特許 5952829 ＣＲＴＨ２受容体調節剤としてのキノキサリン類およびアザ−キノキサリン類

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5952829

(24)【登録日】2016年6月17日

(45)【発行日】2016年7月13日

(54)【発明の名称】ＣＲＴＨ２受容体調節剤としてのキノキサリン類およびアザ−キノキサリン類

(51)【国際特許分類】

   C07D 241/42 20060101AFI20160630BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20160630BHJP

   C07D 403/06 20060101ALI20160630BHJP

   C07D 401/06 20060101ALI20160630BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20160630BHJP

   C07D 471/10 20060101ALI20160630BHJP

   C07D 403/12 20060101ALI20160630BHJP

   C07D 405/12 20060101ALI20160630BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20160630BHJP

   C07D 403/14 20060101ALI20160630BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20160630BHJP

   C07D 491/107 20060101ALI20160630BHJP

   C07D 409/12 20060101ALI20160630BHJP

   C07D 417/12 20060101ALI20160630BHJP

   C07D 498/10 20060101ALI20160630BHJP

   C07D 498/04 20060101ALI20160630BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20160630BHJP

   C07D 413/06 20060101ALI20160630BHJP

   C07D 487/08 20060101ALI20160630BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20160630BHJP

   C07D 413/12 20060101ALI20160630BHJP

   C07D 471/08 20060101ALI20160630BHJP

   C07D 451/02 20060101ALI20160630BHJP

   A61K 31/498 20060101ALI20160630BHJP

   A61K 31/4985 20060101ALI20160630BHJP

   A61K 31/4995 20060101ALI20160630BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20160630BHJP

   A61K 31/55 20060101ALI20160630BHJP

   A61K 31/551 20060101ALI20160630BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20160630BHJP

   A61P 11/02 20060101ALI20160630BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20160630BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20160630BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20160630BHJP

【ＦＩ】

   C07D241/42CSP

   C07D401/12

   C07D403/06

   C07D401/06

   C07D471/04 120

   C07D471/10 101

   C07D403/12

   C07D405/12

   C07D401/14

   C07D403/14

   C07D413/14

   C07D471/04 107K

   C07D491/107

   C07D471/10 102

   C07D409/12

   C07D417/12

   C07D498/10 S

   C07D498/04 105

   C07D487/04 140

   C07D471/04 103A

   C07D413/06

   C07D487/08

   C07D417/14

   C07D413/12

   C07D487/04 144

   C07D471/08

   C07D451/02

   A61K31/498

   A61K31/4985

   A61K31/4995

   A61K31/5377

   A61K31/55

   A61K31/551

   A61P11/00

   A61P11/02

   A61P11/06

   A61P37/08

   A61P43/00 111

【請求項の数】21

【全頁数】267

(21)【出願番号】特願2013-546270(P2013-546270)

(86)(22)【出願日】2011年12月19日

(65)【公表番号】特表2014-500323(P2014-500323A)

(43)【公表日】2014年1月9日

(86)【国際出願番号】US2011065716

(87)【国際公開番号】WO2012087861

(87)【国際公開日】20120628

【審査請求日】2014年12月18日

(31)【優先権主張番号】61/426,886

(32)【優先日】2010年12月23日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】596129215

【氏名又は名称】メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション

【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ．

(74)【代理人】

【識別番号】100146318

【弁理士】

【氏名又は名称】岩瀬 吉和

(74)【代理人】

【識別番号】100114188

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100119253

【弁理士】

【氏名又は名称】金山 賢教

(74)【代理人】

【識別番号】100124855

【弁理士】

【氏名又は名称】坪倉 道明

(74)【代理人】

【識別番号】100129713

【弁理士】

【氏名又は名称】重森 一輝

(74)【代理人】

【識別番号】100137213

【弁理士】

【氏名又は名称】安藤 健司

(74)【代理人】

【識別番号】230105223

【弁護士】

【氏名又は名称】城山 康文

(72)【発明者】

【氏名】ボイス，クリストフアー・ダブリユー

(72)【発明者】

【氏名】デグラド，シルビア・ジヨアンナ

(72)【発明者】

【氏名】チエン，シヤオ

(72)【発明者】

【氏名】チン，ジユイン

(72)【発明者】

【氏名】マツゾラ，ロバート・デイー，ジユニア

(72)【発明者】

【氏名】ユイ，ヨンノーン

(72)【発明者】

【氏名】マコーミツク，ケビン・デイー

(72)【発明者】

【氏名】パラナイ，アナンダン

(72)【発明者】

【氏名】シヤオ，ドーン

(72)【発明者】

【氏名】アスラニアン，ロバート・ジヨージ

(72)【発明者】

【氏名】ウー，ジエ

(72)【発明者】

【氏名】ラオ，アシユウイン・ウメツシユ

(72)【発明者】

【氏名】シリフアイバン，フイーエン

(72)【発明者】

【氏名】メソツト，ジヨーイ・リー

(72)【発明者】

【氏名】ジヤーン，ホーンジユイン

(72)【発明者】

【氏名】ケリー，エリザベス・ヘレン

(72)【発明者】

【氏名】ブラウン，ウイリアム・コルビー

(72)【発明者】

【氏名】ジアーン，チン

(72)【発明者】

【氏名】グーアン，ジヨリシア・ポリビナ

(72)【発明者】

【氏名】レイヘイン，アンドリユー・ジエイ

(72)【発明者】

【氏名】ビジユ，プラツクカトル・ジヨニー

(72)【発明者】

【氏名】ドーンデイ，パワン・ケイ

(72)【発明者】

【氏名】ドン，リー

(72)【発明者】

【氏名】フエブリアー，セーラム

(72)【発明者】

【氏名】ホワーン，シヤンハイ

(72)【発明者】

【氏名】バツカロ，ヘンリー・エム

【審査官】 清水 紀子

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１０／０７４２４４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００７−５０９１１４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００６−５１１４８６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００５／１２３７３１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／１１９９１７（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ ３１／３３−３３／４４

Ａ６１Ｐ １／００−４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩。

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｊ^１およびＪ^２は、独立して、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ^１）、Ｃ（Ｒ^２２）またはＮであり、下記の条件が適用され、
（ｉ） Ｊ^１およびＪ^２の１個以下がＮであり、
（ｉｉ） Ｊ^１およびＪ^２の１個以下がＣ（Ｒ^２２）であり；そして
（ｉｉｉ）１個のＲ^１のみが、Ｊ^１およびＪ^２を含む記載の環上で置換されており；
Ｒ^１は、
（ｉ） −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）、
（ｉｉ） −Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）、
（ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ^７ａ）（Ｒ^７ｂ）（Ｒ^７ｃ）、
（ｉｖ） −Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ^７ａ）（Ｒ^７ｂ）（Ｒ^７ｃ）、
（ｖ） −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ^７ａ）（Ｒ^７ｂ）（Ｒ^７ｃ）、および
（ｖｉ） −Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ（Ｒ^７ａ）（Ｒ^７ｂ）（Ｒ^７ｃ）、
からなる群から選択され；
Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは、独立して、
ａ．Ｈ、
ｂ．Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、
ｃ．Ｃ_３−Ｃ_６アルケニル、
ｄ．Ｃ_３−Ｃ_６アルキニル、
ｅ．−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、
ｆ．−Ｑ−Ｒ^ＡＨ［Ｒ^ＡＨは、フェニルであるかまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１から２個のヘテロ原子を含む５から６員のヘテロアリールであり、
そしてここで、Ｒ^ＡＨは、置換されていないかまたはハロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３フルオロアルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３フルオロアルキル）、ヒドロキシル、フェニルおよび−ＣＮからなる群から独立して選択される１から５個のＲ^８部分で置換されており；
Ｑは、
（ａ）結合；
（ｂ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン（前記Ｃ_１−Ｃ_６アルキレンは、置換されていないかまたは１から２個のフルオロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３ヒドロキシアルキル、またはＣ_１−Ｃ_３フルオロアルキルにより置換されている）；および
（ｃ）

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

（ｔは１、２、３もしくは４である）、からなる群から選択される］、
ｇ．−Ｑ−Ｒ^ＨＣ［ここで、Ｒ^ＨＣは、
（ｉ） Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）_２からなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む５から７員の飽和複素環（Ｒ^ＨＣの前記飽和複素環はベンゼン、ピリジル環に縮合しても良い）；または
（ｉｉ）Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル（Ｒ^ＨＣの前記シクロアルキルは、ベンゼンまたはピリジル環に縮合しても良い）、であり；
ここで、Ｒ^ＨＣは、置換されていないかまたはハロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３フルオロアルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３フルオロアルキル）、ヒドロキシル、−ＣＮ、および−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）からなる群から独立して選択される１から５個のＲ^１２部分で置換されており、または２個のＲ^１２部分が同一炭素原子上でジェミナルに置換されている場合、その２個のジェミナル置換Ｒ^１２部分はそれらが結合している炭素原子と一緒になって−Ｃ（Ｏ）−を形成している］であり、
ｈ．またはＲ^６ａおよびＲ^６ｂは、それらが結合しているＮ原子と一緒になってＲ^６Ｈを形成しており；
ここで、Ｒ^６Ｈは、独立して、
（ｉ） １個の別の窒素原子を含んでいても良い４から９員の飽和複素環（Ｒ^６Ｈの前記飽和複素環はフェニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、または１から３個のＮ原子を含む５員のヘテロアリールに縮合しても良い）；
（ｉｉ） １個の別の窒素原子を含んでいても良い４から７員のヘテロシクレニル（Ｒ^６Ｈの前記ヘテロシクレニルはフェニルに縮合しても良い）；および
（ｉｉｉ）６から８員のアザ−もしくはジアザビシクロヘテロシクロアルキル環、からなる群から選択され；
ここで、Ｒ^６Ｈは、置換されていないかまたは１から５個のＲ^９部分によって置換されており、ここで、各Ｒ^９部分は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３フルオロアルキル、フルオロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン）−（Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ）であり、または
Ｒ^９は−Ｚ−Ｒ^ＣＹであり、ここで、
Ｚは、
（ｉ） 結合、
（ｉｉ） −Ｃ（Ｏ）−、
（ｉｉｉ） −Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−、
（ｉｖ） −Ｓ（Ｏ）_２−、
（ｖ） Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン（Ｚの前記Ｃ_１−Ｃ_３アルキレンは、１から２個のフルオロまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルによって置換されていても良い）、
（ｖｉ） −Ｏ−、
（ｖｉｉ） −Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン）−、または
（ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２−、であり、
ここで、Ｒ^ＣＹは、
（ｉ） フェニル、
（ｉｉ） Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含む５から１０員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール；または
（ｉｉｉ）１から２個のＮ原子または１個のＯ原子を含む５から６員の飽和複素環、からなる群から選択され、ここで、Ｒ^ＣＹの前記飽和複素環は、フェニルに縮合しても良く；
ここで、Ｒ^ＣＹは、置換されていないかまたは１から４個のＲ^１０部分によって置換されており；
各Ｒ^１０部分は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３フルオロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン）−（Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ）、−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、−ＣＮ、ピリジルもしくはシクロプロピルであり、または２個のＲ^１０部分が共通の炭素原子上でのジェミナルに置換されている場合、それらが置換されている炭素原子と一緒になって−Ｃ（Ｏ）−を形成しており；
または２個のＲ^９部分がＲ^６Ｈの共通の環炭素上でジェミナルに置換されている場合、その２個のＲ^９部分は、それらが置換されている環炭素と一緒になってＲ^ＹＣを形成しても良く、ここで、Ｒ^ＹＣは、
（ｉ） ４から７員のシクロアルキル（Ｒ^ＹＣの前記シクロアルキルはフェニルまたはピリジルに縮合しても良い）；または
（ｉｉ）１から２個のＮ原子または１個のＯ原子を含む４から７員の飽和複素環（Ｒ^ＹＣの前記飽和複素環はフェニルに縮合しても良い）、であり；
ここで、Ｒ^ＹＣは、置換されていないかまたは１から４個のＲ^１１部分によって置換されており；
各Ｒ^１１部分は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン）−（Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ）、−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、フェニルまたはピリジルであり、または２個のＲ^１１部分が共通の炭素原子上でジェミナルに置換されている場合、それらが置換されている炭素原子と一緒になって−Ｃ（Ｏ）−を形成しており；
Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂは、独立して、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、
ｃ）Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂがそれらが置換されている炭素原子と一緒になってＲ^ＰＣを形成している、であり；
ここで、Ｒ^ＰＣは、
（ｉ） Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、または
（ｉｉ）フェニル、（ここで、Ｒ^ＰＣの前記フェニルは、置換されていないかまたはハロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される１から５個の部分によって置換されている）、であり；
Ｒ^７ｃは、
ａ）Ｈ、または
ｂ）Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂがそれらが置換されている炭素原子と一緒になってフェニルを形成している場合には非存在、であり；
Ｒ^２２は、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、またはＣ_１−Ｃ_３フルオロアルキルであり；
ｂは、０または１であり；
Ｘは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−またはＮ（Ｈ）であり；
Ｙは、
（ｉ） 結合、
（ｉｉ）

【化3】

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（ｉｉｉ）

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

（ｉｖ）−Ｏ−、
（ｖ）−Ｓ−、
（ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）−、および
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）_２−、からなる群から選択され；
ａは、０、１、２または３であり；
ｒは、０、１または２であり；
ｓは、０、１または２であり；
Ｒ^４の各出現は、独立して、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキルであり；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、独立して、Ｈ、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６フルオロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルコキシであり；
Ｒ^２は、
（ｉ） フェニル；
（ｉｉ）Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を含む５から６員のヘテロアリール；
（ｉｉｉ）Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１から２個のヘテロ原子を含む５から６員のヘテロシクレニル；および
（ｉｖ） Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１から２個のヘテロ原子を含む５から６員の飽和複素環、からなる群から選択され；
ここで、Ｒ^２は、置換されていないかまたはハロ、Ｃ_１−Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、−ＣＮ、−ＯＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）および−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）からなる群から独立して選択される１から５個のＲ^５基によって置換され；
Ｒ^３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

または、−Ｎ（Ｈ）−ＳＯ_２−Ｒ^ｅであり、
ここで、Ｒ^ｅは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシまたはフェニルであり；
ｎは、１、２、３、４または５であり；
ｑは、０、１または２である］。

【請求項2】

前記化合物が下記式（ＩＡ）を有する請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。

【化7】

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［式中、
Ｊ^１およびＪ^２は、独立して、Ｃ（Ｈ）もしくはＣ（Ｒ^２２）またはＮであり、下記の条件が適用される、
（ｉ） Ｊ^１およびＪ^２の１個以下がＮであり、
（ｉｉ）Ｊ^１およびＪ^２の１個以下がＣ（Ｒ^２２）である］。

【請求項3】

Ｒ^１が、
（ｉ） −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）、および
（ｉｉ）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）、
からなる群から選択される請求項１または２に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。

【請求項4】

Ｒ^１が−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）である請求項３に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。

【請求項5】

Ｒ^６ａがＨであり、
Ｒ^６ｂが−Ｑ−Ｒ^ＡＨまたは−Ｑ−Ｒ^ＨＣである請求項４に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。

【請求項6】

Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂが、それらが結合しているＮ原子と一緒になってＲ^６Ｈを形成している請求項４に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。

【請求項7】

Ｙが、
（ｉ）結合、
（ｉｉ）

【化8】

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（ｉｉｉ）

【化9】

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（ｉｖ）

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

および、
（ｖ）

【化11】

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からなる群から選択される請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。

【請求項8】

基：

【化12】

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が、

【化13】

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からなる群から選択される請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。

【請求項9】

式（Ｉ）の化合物が式（ＩＢ）を有する請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。

【化14】

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［式中、
Ｊ^１は、Ｃ（Ｈ）またはＮであり；
Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）であり；
Ｉ）Ｒ^６ａは、Ｈであり、
Ｒ^６ｂは、
ａ）−Ｑ−Ｒ^ＡＨ［ここで、Ｒ^ＡＨはフェニルまたはピリジルであり、Ｒ^ＡＨは置換されていないかまたはハロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよび−ＣＮからなる群から独立して選択される１から２個のＲ^８部分で置換されており；
Ｑは、
（ｉ） 結合；
（ｉｉ）

【化15】

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（Ｒ^ｅおよびＲ^ｆは、独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルまたはトリフルオロメチルである）；
（ｉｉｉ）Ｃ_２−Ｃ_４アルキレン（ここで、前記Ｃ_２−Ｃ_６アルキレンは置換されていない）、からなる群から選択され］；
ｂ）−Ｑ−Ｒ^ＨＣ［ここで、Ｒ^ＨＣは、
（ｉ） ＮおよびＯからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む５から６員の飽和複素環；または
（ｉｉ）Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルキル（ここで、前記Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルキルはベンゼン環に縮合しても良い）、であり；
ここで、Ｒ^ＨＣは、置換されていないかまたはＣ_１−Ｃ_３アルキル、ハロおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１から２個のＲ^１２部分で置換されており、または２個のＲ^１２部分が同一炭素原子上でジェミナルに置換されている場合、その２個のジェミナルに置換されたＲ^１２部分は、それらが結合している炭素原子と一緒になって−Ｃ（Ｏ）−を形成している］、であり；
ＩＩ）または、Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂはそれらが結合しているＮ原子と一緒になってＲ^６Ｈを形成しており、ここで、Ｒ^６Ｈは、独立して、
ａ）１個の別の窒素原子を含んでいても良い４から６員の飽和複素環（前記４から６員の飽和複素環はフェニルに縮合しても良い）；および
ｂ）１個の別の窒素原子を含んでいても良い５から６員のヘテロシクレニル（前記５から６員のヘテロシクレニルは、フェニルに縮合しても良く、
ここで、Ｒ^６Ｈは、置換されていないかまたは１から２個のＲ^９部分によって置換されており、各Ｒ^９部分は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮであり、または、
Ｒ^９は、−Ｚ−Ｒ^ＣＹであり、
ここで、Ｚは、結合または−ＣＨ_２−であり；
Ｒ^ＣＹは、
（ｉ） フェニル；
（ｉｉ） １から３個のＮ原子を含む５から６員のヘテロアリール；または
（ｉｉｉ）２個のＮ原子を含む５から６員の飽和複素環、からなる群から選択され、ここで、Ｒ^ＣＹの前記５から６員の飽和複素環は、フェニルに縮合しており；
ここで、Ｒ^ＣＹは、置換されていないかまたは１から２個のＲ^１０部分によって置換されており；
各Ｒ^１０部分は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン）−（Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ）もしくは−ＣＮであり、または２個のＲ^１０部分が共通の炭素原子上でジェミナルに置換されており、それらが置換されている炭素原子と一緒になって−Ｃ（Ｏ）−を形成しており；
または、場合により２個のＲ^９部分がＲ^６Ｈの共通の環炭素上でジェミナルに置換されている場合、その２個のＲ^９部分はそれらが置換している環炭素と一緒になってＲ^ＹＣを形成しており、ここで、Ｒ^ＹＣは、
（ｉ） ５から６員のシクロアルキル（前記または５から６員のシクロアルキルは、フェニルに縮合している）；または
（ｉｉ）１から２個のＮ原子または１個のＯ原子を含む４から６員の飽和複素環（前記または４から６員の飽和複素環は、フェニルに縮合しても良い）、であり；
ここで、Ｒ^ＹＣは、置換されていないかまたは１から３個のＲ^１１部分によって置換されており；
各Ｒ^１１部分は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）またはフェニルであり、または２個のＲ^１１部分が共通の炭素原子上でジェミナルに置換されている場合、それらが置換している炭素原子と一緒になって−Ｃ（Ｏ）−を形成している）、
からなる群から選択され；
Ｙは、
（ｉ）結合、
（ｉｉ）

【化16】

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および、
（ｉｉｉ）

【化17】

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からなる群から選択され；
Ｒ^ｃは、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ^ｄは、Ｈであり；
Ｒ^２は、フェニル、ピリジル、またはチエニルであり；
ここで、Ｒ^２は、置換されていないかまたはフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、−ＣＮおよび−ＯＣＦ_３からなる群から独立して選択される１から２個のＲ^５基によって置換されており；
ｑは、０、１または２である］。

【請求項10】

式（Ｉ）の化合物が式（ＩＣ）を有する請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。

【化18】

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［式中、
Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）であり；
Ｉ）Ｒ^６ａはＨであり、Ｒ^６ｂは、
ａ）−Ｑ−Ｒ^ＡＨ（Ｒ^ＡＨはフェニルであり、
ここで、Ｒ^ＡＨは置換されていないかまたはフルオロおよび−ＣＮからなる群から選択される１個のＲ^８部分で置換されており；
Ｑは、
（ｉ）結合、
（ｉｉ）

【化19】

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からなる群から選択され；Ｒ^ｅはＨであり、Ｒ^ｆはＨまたはメチルである）；
ｂ）−Ｑ−Ｒ^ＨＣ（ここで、Ｒ^ＨＣはＣ_５−Ｃ_６シクロアルキルであり、前記Ｃ_５−Ｃ_６シクロアルキルはベンゼン環に縮合しており；
ここで、Ｒ^ＨＣは、置換されていないかまたはハロおよび−ＣＮからなる群から独立して選択される１から２個のＲ^１２部分で置換されている）、であり；
ＩＩ）または、Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは、それらが結合しているＮ原子と一緒になってＲ^６Ｈを形成しており、ここで、Ｒ^６Ｈは、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルであり；
ここで、Ｒ^６Ｈは、−Ｚ−Ｒ^ＣＹによって置換されており；
Ｚは結合であり；
Ｒ^ＣＹは、置換されていないフェニルであるかまたはハロおよび−ＣＮからなる群から選択される１から２個のＲ^１０部分によって置換されているフェニルであり；
Ｒ^６Ｈは、１から２個のＲ^９部分によって置換されていても良く、各Ｒ^９部分は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ハロまたは−ＣＮであり、
Ｒ^２は、未置換のフェニルである］。

