特許 5951804 移植可能な医療装置及びバイオマーカーパネルデータをＣＲＴ後のＬＶＥＳＶ低減のリスクの指標とするための方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5951804

(24)【登録日】2016年6月17日

(45)【発行日】2016年7月13日

(54)【発明の名称】移植可能な医療装置及びバイオマーカーパネルデータをＣＲＴ後のＬＶＥＳＶ低減のリスクの指標とするための方法

(51)【国際特許分類】

   A61B 5/07 20060101AFI20160630BHJP

   A61B 10/00 20060101ALN20160630BHJP

   A61N 1/368 20060101ALN20160630BHJP

【ＦＩ】

   A61B5/07 100

   !A61B10/00 K

   !A61B10/00 D

   !A61N1/368

【請求項の数】18

【全頁数】24

(21)【出願番号】特願2014-555713(P2014-555713)

(86)(22)【出願日】2013年1月31日

(65)【公表番号】特表2015-510417(P2015-510417A)

(43)【公表日】2015年4月9日

(86)【国際出願番号】US2013024189

(87)【国際公開番号】WO2013116547

(87)【国際公開日】20130808

【審査請求日】2014年7月30日

(31)【優先権主張番号】61/593,046

(32)【優先日】2012年1月31日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】505003528

【氏名又は名称】カーディアック ペースメイカーズ， インコーポレイテッド

(73)【特許権者】

【識別番号】509011835

【氏名又は名称】エムユーエスシー ファウンデーション フォー リサーチ ディベロップメント

(74)【代理人】

【識別番号】100105957

【弁理士】

【氏名又は名称】恩田 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100068755

【弁理士】

【氏名又は名称】恩田 博宣

(74)【代理人】

【識別番号】100142907

【弁理士】

【氏名又は名称】本田 淳

(72)【発明者】

【氏名】ストーレン， クレッグ エム．

(72)【発明者】

【氏名】メイヤー， ティモシー イー．

(72)【発明者】

【氏名】セス， ミラン

(72)【発明者】

【氏名】スピナーレ， フランシス ジー．

(72)【発明者】

【氏名】ウォルド， ニコラス デイビッド

【審査官】 九鬼 一慶

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００７−５０３８８２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２０１１／０１４４２０５（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特開２００６−０３０１８３（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｂ ５／０６−５／２２

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

移植可能な医療装置であって、
プロセッサを備え、
前記移植可能な医療装置は、少なくとも部分的に、バイオマーカーパネルの定量化されたレベルに基づいて、患者の予測される心臓再同期療法（ＣＲＴ）反応を診断するように構成され、前記ＣＲＴ反応は、ＣＲＴ後の左心室収縮末期容量（ＬＶＥＳＶ）の変化であり、
前記バイオマーカーパネルは、少なくともＣＲＰ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、及びＢＮＰを含むか、または少なくともＣＲＰ、ｓＳＴ２、ＴＩＭＰ−１、及びＴＩＭＰ−２を含む、移植可能な医療装置。

【請求項2】

前記患者が独自の心不全の病因を有するか否かを判断するように構成される、請求項１に記載の移植可能な医療装置。

【請求項3】

前記定量化されたレベルを、心不全を示す基準レベルと比較するように構成される、請求項１及び２のいずれか一項に記載の移植可能な医療装置。

【請求項4】

前記定量化されたレベルを、心不全を示す基準レベルと比較し、心エコー図データを解析するように構成される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の移植可能な医療装置。

【請求項5】

定量化されたレベルを基準正常レベルと比較するように構成される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の移植可能な医療装置。

【請求項6】

前記バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、ＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも５つを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の移植可能な医療装置。

【請求項7】

前記バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、ＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも６つを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の移植可能な医療装置。

【請求項8】

バイオマーカーパネルを、患者が心臓再同期療法（ＣＲＴ）後の左心室収縮末期容量（ＬＶＥＳＶ）の低減のリスクを有するか否かの指標とするための方法であって、前記方法は、
前記患者の生物学的サンプルの前記バイオマーカーパネルのレベルを定量化することと、
前記定量化されたレベルを解析することと、
を含み、
前記バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、ＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも２つを含む、方法。

【請求項9】

前記バイオマーカーパネルのレベルを、前記患者が心不全の代償不全を受けるリスクを有するか否かの指標とする、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記バイオマーカーパネルのレベルを、前記患者が心不全の臨床症状が急速に低下するリスクを有するか否かの指標とする、８〜９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記バイオマーカーパネルのレベルを、前記患者が有害な心室リモデリングリスクを有するか否かの指標とする、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記バイオマーカーパネルのレベルを、前記患者が不整脈リスクを有するか否かの指標とする、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記定量化されたレベルを解析することは、定量化されたレベルを基準正常レベルと比較することを含む、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記定量化されたレベルを解析することは、前記定量化されたレベルを使用して、前記患者を、心不全進行リスクに関連する１組のカテゴリの１つに分けることを含む、請求項８〜１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、ＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも４つを含む、請求項８〜１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

前記バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、ＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも５つを含む、請求項８〜１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、ＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも６つを含む、請求項８〜１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記生物学的サンプルはプラズマを含む、請求項８〜１７のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本願は、米国内企業であるＣａｒｄｉａｃ Ｐａｃｅｍａｋｅｒｓ、Ｉｎｃ．、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｓｏｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ、指定される全ての国の出願人、アメリカ合衆国市民であるＣｒａｉｇ Ｍ．Ｓｔｏｌｅｎ、アメリカ合衆国市民であるＴｉｍｏｔｈｙ Ｅ．Ｍｅｙｅｒ、アメリカ合衆国市民であるＭｉｌａｎ Ｓｅｔｈ、アメリカ合衆国市民であるＦｒａｎｃｉｓ Ｇ．Ｓｐｉｎａｌｅ、アメリカ合衆国市民であるＮｉｃｈｏｌａｓ Ｄａｖｉｄ Ｗｏｌｄ、アメリカ合衆国のみの指定出願人の名において、２０１３年１月３１にＰＣＴ国際特許出願として出願されており、２０１２年１月３１日に出願された米国仮特許出願第６１／５９３，０４６号明細書の優先権を主張し、その内容を参照により本明細書に援用する。

【0002】

本開示は、一般的には医療装置及び医療方法に関し、特に、バイオマーカーパネルデータを医療装置及び医療方法に関して利用するシステム及び方法に関する。

【背景技術】

【0003】

移植可能な医療装置（ＩＭＤ）は、患者の治療を提供するために一般的に使用されている。いくつかのタイプの移植可能な医療装置は、１つ又は複数の電極が標的組織内又はその近傍に配置されるリード線（「刺激リード」）又はカテーテルを介して、電気刺激を標的組織に送る。心拍管理装置の状況では、電気刺激は、心臓をペーシングするペーシングパルス及び／又は不整脈を終わらせる非常に高いエネルギーの除細動ショック若しくは電気的除細動ショックの形態で送ることができる。

【0004】

心臓再同期療法（ＣＲＴ）は、進行した心不全を有する人々の中に生じる心臓の心室収縮の遅れを治療するために使用される。右心室と左心室の収縮間の遅れは、心疾患と共に生じることが多く、生物力学的に非効率的な心臓収縮及び心拍出量の低減に繋がる。心臓再同期療法は、心臓の複数の心腔を刺激して、左心室と右心室との収縮を再び同期させることを通して、この問題に対処することを目的とする。

【0005】

バイオマーカー又は生物学的マーカーは、生物学的状態の指標として使用することができる物質である。バイオマーカーは、小分子、タンパク質、核酸、炭水化物、脂質、及びそれらの組み合わせを含むことができる。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0006】

本開示の実施形態は、特に、バイオマーカーパネルデータを利用するシステム及び方法並びに関連する医療装置及び方法に関する。一実施形態は、患者をスクリーニングする方法を含むことができる。方法は、患者の生物学的サンプルのバイオマーカーパネルのうちの１つ又は複数のレベルを定量化することを含むことができる。方法は、定量化されたレベルを解析することを更に含むことができる。いくつかの実施形態では、バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、ＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも２つを含む。

【0007】

一実施形態は、患者を診断する方法を含むことができる。方法は、患者の生物学的サンプルのバイオマーカーパネルのうちの１つ又は複数のレベルを定量化することを含むことができる。方法は、少なくとも部分的に、定量化されたレベルに基づいて患者を診断することを更に含むことができる。いくつかの実施形態では、バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、ＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも２つを含む。

【0008】

一実施形態は、移植可能な医療装置を含むことができる。移植可能な医療装置は、プロセッサを含むことができ、少なくとも部分的に、バイオマーカーパネルのうちの１つ又は複数の定量化されたレベルに基づいて、患者を診断するように構成することができる。様々な実施形態では、バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、ＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも２つを含む。

