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特許5952305２，２−ジフルオロ−１−クロロエタンから出発して２，２−ジフルオロエチルアミンを製造する方法

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5952305

(24)【登録日】2016年6月17日

(45)【発行日】2016年7月13日

(54)【発明の名称】２，２−ジフルオロ−１−クロロエタンから出発して２，２−ジフルオロエチルアミンを製造する方法

(51)【国際特許分類】

C07C 209/62 20060101AFI20160630BHJP

C07C 211/15 20060101ALI20160630BHJP

C07B 61/00 20060101ALN20160630BHJP

【ＦＩ】

C07C209/62

C07C211/15

!C07B61/00 300

【請求項の数】11

【全頁数】16

(21)【出願番号】特願2013-549821(P2013-549821)

(86)(22)【出願日】2012年1月20日

(65)【公表番号】特表2014-511347(P2014-511347A)

(43)【公表日】2014年5月15日

(86)【国際出願番号】EP2012050834

(87)【国際公開番号】WO2012101044

(87)【国際公開日】20120802

【審査請求日】2015年1月16日

(31)【優先権主張番号】11151873.4

(32)【優先日】2011年1月24日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】61/435,497

(32)【優先日】2011年1月24日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】512137348

【氏名又は名称】バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング

【氏名又は名称原語表記】ＢａｙｅｒＩｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌＰｒｏｐｅｒｔｙＧｍｂＨ

(74)【代理人】

【識別番号】100146318

【弁理士】

【氏名又は名称】岩瀬吉和

(74)【代理人】

【識別番号】100114188

【弁理士】

【氏名又は名称】小野誠

(74)【代理人】

【識別番号】100119253

【弁理士】

【氏名又は名称】金山賢教

(74)【代理人】

【識別番号】100124855

【弁理士】

【氏名又は名称】坪倉道明

(74)【代理人】

【識別番号】100129713

【弁理士】

【氏名又は名称】重森一輝

(74)【代理人】

【識別番号】100137213

【弁理士】

【氏名又は名称】安藤健司

(74)【代理人】

【識別番号】230105223

【弁護士】

【氏名又は名称】城山康文

(72)【発明者】

【氏名】ルイ，ノルベルト

(72)【発明者】

【氏名】ハインリツヒ，イエンツ−デイトマール

【審査官】井上千弥子

(56)【参考文献】

【文献】特開２００２−３０８８５１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２００１−１３１１７７（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１０／０７４０５２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１０／０８６３９４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１０／１２３９９９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２００８／１３４３２７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 EVANS ROBERT，2-FLUORO- AND 2,2-DIFLUOROETHYLNITROGUANIDINE，JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY，１９５８年，V23，P1077-1078

【文献】社団法人日本化学会，第５版実験化学講座１４有機化合物の合成II −アルコール・アミン−，２００７年，第３６０〜３６３頁

【文献】 CHILDS,A.F. et al.，JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY，１９４８年，p.2174-2177

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｃ

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

２，２−ジフルオロエチルアミンを調製する方法であって、以下の段階：
段階（ｉ）：式（Ｉ）

【化1】

で表される２，２−ジフルオロ−１−クロロエタンを、塩基の存在下で、式（ＩＩ）

【化2】

で表されるイミドと反応させて、式（ＩＩＩ）

【化3】

で表される化合物を生成させること〔ここで、式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）で表される化合物において、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ互いに独立して、水素若しくはＣ_１−Ｃ_６−アルキルであり、又は、Ｒ^１とＲ^２はそれらが結合している炭素原子と一緒に６員芳香族環（ここで、該６員芳香族環は、置換されていてもよい）を形成する〕；
段階（ｉｉ）：式（ＩＩＩ）で表される化合物を酸、塩基又はヒドラジンと反応させることによって、２，２−ジフルオロエチルアミンを切断すること；
を含んでいる、前記調製方法。

【請求項2】

式（ＩＩ）で表される前記化合物が塩として存在している、請求項１に記載の調製方法。

【請求項3】

式（ＩＩ）で表される前記化合物が、スクシンイミド又はフタルイミドである、請求項１又は２に記載の調製方法。

【請求項4】

段階（ｉ）における前記塩基が、第３級アミン類、置換されているか又は置換されていないピリジン類及び置換されているか又は置換されていないキノリン類、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリ−ｎ−ヘキシルアミン、トリシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン、２−メチル−５−エチルピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、キノリン、キナルジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，４−ジアザシクロヘキサン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，４−ジアザシクロヘキサン、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジアザビシクロノナン（ＤＢＮ）、ジアザビシクロウンデカン（ＤＢＵ）、ブチルイミダゾール、メチルイミダゾール、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム及び酢酸ナトリウムから選択される、請求項１〜３の１項に記載の調製方法。