【請求項11】

前記化合物が、
（１４）５−（３−フェニル−７−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバモイル｝ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ペンタン酸；
（１４Ｄ）５−｛７−［（４−クロロベンジル）カルバモイル］−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル｝ペンタン酸；
（１４Ｇ）５−｛３−フェニル−７−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル｝ペンタン酸；
（１５Ａ）５−（３−フェニル−７−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］カルバモイル｝キノキサリン−２−イル）ペンタン酸；
（１５Ｂ）５−（３−フェニル−７−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］カルバモイル｝キノキサリン−２−イル）ペンタン酸；
（１５Ｃ）５−（３−フェニル−７−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバモイル｝キノキサリン−２−イル）ペンタン酸；
（１５Ｄ）５−（７−｛［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］カルバモイル｝−３−フェニルキノキサリン−２−イル）ペンタン酸；
（１５Ｅ）５−（７−｛［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］カルバモイル｝−３−フェニルキノキサリン−２−イル）ペンタン酸；
（１５Ｋ）５−｛７−［（３−ベンジルピペラジン−１−イル）カルボニル］−３−フェニルキノキサリン−２−イル｝ペンタン酸；
（１５Ｎ）５−（７−｛［３−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−３−フェニルキノキサリン−２−イル）ペンタン酸；
（１５Ｐ）５−（７−｛［３−（３−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−３−フェニルキノキサリン−２−イル）ペンタン酸；
（１５Ｑ）５−（３−フェニル−７−｛［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エチル］カルバモイル｝キノキサリン−２−イル）ペンタン酸；
（１５Ｒ）５−｛７−［（３−ベンジルピロリジン−１−イル）カルボニル］−３−フェニルキノキサリン−２−イル｝ペンタン酸；
（１５Ｓ）５−（７−｛［３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−３−フェニルキノキサリン−２−イル）ペンタン酸；
（１５Ｔ）５−｛７−［（４−クロロベンジル）カルバモイル］−３−フェニルキノキサリン−２−イル｝ペンタン酸；
（１５Ｘ）５−｛７−［（１−メチル−１−フェニルエチル）カルバモイル］−３−フェニルキノキサリン−２−イル｝ペンタン酸；
（１５Ｚ）５−［７−（ベンジルカルバモイル）−３−フェニルキノキサリン−２−イル］ペンタン酸；
（１５ＡＢ）５−｛７−［（２−フルオロベンジル）カルバモイル］−３−フェニルキノキサリン−２−イル｝ペンタン酸；
（１５ＡＣ）５−｛７−［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］−３−フェニルキノキサリン−２−イル｝ペンタン酸；
（１５ＡＤ）５−｛７−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］−３−フェニルキノキサリン−２−イル｝ペンタン酸；
（１５ＡＦ）５−｛３−フェニル−７−［（ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル］キノキサリン−２−イル｝ペンタン酸；
（１５Ａｉ）５−｛３−フェニル−７−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］キノキサリン−２−イル｝ペンタン酸；
（１５ＡＪ）５−｛３−フェニル−７−［（２−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］キノキサリン−２−イル｝ペンタン酸；
（１５ＡＫ）５−｛３−フェニル−７−［（３−フェニルピロリジン−１−イル）カルボニル］キノキサリン−２−イル｝ペンタン酸；
（１５ＡＬ）５−｛３−フェニル−７−［（２−フェニルピロリジン−１−イル）カルボニル］キノキサリン−２−イル｝ペンタン酸；
（１５ＡＮ）５−｛３−フェニル−７−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］キノキサリン−２−イル｝ペンタン酸；
（１５ＡＯ）５−｛７−［ベンジル（メチル）カルバモイル］−３−フェニルキノキサリン−２−イル｝ペンタン酸；
（１５ＡＰ）５−［７−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルボニル）−３−フェニルキノキサリン−２−イル］ペンタン酸；
（１５ＡＲ）５−［３−フェニル−７−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバモイル）キノキサリン−２−イル］ペンタン酸；
（１５ＡＵ）５−（７−｛［１−（４−メトキシフェニル）エチル］カルバモイル｝−３−フェニルキノキサリン−２−イル）ペンタン酸；
（１５ＡＶ）５−（３−フェニル−７−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］カルバモイル｝キノキサリン−２−イル）ペンタン酸；
（１５ＡＷ）５−｛７−［（４−メチルベンジル）カルバモイル］−３−フェニルキノキサリン−２−イル｝ペンタン酸；
（１５ＡＸ）５−（７−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］カルバモイル｝−３−フェニルキノキサリン−２−イル）ペンタン酸；
（１５ＡＹ）５−（７−｛［（１Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エチル］カルバモイル｝−３−フェニルキノキサリン−２−イル）ペンタン酸；
（１５ＡＺ）５−｛７−［（４−エチルベンジル）カルバモイル］−３−フェニルキノキサリン−２−イル｝ペンタン酸；
（１５ＢＡ）５−｛７−［（４−メトキシベンジル）カルバモイル］−３−フェニルキノキサリン−２−イル｝ペンタン酸；
（１５ＢＢ）５−｛７−［（４−シアノベンジル）カルバモイル］−３−フェニルキノキサリン−２−イル｝ペンタン酸；
（１５ＢＣ）５−（７−｛［（１Ｓ）−１−（４−メチルフェニル）エチル］カルバモイル｝−３−フェニルキノキサリン−２−イル）ペンタン酸；
（１５ＢＤ）５−［３−フェニル−７−（｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝カルバモイル）キノキサリン−２−イル］ペンタン酸；
（１５ＢＦ）５−［３−フェニル−７−（ピペリジン−１−イルカルボニル）キノキサリン−２−イル］ペンタン酸；
（１５ＢＨ）５−（７−｛［１−（２−フルオロフェニル）エチル］カルバモイル｝−３−フェニルキノキサリン−２−イル）ペンタン酸；
（１５ＢＫ）５−［７−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバモイル）−３−フェニルキノキサリン−２−イル］ペンタン酸；
（１５ＢＭ）５−（７−｛［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］カルバモイル｝−３−フェニルキノキサリン−２−イル）ペンタン酸；
（１５ＢＮ）５−（７−｛［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］カルバモイル｝−３−フェニルキノキサリン−２−イル）ペンタン酸；
（１５ＢＱ）５−（７−｛［４−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３−フェニルキノキサリン−２−イル）ペンタン酸；
（１５ＢＲ）５−（７−｛［４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３−フェニルキノキサリン−２−イル）ペンタン酸；
（１５ＢＳ）５−｛３−フェニル−７−［（４−ピラジン−２−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］キノキサリン−２−イル｝ペンタン酸；
（１５ＢＴ）５−（７−｛［（４−クロロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−３−フェニルキノキサリン−２−イル）ペンタン酸；
（１５ＢＵ）５−（７−｛［（６−クロロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−３−フェニルキノキサリン−２−イル）ペンタン酸；
（１６）３−（４−クロロフェニル）−７−［［［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−２−キノキサリンペンタン酸；
（１６Ｆ）３−（４−クロロフェニル）−７−［［［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−２−キノキサリンペンタン酸；
（１６Ｈ）３−（４−クロロフェニル）−７−［（３−フェニル−１−ピロリジニル）カルボニル］−２−キノキサリンペンタン酸；
（１６ｉ）３−（４−クロロフェニル）−７−［［（２，２，２−トリフルオロ−１（Ｓ）−フェニルエチル）アミノ］カルボニル］−２−キノキサリンペンタン酸；
（１６Ｊ）３−（４−クロロフェニル）−７−［（４−フェニル−１−ピペリジニル）カルボニル］−２−キノキサリンペンタン酸；
（１６Ｋ）３−（４−クロロフェニル）−７−［［［（４−シアノフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−２−キノキサリンペンタン酸；
（１６Ｌ）３−（４−クロロフェニル）−７−［（３（Ｒ）−フェニル−１−ピロリジニル）カルボニル］−２−キノキサリンペンタン酸；
（１６Ｎ）３−（４−クロロフェニル）−７−［（３（Ｒ）−フェニル−１−ピペリジニル）カルボニル］−２−キノキサリンペンタン酸；
（１６Ｐ）３−（４−クロロフェニル）−７−［［［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］アミノ］カルボニル］−２−キノキサリンペンタン酸；
（１６Ｒ）３−（４−クロロフェニル）−７−［［［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−２−キノキサリンペンタン酸；
（１６Ｓ）３−（４−クロロフェニル）−７−［［［１（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ］カルボニル］−２−キノキサリンペンタン酸；
（１６Ｔ）３−（４−クロロフェニル）−７−［［［１（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ］カルボニル］−２−キノキサリンペンタン酸；
（１６Ｕ）３−（４−クロロフェニル）−７−［［［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］カルボニル］−２−キノキサリンペンタン酸；
（１６Ｖ）３−（４−クロロフェニル）−７−［［［１（Ｒ）−（４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ］カルボニル］−２−キノキサリンペンタン酸；
（１６Ｙ）３−（４−クロロフェニル）−７−［［［２，２，２−トリフルオロ−１（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ］カルボニル］−２−キノキサリンペンタン酸；
（１６ＡＢ）３−（４−クロロフェニル）−７−［［［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］カルボニル］−−２−キノキサリンペンタン酸；
（１６ＡＣ）３−（４−クロロフェニル）−７−［［［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］−アミノ］カルボニル］−２−キノキサリンペンタン酸；
（１６ＡＥ）３−（４−クロロフェニル）−７−［［［１（Ｓ）−（４−クロロフェニル）エチル］アミノ］カルボニル］−２−キノキサリンペンタン酸；
（１６ＡＧ）３−（４−クロロフェニル）−７−［（４−フェニル−１−ピペラジニル）カルボニル］−２−キノキサリンペンタン酸；
（１６ＡＨ）３−（４−クロロフェニル）−７−［［（２，２，２−トリフルオロ−１（Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］カルボニル］−２−キノキサリンペンタン酸；
（１６ＡＫ）３−（４−クロロフェニル）−７−［（４−シアノ−４−フェニル−１−ピペリジニル）カルボニル］−２−キノキサリンペンタン酸；
（１６ＡＱ）３−（４−クロロフェニル）−７−［［［（４−メチルフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−２−キノキサリンペンタン酸；
（１７）３−（４−クロロフェニル）−β−メチル−７−［（４−フェニル−１−ピペリジニル）カルボニル］−２−キノキサリンペンタン酸；
（１７Ｄ）３−（４−クロロフェニル）−７−［［［１（Ｓ）−（４−クロロフェニル）エチル］アミノ］カルボニル］−β−メチル−２−キノキサリンペンタン酸；
（１７Ｍ）３−（４−クロロフェニル）−β−メチル−７−［［［２，２，２−トリフルオロ−１（Ｓ）−フェニルエチル］アミノ］カルボニル］−２−キノキサリンペンタン酸；
（１７Ｓ）β−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［［（２，２，２−トリフルオロ−１（Ｓ）−フェニルエチル）アミノ］カルボニル］−２−キノキサリンペンタン酸；
（１８）α−メチル−７−［（４−フェニル−１−ピペリジニル）カルボニル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−キノキサリンペンタン酸；
（１９）３−［２−［３−（４−クロロフェニル）−７−［（４−フェニル−１−ピペリジニル）カルボニル］−２−キノキサリニル］エチル］ベンゼン酢酸；
（１９Ｇ）３−［２−［３−（４−クロロフェニル）−７−［［［１（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ］カルボニル］−２−キノキサリニル］エチル］ベンゼン酢酸；
（２０）２−［２−［３−フェニル−７−［（４−フェニル−１−ピペリジニル）カルボニル］−２−キノキサリニル］エチル］シクロプロパンカルボン酸；
（２４ｉ）６−フルオロ−３−フェニル−７−［（３（Ｓ）−フェニル−１−ピロリジニル）カルボニル］−２−キノキサリンペンタン酸；
（２６Ｅ）３−（３−フルオロフェニル）−７−［（３−フェニル−１−ピロリジニル）カルボニル］−２−キノキサリンペンタン酸；
（２６Ｊ）３−（３−クロロフェニル）−７−［（４−フェニル−１−ピペリジニル）カルボニル］−２−キノキサリンペンタン酸；
（２６Ｋ）７−［（４−フェニル−１−ピペリジニル）カルボニル］−３−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−２−キノキサリンペンタン酸；
（２６Ｌ）３−（２−クロロフェニル）−７−［（４−フェニル−１−ピペリジニル）カルボニル］−２−キノキサリンペンタン酸；
（２６Ｎ）７−［（４−フェニル−１−ピペリジニル）カルボニル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−キノキサリンペンタン酸；
（２６ｏ）３−（４−メトキシフェニル）−７−［（４−フェニル−１−ピペリジニル）カルボニル］−２−キノキサリンペンタン酸；
（２６Ｐ）３−（４−シアノフェニル）−７−［（４−フェニル−１−ピペリジニル）カルボニル］−２−キノキサリンペンタン酸；
（２６Ｓ）７−［（４−フェニル−１−ピペリジニル）カルボニル］−３−（３−チエニル）−２−キノキサリンペンタン酸；
（２６Ｙ）３−（２，４−ジクロロフェニル）−７−［（４−フェニル−１−ピペリジニル）カルボニル］−２−キノキサリンペンタン酸；
（３９）（Ｒ）−５−（７−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）−３−フェニルキノキサリン−２−イル）ペンタン酸；
（４０）（Ｒ）−５−（７−（（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバモイル）−３−フェニルキノキサリン−２−イル）ペンタン酸；
（４１）（Ｒ）−５−（７−（２−メチル−４−フェニルピペラジン−１−カルボニル）−３−フェニルキノキサリン−２−イル）ペンタン酸；
（４４Ｈ）４−（（７−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−フェニルキノキサリン−２−イル）アミノ）ブタン酸；
（４４ｉ）（Ｒ）−４−（（３−フェニル−７−（（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバモイル）キノキサリン−２−イル）アミノ）ブタン酸；
（１００）７−［［［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−３−（４−フルオロフェニル）−２−キノキサリンペンタン酸；
（１０２）３−（４−フルオロフェニル）−７−［［（２，２，２−トリフルオロ−１（Ｓ）−フェニルエチル）アミノ］カルボニル］−２−キノキサリンペンタン酸；
（１０３）７−［［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］カルボニル］−３−（４−フルオロフェニル）−２−キノキサリンペンタン酸；
（１０４）７−［［［（４−シアノフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−３−（４−フルオロフェニル）−２−キノキサリンペンタン酸；
（１０５）３−（４−フルオロフェニル）−７−［（４−フェニル−１−ピペリジニル）カルボニル］−２−キノキサリンペンタン酸；
（１０６）３−（４−フルオロフェニル）−７−［（３−フェニル−１−ピロリジニル）カルボニル］−２−キノキサリンペンタン酸；
（１０７）３−（４−フルオロフェニル）−７−［［［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］アミノ］カルボニル］−２−キノキサリンペンタン酸；
（１０９）３−（４−フルオロフェニル）−７−［［［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−２−キノキサリンペンタン酸；
（１１０）３−（４−フルオロフェニル）−７−［［［１（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ］カルボニル］−２−キノキサリンペンタン酸；
（１１１）３−（４−フルオロフェニル）−７−［［［１（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ］カルボニル］−２−キノキサリンペンタン酸；
（１１２）３−（４−フルオロフェニル）−７−［［［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］カルボニル］−２−キノキサリンペンタン酸；
（１１３）７−［［４−［２，３−ジヒドロ−３−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−１−ピペリジニル］カルボニル］−３−フェニル−２−キノキサリンペンタン酸；
（１１７）７−［［４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］カルボニル］−３−フェニル−２−キノキサリンペンタン酸；
（１１９）７−［（１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−３−フェニル−２−キノキサリンペンタン酸；
（１２０）３−フェニル−７−（スピロ［ベンゾフラン−３（２Ｈ），４′−ピペリジン］−１′−イルカルボニル）−２−キノキサリンペンタン酸；
（１２１）７−［（２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−３−フェニル−２−キノキサリンペンタン酸；
（１２２）７−［（１，２−ジヒドロ−１−メチルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］−１−イル）カルボニル］−３−フェニル−２−キノキサリンペンタン酸；
（１２３）７−［（１−アセチル−１，２−ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−３−フェニル−２−キノキサリンペンタン酸；
（１２４）７−［（４−シアノ−４−フェニル−１−ピペリジニル）カルボニル］−３−フェニル−２−キノキサリンペンタン酸；
（１２５）７−［（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニル］−３−フェニル−２−キノキサリンペンタン酸；
（１２６）３−（４−フルオロフェニル）−７−［（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニル］−２−キノキサリンペンタン酸；
（１２７）５−（３−（４−フルオロフェニル）−７−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボニル）キノキサリン−２−イル）ペンタン酸；
（１２８）７−［（４−シアノ−４−フェニル−１−ピペリジニル）カルボニル］−３−（４−フルオロフェニル）−２−キノキサリンペンタン酸；
（１２９）３−（４−フルオロフェニル）−７−［［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル］−２−キノキサリンペンタン酸；
（１３０）７−［［［１（Ｒ）−（４−クロロフェニル）エチル］アミノ］カルボニル］−３−（４−フルオロフェニル）−２−キノキサリンペンタン酸；
（１３１）７−［［［１（Ｓ）−（４−クロロフェニル）エチル］アミノ］カルボニル］−３−（４−フルオロフェニル）−２−キノキサリンペンタン酸；
（１３２）３−（４−フルオロフェニル）−７−［［（１（Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］カルボニル］−２−キノキサリンペンタン酸；
（１３５）７−［［４−（４−クロロフェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル］−３−（４−フルオロフェニル）−２−キノキサリンペンタン酸；
（１３６）７−［［４−（４−クロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］カルボニル］−３−（４−フルオロフェニル）−２−キノキサリンペンタン酸；
（１４２）３−フェニル−７−［（３（Ｓ）−フェニル−１−ピペリジニル）カルボニル］−２−キノキサリンペンタン酸；
（１４３）３−フェニル−７−［（３（Ｒ）−フェニル−１−ピペリジニル）カルボニル］−２−キノキサリンペンタン酸；
（１４５）５−（７−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−フェニルキノキサリン−２−イル）ペンタン酸；
（１４７）７−［［［１（Ｒ）−（２−ピリジニル）エチル］アミノ］カルボニル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−キノキサリンペンタン酸；
（１４８）７−［（４−フェニル−１−ピペリジニル）カルボニル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−キノキサリンペンタン酸；
（１６２）３−（４−クロロフェニル）−α−メチル−７−［（４−フェニル−１−ピペリジニル）カルボニル］−２−キノキサリンペンタン酸；
（１６３）３−（４−クロロフェニル）−α−メチル−７−［［（２，２，２−トリフルオロ−１（Ｓ）−フェニルエチル）アミノ］カルボニル］−２−キノキサリンペンタン酸；
（１６４）３−（４−クロロフェニル）−７−［［［（４−シアノフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−α−メチル−２−キノキサリンペンタン酸；
（１６６）３−（４−クロロフェニル）−７−［［［１（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ］カルボニル］−α−メチル−２−キノキサリンペンタン酸；
（１６７）３−（４−クロロフェニル）−７−［［［１（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ］カルボニル］−α−メチル−２−キノキサリンペンタン酸；
（１７２）３−フェニル−７−［（３−フェニル−１−アゼチジニル）カルボニル］−２−キノキサリンペンタン酸；
（１７４）７−［［３−（４−シアノフェニル）−１−アゼチジニル］カルボニル］−３−フェニル−２−キノキサリンペンタン酸；
（２１７）３−（４−フルオロフェニル）−７−［［（１，２，３，４−テトラヒドロ−１（Ｒ）−ナフタレニル）アミノ］カルボニル］−２−キノキサリンペンタン酸；
（２３１）３−（４−フルオロフェニル）−７−［（４−フェニル−１−ピペラジニル）カルボニル］−２−キノキサリンペンタン酸；
（２５１）７−［［３−（３−フルオロフェニル）−１−アゼチジニル］カルボニル］−３−フェニル−２−キノキサリンペンタン酸；
（２５４）７−［［（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１（Ｒ）−ナフタレニル）アミノ］カルボニル］−３−フェニル−２−キノキサリンペンタン酸；
（２５６）（Ｒ）−５−（３−フェニル−７−（（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバモイル）キノキサリン−２−イル）ペンタン酸；
（３７５）（Ｓ）−５−（３−（４−クロロフェニル）−７−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）カルバモイル）キノキサリン−２−イル）ペンタン酸；
（４１２）（Ｒ）−５−（３−（４−クロロフェニル）−７−（（１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバモイル）キノキサリン−２−イル）ペンタン酸；
（４２６）５−（３−（４−クロロフェニル）−７−（３−（４−クロロフェニル）アゼチジン−１−カルボニル）キノキサリン−２−イル）ペンタン酸；
（４５７）５−（７−（（（Ｒ）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバモイル）−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−２−イル）−２−メチルペンタン酸；
（４９１）（Ｒ）−５−（７−（クロマン−４−イルカルバモイル）−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−２−イル）ペンタン酸；
（５０７）（Ｓ）−５−（３−（４−クロロフェニル）−７−（クロマン−４−イルカルバモイル）キノキサリン−２−イル）ペンタン酸；
（５１２）（Ｒ）−５−（７−（クロマン−４−イルカルバモイル）−３−フェニルキノキサリン−２−イル）ペンタン酸；
（５８５）５−（３−（４−クロロフェニル）−７−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４′−ピペリジン］−１′−イルカルボニル）キノキサリン−２−イル）ペンタン酸；および
（６２８）５−（３−（４−クロロフェニル）−７−（４−（２，６−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）キノキサリン−２−イル）ペンタン酸
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。

【請求項12】

Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂが、それらが結合しているＮ原子と一緒になってＲ^６Ｈを形成しており、そして、Ｒ^６Ｈが、ピペラジニルである、請求項１０に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。

【請求項13】

（Ｒ）−４−（（７−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）−３−フェニルキノキサリン−２−イル）アミノ）ブタン酸；
（Ｒ）−４−（（７−（（１−（４−フルオロフェニル）エチル）カルバモイル）−３−フェニルキノキサリン−２−イル）アミノ）ブタン酸；
（Ｒ）−４−（（７−（（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバモイル）−３−フェニルキノキサリン−２−イル）アミノ）ブタン酸；
４−（（３−フェニル−７−（４−フェニルピペラジン−１−カルボニル）キノキサリン−２−イル）アミノ）ブタン酸；
（Ｒ）−４−（（７−（（１−（４−シアノフェニル）エチル）カルバモイル）−３−フェニルキノキサリン−２−イル）アミノ）ブタン酸；
４−（（７−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−フェニルキノキサリン−２−イル）アミノ）ブタン酸；
（Ｒ）−４−（（３−フェニル−７−（（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバモイル）キノキサリン−２−イル）アミノ）ブタン酸；
４−（（７−（４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−フェニルキノキサリン−２−イル）アミノ）ブタン酸；
４−（（７−（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−カルボニル）−３−フェニルキノキサリン−２−イル）アミノ）ブタン酸；
４−（（７−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−フェニルキノキサリン−２−イル）アミノ）ブタン酸；
（Ｒ）−４−（（３−フェニル−７−（３−フェニルピロリジン−１−カルボニル）キノキサリン−２−イル）アミノ）ブタン酸；および
（Ｒ）−４−（（７−（２−メチル−４−フェニルピペラジン−１−カルボニル）−３−フェニルキノキサリン−２−イル）アミノ）ブタン酸、からなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。

【請求項14】

（Ｒ）−４−（（７−（（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバモイル）−３−フェニルキノキサリン−２−イル）アミノ）ブタン酸である、請求項１０に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。

【請求項15】

４−（（３−フェニル−７−（４−フェニルピペラジン−１−カルボニル）キノキサリン−２−イル）アミノ）ブタン酸である、請求項１０に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。

【請求項16】

（Ｒ）−４−（（７−（（１−（４−シアノフェニル）エチル）カルバモイル）−３−フェニルキノキサリン−２−イル）アミノ）ブタン酸である、請求項１０に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。

【請求項17】

４−（（７−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−フェニルキノキサリン−２−イル）アミノ）ブタン酸である、請求項１０に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。

【請求項18】

（Ｒ）−４−（（３−フェニル−７−（（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバモイル）キノキサリン−２−イル）アミノ）ブタン酸である、請求項１０に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。

【請求項19】

有効量の請求項１から１８のいずれか１項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩、および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。

【請求項20】

有効量の請求項１から１８のいずれか１項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩を含む、ＣＲＴＨ_２機能の未制御または不適切な刺激に関連する疾患または症状を治療するための医薬組成物。

【請求項21】

前記疾患または症状が、喘息、鬱血、アレルギー性鼻炎またはＣＯＰＤである請求項２０に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、式（Ｉ）のある種のキノキサリン類およびアザ−キノキサリン類（本明細書においては、「式（Ｉ）の化合物」とも称される）、そのような化合物を含む組成物、ならびに炎症疾患またはＴ−ヘルパー２型細胞上で発現される化学誘引物質受容体相同体分子（ＣＲＴＨ_２）が介在する他の障害を治療するためのそのような化合物の使用方法に関するものである。

【背景技術】

【0002】

プロスタグランジンＤ_２（ＰＧＤ_２）は、局所組織損傷もしくはホルモン資源などの刺激に応答して、または細胞活性化経路によって細胞が合成する、ある種類の化学メディエータに属する。細胞は、その経路においてシクロオキシゲナーゼおよび他の特異的シンターゼによって、アラキドン酸からＰＧＤ_２を合成する。

【0003】

刺激があると、肥満細胞が多量にＰＧＤ_２を放出し、この放出が、喘息および鬱血などの呼吸器疾患の病因における主要な役割を果たす。ＰＧＤ_２は、Ｄ−プロスタノイド（ＤＰ）受容体およびＣＲＴＨ_２受容体という２種類のＧ−タンパク質共役型受容体のいずれかと結合することで、この効果を発揮する。ＴＨ−２細胞、好酸球および好塩基球がＣＲＴＨ_２受容体を発現し、それがＰＧＤ_２の化学誘引物質効果に介在する。

【0004】

科学的研究により、アレルギー性炎症応答におけるＰＧＤ_２の明瞭な役割が裏付けられている。ＰＧＤ_２は、喘息患者の気管支肺胞洗浄液中で高レベルで認められる。ＰＧＤ_２の吸入によって、アレルギー動物モデルにおける好酸球性およびリンパ球性気道炎症が促進される。ＣＲＴＨ_２ノックアウトマウスを調べることで得られた証拠により、ＰＧＤ_２がＣＲＴＨ_２受容体への結合によってこの促進効果を発揮することが示されている。従って、ＣＲＴＨ_２受容体拮抗薬が、ＰＧＤ_２によって引き起こされるアレルギー性炎症応答を低減させることが期待され、これらの化合物は、アレルギー性障害／免疫障害の治療または予防において有用であると考えられる。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

喘息もしくはＣＯＰＤなどの慢性炎症性気道疾患の治療における現行での選択薬剤は合成グルココルチコイド類であり、これらの障害を治療するのに現在適応されているこれら化合物の例には、フルチカゾンおよびモメタゾンがある。この種類の化合物による患者治療での問題は、それらの化合物が多くの全身性副作用を有するという点であり、それには副腎の抑制、骨代謝の変化および小児における成長抑制がある。これらの副作用のため、患者に対して１日基準で投与可能な用量が制限される。気管支収縮を阻害する非ステロイド系治療薬が存在するが（ＣｙｓＬＴ_１拮抗薬）、この種類の化合物は、グルココルチコイド類と比較した場合、炎症の軽減および肺機能の改善というエンドポイントを達成する上での効力に限界がある。従って、副作用を生じることなく吸入グルココルチコイド類の効力を併せ持つ治療薬が有利であると考えられる。

【課題を解決するための手段】

【0006】

１態様において本発明は、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩を提供する。

【化1】

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【0007】

式中、
Ｊ^１およびＪ^２は、独立して、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ^１）、Ｃ（Ｒ^２２）またはＮであり、下記の条件が適用され、
（ｉ） Ｊ^１およびＪ^２の１個以下がＮであり、
（ｉｉ） Ｊ^１およびＪ^２の１個以下がＣ（Ｒ^２２）であり；そして
（ｉｉｉ）１個のＲ^１のみが、Ｊ^１およびＪ^２を含む記載の環上で置換されており；
Ｒ^１は、
（ｉ） −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）、
（ｉｉ） −Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）、
（ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ^７ａ）（Ｒ^７ｂ）（Ｒ^７ｃ）、
（ｉｖ） −Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ^７ａ）（Ｒ^７ｂ）（Ｒ^７ｃ）、
（ｖ） −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ^７ａ）（Ｒ^７ｂ）（Ｒ^７ｃ）、および
（ｖｉ） −Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ（Ｒ^７ａ）（Ｒ^７ｂ）（Ｒ^７ｃ）、
からなる群から選択され；
Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは、独立して、以下であり；
ａ．Ｈ、
ｂ．Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、
ｃ．Ｃ_３−Ｃ_６アルケニル、
ｄ．Ｃ_３−Ｃ_６アルキニル、
ｅ．−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、
ｆ．−Ｑ−Ｒ^ＡＨ［ここで、Ｒ^ＡＨは、フェニルであるかまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１から２個のヘテロ原子を含む５から６員のヘテロアリールであり、
そしてここで、Ｒ^ＡＨは、置換されていないかまたはハロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３フルオロアルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３フルオロアルキル）、ヒドロキシル、フェニルおよび−ＣＮからなる群から独立して選択される１から５個のＲ^８部分で置換されており；
Ｑは、
（ａ）結合；
（ｂ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン（前記Ｃ_１−Ｃ_６アルキレンは、置換されていないかまたは１から２個のフルオロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３ヒドロキシアルキル、またはＣ_１−Ｃ_３フルオロアルキルによって置換されている）；および
（ｃ）

【化2】

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【0008】

（ｔは１、２、３もしくは４である）、からなる群から選択される］、
ｇ．−Ｑ−Ｒ^ＨＣ［ここで、Ｒ^ＨＣは、
（ｉ） Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）_２からなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む５から７員の複素環（ここで、Ｒ^ＨＣの前記複素環はベンゼン、ピリジル環に縮合しても良い）；または
（ｉｉ）Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル（ここで、Ｒ^ＨＣの前記シクロアルキルは、ベンゼンまたはピリジル環に縮合しても良い）、であり；
そしてここで、Ｒ^ＨＣは、置換されていないかまたはハロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３フルオロアルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３フルオロアルキル）、ヒドロキシル、−ＣＮ、および−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）からなる群から独立して選択される１から５個のＲ^１２部分で置換されており、または２個のＲ^１２部分が同一炭素原子上でジェミナルに置換されている場合、その２個のジェミナル置換Ｒ^１２部分はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成している］であり、
ｈ．または、Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは、それらが結合しているＮ原子と一緒になってＲ^６Ｈを形成し；
ここで、Ｒ^６Ｈは、独立して、
（ｉ） １個の別の窒素原子を含んでいても良い４から９員の複素環（ここで、Ｒ^６Ｈの前記複素環は、フェニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルまたは１から３個のＮ原子を含む５員のヘテロアリールに縮合しても良い）；
（ｉｉ） １個の別の窒素原子を含んでいても良い４から７員のヘテロシクレニル（ここで、Ｒ^６Ｈの前記ヘテロシクレニルは、フェニルに縮合しても良い）；および
（ｉｉｉ）６から８員のアザ−もしくはジアザビシクロヘテロシクロアルキル環、からなる群から選択され；
ここで、Ｒ^６Ｈは、置換されていないかまたは１から５個のＲ^９部分によって置換されており、ここで、各Ｒ^９部分は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３フルオロアルキル、フルオロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン）−（Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ）であり、または
Ｒ^９は−Ｚ−Ｒ^ＣＹであり、ここで、
Ｚは
（ｉ） 結合、
（ｉｉ） −Ｃ（Ｏ）−、
（ｉｉｉ） −Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−、
（ｉｖ） −Ｓ（Ｏ）_２−、
（ｖ） Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン（ここで、Ｚの前記Ｃ_１−Ｃ_３アルキレンは、１から２個のフルオロまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルによって置換されていても良い）、
（ｖｉ） −Ｏ−、
（ｖｉｉ） −Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン）−、または
（ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２−、であり、
ここで、Ｒ^ＣＹは、
（ｉ） フェニル、
（ｉｉ） Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含む５から１０員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール；または
（ｉｉｉ）１から２個のＮ原子または１個のＯ原子を含む５から６員の複素環、からなる群から選択され、ここで、Ｒ^ＣＹの前記複素環はフェニルに縮合しても良く；
ここで、Ｒ^ＣＹは置換されていないかまたは１から４個のＲ^１０部分によって置換されており；
各Ｒ^１０部分は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３フルオロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン）−（Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ）、−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、−ＣＮ、ピリジルもしくはシクロプロピルであり、または、ここで、２個のＲ^１０部分が共通の炭素原子上でジェミナルに置換されている場合、それらが置換されている炭素原子と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成しており；
または２個のＲ^９部分がＲ^６Ｈの共通の環炭素上でジェミナルに置換されている場合、その２個のＲ^９部分は、それらが置換されている環炭素と一緒になって、Ｒ^ＹＣを形成しても良く、ここで、Ｒ^ＹＣは、
（ｉ） ４から７員のシクロアルキル（ここで、Ｒ^ＹＣの前記シクロアルキルは、フェニルまたはピリジルに縮合しても良い）；または
（ｉｉ）１から２個のＮ原子または１個のＯ原子を含む４から７員の複素環（ここで、Ｒ^ＹＣの前記複素環は、フェニルに縮合しても良い）、であり；
ここで、Ｒ^ＹＣは、置換されていないかまたは１から４個のＲ^１１部分によって置換されており；
各Ｒ^１１部分は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン）−（Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ）、−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、フェニルまたはピリジルであり、または２個のＲ^１１部分が共通の炭素原子上でジェミナルに置換されている場合、それらが置換されている炭素原子と一緒になって−Ｃ（Ｏ）−を形成しており；
Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂは、独立して、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、
ｃ）Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂがそれらが置換されている炭素原子と一緒になってＲ^ＰＣを形成している、であり；
ここで、Ｒ^ＰＣは
（ｉ） Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、または
（ｉｉ）フェニル、（ここで、Ｒ^ＰＣの前記フェニルは、置換されていないかまたはハロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される１から５個の部分によって置換されている）、であり；
Ｒ^７ｃは、
ａ）Ｈ、または
ｂ）Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂがそれらが置換されている炭素原子と一緒になってフェニルを形成している場合は非存在、であり；
Ｒ^２２は、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルまたはＣ_１−Ｃ_３フルオロアルキルであり；
ｂは、０または１であり；
Ｘは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−またはＮ（Ｈ）であり；
Ｙは、
（ｉ） 結合、
（ｉｉ）

【化3】

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【0009】

（ｉｉｉ）

【化4】

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【0010】

（ｉｖ） −Ｏ−、
（ｖ） −Ｓ−、
（ｖｉ） −Ｓ（Ｏ）−、および
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）_２−、からなる群から選択され；
ａは、０、１、２または３であり；
ｒは、０、１または２であり；
ｓは、０、１または２であり；
Ｒ^４の各出現は、独立して、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６フルオロアルキルであり；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、独立して、Ｈ、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６フルオロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_６アルコキシであり；
Ｒ^２は、
（ｉ） フェニル；
（ｉｉ） Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を含む５から６員のヘテロアリール；
（ｉｉｉ）Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１から２個のヘテロ原子を含む５から６員のヘテロシクレニル；および
（ｉｖ） Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１から２個のヘテロ原子を含む５から６員の複素環、からなる群から選択され；
ここで、Ｒ^２は、置換されていないかまたはハロ、Ｃ_１−Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、−ＣＮ、−ＯＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）および−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）からなる群から独立して選択される１から５個のＲ^５基によって置換されており；
Ｒ^３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、

【化5】

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【0011】

または、−Ｎ（Ｈ）−ＳＯ_２−Ｒ^ｅであり、
ここで、Ｒ^ｅは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６フルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、およびフェニルであり；
ｎは、１、２、３、４または５であり；そして
ｑは、０、１または２である。

【0012】

別の態様において、本発明は、
Ｒ^１が、
（ｉ） −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）、
（ｉｉ） −Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）、
（ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ^７ａ）（Ｒ^７ｂ）（Ｒ^７ｃ）、
（ｉｖ） −Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ^７ａ）（Ｒ^７ｂ）（Ｒ^７ｃ）、
（ｖ） −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ^７ａ）（Ｒ^７ｂ）（Ｒ^７ｃ）、および
（ｖｉ） −Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ（Ｒ^７ａ）（Ｒ^７ｂ）（Ｒ^７ｃ）、からなる群から選択され；
Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは、独立して、以下であり；
ａ．Ｈ、
ｂ．Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、
ｃ．Ｃ_３−Ｃ_６アルケニル、
ｄ．Ｃ_３−Ｃ_６アルキニル、
ｅ．−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、
ｆ．−Ｑ−Ｒ^ＡＨ［ここで、Ｒ^ＡＨは、フェニルであるかまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１から２個のヘテロ原子を含む５から６員のヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ^ＡＨは、置換されていないかまたはハロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３フルオロアルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３フルオロアルキル）、ヒドロキシル、フェニルおよび−ＣＮからなる群から独立して選択される１から５個のＲ^８部分で置換されており；
Ｑは、
（ａ）結合；
（ｂ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン（ここで、前記Ｃ_１−Ｃ_６アルキレンは、置換されていないかまたは１から２個のフルオロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３ヒドロキシアルキルまたはＣ_１−Ｃ_３フルオロアルキルによって置換されている）；および
（ｃ）

