている。医薬効果を有するものは、ＷＯ ２０１１／０９８４３３、ＤＥ−Ａ−１０２０１０００８６４２、ＤＥ−Ａ−１０２０１０００８６４３及びＤＥ出願番号第１０２０１０００８６４０号から知られている。

【0003】

殺菌効果を有するビフェニル−置換１Ｈ−ピロリジンジオン誘導体も、知られている（ＷＯ ０３／０５９０６５）。

【0004】

式（Ｉ）

【化1】

【0005】

〔式中、
Ｗは、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル又はハロアルコキシであり；
Ｘは、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はシアノであり；
Ｙ及びＺは、互いに独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はいずれの場合にも置換されていてもよいアリール若しくはヘタリールであり；
Ａは、水素であるか、又は、いずれの場合にもハロゲンで置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキルであるか、又は、飽和若しくは不飽和の置換されていてもよいシクロアルキル（ここで、少なくとも１個の環原子は、ヘテロ原子で置き換えられていてもよい）であるか、又は、アリール、アリールアルキル若しくはヘタリール（ここで、これらは、それぞれ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ又はニトロで置換されていてもよい）であり；
Ｂは、水素、アルキル又はアルコキシアルキルであり；又は、
ＡとＢは、それらが結合している炭素原子と一緒に、少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいてもよい飽和又は不飽和の置換されていないか又は置換されている環であり；
Ｇは、水素（ａ）であるか、又は、基

【化2】

【0006】

のうちの１つであり；
ここで、
Ｅは、金属イオン又はアンモニウムイオンであり；
Ｌは、酸素又は硫黄であり；
Ｍは、酸素又は硫黄であり；
Ｒ^１は、アルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル若しくはポリアルコキシアルキル（ここで、これらは、それぞれ、ハロゲン又はシアノで置換されていてもよい）であるか、又は、シクロアルキル若しくはヘテロシクリル（ここで、これらは、それぞれ、ハロゲン、アルキル又はアルコキシで置換されていてもよい）であるか、又は、いずれの場合にも置換されていてもよいフェニル、フェニルアルキル、ヘタリール、フェノキシアルキル若しくはヘタリールオキシアルキルであり；
Ｒ^２は、アルキル、アルケニル、アルコキシアルキル若しくはポリアルコキシアルキル（ここで、これらは、それぞれ、ハロゲン又はシアノで置換されていてもよい）であるか、又は、いずれの場合にも置換されていてもよいシクロアルキル、フェニル若しくはベンジルであり；
Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、互いに独立して、いずれの場合にも、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルケニルチオ若しくはシクロアルキルチオであるか、又は、いずれの場合にも置換されていてもよいフェニル、ベンジル、フェノキシ若しくはフェニルチオであり；
Ｒ^６及びＲ^７は、互いに独立して、水素であるか、又は、いずれの場合にも、ハロゲン若しくはシアノで置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキルであるか、又は、いずれの場合にも置換されていてもよいフェニル若しくはベンジルであるか、又は、Ｒ^６とＲ^７は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、環（ここで、該環は、酸素又は硫黄を含んでいてもよく、及び、置換されていてもよい）を形成する〕
で表される化合物が存在している。

【0007】

とりわけ置換基の種類に応じて、式（Ｉ）で表される化合物は、光学異性体として存在することができるか、又は、種々の組成の異性体混合物として存在することができ、ここで、そのような異性体混合物は、必用に応じて、慣習的な方法で分離させることができる。純粋な異性体と異性体混合物の両方、それらの調製及び使用並びにそれらを含んでいる組成物が、本発明によって提供される。しかしながら、簡単にすることを目的として、以下では、常に、式（Ｉ）で表される化合物について言及されているが、それは、純粋な化合物と、適切な場合には異性体化合物の種々のフラクションを有する混合物の、両方を意味している。

【0008】

基Ｇについての種々の意味（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）及び（ｇ）を考慮に入れることにより、以下の主要な構造（Ｉ−ａ）〜（Ｉ−ｇ）が生じる：

【化3】

【0009】

ここで、
Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｌ、Ｍ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、上記で与えられている意味を有する。

【0010】

さらに、式（Ｉ）で表される化合物が、下記調製方法により得られるということは、既に知られている：
（Ａ^＊） 式（Ｉ−ａ）

【化4】

【0011】

〔式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物は、式（ＩＩ）

【化5】

【0012】

〔式中、
Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、上記で与えられている意味を有し；及び、
Ｒ^８は、アルキルである〕
で表される化合物を、希釈剤の存在下、及び、塩基の存在下で、分子内縮合させれば得られる。

【0013】

さらに、下記についても知られている：
（Ｂ^＊） 上記で示されている式（Ｉ−ｂ）〔式中、Ｒ^１、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、上記で与えられている意味を有する〕で表される化合物は、上記で示されている式（Ｉ−ａ）〔式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、上記で与えられている意味を有する〕で表される化合物を、いずれの場合にも、場合により希釈剤の存在下、及び、場合により酸結合剤の存在下で；
（α） 式（ＩＩＩ）

【化6】

【0014】

〔式中、
Ｒ^１は、上記で与えられている意味を有し；及び、
Ｈａｌは、ハロゲン（特に、塩素又は臭素）である〕
で表される化合物と反応させるか、又は、
（β） 式（ＩＶ）

【化7】

【0015】

〔式中、Ｒ^１は、上記で与えられている意味を有する〕
で表されるカルボン酸無水物と反応させれば得られる；
（Ｃ^＊） 上記で示されている式（Ｉ−ｃ）〔式中、Ｒ^２、Ａ、Ｂ、Ｍ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、上記で与えられている意味を有し、並びに、Ｌは酸素である〕で表される化合物は、式（Ｉ−ａ）〔式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、上記で与えられている意味を有する〕で表される化合物を、いずれの場合にも、場合により希釈剤の存在下、及び、場合により酸結合剤の存在下で、式（Ｖ）

【化8】

【0016】

〔式中、Ｒ^２及びＭは、上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物クロロギ酸エステル又はクロロギ酸チオエステルと反応させれば得られる；
（Ｄ^＊） 上記で示されている式（Ｉ−ｆ）〔式中、Ｅ、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、上記で与えられている意味を有する〕で表される化合物は、式（Ｉ−ａ）〔式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、上記で与えられている意味を有する〕で表される化合物を、いずれの場合にも、場合により希釈剤の存在下で、式（ＸＩＩＩ）又は式（ＸＩＶ）

【化9】

【0017】

〔式中、
Ｍｅは、１価又は２価の金属（好ましくは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウム）であり；
ｔは、数字１又は２であり；及び、
Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２は、互いに独立して、水素又はアルキル（好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）である〕
で表される金属化合物又はアミンと反応させれば得られる。

【0018】

該化合物は、概して、式（Ｉ）によって定義される。上記及び下記で記載されている式において挙げられているラジカルの好ましい置換基及び／又は範囲について、以下で説明する。

【0019】

Ｗは、好ましくは、水素、塩素、臭素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４−アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_４−アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、メチル、エチル、メトキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチル又はシクロプロピルで１置換されていてもよい）、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_２−ハロアルキル又はＣ_１−Ｃ_２−ハロアルコキシであり；
Ｘは、好ましくは、水素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４−アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_４−アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、メチル、エチル、メトキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチル又はシクロプロピルで１置換されていてもよい）、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシ又はシアノであり；
Ｙ及びＺは、好ましくは、互いに独立して、水素、シアノ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４−アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_４−アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、メチル、エチル、メトキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチル又はシクロプロピルで１置換されていてもよい）、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシであるか、又は、（ヘタ）−アリールラジカル

【化10】

【0020】

のうちの１つであり〔ここで、（ヘタ）−アリールである場合、ラジカルＹ又はラジカルＺのうちの一方のみが（ヘタ）−アリールであることができる〕；
Ｖ^１は、好ましくは、水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_２−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２−ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ又はフェニル（ここで、該フェニルは、フッ素、塩素、臭素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_２−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２−ハロアルコキシ、ニトロ又はシアノで１置換〜２置換されていてもよい）であり；
Ｖ^２及びＶ^３は、好ましくは、互いに独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_２−ハロアルキル又はＣ_１−Ｃ_２−ハロアルコキシであり；
Ａは、好ましくは、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル（ここで、これらは、それぞれ、フッ素又は塩素で１置換〜３置換されていてもよい）、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル又はＣ_１−Ｃ_２−アルコキシで１置換〜２置換されていてもよく、及び、酸素原子で中断されていてもよい）、又は、フェニル、ピリジル若しくはベンジル（ここで、これらは、それぞれ、フッ素、塩素、臭素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_２−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_２−ハロアルコキシ、シアノ又はニトロで１置換〜２置換されていてもよい）であり；
Ｂは、好ましくは、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル又はＣ_１−Ｃ_２−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキルであり；又は、
ＡとＢ及びそれらが結合している炭素原子は、好ましくは、飽和又は不飽和のＣ_３−Ｃ_７−シクロアルキル（ここで、１の環員は、窒素、酸素又は硫黄で置き換えられていてもよく、また、該シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６−アルケニルオキシ、トリフルオロエトキシ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ又はＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキルメトキシで１置換〜２置換されていてもよく、その際、上記ラジカル（ハロゲン及びトリフルオロメチルは除く）はＮ置換基としても適している）であり；又は、
ＡとＢ及びそれらが結合している炭素原子は、好ましくは、Ｃ_５−Ｃ_６−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、アルキレンジイル基で置換されているか、又は、アルキレンジオキシル基で置換されているか、又は、アルキレンジチオール基で置換されており（ここで、該アルキレンジイル基、アルキレンジオキシル基及びアルキレンジチオール基は、１個又は直接には隣接していない２個の酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよく、及び、メチル又はエチルで置換されていてもよい）、及び、それが結合している炭素原子と一緒に５員又は６員のさらなる環を形成する）であり；又は、
ＡとＢ及びそれらが結合している炭素原子は、好ましくは、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル又はＣ_５−Ｃ_６−シクロアルケニル（ここで、２つの置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ_２−Ｃ_４−アルカンジイル、Ｃ_２−Ｃ_４−アルケンジイル又はブタジエンジイル（ここで、これらは、それぞれ、Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル又はＣ_１−Ｃ_２−アルコキシで置換されていてもよい）である）であり；
Ｇは、好ましくは、水素（ａ）であるか、又は、基