【請求項5】

段階（ｉ）における前記塩基が、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムである、請求項１〜３の１項に記載の調製方法。

【請求項6】

使用される式（ＩＩ）で表されるイミドに対する塩基のモル比が、０．８〜５の範囲内にある、請求項４又は５に記載の調製方法。

【請求項7】

段階（ｉ）においてさらに触媒が存在し、そして、その触媒が、臭化アルカリ金属、ヨウ化アルカリ金属、臭化アンモニウム、ヨウ化アンモニウム、臭化テトラアルキルアンモニウム、ヨウ化テトラアルキルアンモニウム、ハロゲン化テトラアルキルホスホニウム、ハロゲン化テトラアリールホスホニウム、テトラキス（ジメチルアミノ）ホスホニウムブロミド、テトラキス（ジエチルアミノ）ホスホニウムブロミド、テトラキス（ジプロピルアミノ）ホスホニウムクロリド、テトラキス（ジプロピルアミノ）ホスホニウムブロミド及びビス（ジメチルアミノ）［（１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−イリデン）アミノ］メチリウムブロミドから選択される、請求項１〜６の１項に記載の調製方法。

【請求項8】

前記触媒が、臭化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム又は臭化テトラブチルアンモニウムである、請求項７に記載の調製方法。

【請求項9】

段階（ｉｉ）において無機酸を使用する、請求項１〜８の１項に記載の調製方法。

【請求項10】

前記無機酸が、塩酸、臭化水素酸、硫酸又はリン酸である、請求項９に記載の調製方法。

【請求項11】

式（ＩＩＩ）で表される前記イミドに対する酸のモル比が、０．８〜１００の範囲内にある、請求項１〜１０の１項に記載の調製方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、２，２−ジフルオロ−１−クロロエタンから出発して２，２−ジフルオロエチルアミンを調製するための調製方法に関する。

【背景技術】

【0002】

化合物２，２−ジフルオロエチルアミンは、活性物質の調製における重要な中間体である。２，２−ジフルオロエチルアミンを調製するためのさまざまな方法が知られている（例えば、Ｓｃｈｗａｒｔｚら、「Ｃｈｅｍ．Ｚｅｎｔｒａｌｂｌａｔｔ，Ｖｏｌｕｍｅ７５，１９０４，ｐａｇｅｓ９４４−９４５」；Ｄｉｃｋｅｙら、「ＩｎｄｕｓｔｒｉａｌａｎｄＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９５６，Ｎｏ．２，２０９−２１３」）。該既知調製方法は、低い収率で反応時間が極めて長いか又は当該反応混合物が腐食性が高いので不利であり、これらの理由により、該既知調製方法は工業規模で使用するのに適していない。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0003】

【非特許文献1】Ｃｈｅｍ．Ｚｅｎｔｒａｌｂｌａｔｔ，Ｖｏｌｕｍｅ７５，１９０４，ｐａｇｅｓ９４４−９４５

【非特許文献2】ＩｎｄｕｓｔｒｉａｌａｎｄＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９５６，Ｎｏ．２，２０９−２１３

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

２，２−ジフルオロエチルアミンを調製するための上記既知調製方法を根幹として、２，２−ジフルオロエチルアミンを簡単で安価な方法でどのように調製し得るかという問題が生じる。