【化6】

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【0013】

からなる群から選択され、
ｔは、１、２、３または４である］、
ｇ．−Ｑ−Ｒ^ＨＣ［ここで、Ｒ^ＨＣは、
（ｉ） ＮおよびＯからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む５から６員の複素環（ここで、Ｒ^ＨＣの前記複素環は、ベンゼン環に縮合しても良い）；または
（ｉｉ）Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルキル（ここで、Ｒ^ＨＣの前記シクロアルキルは、ベンゼン環に縮合しても良い）、であり；
ここで、Ｒ^ＨＣは、置換されていないかまたはハロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３フルオロアルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３フルオロアルキル）、ヒドロキシルおよび−ＣＮからなる群から独立して選択される１から５個のＲ^１２部分で置換されており、または２個のＲ^１２部分が同一炭素原子上でジェミナルに置換されている場合、その２個のジェミナルに置換されたＲ^１２部分はそれらが結合している炭素原子と一緒になって−Ｃ（Ｏ）−を形成している］であり、
ｈ．または、Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂがそれらが結合しているＮ原子と一緒になってＲ^６Ｈを形成しており、ここで、Ｒ^６Ｈは、独立して、
（ｉ） １個の別の窒素原子を含んでいても良い４から７員の複素環（ここで、Ｒ^６Ｈの前記複素環は、フェニルに縮合しても良い）；および
（ｉｉ）１個の別の窒素原子を含んでいても良い４から７員のヘテロシクレニル（ここで、Ｒ^６Ｈの前記ヘテロシクレニルは、フェニルに縮合しても良い）、
からなる群から選択され；
ここで、Ｒ^６Ｈは、置換されていないかまたは１から５個のＲ^９部分によって置換されており、ここで、各Ｒ^９部分は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン）−（Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ）であり、または
Ｒ^９は、−Ｚ−Ｒ^ＣＹであり、ここで、
Ｚは、
（ｉ） 結合、
（ｉｉ） −Ｃ（Ｏ）−、
（ｉｉｉ）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ、
（ｉｖ） −Ｓ（Ｏ）_２−、または
（ｖ） Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン（ここで、Ｚの前記Ｃ_１−Ｃ_３アルキレンは、１から２個のフルオロまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルによって置換されていても良い）、であり；
Ｒ^ＣＹは、
（ｉ） フェニル、
（ｉｉ） Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含む５から１０員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール；または
（ｉｉｉ）１から２個のＮ原子または１個のＯ原子を含む５から６員の複素環（ここで、Ｒ^ＣＹの前記複素環は、フェニルに縮合しても良い）、からなる群から選択され；
ここで、Ｒ^ＣＹは、置換されていないかまたは１から４個のＲ^１０部分によって置換されており；
各Ｒ^１０部分は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン）−（Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ）、−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、−ＣＮもしくはピリジルであり、または２個のＲ^１０部分が共通の炭素原子上でジェミナルに置換されている場合、それらが置換されている炭素原子と一緒になって−Ｃ（Ｏ）−を形成しており；
または、場合により、２個のＲ^９部分がＲ^６Ｈの共通の環炭素原子上でジェミナルに置換されている場合、その２個のＲ^９部分はそれらが置換されている環炭素と一緒になって、Ｒ^ＹＣを形成しており、ここで、Ｒ^ＹＣは、
（ｉ）４から７員のシクロアルキル（ここで、Ｒ^ＹＣの前記シクロアルキルは、フェニルに縮合しても良い）；または
（ｉｉ）１から２個のＮ原子または１個のＯ原子を含む４から７員の複素環（ここで、Ｒ^ＹＣの前記複素環は、フェニルに縮合していても良い）、であり；
ここで、Ｒ^ＹＣは、置換されていないか１から４個のＲ^１１部分によって置換されており；
各Ｒ^１１部分は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン）−（Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ）、−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、フェニルまたはピリジルであり、またはここで、２個のＲ^１１部分が共通の炭素原子上でジェミナルに置換されている場合、それらが置換されている炭素原子と一緒になって−Ｃ（Ｏ）−を形成しており；
Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂは、独立して、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、
ｃ）Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂがそれらが置換されている炭素原子と一緒になってＲ^ＰＣを形成しており、ここで、Ｒ^ＰＣは、
（ｉ） Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、または
（ｉｉ）フェニル（ここで、Ｒ^ＰＣの前記フェニルは、置換されていないかまたはハロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される１から５個の部分によって置換されている）、であり；
Ｒ^７ｃは、
ａ）Ｈ、または
ｂ）Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂがそれらが置換されている炭素原子と一緒になってフェニルを形成している場合は、非存在、であり；
Ｊ^１、Ｊ^２、Ｙ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^２２、ｂ、ｎおよびｑが請求項１に記載の通りである、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩を提供する。

【発明を実施するための形態】

【0014】

定義
本明細書において用いられる用語はその通常の意味を有し、かかる用語の意味は、その各々の出現で独立している。それにもかかわらず、別段の断りがない限り、以下の定義は明細書および特許請求の範囲の全体を通して適用される。化学名、一般名、および化学構造は、同じ構造を説明するために同義的に使用されてよい。化学物質が化学構造と化学名の両方を用いて言及され、その構造と名称との間に曖昧さが存在する場合は、構造が優先する。これらの定義は、用語がそれ自体で使用されるかまたはその他の用語と組み合わせて使用されているかに関らず、別段の断りがない限り適用される。そのため、「アルキル」の定義は、「アルキル」、ならびに、「ヒドロキシアルキル」、「フルオロアルキル」、「−Ｏ−アルキル」などの「アルキル」部分にあてはまる。

【0015】

本明細書においておよびこの開示を通じて、以下の用語は特に断りのない限り以下の意味を有するものと理解される。

【0016】

「患者」は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物である。一実施形態では、患者はヒトである。別の実施形態では、患者はチンパンジーである。

【0017】

本明細書で使用される場合に「治療上有効量」という用語とは、疼痛または炎症性の疾患もしくは障害に罹患している患者に投与した場合に、所望の治療、寛解、阻害もしくは予防効果を生じるのに効果的な式（Ｉ）の化合物および／または別の治療薬、またはその組成物の量を指す。本発明の併用療法では、治療上有効量は、各々の個別の薬剤であってもよいし、全体としての組合せであってもよく、ここで、投与されるすべての薬剤の量は、全体として効果的であり、しかしここで、組合せの成分となる薬剤は、個別には有効量で存在しない可能性がある。

【0018】

疼痛または炎症性の疾患もしくは障害に関して本明細書で使用される場合に「予防する」という用語は、疼痛または炎症性の疾患もしくは障害の起こり易さを低減することを指す。

【0019】

本明細書で使用される場合の「アルキル」という用語は、それの水素原子の１個が結合によって置き換わっている脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、直鎖または分岐であってよく、約１から約２０個の炭素原子を含むことができる。一実施形態において、アルキル基は、約１から約１２個の炭素原子を含む。異なる実施形態では、アルキル基は１から６個の炭素原子（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）または１から３個の炭素原子（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）を含む。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルがあるが、これらに限定されるものではない。一実施形態において、アルキル基は直鎖である。別の実施形態において、アルキル基は分岐している。別段の断りがない限り、アルキル基は置換されていない。

【0020】

本明細書で使用される場合の「アルキレン」という用語は、アルキル基の水素原子の１個が結合で置き換わっている上記で定義のアルキル基を指す。アルキレン基の例としては、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−および−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−があるが、これらに限定されるものではない。一実施形態において、アルキレン基は１から約６個の炭素原子を有する。別の実施形態において、アルキレン基は、１から３個の炭素原子を有する。別の実施形態において、アルキレン基は分岐である。別の実施形態において、アルキレン基は直鎖である。一実施形態において、アルキレン基は−ＣＨ_２−である。「Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン」という用語は、１から３個の炭素原子を有するアルキレン基を指す。別段の断りがない限り、アルキレン基は置換されていない。

【0021】

本明細書で使用される場合の「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、それの水素原子の１個が結合に置き換わっている脂肪族炭化水素基を指す。アルケニル基は直鎖または分岐であってよく、約２から約１５個の炭素原子を含むことができる。一実施形態において、アルケニル基は約３から６個の炭素原子を含む。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エンイル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルがあるが、これらに限定されるものではない。「Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル」という用語は、２から６個の炭素原子を有するアルケニル基を指す。別段の断りがない限り、アルケニル基は置換されていない。

【0022】

本明細書で使用される場合の「アルケニレン」という用語は、アルケニル基の水素原子の１個が結合と置き換わっている上記で定義のアルケニル基を指す。アルケニレン基の例には、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２−および−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ＝ＣＨ−があるが、これらに限定されるものではない。一実施形態において、アルケニレン基は３から６個の炭素原子を有する。別の実施形態において、アルケニレン基は分岐である。別の実施形態において、アルケニレン基は直鎖である。「Ｃ_３−Ｃ_６アルケニレン」という用語は、３から６個の炭素原子を有するアルケニレン基を指す。別段の断りがない限り、アルケニレン基は置換されていない。

【0023】

本明細書で使用される場合の「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含み、それの水素原子の１個が結合に置き換わっている脂肪族炭化水素基を指す。アルキニル基は直鎖であるか分岐であることができ、約２から約１５個の炭素原子を含むことができる。一実施形態において、アルキニル基は約３から約６個の炭素原子を含む。アルキニル基の例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルがあるが、これらに限定されるものではない。別段の断りがない限り、アルキニル基は置換されていない。

【0024】

本明細書で使用される場合の「アルキニレン」という用語は、アルキニル基の水素原子の１個が結合に置き換わっている上記で定義のアルキニル基を指す。アルキニレン基の例には、−ＣＨ_２Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_２−および−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ≡Ｃ−があるが、これらに限定されるものではない。一実施形態において、アルキニレン基は３から６個の炭素原子を有する。別の実施形態において、アルキニレン基は分岐である。別の実施形態において、アルキニレン基は直鎖である。「Ｃ_３−Ｃ_６アルキニレン」という用語は、３から６個の炭素原子を有するアルキニレン基を指す。別段の断りがない限り、アルケニレン基は置換されていない。

【0025】

本明細書で使用される場合の「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基を指し、アルキル基は上記で定義の通りである。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔ−ブトキシがあるが、これらに限定されるものではない。アルコキシ基は、それの酸素原子を介して結合している。

【0026】

本明細書で使用される場合の「アリール」という用語は、約６から約１４個の炭素原子を含む芳香族単環式または多環式環系を指す。一実施形態において、アリール基は約６から１０個の炭素原子（Ｃ_６−Ｃ_１０アリール）を含む。別の実施形態において、アリール基はフェニルである。アリール基は、同一または異なっていても良く、本明細書において下記で定義される１以上の「環系置換基」で置換されていても良い。一実施形態において、アリール基は、シクロアルキルまたはシクロアルカノイル基に縮合しても良い。アリール基の例には、フェニルおよびナフチルがあるが、これらに限定されるものではない。別段の断りがない限り、アリール基は置換されていない。

【0027】

「アザ−またはジアザビシクロヘテロシクロアルキル」という用語は、１個もしくは２個の窒素環原子を有し、環原子の残りのものが炭素原子である５、６もしくは７員環である第１の環および第１の環の２個の隣接しない環炭素原子に結合している１個もしくは２個の炭素原子を有するアルキレン架橋から形成された第２の環を有する飽和もしくはモノ不飽和環系を指す。一実施形態において、アザ−またはジアザビシクロヘテロシクロアルキルは、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよび２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンおよび８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エンから選択される基である。

【0028】

本明細書で使用される場合の「カルバミル」という用語は、結合箇所がカルボニル炭素原子を介したものである−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２部分を指す。

【0029】

本明細書で使用される場合の「シクロアルキル」という用語は、約３から約１０個の環炭素原子を含む非芳香族単環式または多環式環系を指す。一実施形態において、シクロアルキルは約５から１０個の環炭素原子を含む。別の実施形態において、シクロアルキルは、約３から約７個の環原子を含む。別の実施形態において、シクロアルキルは約５から約６個の環原子を含む。単環式シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルがあるが、これらに限定されるものではない。多環式シクロアルキルの例には、１−デカリニル、ノルボルニルおよびアダマンチルがあるが、これらに限定されるものではない。「Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル」という用語は、３から７個の環炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。別段の断りがない限り、シクロアルキル基は置換されていない。

【0030】

本明細書で使用される場合の「ハロ」という用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。一実施形態において、ハロ基は−Ｆまたは−Ｃｌである。別の実施形態において、ハロ基は−Ｆである。

【0031】

本明細書で使用される場合の「フルオロアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子の１個以上がフッ素で置き換わっている上記で定義のアルキル基を指す。

【0032】

一実施形態において、フルオロアルキル基は１から６個の炭素原子を有する。別の実施形態において、フルオロアルキル基は１から３個のＦ原子で置換されている。フルオロアルキル基の例には、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２および−ＣＦ_３があるが、これらに限定されるものではない。「Ｃ_１−Ｃ_３フルオロアルキル」という用語は、１から３個の炭素原子を有するフルオロアルキル基を指す。

【0033】

本明細書で使用される場合の「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子の１個以上がヒドロキシル部分で置き換わっている上記で定義のアルキル基を指す。一実施形態において、ヒドロキシアルキル基は１から３個の炭素原子を有する。ヒドロキシアルキル基の例には、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨおよび−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨおよび−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨがあるが、これらに限定されるものではない。「Ｃ_１−Ｃ_３ヒドロキシアルキル」という用語は、１から３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基を指す。

【0034】

本明細書で使用される場合の「ヘテロアリール」という用語は、環原子の１から４個が独立してＯ、ＮまたはＳであり、残りの環原子が炭素原子である約５から約１４個の環原子を含む芳香族単環式または多環式環系を指す。別の実施形態において、ヘテロアリール基は単環式であり、５個または６個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリール基は二環式である。ヘテロアリール基は環炭素原子を介して連結されており、ヘテロアリールのいずれの窒素原子も酸化されて相当するＮ−オキサイドとなっていても良い。「ヘテロアリール」という用語は、ベンゼン環に縮合している上記で定義のヘテロアリール基も包含する。ヘテロアリール類の例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換されたピリドン類を含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。

【0035】

一実施形態において、ヘテロアリール基は５員のヘテロアリールである。別の実施形態において、ヘテロアリール基は６員のヘテロアリールである。別の実施形態において、ヘテロアリール基は、ベンゼン環に縮合した５から６員のヘテロアリール基を含む。別段の断りがない限り、ヘテロアリール基は置換されていない。

【0036】

本明細書で使用される場合の「複素環」という用語は、環原子の１から４個が独立してＯ、ＳまたはＮであり、環原子の残りが炭素原子である３から約１１個の環原子を含む非芳香族飽和単環式または多環式環系を指す。複素環基は、環炭素原子または環窒素原子を介して連結されていることができる。一実施形態において、複素環基は単環式であり、約３から約７個の環原子を有する。別の実施形態において、複素環基は単環式であり、約４から約７個の環原子を有する。別の実施形態において、複素環基は二環式であり、約７から約１１個の環原子を有する。さらに別の実施形態において、複素環基は単環式であり、５個もしくは６個の環原子を有する。

【0037】

一実施形態において、複素環基は単環式である。別の実施形態において、複素環基は二環式である。「複素環」という用語は、アリール（例えばベンゼン）またはヘテロアリール環に縮合している上記で定義の複素環基も包含する。複素環の窒素原子または硫黄原子は、酸化されて相当するＮ−オキサイド、Ｓ−オキサイドまたはＳ，Ｓ−ジオキサイドとなっていても良い。単環式複素環の例には、オキセタニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、δ−ラクタム、δ−ラクトンなどがあるが、これらに限定されるものではない。

【0038】

一実施形態において、複素環基は、５から６員の単環式複素環である。別の実施形態において、複素環基は、５員の単環式複素環である。別の実施形態において、複素環基は、６員の単環式複素環である。「５から６員の複素環」という用語は、５から６個の環原子を有する単環式複素環基を指す。別段の断りがない限り、複素環基は置換されていない。

【0039】

「ヘテロシクレニル」は、約３から約１０個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含む非芳香族単環式または多環式環系を意味し、環系中の原子の１個以上が、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素もしくは硫黄原子であり、単独でまたは組み合わせてよく、そして、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含む。環系の具体的な実施形態では、環原子の１から４個が独立してＯ、ＳまたはＮであり、環原子の残りのものは炭素原子である。その環系中には隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は約５から約６個の環原子を含む。ヘテロシクレニル幹名の前の接頭語であるアザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。別段の断りがない限り、ヘテロシクレニル基は置換されていない。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は、酸化されて相当するＮ−オキサイド、Ｓ−オキサイドまたはＳ，Ｓ−ジオキサイドとなっていても良い。好適なヘテロシクレニル基の例には、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。

【0040】

「置換されている」という用語は、指定された原子上の１以上の水素が、示されている基からの選択物で置き換えられている（ただし、存在する環境下で指定された原子の正常な原子価を超えない）こと、置換が安定化合物をもたらすことを意味する。置換基および／または可変要素の組合せは、そのような組合せが安定化合物をもたらす場合にのみ容認できる。「安定化合物」または「安定構造」は、反応混合物から有用な純度までの単離および効果的な治療剤への製剤化に耐えるだけ十分に堅牢な化合物を意味する。

【0041】

いずれかの構成要素または式（Ｉ）の化合物中で置換基や可変要素が複数回登場する場合、各出現でのそれの定義は、別段の断りがない限り、他の全ての出現でのそれの定義から独立している。

【0042】

本明細書で使用される場合の「精製形態で」という用語は、化合物が合成工程（例えば、反応混合物から）、天然源、またはそれらの組合せから単離された後のその化合物の物理的状態を指す。「精製形態で」という用語は、化合物が、本明細書に記載されているまたは当業者に公知の１以上の精製工程（例えば、クロマトグラフィー、再結晶等）から、本明細書に記載されているまたは当業者に公知の標準的な分析技術によって特性決定可能となるだけの純度で得られた後の、その化合物の物理的状態を指す。

【0043】

留意すべき点として、本明細書中の本文、スキーム、実施例および表における原子価を満たしていない炭素およびヘテロ原子は、原子価を満たす十分な数の水素原子（複数可）を有すると仮定される。

【0044】

１以上の本発明の化合物は、非溶媒和形態、および水、エタノール等の医薬として許容される溶媒との溶媒和形態で存在することができ、本発明は溶媒和および非溶媒和形態の両方を包含することを意図する。「溶媒和物」は、本発明の化合物の１以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合には、水素結合を含む多様な程度のイオン結合および共有結合を含む。ある場合では、例えば１個以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、溶媒和物を単離することができる。「溶媒和物」は、液相および単離可能な溶媒和物の両方を網羅する。好適な溶媒和物の例には、エタノレート、メタノレートなどがあるが、これらに限定されるものではない。「水和物」は、溶媒分子がＨ_２Ｏである溶媒和物である。

【0045】

式（Ｉ）の化合物は、不斉またはキラル中心を含有し得ることから、異なる立体異性形態で存在し得る。式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性形態およびラセミ混合物などのそれらの混合物は、本発明の一部を形成するものである。

【0046】

ジアステレオマー混合物は、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶などの当業者に公知の方法により、その物理化学的差異に基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物等のキラル補助基）との反応によってジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを相当する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば加水分解する）ことによって分離できる。また、式（Ｉ）の化合物の一部はアトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、本発明の一部とみなされる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することもできる。

【0047】

式（Ｉ）の化合物が異なる互変異型で存在する可能性もあり、そのような形態は全て本発明の範囲に包含される。

【0048】

エナンチオマー形態（不斉炭素の不在下であっても存在し得る）、回転異性形態、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態などの各種置換基上の不斉炭素のために存在し得るような、本化合物のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体等）（化合物の塩および溶媒和物の立体異性体、ならびにプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルの立体異性体を含む）は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体が実質的になくてもよく、あるいは、例えばラセミ体としてまたは他の全てのもしくは他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されている通りのＳまたはＲ配置を有し得る。

【0049】

式（Ｉ）の化合物は塩を形成することでき、それも本発明の範囲内である。本明細書において式（Ｉ）の化合物への言及は、別段の断りがない限り、それの塩への言及を含むものと理解される。本明細書で用いられる場合の「塩」という用語は、無機酸および／または有機酸で形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基で形成される塩基性塩を指す。さらに、式（Ｉ）の化合物がピリジンまたはイミダゾールなど（これらに限定されるものではない）の塩基性部分とカルボン酸など（これに限定されるものではない）の酸性部分の両方を含む場合、両性イオン（「内部塩」）が形成されていても良く、それは本明細書で使用される「塩」という用語に包含される。本発明の範囲内で使用されるそのような酸付加塩および塩基付加塩は、医薬として許容される（すなわち、無毒性の生理的に許容される）塩である。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば塩が沈澱する媒体などの媒体中で式（Ｉ）の化合物をある量（例えば当量）の酸もしくは塩基と反応させるか、または水系媒体中で反応させ次に凍結乾燥することで形成することができる。

【0050】

酸付加塩の例には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩とも称される）などがある。さらに、塩基性医薬化合物からの医薬として有用な塩の形成に好適と考えられる酸については、文献に議論がある（例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ ｅｔ ａｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．（ｅｄｓ．） Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ． Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．（２００２） Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．；当局のウェブサイト）。これらの開示は、参照を行うことで本明細書に組み込まれるものとする。

【0051】

塩基性塩の例には、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン類、ｔ−ブチルアミン類などの有機塩基（例えば、有機アミン類）との塩、ならびにアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩などがある。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリルおよびステアリルクロライド、ブロマイドおよびヨージド）、アラルキルハライド（例えば、ベンジルおよびフェネチルブロマイド）などの薬剤で４級化することができる。

【0052】

本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を全ての単離形態で含む。例えば、上記で定義の化合物は、溶媒和物、水和物、立体異性体および互変異体などのその化合物の全ての形態を包含するものとする。

【0053】

本明細書で使用される場合の、「組成物」という用語は、特定成分を特定量含む生成物および特定成分の特定量の組合せから直接的または間接的に起因する任意の生成物を包含するものとする。

【0054】

一般式（Ｉ）の化合物において、原子はそれらの天然同位体の豊富さを示してよく、または１以上の原子は、同じ原子番号を持つが原子質量または質量数が自然界で主に認められる原子質量または質量数とは異なる特定の同位体に人工的に豊富とすることができる。本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の全ての好適な同位体形態を包含するものとする。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体型は、プロチウム（^１Ｈ）および重水素（^２Ｈ）を包含する。プロチウムは、自然界で見られる支配的な水素同位体である。重水素豊富とすることで、イン・ビボ半減期の延長または必要用量の低減など、ある種の治療上の利点が得られることがあり、または、生体サンプルの特性決定用の標準物として有用な化合物を提供することができる。一般式（Ｉ）の範囲内の同位体豊富化合物は、当業者に周知の従来の技術または本明細書におけるスキームおよび実施例に記載されたものに類似のプロセスにより、適切な同位体豊富試薬および／または中間体を用い、過度の実験を行わずに製造することができる。

【0055】

本発明の化合物
本発明は、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩を提供し、ここで、Ｊ^１、Ｊ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^２２、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｘ、Ｙ、ｂ、ｎおよびｑは、式（Ｉ）の化合物について上記で定義の通りである。下記で詳細に記載される式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の実施形態である。下記に示した構造式は、環系の周囲の番号付けを示すものである。

【化7】

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【0056】

Ｒ^１が−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）または−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）であり、Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂがそれらが結合しているＮ原子と一緒になってＲ^６Ｈを形成している式（Ｉ）の化合物の具体的な実施形態では、２個のＲ^９部分がＲ^６Ｈの共通の環炭素上でジェミナルに置換されていることでＲ^ＹＣを形成して、Ｒ^１が下記の基を形成することができることが理解される。

【化8】

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【0057】

式中、Ｒ^６ＨおよびＲ^ＹＣは上記で記載の通りであり、Ｒ^１１は非存在であるか存在している。

【0058】

Ｙが、

【化9】

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【0059】

である式（Ｉ）の化合物のある種の実施形態では、理解すべき点として、示したシクロアルキル環を鎖に連結する結合は、異なる環炭素原子上、例えば隣接する炭素原子上または同一炭素原子上で結合していることができる。例えば、一部の実施形態において、下記の基：

【化10】

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【0060】

は、

【化11】

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【0061】

である。

【0062】

式（Ｉ）の化合物の実施形態１において、Ｒ^１は式１の図示の二環式環の６位または７位上で置換されている。

【0063】

実施形態２では、Ｒ^１は式（Ｉ）の図示の二環式環の７位または８位上で置換されており、Ｊ^２はＣ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ^１）またはＣ（Ｒ^２２）である。すなわち、Ｒ^１は、下記に示したように図示の二環式環の環縮合に対してベータである環炭素原子上で置換されている。

【化12】

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【0064】

実施形態３において、当該化合物は式（ＩＡ）を有する。

【化13】

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【0065】

式中、
Ｊ^１およびＪ^２は、独立して、Ｃ（Ｈ）またはＣ（Ｒ^２２）またはＮであり、下記の条件が適用され、
（ｉ） Ｊ^１およびＪ^２の１個以下がＮであり、そして
（ｉｉ）Ｊ^１およびＪ^２の１個以下がＣ（Ｒ^２２）である。

【0066】

実施形態４では、Ｒ^１は、
（ｉ） −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）、および
（ｉｉ）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）、からなる群から選択される。

【0067】

実施形態５では、Ｒ^１は実施形態４で前述の通りであり、
（ｉ） Ｒ^６ａは、Ｈであり、そして
Ｒ^６ｂは、−Ｑ−Ｒ^ＡＨまたは−Ｑ−Ｒ^ＨＣであり、または
（ｉｉ）Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは、それらが結合しているＮ原子と一緒になってＲ^６Ｈを形成している。

【0068】

実施形態６において、Ｒ^１は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）である。

【0069】

実施形態７において、Ｒ^１は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）であり、Ｒ^６ａはＨであり、Ｒ^６ｂは−Ｑ−Ｒ^ＡＨまたは−Ｑ−Ｒ^ＨＣである。実施形態７の具体的な例では、Ｒ^６ｂは−Ｑ−Ｒ^ＨＣであり、ここで、Ｑは非存在であり、Ｒ^ＨＣは、

【化14】

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【0070】

であり、ｖは１または２であり、そして、Ｒ^１２は存在しているか非存在である。

【0071】

実施形態８において、Ｒ^１は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）であり、ここで、Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは、それらが結合しているＮ原子と一緒になってＲ^６Ｈを形成している。実施形態８の具体的な例では、Ｒ^６Ｈは、

【化15】

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【0072】

であり、ｕは１、２または３であり、そして、Ｒ^９は存在しているか非存在である。

【0073】

式（Ｉ）の化合物の実施形態９において、Ｒ^１は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^７ａ）（Ｒ^７ｂ）（Ｒ^７ｃ）である。実施形態９の具体的な例において、Ｒ^１は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｈ）（Ｒ^７ａ）（Ｒ^７ｂ）であり、Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になってＲ^ＰＣを形成しており、Ｒ^ＰＣはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルである。例えば、実施形態９の１例では、Ｒ^１は

【化16】

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【0074】

である。

【0075】

式（Ｉ）の化合物の実施形態１０では、Ｒ^１は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ^７ａ）（Ｒ^７ｂ）（Ｒ^７ｃ）である。例えば、実施形態１０の一例では、Ｒ^１は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_３である。

【0076】

実施形態１１において、Ｙは、
（ｉ） 結合、
（ｉｉ）

【化17】

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【0077】

（ｉｉｉ）

【化18】

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【0078】

（ｉｖ）

【化19】

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【0079】

及び、
（ｖ）

【化20】

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【0080】

からなる群から選択される。

【0081】

実施形態１２において、基：

【化21】

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【0082】

は、

【化22】

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【0083】

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【0084】

からなる群から選択される。

【0085】

実施形態１３において、当該化合物は、実施形態３に記載の式（ＩＡ）を有し、基：

【化23】

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【0086】

は、実施形態１２に記載の通りである。

【0087】

実施形態１４において、Ｒ^２はフェニル、ピリジル、またはチエニルであり、Ｒ^２は置換されていないかまたはフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、−ＣＮおよび−ＯＣＦ_３からなる群から独立して選択される１から２個のＲ^５基によって置換されている。