【化11】

【0021】

のうちの１つであり；
ここで、
Ｅは、金属イオン又はアンモニウムイオンであり；
Ｌは、酸素又は硫黄であり；及び、
Ｍは、酸素又は硫黄であり；
Ｒ^１は、好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_１６−アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１６−アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルチオ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル若しくはポリ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル（ここで、これらは、それぞれ、フッ素又は塩素で１置換〜３置換されていてもよい）であるか、又は、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、フッ素、塩素、Ｃ_１−Ｃ_５−アルキル又はＣ_１−Ｃ_５−アルコキシで１置換〜２置換されていてもよく、１又は直接には隣接していない２のメチレン基は酸素及び／又は硫黄で置き換えられていてもよい）であり；又は、
Ｒ^１は、好ましくは、フェニル（ここで、該フェニルは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３−ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルチオ又はＣ_１−Ｃ_４−アルキルスルホニルで１置換〜３置換されていてもよい）であり；又は、
Ｒ^１は、好ましくは、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル（ここで、該フェニル−アルキルは、フッ素、塩素、臭素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３−ハロアルキル又はＣ_１−Ｃ_３−ハロアルコキシで１置換〜２置換されていてもよい）であり；又は、
Ｒ^１は、好ましくは、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、フラニル又はチエニル（ここで、これらは、それぞれ、フッ素、塩素、臭素又はＣ_１−Ｃ_４−アルキルで１置換〜２置換されていてもよい）であり；又は、
Ｒ^１は、好ましくは、フェノキシ−Ｃ_１−Ｃ_５−アルキル（ここで、該フェノキシ−アルキルは、フッ素、塩素、臭素又はＣ_１−Ｃ_４−アルキルで１置換〜２置換されていてもよい）であり；又は、
Ｒ^１は、好ましくは、ピリジルオキシ−Ｃ_１−Ｃ_５−アルキル、ピリミジルオキシ−Ｃ_１−Ｃ_５−アルキル又はチアゾリルオキシ−Ｃ_１−Ｃ_５−アルキル（ここで、これらは、それぞれ、フッ素、塩素、臭素、アミノ又はＣ_１−Ｃ_４−アルキルで１置換〜２置換されていてもよい）であり；
Ｒ^２は、好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_１６−アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１６−アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルキル又はポリ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルキル（ここで、これらは、それぞれ、フッ素又は塩素で１置換〜３置換されていてもよい）であり；又は、
Ｒ^２は、好ましくは、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、フッ素、塩素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル又はＣ_１−Ｃ_４−アルコキシで１置換〜２置換されていてもよい）であり；又は、
Ｒ^２は、好ましくは、フェニル又はベンジル（ここで、これらは、それぞれ、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３−ハロアルキル又はＣ_１−Ｃ_３−ハロアルコキシで１置換〜３置換されていてもよい）であり；
Ｒ^３は、好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル（ここで、該アルキルは、フッ素又は塩素で１置換〜３置換されていてもよい）であるか、又は、フェニル若しくはベンジル（ここで、これらは、それぞれ、フッ素、塩素、臭素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_２−ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_２−ハロアルキル、シアノ又はニトロで１置換〜２置換されていてもよい）であり；
Ｒ^４及びＲ^５は、互いに独立して、好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルチオ又はＣ_３−Ｃ_４−アルケニルチオ（ここで、これらは、それぞれ、フッ素又は塩素で１置換〜３置換されていてもよい）であるか、又は、フェニル、フェノキシ若しくはフェニルチオ（ここで、これらは、それぞれ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３−ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_３−ハロアルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル又はＣ_１−Ｃ_３−ハロアルキルで１置換〜２置換されていてもよい）であり；
Ｒ^６及びＲ^７は、互いに独立して、好ましくは、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６−アルケニル又はＣ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルキル（ここで、これらは、それぞれ、フッ素又は塩素で１置換〜３置換されていてもよい）であるか、又は、フェニル若しくはベンジル（ここで、これらは、それぞれ、フッ素、塩素、臭素、Ｃ_１−Ｃ_５−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_５−アルキル又はＣ_１−Ｃ_５−アルコキシで１置換〜３置換されていてもよい）であるか、又は、Ｒ^６とＲ^７は一緒に、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルで置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_６−アルキレンラジカル（ここで、１つのメチレン基は酸素又は硫黄で置き換えられていてもよい）である。

【0022】

好ましいものとして特定されているラジカルの定義において、ハロゲンは、フッ素、塩素及び臭素を表し、特に、フッ素及び塩素を表す。

【0023】

Ｗは、特に好ましくは、水素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ又はトリフルオロメチルであり；
Ｘは、特に好ましくは、水素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり；
Ｙ及びＺは、特に好ましくは、互いに独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシであるか、又は、フェニルラジカル

【化12】

【0024】

であり（フェニルである場合、ラジカルＹ又はラジカルＺのうちの一方のみがフェニルであり得る）；
Ｖ^１は、特に好ましくは、水素、フッ素又は塩素であり；
Ｖ^２は、特に好ましくは、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ又はトリフルオロメチルであり；
Ａは、特に好ましくは、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル若しくはＣ_１−Ｃ_２−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル（ここで、これらは、それぞれ、フッ素で１置換〜３置換されていてもよい）であるか、又は、シクロプロピル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシルであり；
Ｂは、特に好ましくは、水素、メチル又はエチルであり；又は、
ＡとＢ及びそれらが結合している炭素原子は、特に好ましくは、飽和Ｃ_５−Ｃ_６−シクロアルキル（ここで、１の環員は、窒素、酸素又は硫黄で置き換えられていてもよく、また、該シクロアルキルは、フッ素、塩素、メチル、エチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、アリルオキシ、トリフルオロエトキシ若しくはシクロプロピルメトキシで１置換又は２置換されていてもよく、その際、上記ラジカル（フッ素、塩素及びトリフルオロメチルは除く）はＮ置換基としても適している）であり；又は、
ＡとＢ及びそれらが結合している炭素原子は、特に好ましくは、Ｃ_６−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、酸素原子で中断されていてもよいアルキリデンジイル基で置換されていてもよいか、又は、直接には隣接していない２個の酸素原子を含んでいるアルキリデンジイル基で置換されていてもよく、その際、５員環又は６員環のケタールが形成され、それらはいずれの場合にもメチルで１置換又は２置換されていてもよい）であり；又は、
ＡとＢ及びそれらが結合している炭素原子は、特に好ましくは、Ｃ_５−Ｃ_６−シクロアルキル又はＣ_５−Ｃ_６−シクロアルケニル（ここで、２つの置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ_２−Ｃ_４−アルカンジイル、Ｃ_２−Ｃ_４−アルケンジイル又はブタジエンジイルである）であり；
Ｇは、特に好ましくは、水素（ａ）であるか、又は、基

【化13】

【0025】

のうちの１つであり；
ここで、
Ｅは、金属イオン又はアンモニウムイオンであり；
Ｌは、酸素又は硫黄であり；及び、
Ｍは、酸素又は硫黄であり；
Ｒ^１は、特に好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０−アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルチオ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル（ここで、これらは、それぞれ、フッ素又は塩素で１置換〜３置換されていてもよい）であるか、又は、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、フッ素、塩素、メチル、エチル又はメトキシで１置換されていてもよい）であり；又は、
Ｒ^１は、特に好ましくは、フェニル（ここで、該フェニルは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシで１置換〜２置換されていてもよい）であり；又は、
Ｒ^１は、特に好ましくは、フラニル、チエニル又はピリジル（ここで、これらは、それぞれ、塩素、臭素又はメチルで１置換されていてもよい）であり；
Ｒ^２は、特に好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０−アルケニル又はＣ_１−Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_２−Ｃ_４−アルキル（ここで、これらは、それぞれ、フッ素又は塩素で１置換〜３置換されていてもよい）であり；又は、
Ｒ^２は、特に好ましくは、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり；又は、
Ｒ^２は、特に好ましくは、フェニル又はベンジル（ここで、これらは、それぞれ、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシで１置換〜２置換されていてもよい）であり；
Ｒ^３は、特に好ましくは、メチル、エチル、プロピル若しくはイソプロピル（ここで、これらは、それぞれ、フッ素又は塩素で１置換〜３置換されていてもよい）であるか、又は、フェニル（ここで、該フェニルは、いずれの場合にも、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ又はニトロで１置換されていてもよい）であり；
Ｒ^４及びＲ^５は、互いに独立して、特に好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ若しくはＣ_１−Ｃ_４−アルキルチオであるか、又は、フェニル、フェノキシ若しくはフェニルチオ（ここで、これらは、それぞれ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシで１置換されていてもよい）であり；
Ｒ^６及びＲ^７は、互いに独立して、特に好ましくは、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_４−アルケニル又はＣ_１−Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_２−Ｃ_４−アルキル、フェニル（ここで、該フェニルは、フッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ又はトリフルオロメチルで１置換〜２置換されていてもよい）であるか、又は、Ｒ^６とＲ^７は一緒に、Ｃ_５−Ｃ_６−アルキレンラジカル（ここで、１つのメチレン基は酸素又は硫黄で置き換えられていてもよい）である。

【0026】

Ｗは、極めて特に好ましくは、水素、塩素、メチル、エチル又はメトキシであり（水素、塩素又はメチルが重要である）；
Ｘは、極めて特に好ましくは、水素、塩素、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシであり（水素、塩素又はメチルが重要である）；
Ｙ及びＺは、極めて特に好ましくは、互いに独立して、水素、塩素、メチルであるか、又は、ラジカル

【化14】

【0027】

であり（この場合、ラジカルＹ又はラジカルＺのうちの一方のみが

【化15】

【0028】

であり得る）（最も注目すべきには、Ｚは、

【化16】

【0029】

であり、且つ、Ｙは水素である）；
Ｖ^１は、極めて特に好ましくは、水素、フッ素又は塩素であり（水素又は塩素が重要である）；
Ｖ^２は、極めて特に好ましくは、水素、フッ素又は塩素であり（水素が重要である）；
Ａは、極めて特に好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はシクロプロピルであり（メチルが重要である）；
Ｂは、極めて特に好ましくは、水素又はメチルであり（メチルが重要である）；
ＡとＢ及びそれらが結合している炭素原子は、極めて特に好ましくは、飽和Ｃ_５−Ｃ_６−シクロアルキル（ここで、１の環員は、酸素で置き換えられていてもよく、また、該シクロアルキルは、フッ素、塩素、メチル、エチル、メトキシメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロエトキシで１置換されていてもよい）であり（メトキシで置換されているＣ_６−シクロアルキルが重要である）であり；又は、
ＡとＢ及びそれらが結合している炭素原子は、極めて特に好ましくは、Ｃ_６−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、酸素で中断されていてもよいアルキリデンジイル基で置換されていてもよいか、又は、直接には隣接していない２個の酸素原子を含んでいるアルキリデンジイル基で置換されていてもよく、その際、５員環又は６員環のケタールが形成され、それらはいずれの場合にもメチルで１置換又は２置換されていてもよい）であり；
Ｇは、極めて特に好ましくは、水素（ａ）であるか、基

【化17】

【0030】

のうちの１つであり；
ここで、
Ｅは、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、ルビジウムイオン、セシウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン又はアンモニウムイオンであり；
Ｒ^１は、極めて特に好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり；
Ｒ^２は、極めて特に好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルであるか、又は、ベンジルである。

【0031】

上記で挙げられているラジカルの一般的な又は好ましい範囲内にある定義及び説明は、必用に応じて互いに組み合わせることが可能であり、即ち、それぞれの範囲と好ましい範囲の間の組合せを包含する。それらは、適宜、最終生成物に適用され、並びに、前駆物質（ｐｒｅ−ｐｒｏｄｕｃｔ）及び中間体にも適用される。

【0032】

本発明によれば、上記で好ましいものとして挙げられている意味の組合せがその中に存在している式（Ｉ）の化合物は、好ましい。

【0033】

本発明によれば、上記で特に好ましいものとして挙げられている意味の組合せがその中に存在している式（Ｉ）の化合物は、特に好ましい。

【0034】

本発明によれば、上記で極めて特に好ましいものとして挙げられている意味の組合せがその中に存在している式（Ｉ）の化合物は、極めて特に好ましい。

【0035】

調製方法（Ａ^＊）において出発物質として必要とされる式（ＩＩ）

【化18】

【0036】

〔式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲ^８は、上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物は、例えば、式（ＶＩ）

【化19】

【0037】

〔式中、Ａ、Ｂ及びＲ^８は、上記で与えられている意味を有する〕
で表されるアミノ酸誘導体を、式（ＶＩＩ）

【化20】

【0038】

〔式中、
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、上記で与えられている意味を有し；及び、
Ｕは、カルボン酸活性化試薬（例えば、カルボニルジイミダゾール、カルボニルジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド））、リン酸化試薬（例えば、ＰＯＣｌ_３、ＢＯＰ−Ｃｌ）、ハロゲン化試薬（例えば、塩化チオニル、塩化オキサリル又はホスゲン）によって導入される、及び、さらに、ベンゼンスルホニルクロリド又はクロロギ酸エステルによって導入される、脱離基である〕
で表される置換フェニル酢酸誘導体でアシル化すれば得られる（「Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖｉｅｗｓ ５２， ２３７−４１６ （１９５３）」、「Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙａ， Ｉｎｄｉａｎ Ｊ． Ｃｈｅｍ． ６， ３４１−５， １９６８」）；
又は、
式（ＶＩＩＩ）

【化21】

【0039】

〔式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、上記で与えられている意味を有する〕
で表されるアシルアミノ酸をエステル化すれば得られる（Ｃｈｅｍ． Ｉｎｄ． （Ｌｏｎｄｏｎ） １５６８（１９６８））。