【0009】

この概要は、本開示の教示のいくつかの概説であり、本趣旨を排他的又は完全に扱うものとして意図されない。更なる詳細が、詳細な説明及び添付の特許請求の範囲において見られる。以下の詳細な説明を理解し、詳細な説明の一部をなす図面を見た上で、他の態様が当業者には明らかになり、各図面は限定の意味で解釈されるべきではない。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲及びその法的均等物によって規定される。
好ましい実施形態において、本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
移植可能な医療装置であって、
プロセッサを備え、
上記移植可能な医療装置は、少なくとも部分的に、バイオマーカーパネルのうちの１つ又は複数の定量化されたレベルに基づいて、患者を診断するように構成され、
上記バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、ＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも２つを含む、移植可能な医療装置。
（項目２）
上記患者が独自の心不全の病因を有するか否かを判断するように構成される、項目１及び３〜１１のいずれか一項に記載の移植可能な医療装置。
（項目３）
上記定量化されたレベルを、心不全を示す基準レベルと比較するように構成される、項目１、２及び４〜１１のいずれか一項に記載の移植可能な医療装置。
（項目４）
上記定量化されたレベルを、心不全を示す基準レベルと比較し、心エコー図データを解析するように構成される、項目１〜３及び５〜１１のいずれか一項に記載の移植可能な医療装置。
（項目５）
定量化されたレベルを基準正常レベルと比較するように構成される、項目１〜４及び６〜１１のいずれか一項に記載の移植可能な医療装置。
（項目６）
上記バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、ＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも３つを含む、項目１〜５及び７〜１１のいずれか一項に記載の移植可能な医療装置。
（項目７）
上記バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、ＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも４つを含む、項目１〜６及び８〜１１のいずれか一項に記載の移植可能な医療装置。
（項目８）
上記バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、ＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも５つを含む、項目１〜７及び９〜１１のいずれか一項に記載の移植可能な医療装置。
（項目９）
上記バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、ＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも６つを含む、項目１〜８、１０、及び１１のいずれか一項に記載の移植可能な医療装置。
（項目１０）
上記バイオマーカーパネルは、少なくともＣＲＰ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、及びＢＮＰを含む、項目１〜９及び１１のいずれか一項に記載の移植可能な医療装置。
（項目１１）
上記バイオマーカーパネルは、少なくともＣＲＰ、ｓＳＴ２、ＴＩＭＰ−１、及びＴＩＭＰ−２を含む、項目１〜１０のいずれか一項に記載の移植可能な医療装置。
（項目１２）
患者をスクリーニングする方法であって、
患者の生物学的サンプルのバイオマーカーパネルのうちの１つ又は複数のレベルを定量化することと、
上記定量化されたレベルを解析することと、
を含み、
上記バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、ＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも２つを含む、方法。
（項目１３）
上記定量化されたレベルを解析することは、上記患者が、心不全の代償不全を受けるリスクを有するか否かを判断することを含む、項目１２及び１４〜２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
上記定量化されたレベルを解析することは、上記患者が、心不全の臨床症状が急速に低下するリスクを有するか否かを判断することを含む、１２、１３及び１５〜２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
上記定量化されたレベルを解析することは、上記患者が有害な心室リモデリングリスクを有するか否かを判断することを含む、項目１２〜１４及び１６〜２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
上記定量化されたレベルを解析することは、上記患者が不整脈リスクを有するか否かを判断することを含む、項目１２〜１５及び１７〜２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
上記定量化されたレベルを解析することは、定量化されたレベルを基準正常レベルと比較することを含む、項目１２〜１６及び１８〜２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
上記定量化されたレベルを解析することは、上記定量化されたレベルを使用して、上記患者を、心不全進行リスクに関連する１組のカテゴリの１つに分けることを含む、項目１２〜１７及び１９〜２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
上記バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、ＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも３つを含む、項目１２〜１８及び２０〜２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
上記バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、ＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも４つを含む、項目１２〜１９及び２１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
上記バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、ＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも５つを含む、項目１２〜２０及び２２〜２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
上記バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、ＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも６つを含む、項目１２〜２１及び２３〜２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
上記バイオマーカーパネルは、少なくともＣＲＰ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、及びＢＮＰを含む、項目１２〜２２及び２４〜２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
上記バイオマーカーパネルは、少なくともＣＲＰ、ｓＳＴ２、ＴＩＭＰ−１、及びＴＩＭＰ−２を含む、項目１２〜２３及び２５〜２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
上記生物学的サンプルはプラズマを含む、項目１２〜２４及び２６〜２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６）
レベルを定量化することは、生体外で行われる、項目１２〜２５、２７、及び２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
レベルを定量化することは、生体内で行われる、項目１２〜２６、及び２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
患者の生物学的サンプルを採取するステップを更に含む、項目１２〜２７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９）
患者を診断する方法であって、
患者の生物学的サンプルのバイオマーカーパネルのうちの１つ又は複数のレベルを定量化することと、
少なくとも部分的に上記定量化されたレベルに基づいて上記患者を診断することと、
を含み、
上記バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、ＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも２つを含む、方法。
（項目３０）
上記患者を診断することは、少なくとも部分的に、時間の経過に伴う上記定量化されたレベルの変化に基づく、項目２９及び３１〜４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１）
時間の経過に伴う上記定量化されたレベルの変化の傾向を識別することを更に含む、項目２９、３０及び３２〜４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
上記患者を診断することは、上記患者が独自の心不全の病因を有するか否かを判断することを含む、項目２９〜３１及び３３〜４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
上記患者を診断することは、上記定量化されたレベルを、心不全を示す基準レベルと比較することを含む、項目２９〜３２及び３４〜４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４）
上記患者を診断することは、心エコー図データの解析と併せて、上記定量化されたレベルを、心不全を示す基準レベルと比較することを含む、項目２９〜３３及び３５〜４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５）
上記患者を診断することは、定量化されたレベルを基準正常レベルと比較することを含む、項目２９〜３４及び３６〜４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６）
レベルを定量化するステップの前に、心不全の症状を示す患者を選択することを更に含む、項目２９〜３５及び３７〜４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３７）
上記バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、ＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも３つを含む、項目２９〜３６及び３８〜４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３８）
上記バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、ＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも４つを含む、項目２９〜３７及び３９〜４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３９）
上記バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、ＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも５つを含む、項目２９〜３８及び４０〜４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目４０）
上記バイオマーカーパネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮｇ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、ＴＩＭＰ−４からなる群から選択される少なくとも６つを含む、項目２９〜３９及び４１〜４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目４１）
上記バイオマーカーパネルは、少なくともＣＲＰ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、及びＢＮＰを含む、項目２９〜４０及び４２〜４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目４２）
上記バイオマーカーパネルは、少なくともＣＲＰ、ｓＳＴ２、ＴＩＭＰ−１、及びＴＩＭＰ−２を含む、項目２９〜４１及び４３〜４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目４３）
上記生物学的サンプルはプラズマを含む、項目２９〜４２及び４４〜４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目４４）
レベルを定量化することは、生体外で行われる、項目２９〜４３、４５、及び４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目４５）
レベルを定量化することは、生体内で行われる、項目２９〜４４及び４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目４６）
患者の生物学的サンプルを採取するステップを更に含む、項目２９〜４５のいずれか一項に記載の方法。

【0010】

本開示は、以下の図面と併せてより完全に理解することができる。

【図面の簡単な説明】

【0011】

【図1】本明細書での様々な実施形態による方法のいくつかのステップのフローチャートである。

【図2】本明細書での様々な実施形態による方法のいくつかのステップのフローチャートである。

【図3】本明細書での様々な実施形態による診断方法のいくつかのステップのフローチャートである。

【図4】本明細書での様々な実施形態による例示的なシステムの概略図である。

【図5】本開示のいくつかの実施形態による外部装置の様々な構成要素の概略図である。

【図6】本開示のいくつかの実施形態による移植可能な装置の様々な構成要素の概略図である。

【図7】ＣＲＴ反応者と非反応者との１２バイオマーカーについての３か月及び６か月でのベースラインからの絶対変化を示すグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0012】

本開示は、様々な変更及び代替の形態を受けることが可能であるが、本開示の詳細は、例及び図面として示されており、詳細に説明される。しかし、本開示が、記載される特定の実施形態に限定されないことを理解されたい。逆に、本開示の趣旨及び範囲内の変更、均等物、及び代替を包含することが意図される。

【0013】

本明細書での実施形態は、バイオマーカーパネルデータを利用して、患者のスクリーニング、患者の診断等の様々なタスクを実行するシステム及び方法を含む。

【0014】

本明細書で使用される場合、「バイオマーカー」という用語は、限定ではなく、小分子、タンパク質、核酸、炭水化物、脂質、及びそれらの組み合わせを含む生物学的状態の指標として使用することができる測定可能な物質を含む。本明細書での特定のバイオマーカーへの参照が、内容により別段のことが示される場合を除き、前駆体、プロフォーム、イソフォーム、成熟形態変異体、及び代謝物を含むが、それに限定されないその分解形態への参照を含むことが理解されるだろう。