【0088】

実施形態１５において、ｂは０であることで、Ｒ^２２は非存在である。

【0089】

実施形態１６において、当該化合物は、実施形態３に記載の式（ＩＡ）を有し、Ｒ^１が実施形態４に記載の通りであり、基：

【化24】

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【0090】

が、実施形態１２に記載の通りであり、Ｒ^２が実施形態１４に記載の通りであり、ｂが０である。

【0091】

実施形態１７において、当該化合物は、実施形態３に記載の式（ＩＡ）を有し、Ｒ^１が実施形態５に記載の通りであり、基：

【化25】

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【0092】

が実施形態１２に記載の通りであり、Ｒ^２が実施形態１４に記載の通りであり、ｂが０である。

【0093】

実施形態１８では、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＢ）を有し、

【化26】

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【0094】

式中、
Ｊ^１は、Ｃ（Ｈ）またはＮであり；
Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）であり；
Ｉ）Ｒ^６ａはＨであり、Ｒ^６ｂは、
ａ）−Ｑ−Ｒ^ＡＨ［ここで、Ｒ^ＡＨはフェニルまたはピリジルであり、Ｒ^ＡＨは置換されていないかまたはハロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよび−ＣＮからなる群から独立して選択される１から２個のＲ^８部分で置換されており；
Ｑは、
（ｉ） 結合；
（ｉｉ）

【化27】

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【0095】

（ここで、Ｒ^ｅおよびＲ^ｆは、独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルまたはトリフルオロメチルである）；
（ｉｉｉ）Ｃ_２−Ｃ_４アルキレン（ここで、前記Ｃ_２−Ｃ_６アルキレンは置換されていない）、
からなる群から選択され]；
ｂ）−Ｑ−Ｒ^ＨＣ［ここで、Ｒ^ＨＣは、
（ｉ） ＮおよびＯからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む５から６員の複素環；または
（ｉｉ）Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルキル（ここで、前記Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルキルはベンゼン環に縮合しても良い）、であり；
Ｒ^ＨＣは、置換されていないかまたはＣ_１−Ｃ_３アルキル、ハロおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１から２個のＲ^１２部分で置換されており、または２個のＲ^１２部分が同一炭素原子上でジェミナルに置換されている場合、その２個のジェミナルに置換されたＲ^１２部分は、それらが結合している炭素原子と一緒になって−Ｃ（Ｏ）−を形成している］、であり；
ＩＩ）または、Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは、それらが結合しているＮ原子と一緒になってＲ^６Ｈを形成しており、ここで、Ｒ^６Ｈは、独立して、
ａ）１個の別の窒素原子を含んでいても良い４から６員の複素環（前記４から６員の複素環はフェニルに縮合しても良い）；および
ｂ）１個の別の窒素原子を含んでいても良い５から６員のヘテロシクレニル（前記４から６員の複素環は、フェニルに縮合しても良く）、から選択され、
ここで、Ｒ^６Ｈは置換されていないか１から２個のＲ^９部分によって置換されており、
各Ｒ^９部分は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮであり、または
Ｒ^９は−Ｚ−Ｒ^ＣＹであり、
ここで、Ｚは結合または−ＣＨ_２−であり；
Ｒ^ＣＹは、
（ｉ） フェニル；
（ｉｉ） １から３個のＮ原子を含む５から６員のヘテロアリール；または
（ｉｉｉ）２個のＮ原子を含む５から６員の複素環、からなる群から選択され、
ここで、Ｒ^ＣＹの前記５から６員の複素環は、フェニルに縮合しており；
ここで、Ｒ^ＣＹは、置換されていないか１から２個のＲ^１０部分によって置換されており；
各Ｒ^１０部分は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン）−（Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ）もしくは−ＣＮであり、または２個のＲ^１０部分が、共通の炭素原子上でジェミナルに置換されている場合、それらが置換されている炭素原子と一緒になって−Ｃ（Ｏ）−を形成しており；
または、場合により、２個のＲ^９部分は、Ｒ^６Ｈの共通の環炭素上でジェミナルに置換されている場合、その２個のＲ^９部分はそれらが置換されている環炭素と一緒になってＲ^ＹＣを形成しており、ここで、Ｒ^ＹＣは、
（ｉ）５から６員のシクロアルキル（前記または５から６員のシクロアルキルは、フェニルに縮合している）；または
（ｉｉ）１から２個のＮ原子または１個のＯ原子を含む４から６員の複素環（前記または４から６員の複素環は、フェニルに縮合しても良い）、であり；
ここで、Ｒ^ＹＣは置換されていないかまたは１から３個のＲ^１１部分によって置換されており；
各Ｒ^１１部分は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）またはフェニルであり、または２個のＲ^１１部分は、共通の炭素原子上でジェミナルに置換されている場合、それらが置換されている炭素原子と一緒になって−Ｃ（Ｏ）−を形成している；
Ｙは、
（ｉ）結合、
（ｉｉ）

【化28】

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【0096】

および、
（ｉｉｉ）

【化29】

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【0097】

からなる群から選択され；
Ｒ^ｃは、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ^ｄは、Ｈであり；
Ｒ^２は、フェニル、ピリジル、またはチエニルであり；
ここで、Ｒ^２は、置換されていないかまたはフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、−ＣＮおよび−ＯＣＦ_３からなる群から独立して選択される１から２個のＲ^５基によって置換されており；
ｑは、０、１または２である。

【0098】

実施形態１９において、Ｊ^１はＣＨであり、構造式および残りの可変要素は実施形態１８に記載の通りである。

【0099】

実施形態２０において、Ｒ^２は置換されていないかまたは置換されているフェニルであり、構造式および残りの可変要素は、実施形態１８に記載の通りである。

【0100】

実施形態２１において、基：

【化30】

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【0101】

は、

【化31】

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【0102】

であり、構造式および残りの可変要素は実施形態１８に記載の通りである。

【0103】

実施形態２２において、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＢ）を有し、
Ｊ^１は、Ｃ（Ｈ）であり；
Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）であり；
Ｉ）Ｒ^６ａは、Ｈであり、Ｒ^６ｂは、
ａ）−Ｑ−Ｒ^ＡＨ（ここで、Ｒ^ＡＨはフェニルであり、
そしてここで、Ｒ^ＡＨは置換されていないかまたはフルオロおよびクロロからなる群から選択される１個のＲ^８部分で置換されており；
Ｑは、
（ｉ） 結合、
（ｉｉ）

【化32】

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【0104】

（ここで、Ｒ^ｅはＨであり、Ｒ^ｆはＨまたはメチルである）、からなる群から選択され）；
ｂ）−Ｑ−Ｒ^ＨＣ（ここで、Ｒ^ＨＣはＣ_５−Ｃ_６シクロアルキルであり、前記Ｃ_５−Ｃ_６シクロアルキルはベンゼン環に縮合しており；
そしてここで、Ｒ^ＨＣは、置換されていないかまたはフルオロおよびクロロからなる群から独立して選択される１から２個のＲ^１２部分で置換されている）、であり；
ＩＩ）または、Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは、それらが結合しているＮ原子と一緒になってＲ^６Ｈを形成しており、ここで、Ｒ^６Ｈは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルであり；
ここで、Ｒ^６Ｈは、−Ｚ−Ｒ^ＣＹによって置換されており；
ここで、Ｚは結合であり；
Ｒ^ＣＹは、置換されていないフェニルであるかまたはフルオロおよびクロロからなる群から選択される１から２個のＲ^１０部分によって置換されているフェニルであり；
基：

【化33】

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【0105】

は、

【化34】

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【0106】

であり；
Ｒ^２は、置換されていないフェニルであるかまたは１から２個のフルオロまたはクロロによって置換されているフェニルである。

【0107】

実施形態２３において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＣ）を有し、

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

【0108】

式中、
Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）であり；
Ｉ）Ｒ^６ａは、Ｈであり、そして、Ｒ^６ｂは、
ａ）−Ｑ−Ｒ^ＡＨ（ここで、Ｒ^ＡＨは、フェニルであり、
そしてここで、Ｒ^ＡＨは、置換されていないかまたはハロおよび−ＣＮからなる群から選択される１個のＲ^８部分で置換されており；
Ｑは、
（ｉ） 結合、
（ｉｉ）

【化36】

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【0109】

からなる群から選択され；ここで、Ｒ^ｅはＨであり、Ｒ^ｆは、Ｈまたはメチルである）；
ｂ）−Ｑ−Ｒ^ＨＣ（ここで、Ｒ^ＨＣはＣ_５−Ｃ_６シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ_５−Ｃ_６シクロアルキルはベンゼン環に縮合しており；
そしてここで、Ｒ^ＨＣは、置換されていないかまたはハロおよび−ＣＮからなる群から独立して選択される１から２個のＲ^１２部分で置換されている）、であり；
ＩＩ）または、Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは、それらが結合しているＮ原子と一緒になってＲ^６Ｈを形成しており、ここで、Ｒ^６Ｈは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルであり；
ここで、Ｒ^６Ｈは、−Ｚ−Ｒ^ＣＹによって置換されており；
ここで、Ｚは結合であり；そして
Ｒ^ＣＹは、置換されていないフェニルであるかまたはハロおよび−ＣＮからなる群から選択される１から２個のＲ^１０部分によって置換されているフェニルであり；
Ｒ^６Ｈは、１から２個のＲ^９部分によって置換されていても良く、ここで、各Ｒ^９部分は、独立してＣ_１−Ｃ_３アルキル、ハロまたは−ＣＮであり、
Ｒ^２は、置換されていないかまたはフルオロ、クロロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、−ＣＮおよび−ＯＣＦ_３からなる群から独立して選択される１から２個のＲ^５基によって置換されている。

【0110】

実施形態２４において、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＣ）を有し、
Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）であり；
Ｉ）Ｒ^６ａは、Ｈであり、そしてＲ^６ｂは、
ａ）−Ｑ−Ｒ^ＡＨ（ここで、Ｒ^ＡＨはフェニルであり、
そしてここで、Ｒ^ＡＨは置換されていないかまたはフルオロおよび−ＣＮからなる群から選択される１個のＲ^８部分で置換されている）；
ｂ）−Ｑ−Ｒ^ＨＣ（ここで、Ｒ^ＨＣはＣ_５−Ｃ_６シクロアルキルであり、前記Ｃ_５−Ｃ_６シクロアルキルはベンゼン環に縮合しており；
そしてここで、Ｒ^ＨＣは置換されていないかまたはハロおよび−ＣＮからなる群から独立して選択される１から２個のＲ^１２部分で置換されている）、であり；
ＩＩ）または、Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは、それらが結合しているＮ原子と一緒になってＲ^６Ｈを形成しており、ここで、Ｒ^６Ｈはピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルであり；
ここで、Ｒ^６Ｈは−Ｚ−Ｒ^ＣＹで置換されており、ここで、Ｒ^ＣＹは置換されていないフェニルであるかまたはハロおよび−ＣＮからなる群から選択される１から２個のＲ^１０部分によって置換されているフェニルであり；
Ｒ^６Ｈは、１から２個のＲ^９部分によって置換されていても良く、ここで、各Ｒ^９部分は、独立してＣ_１−Ｃ_３アルキル、ハロまたは−ＣＮであり、
Ｒ^２は、置換されていないフェニルであり；
ＱおよびＺは、実施形態２３で上記の通りである。

【0111】

実施形態２５において、Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは、それらが結合しているＮ原子と一緒になってＲ^６Ｈを形成しており、Ｒ^６Ｈはピペラジニルであり、構造式および残りの可変要素は実施形態２４に記載の通りである。

【0112】

本発明は、下記の実施例セクションにおける表ＡおよびＢで具体的に示された化合物のいずれかを提供するものであり、これらの表は、化合物３、３Ｔ、３Ｕ、３Ｖ、３Ｗ、３Ｘ、３Ｙ、３Ｚ、３ＡＡ、３ＡＢ、３ＡＣ、３ＡＤ、３ＡＥ、３ＡＦ、３ＡＧ、４、４Ｄ、４Ｅ、４Ｆ、４Ｇ、５、５Ｇ、５Ｎ、５ｏ、５Ｐ、５Ｑ、５Ｒ、５Ｓ、６、６Ｆ、６Ｇ、７、７Ｃ、８、８Ｇ、９、１０、１０Ｃ、１０Ｄ、１０Ｅ、１０Ｆ、１１、１１Ｄ、１１Ｅ、１１Ｆ、１２、１３、１４、１４Ｃ、１４Ｄ、１４Ｅ、１４Ｆ、１４Ｇ、１４Ｈ、１５Ａ、１５Ｂ、１５Ｃ、１５Ｄ、１５Ｅ、１５Ｆ、１５Ｇ、１５Ｈ、１５ｉ、１５Ｊ、１５Ｋ、１５Ｌ、１５Ｍ、１５Ｎ、１５ｏ、１５Ｐ、１５Ｑ、１５Ｒ、１５Ｓ、１５Ｔ、１５Ｕ、１５Ｖ、１５Ｘ、１５Ｙ、１５Ｚ、１５ＡＡ、１５ＡＢ、１５ＡＣ、１５ＡＤ、１５ＡＥ、１５ＡＦ、１５ＡＧ、１５ＡＨ、１５Ａｉ、１５ＡＪ、１５ＡＫ、１５ＡＬ、１５ＡＭ、１５ＡＮ、１５Ａｏ、１５ＡＰ、１５ＡＱ、１５ＡＲ、１５ＡＳ、１５ＡＴ、１５ＡＵ、１５ＡＶ、１５ＡＷ、１５ＡＸ、１５ＡＹ、１５ＡＺ、１５ＢＡ、１５ＢＢ、１５ＢＣ、１５ＢＤ、１５ＢＥ、１５ＢＦ、１５ＢＧ、１５ＢＨ、１５Ｂｉ、１５ＢＪ、１５ＢＫ、１５ＢＬ、１５ＢＭ、１５ＢＮ、１５Ｂｏ、１５ＢＱ、１５ＢＲ、１５ＢＳ、１５ＢＴ、１５ＢＵ、１６、１６Ｆ、１６Ｇ、１６Ｈ、１６ｉ、１６Ｊ、１６Ｋ、１６Ｌ、１６Ｍ、１６Ｎ、１６ｏ、１６Ｐ、１６Ｑ、１６Ｒ、１６Ｓ、１６Ｔ、１６Ｕ、１６Ｖ、１６Ｗ、１６Ｘ、１６Ｙ、１６Ｚ、１６ＡＡ、１６ＡＢ、１６ＡＣ、１６ＡＤ、１６ＡＥ、１６ＡＦ、１６ＡＧ、１６ＡＨ、１６Ａｉ、１６ＡＪ、１６ＡＫ、１６ＡＬ、１６ＡＭ、１６ＡＮ、１６Ａｏ、１６ＡＰ、１６ＡＱ、１６ＡＲ、１６ＡＳ、１７、１７Ｄ、１７Ｅ、１７Ｆ、１７Ｇ、１７Ｈ、１７ｉ、１７Ｊ、１７Ｋ、１７Ｌ、１７Ｍ、１７Ｎ、１７ｏ、１７Ｐ、１７Ｑ、１７Ｒ、１７Ｓ、１７Ｔ、１７Ｕ、１７Ｖ、１７Ｖ、１７Ｗ、１７Ｘ、１７Ｙ、１７Ｚ、１８、１８Ｄ、１８Ｅ、１８Ｆ、１８Ｇ、１８Ｈ、１９、１９Ｆ、１９Ｇ、１９Ｈ、１９ｉ、１９Ｊ、１９Ｋ、２０、２０Ｆ、２０Ｇ、２０Ｈ、２１、２２、２２Ｄ、２３、２４、２４Ｈ、２４ｉ、２５、２６、２６Ｅ、２６Ｆ、２６Ｇ、２６Ｈ、２６ｉ、２６Ｊ、２６Ｋ、２６Ｌ、２６Ｍ、２６Ｎ、２６ｏ、２６Ｐ、２６Ｑ、２６Ｒ、２６Ｓ、２６Ｔ、２６Ｕ、２６Ｖ、２６Ｗ、２６Ｘ、２６Ｙ、２６Ｚ、２６ＡＡ、２６ＡＢ、２８、２９、３０、３０Ｅ、３１、３１Ｃ、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４４、４４Ｄ、４４Ｅ、４４Ｆ、４４Ｇ、４４Ｈ、４４ｉ、４４Ｊ、４４Ｋ、４４Ｌ、４４Ｍ、４４Ｎおよび１０から７２８、またはこれらの医薬として許容される塩を含む。これら化合物の構造式および名称は、下記の実施例セクションに記載されている。

【0113】

別の実施形態において、本発明は、下記の実施例セクションにおける表Ａで具体的に示された化合物のいずれかも提供するものであり、その表は、化合物３、３Ｔ、３Ｕ、３Ｖ、３Ｗ、３Ｘ、３Ｙ、３Ｚ、３ＡＡ、３ＡＢ、３ＡＣ、３ＡＤ、３ＡＥ、３ＡＦ、３ＡＧ、４、４Ｄ、４Ｅ、４Ｆ、４Ｇ、５、５Ｇ、５Ｎ、５ｏ、５Ｐ、５Ｑ、５Ｒ、５Ｓ、６、６Ｆ、６Ｇ、７、７Ｃ、８、８Ｇ、９、１０、１０Ｃ、１０Ｄ、１０Ｅ、１０Ｆ、１１、１１Ｄ、１１Ｅ、１１Ｆ、１２、１３、１４、１４Ｃ、１４Ｄ、１４Ｅ、１４Ｆ、１４Ｇ、１４Ｈ、１５Ａ、１５Ｂ、１５Ｃ、１５Ｄ、１５Ｅ、１５Ｆ、１５Ｇ、１５Ｈ、１５ｉ、１５Ｊ、１５Ｋ、１５Ｌ、１５Ｍ、１５Ｎ、１５ｏ、１５Ｐ、１５Ｑ、１５Ｒ、１５Ｓ、１５Ｔ、１５Ｕ、１５Ｖ、１５Ｘ、１５Ｙ、１５Ｚ、１５ＡＡ、１５ＡＢ、１５ＡＣ、１５ＡＤ、１５ＡＥ、１５ＡＦ、１５ＡＧ、１５ＡＨ、１５Ａｉ、１５ＡＪ、１５ＡＫ、１５ＡＬ、１５ＡＭ、１５ＡＮ、１５Ａｏ、１５ＡＰ、１５ＡＱ、１５ＡＲ、１５ＡＳ、１５ＡＴ、１５ＡＵ、１５ＡＶ、１５ＡＷ、１５ＡＸ、１５ＡＹ、１５ＡＺ、１５ＢＡ、１５ＢＢ、１５ＢＣ、１５ＢＤ、１５ＢＥ、１５ＢＦ、１５ＢＧ、１５ＢＨ、１５Ｂｉ、１５ＢＪ、１５ＢＫ、１５ＢＬ、１５ＢＭ、１５ＢＮ、１５Ｂｏ、１５ＢＱ、１５ＢＲ、１５ＢＳ、１５ＢＴ、１５ＢＵ、１６、１６Ｆ、１６Ｇ、１６Ｈ、１６ｉ、１６Ｊ、１６Ｋ、１６Ｌ、１６Ｍ、１６Ｎ、１６ｏ、１６Ｐ、１６Ｑ、１６Ｒ、１６Ｓ、１６Ｔ、１６Ｕ、１６Ｖ、１６Ｗ、１６Ｘ、１６Ｙ、１６Ｚ、１６ＡＡ、１６ＡＢ、１６ＡＣ、１６ＡＤ、１６ＡＥ、１６ＡＦ、１６ＡＧ、１６ＡＨ、１６Ａｉ、１６ＡＪ、１６ＡＫ、１６ＡＬ、１６ＡＭ、１６ＡＮ、１６Ａｏ、１６ＡＰ、１６ＡＱ、１６ＡＲ、１６ＡＳ、１７、１７Ｄ、１７Ｅ、１７Ｆ、１７Ｇ、１７Ｈ、１７ｉ、１７Ｊ、１７Ｋ、１７Ｌ、１７Ｍ、１７Ｎ、１７ｏ、１７Ｐ、１７Ｑ、１７Ｒ、１７Ｓ、１７Ｔ、１７Ｕ、１７Ｖ、１７Ｖ、１７Ｗ、１７Ｘ、１７Ｙ、１７Ｚ、１８、１８Ｄ、１８Ｅ、１８Ｆ、１８Ｇ、１８Ｈ、１９、１９Ｆ、１９Ｇ、１９Ｈ、１９ｉ、１９Ｊ、１９Ｋ、２０、２０Ｆ、２０Ｇ、２０Ｈ、２１、２２、２２Ｄ、２３、２４、２４Ｈ、２４ｉ、２５、２６、２６Ｅ、２６Ｆ、２６Ｇ、２６Ｈ、２６ｉ、２６Ｊ、２６Ｋ、２６Ｌ、２６Ｍ、２６Ｎ、２６ｏ、２６Ｐ、２６Ｑ、２６Ｒ、２６Ｓ、２６Ｔ、２６Ｕ、２６Ｖ、２６Ｗ、２６Ｘ、２６Ｙ、２６Ｚ、２６ＡＡ、２６ＡＢ、２８、２９、３０、３０Ｅ、３１、３１Ｃおよび１００から２５３、または医薬として許容されるその塩を含む。

【0114】

別の具体的な実施形態において、本発明は、１４、１４Ｄ、１４Ｇ、１５Ａ、１５Ｂ、１５Ｃ、１５Ｄ、１５Ｅ、１５Ｋ、１５Ｎ、１５Ｐ、１５Ｑ、１５Ｒ、１５Ｓ、１５Ｔ、１５Ｘ、１５Ｚ、１５ＡＢ、１５ＡＣ、１５ＡＤ、１５ＡＦ、１５Ａｉ、１５ＡＪ、１５ＡＫ、１５ＡＬ、１５ＡＮ、１５Ａｏ、１５ＡＰ、１５ＡＲ、１５ＡＵ、１５ＡＶ、１５ＡＷ、１５ＡＸ、１５ＡＹ、１５ＡＺ、１５ＢＡ、１５ＢＢ、１５ＢＣ、１５ＢＤ、１５ＢＦ、１５ＢＨ、１５ＢＫ、１５ＢＭ、１５ＢＮ、１５ＢＱ、１５ＢＲ、１５ＢＳ、１５ＢＴ、１５ＢＵ、１６、１６Ｆ、１６Ｈ、１６ｉ、１６Ｊ、１６Ｋ、１６Ｌ、１６Ｎ、１６Ｐ、１６Ｒ、１６Ｓ、１６Ｔ、１６Ｕ、１６Ｖ、１６Ｙ、１６ＡＢ、１６ＡＣ、１６ＡＥ、１６ＡＧ、１６ＡＨ、１６ＡＫ、１６ＡＱ、１７、１７Ｄ、１７Ｍ、１７Ｓ、１８、１９、１９Ｇ、２０、２４ｉ、２６Ｅ、２６Ｊ、２６Ｋ、２６Ｌ、２６Ｎ、２６ｏ、２６Ｐ、２６Ｓ、２６Ｙ、３９、４０、４１、４４Ｈ、４４ｉ、１００、１０２から１０７、１０９から１１３、１１７、１１９から１３２、１３５、１３６、１４２、１４３、１４５、１４７、１４８、１６２、１６３、１６４、１６６、１６７、１７２、１７４、２１７、２３１、２５１、２５４、２５５、２５６、３７５、４１２、４２６、４５７、４９１、５０７、５１２、５８５および６２８または医薬として許容されるその塩からなる群から選択される化合物のいずれかを提供する。

【0115】

別の具体的な実施形態において、本発明は、１４、１４Ｄ、１４Ｇ、１５Ａ、１５Ｂ、１５Ｃ、１５Ｄ、１５Ｅ、１５Ｋ、１５Ｎ、１５Ｐ、１５Ｑ、１５Ｒ、１５Ｓ、１５Ｔ、１５Ｘ、１５Ｚ、１５ＡＢ、１５ＡＣ、１５ＡＤ、１５ＡＦ、１５Ａｉ、１５ＡＪ、１５ＡＫ、１５ＡＬ、１５ＡＮ、１５Ａｏ、１５ＡＰ、１５ＡＲ、１５ＡＵ、１５ＡＶ、１５ＡＷ、１５ＡＸ、１５ＡＹ、１５ＡＺ、１５ＢＡ、１５ＢＢ、１５ＢＣ、１５ＢＤ、１５ＢＦ、１５ＢＨ、１５ＢＫ、１５ＢＭ、１５ＢＮ、１５ＢＱ、１５ＢＲ、１５ＢＳ、１５ＢＴ、１５ＢＵ、１６、１６Ｆ、１６Ｈ、１６ｉ、１６Ｊ、１６Ｋ、１６Ｌ、１６Ｎ、１６Ｐ、１６Ｒ、１６Ｓ、１６Ｔ、１６Ｕ、１６Ｖ、１６Ｙ、１６ＡＢ、１６ＡＣ、１６ＡＥ、１６ＡＧ、１６ＡＨ、１６ＡＫ、１６ＡＱ、１７、１７Ｄ、１７Ｍ、１７Ｓ、１８、１９、１９Ｇ、２０、２４ｉ、２６Ｅ、２６Ｊ、２６Ｋ、２６Ｌ、２６Ｎ、２６ｏ、２６Ｐ、２６Ｓ、２６Ｙ、１００、１０２から１０７、１０９から１１３、１１７、１１９から１３２、１３５、１３６、１４２、１４３、１４５、１４７、１４８、１６２、１６３、１６４、１６６、１６７、１７２、１７４、２１７、２３１、２５１、２５４および２５５または医薬として許容されるその塩からなる群から選択される化合物のいずれかを提供する。

【0116】

本発明は、純粋な形態での式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩も提供する。

【0117】

組成物および投与
本発明は、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩および医薬として許容される担体を含む医薬組成物に関するものでもある。

【0118】

好ましい用量は、式（Ｉ）の化合物約０．００１から１００ｍｇ／ｋｇ／日である。特別に好ましい用量は、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩約０．０１から１０ｍｇ／ｋｇ／日である。

【0119】

「医薬組成物」という用語は、1を超える（例えば２種類）医薬活性薬剤、例えば本発明の化合物と、本明細書で下記に記載の別の薬剤のリストから選択される別の治療薬とを、任意の医薬として不活性な賦形剤と共に含んでなるバルク組成物および個別の単位製剤の両方を包含するものとする。バルク組成物と各個別の単位製剤とは、一定量の前記「1を超える医薬活性薬剤」を含んでいることができる。バルク組成物は、個別の単位製剤にまだ成形されていない材料である。単位製剤の例としては、錠剤、丸薬などの経口単位製剤がある。同様に、本明細書に記載の、本発明の医薬組成物を投与することによる患者の治療方法もまた、前記バルク組成物および個別の単位製剤の投与を包含するものである。

【0120】

本発明によって記載されている化合物から医薬組成物を製造するための、不活性な医薬として許容される担体は、固体または液体のいずれであってもよい。固体製剤は、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤を含む。散剤および錠剤は、約５から約９５パーセントの有効成分を含んでいてよい。適切な固体担体は当技術分野において公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体製剤として使用され得る。製薬上許容される担体の例および種々の組成物の製造方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．）， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １８ （１９９０）， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａにある。

【0121】

液体製剤は、液剤、懸濁剤および乳濁液を含む。そのような液体製剤を形成する上で有用な材料の例には、非経口注射用の水または水−プロピレングリコール溶液、または経口溶液、懸濁剤および乳濁液用の甘味料および乳白剤などがある。液体形態製剤には、鼻腔内投与用の溶液または懸濁液もあり得る。

【0122】

吸入に適したエアロゾル製剤は、溶液および粉末形態の固体を含み得、不活性圧縮ガス、例えば窒素等の製薬上許容される担体と組み合わせられていてもよい。

【0123】

使用直前に、経口または非経口投与いずれか用の液体製剤に変換するための固体製剤も含まれる。そのような液体形態は、溶液、懸濁液および乳濁液を含む。

【0124】

本発明の化合物は、経皮的に送達可能であってもよい。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形態をとってよく、これに関して当技術分野において慣例的であるように、マトリックス型または貯蔵型の経皮貼付剤に含まれていてよい。

【0125】

本発明の化合物は、皮下送達することもできる。

【0126】

好ましくは、化合物は経口投与される。

【0127】

好ましくは、医薬製剤は単位製剤である。そのような形態において、製剤は、適量の、例えば所望の目的を達成するために有効な量の活性成分を含有する適切にサイズ決定された単位用量に細分される。

【0128】

単位用量の製剤における活性化合物の量は、約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ／哺乳動物体重ｋｇ、好ましくは約０．０１ｍｇから約１０ｍｇ／ｋｇで変動または調節できる。用いられる実際の用量は、患者の必要条件および治療される症状の重度に応じて変動し得る。特定の状況のための適正な投薬計画の決定は、当技術分野の技量の範囲内である。便宜上、総日用量を分割し、必要に応じて１日の中で分割して投与してよい。

【0129】

本発明の組成物はさらに、下記でさらに詳細に記載されている１以上の別の治療薬を含むことができる。従って、一実施形態において、本発明は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物もしくは医薬として許容されるその塩；（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物ではない１以上の別の治療薬；および（ｉｉｉ）医薬として許容される担体、を含む組成物を提供し、その組成物中の量が一緒になって、上記で記載の疾患または症状のいずれかを治療する上で有効である。

【0130】

化合物の使用
式（Ｉ）の化合物はＣＲＴＨ_２に結合することから、ＣＲＴＨ_２を含む組織の特徴を決定し、ＣＲＴＨ_２に結合する別の化合物を同定する上で有用である。ＣＲＴＨ_２受容体への結合における本発明の化合物の大体の価値は、例えば実施例セクションで下記に記載されている放射性リガンド結合アッセイを用いて求めることができる。