【0040】

式（ＶＩＩＩ）で表される化合物は、例えば、Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ （Ｏｒｇａｎｉｋｕｍ ［Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］， ＶＥＢ Ｄｅｕｔｓｃｈｅｒ Ｖｅｒｌａｇ ｄｅｒ Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ， Ｂｅｒｌｉｎ １９７７， ｐ．５０５）に従い、例えば、式（ＩＸ）

【化22】

【0041】

〔式中、Ａ及びＢは、上記で与えられている意味を有する〕
で表されるアミノカルボン酸を、式（ＶＩＩ）

【化23】

【0042】

〔式中、Ｕ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、上記で与えられている意味を有する〕
で表される置換フェニル酢酸誘導体でアシル化すれば得られる。

【0043】

式（ＶＩ）及び式（ＩＸ）で表される化合物は、既知であり、そして、既知調製方法によって合成することが可能であり（例えば、以下のものを参照されたい：「Ｃｏｍｐａｇｎｏｎ， Ａｎｎ． Ｃｈｉｍ．（Ｐａｒｉｓ） ［１４］ ５， ｐ．１１−２２， ２３−２７ （１９７０）」、「Ｌ．Ｍｕｎｄａｙ， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ４３７２ （１９６１）」、「Ｊ．Ｔ．Ｅｗａｒｄ， Ｃ．Ｊｉｔｒａｎｇｅｒｉ， Ｃａｎ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． ５３， ３３３９（１９７５）」、ＷＯ ０２／０２５３２）、及び、冒頭で引用した公開明細書に記載されているようにしても合成することができる。

【0044】

かくして、これらの既知調製方法に関して、いずれの場合にも、式（ＶＩＩ）

【化24】

【0045】

〔式中、Ｕ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、上記で与えられている意味を有する〕
で表される置換フェニル酢酸 誘導体が必要である。

【0046】

式（ＶＩＩ）で表される化合物は、冒頭で引用した公開明細書（例えば、ＷＯ ９８／０５６３８、ＷＯ ０１／７４７７０）から既知であり、そして、それらの中に記載されている調製方法によって調製することができる。これらの調製方法の一部は、技術的に極めて複雑であるか、又は、多くの段階を含んでいるか、又は、全収率が低い。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0047】

【特許文献1】欧州特許出願公開第４５６０６３号

【特許文献2】欧州特許出願公開第５２１３３４号

【特許文献3】欧州特許出願公開第５９６２９８号

【特許文献4】欧州特許出願公開第６１３８８４号

【特許文献5】欧州特許出願公開第６１３８８５号

【特許文献6】国際特許出願公開第９５／０１９７１号

【特許文献7】国際特許出願公開第９５／２６９５４号

【特許文献8】国際特許出願公開第９５／２０５７２号

【特許文献9】欧州特許出願公開第０６６８２６７号

【特許文献10】国際特許出願公開第９６／２５３９５号

【特許文献11】国際特許出願公開第９６／３５６６４号

【特許文献12】国際特許出願公開第９７／０１５３５号

【特許文献13】国際特許出願公開第９７／０２２４３号

【特許文献14】国際特許出願公開第９７／３６８６８号

【特許文献15】国際特許出願公開第９７／４３２７５号

【特許文献16】国際特許出願公開第９８／０５６３８号

【特許文献17】国際特許出願公開第９８／０６７２１号

【特許文献18】国際特許出願公開第９８／２５９２８号

【特許文献19】国際特許出願公開第９９／２４４３７号

【特許文献20】国際特許出願公開第９９／４３６４９号

【特許文献21】国際特許出願公開第９９／４８８６９号

【特許文献22】国際特許出願公開第９９／５５６７３号

【特許文献23】国際特許出願公開第０１／１７９７２号

【特許文献24】国際特許出願公開第０１／２３３５４号

【特許文献25】国際特許出願公開第０１／７４７７０号

【特許文献26】国際特許出願公開第０３／０１３２４９号

【特許文献27】国際特許出願公開第０３／０６２２４４号

【特許文献28】国際特許出願公開第２００４／００７４４８号

【特許文献29】国際特許出願公開第２００４／０２４ ６８８号

【特許文献30】国際特許出願公開第０４／０６５３６６号

【特許文献31】国際特許出願公開第０４／０８０９６２号

【特許文献32】国際特許出願公開第０４／１１１０４２号

【特許文献33】国際特許出願公開第０５／０４４７９１号

【特許文献34】国際特許出願公開第０５／０４４７９６号

【特許文献35】国際特許出願公開第０５／０４８７１０号

【特許文献36】国際特許出願公開第０５／０４９５６９号

【特許文献37】国際特許出願公開第０５／０６６１２５号

【特許文献38】国際特許出願公開第０５／０９２８９７号

【特許文献39】国際特許出願公開第０６／０００３５５号

【特許文献40】国際特許出願公開第０６／０２９７９９号

【特許文献41】国際特許出願公開第０６／０５６２８１号

【特許文献42】国際特許出願公開第０６／０５６２８２号

【特許文献43】国際特許出願公開第０６／０８９６３３号

【特許文献44】国際特許出願公開第０７／０４８５４５号

【特許文献45】独国特許出願公開第１０２００５０５９８９２号

【特許文献46】国際特許出願公開第０７／０７３８５６号

【特許文献47】国際特許出願公開第０７／０９６０５８号

【特許文献48】国際特許出願公開第０７／１２１８６８号

【特許文献49】国際特許出願公開第０７／１４０８８１号

【特許文献50】国際特許出願公開第０８／０６７８７３号

【特許文献51】国際特許出願公開第０８／０６７９１０号

【特許文献52】国際特許出願公開第０８／０６７９１１号

【特許文献53】国際特許出願公開第０８／１３８５５１号

【特許文献54】国際特許出願公開第０９／０１５８０１号

【特許文献55】国際特許出願公開第０９／０３９９７５号

【特許文献56】国際特許出願公開第０９／０４９８５１号

【特許文献57】国際特許出願公開第０９／１１５２６２号

【特許文献58】国際特許出願公開第１０／０５２１６１号

【特許文献59】国際特許出願公開第１０／１０２７５８号

【特許文献60】国際特許出願公開第１０／０６３３７８号

【特許文献61】国際特許出願公開第１０／０６３６７０号

【特許文献62】国際特許出願公開第１０／１０２７５８号

【特許文献63】国際特許出願公開第２０１１／０９８４４３号

【特許文献64】国際特許出願公開第２０１１／０９８４４０号

【特許文献65】国際特許出願公開第１１／０６７１３５号

【特許文献66】国際特許出願公開第１１／０６７２４０号

【特許文献67】欧州特許出願番号第１１１５４８０５．３号

【特許文献68】国際特許出願公開第９９／１６７４８号

【特許文献69】国際特許出願公開第２０１１／０９８４３３号

【特許文献70】独国特許出願公開第１０２０１０００８６４２号

【特許文献71】独国特許出願公開第１０２０１０００８６４３号

【特許文献72】独国特許出願番号第１０２０１０００８６４０号

【特許文献73】国際特許出願公開第０３／０５９０６５号

【特許文献74】国際特許出願公開第０２／０２５３２号

【非特許文献】

【0048】

【非特許文献1】Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖｉｅｗｓ ５２， ２３７−４１６ （１９５３）

【非特許文献2】Ｉｎｄｉａｎ Ｊ． Ｃｈｅｍ． ６， ３４１−５， １９６８

【非特許文献3】Ｃｈｅｍ． Ｉｎｄ． （Ｌｏｎｄｏｎ） １５６８（１９６８）

【非特許文献4】Ｏｒｇａｎｉｋｕｍ ［Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］， ＶＥＢ Ｄｅｕｔｓｃｈｅｒ Ｖｅｒｌａｇ ｄｅｒ Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ， Ｂｅｒｌｉｎ １９７７， ｐ．５０５

【非特許文献5】Ａｎｎ． Ｃｈｉｍ．（Ｐａｒｉｓ） ［１４］ ５， ｐ．１１−２２， ２３−２７ （１９７０）

【非特許文献6】Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ４３７２ （１９６１）

【非特許文献7】Ｃａｎ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． ５３， ３３３９（１９７５）

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0049】

従って、さらに、式（ＶＩＩ）で表されるフェニル酢酸誘導体を使用することを回避しながら、一般式（Ｉ）

【化25】

【0050】

〔式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＧは、上記で与えられている意味を有し、ここで、Ｘは、さらに、水素であることもできる〕
で表される化合物を調製するための新規調製方法が求められている。

【0051】

例えば、１，３−ジケト化合物をパラジウム触媒を用いてアリール化し得るということは、既に知られている（Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ２０００， １２２， １３６０−７０）。さらに、Ｂｏｃで保護されたテトラミン酸を、原則として、塩化アリール、臭化アリール及びアリールトリフラートから出発してアリール化することができるが、記載された方法はオルト置換基の場合には旨くいかない、ということも知られている（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２００９， ７４， ５０３２−５０４０）。これに反して、使用される式（Ｉ）で表されるテトラミン酸の中に存在しているような官能性ＮＨ基を有する基体は上記引用文献の例の中には存在していないので、上記反応はそのような基体（特に、オルト置換アリールラジカルを有するそのような基体）を利用し得ないと推定された。

【課題を解決するための手段】

【0052】

（Ａα） 驚くべきことに、式（Ｉ）で表される化合物を調製するための調製方法が見いだされ、ここで、該調製方法は、第１段階において、式（Ｘ）

【化26】

【0053】

〔式中、
Ａ及びＢは、上記で与えられている意味を有し；
Ｇは、上記で与えられている基（ａ）、基（ｂ）、基（ｃ）及びＥであり；
Ｖは、水素であり；又は、
（Ａβ）
Ｖは、ＣＯＯＲ^８であり；
ここで、Ｒ^８は、アルキル（好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）であり；
並びに、Ａ、Ｂ及びＧは、上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物を、式（ＸＩ）

【化27】

【0054】

〔式中、
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、上記で与えられている意味を有し（但し、ハロゲンは、フッ素及び塩素のみであることができ、Ｘは、さらに、水素であることもできる）；及び、
Ｑは、トリフラート、臭素又はヨウ素（好ましくは、臭素又はヨウ素）である〕
で表される化合物式と、希釈剤の中で、塩基の存在下、パラジウム触媒の存在下、及び、、式（ＸＩＩ’）

【化28】

【0055】

〔式中、ラジカルＲ’、ラジカルＲ’’及びラジカルＲ’’’は、互いに独立して、Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、Ｃ_５−Ｃ_１０−シクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０−アリール（ここで、これらは、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−ジアルキルアミノで１置換又は多置換されていてもよい）であるか、又は、フェニル（ここで、該フェニルは、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ又はＣ_１−Ｃ_６−ジアルキルアミノで１置換又は多置換されていてもよい）である〕
で表されるホスフィン配位子の存在下で、反応させることを特徴とする。

【発明を実施するための形態】

【0056】

本発明による調製方法に関して使用される塩基は、一般的に知られている有機塩基及び無機塩基である。有機塩基の例は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ＤＡＢＣＯ、ＤＢＵ、ピリジン、ピコリン類、ルチジン類（ｌｕｉｔｉｄｉｎｅｓ）、５−エチル−２−メチルピリジンである。無機塩基の例は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｍｇ（ＯＨ）_２及びＣａ（ＯＨ）_２、アルカリ金属アルコラート、例えば、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ＮａＯｔｅｒｔ−ブチル、ＫＯｔｅｒｔ−ブチル、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３及びＣａＣＯ_３、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の炭酸水素塩、例えば、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、アルカリ金属及びアルカリ土類金属のリン酸塩、例えば、Ｎａ_３ＰＯ_４、Ｋ_３ＰＯ_４及びＭｇ_３（ＰＯ_４）_２、アルカリ金属及びアルカリ土類金属のリン酸水素塩、例えば、Ｎａ_２ＨＰＯ_４、Ｋ_２ＨＰＯ_４及びＢａＨＰＯ_４、アルカリ金属及びアルカリ土類金属のリン酸二水素塩、例えば、ＮａＨ_２ＰＯ_４、ＫＨ_２ＰＯ_４及びＣａ（Ｈ_２ＰＯ_４）_２、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水素化物、例えば、ＮａＨ、ＫＨ及びＣａＨ_２、並びに、アルカリ金属及びアルカリ土類金属のアミド、例えば、ＮａＮＨ_２、ＫＮＨ_２及びＬｉＮＰｒ_２である。