【0015】

多くの異なるタイプのバイオマーカーを本明細書での実施形態に利用可能なことが理解されるだろう。本明細書での様々な実施形態に使用されるバイオマーカーは、アディポネクチン、アドレノメジュリン、中間領域プロアドレノメデュリン、アンギオテンシンＩＩ、アペリン、ＢＮＰ、ＢＮＰ１−３２、ＮＴｐｒｏＢＮＰ１−７６、カスパーゼ−３、コネクシン−４３、コペプチン、Ｃ−反応タンパク質（ＣＲＰ）、ジヒドロピリジン受容体、表皮成長因子（ＥＧＦ）、エンドグリン、エンドセリン、エンドセリン−１、巨大エンドセリン、エオタキシン、繊維芽細胞成長因子−２（ＦＧＦ−２）、フィブロネクチン、Ｆｌｔ−３リガンド、フラクタルキン、ガレクチン３（Ｇａｌ−３）、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＤＦ−１５、ＧＭ−ＣＳＦ、ＧＲＯ、ＩＣＴＰ、ＩＦＮａ２、ＩＦＮ−γ、ＩＧＦ−１、ＩＬ−１、ＩＬ−１ａ、ＩＬ−１ｂ、ＩＬ−１ｒａ、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２（ｐ４０）、ＩＬ−１２（ｐ７０）、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、ＩＰ−１０、Ｌ−タイプカルシウムチャネルαサブユニット、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−３、ＭＤＣ、ＭＩＰ−１ａ、ＭＩＰ−１ｂ、ｍｉＲ−１、ｍｉＲ−２１、ｍｉＲ−２９、ｍｉＲ−３０、ｍｉＲ−１３３、ｍｉＲ−２０８、ｍｉＲ−４８６、ｍｉＲ−７６０、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−１３、ＭＰＯ、オステオポンチン、ＰＡＩ−Ｉ、ＰＤＧＦ−ＡＡ、ＰＤＧＦ−ＡＢ／ＢＢ、ＰＩＩＩＮＰ、ＰＩＮＰ、ＰＲＡ−プラズマレンニン、ＲＡＮＴＥＳ、ＲＮＵ ４４、ＲＮＵ ６Ｂ、ｓＣＤ３０、ｓＣＤ４０Ｌ、ｓＥＧＦＲ、ｓＥ−セレクチン、ｓｇｐ１３０、ｓＩＣＡＭ−Ｉ、ｓＩＬ−１Ｒｉｂ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−２Ｒａ、ｓＩＬ−４Ｒ、ｓＩＬ−６Ｒ、ｓＲＡＧＥ、ＳＴ２、ｓＳＴ２、ｓＴＮＦ ＲＩ、ｓＴＮＦ ＲＩＩ、ｓＶＣＡＭ−Ｉ、ｓＶＥＧＦＲ１、ｓＶＥＧＦＲ２、ｓＶＥＧＦＲ３、ＴＧＦａ、ＴＧＦ ｂＩ、ＴＧＦ ｂＩＩ、ＴＧＦ ｂＩＩＩ、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、ＴＩＭＰ−３、ＴＩＭＰ−４、ＴＮＦａ、ＴＮＦｂ、ＴＲＯＰＯＮＩＮ−Ｉ、ＶＥＧＦ、ＡＮＰ、ＮＴｐｒｏＡＮＰ、中間領域ｐｒｏ−ＡＮＰ ＳＥＲＣＡ２ａ、リアノジン受容体、Ｉ型プロコラーゲンのカルボキシ末端プロペプチド（ＰＩＣＰ）、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ、ＮＴｐｒｏＣＮＰ）、アルドステロン、エピネフリン、アルギニンパソプレシン（ＡＶＰ）、コペプチン、ウルコルチンＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｆａｓ（ＡＰＯ−１）、ｓＦａｓ、ＦａｓＬ、ＩＬ−１８、酸化低密度リポタンパク質、ミエロペルオキシダーゼ、尿中ビリルビン酸化生成物、尿中及びプラズマイソプロスタン、プラズママロンアルデヒド、カルボニル化タンパク質、心筋トロポニンＩ及びＴ、ミオシン軽鎖キナーゼＩ、ヒト心臓脂肪酸結合タンパク質、クレアチンキナーゼＭＢ分画、虚血変性アルブミン、オステオプロテゲリン、コエンザイムＱ１０、ｓＧｐ１３０、ｓＴＮＦｒ−ＩＩ、ＶＡＰ−１、ｓＶＣＡＭ−１、Ｍ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、及びそれらの類似体を含むことができるが、これらに限定されない。

【0016】

いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、心不全マーカー、炎症バイオマーカー、及び／又は再形成バイオマーカーを含むことができるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、炎症のバイオマーカー、生理活性バイオマーカー、及び／又はタンパク質分解性バイオマーカーを含むことができるが、これらに限定されない。

【0017】

比較的多様なバイオマーカーセットが、炎症を示すことに関して妥当であり得ることが理解されるだろう。本明細書での様々な実施形態での炎症の特定のバイオマーカーは、ＣＲＰ（Ｃ−反応タンパク質）、ＳＧＰ−１３０（可溶性糖タンパク質１３０）、ｓＩＬ−２Ｒ（可溶性インターロイキン−２受容体）、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ（可溶性腫瘍壊死因子受容体−ＩＩ）、ＩＦＮ−γ（インターフェロンγ）、ｓＳＴ２（可溶性腫瘍形成能−２の抑圧遺伝子）、及びこれらの任意の断片を含むことができるが、これらに限定されない。

【0018】

生理活性バイオマーカーは、ＢＮＰ（脳性ナトリウム利尿ペプチド）及びその断片を含むことができる。

【0019】

タンパク質分解性バイオマーカーは、ＭＭＰ及びＴＩＭＰを含むことができる。マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）は、亜鉛依存エンドペプチダーゼである。大半のＭＭＰは、プロ酵素として合成され、分泌されていから、活性形に変換される。ＭＭＰは、いくつかの生理活性分子の処理に加えて、細胞外基質タンパク質を分解することが可能である。ＭＭＰは、細胞外基質（ＥＣＭ）の分解成分で重要な役割を果たす。本明細書での様々な実施形態においてタンパク質分解性バイオマーカーとして使用される特定のＭＭＰは、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、及びこれらの任意の断片を含むことができるが、これらに限定されない。

【0020】

メタロプロテアーゼ（ＴＩＭＰ）の組織阻害剤は、ＭＭＰを抑圧することによって機能する。構造的に、ＴＩＭＰは２つのドメインを含む。Ｎ末端ドメインは、１：１非共有相互作用を介して成熟メタロプロテアーゼの活性部位に結合し、触媒部位への物質のアクセスを妨げる。本明細書での様々な実施形態でのタンパク質分解性バイオマーカーとして使用される特定のＴＩＭＰは、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、ＴＩＭＰ−４、及びこれらの任意の断片を含むことができるが、これらに限定されない。

【0021】

本明細書で使用される場合、「バイオマーカーパネル」という用語は、単独で、一緒に、又は副結合で使用可能であり、ヒトである被験者のコンディション、状態、又は健康状態に関して、ヒトである被験者の状態を示すバイオマーカーセットを指す。バイオマーカーパネル内のバイオマーカーは、上述したバイオマーカーを含むことができる。パネル内のバイオマーカーの特定の身元が、バイオマーカーパネルが置かれる特定の用途と、特定用途でパネルの結果が満たされなければならない厳密性に依存し得ることが理解されるだろう。

【0022】

いくつかの実施形態では、パネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮ−γ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４から選択される少なくとも２つの別個のバイオマーカーを含む。他の実施形態では、パネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮ−γ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４から選択される少なくとも３つの別個のバイオマーカーを含む。他の実施形態では、パネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮ−γ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４から選択される少なくとも４つの別個のバイオマーカーを含む。他の実施形態では、パネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮ−γ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４から選択される少なくとも５つの別個のバイオマーカーを含む。他の実施形態では、パネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮ−γ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４から選択される少なくとも６つの別個のバイオマーカーを含む。他の実施形態では、パネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮ−γ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４から選択される少なくとも７つの別個のバイオマーカーを含む。他の実施形態では、パネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮ−γ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４から選択される少なくとも８つの別個のバイオマーカーを含む。他の実施形態では、パネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮ−γ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４から選択される少なくとも９つの別個のバイオマーカーを含む。他の実施形態では、パネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮ−γ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４から選択される少なくとも１０の別個のバイオマーカーを含む。他の実施形態では、パネルは、ＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮ−γ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４から選択される少なくとも１１の別個のバイオマーカーを含む。他の実施形態では、パネルＣＲＰ、ＳＧＰ−１３０、ｓＩＬ−２Ｒ、ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、ＩＦＮ−γ、ＢＮＰ、ｓＳＴ２、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４。