【課題を解決するための手段】

【0005】

本発明者らは、イミド中間体を最初に調製し、次いで、切断すれば、２，２−ジフルオロエチルアミンを特に有利に調製し得るということを見いだした。

【0006】

従って、本発明の対象は、２，２−ジフルオロエチルアミンを調製するための調製方法であって、ここで、該調製方法は、以下の段階：
段階（ｉ）：式（Ｉ）

【化1】

【0007】

で表される２，２−ジフルオロ−１−クロロエタンを、酸捕捉剤（特に、塩基）の存在下で、式（ＩＩ）

【化2】

【0008】

で表されるイミドと反応させて、式（ＩＩＩ）

【化3】

【0009】

で表される化合物を生成させること〔ここで、式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）で表される化合物において、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ互いに独立して、水素若しくはＣ_１−Ｃ_６−アルキルであり、又は、Ｒ^１とＲ^２はそれらが結合している炭素原子と一緒に６員芳香族環（ここで、該６員芳香族環は、置換されていてもよい；好ましくは、該６員芳香族環は、ハロゲン又はＣ_１−Ｃ_１２−アルキルで置換されていてもよい）を形成する〕；
段階（ｉｉ）：式（ＩＩＩ）で表される化合物を酸、塩基又はヒドラジンと反応させることによって、２，２−ジフルオロエチルアミンを切断すること；
を含んでいる。

【発明を実施するための形態】

【0010】

段階（ｉ）で使用される式（ＩＩ）のイミドは、塩として存在することも可能である。そのような塩は、一部の例では、市販されている（例えば、フタルアミドのカリウム塩）。本発明による調製方法において、該塩を使用する前に、式（ＩＩ）で表されるイミドを、適切な塩基と反応させることによって、塩に変換することも可能である。適切な塩基は、当業者には知られているか、又は、本発明において酸捕捉剤として挙げられている塩基を包含する。

【0011】

本発明による調製方法においては、式（ＩＩ）〔式中、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ水素である（即ち、スクシンイミド）、又は、Ｒ^１とＲ^２はそれらが結合している炭素原子と一緒に６員芳香族環を形成する（即ち、フタルアミド）〕で表される化合物を使用するのが好ましい。式（ＩＩ）で表される化合物としてスクシンイミドを使用する場合、段階（ｉ）において式（ＩＩＩ−ａ）で表される化合物が得られ、この化合物は新規である。式（ＩＩ）で表される化合物としてフタルアミドを使用する場合、段階（ｉ）において式（ＩＩＩ−ｂ）で表される化合物が得られる：

【化4】

【0012】

本発明による調製方法は、下記スキームによって例証することができる：

【化5】

【0013】

２，２−ジフルオロ−１−ハロエタン化合物は塩基性条件下で反応してＨＣｌ、ＨＢｒ又はＨＩが除外されてフッ化ビニリデンを生成し、従って、もはや段階（ｉ）の反応には利用できないといことは、「ＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＯｒｇａｎｏｆｌｕｏｒｉｎｅＣｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９７６），２^ｎｄｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｐ．４８９−４９０」及び「ＨｏｕｂｅｎＷｅｙｌ，Ｅ１０ｂ／２，ｐｐ．９２−９８」から知られているにもかかわらず、並びに、２，２−ジフルオロエチルアミンは極めて反応性が高く、従って、得られた式（ＩＩＩ）で表されるイミドが段階（ｉ）の本発明による反応条件下でさらに反応するであろうことが極めて起こりそうであるということは、「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００７，７２（２２），ｐ．８５６９」から知られているにもかかわらず、本発明者らは、驚くべきことに、式（ＩＩＩ）で表されるイミドが極めて良好な収率及び極めて良好な純度で得られるということを見いだした。従って、大規模な精製は無しで済ますことができる。結局、目標化合物である２，２−ジフルオロエチルアミンも、それに応じて、段階（ｉ）で使用される出発物質に基づいて極めて良好な収率で得られる。

【0014】

さらに、段階（ｉ）で使用される２，２−ジフルオロ−１−クロロエタンが極めて良好に且つ９０％を超える収率で式（ＩＩＩ）で表されるイミドに変換され得るということも驚くべきことであった。正確に言えば、クロロアルカン類は、ブロモアルカン類又はヨードアルカン程反応性は高くなく、従って、イミド類（特に、置換されているか又は置換されていないフタルイミド類）とは効率的には反応しないということは知られている。

【0015】

Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）フタルイミド（これは、式（ＩＩＩ−ｂ）で表される化合物に対応する）を調製するために２，２−ジフルオロ−１−ブロモエタンを使用することは、知られており、そして、Ｅｖａｎｓ，Ｒ．，Ｍｉｌａｎｉ，Ｖ．，Ｈａｆｎｅｒ，Ｌ．Ｓ．及びＳｋｏｌｎｉｋ，Ｓｏｌ．によって、「ＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９５８），２３，ｐｐ．１０７７−１０７８」に記載されている。記載されている反応では、２，２−ジフルオロ−１−ブロモエタンを、２１０℃で、ＤＭＦ中でカリウムフタルイミドと反応させ、それによって、Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）フタルイミドが４７％の収率で得られる。