【0057】

アルカリ金属及びアルカリ土類金属の炭酸塩及びリン酸塩が好ましい。

【0058】

本発明による調製方法においては、使用する塩基の量は、広い範囲内で変えることができる。しかしながら、一般式（Ｘ）で表される化合物に基づいて、通常、少なくとも１モル当量の塩基を使用する。一般式（Ｘ）で表される化合物に基づいて１．１〜１５モル当量（好ましくは、１．１〜６モル当量）の過剰量の塩基を使用することも可能である。

【0059】

本発明による調製方法に関して適切なパラジウム触媒は、原則として、当該反応条件下においてその場でそれから活性触媒が形成され得る全てのパラジウム化合物である。その例は、以下のとおりである：塩化パラジウム、臭化パラジウム、ヨウ化パラジウム、酢酸パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、硝酸パラジウム、硫酸パラジウム、パラジウムアセチルアセトネート、アリルパラジウムクロリド二量体、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ブロミド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（アセトニトリル）パラジウムジクロリド、ビス（ベンゾニトリル）パラジウムジクロリド、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド、ジ−μ−クロロビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ジパラジウム（Ｉ）、ジ−μ−ブロモビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ジパラジウム（Ｉ）、金属パラジウム（例えば、パラジウムブラック又はパラジウム粉末）、又は、さまざまな支持体に担持されたパラジウム（例えば、活性炭担持パラジウム、硫酸バリウム担持パラジウム、炭酸カルシウム担持パラジウム又は酸化アルミニウム担持パラジウム）。

【0060】

本発明による調製方法において使用されるパラジウム触媒の量は、広い範囲内で変えることができる。通常、それを用いて良好な収率が達成される可能な最少量を使用する。典型的には、パラジウム触媒の量は、一般式（Ｘ）で表される化合物に基づいて、０．００１ｍｏｌ％〜１０ｍｏｌ％である。好ましくは、０．０１ｍｏｌ％〜５ｍｏｌ％の量を使用する。

【0061】

本発明による調製方法に関して使用することが可能な希釈剤は、原則として、当該反応条件下で不活性な全ての有機溶媒である。その例は、以下のとおりである：エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルシクロペンチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン；炭化水素類、例えば、トルエン、キシレン類、メシチレン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン；アミド類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン；ジメチルスルホキシド、又は、スルホラン。

【0062】

本発明による調製方法においては、一般式（ＸＩＩ’）で表される極めて多様なホスフィン配位子を使用することができる。その例は、以下のとおりである：トリフェニルホスフィン、トリ−オルト−トリルホスフィン、トリ−メタ−トリルホスフィン、トリ−パラ−トリルホスフィン、ベンジル−ジ−１−アダマンチルホスフィン（ｃａｔａＣＸｉｕｍ ＡＢｎ）、ジナトリウムビス（４，６−ジメチル−３−スルホナトフェニル）（２，４−ジメチルフェニル）ホスフィン、トリナトリウムトリス（４，６−ジメチル−３−スルホナトフェニル）ホスフィン、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ）、トリブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−１，１’−ビナフチル、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−１，１’−ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−メチルビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−メチルビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−イソプロピルビフェニル、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、２−ジフェニルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）、Ｎ−（２−メトキシフェニル）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ピロール、Ｎ−フェニル−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ピロール、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（ＸＡＮＴＰＨＯＳ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）キサンテン、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル（ＤＰＥｐｈｏｓ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビフェニル（ＢＩＰＨＥＰ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ＤＰＰＦ）。

【0063】

本発明による調製方法において使用される一般式（ＸＩＩ’）で表されるホスフィン配位子の量は、パラジウム触媒１ｍｏｌ当たり、０．２５〜５ｍｏｌである。好ましくは、パラジウム触媒１ｍｏｌ当たり、０．５〜２．５ｍｏｌを使用する。

【0064】

本発明による調製方法に関する反応温度は、広い範囲内で変えることができる。通常、その使用温度は、２０〜２００℃であり、好ましくは、５０〜１８０℃である。

【0065】

本発明による調製方法は、通常、大気中に酸素及び水分を含んでいない大気圧下で実施する。しかしながら、該調製方法は、原則として、減圧下又は加圧下で実施することも可能である。

【0066】

本発明による調製方法を実施する場合、式（ＸＩ）で表される化合物を比較的大過剰量（最大で１０ｍｏｌまでの量、好ましくは、最大で２ｍｏｌまでの量）で使用することができる。

【0067】

式（Ｘ）〔式中、Ｇ＝水素及び置換されているベンゾイル〕で表される一部の化合物は、特に、ＷＯ ９４／０１４０１から既知であり、及び、さらに、その中に記載されている文献からも既知であり、並びに、一部は新規である。

【0068】

式（Ｘ）

【化29】

【0069】

〔式中、
ＡとＢ及びそれらが結合している炭素原子は、好ましくは、飽和Ｃ_５−Ｃ_６−シクロアルキル（ここで、１の環員は、酸素又は硫黄で置き換えられており、また、該シクロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル又はＣ_１−Ｃ_６−アルコキシで１置換又は２置換されていてもよい）であり；又は、
ＡとＢ及びそれらが結合している炭素原子は、好ましくは、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル（ここで、１の環員は、窒素で置き換えられていてもよく、また、該シクロアルキルは、互いに独立して、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_３−Ｃ_８−アルケニルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_２−アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_１０−シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６−ハロアルコキシ又はＣ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシで１置換又は２置換されおり、その際、上記ラジカル（ハロゲン及びＣ_１−Ｃ_８−ハロアルキルは除く）はＮ置換基としても適しており、及び、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルは、二置換の場合にのみ許される）であり；又は、
ＡとＢ及びそれらが結合している炭素原子は、好ましくは、Ｃ_５−Ｃ_６−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、アルキレンジイル基で置換されているか、又は、アルキレンジオキシル基で置換されているか、又は、アルキレンジチオイル基で置換されており（ここで、該アルキレンジイル基、アルキレンジオキシル基及びアルキレンジチオイル基は、１個又は直接には隣接していない２個の酸素原子及び／又は硫黄原子を含んでいてもよく、並びに、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルで置換されていてもよい）、及び、それが結合している炭素原子と一緒に５員〜８員のさらなる環を形成する）であり；
Ｇは、好ましくは、水素（ａ）であるか、又は、基

【化30】

【0070】

のうちの１つであり；
ここで、
Ｅは、金属イオン又はアンモニウムイオンであり；
Ｒ^１は、好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８−アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルチオ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル（ここで、これらは、それぞれ、フッ素又は塩素で１置換〜３置換されていてもよい）であるか、又は、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、フッ素、塩素、Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル又はＣ_１−Ｃ_２−アルコキシで１置換〜２置換されていてもよく、ここで、１の環員又は直接には隣接していない２の環員は、酸素で置き換えられていてもよい）であり；又は、
Ｒ^１は、好ましくは、フェニル（ここで、該フェニルは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_２−ハロアルキル又はＣ_１−Ｃ_２−ハロアルコキシで１置換〜２置換されていてもよい）であり；
Ｒ^２は、好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８−アルケニル又はＣ_１−Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_２−Ｃ_４−アルキル（ここで、これらは、それぞれ、フッ素で１置換〜３置換されていてもよい）であり；又は、
Ｒ^２は、好ましくは、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル又はＣ_１−Ｃ_２−アルコキシで１置換されていてもよい）であり；又は、
Ｒ^２は、好ましくは、フェニル又はベンジル（ここで、これらは、それぞれ、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシで１置換〜２置換されていてもよい）であり；
Ｖは、好ましくは、水素（Ｘ−１）又はＣＯＯＲ^８（Ｘ−２）であり；
ここで、Ｒ^８は、好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルである〕
で表される化合物は、新規であり、そして、同様に、本発明の一部分である。

【0071】

基Ｇについての種々の意味（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）を考慮に入れることにより、Ｖが水素である場合、以下の主要な構造（Ｘ−１−ａ）〜（Ｘ−１−ｄ）が生じる：

【化31】

【0072】

ここで、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｒ^１及びＲ^２は、上記で与えられている意味を有する。

【0073】

基Ｇについての種々の意味（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）を考慮に入れることにより、ＶがＣＯＯＲ^８である場合、以下の主要な構造（Ｘ−２−ａ）〜（Ｘ−２−ｄ）が生じる：

【化32】

【0074】

ここで、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^８は、上記で与えられている意味を有する。

【0075】

本発明による化合物は、概して、式（Ｘ）によって定義される。上記及び下記で記載されている式において挙げられているラジカルの好ましい置換基及び／又は範囲について、以下で説明する。

【0076】

ＡとＢ及びそれらが結合している炭素原子は、特に好ましくは、飽和Ｃ_５−Ｃ_６−シクロアルキル（ここで、１の環員は、酸素又は硫黄で置き換えられており、また、該シクロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル又はＣ_１−Ｃ_４−アルコキシで１置換〜２置換されていてもよい）であり；又は、
ＡとＢ及びそれらが結合している炭素原子は、特に好ましくは、飽和Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル（ここで、１の環員は、窒素で置き換えられていてもよく、また、該シクロアルキルは、互いに独立して、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、塩素、フッ素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６−アルケニルオキシ、トリフルオロエトキシ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ又はＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキルメトキシで１置換〜２置換されており、その際、上記ラジカル（フッ素、塩素及びトリフルオロメチルは除く）はＮ置換基としても適しており、及び、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルは、二置換の場合にのみ許される）であり；又は、
ＡとＢ及びそれらが結合している炭素原子は、特に好ましくは、飽和Ｃ_５−Ｃ_６−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、アルキレンジイル基で置換されているか、又は、アルキレンジオキシル基で置換されているか、又は、アルキレンジチオール基で置換されており（ここで、該アルキレンジイル基、アルキレンジオキシル基及びアルキレンジチオール基は、１個又は直接には隣接していない２個の酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよく、及び、メチル又はエチルで１置換又は２置換されていてもよい）、及び、それが結合している炭素原子と一緒に５員〜６員のさらなる環を形成する）であり；
Ｇは、特に好ましくは、水素（ａ）であるか、又は、基

【化33】

【0077】

のうちの１つであり；
ここで、
Ｅは、特に好ましくは、金属イオン又はアンモニウムイオンであり；
Ｒ^１は、特に好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_２−アルコキシ−Ｃ_１−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_２−アルキルチオ−Ｃ_１−アルキル（ここで、これらは、それぞれ、塩素で１置換されていてもよい）であるか、又は、シクロプロピル若しくはシクロヘキシル（ここで、これらは、それぞれ、フッ素、塩素、メチル又はメトキシで１置換されていてもよい）であり；又は、
Ｒ^１は、特に好ましくは、フェニル（ここで、該フェニルは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシで１置換されていてもよい）であり；
Ｒ^２は、特に好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_２−Ｃ_３−アルキル、フェニル又はベンジル（ここで、これらは、それぞれ、フッ素で１置換されていてもよい）であり；
Ｖは、特に好ましくは、水素又はＣＯＯＲ^８であり；
ここで、Ｒ^８は、特に好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルである。