【0023】

いくつかの実施形態では、パネルは少なくともＣＲＰ、ｓＳＴ２、ＴＩＭＰ１、及びＴＩＭＰ２を含む。いくつかの実施形態では、パネルは少なくともＣＲＰ、ＢＮＰ、及びＴＮＦＲ−ＩＩを含む。

【0024】

いくつかの実施形態では、パネルは少なくともＣＲＰ及びＢＮＰを含む。

【0025】

特定のバイオマーカーパネル内のバイオマーカーは、基礎となる生物学的機能に関して異種群を含むことができるため、パネル内に含まれる各バイオマーカーが異なる正常生物学的濃度を有し得、したがって、パネル内に含まれる各バイオマーカーが、特定の生物学的状態を示すのに有意な異なる濃度又は濃度閾値を有し得ることが理解されるだろう。例として、ＣＲＰ（Ｃ−反応タンパク質）の正常血清濃度は、ＩＬ−２の正常血清濃度と異なり、したがって、バイオマーカーパネルの状況で適用される濃度の解析では、これら２つの濃度の固有の異なる大きさを計上する必要がある。

【0026】

いくつかの実施形態では、個々の各バイオマーカーは、患者母集団でのそのバイオマーカーの正常値（又は基準正常値）に従って評価される。換言すれば、個々の各バイオマーカーは、正常よりも高値、正常、又は正常よりも低値のいずれかとして評価することができる。いくつかの実施形態では、群は健康な患者で構成される。他の実施形態では、群は心不全を有する患者である。他の実施形態では、群は、ＣＲＴ治療装置を受けた、心不全を有する患者である。更に他の実施形態では、群は、ＣＲＴ治療への反応者である、心不全を有する患者で構成される。いくつかの実施形態では、群は、ＣＲＴ治療への反応者ではない、心不全を有する患者で構成される。

【0027】

バイオマーカーパネルの解析により、肯定的な結果、否定的な結果、又は中間結果がもたらされる。いくつかの実施形態では、肯定的なバイオマーカーパネル結果は、パネル内の全てのバイオマーカーが閾値を超えることに基づいて定義することができる。他の実施形態では、肯定的なバイオマーカーパネル結果は、パネル内の大半のバイオマーカーが閾値を超えることに基づいて定義することができる。いくつかの実施形態では、閾値は、その特定のバイオマーカーに固有の量的濃度であることができる。他の実施形態では、閾値は、正常若しくは異常、又は正常よりも高値、正常、若しくは正常よりも低値のいずれかとしてより質的に評価することもできる。

【0028】

本明細書での様々な実施形態は、患者の生物学的サンプルのバイオマーカーパネルのうちの１つ又は複数のレベルを定量化することを含むことができる。いくつかの実施形態では、レベルを定量化することは、生体外で行うことができる。いくつかの実施形態では、レベルを定量化することは、生体内で行うことができる。当然、特定のバイオマーカーの性質に応じて、バイオマーカーのレベルを定量化する多くの様々な技法が存在することが理解されるだろう。例えば、タンパク質又はその断片を識別する状況では、使用される方法は、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着測定法）、ウェスタンブロット法、他のタイプの電気泳動分析アッセイ、免疫組織化学染色、親和クロマトグラフィ、質量分析等を含むことができるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のバイオマーカーのレベルを定量化することは、レベルを示す他の化合物のレベルを定量化することを含むことができる。例として、特定のタンパク質のレベルを定量化する状況では、タンパク質又はその前駆体のｍＲＮＡコーディングの検出を使用して、そのようなレベルを定量化することができる。したがって、様々な実施形態では、ノーザンブロット法、ＲＴ−ＰＣＲ（ポリメラーゼ連鎖反応）、遺伝子発現の逐次分析（ＳＡＧＥ）、マイクロアレイアッセイ等を含む技法を使用することができる。特定のタンパク質のレベルを定量化する状況では、それらのレベルを示す他の化合物は、前駆体、プロフォーム、イソフォーム、成熟形態変異体、及び代謝物を含むが、それに限定されないその分解形態を含むことができる。しかし、バイオマーカーのレベルを検出及び／又は定量化に使用可能な多くの他の技法が存在することが理解されるだろう。

【0029】

いくつかの実施形態では、他のタイプのデータを、本明細書での方法のバイオマーカーデータと併せて使用することができる。例として、データは、患者の性別に関するデータ、心不全の虚血性起源又は非虚血性起源、左脚ブロックの有無、ＱＲＳ幅（１５０ミリ秒以上のＱＲＳ幅等）、過去の入院についての情報、左心室拡張末期容量（ＬＶＥＤＶ）（１２５ｍｌ／ｍ^２を超えるＬＶＥＤＶ等、及び左心房容量（４０ｍｌ／ｍ^２を未満の左心房容量等）を含むことができるが、これらに限定されない。このような他のタイプのデータの使用は、二進変数または必要に応じて連続変数としての使用を含むことができる。

【0030】

いくつかの実施形態では、使用されるデータは、ＳＴ２、ＣＲＰ、ＴＩＭＰ１、ＴＩＭＰ２、及びベースラインでのＬＶＥＳＶのうちの１つ、２つ、３つ、又は４つ以上、ベースラインでの年齢、性別、ベースラインでの収縮期血圧、ベースラインでのＱＲＳ持続時間、ベースラインでのＰＲ間隔、ベースラインでの虚血性状態、並びにベースラインでのＡＣＥ（アンギオテンシン変換酵素阻害薬）／ＡＲＢ（アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬）の使用を含むことができる。

【0031】

いくつかの実施形態では、使用されるデータは、ＣＲＰ、ＢＮＰ、及びベースラインでのＬＶＥＳＶのうちの１つ、２つ、３つ、又は４つ以上、ベースラインでの年齢、性別、ベースラインでの収縮期血圧、ベースラインでの左脚ブロックの存在、ベースラインでの腎疾患、ベースラインでの虚血性状態、並びにベースラインでのベータ遮断薬の使用を含むことができる。

【0032】

いくつかの実施形態では、使用されるデータは、ＣＲＰ、ＢＮＰ、及びベースラインでのＬＶＥＳＶのうちの１つ、２つ、３つ、又は４つ以上、ベースラインでの年齢、性別、ベースラインでの収縮期血圧、ベースラインでのＱＲＳ持続時間、ベースラインでのＰＲ間隔、ベースラインでの虚血性状態、ベースラインでのベータ遮断薬の使用、並びにベースラインでのＡＣＥ／ＡＲＢの使用を含むことができる。

【0033】

いくつかの実施形態では、使用されるデータは、ＢＮＰ、ＣＲＰ、ＴＮＦＲ−ＩＩ、及びベースラインでのＬＶＥＳＶのうちの１つ、２つ、３つ、又は４つ以上、ベースラインでの年齢、性別、ベースラインでの収縮期血圧、ベースラインでのＱＲＳ持続時間、ベースラインでの左脚ブロックの存在、ベースラインでの虚血性状態、並びにベースラインでの腎疾患を含むことができる。

【0034】

様々なサンプルを、本明細書での様々な実施形態によるテストの生物学的サンプルとして使用可能なことが理解されるだろう。例として、サンプルは、流体サンプル（プラズマ、血液、血清、間質性流体、体濾過、胸膜液、リンパ液、脳脊髄液、粘液、腹膜液、唾液、汗、涙、尿、並びに他の分泌液等）並びに組織サンプルを含むことができるが、これらに限定されない。様々な実施形態では、方法は、患者の生物学的サンプルを採取するステップを更に含むことができる。

【0035】

本明細書でのいくつかの実施形態では、アッセイキットが含まれる。アッセイキットは、患者の生物学的サンプルのバイオマーカーパネルのうちの１つ又は複数のレベルを定量化するのに役立つ材料を含むことができる。アッセイキットの特定の構成要素は、バイオマーカーの定量化に使用される技法に依存することができる。例として、いくつかの実施形態では、キットは、バイオマーカーパネルの１つ又は複数に固有のプローブを含むことができる。いくつかの実施形態では、キットは、バイオマーカーパネルの１つ又は複数への結合特異性を示すプローブを含むことができる。例えば、いくつかの実施形態では、キットは、バイオマーカーパネルの１つ又は複数への結合特異性を示す抗体を含むことができる。いくつかの実施形態では、プローブはハイブリダイゼーションブローブであることができる。いくつかの実施形態では、プローブはそれ自体、タンパク質、核酸等を含むことができる。いくつかの実施形態では、プローブは、コーティングガラススライド又はジーンチップに取り付けられたプローブ等、基板に取り付けることができる。