【0131】

式（Ｉ）の化合物は、ＣＲＴＨ_２受容体機能の調節剤としても有用であり得る。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物はＣＲＴＨ_２受容体の拮抗薬である。ＣＲＴＨ_２受容体機能への拮抗における本発明の化合物の大体の価値は、例えば実施例セクションで下記に記載されている化学発光に基づくｃＡＭＰアッセイ、β−アレスチンアッセイまたは好酸球形状変化アッセイを用いて求めることができる。

【0132】

いずれか具体的な理論に拘束されるものではないが、本出願人らは、式（Ｉ）の化合物が、ＣＲＴＨ_２受容体に拮抗する能力を有することから、ＣＲＴＨ_２機能の未制御もしくは不適切な刺激に関連する疾患もしくは症状を治療する上で有用であると考えている。従って、一実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、ＣＲＴＨ_２機能の未制御もしくは不適切な刺激に関連する疾患または症状を治療する方法を提供する。ある種の実施形態において、その方法で使用される式（Ｉ）の化合物は、実施例セクションに記載の表Ａに挙げた代表的化合物の一つから選択される。

【0133】

ＣＲＴＨ_２機能の未制御もしくは不適切な刺激に関連する疾患もしくは症状には、ヒトその他の哺乳動物における喘息、鬱血、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患（「ＣＯＰＤ」）、皮膚炎、炎症性腸疾患、関節リウマチ、アレルギー性腎炎、結膜炎、気管支喘息、食物（ｆｏｌｄ）アレルギー、全身性肥満細胞障害、アナフィラキシーショック、蕁麻疹、湿疹、掻痒、炎症、虚血−再潅流傷害、脳血管障害、胸膜炎、潰瘍性大腸炎、好酸球関連疾患（チャーグ・ストラウス症候群および副鼻腔炎など）および好塩基球関連疾患（好塩基球性白血病および好塩基球増加症など）などがあるが、これらに限定されるものではない。

【0134】

ある種の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩を投与することを含む、喘息、鬱血、アレルギー性鼻炎またはＣＯＰＤの治療方法を提供する。ある具体的な実施形態では、治療対象の疾患または症状は喘息である。別の実施形態において、治療対象の疾患または症状はＣＯＰＤである。

【0135】

さらに、ＣＲＴＨ_２受容体拮抗薬として作用する式（Ｉ）の化合物は、収縮性プロスタノイド類に拮抗するか弛緩性プロスタノイド類を模倣することでプロスタノイド誘発平滑筋収縮を阻害することができることから、月経困難症、早産および好酸球関連障害の治療で用いることができる。

【0136】

別の実施形態において、本発明は、喘息、鬱血、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、ＣＯＰＤ、皮膚炎、炎症性腸疾患、関節リウマチ、アレルギー性腎炎、結膜炎、気管支喘息、食物アレルギー、全身性肥満細胞障害、アナフィラキシーショック、蕁麻疹、湿疹、掻痒、炎症、虚血−再潅流傷害、脳血管障害、胸膜炎、潰瘍性大腸炎、好酸球関連疾患（チャーグ・ストラウス症候群および副鼻腔炎など）および好塩基球関連疾患（好塩基球性白血病および好塩基球増加症など）からなる群から選択される疾患または症状を治療するための医薬の製造に用いられる式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩を提供する。当該使用におけるある種の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、実施例セクションに記載の表Ａに挙げた代表的化合物の一つから選択される。

【0137】

別の実施形態において、本発明は、喘息、鬱血、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、ＣＯＰＤ、皮膚炎、炎症性腸疾患、関節リウマチ、アレルギー性腎炎、結膜炎、気管支喘息、食物アレルギー、全身性肥満細胞障害、アナフィラキシーショック、蕁麻疹、湿疹、掻痒、炎症、虚血−再潅流傷害、脳血管障害、胸膜炎、潰瘍性大腸炎、好酸球関連疾患（チャーグ・ストラウス症候群および副鼻腔炎など）および好塩基球関連疾患（好塩基球性白血病および好塩基球増加症など）からなる群から選択される疾患または症状の治療で使用される式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩を提供する。その使用のある種の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、実施例セクションに記載の表Ａに挙げた代表的化合物の一つから選択される。

【0138】

上記の方法および使用の具体的な実施形態において、上記の方法または使用で使用される化合物は、化合物３Ｔ、３Ｕ、３Ｖ、３Ｗ、３Ｘ、３Ｙ、３ＡＡ、３ＡＢ、３ＡＣ、３ＡＤ、３ＡＥ、３ＡＦ、４、４Ｄ、４Ｅ、４Ｆ、５Ｎ、５Ｐ、５Ｒ、５Ｓ、６Ｆ、７Ｃ、８、８Ｇ、１０、１０Ｃ、１０Ｄ、１０Ｆ、１１、１１Ｄ、１１Ｅ、１１Ｆ、１２、１４、１４Ｃ、１４Ｄ、１４Ｅ、１４Ｆ、１４Ｇ、１４Ｈ、１５Ａ、１５Ｂ、１５Ｃ、１５Ｄ、１５Ｅ、１５Ｆ、１５Ｈ、１５ｉ、１５Ｊ、１５Ｋ、１５Ｌ、１５Ｍ、１５Ｎ、１５ｏ、１５Ｐ、１５Ｑ、１５Ｒ、１５Ｓ、１５Ｔ、１５Ｘ、１５Ｚ、１５ＡＡ、１５ＡＢ、１５ＡＣ、１５ＡＤ、１５ＡＥ、１５ＡＦ、１５ＡＧ、１５ＡＨ、１５Ａｉ、１５ＡＪ、１５ＡＫ、１５ＡＬ、１５ＡＭ、１５ＡＮ、１５ＡＰ、１５ＡＲ、１５ＡＵ、１５ＡＶ、１５ＡＷ、１５ＡＸ、１５ＡＹ、１５ＡＺ、１５ＢＡ、１５ＢＢ、１５ＢＣ、１５ＢＤ、１５ＢＥ、１５ＢＦ、１５ＢＨ、１５ＢＪ、１５ＢＫ、１５ＢＬ、１５ＢＭ、１５ＢＮ、１５Ｂｏ、１５ＢＱ、１５ＢＲ、１５ＢＳ、１５ＢＴ、１５ＢＵ、１６、１６Ｆ、１６Ｈ、１６ｉ、１６Ｊ、１６Ｋ、１６Ｌ、１６Ｎ、１６Ｐ、１６Ｓ、１６Ｔ、１６Ｕ、１６Ｖ、１６Ｗ、１６Ｘ、１６Ｙ、１６ＡＢ、１６ＡＣ、１６ＡＤ、１６ＡＥ、１６ＡＧ、１６ＡＨ、１６ＡＪ、１６ＡＫ、１６ＡＱ、１６ＡＲ、１７、１７Ｄ、１７Ｅ、１７Ｇ、１７Ｍ、１７Ｓ、１７Ｙ、１７Ｚ、１８、１９、１９Ｆ、１９Ｇ、１９Ｊ、２０、２０Ｆ、２０Ｇ、２０Ｈ、２２、２２Ｄ、２３、２４Ｈ、２４ｉ、２５、２６Ｅ、２６Ｆ、２６Ｇ、２６Ｈ、２６ｉ、２６Ｊ、２６Ｋ、２６Ｌ、２６Ｍ、２６Ｎ、２６ｏ、２６Ｐ、２６Ｑ、２６Ｒ、２６Ｓ、２６Ｔ、２６Ｕ、２６Ｖ、２６Ｗ、２６Ｘ、２６Ｙ、２６ＡＡ、２６ＡＢ、２８、２９、３０、３１、３１Ｃ、１００、１０２、１０４から１２８、１３０から１３６、１４３、１４５、１４８、１５５、１５６、１６０、１６２から１６４、１６６、１６７、１６９、１７０、１７２、１７４から１７６、１８０、１８２から１９１、１９８、１９９、２０４から２１２、２１５、２１７から２２２、２２４から２２９、２３１、２３２、２３４から２４３、２４５から２４９および２５１から２５５または医薬として許容されるその塩の選択されたものである。

【0139】

併用療法
式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩は、単独の製剤としての、または少なくとも１種類の別の治療剤との別個の製剤としての、共投与で併用して、本明細書に記載の疾患および症状を治療または予防することができる。これらの別の治療薬には、（１）Ｓ−５７５１およびラロピプラントなどのＤＰ受容体拮抗薬；（２）コルチコステロイド、例えば、トリアムシノロンアセトニド、ブデソニド、ベクロメタゾン、フルチカゾンおよびモメタゾン；（３）β２−アドレナリン作動薬、例えば、サルメテロール、フォルモテロール、アルホルモテロール、テルブタリン、メタプロテレノール、アルブテロールなど；（４）モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカストなどのロイコトリエン受容体拮抗薬をはじめとするロイコトリエンモディファイヤーまたは５−リポキシゲナーゼ阻害剤をはじめとするリポキシゲナーゼ阻害薬およびジレウトンなどのＦＬＡＰ（５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質）阻害剤；（５）抗ヒスタミン剤、例えば、ブロモフェニラミン、クロロフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミンピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリシン、フェキソフェナジン、デスカルボエトイシロラタジンなど；（６）フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドフェドリン、オキシメタゾリン、エフィネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはレボーデスオキシフェドリンをはじめとする鬱血除去薬；（７）コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、またはデキストロメトルファン（ｄｅｘｔｒａｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ）をはじめとする鎮咳剤；（８）ラタノプロストなどのプロスタグランジンＦ作動薬を含めた別のプロスタグランジンリガンド；ミソプロストール、エンプロスチル、リオプロスチル、オルノプロストル（ｏｒｎｏｐｒｏｓｔｏｌ）、またはロサプロストル；（９）利尿薬；（１０）非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばプロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパック、オクスピナク（ｏｘｐｉｎａｃ）、スリンダック、チオピナク（ｔｉｏｐｉｎａｃ）、トルメチン、ジドメタシン、およびゾメピラック）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルミン酸、およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサル）、オキシカム系（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、およびテノキシカム）、サリチル酸系（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）、およびピラゾロン系（アパゾン、ベズピペリロン（ｂｅｚｐｉｐｅｒｙｌｏｎ）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）；（１１）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、例えばセレコキシブおよびロフェコキシブ；（１２）ホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ−ＩＶ）の阻害剤、例えばアリフロ（Ａｒｉｆｌｏ）、ロフルミラスト；（１３）ケモカイン受容体の拮抗薬、特に、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、およびＣＣＲ−３；（１４）コレステロール低下剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、およびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンその他のスタチン類）、金属イオン封鎖剤（コレスチラミンおよびコレスチポール）、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート、およびベンザフィブラート（ｂｅｎｚａｆｉｂｒａｔｅ））、およびプロブコール；（１５）抗糖尿病薬、例えばインスリン、スルホニル尿素、ビグアナイド系（メトホルミン）、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース）、およびグリタゾン系（トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ロシグリタゾンなど）；（１６）インターフェロンβの製剤（インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ）；（１７）抗コリン作用薬、例えばムスカリン受容体拮抗薬（臭化イプラトロピウムおよび臭化チオトロピウム）、ならびに選択的ムスカリンＭ３受容体拮抗薬；（１８）ステロイド系、例えばベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、およびヒドロコルチゾン；（１９）片頭痛の治療によく使用されるトリプタン系、例えば、スミトリプタンおよびリザトリプタン；（２０）骨粗鬆症のためのアレンドロネートおよびその他の治療；（２１）その他の化合物、例えば５−アミノサリチル酸およびそのプロドラッグ、代謝拮抗薬、例えばアザチオプリンおよび６−メルカプトプリン、細胞傷害性癌化学療法薬、ブラジキニン（ＢＫ２）拮抗薬、例えばＦＫ−３６５７、ＴＰ受容体拮抗薬、例えばセラトロダスト、ニューロキニン拮抗薬（ＮＫ１／ＮＫ２）、ＶＬＡ−４拮抗薬、例えばＵＳ５，５１０，３３２、ＷＯ９７／０３０９４、ＷＯ９７／０２２８９、ＷＯ９６／４０７８１、ＷＯ９６／２２９６６、ＷＯ９６／２０２１６、ＷＯ９６／０１６４４、ＷＯ９６／０６１０８、ＷＯ９５／１５９７３、およびＷＯ９６／３１２０６に記載されるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。さらに、本発明は、プロスタグランジンＤ_２介在疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、直前に列挙されたような成分のうち１以上と同時投与しても良い非毒性の治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を包含する。

【0140】

投与を必要とする患者に対して併用療法で投与を行う場合、組み合わされる治療剤またはそれら治療剤を含む医薬組成物もしくは医薬組成物類は、いずれの順序でも投与することができ、例えば順次、同時、一緒、一斉などで投与することができる。

【0141】

一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、前記別の治療剤がその予防効果もしくは治療効果を発揮する時に投与し、またはその逆で投与する。

【0142】

別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物および前記別の治療剤は、そのような薬剤を障害治療のための単独療法として用いる場合に一般に用いられる用量で投与される。

【0143】

別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物および前記別の治療剤は、そのような薬剤を障害治療のための単独療法として用いる場合に一般に用いられる用量より低い用量で投与される。

【0144】

一実施形態において、式（Ｉ）の化合物および前記別の治療剤は、経口投与に好適な同一組成物中に存在する。

【0145】

式（Ｉ）の化合物および前記別の治療剤は、相加的または相乗的に作用し得る。相乗的組み合わせによって、１以上の薬剤の使用する用量を低くし、および／または併用療法の１以上の薬剤の投与回数を減らすことが可能となる。１以上の薬剤の用量を低下させるか投与回数を減らすことで、治療法の効力を低下させずに毒性を低下させることができる。

【0146】

疾患もしくは障害の治療もしくは予防用の本発明の併用療法で使用される前記別の治療剤の用量および投与方法は、添付文書中の承認されている用量および投与法；患者の年齢、性別および全身の健康状態；およびウィルス感染または関係する疾患もしくは障害の種類および重度を考慮して担当医が決定することができる。

【0147】

本発明の別の態様は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物もしくは医薬として許容されるその塩、場合により少なくとも１種類の上記で挙げた別の治療剤、および医薬として許容される担体、媒体もしくは希釈剤を含むキットである。

【0148】

式（Ｉ）の化合物の製造方法
概して、本発明における化合物は、当業者に公知の各種方法またはその方法に類似の公知の方法によって製造することができる。本明細書に開示の発明は、下記の製造および実施例によって例示されるが、それらは本開示の範囲を限定するものと解釈すべきではない。別の機構的経路および類似の構造は、当業者に明らかであろう。実施者はこれらの方法に制限されるものではない。

【0149】

当業者には、付属の置換基の選択に応じて一つの経路を至適化することは明らかであろう。さらに、当業者には、場合により段階の順序を管理して官能基の不適合性を回避しなければならないことは明らかであろう。

【0150】

製造された化合物は、それの組成および純度について分析することができ、さらには例えば元素分析、ＮＭＲ、質量分析およびＩＲスペクトル測定などの標準的な分析技術によって特性決定することができる。

【0151】

当業者には、実際に使用される試薬および溶媒を、当業界で有効な等価物であることが知られているいくつかの試薬および溶媒から選択することができることは明らかであろう。従って、具体的な溶媒または試薬について言及する場合、それは、その特定の反応スキームまたは下記に記載の製造に望ましい条件の例示的な例であることを意図したものである。

【0152】

ＮＭＲデータが提供される場合、^１Ｈスペクトラムは、Ｖａｒｉａｎ ＶＸＲ−４００（４００ＭＨｚ、１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ＶＸ−４００（４００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＡＶ−５００（５００ＭＨｚ）またはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＲＸ−５００（５００ＭＨｚ）で得たものであり、化学シフトは、括弧内に示したプロトン数および多重度とともにｐｐｍとして報告している。

【0153】

ＬＣ／ＭＳデータが提供される場合、分析は、１．８μＭ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８カラム（２．７分かけて１０％から９５％のＭｅＣＮ−Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ含有）、１ｍＬ／分）またはＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ−１５０質量分析装置およびＧｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム（５０×４．６ｍｍ、５分間かけて０％から９５％ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ含有）、１ｍＬ／分）を使用する１２００シリーズＡｇｉｌｅｎｔ ６１４０ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＬＣＭＳを用いて実施した。

【0154】

下記の溶媒および試薬は、括弧内のそれらの略称によって言及することができる。

【0155】

Ｍｅ−メチル；Ｅｔ−エチル；Ｐｒ−プロピル；Ｂｕ−ブチル；ｔ−Ｂｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル；Ｐｈ＝フェニル、およびＡｃ＝アセチル
μｌ＝マイクロリットル
Ａｃａｃ＝アセチルアセトン
ＡｃＯＥｔまたはＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＡｃＯＨまたはＨＯＡｃ＝酢酸
ＡＣＮ＝アセトニトリル
ａｑ＝水性
Ａｒ＝アリール
ａｔｍ＝気圧
９−ＢＢＮ＝９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン
Ｂｎ＝ベンジル
ＢｏｃまたはＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｚ＝ベンゾイル
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＩＮＡＰ＝２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビスナフチル
ｃａｔ＝触媒または触媒量の
Ｃｂｚ＝ベンジルオキシカルボニル
ＤＡＳＴ＝三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＢＵ＝１，８−ジアザ−７−ビシクロ［５．４．０］ウンデセン
ＤＣＭまたはＣＨ_２Ｃｌ_３：ジクロロメタン：
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＩＢＡＬ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡまたはヒューニッヒ塩基＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳ＝ジメチルスルフィド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
Ｄｐｐｆ＝１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣＩまたはＤＥＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
ＨｅｔＡｒ＝ヘテロアリール
ＨＭＤＳ＝１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン
ＨＡＴＵ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウラニウム・ヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｉｍ＝イミダゾール
ＬＡＨ＝水素化リチウムアルミニウム
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析
ＬＧ＝脱離基
ｍｉｎ＝分
ｍｇ＝ミリグラム
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＳ＝質量分析
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモコハク酸イミド
ＮＭＲ＝核磁気共鳴スペクトル分析
ＰＧ＝保護基
Ｐｙｒ＝ピリジン
ｒａｃまたは（±）＝ラセミ混合物またはエナンチオマー
ＲＴまたはｒｔ＝室温（環境温度、約２５℃）
ｓａｔ＝飽和
ＳＭ＝原料
ＴＢＳＣｌ＝ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド
ＴＢＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＥＡ＝トリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ＝トリフルオロ酢酸無水物
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
ＴｏｓまたはＴｓ＝ｐ−トルエンスルホニル（トシル）
Ｔｏｌ＝トルエン
ＩＢＭＸ＝３−イソブチル−１−メチルキサンチン
ＨＢＳＳ＝ハンクス平衡塩溶液
ＨＥＰＥＳ＝１−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］エタン−２−スルホン酸。

【0156】

本発明の化合物は、下記のスキームに示した一般的手法によって製造することができる。これらのスキームは本発明を説明することを目的として提供されている。その意図に関して支援を行うべく、通常の技術を有する者は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ； Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ １９９１， Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ； Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙなどの文献についての十分な知識を有するものと考えられる。

【0157】

スキーム１には、アミノアニリンＳ１を、置換されたオキソ酢酸（Ｒ^２＝アリールまたはヘテロアリール；Ｒ＝Ｈ；クロルギ酸エステル、オキサリルクロライドなどによって前活性化したもの）またはオキソ酢酸エステルＳ４（Ｒ^２＝アリールまたはヘテロアリール；Ｒ＝アルキル）で処理して、キノキサリンＳ２ａ（Ｒ′＝ＯＨ）を得る手法が示されている。次に、この中間体をＳ２ｂ（ＰＯＣｌ_３、ＳＯＣｌ_２、Ｐ_２Ｏ_５／Ｂｕ_４ＮＣｌ、Ｐ_２Ｏ_５／Ｂｕ_４ＮＢｒ、Ｔｆ_２Ｏ、ＰｈＮＴｆ_２などで処理することで、Ｒ′＝ＯＴｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたは他の好適な基）に変換し、Ｓ５（９−ＢＢＮまたは類似のホウ素系試薬を用いるハイドロボレーション反応を介して前活性化されたもの；Ｙ^Ｓ＝適切なアルキル、シクロアルキル、アリールまたは複素環連結基；Ｒ^３Ｓ＝エステル、またはニトリルもしくはアルコールなどのその他の適切な基）とカップリングさせてＳ３ａを得る。次に、当業者には公知である多くの適切な合成方法の一つ（Ｒ^３Ｓ＝エステルである場合の酸加水分解もしくは塩基加水分解、Ｒ^３Ｓ＝ニトリルの場合の加水分解など）によってＳ３ｂへの最終変換を行う。さらに、Ｒ^３Ｓがニトリルである場合、適切なアジドとの反応によって、炭素連結されたテトラゾールへの変換を行うことができる。

【0158】

左側の変換（Ａがエステル、ニトリル、ハロゲン、官能化されていても良いアルコール、スルホン酸その他の基などの官能基であるものを、Ａ＝アミド、ケトンまたはスルホンアミドなどのＲ^１の各種定義の一つへの変換）は、当業者に公知の方法によって行う。例えば、活性化アルコールまたはハロゲンを金属が触媒する方法または金属によって促進される方法によってカルボニル化してエステルまたは酸を得ることができ、それをさらに変換してアミドまたはケトンとすることができる。酸のアミドへの変換の場合、適切なアミンおよびカップリング剤（ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＰｙＢｏｐ、ＨＡＴＵなど）または活性化方法（オキサリルクロライド、塩化チオニルなど）を用いることができる。

【0159】

スキーム１

【化37】

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【0160】

スキーム２には、Ｓ１を置換されていても良いオキソ酢酸またはオキソ酢酸エステルＳ７（Ｙ＝適切なアルキル、シクロアルキル、アリールまたは複素環連結基）で処理する手法を示している。得られた生成物Ｓ６ａをＳ６ｂ（Ｒ′＝ＯＴｆ、Ｃｌ、Ｂｒその他の好適な基）に変換し、金属触媒もしくは金属促進される方法（スティルカップリング、スズキカップリング、ネギシカップリングなど）によって適切に活性化された置換されていても良い相手とカップリングさせることでＳ３ａを得る。

【0161】

スキーム２

【化38】

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【0162】

スキーム３には、Ｓ２ａをＳ９（Ｘ^Ｓはハロゲン、活性化アルコールなどの脱離基である）および適切な塩基（ＬｉＯｔＢｕ、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＤＩＰＥＡ、ＬＤＡ、ＮａＨその他の適切な試薬など）と反応させてＳ８ａを得る手法を示している。

【0163】

スキーム３

【化39】

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【0164】

スキーム４には、段階的にキノキサリン合成を行う別途手順を示している。ニトロアニリンＳ１０をＳ４（Ｒ^２＝アリールまたはヘテロアリール；クロルギ酸エステル、オキサリルクロライドなどによって前活性化したものなど）と反応させる。得られたケタミドＳ１１について、ニトロ還元（水素化またはＳｎＣｌ_２による処理、または他の方法によって）および同時に環化を行ってＳ２ａを得る。

【0165】

スキーム４

【化40】

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【0166】

スキーム５には、置換されたアミノベンズアルデヒドＳ１２についてケトンＳ１４（Ｒ^２はアリールまたはヘテロアリールであり、Ｙは連結基である）および水酸化物塩基を用いるフリードランダーキノリン合成を行ってＳ１３を得る手法を示している。

【0167】

スキーム５

【化41】

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【0168】

スキーム６には、置換されているアミノベンズアルデヒドＳ１２をケトンＳ１６（Ｒ^２はアリールまたはヘテロアリールであり、Ｙはアルキル連結基である）および水酸化物塩基で処理してＳ１５を得る手法を示してある。

【0169】

スキーム６

【化42】

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【0170】

スキーム７には、置換されたアミノベンズアルデヒドＳ１２を、置換された酢酸Ｓ１９（Ｒ^２はアリールまたはヘテロアリールであり；無水酢酸などで活性化したもの）で処理してＳ１７ａ（Ｒ′＝ＯＨ）を得る手法を示してある。次に、この中間体をＳ１７ｂ（Ｒ′＝ＯＴｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）に変換し、Ｓ５（Ｙ^Ｓ＝適切な連結基；Ｒ^３Ｓ＝エステル）とカップリングさせ、スキーム１に記載の方法に従って加水分解して酸Ｓ１８を得る。

【0171】

スキーム７

【化43】

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【0172】

記載の化合物の製造で用いられる原料（Ｓ１、Ｓ４、Ｓ５、Ｓ７、Ｓ９、Ｓ１０、Ｓ１２、Ｓ１４、Ｓ１６、およびＳ１９など）および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ、ＵＳＡ）およびＡｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ Ｃｏ．（Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ、ＵＳＡ）などの商業的供給者から入手可能であるか、または当業者に公知の文献法によって製造した。

【0173】

式Ｓ３ｂ、Ｓ３ｃ、Ｓ８ｂ、Ｓ１３、Ｓ１５およびＳ１８ｂに記載のものなどの化合物は、上記で記載の一般的方法によって製造することができる。例示化合物は、下記の実施例に記載の方法に従って、または当業界で公知の原料から製造した。商業的供給者から入手できない場合、文献に公知の方法に従って原料を合成する。これらの実施例は、本発明をさらに説明するために提供されるものである。それらは例示のみを目的としたものであり、本発明の範囲はそれによっていかなる限定を受けると見なされるべきではない。

【0174】

実施例
実施例１

【化44】

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【0175】

ペント−４−エン酸１Ａ（８．００ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液を窒素下に冷却して０℃とした。ＴＦＡＡ（２５ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を０℃で４０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブタノール（８６ｍＬ、８９６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を昇温させて室温とし、１６時間撹拌した。その後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で反応停止し、Ｅｔ_２Ｏで希釈した。水層を分離し、Ｅｔ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０％から２０％Ｅｔ_２Ｏ／ペンタン）によって精製して、１を得た（４．４７ｇ、収率＝１８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ５．９２−５．７６（ｍ、１Ｈ）、５．１２−４．９６（ｍ、２Ｈ）、２．４９−２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．４２−２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．３６−２．２７（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。

【0176】

実施例２

【化45】

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【0177】

段階１
２−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ酢酸

【化46】

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【0178】

２−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（２Ａ）（３．１４ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＬｉＯＨ（１．６４ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）の水溶液（水４０ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌した。この後、反応液を水およびヘプタンで希釈した。水層を分離し、０℃まで冷却し、１Ｎ ＨＣｌによりｐＨ３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、２Ｂ（２．３２ｇ、収率＝８６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ９．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１８−８．１２（ｍ、１Ｈ）、８．０５−７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．３９（ｍ、１Ｈ）。

【0179】

段階２
２−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−カルボン酸メチル

【化47】

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【0180】

２Ｂ（１．６５ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３７ｍＬ、９．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃で窒素下にクロルギ酸エチル（０．９３ｍＬ、９．７６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で２０分間撹拌し、３，４−ジアミノ安息香酸メチル（１．７９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２７ｍＬ）中の溶液を５０分間かけてゆっくり加えた。反応液を０℃で１時間撹拌し、室温まで昇温し、３日間撹拌した。この後、反応液を濃縮し、残留物をＥｔ_２Ｏおよび水で磨砕した。固体を減圧濾過によって回収し、フィルターケーキをＥｔ_２Ｏで洗浄し、減圧下に乾燥して、２Ｃを得た（２．５６ｇ、収率＝８７％）、^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．８２（ｓ、１Ｈ）、８．２６−８．０５（ｍ、２Ｈ）、８．０１−７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．９０−７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．３６（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）。

【0181】

段階３
３−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボン酸メチル

【化48】

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【0182】

２Ｃ（２．５６ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ_３（２３ｍＬ）の懸濁液を１１０℃で窒素下に２４時間撹拌した。反応液を冷却して室温とし、濃縮した。残留物をＤＣＭに溶かし、氷をゆっくり加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。水層を分離し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、２Ｄを得た（２．００ｇ、収率＝７４％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１７。

【0183】

段階４
３−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−オキソペンチル）−２−（３−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボン酸メチル

【化49】

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【0184】

１（１．１４ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、窒素下、０℃で、９−ＢＢＮ（０．５Ｍ ＴＨＦ中溶液、１４．６ｍＬ、７．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で３０分間撹拌し、３時間で室温まで昇温させた。２Ｄ（１．００ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（３１０ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（１．８８ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を脱気し（真空／窒素を３回）、６０℃で１８時間加熱した。この後、反応液を冷却して室温とし、濾過した。濾液をＤＣＭおよび水で希釈した。水層を分離し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、２Ｅを得た（１．４３ｇ、収率＝９９％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４３９。

【0185】

段階５
３−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−オキソペンチル−２−（３−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボン酸

【化50】

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【0186】

２Ｅ（１．４３ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（２６５ｍｇ、６．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の溶液を室温で１時間撹拌した。この後、反応液を水で希釈し、ヘプタンで抽出した。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性とし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、２を得た（１．１３ｇ、収率＝８４％）：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４２５。

【0187】

上記で記載の方法と同様にして、化合物２ＦをＬｉＯＨで処理して２Ｇを得て（^１Ｈ ＮＭＲ、３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３：δ８．４８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ））、次いで、３，４−ジアミノ安息香酸メチルと反応させた。得られた３−オキソ−キノキサリン２Ｈ（ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３４９）を、順次、ＰＯＣｌ_３と反応させ（２ｉを取得、ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３６７）、化合物１とカップリングさせ（２Ｊを取得、ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８９）、そして、ＬｉＯＨで加水分解して２Ｋを得た（ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７５）。