【0078】

ＡとＢ及びそれらが結合している炭素原子は、極めて特に好ましくは、飽和Ｃ_５−Ｃ_６−シクロアルキル（ここで、１の環員は、酸素で置き換えられており、また、該シクロアルキルは、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシで１置換されていてもよい）であり；又は、
ＡとＢ及びそれらが結合している炭素原子は、極めて特に好ましくは、飽和Ｃ_５−Ｃ_６−シクロアルキル（ここで、１の環員は、窒素で置き換えられていてもよく、また、該シクロアルキルは、互いに独立して、メチル、エチル、トリフルオロメチル、フッ素、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、アリルオキシ、トリフルオロエトキシ又はシクロプロピルメトキシで１置換又は２置換されており、その際、上記ラジカル（フッ素及びトリフルオロメチルは除く）はＮ置換基としても適しており、及び、メチル又はエチルは、二置換の場合にのみ許される）であり；又は、
ＡとＢ及びそれらが結合している炭素原子は、極めて特に好ましくは、Ｃ_６−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、酸素原子で中断されていてもよいアルキリデンジイル基で置換されていてもよいか、又は、直接には隣接していない２個の酸素原子を含んでいるアルキレンジオキシ基で置換されていてもよく、その際、５員環又は６員環のケタールが形成され、それらはいずれもメチルで１置換又は２置換されていてもよい）であり；
Ｇは、極めて特に好ましくは、水素（ａ）であるか、又は、基

【化34】

【0079】

のうちの１つであり；
ここで、
Ｅは、極めて特に好ましくは、Ｌｉ^＋、Ｎａ^＋、Ｋ^＋又はＣｓ^＋であり；
Ｒ^１は、極めて特に好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル又はシクロヘキシルであり；
Ｒ^２は、極めて特に好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル又はベンジルであり；
Ｖは、極めて特に好ましくは、水素又はＣＯＯＲ^８であり；
ここで、Ｒ^８は、極めて特に好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。

【0080】

ＡとＢ及びそれらが結合している炭素原子は、最も注目すべきには、飽和Ｃ_６−シクロアルキル（ここで、１の環員は、酸素で置き換えられている）であり；又は、
ＡとＢ及びそれらが結合している炭素原子は、最も注目すべきには、飽和Ｃ_６−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、フッ素で二置換されているか、又は、メトキシで一置換されている）であり；又は、
ＡとＢ及びそれらが結合している炭素原子は、最も注目すべきには、Ｃ_６−シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、直接には隣接していない２個の酸素原子を含んでいるアルキレンジイル基で置換されており、及び、それが結合している炭素原子と一緒に５員のさらなる環を形成する）であり；
Ｇは、最も注目すべきには、水素（ａ）又は

【化35】

【0081】

であり；
ここで、Ｒ^２は、最も注目すべきには、エチルであり；
Ｖは、最も注目すべきには、水素（Ｘ−１）又はＣＯＯＲ^８（Ｘ−２）であり；
ここで、Ｒ^８は、最も注目すべきには、メチルである。

【0082】

上記で一般的に挙げられているか又は好ましい範囲内で挙げられているラジカルの定義及び説明は、必用に応じて互いに組み合わせることが可能であり、従って、それぞれの範囲と好ましい範囲の間で組合せることが可能である。それらは、適宜、最終生成物に適用され、並びに、前駆物質（ｐｒｅ−ｐｒｏｄｕｃｔ）及び中間体にも適用される。

【0083】

本発明によれば、上記で好ましいものとして挙げられている意味の組合せがその中に存在している式（Ｘ）で表される化合物は、好ましい。

【0084】

本発明によれば、上記で特に好ましいものとして挙げられている意味の組合せがその中に存在している式（Ｘ）で表される化合物は、特に好ましい。

【0085】

本発明によれば、上記で極めて特に好ましいものとして挙げられている意味の組合せがその中に存在している式（Ｘ）で表される化合物は、極めて特に好ましい。

【0086】

Ｇが水素である式（Ｘ）で表される化合物は、重要である。

【0087】

アルキル、アルカンジイル又はアルケニルなどの飽和又は不飽和の炭化水素ラジカル（これは、例えばアルコキシのように、ヘテロ原子と組み合わされている場合も包含する）は、可能な場合には、いずれの場合にも、直鎖又は分枝鎖であり得る。

【0088】

特に別途示されていない限り、置換されていてもよいラジカルは、１置換又は多置換されることが可能であり、多置換の場合は、該置換基は同一であるか又は異なっていることが可能である。

【0089】

特に、実施例において挙げられている化合物に加えて、式（Ｘ）〔式中、Ｇ＝Ｈ〕で表される下記化合物を挙げることができる。

【化36】

【0090】

表１

【表1】

【0091】

表２
Ａ及びＢは表１で与えられているとおりであり、及び、Ｖ＝ＣＯＯＣＨ_３である。

【0092】

表３
Ａ及びＢは表１で与えられているとおりであり、及び、Ｖ＝ＣＯＯＣ_２Ｈ_５である。

【0093】

（Ｂ） 式（Ｘ−２−ａ）

【化37】

【0094】

〔式中、Ａ、Ｂ及びＲ^８は、上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物は、式（ＸＩＩ）

【化38】

【0095】

〔式中、Ａ、Ｂ及びＲ^８は、上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物を、希釈剤の存在下、及び、塩基の存在下で、分子内縮合させれば得られる。

【0096】

（Ｃ） さらに、式（Ｘ−１−ａ）

【化39】

【0097】

〔式中、Ａ及びＢは、上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物は、式（Ｘ−２−ａ）

【化40】

【0098】

〔式中、Ａ、Ｂ及びＲ^８は、上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物を加水分解し、次いで、脱カルボキシル化すれば得られる。

【0099】

さらに、以下のことが見いだされた：
（Ｄ） 上記で示されている式（Ｘ−１−ｂ）又は式（Ｘ−２−ｂ）〔式中、Ａ、Ｂ及びＲ^８は、上記で与えられている意味を有する〕で表される化合物は、上記で示されている式（Ｘ−１−ａ）及び式（Ｘ−２−ａ）〔式中、Ａ、Ｂ及びＲ^８は、上記で与えられている意味を有する〕で表される化合物を、いずれの場合にも、場合により希釈剤の存在下、及び、場合により酸結合剤の存在下で、
（α） 式（ＩＩＩ）

【化41】

【0100】

〔式中、
Ｒ^１は、上記で与えられている意味を有し；及び、
Ｈａｌは、ハロゲン（特に、塩素又は臭素）である〕
で表される化合物と反応させるか、
又は、
（β） 式（ＩＶ）

【化42】

【0101】

〔式中、Ｒ^１は、上記で与えられている意味を有する〕
で表されるカルボン酸無水物と反応させれば得られる；
（Ｅ） 上記で示されている式（Ｘ−１−ｃ）又は式（Ｘ−２−ｃ）〔式中、Ｒ^２、Ａ、Ｂ及びＲ^８は、上記で与えられている意味を有する〕で表される化合物は、上記で示されている式（Ｘ−１−ａ）及び式（Ｘ−２−ａ）〔式中、Ａ、Ｂ及びＲ^８は、上記で与えられている意味を有する〕で表される化合物を、場合により希釈剤の存在下、及び、場合により酸結合剤の存在下で、式（Ｖ）

【化43】

【0102】

〔式中、Ｒ^２は、上記で与えられている意味を有する〕
で表されるクロロギ酸エステルと反応させれば得られる；
（Ｆ） 上記で示されている式（Ｘ−１−ｄ）及び式（Ｘ−２−ｄ）〔式中、Ｅ、Ａ、Ｂ及びＲ^８は、上記で与えられている意味を有する〕で表される化合物は、上記で示されている式（Ｘ−１−ａ）及び式（Ｘ−２−ａ）〔式中、Ａ、Ｂ及びＲ^８は、上記で与えられている意味を有する〕で表される化合物を、いずれの場合にも、場合により希釈剤の存在下で、式（ＸＩＩＩ）又は式（ＸＩＶ）

【化44】

【0103】

〔式中、
Ｍｅは、１価又は２価の金属（好ましくは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、マグネシウム又はカルシウム）であり；
ｔは、数字１又は２であり；及び、
Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２は、互いに独立して、水素又はアルキル（好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル）であり、ここで、Ｍｅである場合、Ｒ^１０は、基ＣＯＯ又は基ＨＣＯＯであることもできる〕
で表される金属化合物又はアミンと反応させれば得られる。

【0104】

例えば、調製方法（Ａα）に従い、８−メトキシ−１−アザスピロ［４，５］デカン−２，４−ジオン及び２，５−ジメチルブロモベンゼンを出発物質として使用する場合、当該反応の過程は下記スキームによって表すことができる：

【化45】

【0105】

例えば、調製方法（Ａβ）に従い、３−メトキシカルボニル−８−メトキシ−１−アザスピロ−［４，５］−デカン−２，４−ジオン及び２，５−ジメチルブロモベンゼンを出発化合物として使用する場合、本発明による調製方法の過程は下記反応スキームによって表すことができる：

【化46】

【0106】

例えば、調製方法（Ｂ）に従い、Ｎ−エトキシカルボニルアセチル−１−アミノ−４−メトキシシクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを出発物質として使用する場合、本発明による調製方法の過程は下記反応スキームによって表すことができる：

【化47】

【0107】

例えば、調製方法（Ｃ）に従い、３−メトキシカルボニル−８−メトキシ−１−アザスピロ［４，５］デカン−２，４−ジオン及び過剰量の水性塩基を出発物質として使用する場合、当該反応の過程は下記反応スキームによって表すことができる：

【化48】

【0108】

例えば、調製方法（Ｄα）に従い、８−メトキシ−１−アザスピロ［４，５］デカン−２，４−ジオン及び塩化アセチルを出発物質として使用する場合、本発明による調製方法の過程は下記反応スキームによって表すことができる：

【化49】

【0109】

例えば、調製方法（Ｄβ）に従い、８−メトキシ−１−アザスピロ−［４，５］−デカン−２，４−ジオン及び無水酢酸を出発物質として使用する場合、本発明による調製方法の過程は下記反応スキームによって表すことができる：

【化50】

【0110】

例えば、調製方法（Ｅ）に従い、８−メトキシ−１−アザスピロ［４，５］デカン−２，４−ジオン及びクロロギ酸エチルエステルを出発化合物として使用する場合、本発明による調製方法の過程は下記反応スキームによって表すことができる：

【化51】

【0111】

例えば、調製方法（Ｆ）に従い、８−メトキシ−１−アザスピロ［４，５］デカン−２，４−ジオン及び例えば水酸化ナトリウム（等モル量）を出発物質として使用する場合、当該反応の過程は下記のように表すことができる：

【化52】

【0112】

本発明による調製方法（Ｂ）において出発物質として必要とされるで式（ＸＩＩ）

【化53】

【0113】

〔式中、Ａ、Ｂ及びＲ^８は、上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物は、新規である。

【0114】

式（ＸＩＩ）で表されるアシルアミノ酸エステルは、例えば、式（ＸＶ）

【化54】

【0115】

〔式中、Ａ、Ｂ及びＲ^８は、上記で与えられている意味を有する〕
で表されるアミノ酸誘導体を、式（ＸＶＩ）

【化55】

【0116】

〔式中、Ｒ^８は、上記で与えられている意味を有する〕
で表される置換マロン酸半エステルクロリドを用いてアシル化すれば得られる（Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖｉｅｗｓ ５２， ２３７−４１６ （１９９５３）；Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙａ， Ｉｎｄｉａｎ Ｊ． Ｃｈｅｍ． ６， ３４１−５， １９６８）。

【0117】

さらに、上記調製方法（Ｂ）において使用される式（ＸＩＩ）

【化56】

【0118】

〔式中、Ａ、Ｂ及びＲ^８は、上記で与えられている意味を有する〕
で表される出発物質は、式（ＸＶＩＩ）

【化57】

【0119】

〔式中、Ａ及びＢは、上記で与えられている意味を有する〕
で表される１−アミノカルボニトリルを、式（ＸＶＩ）

【化58】

【0120】

〔式中、Ｒ^８は、上記で与えられている意味を有する〕
で表されるマロン酸半エステルクロリドと反応させて、式（ＸＶＩＩＩ）

【化59】

【0121】

〔式中、Ａ、Ｂ及びＲ^８は、上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物を生成させ、次いで、この化合物を酸性アルコーリシスに付せば、調製することができる。