【0036】

これより図１を参照すると、いくつかの実施形態では、本明細書の方法は、患者の生物学的サンプルのバイオマーカーパネルのうちの１つ又は複数のレベルを定量化すること（１０２）を含むことができる。バイオマーカーパネルのレベルの定量化は、上述した様々な技法の使用を通してなど、様々な方法で実行することができる。いくつかの実施形態では、定量化は、１つのバイオマーカー又はバイオマーカーパネルの絶対値である。いくつかの実施形態では、定量化は、他のマーカーの値、ゲノム標的、プロテオーム標的、又は基準値に対する相対値である。更に他の実施形態では、定量化は、時間期間（臨床医への経過観察診療の時間期間又は装置を移植してから、臨床医に経過観察で診療を受けるまでの時間期間等）にわたるレベル変化を反映することができる。いくつかの実施形態では、特定の患者のバイオマーカーレベルに関するデータは、複数（例えば、２〜１００以上）の時間点での測定を含む長い時間期間にわたり追跡することができ、変化の全体プロファイルを特定することができる。

【0037】

方法は、定量化されたレベルを解析すること（１０４）を含むこともできる。例えば、方法は、定量化されたレベルを解析して、患者をスクリーニングすることができる。例えば、患者を心不全、他の心臓状態、及び／又はＣＲＴ装置を受ける者としての候補性等に関してスクリーニングすることができる。いくつかの実施形態では、患者は、心不全の存在とともに、併存疾患又は二次的病変に関してスクリーニングすることができる。いくつかの実施形態では、患者において、心不全を、併存疾患又は二次的病変と共に識別することができる。例として、心不全及び腎不全、心不全及び糖尿病、心不全及び癌、心不全及び関節炎等に関して患者をスクリーニングすることができる（又はこれらの疾患を識別することができる）。いくつかの実施形態では、心不全と、心不全等の最適な状態及び準最適な薬物療法の存在又は心不全及び不適切な食生活（ナトリウム過多等）の存在とに関して患者をスクリーニングすることができる。

【0038】

定量化されたレベルを解析することは、様々な動作を含むことができる。いくつかの実施形態では、定量化されたレベルを解析することは、定量化されたレベルを基準正常レベルと比較して、患者をスクリーニングすることを含む。

【0039】

基準正常レベルは、様々な方法で特定することができる。いくつかの実施形態では、基準正常レベルは患者群に基づいて特定される。いくつかの実施形態では、群は健康な患者で構成される。他の実施形態では、群は心不全を有する患者である。他の実施形態では、群は、ＣＲＴ治療装置を受け取った、心不全を有する患者である。更に他の実施形態では、群は、ＣＲＴ治療への反応者である、心不全を有する患者で構成される。いくつかの実施形態では、群は、ＣＲＴ治療への反応者ではない、心不全を有する患者で構成される。

【0040】

いくつかの実施形態では、定量化されたレベルを解析することは、バイオマーカーパネルの基準正常レベルからの、定量化されたレベルの逸脱を表す集計スコアを計算することを含む。基準正常レベルからのプラス又はマイナスの逸脱は、患者のスクリーニングに関連し得る。いくつかの実施形態では、基準正常レベルからのプラス又はマイナスの逸脱の特定の程度は、指示的であり得る。いくつかの実施形態では、基準正常レベルから逸脱しないことは、指示的であり得る。いくつかの実施形態では、定量化されたレベルを解析することは、定量化されたレベルを閾値レベルと比較して、患者をスクリーニングすることを含む。

【0041】

いくつかの実施形態では、方法は、患者を選択することを更に含むことができる。いくつかの実施形態では、症状に基づいて患者を選択することができる。例えば、患者を選択することは、心不全症状に基づいて行うことができる。いくつかの実施形態では、症状は主観的な症状を含むことができる。他の実施形態では、症状は客観的な症状を含むことができる。更に他の実施形態では、症状は、主観的な症状と客観的な症状との組み合わせを含むことができる。いくつかの実施形態では、患者を選択することは、患者に何が示されたかに基づくことができる。例として、患者を選択することは、ＣＲＴ治療に示された患者に基づくことができる。いくつかの実施形態では、患者を選択することは、心不全を患っているが、ＣＲＴ治療に示されていない患者に基づくことができる。

【0042】

いくつかの実施形態では、方法は、患者をカテゴリに分けることを含むことができる。例えば、いくつかの実施形態は、患者をスクリーニングし、且つ／又は患者を診断する方法に向けられ、定量化されたレベルを使用して、患者を１組のカテゴリの１つに分ける。カテゴリは、正常、心不全のリスクあり、急速に進行する心不全のリスクあり、心不全を患っている、急速に進行する心不全（急速に進行している細胞／心腔リモデリング等）を患っている、治療からの恩恵を受ける可能性が高い、治療からの恩恵を受ける可能性が低い等のうちの１つ又は複数を含むことができるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、１組のカテゴリは少なくとも２つのカテゴリを含むことができる。いくつかの実施形態では、１組のカテゴリは少なくとも３つのカテゴリを含むことができる。いくつかの実施形態では、１組のカテゴリは少なくとも４つのカテゴリを含むことができる。いくつかの実施形態では、１組のカテゴリは少なくとも５つのカテゴリを含むことができる。

【0043】

いくつかの実施形態では、カテゴリへの分類は、バイオマーカーパネルの１つ又は複数の定量化されたレベルと、バイオマーカーパネルの１つ又は複数の基準正常レベルとの差に基づくことができる。いくつかの実施形態では、異なるバイオマーカーは等しい重みを受ける。他の実施形態では、異なるバイオマーカーは異なる重みを受け取った。

【0044】

いくつかの実施形態では、患者を診断する方法が本明細書に含まれる。これより図２を参照すると、方法は、患者の生物学的サンプルのバイオマーカーパネルのうちの１つ又は複数のレベルを定量化すること（２０２）を含むことができる。方法は、少なくとも部分的に定量化されたレベルに基づいて前記患者を診断すること（２０４）を更に含むことができる。いくつかの実施形態では、患者を診断する方法は、心不全の症状を示す患者を選択するのを含むことができる。心不全の症状としては、運動への耐性のなさ、息切れ、心肥大、肺水腫、及び代償イベントの証拠を含むことができるが、これらに限定されない。

【0045】

診断を様々な方法で進めることができることが理解されるだろう。いくつかの実施形態では、患者を診断することは、患者が独自の心不全病因を有するか否かを判断することを含むことができる。いくつかの実施形態では、患者を診断することは、バイオマーカーの定量化されたレベルを、心不全を示す基準レベルと比較することを含む。

【0046】

いくつかの実施形態では、患者を診断することは、他のタイプのデータの解析と併せて、バイオマーカーの定量化されたレベルを、心不全を示す基準レベルと比較することを含む。他のタイプのデータは、等の心不全の診断に使用される従来のデータ、他のタイプの撮像データ（ＭＲＩ、ＣＴ等を含むが、これらに限定されない）、心電図データ（右脚ブロック及び左脚ブロック等の伝導問題を示すＱＲＳ幅及び丘の心電図データを含むが、これに限定されない）、周期変動能力、心内膜心筋生検データ、移植された装置からのデータ（心拍変動、活動、ペーシングの割合等）、心機能データ（右心室駆出率（ＬＶＥＦ）、心拍出量等）、構造情報（左心房収縮末期容量（ＬＶＥＳＶ）、左心房拡張末期容量（ＬＶＥＤＶ）、左心房（ＬＶ）径等）、臨床的状態、臨床的病歴、服用された薬剤、性能試験（６分間の廊下歩行、ＶＯ^２最大等）、貧血、及び運動への耐性のなさ、息切れ、心肥大、肺水腫、代償イベントの証拠等の症状を含むことができる。

【0047】

更に他の実施形態では、診断は、ある時間期間にわたるレベルの変化に関するデータに頼ることができる（経過観察での臨床医訪問間の時間期間又は装置の移植から経過観察での臨床医の訪問までの時間期間等）。いくつかの実施形態では、バイオマーカーパネルの個々の構成要素の絶対値の傾向を超えるバイオマーカーパネルによって示される変化の傾向を、診断で重要視することができる。いくつかの実施形態では、複数の時間点での測定を含む、長い時間期間にわたって追跡された特定の患者のバイオマーカーレベルに関するデータを使用して、診断に至ることができる。

【0048】

いくつかの実施形態では、患者を診断することは、バイオマーカーの定量化されたレベルを使用して、従来の診断アルゴリズムに従って行われた心不全の診断を確認することができる。いくつかの実施形態では、患者を診断することは、患者が心不全のいくつかの症状を示すが、診断をはっきりと決められない場合、バイオマーカーの定量化されたレベルを使用して、患者が心不全を有するか否かを判断することができる。