【化51】

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【0188】

実施例３

【化52】

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【0189】

段階１
５−｛３−（３−フルオロフェニル）−７−［メトキシ（メチル）カルバモイル］キノキサリン−２−イル｝ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化53】

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【0190】

２（３０４ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１７５ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．６２ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ−Ｃｌ（５４７ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を室温で窒素下に１８時間撹拌した。この後、反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（３０％から５０％ＥｔＯＡｃヘプタン）によって精製して、３Ａを得た（３０８ｍｇ、収率＝９２％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４６８。

【0191】

段階２
５−［７−（シクロプロパンカルボニル）−３−（３−フルオロフェニル）キノキサリン−２−イル）ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化54】

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【0192】

３Ａ（１５０ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の攪拌溶液に、−４０℃で窒素下にシクロプロピルマグネシウムブロマイド（０．５Ｍ ＴＨＦ中溶液、１．９３ｍＬ、０．９６５ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応液を１時間かけて１０℃まで昇温した。この後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、３Ｂを得た（１０２ｍｇ、収率＝７１％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４４９。

【0193】

段階３
５−［７−（シクロプロパンカルボニル）−３−（３−フルオロフェニル）キノキリン−２−イル］ペンタン酸

【化55】

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【0194】

３Ｂ（１０２ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、溶液を室温で１．５時間撹拌した。この後、反応液を濃縮し、残留物を水（０．１ｍＬ）、ＤＣＭ（３ｍＬ）およびヘプタン（２０ｍＬ）の混合物で磨砕した。固体を減圧濾過によって回収し、フィルターケーキを２：２：０．２ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ／１Ｍ ＮＨ_４ＯＨ（２．２ｍＬ）に溶かし、凍結乾燥して３を得た（７０ｍｇ、収率＝７５％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３９３。

【0195】

上記の３Ａについて記載の方法と同様にして、化合物２を適切なアミンとカップリングさせて、下記の化合物を得た。

【表1】

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【0196】

上記の３Ａについて記載の方法と同様にして、化合物２を適切なアミンとカップリングさせて、下記の化合物を得た。

【表2】

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【0197】

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【0198】

上記の３Ｂについて記載の方法と同様にして、化合物３ｉをシクロプロピルマグネシウムブロマイドと反応させて、下記の化合物を得た。

【表3】

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【0199】

化合物３について上記で記載の方法と同様にして、示した原料（ＳＭ）のＴＦＡ脱保護から、下記の化合物を製造した。

【表4】

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【0200】

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【0201】

実施例４

【化56】

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【0202】

段階１
（Ｓ）−５−｛７−［１−（ビフェニル−３−イル）エチルカルバモイル］−３−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］キノキサリン−２−イル｝ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化57】

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【0203】

３Ｌ（５９ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１１ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．４６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（２５ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中の攪拌溶液を、１６時間加熱還流した。この後、反応液を冷却して室温とし、セライトの短い層で濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して４Ａを得た（４７ｍｇ、収率＝７９％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６５４。

【0204】

段階２
（Ｓ）−５−｛７−［１−（ビフェニル−３−イル）エチルカルバモイル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］キノキサリン−２−イル｝ペンタン酸

【化58】

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【0205】

４Ａ（４７ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、溶液を室温で１．５時間撹拌した。この後、反応液を濃縮し、残留物を水（０．１ｍＬ）、ＤＣＭ（３ｍＬ）およびヘプタン（２０ｍＬ）の混合物で磨砕した。固体を減圧濾過によって回収し、フィルターケーキを２：２：０．２ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ／１Ｍ ＮＨ_４ＯＨ（２．２ｍＬ）に溶かし、凍結乾燥して４を得た（２１ｍｇ、収率＝４７％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５９８。

【0206】

４Ａについて上記で記載の方法と同様にして、下記の化合物を製造した。

【表5】

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【0207】

化合物４について上記で記載の方法と同様にして、示した原料（ＳＭ）のＴＦＡ脱保護を介して、下記の化合物を製造した。

【表6】

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【0208】

ラセミ混合物４Ｅをセミ分取Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣカラム（１５％エタノール−ヘキサン−０．１％ジエチルアミン）で分離して、純粋なエナンチオマー４Ｆ（エナンチオマー１、＞９９％ｅｅ、ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５９８）および４Ｇ（エナンチオマー２、＞９９％ｅｅ、ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５９８）を得た。

【0209】

実施例５

【化59】

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【0210】

段階１
２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−カルボン酸メチル

【化60】

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【0211】

０℃に冷却した２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ酢酸（５０７ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ、実施例２に記載の方法に従って２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ酢酸メチルから製造）およびトリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、クロルギ酸エチル（０．２９ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で２０分間撹拌し、３，４−ジアミノ安息香酸メチル（５５１ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液として５０分間かけてゆっくり加えた。反応液を０℃で１時間、室温で７２時間撹拌した。反応液を濃縮してほとんどのＴＨＦを除去した。固体をＥｔ_２Ｏおよび水で希釈し、０℃に冷却した。固体を濾過し、Ｅｔ_２Ｏ（２０ｍＬで１回）およびＤＣＭ（２０ｍＬで１回）で洗浄して、２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−カルボン酸メチルを得た（５Ａ、６６５ｍｇ；収率＝７３．９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．７７（ｓ、１Ｈ）、８．５０−８．３８（ｍ、２Ｈ）、７．９８−７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．２９（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）。

【0212】

段階２
３−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボン酸メチル

【化61】

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【0213】

２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−６−カルボン酸メチル（５Ａ、２．２０ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）、ホスホリルクロライド（２０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）の懸濁液を脱気し、１１０℃で４０時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、過剰のＰＯＣｌ_３の一部を濃縮し、冷却して０℃とした。混合物をＤＣＭで希釈し、氷をゆっくり加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌した。有機層を除去し、水層をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボン酸メチルを得た（ＳＢ、２．１ｇ；収率＝９０％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１７。

【0214】

段階３
３−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−オキソペンチル）−２−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボン酸メチル

【化62】

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【0215】

０℃に冷却したペント−４−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１、１．５ｇ、９．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）中の溶液に０．５Ｍ ９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンのＴＨＦ（１９．６ｍＬ）中の溶液を加えた。反応液を０℃で３０分間および室温で３時間撹拌した。この溶液に、３−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボン酸メチル（５Ｂ、１．３３ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体（１：１）（０．４２３ｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を脱気し、６０℃で１６時間撹拌した。濾液をＤＣＭおよび水で希釈した。有機層を除去し、水層をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−オキソペンチル）−２−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボン酸メチル（５Ｃ、１．８２ｇ；収率＝９８％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４３９。

【0216】

段階４
３−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−オキソペンチル）−２−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボン酸

【化63】

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【0217】

３−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−オキソペンチル）−２−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボン酸メチル（５Ｃ、１．８２ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）および水（１５ｍＬ、８３０ｍｍｏｌ）中の溶液に、水酸化リチウム・１水和物（３５２ｍｇ、８．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、０．１Ｎ ＨＣｌで反応停止した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を除去した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して５Ｄを得た（１．６７ｇ；収率＝９４．８％、ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４２５）。取得物を精製せずに用いた。

【0218】

段階５
５−（３−（４−フルオロフェニル）−７−（メトキシ（メチル）カルバモイル）キノキサリン−２−イル）ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化64】

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【0219】

粗３−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−オキソペンチル）−２−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−６−カルボン酸（５Ｄ、１．６７ｇ、３，９３ｍｍｏｌ）、Ν，Ο−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５３４ｍｇ、５．４７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．４０ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）中の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．８０２ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．５３ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１８時間撹拌した。反応液を０．３Ｎ ＨＣｌで希釈した。有機層を除去し、水層をＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ）、濾過し、および濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃヘキサン）によって精製して、５−（３−（４−フルオロフェニル）−７−（メトキシ（メチル）カルバモイル）キノキサリン−２−イル）ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（５Ｅ、１．５０ｇ；収率＝８１．５％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４６８。

【0220】

段階６
５−（７−（シクロプロパンカルボニル）−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−２−イル）ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化65】

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【0221】

−４０℃に冷却した５−（３−（４−フルオロフェニル）−７−（メトキシ（メチル）カルバモイル）キノキサリン−２−イル）ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｅ、８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中の溶液に、０．５Ｍのシクロプロピルマグネシウムブロマイド／ＴＨＦ（０．５３０ｍＬ）を加えた。反応液を１０℃まで徐々に昇温させながら４５分間撹拌した。希ＨＣｌで反応停止し、ＤＣＭで希釈した。有機層を除去し、水層をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、５−（７−（シクロプロパンカルボニル）−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−２−イル）ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（５Ｆ、５８ｍｇ；収率＝８０％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４４９。

【0222】

段階７
５−（７−（シクロプロパンカルボニル）−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−２−イル）ペンタン酸

【化66】

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【0223】

５−（７−（シクロプロパンカルボニル）−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−２−イル）ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｆ、５７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．４ｍＬ、５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．６ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）中の溶液を２時間撹拌した。残留物を逆相クロマトグラフィー（１０：９０から１００：００ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ））によって精製して、５−（７−（シクロプロパンカルボニル）−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−２−イル）ペンタン酸（５）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３９３。

【0224】

上記で記載の方法と同様にして、化合物５Ｇ（ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＝４２９）を５Ｅから製造した。

【化67】

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【0225】

上記の３Ａについて記載の方法と同様にして、化合物５Ｄを適切なアミンとカップリングさせて、下記の化合物を得た。

【表7】

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【0226】

上記で記載の方法と同様にして、示した原料（ＳＭ）のＴＦＡ脱保護から、下記の化合物を製造した。

【表8】

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【0227】

実施例６

【化68】

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【0228】

実施例５に記載のものと同様の方法で、３，４−ジアミノ安息香酸メチルを２−オキソ−２−フェニル酢酸と反応させた。得られた生成物６Ａを化合物６Ｅとし、それを用いて下記の化合物を製造した。

【表9】

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【0229】

上記のものと同様の方法で、６ＣをＴＦＡによって脱保護して、７−（メトキシカルボニル）−３−フェニル−２−キノキサリンペンタン酸６Ｈを得た（ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＝３６５）。

【化69】

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【0230】

実施例７

【化70】

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【0231】

段階１
５−［３−（４−フルオロフェニル）−７−（メチルカルバモイル）キノキサリン−２−イル］ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化71】

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【0232】

５Ｅ（１５４ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、−２０℃で窒素下にｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロライド（２Ｍ ＴＨＦ中溶液、０．３３０ｍＬ、０．６６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０分間かけて１０℃までゆっくり昇温させ、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応停止した。得られた混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（５０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、７Ａを得た（５８ｍｇ、収率＝４０％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４３８。

【0233】

段階２
５−［３−（４−フルオロフェニル）−７−（メチルカルバモイル）キノキサリン−２−イル］ペンタン酸

【化72】

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【0234】

７Ａ（５８ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液を室温で２時間撹拌した。この後、反応混合物を濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（２％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、ＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）および１Ｍ ＮＨ_４ＯＨ（０．２ｍＬ）から凍結乾燥して、３−（４−フルオロフェニル）−７−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−キノキサリンペンタン酸７を得た（４３ｍｇ、収率＝８１％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３８２。

【0235】

上記で記載の方法と同様にして、化合物５Ｅをイソプロピルマグネシウムブロマイドと反応させて７Ｂ（ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＝４５１）を得て、次にＴＦＡによって脱保護して、３−（４−フルオロフェニル）−７−（２−メチル−１−オキソプロピル）−２−キノキサリンペンタン酸７Ｃを得た（ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＝３９５）。

【化73】

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【0236】

実施例８

【化74】

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【0237】

段階１
３−ニトロ−４−｛［オキソ（フェニル）アセチル］アミノ｝安息香酸メチル

【化75】

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【0238】

０℃に冷却したベンゾイルギ酸（１．２６ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１９ｍＬ）中の溶液にＤＭＦ（０．０３０ｍＬ、０．３８２ｍｍｏｌ）を加えた後、オキサリルクロライド（０．７４ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を滴下し（激しく発泡）、反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、２時間かけて室温まで昇温した。反応溶液を、４−アミノ−３−ニトロ安息香酸メチル（８Ａ、１．５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５７ｍＬ）中の０℃に冷却した溶液に滴下し、終夜かけて室温まで昇温した。反応液をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ_３水溶液（飽和）との間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、黄色固体８Ｂを得た。

【0239】

段階２
２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロキノキサリン−６−カルボン酸メチル

【化76】

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【0240】

黄色固体８Ｂ（２．４５ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）およびＰｔ／Ｖ（０．７３ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液を、水素雰囲気（風船）下、室温で３０分間撹拌した。反応液をセライトによって濾過し、濃縮して黄色固体を得た。ＳｉＯ_２でのクロマトグラフィー（０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）による精製によって８Ｃを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．８５（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２８１。

【0241】

段階３
２−クロロ−３−フェニルキノキサリン−６−カルボン酸メチル

【化77】

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【0242】

８Ｃ（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ_３（３ｍＬ）中の懸濁液を１１０℃で終夜撹拌し、濃縮して乾固させた。残留物をＤＣＭに溶かし、１Ｎ ＮａＯＨ、水で抽出し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。ＳｉＯ_２でのクロマトグラフィー（０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）による精製によって８Ｄを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７−７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．５５−７．５６（ｍ、３Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２９９。

【0243】

段階４
２−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−オキソペンチル）−３−フェニルキノキサリン−６−カルボン酸メチル

【化78】

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【0244】

ペント−４−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１、２３０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の０℃の冷却溶液に、０．５Ｍ ９−ＢＢＮのＴＨＦ中の溶液（３．０ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間撹拌した。反応液を２．５時間かけて室温まで昇温し、８Ｄ（１１０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２（３９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）およびＨ_３ＰＯ_４（１９０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに加えた。その新たな溶液を窒素ガス吹き込みによって１５分間脱気し、６０℃まで加熱し、終夜撹拌した。反応液をＤＣＭおよび水で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。ＳｉＯ_２でのクロマトグラフィー（０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって８Ｅを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４２１。

【0245】

段階５
２−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−オキソペンチル）−３−フェニルキノキサリン−６−カルボン酸

【化79】

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【0246】

メチルエステル８Ｅ（８５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（１ｍＬ）を加えた。２時間撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、水で抽出し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して８Ｆを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４０７。

【0247】

段階６
５−（６−｛［（３−クロロベンジル）オキシ］カルボニル｝−３−フェニルキノキサリン−２−イル）ペンタン酸

【化80】

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【0248】

酸８Ｆ（２０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、３−クロロベンジルアミン（９μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１１ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１９ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液を室温で終夜撹拌した。反応液にＴＦＡ（１６０μＬ）を加え、２時間撹拌し、濃縮した。逆相クロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／水）によって、所望の最終生成物８を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．４４（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．３０−７．４０（ｍ、３Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．７１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．４６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４７４。

【0249】

８の合成について記載の方法と同様にして、酸８Ｆを（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−エタンアミンにカップリングさせ、次にＴＦＡ脱保護を行うことで、化合物８Ｇ（ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＝４７２）を製造した。

【化81】

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【0250】

実施例９

【化82】

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【0251】

段階１
３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブトキシ）−２−フェニルキノキサリン−６−カルボン酸メチル

【化83】

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【0252】

６Ａ（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の懸濁液を４−ブロモブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で３時間撹拌した。ＤＣＭで希釈し、２Ｎ ＨＣｌ、水で抽出し、乾燥し、濃縮した。ＳｉＯ_２でのクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃヘキサン）によって、所望のＯ−アルキル化生成物９Ａを、少量の所望しないＮ−アルキル化生成物とともに得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４２３。

【0253】

段階２
４−｛［７−（エトキシカルボニル）−３−フェニルキノキサリン−２−イル］オキシ｝ブタン酸

【化84】

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【0254】

ｔｅｒｔ−ブチルエステル９Ａ（１００ｍｇ）をＤＣＭ １ｍＬおよびＴＦＡ １ｍＬに溶かし、１時間撹拌し、濃縮した。逆相クロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／水）によって、所望の標題生成物９を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．２（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．０６−８．１４（ｍ、４Ｈ）、７．５４（ｍ、３Ｈ）、４．５３（ｔ、Ｊ＝６．３ＨｚＨｚ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）；２．０４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３６７。

【0255】

実施例１０

【化85】

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【0256】

段階１
３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブトキシ）−２−フェニルキノキサリン−６−カルボン酸

【化86】

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【0257】

メチルエステル９Ａ（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の溶液をＬｉＯＨ（２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）で処理し、終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、水で抽出し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、中間体酸１０Ａを得た。

【0258】

段階２
４−（｛３−フェニル−７−［（ピリジン−３−イルメチル）カルバモイル］キノキサリン−２−イル｝オキシ）ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化87】

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【0259】

酸１０Ａ（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、１−（ピリジン−３−イル）メタンアミン（１５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液を終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｎ ＨＣｌ、２Ｎ ＮａＯＨおよび水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して１０Ｂを得た。

【0260】

段階３
４−（｛３−フェニル−７−［（ピリジン−３−イルメチル）カルバモイル］キノキサリン−２−イル｝オキシ）ブタン酸

【化88】

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【0261】

中間体ｔｅｒｔ−ブチルエステル１０Ｂ（２４ｍｇ）のＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中の溶液を１時間撹拌し、濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／水）によって精製して、最終の酸１０を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４４３。

【0262】

１０の合成について記載の方法と同様にして、酸１０Ａを適切なアミン試薬とカップリングさせ、次にＴＦＡ脱保護を行うことで、下記の化合物を製造した。

【表10】

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【0263】

実施例１１

【化89】

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【0264】

段階１
５−｛７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルキノキサリン−２−イル｝ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化90】

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【0265】

３−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−オキソペンチル）−２−フェニルキノキサリン−６−カルボン酸６Ｄ（０．８ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、ｔＢｕＯＨ（１３ｍＬ）、Ｅｔ_３Ｎ（６．０当量）およびジフェニルホスホリルアジド（２．０当量）を加えた。混合物を２０時間加熱還流した。混合物を冷却して室温とし、濃縮してほとんどのｔＢｕＯＨを除去し、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ_３で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濃縮およびフラッシュクロマトグラフィー（０％から１５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって１１Ａを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４７８。

【0266】

段階２
５−（７−アミノ−３−フェニルキノキサリン−２−イル）ペンタン酸メチル

【化91】

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【0267】

５−｛７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルキノキサリン−２−イル｝ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル１１Ａ（０．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液に、室温でＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、粗残留物をＭｅＯＨ（０．１５Ｍ）に溶解した。次に、ＳＯＣｌ_２（３当量）を０℃で加え、反応混合物を同じ温度で１．５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３でゆっくり反応停止した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濃縮によって標題化合物を得たが、それは少量の微量不純物によって汚染されていた。この取得物を、精製せずに次の段階に用いた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３３６。

【0268】

段階３
５−（７−｛［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルキノキサリン−２−イル）ペンタン酸メチル

【化92】

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【0269】

５−（７−アミノ−３−フェニルキノキサリン−２−イル）ペンタン酸メチル１１Ｂ（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の溶液に、３，４−ジクロロフェニル酢酸（１．０当量）、ヒューニッヒ塩基（３．０当量）、ＨＯＢｔ（１．２当量）およびＥＤＣ（１．４当量）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、後処理を行わずにフラッシュクロマトグラフィーによって精製して１１Ｃを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５２２。

【0270】

段階４
５−（７−｛［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルキノキサリン−２−イル）ペンタン酸

【化93】

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【0271】

５−（７−｛［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルキノキサリン−２−イル）ペンタン酸メチル１１Ｃ（６８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．７ｍＬ）の混合物中の溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（３当量）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌで酸性とした。混合物を逆相クロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／水）によって精製して、所望の酸１１を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．０（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．７２（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．７０（ｍ、４Ｈ）、７．５２−７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、２．９９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６９−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．５１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５０８。

【0272】

１１の合成について記載の方法と同様にして、アニリン１１Ｂを適切な酸試薬とカップリングさせ、次にエステル加水分解を行うことで、下記の化合物を製造した。

【表11】

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【0273】

実施例１２

【化94】

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【0274】

攪拌ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中、５−（７−アミノ−３−フェニルキノキサリン−２−イル）ペンタン酸メチル（１１Ｂ、５０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（０．０８３ｍＬ、０．５９６ｍｍｏｌ）およびα−トルエンスルホニルクロライド（５６．８ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮した。残留物をＴＨＦで希釈し、ＮａＯＨ（０．５ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．０５）とともに加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。翌日、反応液を減圧下に濃縮し、１Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加えて、反応液を再度濃縮した。残留物をＭｅＯＨで希釈し、精製して（１％ＴＦＡアセトニトリル／水勾配で溶出を行う逆相Ｃ１８ ＨＰＬＣ、次にＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出を行い、５％ＭｅＯＨ／酢酸エチルで洗い流すシリカゲルＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ ＫＰ−Ｓｉｌ １０ｇでのカラムクロマトグラフィー）、５−｛７−［（ベンジルスルホニル）アミノ］−３−フェニルキノキサリン−２−イル｝ペンタン酸（１２）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．０１（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．３６（ｍ、６Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、３．０２（ｄｄ、Ｊ＝１７．３、９．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２−２．３５（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．６７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４７６。

【0275】

実施例１３

【化95】

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【0276】

段階１
７−ブロモ−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン

【化96】

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【0277】

ベンゾイルギ酸（４．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２中の溶液に、触媒量のＤＭＦ（０．０５当量）を加え、次にオキサリルクロライド（１．０当量）をゆっくり加えた。反応混合物を４時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、得られた溶液を５−ブロモピリジン−２，３−ジアミン（１３Ａ、１．０当量）およびＥｔ_３Ｎ（１．０当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の混合物に０℃でゆっくり加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌を維持し、室温で２時間撹拌し、終夜還流加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、ＮａＨＣＯ_３水溶液およびＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した。有機層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。得られた粘稠暗色油状物に、ＣＨ_２Ｃｌ_２（約８０ｍＬ）を加え、１５分間激しく撹拌した。混合物を濾過し、得られた褐色固体をＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄して１３Ｂを得たが、それは少量の不純物によって汚染されていた。この材料を、精製せずに次の段階に用いた。^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．７（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．２８−８．３０（ｍ、２Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．４５−７．５５（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３０２。

【0278】

段階２
７−ブロモ−２−クロロ−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン

【化97】

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【0279】

７−ブロモ−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（１３Ｂ、１．２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、オキシ塩化リン（２０当量）を加え、混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を冷却して室温とし、ＮａＨＣＯ_３水溶液の入ったビーカーにゆっくり投入し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濃縮およびフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって１３Ｃを得たが、それは少量の不純物によって汚染されていた。純粋な標題化合物を、ＥｔＯＡｃからの再結晶によって得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３２０。

【0280】

段階３
２−クロロ−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸メチル

【化98】

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【0281】

７−ブロモ−２−クロロ−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン（１３Ｃ、１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液の入ったフラスコに、Ｅｔ_３Ｎ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０当量）を加えた。Ｎ_２を１０分間吹き込むことで混合物を脱気した。次にＰｄ（ＯＡｃ）_２（０．１当量）およびｘａｎｐｈｏｓ（０．２当量）を加え、ＣＯ（気体）を充填した風船を、３方アダプターによって反応フラスコに接続した。混合物を減圧し、ＣＯ（気体）風船によるＣＯ（気体）再充填を３回行った。混合物を７０℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、ＣＨ_２Ｃｌ_２およびＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈した。有機層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濃縮およびフラッシュクロマトグラフィーによって１３Ｄを得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）§９．７０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．１５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１−８．０３（ｍ、２Ｈ）、７．５４−７．６０（ｍ、３Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３００。

【0282】

段階４
２−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−オキソペンチル）−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸メチル

【化99】

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【0283】

ペント−４−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、０℃で、０．５Ｍ ９−ＢＢＮ／ＴＨＦ（１．０５当量）を滴下し、反応混合物を０℃で３０分間、次に室温で３時間撹拌した。

【0284】

２−クロロ−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチル（１３Ｄ、０．２８ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の溶液（０．３Ｍ）の入ったマイクロ波反応容器に、Ｋ_３ＰＯ_４・Ｈ_２Ｏ（２．５当量）、および上記ポットからのアルキル９−ＢＢＮ試薬の溶液（１．８当量）を加えた。１０分間のアルゴン吹き込みによって混合物を脱気した。次に、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．０８当量）およびＳ−Ｐｈｏｓ（０．１６当量）を加え、混合物を７０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濃縮およびフラッシュクロマトグラフィーによって１３Ｅを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４２２。

【0285】

段階５
５−［７−（メトキシカルボニル）−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］ペンタン酸

【化100】

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【0286】

２−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−オキソペンチル）−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸メチル（１３Ｅ、３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２．０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、最小量のＴＨＦを加えた。標題化合物（１３）が沈殿し、それを濾過によって回収した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３６６。

【0287】

実施例１４

【化101】

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【0288】

段階１
２−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−オキソペンチル）−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸メチル

【化102】

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【0289】

２−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−オキソペンチル）−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸メチル（１３Ｅ、０．２５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ混合物（３．０ｍＬ／１．５ｍＬ）中の溶液にＬｉＯＨ（２．０当量）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏで希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３〜４に酸性化した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濃縮によって、所望のカルボン酸１４Ａを得て、それを精製せずに次の段階に用いた。

【0290】

段階２
５−（３−フェニル−７−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバモイル｝ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化103】

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【0291】

カルボン酸１４Ａ（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、ＤＭＦ（０．０５）中、アミン（１．５当量）、ヒューニッヒ塩基（３．０当量）、ＨＯＢＴ（１．７当量）およびＥＤＣ（１．３当量）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して１４Ｂを得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ９．４９（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．６３（ｍ、１０Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．５８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６５。

【0292】

段階３
５−（３−フェニル−７−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバモイル｝ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ペンタン酸

【化104】

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【0293】

５−（３−フェニル−７−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−カルバモイル｝ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４Ｂ、４１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に室温でＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、最小量のＥｔ_２Ｏを加えた後に標題化合物１４が沈殿し、それを濾過によって回収した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５０９。

【0294】

１４の合成について記載の方法と同様にして、酸１４Ａを適切なアミン試薬とカップリングさせ、次にＴＦＡ脱保護を行うことで、下記の化合物を製造した。

【表12】

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【0295】

実施例１５
３Ａの合成について記載の方法と同様にして、酸６Ｄを適切なアミン試薬とカップリングさせ、次にＴＦＡ脱保護を行うことで、下記の化合物を製造した。

【表13】

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【0296】

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【0297】

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【0298】

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【0299】

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【0300】

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【0301】

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【0302】

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【0303】

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【0304】

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【0305】

製造例１６

【化105】

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【0306】

前述のものと同様の方法で、３，４−ジアミノ安息香酸メチルを２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ酢酸（実施例２に記載の方法に従って２−（４−クロロフェニル）−２−オキソ酢酸メチルから製造）と反応させて、１６Ａを得た（ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３１５）。

【0307】

１６Ａ（１３．４３ｇ、４２．６７ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ_２（７０ｍＬ、１０００ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．４ｍＬ、５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で４時間、次に４０℃で終夜撹拌した。

【0308】

過剰のＳＯＣｌ_２を除去した。得られた残留物を冷水とともに２時間撹拌した。固体を濾過し、終夜真空乾燥して、３−クロロ−２−（４−クロロフェニル）キノキサリン−６−カルボン酸メチルを得た（１６Ｂ、１２．９４ｇ；収率＝９１．０４％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３３３。

【0309】

前述のものと同様の方法で、１６Ｂを順次、化合物１とカップリングさせ、ＬｉＯＨで加水分解し（１６Ｄを取得）、４−クロロベンジルアミンとカップリングさせ、ＴＦＡによって脱保護して標題化合物１６を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５０８。

【化106】

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【0310】

同様にして、酸１Ｄを適切なアミン試薬にカップリングさせ、次にＴＦＡ脱保護を行うことで、下記の化合物を製造した。

【表14】

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【0311】

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【0312】

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【0313】

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【0314】

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【0315】

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【0316】

実施例１７

【化107】

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【0317】

前記のものと同様の方法で、３−クロロ−２−（４−クロロフェニル）キノキサリン−６−カルボン酸メチル（１６Ｂ）を３−メチルペント−４−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１について記載の方法と同様にして３−メチル−４−ペンテン酸、ＴＦＡＡおよびｔＢｕＯＨから製造）とカップリングさせて１７Ａを得て（ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６９）、それを次に、ＬｉＯＨで加水分解し（１７Ｂを取得、ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４５５）、４−フェニルピペリジンとカップリングさせ、ＴＦＡによって脱保護して、３−（４−クロロフェニル）−β−メチル−７−［（４−フェニル−１−ピペリジニル）カルボニル］−２−キノキサリンペンタン酸１７を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４２。

【化108】

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【0318】

同様にして、酸１７Ｂを適切なアミン試薬にカップリングさせ、次にＴＦＡ脱保護を行うことで、下記の化合物を製造した。

【表15】

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【0319】

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【0320】

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【0321】

上記のものと同様の方法で、３−クロロ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）キノキサリン−６−カルボン酸メチル（２ｉ）および３−メチルペント−４−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルから調製し、続いて順次、ＬｉＯＨで加水分解し、適切なアミンとカップリングさせ、ＴＦＡで脱保護することで下記の化合物を製造した。