【0122】

式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物も、同様に新規であり、そして、冒頭で引用した文献に記載されている既知調製方法と同様にして、又は、例えば、ＥＰ−Ａ−５９５１３０に記載されているのと同様にして、調製することができる。式（ＸＶＩＩ）で表される化合物の一部は市販されており、一部は既知であり（例えば、ＷＯ ２００８／１２８０５８）、及び、一部は同様に新規であって、例えば、ＥＰ−Ａ−５９５１３０に記載されているのと同様にして調製することができる。

【0123】

さらに、上記調製方法（Ｂ）において使用される式（ＸＩＩ）

【化60】

【0124】

〔式中、Ａ、Ｂ及びＲ^８は、上記で与えられている意味を有する〕
で表される出発物質は、式（ＸＶＩＩ）

【化61】

【0125】

〔式中、Ａ及びＢは、上記で与えられている意味を有する〕
で表される１−アミノカルボニトリルを、式（ＸＩＸ）

【化62】

【0126】

で表されるシアノ酢酸と反応させて、式（ＸＸ）

【化63】

【0127】

〔式中、Ａ及びＢは、上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物を生成させ、次いで、この化合物を酸性アルコーリシスに付せば、調製することができる。

【0128】

式（ＸＸ）で表される化合物も、同様に新規であり、そして、冒頭で引用した文献に記載されている既知調製方法と同様にして調製することができる。

【0129】

本発明による調製方法（Ｄ）、調製方法（Ｅ）及び調製方法（Ｆ）を実施するための出発物質としてさらに必要とされる、式（ＩＩＩ）で表される酸ハロゲン化物、式（ＩＶ）で表されるカルボン酸無水物、式（Ｖ）で表されるクロロギ酸エステル、並びに、式（ＸＩＩＩ）及び式（ＸＩＶ）で表される金属水酸化物、金属アルコキシド、金属炭酸塩、金属炭酸水素塩又はアミンは、有機化学又は無機化学において一般に知られている化合物である。

【0130】

さらに、式（ＸＶ）及び式（ＸＶＩＩ）で表される化合物は、冒頭で引用した特許出願から既知であり、及び／又は、それらの中に記載されている方法によって調製することができる。

【0131】

式（ＸＶＩ）及び式（ＸＩＸ）で表される化合物は、市販されている。

【0132】

調製方法（Ｂ）は、式（ＸＩＩ）〔式中、Ａ、Ｂ及びＲ^８は、上記で与えられている意味を有する〕で表される化合物を、希釈剤の存在下、及び、塩基の存在下で、分子内縮合に付すことを特徴とする。

【0133】

本発明の調製方法（Ｂ）において使用することが可能な希釈剤は、当該反応に関与する物質に対して不活性な全ての有機溶媒である。好ましくは、以下のものを使用することができる：炭化水素類、例えば、トルエン及びキシレン、さらにまた、エーテル類、例えば、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、グリコールジメチルエーテル及びジグリコールジメチルエーテル、さらにまた、極性溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ジメチルホルムアミド及びＮ−メチルピロリドン、さらにまた、アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール及びｔｅｒｔ−ブタノール。

【0134】

本発明の調製方法（Ｂ）を実施する場合、全ての慣習的なプロトン受容体を塩基（脱プロトン化剤）として使用することが可能である。好ましくは、以下のものを使用することができる：アルカリ金属及びアルカリ土類金属の酸化物、水酸化物及び炭酸塩、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸カルシウム〔ここで、これらは、相間移動触媒、例えば、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、Ａｄｏｇｅｎ ４６４（＝メチルトリアルキル（Ｃ_８−Ｃ_１０）アンモニウムクロリド）又はＴＤＡ １（＝トリス（メトキシエトキシエチル）アミン）などの存在下で使用することもできる〕。さらにまた、ナトリウム又はカリウムなどのアルカリ金属を使用することも可能である。さらにまた、アルカリ金属及びアルカリ土類金属のアミド類及び水素化物、例えば、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム及び水素化カルシウムなどを使用することも可能であり、さらにまた、アルカリ金属アルコラート類、例えば、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート及びカリウムｔｅｒｔ−ブチラートなどを使用することも可能である。

【0135】

本発明の調製方法（Ｂ）を実施する場合、その反応温度は、比較的広い範囲内で変えることができる。一般に、使用温度は、−７５℃〜２００℃、好ましくは、−５０℃〜１５０℃である。本発明の調製方法（Ａ）は、一般に、大気圧下で実施する。

【0136】

本発明の調製方法（Ｂ）を実施する場合、式（ＸＩＩ）で表される反応成分と脱プロトン性塩基は、一般に、等モル量から約２倍モル量までで使用する。しかしながら、一方の成分又は他方の成分を比較的大過剰量（３ｍｏｌまでの量）で用いることも可能である。

【0137】

調製方法（Ｃ）は、式（Ｘ−２）〔式中、Ａ、Ｂ及びＲ^８は、上記で与えられている意味を有する〕で表される化合物を、希釈剤の存在下、及び、場合により塩基又は酸の存在下で、加水分解及び脱カルボキシル化することを特徴とする。

【0138】

本発明の調製方法（Ｃ）において使用することが可能な希釈剤は、当該反応に関与する物質に対して不活性な全ての有機溶媒である。好ましくは、以下のものを使用することができる：エーテル類、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、グリコールジメチルエーテル及びジグリコールジメチルエーテル、さらにまた、極性溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ジメチルホルムアミド及びＮ−メチルピロリドン、さらにまた、アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール及びｔｅｒｔ−ブタノール、さらにまた、水。

【0139】

本発明の調製方法（Ｃ）を実施する場合、アルカリ液を形成する全ての慣習的な塩基を塩基として使用することが可能である。好ましくは、以下のものを使用することができる：アルカリ金属及びアルカリ土類金属の酸化物、水酸化物及び炭酸塩、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸カルシウム。

【0140】

本発明の調製方法（Ｃ）を実施する場合、全ての慣習的な無機酸及び有機酸を酸として使用することが可能である。無機酸としては、好ましくは、以下のものを使用することができる：例えば、塩酸、硫酸、リン酸及び硝酸。有機酸としては、好ましくは、以下のものを使用することができる：例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸 、シュウ酸、クエン酸及びそれらの水溶液。

【0141】

特別な態様として、調製方法（Ｃ）で使用される式（Ｘ−２）で表される化合物は、自己触媒的に酸として使用することも可能である。

【0142】

本発明の調製方法（Ｃ）を実施する場合、その反応温度は、比較的広い範囲内で変えることができる。一般に、使用温度は、−２０℃〜２００℃、好ましくは、０℃〜１５０℃である。本発明の調製方法（Ｃ）は、一般に、大気圧下で実施する。

【0143】

本発明の調製方法（Ｃ）を実施する場合、式（Ｘ−２）で表される反応成分と塩基又は酸は、一般に、等モル量から約２倍モル量までで使用する。しかしながら、塩基又は酸を比較的大過剰量又は触媒量で用いることも可能である。

【0144】

調製方法（Ｄ_α）は、式（Ｘ−１）又は式（Ｘ−２）で表される化合物を、いずれの場合にも、場合により希釈剤の存在下、及び、場合により酸結合剤の存在下で、式（ＩＩＩ）で表されるカルボン酸ハロゲン化物と反応させることを特徴とする。

【0145】

本発明の調製方法（Ｄ_α）において使用するのが可能な希釈剤は、該酸ハロゲン化物に対して不活性な全ての溶媒である。好ましくは、以下のものを使用することができる：炭化水素類、例えば、ベンジン、ベンゼン、トルエン、キシレン及びテトラリン、さらにまた、ハロゲン化炭化水素類、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロロメタン、クロロベンゼン及びｏ−ジクロロベンゼン、さらにまた、ケトン類、例えば、アセトン及びメチルイソプロピルケトン、さらにまた、エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサン、さらにまた、カルボン酸エステル類、例えば、酢酸エチル、さらにまた、強極性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びスルホラン。該酸ハロゲン化物の加水分解安定性によって可能である場合、該反応は水の存在下で実施することも可能である。

【0146】

本発明の調製方法（Ｄ_α）による反応において、適切な酸結合剤は、全ての慣習的な酸受容体である。好ましくは、以下のものを使用することができる：第三級アミン、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）、ヒューニッヒ塩基及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、さらにまた、アルカリ土類金属酸化物、例えば、酸化マグネシウム及び酸化カルシウム、さらにまた、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸カルシウム、さらにまた、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム。

【0147】

本発明の調製方法（Ｄ_α）における反応温度は、比較的広い範囲内で変えることができる。一般に、使用温度は、−２０℃〜＋１５０℃、好ましくは、０℃〜１００℃である。

【0148】

本発明の調製方法（Ｄ_α）を実施する場合、式（Ｘ−１）又は式（Ｘ−２）で表される出発物質及び式（ＩＩＩ）で表されるカルボン酸ハロゲン化物は、一般に、いずれの場合にも、ほぼ等量で使用する。しかしながら、該カルボン酸ハロゲン化物を比較的大過剰量（５ｍｏｌまでの量）で用いることも可能である。後処理は、慣習的な方法に従って実施する。

【0149】

調製方法（Ｄ_β）は、式（Ｘ−１）又は式（Ｘ−２）で表される化合物を、いずれの場合にも、場合により希釈剤の存在下、及び、場合により酸結合剤の存在下で、式（ＩＶ）で表されるカルボン酸無水物と反応させることを特徴とする。

【0150】

本発明の調製方法（Ｄ_β）において使用するのが可能な希釈剤は、好ましくは、酸ハロゲン化物を用いた場合にも同様に好ましく意図される希釈剤である。さらに、過剰量で使用されるカルボン酸無水物は、同時に、希釈剤としても作用し得る。

【0151】

調製方法（Ｄ_β）において場合により添加される適切な酸結合剤は、好ましくは、酸ハロゲン化物を用いた場合にも同様に好ましく意図される酸結合剤である。

【0152】

本発明の調製方法（Ｄ_β）における反応温度は、比較的広い範囲内で変えることができる。一般に、使用温度は、−２０℃〜＋１５０℃、好ましくは、０℃〜１００℃である。

【0153】

本発明の調製方法（Ｄ_β）を実施する場合、式（Ｘ−１）又は式（Ｘ−２）で表される出発物質及び式（ＩＶ）で表されるカルボン酸無水物は、一般に、いずれの場合にも、ほぼ等量で使用する。しかしながら、該カルボン酸無水物を比較的大過剰量（５ｍｏｌまでの量）で用いることも可能である。後処理は、慣習的な方法に従って実施する。

【0154】

上記手順は、一般に、希釈剤及び過剰に存在しているカルボン酸無水物及びさらに結果として生じたカルボン酸を、蒸留によって、又は、有機溶媒若しくは水で洗浄することによって、除去することを含んでいる。

【0155】

調製方法（Ｅ）は、式（Ｘ−１）又は式（Ｘ−２）で表される化合物を、いずれの場合にも、場合により希釈剤の存在下、及び、場合により酸結合剤の存在下で、式（Ｖ）で表されるクロロギ酸エステルと反応させることを特徴とする。

【0156】

本発明の調製方法（Ｅ）において適切な酸結合剤は、全ての慣習的な酸受容体である。好ましくは、以下のものを使用することができる：第三級アミン、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、ＤＡＢＣＯ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ヒューニッヒ塩基及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、さらにまた、アルカリ土類金属酸化物、例えば、酸化マグネシウム及び酸化カルシウム、さらにまた、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸カルシウム、さらにまた、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム。

【0157】

本発明の調製方法（Ｅ）において使用することが可能な希釈剤は、該クロロギ酸エステルに対して不活性な全ての溶媒である。好ましくは、以下のものを使用することができる：炭化水素類、例えば、ベンジン、ベンゼン、トルエン、キシレン及びテトラリン、さらにまた、ハロゲン化炭化水素類、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロロメタン、クロロベンゼン及びｏ−ジクロロベンゼン、さらにまた、ケトン類、例えば、アセトン及びメチルイソプロピルケトン、さらにまた、エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサン、さらにまた、カルボン酸エステル、例えば、酢酸エチル、さらにまた、ニトリル類、例えば、アセトニトリル、並びに、さらに、強極性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びスルホラン。