【0016】

Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）フタルイミドの調製に関して、Ｅｖａｎｓらによって記載された方法は、第１に、該方法は極めて高温で実施しなければならなず、及び、第２に、その収率が僅かに４７％にすぎないので、不利である。該調製方法は、さらに、反応中に、使用する２，２−ジフルオロ−１−ブロモエタンの質量の約５０％が臭素の分子量が大きいことに起因して失われるので、望ましくない物質収支を示す。

【0017】

用語「物質収支」は、一般に、生産システムの投入される物質の量と産出される物質の量の間のタイプによる規則正しい比較を意味するものと理解される。良好な物質収支の場合、投入される量（質量）は産出される量（質量）に対応する。

【0018】

本発明による反応において２，２−ジフルオロ−１−クロロエタンを使用することは、より良い物質収支を示す反応の一因である。

【0019】

式（ＩＩ）で表される化合物は、知られているか、市販されているか、又は、通常の方法で調製することができる。

【0020】

特に別途示されていない限り、表現「アルキル」は、それ単独でも、又は、例えば、本発明による触媒に関連して言及されているように、別の用語と組み合わされていても（例えば、臭化テトラアルキルアンモニウム、ヨウ化テトラアルキルアンモニウム又はハロゲン化テトラアルキルホスホニウム）、最大で１２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素鎖、即ち、Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキルを意味し、好ましくは、最大で６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素鎖、即ち、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルを意味し、極めて好ましくは、最大で４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素鎖、即ち、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルを意味する。そのようなアルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル及びｎ−ドデシルである。該アルキルは、適切な置換基（例えば、ハロゲン）で置換され得る。

【0021】

特に別途示されていない限り、表現「アリール」又は「６員芳香族環」は、フェニル環を意味する。

【0022】

特に別途示されていない限り、「ハロゲン」又は「ｈａｌ」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。

【0023】

段階（ｉ）における式（Ｉ）で表される２，２−ジフルオロ−１−クロロエタンと式（ＩＩ）で表されるイミドの反応は、ニートでも（即ち、溶媒を添加しなくても）又は溶媒の存在下でも、実施することが可能である。

【0024】

段階（ｉ）において当該反応混合物に溶媒を添加する場合、その溶媒は、好ましくは、当該反応混合物がそのプロセス全体を通して充分に撹拌できる状態にあるような量で使用する。使用する２，２−ジフルオロ−１−クロロエタンの体積に基づいて、有利には、１〜５０倍の量の、好ましくは、２〜４０倍の量の、特に好ましくは、２０〜２０倍の量の該溶媒を使用する。用語「溶媒」は、本発明によれば、純粋な溶媒の混合物も意味するものと理解される。

【0025】

当該反応条件下において不活性である全ての有機溶媒は、適切な溶媒である。本発明による適切な溶媒は、特に、以下のものである：エーテル類（例えば、エチルプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−ブチルエーテル、アニソール、フェネトール、シクロヘキシルメチルエーテル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジメチルグリコール、ジフェニルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ジイソブチルエーテル、ジイソアミルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、並びに、エチレンオキシド及び／又はプロピレンオキシドポリエーテル類）；テトラヒドロチオフェンジオキシドのような化合物、及び、ジメチルスルホキシド、テトラメチレンスルホキシド、ジプロピルスルホキシド、ベンジルメチルスルホキシド、ジイソブチルスルホキシド、ジブチルスルホキシド又はジイソアミルスルホキシド；スルホン類、例えば、ジメチルスルホン、ジエチルスルホン、ジプロピルスルホン、ジブチルスルホン、ジフェニルスルホン、ジヘキシルスルホン、メチルエチルスルホン、エチルプロピルスルホン、エチルイソブチルスルホン及びテトラメチレンスルホン；脂肪族炭化水素類、シクロ脂肪族炭化水素類又は芳香族炭化水素類（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、例えば、沸点が例えば４０℃〜２５０℃の範囲内にある成分を含んでいるホワイトスピリット、シメン、沸点間隔（ｂｏｉｌｉｎｇｐｏｉｎｔｉｎｔｅｒｖａｌ）が７０℃〜１９０℃の範囲内にあるベンジンフラクション、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、石油エーテル、リグロイン、オクタン、ベンゼン、トルエン又はキシレン）；ハロゲン化芳香族化合物（例えば、クロロベンゼン又はジクロロベンゼン）；アミド類（例えば、ヘキサメチルホスホルアミド、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジプロピルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジブチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルカプロラクタム、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジン、オクチルピロリドン、オクチルカプロラクタム、１，３−ジメチル−２−イミダゾリンジオン、Ｎ−ホルミルピペリジン又はＮ，Ｎ’−１，４−ジホルミルピペラジン）；ニトリル類（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−ブチロニトリル、イソブチロニトリル又はベンゾニトリル）；ケトン類（例えば、アセトン）；又は、それらの混合物。