【表16】

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【0322】

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【0323】

実施例１８

【化109】

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【0324】

前記のものと同様の方法で、３−クロロ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）キノキサリン−６−カルボン酸メチル（２ｉ）を２−メチルペント−４−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１について記載の方法と同様にして２−メチルペント−４−エン酸、ＴＦＡＡおよびｔＢｕＯＨから製造）とカップリングさせて１８Ａを得て、それを次に、ＬｉＯＨで加水分解し、４−フェニルピペリジンとカップリングさせ、ＴＦＡによって脱保護して、α−メチル−７−［（４−フェニル−１−ピペリジニル）カルボニル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−キノキサリンペンタン酸１８を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７６。

【化110】

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【0325】

同様の方法で、酸１８Ｂを適切なアミン試薬とカップリングさせ、次にＴＦＡ脱保護を行うことで下記の化合物を製造した。

【表17】

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【0326】

実施例１９

【化111】

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【0327】

段階１から２
２−（３−ビニルフェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化112】

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【0328】

化合物１について記載の方法と同様にして、２−（３−ブロモフェニル）酢酸をＴＦＡＡおよびｔＢｕＯＨと反応させて、２−（３−ブロモフェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９Ａ）を得た。

【0329】

１９Ａ（６００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（２９６ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（１８０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．１６ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）および１，４−ジオキサン（９ｍＬ）中の溶液を、窒素下９０℃で８時間撹拌した。この後、反応液を室温まで冷却し、水およびＤＣＭで希釈した。水層を分離し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して１９Ｂを得た（２６８ｍｇ、収率＝５６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．３２−７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．１８−７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｄｄ、Ｊ＝２３．５、１４．５Ｈｚ、１Ｈ）；５．７５（ｄ、Ｊ＝２３．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。

【0330】

段階３から６
２−（３−（２−（３−（４−クロロフェニル）−７−（４−フェニルピペリジン−１−カルボニル）キノキサリン−２−イル）エチル）フェニル）酢酸

【化113】

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【0331】

前記のものと同様の方法で、２−（３−ビニルフェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９Ｂ）を次に、３−クロロ−２−（４−クロロフェニル）キノキサリン−６−カルボン酸メチル（１６Ｂ）とカップリングさせ、ＬｉＯＨで加水分解した。得られた酸１９Ｃ（３−（３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）フェネチル）−２−（４−クロロフェニル）キノキサリン−６−カルボン酸）を４−フェニルピペリジンとカップリングさせ、ＴＦＡによって脱保護して、−［２−［３−（４−クロロフェニル）−７−［（４−フェニル−１−ピペリジニル）カルボニル］−２−キノキサリニル］エチル］ベンゼン酢酸１９を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５９０。

【0332】

同様の方法で、酸１９Ｃを適切なアミン試薬とカップリングさせ、次にＴＦＡ脱保護を行うことで、下記の化合物を製造した。

【表18】

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【0333】

実施例２０

【化114】

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【0334】

段階１
２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチル

【化115】

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【0335】

メチルトリフェニル−ホスホニウムブロマイド（６０．３ｇ、１６８．８ｍｍｏｌ、２．４当量）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の混合物を℃まで冷却し、ＫＯｔＢｕ（１８．９ｇ、１６８．８ｍｍｏｌ、２．４当量）でゆっくり処理した。反応液を℃で３０分間撹拌し、ＴＨＦ ２００ｍＬ中の２−ホルミル−１−シクロプロパンカルボン酸エチル（１０ｇ、７０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下し、室温で２時間撹拌した。混合物を℃まで冷却し、水で処理し、エーテルで抽出した（２回）。有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（０％から２５％エーテル／ペンタン）によって、オレフィン２０Ａ（８．１５ｇ）を得た。

【0336】

段階２
（２−ビニルシクロプロピル）メタノール

【化116】

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【0337】

２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチル（２０Ａ、４．２６ｇ、３０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ、無水）中の溶液を０℃まで冷却し、ＬＡＨ（１．６０ｇ、３８．０ｍｍｏｌ、１．２５当量）でゆっくり処理した。反応液をゆっくり室温まで昇温し、終夜撹拌し、次に水で反応停止した。沈殿を濾過し、ＴＨＦで洗浄した。濾液のクロマトグラフィー（０％から６０％エーテル／ヘキサン）によって、アルコール２０Ｂを得た（２．０ｇ）。

【0338】

段階３
３−（２−（２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）エチル）−２−フェニルキノキサリン−６−カルボン酸メチル

【化117】

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【0339】

（２−ビニルシクロプロピル）メタノール（２０Ｂ、０．５ｇ、５．１０ｍｍｏｌ、２．０当量）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、０℃で窒素下に９−ＢＢＮ（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液、２０ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。反応液を０℃で３０分間撹拌し、４時間で室温まで昇温した。３−クロロ−２−フェニルキノキサリン−６−カルボン酸メチル６Ｂ（０．７６ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（３１０ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ、０．１５当量）およびＫ_３ＰＯ_４（１．６２ｇ、７．６５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。懸濁液を脱気し（真空／窒素を３回）、６８℃で終夜加熱した。反応液を室温まで冷却し、濾過した。濾液をＤＣＭおよび水で希釈した。水層を分離し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（２０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して２０Ｃ（０．８４ｇ）を得た。混合物のさらなる精製（ＳＦＣキラルクロマトグラフィー）によって、それぞれ高純度で４種類の立体異性体を得た。

【0340】

段階４から６
２−（２−（３−フェニル−７−（４−フェニルピペリジン−１−カルボニル）キノキサリン−２−イル）エチル）シクロプロパンカルボン酸

【化118】

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【0341】

前記のものと同様の方法で、２０Ｃの各々の純粋な立体異性体をＬｉＯＨで個別に加水分解し、４−フェニルピペリジンとカップリングさせて、（３−（２−（２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）エチル）−２−フェニルキノキサリン−６−イル）（４−フェニルピペリジン−１−イル）メタノン（２０Ｅ）を得た。次に、第１の立体異性体について下記の酸化を行った。

【0342】

アルコール２０Ｅ（１０３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）、過ヨウ素酸ナトリウム（１３５ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ、３．０当量）および塩化ルテニウム・３水和物（３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．０５当量）の混合物をＣＣｌ_４ ３ｍＬ−Ｈ_２Ｏ ４ｍＬ−ＣＨ_３ＣＮ ３ｍＬ中で合わせた。混合物を室温で終夜撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液１０ｍＬで反応停止し、濾過した。沈殿を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１回）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（０％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって標題化合物２０を得た（７４ｍｇ、ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ５０６）。

【0343】

２０Ｅの他の３種類の立体異性体についても同様にこの酸化を行って２０Ｆ（ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ５０６）、２０Ｇ（ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ５０６）、および２０Ｈ（ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ５０６）を得た。

【0344】

実施例２１

【化119】

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【0345】

段階１から２
（Ｒ）−５−（３−（４−フルオロフェニル）−７−（メチル（１−フェニルエチル）カルバモイル）キノキサリン−２−イル）ペンタン酸

【化120】

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【0346】

（Ｒ）−５−（３−（４−フルオロフェニル）−７−（１−フェニルエチル−カルバモイル）キノキサリン−２−イル）ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１Ａ、６２ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ；前述の５Ｄおよび（Ｒ）−１−フェニルエタンアミンのカップリングから誘導）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（６０％、７ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理した。０℃で２０分後、ＭｅＩ（１５μＬ）を加え、反応液を２時間で室温まで昇温した。反応液を濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２およびＨ_２Ｏで希釈した。Ｈ_２Ｏ層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（１回）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、（Ｒ）−５−（３−（４−フルオロフェニル）−７−（メチル（１−フェニルエチル）カルバモイル）−キノキサリン−２−イル）ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（２１Ｂ、４６ｍｇ）。

【0347】

前述のものと同様の方法で、２１ＢをＴＦＡによって脱保護して２１を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４８６。

【0348】

エナンチオマー−（４−フルオロフェニル）−７−［［メチル（１（Ｓ）−フェニルエチル）アミノ］カルボニル］−２−キノキサリンペンタン酸２１Ｃを同様にして合成した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４８６。

【化121】

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【0349】

実施例２２

【化122】

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【0350】

段階１
３−（３−シアノプロピル）−２−フェニルキノキサリン−６−カルボン酸メチル

【化123】

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【0351】

実施例２に記載のものと同様の方法で、下記の反応を行った。３−ブテンニトリルの０℃に冷却したＴＨＦ中の溶液に、９−ＢＢＮを加えた。反応液を０℃で３０分間および室温で３時間撹拌した。この溶液に、３−クロロ−２−フェニルキノキサリン−６−カルボン酸メチル（６Ｂ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２およびＫ_３ＰＯ_４を加えた。得られた溶液を脱気し、６０℃で１６時間撹拌した。濾液をＤＣＭおよび水で希釈した。有機層を除去し、水層をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して２２Ａを得た。

【0352】

段階２から４
Ｎ−（３−クロロベンジル）−３−（３−シアノプロピル）−２−フェニルキノキサリン−６−カルボキサミド

【化124】

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【0353】

前述のものと同様の方法で（例えば実施例２から３）、２２ＡをＬｉＯＨで加水分解し、３−クロロベンジルアミン、ＤＩＰＥＡおよびＢｏｐ−Ｃｌで処理して２２Ｃを得た。

【0354】

ニトリル２２Ｃおよびトリメチルシリルアジドのトルエン中の溶液にジブチルスズオキサイドを加え、ニトリルが消費されるまで反応混合物を１１０℃で終夜加熱した。混合物を濃縮し、メタノールに溶かし、再濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と１０％ＮａＨＣＯ_３溶液（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を追加の１０％ＮａＨＣＯ_３溶液（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた水性抽出物を１０％ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出物を乾燥し、濃縮し、逆相（Ｃ１８、５％から９５％ＭｅＣＮ−Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ含有））によって精製して、５−置換テトラゾール２２を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４８４。

【0355】

同様の方法で、段階１での４−ペンテンニトリルを用い、次に記載の手順に従って、Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−フェニル−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル］−６−キノキサリンカルボキサミド２２Ｄを合成した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４９８。

【化125】

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【0356】

実施例２３

【化126】

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【0357】

実施例６および１０に前述したものと同様の方法で、３−ブテン酸ｔｅｒｔ−ブチルを６Ｂとカップリングさせ、次に記載の手順によって生成物を処理することで、７−［［［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−３−フェニル−２−キノキサリンブタン酸２３（ＬＣＭＳ、Ｍ＋Ｈ＝４６０）を合成した。

【0358】

実施例２４

【化127】

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【0359】

段階１
４−アミノ−２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸アンモニウム

【化128】

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【0360】

２，４−ジフルオロ−５−ニトロ安息香酸（２４Ａ、１０．０ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）の０．５ＮＨ_３／ジオキサン（２５０ｍＬ）中の溶液を封管チューブ中にて９０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、それを濾過し、固体を回収し、真空乾燥して、生成物を黄色固体２４Ｂとして得た（８．３ｇ、７７％）。

【0361】

段階２
４，５−ジアミノ−２−フルオロ安息香酸アンモニウム

【化129】

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【0362】

２４Ｂ（３．５ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（体積比４：１、５０ｍＬ）中の懸濁液に１０％Ｐｄ／Ｃ（含水、０．８８ｇ）を加え、Ｈ_２風船下に終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して粗生成物２４Ｃ（３．３ｇ）を得て、それを精製せずに次の段階で用いた。

【0363】

段階３
３−（５−エトキシ−５−オキソペンチル）−７−フルオロ−２−ヒドロキシキノキサリン−６−カルボン酸

【化130】

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【0364】

ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中、粗生成物２４Ｃ（３．３ｇ）に２−オキソヘプタン−１，７−ジカルボン酸ジエチル（５．６ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜加熱還流した。それを室温まで冷却し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝５に酸性化し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製して、２４Ｄを灰色固体として得た（１．９ｇ、２段階で３５％）。

【0365】

段階４
（Ｓ）−５−（６−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（３−フェニルピロリジン−１−カルボニル）−キノキサリン−２−イル）ペンタン酸エチル

【化131】

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【0366】

２４Ｄ（５０９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の溶液に、（Ｓ）−３−フェニルピロリジン塩酸塩（２２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９１２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。それをＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、Ｈ_２Ｏ、食塩水によって洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、生成物２４Ｅを無色油状物として得た（５００ｍｇ、９０％）。

【0367】

段階５
（Ｓ）−５−（６−フルオロ−７−（３−フェニルピロリジン−１−カルボニル）−３−（トリフルオロメチル−スルホニルオキシ）キノキサリン−２−イル）ペンタン酸エチル

【化132】

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【0368】

２４Ｅ（７００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＰｈＮＴｆ_２（５９１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（２５２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。次に、それをＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏ、食塩水によって洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、生成物２４Ｆを無色油状物として得た（４００ｍｇ、４５％）。

【0369】

段階６
（Ｓ）−５−（３−（４−クロロフェニル）−６−フルオロ−７−（３−フェニルピロリジン−１−カルボニル）−キノキサリン−２−イル）ペンタン酸エチル

【化133】

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【0370】

封管チューブ中、２４Ｆ（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、４−クロロフェニルボロン酸（５２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（７１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＫＢｒ（４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間脱気した。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（５３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で終夜加熱した。それをＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ_２Ｏ、食塩水によって洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、生成物２４Ｇを無色油状物として得た（９０ｍｇ、９５％）。

【0371】

段階７
３−（４−クロロフェニル）−６−フルオロ−７−［（３（Ｓ）−フェニル−１−ピロリジニル）カルボニル］−２−キノキサリンペンタン酸

【化134】

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【0372】

２４Ｇ（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（３：１（体積比）、４ｍＬ）中の混合物を室温で終夜撹拌した。次に、それを１Ｎ ＨＣｌによってｐＨ＝５に酸性化し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、生成物２４を無色油状物として得た（５０ｍｇ、５９％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３２．０。

【0373】

同様の方法で、適切なボロン酸を２４Ｆとカップリングさせ、次に加水分解を行うことで、下記の化合物を製造した。

【表19】

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【0374】

実施例２５

【化135】

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【0375】

段階１
３−（５−エトキシ−５−オキソペンチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−６−スルホン酸

【化136】

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【0376】

３，４−ジアミノベンゼンスルホン酸２５Ａ（４．６ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）および２−オキソヘプタン−１，７−ジカルボン酸ジエチル（７．４ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の混合物を終夜加熱還流した。次に、それを減圧下に濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製して、２５Ｂを褐色固体として得た（４．５ｇ、５２％）。

【0377】

段階２
５−（３−オキソ−７−（４−フェニルピペリジン−１−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）ペンタン酸エチル

【化137】

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【0378】

２５Ｂ（１．２ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）中の溶液を３０分間撹拌し、減圧下に濃縮して、２５Ｂのピリジン塩を得た。異なるフラスコで、Ｐｈ_３ＰＯ（２．１ｇ、７．６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中溶液に、Ｔｆ_２Ｏ（０．５８ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。次に、上記の溶液を２５Ｂのピリジン塩にカニューレで加え、得られた混合物を３０分間撹拌した。４−フェニルピペリジン（１．１ｇ、６．９ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（４．２ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中の溶液を上記の混合物に０℃でゆっくり加え、終夜撹拌した。それをＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、Ｈ_２Ｏ、食塩水によって洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）によって精製して、２５Ｃを褐色様油状物として得た（３００ｍｇ、１７％）。

【0379】

段階３
５−（７−（４−フェニルピペリジン−１−イルスルホニル）−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−キノキサリン−２−イル）ペンタン酸エチル

【化138】

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【0380】

２５Ｃ（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＰｈＮＴｆ_２（２６８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１１４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の混合物を終夜撹拌した。それをＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏ、食塩水によって洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２５Ｄを無色油状物として得た（１７０ｍｇ、４５％）。

【0381】

段階４
５−（３−（４−クロロフェニル）−７−（４−フェニルピペリジン−１−イルスルホニル）キノキサリン−２−イル）ペンタン酸エチル

【化139】

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【0382】

封管チューブ中、２５Ｄ（１７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）中の溶液に４−クロロフェニルボロン酸（８４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（１１５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＫＢｒ（６４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間脱気した。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（９４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で終夜加熱した。それをＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ_２Ｏ、食塩水によって洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、生成物２５Ｅを無色油状物として得た（４０ｍｇ、２５％）。

【0383】

段階５
５−（３−（４−クロロフェニル）−７−（４−フェニルピペリジン−１−イルスルホニル）キノキサリン−２−イル）ペンタン酸

【化140】

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【0384】

２５Ｅ（３４ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３．６ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（３：１（体積比）、２．７ｍＬ）中の混合物を室温で終夜撹拌した。次に、それを１Ｎ ＨＣｌによってｐＨ＝５に酸性化し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、生成物２５を白色固体として得た（１０ｍｇ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６４。

【0385】

実施例２６

【化141】

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【0386】

段階１
３−（５−エトキシ−５−オキソペンチル）−２−ヒドロキシキノキサリン−６−カルボン酸

【化142】

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【0387】

３，４−ジアミノ安息香酸（０．５ｇ、３，２９ｍｍｏｌ）および２−オキソヘプタン−１，７−ジカルボン酸ジエチル（０，７５７ｇ、３．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＡｃＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）（１０ｍＬ）中の懸濁液を加熱して１００℃とした。２時間加熱後、反応混合物を室温まで冷却して、若干の沈殿が生じた。固体沈殿を濾過し、冷ＥｔＯＨで磨砕し（５ｍＬで２回）、乾燥して、０．３５ｇの所望の化合物２６Ａを褐色固体として得た。

【0388】

段階２
５−（３−ヒドロキシ−７−（３−フェニルピロリジン−１−カルボニル）キノキサリン−２−イル）−ペンタン酸エチル

【化143】

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【0389】

２６Ａ（０．２５ｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）、３−フェニルピロリジン・ＨＣｌ（０．１４４ｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．５９７ｇ、１．５７ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＤＩＰＥＡ（０．２７３ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ、２．０当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中の混合物を室温で終夜撹拌した。完了した時点で水（１０ｍＬ）を加えた。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し（１０ｍＬで２回）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、０．２ｇの２６Ｂを得た。

【0390】

段階３
５−（７−（３−フェニルピロリジン−１−カルボニル）−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−キノキサリン−２−イル）ペンタン酸エチル

【化144】

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【0391】

２６Ｂ（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物に、０℃で、ＤＢＵ（３μＬ、０．２５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。その温度で３０分間撹拌後、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（０．０９４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応液を０℃で１時間撹拌し、その後、水（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（１０ｍＬで２回）、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による粗生成物の精製によって、０．１ｇの所望の生成物２６Ｃを淡黄色固体として得た。

【0392】

段階４
５−（７−（３−フェニルピロリジン−１−カルボニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−キノキサリン−２−イル）ペンタン酸エチル

【化145】

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【0393】

２６Ｃ（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸（４９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）およびＫ_３ＰＯ_４（５５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．５当量）の１，４−ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（４：１）（２．０ｍＬ）中の混合物を２時間で９０℃まで加熱した。冷却後、反応混合物をフラッシュカラムに乗せ、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出することで精製して、７２ｍｇの化合物２６Ｄを得た。

【0394】

段階５
５−（７−（３−フェニルピロリジン−１−カルボニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−キノキサリン−２−イル）ペンタン酸

【化146】

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【0395】

２６Ｄ（７２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の混合物に、水１ｍＬ中のＬｉＯＨ（２２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。反応混合物を２時間かけて５０℃まで加熱し、その後、追加のＬｉＯＨ １１ｍｇを加え、さらに３０分間撹拌した。完了後、反応混合物を４Ｎ ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して乾固させた。分取ＴＬＣによる精製（６０％ＣＨ_２Ｃｌ_２／３０％ヘキサン／９％ＭｅＯＨ／１％ＡｃＯＨ）によって、２５ｍｇの所望の生成物２６をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４８。

【0396】

上記のものと同様の方法で、下記の化合物を製造した。

【表20】

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【0397】

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【0398】

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【0399】

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【0400】

実施例２７

【化147】

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【0401】

上記のものと同様の方法で（例えば、実施例５）、４，５−ジアミノピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（Ｐｄ−Ｃでの水素化によって４−アミノ−５−ニトロピリジン−２−カルボン酸メチルエステルから入手可能）を２−オキソ−２−フェニル酢酸と反応させる。得られる生成物２７Ａについて、前述の手順を行って（ＰＯＣｌ_３による塩素化、ペント−４−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルとのカップリング、ＬｉＯＨによる加水分解、α−メチルベンジルアミンとのアミドカップリング、ＴＦＡによる脱保護）、２７を得る。

【0402】

実施例２８

【化148】

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【0403】

段階１
３−オキソシクロペンタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化149】

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【0404】

３−オキソシクロペンタンカルボン酸（１１．０ｇ、８５．９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）中の溶液にＴＦＡＡ（２３．９ｍＬ、１７１．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。次に、ｔ−ＢｕＯＨ（６４．４ｍＬ、６８７．５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を終夜撹拌した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、Ｈ_２Ｏおよび食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物２８Ａを無色液体として得た（１０．８ｇ）。

【0405】

段階２
３−メチレンシクロペンタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化150】

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【0406】

Ｐｈ_３ＰＭｅＢｒ（３５．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（１１．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、２８Ａ（９．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏおよび食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物２８Ｂを無色液体として得た（９．５ｇ）。

【0407】

段階３
３−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロペンチル）メチル）−２−（４−クロロフェニル）−キノキサリン−６−カルボン酸メチル

【化151】

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【0408】

２８Ｂ（２．１ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中の溶液に、９−ＢＢＮ（２８．２ｍＬ、０．４Ｍ／ヘキサン）を加え、室温で３時間撹拌した。化合物１６Ｂ（１．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１０３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ（１６１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．２４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ（３ｍＬ）を上記の混合物に加え、８０℃で終夜加熱した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物２８Ｃを無色油状物として得た（２．０ｇ、シス／トランス＝３：１）。

【0409】

段階４
３−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロペンチル）メチル）−２−（４−クロロフェニル）−キノキサリン−６−カルボン酸

【化152】

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【0410】

２８Ｃ（４４０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ−_２Ｏ（４６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。次に、反応液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝５に酸性化し、減圧下に濃縮して粗残留物を得て、それをＨＰＬＣによって精製して、生成物２８Ｄを無色油状物として得た（４２９ｍｇ、シス／トランス＝３：１）。

【0411】

段階５
３−（（３−（４−クロロフェニル）−７−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルカルバモイル）−キノキサリン−２−イル）メチル）シクロペンタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化153】

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【0412】

２８Ｄ（４２９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エタンアミン（２５８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６９９ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３２ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。次に、反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物２８Ｅを無色油状物として得た（３２０ｍｇ、シス／トランス＝３：１）。

【0413】

段階６
３−（（３−（４−クロロフェニル）−７−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルカルバモイル）キノキサリン−２−イル）メチル）シクロペンタンカルボン酸

【化154】

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【0414】

２８Ｅ（３２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の溶液にＴＦＡ（０．８４ｍＬ）を加え、混合物を終夜撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残留物をＨＰＬＣによって精製して、生成物２８をオフホワイト粉末として得た（１７０ｍｇ、シス／トランス＝３：１）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３２。

【0415】

実施例２９

【化155】

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【0416】

段階１
２−ヒドロキシ−３−メチルキノキサリン−６−カルボン酸メチル

【化156】

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【0417】

３，４−ジアミノ安息香酸メチル（５．０ｇ、３０．０９ｍｍｏｌ）およびピルビン酸エチル（３．３４ｍＬ、３０．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＡｃＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１）（６０ｍＬ）中の懸濁液を１００℃まで加熱した。２時間加熱した後、反応混合物を室温まで冷却し、少量の沈殿が生じた。固体沈殿を濾過し、冷ＥｔＯＨ（１０ｍＬで２回）、続いてＥｔ_２Ｏ（３０ｍＬで２回）で磨砕し、乾燥させて、２．４２ｇの化合物２９Ｂを褐色固体として得た。母液に、Ｅｔ_２Ｏ １５０ｍＬを加えたところ、追加の沈殿が生じた。その固体沈殿を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで磨砕し、乾燥させて、１．１６ｇの所望の化合物２９Ａを褐色固体として得た。

【0418】

段階２
３−メチル−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）キノキサリン−６−カルボン酸メチル

【化157】

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【0419】

２９Ａ（１．８１ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の混合物に、０℃でＤＢＵ（１．３７ｍＬ、９．１２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。その温度で３０分間撹拌後、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（３．５６ｇ、９．９５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応液を０℃で１時間撹拌し、その後に水（５０ｍＬ）を加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで２回）で抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、２．９ｇの２９Ｃを褐色固体として得た。その生成物を、それ以上精製せずに用いた。

【0420】

段階３
２−（４−クロロフェニル）−３−メチルキノキサリン−６−カルボン酸メチル

【化158】

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【0421】

２９Ｃ（２．９ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、４−クロロベンゼンボロン酸（１．９５ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（９５８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）およびＫ_３ＰＯ_４（２．６４ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）の１，４−ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（４：１）（３０ｍＬ）中の混合物を９０℃に２時間加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮してその体積の半量とし、フラッシュカラムに乗せ、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出することで精製して、１．４９ｇの化合物２９Ｄを得た。

【0422】

段階４
３−（ブロモメチル）−２−（４−クロロフェニル）キノキサリン−６−カルボン酸メチル

【化159】

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【0423】

２９Ｄ（１．３９ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２５ｍＬ）中の混合物に、ＨＢｒ（３３％ＡｃＯＨ中溶液）１ｍＬ、続いて三臭化ピリジニウム（１．５６ｇ、４．８８ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。原料が全て消費された後、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）を加えた。反応混合物をＥｔ_２Ｏで抽出し（２０ｍＬで２回）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、生成物の混合物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、白色粉末として２５０ｍｇの所望の生成物２９Ｅ、および１２０ｍｇの２９Ｆを得た。

【0424】

段階５
３−（（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロポキシ）メチル）−２−（４−クロロフェニル）−キノキサリン−６−カルボン酸メチル

【化160】

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【0425】

ＮａＨ（５４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、３．０当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物に、０℃で、３−ヒドロキシプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００μＬ、１．３５ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下した。３０分後、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２９Ｅ（１７５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下し、反応液を室温まで徐々に昇温した。３時間撹拌後、０．５Ｎ ＨＣｌ溶液５ｍＬを加えた。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し（５ｍＬで２回）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。分取ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、３０ｍｇの所望の生成物２９Ｆを得た。

【0426】

段階６から８
３−（（３−（４−クロロフェニル）−７−（４−フェニルピペリジン−１−カルボニル）キノキサリン−２−イル）メトキシ）プロパン酸

【化161】

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【0427】

前記のものと同様の方法で、化合物２９Ｆを順次、ＬｉＯＨ（２当量、ＴＨＦ−Ｈ_２Ｏ、５０℃、２時間）で処理し、４−フェニルピペリジン（ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＣＭ、ＲＴ終夜）とカップリングさせ、そしてＴＦＡによって脱保護して、標題化合物２９を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３０。

【0428】

実施例３０

【化162】

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【0429】

段階１
２−（４−クロロフェニル）−３−（（３−シアノシクロブチル）メチル）キノキサリン−６−カルボン酸メチル

【化163】

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【0430】

３−メチレンシクロブタンカルボニトリル（０．２１８ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の攪拌溶液を、窒素下、０℃に冷却した。９−ＢＢＮ（０．５Ｎ ＴＨＦ中溶液、５．６２ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ、１．８当量）を加え、溶液を６０℃で３時間加熱した。この後、反応混合物を室温まで冷却し、３−クロロ−２−（４−クロロフェニル）キノキサリン−６−カルボン酸メチル１６Ｂ（５２０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２−ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５５ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）およびＫ_３ＰＯ_４（９９３ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ．３．０当量）を加えた。反応混合物を脱気し、６０℃で窒素下に１２時間加熱した。この後、反応液を室温まで冷却し、水およびＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した。水層を分離し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し（１５ｍＬで２回）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２５６ｍｇの所望の生成物３０Ａを得た。

【0431】

段階２から３
３−（（３−（４−クロロフェニル）−７−｛４−フェニルピペリジン−１−カルボニル）キノキサリン−２−イル）メチル）シクロブタンカルボニトリル

【化164】

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【0432】

前記のものと同様の方法で、３０ＡをＬｉＯＨ（２当量、ＴＨＦ−Ｈ_２Ｏ、３時間、室温）で加水分解し、４−フェニルピペリジン（１当量、２当量ＨＡＴＵ、２当量ＤＩＰＥＡ、ＤＣＭ、終夜、室温）とカップリングさせて、３０Ｃを得た。

【0433】

段階４から５
３−（（３−（４−クロロフェニル）−７−（４−フェニルピペリジン−１−カルボニル）キノキサリン−２−イル）メチル）シクロブタンカルボン酸

【化165】

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【0434】

３０Ｃ（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ（気体）を０℃で吹き込んだ。３分間吹き込んだ後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。過剰の溶媒およびＨＣｌを濃縮し、Ｈ_２Ｏで希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し（１０ｍＬで２回）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、５０ｍｇの所望の生成物３０Ｄを得た。

【0435】

段階６
３−（（３−（４−クロロフェニル）−７−（４−フェニルピペリジン−１−カルボニル）キノキサリン−２−イル）メチル）シクロブタンカルボン酸

【化166】

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【0436】

３０Ｄ（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の混合物に、水１ｍＬ中のＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間加熱した。完了後、反応混合物を２Ｎ ＨＣｌで中和し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し（５ｍＬで２回）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して乾固させた。粗生成物を分取ＴＬＣ（６０％ＣＨ_２Ｃｌ_２／３０％ヘキサン／９％ＭｅＯＨ／１％ＡｃＯＨ）によって精製して、４４ｍｇの所望の生成物３０を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４０。