【0158】

本発明の調製方法（Ｅ）を実施する場合、その反応温度は、比較的広い範囲内で変えることができる。その反応温度は、一般に、−２０℃〜＋１００℃、好ましくは、０℃〜５０℃である。

【0159】

本発明の調製方法（Ｅ）は、一般に、大気圧下で実施する。

【0160】

本発明の調製方法（Ｅ）を実施する場合、式（Ｘ−１）又は式（Ｘ−２）で表される出発物質及び式（Ｖ）で表される対応するクロロギ酸エステルは、一般に、いずれの場合にも、ほぼ等量で使用する。しかしながら、一方の成分又は他方の成分を比較的大過剰量（２ｍｏｌまでの量）で用いることも可能である。後処理は、慣習的な方法で行う。一般に、該手順は、沈殿した塩を除去すること、及び、残った反応混合物を希釈剤を除去することにより濃縮することを含んでいる。

【0161】

調製方法（Ｆ）は、式（Ｘ−１）又は式（Ｘ−２）で表される化合物を、いずれの場合にも、場合により希釈剤の存在下で、式（ＸＩＩＩ）で表される金属アミド、金属水素化物、金属水酸化物、金属アルコキシド、金属炭酸塩若しくは金属炭酸水素塩又は式（ＸＩＶ）で表されるアミン（これらは、本発明の調製方法（Ａ）の場合に特定されている）と反応させることを特徴とする。

【0162】

本発明の調製方法（Ｆ）において使用することが可能な希釈剤は、好ましくは、調製方法（Ａ）の場合に特定されている溶媒、さらにまた、アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、及び、さらにまた、水である。本発明の調製方法（Ｆ）は、一般に、大気圧下で実施する。その反応温度は、一般に、−２０℃〜１００℃、好ましくは、０℃〜５０℃である。

【実施例】

【0163】

調製実施例
注記：Ｍｅは、メチルを表す；Ｅｔは、エチルを表す。

【0164】

実施例１： ５，５−ジメチル−３−フェニルピロリジン−２，４−ジオン

【化64】

【0165】

アルゴン下、熱乾燥させた器具の中に、空気を含んでいない１５ｍＬのジオキサンの中に入れた２３ｍｇのＰｄ（ＯＡｃ）_２、６９ｍｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’−メチルビフェニル−２−イル）ホスフィン及び２．４４ｇのＫ_３ＰＯ_４を初期装入物として導入する。７６３ｍｇの５，５−ジメチルピロリジン−２，４−ジオン及び７８５ｍｇのブロモベンゼンを添加し、その混合物を、還流しながら１６時間撹拌する。次いで、その混合物を放置して室温まで冷却し、２０ｍＬのメタノールで希釈し、濾過し、その濾過残渣を１０ｍＬのＭｅＯＨで後洗浄する。その濾液を合してロータリエバポレーターで蒸発させることにより濃縮する。次いで、その残渣を２０ｍＬの水の中に入れ、希塩酸を用いて弱酸性にする。沈澱した固体を吸引濾過し、１０ｍＬの水で洗浄する。次いで、それを、アセトンで濾過器から洗い流し、その濾液を蒸発させることにより濃縮する。これにより、１．０１ｇの固体（ＧＣ／ＭＳによる純度９３．８％）が得られる。

【0166】

ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０３（Ｍ^＋、２０％）、１１８（Ｍ−ＮＨＣＭｅ_２ＣＯ、１００％）。

【0167】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）：δ＝１．３５（ｓ，６Ｈ）、７．１３−７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．２８−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．９１−７．９３（ｍ，２Ｈ）、１１．０８（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。

【0168】

実施例２： ５，５−ジメチル−３−（２−メチルフェニル）ピロリジン−２，４−ジオン

【化65】

【0169】

ブロモベンゼンの代わりに８５５ｍｇの２−ブロモトルエンを使用することを除いて、手順は実施例１と同様である。これにより、０．８４ｇの固体（ＧＣ／ＭＳによる純度８６．３％）が得られる。

【0170】

ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１７（Ｍ^＋、３０％）、１３２（Ｍ−ＮＨＣＭｅ_２ＣＯ、１００％）。

【0171】

実施例３： ５，５−ジメチル−３−（３−メチルフェニル）ピロリジン−２，４−ジオン

【化66】

【0172】

ブロモベンゼンの代わりに８５５ｍｇの３−ブロモトルエンを使用することを除いて、手順は実施例１と同様である。これにより、１．１７ｇの固体（ＧＣ／ＭＳによる純度９２％）が得られる。

【0173】

ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１７（Ｍ^＋、２０％）、１３２（Ｍ−ＮＨＣＭｅ_２ＣＯ、１００％）。

【0174】

実施例４： ５，５−ジメチル−３−（３−メチルフェニル）ピロリジン−２，４−ジオン

【化67】

【0175】

アルゴン下、熱乾燥させた器具の中に、水と空気を含んでいない１５ｍＬのＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）の中に入れた１．０ｇの固体水酸化ナトリウム（所謂、「Ｍｉｃｒｏｐｉｌｌｓ」の形態にあるもの）を初期装入物として導入する。次いで、撹拌しながら、１．９０７ｇの５，５−ジメチルピロリジン−２，４−ジオンを添加し、その混合物を室温で２０分間撹拌する。次いで、１．７１ｇの３−ブロモトルエンを添加し、その反応混合物を１２５℃まで加熱する。次いで、この温度で、０．３２８ｇのトリフェニルホスフィン及び８９ｍｇのＰｄＣｌ_２を添加する。その混合物を１２５℃で４時間撹拌し、放置して室温まで冷却し、撹拌しながら２０ｍＬの氷−水の中に入れ、希塩酸を用いてｐＨ２に調節する。２０ｍＬの塩化メチレンを添加し、その混合物を撹拌し、相を分離させ、その水相をいずれの場合にも１０ｍＬの塩化メチレンと一緒に２回以上振盪することにより抽出する。その有機相を合して脱水し、次いで、ロータリエバポレーターで濃縮する。これにより、１．８２ｇの目標生成物（これは、理論値の８４％の収率に相当する）が得られる。

【0176】

実施例５： ３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−５，５−ジメチルピロリジン−２，４−ジオン

【化68】

【0177】

ブロモベンゼンの代わりに１．０３ｇの２−ブロモ−５−クロロトルエンを使用することを除いて、手順は実施例１と同様である。これにより、１．３７ｇの固体（ＧＣ／ＭＳによる純度９４．３％）が得られる。

【0178】

ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５１（^３５Ｃｌに対するＭ^＋、２５％）、１６６（Ｍ−ＮＨＣＭｅ_２ＣＯ、１００％）。

【0179】

実施例６： ３−（ビフェニル−３−イル）−５，５−ジメチルピロリジン−２，４−ジオン

【化69】

【0180】

ブロモベンゼンの代わりに１．１６６ｇの３−ブロモビフェニルを使用することを除いて、手順は実施例１と同様である。これにより、１．５２ｇの固体（ＧＣ／ＭＳによる純度９５．４％）が得られる。

【0181】

ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７９（Ｍ^＋、３５％）、１９４（Ｍ−ＮＨＣＭｅ_２ＣＯ、９０％）、１６５（１００％）。

【0182】

実施例７： ３−（２，５−ジメチルフェニル）−５，５−ジメチルピロリジン−２，４−ジオン

【化70】

【0183】

ブロモベンゼンの代わりに０．９２６ｇの２，５−ジメチルブロモベンゼンを使用することを除いて、手順は実施例１と同様である。これにより、１．２１ｇの固体（ＧＣ／ＭＳによる純度９０％）が得られる。

【0184】

ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３１（Ｍ^＋、２０％）、１４６（Ｍ−ＮＨＣＭｅ_２ＣＯ、１００％）。

【0185】

実施例８： ８−メトキシ−３−フェニル−１−アザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン

【化71】

【0186】

５，５−ジメチルピロリジン−２，４−ジオンの代わりに１．１８ｇの８−メトキシ−１−アザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンを使用することを除いて、手順は実施例１と同様である。これにより、約３３６ｍｇの標題化合物が得られる。

【0187】

ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７３（Ｍ^＋、１５％）、２４１（Ｍ−ＭｅＯＨ、５％）、１１８（ＰｈＣＨＣＯ；１００％）。

【0188】

実施例９： ２，２−ジメチル−５−オキソ−４−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル エチルカルボネート

【化72】

【0189】

５，５−ジメチルピロリジン−２，４−ジオンの代わりに１．１９５ｇの２，２−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル エチルカルボネートを使用することを除いて、手順は実施例１と同様である。これにより、標題化合物が理論値の６９％の収率で得られる。

【0190】

ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７５（Ｍ^＋、２％）、２０３（Ｍ−７２、８０％）、１８８（１００％）、１４５（９５％）、１１８（Ｍ−ＥｔＯＣＯ，−ＮＨＣＭｅ_２ＣＯ、７０％）、８９（１００％）。

【0191】

実施例１０： ２，２−ジメチル−５−オキソ−４−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル アセテート

【化73】

【0192】

５，５−ジメチルピロリジン−２，４−ジオンの代わりに１．０１５ｇの２，２−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル アセテートを使用することを除いて、手順は実施例１と同様である。これにより、標題化合物が、理論値の約３５％の収率で得られる。さらに、アセチルラジカルをその場で除去する結果として、５，５−ジメチル−３−フェニルピロリジン−２，４−ジオンが、理論値の約３８％の収率で得られる。

【0193】

ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４５（Ｍ^＋、２％）、２０３（Ｍ−４２、１００％）、１８８（６０％）、１１８（８０％）、４３（５０％）。

【0194】

実施例１１： ８−メトキシ−３−フェニル−１−アザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン

【化74】

【0195】

５，５−ジメチルピロリジン−２，４−ジオンの代わりに実施例（Ｘ−２−ａ−１）と同様に１．５３２ｇの８−メトキシ−２，４−ジオキソ−１−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸メチルを使用することを除いて、手順は実施例１と同様である。これにより、標題化合物が理論値の約９０％の収率で得られる。

【0196】

実施例１２： ３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−８−メトキシ−１−アザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン

【化75】

【0197】

ブロモベンゼンの代わりに１．０３ｇの２−ブロモ−５−クロロトルエンを使用することを除いて、手順は実施例１１と同様である。これにより、標題化合物が理論値の約２２％の収率で得られる。

【0198】

ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２１（^３５Ｃｌに対するＭ^＋、２０％）、２９０（Ｍ−３１、２０％）、１６６（１００％）。

【0199】

実施例１３： ３−（２，５−ジメチルフェニル）−８−メトキシ−１−アザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン

【化76】

【0200】

ブロモベンゼンの代わりに０．９２５ｇの２，５−ジメチルブロモベンゼンを使用することを除いて、手順は実施例１１と同様である。これにより、標題化合物が理論値の約２０％の収率で得られる。

【0201】

ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０１（Ｍ^＋ ２０％）、２７０（Ｍ−３１、２０％）、１４６（１００％）。

【0202】

実施例１４： ３−［３−（４−クロロフェニル）−６−メチルフェニル］−５，５−ジメチルピロリジン−２，４−ジオン

【化77】

【0203】

アルゴン下、熱乾燥させた器具の中に、空気を含んでいない４．８ｍＬのジオキサンの中に入れた７．４ｍｇのＰｄ（ＯＡｃ）_２、２２ｍｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’−メチルビフェニル−２−イル）ホスフィン及び０．７８ｇのＫ_３ＰＯ_４を初期装入物として導入する。２０３ｍｇの５，５−ジメチルピロリジン−２，４−ジオン及び６５９ｍｇの３−（４−クロロフェニル）−６−メチルブロモベンゼンを添加し、その混合物を、還流しながら１６時間撹拌する。次いで、その混合物を放置して室温まで冷却し、約６ｍＬのメタノールで希釈し、濾過し、その濾過残渣を約３ｍＬのＭｅＯＨで後洗浄する。その濾液を合してロータリエバポレーターで蒸発させることにより濃縮する。次いで、その残渣を約６ｍＬの水の中に入れ、１Ｎ塩酸を用いて弱酸性にする。沈澱した固体を吸引濾過し、約３ｍＬの水で洗浄する。次いで、それを、アセトンで濾過器から洗い流し、その濾液を蒸発させることにより濃縮する。これにより、０．５９７ｇの固体が得られる。水／アセトニトリル（勾配）を用いた逆相分離に付すことにより、９３ｍｇ（理論値の１４％）（ＨＰＬＣ／ＭＳによる純度９８．６％）が得られる。