【0049】

更に他の実施形態では、患者を診断することは、バイオマーカーの定量化されるレベルを使用して、コストがかかり、侵襲的な技法を試みて、状態を診断する前に、心不全の診断に至るよう試みることを含むことができる。これより図３を参照すると、患者が心不全の症状を示すか否かを判断すること（３０２）ができる。患者が心不全の症状を示している（３０２）場合、別の動作では、バイオマーカーパネルが、心不全の診断に一致する結果をもたらすか否かを判断する（３０４）ことができる。答えが肯定的である場合、心不全の診断を行うことができる（３１０）。答えが否定的である場合、非心不全の診断を行うことができる（３０８）。バイオマーカーレベル解析の結果が不確定である場合、侵襲的及び／又は非侵襲的な臨床テスト等の更なるステップを実行して、結果が心不全の診断に一致するか否かを判断ことができる（３０６）。更なるテストが肯定的である場合、心不全の診断を行うことができる（３１０）。更なるテストが否定的である場合、非心不全の診断を行うことができる（３０８）。

【0050】

いくつかの実施形態はシステム及び／又は装置を含むことができる。しかし、本明細書においてバイオマーカーに関連する実施形態が、装置又はシステムを通しての実施に限定されないことが理解されるだろう。図４は、本明細書での様々な実施形態による、いくつかのシステム４００の構成要素の概略図である。図４は、実行されているバイオマーカー診断テストと、サーバ並びに装置プログラマー（外部医療装置）及び移植可能な医療装置と通信されている値を概略的に示す。いくつかの実施形態では、プログラマーは装置と通信することができ、バイオマーカー値に基づいて、装置の設定を適宜再プログラムすることができる。いくつかの実施形態は、図４に示される構成要素の全てを含むことができるが、他の実施形態は、構成要素のうちのいくつかのみを含むことができる。データは、様々な特定の構成要素から、矢印で示されるように、システム内の他の構成要素に渡すことができる。しかし、通信がそのような経路に限定されず、装置間のデータ通信を、自動的又は手動データ入力プロセスを通してなど様々な方法で行うことができることが理解されるだろう。システム４００は、移植可能な医療装置４１４を含むことができる。本明細書に記載の方法又はその部分は、移植可能な医療装置４１４によって実行することができる。移植可能な医療装置４１４は、患者４１２内に配置することができる。移植可能な医療装置４１４は、例えば、ペースメーカー、除細動器、心臓再同期装置等の様々なタイプのものであることができる。いくつかの実施形態では、移植可能な医療装置４１４は特に、心臓再同期装置である。移植可能な医療装置の一例は、本願と同じ譲受人に譲渡された米国特許第４，５６２，８４１号明細書に開示されており、この発明を参照により本明細書に援用する。いくつかの実施形態では、移植可能な医療装置４１４は、患者の心臓４２６内又はその近傍に配置される１つ又は複数のリード４２２を含むことができる。リードは、リング電極及び／又は先端電極等の複数の電極を含むことができる。いくつかの実施形態では、リード４２２は、心臓の左心室及び右心室の両方に配置することができる。

【0051】

移植可能な医療装置４１４は、外部医療装置４１６と通信することができる。本明細書に記載の方法又はその部分は、外部医療装置４１６によって実行することができる。いくつかの実施形態では、移植可能な医療装置４１４と外部医療装置４１６との通信は、移植可能な医療装置４１４の近傍で患者４１２の外部に保持されるワンド４１０を通しての誘導通信を介することができる。しかし、他の実施形態では、通信は、無線周波数伝送を介して、又は音響的に実行することができる。

【0052】

外部医療装置４１６は、ビデオ出力を表示する表示画面４１８等のビデオ出力装置を含むことができる。いくつかの実施形態では、外部医療装置４１６は、収集されたデータを処理するように構成することができる。外部医療装置４１６は、キー等のユーザ入力装置４２０を含むこともできる。外部医療システム４１６は、例えば、プログラマー／レコーダー／モニタ装置、コンピュータ、高度患者管理システム、又は個人情報端末（ＰＤＡ）であることができる。例示的なプログラマー／レコーダー／モニタ装置は、マサチューセッツ州Ｎａｔｉｃｋに所在のＢｏｓｔｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから利用可能な型番３１２０Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｒを含む。

【0053】

いくつかの実施形態では、移植可能な医療装置４１４は、１つ又は複数の移植可能なセンサを含み、患者４１２に関するデータを収集することができる。例として、医療装置４１４は移植可能なセンサを含み、予測マーカーの濃度を感知することができる。いくつかの実施形態では、移植可能なセンサは、ＣＲＰの生体内濃度を感知することができる。例示的な移植可能なセンサは、米国特許出願第２００７／０２７０６７５号明細書に記載されており、この出願を参照により本明細書に援用する。

【0054】

いくつかの実施形態では、生体外アッセイを使用して、バイオマーカーの濃度を測定することができる。例として、いくつかの実施形態では、外部アッセイ装置４２８を使用して、ＣＲＰ等のバイオマーカーの濃度を測定することができる。患者４１２は、アッセイ可能な量の血液又は他の体液を外部アッセイ装置４２８に提供することができ、装置は、存在するバイオマーカーの量を測定し、移植可能な医療装置４１４に直接、又は外部医療装置４１６を通して、濃度データに関して報告することができる。

【0055】

いくつかの実施形態では、システム４００はサーバ４３０を含むことができる。サーバ４３０は、システム４００の他の構成要素からリモートに配置することができるが、パケット交換ネットワーク等のネットワーク等を通して通信することができる。サーバ４３０は、移植可能な医療装置４１４、外部医療装置４１６、及び外部アッセイ装置４２８のうちの１つ又は複数と、そのような構成要素がシステム４００の部分である場合、通信することができる。サーバ４３０は、プロセッサ、メモリ、入／出力インタフェース等の標準サーバ構成要素を含むことができる。いくつかの実施形態では、サーバ４３０は、データベース（図示せず）と更に通信することができる。本明細書に記載の方法又はその部分は、サーバ４３０によって実行することができる。

【0056】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の１つ又は複数の動作、方法、又はその部分は、外部装置によって実行することができる。プログラマー／レコーダー／モニタ等の例示的な外部装置は、多くの計算装置に共通する構成要素を含むことができる。これより図５を参照して、いくつかの実施形態による様々な構成要素の図を示す。外部システムは、従来のマイクロプロセッサを含み得る中央演算処理装置（ＣＰＵ）７０５又はプロセッサと、情報を永続的に記憶する読み取り専用メモリ（ＲＯＭ）７１５とを含む。メモリコントローラ７２０が提供され、システムＲＡＭ７１０を制御する。バスコントローラ７２５が提供され、データバス７３０を制御し、割り込みコントローラ７３５を使用して、他のシステム構成要素から様々な割り込み信号を受信して処理する。

【0057】

いくつかの実施形態では、大容量記憶装置を、コントローラ７４０によってバス７３０に接続されるディスクドライブ７４１、コントローラ７４５によってバス７３０に接続されるＣＤ−ＲＯＭドライブ７４６、及びコントローラ７５０によってバス７３０に接続されるハードディスクドライブ７５１によって提供することができる。プログラマーシステムへのユーザ入力は、いくつかの装置によって提供し得る。例えば、キーボード及びマウスは、キーボード及びマウスコントローラ７５５によってバス７３０に接続することができる。ＤＭＡコントローラ７６０を提供して、システムＲＡＭ７１０への直接メモリアクセスを提供する。視覚的表示が、ビデオ表示７７０を制御するビデオコントローラ７６５又はビデオ出力によって生成される。外部システムは遠隔測定インタフェース７９０又は遠隔測定回路を含むこともでき、これにより、外部システムは、移植可能な医療装置又は外部装置とインタフェースし、データを交換することができる。いくつかの実施形態では、外部システムはネットワークインタフェースを含むことができる。外部プログラマー装置は、患者の生物学的サンプルのバイオマーカーパネルのうちの１つ又は複数のレベルに関するデータを受信するように構成することができる。要素のこの説明は、単なる例として提供され、いくつかの実施形態が、図５に示される様々な要素を有さなくてもよいことが理解されるだろう。例えば、外部装置のいくつかの実施形態は、ディスクドライブ７４１を有さなくてもよい。