【0437】

段階３において（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エタンアミンを用いて、同様の方法で化合物３０Ｅを製造した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１８。

【化167】

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【0438】

実施例３１

【化168】

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【0439】

段階１
２−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール

【化169】

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【0440】

化合物１，２−フェニレンジアミン（１．０ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）および１−Ｂｏｃ−３−アゼチジンカルボキシアルデヒド（２．１ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（６０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．８ｇ）を加えた。８０℃で２時間加熱した後、混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過し、濃縮し、精製した（２．１ｇ）。生成物を４Ｎ ＨＣｌ（８ｍＬ）／１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）で処理して、２ｇの化合物３１Ａを得た（収率＝８３％）。

【0441】

段階２
５−（７−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−カルボニル）−３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−２−イル）ペンタン酸

【化170】

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【0442】

化合物３１Ａ（０．１１ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および５Ｄ（０．１３ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＥＣ（０．０８８ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０６２ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０時間撹拌した後、混合物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、精製した（０．０６３ｇ）。生成物３１ＢをＤＣＭ ５ｍＬ中のＴＦＡ ０．５ｍＬによって脱保護して、標題化合物３１を得た（０．０５１ｇ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５２４。

【0443】

段階１において２−アミノフェノールを用いて同様の方法で、化合物３１Ｃを製造した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５０７。

【化171】

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【0444】

実施例３２

【化172】

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【0445】

段階１
２−（３−アリルフェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化173】

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【0446】

１９Ａ（２．０ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中の溶液に、アリルトリ−ｎ−ブチルスズ（２．３８２ｍＬ、９．５９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（０．８５２ｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、窒素雰囲気下に９０℃で終夜加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。その有機混合物にフッ化カリウム（１０ｇ、１７２ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ ２００ｍＬを加え、混合物を１．５時間撹拌した。層を分割し、固体をセライトによって濾過し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。濃縮物を０％から１０％Ｅｔ_２Ｏ／ヘキサンでのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル１２０ｇ）によって精製して、１．２４ｇの１９Ｂを得た（収率７３％）。

【0447】

段階２から５
２−（３−（３−（３−（４−クロロフェニル）−７−（４−フェニルピペリジン−１−カルボニル）キノキサリン−２−イル）プロピル）フェニル）酢酸

【化174】

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【0448】

前記のものと同様の方法で、１９Ｂを３−クロロ−２−（４−クロロフェニル）キノキサリン−６−カルボン酸メチル（１６Ｂ）とカップリングさせ、ＬｉＯＨで加水分解した。得られた酸３２Ｄを４−フェニルピペリジンとカップリングさせ、ＴＦＡによって脱保護して３２を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６０４。

【0449】

実施例３３

【化175】

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【0450】

段階１から２
（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−３−メチル−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）キノキサリン−６−カルボキサミド
前記のものと同様の方法で、３３ＡをＬｉＯＨで加水分解し、（Ｒ）−テトラヒドロナフタレン−１−アミンとカップリングさせて３３Ｃを得た。

【0451】

段階３
（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−３−ホルミル−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）キノキサリン−６−カルボキサミド
ジオキサン（１ｍＬ）中、３３Ｃ（５０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）に、封管チューブ中にて二酸化セレン（１９．４５ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１２時間加熱した。冷却後、過剰の溶媒を濃縮し、反応混合物を、３：１Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、続いて２：１Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃで溶出を行う分取ＴＬＣによって精製して、４９ｍｇの３３Ｄを得た。

【0452】

段階４
５−（３−（４−クロロフェニル）−７−（（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバモイル）キノキサリン−２−イル）−５−ヒドロキシペンタン酸メチル
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、３３Ｄ（２４６ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（４．９９ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）に、４−エトキシ−４−オキソブチル亜鉛ブロマイド／ＴＨＦ（３．３４ｍＬ、１．６７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２２℃で終夜撹拌し、その後、水および１Ｎ塩酸（１ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルおよびジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。０％〜２５％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ）による精製によって５９ｍｇの３３Ｅ（収率＝１９％）を得た。

【0453】

段階５
５−（３−（４−クロロフェニル）−７−（（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバモイル）キノキサリン−２−イル）−５−ヒドロキシペンタン酸
ＴＨＦ（０．１ｍＬ）、水（０．１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．１００ｍＬ）中で、３３Ｅ（１０．１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ（３．０４ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２２℃で３時間撹拌した。混合物を水で反応停止し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＜１の酸性とし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。混合物を１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨでの分取ＴＬＣによって精製して、３．０ｍｇの所望の生成物２（収率＝２９％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３０。

【0454】

実施例３４

【化176】

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【0455】

段階１
（Ｒ）−５−（３−（４−クロロフェニル）−７−（（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバモイル）キノキサリン−２−イル）−５−オキソペンタン酸メチル
ＤＣＭ（１ｍＬ）中で、３３Ｅ（５０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）に、デス−マーチンペルヨージナン（７６ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２２℃で終夜撹拌した。ＭＳで反応が完了していることが示された後、混合物を１ｍｍ分取ＴＬＣプレートに負荷し、２：１Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃで２回溶出して、１３ｍｇの３４Ａを得た（収率２６％）。

【0456】

段階２
（Ｒ）−５−（３−（４−クロロフェニル）−７−（（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバモイル）キノキサリン−２−イル）−５−オキソペンタン酸
ＴＨＦ（０．３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．３００ｍＬ）および水（０．３００ｍＬ）中で、３４Ａ（１３．０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ（３．９２ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２２℃で撹拌し、１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨでの分取ＴＬＣによって精製して、５．０ｍｇの生成物３４（収率４１％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５２８。

【0457】

実施例３５

【化177】

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【0458】

段階１
５−（３−（４−クロロフェニル）−７−（（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバモイル）キノキサリン−２−イル）−５−フルオロペンタン酸メチル
ジクロロエタン（１ｍＬ）中、３３Ｅ（４０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）に、ＤＡＳＴ（０．０２４ｍＬ、０．１７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２２℃で終夜撹拌した。塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。混合物を２：１Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃでの１ｍｍ分取ＴＬＣプレートで精製して、３８ｍｇの３５Ａを得た。

【0459】

段階２
５−（３−（４−クロロフェニル）−７−（（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバモイル）キノキサリン−２−イル）−５−フルオロペンタン酸
ＴＨＦ（０．３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．３００ｍＬ）および水（０．３００ｍＬ）中で、３５Ａ（３８．７ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ（１１．６０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２２℃で２時間撹拌した。水および塩酸で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。混合物を１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨでの分取ＴＬＣによって精製して、２．５ｍｇの３５を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３２。

【0460】

実施例３６

【化178】

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【0461】

段階１から４
（Ｒ）−４−（７−（（１−（４−フルオロフェニル）エチル）カルバモイル）−３−フェニルキノキサリン−２−イル）ブタン酸
前記のものと同様の方法で、３６Ａを３−クロロ−２−フェニルキノキサリン−６−カルボン酸メチル（６Ｂ）とカップリングさせ、ＬｉＯＨで加水分解した。得られた酸３６Ｃを（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エタンアミンとカップリングさせて３６Ｄを得て、それをＴＦＡによって脱保護して３６を得た。

【0462】

実施例３７

【化179】

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【0463】

段階１
２，２−ジフルオロ−５−（７−（メトキシカルボニル）−３−フェニルキノキサリン−２−イル）ペンタン酸
２，２−ジフルオロペント−４−エン酸（１．１１０ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した攪拌混合物に、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（３２．６ｍＬ、１６．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌してから、それを室温まで昇温し、終夜撹拌した。反応物６Ｂ（１．４ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（０．１１７ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（１．７３２ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（０．０８４ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）をＨ_２Ｏ（１３．６０ｍＬ）およびＴＨＦ（２７．２ｍＬ）に溶かした。溶液を９−ＢＢＮ付加物に加え、８０℃で窒素下に１時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、塩酸で洗浄し（１Ｍ、２０ｍＬで１回）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０％から８０％）で溶出を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ）によって精製して、３７Ａを黄色泡状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５０８。

【0464】

段階２
（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−５−（７−（（１−（４−フルオロフェニル）エチル）カルバモイル）−３−フェニルキノキサリン−２−イル）ペンタン酸
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン（３１３ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）および６Ａ（４５ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１２４μＬ）中の０℃に冷却した攪拌混合物に、イソプロピルマグネシウムクロライド（２８１μＬ、０．５６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌによって反応停止し、後処理した。残留物を、アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶出を行う分取ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）によって精製して、２０ｍｇの３７（収率３４％）を橙赤色固体として得た。

【0465】

実施例３８

【化180】

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【0466】

前記のもの（段階３）と同様の方法で、２−フルオロペント−４−エン酸エチル（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３，１２５，１５５２１，Ｓ−２１に記載の方法に従って、ＨＭＰＡおよびベンゼン中、フルオロ酢酸エチル、ＮａＨおよびアリルヨージドからの８０℃で１２時間でのアリルヨージド化により製造）を、９−ＢＢＮおよび６Ｂの順に反応させて所望のエチルエステルを得て、それを次にＬｉＯＨで処理して、２−フルオロ−５−（３−フェニル−７−（（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバモイル）キノキサリン−２−イル）ペンタン酸を得た（３８、ＬＣＭＳ、Ｍ＋Ｈ＝４９８）。

【0467】

３８のエナンチオマーを超臨界液体クロマトグラフィー（ＡＤカラム、ＭｅＯＨ中で注入、５５％ＭｅＯＨ共溶媒および４５％ＣＯ_２）によって分離して、３８Ａ（ＬＣＭＳ、Ｍ＋Ｈ＝４９８）および３８Ｂを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４９８。

【0468】

実施例３９

【化181】

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【0469】

段階１
（Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（１．６３ｇ、９．３４ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．７８ｇ、０．８５ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｐ（ｔＢｕ）_３（０．３４３ｇ、１．７０ｍｍｏｌ、０．２当量）およびｔ−ＢｕＯＫ（０．９５２ｇ、８．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（８．０ｍＬ）中の混合物を、窒素雰囲気下、マイクロ波下に１１０℃まで１時間加熱した。反応完了後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。粗反応混合物を、１０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出を行うカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．９ｇの３９Ａを得た。

【0470】

段階２
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−メチルピペラジン
３９Ａ（１．９ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ、３８．７ｍｍｏｌ、６．０当量）を加え、反応液を室温で２時間撹拌した。反応完了後、過剰のＴＦＡを濃縮して生成物３９Ｂを得て、それをそれ以上精製せずにそのまま用いた。

【0471】

段階３
（Ｒ）−５−（７−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）−３−フェニルキノキサリン−２−イル）ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル
カルボン酸６Ｄ（２．２ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）中、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−メチルピペラジン（１．１６ｇ、５．９５ｍｍｏｌ、１．１当量）、ヒューニッヒ塩基（３．７５ｍＬ、２１．６５ｍｍｏｌ、４．０当量）およびＨＡＴＵ（４．１２ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌してから、混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２．３ｇの３９Ｃを得た（収率６９％）。

【0472】

段階４
（Ｒ）−５−（７−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）−３−フェニルキノキサリン−２−イル）ペンタン酸
３９Ｃ（２．３ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１．８３ｍＬ、２３．６８ｍｍｏｌ、６．０当量）を加え、反応液を室温で２時間撹拌した。反応完了後、過剰のＴＦＡを濃縮して生成物３９を得て、それを、２％から４％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出を行うカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．９ｇの所望の生成物３９を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）δ８．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７１−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．６０−７．５７（ｍ、３Ｈ）、７．０８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．００−６．９７（ｍ、２．Ｈ）、３．６１−３．３６（ｍ、３Ｈ）、３．０３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、２．７２（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ）、２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．７４−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．５１−１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．３２（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５２７。

【0473】

実施例４０
（Ｒ）−５−（７−（（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバモイル）−３−フェニルキノキサリン−２−イル）ペンタン酸

【化182】

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【0474】

上記のものと同様の方法で、６ＣをＬｉＯＨで加水分解した。得られた酸６Ｄを（Ｒ）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミンとカップリングさせ、ＴＦＡによって脱保護して４０を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）δ１１．９７（ｓ、１Ｈ）、９．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、８．２８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．７１−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．０２−６．９８（ｍ、２Ｈ）、５．２８（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、３．０２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．８６−２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．０３−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．９４−１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．７１（ｍ、３Ｈ）、１．５１−１．４５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４９８。

【0475】

実施例４１
（Ｒ）−５−（７−（２−メチル−４−フェニルピペラジン−１−カルボニル）−３−フェニルキノキサリン−２−イル）ペンタン酸

【化183】

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【0476】

上記のものと同様の方法で、６ＣをＬｉＯＨで加水分解した。得られた酸６Ｄを（Ｒ）−３−メチル−１−フェニルピペラジンとカップリングさせ、ＴＦＡによって脱保護して４１を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）δ８．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．８２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７１−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．５７（ｍ、３Ｈ）、７．２６−７．２２（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．７１−３．４９（ｍ、３Ｈ）、３．０３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．９８−２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ）、２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．７６−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．５１−１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．３０（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５０９。

【0477】

実施例４２
２−（３−（２−（３−（４−クロロフェニル）−７−（４−フェニルピペリジン−１−カルボニル）キノキサリン−２−イル）エチル）−５−フルオロフェニル）酢酸

【化184】

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【0478】

化合物１９について上記のものと同様の方法で、３−ブロモ−５−フルオロフェニル酢酸をＴＦＡＡおよびｔ−ＢｕＯＨと反応させて、２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル４２Ａを得て、ビニルトリフルオロホウ酸カリウムとカップリングさせて４２Ｂを得た。得られたビニル化合物４２Ｂを３−クロロ−２−（４−クロロフェニル）キノキサリン−６−カルボン酸メチル（１６Ｂ）とカップリングさせ、ＬｉＯＨで加水分解した。得られた酸４２Ｄを４−フェニルピペリジンとカップリングさせ、ＴＦＡによって脱保護して４２を得た（ＬＣＭＳ、Ｍ＋Ｈ＝６０８）。

【0479】

実施例４３
化合物１６Ｃからの４−クロロフェニルＲ^２置換基を有する化合物の平行製造

【化185】

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【0480】

２４個の２ドラムバイアルに、アミン（Ｒ′）（Ｒ）ＮＨ（０．０４４ｍｍｏｌ）を加え、次に３−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−オキソペンチル）−２−（４−クロロフェニル）キノキサリン−６−カルボン酸１６Ｃ（１５．０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２４μＬ、０．１３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で５分間振盪し、１−プロパンホスホン酸環状無水物（ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（３０．０μＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加え、バイアルにキャップを施し、室温で終夜振盪した。

【0481】

トリフルオロ酢酸（５０％）／ＤＣＭ（１．０ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を各バイアルに加えた。バイアルに再度キャップを施し、室温で２時間振盪した。各バイアルから、減圧下に溶媒を濃縮した。

【0482】

ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）を各バイアルに加えた。全てが溶液状となるまでバイアルを超音波処理し、得られたＤＭＳＯ溶液を減圧下に、深底プレートのフィルタープレートを通過させ、逆相クロマトグラフィーによって精製した。

【0483】

実施例４４
段階１

【化186】

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【0484】

Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（５０ｍＬ）中、化合物６Ｂ（８．６ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）、Ｈ−γ−ＡＢＵ−ＯｔＢｕ・ＨＣｌ塩（７．０４ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２３．４５ｇ、７２．０ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）および食塩水（１５０ｍＬで３回）で後処理して、褐色ペーストを得た。そのペーストを、１０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出を行うフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル２２０ｇ）によって分離して、化合物４４Ａを得た（１０．５ｇ、８２％）。

【0485】

段階２

【化187】

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【0486】

ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ、２：２：１）中の４４Ａ（１０．３ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ−Ｈ_２Ｏ（２．０５ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで中和し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（１００ｍＬで２回）。有機溶液を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して化合物４４Ｂを得た（９．４ｇ、７６％）。

【0487】

段階３

【化188】

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【0488】

３９Ａ（０．９５ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）および４Ｎ ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４．０３ｍＬ、１６．１４ｍｍｏｌ）中の混合物を室温で２時間撹拌した。過剰のＨＣｌおよび溶媒を減圧下に除去して、０．７４ｇ（０．７４ｇ、９９％）の化合物３９Ｂ・ＨＣｌを得た。

【0489】

段階４

【化189】

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【0490】

化合物４４Ｂ（２．０ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、化合物３９Ｂ・ＨＣｌ（１．１３ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（１．５９ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．８０ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）／水（４０ｍＬ）で後処理し、２０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出を行うフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル１２０ｇ）によって精製して、化合物４４Ｃを得た（１．６ｇ、５１％）。

【0491】

段階５
（Ｒ）−４−（（７−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）−３−フェニルキノキサリン−２−イル）アミノ）ブタン酸

【化190】

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【0492】

化合物４４Ｃ（１．４ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）およびＴＦＡ（２．７３ｇ、２３．９９ｍｍｏｌ）中の混合物を室温で２時間撹拌した。過剰のＴＦＡおよび溶媒を除去して、褐色ガム状物を得た。そのガム状物を２Ｎ ＮａＯＨで中和し、４０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出を行うフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ）によって精製して、化合物４４（１．１５ｇ、８６％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５２８。

【0493】

下記に示した化合物４４Ｈを同様にして製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）δ７．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７４−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．６０−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１０−７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．０２−６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．９５−６．８８（ｍ、１Ｈ）、３．８８−３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．６３−３．５（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、３．３８−３．０５（ｍ、４Ｈ）、２．２９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）。

【0494】

上記の実施例４４で記載のものと同様の方法で、下記の化合物を製造した。

【表21】

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【0495】

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【0496】

上記の実施例で例示されたものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。

【表22】

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【0497】

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【0498】

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【0499】

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【0500】

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【0501】

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【0502】

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【0503】

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【0504】

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【0505】

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【0506】

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【0507】

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【0508】

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【0509】

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【0510】

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【0511】

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【0512】

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【0513】

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【0514】

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【0515】

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【0516】

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【0517】

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【0518】

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【表23】

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【0519】

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【0520】

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【0521】

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【0522】

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【0523】

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【0524】

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【0525】

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【0526】

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【0528】

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【0529】

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【0530】

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【0534】

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【0540】

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【0548】

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【0550】

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【0551】

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【0552】

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【0553】

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【0554】

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【0555】

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【0558】

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【0559】

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【0560】

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【0561】

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【0562】

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【0563】

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【0564】

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【0565】

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【0566】

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【0567】

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【0568】

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【0569】

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【0570】

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【0571】

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【0572】

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【0573】

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【0574】

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【0575】

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【0576】

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【0577】

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【0578】

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【0579】

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【0580】

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【0581】

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【0582】

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【0583】

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【0584】

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【0585】

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【0586】

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【0587】

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【0588】

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【0589】

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【0590】

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【0591】

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【0592】

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【0593】

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【0594】

生物アッセイ
放射性リガンド結合アッセイ
放射性リガンド結合アッセイを、最終容量０．２ｍＬで、２ｍＭ ＭｎＣｌ_２および３．０ｎＭ［^３Ｈ］ＰＧＤ_２（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ， Ｂｏｓｔｏｎ， ＭＡ）（１７１Ｃｉｍｍｏｌ^−１）を含有する５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．４、１ｍＭ ＥＤＴＡ中、室温で実施した。競合リガンドは、最終インキュベーション容量の１％（体積比）で一定に維持されたジメチルスルホキシド（Ｍｅ_２ＳＯ）で希釈した。反応は、ヒト胚腎臓（ＨＥＫ）−ｈＣＲＴＨ_２細胞系から製造した膜タンパク質８〜２０μｇの添加によって開始した。総結合および非特異的結合は、それぞれ、１０μＭ ＰＧＤ_２の非存在下および存在下で決定した。これらの条件下で、放射性リガンドの受容体への特異的結合（総結合−非特異的結合）は、５０分以内に平衡に達し、最大１８０分まで安定であった。反応は室温で６０分間にわたりルーチンで実施し、Ｔｏｍｔｅｃ（登録商標）ハーベスタ（Ｈａｍｄｅｎ，ＣＴ）を用いる、予め濡らした（０．３％ポリエチレンイミン）９６ウェルの印刷フィルターメート（ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ；商標名）（Ｗａｌｌａｃ）での急速濾過によって停止した。冷却緩衝液で洗浄した後、フィルターをマイクロ波下に２分間乾燥させ、Ｍｅｌｔｉｌｅｘシンチレーターシート（Ｗａｌｌａｃ）を２分間溶融させた。Ｂｅｔａｐｌａｔｅ１２０５型（Ｗａｌｌａｃ）で放射能を測定した。下記の表ＡおよびＢには、結合データとともに本発明の代表的な化合物を挙げてあり、そのデータによってＫｉ値が「Ａ」、「Ｂ」、「Ｃ」、「Ｄ」または「Ｅ」と評定されている。Ｋｉ値は、０．１から２．０ｎＭの範囲のＫｉ値には「Ａ」と評定し、２．１から２０ｎＭの範囲のＫｉ値には「Ｂ」と評定し、２０．１から２００ｎＭの範囲のＫｉ値には「Ｃ」と評定し、２０１から７００ｎＭの範囲のＫｉ値には「Ｄ」と評定し、７０１から２３００ｎＭの範囲のＫｉ値には「Ｅ」と評定している。「ＮＴ」と書かれているのは、記入されている化合物については、この結合アッセイでの試験を行っていないことを示している。

【0595】

表Ａ

【表24】

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【0596】

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【0597】

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【0598】

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【0599】

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【0600】

表Ｂ

【表25】

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【0601】

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【0602】

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【0603】

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【0604】

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【0605】

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【0606】

本発明の代表的化合物は、上記のアッセイにおいて、化合物番号の直後に括弧内に記載のＫｉ値を有していた：３（３．２ｎＭ）、５Ｐ（２６５．６ｎＭ）、６Ｇ（０．５ｎＭ）、１１Ｆ（２２２．９ｎＭ）、１５Ｈ（１５２．４ｎＭ）、１５ｉ（２８２．９ｎＭ）、１５ｏ（１６．７ｎＭ）、１５Ａｉ（１．９ｎＭ）、１５Ａｏ（１．０ｎＭ）、１５ＡＲ（１．６ｎＭ）、１５ＡＸ（３．０ｎＭ）、１５ＢＬ（６９．９ｎＭ）、１５ＢＲ（０．１ｎＭ）、１６Ｓ（０．７ｎＭ）、１６Ｖ（２．７ｎＭ）、１６Ｗ（０．４ｎＭ）、１６ＡＧ（１．２ｎＭ）、１６Ａｏ（０．４ｎＭ）、２６ｏ（１．４ｎＭ）、２６Ｑ（９６．７ｎＭ）、３６（７１６．１）３９（８．０ｎＭ）、４０（５．７ｎＭ）、４１（８．８ｎＭ）、４４Ｈ（３．１ｎＭ）１４４（１１７．９ｎＭ）、１４６（１３２．０ｎＭ）、１５２（２．９ｎＭ）、１５９（５６４．４ｎＭ）、１７３（１．６ｎＭ）、１８０（０．６ｎＭ）、１９３（１４．６ｎＭ）、１９７（４６４．１ｎＭ）、２１７（１．２ｎＭ）、２３１（４．０ｎＭ）、２４６（１．９ｎＭ）、２５１（１．０ｎＭ）、２５４（１．２ｎＭ）、２５５（１．５ｎＭ）、２６４（１５．４ｎＭ）、２９２（３９．２ｎＭ）、３６８（２１．４ｎＭ）、４３８（４．２ｎＭ）、５０７（１．３ｎＭ）、５２６（２５９．３ｎＭ）、６３７（４．２ｎＭ）、６５７（３７．４ｎＭ）および７０９（１８．４ｎＭ）。

【0607】

ｉ［ｃＡＭＰ］測定
化合物がｃＡＭＰの形成に拮抗する能力は、本例に記載のＥＬＩＳＡに基づくアッセイを用いて分析することができる。ＨＥＫ−ｈＣＲＴＨ_２細胞を８０％から９０％の密集度まで増殖させる。アッセイ当日、細胞をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、細胞解離緩衝液中で２分間インキュベートし、室温にて７分間３００ｇで遠心することで回収し、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４および０．７５ｍＭ ＩＢＭＸを含むハンクス液（ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ／ＩＢＭＸ）中に細胞１．２５×１０^６個／ｍＬで再懸濁させる。細胞１２５００個および試験化合物７０〜７５ｎＬおよび各種濃度のＤＫ−ＰＧＤ_２を含む０．０１ｍＬＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ／ＩＢＭＸ／ウェルでの３８４プレート形式でアッセイを行う。３７℃で試験化合物によって細胞を０から１０分間前インキュベートした後、ＨＢＳＳ ２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ中の３０μＭフォルスコリン希釈液０．００５ｍＬを最終濃度１０μＭで加えて、反応を開始する。室温または３７℃で１０〜６０分間インキュベートした後、ｃＡＭＰ ＸＳ＋ＨｉｔＨｕｎｔｅｒ化学発光アッセイ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ９０−００７５）を用いてｃＡＭＰ含有量を定量した。フォルスコリン対照およびＥＣ８５Ｄ−ＰＧＤ_２対照を用いて、阻害パーセントを計算する。

【0608】

β−アレスチンアッセイ
ＤｉｓｃｏｖｅｒＸから入手されるＣＨＯ−Ｋ１細胞を、ヒトＣＲＴＨ_２で安定にトランスフェクションする（増殖培地：Ｆ−１２、１０％ＦＢＳ、３００μｇ／ｍＬ ｈｙｇＢおよび８００μｇ／ｍＬ Ｇ４１８）。細胞をＴ１７５ｃｍ^２フラスコで増殖させる。対数期中、０．０５％トリプシン処理を介して細胞を回収する。粉砕細胞を濾過し、３８４ウェル白色透明底プレートで、ウェル当たり４０μＬ（１０Ｋ細胞）を蒔き、Ｏ／Ｎでインキュベートする。反転によって細胞プレートを空にし、乾式ブロットする。各ウェルにＨＢＳＳ（Ｃａ^＋＋およびＭｇ^＋＋含有）３５μＬを充填し、５分間インキュベートする。化合物を１μＬの容量で加え、プレートを２分間優しく振盪し、次に３７℃で２０分間インキュベートする。全ての化合物および対照を、適切な半対数増加での１１点用量−応答曲線で最終濃度範囲１０^−５Ｍから３×１０^−１１ＭでＨＢＳＳアッセイ緩衝液（Ｃａ^＋＋およびＭｇ^＋＋含有）で希釈する。最終ＤＭＳＯ％は、＜０．３％である。作動薬アッセイ：１μＬ／ウェルの化合物を細胞プレートに加え、３７℃で９０分間インキュベートする。拮抗薬アッセイ：１μＬ／ウェルの化合物を細胞プレートに加える。３７℃で３０分間インキュベートする。１μＬ／ウェルのＰＧＤ_２［１００ｎＭ］（最終濃度）で細胞を刺激する。プレートを３７℃で６０分間インキュベートする。得られた発光シグナルを、製造者の説明に従って、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｘ ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ検出キットによって検出する。各ウェルに、合計１２μＬ／ウェルを加える。プレートを覆い、優しく振盪しながら６０分間インキュベートする。ＳｐｅｃｔｒａＭａｘプレート読取装置によって、化学発光検出を行う。

【0609】

ヒト全血における好酸球形状変化アッセイ
ＥＤＴＡを含むバキュテーナーに採血を行う。拮抗薬を血液に加え、室温で１０分間インキュベートする。ＤＫ−ＰＧＤ_２（１３，１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタグランジンＤ２）を血液に加えて、流水浴にて３７℃で４分間経過させる。Ｃａ^＋＋およびＭｇ^＋＋を含まない７５％（体積比）ＤＰＢＳ中で調製した冷０．２５％（体積比）パラホルムアルデヒドの存在下に氷上で１分間にわたり、血球を固定する。固定血液１７５μＬを冷１５５ｍＭ ＮＨ_４Ｃｌ細胞溶解溶液８７０μＬに移し入れ、４℃で少なくとも４０分間インキュベートする。次に、溶液を４３０ｇで５分間遠心し、上清を廃棄する。遠心した細胞を残留上清に再懸濁させ、アジ化ナトリウムを加える（１％最終濃度）。サンプルをＦＡＣｓ Ｃａｌｉｂｕｒフローサイトメーター（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）で分析する。Ｄｉｖａソフトウェアを用い、高自己蛍光に基づいて好中球から好酸球を単離し、光散乱を増加させながら総好酸球のパーセントを測定することで、フローサイトメトリー生データを解析する。それぞれ１０μＭ ＤＫ−ＰＧＤ_２およびＤＰＢＳの存在下に、最大（１００％）および最小（０％）形状変化を求める。全てのアッセイについて、ＤＫ−ＰＧＤ_２での用量応答曲線を実行することで、各血液供与者についてＥＣ_５０を求める。５０ｎＭ ＤＫ−ＰＧＤ_２の存在下に１１用量滴定曲線で化合物を調べて、拮抗薬ＩＣ_５０を求める。

【0610】

本発明の化合物は、ＤＰ受容体と比較してＣＲＴＨ_２受容体に対して選択的である。ＤＰ、ならびに他のプロスタノイド、受容体に関するアッセイは、ＷＯ２００３／０６２２０に記載されている。

【0611】

以上、上記に記載の具体的な実施形態との関連で本発明について説明したが、それらの多くの代替物、改変および他の変形は、当業者には明らかであろう。そのような代替物、改変および変形は全て、本発明の精神および範囲に包含されるものである。