【0026】

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラメチレンスルホン及びＮ−メチルピロリドンが、段階（ｉ）における好ましい溶媒である。

【0027】

段階（ｉ）において、場合により、触媒を存在させる／添加することも可能である。

【0028】

２，２−ジフルオロ−１−クロロエタンとの反応を促進する全ての触媒は、本発明による調製方法において使用するのに適している。適切な触媒の混合物も考えられる。本発明に従って特に適しているものは、以下のものである：アルカリ金属の臭化物及びヨウ化物（例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム又は臭化カリウム）；臭化アンモニウム及びヨウ化アンモニウム；臭化テトラアルキルアンモニウム及びヨウ化テトラアルキルアンモニウム（例えば、ヨウ化テトラエチルアンモニウム又は臭化テトラブチルアンモニウム）；特定のハロゲン化ホスホニウム、例えば、ハロゲン化テトラアルキルホスホニウム又はハロゲン化テトラアリールホスホニウム（例えば、臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム、臭化ステアリルトリブチルホスホニウム、臭化テトラブチルホスホニウム、臭化テトラオクチルホスホニウム、塩化テトラフェニルホスホニウム及び臭化テトラフェニルホスホニウム）、テトラキス（ジメチルアミノ）ホスホニウムブロミド、テトラキス（ジエチルアミノ）ホスホニウムブロミド、テトラキス（ジプロピルアミノ）ホスホニウムクロリド又はテトラキス（ジプロピルアミノ）ホスホニウムブロミド；及び、ビス（ジメチルアミノ）［（１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−イリデン）アミノ］メチリウムブロミド。

【0029】

本発明による調製方法においては、触媒として、好ましくは、臭化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、臭化テトラブチルアンモニウム又は臭化テトラフェニルホスホニウムを使用し、及び、特に好ましくは、臭化テトラブチルアンモニウムを使用し、特に、臭化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム、ヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムを使用する。

【0030】

該触媒は、例えば、ＨＢｒ又はＨＩをアンモニアと反応させることによって、その場で製造することも可能である。さらに、該触媒は、反応性が高い臭化アルキル又はヨウ化アルキル（例えば、臭化メチル、臭化エチル、ヨウ化メチル又はヨウ化エチル）を添加することによって、その場で製造することも可能である。

【0031】

本発明による調製方法においては、該触媒は、使用される式（ＩＩ）で表されるイミドに基づいて、約０．０１〜約２５重量％の濃度で使用する。さらに高い濃度は、原理的には可能である。該触媒は、好ましくは、約０．２〜約２５重量％の濃度で、特に好ましくは、約０．４〜約２０重量％の濃度で、及び、極めて特に好ましくは、約０．５〜約１５重量％の濃度で、使用する。しかしながら、該触媒は、好ましくは、約０．０５〜約４重量％の濃度で、約０．１〜約１１重量％の濃度で、又は、約０．５〜約１１重量％の濃度で、使用することも可能である。

【0032】

段階（ｉ）の反応は、有利には、当該反応中に遊離される塩化水素に結合することが可能な１種類以上の酸捕捉剤の存在下で実施し、それによって、収率が高くなる。

【0033】

遊離された塩化水素に結合することが可能な有機塩基及び無機塩基は、適切な酸捕捉剤である。有機塩基の例は、第３級窒素塩基、例えば、第３級アミン類、置換されているか又は置換されていないピリジン類及び置換されているか又は置換されていないキノリン類、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリ−ｎ−ヘキシルアミン、トリシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン、２−メチル−５−エチルピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、キノリン、キナルジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，４−ジアザシクロヘキサン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，４−ジアザシクロヘキサン、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジアザビシクロノナン（ＤＢＮ）、ジアザビシクロウンデカン（ＤＢＵ）、ブチルイミダゾール及びメチルイミダゾールである。