【0058】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の１つ又は複数の動作、方法、又はその部分は、移植可能な医療装置によって実行することができる。これより図６を参照して、例示的な移植可能な装置８００のいくつかの構成要素を概略的に示す。移植可能な医療装置８００は、１つ又は複数の刺激リード８３０及び８２８に結合されたコントローラモジュール８７２を含むことができる。コントローラモジュール８７２は、双方向データバスを介してメモリ回路（モジュール）８４６と通信するマイクロプロセッサ８４８を含むことができる。メモリ回路８４６は、プログラムを記憶するＲＯＭ又はＲＡＭと、データを記憶するＲＯＭ（ＥＥＰＲＯＭ等）又はＲＡＭとを含むことができる。コントローラモジュール８７２は、信号の処理及び本明細書に記載の方法又はその部分の実行等の様々な動作を実行するように構成することができる。例えば、コントローラモジュールは、バイオマーカーパネルのうちの１つ又は複数のレベルに関するデータを処理するように構成することができる。遠隔測定インタフェース８６４又は通信回路も提供され、プログラマー装置又は患者管理システム等の外部ユニットと通信する。通信回路は、バイオマーカーパネルのうちの１つ又は複数のレベルに関するデータを受信するように構成することができる。

【0059】

コントローラモジュール８７２は、１つ又は複数の心室感知・ペーシングチャネルを含むことができ、このチャネルは、感知増幅器８５２と、出力回路８５４と、心室チャネルインタフェース８５０とを含み、心室チャネルインタフェース８５０は、マイクロプロセッサ８４８のポートと双方向的に通信する。さらに、いくつかの実施形態では、追加の要素を含み得る。心室感知・ペーシングチャネルは、刺激リード８３０及び電極８３４と通信することができる。

【0060】

コントローラモジュール８７２は、１つ又は複数の動脈感知・ペーシングチャネルを含むことができ、このチャネルは、感知増幅器８５８と、出力回路８６０と、動脈チャネルインタフェース８５６とを含み、動脈チャネルインタフェース８５６は、マイクロプロセッサ８４８のポートと双方向的に通信する。動脈感知・ペーシングチャネルは、刺激リード８２８及び電極８３２と通信することができる。チャネル毎に、同じリード及び電極を感知及びペーシングの両方に使用することができる。チャネルインタフェース８５０及び８５６は、アナログ／デジタル変換器を含み、感知増幅器及びレジスタからの感知信号入力をデジタル化することができ、レジスタには、パルスを出力し、ペーシングパルス振幅を変更し、感知増幅器の利得及び閾値を調整するようにマイクロプロセッサによって書き込むことができる。いくつかの実施形態では、図６に示されるコントローラモジュール８７２の要素のうちのいくつかを省いてもよいことが理解されるだろう。

【0061】

ショックパルス生成器８７４をマイクロプロセッサにインタフェースすることもでき、それにより、別個の電極対８７６、８７８を介して除細動ショックを心臓に送る。いくつかの実施形態では、電極８７６及び８７８は、刺激リード８３０及び刺激リード８２８のそれぞれに沿って配置することができる。いくつかの実施形態では、これらの構成要素の１つ又は複数を省いてもよい。例として、移植可能な医療装置がペースメーカーである場合、ショックパルス生成器８７４が含まれないことがある。同様に、装置のタイプ及び構成に応じて、より多数又はより少数の電極及びチャネルを有し得る。

【0062】

本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」が、内容により明らかに別段のことが示される場合を除き、複数形を含むことに留意されたい。「ｏｒ（又は）」という用語が一般に、内容により明らかに別段のことが示される場合を除き、「及び／又は」を含む意味で採用されることにも留意されたい。

【0063】

本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、「構成される」という語句が、特定のタスクを実行するか、又は特定の構成を利用するように構築されるか、又は構成されるシステム、装置、又は他の構造体を記述することにも留意されたい。「構成される」という用語は、「配置される」、「配置され構成される」、「構築され配置される」、「構築される」、「製造され配置される」等の他の同様の語句と同義で使用することができる。

【0064】

様々な実施形態に関して本明細書に示され説明されるモジュール、回路、及び方法を、ソフトウェア、ハードウェア、及びソフトウェアとハードウェアとの組み合わせを使用して実施可能なことを当業者は理解するだろう。したがって、図示され、且つ／又は説明されるモジュール及び回路は、ソフトウェア実施、ハードウェア実施、及びソフトウェアとハードウェアとの実施を包含することが意図される。

【0065】

本明細書での全ての公開物及び特許出願は、本開示が関連する分野での通常技能のレベルを示す。全ての公開物及び特許出願は、まるで個々の各公開物又は特許出願が特に且つ個々に参照によって示されるかのような程度と同じ程度まで、参照により本明細書に援用される。

【0066】

本願は、本趣旨の適合又は変形の包含を意図する。上記説明が限定ではなく例示を意図されていることを理解されたい。本趣旨の範囲は、添付の特許請求の範囲と共に、そのような特許請求の範囲に与えられる均等物の全範囲を参照して決定されるべきである。

【実施例】

【0067】

実施例１：心不全に関連するバイオマーカー
トライアルに登録した心不全を有する患者（ｎ＝７６４）から、ベースライン（ＣＲＴ評価中であるが、ＣＲＴ移植前）で、ＣＲＴが配置されてから３か月後、及び６か月後に前向き調査でプラズマを収集した。Ｅｌｌｅｎｂｏｇｅｎら、Ｐｒｉｍａｒｙ ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ＳｍａｒｔＤｅｌａｙ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ＡＶ ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ：ａ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｔｏ ｏｔｈｅｒ ＡＶ ｄｅｌａｙ ｍｅｔｈｏｄｓ ｕｓｅｄ ｉｎ ｃａｒｄｉａｃ ｒｅｓｙｎｃｈｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ（ＳＭＡＲＴ−ＡＶ）ｔｒｉａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２０１０；１２２：２６６０−２６６８参照。トライアルは、機能的反応として、ＣＲＴ後６か月での１５ｍｌのＬＶ収縮末期容量の低減という、予め指定された評価項目を確立し、この定義をこのバイオマーカープロファイリング研究で利用した。トライアルの初期目標は、ＣＲＴ房室（Ａ−Ｖ）遅延の３つの異なるモードを比較することであり、続くランダム化は、主要評価項目と比較的等しいことを示し、したがって、これらの患者を本解析に向けてプールした。

【0068】

特に、末梢静脈血サンプルを、米国及び欧州でのＣＲＴの標準指標を満たす、心不全を有する患者から収集した。サンプルは、２つのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ、１８ｍｇパープルトップ）管（ＢＤ Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ、３６６６４３）での標準静脈穿刺によって収集した。遠心分離を室温で１０分間、高速（毎分３０００回転以上（ＲＰＭ）又は１３００ｇ以上（相対遠心力＝ＲＣＦ＝ｇ）であることが推奨される）で実行した。各血液サンプル管からのプラズマを２つの別個の、適宜ラベルされたポリプロピレン管に移した。プラズマを貯蔵冷凍庫に移すまで、氷上に保持した。遠心分離後、可能限りすぐにプラズマサンプルを凍結させた。次に、出荷まで、プラズマサンプルを−２０°Ｃで貯蔵した。サンプルを、登録センターから７２時間以内に分析施設に出荷した。

【0069】

抽出効率、検出閾値、及び対照非装置患者（ｎ＝２５）でのばらつきのために、シグナリング、炎症、筋細胞／母型構造等の機能ドメインに広がった９０のプラズマタンパク質候補。この後、ＳＭＡＲＴ−ＡＶ患者サンプル（ｎ＝２５／２５、反応者／非反応者）の第２の部分集合での１８のバイオマーカー候補の検証段階が続いた。例えば、アレイ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｐａｎｅｌ）を使用してＩＦＮ−γを解析し、アレイ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｐａｎｅｌ）を使用してｓＩＬ−２ＲＡ及びｓＴＮＦ−ＲＩＩを解析し、アレイ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＨＣＶＤ１ Ｐａｎｅｌ）を使用してｓＶＣＡＭ−１を解析し、ＭＭＰ Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ Ａｒｒａｙ Ｐａｎｅｌ（ＲｎＤ Ｓｙｓｔｅｍｓ−Ｃａｔ＃ＬＭＰ０００）を使用してＭＭＰ−２（ＬＭＰ９０２、ＲｎＤ Ｓｙｓｔｅｍｓ）及びＭＭＰ−９（ＬＭＰ９１１、ＲｎＤ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を解析し、ＴＩＭＰ Ａｒｒａｙ Ｐａｎｅｌ（Ｃａｔ＃ＬＫＴ００３、ＲｎＤ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用してＴＩＭＰ−１を解析し、ＥＬＩＳＡアッセイ（Ｃａｔ＃ＤＣＲＰ００、ＲｎＤ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用してＣＲＰを解析し、ＥＬＩＳＡアッセイ（Ｃａｔ＃０４−ＢＩ−２０８５２、ＡＬＰＣＯ Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙｓ）を使用してＢＮＰを解析し、ＥＬＩＳＡアッセイ（Ｃａｔ＃ＤＳＴ２００、ＲｎＤ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用してＳＴ２を解析した。