【0204】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．３６（ｓ，６Ｈ，２×ＣＨ_３），２．２０（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ_３），７．２９−７．３１（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．３５（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４７−７．５１（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．６１（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），７．６３−７．６７（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），１０．８３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ）ｐｐｍ。

【0205】

実施例（Ｘ−１−ａ−１）

【化78】

【0206】

５００ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）の実施例（Ｘ−２−ａ−４）の化合物を、沸騰している５０％強度エタノール／水混合物の中に、５分間かけて少量ずつ導入する。その混合物をＣＯ_２の発生が終わるまで還流しながら撹拌し、その混合物をロータリエバポレーターで濃縮し、その残渣をエタノールから再結晶させる。これにより、２７５ｍｇの無色の粉末（理論値の６９％）が得られる。

【0207】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．７９−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．１１（２ｍ，４Ｈ），２．２０−２．３３（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ，ＣＯ−ＣＨ_２−ＣＯ），７．５２（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）ｐｐｍ。

【0208】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ）：δ＝１．７８−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０６（２ｍ，４Ｈ），２．１２−２．１８（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｓ，２Ｈ，ＣＯ−ＣＨ_２−ＣＯ），７．２７（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）ｐｐｍ。

【0209】

実施例（Ｘ−２−ａ−１）
調製方法Ｂ

【化79】

【0210】

２８．７ｇ（０．１ｍｏｌ）の実施例（ＸＩＩ−１）の化合物を１００ｍＬの無水メタノールの中に導入する。２０℃で、１９．５ｍＬのナトリウムメチラート溶液（メタノール中３０％強度）を滴下して加え、次いで、その混合物を４０℃で４時間撹拌する。減圧下で溶媒を蒸発させ、その残渣を５０ｍＬの水の中に入れ、０℃で、１１０ｍＬの１Ｎ塩酸を滴下して加える。減圧下で蒸発させることで生成物が沈澱し、次いで、その沈澱した生成物を５０ｍＬの氷−水に懸濁させ、吸引濾過する。

【0211】

収量：２５ｇ（理論値の９７％）、ｍ．ｐ．分解。

【0212】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．３２−１．３５（“ｄ”，２Ｈ），１．３９−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７３（ｔｍ，２Ｈ），１．９０−１９４（ｄｍ，２Ｈ），３．０９−３．１６（ｚｍ，１Ｈ，ＣＨＯＣＨ_３−シス），３．２４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３），３．５９（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ_３）ｐｐｍ。

【0213】

ＨＰＬＣ保持時間 ０．９７（方法：カラム５０×４．６ｍｍ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ_１８；１．８μｍ、勾配 ０．１％リン酸／アセトニトリル；流速：２ｍＬ／分、５５℃）。

【0214】

式（Ｘ−２−ａ）で表される下記化合物は、実施例（Ｘ−２−ａ−１）と同様にして、及び、調製に関する一般的な指示に従って、得られる。

【化80】

【表2】

【0215】

^{＊１ １}Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝１．４３−１．４７（ｄｄ，２Ｈ），２．０５−２．１３（ｔｍ，２Ｈ），３．６６−３．７２（ｔｄ，２Ｈ，ＯＣＨ_２），３．８０（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ_３），３．９６−４．００（ｄ，ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ_２）ｐｐｍ。

【0216】

^{＊２ １}Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．１７−１．２（ｄ，２Ｈ），１．５６−１．８６（ｍ，６Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ，ＣＯ_２ＣＨ_３），３．８４（ｓ，４Ｈ，−Ｏ（ＣＨ_２）_２−Ｏ），７．２３（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）ｐｐｍ。

【0217】

^{＊３ １}Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．５２−１．５４（ｄ，ｂｒ，２Ｈ），１．９１（ｃｍ，ｂｒ，２Ｈ），２．１１−２．１３（２”ｄ，ｂｒ”，４Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ，ＣＯ_２ＣＨ_３），８．８５（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）ｐｐｍ。

【0218】

実施例（ＸＩＩ−１）

【化81】

【0219】

１１７．４ｇ（０．５２５ｍｏｌ）のシス−１−アミノ−４−メトキシシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩を１０００ｍＬの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の中に導入し、１５３．３ｍＬ（１．１ｍｏｌ）のトリエチルアミンと混合させ、２０℃で、３０ｍＬの無水ＴＨＦの中に入れた６８．３ｇ（０．５ｍｏｌ）のマロン酸メチルエステルクロリドを滴下して加える。次いで、その混合物を４０℃で４時間撹拌し、１Ｌの水に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。その有機相を脱水し、減圧下で蒸発させる。その残渣（１７２ｇ）を溶離液として塩化メチレン／酢酸エチル（２：１）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。

【0220】

収量：８５．６ｇ（理論値の５９．６％）、ｍ．ｐ．７４℃。

【0221】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ）：δ＝１．３４−１．４４（ｑｍ，２Ｈ），１．７３−１．８１（ｔｍ，２Ｈ），１．８５−１９５（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１２（ｄｍ，２Ｈ），３．１５−３．２２（ｚｍ，１Ｈ，ＣＨＯＣＨ３−シス），３．２４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_３），３．２８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３），３．６０，３．６８（２ｓ，いずれの場合にも３Ｈ，ＣＯＯＣＨ_３），６．８８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）ｐｐｍ。

【0222】

式（ＸＩＩ）で表される下記化合物は、実施例（ＸＩＩ−１）と同様にして、及び、調製に関する一般的な指示に従って、得られる。

【化82】

【表3】

【0223】

^{＊１ １}Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ）：δ＝１．４１−１．４６（ｄｍ，１Ｈ），１．８６−２．０８（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ，ＣＯＣＨ_２ＣＯ），３．５２−３．８０（ｍ，４Ｈ，ＯＣＨ_２），３．６４，３．６８（２ｓ，いずれの場合にも３Ｈ，ＣＯＯＭｅ），７．０６（ｓｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）ｐｐｍ。

【0224】

^{＊２ １}Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．６７−１．７６（ｍ，４Ｈ），２．１４−２．１９（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ，ＣＯ−ＣＨ_２−ＣＯ），３．７２，３．７７（２ｓ，いずれの場合にも３Ｈ，ＣＯ_２ＣＨ_３），３．９６（ｓ，４Ｈ，−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−Ｏ），７．６７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）ｐｐｍ。

【0225】

^{＊３ １}Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．８６−２．１４（ｍ，８Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ，ＣＯＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_３），３．６０，３．６３（２ｓ，いずれの場合にも３Ｈ，ＣＯ_２ＣＨ_３），８．５７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）ｐｐｍ。

【0226】

実施例（Ｘ−１−ｂ−１）： ２，２−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル アセテート

【化83】

【0227】

６．３６ｇの５，５−ジメチルピロリジン−２，４−ジオンと５．５７ｇのトリエチルアミンを５０ｍＬの塩化メチレンに溶解させた溶液に、０〜５℃で、４．０８ｇの塩化アセチルを２０の塩化メチレンに溶解させた溶液を滴下して加える。次いで、その混合物を約１時間にわたって放置して室温とした後、さらに２４時間撹拌する。次いで、その反応混合物を５０ｍＬの塩化メチレンで希釈し、いずれの場合にも５０ｍＬの水と一緒に２回、いずれの場合にも２５ｍＬの５％強度水酸化ナトリウム溶液と一緒に２回及び５０ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液と一緒に１回、振盪することによって抽出する。脱水し、及び、蒸発させることによって濃縮して、１．５８ｇの標題化合物（ＨＰＬＣによる純度９７％）を得る。

【0228】

ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝１７０（ＭＨ^＋）。

【0229】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．３３（ｓ，６Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）ｐｐｍ。

【0230】

実施例（Ｘ−１−ｃ−１）： ２，２−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル エチルカルボネート

【化84】

【0231】

６．３６ｇの５，５−ジメチルピロリジン−２，４−ジオンと５．５７ｇのトリエチルアミンを５０ｍＬの塩化メチレンに溶解させた溶液に、０〜５℃で、５．８２ｇのクロロギ酸エチルエステルを２０の塩化メチレンに溶解させた溶液を滴下して加える。次いで、その混合物を約１時間にわたって放置して室温とした後、さらに２４時間撹拌する。次いで、その反応混合物を５０ｍＬの塩化メチレンで希釈し、いずれの場合にも５０ｍＬの水と一緒に２回、いずれの場合にも２５ｍＬの５％強度水酸化ナトリウム溶液と一緒に２回及び５０ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液と一緒に１回、振盪することによって抽出する。脱水し、及び、蒸発させることによって濃縮して、３．６６ｇの標題化合物（ＨＰＬＣによる純度９８％）を得る。

【0232】

ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝２００（ＭＨ^＋）。

【0233】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．３１−１．３５（ｍ，９Ｈ），４．２５−４．３０（ｑ，２Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）ｐｐｍ。

【0234】

実施例（ＸＶＩＩＩ−１）：

【化85】

【0235】

５．７２ｇ（３０ｍｍｏｌ）の１−アミノ−４−メトキシシクロヘキサンカルボニトリル塩酸塩（シス／トランス 約１：１）を初期装入物として６０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の中に導入し、８．３６ｍＬ（６０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び１０ｍｇのＳｔｅｇｌｉｃｈ塩基と混合させる。０℃〜１０℃で、５ｍＬのＴＨＦの中に入れた４．１ｇ（３０ｍｍｏｌ）のマロン酸メチルエステルクロリドを滴下して加え、その混合物を、室温で４時間、後撹拌する。その後、吸引濾過し、ＴＨＦで後洗浄し、減圧下で蒸発させる。その残渣をシクロヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製する。これにより、４．９６ｇ（理論値の６５％）のシス／トランス異性体混合物（割合 約７：３）が得られる。

【0236】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．４１−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．２５（ｍ，２Ｈ），３．２１，３．２４（２ｓ，トランス／シス，ｔｏｇ． ３Ｈ，ＯＣＨ_３），３．２２−３．２７（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯＣＨ_３），３．３２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_３），３．６３（ｓ，３Ｈ，ＣＯ_２ＣＨ_３），８．５６，８．６３（２ｓ，ｂｒ，トランス／シス，ｔｏｇ． １Ｈ，ＮＨ）ｐｐｍ。

【0237】

実施例（ＸＸ−１）：

【化86】

【0238】

９．５３ｇ（５０ｍｍｏｌ）の１−アミノ−４−メトキシ−シクロヘキサンカルボニトリル×ＨＣｌ（シス／トランス混合物 約１：１）及び４．２５ｇ（５０ｍｍｏｌ）のシアノ酢酸を初期装入物として２５ｍＬのピリジンの中に導入する。次いで、冷却することなく、２５ｍＬのピリジンの中に入れた５．１ｇ（５０ｍｍｏｌ）のアセトンヒドリドを滴下して加える。添加後、直ぐに、その混合物を後処理する。ピリジンを減圧下で蒸発させ、その残渣を、いずれの場合にも２０ｍＬのトルエンと２回合し、再度蒸発させる。次いで、水を添加し、その混合物を塩化メチレンで抽出した後、脱水し、蒸発させる。その残渣を、酢酸エチル／メタノール（勾配 ９：１から４：１まで）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで前精製する。これにより、６．８６ｇの蝋状物（これは、酢の臭いが強い）が得られる。これを５０ｍＬの酢酸エチルから再結晶させる。吸引濾過して、１．６１ｇ（理論値の１４．６％）の白色の粉末を得る。

【0239】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．３７−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．７２（ｃｍ，２Ｈ），１．９１−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．２６（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３），３．２２−３．２６（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯＣＨ_３），３．７４（ｓ，２Ｈ，ＣＯ−ＣＨ_２ＣＮ），８．８１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）ｐｐｍ。