【0034】

無機塩基の例は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸水素塩又は炭酸塩、及び、別の無機水性塩基である；好ましいのは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム及び酢酸ナトリウムである。炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムが、極めて特に好ましい。

【0035】

使用される式（ＩＩ）で表されるイミドに対する酸捕捉剤のモル比、特に、上記塩基のモル比は、約０．８〜約５の範囲内、好ましくは、約０．９〜約４の範囲内、特に好ましくは、約１〜約３の範囲内にある。さらに多い量の塩基を使用することも技術的には可能である。

【0036】

使用される式（ＩＩ）で表されるイミドに対する２，２−ジフルオロ−１−クロロエタンのモル比は、通常、約０．３〜約３０の範囲内、好ましくは、約０．５〜約１０の範囲内、及び、特に好ましくは、約１〜約８の範囲内、又は、約１〜約４の範囲内、又は、約２〜約４の範囲内にある。該２，２−ジフルオロ−１−クロロエタンは、溶媒として使用することも可能であり、その場合、上記比は、相応して大きくなる。

【0037】

式（ＩＩ）で表されるイミド及び該塩基は、２，２−ジフルオロ−１−クロロエタンの中に導入することも可能である。

【0038】

段階（ｉ）の反応は、耐圧性密閉試験容器（オートクレーブ）内で、原則として、内因性圧力下で実施する。反応中の圧力（即ち、内因性圧力）は、使用される反応温度に依存し、２，２−ジフルオロ−１−クロロエタンの量に依存し、及び、段階（ｉ）において溶媒が存在している場合には、使用される溶媒に依存する。圧力を増大させることが望まれる場合、圧力の付加的な増大は、窒素又はアルゴンなどの不活性ガスを添加することによって達成することができる。

【0039】

本発明による調製方法は、連続的に、又は、バッチ式で、実施することができる。本発明による調製方法の一部の段階を連続的に実施し、そして、残りの段階をバッチ式で実施することも考えられる。本発明の意味の範囲内において、連続的な段階は、化合物（出発物質）の反応器への流入と化合物（生成物）の反応器からの流出が同時に、しかし、離れた場所で起こるような段階であり、一方、バッチ式段階では、一連の化合物（出発物質）の流入と場合により化学反応と化合物（生成物）の流出が次々と経時的に起こる。

【0040】

段階（ｉ）の実施においては、その内部温度は、約９０℃〜約１６０℃の範囲内にあるのが好ましく、特に好ましくは、約９０℃〜約１４０℃の範囲内にある。

【0041】

段階（ｉ）における反応の反応時間は短く、そして、約０．５〜約２０時間の範囲内にある。さらに長い反応時間も可能であるが、経済的に有益ではない。

【0042】

段階（ｉ）からの反応混合物は、その生成物の物理的特性に応じて後処理する。フタルイミド又は置換されているフタルイミドを式（ＩＩ）で表される化合物として使用する場合、最初に、溶媒を減圧下で除去する。スクシンイミドを式（ＩＩ）で表される化合物として使用する場合、最初に、固体を濾過する。その後、反応混合物の「希釈」（即ち、その中で塩が溶解し得る水の添加）を、通常、実施する。次いで、生成物を、濾過によって単離することができるか、又は、有機溶媒を使用して水相から抽出することができる。

【0043】

段階（ｉｉ）において、２，２−ジフルオロエチルアミン又はその塩を生成させるための式（ＩＩＩ）で表されるイミドを切断は、酸、塩基又はヒドラジンを添加することによって実施する。好ましくは、酸又はヒドラジンを段階（ｉｉ）で使用する。

【0044】

段階（ｉｉ）において使用することが可能な塩基は、当業者には知られているか、又は、本発明において酸捕捉剤として挙げられている塩基を包含する。段階（ｉｉ）において使用する酸は、有機酸又は無機酸であり、好ましくは、無機酸を使用する。本発明によるそのような好ましい無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸である。