【0070】

ロジスティック回帰及び曲線下面積（ＡＵＣ）を使用して、前向きに収集された全体的なサンプルセット（２２００サンプル超）に対して、内部検証されたロボット支援の高感度マルチプレックスサスペンションアレイによって、最終的な１セット１２のバイオマーカーを解析し、６か月で、独立したレビューを通して、３３８人の患者を反応者として定義し、３７６人を非反応者として定義した。

【0071】

１２のバイオマーカーがいくつかのドメインを表した：炎症（Ｃ−反応タンパク質：ＣＲＰ、可溶性糖タンパク質１３０：ＳＧＰ−１３０、可溶性インターロイキン−２受容体：ｓＩＬ−２Ｒ、可溶性腫瘍壊死因子受容体−ＩＩ：ｓＴＮＦＲ−ＩＩ、インターフェロン−γ：ＩＦＮｇ）、生理活性（脳性ナトリウム利尿ペプチド：ＢＮＰ、可溶性腫瘍形成能−２の抑圧遺伝子：ｓＳＴ２）、及びタンパク質分解性（マトリクスメタロプロテアーゼ−２及び−９：ＭＭＰ−２／−９、ＭＭＰの組織阻害剤：ＴＩＭＰ−１、−２、−４）。ｓＳＴ２及びｓＴＮＦＲ−ＩＩ（３１２１９±９８０対３５４３５±１１２０、及び８８３９±４９７対９１４５±２８１ｐｇ／ｍｌ、ｐ＜０．０５のそれぞれ）等の、これらの前向きに収集されたバイオマーカーのいくつかの絶対値での有意差が、６か月での反応者及び非反応者として定義される患者間で、ベースラインで生じた。

【0072】

より重要なことに、多変量回帰モデルでの１２全てのバイオマーカーのベースライン測定を含むことにより、６か月でのＣＲＴ反応の予測に関して有意なＡＵＣがもたらされた（０．６０、ｐ＜０．０５）。加えて、有意で示差的なバイオマーカープロファイルが、ＣＲＴへの反応者と非反応者との間で、時間の関数として生じた（図）。例えば、ＣＲＴの３か月後に、ＢＮＰ、ＭＭＰ−２、ＴＩＭＰ−２、及びＴＩＭＰ−４での有意で示差的な変化が、反応者／非反応者間で生じ（ｐ＜０．０５）、３か月での１２全てのバイオマーカーの多変量解析により、６か月反応が予測された（ＡＵＣ＝０．６４、ｐ＜、０．０５）。図７は、１２の選択されたバイオマーカーのＣＲＴ反応者対非反応者の３か月及び６か月でのベースラインからの絶対変化を示すグラフである。しかし、様々な実施形態では、相対変化を考慮してもよいことが理解されるだろう。

【0073】

この前向きに設計されるプラズマプロファイリング研究からの新しい独自の発見は、特定のバイオマーカーパネルが、装置に示されたＨＦを有する患者でのＣＲＴ反応を首尾良く予測することができること（ＮＹＨＡクラスＩＩＩ／ＩＶ、ＥＦ≦３５％、ＱＲＳ持続時間＞１２０ｍｓ）並びにＣＲＴ後の機能的反応を監視するために利用されることである。しかし、本明細書での実施形態が、その特定の指標を有する患者に限定されないことが理解されるだろう。したがって、プラズマバイオマーカープロファイリングは、ＣＲＴに関してＨＦを有する患者を評価する際に予後ユーティリティを提供するとともに、ＣＲＴ配置後の初期期間での機能的反応を監視する補助的な診断ツールを提供することができる。

【0074】

多変量ロジスティック回帰モデリングを実行して、肯定的反応者（ベースラインからの−１５ｍｌ以下のＬＶＥＳＶ（左心室収縮末期容量）の変化として定義される）対中立／否定的反応者（最初の６か月以内の死亡又は−１５ｍｌを超えるベースラインからのＬＶＥＳＶの変化として定義される）を評価した。最終的な多変量モデルに含まれる以下のバイオマーカー及び臨床共変量が、１０分割交差検証法を使用して選択された：ＳＴ２（連続変数）、ＣＲＰ（連続変数）、ＴＩＭＰ１（連続変数）、ＴＩＭＰ２（連続変数）、ベースラインでのＬＶＥＳＶ（連続変数）、ベースラインでの年齢（連続変数）、性別（二進変数）、ベースラインでの収縮期血圧（連続変数）、ベースラインでのＱＲＳ（連続変数）、ベースラインでのＰＲ間隔（連続変数）、ベースラインでの虚血性状態（二進変数）、ベースラインでのＡＣＥ（アンギオテンシン変換酵素阻害薬）／ＡＲＢ（アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬）の使用（二進変数）。最終的な共変量集合の交差検証を介して得られる曲線下面積（ＡＵＣ）は０．７３１に等しく、全体のデータセットでのモデル近似によって得られたＡＵＣは０．７５４に等しかった。

【0075】

多変量ロジスティック回帰モデリングを実行して、否定的な反応者（最初の６か月以内の死亡又は−２０ｍｌ以上のベースラインからのＬＶＥＳＶの変化として定義される）対肯定的／中立反応者（ベースラインからの２０ｍｌ未満のＬＶＥＳＶの変化として定義される）を評価した。最終的な多変量モデルに含まれる以下のバイオマーカー及び臨床共変量が、１０分割交差検証法を使用して選択された：ＣＲＰ（連続変数）、ＢＮＰ（連続変数）、ベースラインでのＬＶＥＳＶ（連続変数）、ベースラインでの年齢（連続変数）、性別（二進変数）、ベースラインでの収縮期血圧（連続変数）、ベースラインでの左脚ブロックの存在（二進変数）、ベースラインでの腎疾患（二進変数）、ベースラインでの虚血性状態（二進変数）、ベースラインでのベータ遮断薬の使用（二進変数）。最終的な共変量集合の交差検証を介して得られる曲線下面積（ＡＵＣ）は０．６７６に等しく、全体のデータセットでのモデル近似によって得られたＡＵＣは０．７１５に等しかった。

【0076】

多変量ロジスティック回帰モデリングを実行して、肯定的反応者（ベースラインからの−１５ｍｌ以下のＬＶＥＳＶの変化として定義される）対否定的反応者（最初の６か月以内の死亡又は２０ｍｌ以上のベースラインからのＬＶＥＳＶの変化として定義される）を評価した。最終的な多変量モデルに含まれる以下のバイオマーカー及び臨床共変量が、１０分割交差検証法を使用して選択された：ＣＲＰ（連続変数）、ＢＮＰ（連続変数）、ベースラインでのＬＶＥＳＶ（連続変数）、ベースラインでの年齢（連続変数）、性別（二進変数）、ベースラインでの収縮期血圧（連続変数）、ベースラインでのＱＲＳ持続時間（連続変数）、ベースラインでのＰＲ間隔（連続変数）、ベースラインでの虚血性状態（二進変数）、ベースラインでのベータ遮断薬の使用（二進変数）、ベースラインでのＡＣＥ／ＡＲＢの使用（二進変数）。最終的な共変量集合の交差検証を介して得られる曲線下面積（ＡＵＣ）は０．７３９に等しく、全体のデータセットでのモデル近似によって得られたＡＵＣは０．７６５に等しかった。

【0077】

多変量ロジスティック回帰モデリングを実行して、３つのレベル結果として反応を評価した：肯定的反応者（ベースラインからの−１５ｍｌ以下のＬＶＥＳＶの変化として定義される）、中立反応者（ベースラインからの−１５ｍｌを超え、且つ２０ｍｌ未満のＬＶＥＳＶの変化として定義される）、及び否定的反応者（最初の６か月以内の死亡又はベースラインからの２０ｍｌ以上のＬＶＥＳＶの変化として定義される）。最終的な多変量モデルに含まれる以下のバイオマーカー及び臨床共変量が、１０分割交差検証法を使用して選択された：ＢＮＰ（連続変数）、ＣＲＰ（連続変数）、ＴＮＦＲ−ＩＩ（連続変数）、ベースラインでのＬＶＥＳＶ（連続変数）、ベースラインでの年齢（連続変数）、性別（二進変数）、ベースラインでの収縮期血圧（連続変数）、ベースラインでのＱＲＳ持続時間（連続変数）、ベースラインでの左脚ブロックの存在（二進変数）、ベースラインでの虚血性状態（二進変数）、ベースラインでの腎疾患（二進変数）。最終的な共変量集合の交差検証を介して得られる曲線下面積（ＡＵＣ）は０．６８１に等しく、全体のデータセットでのモデル近似によって得られたＡＵＣは０．６９６に等しかった。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】