【0045】

段階（ｉｉ）における式（ＩＩＩ）で表されるイミドの切断は、適切な溶媒の中で実施する。ここでも、該溶媒は、好ましくは、当該反応混合物がそのプロセス全体を通して撹拌できる状態にあるような量で使用する。使用する式（ＩＩＩ）で表されるイミドに基づいて、有利には、約１〜５０倍（ｖ／ｖ）の量の、好ましくは、約２〜４０倍の量の、特に好ましくは、２〜１０倍の量の該溶媒を使用する。

【0046】

当該反応条件下において不活性である全ての有機溶媒が、溶媒として使用可能である。用語「溶媒」は、本発明によれば、純粋な溶媒の混合物も意味するものと理解される。

【0047】

段階（ｉｉ）において本発明に従って適している溶媒は、特に、以下のものである：
水、エーテル類（例えば、エチルプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−ブチルエーテル、アニソール、フェネトール、シクロヘキシルメチルエーテル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジメチルグリコール、ジフェニルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ジイソブチルエーテル、ジイソアミルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、並びに、エチレンオキシド及び／又はプロピレンオキシドポリエーテル類）；脂肪族炭化水素類、シクロ脂肪族炭化水素類又は芳香族炭化水素類（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、例えば、沸点が例えば４０℃〜２５０℃の範囲内にある成分を含んでいるホワイトスピリット、シメン、沸点間隔（ｂｏｉｌｉｎｇｐｏｉｎｔｉｎｔｅｒｖａｌ）が７０℃〜１９０℃の範囲内にあるベンゼンフラクション、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、石油エーテル、リグロイン、オクタン、ベンゼン、トルエン又はキシレン）；直鎖カルボン酸及び分枝鎖カルボン酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸及びイソ酪酸）及びそれらのエステル類（例えば、酢酸エチル及び酢酸ブチル）；アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール及びイソブタノール）、又は、それらの混合物。段階（ｉｉ）における本発明による好ましい溶媒は、メタノール、エタノール及び水又はそれらの混合物である。

【0048】

使用される式（ＩＩＩ）で表されるイミドに対する酸又はヒドラジンのモル比、約０．８〜約１００の範囲内、好ましくは、約１〜約２０の範囲内、特に好ましくは、約１．１〜約１０の範囲内にある。さらに多い量の酸又はヒドラジンを添加することも、原理的には可能である。適切な取扱い性を有している場合、該酸は溶媒として使用することも可能である。

【0049】

段階（ｉｉ）における切断は、約０℃〜約１５０℃の範囲内の温度で実施することができる。該内部温度は、好ましくは、約２０℃〜約１３０℃の範囲内にある；それは、特に好ましくは、約４０℃〜１１０℃の範囲内にある。

【0050】

該切断に関する反応時間は短く、そして、約０．１〜１２時間の範囲内にある。さらに長い反応時間も可能であるが、経済的に有益ではない。

【0051】

該反応が終了した後、得られた２，２−ジフルオロエチルアミンは、蒸留によって精製することができる。あるいは、該２，２−ジフルオロエチルアミンは、塩（例えば、塩酸塩）として単離及び精製することもできる。該２，２−ジフルオロエチルアミン塩は、その後、塩基を添加することによって遊離させることができる。

【0052】

本発明について下記実施例によってさらに充分に記述するが、本発明は、これによってそれら実施例に限定されるものではない。

【実施例】

【0053】

調製実施例：
実施例１：２−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの調製（段階（ｉ））

【化6】

【0054】

実施例１．１
２７．６ｇ（０．２６９ｍｏｌ）の量の２，２−ジフルオロ−１−クロロエタン、２．１６ｇ（６．７３ｍｍｏｌ）の臭化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム及び２０ｇ（０．１３５ｍｏｌ）のフタルイミドを９５ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させ、４６．９６ｇ（０．３３６ｍｏｌ）の炭酸カリウムで処理する。その反応混合物を、オートフレーブ内で加圧下に、１２０℃で１６時間撹拌する。その反応が終了した後、周囲温度まで冷却し、溶媒を減圧下で完全に除去する。残った残渣を１５０ｍＬの水で処理し、固体を濾過する。そのフィルター残渣を水で２回洗浄し、生成物を減圧下で乾燥させる。２８．５ｇの量の２−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（純度９７．４％）が得られる。これは、理論値の９７．７％の収率に相当する。

【0055】